JPWO2015083833A1 - 新規キナゾリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
(式中、R1およびR2は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、Zは、置換基を有するシクロアルキル基または置換基を有するシクロアルケニル基を表し、Qは、置換基を有してもよい二環式ヘテロアリール基を表す。)
で示されるキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
該化合物は、Wnt/β-カテニンシグナル経路阻害作用を有し、抗腫瘍効果を有するので、医薬として有用である。
Description
したがって、Wnt/β-カテニンシグナル経路を阻害する化合物は、Wntシグナルが関与している疾患、特にがんの治療に有用であり、また、がん幹細胞を標的とした腫瘍の転移及び再発予防にも有用である。
(1)下式(I):
で示されるキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(2)Zが置換基を有するシクロアルキル基である、上記(1)に記載のキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(3)Zがヒドロキシシクロヘキシル基である、上記(1)または(2)に記載のキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(4)下式(Ia):
で示されるキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(5)Zaがヒドロキシシクロヘキシル基である、上記(4)に記載のキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
本発明の新規なキナゾリン誘導体は、下式(I)
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素などが挙げられる。
置換基を有してもよい低級アルキル基の低級アルキル基部分としては、炭素数1から4の直鎖状、分枝状のアルキル基のいずれでもよく、例えば、メチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基等を挙げることができる。
置換基を有するシクロアルキル基のシクロアルキル基部分としては、炭素数3から7の環状のアルキル基のいずれでもよく、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
置換基を有してもよい二環式ヘテロアリール基の二環式ヘテロアリール基部分としては、例えば、4から6員の環が縮合した二環性で、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含む芳香族へテロ環基のいずれでもよく、例えば、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、インダゾリル基などが挙げられる。
「置換基を有するシクロアルキル基」または「置換基を有するシクロアルケニル基」の置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1から4のアルキル基、炭素数1から4のアルコキシ基、アミノ基、スルホニル基で置換されていてもよい炭素数1から4のアルキルアミノ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、カルボキシル基、ホルミル基、アセチル基、メシル基、ベンゾイル基、またはアシルアミノ基等が例示される。特に、ヒドロキシ基およびアミノ基が好ましい。
「置換基を有してもよい二環式ヘテロアリール基」の置換基としてはハロゲン原子、ヒドロキシ基、メトキシ基若しくはピロリジニル基で置換されていてもよい炭素数1から4のアルキル基、炭素数3〜5のシクロアルキル基、炭素数1から4のアルコキシ基、アミノ基、炭素数1から4のアルキルアミノ基、ジ(炭素数1から4のアルキル)アミノ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、カルボキシル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、ホルミル基、アセチル基、メシル基、ベンゾイル基、またはアシルアミノ基等が例示される。
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
上記式(Ia)において、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、およびシクロアルケニル基は、上記式(I)の場合と同様である。
Qaの二環式ヘテロアリール基は4から6員の環が縮合した二環性で、窒素原子の他、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を含んでもよい芳香族含窒素へテロ環基のいずれでもよく、例えば、ベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、インダゾリル基などが挙げられる。
また、Qaにおける「置換基を有してもよい二環式ヘテロアリール基」の置換基は、ハロゲン原子、(ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基若しくはピロリジニル基で置換されていてもよい)炭素数1から4のアルキル基、炭素数3〜5のシクロアルキル基、炭素数1から4のアルコキシ基、アミノ基、炭素数1から4のアルキルアミノ基、ヒドロキシ基、モルホリニル基等が例示される。
Qaとしては、低級アルキル基で置換されていてもよいインダゾリル基またはベンズイミダゾリル基が好ましく、さらに当該低級アルキル基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。
また、「置換基を有するシクロアルキル基」および「置換基を有するシクロアルケニル基」の置換基はヒドロキシ基およびアミノ基から選択される。
以下の本発明の化合物(I)に関する説明は、本発明の化合物(Ia)にも適用される。
本発明化合物およびその薬学的に許容しうる塩には、その分子内塩、その水和物等の溶媒和物のいずれもが含まれる。
DCM : ジクロロメタン
THF : テトラヒドロフラン
DMF : ジメチルホルムアミド
DMSO : ジメチルスルホキシド
CDCl3 : 重クロロホルム
式(I)で表される本発明の化合物は、例えばスキーム1によって製造することができる。
[スキーム1]
Xが適当な脱離基、例えば、メシル化若しくはトシル化された水酸基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基などの場合、化合物(I)は、化合物(II)と1〜5モル当量、好ましくは1〜1.5モル当量のZ基導入剤、および1〜5モル当量、好ましくは1〜3.5モル当量の炭酸セシウムのような塩基存在下、溶媒中加熱反応させることによって得ることができる。溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも良く、特に限定されるものではないが、好ましくはDMSO、もしくはDMFを用いることができる。反応は80〜180℃において、1〜24時間加熱することで実施することができるが、好ましくは100〜150℃において1〜4時間反応させることにより実施することができる。
溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、好ましくは1,4−ジオキサン、もしくはTHFを用いることができる。反応は50〜150℃において、1〜24時間加熱することで実施することができるが、例えば100℃において3〜16時間反応させることにより実施することができる。
Z基導入剤は市販品として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
[スキーム2]
スキーム1の原料の一つであるアミン(Q−NH2)は市販品(例えば、SIGMA−ALDRICH社製品)として、または公知の方法もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
[スキーム3]
化合物(III-b)は、化合物(III-a)を溶媒中、ジイソプロピルアミン存在下、N-ブロモコハク酸イミド(NBS)を反応させることにより得ることができる。
[スキーム4]
[スキーム5]
化合物(III-d)は、3−フルオロ−5−メトキシ安息香酸(XIII)をニトロ化後、パラジウム−炭素で還元して得た化合物(XV)を、スキーム3と同様に処理することにより製造できる。
[スキーム6]
なお、上記の方法を適宜組み合わせ、有機合成化学で通常用いられる方法(例えば、アミノ基のアルキル化反応、アルキルチオ基をスルホキシド基もしくはスルホン基へ酸化する反応、アルコキシ基をヒドロキシル基、もしくはその逆へ変換する反応)を実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する本発明の化合物(I)を得ることができる。
本発明の化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、経口投与、非経口投与または局所的投与に適した従来の薬学製剤(医薬組成物)の形態に調製することができる。
経口投与のための製剤は、錠剤、顆粒、粉末、カプセルなどの固形剤、およびシロップなどの液体製剤を含む。これらの製剤は従来の方法によって調製することができる。固形剤は、ラクトース、コーンスターチなどのデンプン、微結晶性セルロースなどの結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどのような従来の薬学的担体を用いることによって調製することができる。カプセルは、このように調製した顆粒または粉末をカプセルに包むことによって調製することができる。シロップは、ショ糖、カルボキシメチルセルロースなどを含む水溶液中で、本発明の化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を溶解または懸濁することによって調製することができる。
また、本発明の化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、Wnt/β-カテニンシグナル経路阻害剤として、実験用、研究用の試薬として用いることもできる。
また、本発明の化合物(I)を放射性標識した化合物は、PET用分子プローブとしても用いることもできる。
化合物の同定は水素核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR)およびマススペクトル(MS)により行った。1H−NMRは、特に指示のないかぎりは400MHzで測定されたものであり、また化合物および測定条件によっては交換性水素が明瞭に観測されない場合がある。なお、br.は幅広いシグナル(ブロード)を意味する。
HPLC分取クロマトグラフィーは、市販のODSカラムを用い、特に記載のない限りは水/メタノール(ギ酸を含む)を溶出液としてグラジェントモードにて分取した。
2−クロロキナゾリン−8−オールの製造
1H−NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 10.58 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.6-7.65 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H);
LC−MS(m/z) 181.0 [M+H]+.
trans−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシル メタンスルホネートの製造
trans−シクロヘキサン−1,4−ジオール(5.00g,43.0mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.27g,2.21mmol)のDMF溶液(45mL)に、氷冷下でトリエチルアミン(6mL,43.0mmol)及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド(6.49g,43.0mmol)を加え、混合物を室温で25分間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈したのち、水で2回洗浄して得られた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、trans−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキサノール(5.32g)を得た。
1H−NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 4.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.54-3.66 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 4H), 1.12-1.3 (m, 4H), 0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
trans−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキサノール(5.32g,23.1mmol)及びトリエチルアミン(3.85mL,27.7mmol)のDCM溶液 (77mL)に、氷冷下で、塩化メタンスルホニル(1.97mL,25.4mmol)を滴下したのち、室温で16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止したのち、反応混合物をクロロホルムで2回抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標記化合物(6.71g)を得た。
1H−NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 4.6-4.7 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.92-2.0 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 2H), 1.5-1.65 (m, 2H), 1.32-1.45 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
cis−4−({2−[(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)アミノ]キナゾリン−8−イル}オキシ)シクロヘキサノールの製造
参考例1の化合物(0.97g,5.26mmol)及び1H−ベンズイミダゾール−6−アミン(0.70g,5.26mmol)の2−プロパノール溶液(15mL)を、100−110℃で16時間攪拌した。室温まで冷却後、析出した固体を濾取し、2−プロパノールで洗浄後、乾燥させて、2−[(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)アミノ]キナゾリン−8−オール(1.07g)を得た。
1H−NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 10.31 (s, 1H), 9.6-9.75 (br, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.2-7.35 (m, 2H);
LC−MS(m/z) 278.2 [M+H]+.
2−[(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)アミノ]キナゾリン−8−オール(1.50g,5.41mmol)及び参考例2の化合物(2.50g, 8.12mmol)のDMSO懸濁液(40mL)に炭酸セシウム(5.45g,16.78mmol)を加えたのち、130℃で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)およびTHF(50mL)で希釈し、続いて氷水(25mL)を加えた。有機層を分離し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−8−({cis−4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)クロヘキシル]オキシ}キナゾリン−2−アミン(1.16g)を得た。
1H−NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 11.99-12.32 (m, 1H), 9.72-9.90 (m, 1H), 9.16-9.31 (m, 1H), 8.28-8.37 (m, 1H), 7.99-8.18 (m, 2H), 7.38-7.63 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.16-7.30 (m, 1H), 4.76 (br, 1H), 3.84 (br, 1H), 1.92-2.07 (m, 2H), 1.67-1.91 (m, 4H), 1.56-1.67 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 6H);
LC−MS(m/z) 490.2 [M+H]+.
N−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−8−({cis−4−[(tert−ブチルジメチルシリ)ル]オキシ}シクロヘキシル)オキシ)キナゾリン−2−アミン(4.0g,8.18mmol)の1,4−ジオキサン溶液(20mL)に、0℃で4N−HCl/1,4−ジオキサン(20mL)を加えた後、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)を加えた。析出した固体を濾取し、酢酸エチル(20mL)で洗浄後、乾燥して、標記化合物(2.0g)を得た。
1H−NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 12.29-12.54 (m, 1H), 9.73-10.0 (m, 1H), 9.15-9.3 (m, 1H), 8.65-9.11 (m, 1H), 7.98-8.27 (m, 1H), 7.52-7.69 (m, 2H), 7.4-7.52 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.51-5.9 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.45-3.85 (m, 1H), 1.82-2.13 (m, 4H), 1.49-1.85 (m, 4H);
LC−MS(m/z) 376.2 [M+H]+.
以下の実施例化合物[表1]は、それぞれ対応する原料(市販品、または市販化合物から公知の方法もしくはそれに準じた方法により誘導体化した化合物)を用い、上述の実施例記載の方法に従い、必要に応じて、有機合成化学で通常用いられる方法を適宜組み合わせて製造した。
実施例47
cis−4−({2−[(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)アミノ]キナゾリン−8−イル}オキシ)シクロヘキサノール塩酸塩の製造
実施例1の化合物(19.3g,51.4mmol)に0.2M塩酸−エタノール(273mL,51.4mmol)を加えて、35〜50℃で24時間撹拌した。室温まで冷却後、析出物を濾取し、少量のエタノールで洗浄し、乾燥して、標記化合物(18.0g)を得た。
1H−NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 10.34 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.78 - 4.95 (m, 1H), 3.69 - 3.85 (m, 1H), 1.96 - 2.11 (m, 2H), 1.81 - 1.96 (m, 2H), 1.60 - 1.83 (m, 4H); LC-MS (m/z) 376.0 [M+H]+;融点 241.6℃ (onset).
本発明の化合物のWnt/β-カテニンシグナル経路阻害活性の評価は、Wnt3aリガンドによって活性化されるWnt/β-カテニンシグナル経路に対する本発明の化合物の阻害活性を、市販のTCF−ルシフェラーゼレポータージーンアッセイシステムを用いて評価した。
(使用する細胞の培養)
HEK293細胞(ATCC社No.CRL−1573)は、T75フラスコ中、10%FBS(AusGene社)および1%ペニシリンストレプトマイシン(ナカライ社)を添加したDMEM培地(ナカライ社No.08459−35)を用いて5%CO2インキュベーター内で培養した。
培養したHEK293細胞を細胞密度2×105cells/mLになるように、10%FBSのみを添加したDMEM培地で希釈して、96ウェルプレート(PerkinElmer社 ViewPlate No.6005181)の各ウェルに100μLずつ播種後、5%CO2インキュベーター内で一晩培養した。OptiMEM培地(Invitrogen No.11058)に、pGL4.49[luc2P/TCF−LEF−RE/Hygro]プラスミドDNA(Promega)およびFugeneHD(Promega No.E2691)を各々1μg/mLおよび3μL/mLになるように添加して、試薬添付プロトコール通りにトランスフェクション溶液を作成した。一晩培養したHEK293細胞の各ウェルに、トランスフェクション溶液を100μLずつ静かに添加し5%CO2インキュベーター内で一晩培養してトランスフェクションを行った。
DMEM培地に、0.5% Charcoal/dextran treated Fetal Bovine Serum(Thermo Scientific No.SH30068.02)及びLiCl(SIGMA ALDRICH No.L9650)を加え、LiCl含有培地(LiClの最終濃度10mM)を作成した。一晩培養してレポータージーンをトランスフェクションしたHEK293細胞の各ウェルの培地をデカンテーションで除き、各ウェルにLiCl含有培地(90μL)を静かに添加し、5%CO2インキュベーター内で一晩培養した。
ONE-GloTM Luciferase Assay System(Promega No.E6110)を用い、マイクロプレートリーダー(SynergyH1、BioTek社)で各ウェルのルシフェラーゼ活性を測定した。化合物非添加かつWnt3a刺激群の発光強度を100%、化合物非添加かつWnt3a無刺激群の発光強度を0%として、各化合物濃度における発光強度からIC50値を求めた。
本発明化合物は、TCF−ルシフェラーゼレポータージーンアッセイにおいて、強い阻害活性を示した。本発明の代表化合物のTCF−ルシフェラーゼレポータージーンアッセイにおける阻害活性を表3に示す。TCF−ルシフェラーゼレポータージーンアッセイでの阻害作用は、IC50値が、0.3μM未満を***印、0.3μM以上1μM未満を**印、1μM以上3μM未満を*印で示した。
本発明の化合物のWnt/β-カテニンシグナル活性に及ぼす作用を、リアルタイムPCR法を用い、Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路の標的遺伝子の発現量変化を指標に検討した。
(使用する細胞の培養)
RPMI−1640培地(ナカライ社)に、10%FBS(AusGene社)および1%ペニシリンストレプトマイシン(ナカライ社)を添加して、細胞培養培地を調整した(以降、培地1)。HCT116細胞(ATCC社No.CCL−247)を、T75フラスコ中、培地1を用いて5%CO2インキュベーター内で培養した。
培養したHCT116細胞を細胞密度1.1×105cells/mLになるように、培地1で希釈して、T75フラスコに13.5mL播種後、5%CO2インキュベーター内で一晩培養した。翌日、この細胞溶液に、被験化合物の10及び3mM DMSOストック溶液を培地1で100倍希釈した被験化合物溶液を1.5mL添加した(被験化合物の最終濃度:10および3μM)。その後、5%CO2インキュベーター内で24時間培養した。
(total RNAの抽出および逆転写反応液の調整)
培養上清を遠心操作して、浮遊している細胞をペレットとして回収した。このペレットおよびT75フラスコ内に付着した細胞を合わせ、RNeasy Plus Mini Kit(Qiagen No.74134)およびQIA shredder(Qiagen No.79654)を用い、キット添付のプロトコールに従い、total RNAを回収した。微量分光光度計(Nano Drop Thermo Fisher Scientific社 No.ND−1000)によりtotal RNA濃度を測定し、1μgのtotal RNAをReverTra Ace(R) qPCR RT Master Mix(TOYOBO社 No.FSQ−201)を用いて、試薬添付プロトコールに従って逆転写反応を行い、逆転写反応液を調整した。
(定量的RT−PCR法によるWntシグナル下流遺伝子の定量)
図1および図2に示す通り、実施例1の化合物は、HCT116細胞において、Wnt/β-カテニンシグナルの標的遺伝子であるAXIN2及びc−MYCの発現を濃度依存的に抑制した。以上のことから、本発明化合物によるWnt/β-カテニンシグナル経路の活性抑制が標的遺伝子の発現レベルで確認できた。
本発明の化合物のWnt/β-カテニンシグナル活性に及ぼす作用を、ウェスタンブロッティング法を用い、Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路の標的タンパク質の発現量変化を指標に検討した。
(被験化合物の添加)
試験例2と同様な方法で培養したHCT116細胞を細胞密度5×105cells/mLになるように、培地1で希釈して、T25フラスコに5mL播種後、5%CO2インキュベーター内で一晩培養した。翌日、被験化合物の10および3mM DMSOストック溶液を培地1で100倍希釈した被験化合物溶液を、最終溶液量の1/10量になるようにフラスコに添加した(被験化合物の最終濃度:10および3μM)。その後、5%CO2インキュベーター内で24時間培養した。
培養上清を遠心操作して、浮遊している細胞をペレットとして細胞を回収した。フラスコに接着している細胞は、氷冷したPBS中でラバーポリスマンを用いて丁寧に剥がし取り、遠心操作してペレットとして回収した。これらのペレットを合わせ、氷冷したPBSで2回洗浄後、Lysisバッファー[Whole cell lysis buffer(アクティブ・モティフ社 Universal Magnetic Co−IP Kit #54002)に、5%Phosphatase inhibitors(同上)、1%Deacetylase Inhibitor(同上)および1mMフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)を添加したもの]を50μL添加し、軽く攪拌したのち30分間氷上に静置した。遠心操作(15,000rpm、10分間)により上清を回収し、タンパク質量を定量した。この上清から50μgのタンパク質量に相当する量を測りとり、SDS−サンプルバッファーと混合後、95℃で5分間反応させてタンパク質を変性させて、サンプル溶液とした。4−20%のグラジエントアクリルアミドゲル(コスモバイオ社、No.414879)の各ウェルにサンプル溶液をアプライし、電気泳動を行った。その後、iBlotゲルトランスファーシステム(ライフテクノロジーズ社)を用いてPVDF膜にゲル中のタンパク質を転写した。
転写したPVDF膜を2%ECL prime blocking Reagent(GEヘルスケア社)でブロッキング処理した後、一次抗体として抗AXIN2ウサギ抗体(Cell signaling社、No.2151)、抗c−MYCウサギ抗体(Cell signaling社、No.5605)もしくは抗β−Actinマウス抗体(abcam社、No.ab6276)を用い、4℃で1晩反応させた。未反応の一次抗体をTBSTバッファー(10mM Tris−HCl(pH7.5)、150mM NaCl、0.1% Tween20)で洗浄後、二次抗体としてHRPラベルした抗ウサギIgGヤギ抗体(SantaCruz社、No.sc2004)あるいは抗マウスIgGヤギ抗体(ZYMED社、No.62−6520)を用い、2%ECL prime blocking Reagentを添加したTBSTバッファー中で、室温で1時間反応させた。未反応の二次抗体をTBSTバッファーで洗浄後、Chemi−Lumi One Super(ナカライ社)を用いて添付のプロトコールどおりに反応させた後、CCDカメラ(GEヘルスケア社、 ImageQuant LAS 500)を用いて、それぞれのバンドを化学発光で検出した。検出されたバンドをデンシトメトリー(GEヘルスケア社、 ImageQuant TL v8.1.0.0)により数値化し、DMSO添加群のバンドの発光を100%として、各群におけるバンドの強度から阻害率を算出した。なお、それぞれのバンドは、β−Actinのバンド強度により補正を行なった。
本発明化合物の抗腫瘍効果を、Wntシグナル伝達経路が恒常的に活性化されている、ヒト由来大腸がん細胞株HCT116のヌードマウス皮下移植モデルを用いて検討した。
(担癌モデルの作製)
試験例2と同様に培養したHCT116細胞を細胞密度7.5×107個/mLになるようにD−PBS(ナカライテスク社)で調整し、その細胞懸濁液を15mLチューブ中で氷冷した。この細胞懸濁液に、細胞懸濁液の1/4量のマトリゲル(BD社)を加え、移植用細胞調製液を作製した。この移植用細胞調製液0.1mLを、BALB/c Slc−nu/nuマウス(雌、8週齢、日本エスエルシー社)の背部皮下に注射した。がん細胞を移植してから7日目に担癌マウスの腫瘍体積(下記計算式参照)の平均値が近似するように群分けを行った。
被験物質の投与用試料溶液は、各投与用量に合わせて、8mg/mLと4mg/mLの2種類の溶液を調製した。被験物質(512mg)を、DMSO(6.4mL,ナカライテスク社)に溶解させ、次いでポリエチレングリコール#400(28.8mL,ナカライテスク社)を加えて被験物質の保存液を作成し、使用当日まで遮光保存した。使用当日に保存液5.5mLをチューブに移し、30%(2−Hydroxypropyl)-β-cyclodextrin(HP−β−CD)水溶液(シグマアルドリッチ社)を4.5mL加えて、8mg/mLの投与用試料溶液を作製した。この溶液を、DMSO、ポリエチレングリコール#400および30%HP−β−CD水溶液の混合液(1:4.5:4.5)で2倍希釈して、4mg/mLの投与用試料溶液を作製した。
がん細胞を移植した各マウス(各群9匹)に、それぞれの当日の体重から求めた投与量の被験物質を、1日2回(6時間間隔以上)、計14日間の強制経口投与を行なった。各マウスの腫瘍体積を以下の式を用いて算出し、相対腫瘍体積比を指標として抗腫瘍効果を評価した。
図4に示すように、本発明化合物である実施例1の化合物は、用量依存的に有意な腫瘍増殖抑制を示し、最終投与日のTGI%は、40mg/kgにおいて42%、80mg/kgにおいて70%であった。このことから、本発明化合物がWntシグナル経路の活性を抑制し、Wntシグナルが恒常的に活性化されている癌の治療において有用であることが確認された。
Claims (5)
- 下式(I):
(式中、R1およびR2は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を表し、Zは、置換基を有するシクロアルキル基または置換基を有するシクロアルケニル基を表し、Qは、置換基を有してもよい二環式ヘテロアリール基を表す。)
で示されるキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。 - Zが置換基を有するシクロアルキル基である、請求項1に記載のキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- Zがヒドロキシシクロヘキシル基である、請求項1または2に記載のキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- 下式(Ia)
(式中、R1aおよびR2aは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を表し、Zaは、置換基を有するシクロアルキル基または置換基を有するシクロアルケニル基を表し、Qaは、置換基を有してもよい二環式ヘテロアリール基を表す。)
で示されるキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。 - Zaがヒドロキシシクロヘキシル基である、請求項4に記載のキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
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