JP2009532486A - Ｐｄｋ１阻害のためのキナゾリン類 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ＰＤＫ１の阻害剤であるキナゾリン化合物を提供する。さらに、この化合物を含む医薬組成物、およびこの化合物または組成物を用いて増殖性疾患（例えば癌）を治療する方法も提供する。この化合物は、以下の構造式を有する場合がある。１つの態様において、本発明は、異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患および障害（例えば、特に前立腺癌、肺癌、結腸癌、乳癌など）を治療するための治療薬として有用なＰＤＫ１、Ｃｄｋ１および／またはＣｄｋ２の阻害剤を提供する。
Description
本発明は、一般的には、３−ホスホイノシチド依存性キナーゼ（ＰＤＫ１）の低分子阻害剤に関する。いくつかの実施形態では、この化合物は、細胞増殖性疾患の治療における治療薬として使用することができる。
（発明の背景）
ＰＤＫ１（３−ホスホイノシチド依存性キナーゼ１）は、ＡＧＣキナーゼスーパーファミリーに属するセリン／スレオニンキナーゼである。ＰＤＫ１は、ホスホイノシチド脂質（ＰＩＰ３）存在下、タンパク質キナーゼＢ／ＡＫＴを活性化するのに関与する上流キナーゼであることが最初に同定された。ＰＤＫ１は、このキナーゼの活性化ループに位置する特定の残基（スレオニン３０８）をホスホリル化することによってＡＫＴを活性化させる。これに続く研究では、ＰＤＫ１が、ｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（ＲＳＫ）、タンパク質キナーゼＣファミリーメンバー（ＰＫＣ）、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ（７０Ｓ６Ｋ）および血清および糖コルチコイドによって誘発されるタンパク質キナーゼ（ＳＧＫ）を含む多くのＡＧＣキナーゼの活性化ループのホスホリル化に関与していることが示された。従って、ＰＤＫ１は、細胞の増殖、生存およびアポトーシスの制御に関与する複数のシグナル伝達経路の中心となるアクチベーターである。重要なことに、これらのシグナル伝達経路の改変は、種々のヒト癌で頻繁に観察される。例えば、ＡＫＴは、黒色腫、乳癌、肺癌、前立腺癌および卵巣癌を含む大部分の一般的な腫瘍型で大きく活性化される。前立腺癌ではＲＳＫの濃度が高くなっており、最近、ＲＳＫに特異的な阻害剤（ＳＬ０１０１）は、複数の前立腺癌細胞系の増殖を阻害することが示された。同様に、ＰＫＣεは、アポトーシスの調整および神経膠腫細胞の生存促進に重要な役割を果たすことが示された。
ＰＤＫ１（３−ホスホイノシチド依存性キナーゼ１）は、ＡＧＣキナーゼスーパーファミリーに属するセリン／スレオニンキナーゼである。ＰＤＫ１は、ホスホイノシチド脂質（ＰＩＰ３）存在下、タンパク質キナーゼＢ／ＡＫＴを活性化するのに関与する上流キナーゼであることが最初に同定された。ＰＤＫ１は、このキナーゼの活性化ループに位置する特定の残基（スレオニン３０８）をホスホリル化することによってＡＫＴを活性化させる。これに続く研究では、ＰＤＫ１が、ｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（ＲＳＫ）、タンパク質キナーゼＣファミリーメンバー（ＰＫＣ）、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ（７０Ｓ６Ｋ）および血清および糖コルチコイドによって誘発されるタンパク質キナーゼ（ＳＧＫ）を含む多くのＡＧＣキナーゼの活性化ループのホスホリル化に関与していることが示された。従って、ＰＤＫ１は、細胞の増殖、生存およびアポトーシスの制御に関与する複数のシグナル伝達経路の中心となるアクチベーターである。重要なことに、これらのシグナル伝達経路の改変は、種々のヒト癌で頻繁に観察される。例えば、ＡＫＴは、黒色腫、乳癌、肺癌、前立腺癌および卵巣癌を含む大部分の一般的な腫瘍型で大きく活性化される。前立腺癌ではＲＳＫの濃度が高くなっており、最近、ＲＳＫに特異的な阻害剤（ＳＬ０１０１）は、複数の前立腺癌細胞系の増殖を阻害することが示された。同様に、ＰＫＣεは、アポトーシスの調整および神経膠腫細胞の生存促進に重要な役割を果たすことが示された。
ヒトＰＤＫ１遺伝子は、アミノ末端の触媒ドメインと、プレクストリン相同ドメイン（ＰＨ）を含有する非触媒カルボキシ末端とを有する５５６アミノ酸タンパク質をコードする。最近の研究では、ＰＤＫ１がキナーゼを構造的に活性化し、ＰＤＫ１の調整が、ＰＤＫ１の標的タンパク質の局在化状態または立体配座状態によって生じることが示唆されている。例えば、ＰＤＫ１のＰＨドメインは、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）によって産生するＰＩＰ３脂質の結合を必要とする。ＰＩＰ３脂質のＰＤＫ１結合によって、ＡＫＴ（別のＰＨドメインを含有するタンパク質）とともに膜で局在化する。ともに局在化すると、ＰＤＫ１は、スレオニン３０８をホスホリル化することによってＡＫＴを活性化させる。あるいは、ＰＤＫ１は、標的に存在する保存されたモチーフに直接結合することによって、ＰＩＰ３脂質とは独立した他のＡＧＣキナーゼを活性化させることができる。ＰＤＫ１が２個の別個の種類の下流シグナル伝達基質（ＰＩ３Ｋ依存性標的および非依存性標的）を調整するため、この酵素の阻害剤は、種々のヒト癌において重要な治療的価値がある。例えば、ＰＤＫ１阻害剤は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路が活性化変異、ＰＩ３Ｋ自体またはその上流レセプターチロシンキナーゼの増幅、またはＰＴＥＮ（ＰＩ３Ｋ活性と反対に作用するホスファターゼ）の欠失のために上方修正される腫瘍に有効である。通常量の半分のＰＴＥＮを発現するマウスでは、ＰＤＫ１の発現濃度が減ることによって広範囲の腫瘍の進行が抑えられるという発見は、この考えを支持する。あるいは、ＰＤＫ１阻害剤は、ＰＩＰ３依存性ＰＤＫ１シグナル伝達経路によって進行する癌（例えば、Ｋ−ｒａｓまたはＨ−ｒａｓによって進行する癌）の治療に有用である。
最後に、ヒト結腸直腸癌におけるＰＤＫ１変異（ＰＤＫ１Ｔ３５４Ｍ、ＰＤＫ１Ｄ５２７Ｅ）の最近の同定は、このキナーゼの阻害剤が、このタンパク質の野生型または変異型のいずれかを直接阻害することによって、治療的な価値を有することを示唆している。非特許文献１を参照。
まとめると、ＰＤＫ１は、治療介入のために魅力的な標的となるヒト癌において頻繁に改変される、いくつかのシグナル伝達経路の中心的なアクチベーターである。
特許文献１は、サイクリン依存性キナーゼを阻害するキナゾリン化合物を開示し、国際公開特許第ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００００９１号は、２−アミノピリジン置換されたヘテロ環を細胞増殖阻害剤として開示する。
本発明は、ＰＤＫ１阻害のための新規化合物の開発、および細胞増殖に関与する種々の疾患または障害を治療するためのこれらの化合物の使用に関する。
米国特許第６，９８２，２６０号明細書
Ｐａｒｓｏｎｓら、「Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ：Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ａ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ．」Ｎａｔｕｒｅ（２００５年８月１１日）４３６、７９２
１つの態様では、本発明は、異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患および障害（例えば、特に前立腺癌、肺癌、結腸癌、乳癌など）を治療するための治療薬として有用なＰＤＫ１、Ｃｄｋ１および／またはＣｄｋ２の阻害剤を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩を提供する。
Ｌは、共有結合、カルボニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、Ｃ１〜３アルキル、置換Ｃ１〜３アルキル、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、カルボニル、カルボニルアミノまたはアミノカルボニルで中断されたアルキルであり；
Ａ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、シアノ、ニトロまたはアミノであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシおよび置換ヘテロシクリルオキシからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、
但し、Ｒ４がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである場合、Ｗ２はアリールでもヘテロアリールでもない。
いくつかのさらなる実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉを有するか、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩である。
Ｌは、共有結合、カルボニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、Ｃ１〜３アルキル、置換Ｃ１〜３アルキル、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、カルボニル、カルボニルアミノまたはアミノカルボニルで中断されたアルキルであり；
Ａ１は、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクリルまたは置換シクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；但し、Ｗ２がヒドロキシルまたはメトキシである場合、Ａ１はイソプロピルでシクロペンチルでもなく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、シアノ、ニトロまたはアミノであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシおよび置換ヘテロシクリルオキシからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
いくつかのさらなる実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩを有するか、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩である。
Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、シアノ、ニトロまたはアミノであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノまたは置換アミノであり；
Ｒ６は、Ｈ、アシル、置換カルボニル、スルホニル、アルキルまたは置換アルキルであるか；
またはＲ５ａとＲ６とで架橋アルキレン部分を形成するか；
またはＲ５ａとＲ５ｂとで架橋アルキレン部分を形成し；
ｍおよびｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシおよび置換ヘテロシクリルオキシからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
いくつかのさらなる実施形態では、本発明の化合物は式ＩＩＩを有するか、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩である。
Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、シアノ、ニトロまたはアミノであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノまたは置換アミノであり；
Ｒ６は、Ｈ、アシル、置換カルボニル、スルホニル、アルキルまたは置換アルキルであるか；
またはＲ５ａとＲ６とで架橋アルキレン部分を形成するか；
またはＲ５ａとＲ５ｂとで架橋アルキレン部分を形成し；
ｍおよびｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシおよび置換ヘテロシクリルオキシからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
いくつかのさらなる実施形態では、本発明は、本発明の１つ以上の化合物を含有する組成物、好ましくは医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、本発明の化合物を使用する、特に、異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患または障害（例えば、癌および／または前癌病変）を治療する方法を提供する。本発明はさらに、本発明の化合物を使用する、被験体における腫瘍細胞の増殖を阻害する方法を提供する。本発明はさらに、本明細書に記載の化合物および組成物を製造する方法、および本発明の方法において使用するための医薬を製造するための本発明のキナゾリンを使用する方法を提供する。本発明のそれぞれの実施形態では、化合物（例えば式Ｉの化合物）は、ＰＤＫ１を阻害するための医薬の製造において使用することができる。
さらなる実施形態では、本発明は、ＰＩＫ１阻害のための医薬の製造における本発明の化合物の使用、および／または上述の１つ以上の疾患または障害を治療するための本発明の化合物の使用を提供する。
本発明のさらなる実施形態としては、以下の詳細な記載に記載されるものが挙げられる。
（詳細な記載）
本発明によれば、出願人は、本明細書に記載の障害および当業者に明らかな障害の有効な治療法を提供する新規キナゾリンＰＤＫ１阻害剤を開発した。
本発明によれば、出願人は、本明細書に記載の障害および当業者に明らかな障害の有効な治療法を提供する新規キナゾリンＰＤＫ１阻害剤を開発した。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩を提供する。
Ｌは、共有結合、カルボニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、Ｃ１〜３アルキル、置換Ｃ１〜３アルキル、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、カルボニル、カルボニルアミノまたはアミノカルボニルで中断されたアルキルであり；
Ａ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、シアノ、ニトロまたはアミノであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシおよび置換ヘテロシクリルオキシからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
本発明のキナゾリン化合物は、ＰＤＫ１活性を阻害するか、または細胞増殖を阻害する。いくつかの実施形態では、このキナゾリン化合物は、ＰＤＫ１活性の阻害に関するＩＣ５０値（すなわち、ＰＤＫ１活性を５０％阻害するのに必要な化合物濃度）が低いか、または細胞増殖の阻害に関するＥＣ５０値（すなわち、ベースラインと最大値との半分の値の細胞増殖に対する阻害応答を誘発するのに必要な化合物濃度）が低い。例えば、キナゾリン化合物のなかには、本明細書に記載のＰＤＫ１キナーゼαスクリーンアッセイおよび細胞増殖によって、約２５μＭ以下、約１０μＭ以下、約１μＭ以下、または約０．１μＭ以下のＩＣ５０値またはＥＣ５０値を有するものがある。
さらに特定の実施形態では、−Ｌ−Ａ１は、以下の構造
式中、ＸはＯまたはＮＲ６であり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノまたは置換アミノであり；
Ｒ６は、Ｈ、アシル、置換カルボニル、スルホニル、アルキルまたは置換アルキルであるか；
またはＲ５ａとＲ６とで架橋アルキレン部分を形成するか；
またはＲ５ａとＲ５ｂとで架橋アルキレン部分を形成し；
ｍおよびｎは、独立して、０、１または２である。
さらに特定の実施形態では、Ｗ１は−Ｌ−Ａ１である。
別のさらに特定の実施形態では、Ｗ２は−Ｌ−Ａ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は置換フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、式−Ｘ１−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）の基で置換されたフェニルであり；Ｘ１は、ＳＯ２またはＣ（＝Ｏ）であり；Ｒ５０１およびＲ５０２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択されるか；またはＲ５０１とＲ５０２とで、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、アミノおよび置換アミノから独立して選択される３個までの基で場合により置換されたヘテロシクリル基を形成する。いくつかのこのような実施形態では、Ｘ１はＳＯ２である。いくつかのこのような実施形態では、−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ置換アルキル、−ＮＨ−シクロアルキル、モルホリノ、−ＮＨ−（アルキル）−ピロリジニル、または場合によりアルキルで置換されたピペリジニルを形成する。いくつかのこのようなさらなる実施形態では、−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）は、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−シクロプロピル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イルまたは−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ピロリジン−１−イルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は置換フェニルであり、Ｘ１はＣ（＝Ｏ）である。いくつかのこのような実施形態では、−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ置換アルキルまたは−ＮＨ−シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨまたはハロゲンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
いくつかのさらなる実施形態では、Ｗ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、フェニル、置換フェニルまたは以下の式
いくつかのさらなる実施形態では、Ｗ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ；または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）で場合により置換されたフェニルであるか；またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１個または２個のへテロ原子を有し、アルキル、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）から選択される３個までの置換基で場合により置換された５員環または６員環のヘテロアリール基；または式
いくつかの実施形態では、Ｗ２は、Ｈ、ハロゲンまたはシアノである。いくつかのさらなる実施形態では、Ｗ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）で場合により置換されたフェニルであり；Ｒ５０１およびＲ５０２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択されるか；またはＲ５０１とＲ５０２とで、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、アミノおよび置換アミノから独立して選択される３個までの基で場合により置換されたヘテロシクリル基を形成する。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ５０１およびＲ５０２は、それぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｗ２は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個または２個のへテロ原子を有し、アルキル、アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）から選択される３個までの置換基で場合により置換された５員環または６員環のヘテロアリール基であり；Ｒ５０１およびＲ５０２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択されるか；またはＲ５０１とＲ５０２とで、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、アミノおよび置換アミノから独立して選択される３個までの基で場合により置換されたヘテロシクリル基を形成する。
いくつかのさらなる実施形態では、Ｗ２は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルから選択されるヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基は、アルキル、アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）から選択される３個までの置換基で場合により置換され；Ｒ５０１およびＲ５０２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択されるか；またはＲ５０１とＲ５０２とで、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、アミノおよび置換アミノから独立して選択される３個までの基で場合により置換されたヘテロシクリル基を形成する。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ５０１およびＲ５０２は、それぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｗ２は、下式
いくつかの実施形態では、Ｗ１は、Ｈ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールまたは式
いくつかのこのような実施形態では、Ｗ１は、式
いくつかのこのような実施形態では、ＸはＮＲ６である。さらなるこのような実施形態では、ＸはＮＲ６であり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ６とＲ５ｂとでアルキレン架橋（例えば、−（ＣＨ２）２−）を形成する。
いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ６であり、Ｒ５ａとＲ５ｂとでアルキレン架橋（例えば、−（ＣＨ２）２−）を形成する。いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ６であり、Ｒ６はＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ６であり、ｍおよびｎはそれぞれ１であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれＨである。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６はＨまたはアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ６であり、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれＨである。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６はＨまたはアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ６であり、ｍは２であり、ｎは０であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれＨである。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６はＨまたはアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ６であり、ｍおよびｎはそれぞれ０であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれＨである。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６はＨまたはアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＹはＨまたはＣ１〜３アルキルである。他の実施形態では、ＹはＨまたは−ＣＨ３である。さらに特定の実施形態では、ＹはＨである。
いくつかの実施形態では、Ｗ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。いくつかのさらなる実施形態では、Ｗ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリール基は、アルキル、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）およびヘテロシクリルから選択される３個までの置換基で場合により置換され；Ｒ５０１およびＲ５０２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択されるか；またはＲ５０１とＲ５０２とで、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、アミノおよび置換アミノから独立して選択される３個までの基で場合により置換されたヘテロシクリル基を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｗ１は、アルキル、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）およびヘテロシクリルから選択される３個までの置換基で場合により置換されたピリジニルであり；Ｒ５０１およびＲ５０２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択されるか；またはＲ５０１とＲ５０２とで、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、アミノおよび置換アミノから独立して選択される３個までの基で場合により置換されたヘテロシクリル基を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｗ１は、ヘテロシクリルで場合により置換されたピリジニルであり、例えば、式
いくつかの実施形態では、Ｗ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）で場合により置換されたフェニルであるか；ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリール基は、アルキル、アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）から選択される３個までの置換基で場合により置換されるか；または式
式中、Ｒ６はＨまたはアルキルであり；Ｒ５０１およびＲ５０２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択されるか；またはＲ５０１とＲ５０２とで、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、アミノおよび置換アミノから独立して選択される３個までの基で場合により置換されたヘテロシクリル基を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｗ１は、アルキル、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）およびヘテロシクリルから選択される３個までの置換基で場合により置換されたピリジニルであるか；またはＷ１は、式
いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ４は置換フェニルであり；Ｗ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、フェニル、置換フェニルまたは式
Ｗ１は、Ｈ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールまたは式
いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ４は、式−Ｘ１−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）の基で置換されたフェニルであり；Ｘ１は、ＳＯ２またはＣ（＝Ｏ）であり；Ｒ５０１およびＲ５０２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルおよび式−アルキル−ヘテロシクリル基から選択されるか；またはＲ５０１とＲ５０２とで、Ｃ１〜３アルキルから独立して選択される３個までの基で場合により置換されたヘテロシクリル基を形成し；Ｗ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ；または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）で場合により置換されたフェニルであるか；またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１個または２個のへテロ原子を有し、アルキル、アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）から選択される３個までの置換基で場合により置換された５員環または６員環のヘテロアリール基；または式
Ｗ１は、式
上述のそれぞれのいくつかの実施形態では、Ｒ２はＨまたはハロゲンであり、Ｒ３はＨである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩを有するか、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩である。
Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、シアノ、ニトロまたはアミノであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノまたは置換アミノであり；
Ｒ６は、Ｈ、アシル、置換カルボニル、スルホニル、アルキルまたは置換アルキルであるか；
またはＲ５ａとＲ６とで架橋アルキレン部分を形成するか；
またはＲ５ａとＲ５ｂとで架橋アルキレン部分を形成し；
ｍおよびｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシおよび置換ヘテロシクリルオキシからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は置換フェニルである。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ４は、式−Ｘ１−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）の基で置換されたフェニルであり；Ｘ１は、ＳＯ２またはＣ（＝Ｏ）であり；Ｒ５０１およびＲ５０２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択されるか；Ｒ５０１とＲ５０２とで、Ｃ１〜３アルキルから独立して選択される３個までの基で場合により置換されたヘテロシクリル基を形成する。いくつかのこのような実施形態では、Ｘ１はＳＯ２である。いくつかのこのような実施形態では、−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ置換アルキル、−ＮＨ−シクロアルキル、モルホリノ、−ＮＨ−（アルキル）−ピロリジニルまたは場合によりアルキルで置換されたピペリジニルを形成する。いくつかのこのようなさらなる実施形態では、−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）は、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−シクロプロピル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イルまたは−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ピロリジン−１−イルを形成する。
上述の実施形態のいくつかでは、Ｘ１はＣ（＝Ｏ）である。いくつかのこのような実施形態では、−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルコキシ置換アルキルまたは−ＮＨ−シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＹはＨまたはＣ１〜３アルキルである。他の実施形態では、ＹはＨまたは−ＣＨ３である。さらに特定の実施形態では、ＹはＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨまたはハロゲンである。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ３はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、アルキルおよび置換アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩを有するか、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩である。
Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、シアノ、ニトロまたはアミノであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノまたは置換アミノであり；
Ｒ６は、Ｈ、アシル、置換カルボニル、スルホニル、アルキルまたは置換アルキルであるか；
またはＲ５ａとＲ６とで架橋アルキレン部分を形成するか；
またはＲ５ａとＲ５ｂとで架橋アルキレン部分を形成し；
ｍおよびｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシおよび置換ヘテロシクリルオキシからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
いくつかのこのような実施形態では、Ｒ４は置換フェニルである。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ４は、式−Ｘ１−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）の基で置換されたフェニルであり；Ｘ１は、ＳＯ２またはＣ（＝Ｏ）であり；Ｒ５０１およびＲ５０２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択されるか；Ｒ５０１とＲ５０２とで、Ｃ１〜３アルキルから独立して選択される３個までの基で場合により置換されたヘテロシクリル基を形成する。いくつかのこのような実施形態では、Ｘ１はＳＯ２である。いくつかのこのような実施形態では、−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルコキシ置換アルキル、−ＮＨ−シクロアルキル、モルホリノ、−ＮＨ−（アルキル）−ピロリジニル、または場合によりアルキルで置換されたピペリジニルを形成する。いくつかのこのようなさらなる実施形態では、−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）は、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−シクロプロピル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イルまたは−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ピロリジン−１−イルを形成する。
上述のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＣ（＝Ｏ）である。いくつかのこのような実施形態では、−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルコキシ置換アルキルまたは−ＮＨ−シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨまたはハロゲンである。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ３はＨである。
いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ６である。
いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ６であり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ６とＲ５ｂとでアルキレン架橋（例えば、−（ＣＨ２）２−）を形成する。
いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ６であり、Ｒ５ａとＲ５ｂとでアルキレン架橋（例えば、−（ＣＨ２）２−）を形成する。
いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ６であり、Ｒ６はＨまたはアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ６であり、ｍおよびｎはそれぞれ１であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれＨである。
いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６はＨまたはアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ６であり、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれＨである。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６はＨまたはアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ６であり、ｍは２であり、ｎは０であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれＨである。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６はＨまたはアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ６であり、ｍおよびｎはそれぞれ０であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれＨである。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６はＨまたはアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＹはＨまたはＣ１〜３アルキルである。他の実施形態では、ＹはＨまたは−ＣＨ３である。さらに特定の実施形態では、ＹはＨである。
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、フェニルおよび置換フェニルから選択される。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ；または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）で場合により置換されたフェニルであるか；またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１個または２個のへテロ原子を有し、アルキル、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）から選択される３個までの置換基で場合により置換された５員環または６員環のヘテロアリール基であり、Ｒ５０１およびＲ５０２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）で場合により置換されたフェニルである。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ５０１およびＲ５０２は、それぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択される。
いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたはシアノである。
上述の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個または２個のへテロ原子を有し、アルキル、アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）から選択される３個までの置換基で場合により置換された５員環または６員環のヘテロアリール基である。
上述の実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルから選択されるヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基は、アルキル、アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）から選択される３個までの置換基で場合により置換される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ５０１およびＲ５０２は、それぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択される。
上述の実施形態のいくつかでは、Ｒ４は、ピリジニル以外である。上述の実施形態のいくつかでは、Ｒ４は、ピリジン−２−イル以外である。
本発明の化合物のいくつかを以下の表１〜５に示す。それぞれの化合物について、物理的なデータを、保持時間データとして「ＭＳ（Ｍ＋１）．．．」と記載した列に記載している。
「ＰＤＫ１ ＩＣ５０」、「ＣＰＥＣ５０ Ａ２７８０」、「ＣＰＥＣ５０ ＰＣ３」および「ＣＰＥＣ５０ ＰＣ３ＭＭ」と表記された列は、以下に記載のＰＤＫ１キナーゼαスクリーンアッセイおよび細胞増殖アッセイにおける化合物の活性を示す。記号「＋」は、ＩＣ５０値またはＥＣ５０値が２５μＭ以上である（または化合物を評価していない）ことを示し、記号「＋＋」は、ＩＣ５０値またはＥＣ５０値が１０μＭより大きく２５μＭ未満であることを示し、記号「＋＋＋」は、ＩＣ５０値またはＥＣ５０値が５μＭより大きく１０μＭ未満であることを示し、記号「＋＋＋＋」は、ＩＣ５０値またはＥＣ５０値が５μＭ未満であることを示す。
任意の不斉炭素原子がＲ配置またはＳ配置のいずれかを有する式Ｉの化合物およびこれらの混合物も提供する。式Ｉの化合物の二重結合または環の置換基は、ｃｉｓ（−Ｚ−）配置またはｔｒａｎｓ（−Ｅ−）配置のいずれの状態で存在してもよい。したがって、化合物は、異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物として存在してもよく、または純粋な異性体として存在してもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、１個のエナンチオマーのみが存在するエナンチオマー的に純粋なものであってもよい。他の実施形態では、化合物は、あるエナンチオマーを他のものよりも豊富に含むエナンチオマーの混合物として存在してもよい。
他の実施形態は、被験体においてＰＤＫ１を阻害する方法を提供する。より具体的には、本発明は、ヒト被験体または動物被験体に本明細書に記載のキナゾリン化合物を投与する工程を含む、ＰＤＫ１を阻害する方法を提供する。このような方法は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を被験体に投与する工程を含む。
本発明は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物と、医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む組成物も提供する。
本発明は、本明細書に記載の組成物を癌治療および腫瘍の増殖抑制に使用する方法も提供される。特に、キナゾリン化合物は、ヒトまたは動物（例えば、マウス）の癌、例えば、肺癌および気管支癌；前立腺癌；乳癌；膵臓癌；結腸癌および直腸癌；甲状腺癌；肝臓癌および肝内胆管癌；肝細胞癌；胃癌；神経膠腫／膠芽細胞腫；子宮内膜癌；黒色腫；腎臓癌および腎盂癌；膀胱癌；子宮体部癌；子宮頚部癌；卵巣癌、多発性骨髄腫；食道癌；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳癌；口腔癌および咽頭癌；喉頭癌；小腸癌；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；および結腸絨毛腺腫の治療に有用である。より具体的には、本発明のキナゾリン化合物は、前立腺癌、肺癌、直腸癌または乳癌を治療するために投与される。このような１つの実施形態では、キナゾリン化合物は、投与を必要とする被験体に投与される。いくつかのこのような実施形態では、化合物の投与は、腫瘍細胞の増殖に対して阻害効果を有する。
本発明の別の実施形態によれば、被験体において腫瘍細胞の増殖を阻害する治療組成物が提供される。このような組成物は、有効量の本発明の化合物（すなわち、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物）と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む。このような実施形態では、この組成物は、哺乳動物の１つ以上の腫瘍細胞の増殖阻害に有効である。
本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、賦形剤のような添加剤を含んでもよい。適切な医薬的に許容される賦形剤は、加工薬剤および薬物送達改変剤および薬物送達向上剤、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂など、およびこれらの２つ以上の組み合わせを含む。他の適切な医薬的に許容される賦形剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ、第２１版（２００５年５月２８日）（本明細書に完全に記載されれているかのように、あらゆる目的のために本明細書に内容全体が参考として組み込まれる）に記載されている。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、目的の投薬方法に適した任意の形態であってもよく、例えば、溶液、懸濁物またはエマルションであってもよい。液体担体は、典型的には、溶液、懸濁物およびエマルションを調製するのに使用される。本発明の実施の際の使用が想定されている液体担体としては、例えば、水、塩水、医薬的に許容される有機溶媒、医薬的に許容される油脂など、およびこれらの２つ以上の混合物が挙げられる。液体担体は、他の適切な医薬的に許容される添加剤を含んでもよく、例えば、可溶化剤、乳化剤、栄養剤、バッファー、防腐剤、懸濁剤、増粘剤、粘度調整剤、安定化剤などが挙げられる。適切な有機溶媒としては、例えば、一価アルコール（例えばエタノール）および多価アルコール（例えばグリコール）が挙げられる。適切な油としては、限定されないが、大豆油、ココナツ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油などが挙げられる。非経口投与の場合、担体は、油性エステル（例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル）などであってもよい。本発明の組成物は、マイクロ粒子、マイクロカプセルなどの形態であってもよく、これらの任意の２つ以上の組み合わせの形態であってもよい。
本発明の化合物およびその組み合わせは、リポソームの形態で投与することもできる。当該技術分野で知られているように、リポソームは、一般的には、リン脂質または他の脂質基質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散した単一層または複数層の水和した液晶でできている。毒性がなく、生理学的に許容され、代謝可能でリポソームを形成可能な任意の脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、賦形剤などを含んでもよい。好ましい脂質としては、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）が挙げられる。リポソームの形成方法は、当該技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｖ、Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｗ．、ｐ．３３以下参照（１９７６）。
例えば、「Ｔｒｅａｔｉｓｅ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ａ． Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９２のＬｅｅ、「Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｍａｔｒｉｘ Ｓｙｓｔｅｍｓ”、ｐｐ．１５５−１９８およびＲｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅｒ、「Ｅｒｏｄｉｂｌｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ｐｐ．１９９−２２４に記載されるような、放出制御送達系（例えば、拡散制御マトリックス系または浸食系）を使用してもよい。マトリックスは、例えば、ｉｎ ｓｉｔｕおよびｉｎ ｖｉｖｏで、例えば、加水分解または酵素（例えばプロテアーゼ）による開裂によって自然分解可能な生分解性物質であってもよい。送達系は、天然に存在するポリマーまたはコポリマー、または合成ポリマーまたはコポリマーであってもよい（例えば、ヒドロゲルの形態）。結合が開裂可能な例示的なポリマーとしては、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、多糖類、ポリ（リン酸エステル）、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ（イミドカルボネート）およびポリ（ホスファゼン）が挙げられる。
本発明の化合物は、経腸投与、経口投与、局所投与、吸入スプレーによって舌下投与、直腸投与、または局所投与されてもよく、所望する場合、従来の非毒性の医薬的に供される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む単位投薬処方物で投与されてもよい。例えば、適切な投与態様としては、経口投与、皮下投与、経皮投与、経粘膜的投与、イオン導入による投与、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、経鼻投与、皮下投与、直腸投与などが挙げられる。局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入デバイスのような皮下投与を含んでもよい。本明細書で使用する場合、局所との用語は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または注入の技術を含む。
注射用製剤（例えば、滅菌注射用の水性懸濁物または油性懸濁物）は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、既知の技術にしたがって配合してもよい。滅菌注射用製剤は、非毒性の局所的に許容される希釈剤または溶媒の滅菌注射溶液または滅菌注射懸濁物（例えば、１，３−プロパンジオール溶液）であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、溶媒媒体または懸濁媒体として滅菌の固定油が通常使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を使用してもよい。それに加えて、オレイン酸のような脂肪酸を、注射製剤に使用することも見出されている。
薬物を直腸投与するための坐剤は、薬剤と、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、直腸では融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤（例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコール）とを混合することによって調製することができる。
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒が挙げられる。このような固体投薬形態では、活性化合物を、少なくとも１つの不活性希釈剤（例えば、ショ糖ラクトースまたはデンプン）と混合してもよい。このような投薬形態は、通常の実施の場合、不活性希釈剤以外の追加の基質を含んでもよく、このような基質としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が挙げられる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、投薬形態は、緩衝化剤を含んでもよい。錠剤および丸薬は、腸溶性コーティングを用いて調製することもできる。
経口投与のための液体投薬形態としてはは、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤（例えば水）を含有する医薬的に許容されるエマルション、溶液、懸濁物、シロップおよびエリキシルを挙げることができる。このような組成物は、アジュバント（例えば湿潤剤）、乳化剤および懸濁剤、シクロデキストリンおよび甘味剤、香味剤および香料を含んでもよい。
本発明の化合物の有効量は、一般的には、本明細書に記載の障害を検出可能なレベルで治療するのに十分な任意の量を含む。
本発明による被験体の治療が成功すれば、医学的障害または生物学的障害を有する被験体の症状が低減するかまたは軽減する。例えば、障害がさらに進行するのを止める場合もあるし、または障害の進行を予防するかまたは遅らせる場合もある。
単一投薬形態を製造するのに担体物質と組み合わせ可能な活性成分の量は、治療対象の宿主および特定の投与態様に依存して変わる。しかし、任意の特定の患者向けの特定の投薬濃度は、使用する特定の化合物、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせおよび治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存することが理解されるであろう。所与の状況に対する治療に有効な量は、通常の実験によって容易に決定することができ、通常の医師の技術および判断の範囲内である。
（定義）
本明細書で上述および他の部分で記載されるように、以下の用語および省略語は、以下に定義される意味を有する。
本明細書で上述および他の部分で記載されるように、以下の用語および省略語は、以下に定義される意味を有する。
ＡｃＨ 酢酸
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
ＢＣＧ ウシ型結核菌カルメット・ゲラン桿菌
Ｂｎ ベンジル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＦＨＡ 線維状赤血球凝集素
ＧＣＭＳ ガスクロマトグラフィー／質量分析計
Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ ヘリコバクターピロリ
ＨＢｒ 臭化水素
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０値 測定した活性が５０％減少する阻害剤濃度
ＩＦＮ インターフェロン
ＩＬ インターロイキン
ＩＭＳ 免疫磁気分離法
ＩＰＶ 不活化したポリオウイルス
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析計
ＬＰＳ 液体多糖類
ＭＡｂまたはｍＡｂ モノクローナル抗体
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＷ 分子量
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＯＭＶ 外膜ビヒクル
ＰＢＭＣ 抹消血単核細胞
Ｒｔ 室温（２５℃）
ｔＢＯＫ カリウム三級ブトキシド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＯＴｆ トリフラート
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィーおよび／または優しい取り扱い
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＴＮＦ− 腫瘍壊死因子−α 。
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
ＢＣＧ ウシ型結核菌カルメット・ゲラン桿菌
Ｂｎ ベンジル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＦＨＡ 線維状赤血球凝集素
ＧＣＭＳ ガスクロマトグラフィー／質量分析計
Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ ヘリコバクターピロリ
ＨＢｒ 臭化水素
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０値 測定した活性が５０％減少する阻害剤濃度
ＩＦＮ インターフェロン
ＩＬ インターロイキン
ＩＭＳ 免疫磁気分離法
ＩＰＶ 不活化したポリオウイルス
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析計
ＬＰＳ 液体多糖類
ＭＡｂまたはｍＡｂ モノクローナル抗体
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＷ 分子量
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＯＭＶ 外膜ビヒクル
ＰＢＭＣ 抹消血単核細胞
Ｒｔ 室温（２５℃）
ｔＢＯＫ カリウム三級ブトキシド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＯＴｆ トリフラート
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィーおよび／または優しい取り扱い
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＴＮＦ− 腫瘍壊死因子−α 。
「キナゾリン」とは（本発明のキナゾリンに関する場合）、本明細書に記載される式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの一般構造を有する化合物を示す。いくつかの実施形態では、キナゾリンは、前出の表１〜５に列挙された化合物を含む。
「調整する」は、誘発することまたは抑制することを指す。
「細胞増殖に関連する疾患」とは、限定されないが、癌、例えば、前立腺癌、肺癌、結腸癌および乳癌、神経線維腫、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、再狭窄、増殖性糖尿病網膜症（ＰＤＲ）、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、血管形成および内毒素性ショックが挙げられる。
用語「有効量」は、所望の生体効果を実現するのに必要または十分な量である。例えば、障害を処置するための化合物の有効量は、医学的障害または生物学的障害を有する被験体の症状を低減または軽減するのに必要な量であってもよい。例えば、治療は、障害がさらに進行するのを止める場合もあるし、または障害の進行を予防するかまたは遅らせる場合もある。有効量は、例えば、治療される状態、被験体の体重および疾患の重篤度によって変わることがある。当業者は、過度な実験をすることなく、有効量を実験的に容易に決定することができる。
本明細書で使用される場合、「治療に有効な量」は、疾患状態のような状態を和らげ、軽減し、安定化し、治癒に向かわせるか、または状態の進行をゆっくりにするかまたは遅らせるのに十分な量を指す。
「被験体」または「患者」は、ヒトまたはイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、サル、ラット、マウスおよび他の哺乳動物を含む脊椎動物を記載することを意味している。
本明細書で使用される場合、用語「医薬的に許容されるエステル」は、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解し、ヒト体内で容易に開裂し、親化合物またはその塩を放出するエステルを指す。適切なエステル基としては、たとえば、医薬的に許容される脂肪族カルボン酸（特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸）から誘導され、有利には、アルキル部分またはアルケニル部分がそれぞれ６個未満の炭素原子を有するものが挙げられる。特定のエステルの代表的な例としては、限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、ブタン酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される「医薬的に許容される塩」の形態で使用することができる。これらの塩としては、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ブタン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。さらに、塩基性窒素を含有する基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような薬剤を用いて四級化することができる。これにより、水または油に溶解性または分散性の生成物が得られる。特許請求の範囲で使用される用語を以下に定義する。
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語には、例えば、直鎖および分枝のヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）が含まれる。
「置換アルキル」は、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基、さらに好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキル基を指し、置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され、上述の置換基は本明細書に定義されるとおりである。
「−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、カルボニル、カルボニルアミノまたはアミノカルボニルで中断されたアルキル」は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、カルボニル、カルボニルアミノまたはアミノカルボニルがアルキル基の炭素原子の間に挿入されているＣ２〜１０アルキル基を指す。例えば、−Ｏ−で中断されたエチレン基は、−Ｃ−Ｏ−Ｃ−である。カルボニルで中断されたエチレンは−Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−である。
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、アルキルは本明細書に定義されているとおりである。アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｎ−ペントキシが挙げられる。
用語「置換アルコキシ」は、−Ｏ−（置換アルキル）基を指し、置換アルキルは本明細書に定義されているとおりである。
用語「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。アシルには、「アセチル」基ＣＨ３ＣＯ−を含む。
「アシルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロ環および−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロ環の基を指し、Ｒは水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
「アシルオキシ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｃ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｃ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｃ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
「置換アミノ」は、−ＮＲ’Ｒ”基を指し、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環および−ＳＯ２−置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ’およびＲ”は、場合により、これらが結合する窒素とともに、へテロ環基または置換へテロ環基を形成し、但し、Ｒ’およびＲ”は、両方が水素であることはなく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。Ｒ’が水素であり、Ｒ”がアルキルである場合、置換アミノ基は、本明細書ではアルキルアミノと呼ばれることもある。Ｒ’およびＲ”がアルキルである場合、置換アミノ基は、本明細書ではジアルキルアミノと呼ばれることもある。一置換アミノと称する場合、Ｒ’またはＲ”のいずれかが水素であるが、両方ともが水素ではないことを意味する。二置換アミノと称する場合、Ｒ’もＲ”も水素ではないことを意味する。
「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基を指し、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、場合により、これらが結合する窒素とともに、へテロ環基または置換へテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
「アミノチオカルボニル」は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１基を指し、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、場合により、これらが結合する窒素とともに、へテロ環基または置換へテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基を指し、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、場合により、これらが結合する窒素とともに、へテロ環基または置換へテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
「アミノチオカルボニルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１基を指し、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、場合により、これらが結合する窒素とともに、へテロ環基または置換へテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
「アミノカルボニルオキシ」は、−Ｏ−ＲＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１基を指し、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、場合により、これらが結合する窒素とともに、へテロ環基または置換へテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基を指し、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、場合により、これらが結合する窒素とともに、へテロ環基または置換へテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
「アミノスルホニルオキシ」は、−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基を指し、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、場合により、これらが結合する窒素とともに、へテロ環基または置換へテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
「アミノスルホニルアミノ」は、−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基を指し、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、場合により、これらが結合する窒素とともに、へテロ環基または置換へテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
「アミジノ」は、−Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０Ｒ１１基を指し、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、場合により、これらが結合する窒素とともに、へテロ環基または置換へテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
「アリール」または「Ａｒ」は、単環（例えばフェニル）または複数の環が縮合した環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６〜１４個の炭素原子を有する一価の芳香族炭素環基を指し、縮合環は、芳香族であってもよく、または芳香族でなくてもよく（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）、但し、結合点は芳香族炭素原子上にある。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「置換アリール」は、１〜５個、好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１〜２個の置換基で置換されたアリール基を指し、置換基は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択され、上述の置換基は本明細書に定義されるとおりである。
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基を指し、アリールは、本明細書に定義されるとおりであり、例えば、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。
「置換アリールオキシ」は、−Ｏ−（置換アリール）基を指し、置換アリールは本明細書に定義されるとおりである。
「アリールチオ」は、−Ｓ−アリール基を指し、アリールは本明細書に定義されるとおりである。
「置換アリールチオ」は、−Ｓ−（置換アリール）基を指し、置換アリールは本明細書に定義されるとおりである。
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所のアルケニル不飽和部を有するアルケニル基である。このような基の例は、ビニル、アリル、ブタ−３−エニルである。
「置換アルケニル」は、１〜３個の置換基、好ましくは、１〜２個の置換基を有するアルケニル基を指し、置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択され、上述の置換基は本明細書に定義されるとおりであり、但し、いかなるヒドロキシル置換基もビニル（不飽和）炭素原子に結合していない。
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所のアルキニル性不飽和部を有するアルキニル基を指す。
「置換アルキニル」は、１〜３個の置換基、好ましくは、１〜２個の置換基を有するアルキニル基を指し、置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択され、上述の置換基は本明細書に定義されるとおりであり、但し、いかなるヒドロキシル置換基もアセチレン炭素原子に結合していない。
「カルボニル」は、二価の−Ｃ（Ｏ）−基を指し、−Ｃ（＝Ｏ）−と同じ意味である。
「カルボキシル」または「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｑヘテロ環および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書で定義されるとおりである。
「（カルボキシルエステル）アミノ」は、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、置換−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環および−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環の基を指し、Ｒはアルキルまたは水素であり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書に定義されるとおりである。
「（カルボキシルエステル）オキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、置換−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
「シアノ」は−ＣＮ基を指す。
「シクロアルキル」は、単環または複数の環（縮合環系および架橋環系およびスピロ環系を含む）を有し、３〜１０個の炭素原子を有する環状アルキル基を指す。適切なシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、単環または複数の環を有し、少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和部を有する、３〜１０個の炭素原子を有する非芳香族環状アルケニル基を指す。
「置換シクロアルキル」または「置換シクロアルケニル」は、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を指し、置換基は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され、上述の置換基は本明細書に記載されるとおりである。
「シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基を指す。
「置換シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルキル）を指す。
「シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−シクロアルキルを指す。
「置換シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルキル）を指す。
「シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルケニルを指す。
「置換シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルケニル）を指す。
「シクロアルケニルチオ」は、−Ｓ−シクロアルケニルを指す。
「置換シクロアルケニルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルケニル）を指す。
「グアニジノ」は、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基を指す。
「置換グアニジノ」は、−ＮＲ１３Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２基を指し、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、共通のグアニジノ窒素に結合した２個のＲ１３基は、場合により、これらが結合する窒素原子とともにヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成し、但し、少なくとも１個のＲ１３は水素ではなく、上述の置換基は本明細書に定義されるとおりである。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
「ヘテロアリール」は、１〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを環に有する芳香族基を指す。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジニルまたはフリル）または複数の環が縮合した環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有していてもよく、縮合環は、芳香族であっても芳香族でなくてもよく、および／またはヘテロ原子を含有していても含有していなくてもよく、但し、結合点は芳香族ヘテロアリール基の原子上にある。一実施形態では、ヘテロアリール基の窒素環原子および／または硫黄環原子は、場合により、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）部分、スルフィニル部分またはスルホニル部分に酸化されていてもよい。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピローリル、インドリル、チオフェニルおよびフラニルが挙げられる。
「置換ヘテロアリール」は、１〜５個、好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１〜２個の置換基で置換されたヘテロアリール基を指し、置換基は、置換アリールについて定義された置換基と同じ群から選択される。
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリールを指す。
「置換ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−（置換ヘテロアリール）基を指す。
「ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指す。
「置換ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−（置換ヘテロアリール）基を指す。
「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」または「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、単環または複数の縮合した環を有し、１〜１０個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを環に有する飽和または不飽和の基を指す（縮合環系および架橋環系およびスピロ環系を含む）。縮合環系では、１つ以上の環は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであってもよいが、但し、結合点は非芳香族環にある。一実施形態では、ヘテロ環基の窒素環原子および／または硫黄環原子は、場合により、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）部分、スルフィニル部分またはスルホニル部分に酸化されている。
「置換ヘテロ環」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換シクロアルキルについて定義された置換基で置換されたヘテロシクリル基を指す。
「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリルを指す。
「置換ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）を指す。
「ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−ヘテロシクリル基を指す。
「置換へテロシクリルチオ」は、−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）基を指す。
ヘテロ環およびヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジンおよびテトラヒドロフラニルが挙げられる。
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）または（−Ｏ−）を指す。
「スピロシクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有し、以下の構造：
「スルホニル」は、二価の−Ｓ（Ｏ）２−基を指す。
「置換スルホニル」は、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環、−ＳＯ２−置換ヘテロ環の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。置換スルホニルとしては、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−および４−メチルフェニル−ＳＯ２−のような基が挙げられる。
「スルホニルオキシ」は、−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−ヘテロ環、−ＯＳＯ２−置換ヘテロ環の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
「チオアシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロ環−Ｃ（Ｓ）−および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｓ）−を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書に定義されるとおりである。
「チオール」は、−ＳＨ基を指す。
「チオカルボニル」は、二価の−Ｃ（Ｓ）−基を指し、−Ｃ（＝Ｓ）−と同じ意味を有する。
「チオン」は、原子（＝Ｓ）を指す。
「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル基を指し、アルキルは本明細書に定義されるとおりである。
「置換アルキルチオ」は、−Ｓ−（置換アルキル）基を指し、置換アルキルは本明細書に定義されるとおりである。
本明細書の種々の場所で、本発明の化合物の置換基が、群または範囲で開示されている。本発明が、このような群および範囲のメンバーの個々の副次的な組み合わせを含むことも明確に意図されている。例えば、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル（プロピルおよびイソプロピル）、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルおよびＣ６アルキルを個々に開示していることが明確に意図されている。
「立体異性体」または「複数の立体異性体」は、１つ以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
「互変異性体」は、プロトンの位置が異なる化合物の代替形態（例えば、エノール−ケト互変異性体およびイミン−エナミン互変異性体）、または環の−ＮＨ−部分および環の＝Ｎ−部分の両方に接続する環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性形態（例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール）を指す。
他に言及されていない限り、本明細書に明確に定義されていない置換基は、官能基の末端部分を命名し、次いで結合点に向かう方向で隣接する官能基を命名することによって命名している。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
ヒドロキシル基、アミン基およびスルフヒドリル基に関して「保護された」または「保護基」との用語は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、（第１版、１９８１）に記載される当業者に既知の保護基を用いて、これらの官能基を望ましくない反応から保護し、本明細書に記載の手順を用いて付加または除去が可能な形態を指す。保護されたヒドロキシル基の例としては、限定されないが、ヒドロキシル基と、例えば、限定されないが、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランのような試薬との反応によって得られるシリルエーテル；置換されたメチルエーテルおよびエチルエーテル、例えば、限定されないが、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル；エステル、例えば、限定されないが、ベンゾイルギ酸エステル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステルおよびトリフルオロ酢酸エステルが挙げられる。保護されたアミン基の例としては、限定されないが、ベンジルまたはジベンジル、アミド（例えば、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミドおよびベンズアミド）；イミド（例えば、フタルイミドおよびジチオスクシンイミド）などが挙げられる。いくつかの実施形態では、アミンの保護基はベンジル基である。保護されたスルフヒドリル基の例としては、限定されないが、チオエーテル（例えば、Ｓ−ベンジルチオエーテルおよびＳ−４−ピコリルチオエーテル）；置換Ｓ−メチル誘導体（例えば、ヘミチオアセタール、ジチオアセタールおよびアミノチオアセタール）などが挙げられる。
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのキナゾリン化合物は、互変異性事象を示してもよく、本明細書に記載される式は、可能な１個の互変異性体形態のみをあらわしていることがある。本発明は、免疫調整活性を有する任意の互変異性体形態を包含し、記載された式で使用された任意の１個の互変異性体形態に限定されないことが理解されるべきである。
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのキナゾリン化合物は、溶媒和された形態（例えば、水和形態）および溶媒和されていない形態で示されてもよい。本発明は、免疫調整活性を有する溶媒和された形態および溶媒和されていない形態の両方を包含する。
本発明は、本発明は、本明細書に引用されたものと同じであるが、１個以上の原子が、天然に通常存在するものとは原子量または原子数が異なる原子と交換されている、本発明の同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことが可能な例示的な同位体としては、水素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、その互変異性体、プロドラッグ、および本化合物およびプロドラッグの医薬的に許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識された化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体で標識された化合物）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに特に有用である。三重水素（３Ｈ）同位体および炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、調製および検出の容易さから有用である。さらに、さらに重い同位体（例えば、重水素（すなわち２Ｈ））との置換は、代謝安定性が顕著に高まるため、特定の治療への利点を与えることがあり（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が長くなるか、または必要な用量が減り）、いくつかの環境で好ましいことがある。一般的に、本明細書以下に記載のスキームおよび／または実施例で開示される方法と類似した以下の手順によって、同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬に換えることによって調製することができる。
本発明の化合物は、ＰＤＫ１の阻害が示されるヒト用および家畜用の医薬組成物において、例えば、細胞増殖性疾患、例えば、ＰＤＫ１によって媒介される腫瘍および／または癌性細胞増殖の治療に有用である。特に、この化合物は、ヒトまたは動物（例えば、マウス）の癌、例えば、肺癌および気管支癌；前立腺癌；乳癌；膵臓；膵臓癌；結腸癌および直腸癌；甲状腺癌；肝臓癌および肝内胆管癌；肝細胞癌；胃癌；神経膠腫／膠芽細胞腫；子宮内膜癌；黒色腫；腎臓癌および腎盂癌；膀胱癌；子宮体部癌；子宮頚部癌；卵巣癌、多発性骨髄腫；食道癌；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳癌；口腔癌および咽頭癌；喉頭癌；小腸癌；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；および結腸絨毛腺腫の治療に有用である。いくつかの好ましい実施形態では、本発明の化合物は、前立腺癌、肺癌、直腸癌または乳癌を治療するために使用される。
他の態様では、本発明は、ＰＤＫ１阻害化合物を製造する方法を提供する。さらに、式Ｉ〜ＩＩＩを有する化合物、中間体に加え、これらの対応する合成方法も実施形態の範囲内にあることも想定されている。
さらなる実施形態では、本発明は、Ｃｄｋ１および／またはＣｄｋ２を阻害するための式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。別の実施形態は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を投与する工程を含む、Ｃｄｋ１の阻害に対応する癌を治療する方法を提供する。別の実施形態は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を投与する工程を含む、Ｃｄｋ２の阻害に対応する癌を治療する方法を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を、投与が必要なヒトに投与する工程を含む、Ａｋｔのリン酸化を阻害する方法を提供する。別の実施形態は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を投与する工程を含む、Ａｋｔのリン酸化の阻害に対応する癌を治療する方法を提供する。別の実施形態は、細胞と式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物とを接触させる方法を含む、Ａｋｔのリン酸化を阻害する方法を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を、投与が必要なヒトに経口投与する工程を含む、ＰＤＫ１を阻害する方法を提供する。さらに特定の実施形態では、ヒトは癌にかかっている。さらに特定の実施形態では、癌は、ＰＤＫ１のリン酸化を阻害する化合物での治療に応答する。別の実施形態では、この化合物は経口投与可能である。
本明細書に記載のＰＤＫ１阻害化合物を用いてＰＤＫ１を阻害する方法のいくつかの実施形態では、化合物のＩＣ５０値は、ＰＤＫ１に関して約１ｍＭ以下である。他のこのような実施形態では、ＩＣ５０値は、約１００μＭ以下、約２５μＭ以下、約１０μＭ以下、約１μＭ以下、約０．１μＭ以下、約０．０５０μＭ以下、約０．０１０μＭ以下である。
一実施形態では、ヒト被験体または動物被験体においてＰＤＫ１活性を減らす方法が提供される。この方法では、上述の実施形態のいずれかの化合物が、ＰＤＫ１活性を減らすのに有効な量で投与される。
この実施形態のＰＤＫ１阻害化合物を用いてＰＤＫ１を阻害する方法のいくつかの実施形態では、化合物のＩＣ５０値は、約１ｎＭ〜約１０ｎＭである。他のこのような実施形態では、ＩＣ５０値は、約１０ｎＭ〜約５０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１μＭ、約３０μＭ〜約２５μＭ、または約２５μＭ〜約１００μＭである。
別の実施形態は、ＰＤＫ１によって媒介される障害を治療する方法を提供する。１つの方法では、有効な量のＰＤＫ１阻害化合物が、投与の必要な患者（例えば、ヒト被験体または動物被験体）に投与され、ＰＤＫ１活性を調節（または調整）する。他のこのような実施形態では、ＰＤＫ１によって媒介される障害は癌である。
さらに別の実施形態は、「異常な細胞増殖」によって特徴付けられる疾患を治療する方法を提供する。用語「異常な細胞増殖」には、例えば、種々の癌および癌ではない増殖性窓外を特徴とする過剰な細胞増殖または病的な細胞増殖の増加によって特徴付けられる任意の疾患または障害が含まれる。
癌の例としては、例えば、肺癌、気管支癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、肝臓癌、肝内胆管癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／膠芽細胞腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓癌、腎盂癌、膀胱癌；子宮体部癌；子宮頸癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、脳癌、口腔癌および咽頭癌、喉頭癌、小腸癌、非ホジキンリンパ腫および結腸絨毛腺腫が挙げられる。
癌ではない増殖性障害の例としては、神経線維腫、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、再狭窄、増殖性糖尿病網膜症（ＰＤＲ）、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、血管形成および内毒素性ショックが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト被験体または動物被験体に投与するのに適した１つ以上の医薬的に許容される担体とともに、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの少なくとも１つの化合物を、単独でまたは他の薬剤（例えば抗癌剤）とともに含む医薬組成物を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、細胞増殖性疾患（例えば癌）にかかったヒト被験体または動物被験体を治療する方法を提供する。いくつかのこのような実施形態では、本発明は、治療的に有効量の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を、単独でまたは他の抗癌剤と組み合わせて被験体に投与する工程を含む、このような治療が必要なヒト被験体または動物被験体を治療する方法を提供する。
特に、組成物は、組み合わせ治療として一緒に配合されるか、または別個に投与される。好ましい実施形態で使用する抗癌剤としては、限定されないが、以下に記載される１つ以上のものが挙げられる。
（Ａ．キナーゼ阻害剤）
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌剤として使用するキナーゼ阻害剤としては、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼの阻害剤、例えば、低分子キナゾリン、例えば、ゲフィチニブ（ＵＳ ５４５７１０５、ＵＳ ５６１６５８２およびＵＳ ５７７０５９９）、ＺＤ−６４７４（ＷＯ ０１／３２６５１）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＵＳ ５，７４７，４９８およびＷＯ ９６／３０３４７）およびラパチニブ（ＵＳ ６，７２７，２５６およびＷＯ ０２／０２５５２）；血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）キナーゼの阻害剤（ＳＵ−１１２４８（ＷＯ ０１／６０８１４）、ＳＵ ５４１６（ＵＳ ５，８８３，１１３およびＷＯ ９９／６１４２２）、ＳＵ ６６６８（ＵＳ ５，８８３，１１３およびＷＯ ９９／６１４２２）、ＣＨＩＲ−２５８（ＵＳ ６，６０５，６１７およびＵＳ ６，７７４，２３７）、バタラニブまたはＰＴＫ−７８７（ＵＳ ６，２５８，８１２）、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ（ＷＯ ０２／５７４２３）、Ｂ４３−ゲニステイン（ＷＯ−０９６０６１１６）、フェンレチニド（レチノイン酸 ｐ−ヒドロキシフェニルアミン）（ＵＳ ４，３２３，５８１）、ＩＭ−８６２（ＷＯ ０２／６２８２６）、ベバシツマブまたはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ＷＯ ９４／１０２０２）、ＫＲＮ−９５１、３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キナゾロン、ＡＧ−１３７３６およびＡＧ−１３９２５、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、ＺＫ−３０４７０９、Ｖｅｇｌｉｎ（登録商標）、ＶＭＤＡ−３６０１、ＥＧ−００４、ＣＥＰ−７０１（ＵＳ ５，６２１，１００）、Ｃａｎｄ５（ＷＯ ０４／０９７６９）；Ｅｒｂ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、パーツズマブ（ＷＯ ０１／００２４５）、トラスツズマブおよびリツキシマブを含む）；Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、ＲＸ−０２０１；タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤、例えば、ＬＹ−３１７６１５（ＷＯ ９５／１７１８２）およびペリホシン（ＵＳ ２００３１７１３０３）；Ｒａｆ／Ｍａｐ／ＭＥＫ／Ｒａｓキナーゼ阻害剤（ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ＡＲＱ−３５０ＲＰ、ＬＥｒａｆＡＯＮ、ＢＭＳ−３５４８２５ ＡＭＧ−５４８およびＷＯ ０３／８２２７２に開示されている他の薬剤を含む）；線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）キナーゼ阻害剤；細胞依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤（ＣＹＣ−２０２またはロスコビチン（ＷＯ ９７／２０８４２およびＷＯ ９９／０２１６２）；血小板由来成長因子（ＰＤＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＨＩＲ−２５８、３Ｇ３ ｍＡｂ、ＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１１２４８およびＳＵ６６６８；およびＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤および融合タンパク質、例えば、ＳＴＩ−５７１またはＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブ）が挙げられる。
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌剤として使用するキナーゼ阻害剤としては、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼの阻害剤、例えば、低分子キナゾリン、例えば、ゲフィチニブ（ＵＳ ５４５７１０５、ＵＳ ５６１６５８２およびＵＳ ５７７０５９９）、ＺＤ−６４７４（ＷＯ ０１／３２６５１）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＵＳ ５，７４７，４９８およびＷＯ ９６／３０３４７）およびラパチニブ（ＵＳ ６，７２７，２５６およびＷＯ ０２／０２５５２）；血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）キナーゼの阻害剤（ＳＵ−１１２４８（ＷＯ ０１／６０８１４）、ＳＵ ５４１６（ＵＳ ５，８８３，１１３およびＷＯ ９９／６１４２２）、ＳＵ ６６６８（ＵＳ ５，８８３，１１３およびＷＯ ９９／６１４２２）、ＣＨＩＲ−２５８（ＵＳ ６，６０５，６１７およびＵＳ ６，７７４，２３７）、バタラニブまたはＰＴＫ−７８７（ＵＳ ６，２５８，８１２）、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ（ＷＯ ０２／５７４２３）、Ｂ４３−ゲニステイン（ＷＯ−０９６０６１１６）、フェンレチニド（レチノイン酸 ｐ−ヒドロキシフェニルアミン）（ＵＳ ４，３２３，５８１）、ＩＭ−８６２（ＷＯ ０２／６２８２６）、ベバシツマブまたはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ＷＯ ９４／１０２０２）、ＫＲＮ−９５１、３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キナゾロン、ＡＧ−１３７３６およびＡＧ−１３９２５、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、ＺＫ−３０４７０９、Ｖｅｇｌｉｎ（登録商標）、ＶＭＤＡ−３６０１、ＥＧ−００４、ＣＥＰ−７０１（ＵＳ ５，６２１，１００）、Ｃａｎｄ５（ＷＯ ０４／０９７６９）；Ｅｒｂ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、パーツズマブ（ＷＯ ０１／００２４５）、トラスツズマブおよびリツキシマブを含む）；Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、ＲＸ−０２０１；タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤、例えば、ＬＹ−３１７６１５（ＷＯ ９５／１７１８２）およびペリホシン（ＵＳ ２００３１７１３０３）；Ｒａｆ／Ｍａｐ／ＭＥＫ／Ｒａｓキナーゼ阻害剤（ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ＡＲＱ−３５０ＲＰ、ＬＥｒａｆＡＯＮ、ＢＭＳ−３５４８２５ ＡＭＧ−５４８およびＷＯ ０３／８２２７２に開示されている他の薬剤を含む）；線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）キナーゼ阻害剤；細胞依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤（ＣＹＣ−２０２またはロスコビチン（ＷＯ ９７／２０８４２およびＷＯ ９９／０２１６２）；血小板由来成長因子（ＰＤＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＨＩＲ−２５８、３Ｇ３ ｍＡｂ、ＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１１２４８およびＳＵ６６６８；およびＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤および融合タンパク質、例えば、ＳＴＩ−５７１またはＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブ）が挙げられる。
（Ｂ．抗エストロゲン物質）
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌治療で使用するエストロゲンを標的とする薬剤としては、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェンを含む選択的エストロゲン受容体調整剤（ＳＥＲＭ）；Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）またはアナストロゾールを含むアロマターゼ阻害剤；Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）またはフルベストラントを含むエストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＥＲＤ）が挙げられる。
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌治療で使用するエストロゲンを標的とする薬剤としては、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェンを含む選択的エストロゲン受容体調整剤（ＳＥＲＭ）；Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）またはアナストロゾールを含むアロマターゼ阻害剤；Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）またはフルベストラントを含むエストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＥＲＤ）が挙げられる。
（Ｃ．抗アンドロゲン物質）
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌治療で使用するアンドロゲンを標的とする薬剤としては、フルタミド、ビカルタミド、フィナステライド、アミノグルテタミド、ケトコナゾールおよびコルチコステロイドが挙げられる。
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌治療で使用するアンドロゲンを標的とする薬剤としては、フルタミド、ビカルタミド、フィナステライド、アミノグルテタミド、ケトコナゾールおよびコルチコステロイドが挙げられる。
（Ｄ．他の阻害剤）
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌剤として使用する他の阻害剤としては、タンパク質ファルネシツトランスフェラーゼ阻害剤（チピファルニブまたはＲ−１１５７７７（ＵＳ ２００３１３４８４６およびＷＯ ９７／２１７０１）、ＢＭＳ−２１４６６２、ＡＺＤ−３４０９およびＦＴＩ−２７７を含む）；トポイソメラーゼ阻害剤（メルバロンおよびジフロモテカン（ＢＮ−８０９１５）を含む）；有糸分裂キネシン紡錘体タンパク質（ＫＳＰ）阻害剤（ＳＢ−７４３９２１およびＭＫＩ−８３３を含む）；プロテオソーム調整剤（例えば、ボルテゾミブまたはＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ＵＳ ５，７８０，４５４）、ＸＬ−７８４を含む）；およびシクロオキゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤（非ステロイド系抗炎症薬剤Ｉ（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌剤として使用する他の阻害剤としては、タンパク質ファルネシツトランスフェラーゼ阻害剤（チピファルニブまたはＲ−１１５７７７（ＵＳ ２００３１３４８４６およびＷＯ ９７／２１７０１）、ＢＭＳ−２１４６６２、ＡＺＤ−３４０９およびＦＴＩ−２７７を含む）；トポイソメラーゼ阻害剤（メルバロンおよびジフロモテカン（ＢＮ−８０９１５）を含む）；有糸分裂キネシン紡錘体タンパク質（ＫＳＰ）阻害剤（ＳＢ−７４３９２１およびＭＫＩ−８３３を含む）；プロテオソーム調整剤（例えば、ボルテゾミブまたはＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ＵＳ ５，７８０，４５４）、ＸＬ−７８４を含む）；およびシクロオキゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤（非ステロイド系抗炎症薬剤Ｉ（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。
（Ｅ．癌化学療法剤）
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌剤として使用する特定の癌化学療法剤としては、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、硫酸ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射用（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）またはＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射用（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ Ｄ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、塩酸ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射用（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＵＳ ２００４０７３０４４）、塩酸ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）またはジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アルパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを有するポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、塩酸トポテカン注射用（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））およびビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が挙げられる。
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌剤として使用する特定の癌化学療法剤としては、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、硫酸ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射用（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）またはＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射用（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ Ｄ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、塩酸ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射用（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＵＳ ２００４０７３０４４）、塩酸ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）またはジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アルパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを有するポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、塩酸トポテカン注射用（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））およびビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が挙げられる。
（Ｆ．アルキル化剤）
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌治療に使用するアルキル化剤としては、ＡＴＮＰ−４０１０１Ｍまたはクロレチジン、オキサリプラチン（ＵＳ ４，１６９，８４６、ＷＯ ０３／２４９７８およびＷＯ ０３／０４５０５）、グルホスファミド、マフォスファミド、エトポフォス（ＵＳ ５，０４１，４２４）、プレドニムスチン；トレオサルファン；ブスルファン、イロフルフェン（アシルフルベン）、ペンクロメジン、ピラゾロアクリジン（ＰＤ−１１５９３４）；Ｏ６−ベンジルグアニン、デシタビン（５−アザ−２−デオキシシチジン）、ブロスタリシン、マイトマイシンＣ（ＭｉｔｏＥｘｔｒａ）、ＴＬＫ−２８６（Ｔｅｌｃｙｔａ（登録商標））、テモゾロマイド、トラベクテジン（ＵＳ １０ ５，４７８，９３２）、ＡＰ−５２８０（シスプラチンの白金配合物）、ポルフィロマイシンおよびクレアラジド（メクロレタミン）が挙げられる。
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌治療に使用するアルキル化剤としては、ＡＴＮＰ−４０１０１Ｍまたはクロレチジン、オキサリプラチン（ＵＳ ４，１６９，８４６、ＷＯ ０３／２４９７８およびＷＯ ０３／０４５０５）、グルホスファミド、マフォスファミド、エトポフォス（ＵＳ ５，０４１，４２４）、プレドニムスチン；トレオサルファン；ブスルファン、イロフルフェン（アシルフルベン）、ペンクロメジン、ピラゾロアクリジン（ＰＤ−１１５９３４）；Ｏ６−ベンジルグアニン、デシタビン（５−アザ−２−デオキシシチジン）、ブロスタリシン、マイトマイシンＣ（ＭｉｔｏＥｘｔｒａ）、ＴＬＫ−２８６（Ｔｅｌｃｙｔａ（登録商標））、テモゾロマイド、トラベクテジン（ＵＳ １０ ５，４７８，９３２）、ＡＰ−５２８０（シスプラチンの白金配合物）、ポルフィロマイシンおよびクレアラジド（メクロレタミン）が挙げられる。
（Ｇ．キレート化剤）
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌治療に使用するキレート化剤としては、テトラチオモリブデート（ＷＯ ０１／６０８１４）；ＲＰ−６９７、Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ｔ８４．６６（ｃＴ８４．６６）、ガドホスベセット（Ｖａｓｏｖｉｓｔ（登録商標））、デフェロキサミン、および場合によってエレクトロポレーション（ＥＰＴ）と組み合わせるブレオマイシンが挙げられる。
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌治療に使用するキレート化剤としては、テトラチオモリブデート（ＷＯ ０１／６０８１４）；ＲＰ−６９７、Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ｔ８４．６６（ｃＴ８４．６６）、ガドホスベセット（Ｖａｓｏｖｉｓｔ（登録商標））、デフェロキサミン、および場合によってエレクトロポレーション（ＥＰＴ）と組み合わせるブレオマイシンが挙げられる。
（Ｈ．生物学的応答改変剤）
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌治療に使用する生物学的応答改変剤（例えば免疫調整剤）としては、スタウロスポリンおよびその大環状アナログ（ＵＣＮ−０１、ＣＥＰ−７０１およびミドスタウリン（ＷＯ ０２／３０９４１、ＷＯ ９７／０７０８１、ＷＯ ８９／０７１０５、ＵＳ ５，６２１，１００、ＷＯ ９３／０７１５３、ＷＯ ０１／０４１２５、ＷＯ ０２／３０９４１、ＷＯ ９３／０８８０９、ＷＯ ９４／０６７９９、ＷＯ ００／２７４２２、ＷＯ ９６／１３５０６およびＷＯ ８８／０７０４５参照）；スクアラミン（ＷＯ ０１／７９２５５）；ＤＡ−９６０１（ＷＯ ９８／０４５４１およびＵＳ ６，０２５，３８７）；アレムツズマブ；インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−ａ、ＩＦＮ−ｂなど）；インターロイキン、特にＩＬ−２またはアルデスロイキン、およびＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２および天然ヒト配列の７０％を超えるアミノ酸配列を有する活性な生物学的改変体；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；ＳＵ １０１またはレフルノミド（ＷＯ ０４／０６８３４およびＵＳ ６，３３１，５５５）；イミダゾキノリン、例えば、レジクイモドおよびイミクイモド（ＵＳ ４，６８９，３３８、５，３８９，６４０、５，２６８，３７６、４，９２９，６２４、５，２６６，５７５、６，０８３，５０５、５，３５２，７８４、５，４９４，９１６、５，４８２，９３６、５，３４６，９０５、５，３９５，９３７、５，２３８，９４４および５，５２５，６１２）または２，４−ジアミノイミダゾキノリン（ＷＯ ０６／３１８７８）；およびＳＭＩＰ（ベンザゾール、アントラキノン、チオセミカルバゾンおよびトリプタントリン（ＷＯ ０４／８７１５３、ＷＯ ０４／６４７５９およびＷＯ ０４／６０３０８）が挙げられる。
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌治療に使用する生物学的応答改変剤（例えば免疫調整剤）としては、スタウロスポリンおよびその大環状アナログ（ＵＣＮ−０１、ＣＥＰ−７０１およびミドスタウリン（ＷＯ ０２／３０９４１、ＷＯ ９７／０７０８１、ＷＯ ８９／０７１０５、ＵＳ ５，６２１，１００、ＷＯ ９３／０７１５３、ＷＯ ０１／０４１２５、ＷＯ ０２／３０９４１、ＷＯ ９３／０８８０９、ＷＯ ９４／０６７９９、ＷＯ ００／２７４２２、ＷＯ ９６／１３５０６およびＷＯ ８８／０７０４５参照）；スクアラミン（ＷＯ ０１／７９２５５）；ＤＡ−９６０１（ＷＯ ９８／０４５４１およびＵＳ ６，０２５，３８７）；アレムツズマブ；インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−ａ、ＩＦＮ−ｂなど）；インターロイキン、特にＩＬ−２またはアルデスロイキン、およびＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２および天然ヒト配列の７０％を超えるアミノ酸配列を有する活性な生物学的改変体；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；ＳＵ １０１またはレフルノミド（ＷＯ ０４／０６８３４およびＵＳ ６，３３１，５５５）；イミダゾキノリン、例えば、レジクイモドおよびイミクイモド（ＵＳ ４，６８９，３３８、５，３８９，６４０、５，２６８，３７６、４，９２９，６２４、５，２６６，５７５、６，０８３，５０５、５，３５２，７８４、５，４９４，９１６、５，４８２，９３６、５，３４６，９０５、５，３９５，９３７、５，２３８，９４４および５，５２５，６１２）または２，４−ジアミノイミダゾキノリン（ＷＯ ０６／３１８７８）；およびＳＭＩＰ（ベンザゾール、アントラキノン、チオセミカルバゾンおよびトリプタントリン（ＷＯ ０４／８７１５３、ＷＯ ０４／６４７５９およびＷＯ ０４／６０３０８）が挙げられる。
（Ｉ．癌ワクチン）
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて使用する抗癌ワクチンとしては、Ａｖｉｃｉｎｅ（登録商標）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２６：２２６９−７０（１９７４））；オレゴポマブ（ＯｖａＲｅｘ（登録商標））；Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）；メラノーマワクチン；ＧＩ−４０００シリーズ（ＧＩ−４０１４、ＧＩ−４０１５およびＧＩ−４０１６）、Ｒａｓタンパク質の５つの変異体に関するもの；ＧｌｉｏＶａｘ−１；ＭｅｌａＶａｘ；Ａｄｖｅｘｉｎ（登録商標）またはＩＮＧＮ−２０１（ＷＯ ９５／１２６６０）；Ｓｉｇ／Ｅ７／ＬＡＭＰ−１、ＨＰＶ−１６ Ｅ７をコードする；ＭＡＧＥ−３ワクチンまたはＭ３ＴＸ（ＷＯ ９４／０５３０４）；ＨＥＲ−２ＶＡＸ；ＡＣＴＩＶＥ、腫瘍に特異的なＴ細胞を刺激する；ＧＭ−ＣＳＦ癌ワクチン；およびリステリア・モノサイトゲネス系ワクチンが挙げられる。
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて使用する抗癌ワクチンとしては、Ａｖｉｃｉｎｅ（登録商標）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２６：２２６９−７０（１９７４））；オレゴポマブ（ＯｖａＲｅｘ（登録商標））；Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）；メラノーマワクチン；ＧＩ−４０００シリーズ（ＧＩ−４０１４、ＧＩ−４０１５およびＧＩ−４０１６）、Ｒａｓタンパク質の５つの変異体に関するもの；ＧｌｉｏＶａｘ−１；ＭｅｌａＶａｘ；Ａｄｖｅｘｉｎ（登録商標）またはＩＮＧＮ−２０１（ＷＯ ９５／１２６６０）；Ｓｉｇ／Ｅ７／ＬＡＭＰ−１、ＨＰＶ−１６ Ｅ７をコードする；ＭＡＧＥ−３ワクチンまたはＭ３ＴＸ（ＷＯ ９４／０５３０４）；ＨＥＲ−２ＶＡＸ；ＡＣＴＩＶＥ、腫瘍に特異的なＴ細胞を刺激する；ＧＭ−ＣＳＦ癌ワクチン；およびリステリア・モノサイトゲネス系ワクチンが挙げられる。
（Ｊ．アンチセンス治療）
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて使用する抗癌剤としては、アンチセンス組成物、例えば、ＡＥＧ−３５１５６（ＧＥＭ−６４０）；ＡＰ−１２００９およびＡＰ−１１０１４（ＴＧＦ−β２に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド）；ＡＶＩ−４１２６；ＡＶＩ−４５５７；ＡＶＩ−４４７２；オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；ＪＦＳ２；アプリノカルセン（ＷＯ ９７／２９７８０）；ＧＴＩ−２０４０（Ｒ２リボヌクレオチドレダクターゼｍＲＮＡアンチセンスオリゴ）（ＷＯ ９８／０５７６９）；ＧＴＩ−２５０１（ＷＯ ９８／０５７６９）；リポソームに封入されたｃ−Ｒａｆアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（ＬＥｒａｆＡＯＮ）（ＷＯ ９８／４３０９５）；およびＳｉｍａ−０２７（ＶＥＧＦＲ−１ ｍＲＮＡを標的とするＲＮＡｉ系治療薬）も挙げられる。
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて使用する抗癌剤としては、アンチセンス組成物、例えば、ＡＥＧ−３５１５６（ＧＥＭ−６４０）；ＡＰ−１２００９およびＡＰ−１１０１４（ＴＧＦ−β２に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド）；ＡＶＩ−４１２６；ＡＶＩ−４５５７；ＡＶＩ−４４７２；オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；ＪＦＳ２；アプリノカルセン（ＷＯ ９７／２９７８０）；ＧＴＩ−２０４０（Ｒ２リボヌクレオチドレダクターゼｍＲＮＡアンチセンスオリゴ）（ＷＯ ９８／０５７６９）；ＧＴＩ−２５０１（ＷＯ ９８／０５７６９）；リポソームに封入されたｃ−Ｒａｆアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（ＬＥｒａｆＡＯＮ）（ＷＯ ９８／４３０９５）；およびＳｉｍａ−０２７（ＶＥＧＦＲ−１ ｍＲＮＡを標的とするＲＮＡｉ系治療薬）も挙げられる。
上に記載した内容は、以下の実施例を参照して、さらによく理解される。以下の実施例は、例示のために示され、本発明の概念の範囲を限定するものではない。実施例の化合物およびそのアナログは、本明細書に記載の手順および本明細書に列挙し、その内容全体が参考として本明細書に組み込まれ、本明細書に完全に記載されているかのようにあらゆる目的で組み込まれる特許または特許明細書から、当業者によって容易に合成される。
以下の実施例を参照し、本明細書に記載の方法または当該技術分野で公知の他の方法を用いて、好ましい実施形態の化合物を合成した。
本化合物および／または中間体は、２６９５ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅを取り付けたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ クロマトグラフィーシステム（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって特性決定した。分析カラムは、Ａｌｌｔｅｃｈ（イリノイ州ディアフィールド）製逆相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ −５μ、４．６×５０ｍｍであった。勾配溶出を使用し（流速２．５ｍＬ／分）、典型的には、アセトニトリル５％／水９５％から始め、１０分かけてアセトニトリル１００％まで変えた。全ての溶媒にはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）０．１％が含まれていた。２２０ｎｍまたは２５４ｎｍの紫外線（ＵＶ）吸収によって化合物を検出した。ＨＰＬＣ溶媒はＢｕｒｄｉｃｋ ａｎｄ Ｊａｃｋｓｏｎ（マサチューセッツ州マスキーゴン）またはＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ペンシルバニア州ピッツバーグ）から得た。
いくつかの場合には、純度は、ガラス板またはプラスチック板を備えたシリカゲルプレート（例えば、Ｂａｋｅｒ−Ｆｌｅｘ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ １Ｂ２−Ｆ可とう性シート）を用い、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって評価した。ＴＬＣの結果は、紫外線によって、または周知のヨウ素蒸気および他の種々の染色技術によって簡単に視覚的に検出できた。
質量分析は、以下の２種のＬＣＭＳ装置のいずれかで行った：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ＨＰＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ；勾配：０．０５％ＴＦＡを含有する５〜９５％（または３５〜９５％、または６５〜９５％または９５〜９５％）アセトニトリル水溶液で４分間；流速０．８ｍＬ／分；分子量範囲２００〜１５００；ｃｏｎｅ電圧 ２０Ｖ；カラム温度 ４０℃）、またはＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ｓｙｓｔｅｍ（１１００ ＨＰＬＣシリーズ；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０分；勾配：０．０５％ＴＦＡを含有する５〜９５％アセトニトリル水溶液で４分間；流速０．８ｍＬ／分；分子量範囲１５０〜８５０；ｃｏｎｅ電圧 ５０Ｖ；カラム温度 ３０℃）。全ての質量は、プロトン化した親イオンの質量として報告した。
ＧＣＭＳ分析は、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ装置（Ｍａｓｓ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ５９７３を取り付けたＨＰ６８９０ Ｓｅｒｉｅｓガスクロマトグラフ；注入体積：１μＬ；初期カラム温度：５０℃；最終カラム温度：２５０℃；ランプ時間：２０分；ガス流速：１ｍＬ／分；カラム：５％フェニルメチルシロキサン、型番ＨＰ １９０９１５−４４３、直径：３０．０インチ×２５ｍ×０．２５ｍ）。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、いくつかの化合物について、Ｖａｒｉａｎ ３００ ＭＨｚ ＮＭＲ（カリフォルニア州パロアルト）で行った。スペクトル標準は、ＴＭＳまたは既知の化学シフトを有する溶媒であった。いくつかの化合物サンプルは、サンプルの溶解性を高めるために高温（例えば７５℃）で行った。
いくつかの化合物の純度は、元素分析（Ｄｅｓｅｒｔ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ、Ｔｕｃｓｏｎ、ＡＺ）によって評価する。
融点は、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ装置（マサチューセッツ州ホリストン）で決定する。
分取分離は、Ｆｌａｓｈ ４０ クロマトグラフィーシステムおよびＫＰ−Ｓｉｌ、６０Ａ（Ｂｉｏｔａｇｅ、バージニア州シャーロッツビル）を用いて、または（２３０〜４００メッシュ）シリカゲル充填材料を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、またはＷａｔｅｒｓ ２７６７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ、Ｃ−１８逆相カラム、３０×５０ｍｍ、流速７５ｍＬ／分を用いたＨＰＬＣによって行う。Ｆｌａｓｈ ４０ Ｂｉｏｔａｇｅシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーで使用する典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、アンモニア水溶液（または水酸化アンモニウム）およびトリエチルアミンである。逆相ＨＰＬＣに使用する典型的な溶媒は、１％のトリフルオロ酢酸を含有する、種々の濃度のアセトニトリルおよび水である。
（実施例１）
３−（８−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
３−（８−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
２−クロロ−８−メトキシキナゾリンのＤＣＭ ０．５５Ｍ溶液に、三臭化ホウ素（１．０Ｍ ＤＣＭ溶液２．２当量）を０℃で５分かけて加えた。反応混合物を周囲温度で２２時間攪拌し、次いで、３０分間で−５℃まで冷却した。真空濾過によって沈殿を集め、氷水中で３０分間攪拌した。真空濾過によって固体を集め、２−プロパノールで洗浄した。オフホワイト色固体をデシケーターで乾燥し、所望の生成物を収率７９％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １８１（ＭＨ＋）。
工程２．３−（８−ヒドロキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
２−クロロキナゾリン−８−オールの２−プロパノール０．３Ｍ溶液に、スルファニルアミド（１．０当量）を加えた。反応物を９０℃で１４時間攪拌した。真空濾過で塩酸塩を集め、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液中で攪拌した。真空濾過によって固体を集め、水で洗浄した。オフホワイト色固体をデシケーターで乾燥し、所望の生成物を収率９３％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１７（ＭＨ＋）。
２−クロロキナゾリン−８−オールの２−プロパノール０．３Ｍ溶液に、スルファニルアミド（１．０当量）を加えた。反応物を９０℃で１４時間攪拌した。真空濾過で塩酸塩を集め、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液中で攪拌した。真空濾過によって固体を集め、水で洗浄した。オフホワイト色固体をデシケーターで乾燥し、所望の生成物を収率９３％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１７（ＭＨ＋）。
工程３．３−（８−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
トリフェニルホスフィン（１．５当量）の０．３Ｍ ＴＨＦ溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（４．５当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。３−（８−ヒドロキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）を加えた。混合物をさらに１時間攪拌した。粗混合物を濃縮し、ＲＰＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して所望の生成物を収率２４．２％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１４（ＭＨ＋）。
トリフェニルホスフィン（１．５当量）の０．３Ｍ ＴＨＦ溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（４．５当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。３−（８−ヒドロキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）を加えた。混合物をさらに１時間攪拌した。粗混合物を濃縮し、ＲＰＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して所望の生成物を収率２４．２％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１４（ＭＨ＋）。
（実施例２）
工程１．２−クロロ−８−メトキシキナゾリンの調製
工程１．２−クロロ−８−メトキシキナゾリンの調製
３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（１）（７０ｇ、３８６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１００ｍＬ）および無水ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に溶かした溶液を攪拌し、これに鉄粉末（４０ｇ）をゆっくりと加えた。氷浴を用いて反応物を冷却し、次いで、濃ＨＣＬ（１ｍＬ）を加えた。反応物が発熱した。反応温度が安定したら、反応物を加熱して還流させた。ＬＣＭＳによれば、約２０分後に反応が終了した。反応混合物をＲＴまで冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、粘性褐色シロップ状物を得た。暗色残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に溶解した。６Ｍ ＮａＯＨで混合物をｐＨ約１０の塩基性にした。混合物をセライト濾過し、層分離させた。有機層をＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、暗琥珀色油状物を得た。油状物を真空下で乾燥し、純度９５％の生成物２−アミノ−３−メトキシベンズアルデヒドを収率６４％で得た（３７．２ｇ、２４６ｍｍｏｌ）。
工程２．８−メトキシキナゾリン−２−オールの調製
固体の２−アミノ−３−メトキシベンズアルデヒド（３７．２ｇ、０．２４６ｍｏｌ）、尿素（１５８ｇ、２．５ｍｏｌ）および触媒量のＮＨ４ＯＡｃ（１ｇ）を丸底フラスコ中で十分に混合した。固体混合物を１６０℃の浴で加熱した。固体は素早く融解し、攪拌を開始した。約１５分後、熱い溶液から固体が析出し始めた。ＮＭＰ（１５０ｍＬ）を加えて固体を溶解させた後、反応物を攪拌しながら、ＬＣＭＳで終了したと判断されるまで、さらに３０〜４５分間加熱した。激しく攪拌させた水（４００ｍＬ）に、熱い反応混合物を注いだ。反応フラスコを水（３×１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で洗い出した。約３０分間攪拌した後、混合物を濾過し、淡い色の固体沈殿を集めた。固体濾過ケーキを、水およびＥｔＯＡｃで何回か洗浄し、白色固体を得た。固体をフリットで真空下で乾燥し、生成物を収率９５％、純度９９％で得た（４１ｇ、２３３ｍｍｏｌ）。
固体の２−アミノ−３−メトキシベンズアルデヒド（３７．２ｇ、０．２４６ｍｏｌ）、尿素（１５８ｇ、２．５ｍｏｌ）および触媒量のＮＨ４ＯＡｃ（１ｇ）を丸底フラスコ中で十分に混合した。固体混合物を１６０℃の浴で加熱した。固体は素早く融解し、攪拌を開始した。約１５分後、熱い溶液から固体が析出し始めた。ＮＭＰ（１５０ｍＬ）を加えて固体を溶解させた後、反応物を攪拌しながら、ＬＣＭＳで終了したと判断されるまで、さらに３０〜４５分間加熱した。激しく攪拌させた水（４００ｍＬ）に、熱い反応混合物を注いだ。反応フラスコを水（３×１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で洗い出した。約３０分間攪拌した後、混合物を濾過し、淡い色の固体沈殿を集めた。固体濾過ケーキを、水およびＥｔＯＡｃで何回か洗浄し、白色固体を得た。固体をフリットで真空下で乾燥し、生成物を収率９５％、純度９９％で得た（４１ｇ、２３３ｍｍｏｌ）。
工程３．２−クロロ−８−メトキシキナゾリンの調製
８−メトキシキナゾリン−２−オール（５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）に、アルゴン下、氷浴で冷却して攪拌しながら、ＰＯＣｌ３（４００ｍＬ）をそのまま加えた。約１分後、反応物を氷浴から出し、きれいな黄色懸濁物が生成するまで、ＲＴで約２０分間攪拌した。還流冷却器を取り付け、１４０〜１４５℃の油浴で反応物を加熱した。約１時間後、反応物が透明無色になった。ＬＣＭＳによって、反応が終了していることが示された。ＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発させ、真空下で乾燥した。１２時間後、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）とに分配した。ガス発生を注意深く観察しながら、ｐＨが約８になるまで混合物を攪拌した。層分離させ、有機層をＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、５％塩水（２×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、黄色固体になるまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させ、最終的に１００％ ＥｔＯＡｃにして、集めた画分を蒸発させた後、白色固体を得た。純粋な２−クロロ−８−メトキシキナゾリンを収率８９％で単離した（４．９ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）。
８−メトキシキナゾリン−２−オール（５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）に、アルゴン下、氷浴で冷却して攪拌しながら、ＰＯＣｌ３（４００ｍＬ）をそのまま加えた。約１分後、反応物を氷浴から出し、きれいな黄色懸濁物が生成するまで、ＲＴで約２０分間攪拌した。還流冷却器を取り付け、１４０〜１４５℃の油浴で反応物を加熱した。約１時間後、反応物が透明無色になった。ＬＣＭＳによって、反応が終了していることが示された。ＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発させ、真空下で乾燥した。１２時間後、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）とに分配した。ガス発生を注意深く観察しながら、ｐＨが約８になるまで混合物を攪拌した。層分離させ、有機層をＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、５％塩水（２×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、黄色固体になるまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させ、最終的に１００％ ＥｔＯＡｃにして、集めた画分を蒸発させた後、白色固体を得た。純粋な２−クロロ−８−メトキシキナゾリンを収率８９％で単離した（４．９ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）。
（実施例３）
工程１．６−ブロモ−２−クロロ−８−メトキシキナゾリンの調製
工程１．６−ブロモ−２−クロロ−８−メトキシキナゾリンの調製
２−アミノ−３−メトキシ安息香酸（４、１１．８７ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）の０．２４Ｍクロロホルム溶液に、０℃で臭素クロロホルム溶液（１．０８当量、０．３１Ｍ）を滴下した。混合物を室温まで加温し、アルゴン下で１６時間攪拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、クロロホルムで十分に洗浄した。粗物質を真空下で乾燥し、表題化合物をＨＢｒ塩として収率９９％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４８／２５０（ＭＨ＋）。
工程２．（２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノールの調製
２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（７１．７ｍｍｏｌ）の０．２４Ｍ ＴＨＦ懸濁物に、０℃でボランＴＨＦ溶液（１Ｍ、２２０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下、室温で６６時間攪拌した。エタノール（１５ｍＬ）を０℃で加えることによって反応をクエンチし、１５分間攪拌した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、粗物質を白色固体として得た（１０．１６ｇ、収率６２％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３０／２３２（ＭＨ＋）。
２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（７１．７ｍｍｏｌ）の０．２４Ｍ ＴＨＦ懸濁物に、０℃でボランＴＨＦ溶液（１Ｍ、２２０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下、室温で６６時間攪拌した。エタノール（１５ｍＬ）を０℃で加えることによって反応をクエンチし、１５分間攪拌した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、粗物質を白色固体として得た（１０．１６ｇ、収率６２％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３０／２３２（ＭＨ＋）。
工程３．２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒドの調製
（２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノール（１０．１６ｇ、４３．９６ｍｍｏｌ）の０．１５Ｍクロロホルム溶液に、二酸化マンガン（１９．９ｇ、２８０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下、室温で１６時間攪拌した。得られた混合物をセライト濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を乾燥するまで濃縮し、次の工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２８／２３０（ＭＨ＋）。
（２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノール（１０．１６ｇ、４３．９６ｍｍｏｌ）の０．１５Ｍクロロホルム溶液に、二酸化マンガン（１９．９ｇ、２８０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下、室温で１６時間攪拌した。得られた混合物をセライト濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を乾燥するまで濃縮し、次の工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２８／２３０（ＭＨ＋）。
工程４．６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−２−オールの調製
前の工程から、２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒド（４３．９６ｍｍｏｌ、工程３で得た粗物質）および尿素（３５ｇ、５８３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、１８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、水（３００ｍＬ）を加えた。濾過によって固体を集め、風乾し、粉末１２．４５ｇを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２５４／２５６（ＭＨ＋）。
前の工程から、２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒド（４３．９６ｍｍｏｌ、工程３で得た粗物質）および尿素（３５ｇ、５８３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、１８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、水（３００ｍＬ）を加えた。濾過によって固体を集め、風乾し、粉末１２．４５ｇを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２５４／２５６（ＭＨ＋）。
工程５．６−ブロモ−２−クロロ−８−メトキシキナゾリンの調製
６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−２−オール（４３．９６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１２０ｍＬ）懸濁物を１１０℃で３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＰＯＣｌ３を蒸発させ、水とジクロロメタンとに分配した。有機部分を濃縮して粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２％ＭｅＯＨジクロロメタン溶液）で精製し、純粋な物質を黄色固体として収率３０％で得た（３工程、３．６２ｇ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７２／２７４（ＭＨ＋）。
６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−２−オール（４３．９６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１２０ｍＬ）懸濁物を１１０℃で３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＰＯＣｌ３を蒸発させ、水とジクロロメタンとに分配した。有機部分を濃縮して粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２％ＭｅＯＨジクロロメタン溶液）で精製し、純粋な物質を黄色固体として収率３０％で得た（３工程、３．６２ｇ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７２／２７４（ＭＨ＋）。
（実施例４）
３−（７−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
３−（７−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
化合物５（２０．４３ｇ、０．１２２ｍｏｌ、１．０当量）をＡｒ下、ＣＣｌ４ ４８０ｍＬに溶解した。この溶液に、固体のＮＢＳ（４８．９４ｇ、０．２７５ｍｏｌ、２．２当量）を一度に加え、次いで、過酸化ベンゾイル（０．６７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流条件下で４．５時間攪拌した。このアリコートの１Ｈ ＮＭＲによって、出発物質の約９０％がジブロモ誘導体に変換されていることが示された。
反応混合物をＲＴまで冷却し、濃縮した。アセトンを用いてＣＣｌ４を２回除去した。残渣をアセトン（１Ｌ）に入れ、Ａｇ２ＣＯ３（３７．１ｇ、０．１３５ｍｏｌ、１．１当量）を加え、次いで、水（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ３：７）によって、新しいスポットがあることが示された。反応混合物をセライト濾過し、濾過ケーキをアセトンで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣にＨ２Ｏ ３４０ｍＬを加え、生成物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ、４００ｍＬ）で抽出した。生成したエマルションをセライト濾過し、層分離させた。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗物質８．２７ｇを得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、純粋な化合物１４．７ｇ（収率６７％）を得た。
工程２．２−ホルミル−５−メトキシアニリンの調製
フラスコに、４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（１４．７ｇ、８１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥｔＯＨ（２７０ｍＬ）、氷酢酸（２７０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１３５ｍＬ）を入れ、脱気し、アルゴンで満たした。次いで、Ｆｅ粉末（３２５メッシュ）（２７．２ｇ、０．４９ｍｏｌ、６．０当量）を加え、次いで、濃ＨＣｌ（１２．２４ｍＬ、０．１４８ｍｏｌ、１．８当量）を加えた。反応混合物を６０〜６５℃（油浴）で１時間攪拌した後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４：６）によって、出発物質が残っていないことが示された。反応混合物をＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏ ２００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ７〜８になるまで中和した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。生成したエマルションをセライト濾過し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、表題化合物１２．０ｇ（収率９８％）を得た。
フラスコに、４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（１４．７ｇ、８１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥｔＯＨ（２７０ｍＬ）、氷酢酸（２７０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１３５ｍＬ）を入れ、脱気し、アルゴンで満たした。次いで、Ｆｅ粉末（３２５メッシュ）（２７．２ｇ、０．４９ｍｏｌ、６．０当量）を加え、次いで、濃ＨＣｌ（１２．２４ｍＬ、０．１４８ｍｏｌ、１．８当量）を加えた。反応混合物を６０〜６５℃（油浴）で１時間攪拌した後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４：６）によって、出発物質が残っていないことが示された。反応混合物をＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏ ２００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ７〜８になるまで中和した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。生成したエマルションをセライト濾過し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、表題化合物１２．０ｇ（収率９８％）を得た。
工程３．２−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリンの調製
２−ホルミル−５−メトキシアニリン（１１．９３ｇ、７９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および尿素（３８．０ｇ、０．６３６ｍｏｌ、８．０当量）を混合し、微細粉末に粉砕し、メカニカルスターラーおよびエア冷却器を取り付けた１Ｌの２ッ口フラスコに入れた。あらかじめ加熱した（１６０℃）油浴にフラスコを入れた。反応混合物が融解し、固化して黄色がかった褐色固体が生成するまで、１７０〜１８０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、粉砕し、Ｈ２Ｏ ７０ｍＬと混合し、ＲＴで約１時間攪拌した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ １５０ｍＬおよび氷冷したＥｔＯ２ ２０ｍＬで洗浄した。このようにして得た黄色固体をＰ４Ｏ１０を用いて高真空下で数時間乾燥し、粗物質（１２．５７ｇ）を精製することなく次の工程で使用した。
２−ホルミル−５−メトキシアニリン（１１．９３ｇ、７９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および尿素（３８．０ｇ、０．６３６ｍｏｌ、８．０当量）を混合し、微細粉末に粉砕し、メカニカルスターラーおよびエア冷却器を取り付けた１Ｌの２ッ口フラスコに入れた。あらかじめ加熱した（１６０℃）油浴にフラスコを入れた。反応混合物が融解し、固化して黄色がかった褐色固体が生成するまで、１７０〜１８０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、粉砕し、Ｈ２Ｏ ７０ｍＬと混合し、ＲＴで約１時間攪拌した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ １５０ｍＬおよび氷冷したＥｔＯ２ ２０ｍＬで洗浄した。このようにして得た黄色固体をＰ４Ｏ１０を用いて高真空下で数時間乾燥し、粗物質（１２．５７ｇ）を精製することなく次の工程で使用した。
工程４．２−クロロ−７−メトキシキナゾリンの調製
粗２−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１２．４８ｇ）をＰＯＣｌ３ １７０ｍＬと混合し、反応混合物を還流条件下で６時間攪拌した。ロータリーエバポレーターを用いてＰＯＣｌ３を除去した。粗物質をＣＨＣｌ３約５００ｍＬと混合し、ＲＴで１時間攪拌し、Ｎａ２ＣＯ３で中和し（ｐＨ６〜７）、生成物をクロロホルムで抽出した。生成したエマルションをセライト濾過し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で洗浄し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させ、純粋な化合物６ ４．４ｇを得た（最後の２工程を合わせた収率は２９％である）。
粗２−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１２．４８ｇ）をＰＯＣｌ３ １７０ｍＬと混合し、反応混合物を還流条件下で６時間攪拌した。ロータリーエバポレーターを用いてＰＯＣｌ３を除去した。粗物質をＣＨＣｌ３約５００ｍＬと混合し、ＲＴで１時間攪拌し、Ｎａ２ＣＯ３で中和し（ｐＨ６〜７）、生成物をクロロホルムで抽出した。生成したエマルションをセライト濾過し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で洗浄し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させ、純粋な化合物６ ４．４ｇを得た（最後の２工程を合わせた収率は２９％である）。
工程５．３−（７−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
２−クロロ−７−メトキシキナゾリン６の０．３Ｍ ２−プロパノール溶液に、スルファニルアミド（１．０当量）を加えた。反応物を９０℃で２０時間攪拌した。塩酸塩を真空濾過によって集め、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液で攪拌した。真空濾過によって固体を集め、水で洗浄した。オフホワイト色固体を真空下で乾燥し、所望の生成物を収率９５％で得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３３１（ＭＨ＋）。
２−クロロ−７−メトキシキナゾリン６の０．３Ｍ ２−プロパノール溶液に、スルファニルアミド（１．０当量）を加えた。反応物を９０℃で２０時間攪拌した。塩酸塩を真空濾過によって集め、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液で攪拌した。真空濾過によって固体を集め、水で洗浄した。オフホワイト色固体を真空下で乾燥し、所望の生成物を収率９５％で得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ３３１（ＭＨ＋）。
工程６．３−（７−ヒドロキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
３−（７−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの０．０２Ｍ ＮＭＰ溶液に、ナトリウムチオメトキシド（５．０当量）を周囲温度で加えた。反応物を８０℃で３時間攪拌した。真空濾過によって固体を集め、酢酸エチルと水とに分配した。水相のｐＨが６になるまで、水相に飽和水酸化アンモニウムを加えた。水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望の生成物を収率８５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１７（ＭＨ＋）。
３−（７−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの０．０２Ｍ ＮＭＰ溶液に、ナトリウムチオメトキシド（５．０当量）を周囲温度で加えた。反応物を８０℃で３時間攪拌した。真空濾過によって固体を集め、酢酸エチルと水とに分配した。水相のｐＨが６になるまで、水相に飽和水酸化アンモニウムを加えた。水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望の生成物を収率８５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１７（ＭＨ＋）。
工程７．３−（７−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
トリフェニルホスフィン（１．５当量）の０．２Ｍ ＴＨＦ溶液にアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（４．０当量）を加え、混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。次いで、３−（７−ヒドロキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）を加え、混合物をさらに１０時間攪拌した。粗混合物を濃縮し、ＲＰＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して所望の生成物７を収率１８％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１４（ＭＨ＋）。
トリフェニルホスフィン（１．５当量）の０．２Ｍ ＴＨＦ溶液にアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（４．０当量）を加え、混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。次いで、３−（７−ヒドロキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）を加え、混合物をさらに１０時間攪拌した。粗混合物を濃縮し、ＲＰＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して所望の生成物７を収率１８％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１４（ＭＨ＋）。
（実施例５）
７−ブロモ−２−クロロキナゾリン−８−オールの調製
７−ブロモ−２−クロロキナゾリン−８−オールの調製
（実施例６）
４−（７−ブロモ−２−クロロキナゾリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
４−（７−ブロモ−２−クロロキナゾリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（実施例７）
４−（７−ブロモ−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
４−（７−ブロモ−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（実施例８）
４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
（実施例９）
４−（６−エチニル−８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０１５）の合成
工程１．６−ブロモ−２−クロロキナゾリン−８−オールおよび２，６−ジブロモキナゾリン−８−オールの調製
４−（６−エチニル−８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物１０１５）の合成
工程１．６−ブロモ−２−クロロキナゾリン−８−オールおよび２，６−ジブロモキナゾリン−８−オールの調製
工程２．６−ブロモ−２−クロロ−８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリンおよび２，６−ジブロモ−８−（１−４−イルオキシ）キナゾリンの調製
工程３．４−（６−ブロモ−８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
工程４．４−（６−エチニル−８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
（実施例１０）
６−ブロモ−２−クロロ−８−フルオロキナゾリンの合成
６−ブロモ−２−クロロ−８−フルオロキナゾリンの合成
工程２．ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の上述の中間体（３０．６ｍｍｏｌ）に、０℃で、ボランテトラヒドロフラン錯体溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１２９ｍＬ、４当量）を加えた。混合物を室温で４０時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、水（３０ｍＬ）をゆっくりと加えることによって過剰の試薬をクエンチした。炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）を加えることによって、ｐＨ（約３）をｐＨ７になるまで調整した。塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗物質を白色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２０／２２２（ＭＨ＋）。
工程３．ジクロロメタン（４５０ｍＬ）中の上述の中間体（３０．６ｍｍｏｌ）に、二酸化マンガン（ＭｎＯ２、２２ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下、室温で１８時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで十分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗生成物である（２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタノール（５．６ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２１８／２２０（ＭＨ＋）。
工程４．（２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタノール（５．６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、工程３で得た）および尿素（２１ｇ、１５当量）の混合物を、激しく攪拌しながら１５分間１７０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、水を加えた。固体を濾過によって集めた。風乾し、２−ヒドロキシキナゾリンを淡褐色固体として得た。
工程５．上述の粗物質に、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、２０ｍＬ）を加え、３０分間、１１０℃まで加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、ほぼ乾燥するまで真空下で濃縮した。氷水を加え、炭酸ナトリウムを用いてｐＨを約６に調整した。ジクロロメタンで抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、所望の生成物である６−ブロモ−２−クロロ−８−フルオロキナゾリンを淡褐色粉末として得た（１．６３ｇ）。
（実施例１１）
６−ブロモ−２，８−ジクロロキナゾリンの合成
６−ブロモ−２，８−ジクロロキナゾリンの合成
工程２．ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の上述の中間体（３．３５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）に、０℃で、ボランテトラヒドロフラン錯体溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液、４０ｍＬ、４当量）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。ボランテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）をさらに加え、出発物質が完全に消費されるまで、反応をさらに２４時間続けた。溶媒を真空下で除去し、エタノール（２０ｍＬ）をゆっくりと加えることによって、過剰の試薬をクエンチした。水を加え、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）を加えることによって、ｐＨ（約３）をｐＨ７になるまで調整した。塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗物質を白色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３６／２３８（ＭＨ＋）。
工程３．ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の上述の中間体（１０．１ｍｍｏｌ）に、二酸化マンガン（ＭｎＯ２、６ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下、室温で４０時間攪拌した。二酸化マンガン（６ｇ）をさらに加え、出発物質が完全に消費されるまで、反応を２０時間行った。混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで十分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗生成物である（２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロフェニル）メタノール（３．３ｇ、橙色固体）を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３４／２３６（ＭＨ＋）。
工程４．（２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロフェニル）メタノール（３．３ｇ、工程３で得た）および尿素（１０．５ｇ、１５当量）の混合物を激しく攪拌しながら１時間、１８０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、水を加えた。固体を濾過によって集めた。風乾し、２−ヒドロキシキナゾリンを黄色粉末として得た（２．１８ｇ、粗製）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２５９／２６１（ＭＨ＋）。
工程５．上述の粗物質に、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、２５ｍＬ）を加え、３０分間１３０℃まで加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、ほぼ乾燥するまで真空下で濃縮した。氷水を加え、炭酸ナトリウムを用いてｐＨを約８に調整した。ジクロロメタンで抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、所望の生成物である６−ブロモ−２，８−ジクロロキナゾリンを褐色泡状物として得た（１．４ｇ）。この物質をさらに精製することなく、他の化学医薬で使用した。
（実施例１２）
３−（８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンズアミドの調製
３−（８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンズアミドの調製
（実施例１３）
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−メトキシキナゾリン−２−アミンの調製
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−メトキシキナゾリン−２−アミンの調製
（実施例１４）
８−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−フェニルキナゾリン−２−アミン（化合物５０７）の調製
８−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−フェニルキナゾリン−２−アミン（化合物５０７）の調製
２−クロロキナゾリン−８−オール（１．０当量）の０．２０Ｍ懸濁物に、炭酸セシウム（４．０当量）を加えた。混合物を周囲温度で５分間攪拌した。Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミドを加えた。反応物を６０℃で２４時間攪拌した。混合物をＴＨＦおよびＤＣＭで希釈し、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１：１：１ ヘキサン：酢酸エチル：ＤＣＭ）で精製し、所望の生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３５４（ＭＨ＋）。
工程２．２−アニリノ中間体の調製
工程１の生成物（１．０当量）を２−プロパノール：１，４−ジオキサン（３：１）に懸濁させた０．２０Ｍ懸濁物に、アニリン（１．０当量）を加えた。混合物を９０℃で１６時間攪拌し、濃縮し、所望の生成物を塩酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１１（ＭＨ＋）。
工程１の生成物（１．０当量）を２−プロパノール：１，４−ジオキサン（３：１）に懸濁させた０．２０Ｍ懸濁物に、アニリン（１．０当量）を加えた。混合物を９０℃で１６時間攪拌し、濃縮し、所望の生成物を塩酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１１（ＭＨ＋）。
工程３．８−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−フェニルキナゾリン−２−アミンの調製
工程２の生成物（１．０当量）の０．０４０Ｍ エタノール懸濁物に、ヒドラジン（４．０当量）を加えた。混合物を７０℃で３時間攪拌し、濃縮した。残渣をクロロホルムに再び溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この物質を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２８１（ＭＨ＋）。
工程２の生成物（１．０当量）の０．０４０Ｍ エタノール懸濁物に、ヒドラジン（４．０当量）を加えた。混合物を７０℃で３時間攪拌し、濃縮した。残渣をクロロホルムに再び溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この物質を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２８１（ＭＨ＋）。
（実施例１５）
２，２−ジメチル−Ｎ１−（２−（２−（フェニルアミノ）キナゾリン−８−イルオキシ）エチル）マロンアミド（化合物５０８）の調製
２，２−ジメチル−Ｎ１−（２−（２−（フェニルアミノ）キナゾリン−８−イルオキシ）エチル）マロンアミド（化合物５０８）の調製
（実施例１６）
４−（８−イソプロポキシキナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物５１５）の調製
４−（８−イソプロポキシキナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物５１５）の調製
トリフェニルホスフィン（１．５当量）の０．３０Ｍ ＴＨＦ溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（１．５当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。２−プロパノール（４．０当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。２−クロロキナゾリン−８−オール（１．０当量）を加えた。混合物をさらに４時間攪拌した。粗物質を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、所望の生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２３（ＭＨ＋）。
工程２．４−（８−イソプロポキシキナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドの調製
工程１の生成物の０．３０Ｍ ２−プロパノール溶液に、４−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．０当量）を加えた。反応物を１００℃で１４時間攪拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３３７（ＭＨ＋）。
工程１の生成物の０．３０Ｍ ２−プロパノール溶液に、４−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．０当量）を加えた。反応物を１００℃で１４時間攪拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３３７（ＭＨ＋）。
（実施例１７）
４−（８−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物９６３）の調製
４−（８−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物９６３）の調製
２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（３．１９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（８．４０ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ、２．１０当量）を１５分かけて滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＤＭＦ（１．０３ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ、１．４０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌した。反応物を３０分間かけて−１５℃にし、塩水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の生成物１．７４ｇを淡黄色結晶性固体として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６８、２７０（ＭＨ＋）。
２−アミノ−３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．７４ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）および尿素（５．８５ｇ、９７．４ｍｍｏｌ、１５．０当量）を１９０℃で３時間攪拌した。得られた固体を周囲温度まで戻し、水（６０ｍＬ）中で２０分間攪拌し、濾過した。計３個の洗浄液についてこの工程を繰り返した。固体をデシケーターで乾燥し、所望の生成物３．７９ｇをオフホワイト色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１１、３１３（ＭＨ＋）。
８−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオール（３．７９ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）。オキシ塩化リン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を１１０℃で１．５時間攪拌した。揮発物質を真空下で除去した。氷水を加え、水酸化ナトリウム水溶液および炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨを６〜７に調整した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥した。粗物質をＴＨＦで微粉化した。母液を濃縮し、所望の生成物３３２ｍｇを橙色結晶性固体として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１３（ＭＨ＋）。
８−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリンの０．３０Ｍ ２−プロパノール溶液に、スルファニルアミド（１．０当量）を加えた。反応物を１１０℃で１４時間攪拌した。真空濾過で塩酸塩を集め、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液中で攪拌した。真空濾過によって固体を集め、水で洗浄した。淡黄色固体をデシケーターで乾燥し、所望の生成物３４３ｍｇを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４７、４４９（ＭＨ＋）。
４−（８−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）の０．０５０Ｍ ＤＭＥ溶液に、２−フルオロ−５−ピリジンボロン酸（３．０当量）、（ｄｐｐｆ）Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５０当量）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（８．０当量）を加えた。混合物に１２０℃で１０分間マイクロ波を照射し、酢酸エチルで希釈し、シリカゲルパッドで濾過した。濾液を濃縮し、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４６４（ＭＨ＋）。
４−（８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）の０．２５Ｍジオキサン溶液に、１−（２−アミノエチル）ピロリジン（３．０当量）を加えた。混合物を１１０℃で１４時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５５８（ＭＨ＋）。
（実施例１８）
２−（４−（８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物９６９）の合成
２−（４−（８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物９６９）の合成
トリフェニルホスフィン（１．５当量）の０．３０Ｍ ＴＨＦ溶液にアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。４−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン（４．０当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。２−クロロキナゾリン−８−オール（１．０当量）を加えた。混合物をさらに２時間攪拌した。粗物質を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いで９０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製し、濃縮し、所望の生成物を収率８８％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０６（ＭＨ＋）。
２−クロロ−８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリンの０．５０Ｍ ２−プロパノール溶液に、２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１．０当量）を加えた。反応物を１３０℃で１４時間攪拌した。粗混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３４（ＭＨ＋）。
（実施例１９）
８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミンの調製
８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミンの調製
（実施例２０）
モルホリノ（４−（８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）メタノン（化合物５３８）の合成
モルホリノ（４−（８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）メタノン（化合物５３８）の合成
トリフェニルホスフィン（１．５当量）の０．３０Ｍ ＴＨＦ溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（１．５当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジン（４．０当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。２−クロロキナゾリン−８−オール（１．０当量）を加えた。混合物をさらに４時間攪拌した。粗混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３：２ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、濃縮して所望の生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３６４（ＭＨ＋）。
工程２．交換
２−クロロ−８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリンの０．５０Ｍ ２−プロパノール溶液に、（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノン（１．０当量）を加えた。反応物を１３０℃で１４時間攪拌した。粗混合物を濃縮し、さらに精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５３４（ＭＨ＋）。
２−クロロ−８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリンの０．５０Ｍ ２−プロパノール溶液に、（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノン（１．０当量）を加えた。反応物を１３０℃で１４時間攪拌した。粗混合物を濃縮し、さらに精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５３４（ＭＨ＋）。
工程３．モルホリノ（４−（８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）メタノンの調製
工程２の生成物を１：１ ＤＣＭ：ＴＦＡに十分に溶解して０．２０Ｍ溶液を得た。混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３４（ＭＨ＋）。
工程２の生成物を１：１ ＤＣＭ：ＴＦＡに十分に溶解して０．２０Ｍ溶液を得た。混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３４（ＭＨ＋）。
（実施例２１）
４−（８−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物５３９）の調製
４−（８−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物５３９）の調製
（実施例２２）
６−エチニル−８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）キナゾリン−２−アミン（化合物６９７）の合成
６−エチニル−８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）キナゾリン−２−アミン（化合物６９７）の合成
３−モルホリノアニリンの０．２５Ｍ ２−プロパノール溶液に、６−ブロモ−２−クロロ−８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン（実施例９の工程２に従って調製）を加えた。混合物を１２０℃で１４時間攪拌し、濃縮し、さらに精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５２６、５２８（ＭＨ＋）。
工程２−３．６−エチニル−８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）キナゾリン−２−アミンの調製
工程１の生成物をＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応させ、脱シリル化反応させ（上述のスキーム参照）、表題化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０６（ＭＨ＋）。
工程１の生成物をＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応させ、脱シリル化反応させ（上述のスキーム参照）、表題化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０６（ＭＨ＋）。
（実施例２３）
６−エチニル−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミン（化合物７００）の調製
６−エチニル−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミン（化合物７００）の調製
トリフェニルホスフィン（２．０当量）の０．３０Ｍ ＴＨＦ溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（２．０当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。カルボン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジン（４．０当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。２，６−ジブロモ−８−ヒドロキシキナゾリン（１．０当量）を加えた。混合物をさらに２４時間攪拌した。粗混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、濃縮して所望の生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８８（ＭＨ＋）。
工程２．交換
２，６−ジブロモ−８−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリンの０．５０Ｍ ２−プロパノール溶液に、４−モルホリノアニリン（１．０当量）を加えた。反応物を１００℃で１４時間攪拌した。粗混合物を濃縮し、さらに精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５８４、５８６（ＭＨ＋）。
２，６−ジブロモ−８−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリンの０．５０Ｍ ２−プロパノール溶液に、４−モルホリノアニリン（１．０当量）を加えた。反応物を１００℃で１４時間攪拌した。粗混合物を濃縮し、さらに精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５８４、５８６（ＭＨ＋）。
工程３ａ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａおよび脱シリル化
工程２の生成物をＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応させ、脱シリル化反応させ（上述のスキーム参照）、精製することなく工程４を行った。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５３０（ＭＨ＋）。
工程２の生成物をＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応させ、脱シリル化反応させ（上述のスキーム参照）、精製することなく工程４を行った。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５３０（ＭＨ＋）。
工程３ｂ．シアノ化
工程２の生成物をシアノ化反応させ（上述のスキーム参照）、精製することなく工程４を行った。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５３１（ＭＨ＋）。
工程２の生成物をシアノ化反応させ（上述のスキーム参照）、精製することなく工程４を行った。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５３１（ＭＨ＋）。
工程３ｃ．Ｎｅｇｉｓｈｉ
工程２の生成物をＮｅｇｉｓｈｉ反応させ（上述のスキーム参照）、精製することなく工程４を行った。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５８９（ＭＨ＋）。
工程２の生成物をＮｅｇｉｓｈｉ反応させ（上述のスキーム参照）、精製することなく工程４を行った。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５８９（ＭＨ＋）。
工程３ｄ．Ｓｕｚｕｋｉ
工程２の生成物（１．０当量）の０．１０Ｍ １，４−ジオキサン溶液に、シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル（４．０当量）、ＤＣＭ（０．２０当量）とともに、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体とおよび２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（７．０当量）を加えた。反応物に１４０℃で１０分間マイクロ波を照射した。混合物をＴＨＦで希釈し、濾過し、濃縮し、精製することなく工程４を行った。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８８（ＭＨ＋）。
工程２の生成物（１．０当量）の０．１０Ｍ １，４−ジオキサン溶液に、シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル（４．０当量）、ＤＣＭ（０．２０当量）とともに、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体とおよび２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（７．０当量）を加えた。反応物に１４０℃で１０分間マイクロ波を照射した。混合物をＴＨＦで希釈し、濾過し、濃縮し、精製することなく工程４を行った。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８８（ＭＨ＋）。
工程４．６−エチニル−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミンの調製
工程３の生成物を１：１ ＤＣＭ：ＴＦＡに十分に溶解して０．２０Ｍ溶液を得た。混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３０（ＭＨ＋）。
工程３の生成物を１：１ ＤＣＭ：ＴＦＡに十分に溶解して０．２０Ｍ溶液を得た。混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３０（ＭＨ＋）。
（実施例２４）
４−（６−フルオロ−８−（６−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物６３３）の合成
４−（６−フルオロ−８−（６−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物６３３）の合成
工程２．（２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタノール
２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸の０．５Ｍ ＴＨＦ懸濁物に、氷浴中で、ボラン（１．０Ｍ／ＴＨＦ、３当量）をゆっくりと加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、メタノールでクエンチし、濃縮し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに入れ、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色固体を収率９０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２０／２２２（ＭＨ＋）。
２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸の０．５Ｍ ＴＨＦ懸濁物に、氷浴中で、ボラン（１．０Ｍ／ＴＨＦ、３当量）をゆっくりと加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、メタノールでクエンチし、濃縮し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに入れ、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色固体を収率９０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２０／２２２（ＭＨ＋）。
工程３．２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド
酸化マンガン（ＩＶ）（５当量）を、（２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタノールの０．２Ｍジクロロメタン溶液に加えた。懸濁物をアルゴン下、周囲温度で１２時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、褐色固体を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２１８／２２０（ＭＨ＋）。
酸化マンガン（ＩＶ）（５当量）を、（２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタノールの０．２Ｍジクロロメタン溶液に加えた。懸濁物をアルゴン下、周囲温度で１２時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、褐色固体を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２１８／２２０（ＭＨ＋）。
工程４．８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−２−オール
固体の８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−２−オール（１当量）および尿素（１４当量）を丸底フラスコ中で十分に混合した。混合物を油浴中で２．５時間で１８０℃まで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、フラスコに水を加えた。濾過して黄色固体を得て、これをエーテルで洗浄し、風乾した。収率：６２％。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４３／２４５（ＭＨ＋）。
固体の８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−２−オール（１当量）および尿素（１４当量）を丸底フラスコ中で十分に混合した。混合物を油浴中で２．５時間で１８０℃まで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、フラスコに水を加えた。濾過して黄色固体を得て、これをエーテルで洗浄し、風乾した。収率：６２％。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４３／２４５（ＭＨ＋）。
工程５．８−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロキナゾリン
８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−２−オールの０．５Ｍオキシ塩化リン懸濁物を、油浴中１１０℃で加熱した。懸濁物は２０分以内に褐色溶液になった。ＬＣＭＳデータによって、反応が１時間後に終了していることが示された。オキシ塩化リンを遠心分離によって除去した。残渣を氷水と混合し、炭酸水素ナトリウムによってｐＨを７に調整した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望の生成物を収率８９％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６１／２６３（ＭＨ＋）。
８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−２−オールの０．５Ｍオキシ塩化リン懸濁物を、油浴中１１０℃で加熱した。懸濁物は２０分以内に褐色溶液になった。ＬＣＭＳデータによって、反応が１時間後に終了していることが示された。オキシ塩化リンを遠心分離によって除去した。残渣を氷水と混合し、炭酸水素ナトリウムによってｐＨを７に調整した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望の生成物を収率８９％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６１／２６３（ＭＨ＋）。
工程６．４−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
８−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロキナゾリンの０．４Ｍイソプロパノール懸濁物に、４−アミノベンゼンスルホンアミド（１当量）を加えた。反応混合物を油浴中で２日間で１２０℃まで加熱した。ＬＣＭＳによって、この条件下で反応が終了していることが示された。反応フラスコに酢酸エチルを加え、懸濁物を周囲温度で３０分間攪拌し、濾過した。濾過ケーキをヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥し、生成物を収率８１％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９７／３９９（ＭＨ＋）。
８−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロキナゾリンの０．４Ｍイソプロパノール懸濁物に、４−アミノベンゼンスルホンアミド（１当量）を加えた。反応混合物を油浴中で２日間で１２０℃まで加熱した。ＬＣＭＳによって、この条件下で反応が終了していることが示された。反応フラスコに酢酸エチルを加え、懸濁物を周囲温度で３０分間攪拌し、濾過した。濾過ケーキをヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥し、生成物を収率８１％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９７／３９９（ＭＨ＋）。
工程７．４−（６−フルオロ−８−（６−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
４−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（１当量）、６−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（３当量）、炭酸カリウム／水（２．０Ｍ、２当量）のＤＭＥ中の０．１Ｍ混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５当量）を加えた。混合物に１２０℃で２０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥し、所望の生成物５９６１４８を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１４（ＭＨ＋）。
４−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（１当量）、６−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（３当量）、炭酸カリウム／水（２．０Ｍ、２当量）のＤＭＥ中の０．１Ｍ混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５当量）を加えた。混合物に１２０℃で２０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥し、所望の生成物５９６１４８を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１４（ＭＨ＋）。
（実施例２５）
４−（７−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（化合物７０９）の合成
４−（７−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（化合物７０９）の合成
４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸の０．５Ｍ ＴＨＦ懸濁物に、油浴中で、ボラン（１．０Ｍ／ＴＨＦ、４当量）をゆっくりと加えた。反応混合物を周囲温度で４８時間攪拌した。ＬＣＭＳによって、反応が終了していることが示された。混合物を０℃まで冷却し、メタノールでクエンチし、濃縮し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに入れ、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色固体を収率９５％で得た。
工程２．４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド
（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）メタノールの０．１８Ｍジクロロメタン溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（４当量）を加えた。懸濁物をアルゴン下、周囲温度で１２時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、褐色固体を収率７８％で得た。
（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）メタノールの０．１８Ｍジクロロメタン溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（４当量）を加えた。懸濁物をアルゴン下、周囲温度で１２時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、褐色固体を収率７８％で得た。
工程３．２−アミノ−４−ブロモベンズアルデヒド
４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒドを酢酸およびエタノール（ｖ／ｖ １：１）溶媒系に溶かした０．２Ｍ溶液に、鉄粉末を加えた。反応混合物をアルゴン下、周囲温度で１．５時間攪拌し、ＬＣＭＳによって反応が終了していることが示された。不溶性固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を１５％酢酸エチルヘキサン溶液を用いたＢｉｏｔａｇｅで精製し、所望の生成物を収率３８％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２００／２０２（ＭＨ＋）。
４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒドを酢酸およびエタノール（ｖ／ｖ １：１）溶媒系に溶かした０．２Ｍ溶液に、鉄粉末を加えた。反応混合物をアルゴン下、周囲温度で１．５時間攪拌し、ＬＣＭＳによって反応が終了していることが示された。不溶性固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を１５％酢酸エチルヘキサン溶液を用いたＢｉｏｔａｇｅで精製し、所望の生成物を収率３８％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２００／２０２（ＭＨ＋）。
工程４．７−ブロモキナゾリン−２−オール
２−アミノ−４−ブロモベンズアルデヒド（１当量）および尿素（１４当量）の混合物を、アルゴン下、油浴中で１時間で１８０℃まで加熱した。周囲温度まで冷却した後に水を加えた。固体を濾過によって集め、風乾し、生成物を収率９５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２５／２２７（ＭＨ＋）。
２−アミノ−４−ブロモベンズアルデヒド（１当量）および尿素（１４当量）の混合物を、アルゴン下、油浴中で１時間で１８０℃まで加熱した。周囲温度まで冷却した後に水を加えた。固体を濾過によって集め、風乾し、生成物を収率９５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２５／２２７（ＭＨ＋）。
工程５．７−ブロモ−２−クロロキナゾリン
７−ブロモキナゾリン−２−オールの０．５Ｍ オキシ塩化リン懸濁物を、油浴中で１時間で１１０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却した。揮発物質を減圧下で除去した。残渣を氷水で微粉化した。固体を濾過によって集め、風乾し、生成物を収率６５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４３／２４５（ＭＨ＋）。
７−ブロモキナゾリン−２−オールの０．５Ｍ オキシ塩化リン懸濁物を、油浴中で１時間で１１０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却した。揮発物質を減圧下で除去した。残渣を氷水で微粉化した。固体を濾過によって集め、風乾し、生成物を収率６５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４３／２４５（ＭＨ＋）。
工程６．４−（７−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド
７−ブロモ−２−クロロキナゾリンの０．１Ｍイソプロパノール懸濁物に、４−アミノ−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（１．１当量）を加え、次いで、４．０Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（１．１当量）を加えた。反応混合物を油浴中で１時間で１２０℃まで加熱した。ＬＣＭＳによって、この条件下で反応が終了していることが示された。反応フラスコに酢酸エチルを加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。所望の生成物は黄色固体であった。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４９０／４９２（ＭＨ＋）。
７−ブロモ−２−クロロキナゾリンの０．１Ｍイソプロパノール懸濁物に、４−アミノ−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（１．１当量）を加え、次いで、４．０Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（１．１当量）を加えた。反応混合物を油浴中で１時間で１２０℃まで加熱した。ＬＣＭＳによって、この条件下で反応が終了していることが示された。反応フラスコに酢酸エチルを加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。所望の生成物は黄色固体であった。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４９０／４９２（ＭＨ＋）。
工程７．４−（７−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミドの調製
４−（７−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（１当量）、１−イソブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３当量）、２．０Ｍ炭酸カリウム／水（２当量）のＤＭＥ中の０．０５Ｍ混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５当量）を加えた。混合物に１２０℃で１０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥し、所望の生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５３４（ＭＨ＋）。
４−（７−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（１当量）、１−イソブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３当量）、２．０Ｍ炭酸カリウム／水（２当量）のＤＭＥ中の０．０５Ｍ混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５当量）を加えた。混合物に１２０℃で１０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥し、所望の生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５３４（ＭＨ＋）。
（実施例２６）
４−（６−エチニル−７−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミドの合成
４−（６−エチニル−７−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミドの合成
６−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシキナゾリンの０．２５Ｍイソプロパノール懸濁物に、４−アミノ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（１．０当量）を加えた。反応混合物を油浴中で１４時間１００℃まで加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、所望の生成物を集めた。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１５／４１７（ＭＨ＋）。
工程２．４−（６−ブロモ−７−ヒドロキシキナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
４−（６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（１．０当量）およびナトリウムチオメトキシド（４．０当量）の０．１５Ｍ ＤＭＦ懸濁物を、油浴中で８０℃で１２時間加熱した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。飽和塩酸アンモニウムを加えることによって、水相のｐＨを５に調整した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望の生成物を収率９０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０１／４０３（ＭＨ＋）。
４−（６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（１．０当量）およびナトリウムチオメトキシド（４．０当量）の０．１５Ｍ ＤＭＦ懸濁物を、油浴中で８０℃で１２時間加熱した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。飽和塩酸アンモニウムを加えることによって、水相のｐＨを５に調整した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望の生成物を収率９０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０１／４０３（ＭＨ＋）。
工程３．４−（７−ヒドロキシ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
４−（６−ブロモ−７−ヒドロキシキナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（０．１７ｍＭ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）のＤＭＦ中の０．０９Ｍ混合物に、トリメチルシリルアセチレン（１０当量）を加えた。懸濁物に１２０℃で２０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１９（ＭＨ＋）。
４−（６−ブロモ−７−ヒドロキシキナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（０．１７ｍＭ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）のＤＭＦ中の０．０９Ｍ混合物に、トリメチルシリルアセチレン（１０当量）を加えた。懸濁物に１２０℃で２０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１９（ＭＨ＋）。
工程４．トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−（イソプロピルカルバモイル）フェニルアミノ）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−７−イル
４−（７−ヒドロキシ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミドの０．１５Ｍ ＮＭＰ溶液に、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５時間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５５１（ＭＨ＋）。
４−（７−ヒドロキシ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミドの０．１５Ｍ ＮＭＰ溶液に、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５時間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５５１（ＭＨ＋）。
工程５．４−（６−エチニル−７−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミドの調製
トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−（イソプロピルカルバモイル）フェニルアミノ）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−７−イル（０．１３ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボララン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．０１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）中の混合物に、炭酸カリウム（０．８ｍＬ）の２．０Ｍ溶液を加えた。混合物に１２０℃で１０分間マイクロ波を照射した。ＬＣＭＳによって、Ｓｕｚｕｋｉ生成物の生成が示された。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。油性残渣を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のフッ化テトラメチルアンモニウム（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で周囲温度で１時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥によって所望の生成物６２３９９５を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４７６（ＭＨ＋）。
トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−（イソプロピルカルバモイル）フェニルアミノ）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−７−イル（０．１３ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボララン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．０１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）中の混合物に、炭酸カリウム（０．８ｍＬ）の２．０Ｍ溶液を加えた。混合物に１２０℃で１０分間マイクロ波を照射した。ＬＣＭＳによって、Ｓｕｚｕｋｉ生成物の生成が示された。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。油性残渣を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のフッ化テトラメチルアンモニウム（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で周囲温度で１時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥によって所望の生成物６２３９９５を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４７６（ＭＨ＋）。
（実施例２７）
６−エチニル−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミン（化合物６４６）の合成
６−エチニル−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミン（化合物６４６）の合成
６−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシキナゾリン（１．０当量）の０．１２Ｍイソプロパノール懸濁物に、４−モルホリノアニリン（１．０当量）を加えた。反応混合物を油浴中で５時間１２０℃まで加熱した。ＬＣＭＳによって、この条件下で反応が終了していることが示された。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、風乾した。所望の生成物はＨＣｌ塩として褐色固体であった。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１５／４１７（ＭＨ＋）。
工程２．６−ブロモ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−７−オール
６−ブロモ−７−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−２−アミン（１．０当量）およびナトリウムチオメトキシド（４．０当量）のＤＭＦ中の０．３２Ｍ懸濁物を、油浴中で１２時間８０℃まで加熱した。ＬＣＭＳデータによって反応が終了していることが示された。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。不溶性固体を濾別し、エーテルで洗浄し、風乾して生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０１／４０３（ＭＨ＋）。
６−ブロモ−７−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−２−アミン（１．０当量）およびナトリウムチオメトキシド（４．０当量）のＤＭＦ中の０．３２Ｍ懸濁物を、油浴中で１２時間８０℃まで加熱した。ＬＣＭＳデータによって反応が終了していることが示された。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。不溶性固体を濾別し、エーテルで洗浄し、風乾して生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０１／４０３（ＭＨ＋）。
工程３．４−（６−ブロモ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トリフェニルホスフィン（３．０当量）の０．０７Ｍ ＴＨＦ溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（３．０当量）を加え、混合物を周囲温度でさらに１５分間攪拌した。６−ブロモ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−７−オール（１．０当量、０．１２Ｍ ＴＨＦ溶液）を反応フラスコに加えた。混合物を周囲温度でさらに１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２％メタノールジクロロメタン溶液を用いたＢｉｏｔａｇｅで精製し、４−（６−ブロモ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５８４／５８６（ＭＨ＋）。
トリフェニルホスフィン（３．０当量）の０．０７Ｍ ＴＨＦ溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（３．０当量）を加え、混合物を周囲温度でさらに１５分間攪拌した。６−ブロモ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−７−オール（１．０当量、０．１２Ｍ ＴＨＦ溶液）を反応フラスコに加えた。混合物を周囲温度でさらに１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２％メタノールジクロロメタン溶液を用いたＢｉｏｔａｇｅで精製し、４−（６−ブロモ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５８４／５８６（ＭＨ＋）。
工程４．６２４１７５−６−エチニル−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミンの調製
４−（６−ブロモ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１）のＤＭＦ中の０．０５Ｍ混合物に、トリメチルシリルアセチレン（１０当量）を加えた。上清に１２０℃で２５分間マイクロ波を照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。油残渣をＴＨＦ／メタノール（１：１、０．０５Ｍ）中のフッ化テトラメチルアンモニウム（２．０当量）を用いて周囲温度で１時間処理した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに入れ、水、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた暗色油状物を５０％ＴＦＡジクロロメタン溶液中で周囲温度で１時間処理した。ＬＣＭＳによって、脱Ｂｏｃが終了していることが示された。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥し、所望の生成物６２４１７５を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３０（ＭＨ＋）。
４−（６−ブロモ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１）のＤＭＦ中の０．０５Ｍ混合物に、トリメチルシリルアセチレン（１０当量）を加えた。上清に１２０℃で２５分間マイクロ波を照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。油残渣をＴＨＦ／メタノール（１：１、０．０５Ｍ）中のフッ化テトラメチルアンモニウム（２．０当量）を用いて周囲温度で１時間処理した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに入れ、水、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた暗色油状物を５０％ＴＦＡジクロロメタン溶液中で周囲温度で１時間処理した。ＬＣＭＳによって、脱Ｂｏｃが終了していることが示された。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥し、所望の生成物６２４１７５を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３０（ＭＨ＋）。
（実施例２８）
４−（８−（１−イソブチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
目的の化合物を以下の一般スキームにしたがって調製した。
４−（８−（１−イソブチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
目的の化合物を以下の一般スキームにしたがって調製した。
トリフェニルホスフィン（２当量）のＴＨＦ溶液に、アゾジカルボン酸ジ−エチル（２当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。４−（８−ヒドロキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応が終了した。反応混合物を濃縮し、油状物をエーテル／ヘキサンで微粉化した。白色固体を粉砕した。固体を濾過し、４−（２−クロロキナゾリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを収率９０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４９９（ＭＨ＋）。
工程２．４−（８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
（２−クロロキナゾリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの塩化メチレン溶液に、３０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物を１時間攪拌し、４−（８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドのＴＦＡ塩を得た。反応混合物を固体になるまで濃縮し、生成物を定量的な収率で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９９（ＭＨ＋）。
（２−クロロキナゾリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの塩化メチレン溶液に、３０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物を１時間攪拌し、４−（８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドのＴＦＡ塩を得た。反応混合物を固体になるまで濃縮し、生成物を定量的な収率で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９９（ＭＨ＋）。
工程３．４−（８−（１−イソブチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
４−（８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドのＴＦＡ塩のＤＣＭ溶液に、イソブチルアルデヒド（２当量）および数滴の酢酸を加えた。混合物を１０分間攪拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．５当量）を加え、混合物を１時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによれば、還元的アミノ化が終了していた。粗混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、生成物４−（８−（１−イソブチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを収率８０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５６．２（ＭＨ＋）。
４−（８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドのＴＦＡ塩のＤＣＭ溶液に、イソブチルアルデヒド（２当量）および数滴の酢酸を加えた。混合物を１０分間攪拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．５当量）を加え、混合物を１時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによれば、還元的アミノ化が終了していた。粗混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、生成物４−（８−（１−イソブチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを収率８０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５６．２（ＭＨ＋）。
（実施例２９）
４−（７−（６−モルホリノピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ−ベンゼンスルホンアミド（化合物８８１）の調製
目的の化合物を以下の一般スキームにしたがって調製した。
４−（７−（６−モルホリノピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ−ベンゼンスルホンアミド（化合物８８１）の調製
目的の化合物を以下の一般スキームにしたがって調製した。
４−（７−ヒドロキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（１当量）のＮＭＰ溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸フェニル（１．２当量）およびＤＩＥＡ（２．５当量）を加え、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗物質に塩化メチレンおよび数滴のメタノールを加えた。このようにして生成した白色固体を濾過し、トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−イルを収率８０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４７（ＭＨ＋）。
工程２．４−（７−（６−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−イル（１当量）のＤＭＥ溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液および６−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５当量）を加え、混合物に１２０℃で１０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を濃縮し、４−（７−（６−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９６（ＭＨ＋）。
トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−イル（１当量）のＤＭＥ溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液および６−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５当量）を加え、混合物に１２０℃で１０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を濃縮し、４−（７−（６−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９６（ＭＨ＋）。
工程３．４−（７−（６−モルホリノピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ−ベンゼンスルホンアミドの調製
４−（７−（６−フルオロピリジン３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドにモルホリンを加えた。この溶液を８０℃で３時間加熱した。ＳＮＡＲが終了し、生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、４−（７−（６−モルホリノピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ−ベンゼンスルホンアミドを収率５０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４６３（ＭＨ＋）。
４−（７−（６−フルオロピリジン３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドにモルホリンを加えた。この溶液を８０℃で３時間加熱した。ＳＮＡＲが終了し、生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、４−（７−（６−モルホリノピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ−ベンゼンスルホンアミドを収率５０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４６３（ＭＨ＋）。
（実施例３０）
Ｎ−メチル−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミドの調製
目的の化合物を以下の一般スキームにしたがって調製した。
Ｎ−メチル−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミドの調製
目的の化合物を以下の一般スキームにしたがって調製した。
エタノールおよび酢酸の１：１混合物に、４−ホルミル−３−ニトロ安息香酸メチル（１当量）およびＦｅ粉（３当量）を何回かに分けて加えた。１時間以内に還元反応が終了した。反応混合物を濾過し、濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濃縮し、４−ホルミル−３−アミノ安息香酸メチルを収率８５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １８０（ＭＨ＋）。
工程２．２−ヒドロキシキナゾリン−７−カルボン酸メチルの調製
４−ホルミル−３−アミノ安息香酸メチル（１当量）に、尿素（５当量）を加え、混合物を１６時間１４５℃まで加熱した。粗物質に水を加え、析出した沈殿を濾過し、２−ヒドロキシキナゾリン−７−カルボン酸メチルを定量的な収率で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０５（ＭＨ＋）。
４−ホルミル−３−アミノ安息香酸メチル（１当量）に、尿素（５当量）を加え、混合物を１６時間１４５℃まで加熱した。粗物質に水を加え、析出した沈殿を濾過し、２−ヒドロキシキナゾリン−７−カルボン酸メチルを定量的な収率で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０５（ＭＨ＋）。
工程３．２−クロロキナゾリン−７−カルボン酸メチルの調製
２−ヒドロキシキナゾリン−７−カルボキシレートにＰＯＣｌ３を加え、混合物を加え、２０分間１００℃まで加熱し、この時点で反応が終了していた。反応混合物に氷を加え、析出した固体を濾過し、高真空下で一晩乾燥し、２−クロロキナゾリン−７−カルボン酸メチルを収率６０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２３（ＭＨ＋）。
２−ヒドロキシキナゾリン−７−カルボキシレートにＰＯＣｌ３を加え、混合物を加え、２０分間１００℃まで加熱し、この時点で反応が終了していた。反応混合物に氷を加え、析出した固体を濾過し、高真空下で一晩乾燥し、２−クロロキナゾリン−７−カルボン酸メチルを収率６０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２３（ＭＨ＋）。
工程４．２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−カルボン酸メチルの調製
２−クロロキナゾリン−７−カルボン酸メチル（１当量）に、スルファニリド（１当量）およびイソプロパノールを加え、混合物を２時間９０℃まで加熱した。反応が終了した。反応混合物をＲＴまで冷却し、濾過し、２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−カルボン酸メチルを定量的な収率で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３５９（ＭＨ＋）。
２−クロロキナゾリン−７−カルボン酸メチル（１当量）に、スルファニリド（１当量）およびイソプロパノールを加え、混合物を２時間９０℃まで加熱した。反応が終了した。反応混合物をＲＴまで冷却し、濾過し、２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−カルボン酸メチルを定量的な収率で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３５９（ＭＨ＋）。
工程５．２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−カルボン酸メチルの調製
２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−カルボキシレートに、２Ｎ水酸化ナトリウム（４当量）およびメタノールを加え、混合物を１０分間で８０℃まで加熱した。けん化が終了した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌを加えると、２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−カルボン酸メチルがＨＣｌ塩として定量的な収率で析出した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３４４（ＭＨ＋）。
２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−カルボキシレートに、２Ｎ水酸化ナトリウム（４当量）およびメタノールを加え、混合物を１０分間で８０℃まで加熱した。けん化が終了した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌを加えると、２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−カルボン酸メチルがＨＣｌ塩として定量的な収率で析出した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３４４（ＭＨ＋）。
工程６．Ｎ−メチル−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミドの調製
２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−カルボン酸メチル（１当量）に、メチルアミン（２当量）およびＤＩＥＡ（４当量）およびＨＢＴＵ（２当量）を加え、混合物をＲＴで一晩攪拌した。カップリング反応が終了し、混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−メチル−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミドを収率５０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３５８（ＭＨ＋）。
２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−カルボン酸メチル（１当量）に、メチルアミン（２当量）およびＤＩＥＡ（４当量）およびＨＢＴＵ（２当量）を加え、混合物をＲＴで一晩攪拌した。カップリング反応が終了し、混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−メチル−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミドを収率５０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３５８（ＭＨ＋）。
（実施例３１）
７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−２−アミン（化合物５６９）の調製
４−（２−（エチルスルホニル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）に３−トリフルオロメチルアニリンを加え、混合物を１６時間１００℃まで加熱した。生成物の生成をＬＣ／ＭＳで確認した。次いで、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分取ＨＰＬＣで精製し、４−（２−（エチルスルホニル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。濃縮した純粋な画分に３０％ＴＦＡ／ＤＣＭを加え、混合物を３０分間攪拌した。脱保護が終了し、７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−２−アミンを単離した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８９（ＭＨ＋）。
７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−２−アミン（化合物５６９）の調製
４−（２−（エチルスルホニル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）に３−トリフルオロメチルアニリンを加え、混合物を１６時間１００℃まで加熱した。生成物の生成をＬＣ／ＭＳで確認した。次いで、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分取ＨＰＬＣで精製し、４−（２−（エチルスルホニル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。濃縮した純粋な画分に３０％ＴＦＡ／ＤＣＭを加え、混合物を３０分間攪拌した。脱保護が終了し、７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−２−アミンを単離した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８９（ＭＨ＋）。
（７−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−２−アミン（５９６７５４）の調製
ＤＣＭ中の７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−２−アミンに、アセトン（１０当量）、数滴の酢酸およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（４当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。還元的アミノ化が終了し、７−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−２−アミンを得た。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、７−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−２−アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３１（ＭＨ＋）。
ＤＣＭ中の７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−２−アミンに、アセトン（１０当量）、数滴の酢酸およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（４当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。還元的アミノ化が終了し、７−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−２−アミンを得た。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、７−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−２−アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３１（ＭＨ＋）。
（実施例３２）
５−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミン（化合物６０５）の調製
目的の化合物を以下の一般スキームにしたがって調製した。
５−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミン（化合物６０５）の調製
目的の化合物を以下の一般スキームにしたがって調製した。
クロロホルム中の２−クロロキナゾリン−８−オール（１当量）に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１当量）を加え、得られた混合物を２時間４０℃まで加熱した。塩素化が終了し、２，５−ジクロロキナゾリン−８−オールを収率６５％で得た。反応物の２５％は２，７−ジクロロキナゾリン−８−オールであり、反応混合物の１５％は２，５，８−トリクロロキナゾリン−８−オールであった。反応混合物を濃縮し、粗物質をシリカゲルで精製した。異性体の構造を１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで確認した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２１５（ＭＨ＋）。
工程２．５−クロロ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−８−オールの調製
単離された２，５−ジクロロキナゾリン−８−オール（１当量）のイソプロパノール溶液に４−モルホリノアニリン（１当量）を加え、混合物を１時間９０℃まで加熱した。ＬＣ／ＭＳによればＳＮＡＲが終了しており、濃縮し、５−クロロ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−８−オールを定量的な収率で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３５７（ＭＨ＋）。
単離された２，５−ジクロロキナゾリン−８−オール（１当量）のイソプロパノール溶液に４−モルホリノアニリン（１当量）を加え、混合物を１時間９０℃まで加熱した。ＬＣ／ＭＳによればＳＮＡＲが終了しており、濃縮し、５−クロロ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−８−オールを定量的な収率で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３５７（ＭＨ＋）。
３．４−（５−クロロ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
工程３．この工程で使用する４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、以下のように製造した。
工程３．この工程で使用する４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、以下のように製造した。
塩化メチレン中の４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）およびトリエチルアミン（１．４当量）に、０℃でメタンスルホニルクロリド（１．４当量）を滴下した。反応物を周囲温度にして、１時間攪拌した。反応混合物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを定量的な収率で得た。生成物を１Ｈ ＮＭＲで確認し、さらに精製することなく使用した。
ＤＭＦ中の５−クロロ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−８−オール（１当量）に、炭酸カリウム（１．１当量）およびＫＨＭＤＳ（１．２当量）および４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量）を加えた。反応混合物に１７０℃で１０分間マイクロ波を照射した。４−（５−クロロ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの生成をＬＣ／ＭＳで確認した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５４０（ＭＨ＋）。
工程４．５−クロロ−１−（４−モルホリノフェニル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミンの調製
４−（５−クロロ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、精製した生成物画分を濃縮した。これに数滴の３０％ＴＦＡ／ＤＣＭを加え、混合物を３０分間攪拌した。脱保護が終了し、５−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミンを得て、これをＬＣ／ＭＳで確認した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４０（ＭＨ＋）。
４−（５−クロロ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、精製した生成物画分を濃縮した。これに数滴の３０％ＴＦＡ／ＤＣＭを加え、混合物を３０分間攪拌した。脱保護が終了し、５−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミンを得て、これをＬＣ／ＭＳで確認した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４０（ＭＨ＋）。
（実施例３３）
４−（７−メトキシ−４−メチルキナゾリン−２−イルアミノ）エンゼンスルホンアミド（化合物５８３）の調製
目的の化合物を以下の一般スキームにしたがって調製した。
４−（７−メトキシ−４−メチルキナゾリン−２−イルアミノ）エンゼンスルホンアミド（化合物５８３）の調製
目的の化合物を以下の一般スキームにしたがって調製した。
エタノールおよび酢酸の１：１混合物に、１−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）エタノン（１当量）およびＦｅ粉（３当量）を何回かに分けて加えた。１時間以内に還元反応が終了した。反応混合物を濾過し、濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濃縮し、メチル１−（４−メトキシ−２−アミノフェニル）エタノンを収率８５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １９６（ＭＨ＋）。
工程２．７−メトキシ−４−メチルキナゾリン−２−オールの調製
メチル １−（４−メトキシ−２−アミノフェニル）エタノン（１当量）に、尿素（５当量）および数滴の酢酸を加え、混合物を１６時間１００℃まで加熱した。粗物質に水を加え、析出した沈殿を濾過し、メチル７−メトキシ−４−メチルキナゾリン−２−オールを定量的な収率で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １９１（ＭＨ＋）。
メチル １−（４−メトキシ−２−アミノフェニル）エタノン（１当量）に、尿素（５当量）および数滴の酢酸を加え、混合物を１６時間１００℃まで加熱した。粗物質に水を加え、析出した沈殿を濾過し、メチル７−メトキシ−４−メチルキナゾリン−２−オールを定量的な収率で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １９１（ＭＨ＋）。
工程３．２−クロロ−７−メトキシ−４−メチルキナゾリンの調製
７−メトキシ−４−メチルキナゾリン−２−オールにＰＯＣｌ３を加え、混合物を加え、１６時間１００℃まで加熱し、この時点で反応が終了していた。反応混合物に氷を加え、析出した固体を濾過し、高真空下で一晩乾燥し、２−クロロ−７−メトキシ−４−メチルキナゾリンを収率６０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０９（ＭＨ＋）。
７−メトキシ−４−メチルキナゾリン−２−オールにＰＯＣｌ３を加え、混合物を加え、１６時間１００℃まで加熱し、この時点で反応が終了していた。反応混合物に氷を加え、析出した固体を濾過し、高真空下で一晩乾燥し、２−クロロ−７−メトキシ−４−メチルキナゾリンを収率６０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０９（ＭＨ＋）。
工程４．４−（７−メトキシ−４−メチルキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
イソプロパノール中の２−クロロ−７−メトキシ−４−メチルキナゾリン（１当量）にスルファニリド（１当量）を加え、混合物を１６時間９０℃まで加熱した。析出した固体を濾過し、集め、４−（７−メトキシ−４−メチルキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３４５（ＭＨ＋）。
イソプロパノール中の２−クロロ−７−メトキシ−４−メチルキナゾリン（１当量）にスルファニリド（１当量）を加え、混合物を１６時間９０℃まで加熱した。析出した固体を濾過し、集め、４−（７−メトキシ−４−メチルキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３４５（ＭＨ＋）。
工程５．４−（７−ヒドロキシ−４−−メチルキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
ＮＭＰ中の２−クロロ−７−メトキシ−４−メチルキナゾリンにナトリウムチオメトキシド（４当量）を加え、混合物を加え、１６時間８０℃まで加熱し、この時点で反応が終了していた。反応混合物に水および酢酸エチルおよび塩化アンモニウム溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮し、４−（７−ヒドロキシ−４−メチルキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３３０（ＭＨ＋）。
ＮＭＰ中の２−クロロ−７−メトキシ−４−メチルキナゾリンにナトリウムチオメトキシド（４当量）を加え、混合物を加え、１６時間８０℃まで加熱し、この時点で反応が終了していた。反応混合物に水および酢酸エチルおよび塩化アンモニウム溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮し、４−（７−ヒドロキシ−４−メチルキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３３０（ＭＨ＋）。
工程６．４−（４−メチル−７−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
ＤＭＦ中の４−（７−ヒドロキシ−４−メチルキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（１当量）に、炭酸カリウム（１．１当量）およびＫＨＭＤＳ（１．２当量）および４−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量）を加えた。反応混合物に１７０℃で１０分間マイクロ波を照射した。４−（２−（４−メチル−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで確認した。４−（２−（４−メチル−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、精製した生成物画分を濃縮した。これに数滴の３０％ＴＦＡ／ＤＣＭを加え、混合物を３０分間攪拌した。脱保護が終了し、４−（４−メチル−７−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを得て、これをＬＣ／ＭＳで確認した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４２（ＭＨ＋）。
ＤＭＦ中の４−（７−ヒドロキシ−４−メチルキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（１当量）に、炭酸カリウム（１．１当量）およびＫＨＭＤＳ（１．２当量）および４−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量）を加えた。反応混合物に１７０℃で１０分間マイクロ波を照射した。４−（２−（４−メチル−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで確認した。４−（２−（４−メチル−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、精製した生成物画分を濃縮した。これに数滴の３０％ＴＦＡ／ＤＣＭを加え、混合物を３０分間攪拌した。脱保護が終了し、４−（４−メチル−７−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを得て、これをＬＣ／ＭＳで確認した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４２（ＭＨ＋）。
（実施例３４）
（４−（５−クロロ−８−メトキシ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノンの調製
目的の化合物を以下の一般スキームにしたがって調製した。
（４−（５−クロロ−８−メトキシ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノンの調製
目的の化合物を以下の一般スキームにしたがって調製した。
クロロホルム中の２，５−ジクロロキナゾリン−８−オール ９１当量）にＮＢＳ（１当量）を加えると、すぐに７−ブロモ−２，５−ジクロロキナゾリン−８−オールが生成した。混合物を濃縮し、ＬＣ／ＭＳで確認した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９４（ＭＨ＋）。
工程２．７−ブロモ−２，５−ジクロロ−８−メトキシキナゾリンの調製
７−ブロモ−２，５−ジクロロキナゾリン−８−オール（１当量）に、ヨウ化メチル（１当量）および炭酸カリウム（１当量）を加え、混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。７−ブロモ−２，５−ジクロロ−８−メトキシキナゾリンに完全に変換されたことをＨＰＬＣによって観察した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０８（ＭＨ＋）。
７−ブロモ−２，５−ジクロロキナゾリン−８−オール（１当量）に、ヨウ化メチル（１当量）および炭酸カリウム（１当量）を加え、混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。７−ブロモ−２，５−ジクロロ−８−メトキシキナゾリンに完全に変換されたことをＨＰＬＣによって観察した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０８（ＭＨ＋）。
工程３．（４−（７−ブロモ−５−クロロ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノンの調製
７−ブロモ−２，５−ジクロロ−８−メトキシキナゾリン（１当量）に、イソプロパノール中の（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノン（１当量）を加え、混合物を１６時間９０℃まで加熱した。生成した固体を濾過し、（４−（７−ブロモ−５−クロロ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノンを得て、ＬＣ／ＭＳで確認した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４７８（ＭＨ＋）。
７−ブロモ−２，５−ジクロロ−８−メトキシキナゾリン（１当量）に、イソプロパノール中の（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノン（１当量）を加え、混合物を１６時間９０℃まで加熱した。生成した固体を濾過し、（４−（７−ブロモ−５−クロロ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノンを得て、ＬＣ／ＭＳで確認した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４７８（ＭＨ＋）。
工程４．Ｎ−（５−クロロ−８−メトキシ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミドの調製
（４−（７−ブロモ−５−クロロ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（１当量）をＤＭＥおよび２Ｍ炭酸ナトリウム溶液に溶かしたものに、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５当量）を加え、混合物に１２０℃で１０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（５−クロロ−８−メトキシ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミドを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４７９（ＭＨ＋）。
（４−（７−ブロモ−５−クロロ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（１当量）をＤＭＥおよび２Ｍ炭酸ナトリウム溶液に溶かしたものに、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５当量）を加え、混合物に１２０℃で１０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（５−クロロ−８−メトキシ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミドを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４７９（ＭＨ＋）。
（実施例３５）
２−クロロ−８−メトキシ−４−メチルキナゾリンの調製
目的の化合物を以下の一般スキームにしたがって調製した。
２−クロロ−８−メトキシ−４−メチルキナゾリンの調製
目的の化合物を以下の一般スキームにしたがって調製した。
エタノールおよび酢酸の１：１混合物に、３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（１当量）およびＦｅ粉（３当量）を何回かに分けて加えた。３時間以内に還元反応が終了した。反応混合物を濾過し、濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濃縮し、２−アミノ−３−メトキシベンズアルデヒドを収率８５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １５１（ＭＨ＋）。
工程２．８−メトキシ−４−メチルキナゾリン−２−オールの調製
メチル ２−アミノ−３−メトキシベンズアルデヒド（１当量）に、尿素（５当量）および数滴の酢酸を加え、混合物を１６時間１００℃まで加熱した。粗物質に水を加え、析出した沈殿を濾過し、メチル ８−メトキシ−４−メチルキナゾリン−２−オールを定量的な収率で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １９１（ＭＨ＋）。
メチル ２−アミノ−３−メトキシベンズアルデヒド（１当量）に、尿素（５当量）および数滴の酢酸を加え、混合物を１６時間１００℃まで加熱した。粗物質に水を加え、析出した沈殿を濾過し、メチル ８−メトキシ−４−メチルキナゾリン−２−オールを定量的な収率で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １９１（ＭＨ＋）。
工程３．２−クロロ−８−メトキシ−４−メチルキナゾリンの調製
８−メトキシ−４−メチルキナゾリン−２−オールにＰＯＣｌ３を加え、混合物を加え、１６時間１００℃まで加熱し、この時点で反応が終了していた。反応混合物に氷水を加え、析出した固体を濾過し、高真空下で一晩乾燥し、２−クロロ−８−メトキシ−４−メチルキナゾリンを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０９（ＭＨ＋）。
８−メトキシ−４−メチルキナゾリン−２−オールにＰＯＣｌ３を加え、混合物を加え、１６時間１００℃まで加熱し、この時点で反応が終了していた。反応混合物に氷水を加え、析出した固体を濾過し、高真空下で一晩乾燥し、２−クロロ−８−メトキシ−４−メチルキナゾリンを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０９（ＭＨ＋）。
（実施例３６）
４−（キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物６１８）の調製
ＤＭＦ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルに、Ｐｄ（Ｐｈ３）２Ｃｌ２（０．０２当量）およびギ酸（２当量）を加え、次いでトリブチルアミン（３当量）を加え、混合物を３時間１１０℃まで加熱した。生成物の生成をＬＣ／ＭＳで観察した。粗物質を分取によって精製し、４−（キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０１（ＭＨ＋）。
４−（キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物６１８）の調製
ＤＭＦ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルに、Ｐｄ（Ｐｈ３）２Ｃｌ２（０．０２当量）およびギ酸（２当量）を加え、次いでトリブチルアミン（３当量）を加え、混合物を３時間１１０℃まで加熱した。生成物の生成をＬＣ／ＭＳで観察した。粗物質を分取によって精製し、４−（キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０１（ＭＨ＋）。
（実施例３７）
Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル−７−（ピリミジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミン（化合物３３２）の合成
Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル−７−（ピリミジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミン（化合物３３２）の合成
２−クロロ−７−メトキシキナゾリン（１当量）および４−（モルホリノスルホニル）アニリン（１当量）の２−プロパノール中の混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物中で生成物が析出した。沈殿を濾過し、洗浄し、真空下で乾燥し、７−メトキシ−Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）キナゾリン−２−アミンを黄色固体として取率９９％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０１．０（ＭＨ＋）。
工程２．２−（４−（モルホリノスルホニル）フェニルアミノ）キナゾリン−７−オールの調製
ＮＭＰ中の７−メトキシ−Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）キナゾリン−２−アミン（１当量）およびナトリウムチオメトキシド（４当量）を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にした。化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥し、２−（４−（モルホリノスルホニル）フェニルアミノ）キナゾリン−７−オールを淡黄色粘性液体として収率９９％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８７．０（ＭＨ＋）。
ＮＭＰ中の７−メトキシ−Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）キナゾリン−２−アミン（１当量）およびナトリウムチオメトキシド（４当量）を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にした。化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥し、２−（４−（モルホリノスルホニル）フェニルアミノ）キナゾリン−７−オールを淡黄色粘性液体として収率９９％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８７．０（ＭＨ＋）。
工程３．４−（２−（４−（モルホリノスルホニル）フェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
トリフェニルホスフィン（２当量）のＴＨＦ溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で１５分間攪拌した。これに、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した後、２−（モルホリノスルホニルフェニルアミノ）キナゾリン−７−オール（１当量）を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％Ｅｔ０Ａｃ／ヘキサン）で精製し、生成物を白色固体として収率８０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．１（ＭＨ＋）。
トリフェニルホスフィン（２当量）のＴＨＦ溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で１５分間攪拌した。これに、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した後、２−（モルホリノスルホニルフェニルアミノ）キナゾリン−７−オール（１当量）を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％Ｅｔ０Ａｃ／ヘキサン）で精製し、生成物を白色固体として収率８０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５７０．１（ＭＨ＋）。
工程４．Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミン
４−（２−（４−（モルホリノスルホニル）フェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液を周囲温度で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を半分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミンを収率８０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４７０．１（ＭＨ＋）。
４−（２−（４−（モルホリノスルホニル）フェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液を周囲温度で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を半分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミンを収率８０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４７０．１（ＭＨ＋）。
（実施例３８）
７−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）キナゾリン−２−アミン（化合物３３３）の合成
Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミン（１当量）（実施例３７の工程４を参照）のＤＭＦ溶液に、炭酸カリウム（４当量）および１−フルオロ−２−ヨードエタン（１．２当量）を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、半分取ＨＰＬＣで精製し、７−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）キナゾリン−２−アミンを黄色固体として収率５０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５１６．１（ＭＨ＋）。
７−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）キナゾリン−２−アミン（化合物３３３）の合成
Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミン（１当量）（実施例３７の工程４を参照）のＤＭＦ溶液に、炭酸カリウム（４当量）および１−フルオロ−２−ヨードエタン（１．２当量）を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、半分取ＨＰＬＣで精製し、７−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）キナゾリン−２−アミンを黄色固体として収率５０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５１６．１（ＭＨ＋）。
（実施例３９）
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）キナゾリン−２−アミン（化合物３１７）の合成
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）キナゾリン−２−アミン（化合物３１７）の合成
２−（４−（モルホリノスルホニル）フェニルアミノ）キナゾリン−７−オール（１当量）（実施例３７の工程２を参照）のＮＭＰ溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸フェニル（１．２当量）およびＤＩＥＡ（２．５当量）を加え、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、生成物を白色固体として収率７０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５１９．０（ＭＨ＋）。
工程２．７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）キナゾリン−２−アミンの調製
トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−（モルホリノスルホニル）フェニルアミノ）キナゾリン−７−イル（１当量）のＤＭＥ溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５当量）を加え、混合物に１２０℃で１０分間マイクロ波を照射した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、半分取ＨＰＬＣで精製し、７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）キナゾリン−２−アミンを収率６０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５５１．１（ＭＨ＋）。
トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−（モルホリノスルホニル）フェニルアミノ）キナゾリン−７−イル（１当量）のＤＭＥ溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５当量）を加え、混合物に１２０℃で１０分間マイクロ波を照射した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、半分取ＨＰＬＣで精製し、７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）キナゾリン−２−アミンを収率６０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５５１．１（ＭＨ＋）。
（実施例４０）
Ｎ７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ２−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）キナゾリン−２，７−ジアミン（化合物３４８）の合成
Ｎ７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ２−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）キナゾリン−２，７−ジアミン（化合物３４８）の合成
調製法については、実施例３９の工程１を参照。
工程２．Ｎ７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ２−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）キナゾリン−２，７−ジアミンの調製
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）、ＣＳ２ＣＯ３（１．７５当量）およびＢＩＮＡＰ（０．２当量）のＴＨＦ中の混合物に窒素を１０分間流した。次いで、これにトリフルオロメタンスルホン酸２−（４−（モルホリノスルホニル）フェニルアミノ）キナゾリン−７−イル（１当量）および４−アミノ−１−メチルピペリジン（４当量）を加えた。密閉管中、反応混合物を油浴中で１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、半分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ２−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）キナゾリン−２，７−ジアミンを収率３５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８３．１（ＭＨ＋）。
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）、ＣＳ２ＣＯ３（１．７５当量）およびＢＩＮＡＰ（０．２当量）のＴＨＦ中の混合物に窒素を１０分間流した。次いで、これにトリフルオロメタンスルホン酸２−（４−（モルホリノスルホニル）フェニルアミノ）キナゾリン−７−イル（１当量）および４−アミノ−１−メチルピペリジン（４当量）を加えた。密閉管中、反応混合物を油浴中で１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、半分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ２−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）キナゾリン−２，７−ジアミンを収率３５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８３．１（ＭＨ＋）。
（実施例４１）
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キナゾリン−２−アミン（化合物３２７）の調製の合成
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キナゾリン−２−アミン（化合物３２７）の調製の合成
合成法については、実施例３７の工程１を参照。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２８４．０（ＭＨ＋）。
工程２．２−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−７−オールの調製
合成法については、実施例３７の工程２を参照。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７０．１（ＭＨ＋）。
合成法については、実施例３７の工程２を参照。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７０．１（ＭＨ＋）。
工程３．Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キナゾリン−２−アミンの調製
トリフェニルホスフィン（２当量）のＴＨＦ溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で１５分間攪拌した。これに、１−イソプロピルピペリジン−４−オール（５当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した後、２−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−７−オール（１当量）を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物のＬＣ−ＭＳによって、同じ質量の２個の生成物（２：１）の存在が示された。反応混合物を濃縮し、半分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キナゾリン−２−アミンを主要生成物として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９５．２（ＭＨ＋）。
トリフェニルホスフィン（２当量）のＴＨＦ溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で１５分間攪拌した。これに、１−イソプロピルピペリジン−４−オール（５当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した後、２−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−７−オール（１当量）を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物のＬＣ−ＭＳによって、同じ質量の２個の生成物（２：１）の存在が示された。反応混合物を濃縮し、半分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−キナゾリン−２−アミンを主要生成物として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９５．２（ＭＨ＋）。
ＮＭＲによって、もう１つの生成物は２−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−８−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−キナゾリン−７−オール）であると同定された。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９５．２（ＭＨ＋）。
（実施例４２）
５−（７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−キナゾリン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（化合物３３０）の合成
５−（７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−キナゾリン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（化合物３３０）の合成
エタンチオール（３０ｍＬ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にＡｌＣｌ３（６当量）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、Ｎ２雰囲気下で１０分間攪拌した。これに、２−クロロ−７−メトキシキナゾリン（１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。不溶性物質を濾過し、洗浄し、乾燥し、表題生成物を黄色固体として得た（収率６０％）。塩基性層から酢酸エチル層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥し、生成物をさらに得た（収率３８％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０７．０（ＭＨ＋）。
工程２．４−（２−（エチルチオ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
トリフェニルホスフィン（２当量）のＴＨＦ溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で１５分間攪拌した。これに、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した後、２−（エチルチオ）キナゾリン−７−オール（１当量）を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、生成物を白色固体として収率９０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９０．１（ＭＨ＋）。
トリフェニルホスフィン（２当量）のＴＨＦ溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で１５分間攪拌した。これに、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した後、２−（エチルチオ）キナゾリン−７−オール（１当量）を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、生成物を白色固体として収率９０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９０．１（ＭＨ＋）。
工程３．４−（２−（エチルスルホニル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
４−（２−（エチルチオ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、オキソン水溶液（５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで加温し、４時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウムで反応をクエンチし、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にした。塩基性層からＤＣＭを用いて生成物を抽出した。ＤＣＭ抽出物を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、生成物を収率６０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４２２．０（ＭＨ＋）。
４−（２−（エチルチオ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、オキソン水溶液（５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで加温し、４時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウムで反応をクエンチし、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にした。塩基性層からＤＣＭを用いて生成物を抽出した。ＤＣＭ抽出物を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、生成物を収率６０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４２２．０（ＭＨ＋）。
工程４．４−（２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
密閉管中、４−（２−（エチルスルホニル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）および５−アミノ−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（５当量）のアセトニトリル溶液を１１０℃で４８時間加熱した。生成物を濾過し、洗浄し、乾燥した。褐色固体、収率５０％。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４７７．５（ＭＨ＋）。
密閉管中、４−（２−（エチルスルホニル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）および５−アミノ−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（５当量）のアセトニトリル溶液を１１０℃で４８時間加熱した。生成物を濾過し、洗浄し、乾燥した。褐色固体、収率５０％。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４７７．５（ＭＨ＋）。
工程５．５−（７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−キナゾリン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンの調製
粗４−（２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄイミダゾール−５−イルアミノ］キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を半分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な生成物を収率３０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３７７．１（ＭＨ＋）。
粗４−（２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄイミダゾール−５−イルアミノ］キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を半分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な生成物を収率３０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３７７．１（ＭＨ＋）。
（実施例４３）
４−（７−アミノキナゾリン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（化合物３１５）の合成
４−（７−アミノキナゾリン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（化合物３１５）の合成
トルエン中の２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−カルボン酸（１当量）に、ジフェニルホスホリルアジド（１．２当量）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０当量）およびトリエチルアミン（２当量）を加えた。反応混合物を７０℃で３０分間加熱し、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、半分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な生成物を黄色固体として収率３５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１６．０（ＭＨ＋）。
工程２．４−（７−アミノキナゾリン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドの調製
２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を半分取ＨＰＬＣで精製し、４−（７−アミノキナゾリン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１６．０（ＭＨ＋）。
２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を半分取ＨＰＬＣで精製し、４−（７−アミノキナゾリン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１６．０（ＭＨ＋）。
（実施例４５）
Ｎ−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−イル）アセトアミド（化合物３１６）の合成
Ｎ−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−イル）アセトアミド（化合物３１６）の合成
（実施例４５）
５−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミン（化合物３３８）の合成
５−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミン（化合物３３８）の合成
２−クロロキナゾリン−８−オール（１当量）（合成法については実施例１を参照）のＮＭＰ溶液をアルゴン下０℃で攪拌し、これに固体ＮＢＳ（１当量）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、ＬＣＭＳによって反応が終了していることが示された。５−ブロモ異性体（主要成分）および７−ブロモ異性体（少量成分）とともに、５，７−ジブロモ生成物の生成が観察された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水および塩水で洗浄した。乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（３〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、５−ブロモ−２−クロロキナゾリン−８−オールを白色固体として収率６０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２５９．２（ＭＨ＋）。
工程２．４−（５−ブロモ−２−クロロキナゾリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
トリフェニルホスフィン（２当量）のＴＨＦ溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で１５分間攪拌した。これに、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した後、５−ブロモ−２−クロロキナゾリン−８−オール（１当量）を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、生成物を白色固体として収率９０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４２．１（ＭＨ＋）。
トリフェニルホスフィン（２当量）のＴＨＦ溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で１５分間攪拌した。これに、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌した後、５−ブロモ−２−クロロキナゾリン−８−オール（１当量）を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、生成物を白色固体として収率９０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４４２．１（ＭＨ＋）。
工程３．４−（５−ブロモ−２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
密閉管中、４−（５−ブロモ−２−クロロキナゾリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）およびＮ−（４−アミノ−２−クロロフェニル）モルホリン（１当量）のイソプロパノール中の混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、次の工程に進んだ。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ６１８．０（ＭＨ＋）。
密閉管中、４−（５−ブロモ−２−クロロキナゾリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）およびＮ−（４−アミノ−２−クロロフェニル）モルホリン（１当量）のイソプロパノール中の混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、次の工程に進んだ。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ６１８．０（ＭＨ＋）。
工程４．５−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミンの調製
４−（５−ブロモ−２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を半分取ＨＰＬＣで精製し、５−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミンを収率５０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５１８．０（ＭＨ＋）。
４−（５−ブロモ−２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を半分取ＨＰＬＣで精製し、５−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミンを収率５０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５１８．０（ＭＨ＋）。
（実施例４６）
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−５−メチル−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミン（化合物６０２）の合成
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−５−メチル−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミン（化合物６０２）の合成
４−（５−ブロモ−２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（合成法について実施例４５を参照）（１当量）のＤＭＦ溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液、トリメチルボロキシン（３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５当量）を加えた。反応混合物に１２０℃で１０分間マイクロ波を照射した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、半分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５５４．１（ＭＨ＋）。
工程２．Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−５−メチル−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミンの調製
４−（２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチルキナゾリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を半分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−５−メチル−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミンを収率５０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５４．１（ＭＨ＋）。
４−（２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチルキナゾリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を半分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−５−メチル−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミンを収率５０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５４．１（ＭＨ＋）。
（実施例４７）
４−（５−ブロモ−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジニル）ベンズアミド（化合物３７１）の合成）
４−（５−ブロモ−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジニル）ベンズアミド（化合物３７１）の合成）
４−（５−ブロモ−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジニル）ベンズアミドの調製
４−（５−ブロモ−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（１当量）、４−アミノ−Ｎ−メチルピペリジン（２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＤＩＥＡ（３当量）のＮＭＰ中の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、半分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な生成物を収率４５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５６９．１（ＭＨ＋）。
４−（５−ブロモ−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（１当量）、４−アミノ−Ｎ−メチルピペリジン（２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＤＩＥＡ（３当量）のＮＭＰ中の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、半分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な生成物を収率４５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５６９．１（ＭＨ＋）。
（実施例４８）
（２−クロロ−４−（５−クロロ−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物６９２）の合成
（２−クロロ−４−（５−クロロ−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物６９２）の合成
（２−クロロ−４−（５−クロロ−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノンの調製
２−クロロ−４−（５−クロロ−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）安息香酸（１当量）、モルホリン（３当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＤＩＥＡ（４当量）のＮＭＰ中の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、半分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な生成物を収率５０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５０２．３（ＭＨ＋）。
２−クロロ−４−（５−クロロ−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）安息香酸（１当量）、モルホリン（３当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＤＩＥＡ（４当量）のＮＭＰ中の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、半分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な生成物を収率５０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５０２．３（ＭＨ＋）。
（実施例４９）
Ｎ−（３−クロロ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミド（化合物６９１）の合成
Ｎ−（３−クロロ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミド（化合物６９１）の合成
２，５−ジクロロキナゾリン−８−オール（１当量）（合成法については実施例３２を参照）のＤＭＦ溶液に、ヨードメタン（３当量）および炭酸カリウム（３当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、蒸発させ、乾燥し、生成物を黄色固体として定量的な収率で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２９．０（ＭＨ＋）。次の工程に進んだ。
工程２．（３−クロロ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミドの調製
２，５−ジクロロ−８−メトキシキナゾリン（１当量）および１−（３−アミノ−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）プロパン−２−オン（１当量）および６Ｎ ＨＣｌ（１．１当量）のイソプロパノール中の混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、半分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な生成物を収率３０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４００．２（ＭＨ＋）。
２，５−ジクロロ−８−メトキシキナゾリン（１当量）および１−（３−アミノ−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）プロパン−２−オン（１当量）および６Ｎ ＨＣｌ（１．１当量）のイソプロパノール中の混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、半分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な生成物を収率３０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４００．２（ＭＨ＋）。
（実施例５０）
（４−（５−クロロ−８−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物３７７）の合成
（４−（５−クロロ−８−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物３７７）の合成
合成法については実施例３２を参照。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３８５．０（ＭＨ＋）。
工程２．トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−２−（４−（モルホリノ−４−カルボニル）フェニルアミノ）キナゾリン−８−イルの調製
合成法については実施例３９の工程１を参照。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．０（ＭＨ＋）。
合成法については実施例３９の工程１を参照。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．０（ＭＨ＋）。
工程３．（４−（５−クロロ−８−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノンの調製
ＴＨＦ中のＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１Ｎ）、ＣＳ２ＣＯ３（１．７５当量）およびＢＩＮＡＰ（０．２当量）に窒素を１０分間流した。次いで、これにトリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−２−（４−（モルホリノ−４−カルボニル）フェニルアミノ）キナゾリン−８−イル（１当量）および４−アミノ−１−メチルピペリジン（２当量）を加えた。密閉管中、反応混合物を油浴中で１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、半分取ＨＰＬＣで精製し、（４−（５−クロロ−８−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノンを収率３５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８１．０（ＭＨ＋）。
ＴＨＦ中のＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１Ｎ）、ＣＳ２ＣＯ３（１．７５当量）およびＢＩＮＡＰ（０．２当量）に窒素を１０分間流した。次いで、これにトリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−２−（４−（モルホリノ−４−カルボニル）フェニルアミノ）キナゾリン−８−イル（１当量）および４−アミノ−１−メチルピペリジン（２当量）を加えた。密閉管中、反応混合物を油浴中で１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、半分取ＨＰＬＣで精製し、（４−（５−クロロ−８−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノンを収率３５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４８１．０（ＭＨ＋）。
（実施例５１）
４−（８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物５００）の合成
４−（８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物５００）の合成
メタノール中の４−メトキシ−３−ニトロベンズトリフルオリドおよび１０％の１０％ＰｄＣをＨ２雰囲気下で室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濃縮し、真空下で乾燥し、生成物をオフホワイト色固体として収率９９％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ １９２．１（ＭＨ＋）。
工程２．Ｎ−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピバルアミドの調製
２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１当量）のＤＣＭ溶液に、０℃でＴＥＡ（１当量）を加えた後、塩化ピバロイル（１当量）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥し、純粋な生成物をオフホワイト色固体として収率９５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７６．１（ＭＨ＋）。
２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１当量）のＤＣＭ溶液に、０℃でＴＥＡ（１当量）を加えた後、塩化ピバロイル（１当量）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥し、純粋な生成物をオフホワイト色固体として収率９５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７６．１（ＭＨ＋）。
工程３．３−メトキシ−２−ピバルアミド−６−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
Ｎ−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピバルアミド（１当量）をトルエンと共沸させた（３回）。ＴＨＦに溶解し、−５０℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２当量、２．５Ｍヘキサン溶液）を滴下した。反応混合物を−５０℃で１時間攪拌し、次いで３０分間−１０℃まで加温した。この温度で３０分間攪拌し、ＣＯ２ガスを−１０〜０℃で１時間、シリンダーで反応混合物に流した。反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（ＥｔＯＡｃ抽出物は出発物質を含有していた）。水層のｐＨを１〜２に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出した（３回）。酢酸エチル抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥し、生成物を黄色固体として収率６５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２０．１（ＭＨ＋）。精製することなく次の工程に進んだ。
Ｎ−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピバルアミド（１当量）をトルエンと共沸させた（３回）。ＴＨＦに溶解し、−５０℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２当量、２．５Ｍヘキサン溶液）を滴下した。反応混合物を−５０℃で１時間攪拌し、次いで３０分間−１０℃まで加温した。この温度で３０分間攪拌し、ＣＯ２ガスを−１０〜０℃で１時間、シリンダーで反応混合物に流した。反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（ＥｔＯＡｃ抽出物は出発物質を含有していた）。水層のｐＨを１〜２に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出した（３回）。酢酸エチル抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥し、生成物を黄色固体として収率６５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２０．１（ＭＨ＋）。精製することなく次の工程に進んだ。
工程４．安息香酸メチル−３−メトキシ−２−ピバルアミド−６−（トリフルオロメチル）の調製
３−メトキシ−２−ピバルアミド−６−（トリフルオロメチル）安息香酸（１当量）、硫酸ジメチル（１当量）および炭酸水素ナトリウム（１．３当量）のアセトン中の混合物を４時間還流させた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥し、生成物を黄色固体として収率９５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３３４．１（ＭＨ＋）。精製することなく次の工程に進んだ。
３−メトキシ−２−ピバルアミド−６−（トリフルオロメチル）安息香酸（１当量）、硫酸ジメチル（１当量）および炭酸水素ナトリウム（１．３当量）のアセトン中の混合物を４時間還流させた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥し、生成物を黄色固体として収率９５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３３４．１（ＭＨ＋）。精製することなく次の工程に進んだ。
工程５．安息香酸メチル−２−（アセチルアセトアミド）−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）の調製
安息香酸メチル−３−メトキシ−２−ピバルアミド−６−（トリフルオロメチル）を酢酸および無水酢酸（１：２）に溶かした溶液を加熱して１６時間還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣をエーテルと水とに分配した。エーテル層を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、蒸発させ、乾燥した。残渣をヘキサンで微粉化し、固体を濾過によって集め、真空下で乾燥し、純粋な生成物をオフホワイト色固体として収率６０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３３４．１（ＭＨ＋）。
安息香酸メチル−３−メトキシ−２−ピバルアミド−６−（トリフルオロメチル）を酢酸および無水酢酸（１：２）に溶かした溶液を加熱して１６時間還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣をエーテルと水とに分配した。エーテル層を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、蒸発させ、乾燥した。残渣をヘキサンで微粉化し、固体を濾過によって集め、真空下で乾燥し、純粋な生成物をオフホワイト色固体として収率６０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３３４．１（ＭＨ＋）。
工程６．２−アミノ−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
安息香酸メチル−２−（アセチルアセトアミド）−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル） の２Ｎ ＮａＯＨ溶液を加熱し、４〜５時間還流させた。反応混合物を冷却し、ｐＨを２に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、蒸発させ、残渣をヘキサンで微粉化した。固体を濾過によって集め、真空下で乾燥し、生成物を淡褐色固体として収率８５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３６．０（ＭＨ＋）。
安息香酸メチル−２−（アセチルアセトアミド）−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル） の２Ｎ ＮａＯＨ溶液を加熱し、４〜５時間還流させた。反応混合物を冷却し、ｐＨを２に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、蒸発させ、残渣をヘキサンで微粉化した。固体を濾過によって集め、真空下で乾燥し、生成物を淡褐色固体として収率８５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３６．０（ＭＨ＋）。
工程７．２−アミノ−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールの調製
ＴＨＦ中の２−アミノ−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸（１当量）に、０℃でボランテトラヒドロフラン錯体溶液（６当量、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を異なる時間間隔で加えた。混合物を室温で４８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、生成物を収率８５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２２．１（ＭＨ＋）。
ＴＨＦ中の２−アミノ−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸（１当量）に、０℃でボランテトラヒドロフラン錯体溶液（６当量、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を異なる時間間隔で加えた。混合物を室温で４８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、生成物を収率８５％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２２．１（ＭＨ＋）。
工程８．２−アミノ−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
ジクロロメタン中の２−アミノ−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１当量）に、二酸化マンガン（５当量）を加えた。混合物をアルゴン下、室温で４８時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで十分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を収率９０％で得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２０．０（ＭＨ＋）。
ジクロロメタン中の２−アミノ−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１当量）に、二酸化マンガン（５当量）を加えた。混合物をアルゴン下、室温で４８時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで十分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を収率９０％で得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２２０．０（ＭＨ＋）。
工程９．８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−オールの調製
２−アミノ−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１当量）（工程７で得た）および尿素（１５当量）の混合物を、激しく攪拌しながら２時間で１７５℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、水を加えた。固体を濾過によって集めた。風乾し、８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−オールを黄色固体として収率７０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４５．０（ＭＨ＋）。
２−アミノ−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１当量）（工程７で得た）および尿素（１５当量）の混合物を、激しく攪拌しながら２時間で１７５℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、水を加えた。固体を濾過によって集めた。風乾し、８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−オールを黄色固体として収率７０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４５．０（ＭＨ＋）。
工程１０．２−クロロ−８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリンの調製
粗８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−オールにオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）のみを加え、１１０℃で２時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、ほぼ乾燥するまで真空下で濃縮した。氷水を加え、沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥し、２−クロロ−８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリンを淡桃色固体として収率７０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６３．０（ＭＨ＋）。
粗８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−オールにオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）のみを加え、１１０℃で２時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、ほぼ乾燥するまで真空下で濃縮した。氷水を加え、沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥し、２−クロロ−８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリンを淡桃色固体として収率７０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６３．０（ＭＨ＋）。
工程１１．４−（８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノンの調製
密閉管中、２−クロロ−８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン（１当量）および４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノン（１当量）のイソプロパノール中の混合物を１１０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を半分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な生成物を黄色固体として収率５０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３３．２（ＭＨ＋）。
密閉管中、２−クロロ−８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン（１当量）および４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノン（１当量）のイソプロパノール中の混合物を１１０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を半分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な生成物を黄色固体として収率５０％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３３．２（ＭＨ＋）。
（実施例５２）
モルホリノ（４−（８−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）メタノン（化合物３８３）の合成
モルホリノ（４−（８−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）メタノン（化合物３８３）の合成
２−クロロ−８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン（１当量）（合成法については実施例５１を参照）のＤＣＭ溶液に、三臭化ホウ素を０℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を氷冷した水で処理した。沈殿を濾過し、洗浄し、真空下で乾燥し、生成物を黄色固体として収率７８％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２４９．０（ＭＨ＋）。
工程２．４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
合成法については、実施例３７の工程２を参照。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３１．２（ＭＨ＋）。
合成法については、実施例３７の工程２を参照。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４３１．２（ＭＨ＋）。
工程３〜４．モルホリノ（４−（８−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）メタノンの調製
合成法については実施例４５の工程３および４を参照。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５０２．２（ＭＨ＋）。
合成法については実施例４５の工程３および４を参照。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５０２．２（ＭＨ＋）。
（実施例５３）
Ｎ−（３−メトキシ−５（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミン（化合物６８２）の合成
Ｎ−（３−メトキシ−５（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミン（化合物６８２）の合成
調製法については、実施例３７の工程２を参照（収率６０％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７０．９（ＭＨ＋）。
工程２．４−（６−ブロモ−２−（メチルスルホニル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
工程２および３．合成法については実施例４２の工程２および３を参照（収率７０％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５４／４５６（ＭＨ＋）。
工程２および３．合成法については実施例４２の工程２および３を参照（収率７０％）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４５４／４５６（ＭＨ＋）。
工程４．４−（６−ブロモ−２−（３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ））キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
密閉管中、４−（６−ブロモ−２−（メチルスルホニル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）および３−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェニルアミン（２当量）のジオキサン中の混合物を１２０℃で４８時間加熱した。生成物を半分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な生成物を褐色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ６１１．０／６１３．０（ＭＨ＋）。
密閉管中、４−（６−ブロモ−２−（メチルスルホニル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）および３−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェニルアミン（２当量）のジオキサン中の混合物を１２０℃で４８時間加熱した。生成物を半分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な生成物を褐色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ６１１．０／６１３．０（ＭＨ＋）。
工程５および６．Ｎ−（３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミンの調製
合成法については実施例２７を参照。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５１６．１（ＭＨ＋）。
合成法については実施例２７を参照。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５１６．１（ＭＨ＋）。
（実施例５４）
４−（８−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物３９２）の調製
目的の化合物を以下の一般スキームにしたがって調製した。
４−（８−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物３９２）の調製
目的の化合物を以下の一般スキームにしたがって調製した。
４−（８−ヒドロキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドのＮＭＰ溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸フェニルおよびＤＩＥＡを加え、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗物質に、塩化メチレンおよび数滴のメタノールを加えた。このようにして生成した白色固体を濾過し、トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−８−イルを得た。
工程２．４−（８−ホルミルキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−８−イル（９００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７００ｕｌ、５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（９６０ｕｌ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物をステンレス鋼反応器に入れた。ＣＯを反応器の混合物に流して泡立たせた。反応溶液をＣＯ（４０ｐｓｉ）下、８５℃で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３８０ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×２５０ｍＬ）。合わせた有機層を水（２×６０ｍＬ）および塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（８−ホルミルキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（２７４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２８．９（ＭＨ＋）。
トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−８−イル（９００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７００ｕｌ、５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（９６０ｕｌ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物をステンレス鋼反応器に入れた。ＣＯを反応器の混合物に流して泡立たせた。反応溶液をＣＯ（４０ｐｓｉ）下、８５℃で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３８０ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×２５０ｍＬ）。合わせた有機層を水（２×６０ｍＬ）および塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（８−ホルミルキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（２７４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２８．９（ＭＨ＋）。
工程３．４−（８−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
４−（８−ホルミルキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（１１ｍｇ、３０ｕｍｏｌ）および２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（３７ｕｌ、３０ｕｍｏｌ）のＮＭＰ５００ｕｌ溶液に、数滴の酢酸を加えた。反応溶液を室温で一晩攪拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（７ｍｇ、３３ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。還元的アミノ化が終了し、４−（８−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを得て、これを分取ＨＰＬＣで精製し、生成物を粉末として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０２．２（ＭＨ＋）。
４−（８−ホルミルキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（１１ｍｇ、３０ｕｍｏｌ）および２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（３７ｕｌ、３０ｕｍｏｌ）のＮＭＰ５００ｕｌ溶液に、数滴の酢酸を加えた。反応溶液を室温で一晩攪拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（７ｍｇ、３３ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。還元的アミノ化が終了し、４−（８−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを得て、これを分取ＨＰＬＣで精製し、生成物を粉末として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４０２．２（ＭＨ＋）。
（実施例５５）
４−（８−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
目的の化合物を以下の一般スキームにしたがって調製した。
４−（８−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
目的の化合物を以下の一般スキームにしたがって調製した。
２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（９９０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ５ｍＬ溶液に、２−アミノエチルピロリジン（１．１３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８５℃で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３ ４０ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×８０ｍＬ）。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発し、褐色油状のＮ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．６１ｇ）を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２６０．１（ＭＨ＋）。
工程２．５−ブロモ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの調製
Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１０３０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の酢酸１０ｍＬ溶液に、臭素（２０３ｕｌ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１．５時間攪拌し、真空下で濃縮し、橙色固体を得た。粗生成物を酢酸エチル４０ｍＬに溶解し、黄白色の混合物を得て、これを濾過し、５−ブロモ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（９６３ｍｇ）のＨＢｒ塩として象牙色の粉末を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３３５．９、３３７．９（ＭＨ＋）。
Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イルエチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１０３０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の酢酸１０ｍＬ溶液に、臭素（２０３ｕｌ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１．５時間攪拌し、真空下で濃縮し、橙色固体を得た。粗生成物を酢酸エチル４０ｍＬに溶解し、黄白色の混合物を得て、これを濾過し、５−ブロモ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（９６３ｍｇ）のＨＢｒ塩として象牙色の粉末を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３３５．９、３３７．９（ＭＨ＋）。
工程３．Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの調製
５−ブロモ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンのＴＦＡ塩（３５６ｍｇ、７８９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２１９ｍｇ、８６２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２３１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン４ｍＬ中で混合し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１ｍｇ、５０ｕｍｏｌ）を反応混合物に加え、９２℃で一晩攪拌した。反応混合物をさらなる反応のために保存し、ＬＣＭＳで分析し、生成物がＮ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンであると特性決定された。
５−ブロモ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンのＴＦＡ塩（３５６ｍｇ、７８９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２１９ｍｇ、８６２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２３１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン４ｍＬ中で混合し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１ｍｇ、５０ｕｍｏｌ）を反応混合物に加え、９２℃で一晩攪拌した。反応混合物をさらなる反応のために保存し、ＬＣＭＳで分析し、生成物がＮ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンであると特性決定された。
工程４．４−（８−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．２ｍＬ、２３５ｕｍｏｌ）のジオキサン中の反応混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−８−イル（４５ｍｇ、１００ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、１１ｕｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３００ｕｌ、６００ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９２℃で５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３ ３０ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させ、褐色固体（１５０ｍｇ）を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製し、４−（８−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを粉末として得た（２．７ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５５８（ＭＨ＋）。
Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．２ｍＬ、２３５ｕｍｏｌ）のジオキサン中の反応混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−８−イル（４５ｍｇ、１００ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、１１ｕｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３００ｕｌ、６００ｕｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９２℃で５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３ ３０ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させ、褐色固体（１５０ｍｇ）を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製し、４−（８−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを粉末として得た（２．７ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ５５８（ＭＨ＋）。
（実施例５６）
４−（８−（２−メトキシピリジン−４−イルキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物４１８）の調製
目的の化合物を以下の一般スキームにしたがって調製した。
４−（８−（２−メトキシピリジン−４−イルキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物４１８）の調製
目的の化合物を以下の一般スキームにしたがって調製した。
（実施例５７）
４−（８−（６−フルオロピリジン−３−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物４１３）の合成
４−（８−（６−フルオロピリジン−３−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物４１３）の合成
工程２．２−クロロキナゾリン−８−オールおよび２−ブロモキナゾリン−８−オールの０．１Ｍ ＤＣＭ溶液に４Å ＭＳを加え、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（１．０当量）を加えた。溶液を室温で５分間攪拌し（褐色）、次いで２−フルオロピリジン ５−ボロン酸（２．０当量）を加え、Ｅｔ３Ｎ（５当量）を加えた。溶液は暗緑色に変化し、この溶液を２４時間攪拌した。次いで、反応物を濾過し、濾液を蒸発させ、ＥｔＯＡｃでシリカゲルプラグを通して溶出させた。画分を濃縮すると、所望の生成物が収率３３％で得られた。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７６．０および３２１．９／３２０．０（ＭＨ＋）。
工程３．２−クロロ−８−（６−フルオロピリジン−３−イルオキシ）キナゾリンおよび２−ブロモ−８−（６−フルオロピリジン−３−イルオキシ）キナゾリン混合物の０．１３Ｍ ｉ−ＰｒＯＨ溶液に、スルファニルアミド（１．０当量）を加え、溶液を加熱して１２時間還流させた。室温まで冷却し、沈殿を濾別し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄し、所望の生成物を収率６１％で得た。固体は、ＨＰＬＣによれば純度９６％であった。５９５６４４ − ４−（８−（６−フルオロピリジン−３−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドのＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１２．０（ＭＨ＋）。
（実施例５８）
４−（７−（２−フルオロピリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物４１６）の合成
４−（７−（２−フルオロピリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物４１６）の合成
工程２．２−（エチルチオ）キナゾリン−７−オールの０．１Ｍ ＤＣＭ溶液に４Å ＭＳを加え、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（１．０当量）を加えた。溶液を室温で５分間攪拌し（褐色）、次いで２−フルオロピリジン−５−ボロン酸（２．０当量）を加え、Ｅｔ３Ｎ（５当量）を加えた。溶液は暗緑色に変化し、この溶液を２４時間攪拌した。次いで、反応物を濾過し、濾液を蒸発させ、ＥｔＯＡｃでシリカゲルプラグを通して溶出させた。画分を濃縮すると、所望の生成物が収率４１％で得られた。ＥＳ／ＭＳ ３０２．０（ＭＨ＋）。
工程３．２−（エチルチオ）−７−（２−フルオロピリジン−４−イルオキシ）キナゾリンの０．２Ｍ ＤＣＭ溶液にｍ−ＣＰＢＡ（３当量）を加え、溶液を室温で３０分間攪拌した。反応物を１Ｎ ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃおよびヘキサン（５０％）で溶出させて精製し、所望の生成物を収率５３％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ３３４．０（ＭＨ＋）。
工程４．２−（エチルスルホニル）−７−（２−フルオロピリジン−４−イルオキシ）キナゾリンの０．０６Ｍジオキサン溶液に、スルファニルアミド（２．０当量）およびｐ−ＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（０．８当量）を加え、反応物を１５時間で１００℃まで加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗物質を自動化逆相ＨＰＬＣで精製した。純粋な画分を２日間かけて凍結乾燥し、所望の生成物である４−（７−（２−フルオロピリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドをＴＦＡ塩として収率３１％で得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ４１２．１（ＭＨ＋）。
生物学的方法
１．ＰＤＫ１キナーゼαスクリーンアッセイ
試薬／濃度：ＰＤＫ１−４ペプチド基質、ビオチン−ＧＧＧＧＲＴＷＴＬＣＧ−ＮＨ２は、Ｔｕｆｔｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｏｒｅ Ｆａｃｉｌｉｔｙから購入した。ＰＤＫ１−４ペプチドの最終濃度は５０ｎＭであった。ＡＴＰ基質（アデノシン−５’−三リン酸）は、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓから購入した。ＡＴＰ基質の最終濃度は１０ｕＭであった。ホスホ−（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）ＰＫＡ基質抗体は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。抗体の最終濃度は０．３ｍｇ／ｍＬであった。ドナービーズおよびアクセプタービーズを含有するαスクリーンタンパク質Ａ検出キットは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した。ドナービーズおよびアクセプタービーズの最終濃度は両方とも２５μｇ／ｍＬであった。検出にαスクリーンを使用した。ビオチン化ＰＤＫ１−４ペプチドを、ＡＴＰ基質を用いてＰＤＫ１キナーゼでホスホリル化した。ビオチン化−ＰＤＫ１−４ペプチド基質は、ストレプトアビジンでコーティングされたドナービーズに結合した。抗体は、タンパク質Ａでコーティングされたアクセプタービーズに結合した。ビオチン化ＰＤＫ１ペプチド基質のホスホリル化形態に結合し、ドナービーズとアクセプタービーズとが近接した位置になった。ドナービーズに６８０ｎｍのレーザーを照射し、短寿命の一重項酸素分子流が発生した。ドナービーズとアクセプタービーズとが近接した位置にあると、ドナービーズの照射によって発生した反応性酸素が、アクセプタービーズの発光／蛍光カスケードを開始させた。このプロセスによって、５３０〜６２０ｎｍ範囲での出力を有するきわめて増幅された信号が生じた。５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ウシ血清アルブミン、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、２ｍＭ ジチオールスレイトール、２．５％ ジメチルスルホキシド中でアッセイを行った。５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７．５、９０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ウシ血清アルブミン、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０を加えることによって反応を停止させた。
１．ＰＤＫ１キナーゼαスクリーンアッセイ
試薬／濃度：ＰＤＫ１−４ペプチド基質、ビオチン−ＧＧＧＧＲＴＷＴＬＣＧ−ＮＨ２は、Ｔｕｆｔｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｏｒｅ Ｆａｃｉｌｉｔｙから購入した。ＰＤＫ１−４ペプチドの最終濃度は５０ｎＭであった。ＡＴＰ基質（アデノシン−５’−三リン酸）は、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓから購入した。ＡＴＰ基質の最終濃度は１０ｕＭであった。ホスホ−（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）ＰＫＡ基質抗体は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。抗体の最終濃度は０．３ｍｇ／ｍＬであった。ドナービーズおよびアクセプタービーズを含有するαスクリーンタンパク質Ａ検出キットは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した。ドナービーズおよびアクセプタービーズの最終濃度は両方とも２５μｇ／ｍＬであった。検出にαスクリーンを使用した。ビオチン化ＰＤＫ１−４ペプチドを、ＡＴＰ基質を用いてＰＤＫ１キナーゼでホスホリル化した。ビオチン化−ＰＤＫ１−４ペプチド基質は、ストレプトアビジンでコーティングされたドナービーズに結合した。抗体は、タンパク質Ａでコーティングされたアクセプタービーズに結合した。ビオチン化ＰＤＫ１ペプチド基質のホスホリル化形態に結合し、ドナービーズとアクセプタービーズとが近接した位置になった。ドナービーズに６８０ｎｍのレーザーを照射し、短寿命の一重項酸素分子流が発生した。ドナービーズとアクセプタービーズとが近接した位置にあると、ドナービーズの照射によって発生した反応性酸素が、アクセプタービーズの発光／蛍光カスケードを開始させた。このプロセスによって、５３０〜６２０ｎｍ範囲での出力を有するきわめて増幅された信号が生じた。５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ウシ血清アルブミン、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、２ｍＭ ジチオールスレイトール、２．５％ ジメチルスルホキシド中でアッセイを行った。５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７．５、９０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ウシ血清アルブミン、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０を加えることによって反応を停止させた。
手順：ＰＤＫ１−４ペプチド１０μＬに、ジメチルスルホキシド中の試験化合物０．５μＬを加える。ＰＤＫ１キナーゼおよびＡＴＰを混合する。ＰＤＫ１キナーゼ／ＡＴＰ混合物１０μＬを加え、反応を開始させる。反応を３〜１８時間進める。ＥＤＴＡを含有する停止バッファー１０μＬを用いて反応を停止させる。ビーズを抗体と混合する。反応を停止させた反応物に、ビーズ／抗体混合物２５μＬを加える。検出精度向上のために、検出プレートを室温で一晩インキュベートしてから計測する。アッセイは、３８４ウェルフォーマットで行う。
結果：表１〜５に列挙した化合物をそれぞれ上述の方法でスクリーニングし、ＰＤＫ１の阻害に関し、２５μＭ以下のＩＣ５０値を示した。さらに、これらの化合物の多くは、１０μＭ未満、または１μＭ未満、または０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満のＩＣ５０を示した。したがって、各化合物は個々に好ましく、および／または式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩを有する化合物を含む群の１つとして好ましい。
ＩＩ．ＣＤＫ１（ＣＤＣ２）キナーゼ阻害ｉｎ ｖｉｔｒｏスクリーンアッセイ
試薬／濃度：ヒト全長Ｃｄｋ１は、サイクリンＢと共に精製した状態で、Ｕｐｓｔａｔｅ（番号１４−４５０）から購入する。アッセイでの最終酵素濃度は０．８ｎＭである。ヒストンＨ１ペプチド基質は、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｅｎｅｔｉｃｓから購入する。ペプチド（配列１ｃビオチン−ＧＧＣＧＰＫＴＰＫＫＡＫＫＣＬ［ＣＯＮＨ２］）を、最終濃度０．５μＭでアッセイに使用する。ＡＴＰ基質（アデノシン−５’−三リン酸）は、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓから購入した。ＡＴＰ基質の最終濃度は１μＭである。Ｐ３３γ−ＡＴＰは、ＮＥＮから購入する。ビオチン化ペプチド基質を、種々の濃度の化合物存在下、ＡＴＰ基質を用いてＣｄｋ１／サイクリンＢ酵素によってホスホリル化する。反応物中のＡＴＰ画分を放射能標識し、検出可能なリン酸化シグナルを得た。２５ｍＭ ＥＤＴＡを加えることによってホスホリル化反応を停止させた。次いで、溶液を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入したＷｈｉｔｅ ＢｉｏＢｉｎｄ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ Ｃｏａｔｅｄ Ａｓｓａｙプレートに移す。洗浄後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０シンチレーション液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから購入）を各ウェルに加え、計測数／分（ｃｐｍ）を、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒで測定した。測定したｃｐｍの最大値は、アッセイ条件下で可能な最大の基質リン酸化を示す。酵素非存在下で反応を行い、その酵素の完全阻害を示すｃｐｍを得る。それぞれの濃度の化合物によって、これらの値に基づく最大シグナルから測定可能な阻害率を得る。５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２５μＬ β−グリセロールホスフェート、１ｍＭ ＮａＦ、０．０１％ ＢＳＡ／ＰＢＳ、０．５ｕＭ ペプチド基質および０．８ｎＭ Ｃｄｋ１中でアッセイを行った。
試薬／濃度：ヒト全長Ｃｄｋ１は、サイクリンＢと共に精製した状態で、Ｕｐｓｔａｔｅ（番号１４−４５０）から購入する。アッセイでの最終酵素濃度は０．８ｎＭである。ヒストンＨ１ペプチド基質は、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｅｎｅｔｉｃｓから購入する。ペプチド（配列１ｃビオチン−ＧＧＣＧＰＫＴＰＫＫＡＫＫＣＬ［ＣＯＮＨ２］）を、最終濃度０．５μＭでアッセイに使用する。ＡＴＰ基質（アデノシン−５’−三リン酸）は、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓから購入した。ＡＴＰ基質の最終濃度は１μＭである。Ｐ３３γ−ＡＴＰは、ＮＥＮから購入する。ビオチン化ペプチド基質を、種々の濃度の化合物存在下、ＡＴＰ基質を用いてＣｄｋ１／サイクリンＢ酵素によってホスホリル化する。反応物中のＡＴＰ画分を放射能標識し、検出可能なリン酸化シグナルを得た。２５ｍＭ ＥＤＴＡを加えることによってホスホリル化反応を停止させた。次いで、溶液を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入したＷｈｉｔｅ ＢｉｏＢｉｎｄ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ Ｃｏａｔｅｄ Ａｓｓａｙプレートに移す。洗浄後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０シンチレーション液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから購入）を各ウェルに加え、計測数／分（ｃｐｍ）を、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒで測定した。測定したｃｐｍの最大値は、アッセイ条件下で可能な最大の基質リン酸化を示す。酵素非存在下で反応を行い、その酵素の完全阻害を示すｃｐｍを得る。それぞれの濃度の化合物によって、これらの値に基づく最大シグナルから測定可能な阻害率を得る。５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２５μＬ β−グリセロールホスフェート、１ｍＭ ＮａＦ、０．０１％ ＢＳＡ／ＰＢＳ、０．５ｕＭ ペプチド基質および０．８ｎＭ Ｃｄｋ１中でアッセイを行った。
手順：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ ＢＳＡ／ＰＢＳ、１．５ｍＭ ＤＴＴ、１．５ｍＭ ＥＧＴＡ、３７．５ｍＭ β−グリセロールホスフェート、１．５ｍＭ ＮａＦ、０．７５ｕＭ ペプチド基質および１．２ｎＭ Ｃｄｋ１を含有する反応バッファー１００ｕＬを各ウェルに分注した。１００％阻害コントロールウェルは、Ｃｄｋ１を含有しない。１０％ ＤＭＳＯ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．０１％ ＢＳＡ／ＰＢＳとともに、化合物を所望の濃度の１０倍でウェルに加える。１０ｕＭに濃縮したＡＴＰ１５ｕＬを加え、１０ｎＭ未満のＰ３３γ−ＡＴＰを標識として加え、反応を開始させる。攪拌しながら、室温で４時間反応させる。ストレプトアビジンでコーティングされたプレートをＰＢＳ中の１％ ＢＳＡでブロックする。５０ｍＭ ＥＤＴＡ１００ｕＬを各ストレプトアビジンウェルに加える。各アッセイ溶液１００ｕＬを、ＥＤＴＡを含有する対応するストレプトアビジンウェルに移す。次いで、放射能標識された基質の捕捉は、室温で１時間攪拌しながら行う。ウェルに結合させた後、ＰＢＳで４回洗浄し、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０ ２００ｕＬを各ウェルに加え、ｃｐｍを測定する。アッセイは９６ウェルフォーマットで行う。
結果：表１〜５に列挙した化合物の多くを上述の方法にしたがってスクリーニングし、Ｃｄｋ１の阻害に関し、２５μＭ以下のＩＣ５０値を示した。さらに、化合物の多くは、１０μＭ未満、または１μＭ未満、または０．１μＭ未満のＩＣ５０を示した。したがって、各化合物は個々に好ましく、および／または式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩを有する化合物を含む群の１つとして好ましい。
ＩＩＩ．ＣＤＸ２キナーゼ阻害ｉｎ ｖｉｔｒｏスクリーンアッセイ
試薬／濃度：ヒト全長Ｃｄｋ２は、サイクリンＡと共に精製した状態で、Ｕｐｓｔａｔｅ（番号１４−４０７）から購入する。アッセイでの最終酵素濃度は０．５ｎＭである。ヒストンＨ１ペプチド基質は、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｅｎｅｔｉｃｓから購入する。ペプチド（配列１Ｃビオチン−ＧＧＣＧＰＫＴＰＫＫＡＫＫＬ［ＣＯＮＨ２］）を、最終濃度０．５μＭでアッセイに使用する。ＡＴＰ基質（アデノシン−５’−三リン酸）は、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓから購入した。ＡＴＰ基質の最終濃度は１μＭである。Ｐ３３γ−ＡＴＰは、ＮＥＮから購入する。ビオチン化ペプチド基質を、種々の濃度の化合物存在下、ＡＴＰ基質を用いてＣｄｋ２／サイクリンＡ酵素によってホスホリル化する。反応物中のＡＴＰ画分を放射能標識し、検出可能なリン酸化シグナルを得た。２５ｍＭ ＥＤＴＡを加えることによってホスホリル化反応を停止させた。次いで、溶液を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入したＷｈｉｔｅ ＢｉｏＢｉｎｄ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ Ｃｏａｔｅｄ Ａｓｓａｙプレートに移す。洗浄後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０シンチレーション液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから購入）を各ウェルに加え、計測数／分（ｃｐｍ）を、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒで測定した。測定したｃｐｍの最大値は、アッセイ条件下で可能な最大の基質リン酸化を示す。酵素非存在下で反応を行い、その酵素の完全阻害を示すｃｐｍを得る。それぞれの濃度の化合物によって、これらの値に基づく最大シグナルから測定可能な阻害率を得る。５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２５μＬ β−グリセロールホスフェート、１ｍＭ ＮａＦ、０．０１％ ＢＳＡ／ＰＢＳ、０．５ｕＭ ペプチド基質および５ｎＭ Ｃｄｋ１中でアッセイを行った。
試薬／濃度：ヒト全長Ｃｄｋ２は、サイクリンＡと共に精製した状態で、Ｕｐｓｔａｔｅ（番号１４−４０７）から購入する。アッセイでの最終酵素濃度は０．５ｎＭである。ヒストンＨ１ペプチド基質は、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｅｎｅｔｉｃｓから購入する。ペプチド（配列１Ｃビオチン−ＧＧＣＧＰＫＴＰＫＫＡＫＫＬ［ＣＯＮＨ２］）を、最終濃度０．５μＭでアッセイに使用する。ＡＴＰ基質（アデノシン−５’−三リン酸）は、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓから購入した。ＡＴＰ基質の最終濃度は１μＭである。Ｐ３３γ−ＡＴＰは、ＮＥＮから購入する。ビオチン化ペプチド基質を、種々の濃度の化合物存在下、ＡＴＰ基質を用いてＣｄｋ２／サイクリンＡ酵素によってホスホリル化する。反応物中のＡＴＰ画分を放射能標識し、検出可能なリン酸化シグナルを得た。２５ｍＭ ＥＤＴＡを加えることによってホスホリル化反応を停止させた。次いで、溶液を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入したＷｈｉｔｅ ＢｉｏＢｉｎｄ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ Ｃｏａｔｅｄ Ａｓｓａｙプレートに移す。洗浄後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０シンチレーション液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから購入）を各ウェルに加え、計測数／分（ｃｐｍ）を、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒで測定した。測定したｃｐｍの最大値は、アッセイ条件下で可能な最大の基質リン酸化を示す。酵素非存在下で反応を行い、その酵素の完全阻害を示すｃｐｍを得る。それぞれの濃度の化合物によって、これらの値に基づく最大シグナルから測定可能な阻害率を得る。５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２５μＬ β−グリセロールホスフェート、１ｍＭ ＮａＦ、０．０１％ ＢＳＡ／ＰＢＳ、０．５ｕＭ ペプチド基質および５ｎＭ Ｃｄｋ１中でアッセイを行った。
手順：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ ＢＳＡ／ＰＢＳ、１．５ｍＭ ＤＴＴ、１．５ｍＭ ＥＧＴＡ、３７．５ｍＭ β−グリセロールホスフェート、１．５ｍＭ ＮａＦ、０．７５ｕＭ ペプチド基質および７．５ｎＭ Ｃｄｋ２を含有する反応バッファー１００ｕＬを各ウェルに分注した。１０％ ＤＭＳＯ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．０１％ ＢＳＡ／ＰＢＳとともに、化合物を所望の濃度の１０倍でウェルに加える。１０ｕＭに濃縮したＡＴＰ１５ｕＬを加え、１０ｎＭ未満のＰ３３γ−ＡＴＰを標識として加え、反応を開始させる。攪拌しながら、室温で４時間反応させる。ストレプトアビジンでコーティングされたプレートをＰＢＳ中の１％ ＢＳＡでブロックする。５０ｍＭ ＥＤＴＡ１００ｕＬを各ストレプトアビジンウェルに加える。各アッセイ溶液１００ｕＬを、ＥＤＴＡを含有する対応するストレプトアビジンウェルに移す。次いで、放射能標識された基質の捕捉は、室温で１時間攪拌しながら行う。ウェルに結合させた後、ＰＢＳで４回洗浄し、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０ ２００ｕＬを各ウェルに加え、ｃｐｍを測定する。アッセイは９６ウェルフォーマットで行う。
結果：表１〜５に列挙した化合物の多くを上述の方法にしたがってスクリーニングし、Ｃｄｋ２の阻害に関し、２５μＭ以下のＩＣ５０値を示した。さらに、化合物の多くは、１０μＭ未満、または１μＭ未満、または０．１μＭ未満のＩＣ５０を示した。したがって、各化合物は個々に好ましく、および／または式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩを有する化合物を含む群の１つとして好ましい。
ＩＶ．細胞増殖アッセイプロトコル
Ａ２７８０細胞、ＰＣ−３細胞またはＰＣ３ＭＭ細胞を、９６ウェルプレートの１００μＬ／ウェル（１０．０００細胞／ｍＬ）の増殖培地に１０００細胞／ウェルで接種した。５％ ＣＯ２インキュベーターで３７℃で細胞をプレートの底に３〜５時間接着させた。化合物をＤＭＳＯに溶解し、細胞プレートに移した。細胞を化合物とともに５％ ＣＯ２インキュベーターで３７℃で３日間インキュベートし、化合物を含有する増殖培地を細胞から除去し、新しい培地を加え、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）１００μＬを加えた。この混合物を１分間攪拌し、攪拌せずに１０分間インキュベートした。化合物の活性決定は、Ｔｒｉｌｕｘ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔで検出することによって行った。
Ａ２７８０細胞、ＰＣ−３細胞またはＰＣ３ＭＭ細胞を、９６ウェルプレートの１００μＬ／ウェル（１０．０００細胞／ｍＬ）の増殖培地に１０００細胞／ウェルで接種した。５％ ＣＯ２インキュベーターで３７℃で細胞をプレートの底に３〜５時間接着させた。化合物をＤＭＳＯに溶解し、細胞プレートに移した。細胞を化合物とともに５％ ＣＯ２インキュベーターで３７℃で３日間インキュベートし、化合物を含有する増殖培地を細胞から除去し、新しい培地を加え、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）１００μＬを加えた。この混合物を１分間攪拌し、攪拌せずに１０分間インキュベートした。化合物の活性決定は、Ｔｒｉｌｕｘ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔで検出することによって行った。
結果：表１〜５に列挙した化合物の多くを上述の方法にしたがってスクリーニングし、細胞増殖の阻害に関し、１０μＭ以下のＥＣ５０値を示した。さらに、化合物の多くは、５μＭ未満、または１μＭ未満、または０．１μＭ未満のＥＣ５０を示した。
Ｖ．細胞増殖アッセイプロトコル：ＰＣ−３細胞系
黒い透明な底部を有する９６ウェルプレートに、ＰＣ−３細胞を増殖培地とともに、１００μＬ／ウェル（１０．０００細胞／ｍＬ）で１０００細胞／ウェルで接種した。５％ ＣＯ２インキュベーターで３７℃で細胞をプレートの底に３〜５時間接着させた。
黒い透明な底部を有する９６ウェルプレートに、ＰＣ−３細胞を増殖培地とともに、１００μＬ／ウェル（１０．０００細胞／ｍＬ）で１０００細胞／ウェルで接種した。５％ ＣＯ２インキュベーターで３７℃で細胞をプレートの底に３〜５時間接着させた。
試験化合物をＤＭＳＯで５００倍に希釈した。化合物６種のＤＭＳＯ溶液を９６丸底ウェルプレートの２列目、Ｂ〜Ｆ行に移した。各化合物を１：３で順次希釈した。化合物を含有するウェルにＤＭＳＯ２０μＬを加え、２列〜１０列のプレートで１：３に希釈することによって順次希釈した。１１列目には、ＤＭＳＯのみを入れた。順次希釈は、ＢｉｏＭｅｋ ２０００プロトコル「ＣＰ Ｓｅｒｉａｌ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ２５０ μＬ ｔｉｐｓ」または「Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ」（２０μＬを使用する場合）を用いて行った。
深い９６ウェルブロックの２〜１１列、Ｂ〜Ｆ行に、５００μＬの増殖培地を入れた。ＦＸプロトコル「ＨＴＩ ＣｅｌｌＡｓｓａｙ ２μＬ ｔｏ ５００ μＬ」を用い、化合物プレートの各ウェルから、化合物２μＬを、増殖培地５００μＬを含有する深い９６ウェルブロックの対応するセルに移す。化合物を増殖培地で希釈し、混合物１００μＬを細胞を含有するセルプレートに移すように装置を設定した。試験化合物が加えられたセルプレートを３７℃で３日間インキュベートした。インキュベート後、培地を除去し、新しい培地と交換した。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（１００μＬ）を各ウェルに加え、プレートを１分間攪拌し、攪拌せずに１０分間インキュベートした。Ｔｒｉｌｕｘ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔでプレートを計測した。
ＶＩ．ｐＡｋｔＴ３０８ ＥＣＬアッセイプロトコル
１日目に、黒色の透明な底面を有するポリ−Ｌ−リジンコーティングされたプレート注で、ＰＣ−３細胞を１００μＬ／ウェル（１０．０００細胞／ｍＬ）の増殖培地に１５，０００細胞／ウェルで接種した。セルを５％ ＣＯ２インキュベーターで３７℃で一晩インキュベートした。
１日目に、黒色の透明な底面を有するポリ−Ｌ−リジンコーティングされたプレート注で、ＰＣ−３細胞を１００μＬ／ウェル（１０．０００細胞／ｍＬ）の増殖培地に１５，０００細胞／ウェルで接種した。セルを５％ ＣＯ２インキュベーターで３７℃で一晩インキュベートした。
２日目に、３％ ＭＳＤブロッカーＡ１５０μＬ／ウェルでＭＳＤ ＥＣＬプレートを２時間ブロックした。
試験化合物をＤＭＳＯで５００倍に希釈し、ＢｉｏＭｅｋ ２０００装置を用いて順次希釈した。ＤＭＳＯ希釈した化合物を増殖培地で希釈し、セルプレートに加えた。
セルプレートを化合物とともに５％ ＣＯ２インキュベーターで３７℃でインキュベートした後、増殖培地を除去し、ＭＳＤ溶解バッファー５５μＬを氷上のセルプレートに加えた。プレートを氷上で５分間溶解し、その後プレートシェーカーで激しく攪拌しながら４℃で１５分間溶解した。ブロックしたＭＳＤアッセイプレートを１×ＭＳＤ洗浄バッファーで２回洗浄し、次いで、細胞溶解物を以下のように加えた。細胞溶解物３０μＬをｐＡｋｔ３０８プレートに加え、溶解物１３μＬ＋溶解バッファー１２μＬをｔＡｋｔプレートに加えた。次いで、プレートを密閉し、４℃で一晩攪拌した。
３日目に、ＭＳＤプレートを１×ＭＳＤ洗浄バッファーで４回洗浄し、２５μＬ／ウェルのＭＳＤ ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ抗体を、１％ブロッカー中の最終濃度が１０ｎＭになるように希釈した。バッファーを抗体希釈物に加え、アッセイプレートに入れた。次いで、プレートを密閉し、ＲＴで１．５時間インキュベートした。次いで、プレートを１×ＭＳＤ洗浄バッファーで２回洗浄し、１．５×ＭＳＤ読み取りバッファーを加えた。読み取りバッファーを加えた後、Ｔｒｉｌｕｘ装置を用いてすぐにプレートを計測した。
試験化合物の多くは、表１に示されるように５μＭ未満のＩＣ５０を示した。化合物の中には、５μＭ未満のＩＣ５０を示すものもあった。
上に引用した特許、特許明細書および月刊誌の内容は、本明細書に参考として組み込まれ、内容全体が完全に記載されているかのようにあらゆる目的のために組み込まれる。
Claims (27)
- 式Ｉ
Ｌは、共有結合、カルボニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、Ｃ１〜３アルキル、置換Ｃ１〜３アルキル、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、カルボニル、カルボニルアミノまたはアミノカルボニルで中断されたアルキルであり；
Ａ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、シアノ、ニトロまたはアミノであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシおよび置換ヘテロシクリルオキシからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、
但し、Ｒ４がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである場合、Ｗ２はアリールでもヘテロアリールでもない、
化合物またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。 - Ｒ４が置換フェニルである、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。
- Ｒ４が、式−Ｘ１−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）の基で置換されたフェニルであり；Ｘ１は、共有結合、ＳＯ２またはＣ（＝Ｏ）であり；Ｒ５０１およびＲ５０２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択されるか；
またはＲ５０１およびＲ５０２は、これらが結合する窒素原子とともに、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、アミノおよび置換アミノから独立して選択される３個までの基で場合により置換されたヘテロシクリル基を形成する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。 - −Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）が、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−シクロプロピル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イルまたは−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ピロリジン−１−イルを形成する、請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。
- −Ｌ−Ａ１が、以下の構造
式中、ＸはＯまたはＮＲ６であり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノまたは置換アミノであり；
Ｒ６は、Ｈ、アシル、置換カルボニル、スルホニル、アルキルまたは置換アルキルであるか；
またはＲ５ａとＲ６とで架橋アルキレン部分を形成するか；
またはＲ５ａとＲ５ｂとで架橋アルキレン部分を形成し；
ｍおよびｎは、独立して、０、１または２である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。 - Ｗ１がＲ１であり、Ｗ２が−Ｌ−Ａ１である、請求項５に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。
- Ｒ４が、式−Ｘ１−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）の基で置換されたフェニルであり；Ｘ１は、共有結合、ＳＯ２またはＣ（＝Ｏ）であり；Ｒ５０１およびＲ５０２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択されるか；
またはＲ５０１およびＲ５０２は、これらが結合する窒素原子とともに、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、アミノおよび置換アミノから独立して選択される３個までの基で場合により置換されたヘテロシクリル基を形成する、請求項６に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。 - −Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）が、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−シクロプロピル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イルまたは−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ピロリジン−１−イルを形成する、請求項７に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。
- Ｒ２がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項８に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。
- Ｗ１が−Ｌ−Ａ１であり、Ｗ２がＲ１である、請求項５に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。
- Ｒ４が、式−Ｘ１−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）の基で置換されたフェニルであり；Ｘ１は、共有結合、ＳＯ２またはＣ（＝Ｏ）であり；Ｒ５０１およびＲ５０２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択されるか；
またはＲ５０１およびＲ５０２は、これらが結合する窒素原子とともに、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、アミノおよび置換アミノから独立して選択される３個までの基で場合により置換されたヘテロシクリル基を形成する、請求項１０に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。 - −Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）が、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−シクロプロピル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イルまたは−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ピロリジン−１−イルを形成する、請求項１１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。
- Ｒ２がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項１２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。
- Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、シアノ；または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）の基で場合により置換されたフェニル；または
Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個または２個のへテロ原子を有し、アルキル、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）から選択される３個までの置換基で場合により置換された５員環または６員環のヘテロアリール基；または
式
- Ｗ１がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。
- Ｗ２がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。
- Ｒ２がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。
- 式Ｉ
Ｌは、共有結合、カルボニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、Ｃ１〜３アルキル、置換Ｃ１〜３アルキル、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、カルボニル、カルボニルアミノまたはアミノカルボニルで中断されたアルキルであり；
Ａ１は、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクリルまたは置換シクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、但し、Ｗ２がヒドロキシルまたはメトキシである場合、Ａ１はイソプロピルでもシクロペンチルでもなく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、シアノ、ニトロまたはアミノであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシおよび置換ヘテロシクリルオキシからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、
化合物またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。 - Ａ１がアルキルまたは置換アルキルである、請求項１８に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。
- Ａ１がヒドロキシルまたはアミノである、請求項１８に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。
- Ｒ４がフェニルまたは置換フェニルである、請求項１８に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。
- Ｒ４が、式−Ｘ１−Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）の基で置換されたフェニルであり；Ｘ１は、共有結合、ＳＯ２またはＣ（＝Ｏ）であり；Ｒ５０１およびＲ５０２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルアルキルから選択されるか；
またはＲ５０１およびＲ５０２は、これらが結合する窒素原子とともに、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、アミノおよび置換アミノから独立して選択される３個までの基で場合により置換されたヘテロシクリル基を形成する、請求項２１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。 - −Ｎ（Ｒ５０１）（Ｒ５０２）が、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−シクロプロピル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イルまたは−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ピロリジン−１−イルを形成する、請求項２２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。
- Ａ１がアルキルまたは置換アルキルである、請求項２１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。
- Ａ１がヒドロキシルまたはアミノである、請求項２１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。
- Ｒ２およびＲ３のうち１つがヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項１８に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩。
- 請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物をヒト被験体または動物被験体に投与する工程を含む、ＰＤＫ１を阻害する方法。
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