CN104918918A - 含磺亚胺基团的4-(邻)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺 - Google Patents

含磺亚胺基团的4-(邻)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及如本文所描述和定义的通式(I)的含磺亚胺基团的4-(邻)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺衍生物，及其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病,特别是过度增殖性疾病和/或病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病中的用途。本发明还涉及可用于制备所述通式(I)化合物的中间体化合物。

Description

含磺亚胺基团的4-(邻)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺
本发明涉及如本文所描述和定义的通式(I)的含磺亚胺基团(sulfoximine group)的4-(邻)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺衍生物，及其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病——特别是过度增殖性疾病和/或病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病——中的用途。本发明还涉及可用于制备所述通式(I)化合物的中间体化合物。
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)蛋白家族由作为细胞分裂周期的关键调节物(细胞周期CDK)——其参与基因转录调节(转录CDK)——的成员和具有其他功能的成员组成。CDK需要激活与调节性细胞周期蛋白亚基的联系。细胞周期CDK中的CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D和CDK6/细胞周期蛋白D被相继激活，以驱动细胞进入并通过细胞分裂周期。转录CDK中的CDK9/细胞周期蛋白T和CDK7/细胞周期蛋白H通过羧基末端结构域(CTD)的磷酸化调节RNA聚合酶Ⅱ的活性。正转录因子b(P-TEFb)是CDK9与四种细胞周期蛋白配偶子(partner)(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一的异二聚体。
CDK9(NCBI基因库基因ID 1025)排他性地参与转录调节，而CDK7额外作为CDK-激活激酶(CAK)参与细胞周期调节。
通过RNA聚合酶Ⅱ对基因的转录由预引发复合物在启动子区的组装及CTD的Ser 5和Ser 7通过CDK7/细胞周期蛋白H的磷酸化而启动。对于大部分基因，RNA聚合酶Ⅱ在其沿DNA模版移动20-40个核苷酸后停止mRNA转录。RNA聚合酶Ⅱ的这种启动子近侧暂停由负向延长因子介导，并被认为是对快速诱导的基因响应各种刺激的表达进行调节的主要控制机制(Cho等人,Cell Cycle 9,1697,2010)。P-TEFb关键性地参与克服RNA聚合酶Ⅱ的启动子近侧暂停，以及通过CTD的Ser 2的磷酸化以及负向延长因子的磷酸化和失活转变为多产的延长状态。
P-TEFb自身的活性受数种机制的调节。约一半细胞的P-TEFb以与7SK小核RNA(7SK snRNA)、La-相关蛋白7(LARP7/PIP7S)和六亚甲基双乙酰胺诱导蛋白1/2的失活复合物形式存在(HEXIM1/2,He等人,Mol Cell 29,588,2008)。其余一半P-TEFb以包含布罗莫结构域(bromodomain)蛋白Brd4的活性复合物形式存在(Yang等人,Mol Cell19,535,2005)。Brd4通过与乙酰化组蛋白的相互作用将P-TEFb募集至预备用于基因转录的染色质区域。通过交替地与正调节物和负调节物相互作用，P-TEFb维持在功能平衡中：与7SK snRNA复合物结合的P-TEFb代表可根据细胞转录和细胞增殖的需要释放活性P-TEFb的储库(Zhou &Yik,Microbiol Mol Biol Rev 70,646,2006)。此外，P-TEFb的活性通过包括磷酸化作用/去磷酸化作用、泛素化作用和乙酰化作用在内的翻译后修饰而调节(参见Cho等人,Cell Cycle 9,1697,2010中)。
P-TEFb异二聚体CDK9激酶活性的下调与多种人类病理学环境有关，例如过度增殖性疾病(例如癌症)、病毒诱导的感染性疾病或心血管疾病：
癌症被认为是由增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失衡介导的过度增殖性疾病。在多种人类肿瘤中发现高水平的抗凋亡Bcl-2-家族蛋白，它们是肿瘤细胞存活延长和治疗耐受性产生的原因。P-TEFb激酶活性的抑制会降低RNA聚合酶Ⅱ的转录活性，导致短寿的抗凋亡蛋白(特别是Mcl-1和XIAP)的减少，恢复肿瘤细胞经历细胞凋亡的能力。许多与转化的肿瘤表型相关的其他蛋白(例如Myc、NF-kB应答基因转录物、有丝分裂激酶)要么是短寿蛋白，要么由短寿转录物编码，所述短寿转录物对由P-TEFb抑制介导的RNA聚合酶Ⅱ的活性降低敏感(参见Wang &Fischer,Trends Pharmacol Sci 29,302,2008中)。
许多病毒依赖宿主细胞的转录机制来转录它们自己的基因组。在HIV-1的情况中，RNA聚合酶Ⅱ被募集到病毒LTR内的启动子区域。病毒转录激活剂(Tat)蛋白与初生病毒转录物结合，并克服由P-TEFb的募集引起的启动子近侧RNA聚合酶Ⅱ暂停，这反过来促进转录延伸。此外，Tat蛋白通过替换7SK snRNA复合物中的P-TEFb抑制蛋白HEXIM1/2来增加活性P-TEFb部分。最新数据已显示，P-TEFb的激酶活性的抑制足以在对宿主细胞无细胞毒性的激酶抑制浓度下阻断HIV-1复制(参见Wang & Fischer,Trends Pharmacol Sci 29,302,2008中)。类似地，已报道的通过病毒蛋白的P-TEFb募集，有针对其他病毒例如B细胞癌症相关Epstein-Barr病毒，其中，核抗原EBNA2蛋白与P-TEFb互相作用(Bark-Jones等人,Oncogene,25,1775,2006)，以及针对人T嗜淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)，其中转录激活剂Tax募集P-TEFb(Zhou等人,J Virol.80,4781,2006)。
心脏肥大，是心脏对机械超负荷和压力(血流动力压力，例如高血压、心肌梗死)的适应性反应，长期会导致心力衰竭和死亡。已显示，心脏肥大与心肌细胞中转录活性的提高和RNA聚合酶ⅡCTD的磷酸化有关。已发现P-TEFb通过与失活的7SK snRNA/HEXIM1/2复合物的解离而激活。这些发现表明，P-TEFb激酶活性的药理学抑制可作为治疗心脏肥大的治疗方法(综述于Dey等人,Cell Cycle 6,1856,2007中)。
总之，多种证据表明，P-TEFb异二聚体(＝CDK9与四种细胞周期蛋白配偶子(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一)的CDK9激酶活性的选择性抑制代表治疗疾病例如癌症、病毒疾病和/或心脏疾病的新方法。CDK9属于至少13个紧密相关的激酶家族，其中，细胞周期CDK的亚组履行调节细胞增殖的多个功能。因此，预期细胞周期CDK(例如CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D、CDK6/细胞周期蛋白D)和CDK9的共同抑制影响正常增殖的组织，例如肠黏膜、淋巴和造血器官及生殖器官。为了最大化CDK9激酶抑制剂的治疗范围，需要对CDK9具有高选择性的分子。
总体上CDK抑制剂以及CDK9抑制剂在许多不同的出版物中有记载：WO2008129070和WO2008129071二者均记载2,4-二取代的氨基嘧啶通常作为CDK抑制剂。还宣称这些化合物中的一些分别可作为选择性CDK9抑制剂(WO2008129070)和作为CDK5抑制剂(WO2008129071)，但没有具体的CDK9 IC50(WO2008129070)或CDK5 IC50(WO2008129071)的数据。这些化合物在嘧啶核的5-位不含氟原子。
WO2008129080公开了4,6-二取代的氨基嘧啶，并证明这些化合物对多种蛋白激酶(如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9)的蛋白激酶活性显示抑制作用，并优选对CDK9的抑制作用(实施例80)。
WO2005026129公开了4,6-二取代的氨基嘧啶，并证明这些化合物对多种蛋白激酶(特别是CDK2、CDK4和CDK9)的蛋白激酶活性显示抑制作用。
WO2011116951公开了取代的三嗪衍生物作为选择性CDK9抑制剂。
WO2012117048公开了二取代的三嗪衍生物作为选择性CDK9抑制剂。
WO2012117059公开了二取代的吡啶衍生物作为选择性CDK9抑制剂。
WO2012143399公开了取代的4-芳基-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺作为选择性CDK9抑制剂。
EP1218360 B1(对应于US2004116388A1、US7074789B2和WO2001025220A1)记载了三嗪衍生物作为激酶抑制剂，但没公开有效的或选择性的CDK9抑制剂。
WO2008079933公开了氨基吡啶和氨基嘧啶衍生物以及它们作为CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9抑制剂的用途。
WO2011012661记载了氨基吡啶衍生物用作CDK抑制剂。
WO2011026917公开了衍生自取代的4-苯基吡啶-2-胺的甲酰胺作为CDK9的抑制剂。
WO2012066065公开了苯基杂芳基胺作为CDK9的抑制剂。对CDK9的选择性优于对其他CDK同种型，然而公开的CDK抑制数据仅限于CDK9。没有公开与嘧啶核C4位连接的双环体系。在与嘧啶核C4位连接的基团中，烷氧基苯基可被看做是包含的，但是没有暗示以连接于嘧啶环C5的氟原子以及嘧啶C2的苯胺为特征的特定取代模式，其特征是间位位置的取代的磺酰基-亚甲基。实施例中显示的化合物的典型特征是取代的环烷基作为R1而不是苯基。
WO2012066070公开了3-(氨基芳基)-吡啶化合物作为CDK9的抑制剂。其联芳基核必须由两个杂芳环组成。
WO2012101062公开了特征是2-氨基吡啶核的取代的双-杂芳基化合物作为CDK9的抑制剂。其联芳基核必须由两个杂芳环组成。
WO2012101063公开了衍生自取代的4-(杂芳基)-吡啶-2-胺的甲酰胺作为CDK9的抑制剂。
WO 2012101064公开了N-酰基嘧啶联芳基化合物作为CDK9的抑制剂。
WO 2012101065公开了嘧啶联芳基化合物作为CDK9的抑制剂。其联芳基核必须由两个杂芳环组成。
WO 2012101066公开了嘧啶联芳基化合物作为CDK9的抑制剂。连接到杂芳核的氨基基团的取代基R1被限定为非芳族基团，而不包括取代的苯基。而且，其联芳基核必须由两个杂芳环组成。
WO 2013037896公开了二取代的5-氟嘧啶作为CDK9的选择性抑制剂。
WO 2013037894，在本申请的优先权日后公开，记载了包含磺亚胺基团的二取代的5-氟嘧啶衍生物作为CDK9的选择性抑制剂。该文献公开了(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基(sulfanylidene)]氨基甲酸乙酯作为中间体化合物55.2，但并非作为抑制CDK9的活性化合物。
Wang等人(Chemistry & Biology 17,1111-1121,2010)记载了2-苯胺基-4-(噻唑-5-基)嘧啶转录CDK抑制剂，其在动物模型中显示抗癌活性。
WO2004009562公开了取代的三嗪激酶抑制剂。示出了选出的化合物CDK1和CDK4的测试数据，但没有CDK9的数据。
WO2004072063记载了杂芳基(嘧啶、三嗪)取代的吡咯作为蛋白激酶(例如ERK2、GSK3、PKA或CDK2)的抑制剂。
WO2010009155公开了三嗪和嘧啶衍生物作为组蛋白脱乙酰基酶和/或细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制剂。记载了所选化合物的CDK2的测试数据。
WO2003037346(对应于US7618968B2、US7291616B2、US2008064700A1、US2003153570A1)涉及芳基三嗪以及它们的用途，包括抑制溶血磷脂酸酰基转移酶-β(LPAAT-β)活性和/或细胞如肿瘤细胞的增殖。
WO2005037800公开了磺亚胺取代的苯胺基-嘧啶作为VEGFR和CDK激酶(特别是VEGFR2、CDK1和CDK2)的抑制剂，其不具有直接与嘧啶环连接的芳环，而具有与苯胺基团直接连接的磺亚胺基团。未公开CDK9数据。
WO2008025556记载了具有嘧啶核的氨基甲酰基磺酰亚胺(sulfoximide)，其可用作激酶抑制剂。未提供CDK9的数据。没有例举具有氟嘧啶核的分子。
WO2002066481记载了嘧啶衍生物作为细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂。未提及CDK9且未提供CDK9的数据。
WO2008109943涉及苯基氨基吡(嘧)啶化合物以及它们作为激酶抑制剂——特别是作为JAK2激酶抑制剂——的用途。其具体实施例主要关注具有嘧啶核的化合物。
WO2009032861记载了取代的嘧啶基胺作为JNK激酶的抑制剂。其具体实施例主要关注具有嘧啶核的化合物。
WO2011046970涉及氨基嘧啶化合物作为TBKL和/或IKKε的抑制剂。其具体实施例主要关注具有嘧啶核的化合物。
WO2012142329涉及氨基嘧啶化合物作为TBKL和/或IKKε的抑制剂。
WO2012139499公开了脲取代的苯胺基嘧啶作为多种蛋白激酶的抑制剂。
尽管已知有多种CDK抑制剂，但仍需要选择性的CDK9抑制剂用于治疗疾病如过度增殖性疾病、病毒疾病和/或心脏疾病，其比现有已知化合物提供一个或更多的优势，例如：
·改善的活性和/或有效性；
·根据各自治疗需求的有利的激酶选择性；
·改善的副作用，例如不想要的副作用较少、副作用强度较低或(细胞)毒性减少；
·改善的物理化学性质，例如在水和体液中的溶解度；
·改善的药物动力学性质，允许例如剂量减少或更简单的给药方案；
·更简单的原料药制造，例如通过更短的合成路径或更简单的纯化。
本发明一个具体目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，其对CDK9活性的抑制显示提高的效能(通过CDK9/细胞周期蛋白T1较低的IC50值证明)。
本发明另一目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，其显示出对CDK9/细胞周期蛋白T1的选择性高于对CDK2/细胞周期蛋白E的选择性。
本发明另一目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，其在高ATP浓度下对CDK9活性的抑制显示提高的效能。
本发明另一目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，其在肿瘤细胞系例如HeLa中显示改善的抗增殖活性。
本发明另一目的是提供CDK9激酶抑制剂，其在相关体外系统例如大鼠肝细胞培育中显示改善的代谢稳定性，并且在体内给药例如大鼠静脉给药中显示延长的终末半衰期。
此外，本发明还有一个目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，其对CDK9/细胞周期蛋白T1的选择性高于对CDK2/细胞周期蛋白E的选择性，和/或其对抑制CDK9活性显示提高的效能，和/或其在肿瘤细胞系例如HeLa中显示改善的抗增殖活性，和/或其在高ATP浓度下对CDK9活性的抑制显示提高的效能，和/或与现有技术已知的化合物相比，其在相关体外系统例如大鼠肝细胞培育中显示改善的代谢稳定性，以及在体内给药例如大鼠静脉给药中显示延长的终末半衰期。
CDK9/CDK2选择性优选大于15，更优选大于25，甚至更优选大于40，特别优选大于60，且最优选大于100。
本发明涉及通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中，
R1表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基-或杂芳基-C1-C3-烷基-，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；
R2表示基团
R3、R4相互独立地表示选自以下的基团：氢原子、卤原子、氰基、-SF5、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、羟基、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)2R8、-C(O)NR9R10、-P(O)(OR11)2、-CH2OP(OR11)2、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R6、R7相互独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R8表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基或杂芳基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R9、R10相互独立地表示选自以下的基团：氢、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基或杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基或杂芳基基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；或者
R9和R10与它们连接的氮原子一起形成环胺；
R11表示选自以下的基团：氢、C1-C4-烷基或苄基；
条件是，所述化合物不为(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸乙酯。
本发明涉及通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中，
R1表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基-或杂芳基-C1-C3-烷基-，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；
R2表示基团
R3、R4相互独立地表示选自以下的基团：氢原子、卤原子、氰基、-SF5、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、羟基、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)2R8、-C(O)NR9R10、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R6、R7相互独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R8表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基或杂芳基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R9、R10相互独立地表示选自以下的基团：氢、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基或杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基或杂芳基基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；或者
R9和R10与它们连接的氮原子一起形成环胺。
本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物；由式(I)涵盖的下文列举化学式的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，以及由式(I)涵盖且在下文作为示例性实施方案提及的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中由式(I)涵盖并在下文提及的化合物还不是盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。
根据结构，本发明的化合物可以以立体异构的形式存在(对映异构体、非对映异构体)。因此，本发明涉及对映异构体或非对映异构体及其各自的混合物。可以通过已知的方式从这样的对映异构体和/或非对映异构体混合物中分离立体异构上纯的组分。
如果本发明的化合物可为互变异构的形式，则本发明包括所有的互变异构形式。
而且，本发明的化合物可以游离的形式存在，例如为游离碱或游离酸或为两性离子，或者可以盐的形式存在。所述盐可为任何盐，可为有机或无机加成盐，特别是任何生理学上可接受的、药学中常用的有机或无机加成盐。
用于本发明目的的优选的盐为本发明的化合物的生理学上可接受的盐。然而，也包括本身不适于药学应用，但是，例如，可用于本发明化合物的分离和提纯的盐。
术语“生理学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐，例如，见S.M.Berge等人.“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本发明化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuric acid)、磷酸、硝酸的盐；或与有机酸的盐，如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟醋酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸的盐。
本发明化合物的生理学上可接受的盐还包括常用碱的盐，例如且优选，碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)以及衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺的铵盐，例如且优选，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基-乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三(羟甲基)氨基甲烷、氨基丙二醇、Sovak碱和1-氨基-2,3,4-丁三醇。此外，本发明的化合物可与季铵碱离子形成盐，所述季铵碱离子可通过例如碱性含氮基团与以下试剂的季铵化获得：低级卤代烃，如甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，如二甲基-、二乙基-、二丁基-和二戊基硫酸酯；长链卤化物，如癸基-、月桂基-、肉豆蔻基-和硬脂基的氯化物、-溴化物和-碘化物；芳烷基卤化物，如苄基-和苯乙基的溴化物等。适合的季铵离子的实例为四甲铵、四乙铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵或N-苄基-N,N,N-三甲基铵。
本发明包括本发明化合物所有可能的盐，其作为单一的盐或作为所述盐以任何比例的任何混合物。
用于本发明的目的的溶剂合物是这样的术语，它们用作本发明化合物的下述形式，即通过在固态或液态下的配位作用与溶剂分子形成复合物。水合物是溶剂合物的特殊形式，其与水发生配位作用。本发明范围的溶剂合物优选水合物。
本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体被定义为其中至少有一个原子被具有相同原子序数但原子质量与自然界通常或主要发现的原子质量不同的原子替代的变体。可引入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如分别为2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的某些同位素变体，例如，其中引入一个或多个放射性同位素例如3H或14C的那些变体，可用于药物和/或底物的组织分布研究。由于易于制备和可检测性，氘化的和C-14(即14C)同位素是特别优选的。此外，同位素例如氘的取代可提供某些由更大的代谢稳定性引起的治疗益处，如使体内半衰期增加或所需剂量减少，从而在一些情况下可优选。本发明化合物的同位素变体通常可通过本领域技术人员已知的常规方法制备，例如通过在以下实施例中描述的使用适当试剂的合适同位素变体的示例性方法或制备方法。
另外，本发明还包括本发明化合物的前体药物。术语“前体药物”包括其自身可以是生物活性的或非活性的，但其在体内的停留期间被转化(例如通过代谢或水解作用)为本发明化合物的化合物。
此外，本发明包括本发明化合物所有可能的晶型或多晶型物，其作为单一的多晶型物，或作为多于一种多晶型物以任何比例的混合物。
因此，本发明包括本发明化合物的所有可能的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前体药物(例如酯)和非对映异构体形式，其作为单一的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前体药物(例如酯)或非对映异构体形式，或作为多于一种的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前体药物(例如酯)或非对映异构体形式以任何比例的混合物。
对于本发明的目的，除非另有说明，取代基具有以下含义：
术语“卤素”、“卤素原子”或“卤代”表示氟、氯、溴和碘，特别为氯或氟，优选氟。
术语“烷基”表示具有具体指定数目的碳原子的直链或支链烷基，例如C1-C10表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基-、壬基-、癸基-、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。如果未具体指定碳原子的数目，则术语“烷基”表示通常具有1至9、特别是1至6、优选1至4个碳原子的直链的或支链烷基。特别地，烷基基团具有1、2、3、4、5或6个碳原子(“C1-C6-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。优选地，烷基基团具有1、2、或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C3-C7-环烷基”应理解为优选表示饱和的、单价的、单环烃环，其包含3、4、5、6或7个碳原子。所述C3-C7-环烷基为，例如单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基基团。所述环烷基环为非芳族的，但可任选地含有一个或多个双键，例如环烯基，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，其中所述环与分子其余部分之间的键可以是所述环的任何碳原子，为饱和的或不饱和的。特别地，所述环烷基基团为C4-C6-环烷基、C5-C6-环烷基或环己基。
术语“C3-C5-环烷基”应理解为优选表示饱和的、单价的、单环烃环，其包含3、4或5个碳原子。特别地，所述C3-C5-环烷基为单环烃环，例如环丙基、环丁基或环戊基。优选地，所述C3-C5-环烷基为环丙基。
术语“C3-C6-环烷基”应理解为优选表示饱和的、单价的、单环烃环，其包含3、4、5或6个碳原子。特别地，所述C3-C6-环烷基为单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“杂环基”应理解为表示饱和的或部分不饱和的、单价的、单或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8或9个碳原子，且还包含1、2或3个选自氧、硫、氮的含杂原子的基团。特别地，术语“杂环基”应理解为表示“4-至10-元杂环”。
术语“4-至10-元杂环”应理解为表示饱和的或部分不饱和的、单价的、单或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8或9个碳原子，且还包含1、2或3个选自氧、硫、氮的含杂原子的基团。C3-C9-杂环基应理解为表示包含至少3、4、5、6、7、8或9个碳原子以及另外至少一个杂原子作为环原子的杂环基。因此，在一个杂原子的情况中，所述环为4-至10-元的，在两个杂原子的情况中，所述环为5-至11-元的，在三个杂原子的情况中，所述环为6-至12-元的。
例如，所述杂环环是单环杂环，例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、1,3-二氧戊环基(dioxolanyl)、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、1,4-二氧杂环己烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、1,3-二噻烷基(1,3-dithianyl)、硫代吗啉基、哌嗪基或奎宁环基(chinuclidinyl)基团。任选地，所述杂环可包含一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、2,5-二氢-1H-吡咯基、1,3-二氧环戊烯基(1,3-dioxolyl)、4H-1,3,4-噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基或4H-1,4-噻嗪基，或其可为苯并稠合的。
特别地，C3-C7-杂环基应理解为表示包含至少3、4、5、6或7个碳原子以及另外至少一个杂原子作为环原子的杂环基。因此，在一个杂原子的情况中，所述环为4-至8-元的，在两个杂原子的情况中，所述环为5-至9-元的，在三个杂原子的情况中，所述环为6-至10-元的。
特别地，C3-C6杂环基应理解为表示包含至少3、4、5或6个碳原子以及另外至少一个杂原子作为环原子的杂环基。因此，在一个杂原子的情况中，所述环为4-至7-元的，在两个杂原子的情况中，所述环为5-至8-元的，在三个杂原子的情况中，所述环为6-至9-元的。
特别地，术语“杂环基”应理解为包含3、4或5个碳原子以及1、2或3个上述含杂原子的基团的杂环(“4-至8-元杂环”)；更特别地，所述环可包含4或5个碳原子以及1、2或3个上述含杂原子的基团(“5-至8-元杂环”)；更特别地，所述杂环环为“6-元杂环”，其应理解为包含4个碳原子和2个上述含杂原子的基团，或5个碳原子和1个上述含杂原子的基团，优选为4个碳原子和2个上述含杂原子的基团。
术语“C1-C6-烷氧基-”应理解为优选表示式-O-烷基的直链或支链的、饱和的单价烃基，其中术语“烷基”的定义同上，例如为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、正己氧基或其同分异构体。特别地，“C1-C6-烷氧基-”为“C1-C4-烷氧基-”、“C1-C3-烷氧基-”、甲氧基、乙氧基或丙氧基，优选甲氧基、乙氧基或丙氧基。进一步优选“C1-C2-烷氧基-”，特别是甲氧基或乙氧基。
术语“C1-C3-氟烷氧基-”应理解为优选表示其中一个或多个氢原子被一个或多个相同或不同的氟原子替代的直链或支链的、饱和的单价的如上面所定义的C1-C3-烷氧基-。所述C1-C3-氟烷氧基-为，例如1,1-二氟甲氧基-、1,1,1-三氟甲氧基-、2-氟乙氧基-、3-氟丙氧基-、2,2,2-三氟乙氧基-、3,3,3-三氟丙氧基-，特别是“C1-C2-氟烷氧基-”。
术语“烷基氨基-”应理解为优选表示具有一个如上所定义的直链或支链烷基的烷基氨基。例如，(C1-C3)-烷基氨基-表示具有1、2或3个碳原子的单烷基氨基基团，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的(C1-C6)-烷基氨基-。术语“烷基氨基-”包括例如甲基氨基-、乙基氨基-、正丙基氨基-、异丙基氨基-、叔丁基氨基-、正戊基氨基-或正己基氨基-。
术语“二烷基氨基-”应理解为优选表示具有如上所定义的两个相互独立的直链或支链烷基的烷基氨基基团。例如，(C1-C3)-二烷基氨基-表示含有两个各自具有1-3个碳原子的烷基的二烷基氨基。例如，术语“二烷基氨基-”包括N,N-二甲基氨基-、N,N-二乙基氨基-、N-乙基-N-甲基氨基-、N-甲基-N-正丙基氨基-、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基-、N-乙基-N-正戊基氨基-和N-正己基-N-甲基氨基-。
术语“环胺”应理解为优选表示环状的胺基。优选地，环胺表示具有4-10、优选4-7个环原子的饱和的单环基团，其中至少一个环原子为氮原子。适合的环胺特别为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉，其可任选被一个或两个甲基取代。
术语“卤代-C1-C3-烷基-”应理解为优选表示直链或支链的、饱和的单价的烃基，其中术语“C1-C3-烷基”的定义同上，并且其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤原子替代，即卤原子之间是相互独立的。特别地，所述卤原子为氟。优选地，卤代-C1-C3-烷基为氟-C1-C3-烷基或同义的C1-C3-氟烷基，例如为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3，优选为-CF3。
术语“苯基-C1-C3-烷基-”应理解为优选表示其中一个氢原子被如上定义的C1-C3-烷基替代的苯基，所述C1-C3-烷基将苯基-C1-C3-烷基连接至分子。特别地，“苯基-C1-C3-烷基-”为苯基-C1-C2-烷基-，优选为苄基。
术语“杂芳基”应理解为优选表示具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子的单价的芳环体系(“5-至14-元杂芳基”基团)，特别是5个(“5-元杂芳基”)或6个(“6-元杂芳基”)或9个(“9-元杂芳基”)或10个环原子(“10-元杂芳基”)，且其包含至少一个相同或不同的杂原子，所述杂原子为例如氧、氮或硫，并且其可为单环、二环或三环，且另外在各种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基等，及其苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或氮杂环辛四烯基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹恶啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚三烯基(oxepinyl)等。优选地，杂芳基选自单环杂芳基、5-元杂环基或6-元杂芳基。
术语“5-元杂芳基”应理解为优选表示具有5个环原子且含有至少一个相同或不同的杂原子的单价芳环体系，所述杂原子为例如氧、氮或硫。特别地，“5-元杂芳基”选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基。
术语“6-元杂芳基”应理解为优选表示具有6个环原子且含有至少一个相同或不同的杂原子的单价芳环体系，所述杂原子为例如氧、氮或硫。特别地，“6-元杂芳基”选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。
术语“杂芳基-C1-C3-烷基-”应理解为优选表示各自如上定义的杂芳基、5-元杂芳基或6-元杂芳基，其中的一个氢原子被如上定义的C1-C3-烷基替代，所述C1-C3-烷基将杂芳基-C1-C3-烷基-连接到分子上。特别地，“杂芳基-C1-C3-烷基-”为杂芳基-C1-C2-烷基-、吡啶基-C1-C3-烷基-、吡啶基甲基-、吡啶基乙基-、吡啶基丙基-、嘧啶基-C1-C3-烷基-、嘧啶基甲基-、嘧啶基乙基-、嘧啶基丙基-，优选吡啶基甲基-或吡啶基乙基-或嘧啶基乙基-或嘧啶基丙基-。
本文通篇使用的术语“C1-C10”，例如在定义“C1-C10-烷基-”的上下文中，应理解为表示具有1至10个有限碳原子数的烷基，即含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。还应理解所述术语“C1-C10”应解释为包含于其中的任何子范围，例如：C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C10、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9、C9-C10。
类似地，此处使用的术语“C1-C6”，如全文所使用的，例如在定义“C1-C6-烷基-”、“C1-C6-烷氧基-”的上下文中，应理解为表示具有1至6个有限碳原子数的烷基，即1、2、3、4、5或6个碳原子。还应理解所述术语“C1-C6”应解释为包含于其中的任何子范围，例如C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。
类似地，此处使用的术语“C1-C3”，如本文通篇所使用的，例如在定义“C1-C3-烷基-”、“C1-C3-烷氧基-”或“C1-C3-氟烷氧基-”的上下文中，应理解为表示具有1至3个有限碳原子数的烷基，即1、2或3个碳原子。还应理解所述术语“C1-C3”应解释为包含于其中的任何子范围，例如C1-C3、C1-C2、C2-C3。
而且，此处使用的术语“C3-C6”，如本文通篇所使用的，例如在定义“C3-C6-环烷基-”的上下文中，应理解为表示具有3至6个有限碳原子数的环烷基，即3、4、5或6个碳原子。还应理解所述术语“C3-C6”应解释为包含于其中的任何子范围，例如：C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。
而且，此处使用的术语“C3-C7”，如本文通篇所使用的，例如在定义“C3-C7-环烷基-”的上下文中，应理解为表示具有3至7个有限碳原子数的环烷基，即3、4、5、6或7个碳原子，特别为3、4、5或6个碳原子。还应理解所述术语“C3-C7”应解释为包含于其中的任何子范围，例如C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6、C6-C7。
键上的符号表示在分子中的连接位点。
此处使用的术语“一次或多次”，例如在本发明通式化合物的取代基的定义中，应理解为表示一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别是一次、两次或三次，甚至更特别是一次或两次。
此处使用的术语“离去基团”是指在化学反应中作为稳定物质与成键电子一起被移去的原子或原子团。优选地，离去基团选自卤素(特别是氯、溴或碘)、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-硝基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)磺酰氧基、(4-异丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三-异丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基-苯)磺酰氧基。
此处使用词——化合物、盐、水合物、溶剂合物等的复数形式时，这也表示单数的化合物、盐、异构体、水合物、溶剂合物等。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中，
R1表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基、苯基或苯基-C1-C3-烷基-，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；
R2表示基团
R3、R4相互独立地表示选自以下的基团：氢原子、卤原子、-SF5、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)NR9R10、-P(O)(OR11)2、-CH2OP(OR11)2、C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、苯基，
其中所述C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-或苯基任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺；
R6、R7相互独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R8表示选自以下的基团：C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、杂环基-、苯基或苄基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R9、R10相互独立地表示选自以下的基团：氢、C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、杂环基-、苯基或苄基，
其中所述C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、杂环基-、苯基或苄基任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-，或者
R9和R10与它们连接的氮原子一起形成环胺；
R11表示选自氢或C1-C4-烷基的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中，
R1表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基、苯基或苯基-C1-C3-烷基，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；
R2表示基团
R3、R4相互独立地表示选自以下的基团：氢原子、卤原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)2R8、-C(O)NR9R10、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、苯基，
其中所述C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-或苯基任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺；
R6、R7相互独立表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R8表示选自以下的基团：C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、杂环基-、苯基或苄基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R9、R10相互独立地表示选自以下的基团：氢、C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、杂环基-、苯基或苄基，
其中所述C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、杂环基-、苯基或苄基任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；或者
R9和R10与它们连接的氮原子一起形成环胺。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中，
R1表示选自C1-C6-烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、羟基、-OP(O)(OH)2；
R2表示基团
R3表示选自以下的基团：氢原子、卤原子、-SF5、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或卤代-C1-C3-烷基-；
R4表示氢原子或氟原子；
R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)NR9R10、-P(O)(OR11)2、-CH2OP(OR11)2或C1-C3-烷基，
其中所述C1-C3-烷基基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-或环胺；
R6、R7相互独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、C1-C3-烷基-；
R9、R10相互独立地表示选自以下的基团：氢、C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-或苄基，
其中所述C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-或苄基任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-；或者
R9和R10与它们连接的氮原子一起形成环胺；
R11表示选自氢或C1-C2-烷基的基团。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中，
R1表示选自C1-C6-烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、羟基、-OP(O)(OH)2；
R2表示基团
R3表示选自以下的基团：氢原子、卤原子、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或卤代-C1-C3-烷基-；
R4表示氢原子或氟原子；
R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2或C1-C3-烷基，
其中所述C1-C3-烷基任选地被一个取代基取代，所述取代基选自-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-或环胺；
R6、R7相互独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、C1-C3-烷基-；
R8表示选自以下的基团：C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-或苄基，
其中所述基团任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-；
R9、R10相互独立地表示选自以下的基团：氢、C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-或苄基，
其中所述基团任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-；或者
R9和R10与它们连接的氮原子一起形成环胺。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中，
R1表示C1-C3-烷基基团，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-或环胺；
R2表示基团
R3表示选自卤原子或-SF5、C1-C3-烷基-或氟-C1-C3-烷基的基团；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)NR9R10的基团；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子或氟原子的基团；
R9、R10相互独立地表示选自氢或C1-C2-烷基-的基团。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中，
R1表示C1-C3-烷基基团，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-或环胺；
R2表示基团
R3表示选自卤原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-氟烷基的基团；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)NR9R10的基团；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子或氟原子的基团；
R9、R10相互独立地表示选自氢或C1-C2-烷基-的基团。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中，
R1表示甲基、2-氨基乙基或2-甲氧基乙基；
R2表示2,4-二氟苯基；
R3表示选自氢、氟、氯、溴、-SF5、甲基、甲氧基或三氟甲基的基团；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)NH2的基团。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中，
R1表示甲基或2-甲氧基乙基；
R2表示2,4-二氟苯基；
R3表示选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基的基团；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)OC2H5、-C(O)NH2的基团。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中，
R1表示甲基、2-氨基乙基或2-甲氧基乙基；
R2表示2,4-二氟苯基；
R3表示选自氟、氯、溴、-SF5、甲基或三氟甲基的基团；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)NH2的基团。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中，
R1表示甲基或2-甲氧基乙基；
R2表示2,4-二氟苯基；
R3表示选自氟、氯、溴、甲基或三氟甲基的基团；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)NH2的基团。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中，
R1表示甲基；
R2表示2,4-二氟苯基；
R3表示-SF5或三氟甲基；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)NH2的基团。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中，
R1表示甲基；
R2表示2,4-二氟苯基；
R3表示三氟甲基；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)NH2的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(5)的化合物，其构成通式(I)化合物的一个亚组，
其中R1、R2、R3和R4如本发明的通式(I)化合物中的定义。
通式(5)的化合物还可用作制备下述通式(I)化合物的中间体，其中R5基团不同于-C(O)OC2H5。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(6)的化合物，其构成通式(I)化合物的一个亚组，
其中R1、R2、R3和R4如本发明的通式(I)化合物的定义。
通式(6)的化合物还可用作制备下述通式(I)化合物的中间体，其中R5基团不为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(16)的化合物，其构成通式(I)化合物的一个亚组，
其中R1、R2、R3和R4如本发明的通式(I)化合物的定义。
通式(16)的化合物还可用作制备下述通式(I)化合物的中间体，其中R5基团不同于氰基。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1表示C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基-或杂芳基-C1-C3-烷基-，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1表示C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、4-至7-元的杂环、苯基、杂芳基、苯基-C1-C2-烷基-或杂芳基-C1-C2-烷基-，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基、苯基或苯基-C1-C3-烷基-，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1表示苯基或杂芳基，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1表示选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、苯基或苯基-C1-C3-烷基-，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基或苯基-C1-C3-烷基-，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基或C1-C6-烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1表示选自以下的基团：C1-C4-烷基-、C3-C6-环烷基或苯基-C1-C2-烷基-，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基或C1-C3-烷氧基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1表示选自C1-C6-烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个选自C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、羟基、-OP(O)(OH)2的取代基取代。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1表示选自以下的基团：甲基、乙基、异丙基、环丙基、叔丁基、环戊基、环己基或苯基，
其中所述基团任选地被一个选自羟基、甲氧基、-OP(O)(OH)2的取代基取代。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1表示C1-C3-烷基，
其中所述基团任选地被一个选自C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-或环胺的取代基取代。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1表示选自C1-C6-烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个选自-NH2、羟基、-OP(O)(OH)2的取代基取代。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1表示C1-C3-烷基。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1表示甲基或2-甲氧基乙基。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1表示甲基、2-氨基乙基或2-甲氧基乙基。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1表示甲基。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1表示2-甲氧基乙基。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1表示2-氨基乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R2表示基团
其中R6和R7相互独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R2表示基团
其中R6和R7相互独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、C1-C3-烷基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R2表示基团
其中R6和R7相互独立地表示选自氢原子或氟原子的基团。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R2表示2,4-二氟苯基。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3和R4相互独立地表示选自以下的基团：氢原子、卤原子、氰基、-SF5、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、羟基、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3和R4相互独立地表示选自以下的基团：氢原子、卤原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3和R4相互独立地表示选自以下的基团：氢原子、卤原子、-SF5、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：氢原子、卤原子、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或卤代-C1-C3-烷基-，且其中R4表示氢原子或氟原子。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：氢原子、卤原子、-SF5、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或卤代-C1-C3-烷基-，且其中R4表示氢原子或氟原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：卤原子、C1-C3-烷基-或C1-C3-氟烷基-，且其中R4表示氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：卤原子、-SF5、C1-C3-烷基-或氟-C1-C3-烷基-，且其中R4表示氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基，且其中R4表示氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：氢、氟、氯、溴、-SF5、甲基、甲氧基或三氟甲基，且其中R4表示氢原子。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：氟、氯、溴、甲基或三氟甲基，且其中R4表示氢原子。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：氟、氯、溴、-SF5、甲基或三氟甲基，且其中R4表示氢原子。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示三氟甲基，且其中R4表示氢原子。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示-SF5或三氟甲基，其中R4表示氢原子。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示-SF5基团，且其中R4表示氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：氢原子、卤原子、氰基、-SF5、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、羟基、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：氢原子、卤原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：氢原子、卤原子、-SF5、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：氢原子、卤原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-或卤代-C1-C3-烷基。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：氢原子、卤原子、-SF5、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-或卤代-C1-C3-烷基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示卤原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示C1-C3-烷基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示卤代-C1-C3-烷基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示-SF5基团。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：卤原子、C1-C3-烷基-或C1-C3-氟烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：卤原子、-SF5、C1-C3-烷基-或氟-C1-C3-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：氢、氟、氯、溴、-SF5、甲基、甲氧基或三氟甲基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：氟、氯、溴、-SF5、甲基、甲氧基或三氟甲基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示氟原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示氯原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示溴原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示甲基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示甲氧基。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：氟、氯、溴、甲基或三氟甲基。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：氟、氯、溴、-SF5、甲基或三氟甲基。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R3表示三氟甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R4表示选自以下的基团：氢原子、卤原子、氰基、-SF5、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、羟基、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R4表示选自以下的基团：氢原子、卤原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R4表示选自以下的基团：氢原子、卤原子、-SF5、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R4表示选自氢原子或卤原子的基团。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R4表示选自氢原子或氟原子的基团。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R4表示氟原子。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R4表示氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)2R8、-C(O)NR9R10、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)NR9R10、-P(O)(OR11)2、-CH2OP(OR11)2、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)2R8、-C(O)NR9R10、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基、苯基，
其中所述C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基或苯基任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、-NH2、氨基氨基-、二烷基氨基-、环胺。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)NR9R10、-P(O)(OR11)2、-CH2OP(OR11)2、C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、苯基，
其中所述C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-或苯基任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、-NH2、氨基氨基-、二烷基氨基-、环胺。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)2R8、-C(O)NR9R10、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、甲基-。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)NR9R10、-P(O)(OR11)2、-CH2OP(OR11)2、甲基-。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R5表示选自以下的基团：氰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)2R8、-C(O)NR9R10、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、甲基-。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R5表示选自以下的基团：氰基、-C(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)NR9R10、-P(O)(OR11)2、-CH2OP(OR11)2、甲基-。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2或C1-C3-烷基-，
其中所述C1-C3-烷基任选地被一个选自-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-或环胺的取代基取代。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)NR9R10、-P(O)(OR11)2、-CH2OP(OR11)2或C1-C3-烷基-，
其中所述C1-C3-烷基基团任选地被一个选自-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-或环胺的取代基取代。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基或-C(O)NR9R10。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R5表示-C(O)NR9R10基团。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)OC2H5、-C(O)NH2。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)NH2。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R5表示氢原子。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R5表示氰基基团。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R5表示-C(O)NH2基团。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R6、R7相互独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R6和R7相互独立地表示选自以下的基团：氢或氟原子或C1-C3-烷氧基-。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R6和R7相互独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、C1-C3-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R6和R7相互独立地表示选自氢原子或氟原子的基团。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R6表示氟原子，且R7表示氢原子。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R6位于5-氟嘧啶的对位且表示氟原子，且R7表示氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R6表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R6表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R6表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R6表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、C1-C3-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R6表示选自氢原子或氟原子的基团。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R6表示氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R6表示氟原子。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R6位于5-氟嘧啶的对位且表示氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R7表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R7表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R7表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R7表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、C1-C3-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R7表示选自氢原子或氟原子的基团。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R7表示氟原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R7位于5-氟嘧啶的对位且表示氟原子。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R7表示氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R8表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基或杂芳基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R8表示选自C1-C6-烷基-的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R8表示选自以下的基团：C1-C5-烷基-、C3-C6-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基或杂芳基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R8表示选自以下的基团：C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、杂环基-、苯基或苄基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R8表示选自以下的基团：C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-或苄基，
其中所述基团任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R8表示C1-C3-烷基-，
其中所述基团任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R8表示C3-C5-环烷基-，
其中所述基团任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R8表示苄基，
其中所述基团任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R8表示选自C1-C3-烷基-的基团，所述基团任选地被C1-C3-烷氧基取代。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R8表示C1-C3-烷基。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R8表示乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R9、R10相互独立地表示选自以下的基团：氢、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基或杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基或杂芳基任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；或
R9和R10与它们连接的氮原子一起形成环胺。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R9和R10相互独立地表示选自以下的基团：氢、C1-C5-烷基-、C3-C6-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基，
其中所述C1-C5-烷基-、C3-C6-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R9、R10相互独立地表示选自以下的基团：氢、C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、杂环基-、苯基或苄基，
其中所述C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、杂环基-、苯基或苄基任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；或
R9和R10与它们连接的氮原子一起形成环胺。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R9和R10相互独立地表示选自以下的基团：氢、C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-或苄基，
其中所述基团任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-；或
R9和R10与它们连接的氮原子一起形成环胺。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R9和R10相互独立地表示氢或C1-C6-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R9和R10相互独立地表示氢或C1-C2-烷基-。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R9和R10表示氢。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R9表示选自以下的基团：氢、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基或杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基或杂芳基任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R9表示选自以下的基团：氢、C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-或苄基，
其中所述基团任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R9表示氢或C1-C6-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R9表示氢或C1-C2-烷基-。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R9表示氢。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R10表示选自以下的基团：氢、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基或杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基或杂芳基任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R10表示选自以下的基团：氢、C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-或苄基，
其中所述基团任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R10表示氢或C1-C6-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R10表示氢或C1-C2-烷基-。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R10表示氢。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R11表示选自氢、C1-C4-烷基或苄基的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R11表示选自氢或C1-C4-烷基的基团。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R11表示选自氢或C1-C2-烷基的基团。
应理解为，本发明涉及上述本发明通式(I)化合物的任何实施方案内的任何亚组合。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的具体立体异构体，其特征在于，与相应化合物的其他立体异构体相比，对CDK9的IC50更低(按照以下在材料和方法部分描述的方法1a确定)。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的具体立体异构体，其特征在于，与相应化合物的其他立体异构体相比，在高ATP浓度下对CDK9的IC50更低(按照以下在材料和方法部分描述的方法1b确定)。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的具体立体异构体，其特征在于，与相应化合物的其他立体异构体相比，对CDK9比对CDK2具有更高的选择性(按照以下在材料和方法部分描述的方法1a(CDK9)和2(CDK2)确定)。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的具体立体异构体，其特征在于，与相应化合物的其他立体异构体相比，在肿瘤细胞系例如HeLa中具有更高的抗增殖活性(按照以下在材料和方法部分描述的方法3确定)。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的具体立体异构体，其特征在于，与相应化合物的其他立体异构体相比，在体外大鼠肝细胞中具有更高的代谢稳定性(按照以下在材料和方法部分描述的方法5确定)。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的具体立体异构体，其特征在于，与相应化合物的其他立体异构体相比，在静脉给药时在大鼠体内具有更长的终末半衰期(按照以下在材料和方法部分描述的方法6确定)。
更特别地，本发明还包括在下文中本文实施例部分中公开的式(I)化合物。
非常特别优选地，是两个或更多上述优选实施方案的组合。
特别地，本发明优选的主题为选自以下的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐：
-(外消旋)-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺；
-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺，对映异构体1；
-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺，对映异构体2；
-(外消旋)-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺亚氨酰基(sulfonimidoyl))甲基]-5-(三氟甲基)苯基}嘧啶-2-胺；
-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}嘧啶-2-胺，对映异构体1；
-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}嘧啶-2-胺，对映异构体2；
-(外消旋)-1-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}脲；
-(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸乙酯；
-(外消旋)-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；
-(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-氟苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺；
-(外消旋)-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；
-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体1；
-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体2；
-(外消旋)-[(3-氯-5-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺；
-(外消旋)-N-{3-氯-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺；
-(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺；
-(外消旋)-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-甲基-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；
-(外消旋)-[(3-溴-5-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺；
-(外消旋)-N-{3-溴-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺；
-(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-甲氧基苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺；
-(外消旋)-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-甲氧基-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；
-(外消旋)-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](2-甲氧基乙基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺；
-1-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}脲；对映异构体1；
-1-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}脲；对映异构体2；
-(外消旋)-N-[3-{[S-(2-氨基乙基)磺亚氨酰基]甲基}-5-(三氟甲基)苯基]-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺三氟乙酸盐；
-N-[3-{[S-(2-氨基乙基)磺亚氨酰基]甲基}-5-(三氟甲基)苯基]-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺；对映异构体1；
-N-[3-{[S-(2-氨基乙基)磺亚氨酰基]甲基}-5-(三氟甲基)苯基]-4-(2,4-二氟苯基-5-氟嘧啶-2-胺；对映异构体2；
-(外消旋)-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺；
-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺；对映异构体1；
-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺；对映异构体2；
-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体1；
-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体2；
-1-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}脲；对映异构体1；
-1-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}脲；对映异构体2；
-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苄基)-(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺；对映异构体1；
-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苄基)-(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺；对映异构体2；
-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-甲基-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]-苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体1；
-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-甲基-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]-苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体2；
-[(3-溴-5-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺；对映异构体1；
-[(3-溴-5-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺；对映异构体2；
-N-{3-溴-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺；对映异构体1；
-N-{3-溴-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺；对映异构体2。
已在宽泛或优选范围内详细描述的基团的上述定义也同样适用于式(I)的终产物，并类似地适用于各自制备所需的起始物料或中间体。
此外，本发明还涉及制备本发明式(I)化合物的方法，其中，式(6)的N-未保护的磺亚胺反应获得式(I)的N-官能化的磺亚胺，根据本发明，其中R5不为氢原子；
在该方法中，根据现有技术已知的方法将式(6)化合物(其中R1、R2、R3和R4如对本发明通式(I)化合物的定义)的磺亚胺基团的氮官能化，由此获得本发明的通式(I)化合物，其中R5不为氢；并且如果适合，所得化合物任选地与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应转化为其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
因此，本发明还涉及制备本发明式(I)化合物的方法，其中R5为氢原子(与以上所示的式(6)的N-未保护的磺亚胺相同)，根据本发明，在该方法中，根据现有技术已知的方法使式(5)的N-保护的化合物(其中R1、R2、R3和R4如对本发明通式(I)化合物的定义)的-C(O)O-乙基脱保护，例如，通过所述式(5)的化合物与醇盐碱(alkoxide base)(例如乙醇钠)在醇溶剂(例如乙醇)中、在20℃和各自醇溶剂的沸点之间的温度下反应(参见例如：U.Lucking et al,WO 2005/037800)，由此获得本发明的通式(I)化合物，其中R5为氢原子；并且
如果适合，所得化合物(以上所示的式(6)的N-未保护的磺亚胺)任选地与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应以获得其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
本发明还涉及通式(5)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐
其中R1、R2、R3和R4如对本发明通式(I)化合物的定义。
本发明还涉及通式(6)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐
其中R1、R2、R3和R4如对本发明通式(I)化合物的定义。
本发明此外还涉及制备本发明通式(I)化合物的方法，其中R5为-C(O)O-乙基(与以上所示式(5)的N-保护的磺亚胺相同)，在该方法中，式(3)的化合物与式(4)的化合物反应，由此获得一种本发明通式(I)的化合物，其中R5为-C(O)O-乙基；并且如果适合，所得化合物(参见以上所示式(5)的N-保护的磺亚胺)任选地与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应转化为其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物，
其中R2如对本发明通式(I)化合物的定义，
其中R1、R3和R4如对本发明通式(I)化合物的定义。
本发明还涉及制备本发明式(I)化合物的方法，其中R5为氰基(与式(16)的N-氰基磺亚胺相同)
其中，在式C1-C2-烷基-C(＝O)-C1-C2-烷基的脂肪酮中，使用高锰酸的碱金属盐将式(15)的化合物氧化，从而提供本发明的通式(I)化合物，其中R5为氰基；并且如果适合，所得化合物(如以上所示式(16)的N-氰基磺亚胺)与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应以获得其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物，
其中R1、R2、R3和R4如对本发明通式(I)化合物的定义。
本发明涉及通式(16)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐
其中R1、R2、R3和R4如对本发明通式(I)化合物的定义。
本发明还涉及制备本发明式(15)化合物的方法，
在该方法中，式(14)的化合物与氰胺在二乙酸碘苯存在下在卤代脂肪烃溶剂中反应，或通过与氰胺一钠(sodium hydrogencyanamide)在1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲存在下在式C1-C4-烷基-OH的脂肪醇溶剂中反应，由此获得式(15)的化合物；且如果适合，所得化合物任选与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应以获得其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物，
其中R1、R2、R3和R4如对本发明通式(I)化合物的定义。
本发明还涉及通式(15)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐
其中R1、R2、R3和R4如对本发明通式(I)化合物的定义。
本发明还涉及制备本发明式(I)化合物的方法，其中R5为氢原子(与式(6)的磺亚胺相同)
在该方法中，在式C1-C2-C(O)-C1-C2-烷基的脂族酮溶剂中，使用高锰酸的碱金属盐将式(22)的化合物氧化，
随后，如果式(22)化合物中的三氟乙酰基基团在上述提及的氧化过程中没有断裂，则通过在醇溶剂中采用合适的碱处理所得中间体以除去所述的三氟乙酰基，从而获得式(I)的化合物，其中R5为氢；
且在该方法中，如果适合，所得化合物(式(6)的磺亚胺)任选与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应转化为其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物，
其中R1、R2、R3和R4如对本发明式(I)化合物的定义。
本发明还涉及制备本发明式(22)化合物的方法
在该方法中，式(14)的化合物与三氟乙酰胺在1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲存在下在环醚溶剂中反应，由此获得式(22)的化合物；且如果适合，所得化合物任选与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应以获得其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物，
其中R1、R2、R3和R4如对本发明通式(I)化合物的定义。
本发明还涉及通式(22)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐
其中R1、R2、R3和R4如对本发明通式(I)化合物的定义。
本发明化合物显示有价值的药理学和药物动力学作用谱，这是之前无法预期的。
因此，它们适合用作治疗和/或预防人和动物的疾病的药物。
在本发明的范畴内，术语“治疗”包括预防。
本发明化合物的药学活性可通过它们作为CDK9抑制剂的作用来解释。因此，通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物和溶剂合物的盐被用作CDK9的抑制剂。
此外，本发明的化合物表现出特别高的抑制CDK9活性的效能(通过CDK9/CycT1实验中的低IC50值而证明)。
在本发明上下文中，对CDK9的IC50值可通过以下方法部分中描述的方法确定。优选地，根据以下材料和方法部分中描述的方法1a.(“CDK9/CycT1激酶实验”)确定。
令人惊奇地，结果是，与其他细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶相比，优选与CDK2相比，通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物和溶剂合物的盐选择性地抑制CDK9。因此，通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物和溶剂合物的盐优选被用作CDK9的选择性抑制剂。
本发明通式(I)的化合物显示出对CDK9比对CDK2明显更强的抑制作用。
在本发明上下文中，对CDK2的IC50值可通过以下方法部分中描述的方法确定。优选地，根据以下材料和方法部分中描述的方法2.(“CDK2/CycE激酶实验”)确定。
而且，与现有技术中记载的CDK9抑制剂相比，本发明的优选的通式(I)化合物在高ATP浓度下显示令人惊奇的抑制CDK9活性的高效能，这通过它们在CDK9/CycT1高ATP激酶实验中的低IC50值而证明。因此，由于高的细胞内ATP浓度，这些化合物在CDK9/CycT1激酶的ATP-结合口袋中被竞争出局的可能性较低(R.Copeland et al.,Nature ReviewsDrug Discovery 2006,5,730–739)。根据该性质，与经典的ATP竞争性激酶抑制剂相比，本发明的化合物特别能够更长时间地抑制细胞内的CDK9/CycT1。这增强了向患者或动物给药后在药物动力学清除介导的逐渐降低的血清浓度下抑制剂的抗肿瘤细胞效能。
在本发明上下文中，在高ATP浓度下对CDK9的IC50值可通过以下方法部分中描述的方法确定。优选地，根据以下材料和方法部分中描述的方法1b(“CDK9/CycT1高ATP激酶实验”)确定。
此外，与现有技术中记载的CDK9抑制剂相比，本发明的优选的式(I)化合物在肿瘤细胞系例如HeLa中显示出改善的抗增殖活性。在本发明上下文中，在肿瘤细胞系例如HeLa中的抗增殖活性优选根据以下材料和方法部分中描述的方法3.(“增殖实验”)确定。
此外，本发明的优选的式(I)化合物未显示对碳酸酐酶-1或-2的显著抑制(IC50值大于10μM)；因此与现有技术中记载的含有磺胺基团的那些CDK抑制剂(其抑制碳酸酐酶-1或-2)相比，显示出改善的副作用。在本发明上下文中，碳酸酐酶-1和-2抑制优选根据以下材料和方法部分在描述的方法4.(“碳酸酐酶实验”)确定。
此外，本发明的优选化合物在大鼠肝细胞中显示高的体外代谢稳定性，以及在大鼠体内静脉给药时长的终末半衰期，因此与现有技术中记载的化合物相比表现出优良的药物动力学性质。在本发明上下文中，在大鼠肝细胞中的代谢稳定性和大鼠体内静脉给药时的终末半衰期优选根据以下材料和方法部分中描述的方法5和6分别确定。
本发明另一主题是本发明的通式(I)化合物用于治疗和/或预防疾病的用途，优选与CDK9活性相关或由CDK9活性介导的疾病，特别是过度增殖性疾病、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病，更优选过度增殖性疾病。
本发明的化合物可用于抑制CDK9的活性或表达。因此，预期式(I)的化合物作为治疗剂是有价值的。因此，在另一实施方案中，本发明提供在需要治疗的患者中治疗与CDK9活性相关或由CDK9活性介导的疾病的方法，包括给予患者有效量的如上定义的式(I)化合物。在某些实施方案中，所述与CDK9活性相关的疾病为过度增殖性疾病、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病，更优选过度增殖性疾病，特别是癌症。
如本文全篇所述的术语“治疗”被常规地使用，例如，处理或护理受试者以对抗、缓解、减少、减轻、改善等疾病或病症(例如癌)的情况。
术语“受试者”或“患者”包括能患有细胞增殖性疾病或与程序性细胞死亡(细胞凋亡)的减少或不足相关的疾病的有机体，或者可从本发明化合物的给药中获益的有机体，例如人和非人动物。优选的人包括患有或有倾向患有如本文所描述的细胞增殖性疾病或相关状况的人患者。术语“非人动物”包括脊椎动物，例如哺乳动物(例如非人的灵长类动物、绵羊、奶牛、狗、猫和啮齿类动物(例如小鼠))和非哺乳动物(例如小鸡、两栖动物、爬行动物等)。
术语“与CDK9相关或由CDK9介导的疾病”应包括与CDK9活性相关或涉及CDK9活性的疾病，例如CDK9的活性过度，以及与这些疾病有关的病症。“与CDK9相关或由CDK9介导的疾病”的实例包括由于调节CDK9活性的基因(例如LARP7、HEXIM1/2)或7sk snRNA的突变导致CDK9活性增强而引起的疾病，或由于CDK9/细胞周期蛋白T/RNA聚合酶II复合物被病毒蛋白(例如HIV-TAT或HTLV-TAX)激活导致CDK9活性增强而引起的疾病，或由于有丝分裂信号通道的激活导致CDK9活性增强而引起的疾病。
术语“CDK9的活性过度”是指与正常非患病细胞相比，CDK9的酶活性提高，或是指导致不希望的细胞增殖、或导致程序性细胞死亡(细胞凋亡)降低或不足的CDK9活性提高，或导致CDK9构成性激活的突变。
术语“过度增殖性疾病”包括与不希望或不受控制的细胞增殖相关的疾病，并且其包括与程序性细胞死亡(细胞凋亡)降低或不足相关的疾病。本发明的化合物可用于对细胞增殖和/或细胞分裂进行预防、抑制、阻滞、降低、减少、控制等，和/或产生细胞凋亡。该方法包括给予有需要的受试者(包括哺乳动物，包括人)一定量的本发明化合物，或能有效治疗或预防所述疾病的其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在本发明上下文中，过度增殖性疾病包括但不限于，例如：银屑病、瘢痕疙瘩和影响皮肤的其他增生、子宫内膜异位、骨骼疾病、血管生成或血管增殖性疾病、肺动脉高压、纤维变性病症、系膜细胞增殖性疾病、结肠息肉、多囊性肾病、良性前列腺增生(BPH)和实体瘤(例如乳腺、呼吸道、脑、生殖器、消化道、尿道、眼、肝、皮肤、头颈、甲状腺、副甲状腺的癌症和它们的远端转移)。这些疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于：浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌，以及犬或猫的乳腺癌。
呼吸道癌的实例包括但不限于：小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤和间皮瘤。
脑癌的实例包括但不限于：脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤，以及神经外胚层和松果体瘤。
雄性生殖器肿瘤包括但不限于：前列腺和睾丸癌。雌性生殖器的肿瘤包括但不限于：子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道和外阴癌，以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于：肝门癌、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌、唾液腺癌，以及肛门腺癌和肥大细胞肿瘤。
尿道肿瘤包括但不限于：膀胱瘤、阴茎瘤、肾瘤、肾孟瘤、输尿管瘤、尿道瘤，以及遗传性和散发性乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于：眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于：肝细胞癌(有或无纤维板层变异体的肝细胞癌)、胆管上皮癌(肝内胆管癌)以及混合的肝细胞胆管上皮癌。
皮肤癌包括但不限于：鳞状上皮细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑色素瘤、梅克尔细胞皮肤癌、非黑色素瘤皮肤癌和肥大细胞癌。
头颈癌包括但不限于：喉癌、下咽骨癌、鼻咽癌、口咽癌，唇癌和口腔癌，鳞状上皮细胞癌以及口腔黑色素瘤。
淋巴瘤包括但不限于：AIDS-相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴肿、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于：软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、淋巴肉瘤，以及横纹肌肉瘤、恶性组织细胞增生症、纤维肉瘤、血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤和平滑肌肉瘤。
白血病包括但不限于：急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病和多毛细胞白血病。
可采用本发明化合物和方法治疗的纤维化增殖性疾病，即细胞外基质的发育异常，包括：肺纤维化、动脉粥样硬化、再狭窄、肝硬化；以及系膜细胞增殖性疾病，包括肾脏疾病例如肾小球肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。
可通过给予本发明的化合物而治疗的人或其他哺乳动物的其他病症包括：肿瘤生长、视网膜病(包括糖尿病视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病变和老年性黄斑变性)、类风湿性关节炎、银屑病和与皮下水疱形成有关的大疱性疾病(包括大疱性类天疱疮、多形性红斑和疱疹样皮炎)。
本发明的化合物还可用于预防和治疗气管和肺的疾病、胃肠道疾病以及膀胱和胆道疾病。
上述提及的疾病已在人中很好地表征，但在其他动物(包括哺乳动物)中也以类似的病因学存在，并可通过给予本发明的药物组合物治疗。
本发明在另一方面，本发明的化合物被用于预防和/或治疗感染性疾病的方法中，特别是病毒诱导的感染性疾病。所述病毒诱导的感染性疾病(包括机会性疾病)是由逆转录病毒、嗜肝性DNA病毒、疱疹病毒、黄病毒和/或腺病毒引起的。在该方法更优选的实施方案中，所述逆转录病毒选自慢病毒或肿瘤逆转录酶病毒，其中慢病毒选自HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIVs、SHIV、CAEV、VMV或EIAV，优选HIV-1或HIV-2，且其中肿瘤逆转录酶病毒选自HTLV-I、HTLV-II或BLV。在该方法更优选的实施方案中，嗜肝性DNA病毒选自HBV、GSHV或WHV，优选HBV，疱疹病毒选自HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV或HHV 8，优选HCMV，且黄病毒选自HCV、西尼罗河病毒或黄热病。
本发明的通式(I)化合物也可用于预防和/或治疗心血管疾病，如心肌肥大、成人先天性心脏病、动脉瘤、稳定性绞痛、不稳定性绞痛、心绞痛、血管神经性水肿、主动脉瓣狭窄、主动脉瘤、心律失常、心率失常性右心室发育不良、动脉硬化、动静脉畸形、心房颤动、贝赫切特综合征、心动过缓、心脏压塞、心脏扩大、充血性心肌病、肥厚性心肌病、限制性心肌病、心血管疾病预防、颈动脉狭窄、脑出血、变应性肉芽肿血管炎(Churg-Strauss syndrome)、糖尿病、埃布斯坦氏异常、艾森门格尔复合征、胆固醇栓塞、细菌性心内膜炎、纤维肌性发育不良、先天性心脏缺损、心脏病、充血性心力衰竭、心脏瓣膜疾病、心脏病发作、硬脑膜外血肿、硬膜下血肿、希-林二氏病、充血、高血压、肺动脉高压、肥厚性增长、左心室肥大、右心室肥大、左心发育不全综合征、低血压、间歇性跛行综合征、缺血性心脏病、血管骨肥大综合征(Klippel-Trenaunay-Webersyndrome)、侧髓综合征、长QT综合征二尖瓣脱垂、烟雾病、粘膜皮肤淋巴结综合征、心肌梗死、心肌缺血、心肌炎、心包炎、外周血管病、静脉炎、结节性多动脉炎、肺动脉瓣闭锁、雷诺病、再狭窄、Sneddon综合征、狭窄、上腔静脉压迫综合征、综合征X、心动过速、高安(Takayasu)动脉炎、遗传性出血性毛细血管扩张症、毛细管扩张、颞动脉炎、法洛四联症、血栓闭塞性血管炎、血栓形成、血栓栓塞、三尖瓣闭锁、静脉曲张、血管疾病、血管炎、血管痉挛、心室颤动、威廉斯综合征、外周血管疾病、静脉曲张和腿溃疡、深静脉血栓形成、Wolff-Parkinson-White综合征。
优选心肌肥大、成人先天性心脏病、动脉瘤、绞痛、心绞痛、心律失常、心血管疾病预防、心肌病、充血性心力衰竭、心肌梗死、肺动脉高压、肥厚性增长、再狭窄、狭窄、血栓形成和动脉硬化。
本发明的另一主题是本发明的通式(I)化合物用于治疗和/或预防疾病的用途，特别是上述提到的疾病。本发明的一个方面是(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸乙酯用于治疗和/或预防疾病的用途。
本发明另一主题是本发明的化合物，其用于治疗和/或预防上述疾病的方法中。本发明的一个方面是(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸乙酯，其用于治疗和/或预防上述疾病的方法中。
本发明另一主题是本发明的通式(I)化合物用于治疗和/或预防疾病的用途：特别是肺癌(尤其是非小细胞肺癌)、前列腺癌(尤其是激素非依赖性的人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药人宫颈癌)、结直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其是急性髓性白血病)。
本发明一个优选的主题是本发明的化合物，其用于治疗和/或预防下列疾病的方法中：肺癌(尤其是非小细胞肺癌)、前列腺癌(尤其是激素非依赖性的人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药的人宫颈癌)、结直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其是急性髓性白血病)。
本发明的一个方面是(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸乙酯，其用于治疗和/或预防下列疾病的方法中：肺癌(尤其是非小细胞肺癌)、前列腺癌(尤其是激素非依赖性的人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药的人宫颈癌)、结直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其是急性髓性白血病)。
本发明另一主题是本发明的化合物用于制备治疗和/或预防疾病的药物中的用途，特别是上述疾病。本发明的一个方面是(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸乙酯用于制备治疗和/或预防疾病的药物中的用途。
本发明一个优选的主题是本发明的化合物用于制备治疗和/或预防下列疾病的药物中的用途：肺癌(尤其是非小细胞肺癌)、前列腺癌(尤其是激素非依赖性的人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药的人宫颈癌)、结直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其是急性髓性白血病)。本发明的一个方面是(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸乙酯用于制备治疗和/或预防下列疾病的药物中的用途：肺癌(尤其是非小细胞肺癌)、前列腺癌(尤其是激素非依赖性的人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药的人宫颈癌)、结直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其是急性髓性白血病)。
本发明另一主题是使用有效量的本发明化合物治疗和/或预防疾病——特别是上述疾病——的方法。本发明的一个方面是使用有效量的(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸乙酯治疗和/或预防疾病——特别是上述疾病——的方法。
本发明一个优选的主题是使用有效量的本发明化合物治疗和/或预防下列疾病的方法：肺癌(尤其是非小细胞肺癌)、前列腺癌(尤其是激素非依赖性的人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药的人宫颈癌)、结直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其是急性髓性白血病)。本发明的一个方面是使用有效量的(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸乙酯治疗和/或预防下列疾病的方法：肺癌(尤其是非小细胞肺癌)、前列腺癌(尤其是激素非依赖性的人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药的人宫颈癌)、结直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其是急性髓性白血病)。
本发明另一方面涉及药物结合物，其包含本发明的通式(I)化合物与至少一种或多种其他活性成分的结合。
本文所使用的术语“药物结合物”是指至少一种本发明的通式(I)化合物作为活性成分与至少一种其他活性成分，在有或无其他成分、载体、稀释剂和/或溶剂下的结合。
本发明另一方面涉及药物组合物，其包含本发明的通式(I)化合物与惰性的、无毒的、药学上适合的辅料的结合。
本文所使用的术语“药物组合物”是指至少一种药物活性剂与至少一种其他成分、载体、稀释剂和/或溶剂的盖伦制剂。
本发明的另一方面涉及本发明的药物结合物和/或药物组合物用于治疗和/或预防疾病——特别是上述疾病——的用途。
式(I)的化合物可作为单个药剂或与一种或多种其他治疗剂联合给药，只要该联合不引起不可接受的副作用。该药物结合包括给予含有式(I)的化合物和一种或多种其他治疗剂的单个药物剂量制剂，以及给予自身分开的药物剂量制剂形式的式(I)的化合物和各种其他治疗剂。例如，式(I)的化合物和治疗剂可以在单个口服剂量组合物(例如片剂或胶囊)中一起给予患者，或各药剂以分开的剂量制剂形式给予患者。
当使用分开的剂量制剂时，式(I)的化合物和一种或多种其他治疗剂可在基本上相同的时间(例如同时)或分别错开的时间(例如顺序)给药。
特别地，本发明的化合物可用于与其他抗肿瘤剂的固定的或分开的结合中，所述抗肿瘤剂例如烷化剂、抗代谢药、源自植物的抗肿瘤剂、激素治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、喜树碱衍生物、激酶抑制剂、靶向药物、抗体、干扰素和/或生物反应调节剂、抗血管生成化合物和其他抗肿瘤药物。在这方面，以下是可与本发明化合物结合使用的第二药剂的实例的非限制性列表：
·烷化剂，包括但不限于：氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、噻替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、六甲蜜胺、阿帕齐醌、溴他利星、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、马磷酰胺、苯达莫司汀和二溴卫矛醇；铂配位的烷基化化合物，其包括但不限于：顺铂、卡铂、依铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂和沙铂；
·抗代谢药，包括但不限于：氨甲喋呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、单独的5-氟尿嘧啶或与甲酰四氢叶酸的组合、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、依诺他滨、吉西他滨、氟达拉滨、5-阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、地西他滨、依氟鸟氨酸、乙炔基胞嘧啶核苷(ethynylcytidine)、阿糖胞苷、羟基脲、美法仑、奈拉滨、洛拉曲塞、ocfosfite、培美曲塞二钠、喷司他丁、吡利曲索、雷替曲塞、3-氨基吡啶-2-甲醛硫代缩氨基脲(triapine)、三甲曲沙、阿糖腺苷、长春新碱和长春瑞滨；
·激素治疗剂，包括但不限于：依西美坦、醋酸亮丙瑞林、阿那曲唑、度骨化醇、法曲唑、福美司坦、11-β羟基类固醇脱氢酶1抑制剂、17-α羟化酶/17,20裂解酶抑制剂(例如乙酸阿比特龙)、5-α还原酶抑制剂(例如非那雄胺和爱普列特)、抗雌激素药(例如枸橼酸他莫昔芬和氟维司群、曲普瑞林(Trelstar)、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、来曲唑)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、米非司酮、尼鲁米特、康士得)和抗孕激素药及其组合；
·源自植物的抗肿瘤物质，包括，例如选自以下的那些：有丝分裂抑制剂，如埃博霉素(例如沙戈匹隆、伊沙匹隆和埃博霉素B)、长春碱、长春氟宁、多西他赛和紫杉醇；
·细胞毒性拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于：阿柔比星、多柔比星、氨萘非特、贝洛替康、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、二氟替康、伊立替康、拓扑替康、艾特咔林、表阿霉素、依托泊苷、依喜替康、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、吡柔比星、匹克生琼、鲁比替康、索布佐生、他氟泊苷及其组合；
·免疫制剂，包括干扰素，例如干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a和干扰素γ-n1以及其他免疫增强剂，例如L19-IL2和其他IL2衍生物、非格司亭、香菇多糖、西佐喃、TheraCys、乌苯美司、阿地白介素、阿仑珠单抗、BAM-002、达卡巴嗪、达珠单抗、地尼白介素、吉妥珠单抗、奥佐米星、替伊莫单抗、咪喹莫特、来格司亭、香菇多糖、黑色素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭、沙格司亭、他索纳明、tecleukin、胸腺拉新、托西莫单抗、Vimlizin、依帕珠单抗、米妥莫单抗、奥戈伏单抗、pemtumomab和Provenge；Merial黑色素瘤疫苗；
·生物反应调节剂是修饰活有机体的防御机制或组织细胞的生物反应(例如存活、生长或分化)以引导其具有抗肿瘤活性的药剂，这样的药剂包括，例如云芝胞内多糖、香菇多糖、西佐喃、毕西巴尼、ProMune和乌苯美司；
·抗血管生成化合物，包括但不限于：阿维A、阿柏西普、血管抑素、aplidine、asentar、阿昔替尼、西地尼布、贝伐单抗、丙氨酸布立尼布、cilengtide、考布他汀、DAST、内皮他丁、芬维A胺、卤夫酮、帕唑帕尼、雷珠单抗、瑞马司他、removab、来那度胺、索拉非尼、瓦他拉尼、角鲨胺、舒尼替尼、替拉替尼、沙利度胺、ukrain和vitaxin；
·抗体，包括但不限于：曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、替兹木单抗(ticilimumab)、伊匹单抗、鲁昔单抗、卡妥索单抗、阿塞西普、奥戈伏单抗和阿仑珠单抗；
·VEGF抑制剂，例如：索拉非尼、DAST、贝伐单抗、舒尼替尼、西地尼布、阿昔替尼、阿柏西普、替拉替尼、丙氨酸布立尼布、瓦他拉尼、帕唑帕尼和雷珠单抗；Palladia；
·EGFR(HER1)抑制剂，例如：西妥昔单抗、帕尼单抗、维克替比、吉非替尼、埃罗替尼和凡德他尼；
·HER2抑制剂，例如：拉帕替尼、曲妥珠单抗(tratuzumab)和帕妥珠单抗；
·mTOR抑制剂，例如：替西罗莫司、西罗莫司/雷帕霉素和依维莫司；
·c-Met抑制剂；
·PI3K和AKT抑制剂；
·CDK抑制剂，例如roscovitine和夫拉平度；
·纺锤体组装检查点抑制剂和靶向的抗有丝分裂剂，例如PLK抑制剂、Aurora抑制剂(例如Hesperadin)、检查点激酶抑制剂和KSP抑制剂；
·HDAC抑制剂，例如：帕比司他、伏林司他、MS275、贝林司他和LBH589；
·HSP90和HSP70抑制剂；
·蛋白酶体抑制剂，例如：硼替佐米和卡非佐米；
·丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，包括：MEK抑制剂(例如RDEA 119)和Raf抑制剂(例如索拉非尼)；
·法呢基转移酶抑制剂，例如替匹法尼；
·酪氨酸激酶抑制剂，包括例如：达沙替尼、nilotibib、DAST、伯舒替尼、索拉非尼、贝伐单抗、舒尼替尼、AZD2171、阿昔替尼、阿柏西普、替拉替尼、甲磺酸伊马替尼、丙氨酸布立尼布、帕唑帕尼、雷珠单抗、瓦他拉尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、维克替比、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、赫赛汀、帕妥珠单抗和c-Kit抑制剂；Palladia、马赛替尼；
·维生素D受体激动剂；
·Bcl-2蛋白抑制剂，例如奥巴克拉、奥利默森钠和棉酚；
·分化20受体拮抗剂簇，例如利妥昔单抗；
·核糖核苷酸还原酶抑制剂，例如吉西他滨；
·肿瘤坏死凋亡诱导配体受体1激动剂，例如马帕木单抗；
·5-羟色胺受体拮抗剂，例如rEV598、xaliprode、盐酸帕洛诺司琼、格拉司琼、Zindol和AB-1001；
·整联蛋白抑制剂，包括α5-β1整联蛋白抑制剂，例如E7820、JSM 6425、伏洛昔单抗和内皮他丁；
·雄激素受体拮抗剂，包括例如癸酸诺龙、氟羟甲睾酮、甲睾酮(Android)、Prost-aid、andromustine、比卡鲁胺、氯他胺、阿朴环丙孕酮(apo-cyproterone)、阿朴氟他胺、醋酸氯地孕酮、色普龙(Androcur)、Tabi、醋酸环丙孕酮和尼鲁米特；
·芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑、来曲唑、睾内酯、依西美坦、氨基格鲁米特和福美司坦；
·基质金属蛋白酶抑制剂；
·其他抗肿瘤剂包括，例如阿利维A酸、安普利近、阿曲生坦贝沙罗汀、硼替佐米、波生坦、骨化三醇、依昔舒林、福莫司汀、伊班膦酸、米替福新、米托蒽醌、I-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、培门冬酶、喷司他丁、tazaroten、万珂、硝酸镓、坎磷酰胺、达雷那新和维A酸。
本发明的化合物也可与放射疗法和/或手术介入联合用于癌症的治疗。通常，细胞毒剂和/或细胞生长抑制剂与本发明的化合物或组合物的联合使用可实现以下目的：
(1)与单独给药相比，在减缓肿瘤生长可产生更好的效力，或甚至消除肿瘤，
(2)降低所给予的化疗剂的给药量，
(3)与单独药剂的化疗和某些其他组合治疗相比，使患者对化疗治疗的耐受良好，且产生较少的有害的药理学并发症，
(4)能够在哺乳动物特别是人中治疗更广谱的不同癌症类型，
(5)在所治疗的患者中产生更高的应答率，
(6)与标准化疗治疗相比，在所治疗的患者中达到更长的存活时间，
(7)使肿瘤发展需要更长的时间，和/或
(8)与其他抗癌剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用药剂一样好的疗效和耐受性。
此外，式(I)的化合物可以以自身的形式或在组合物中的形式用于研究和诊断中，或作为分析的参考标准品等，这是本领域公知的。
本发明的化合物可发挥全身作用和/或局部作用。为实现该目的，它们可通过合适的途径给药，例如，通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、含服、直肠、皮肤、经皮、结膜或耳的途径给药，或作为植入体或支架给药。
对于这些给药途径，可以以合适的施用形式给予本发明的化合物。
适于口服给药的给药形式是：其如现有技术中所述起作用，并迅速地和/或以经修饰的形式递送本发明的化合物，所述修饰的形式包括本发明化合物的晶体和/或无定形和/或溶解的形式，例如片剂(包衣或未包衣，例如所提供的片剂具有肠溶衣或延缓溶解的包衣或不溶的包衣以及控制本发明化合物释放的包衣)、在口腔快速分解的片剂或薄膜剂/薄片剂、薄膜剂/冻干物、胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、小丸剂、散剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
肠胃外给药可避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊椎内地或腰内)或可以包含吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹腔内)。尤其适于肠胃外给药的给药形式为溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干剂或无菌粉末形式的用于注射和输注的制剂。
适于其他给药途径的实例为吸入的药物形式(尤其是粉末吸入器、喷雾器)、滴鼻剂/溶液液/喷雾剂；舌、舌下或含服给药的片剂、薄膜剂/薄片剂或胶囊剂、栓剂、用于眼或耳的制剂、阴道胶囊剂、水性悬剂(洗剂、振动混合物)、亲脂性混悬剂、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗系统(例如硬膏剂)、乳液剂、糊剂、泡沫剂、扑粉剂、植入物或支架。
本发明的化合物可转化为所述的给药形式。这可通过本身已知的方式通过与惰性的、无毒的、药学上适合的辅料混合来进行。这些辅料尤其包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧基山梨聚糖油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成或天然的聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸)、着色剂(例如无机色素，如氧化铁)和调味剂和/或掩味剂。
此外，本发明提供包含至少一种本发明化合物的药物，其通常与一种或多种惰性的、无毒的药学上适宜的辅料一起，以及提供了它们用于上述目的的用途。
当本发明的化合物作为药物给予人和动物时，它们可以以自身的形式或以药物组合物的形式给药，例如0.1％至99.5％(更优选0.5％至90％)的活性成分与一种或多种惰性的、无毒的、药学上适合的辅料的结合。
不管选择何种给药途径，都通过本领域技术人员已知的常规方法将本发明的通式(I)化合物和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂量形式。
本发明药物组合物中活性成分的实际给药剂量水平和时间过程可以变化，以获得对特定患者有效实现所期望的治疗反应并对该患者没有毒性的活性成分的量。
材料和方法：
除有另外指明，以下测试和实施例中的百分比数据为重量百分比，份数为重量份数。各种情况中的液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据均基于体积。
在所选的生物学实验中，对实施例进行一次或多次测试。当测试多于一次时，所报告的数据为平均值或中位值，其中
·平均值，也称作算术平均值，表示所得值的总和除以试验次数，以及
·中位值表示一组值以升序或降序排列时的中间数。如果数据集合中的值的数目为奇数，则中位值就是中间的值。如果数据集合中的值的数目为偶数，则中位值为两个中间值的算术平均值。
将实施例合成一次或多次。当合成多于一次时，生物实验的数据表示采用一个或多个合成批次的试验所得数据集合计算的平均值或中位值。
化合物的体外药理学性质可根据以下实验和方法确定。
1a.CDK9/CycT1激酶实验：
采用CDK9/CycT1TR-FRET试验定量测定本发明化合物的CDK9/CycT1抑制活性，如以下段落所描述：
在昆虫细胞中表达并通过Ni-NTA亲和色谱纯化的重组体全长His-标记的人CDK9和CycT1，购自Invitrogen(目录号PV4131)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺类形式的C-末端)作为激酶反应的底物，可购自例如JERINI Peptide Technologies公司(德国柏林)。
在实验中，吸取50nl于DMSO中的测试化合物的100倍浓缩液加入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)，加入2μl于水性实验缓冲液[50mM Tris/HCl pH 8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的CDK9/CycT1溶液，所得混合物在22℃下温育15分钟，在激酶反应开始前使测试化合物与所述酶预结合。然后加入3μl于实验缓冲液中的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μl实验体积中的终浓度是10μM)和底物(1.67μM＝>于5μl实验体积中的终浓度是1μM)的溶液启动激酶反应，所得混合物在22℃下温育25分钟的反应时间。根据酶批次的活性调整CDK9/CycT1的浓度，选择合适的浓度使实验在线性范围内，通常浓度在1μg/ml内。加入5μl于EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在100mM HEPES/NaOH pH 7.0中)中的TR-FRET检测试剂(0.2μM链霉亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法国]和1nM来自BD Pharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]和1.2nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0077])的溶液终止反应。
所得混合物在22℃下温育1小时，以在磷酸化生物素化的肽和检测试剂之间形成复合物。然后通过测定从铕-螯合物到链霉亲和素-XL的能量共振转移来计算磷酸化底物的量。因此，在HTRF计数器例如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer)中，在350nm下激发后，测定620nm和665nm处的荧光发射。将665nm和622nm处的发射比率作为磷酸化底物量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，有除酶外的所有其他实验成分＝100％抑制)。通常在同一个微量滴定板上检测11种不同浓度的实验化合物，浓度范围是20μM至0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，实验前通过连续的1:3.4稀释将DMSO中的100倍浓缩液分别配制为所述稀释液系列)，对各浓度平行测试两个值，使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
1b.CDK9/CycT1高ATP激酶实验
将酶与测试化合物预温育后采用CDK9/CycT1TR-FRET试验定量测定本发明化合物在高ATP浓度下的CDK9/CycT1抑制活性，如以下段落所描述。
在昆虫细胞中表达并通过Ni-NTA亲和色谱纯化的重组体全长His-标记的人CDK9和CycT1，购自Invitrogen(目录号PV4131)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺类形式的C-末端)作为激酶反应的底物，可购自例如JERINI Peptide Technologies公司(德国柏林)。
在实验中，吸取50 nl于DMSO中的测试化合物的100倍浓缩液加入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)，加入2μl于水性实验缓冲液[50mM Tris/HCl pH 8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的CDK9/CycT1溶液，所得混合物在22℃下温育15分钟，在激酶反应开始前使测试化合物与所述酶预结合。然后加入3μl于实验缓冲液中的三磷酸腺苷(ATP,3.3mM＝>于5μl实验体积中的终浓度是2mM)和底物(1.67μM＝>于5μl实验体积中的终浓度是1μM)的溶液启动激酶反应，所得混合物在22℃下温育25分钟的反应时间。根据酶批次的活性调整CDK9/CycT1的浓度，选择合适的浓度使实验在线性范围内，通常浓度在0.5μg/ml内。加入5μl于EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在100mM HEPES/NaOH pH 7.0中)中的TR-FRET检测试剂(0.2μM链霉亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法国]和1nM来自BD Pharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]和1.2nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0077])的溶液终止反应。
所得混合物在22℃下温育1小时，以在磷酸化生物素化的肽和检测试剂之间形成复合物。然后通过测定从铕-螯合物到链霉亲和素-XL的能量共振转移来计算磷酸化底物的量。因此，在HTRF计数器例如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer)中，在350nm下激发后，测定620nm和665nm处的荧光发射。将665nm和622nm处的发射比率作为磷酸化底物量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，有除酶外的所有其他实验成分＝100％抑制)。通常在同一个微量滴定板上检测11种不同浓度的实验化合物，浓度范围是20μM至0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，实验前通过连续的1:3.4稀释将DMSO中的100倍浓缩液分别配制为所述稀释液系列)，对各浓度平行测定两个值，使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
2.CDK2/CycE激酶实验
采用CDK2/CycE TR-FRET试验定量测定本发明化合物的CDK2/CycE抑制活性，如以下段落所描述：
在昆虫细胞(Sf9)中表达并通过谷胱甘肽-琼脂糖(Glutathion-Sepharose)亲和色谱纯化的GST和人CDK2以及GST和人CycE的重组融合蛋白，购自ProQinase GmbH(Freiburg，德国)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺类形式的C-末端)作为激酶反应的底物，可购自例如JERINI Peptide Technologies公司(德国柏林)。
在实验中，吸取50nl于DMSO中的测试化合物的100倍浓缩液加入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)，加入2μl于水性实验缓冲液[50mM Tris/HCl pH 8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的CDK2/CycE溶液，所得混合物在22℃下温育15分钟，在激酶反应开始前使测试化合物与所述酶预结合。然后加入3μl于实验缓冲液中的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μl实验体积中的终浓度是10μM)和底物(1.25μM＝>于5μl实验体积中的终浓度是0.75μM)的溶液启动激酶反应，所得混合物在22℃下温育25分钟的反应时间。根据酶批次的活性调整CDK2/CycE的浓度，选择合适的浓度使实验在线性范围内，通常浓度在130ng/ml内。加入5μl于EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在100mM HEPES/NaOH pH 7.0中)中的TR-FRET检测试剂(0.2μM链霉亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法国]和1nM来自BD Pharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]和1.2nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0077])的溶液终止反应。
所得混合物在22℃下温育1小时，以在磷酸化生物素化的肽和检测试剂之间形成复合物。然后通过测定从铕-螯合物到链霉亲和素-XL的能量共振转移来计算磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET计数器例如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer)中，在350nm下激发后，测定620nm和665nm处的荧光发射。将665nm和622nm处的发射比率作为磷酸化底物量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，有除酶外的所有其他实验成分＝100％抑制)。通常在同一个微量滴定板上检测11种不同浓度的实验化合物，浓度范围是20μM至0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，实验前通过连续的1:3.4稀释将DMSO中的100倍浓缩液分别配制为所述稀释液系列)，对各浓度平行测定两个值，使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
3.增殖实验
将经培养的肿瘤细胞(HeLa，人宫颈癌细胞，ATCC CCL-2；NCI-H460，人非小细胞肺癌细胞，ATCC HTB-177；A2780，人卵巢癌细胞，ECACC#93112519；DU145，激素非依赖性人前列腺癌细胞，ATCCHTB-81；HeLa-MaTu-ADR，多重耐药性人宫颈癌细胞，EPO-GmbHBerlin；Caco-2，人结肠癌细胞，ATCC HTB-37；B16F10，小鼠黑色素瘤细胞，ATCC CRL-6475)以200μl的补充有10％胎牛血清的各自生长培养基的形式以5,000个细胞/孔(DU145、HeLa-MaTu-ADR)、3,000个细胞/孔(NCI-H460、HeLa)、2,500个细胞/孔(A2780)、1,500个细胞/孔(Caco-2)或1,000个细胞/孔(B16F10)的密度置于96孔多孔滴定板中。24小时后，将一个板(零点板)的细胞用结晶紫染色(见下文)，将其他板的培养基替换为新鲜的培养基(200μl)，向其中加入不同浓度的测试物质(0μM以及0.001-10μM；溶剂二甲基亚砜的终浓度为0.5％)。在测试物质存在下，将细胞孵育4天。通过用结晶紫将细胞染色测定细胞增殖：在室温下加入20μl/测试点的11％戊二醛溶液将细胞固定15分钟。用水将经固定的细胞洗涤三个循环后，将板在室温下干燥。加入100μl/测试点的0.1％结晶紫溶液(pH 3.0)将细胞染色。用水将经染色的细胞洗涤三个循环后，将板在室温下干燥。加入100μl/测试点的10％乙酸溶液将染料溶解。通过光度计测定595nm波长下的消光。通过将测量值归一化为零点板的消光值(＝0％)和未处理(0μm)细胞的消光值(＝100％)而计算细胞数目变化的百分比。通过4参数拟合计算IC50值(在50％最大效应处的抑制浓度)。
将非贴壁MOLM-13人急性髓性白血病细胞(DSMZ ACC 55)以100μl的补充有10％胎牛血清的各自生长培养基的形式以5,000个细胞/孔的密度接种于96孔多孔滴定板中。24小时后，采用Cell Titre-Glo发光细胞活力实验(Promega)测定一个板(零点板)的细胞活力，而向其他板的孔内加入50μl含有测试化合物的培养基(终浓度为0.001-10μM以及DMSO对照；溶剂二甲基亚砜的终浓度为0.5％)。采用Cell Titre-Glo发光细胞活力实验(Promega)在暴露72小时后测定细胞活力。将测量数据归一化为溶媒(DMSO)处理的细胞(＝100％)以及刚好在化合物暴露前读取的测量读数(＝0％)，通过对测量数据进行4参数拟合计算IC50值(在50％最大效应处的抑制浓度)。
4.碳酸酐酶实验
本实验的原理是基于碳酸酐酶水解4-硝基苯基乙酸酯(Pocker &Stone,Biochemistry,1967,6,668)，然后通过96-通道分光光度计在400nm下对染料产物4-硝基酚盐进行光度测定。
将2μl溶解于DMSO(100倍终浓度)的、浓度为0.03-10μmol/L(终浓度)的测试化合物加入到96孔微量滴定板的孔中，平行四份。将含有溶剂但不含测试化合物的孔用作参照值(1.不加碳酸酐酶的孔用来校正底物的非酶水解，以及2.加碳酸酐酶的孔用以测定未被抑制的酶的活性)。
吸取188μl含有或不含3单位/孔的碳酸酐酶-1[＝人碳酸酐酶-1(Sigma，#C4396)](用于测定碳酸酐酶-1抑制)或3单位/孔的碳酸酐酶-2[＝人碳酸酐酶-2(Sigma，#C6165)](用于测定碳酸酐酶-2抑制)的实验缓冲液(10mmol/L Tris/HCl，pH 7.4，80mmol/L NaCl)至微量滴定板的孔中。加入10μl溶于无水乙腈的底物溶液(1mmol/L的4-硝基苯基乙酸酯(Fluka#4602)(底物终浓度是50μmol/L))启动酶反应。将板在室温下温育15分钟。通过光度法测量400nm波长下的光吸收。将测量值归一化至无酶孔中的反应的吸收(＝100％抑制)和未受抑制的酶的孔中的反应的吸收(＝0％抑制)后，计算酶抑制。使用公司自有软件通过4参数拟合计算IC50值。
5.大鼠肝细胞中的体外代谢稳定性研究
通过2步灌注法从Han Wistar大鼠中分离出肝细胞。在灌注后，从大鼠中小心地取出肝脏：打开肝包膜，并轻轻地将肝细胞摇出并置于含有冰冷的Williams培养基E(购自Sigma Aldrich Life Science,St Louis,MO)的培养皿内。使所得细胞悬浮液经无菌纱布过滤入50ml离心管(falcontube)中，并在室温下于50×g下离心3分钟。所得细胞团块再悬浮于30ml WME中，并通过于100×g下梯度离心2次。将肝细胞用Williams培养基E(WMA)再次洗涤，并再悬浮于含5％胎牛血清(FCS，购自Invitrogen，Auckland，NZ)的培养基中。通过台盼蓝拒染法测定细胞活力。
对于代谢稳定性实验，使肝细胞以1.0×106个活细胞/ml的密度分布于在玻璃小瓶中的含有5％FCS的WME中。加入测试化合物至终浓度为1μM。在孵育期间，连续地振摇肝细胞悬浮液，并于2、8、16、30、45和90分钟时取出等分部分，向其中立即加入等体积的冷乙腈。样品于-20℃冷冻过夜，随后在3000rpm下离心15分钟后，采用配有LCMS/MS检测的Agilent 1200 HPLC-系统分析上清液。
从浓度-时间曲线中确定测试化合物的半衰期。由半衰期以及附加参数——肝血流、体内和体外肝细胞的量，计算内在清除率。使用以下参数标准计算最大口服生物利用度(Fmax)：肝血流(大鼠)4.2L/h/kg；肝脏比重量–32g/kg大鼠体重；体内肝细胞-1.1x 108个细胞/g肝脏，体外肝细胞–0.5x 106/ml。
6.大鼠体内药代动力学
对于体内药代动力学实验，将测试化合物以0.3至1mg/kg的剂量静脉给予雄性Wistar大鼠，其中使用大鼠血浆或助溶剂(例如PEG400)将所述测试化合物以完全耐受的量配制为溶液。
对于静脉给药后的药代动力学，以静脉推注的方式给予测试化合物，于给药后2分钟、8分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时取血样。根据预期的半衰期，在较晚的时间点(例如48小时、72小时)另外取样。将血液收集到Lithium-Heparin试管(Sarstedt)中，并于3000 rpm下离心15分钟。从上清液(血浆)中取出100μl的等分部分，通过加入400μl冰冷的乙腈使其沉淀，然后于-20℃冷冻过夜。随后将样品解冻，并于3000 rpm、4℃下离心20分钟。取出上清液的等分部分，使用配有LCMS/MS检测的Agilent1200 HPLC-系统进行分析测试。使用PK计算软件通过非房室模型分析计算PK参数。
静脉给药后由浓度-时间曲线获得的PK参数：CL血浆：测试化合物的总血浆清除率(单位：L/kg/h)；CL血液：测试化合物的总血液清除率：CL血浆*Cp/Cb(单位：L/kg/h)，其中Cp/Cb为血浆和血液中的浓度的比值；AUCnorm：从t＝0小时至无限大(外推)的浓度-时间曲线下的面积除以给药剂量(单位kg*h/L)；t1/2：终末半衰期(单位：小时)。
制备实施例
化合物的合成
本发明化合物的合成优选按照以下方案1-6进行。
除了以下描述的路径外，也可根据有机合成领域技术人员的公知常识，使用其他路径合成目标化合物。因此，以下方案中列举的转化反应顺序不是限制性的，并且来自不同方案的适宜合成步骤可组合成其他的合成顺序。此外，任何取代基R1、R2、R3、R4和/或R5的互换可以在举例说明的转化反应之前和/或之后来实现。这些修饰可以是例如本领域技术人员已知的保护基的引入、保护基的去除、官能团的还原或氧化、卤化、金属取代、金属催化的偶联反应、取代或其他反应。这些转化反应包括引入官能团允许取代基进一步互换。合适的保护基及其引入和去除为本领域技术人员所熟知(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis,第3版,Wiley 1999)。具体的实例在随后的段落中有描述。此外，可进行两个以上连续的步骤，在所述步骤之间不进行后处理，如本领域技术人员所熟知的“一锅”反应。
磺亚胺部分的几何形状使得通式(I)的化合物——包括其亚组(5)、(6)和(16)——是手性的。可通过本领域技术人员已知的方法将外消旋的磺亚胺分离成它们的对映异构体，优选通过采用手性固定相的制备型HPLC分离。
方案1——其中R1、R2、R3、R4和R5如对本发明通式(I)化合物的定义——概括了从2,4-二氯-5-氟嘧啶(CAS#2927-71-1，1)制备通式(I)化合物的路径。起始原料(1)与式(2)的硼酸衍生物反应得到式(3)的化合物。所述硼酸衍生物(2)可为硼酸(R＝-H)或硼酸的酯，例如它的异丙酯(R＝-CH(CH3)2)，优选从频哪醇衍生的酯，其中硼酸中间体形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(R-R＝-C(CH3)2-C(CH3)2-)。硼酸及其酯是市售可得的，且为本领域技术人员所公知，参见例如：D.G.Hall,BoronicAcids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN3-527-30991-8，以及其中引用的参考文献。
该偶联反应通过Pd催化剂催化，例如通过Pd(0)催化剂，例如四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]；或通过Pd(II)催化剂，例如双(三苯基膦)二氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、醋酸钯(II)和三苯基膦；或通过[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯[Pd(dppf)Cl2]。
反应优选在溶剂例如1,2-二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷、DMF、DME、THF或异丙醇与水的混合物中，在碱例如碳酸钾水溶液、碳酸氢钠或磷酸钾水溶液的存在下进行。
反应在室温(＝20℃)至溶剂沸点的温度范围内进行。此外，反应可以使用压力管和微波炉在高于沸点的温度下进行(参见D.G.Hall,Boronic Acids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN 3-527-30991-8和其中引用的参考文献)。反应优选在1至36小时的反应时间后完成。
在第二步中，式(3)的化合物与式(4)的适宜的苯胺反应得到相应的式(5)的交叉偶联产物。式(5)的化合物可通过钯催化的C-N交叉偶联反应制备(对于C-N交叉偶联反应的综述参见，例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwaldin′Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions′,2nd ed.:A.de Meijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2004)
优选使用基于双芳基单膦的适宜的钯催化剂，所述催化剂容易被活化并能确保活性单配位的Pd(0)络合物的形成(参见，例如：a)S.L.Buchwald等人,J.Am.Chem.Soc.2008,130,6686；b)S.L.Buchwald等人,J.Am.Chem.Soc.2008,130,13552)。反应在弱碱存在下、在升高的温度下进行(参见，例如：a)S.L:Buchwald等人,Tet.Lett.2009,50,3672)。最优选的是如本文所描述使用于甲苯和1-甲基吡咯烷基-2-酮中的(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基-叔丁基醚加合物、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯和磷酸钾。反应优选在氩气气氛下在微波炉或油浴中于130℃下反应3小时。
式(5)化合物(其构成通式(I)的亚组)的脱保护得到相应的式(6)的N-未保护的磺亚胺(其构成式(I)的亚组)。所述脱保护优选采用乙醇钠在乙醇中于60℃下进行(参见，例如：U.Lücking等人,WO2005/37800)。
式(6)N-未保护的磺亚胺可反应得到式(I)的N-官能化的衍生物。存在多种方法通过磺亚胺基团的氮的官能化制备N-官能化的磺亚胺：
-烷基化：参见，例如：a)U.Lücking等人,US 2007/0232632；b)C.R.Johnson,J.Org.Chem.1993,58,1922；c)C.Bolm等人,Synthesis 2009,10,1601。
-酰化：参见，例如：a)C.Bolm等人,Chem.Europ.J.2004,10,2942；b)C.Bolm等人,Synthesis 2002,7,879；c)C.Bolm等人,Chem.Europ.J.2001,7,1118。
-芳化：参见，例如：a)C.Bolm等人,Tet.Lett.1998,39,5731；b)C.Bolm等人,J.Org.Chem.2000,65,169；c)C.Bolm等人,Synthesis 2000,7,911；d)C.Bolm等人,J.Org.Chem.2005,70,2346；e)U.Lücking等人,WO2007/71455。
-与异氰酸酯反应：参见，例如：a)V.J.Bauer等人,J.Org.Chem.1966,31,3440；b)C.R.Johnson等人,J.Am.Chem.Soc.1970,92,6594；c)S.Allenmark等人,Acta Chem.Scand.Ser.B 1983,325；d)U.Lücking等人,US2007/0191393。
-与磺酰氯反应：参见，例如：a)D.J.Cram等人,J.Am.Chem.Soc.1970,92,7369；b)C.R.Johnson等人,J.Org.Chem.1978,43,4136；c)A.C.Barnes,J.Med.Chem.1979,22,418；d)D.Craig等人,Tet.1995,51,6071；e)U.Lücking等人,US2007/191393。
-与氯甲酸酯反应：参见，例如：a)P.B.Kirby等人,DE2129678；b)D.J.Cram等人,J.Am.Chem.Soc.1974,96,2183；c)P.Stoss等人,Chem.Ber.1978,111,1453；d)U.Lücking等人,WO2005/37800。
式(4)的苯胺可按照方案2描述的方法制备，其中R1、R3和R4如对本发明通式(I)化合物的定义，并且其中LG表示离去基团，优选氯或溴：
式(7)的适宜化合物与式(8)的适宜硫醇在碱性条件下反应得到相应的式(9)的硫醚(参见，例如：Sammond等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519)。式(7)和(8)的起始原料是市售可得的且种类相当多，或可通过本领域技术人员已知的方法制备(例如：由相应的苄基醇制备式(7)的化合物)。
式(9)的硫醚的氧化得到相应的式(10)的亚砜。所述氧化可按照与已知方法(参见，例如：(a)M.H.Ali等人,Synthesis 1997,764；(b)M.C.Carreno,Chem.Rev.1995,95,1717；(c)I.Patel等人l,Org.Proc.Res.Dev.2002,6,225；(d)N.Khiar等人,Chem.Rev.2003,103,3651)类似的方法进行。
优选的是如本文所描述的使用高碘酸和氯化铁(III)。
式(10)的亚砜的铑催化的亚胺化及之后的脱保护，得到相应的式(11)的N-未保护的磺亚胺(参见，例如：Bolm等人,Org.Lett.2004,6,1305)。
适宜的保护基的引入得到N-保护的磺亚胺，例如式(12)的化合物(参见，例如：Lücking等人,WO 2005/037800)。
硝基的还原最后得到期望的式(4)的苯胺。该还原可按照与已知方法(参见，例如：(a)Sammond等人；Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519；(b)R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH,NewYork,1989,411-415)类似的方法进行。
本发明的通式(I)化合物的另一种合成方法如方案3所示，其中R1、R2、R3、R4和R5如对本发明通式(I)化合物的定义。
在第一步中，式(3)的化合物与式(13)的适宜苯胺反应得到式(14)的化合物。
该偶联反应可在醇例如1-丁醇中或在惰性溶剂例如DMF、THF、DME、二氧杂环己烷中或这些溶剂的混合物中，在酸例如盐酸或4-甲基苯磺酸的存在下进行。优选地，反应在升高的温度例如140℃下进行。
或者，可利用如上面在方案1的上下文中所描述的钯催化的C-N交叉偶联反应。
在第二步中，式(14)的化合物与作为氮源的氰胺或氰胺一钠反应，得到相应的式(15)的N-氰基亚磺亚胺。反应可在室温下在甲醇中使用NBS和叔丁醇钾进行(参见，例如：a)C.Bolm等人,Org.Lett.2007,9,3809)。可使用碘或二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)代替NBS(参见，例如：a)C.Bolm等人,Org.Lett.2007,9,3809；b)C.Bolm等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,4888；c)J.M.Babcock,US 2009/0023782)。特别优选的是如本文所述使用二乙酸碘苯和卤代脂族烃——优选DCM——作为溶剂。另一种特别优选的替代方法是如本文所述使用氰胺一钠作为氮源与1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲在脂肪醇C1-C4-烷基-OH(优选甲醇)中制备。
最后，式(15)的N-氰基亚磺亚胺被氧化为相应的式(16)的N-氰基磺亚胺，式(16)的N-氰基磺亚胺构成式(I)的另一个亚组，其中R5为氰基。存在多种方法将式(15)的N-氰基亚磺亚胺氧化为式(16)的N-氰基磺亚胺(参见，例如：a)C.Bolm等人,Org.Lett.2007,9,3809；b)J.E.G.Kemp等人,Tet.Lett.1979,39,3785；c)M.R.Loso等人,US patent applicationUS2007/0203191；d)J.M.Babcock,US patent application US2009/0023782；e)C.Bolm等人,Adv.Synth.Catal.2010,352,309)。反应可使用高锰酸的碱金属盐在式C1-C2-烷基-C(＝O)-C1-C2-烷基的脂肪酮中进行。最优选的是如本文所述使用于丙酮中的高锰酸钾。
式(16)的N-氰基磺亚胺可被转化为相应的式(6)的N-未保护的磺亚胺。反应优选使用三氟乙酸酐(TFAA)在DCM中进行，随后与碳酸钾在甲醇中反应(参见，例如：a)C.Bolm等人,Org.Lett.2007,9,3809)。
式(13)的苯胺可按照方案4中描述的方法制备，其中R1、R3和R4如对本发明通式(I)化合物的定义：
式(9)化合物(其可按照方案2中所示方法制备)的硝基的还原得到期望的式(13)的苯胺。所述还原可按照与已知方法(参见，例如：(a)Sammond等人；Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519；(b)R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH,New York,1989,411-415))类似的方法进行。或者，可利用适当地N-保护的前体，例如式(17)的各个叔丁氧基羰基(Boc)衍生物。类似物中存在的氨基的保护基以及它们的引入和移除方法为本领域技术人员所公知，参见，例如：T.W.Greene and P.G.M.Wuts in:Protective Groups in Organic Synthesis,3rdedition,Wiley(1999)。更特别地，式(17)化合物中的Boc保护基可容易地通过在适宜溶剂(如二氯甲烷或1,4-二氧杂环己烷)中暴露于酸性试剂(如分别为三氟乙酸或盐酸)而被移除。式(17)化合物中存在的硫醚部分可例如采用与方案2中概述的方法类似的方法而引入。
通式(14)化合物的替代合成方法如方案5所示，其中R1、R2、R3、R4和R5如对本发明通式(I)化合物的定义。可使用方案3中所描述的方法学将通式(14)的化合物转化为式(16)和(6)的化合物，式(16)和(6)的化合物构成本发明通式(I)的亚组。
在第一步中，式(3)的化合物与式(18)的适宜苯胺反应得到式(19)的化合物。
该偶联反应可在醇例如1-丁醇中或在惰性溶剂例如DMF、THF、DME、二氧杂环己烷中或这些溶剂的混合物中，在酸例如盐酸或4-甲基苯磺酸的存在下进行。优选地，反应在升高的温度例如140℃下进行。
或者，可利用如上面的方案1的上下文中所描述的钯催化的C-N交叉偶联反应。
在第二步中，式(19)的化合物(其中R2、R3和R4如对通式(I)化合物的定义)被转化为式(20)的化合物(其中R2、R3和R4如对通式(I)化合物的定义且其中的LG表示离去基团，优选为氯或溴)。优选的是如本文所述使用于NMP或DMF和DCM中的亚硫酰氯用于形成苄基氯衍生物(LG＝Cl)。形成苄基溴衍生物(LG＝Br)的可能方法是使用于DCM中的四溴甲烷和三苯基膦(参见，例如Polla等人,Bioorganic andMedicinal Chemistry,2004,12,1151)。
在第三步中，式(20)的化合物被转化为式(14)的硫醚(其中R1、R2、R3和R4如对通式(I)化合物的定义)，通过与式(21)的适宜硫醇(其中R1如对式(I)化合物的定义)在碱性条件下反应得到相应的式(14)的硫醚(参见，例如Sammond等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519)。式(21)的硫醇以及同样地式(18)的苯胺为本领域技术人员已知的，并是市售可得的且种类相当多。
本发明的通式(I)化合物的另一种替代合成方法如方案6所示，其中R1、R2、R3、R4和R5如对本发明通式(I)化合物的定义。
在第一步中，式(14)化合物的亚胺化得到相应的式(22)的亚磺亚胺(参见，例如a)C.Bolm等人,Organic Letters,2004,6,1305；b)J.Krüger等人,WO 2012/038411)。所述亚胺化优选通过式(14)的化合物与三氟乙酰胺和适宜的氧化剂(例如1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲)在碱(例如叔丁醇钠)存在下、在环醚(例如四氢呋喃或二氧杂环己烷，或其混合物)中反应而进行。
式(22)的亚磺亚胺的氧化及之后三氟乙酰基的脱保护，得到式(I)的N-未保护的磺亚胺(R5＝H)(参见，例如：a)A.Plant等人,WO2006/037945；b)J.Krüger等人,WO 2012/038411)。所述氧化优选通过式(22)的化合物与高锰酸的碱金属盐在式C1-C2-烷基-C(＝O)-C1-C2-烷基的脂肪酮中反应而进行。最优选的是如本文所述使用于丙酮中的高锰酸钾。除非式(22)化合物中存在的三氟乙酰基已在上述提及的氧化过程中去除，其可通过采用适宜的碱(例如碱金属或碱土金属的碳酸盐，优选碳酸钾)在适宜的醇(例如式C1-C6-烷基-OH的脂肪醇，优选甲醇)中处理所得中间体而移除。或者，所述氧化可通过使式(17)的化合物与基于过氧单硫酸盐的氧化剂(例如(CAS登记号37222-66-5))在适宜的溶剂混合物(例如甲醇/水以及视情况需要的额外的DMF)中反应、同时采用氢氧化钾水溶液控制反应混合物的pH而进行。所述两种方法都导致形成式(6)的N-未保护的磺亚胺，其构成通式(I)的一个亚组(R5＝H)。
化合物的制备：
在化学描述和实施例中使用的缩写如下：
Approx.(大约)、br(宽峰)、CDCl3(氘代氯仿)、cHex(环己烷)、d(双峰)、dd(双峰的双峰)、ddd(双峰的双峰的双峰)、DCM(二氯甲烷)、DIPEA(二异丙基乙胺)、DME(1,2-二甲氧基乙烷)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、eq(当量)、ES(电喷雾)、EtOAc(乙酸乙酯)、EtOH(乙醇)、iPrOH(异丙醇)、mCPBA(间氯过氧苯甲酸)、MeCN(乙腈)、MeOH(甲醇)、MS(质谱)、NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)、NMR(核磁共振)、p(五重峰)、Pd(dppf)Cl2([1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物)、iPrOH(异丙醇)、q(四重峰)、RT(室温)、s(单峰)、sat.aq.(饱和水溶液)、SiO2(硅胶)、TFA(三氟乙酸)、TFAA(三氟乙酸酐)、THF(四氢呋喃)、trd(双峰的三重峰)、tr(三重峰)。
实施例的IUPAC名称使用ACD LABS的程序“ACD/Name batchversion 12.01”生成。
实施例1：
(外消旋)-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺
中间体1.1的制备：
2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶
在氩气气氛下，将于2M碳酸钾水溶液(173mL)和1,2-二甲氧基乙烷(496mL)中的2,4-二氯-5-氟嘧啶(19.3g；115.5mmol,Aldrich ChemicalCompany Inc.)、(2,4-二氟苯基)硼酸(20.0g；127.0mmol；AldrichChemical Company Inc.)和[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(9.4g；11.5mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)的混合物在90℃下搅拌90分钟。冷却后，将该批次用乙酸乙酯稀释，并用稀氯化钠水溶液洗涤。有机相使用Whatman过滤器过滤并浓缩。残余物首先通过色谱法(己烷/乙酸乙酯20％至50％)纯化，然后采用己烷消化得到期望的产物(15.0g；61.2mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.56(m,1H)，7.73(m,1H)，7.07(m,1H)，6.95(m,1H)。
中间体1.2的制备：
{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}氨基甲酸叔丁酯
于-40℃，将甲硫醇钠(2.32g；30.0mmol)分两部分加入[3-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(9.7g；30.0mmol；Enamine)于乙醇(185mL)中的搅拌溶液中。移除冷浴，并将该批次在室温下搅拌2小时。加入另外的甲硫醇钠(0.46g；5.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将该批次用饱和氯化钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取(2x)。将经合并的有机相用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩得到期望的产物(10.0g)，其无需进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝7.57(s,1H)，7.51(s,1H)，7.23(s,1H)，6.59(s,1H)，3.67(s,2H)，2.00(s,3H)，1.53(s,9H)。
中间体1.3的制备：
3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(三氟甲基)苯胺
于0℃，将TFA(2.5mL)加入{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}氨基甲酸叔丁酯(502mg；1.56mmol)于DCM(5mL)的搅拌溶液中。移除冰浴，并将混合物在RT下搅拌45分钟。将该批次浓缩并加入饱和碳酸氢钠水溶液。将该批次用乙酸乙酯萃取(2x)。将经合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩获得粗产物(336mg)，其无需进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝6.92(s,1H)，6.80(s,1H)，6.78(s,1H)，3.83(br,2H)，3.61(s,3H)，2.01(s,2H)。
中间体1.4的制备：
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}嘧啶-2-胺
在室温下，将于二氧杂环己烷(0.63mL；2.52mmol)中的4N盐酸溶液加入2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(618mg；2.53mmol)和3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(三氟甲基)苯胺(658mg；2.53mmol)于1-丁醇(7.5mL)的混合物中。将该批次于140℃下搅拌3天。冷却后，将该批次浓缩，将所得残余物通过色谱法(己烷/乙酸乙酯7％至60％)纯化，得到期望的产物(711mg；1.54mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.41(m,1H)，7.98(s,1H)，7.73(m,1H)，7.71(s,1H)，7.29(s,1H)，7.22(s,1H)，7.06(m,1H)，6.98(m,1H)，3.70(s,2H)，2.02(s,3H)。
中间体1.5的制备：
(外消旋)-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)-λ4-亚硫烷基}氰胺
于0℃，将二乙酸碘苯(228mg；0.69mmol)加入4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}嘧啶-2-胺(304mg；0.63mmol)和氰胺(54mg；1.26mmol)于DCM(4mL)的搅拌溶液中。将该批次于0℃下搅拌40分钟、于室温下搅拌30分钟，之后通过色谱法(DCM/EtOH 95:5)纯化，获得纯的产物(297mg；0.63mmol)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝10.41(s,1H)，8.75(m,1H)，8.28(s,1H)，8.03(s,1H)，7.85(m,1H)，7.46(m,1H)，7.34(m,2H)，4.57(d,1H)，4.35(d,1H)，2.88(s,3H)。
终产物的制备：
在室温下，将高锰酸钾(146mg；0.91mmol)加入(外消旋)-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)-λ4-亚硫烷基}氰胺(304mg；0.45mmol)于丙酮(8.5mL)的搅拌溶液中。将该批次于40℃下搅拌30分钟。将该批次浓缩，并将残余物通过色谱法(DCM/EtOH 95:5)纯化，得到期望的产物(210mg；0.39mmol)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝10.43(s,1H)，8.77(m,1H)，8.32(s,1H)，8.09(s,1H)，7.84(m,1H)，7.50(m,1H)，7.41(s,1H)，7.33(m,1H)，5.10(m,2H)，3.41(s,3H)。
实施例2和3：
{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺的对映异构体
将(外消旋)-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺通过制备型HPLC分离成对映异构体。
实施例4：
(外消旋)-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}嘧啶-2-胺
于0℃，将TFAA(0.043mL；0.31mmol)加入(外消旋)-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺(69mg；0.13mmol)于DCM(1.8mL)的搅拌溶液中。使该混合物在RT下反应5小时。加入另外的TFAA(0.086mL；0.62mmol)，并将混合物在RT下搅拌2小时。将该反应混合物浓缩、再溶解于MeOH(0.9mL)中，并用碳酸钾(89mg；0.64mmol)处理。使该混合物在RT下反应100分钟。将该反应混合物用乙酸乙酯和THF稀释，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用Whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过色谱法(DCM/EtOH 92:8)纯化，得到期望的产物(13mg；0.03mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.40(m,1H),8.14(s,1H),7.86(s,1H),7.72(m,1H),7.47(s,1H),7.28(s,1H),7.06(m,1H),6.98(m,1H),4.41(d,1H),4.27(d,1H),2.98(s,3H)。
实施例5：
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体1
实施例5是使用{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺，对映异构体1，在与实施例4的制备中描述的条件相似的条件下制备。
旋光度指数：15.3°+/-0.12°(c＝1.0000g/100mL DMSO；T＝20℃；波长：589nm)。
实施例6：
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体2
实施例6是使用{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺，对映异构体2，在与实施例4的制备中描述的条件相似的条件下制备。
旋光度指数：-18.2°+/-0.13°(c＝1.0000g/100mL DMSO；T＝20℃；波长：589nm)。
实施例7：
(外消旋)-1-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}脲
于0℃，将TFAA(0.009mL；0.063mmol)加入(外消旋)-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺(11mg；0.021mmol)于DCM(1.0mL)的搅拌溶液中。将该混合物在RT下反应17小时。将该反应混合物浓缩，并将残余物通过色谱法(DCM/EtOH 93:7)纯化，得到期望的产物(4.1mg；0.01mmol)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝10.30(s,1H),8.74(m,1H),8.17(s,1H),8.04(s,1H),7.82(m,1H),7.47(m,1H),7.36(s,1H),7.30(m,1H),6.24(br,1H),6.06(br,1H),4.87(m,2H),3.00(s,3H)。
实施例8：
(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸乙酯
中间体8.1的制备：
1-[(甲基硫烷基)甲基]-3-硝基苯
于-15℃，将甲硫醇钠(13.5g；192mmol)分两部分加入1-(氯甲基)-3-硝基苯(30.0g；175mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)于乙醇(360mL)的搅拌溶液中。移除冷浴并将该批次在室温下搅拌3小时。将该批次用饱和氯化钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取(2x)。将经合并的有机相用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到期望的产物(32.2g)，其无需进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.18(m,1H),8.11(m,1H),7.66(m,1H),7.50(m,1H),3.75(s,2H),2.01(s,3H)。
中间体8.2的制备：
(外消旋)-1-[(甲基亚磺酰基)甲基]-3-硝基苯
将三氯化铁(III)(0.55g；3.4mmol)加入1-[(甲基硫烷基)甲基]-3-硝基苯(21.6g；117.9mmol)于MeCN(280mL)的溶液中，并将该批次于室温下搅拌10分钟。在搅拌下一次性加入高碘酸(28.8g；126.1mmol)，并通过冷却将温度保持在30℃以下。将该批次于室温下搅拌90分钟，再将其加入五水合硫代硫酸钠(163g；660mmol)于冰水(1500mL)的搅拌溶液中。将该批次用固体氯化钠饱和，并用THF萃取(2x)。
将经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。所得残余物通过色谱法(DCM/乙醇95:5)纯化，得到期望的产物(16.6g；83.1mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.21(m,1H),8.17(m,1H),7.67(m,1H),7.58(m,1H),4.10(d,1H),3.97(d,1H),2.53(s,3H)。
中间体8.3的制备：
(外消旋)-2,2,2-三氟-N-[甲基(3-硝基苄基)氧-λ6-亚硫烷基]乙酰胺
于室温下，向(外消旋)-1-[(甲基亚磺酰基)甲基]-3-硝基苯(16.6g；83.1mmol)、三氟乙酰胺(18.8g；166.1mmol)、氧化镁(13.4g；332.3mmol)和乙酸铑(II)二聚体(1.7g；8.3mmol)于DCM(2290mL)的悬浮液中，加入二乙酸碘苯(40.1g；124.6mmol)。将该批次于室温下搅拌16小时，过滤并浓缩。将残余物通过色谱法(DCM/乙醇97:3)纯化，得到期望的产物(25.6g；82.4mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.36(m,1H),8.31(m,1H),7.80(m,1H),7.69(m,1H),4.91(d,1H),4.79(d,1H),3.28(s,3H)。
中间体8.4的制备：
(外消旋)-1-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]-3-硝基苯
于室温下，将碳酸钾(56.9g；411.8mmol)加入(外消旋)-2,2,2-三氟-N-[甲基(3-硝基苄基)氧-λ6-亚硫烷基]乙酰胺(25.6g；82.4mmol)于MeOH(1768mL)的溶液中。将该批次于室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液稀释。在用乙酸乙酯萃取(2x)后，将经合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到期望的产物(13.9g；65.1mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.29(m,2H),7.79(m,1H),7.63(m,1H),4.47(d,1H),4.34(d,1H),2.99(s,3H),2.66(br,1H)。
中间体8.5的制备：
(外消旋)-[甲基(3-硝基苄基)氧-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸乙酯
于0℃，将氯甲酸乙酯(8.1mL；84.6mmol)滴加入(外消旋)-1-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]-3-硝基苯(13.9g；65.1mmol)于吡啶(615mL)的搅拌溶液中。将该批次缓慢加温至室温。24小时后，将该批次浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用Whatman过滤器过滤并浓缩，得到期望的产物(19.7g)，其无需进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.30(m,2H),7.81(m,1H),7.64(m,1H),4.88(d,1H),4.79(d,1H),4.18(q,2H),3.07(s,3H),1.31(tr,3H)。
中间体8.6的制备：
(外消旋)-[(3-氨基苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸乙酯
于室温下，将三氯化钛(III)(约15％于约10％的盐酸中，118mL；Merck Schuchardt OHG)加入(外消旋)-[甲基(3-硝基苄基)氧-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸乙酯(5.0g；17.5mmol)于THF(220mL)的搅拌溶液中。将该批次搅拌18小时。将反应混合物用冰浴冷却，通过加入2N氢氧化钠溶液使其pH升至8。将该批次用固体氯化钠饱和，并用乙酸乙酯萃取(3x)。将经合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到期望的产物(4.2g)，其无需进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝7.00(m,1H),6.53(m,3H),5.18(br,2H),4.62(s,2H),3.95(m,2H),3.08(s,3H).1.13(tr,3H)。
终产物的制备：
使用氩气将一批于甲苯(12.0ml)和1-甲基吡咯烷-2-酮(2.4ml)中的(外消旋)-[(3-氨基苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸乙酯(419mg；1.64mmol)、2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(400mg；1.64mmol)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(101mg；0.12mmol；ABCR GmbH & CO.KG)、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(58mg；0.12mmol；AldrichChemical Company Inc.)和磷酸钾(347mg；1.63mmol)脱气。将该批次在氩气气氛下在微波炉中于130℃下搅拌3小时。冷却后，将该批次用饱和氯化钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取(2x)。将经合并的有机相用Whatman过滤器过滤并浓缩。将所得残余物通过色谱法(DCM/EtOH95:5)纯化，得到期望的产物(430mg；0.93mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.39(m,1H),7.90(m,1H),7.72(m,1H),7.56(m,1H),7.37(m,1H),7.31(s,1H),7.07(m,2H),6.98(m,1H),4.71(m 2H),4.17(q,2H),2.98(s,3H),1.31(tr,3H)。
实施例9：
(外消旋)-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
在氩气下，将新制备的乙醇钠于乙醇中的2M溶液(108μL；0.22mmol)加入(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸乙酯(100mg；0.22mmol)于乙醇(0.5mL)的溶液中。将该批次于60℃下搅拌21小时。再加入乙醇钠于乙醇中的2M溶液(22μL；0.04mmol)，并将该批次于60℃下再搅拌23小时。再加入乙醇钠于乙醇中的2M溶液(43μL；0.09mmol)，并将该批次于60℃下再搅拌28小时。再加入乙醇钠于乙醇中的2M溶液(64μL；0.13mmol)，并将该批次于60℃下再搅拌90分钟。
冷却后，将该批次用氯化钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取(3x)。将经合并的有机相用Whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到期望的产物(43mg；0.11mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.38(m,1H),7.80(s,1H),7.71(m,1H),7.59(m,1H),7.37(m,1H),7.00(m,3H),4.38(d,1H),4.25(d,1H),2.93(s,3H),2.67(br,1H)。
实施例10：
(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-氟苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺
中间体10.1的制备
1-氟-3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯
中间体10.1是使用1-(氯甲基)-3-氟-5-硝基苯(Hansa Fine ChemicalsGmbH)，在与中间体8.1的制备中描述的条件相似的条件下制备。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.00(m,1H),7.82(m,1H),7.44(m,1H),3.74(s,2H),2.03(s,3H)。
中间体10.2的制备：
3-氟-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯胺
于RT下，将三氯化钛(III)(约15％于约10％的盐酸中，101mL；Merck Schuchardt OHG)加入1-氟-3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯(3.00g；14.9mmol)于THF(150mL)的搅拌溶液中。将该批次搅拌17小时。将反应混合物用冰浴冷却，通过加入2N氢氧化钠溶液使其pH升至8。将水层用乙酸乙酯萃取(3x)。将经合并的有机相用Whatman过滤器过滤并浓缩，获得粗产物(2.55g)，其无需进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝6.41(m,2H),6.26(m,1H),3.74(br,2H),3.55(s,2H),2.01(s,3H)。
中间体10.3的制备：
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
使用氩气将一批于甲苯(19.5ml)和1-甲基吡咯烷-2-酮(3.9ml)中的3-氟-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯胺(500mg；2.92mmol)、2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(928mg；3.89mmol)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(181mg；0.22mmol；ABCR GmbH & CO.KG)、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(104mg；0.22mmol；Aldrich Chemical CompanyInc.)和磷酸钾(3098mg；14.6mmol)脱气。将该批次在氩气气氛下于130℃下搅拌3小时。冷却后，将该批次用饱和氯化钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取(2x)。将经合并的有机相用Whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过色谱法(己烷至己烷/乙酸乙酯27％)纯化，得到期望的产物(747mg；1.97mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.39(m,1H),7.71(m,1H),7.56(m 1H),7.18(s,1H),7.06(m,1H),6.98(m,1H),6.70(m,1H),3.64(s,2H),2.02(s,3H)。
中间体10.4的制备：
(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-氟苄基)(甲基)-λ4-亚硫烷基]氰胺
于0℃，将二乙酸碘苯(696mg；2.16mmol)加入4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(745mg；1.96mmol)和氰胺(165mg；3.93mmol)于DCM(11mL)的搅拌溶液中。将该批次于0℃下搅拌4小时，然后通过色谱法(己烷/乙酸乙酯35％-100％)纯化，获得纯的产物(628mg；1.50mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.43(m,1H),7.70(m,1H),7.62(m,1H),7.42(m,1H),7.38(s,1H),7.08(m,1H),7.00(m,1H),6.71(m,1H),4.39(d,1H),4.13(d,1H),2.77(s,3H)。
终产物的制备：
与RT下，将高锰酸钾(467mg；2.96mmol)加入((外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-氟苄基)(甲基)-λ4-亚硫烷基]氰胺(620mg；1.48mmol)于丙酮(14.7mL)的搅拌溶液中。将该批次于50℃下搅拌1小时。将该批次浓缩，并将残余物通过色谱法(己烷/乙酸乙酯20％-100％)纯化，得到期望的产物(398mg；0.91mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.43(m,1H),7.69(m,2H),7.55(s,1H),7.44(s,1H),7.08(m,1H),6.99(m,1H),6.79(m,1H),4.58(m,2H),3.07(s,3H)。
实施例11：
(外消旋)-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
于0℃，将TFAA(0.38mL；2.69mmol)加入(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-氟苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺(390mg；0.90mmol)于DCM(40.0mL)的搅拌溶液中。使该混合物于RT下反应2小时。将反应混合物浓缩、再溶解于MeOH(6.3mL)中，并用碳酸钾(619mg；4.48mmol)处理。使该混合物于RT下反应2小时。将反应混合物用乙酸乙酯和THF稀释，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用Whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过色谱法(DCM/EtOH 0％至20％)纯化，得到期望的产物(121mg；0.29mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.39(m,1H),7.69(m,2H),7.39(s,1H),7.35(s,1H),7.06(m,1H),6.98(m,1H),6.78(m,1H),4.34(d,1H),4.30(d,1H),2.96(s,3H)。
实施例12和13：
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺的对映异构体
将(外消旋)-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺通过制备型HPLC分离成对映异构体。
实施例14：
(外消旋)-[(3-氯-5-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺
中间体14.1的制备：
(3-氯-5-硝基苯基)甲醇
于0℃，向3-氯-5-硝基苯甲酸(5.00g；24.8mmol；ABCR GmbH &CO.KG)于THF(48mL)的搅拌溶液中，加入硼烷-THF复合物于THF的1M溶液(99.2mL；99.2mmol)。使混合物于RT下反应过夜。然后在冰浴冷却下，向搅拌的混合物中小心地加入MeOH。将该批次用乙酸乙酯稀释并用氢氧化钠水溶液(1N)和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。将残余物通过色谱法(己烷/乙酸乙酯50％至100％)纯化，获得纯的产物(4.22g；22.5mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.13(m,2H),7.71(s,1H),4.81(m,2H),2.00(br,1H)。
中间体14.2的制备：
1-氯-3-(氯甲基)-5-硝基苯
于RT下，向(3-氯-5-硝基苯基)甲醇(4.20g；22.4mmol)于DCM(67mL)和NMP(9mL)的搅拌溶液中滴加亚硫酰氯(4.1mL；60.0mmol)。使混合物于RT下反应过夜。然后将该混合物倒入碳酸氢钠水溶液/饱和氯化钠水溶液/冰中。将该批次搅拌15分钟，然后用乙酸乙酯萃取(2x)。将经合并的有机相用Whatman过滤器过滤并浓缩，获得粗产物(6.40g)，其无需进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.17(m,2H),7.72(s,1H),4.62(s,2H)。
中间体14.3的制备：
1-氯-3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯
中间体14.3是使用1-氯-3-(氯甲基)-5-硝基苯，在与中间体1.2的制备中描述的条件相似的条件下制备。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.11(m,1H),8.08(s,1H),7.66(s,1H),3.72(m,2H),2.03(s,3H)。
中间体14.4的制备：
3-氯-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯胺
中间体14.4是使用1-氯-3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯，在与中间体8.6的制备中描述的条件相似的条件下制备。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝6.68(m,1H),6.56(m,1H),6.52(m,1H),3.73(br,2H),3.53(s,2H),2.01(s,3H)。
中间体14.5的制备：
N-{3-氯-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯基}-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺
中间体14.5是使用3-氯-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯胺和2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶，在与中间体10.3的制备中描述的条件相似的条件下制备。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.39(m,1H),7.72(m,2H),7.41(s,1H),7.21(s,1H),7.06(m,1H),6.97(m,2H),3.62(s,2H),2.01(s,3H)。
中间体14.6的制备：
(外消旋)-[(3-氯-5-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)-λ4-亚硫烷基]氰胺
中间体14.6是使用N-{3-氯-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯基}-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺，在与中间体10.4的制备中描述的条件相似的条件下制备。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.43(m,1H),7.75(m,1H),7.70(m,1H),7.66(m,1H),7.34(s,1H),7.08(m,1H),6.99(m,2H),4.37(d,1H),4.13(d,1H),2.77(s,3H)。
终产物的制备：
实施例14是使用(外消旋)-[(3-氯-5-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)-λ4-亚硫烷基]氰胺，在与实施例10的制备中描述的条件相似的条件下制备。将该批次通过色谱法(己烷至己烷/乙酸乙酯75％)纯化。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝10.24(s,1H),8.71(m,1H),7.95(m,1H),7.79(m,2H),7.46(m,1H),7.30(m,1H),7.08(m,1H),4.96(m,2H),3.36(s,3H)。
实施例15：
(外消旋)-N-{3-氯-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺
实施例15是使用(外消旋)-[(3-氯-5-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺，在与实施例11的制备中描述的条件相似的条件下制备。将该批次通过色谱法(DCM/EtOH 94:6)纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.40(m,1H),7.83(m,1H),7.71(m,1H),7.57(m,1H),7.32(s,1H),7.06(m,2H),6.98(m,1H),4.32(d,1H),4.19(d,1H),2.96(s,3H),2.73(br,1H)。
实施例16：
(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺
中间体16.1的制备：
3-(氯甲基)-5-甲基苯胺
于0℃，向(3-氨基-5-甲基苯基)甲醇(6.98g；47.3mmol；ABCR GmbH& CO.KG)于DCM(155mL)的溶液中滴加亚硫酰氯(10.3mL；141.9mmol)。使该混合物于RT下反应过夜。然后将该混合物蒸发。将所得材料再溶于DCM中，并再次蒸发。所得固体(9.8g)无需进一步纯化而使用。
中间体16.2的制备：
3-甲基-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯胺
中间体16.2是使用3-(氯甲基)-5-甲基苯胺(中间体16.1)，在与中间体8.1的制备中描述的条件相似的条件下制备。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝6.30(s,1H),6.25(s,2H),4.95(s,2H),3.47(s,2H),2.12(s,3H),1.94(s,3H)。
中间体16.3的制备：
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-甲基-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
中间体16.3是使用3-甲基-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯胺和2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(中间体1.1)，在与中间体10.3的制备中描述的条件相似的条件下制备。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝9.78(s,1H),8.67(d,1H),7.82(trd,1H),7.55(s,1H),7.48(ddd,1H),7.40(s,1H),7.33(trd,1H),6.72(s,1H),3.60(s,2H),2.25(s,3H),1.96(s,3H)。
中间体16.4的制备：
(外消旋)-(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苄基)(甲基)-λ4-亚硫烷基]氰胺
中间体16.4是使用4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-甲基-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(中间体16.3)，在与中间体1.5的制备中描述的条件相似的条件下制备。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝9.95(s,1H),8.68(d,1H),7.86(trd,1H),7.66(s,1H),7.54(s,1H),7.48(trd,1H),7.34(trd,1H),6.84(s,1H),4.40(d,1H),4.22(d,1H),2.83(s,3H),2.29(s,3H)。
终产物的制备：
实施例16是使用(外消旋)-(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苄基)(甲基)-λ4-亚硫烷基]氰胺，在与实施例10(最后步骤)的制备中描述的条件相似的条件下制备。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝9.96(s,1H),8.68(d,1H),7.84(trd,1H),7.71(s,1H),7.58(s,1H),7.52-7.43(m,1H),7.32(trd,1H),6.89(s,1H),4.96-4.83(m,2H),3.35(s,3H),2.30(s,3H)。
实施例17：
(外消旋)-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-甲基-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
实施例17是使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺，在与实施例11的制备中描述的条件相似的条件下制备。将该批次通过色谱法(EtOAc/EtOH 9:1)纯化。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝9.83(s,1H),8.66(d,1H),7.83(trd,1H),7.60(s,1H),7.52-7.44(m,2H),7.32(trd,1H),6.84(s,1H),4.32-4.21(m,2H),3.52(s,1H),2.79(s,3H),2.28(s,3H)。
实施例18：
(外消旋)-[(3-溴-5-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺
中间体18.1的制备：
双{3-溴-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯基}二氮烯氧化物
在RT下，向(3-溴-5-硝基苯基)甲醇(5.00g；21.5mmol；AldlabChemicals,LLC)于DCM(65mL)和NMP(9mL)的搅拌溶液中，滴加亚硫酰氯(3.9mL；53.9mmol)。使该混合于RT下反应过夜。然后将该混合物倒入碳酸氢钠水溶液/饱和氯化钠水溶液/冰中。将该批次搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取(2x)。将经合并的有机相用Whatman过滤器过滤并浓缩，获得粗产物1-溴-3-(氯甲基)-5-硝基苯(10.3g)，其无需进一步纯化而使用。
将残余物再溶解于EtOH(85mL)中，并于0℃下在搅拌下分三部分加入甲硫醇钠(4.04g；57.6mmol)。移除冷浴，并将该批次于室温下搅拌过夜。在搅拌下再加入甲硫醇钠(2.03g；28.9mmol)。4小时后，将该批次用饱和氯化钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取(2x)。将经合并的有机相干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。将残余物通过色谱法(己烷至己烷/乙酸乙酯4:1)纯化，得到产物(3.78g；7.94mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.35(m,1H),8.32(m,1H),8.19(m,1H),7.99(m,1H),7.69(m,1H),7.53(m,1H),3.73(s,2H),3.70(s,2H),2.04(m,6H)。
中间体18.2的制备：
3-溴-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯胺
历时4小时将盐酸(37.5％水溶液；27.4mL)滴加至双{3-溴-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯基}二氮烯氧化物(3.65g；7.7mmol)和铁粉(6.20g；110.9mmol)于二氧杂环己烷(60mL)的回流混合物中。冷却后，将该混合物用乙酸乙酯和水稀释。将该混合物用固体碳酸氢钠碱化，并用乙酸乙酯萃取(2x)。将经合并的有机相用水洗涤，用Whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过色谱法(己烷至己烷/乙酸乙酯1:1)纯化，得到期望的产物(2.50g；10.77mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝6.82(m,1H),6.71(m,1H),6.56(m 1H),3.71(br,2H),3.52(s,2H),2.00(s,3H)。
中间体18.3的制备：
N-{3-溴-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯基}-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺
中间体18.3是使用3-溴-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯胺(中间体18.2)和2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(中间体1.1)，在与中间体1.4的制备中描述的条件相似的条件下制备。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝10.08(s,1H),8.73(d,1H),7.93(tr,1H),7.83(trd,1H),7.70(s,1H),7.55-7.44(m,1H),7.34(trd,1H),7.09(s,1H),3.64(s,2H),1.96(s,3H)。
中间体18.4的制备：
(外消旋)-[(3-溴-5-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)-λ4-亚硫烷基]氰胺
中间体18.4是使用N-{3-溴-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯基}-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺(中间体18.3)，在与中间体1.5的制备中描述的条件相似的条件下制备。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝10.25(s,1H),8.74(d,1H),8.08(tr,1H),7.85(trd,1H),7.79(s,1H),7.54-7.46(m,1H),7.35(trd,1H),7.21(s,1H),4.49-4.21(m,2H),2.85(s,3H)。
终产物的制备：
实施例18是使用(外消旋)-[(3-溴-5-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)-λ4-亚硫烷基]氰胺(中间体18.4)，在与实施例10的制备中描述的条件相似的条件下制备。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝10.26(s,1H),8.74(d,1H),8.12(tr,1H),7.88-7.79(m,2H),7.55-7.44(m,1H),7.33(trd,1H),7.25(tr,1H),5.05-4.92(m,2H),3.39(s,3H)。
实施例19：
(外消旋)-N-{3-溴-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺
实施例19是使用(外消旋)-[(3-溴-5-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺(实施例18)，在与实施例11的制备中描述的条件相似的条件下制备。将该批次通过色谱法(EtOAc/EtOH9:1)纯化。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝10.13(s,1H),8.73(d,1H),8.01(tr,1H),7.83(trd,1H),7.75(d,1H),7.49(ddd,1H),7.33(trd,1H),7.22(tr,1H),4.33(s,2H),3.66(s,1H),2.81(s,3H)。
实施例20：
(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-甲氧基苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺
中间体20.1的制备：
1-甲氧基-3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯
中间体20.1是使用1-(氯甲基)-3-甲氧基-5-硝基苯(FCH Group,Ukraine)，在与中间体8.1的制备中描述的条件相似的条件下制备。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝7.79(tr,1H),7.60(tr,1H),7.39-7.29(m,1H),3.87(s,3H),3.80(s,2H),1.96(s,3H)。
中间体20.2的制备：
3-甲氧基-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯胺
中间体20.2是使用1-甲氧基-3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯(中间体20.1)，在与中间体8.6的制备中描述的条件相似的条件下制备。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝6.10(tr,1H),6.05-5.96(m,2H),5.07(s,2H),3.63(s,3H),3.48(s,2H),1.95(s,3H)。
中间体20.3的制备：
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-甲氧基-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
中间体20.3是使用3-甲氧基-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯胺(中间体20.2)和2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(中间体1.1)，在与中间体1.4的制备中描述的条件相似的条件下制备。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝9.89-9.82(m,1H),8.68(d,1H),7.88-7.79(m,1H),7.54-7.45(m,1H),7.45-7.29(m,3H),7.26(s,1H),6.50(s,1H),3.71(s,4H),3.61(s,2H),1.97(s,3H)。
中间体20.4的制备：
(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-甲氧基苄基)(甲基)-λ4-亚硫烷基]氰胺
中间体20.4是使用4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-甲氧基-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(中间体20.3)，在与中间体1.5的制备中描述的条件相似的条件下制备。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝10.05(s,1H),8.71(d,1H),7.86(trd,1H),7.54-7.46(m,2H),7.38-7.30(m,2H),6.63(dd,1H),4.45-4.16(m,2H),3.74(s,3H),2.84(s,3H)。
终产物的制备：
实施例20是使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-甲氧基苄基)(甲基)-λ4-亚硫烷基]氰胺(中间体20.4)，在与实施例10(最后步骤)的制备中描述的条件相似的条件下制备。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝10.03(s,1H),8.70(d,1H),7.84(trd,1H),7.56(tr,1H),7.53-7.44(m,1H),7.42(s,1H),7.33(trd,1H),6.71-6.66(m,1H),4.98-4.84(m,2H),3.75(s,3H),3.36(s,3H)。
实施例21：
(外消旋)-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-甲氧基-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
实施例21是使用(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-甲氧基苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺(实施例20)，在与实施例11的制备中描述的条件相似的条件下制备。将该批次通过色谱法(EtOAc/EtOH 9:1)纯化。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300 K)δ＝9.91(s,1H),8.68(d,1H),7.84(trd,1H),7.57-7.42(m,2H),7.36-7.26(m,2H),6.63(dd,1H),4.33-4.21(m,2H),3.73(s,3H),3.56(s,1H),2.80(s,3H)。
实施例22：
(外消旋)-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](2-甲氧基乙基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺
中间体22.1的制备：
{3-[((2-甲氧基乙基)硫烷基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}氨基甲酸叔丁酯
将2-甲氧基乙硫醇(0.103g；1.06mmol)加入[3-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(0.326g；1.0mmol；Enamine)于甲醇(6.5mL)的搅拌溶液中。加入碳酸铯(0.657g；2.0mmol)，并将该混合物于RT下搅拌3小时。将该批次用饱和氯化钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取(2x)。将经合并的有机相用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到期望的产物(0.398g)，其无需进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝7.59(s,1H),7.50(s,1H),6.58(br.s.,1H),3.76(s,2H),3.53(tr,2H),3.34(s,3H),2.61(tr,2H),1.52(s,9H)。
中间体22.2的制备：
3-[((2-甲氧基乙基)硫烷基)甲基]-5-(三氟甲基)苯胺
于0℃，将TFA(2mL)加入{3-[((2-甲氧基乙基)硫烷基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}氨基甲酸叔丁酯(398mg；0.98mmol)于DCM(4mL)的搅拌溶液中。移除冰浴，并将该混合物于RT下搅拌90分钟。将该批次浓缩，并加入饱和碳酸氢钠水溶液。将该批次用乙酸乙酯萃取(2x)。将经合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到粗产物(286mg)，其无需进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝6.94(s,1H),6.81(s,1H),6.77(s,1H),3.70(s,2H),3.52(tr,2H),3.34(s,3H),2.62(tr,2H)。
中间体22.3的制备：
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[((2-甲氧基乙基)硫烷基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}嘧啶-2-胺
于室温下，将盐酸于二氧杂环己烷的4N溶液(0.209mL；0.836mmol)加入2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(204mg；0.833mmol)和3-[((2-甲氧基乙基)硫烷基)甲基]-5-(三氟甲基)苯胺(257mg；0.833mmol)于1-丁醇(0.75mL)的混合物中。将该批次于140℃下搅拌20小时。冷却后，将该批次浓缩，并将残余物通过色谱法(己烷/乙酸乙酯7％至45％)纯化，得到期望的产物(125mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.41(d,1H),8.00(s,1H),7.70-7.79(m,2H),7.33(s,1H),7.25(s,1H),7.03-7.10(m,1H),6.94-7.01(m,1H),3.77-3.83(m,2H),3.54(tr,2H),3.34(s,3H),2.65(tr,2H)。
中间体22.4的制备：
(外消旋)-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](2-甲氧基乙基)-λ4-亚硫烷基}氰胺
于0℃，将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(42mg；0.145mmol)加入4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[((2-甲氧基乙基硫烷基))甲基]-5-(三氟甲基)苯基}嘧啶-2-胺(109mg；0.207mmol)和氰胺一钠(19mg；0.29mmol)于甲醇(2.2mL)的搅拌溶液中。将该批次于0℃下搅拌60分钟，然后通过色谱法(DCM/EtOH,0-5％)纯化，获得80％的纯的产物(23mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,300K)δ＝8.43(d,1H),8.12(s,1H),7.90(s,1H),7.68-7.79(m,1H),7.65(s,1H),7.22(s,1H),7.03-7.13(m,1H),6.93-7.03(m,1H),4.20-4.46(m,2H),3.79-3.87(m,2H),3.39-3.44(m,3H),3.21-3.30(m,2H)。
终产物的制备：
于室温下，将高锰酸钾(11mg；0.069mmol)加入(外消旋)-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](2-甲氧基乙基)-λ4-亚硫烷基}氰胺(22mg；80％纯,0.034mmol)于丙酮(0.5mL)的搅拌溶液中。将该批次于40℃下搅拌30分钟。将该批次浓缩，并将残余物通过色谱法(DCM/EtOH,0-5％)纯化，得到期望的产物(11mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,300K)δ＝8.44(d,1H),8.19(s,1H),7.95(s,1H),7.68-7.78(m,1H),7.56(s,1H),7.37(s,1H),7.08(trd,1H),6.93-7.03(m,1H),4.72(s,2H),3.90(tr,2H),3.49(s,3H),3.31-3.43(m,2H)。
实施例23：
1-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}脲；对映异构体1
实施例23是使用{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺，对映异构体1，在与实施例7的制备中描述的条件相似的条件下制备。
旋光度指数：32.9°+/-0.14°(c＝1.0000g/100mL DMSO；T＝20℃；波长：589nm)。
实施例24：
1-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}脲；对映异构体2
实施例24是使用{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺，对映异构体2，在与实施例7的制备中描述的条件相似的条件下制备。
旋光度指数：-28.3°+/-0.09°(c＝1.0000g/100mL DMSO；T＝20℃；波长：589nm)。
实施例25：
(外消旋)-N-[3-{[S-(2-氨基乙基)磺亚氨酰基]甲基}-5-(三氟甲基)苯基]-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺三氟乙酸盐
中间体25.1的制备：
[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苯基]甲醇
向2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(1.00g；3.88mmol)和[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(0.76g；3.88mmol,[CAS-Nr.537039-44-4])于1-丁醇(2mL)的混合物中加入三氟乙酸(0.3mL；3.88mmol)，并将该混合物在密闭管中于140℃下搅拌17小时。将该批次冷却并浓缩，得到粗产物(2.23g)；将该粗产物通过硅胶柱色谱法(于己烷中的10-75％EtOAc)纯化，得到期望的产物(773mg；1.78mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝10.22(s,1H),.8.75(d,1H),8.16(s,1H),7.92(s,1H),7.80-7.88(m,1H),7.45-7.53(m,1H),7.33(trd,1H),7.23(s,1H),5.36(tr,1H),4.55(d,2H)。
中间体25.2的制备：
N-[3-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺盐酸盐(1:1)
于0℃，将[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(1.98g；4.6mmol)于DCM(20mL)的悬浮液用亚硫酰氯(0.68ml,9.2mmol)处理。将该混合物在0℃至25℃下搅拌7小时。将该批次浓缩得到作为盐酸盐的粗产物(2.15g)，其无需进一步纯化而使用。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,300K)δ[ppm]＝10.35(s,1H),8.77(d,1H),8.22(s,1H),8.07(s,1H),7.77-7.89(m,1H),7.43-7.56(m,1H),7.36(s,1H),7.33(d,1H),4.81(s,2H)。
中间体25.3的制备：
(2-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]硫烷基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
将N-[3-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺盐酸盐(1:1)(2.11g；4.37mmol)和碳酸铯(2.65g,8mmol)于乙醇(42mL)的悬浮液在室温下用2-(BOC-氨基)乙硫醇(0.75mL,6.8mmol)处理。将该批次搅拌2小时并浓缩。将残余物用水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)溶解，然后用乙酸乙酯萃取两次。将经合并的有机层用氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯7％-50％)纯化，得到期望的产物(2.36g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝10.23(s,1H)8.75(d,1H)8.10(s,1H)7.96(s,1H)7.84(dd,1H)7.44-7.55(m,1H)7.28-7.38(m,1H)7.24(s,1H)6.87-6.95(m,1H)3.78(s,2H)3.09(d,2H)2.44(s,2H)1.34(s,9H)。
中间体25.4的制备：
(外消旋)-(2-{S-[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]-N-(三氟乙酰基)亚磺亚氨酰基(sulfinimidoyl)}乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃，将叔丁醇钠(345mg,3.48mmol)于THF(7mL)的溶液用2,2,2-三氟乙酰胺(608mg；5.22mmol)于THF(10mL)的溶液处理。然后加入1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(761mg；2.61mmol)于THF(18mL)的溶液，并将所得混合物于0℃下搅拌10分钟。然后加入(2-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]硫烷基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(纯度为67％,2.9g；3.48mmol)于THF(36mL)的溶液，并将该批次于10℃下搅拌1小时。在冷却以使该混合物的温度保持在15℃以下的情况下，将该批次用甲苯(8.0mL)稀释，并加入亚硫酸钠七水合物的水溶液(877mg；2.66mmol于20.0mL水中)。10分钟后，将该批次用乙酸乙酯萃取3次。将经合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(于己烷中的7％EtOAc至100％EtOAc)纯化，获得纯的产物(1.57g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,300K)δ[ppm]＝10.35(s,1H)8.74(d,1H)8.20(s,1H)8.01(s,1H)7.84(dd,1H)7.48(ddd,1H)7.29-7.37(m,1H)7.20(s,1H)7.17(br.s.,1H)4.75(d,1H)4.50(d,1H)3.32-3.42(m,1H)3.15-3.29(m,2H)3.07(d,1H)1.35(s,9H)。
中间体25.5的制备：
(外消旋)-(2-{S-[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]-N-(三氟乙酰基)磺亚氨酰基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
于室温下，将高锰酸钾(新磨碎的，2.6g；16.4mmol)分四部分加入(外消旋)-(2-{S-[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]-N-(三氟乙酰基)磺亚氨酰基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.57g；2.2mmol)于丙酮(32mL)的搅拌溶液中。将该批次于40℃下搅拌21小时，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(于己烷中的7–100体积％的EtOH)纯化，得到期望的产物(761mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,300K)δ[ppm]＝10.42(s,1H),8.74(d,1H),8.29(s,1H),8.08(s,1H),7.84(m,1H),7.42-7.56(m,1H),7.32(s,2H),7.11(br.s.,1H),5.13-5.32(m,2H),3.69-3.83(m,2H),3.47(m,2H),1.35(s,9H)。
中间体25.6的制备：
(外消旋)-(2-{S-[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]磺亚氨酰基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(外消旋)-(2-{S-[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]-N-(三氟乙酰基)亚磺亚氨酰基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(760mg；1.05mmol)于甲醇(7.6mL)的溶液在室温下用碳酸钾(437mg,3.16mmol)处理。将该批次搅拌0.5小时，用水(80mL)稀释，用二氯甲烷萃取3次(3x)，用硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，得到期望的产物(576mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,300K)δ[ppm]＝10.29(s,1H),8.74(d,1H),8.21(s,1H),7.99(s,1H),7.79-7.90(m,1H),7.44-7.55(m,1H),7.37(s,1H),7.27-7.34(m,1H),6.90-7.00(m,1H),4.37-4.51(m,2H),3.85(s,1H),3.37-3.43(m,2H),3.05(d,2H),1.35(s,9H)。
终产物的制备：
将(外消旋)-(2-{S-[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]磺亚氨酰基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.085mmol)于二氯甲烷(0.5mL)的溶液在室温下用三氟乙酸(0.25mL)处理。将该批次于25℃下搅拌2小时，在减压下浓缩，将残余物用碳酸氢钠溶液处理(5mL，用二氯甲烷(7mL，含乙醇(0.5mL)萃取两次(2x))，将经合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到期望的产物(25mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,300K)δ[ppm]＝10.34(s,1H),8.76(d,1H),8.26(s,1H),7.98(s,1H),7.67-7.95(m,3H),7.45-7.56(m,1H),7.39(s,1H),7.25-7.36(m,1H),4.59(m,2H),3.50(s,1H),3.23(m,4H)。
实施例26和27：
N-[3-{[S-(2-氨基乙基)磺亚氨酰基]甲基}-5-(三氟甲基)苯基]-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺的对映异构体
将(外消旋)-(2-{S-[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]磺亚氨酰基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体25.6)通过手性制备型HPLC分离成对映异构体。
这两种对映异构体，都如上述实施例25中描述的，通过采用三氟乙酸脱保护而转化为期望的光学纯的化合物。
实施例26：对映异构体1：旋光度指数：[α]D 20＝+10.4°+/-0.22°(c＝1.0000g/100mL DMSO；T＝20℃；波长：589nm).
实施例27：对映异构体2：旋光度指数：[α]D 20＝-7.3°+/-0.37°(c＝1.0000g/100mL DMSO；T＝20℃；波长：589nm)。
实施例28：
(外消旋)-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺
中间体28.1的制备：
[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]甲醇
向2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(10.0g；38.8mmol)和[3-氨基-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]甲醇([CAS-Nr.1427316-37-7]10.0g；39.3mmol)于1-丁醇(20mL)的混合物中加入三氟乙酸(3.0mL；38.6mmol)，并将该混合物于密闭管中在140℃下搅拌17小时。将该批次冷却并浓缩，获得粗产物(25.3g)；将该粗产物通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc,10-80％)纯化，得到期望的产物(10.25g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝10.30(s,1H),8.76(d,1H),8.41(s,1H),7.83-7.89(m,1H),7.75-7.83(m,1H),7.45-7.56(m,1H),7.38(s,1H),7.26-7.35(m,1H),5.46(br.s.,1H),4.54(d,2H)。
中间体28.2的制备：
N-[3-(氯甲基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺
将[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]甲醇(11.42g；23.7mmol)于DCM(60mL)的悬浮液在0℃用亚硫酰氯(14mL,119mmol)处理。将该混合物在0至25℃下搅拌3小时。将该批次浓缩，获得粗产物(12.49g)，其无需进一步纯化而使用。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,300K)δ[ppm]＝10.40(s,1H),8.78(d,1H),8.46(s,1H),8.04(s,1H),7.76-7.89(m,1H),7.53-7.58(m,1H),7.44-7.52(m,1H),7.27-7.38(m,1H),4.84(m,2H)。
中间体28.3的制备：
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺
于-15℃，将甲硫醇钠(3.23g；41.4mmol)分三部分加入N-[3-(氯甲基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺(11.4g；21.6mmol)于乙醇(100mL)的搅拌溶液中。移除冷浴并将该批次于室温下搅拌7小时。将该批次用饱和的氯化钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。将经合并的有机层用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到期望的产物(11.38g)，其无需进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ[ppm]＝8.45(s,1H),8.29(s,1H),7.71-7.84(m,1H),7.64(s,1H),7.37(br.s.,2H),7.09(t,1H),6.91-7.05(m,1H),3.73(s,2H),2.05(s,3H)。
中间体28.4的制备：
(外消旋)-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)-λ4-亚硫烷基}氰胺
于0℃，将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(3.32g；11.4mmol)加入4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺(7.47g；15.2mmol)和氰胺一钠(1.388g；21.2mmol)于甲醇(150mL)的搅拌溶液中。将该批次于0℃下搅拌60分钟，然后浓缩，再用硫代硫酸钠水溶液和水稀释。将该批次用DCM萃取3次。将经合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，获得80％纯的产物(8.7g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,300K)δ[ppm]＝8.45(d,1H),8.36-8.43(m,1H),7.84(s,1H),7.67-7.77(m,1H),7.63(d,1H),7.35(s,1H),7.05-7.12(m,1H),6.95-7.04(m,1H),4.43(d,1H),4.20(d,1H),2.83(s,3H)。
终产物的制备：
于室温下，将高锰酸钾(新磨碎的，4.2g；26.1mmol)加入(外消旋)-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)-λ4-亚硫烷基}氰胺(8.71g；13mmol)于丙酮(175mL)的搅拌溶液中。将该批次于40℃下搅拌1小时，浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法(于DCM中0–6％的EtOH)纯化，得到期望的产物(5.27g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,300K)δ[ppm]＝8.45(d,1H),8.40(s,1H),7.96(s,1H),7.67-7.78(m,1H),7.62(s,1H),7.41(s,1H),7.08(trd,1H),6.99(ddd,1H),4.56-4.73(m,2H),3.12(s,3H)。
实施例29和30：
{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺的对映异构体
将(外消旋)-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺通过手性制备型HPLC分离成对映异构体。
实施例31和32：
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺的对映异构体
实施例31和32是使用{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺的单个对映异构体(实施例29和30)，在与实施例4的制备中描述的条件相似的条件下制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ[ppm]＝10.34(s,1H),8.74(d,1H),8.43-8.49(m,1H),7.96(s,1H),7.78-7.89(m,1H),7.56(s,1H),7.43-7.50(m,1H),7.27-7.35(m,1H),4.47(s,2H),3.70(s,1H),2.83(s,3H)。
实施例31：旋光度指数：[α]D 20＝-11.7°+/-0.10°(c＝1.0000g/100mLDMSO；T＝20℃；波长：589nm)。
实施例32：旋光度指数：[α]D 20＝+13.3°+/-0.11°(c＝1.0000g/100mL DMSO；T＝20℃；波长：589nm)。
实施例33和34：
1-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}脲的对映异构体
实施例33和34是使用{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺的单个对映异构体(实施例29和30)，在与实施例7的制备中描述的条件相似的条件下制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ[ppm]＝10.36(s,1H),8.75(d,1H),8.46(s,1H),8.01-8.07(m,1H),7.78-7.87(m,1H),7.56-7.61(m,1H),7.41-7.51(m,1H),7.27-7.37(m,1H),5.97-6.32(m,2H),4.93(s,2H),3.05(s,3H)。
实施例35和36：
[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苄基)-(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺的对映异构体
将(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苄基)-(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺(实施例16)通过手性制备型HPLC分离成对映异构体。
实施例37和38：
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-甲基-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)-甲基]-苯基}嘧啶-2-胺的对映异构体
将(外消旋)-4-(2,4-二氟苯基-5-氟-N-{3-甲基-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)-甲基]-苯基}嘧啶-2-胺(实施例17)通过手性制备型HPLC分离成对映异构体。
实施例39和40：
[(3-溴-5-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)-(甲基)-氧-λ6-亚硫烷基]氰胺的对映异构体
将(外消旋)-[(3-溴-5-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)-氧-λ6-亚硫烷基]氰胺(实施例18)通过手性制备型HPLC分离成对映异构体。
实施例41和42：
N-{3-溴-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺的对映异构体
将(外消旋)-[(3-溴-5-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)-氧-λ6-亚硫烷基]氰胺(实施例19)通过手性制备型HPLC分离成对映异构体。
下面的表1提供实施例部分描述的化合物的概览：
表1
结果：
表2：本发明化合物对CDK9和CDK2的抑制
IC50(在50％最大效应处的抑制浓度)值以nM表示，“n.t.”意指该化合物未进行该项测试。
①:实施例序号
②:CDK9:CDK9/CycT1激酶实验，按照材料和方法的方法1a下的描述进行
③:CDK2:CDK2/CycE激酶实验，按照材料和方法的方法2下的描述进行
④:高ATP CDK9:CDK9/CycT1激酶实验，按照材料和方法的方法1b下的描述进行
⑤:CDK9/CDK2选择性，基于材料和方法的方法1a和2
表2
表3a和3b：本发明化合物对HeLa、HeLa-MaTu-ADR、A2780、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10和MOLM-13细胞增殖的抑制，按照以上描述的方法(材料和方法部分的方法3)确定。所有IC50(在50％最大效应处的抑制浓度)值以nM表示，“n.t.”意指该化合物未进行该项测试。
①:实施例序号
②:HeLa细胞增殖的抑制
③:HeLa-MaTu-ADR细胞增殖的抑制
④:H460细胞增殖的抑制
⑤:DU145细胞增殖的抑制
⑥:Caco-2细胞增殖的抑制
⑦:B16F10细胞增殖的抑制
⑧:A2780细胞增殖的抑制
⑨:MOLM-13细胞增殖的抑制
表3a：细胞系所代表的适应症
表3b：增殖的抑制
表4：碳酸酐酶-1和碳酸酐酶-2的抑制，按照方法4确定。
①:化合物序号
②:碳酸酐酶-1的抑制：IC50(在50％最大效应处的抑制浓度)值以nM表示。
③:碳酸酐酶-2的抑制：IC50(在50％最大效应处的抑制浓度)值以nM表示。
表4
表5：在大鼠肝细胞内的稳定性和静脉给药后在大鼠内的t1/2，按照上述方法5和方法6确定。
①:化合物序号
②:基于大鼠肝细胞中的稳定性数据的最大口服生物利用度计算值(Fmax)。
③：t1/2：来自大鼠体内研究的终末半衰期(单位：小时)。
表5

Claims (17)

1.一种通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐
其中，
R1表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基-或杂芳基-C1-C3-烷基-，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；
R2表示基团
R3、R4相互独立地表示选自以下的基团：氢原子、卤原子、氰基、-SF5、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、羟基、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-S(O)2R8、-C(O)NR9R10、-P(O)(OR11)2、-CH2OP(OR11)2、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R6、R7相互独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R8表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基或杂芳基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R9、R10相互独立地表示选自以下的基团：氢、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基或杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基或杂芳基任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；或者
R9和R10与它们连接的氮原子一起形成环胺；
R11表示选自以下的基团：氢、C1-C4-烷基或苄基；
条件是，所述化合物不为(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中，
R1表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基、苯基或苯基-C1-C3-烷基-，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；
R2表示基团
R3、R4相互独立地表示选自以下的基团：氢原子、卤原子、-SF5、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)NR9R10、-P(O)(OR11)2、-CH2OP(OR11)2、C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、苯基，
其中所述C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-或苯基任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺；
R6、R7相互独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R8表示选自以下的基团：C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、杂环基-、苯基或苄基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R9、R10相互独立地表示选自以下的基团：氢、C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、杂环基-、苯基或苄基，
其中所述C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、杂环基-、苯基或苄基任选地被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；或者
R9和R10与它们连接的氮原子一起形成环胺；
R11表示选自氢或C1-C4-烷基的基团。
3.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中，
R1表示选自C1-C6-烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、羟基、-OP(O)(OH)2；
R2表示基团
R3表示选自以下的基团：氢原子、卤原子、-SF5、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或卤代-C1-C3-烷基-；
R4表示氢原子或氟原子；
R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)NR9R10、-P(O)(OR11)2、-CH2OP(OR11)2或C1-C3-烷基，
其中所述C1-C3-烷基任选地被一个取代基取代，所述取代基
选自-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-或环胺；
R6、R7相互独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、C1-C3-烷基-；
R9、R10相互独立地表示选自以下的基团：氢、C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-或苄基，
其中所述C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-或苄基任选地被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-；或者
R9和R10与它们连接的氮原子一起形成环胺；
R11表示选自氢或C1-C2-烷基的基团。
4.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中，
R1表示C1-C3-烷基，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-或环胺；
R2表示基团
R3表示选自卤原子或-SF5、C1-C3-烷基-或氟-C1-C3-烷基的基团；
R4表示氢原子；
R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(O)NR9R10；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子或氟原子的基团；
R9、R10相互独立地表示选自氢或C1-C2-烷基-的基团。
5.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中，
R1表示甲基、2-氨基乙基或2-甲氧基乙基；
R2表示2,4-二氟苯基；
R3表示选自氢、氟、氯、溴、-SF5、甲基、甲氧基或三氟甲基的基团；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)NH2的基团。
6.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中，
R1表示甲基、2-氨基乙基或2-甲氧基乙基；
R2表示2,4-二氟苯基；
R3表示选自氟、氯、溴、-SF5、甲基或三氟甲基的基团；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)NH2的基团。
7.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中，
R1表示甲基；
R2表示2,4-二氟苯基；
R3表示-SF5或三氟甲基；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)NH2的基团。
8.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其选自：
-(外消旋)-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺；
-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺，对映异构体1；
-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺，对映异构体2；
-(外消旋)-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}嘧啶-2-胺；
-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}嘧啶-2-胺，对映异构体1；
-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}嘧啶-2-胺，对映异构体2；
-(外消旋)-1-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}脲；
-(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸乙酯；
-(外消旋)-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；
-(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-氟苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺；
-(外消旋)-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；
-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体1；
-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体2；
-(外消旋)-[(3-氯-5-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺；
-(外消旋)-N-{3-氯-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺；
-(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺；
-(外消旋)-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-甲基-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；
-(外消旋)-[(3-溴-5-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺；
-(外消旋)-N-{3-溴-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺；
-(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-甲氧基苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺；
-(外消旋)-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-甲氧基-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；
-(外消旋)-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](2-甲氧基乙基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺；
-1-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}脲；对映异构体1；
-1-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}脲；对映异构体2；
-(外消旋)-N-[3-{[S-(2-氨基乙基)磺亚氨酰基]甲基}-5-(三氟甲基)苯基]-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺三氟乙酸盐；
-N-[3-{[S-(2-氨基乙基)磺亚氨酰基]甲基}-5-(三氟甲基)苯基]-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺；对映异构体1；
-N-[3-{[S-(2-氨基乙基)磺亚氨酰基]甲基}-5-(三氟甲基)苯基]-4-(2,4-二氟苯基-5-氟嘧啶-2-胺；对映异构体2；
-(外消旋)-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺；
-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺；对映异构体1；
-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}氰胺；对映异构体2；
-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体1；
-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体2；
-1-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}脲；对映异构体1；
-1-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)氧-λ6-亚硫烷基}脲；对映异构体2；
-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苄基)-(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺；对映异构体1；
-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苄基)-(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺；对映异构体2；
-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-甲基-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]-苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体1；
-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-甲基-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]-苯基}嘧啶-2-胺；对映异构体2；
-[(3-溴-5-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺；对映异构体1；
-[(3-溴-5-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧-λ6-亚硫烷基]氰胺；对映异构体2；
-N-{3-溴-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺；对映异构体1；
-N-{3-溴-5-[(S-甲基磺亚氨酰基)甲基]苯基}-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺；对映异构体2。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的通式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防过度增殖性疾病、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的通式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防肺癌、前列腺癌、宫颈癌、结直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病。
11.一种药物结合物，包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物与至少一种或多种其他活性成分的结合。
12.一种药物组合物，包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物与惰性的、无毒的、药学上适合的辅料的结合。
13.根据权利要求11所述的药物结合物，其用于治疗和/或预防过度增殖性疾病、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病。
14.根据权利要求12所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防过度增殖性疾病、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病。
15.一种通式(15)的化合物或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1-7中任一项对通式(I)化合物的定义。
16.一种制备权利要求1-8中任一项所述的通式(I)化合物的方法，其中R5为氰基，
在该方法中，在式C1-C2-烷基-C(＝O)-C1-C2-烷基的脂肪酮中，使用高锰酸的碱金属盐将式(15)的化合物氧化，从而提供本发明的通式(I)化合物，其中R5为氰基；并且所得化合物任选与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应以获得其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物，
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1-7中任一项对通式(I)化合物的定义。
17.一种制备通式(15)的化合物的方法，
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1-7中任一项对通式(I)化合物的定义，
该方法中，式(14)的化合物与氰胺在二乙酸碘苯存在下在卤代脂肪烃溶剂中反应，或通过与氰胺一钠在1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲存在下在式C1-C4-烷基-OH的脂肪醇溶剂中反应，由此获得式(15)的化合物；且如果适合，所得化合物任选与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应以获得其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物，
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1-7中任一项对通式(I)化合物的定义。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201636330A (zh) 2011-05-24 2016-10-16 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
US9708293B2 (en) 2012-10-18 2017-07-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-amine derivatives containing a sulfone group
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PE20151071A1 (es) 2012-11-15 2015-08-19 Bayer Pharma AG Derivados de 5-fluoro-n-(piridin-2-il)piridin-2-amina que contienen un grupo sulfoximina
TW201418243A (zh) 2012-11-15 2014-05-16 Bayer Pharma AG 含有磺醯亞胺基團之ｎ－（吡啶－２－基）嘧啶－４－胺衍生物
EP3016945B1 (en) 2013-07-04 2017-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximine substituted 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives and their use as cdk9 kinase inhibitors
JP2017508757A (ja) 2014-03-13 2017-03-30 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト スルホン基を含有する５−フルオロ−ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体
WO2015150273A1 (en) * 2014-04-01 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfondiimine group
AU2015243585B2 (en) 2014-04-11 2019-08-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel macrocyclic compounds
WO2016059086A1 (en) * 2014-10-16 2016-04-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
ES2720525T3 (es) 2014-10-16 2019-07-22 Bayer Pharma AG Derivados fluorados de benzofuranil-pirimidina que contienen un grupo sulfona
WO2017055196A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel macrocyclic sulfondiimine compounds
JP6888000B2 (ja) 2015-10-08 2021-06-16 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 新規な修飾された大環状化合物
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CA3057891A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10349423A1 (de) * 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20080262057A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-23 Dow Agrosciences Llc Diarylisoxazolines
WO2008129080A1 (en) * 2007-04-24 2008-10-30 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh 4, 6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinases
WO2008129070A1 (en) * 2007-04-24 2008-10-30 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
WO2009014891A2 (en) * 2007-07-20 2009-01-29 Dow Agrosciences Llc Increasing plant vigor
US9133171B2 (en) * 2011-09-16 2015-09-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group

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