CN110872243B - 磺酰胺类化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类磺酰胺类化合物、其制备方法及用途以及含有所述化合物的药物组合物。特别是，本发明涉及式I化合物、其制备方法，式I化合物作为RORγ调节剂用于预防和/或治疗疾病的用途，以及含有式I化合物的药物组合物。

Description

磺酰胺类化合物、其制备方法及用途
发明领域
本发明属于医药领域，具体涉及一类磺酰胺类化合物、其制备方法及用途以及含有所述化合物的药物组合物。特别是，本发明涉及式I化合物、其制备方法，式I化合物作为RORγ调节剂用于预防和/或治疗疾病的用途，以及含有式I化合物的药物组合物。
发明背景
维A酸受体相关孤儿核受体(ROR)在多种生理过程中起调控作用，包括RORα，RORβ和RORγ三种亚型。近年的研究发现，相较于维A酸，RORs与氧化类固醇衍生物的亲和力更高，并为其所调控。RORs广泛分布于机体的各个组织中，能够直接进入细胞核调节靶基因的转录，进而参与不同生理过程，表现出不同的组织特异性。其中，RORα在各种组织中均有表达，但在大脑中高表达，在脑小脑发展和骨形成中起重要作用。RORβ作用范围较小，主要在大脑中表达，在视网膜、大脑皮层发展中起作用。RORγ可以在许多组织中表达，包括胸腺、肝脏和骨骼肌，在次级淋巴组织发展中起关键作用。
RORγ有RORγ1和RORγ2(RORγt)两种亚型。RORγ1在多种组织中表达，而RORγ2是特异性表达在免疫细胞上的亚型。RORγ2是Th17和Tc17效应T细胞分化与维持的关键转录因子，调节Th17细胞分泌效应因子IL-17，并在NK细胞、γδT细胞以及iNK T细胞的分化中起重要作用，这些细胞可介导免疫系统对抗癌细胞以及细菌、真菌等病原微生物。在肿瘤微环境中，Th17细胞和IL-17可招募自然杀伤细胞和细胞毒性CD8+T细胞对肿瘤细胞进行攻击和杀伤。一些研究显示，卵巢癌病人肿瘤部位浸润Th17细胞水平和IL-17表达水平与良好的预后呈正相关关系。
针对癌症的治疗，尽管已进行了大量的研究，付出了巨大的努力，其仍然是人类健康的一大威胁。无论在发达国家还是在发展中国家，癌症都是死亡率最高的疾病，并且发病率和死亡率仍不断增高。目前，针对肿瘤的治疗药物，并非对所有的肿瘤病人均有效。因此，开发具有调节RORγ活性的化合物可能对肿瘤的治疗将有助益，为肿瘤病人的治疗提供更多选择。目前，RORγ调节剂的开发在医药工业界已逐渐得到重视，已公开的专利申请包括WO2017157332A1、WO2016201225A1、WO2011115892A1等。
然而，当前仍迫切需要研究和开发高活性、副作用少、抗耐药性、具有改善的药代动力学等性质的新的调节RORγ活性的化合物。
发明内容
本发明的一个方面提供式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
Figure BDA0001784938750000021
Figure BDA0001784938750000022
选自单键和双键；
环A1选自苯基和5-10元杂芳基；
环A2选自苯基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基；
L选自-CH2-、-NRa-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-和-S(O)2-；
当G和E1之间的
Figure BDA0001784938750000023
表示单键时，G选自CH和N；E1选自-(CH2)q-和-CH＝CH-；
当G和E1之间的
Figure BDA0001784938750000024
表示双键时，G为C且E1为CH；
当E2和E3之间的
Figure BDA0001784938750000025
表示单键时，E2选自-CH2-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；E3选自-(CH2)p-、-NRb-、-O-、-CH2-O-、-S-和-CH＝CH-；
当E2和E3之间的
Figure BDA0001784938750000026
表示双键时，E2和E3一起形成-CH＝CH-、-N＝CH-或-CH＝N-；
每个Z1、Z2、Z3各自独立地选自CR4和N；
R1选自C1-6烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基；其中每个任选地被1、2或3个独立的选自下组的取代基所取代，该组取代基包括：卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-N(R5a)(R5b)、-CO2R5a、-S(O)2R6、-C(O)N(R5a)(R5b)、-N(R5a)C(O)R6、-S(O)2-N(R5a)(R5b)和-N(R5a)S(O)2R6；
每个R2各自独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和-O-C3-6环烷基；
每个R3各自独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和-S(O)2R6；
R4选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和-O-C3-6环烷基；
R5a和R5b各自独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基；
或者R5a、R5b连同其相连的氮原子共同形成3-7元杂环基；
R6选自C1-6烷基和C3-6环烷基；
Ra选自氢和C1-6烷基；
Rb选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1或2；
q为0、1或2。
在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述式I化合物具有式II的结构：
Figure BDA0001784938750000031
其中：
Figure BDA0001784938750000032
环A1、环A2、Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、L、E2、E3、m和n定义如上述式I中所定义；
当
Figure BDA0001784938750000033
中的/>
Figure BDA0001784938750000035
表示单键时，E1选自-(CH2)q-和-CH＝CH-；
当
Figure BDA0001784938750000034
中的/>
Figure BDA0001784938750000036
表示双键时，E1为CH。
在一些实施方案中，本发明提供了式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式III‐1的结构：
Figure BDA0001784938750000041
其中：
Figure BDA0001784938750000042
环A1、环A2、Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、E2、E3、m、n和q定义如上述式I中所定义。
在一些实施方案中，本发明提供了式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式III‐2的结构：
Figure BDA0001784938750000043
其中：
Figure BDA0001784938750000044
环A1、环A2、Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、E2、E3、m和n定义如上述式I中所定义。/>
在一些实施方案中，本发明提供了式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：当G和E1之间的
Figure BDA0001784938750000045
表示单键时，G选自CH和N；E1选自-(CH2)q-或-CH＝CH-；
当G和E1之间的
Figure BDA0001784938750000046
表示双键时，G为C且E1为CH；
当E2和E3之间的
Figure BDA0001784938750000047
表示单键时，E2选自-CH2-和-C(O)-；E3选自-(CH2)p-、-NRb-、-O-、-CH2-O-和-CH＝CH-；
当E2和E3之间的
Figure BDA0001784938750000051
表示双键时，E2和E3一起形成-CH＝CH-、-N＝CH-或-CH＝N-；
Rb选自氢和C1-3烷基；
p为0、1或2；
q为0、1或2；
并且p+q＝1或2。
在一些实施方案中，本发明提供了式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
E1为-(CH2)q-；
当E2和E3之间的
Figure BDA0001784938750000052
表示单键时，E2选自-CH2-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-；E3选自-(CH2)p-、-NRb-、-O-、-CH2-O-和-S-；
当E2和E3之间的
Figure BDA0001784938750000053
表示双键时，E2和E3一起形成-CH＝CH-、-N＝CH-或-CH＝N-；
Rb选自氢、C1-3烷基和C3-6环烷基；
p为0、1或2；
q为0、1或2；
并且p+q＝1、2或3。
在一些实施方案中，本发明提供了式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
E1为-(CH2)q-；
E2为-CH2-；
E3选自-(CH2)p-、-NRb-和-O-；
Rb选自氢和C1-3烷基；
p为0或1；
q为0或1。
在一些实施方案中，本发明提供了式I、式II、式III‐1、式III‐2化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
Z1、Z2和Z3均为CR4并且R4选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和-O-C3-6环烷基，优选R4为氢。
在一些实施方案中，本发明提供了式I、式II、式III‐1、式III‐2化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
Z1、Z2和Z3之一为N，其他两个选自CR4，R4选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和-O-C3-6环烷基，优选R4为氢。
在一些实施方案中，本发明提供了式I、式II、式III‐1、或式III‐2化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
环A1选自苯基和5-6元杂芳基；R2选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基和-O-C3-6环烷基；
优选地，环A1选自苯基和吡啶基；R2选自卤素、氰基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。
在一些实施方案中，本发明提供了式I、式II、式III‐1、式III‐2化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
环A2选自苯基和5-6元杂芳基；R3选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-S(O)2-C1-4烷基和-S(O)2-C3-6环烷基；
优选地，环A2选自苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基和异噁唑基；R3选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-S(O)2-C1-4烷基和-S(O)2-C3-6环烷基；更优选R3选自卤素、氰基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基和-S(O)2-C1-4烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了式I、式II、式III‐1、式III‐2化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R1选自C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基；其中每个任选地被1、2或3个独立的选自下组的取代基所取代，该组取代基包括：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-N(R5a)(R5b)、-CO2R5a、-S(O)2R6、-C(O)N(R5a)(R5b)、-N(R5a)C(O)R6、-S(O)2-N(R5a)(R5b)和-N(R5a)S(O)2R6；
R5a和R5b各自独立地选自氢、C1-3烷基和C3-6环烷基；
或者R5a、R5b连同其相连的氮原子共同形成3-7元杂环基；
R6选自C1-4烷基和C3-6环烷基；
优选地，R1选自C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基；其中每个任选地被1、2或3个独立的选自下组的取代基所取代，该组取代基包括：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、-N(R5a)(R5b)、-CO2R5a、-S(O)2R6、-C(O)N(R5a)(R5b)、-N(R5a)C(O)R6、-S(O)2-N(R5a)(R5b)和-N(R5a)S(O)2R6；
R5a和R5b各自独立地选自氢、C1-3烷基和C3-6环烷基；
或者R5a、R5b连同其相连的氮原子共同形成3-7元杂环基；
R6选自C1-3烷基和C3-6环烷基。
更优选地，R1选自任选地被1、2或3个独立的选自卤素、氰基、羟基、C1-3烷氧基、-CO2R5a和-C(O)N(R5a)(R5b)的取代基所取代的C1-4烷基；任选地被-N(R5a)(R5b)所取代的环己基和任选地被C1-4烷基取代的3-6元杂环基，所述3-6元杂环基优选哌啶基、哌啶酮基、1,1-二氧代-四氢硫代吡喃基和四氢吡喃基；R5a和R5b各自独立地选自氢和C1-3烷基。
在一个实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
Figure BDA0001784938750000071
Figure BDA0001784938750000072
选自单键和双键；
环A1选自苯基和吡啶基；
环A2选自苯基、吡啶基、吡唑基和异噁唑基；
L选自-CH2-、-NRa-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(＝S)-、-S(O)-和-S(O)2-；
当G和E1之间的
Figure BDA0001784938750000073
表示单键时，G选自CH和N；E1选自-(CH2)q-；
当G和E1之间的
Figure BDA0001784938750000074
表示双键时，G为C且E1为CH；
当E2和E3之间的
Figure BDA0001784938750000075
表示单键时，E2选自-CH2-、-C(O)-和-S(O)-；E3选自-(CH2)p-、-NRb-、-O-、-CH2-O-、-S-和-CH＝CH-；
当E2和E3之间的
Figure BDA0001784938750000082
表示双键时，E2和E3一起形成-CH＝CH-、-N＝CH-或-CH＝N-；
每个Z1、Z2、Z3各自独立地选自CR4和N；优选地，Z1、Z2和Z3均为CR4；
R1选自C1-4烷基、C3-6环烷基和5-6元杂环基；其中所述烷基、环烷基和杂环基任选地被1、2或3个独立的选自下组的取代基所取代，该组取代基包括：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-N(R5a)(R5b)、-CO2R5a、-S(O)2R6、-C(O)N(R5a)(R5b)、-N(R5a)C(O)R6、-S(O)2-N(R5a)(R5b)和-N(R5a)S(O)2R6；优选地，所述5-6元杂环基为哌啶基、哌啶酮基、四氢吡喃基、1,1-二氧代-四氢硫代吡喃基、吡咯烷基或四氢呋喃基；
每个R2各自独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
每个R3各自独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基和-S(O)2R6；
R4为氢；
R5a和R5b各自独立地选自氢和C1-4烷基；
R6为C1-4烷基；
Ra选自氢和C1-4烷基；
Rb选自氢和C1-4烷基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为1或2；
q为0或1。
在一个实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
Figure BDA0001784938750000081
Figure BDA0001784938750000093
选自单键和双键；
环A1选自苯基和吡啶基；
环A2选自苯基、吡啶基、吡唑基和异噁唑基；
L选自-CH2-、-O-和-C(O)-；
Figure BDA0001784938750000091
选自以下结构：
Figure BDA0001784938750000092
每个Z1、Z2、Z3各自独立地选自CH和N；优选地，Z1、Z2均为CH，Z3为CH或N；更优选地，Z1、Z2和Z3均为CH；
R1选自C1-4烷基、-C1-4烷基-C1-4烷氧基、5-6元杂环基；优选地，所述5-6元杂环基为1,1-二氧代-四氢硫代吡喃基；
每个R2各自独立地选自卤素、氰基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；优选地，每个R2各自独立地选自F、Cl、氰基和CF3；
每个R3各自独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和-S(O)2-C1-4烷基；
Rb选自氢和C1-4烷基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3。
在一些实施方案中，本发明提供选自以下的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：
Figure BDA0001784938750000101
/>
Figure BDA0001784938750000111
Figure BDA0001784938750000121
/>
本发明所述化合物中的原子可以被其同位素替代。例如12C可被其同位素13C或14C替代；1H可被2H(D，氘)或3H(T，氚)替代等。本发明包括式I所述化合物以及式I化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的同位素标记的化合物。
在本发明中，上面所定义的式I、式II、式III-1或式III-2化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药也称为本发明的化合物。
在另一方面，本发明还涉及制备式(III‐1)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0001784938750000122
其中，X表示离去基团，所述的离去基团包括但不限于卤素原子、甲磺酰基氧基、对甲基苯磺酰基氧基等。
Figure BDA0001784938750000123
环A1、环A2、Z1、Z2、Z3、E2、E3、R1、R2、R3、m、n和q如以上关于式I化合物所定义；
(1)使化合物IN-A-1与化合物IN-A-2反应以得到化合物IN-A-3；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶及其任意组合，优选吡啶。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为40-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-8小时。
(2)使化合物IN-A-3与化合物IN-A-4反应以得到化合物IN-A-5。
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃等及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺。所述反应优选在适合的碱存在下进行。所述碱可选自碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠等，优选叔碳酸钾。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为20-80℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-8小时。
(3)使化合物IN-A-5进行还原反应以得到化合物IN-A-6；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃及其任意组合，优选乙醇。所述反应优选在适合的还原剂存在下进行，所述还原剂可选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷、四氢铝锂等，优选硼氢化钠。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为10-50℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-8小时。
(4)使化合物IN-A-6与化合物IN-A-7反应以得到式III‐1的化合物；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环及其任意组合，优选四氢呋喃。所述反应优选在适合的膦试剂存在下进行。所述膦试剂可选自三正丁基膦，三苯基膦等，优选三苯基膦。所述反应优选在适合的偶氮试剂存在下进行。所述偶氮试剂可选自偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酰二哌啶等，优选偶氮二甲酸二异丙酯。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为20-60℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-8小时。
或者所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0001784938750000131
其中，
Figure BDA0001784938750000141
环A1、环A2、Z1、Z2、Z3、E2、E3、R1、R2、R3、m、n和q如以上关于式I化合物所定义；
(1)使化合物IN-A-3进行还原反应以得到化合物IN-B-1；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃及其任意组合，优选乙醇。所述反应优选在适合的还原剂存在下进行，所述还原剂可选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷、四氢铝锂等，优选硼氢化钠。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为10-50℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-8小时。
(2)使化合物IN-B-1与化合物IN-A-7反应以得到化合物IN-B-2；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环及其任意组合，优选四氢呋喃。所述反应优选在适合的膦试剂存在下进行。所述膦试剂可选自三正丁基膦，三苯基膦等，优选三苯基膦。所述反应优选在适合的偶氮试剂存在下进行。所述偶氮试剂可选自偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酰二哌啶等，优选偶氮二甲酸二异丙酯。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为20-60℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-8小时。
(3)使化合物IN-B-2与化合物IN-B-3反应以得到式III‐1的化合物；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环及其任意组合，优选四氢呋喃。所述反应优选在适合的膦试剂存在下进行。所述膦试剂可选自三正丁基膦，三苯基膦等，优选三苯基膦。所述反应优选在适合的偶氮试剂存在下进行。所述偶氮试剂可选自偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酰二哌啶等，优选偶氮二甲酸二异丙酯。所述反应优选在适合的温度下进行，所述温度优选为20-60℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-8小时。
上述各反应步骤的具体条件为本领域公知，对此本发明不作具体限定。根据本发明的教导结合本领域公知常识，本领域技术人员可以对通式中的各取代基进行选择替换以制备得到不同的化合物，这些选择和替换均在本发明的保护范围之内。
本发明还涉及药物组合物，其包含式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或其药物组合物在制备作为维A酸受体相关孤儿核受体γ(RORγ)调节剂的药物中的用途。
本发明还涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或其药物组合物在制备用于预防或治疗RORγ介导的疾病或病症的药物中的用途。
本发明还涉及一种治疗RORγ介导的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或其药物组合物。
本发明还涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、互变异构体、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或其药物组合物，其用于治疗RORγ介导的疾病或病症。
本发明还涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或其药物组合物，其用于调节维A酸受体相关孤儿核受体γ(RORγ)。
在一些实施方案中，所述RORγ介导的疾病或病症选自肿瘤或癌症，例如非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、口腔癌、脑癌、胃癌、肝癌、直肠癌、胰腺癌、皮肤癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、乳突状恶性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
本发明中，将活性成分制备成药物组合物的目的是便于或有利于对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。其中所述的载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物。其性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定等。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂。
本发明的化合物可以通过以下途径给药：胃肠外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、真皮内、经皮、直肠、颅内、腹膜内、鼻内、肌内途径或作为吸入剂。本发明的化合物可以任选地与在治疗本发明所述的各种疾病中至少有一定效果的其它活性成分联合给药。
本发明的化合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。
本发明所述的药物组合物或适宜的剂型可以含有0.01mg至1000mg的本发明化合物，适宜含有0.1mg至800mg，优选含有0.5-500mg，更优选含有1至350mg，特别优选5-250mg。
当口服用药时，本发明的化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当皮肤局部施用时，本发明的化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本发明的化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
在本发明的实施方案中，进行合适的体外或体内测定来确定本发明药物组合物的效果以及给药是否适用于治疗个体所患疾病或医学疾病状态。这些测定的实例在下文非限制性实施例结合具体疾病或医学治疗进行了描述。通常，足以实现预防或治疗效果的本发明组合物的有效量为约0.001mg/千克体重/天至约10,000mg/千克体重/天。合适的情况下，剂量为约0.01mg/千克体重/天至约1000mg/千克体重/天。剂量范围可以为每天、每两天或每三天约0.01至1000mg/kg受试者体重，更通常为0.1至500mg/kg受试者体重。示例性的治疗方案为每两天一次或每周一次或每月一次给药。通常多次给予所述制剂，单次剂量之间的间隔可以是每天、每周、每月或每年。或者，可以以缓释制剂的形式给予所述制剂，在这种情况下，需要较少的给药频率。剂量和频率根据制剂在受试者中的半衰期而不同。也可以根据是预防性处理还是治疗性处理而不同。在预防性应用中，以相对低频率的间隔长期给予相对低的剂量。在治疗性应用中，有时需要以相对短的间隔给予相对高的剂量，直至疾病的进展被延缓或停止，并优选地直至个体表现出疾病症状的部分或完全改善，在此之后，可以给予患者预防方案。
定义
以下对本发明的术语进行解释，对于特定的术语，如果本发明中的含义与本领域技术人员通常理解的含义不一致，以本发明中的含义为准；如果在本发明中没有定义，则其具有本领域技术人员通常理解的含义。除非有相反陈述，本发明中使用的术语具有下述含义：
本发明所用术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
本发明所用术语“氢”及所述的各基团中的氢，是指氕(H)，氘(D)或氚(T)。在某些优选实施方案中，所述氢为H。在某些优选实施方案中，所述氢为D。
本发明所用术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本发明所用术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如C1-4烷基、C1-2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，优选为C1-4烷基。具体的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
本发明所用术语“C1-6卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如C1-4卤代烷基、C1-2卤代烷基、C1卤代烷基、C2卤代烷基、C3卤代烷基、C4卤代烷基、C5卤代烷基或C6卤代烷基，优选C1-6氟代烷基。具体的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、单氟甲基等。
本发明所用术语“C1-6烷氧基”是指C1-6烷基-O-基团，其中C1-6烷基具有上面所定义的含义。
本发明所用术语“C1-6卤代烷氧基”是指C1-6卤代烷基-O-基团，其中C1-6卤代烷基具有上面所定义的含义。
本发明所用术语“C3-6环烷基”是指含有3-6个碳原子的饱和或部分饱和的单环烷基，例如3元、4元、5元或6元环烷基。具体的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本发明所用术语“杂环基”是指完全饱和的或部分饱和的任选取代的环状基团，优选地其含有3-7个环成员、例如3-6个环成员，所述环成员中至少1个例如1、2或3个为选自N、C(＝O)、O、S、S(＝O)、和S(＝O)2，其余的环成员为C原子。当杂环基具有3-7个环成员时称为3-7元杂环基。优选地，杂环基为3-6元杂环基，例如3元、4元、5元或6元杂环基。示例性的杂环基团包括哌啶基、哌啶酮基(例如2-氧代哌啶基、4-哌啶酮基)、四氢吡喃基、1,1-二氧代-四氢硫代吡喃基(即
Figure BDA0001784938750000181
)、吡咯烷基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧戊环等。
本发明所用术语“5-10元杂芳基”是指含有5-10个环成员的单环或多环芳香族基团，且所述环成员中至少1个至多4个(例如1、2、3或4个)为选自N、O和S的杂原子，优选5-6元杂芳基。
本发明所用术语“5-6元杂芳基”是指含有5-6个环成员的单环芳香族基团，且所述环成员中至少1个至多4个(例如1、2、3或4个)为选自N、O和S的杂原子，例如5元杂芳基、6元杂芳基等。具体的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基(例如异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基)、咪唑基、吡唑基(例如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基)、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基等。
如果取代基被描述为“任选地被…取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
本发明所用术语“一个或多个”是指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
本发明所用术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。另外，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
本发明的化合物可以溶剂合物(如水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可以形成溶剂合物，例如醇合物等。
本发明的化合物还可以是前药或以或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。如本发明所用，“前药”是指被化学修饰的活性或非活性的化合物，给药至受试者后，其经过体内的生理作用(例如水解、新成代谢等)变为最终发挥药效的本发明化合物。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。
本发明的化合物还可以是化学保护的形式，所述保护基可保护在化合物的活性基团(如氨基)上，所述保护基可在体内代谢释放出活性成分。选择和制备适当的化学保护的形式是本领域技术人员公知技术。
本发明所用术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与构成制剂的其他组分和/或用其治疗的受试者在化学和/或毒理学上相容。
本发明所用术语“药学上可接受的盐”包括与药学上可以接受的无机酸或者有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。适合的盐的示例性实例包括但不限于，得自氨基酸例如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺例如哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐，以及得自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
示例性的酸加成盐包括，例如，无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐(如，例如，磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐)、碳酸盐、碳酸氢盐或高氯酸盐；有机酸盐如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、环戊烷丙酸盐、十一酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐或抗坏血酸盐；磺酸盐如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、3-苯基磺酸盐或樟脑磺酸盐；酸性氨基酸盐如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
本发明所用术语“药物组合物”包括包含治疗有效量的本发明式I的化合物的产品，以及直接地或间接地由本发明式I化合物的组合产生的任何产品。
本发明所用术语“有效量”是指足以实现所需治疗效果的量，例如，实现减轻与待治疗疾病相关的症状的量。
本发明所用的术语“治疗”目的是减轻或消除所针对的疾病状态或病症。如果受试者按照本文所述方法接受了治疗量的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐或其药物组合物，该受试者一种或多种指征和症状表现出可观察到的和/或可检测出的降低或改善，则受试者被成功地“治疗”了。还应当理解，所述的疾病状态或病症的治疗的不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。
如本文所用，术语“受试者”指动物。优选地，动物是哺乳动物。受试者还指例如灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一优选实施方案中，受试者是人。
具体实施方式
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，以下结合具体实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。并且，下列实施例中未提及的具体实验方法，均按照常规实验方法进行。
在本申请中，当化学名称和结构式不一致时，应当以结构式所示为准，除非根据上下文可以推断化学名称而非结构式是正确的。
本文中的缩写具有以下含义：
Figure BDA0001784938750000201
/>
Figure BDA0001784938750000211
以下实施例中记载的化合物的结构通过1H-NMR或MS来确证。1H-NMR的测定仪器使用Bruker 400MHz核磁共振仪，测定溶剂为CD3OD、CDCl3或DMSO-d6，内标物质为TMS，全部δ值用ppm值表示。质谱(MS)的测定仪器使用Agilent(ESI)质谱仪，型号为Agilent 6120B。
薄层色谱硅胶板(TLC)使用Merck产的铝板(20×20cm)，薄层层析分离纯化采用的是GF 254(0.4～0.5mm)。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LC-MS，使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节或者加入三乙胺等进行调节。
柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。洗脱剂的体系包括：二氯甲烷和甲醇体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺进行调节。
制备高效液相色谱仪，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters XBridge PrepC18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：10％A，90％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：0.05％碳酸氢铵水溶液。
除非特别指出，实施例的反应温度为室温(20℃～30℃)。
本发明所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company、上海特伯化学科技有限公司等或可根据本领域已知方法容易地获得。
中间体的制备：
中间体制备例1：N-乙基-N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的制备
Figure BDA0001784938750000221
第一步：N-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的制备
将6-氨基-1-茚酮(8.5g,57.8mmol)、3-三氟甲基苯磺酰氯(15.5g,63.6mmol)加入到吡啶(100mL)中，加热至55℃反应12小时。将反应液减压浓缩，倾入水(500mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩，得到本步的标题化合物(19.4g，收率：94.5％)。
MS m/z(ESI):373.1[M+NH4]+。
第二步：N-乙基-N-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的制备
将N-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(15.6g,43.9mmol)，碳酸钾(48.5g,351.0mmol)，室温混合于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中，室温搅拌下加入碘乙烷(34.2g,219.5mmol)，于外温60℃反应约6小时。将反应液倾入水(700mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩，得到本步的标题化合物(15.6g，收率：92.7％)。
MS m/z(ESI):401.1[M+NH4]+。
第三步：N-乙基-N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的制备
将N-乙基-N-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(10.0g,26.1mmol)加入乙醇(150mL)中，冰浴搅拌澄清后，缓慢加入硼氢化钠(5.0g,130.4mmol)，维持室温搅拌约2小时。将反应液倾入水(600mL)中，搅拌0.5小时后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩，得到本步的标题化合物(9.9g，收率：98.4％)。
MS m/z(ESI):403.1[M+NH4]+。
化合物制备实施例：
实施例1：N-(3-(2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-乙基-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(化合物1)
Figure BDA0001784938750000231
将三苯基膦(204.2mg,778.4μmol)、N-乙基-N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(100mg,259.5μmol)和2-氯-6-三氟甲基苯酚(76.5mg,389.2μmol)混合于100mL反应瓶，氮气保护下，加入无水四氢呋喃(5mL)，冰浴搅拌0.5小时后，加入偶氮二甲酸二异丙酯(157.4mg,778.4μmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液，继续于冰浴搅拌0.5小时后，转移到室温继续反应约2小时。将反应液浓缩后倾入水(100mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩，浓缩物经制备高效液相色谱仪纯化得到标题化合物(45.0mg，收率：30.7％)。
MS m/z(ESI):581.1[M+NH4]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83–7.81(m,2H),7.74–7.72(m,1H),7.61–7.53(m,2H),7.45–7.43(m,1H),7.23–7.21(m,1H),7.12–7.08(m,1H),6.84–6.81(m,1H),6.66–6.64(m,1H),6.09–6.07(m,1H),3.60–3.52(m,1H),3.43–3.35(m,1H),3.29–3.21(m,1H),2.91–2.84(m,1H),2.53–2.35(m,2H),0.92(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例2：N-(3-(2-氰基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-乙基-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(化合物2)
Figure BDA0001784938750000232
采用实施例1合成路线，将原料2-氯-6-三氟甲基苯酚替换为2-氰基苯酚，得到标题化合物(52.0mg，收率：33.4％)。
MS m/z(ESI):504.1[M+NH4]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.08-8.06(m,1H),7.87-7.79(m,3H),7.74-7.66(m,2H),7.45-7.43(m,1H),7.38-7.36(m,1H),7.15-7.11(m,1H),7.04-7.02(m,2H),5.97-5.94(m,1H),3.65-3.52(m,2H),3.11-3.06(m,1H),2.96-2.92(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.15-2.07(m,1H),0.96(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例3：N-(3-(3-氰基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-乙基-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(化合物3)
Figure BDA0001784938750000241
采用实施例1合成路线，将原料2-氯-6-三氟甲基苯酚替换为3-氰基苯酚，得到标题化合物(47.2mg，收率：35.9％)。
MS m/z(ESI):504.1[M+NH4]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.92–7.78(m,3H),7.68–7.58(m,1H),7.45–7.36(m,1H),7.33–7.26(m,2H),7.21–7.11(m,2H),7.08–6.95(m,2H),5.68-5.66(m,1H),3.76–3.48(m,2H),3.26–3.06(m,1H),3.03–2.85(m,1H),2.70–2.54(m,1H),2.28–2.14(m,1H),1.10(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例4：N-(3-(4-氰基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-乙基-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(化合物4)
Figure BDA0001784938750000242
采用实施例1合成路线，将原料2-氯-6-三氟甲基苯酚替换为4-氰基苯酚，得到标题化合物(43.1mg，收率：32.7％)。
MS m/z(ESI):504.1[M+NH4]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84-7.82(m,3H),7.63-7.59(m,3H),7.29-7.27(m,1H),7.03-6.98(m,4H),5.74-5.72(m,1H),3.68-3.61(m,1H),3.58-3.50(m,1H),3.19-3.11(m,1H),3.00-2.92(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.25-2.17(m,1H),1.11(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例5：N-(3-(2-氰基-3-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-乙基-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(化合物5)
Figure BDA0001784938750000251
采用实施例1合成路线，将原料2-氯-6-三氟甲基苯酚替换为2-氰基-3-氟苯酚，得到标题化合物(47.8mg，收率：36.8％)。
MS m/z(ESI):522.1[M+NH4]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.87(s,1H),7.82-7.77(m,2H),7.68-7.64(m,1H),7.55-7.49(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.04-7.02(m,2H),6.92-6.89(m,1H),6.84-6.80(m,1H),5.78-5.75(m,1H),3.71-3.62(m,1H),3.55-3.47(m,1H),3.25-3.17(m,1H),3.00-2.92(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.35-2.27(m,1H),1.10(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例6：N-(3-(2-氰基-4-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-乙基-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(化合物6)
Figure BDA0001784938750000252
采用实施例1合成路线，将原料2-氯-6-三氟甲基苯酚替换为2-氰基-4-氟苯酚，得到标题化合物(53.8mg，收率：35.6％)。
MS m/z(ESI):522.1[M+NH4]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.08-8.06(m,1H),7.88-7.73(m,4H),7.61-7.55(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.03-7.01(m,2H),5.93-5.90(m,1H),3.66-3.50(m,2H),3.14-3.06(m,1H),2.95-2.89(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.18-2.08(m,1H),0.96(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例7：N-(3-(2-氰基-5-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-乙基-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(化合物7)
Figure BDA0001784938750000261
采用实施例1合成路线，将原料2-氯-6-三氟甲基苯酚替换为2-氰基-5-氟苯酚，得到标题化合物(48.6mg，收率：37.5％)。
MS m/z(ESI):522.1[M+NH4]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.89–7.87(m,1H),7.83–7.74(m,2H),7.70–7.62(m,1H),7.60–7.53(m,1H),7.33–7.27(m,1H),7.11–6.97(m,2H),6.88–6.70(m,2H),5.77–5.63(m,1H),3.74–3.45(m,2H),3.29–3.13(m,1H),3.06–2.85(m,1H),2.73–2.56(m,1H),2.37–2.21(m,1H),1.10(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例8：N-(3-(4-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-乙基-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(化合物8)
Figure BDA0001784938750000262
/>
采用实施例1合成路线，将原料2-氯-6-三氟甲基苯酚替换为4-氟苯酚，得到标题化合物(52.3mg，收率：35.6％)。
MS m/z(ESI):497.1[M+NH4]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.11–8.09(m,1H),7.91–7.83(m,2H),7.72(s,1H),7.34–7.32(m,1H),7.15–7.09(m,2H),7.02–6.94(m,4H),5.75–5.72(m,1H),3.64–3.52(m,2H),3.03–2.99(m,1H),2.89–2.87(m,1H),2.60–2.52(m,1H),2.06–1.98(m,1H),0.96(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例9：N-(3-(2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-(1,1-二氧四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(化合物9)
Figure BDA0001784938750000263
第一步：N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的制备
将N-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(300.0mg,844.3μmol)加入乙醇(5mL)中，冰浴搅拌澄清后，缓慢加入硼氢化钠(159.7mg,4.2mmol)，维持室温搅拌约2小时。将反应液倾入水(100mL)中，搅拌0.5小时后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩，得到本步的标题化合物(240mg，收率：80.0％)。
MS m/z(ESI):375.1[M+NH4]+。
第二步：N-(3-(2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的制备
将三苯基膦(1.1g,4.2mmol)、N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(500.0mg,1.4mmol)和2-氯-6-三氟甲基苯酚(412.5mg,2.1mmol)混合于100mL反应瓶，氮气保护下，加入无水四氢呋喃(10mL)，冰浴搅拌0.5小时后，加入偶氮二甲酸二异丙酯(848.8mg,4.2mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液，继续于冰浴搅拌0.5小时后，转移到室温继续反应约2小时。将反应液浓缩后倾入水(100mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩，浓缩物经制备高效液相色谱仪纯化得到标题化合物(410.0mg，收率：54.7％)。
MS m/z(ESI):558.1[M+Na]+。
第三步：N-(3-(2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-(1,1-二氧四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(化合物9)的制备
将三苯基膦(685.2mg,2.6mmol)、N-(3-(2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(350.0mg,653.1μmol)和四氢-2H-硫代吡喃-4-醇-1,1-二氧化物(343.3mg,2.3mmol)混合于100mL反应瓶，氮气保护下，加入无水四氢呋喃(10mL)，冰浴搅拌0.5小时后，加入偶氮二甲酸二异丙酯(528.3mg,2.6mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液，继续于冰浴搅拌0.5小时后，转移到室温继续反应约2小时。将反应液浓缩后倾入水(100mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩，浓缩物经制备高效液相色谱仪纯化得到标题化合物(115.3mg，收率：26.4％)。
MS m/z(ESI):685.1[M+NH4]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.14–8.12(m,1H),8.04–8.02(m,1H),7.91–7.86(m,2H),7.72–7.70(m,1H),7.57–7.55(m,1H),7.40–7.38(m,1H),7.34–7.30(m,1H),6.95–6.93(m,1H),6.26(s,1H),6.11–6.10(m,1H),4.67–4.61(m,1H),3.44–3.37(m,2H),3.18–3.10(m,1H),3.02–2.89(m,3H),2.47–2.42(m,1H),2.39–2.33(m,1H),2.00–1.96(m,1H),1.67–1.57(m,1H),1.44–1.41(m,1H),1.11–1.01(m,1H)。
实施例10：N-(3-(2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(化合物10)
Figure BDA0001784938750000281
第一步：N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的制备
将N-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(298.3mg,839.5μmol)和碳酸钾(348.1mg,2.5mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温搅拌下加入1-碘-2-甲氧基乙烷(187.4mg,1.0mmol)，于外温60℃反应约6小时。将反应液倾入水(100mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩，得到本步的标题化合物(258mg，收率：74.3％)。
MS m/z(ESI):414.1[M+H]+。
第二步：N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的制备
将N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(250mg,604.7μmol)加入乙醇(5mL)中，冰浴搅拌澄清后，缓慢加入硼氢化钠(114.4mg,3.0mmol)，维持室温搅拌约2小时。将反应液倾入水(100mL)中，搅拌0.5小时后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩，得到本步的标题化合物(245.0mg，收率：97.5％)。
MS m/z(ESI):438.1[M+Na]+。
第三步：N-(3-(2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(化合物10)的制备
将三苯基膦(454.6mg,1.7mmol)、N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(240.0mg,577.7μmol)和2-氯-6-三氟甲基苯酚(170.4mg,866.6μmol)混合于100mL反应瓶，氮气保护下，加入无水四氢呋喃(5mL)，冰浴搅拌0.5小时后，加入偶氮二甲酸二异丙酯(350.5mg,1.7mmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液，继续于冰浴搅拌0.5小时后，转移到室温继续反应约2小时。将反应液浓缩后倾入水(100mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩，浓缩物经制备高效液相色谱仪纯化得到标题化合物(86.5mg，收率：25.2％)
MS m/z(ESI):616.1[M+Na]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.10–8.08(m,1H),7.91–7.77(m,3H),7.70(s,1H),7.60–7.57(m,1H),7.33–7.28(m,2H),6.95–6.92(m,1H),6.54–6.53(m,1H),6.04–6.02(m,1H),3.80–3.74(m,1H),3.55–3.41(m,1H),3.22–3.01(m,6H),2.97–2.81(m,1H),2.47–2.25(m,2H)。
实施例11：N-(3-(2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4-氰基-N-乙基苯磺酰胺(化合物11)
Figure BDA0001784938750000291
第一步：4-氰基-N-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯磺酰胺的制备
将6-氨基-1-茚酮(400.0mg,2.7mmol)和4-氰基苯磺酰氯(548.0mg,2.7mmol)加入到吡啶(10mL)中，加热至55℃反应12小时。将反应液减压浓缩，倾入水(100mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩，得到本步的标题化合物(720.0mg，收率：84.8％)。
MS m/z(ESI):330.1[M+NH4]+。
第二步：4-氰基-N-乙基-N-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯磺酰胺的制备
将4-氰基-N-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯磺酰胺(720.0mg,2.3mmol)和碳酸钾(637.2mg,4.6mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温搅拌下加入碘乙烷(898.8mg,5.8mmol)，于外温60℃反应约6小时。将反应液倾入水(100mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩，得到本步的标题化合物(750.0mg，收率：95.6％)。
MS m/z(ESI):358.1.1[M+NH4]+。
第三步：4-氰基-N-乙基-N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯磺酰胺的制备
将4-氰基-N-乙基-N-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯磺酰胺(750.0mg,2.2mmol)加入乙醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)混合溶剂中，冰浴搅拌澄清后，缓慢加入硼氢化钠(251.2mg,6.6mmol)，维持室温搅拌约2小时。将反应液倾入水(100mL)中，搅拌0.5小时后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩，得到本步的标题化合物(750.0g，收率：99.4％)。
MS m/z(ESI):360.1[M+NH4]+。
第四步：N-(3-(2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4-氰基-N-乙基苯磺酰胺(化合物11)的制备
将三苯基膦(229.8mg,876.2μmol)、4-氰基-N-乙基-N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯磺酰胺(100.0mg,292.1μmol)和2-氯-6-三氟甲基苯酚(74.6mg,380.0μmol)混合于100mL反应瓶，氮气保护下，加入无水四氢呋喃(5mL)，冰浴搅拌0.5小时后，加入偶氮二甲酸二异丙酯(177.2mg,876.2μmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液，继续于冰浴搅拌0.5小时后，转移到室温继续反应约2小时。将反应液浓缩后倾入水(100mL)中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩，浓缩物经制备高效液相色谱仪纯化得到标题化合物(100.0mg，收率：62.4％)
MS m/z(ESI):538.1[M+NH4]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75–7.72(m,2H),7.67–7.65(m,2H),7.58–7.56(m,1H),7.48–7.46(m,1H),7.24–7.22(m,1H),7.15–7.11(m,1H),6.86–6.83(m,1H),6.76–6.73(m,1H),6.11–6.08(m,1H),3.57–3.47(m,2H),3.27–3.19(m,1H),2.90–2.83(m,1H),2.51–2.36(m,2H),0.97(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例12-16:
根据实施例11的方法，但根据终产物在步骤1中用适当的磺酰氯化合物代替4-氰基苯磺酰氯，得到如表1所示的实施例12-16化合物，相应的1H NMR数据显示在表1A中：
表1
Figure BDA0001784938750000301
/>
Figure BDA0001784938750000311
表1A
Figure BDA0001784938750000312
/>
Figure BDA0001784938750000321
实施例17-18:
根据实施例1的方法，根据终产物用适当取代的苯酚代替2-氯-6-三氟甲基苯酚，得到如表2所示的实施例17-18化合物，相应的1H NMR数据显示在表2A中：表2
Figure BDA0001784938750000322
/>
Figure BDA0001784938750000331
表2A
Figure BDA0001784938750000332
实施例19-22:
根据实施例1的方法，但根据终产物用适当的中间体代替N-乙基-N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(中间体1)，得到如表3所示的实施例19-22化合物：
表3
Figure BDA0001784938750000341
生物学评价：
测试例1、RORγ调节剂活性测试，实验方法与结果如下。
(1)RORγ-LBD TR-FRET实验
一、实验材料及仪器
1.RORγ-LBD(HDB/辉源生物)
2.生物素-SRC1(PerkinElmer)
3.LANCE Eu-抗-6×His抗体(PerkinElmer)
4.SureLight Allophycocyanin-Streptavidin(PerkinElmer)
5.酶标仪(BMG Labtech)
二、实验方法
溶液配制：配制反应缓冲液(25mM HEPES，pH 7.0，100mM NaCl，0.01％Tween 20，0.2％BSA，5mM DTT)。以缓冲液配制含1nM LANCE Eu-抗-6×His抗体的溶液A1，含1nMLANCE Eu-抗-6×His抗体和15nM RORγ-LBD的溶液A2，以及含200nM生物素-SRC1和15nMAllophycocyanin-Streptavidin的溶液B，配制好的溶液均置于冰上待用。
以DMSO稀释化合物，5μM起始，4倍稀释，10个浓度点。转移稀释后化合物(5μM起始，4倍稀释，10个浓度点，设置复孔)至384孔板，设置复孔；转移DMSO至溶剂对照孔和阴性对照孔。阴性对照孔加入15μl溶液A1，溶剂对照孔和待测化合物孔加入15μl溶液A2。每孔加入10μl溶液B，封口胶带封板，震荡2分钟混匀反应液。将384孔板置于4℃过夜。第2天取出384孔板至室温平衡1小时，离心1分钟。酶标仪读板(检测波长665nm/615nm)。
数据处理：化合物激活率(％)＝(FI化合物-FI溶剂对照)/(FI溶剂对照-FI阴性对照)*100，由GraphPad Prism软件计算EC50值。FI表示酶标仪读出荧光值。
三、结果：
本发明化合物对RORγ具有明显的激动作用，实施例1-18化合物具有例如小于100μM的EC50。在下面表(a)中提供了本发明部分实施例化合物的更为具体的活性数据。
表(a)本发明化合物对RORγ激动活性EC50
Figure BDA0001784938750000351
Figure BDA0001784938750000361
a最大激活率是指由上述化合物激活率公式得到的曲线处于上平台期时对应的浓度点激活率。

Claims (17)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：
Figure FDA0004067567840000011
环A1选自苯基和吡啶基；
环A2选自苯基、吡啶基、吡唑基和异噁唑基；
L为-O-；
G和E1之间的
Figure FDA0004067567840000012
表示单键，G为CH；E1为-(CH2)q-；
E2和E3之间的
Figure FDA0004067567840000013
表示单键，E2为-CH2-；E3为-(CH2)p-；
每个Z1、Z2、Z3为CR4；
R1选自任选地被1、2或3个独立的选自卤素、氰基、羟基和C1-3烷氧基的取代基所取代的C1-4烷基；和任选地被C1-4烷基取代的3-6元杂环基；
每个R2各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R3各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和-S(O)2R6；
R4为氢；
R6选自C1-6烷基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1或2；
q为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：
p+q＝1、2或3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：
p为0或1；
q为0或1。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：
R2选自卤素、氰基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：
R3选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和-S(O)2-C1-4烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：
环A1选自苯基和吡啶基；
环A2选自苯基、吡啶基、吡唑基和异噁唑基；
L为-O-；
Figure FDA0004067567840000021
选自以下结构：
Figure FDA0004067567840000022
每个Z1、Z2、Z3为CH；
R1选自C1-4烷基、-C1-4烷基-C1-3烷氧基、5-6元杂环基；
每个R2各自独立地选自卤素、氰基和C1-4卤代烷基；
每个R3各自独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和-S(O)2-C1-4烷基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中所述化合物选自：
Figure FDA0004067567840000031
/>
Figure FDA0004067567840000041
8.药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
9.药物制剂，其包含权利要求1-7中任一项的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体，或者权利要求8的药物组合物。
10.权利要求1-7中任一项的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体、权利要求8的药物组合物或权利要求9的药物制剂在制备用于预防或治疗RORγ相关疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述药物还包含其他抗肿瘤剂。
12.制备式III-1的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
Figure FDA0004067567840000042
其中，X表示离去基团，所述的离去基团选自卤素原子、甲磺酰基氧基、对甲基苯磺酰基氧基；、环A1、环A2、Z1、Z2、Z3、E2、E3、R1、R2、R3、m、n和q如权利要求1中所定义；
(1)使化合物IN-A-1与化合物IN-A-2反应以得到化合物IN-A-3；
(2)使化合物IN-A-3与化合物IN-A-4反应以得到化合物IN-A-5；
(3)使化合物IN-A-5还原反应以得到化合物IN-A-6；
(4)使化合物IN-A-6与化合物IN-A-7反应以得到式III-1的化合物；
或者所述方法包括以下步骤：
Figure FDA0004067567840000051
其中，
Figure FDA0004067567840000052
环A1、环A2、Z1、Z2、Z3、E2、E3、R1、R2、R3、m、n和q如权利要求1中所定义；
(1)使化合物IN-A-3还原反应以得到化合物IN-B-1；
(2)使化合物IN-B-1与化合物IN-A-7反应以得到化合物IN-B-2；
(3)使化合物IN-B-2与化合物IN-B-3反应以得到式III-1的化合物。
13.根据权利要求10所述的用途，其中所述RORγ相关疾病为癌症，其中所述癌症为滑膜肉瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、脑癌、胃癌、肝癌、直肠癌、胰腺癌、皮肤癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、乳突状恶性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。
15.根据权利要求13所述的用途，其中所述头颈部肿瘤为口腔癌。
16.根据权利要求10所述的用途，其中所述药物为通过口服、静脉内、动脉内、腹膜内、肌内或经皮途径给药的药物。
17.根据权利要求10所述的用途，其中所述药物为通过皮下给药的药物。
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