CN105793253B - 自分泌运动因子抑制剂化合物 - Google Patents

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Abstract

本文描述了作为自分泌运动因子抑制剂的化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗与自分泌运动因子活性相关的病况、疾病或病症的方法。

Description

自分泌运动因子抑制剂化合物
相关申请
本申请要求2013年11月22日提交的、名称为“AUTOTAXIN INHIBITOR COMPOUNDS”的美国临时专利申请61/907,965和2014年8月15日提交的、名称为“AUTOTAXIN INHIBITORCOMPOUNDS”的美国临时专利申请62/038,121的权益，其中每一篇专利申请均通过引用整体并入本文。
技术领域
本文描述了作为自分泌运动因子(autotaxin)抑制剂的化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗与自分泌运动因子活性相关的病况、疾病或病症的方法。
背景技术
溶血磷脂酸(LPA)是一种充当例如多种细胞类型的促分裂原、化学引诱物和存活因子的脂质介质。LPA信号传导与例如癌症和纤维化疾病相关。
发明内容
本文所述的化合物是自分泌运动因子(ATX)抑制剂。在一些实施方案中，本文所述的自分泌运动因子抑制剂作为用于治疗或预防这样的疾病或病况的药剂是有用的，其中ATX和/或LPA参与、涉及该疾病的病因学或病理学，或以其他方式与该疾病的至少一种症状相关联。抑制ATX和/或LPA的生理学活性对多种疾病或病况是有用的。ATX-LPA信号传导途径与纤维化疾病和癌症相关。
本文所述的化合物用于治疗这样的疾病或病况，其中自分泌运动因子活性导致该疾病、病症或病况的症状或进展。在一个方面，本文所述的方法、化合物、药物组合物和药物包含自分泌运动因子抑制剂。
在一个方面，本文描述了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
R1为-F、-Cl、-Br、-CN、乙烯基、C3-C6环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-O-C1-C4烷基或-S-C1-C4烷基；
R2为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-NR10S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-OCO2R9、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NHC(＝O)R9、-NHC(＝O)OR9、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4杂烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基，或取代或未取代的单环杂芳基；
环A为单环芳基、双环芳基、单环杂环烷基、单环杂芳基或双环杂芳基；
每个RA为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-NR10S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-OCO2R9、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NHC(＝O)R9、-NHC(＝O)OR9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基，或取代或未取代的单环杂芳基；
m为0、1或2；
L1为不存在、C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C3-C6亚环烷基；
Q为–CO2H、–CO2(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-B(OH)2、–C(＝O)NHSO2R9、–C(＝O)N(R10)2、-SO2NHC(＝O)R9、-CN、四唑基、-OP(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)2或羧酸生物电子等排体；
L2为不存在、C1-C4亚烷基或C3-C7亚环烷基；
L3为–S-、S(＝O)、S(＝O)2或-O-；
环B为单环芳基、双环芳基、单环杂芳基或双环杂芳基；
每个RB独立地为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-NR10S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-OCO2R9、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NHC(＝O)R9、-NHC(＝O)OR9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、C1-C4亚烷基-(取代或未取代的苯基)、取代或未取代的单环杂芳基、C1-C4亚烷基-(取代或未取代的单环杂芳基)、取代或未取代的双环杂芳基，或C1-C4亚烷基-(取代或未取代的双环杂芳基)；
n为0、1或2；
R9为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基，或取代或未取代的双环杂芳基；
每个R10独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基，或取代或未取代的单环杂芳基；或者
连接至同一N原子的两个R10基团与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的杂环。
对于任何及所有实施方案，取代基选自所列出的替代选择的子集。例如，在一些实施方案中，X为-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-。在其他实施方案中，X为-O-或-S-。在其他实施方案中，X为-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-。在一些实施方案中，X为-S-。
在一些实施方案中，R1为-F、-Cl、-Br、-CN、乙烯基、环丙基、环丁基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-O-CH3或-S-CH3。
在一些实施方案中，R1为乙烯基、环丙基或环丁基。
在一些实施方案中，R1为环丙基或环丁基。
在一些实施方案中，R1为-F、-Cl或-Br。
在一些实施方案中，L2不存在或为C1-C4亚烷基；L3为–S-、S(＝O)或S(＝O)2。
在一些实施方案中，L2为不存在、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH(CH3)-。
在一些实施方案中，L1为不存在、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)2-、-C(CH2CH3)2-、环丙基-1,1-二基、环丁基-1,1-二基、环戊基-1,1-二基或环己基-1,1-二基；Q为–CO2H、–CO2(C1-C6烷基)、–C(＝O)NHSO2R9或四唑基。
在一些实施方案中，L1不存在或为-CH2-；Q为–CO2H或–CO2(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下式(II)的结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，环A为苯基、萘基、含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环杂芳基、含有0-4个N原子和1个O或S原子的单环杂芳基、含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的双环杂芳基，或含有0-4个N原子和1个O或S原子的双环杂芳基；环B为苯基、萘基、含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环杂芳基、含有0-4个N原子和1个O或S原子的单环杂芳基、含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的双环杂芳基，或含有0-4个N原子和1个O或S原子的双环杂芳基。
在一些实施方案中，环A为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、蝶啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或氮杂吲哚基。
在一些实施方案中，环A为苯基或萘基。
在一些实施方案中，环A为呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在一些实施方案中，环A为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在一些实施方案中，环A为呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基。
在一些实施方案中，环A为喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、蝶啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或氮杂吲哚基。
在一些实施方案中，每个RA为H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，L3为–S-。
在一些实施方案中，L2不存在。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物具有以下式(III)的结构：
其中，
W为CH、CF或N；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，L1不存在；且Q为–CO2H。
在一些实施方案中，本文描述了式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
R1为-Cl、-Br、-CN或C3-C6环烷基；
R2为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基或C3-C6环烷基；
R3为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基；
W为CH、CF或N；
每个RA为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
L1为不存在、C1-C6亚烷基或C3-C6亚环烷基；
Q为–CO2H、–CO2(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-B(OH)2、–C(＝O)NHSO2R9、–C(＝O)N(R10)2、-SO2NHC(＝O)R9、-CN、四唑基、-OP(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)2或羧酸生物电子等排体；
环B为单环杂芳基；
每个RB独立地为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、C1-C4亚烷基-(取代或未取代的苯基)、取代或未取代的单环杂芳基、C1-C4亚烷基-(取代或未取代的单环杂芳基)、取代或未取代的双环杂芳基，或C1-C4亚烷基-(取代或未取代的双环杂芳基)；
n为0、1或2；
R9为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基，或取代或未取代的双环杂芳基；
每个R10独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基，或取代或未取代的单环杂芳基；或
连接至同一N原子的两个R10基团与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的杂环。
在一些实施方案中，R1为-Cl、-Br、-CN或环丙基。在一些实施方案中，R1为环丙基。在一些实施方案中，R1为-Cl。
在一些实施方案中，L1为不存在、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)2-、-C(CH2CH3)2-、环丙基-1,1-二基、环丁基-1,1-二基、环戊基-1,1-二基或环己基-1,1-二基；且Q为–CO2H、–CO2(C1-C6烷基)、–C(＝O)NHSO2R9或四唑基。
在一些实施方案中，L1为不存在、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或环丙基-1,1-二基；且Q为–CO2H或–CO2(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，L1不存在或为-CH2-；且Q为–CO2H或–CO2(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，环B为含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环杂芳基，或含有0-4个N原子和1个O或S原子的单环杂芳基。
在一些实施方案中，环B为呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在一些实施方案中，每个RA为H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基。
在一些实施方案中，L1为不存在、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或环丙基-1,1-二基；且Q为–CO2H。
在一些实施方案中，L1不存在；且Q为–CO2H。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R2为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、–CH3、–CF3、–CD3、–OCH3、–OCH2CH3、–OCF3或–OCH2CF3；R3为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、–CH3、–CF3、–CD3、–OCH3、–OCH2CH3、–OCF3或–OCH2CF3。
在一些实施方案中，R2为Cl；R3为H、F或Cl。
在一些实施方案中，环B为呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在一些实施方案中，环B为吡唑基。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，RA为H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
RB为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6氘代烷基；R1为-Cl、-Br、-CN或环丙基；R2为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基；且R3为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基。
在一些实施方案中，R1为-Cl或-Br。在一些实施方案中，R1为环丙基。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，RA为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3、-CH3、-CH2CH3、-CF3或-CD3。
在一些实施方案中，RB为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、–CH3、–CF3、–CD3、–OCH3、–OCH2CH3、–OCF3或–OCH2CF3；R3为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、–CH3、–CF3、–CD3、–OCH3、–OCH2CH3、–OCF3或–OCH2CF3。
在一些实施方案中，R2为Cl；R3为H、F或Cl。
在一些实施方案中，L1为不存在、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或环丙基-1,1-二基。
在一些实施方案中，L1不存在。
在一些实施方案中，式(I)、式(II)或式(III)的化合物具有以下式(IV)的结构：
其中，
W为CH、CF或N；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R2为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4羟基烷基。
在一些实施方案中，R2为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、–CH3、–CF3、–CD3、–OCH3、–OCH2CH3、–OCF3、–OCH2CF3或–CH2OH。
在一些实施方案中，R2为Cl。
在一些实施方案中，R3为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4羟基烷基。
在一些实施方案中，R3为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、–CH3、–CF3、–CD3、–OCH3、–OCH2CH3、–OCF3、–OCH2CF3或–CH2OH。
在一些实施方案中，R3为H、F或Cl。
在一些实施方案中，环B为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、蝶啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或氮杂吲哚基。
在一些实施方案中，环B为苯基或萘基。
在一些实施方案中，环B为呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在一些实施方案中，环B为呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基。
在一些实施方案中，环B为吡唑基。
在一些实施方案中，环B为吡唑基；且每个RB独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6氘代烷基；n为1。
在一些实施方案中，环B为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在一些实施方案中，环B为喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、蝶啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或氮杂吲哚基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下式(V)的结构：
其中，
W为CH、CF或N；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，RA为H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基；RB为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6氘代烷基；R1为-F、-Cl、-Br、-CN、C3-C6环烷基、-NH2或-O-C1-C4烷基；R2为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4羟基烷基；R3为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4羟基烷基。
在一些实施方案中，R1为-F、-Cl、-Br、-CN、环丙基、-NH2或-O-CH3。在一些实施方案中，R1为-F、-Cl或-Br。在一些实施方案中，R1为C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R1为环丙基。
在一些实施方案中，式(I)或式(V)的化合物具有以下式(VI)的结构：
其中，
W为CH、CF或N；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，RA为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3、-CH3、-CH2CH3、-CF3或-CD3。在一些实施方案中，RA为H。
在一些实施方案中，RB为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RB为-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。
在一些实施方案中，R2为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、–CH3、–CF3、–CD3、–OCH3、–OCH2CH3、–OCF3、–OCH2CF3或–CH2OH。在一些实施方案中，R2为Cl。
在一些实施方案中，R3为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、–CH3、–CF3、–CD3、–OCH3、–OCH2CH3、–OCF3、–OCH2CF3或–CH2OH。在一些实施方案中，R3为H、F或Cl。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物为：
3-((2,6-二氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-1)；
3-((6-氯-2-氰基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-3)；
3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-4)；
3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-7)；
3-((2-溴-6-氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-2)；
3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-10)；
3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-16)；
3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-13)；
3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-34)；
6-((6-氯-2-环丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-92)；
3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-119)；
3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-120)；
3-((1-(1-(2-(氨基甲酰基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-环丙基-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-121)；
3-((1-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-环丙基-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-122)；
3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-(2-脲基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-123)；
3-((1-(1-(3-羧基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-环丙基-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-124)；
3-((1-(1-(4-氨基-4-氧代丁基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-环丙基-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-125)；
3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-49)；
3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-126)；
3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-(乙基-d5)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-127)；
3-((2,6-二氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-31)；
3-((2,6-二氯-7-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号2-1)；
3-((2-溴-6-氯-7-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号2-2)；
3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号2-3)；
3-((1-(1-(6-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-环丙基-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-128)；
3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-(己-5-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-129)；
3-((1-(1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-环丙基-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-130)；或
3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-(6-(3-(3',6'-二羟基-3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,9'-氧杂蒽]-5-基)脲基)己基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物1-131)。
本文涉及以上针对各种变量描述的基团的任意组合。在整篇说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
在一个方面，本文描述了一种药物组合物，其包含本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于通过静脉内给药、皮下给药、口服给药、吸入、经鼻给药、皮肤给药或眼部给药而施用于哺乳动物。在一些实施方案中，该药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散液、溶液、乳液、软膏或洗剂的形式。
在一个方面，本文描述了治疗或预防任一种本文所述的疾病或病况的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面，本文描述了用于治疗或预防哺乳动物的癌症或纤维化或其组合的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个方面，本文描述了用于治疗或预防哺乳动物的癌症的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该癌症适合于用自分泌运动因子抑制剂治疗。在一些实施方案中，该方法除了施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之外，进一步包括向所述哺乳动物施用第二治疗剂。
在一个方面，本文描述了用于治疗或预防哺乳动物的纤维化的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在其他实施方案中，该纤维化适合于用自分泌运动因子抑制剂治疗。在一些实施方案中，该方法除了施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之外，进一步包括向所述哺乳动物施用第二治疗剂。
上述方面中的任何方面是进一步的实施方案，其中将有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过吸入施用；和/或(e)通过经鼻给药而施用；和/或(f)通过注射施用于哺乳动物；和/或(g)局部施用于哺乳动物；和/或(h)通过眼部给药而施用；和/或(i)经直肠施用于哺乳动物；和/或(j)非全身性地或局部施用于哺乳动物。
上述方面中的任何方面是包括单次施用有效量的所述化合物的进一步的实施方案，包括这样的进一步的实施方案，其中将所述化合物每日一次施用于哺乳动物或将所述化合物在一天的时间段内多次施用于哺乳动物。在一些实施方案中，所述化合物依照连续给药时间表施用。在一些实施方案中，所述化合物依照连续每日给药时间表施用。
涉及ATX依赖性疾病或病况的治疗的任何上述方面是这样的进一步的实施方案，其包括除了施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐之外还施用至少一种其他药剂。在各个实施方案中，各种药剂以任意次序施用，包括同时施用。
在本文公开的任何实施方案中，所述哺乳动物为人。
在一些实施方案中，将本文提供的化合物施用于人。
在一些实施方案中，口服施用本文提供的化合物。
提供了这样的制品，其包括包装材料，在该包装材料内的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及标签，该标签指示该化合物或组合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、药学上可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物用于抑制自分泌运动因子的活性，或用于治疗、预防或改善将会受益于自分泌运动因子活性的抑制的疾病或病况的一种或多种症状。
本文所述的化合物、方法和组合物的其他目标、特征和优势将通过下面的详述而变得明显。然而，应理解，详述和具体实施例尽管说明了具体实施方案，但仅以说明性方式给出，因为在本发明的精神和范围内的各种变化和修改将通过该详述而对本领域技术人员变得明显。
具体实施方式
自分泌运动因子和LPA
自分泌运动因子(ATX、NPP2或E-NPP2)—一种约120kDa的糖蛋白，是一种分泌的核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(NPP)，其具有将细胞外溶血磷脂酰胆碱(LPC)及其他溶血磷脂转化成溶血磷脂酸(LPA)的溶血磷脂酶D活性。ATX被认为导致大部分循环LPA产生。
LPA以自分泌和旁分泌的方式通过特异性G蛋白偶联受体(GPCR)如LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6、LPA7、LPA8的组起作用，从而产生多种生物响应。例如，已知溶血磷脂如溶血磷脂酸(LPA)影响诸如细胞增殖、分化、存活、迁移、粘附、侵袭和形态发生等生物功能。此外，已知LPA在诸如血小板活化、平滑肌收缩、肌动蛋白应力纤维形成和细胞迁移等过程中起作用。
已经在动物和人的各种生物流体如血清、血浆、脑脊液、精液、尿液以及唾液中检测到ATX和LPA，提示它们是用于预测某些疾病的潜在生物标志物。例如，在患有慢性肝病的患者和孕妇中，血清ATX浓度和活性升高。此外，已经发现，手术后损伤或较差的营养状态导致手术后癌症患者的ATX浓度较低。此外，已知ATX对正常发育必不可少。例如，ATX缺乏的小鼠在胚胎的第9.5天死亡，其卵黄囊和胚胎中都有重大的血管缺陷。而且，发现在胚胎的第8.5天，ATX缺乏的胚胎具有畸形的尿囊、神经管缺陷和不对称的头褶。
癌症
已经证明，ATX增加肿瘤的细胞运动性、新血管形成、增殖和攻击性。它在多个肿瘤谱系如乳腺癌、肾癌、肝癌、成胶质细胞瘤、卵巢癌和前列腺癌中上调。
在一些实施方案中，本文公开了用本文公开的化合物治疗癌症的方法。
ATX是一种最初从人黑素瘤细胞的条件培养基中分离的促转移酶(prometastaticenzyme)。此外，经常在恶性肿瘤组织如乳腺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、胰腺癌和成胶质细胞瘤中观察到ATX过表达。LPA还通过增加细胞的运动性和侵袭性来导致肿瘤发生。
如本文所用的术语“癌症”是指倾向于以不受控的方式增殖并在一些情况下倾向于转移(扩散)的细胞异常生长。癌症的类型包括但不限于处于疾病的任何阶段的、有或没有转移的实体瘤(如膀胱、肠、脑、乳房、子宫内膜、心脏、肾、肺、肝、子宫、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其他内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑素瘤或基底细胞癌)的实体瘤)或血液肿瘤(如白血病和淋巴瘤)。
纤维化
在一些实施方案中，本文公开了用本文公开的化合物治疗纤维化的方法。
如本文所用的“纤维化”是指在创伤、炎症、组织修复、免疫反应、细胞增生和瘤形成之后发生的细胞外基质成分的积累。
在一些实施方案中，本文公开了减少组织的纤维化的方法，该方法包括使纤维化细胞或组织与足以减少或抑制该纤维化的量的本文公开的化合物接触。在一些实施方案中，该纤维化包括纤维化病况。
在一些实施方案中，减少纤维化或治疗纤维化病况包括减少或抑制以下的一种或多种：细胞外基质蛋白的形成或沉积；促纤维化细胞类型的数目(例如，成纤维细胞或免疫细胞数目)；纤维化病变内的细胞胶原或羟脯氨酸含量；纤维发生蛋白的表达或活性；或减少与炎性反应相关的纤维化。
在一些实施方案中，所述纤维化病况是原发性纤维化。在一些实施方案中，所述纤维化病况是特发性的。在一些实施方案中，所述纤维化病况与疾病、毒素、损伤(例如，环境危害)、医学治疗或其组合相关(例如，是继发性的)。
在一些实施方案中，所述纤维化病况是肺的纤维化病况(肺纤维化)、肝的纤维化病况(肝纤维化)、心脏或脉管系统的纤维化病况(心脏纤维化)、肾的纤维化病况(肾纤维化)、皮肤的纤维化病况、胃肠道的纤维化病况或其组合。
在一些实施方案中，所述纤维化病况是肺的纤维化病况。在一些实施方案中，肺的纤维化病况选自以下的一种或多种：肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、普通型间质性肺炎(UIP)、间质性肺病、隐源性纤维化肺泡炎(CFA)、闭塞性细支气管炎或支气管扩张。在一些实施方案中，用本发明的方法治疗的肺的纤维化病况与癌症治疗相关(例如，继发于癌症治疗)。
在一些实施方案中，所述纤维化病况为肝的纤维化病况。
在一些实施方案中，所述纤维化病况为心脏的纤维化病况。
在一些实施方案中，所述纤维化病况为肾的纤维化病况。
在一些实施方案中，所述纤维化病况为皮肤的纤维化病况。
在一些实施方案中，所述纤维化病况为胃肠道的纤维化病况。
化合物
本文所述的化合物，包括其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物和药学上可接受的溶剂化物，是自分泌运动因子抑制剂。
在一个方面，本文描述了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
R1为-F、-Cl、-Br、-CN、乙烯基、C3-C6环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-O-C1-C4烷基或-S-C1-C4烷基；
R2为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-NR10S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-OCO2R9、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NHC(＝O)R9、-NHC(＝O)OR9、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4杂烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基，或取代或未取代的单环杂芳基；
环A为单环芳基、双环芳基、单环杂环烷基、单环杂芳基或双环杂芳基；
每个RA为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-NR10S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-OCO2R9、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NHC(＝O)R9、-NHC(＝O)OR9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基，或取代或未取代的单环杂芳基；
m为0、1或2；
L1为不存在、C1-C6亚烷基、C1-C6氟亚烷基或C3-C6亚环烷基；
Q为–CO2H、–CO2(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-B(OH)2、–C(＝O)NHSO2R9、–C(＝O)N(R10)2、-SO2NHC(＝O)R9、-CN、四唑基、-OP(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)2或羧酸生物电子等排体；
L2为不存在、C1-C4亚烷基或C3-C7亚环烷基；
L3为–S-、S(＝O)、S(＝O)2或-O-；
环B为单环芳基、双环芳基、单环杂芳基或双环杂芳基；
每个RB独立地为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-NR10S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-OCO2R9、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-OC(＝O)N(R10)2、-NHC(＝O)R9、-NHC(＝O)OR9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、C1-C4亚烷基-(取代或未取代的苯基)、取代或未取代的单环杂芳基、C1-C4亚烷基-(取代或未取代的单环杂芳基)、取代或未取代的双环杂芳基，或C1-C4亚烷基-(取代或未取代的双环杂芳基)；
n为0、1或2；
R9为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基，或取代或未取代的双环杂芳基；
每个R10独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基，或取代或未取代的单环杂芳基；或
连接至同一N原子的两个R10基团与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的杂环。
对于任何及所有实施方案，取代基选自所列出的替代选择的子集。例如，在一些实施方案中，X为-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-。在其他实施方案中，X为-O-或-S-。在其他实施方案中，X为-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-。在一些实施方案中，X为-S-。
在一些实施方案中，R1为-F、-Cl、-Br、-CN、乙烯基、环丙基、环丁基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-O-CH3或-S-CH3。
在一些实施方案中，R1为乙烯基、环丙基或环丁基。
在一些实施方案中，R1为环丙基或环丁基。
在一些实施方案中，R1为-F、-Cl或-Br。
在一些实施方案中，L2不存在或为C1-C4亚烷基；L3为–S-、S(＝O)或S(＝O)2。
在一些实施方案中，L2为不存在、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH(CH3)-。
在一些实施方案中，L1为不存在、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)2-、-C(CH2CH3)2-、环丙基-1,1-二基、环丁基-1,1-二基、环戊基-1,1-二基或环己基-1,1-二基；Q为–CO2H、–CO2(C1-C6烷基)、–C(＝O)NHSO2R9或四唑基。
在一些实施方案中，L1不存在或为-CH2-；Q为–CO2H或–CO2(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下式(II)的结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，环A为苯基、萘基、含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环杂芳基、含有0-4个N原子和1个O或S原子的单环杂芳基、含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的双环杂芳基，或含有0-4个N原子和1个O或S原子的双环杂芳基；环B为苯基、萘基、含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环杂芳基、含有0-4个N原子和1个O或S原子的单环杂芳基、含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的双环杂芳基，或含有0-4个N原子和1个O或S原子的双环杂芳基。
在一些实施方案中，环A为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、蝶啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或氮杂吲哚基。
在一些实施方案中，环A为苯基或萘基。
在一些实施方案中，环A为呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在一些实施方案中，环A为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在一些实施方案中，环A为呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基。
在一些实施方案中，环A为喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、蝶啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或氮杂吲哚基。
在一些实施方案中，每个RA为H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，L3为–S-。
在一些实施方案中，L2不存在。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物具有以下式(III)的结构：
其中，
W为CH、CF或N；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，L1不存在；且Q为–CO2H。
在一些实施方案中，本文描述了式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
R1为-Cl、-Br、-CN或C3-C6环烷基；
R2为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基或C3-C6环烷基；
R3为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基；
W为CH、CF或N；
每个RA为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
L1为不存在、C1-C6亚烷基或C3-C6亚环烷基；
Q为–CO2H、–CO2(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-B(OH)2、–C(＝O)NHSO2R9、–C(＝O)N(R10)2、-SO2NHC(＝O)R9、-CN、四唑基、-OP(＝O)(OH)2、-P(＝O)(OH)2或羧酸生物电子等排体；
环B为单环杂芳基；
每个RB独立地为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、C1-C4亚烷基-(取代或未取代的苯基)、取代或未取代的单环杂芳基、C1-C4亚烷基-(取代或未取代的单环杂芳基)、取代或未取代的双环杂芳基，或C1-C4亚烷基-(取代或未取代的双环杂芳基)；
n为0、1或2；
R9为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基，或取代或未取代的双环杂芳基；
每个R10独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基，或取代或未取代的单环杂芳基；或
连接至同一N原子的两个R10基团与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的杂环。
在一些实施方案中，R1为-Cl、-Br、-CN或环丙基。在一些实施方案中，R1为环丙基。在一些实施方案中，R1为-Cl。
在一些实施方案中，L1为不存在、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)2-、-C(CH2CH3)2-、环丙基-1,1-二基、环丁基-1,1-二基、环戊基-1,1-二基或环己基-1,1-二基；且Q为–CO2H、–CO2(C1-C6烷基)、–C(＝O)NHSO2R9或四唑基。
在一些实施方案中，L1为不存在、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或环丙基-1,1-二基；并且Q为–CO2H或–CO2(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，L1为不存在、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)2-或-C(CH2CH3)2-。在一些实施方案中，L1为不存在、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)2-或-C(CH2CH3)2-。在一些实施方案中，L1为不存在、-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。在一些实施方案中，L1不存在或为-CH2-。
在一些实施方案中，L1为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)2-或-C(CH2CH3)2-。在一些实施方案中，L1为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)2-或-C(CH2CH3)2-。在一些实施方案中，L1为-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。在一些实施方案中，L1为-CH2-。
在一些实施方案中，L1不存在或为-CH2-；并且Q为–CO2H或–CO2(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，环B为含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环杂芳基，或含有0-4个N原子和1个O或S原子的单环杂芳基。
在一些实施方案中，环B为呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在一些实施方案中，每个RA为H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基。
在一些实施方案中，L1为不存在、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或环丙基-1,1-二基；且Q为–CO2H。
在一些实施方案中，L1为不存在；且Q为–CO2H。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R2为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、–CH3、–CF3、–CD3、–OCH3、–OCH2CH3、–OCF3或–OCH2CF3；R3为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、–CH3、–CF3、–CD3、–OCH3、–OCH2CH3、–OCF3或–OCH2CF3。
在一些实施方案中，R2为Cl；R3为H、F或Cl。
在一些实施方案中，环B为呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在一些实施方案中，环B为吡唑基。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，RA为H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
RB为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6氘代烷基；R1为-Cl、-Br、-CN或环丙基；R2为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基；且R3为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基。
在一些实施方案中，R1为-Cl或-Br。在一些实施方案中，R1为环丙基。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，RA为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3、-CH3、-CH2CH3、-CF3或-CD3。
在一些实施方案中，RB为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、–CH3、–CF3、–CD3、–OCH3、–OCH2CH3、–OCF3或–OCH2CF3；R3为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、–CH3、–CF3、–CD3、–OCH3、–OCH2CH3、–OCF3或–OCH2CF3。
在一些实施方案中，R2为Cl；R3为H、F或Cl。
在一些实施方案中，L1为不存在、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或环丙基-1,1-二基。
在一些实施方案中，L1不存在。
在一些实施方案中，式(I)、式(II)或式(III)的化合物具有以下式(IV)的结构：
其中，
W为CH、CF或N；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R2为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4羟基烷基。
在一些实施方案中，R2为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、–CH3、–CF3、–CD3、–OCH3、–OCH2CH3、–OCF3、–OCH2CF3或–CH2OH。
在一些实施方案中，R2为Cl。
在一些实施方案中，R3为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4羟基烷基。
在一些实施方案中，R3为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、–CH3、–CF3、–CD3、–OCH3、–OCH2CH3、–OCF3、–OCH2CF3或–CH2OH。
在一些实施方案中，R3为H、F或Cl。
在一些实施方案中，环B为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、蝶啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或氮杂吲哚基。
在一些实施方案中，环B为苯基或萘基。
在一些实施方案中，环B为呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在一些实施方案中，环B为呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基。
在一些实施方案中，环B为吡唑基。
在一些实施方案中，环B为吡唑基；且每个RB独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6氘代烷基；n为1。
在一些实施方案中，环B为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
在一些实施方案中，环B为喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、蝶啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或氮杂吲哚基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下式(V)的结构：
其中，
W为CH、CF或N；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，RA为H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基；RB为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6氘代烷基；R1为-F、-Cl、-Br、-CN、C3-C6环烷基、-NH2或-O-C1-C4烷基；R2为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4羟基烷基；R3为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4羟基烷基。
在一些实施方案中，R1为-F、-Cl、-Br、-CN、环丙基、-NH2或-O-CH3。在一些实施方案中，R1为-F、-Cl或-Br。在一些实施方案中，R1为-Cl。在一些实施方案中，R1为C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R1为环丙基。
在一些实施方案中，式(I)或式(V)的化合物具有以下式(VI)的结构：
其中，
W为CH、CF或N；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，式(I)或式(V)的化合物具有以下式(VII)的结构：
其中，
W为CH、CF或N；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，RA为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3、-CH3、-CH2CH3、-CF3或-CD3。在一些实施方案中，RA为H。
在一些实施方案中，RB为C1-C6烷基。在一些实施方案中，RB为-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。
在一些实施方案中，R2为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、–CH3、–CF3、–CD3、–OCH3、–OCH2CH3、–OCF3、–OCH2CF3或–CH2OH。在一些实施方案中，R2为Cl。
在一些实施方案中，R3为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、–CH3、–CF3、–CD3、–OCH3、–OCH2CH3、–OCF3、–OCH2CF3或–CH2OH。在一些实施方案中，R3为H、F或Cl。
在一些实施方案中，W为CH、CF或N。在一些实施方案中，W为CH。在一些实施方案中，W为CH或CF。在一些实施方案中，W为CF。在一些实施方案中，W为N。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
其中，
W为CH、CF或N；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R1为-Cl或环丙基。在一些实施方案中，R1为-Cl。在一些实施方案中，R1为环丙基。
在一些实施方案中，R1如表1和2中所述。在一些实施方案中，R3如表1和2中所述。在一些实施方案中，RB如表1和2中所述。在一些实施方案中，R1、R3和RB如表1和2中所述。在一些实施方案中，L1如表2中所述。
本文涉及以上针对各种变量描述的基团的任意组合。在整篇说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
示例性的化合物包括以下化合物：
表1：
表1中的化合物被命名为：
3-((2,6-二氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-1)；
3-((2-溴-6-氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-2)；
3-((6-氯-2-氰基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-3)；
3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-4)；
3-((2-氨基-6-氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-5)；
3-((6-氯-2-甲氧基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-6)；
3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-7)；
3-((2-溴-6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-8)；
3-((6-氯-2-氰基-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-9)；
3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-10)；
3-((2-氨基-6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-11)；
3-((6-氯-7-氟-2-甲氧基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-12)；
3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-13)；
3-((2-溴-6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-14)；
3-((6-氯-2-氰基-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-15)；
3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-16)；
3-((2-氨基-6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-17)；
3-((6-氯-7-氟-2-甲氧基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-18)；
3-((2,6-二氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-19)；
3-((2-溴-6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-20)；
3-((6-氯-2-氰基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-21)；
3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-22)；
3-((2-氨基-6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-23)；
3-((6-氯-2-甲氧基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-24)；
3-((2,6-二氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-25)；
3-((2-溴-6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-26)；
3-((6-氯-2-氰基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-27)；
3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-28)；
3-((2-氨基-6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-29)；
3-((6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-30)；
3-((2,6-二氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-31)；
3-((2-溴-6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-32)；
3-((6-氯-2-氰基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-33)；
3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-34)；
3-((2-氨基-6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-35)；
3-((6-氯-2-甲氧基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-36)；
3-((2,6-二氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-37)；
3-((2-溴-6-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-38)；
3-((6-氯-2-氰基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-39)；
3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-40)；
3-((2-氨基-6-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-41)；
3-((6-氯-2-甲氧基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-42)；
3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-43)；
3-((2-溴-6-氯-7-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-44)；
3-((6-氯-2-氰基-7-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-45)；
3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-46)；
3-((2-氨基-6-氯-7-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-47)；
3-((6-氯-7-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-48)；
3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-49)；
3-((2-溴-6-氯-7-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-50)；
3-((6-氯-2-氰基-7-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-51)；
3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-52)；
3-((2-氨基-6-氯-7-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-53)；
3-((2,6-二氯-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-54)；
3-((2-溴-6-氯-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-55)；
3-((6-氯-2-氰基-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-56)；
3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-57)；
3-((2-氨基-6-氯-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-58)；
3-((6-氯-2-甲氧基-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-59)；
3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-60)；
3-((2-溴-6-氯-7-氟-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-61)；
3-((6-氯-2-氰基-7-氟-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-62)；
3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-63)；
3-((2-氨基-6-氯-7-氟-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-64)；
3-((6-氯-7-氟-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸(化合物编号1-65)；
3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-66)；
3-((2-溴-6-氯-7-氟-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-67)；
3-((6-氯-2-氰基-7-氟-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-68)；
3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-69)；
3-((2-氨基-6-氯-7-氟-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-70)；
6-((2,6-二氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-71)；
6-((2-溴-6-氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-72)；
6-((6-氯-2-氰基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-73)；
6-((6-氯-2-环丙基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-74)；
6-((2-氨基-6-氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-75)；
6-((6-氯-2-甲氧基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-76)；
6-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-77)；
6-((2-溴-6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-78)；
6-((6-氯-2-氰基-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-79)；
6-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-80)；
6-((2-氨基-6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-81)；
6-((6-氯-7-氟-2-甲氧基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-82)；
6-((2,6-二氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-83)；
6-((2-溴-6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-84)；
6-((6-氯-2-氰基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-85)；
6-((6-氯-2-环丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-86)；
6-((2-氨基-6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-87)；
6-((6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-88)；
6-((2,6-二氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-89)；
6-((2-溴-6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-90)；
6-((6-氯-2-氰基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-91)；
6-((6-氯-2-环丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-92)；
6-((2-氨基-6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-93)；
6-((6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-94)；
6-((2,6-二氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-95)；
6-((2-溴-6-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-96)；
6-((6-氯-2-氰基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-97)；
6-((6-氯-2-环丙基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-98)；
6-((2-氨基-6-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-99)；
6-((6-氯-2-甲氧基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-100)；
6-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-101)；
6-((2-溴-6-氯-7-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-102)；
6-((6-氯-2-氰基-7-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-103)；
6-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-104)；
6-((2-氨基-6-氯-7-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-105)；
6-((6-氯-7-氟-2-甲氧基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-106)；
6-((2,6-二氯-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-107)；
6-((2-溴-6-氯-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-108)；
6-((6-氯-2-氰基-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-109)；
6-((6-氯-2-环丙基-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-110；
6-((2-氨基-6-氯-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-111)；
6-((6-氯-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-112)；
6-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-113)；
6-((2-溴-6-氯-7-氟-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-114)；
6-((6-氯-2-氰基-7-氟-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-115)；
6-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-116)；
6-((2-氨基-6-氯-7-氟-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-117)；
6-((6-氯-7-氟-1-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-118)；
3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-119)；
3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-120)；
3-(1-(1-(2-(氨基甲酰基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-(6-氯-2-环丙基-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-121)；
3-(1-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)-(6-氯-2-环丙基-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-122)；
3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-(2-脲基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-123)；
3-(1-(1-(3-羧基丙基)-1H-吡唑-4-基)-(6-氯-2-环丙基-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-124)；
3-(1-(1-(4-氨基-4-氧代丁基)-1H-吡唑-4-基)-(6-氯-2-环丙基-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-125)；
3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-126)；
3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-(2H5)乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸；(化合物编号1-127)；
3-(1-(1-(6-氨基己基)-1H-吡唑-4-基)-(6-氯-2-环丙基-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-128)；
3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-(己-5-炔基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-129)；
3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-130)；
3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-(6-(3-(3',6'-二羟基-3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,9'-氧杂蒽]-5-基)脲基)己基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-131)；
3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-(4-(甲基氨基)-4-氧代丁基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-132)；
3-(6-氯-2-环丙基-1-(1-(4-(二甲基氨基)-4-氧代丁基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-133)；
3-(1-(1-(4-氨基-3,3-二甲基-4-氧代丁基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-环丙基-7-氟-1H-吲哚-3-基硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号1-134)；
6-(1-(1-(4-氨基-4-氧代丁基)-1H-吡唑-4-基)-(6-氯-2-环丙基-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-135)；
6-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-(4-(甲基氨基)-4-氧代丁基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-136)；
6-((6-氯-2-环丙基-1-(1-(4-(二甲基氨基)-4-氧代丁基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-137)；
6-(1-(1-(4-氨基-3,3-二甲基-4-氧代丁基)-1H-吡唑-4-基)-(6-氯-2-环丙基-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶甲酸(化合物编号1-138)。
表2：
表2中的化合物被命名为：
3-((2,6-二氯-7-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号2-1)；
3-((2-溴-6-氯-7-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号2-2)；
3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号2-3)；
3-((6-氯-2-氰基-7-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物编号2-4)；
2-(3-((2,6-二氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯基)乙酸(化合物编号2-5)；
2-(3-((2-溴-6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯基)乙酸(化合物编号2-6)；
2-(3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯基)乙酸(化合物编号2-7)；
2-(3-((6-氯-2-氰基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯基)乙酸(化合物编号2-8)；
2-(3-((2,6-二氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯基)-2-甲基丙酸(化合物编号2-9)；
2-(3-((2-溴-6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯基)-2-甲基丙酸(化合物编号2-10)；
2-(3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯基)-2-甲基丙酸(化合物编号2-11)；
2-(3-((6-氯-2-氰基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯基)-2-甲基丙酸(化合物编号2-12)
1-(3-((2,6-二氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯基)环丙烷甲酸(化合物编号2-13)；
1-(3-((2-溴-6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯基)环丙烷甲酸(化合物编号2-14)；
1-(3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯基)环丙烷甲酸(化合物编号2-15)；
1-(3-((6-氯-2-氰基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯基)环丙烷甲酸(化合物编号2-16)；
2-(3-((2,6-二氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯基)乙酸(化合物编号2-17)；
2-(3-((2-溴-6-氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯基)乙酸(化合物编号2-18)；
2-(3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯基)乙酸(化合物编号2-19)；
2-(3-((6-氯-2-氰基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯基)乙酸(化合物编号2-20)；
2-(3-((2,6-二氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯基)-2-甲基丙酸(化合物编号2-21)；
2-(3-((2-溴-6-氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯基)-2-甲基丙酸(化合物编号2-22)；
2-(3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯基)-2-甲基丙酸(化合物编号2-23)；
2-(3-((6-氯-2-氰基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯基)-2-甲基丙酸(化合物编号2-24)
1-(3-((2,6-二氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯基)环丙烷甲酸(化合物编号2-25)；
1-(3-((2-溴-6-氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯基)环丙烷甲酸(化合物编号2-26)；
1-(3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯基)环丙烷甲酸(化合物编号2-27)；
1-(3-((6-氯-2-氰基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯基)环丙烷甲酸(化合物编号2-28)；
2-(6-((2,6-二氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶-2-基)乙酸(化合物编号2-29)；
2-(6-((2,6-二氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酸(化合物编号2-30)；
1-(6-((2,6-二氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶-2-基)环丙烷甲酸(化合物编号2-31)；
2-(6-((2,6-二氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶-2-基)乙酸(化合物编号2-32)；
2-(6-((2,6-二氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酸(化合物编号2-33)；
1-(6-((2,6-二氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)吡啶-2-基)环丙烷甲酸(化合物编号2-34)。
在一个方面，本文所述的化合物为药学上可接受的盐的形式。同样地，具有相同类型的活性的这些化合物的活性代谢物也包括在本发明的范围内。此外，本文所述的化合物可以以未溶剂化的形式以及用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式存在。本文所提出的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
如本文所用的“药学上可接受的”是指诸如载体或稀释剂的物质，其不消除化合物的生物活性或性质并且是相对无毒的，即，该物质施用于个体时不会引起不期望的生物效应或不会与其中所含的组合物的任意组分以有害的方式相互作用。
术语“药学上可接受的盐”是指一种形式的治疗活性剂，其由治疗活性剂的阳离子形式与合适的阴离子组合而组成，或者在替代实施方案中，由治疗活性剂的阴离子形式与合适的阳离子组合而组成。Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selectionand Use.International Union of Pure and Applied Chemistry,Wiley-VCH 2002。S.M.Berge,L.D.Bighley,D.C.Monkhouse,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。P.H.Stahl和C.G.Wermuth编著,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。相比于非离子型物质，药用盐通常在胃液和肠液中溶解度更大且溶解更迅速，因此其固体剂型是有用的。而且，因为其溶解度通常为pH的函数，所以在消化道的一个或另一个部分中的选择性溶出是可能的，并且这种能力可作为延迟和持续释放性质的一个方面而被操控。同样，因为成盐分子可以与中性形式平衡，所以可以调节生物膜通过。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐通过使本文所述的化合物与酸反应而获得。在一些实施方案中，本文所述的化合物(即，游离碱形式)是碱性的并且与有机酸或无机酸反应。无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和偏磷酸。有机酸包括但不限于，1-羟基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羟基乙磺酸；2-氧代戊二酸；4-乙酰氨基苯甲酸；4-氨基水杨酸；乙酸；己二酸；抗坏血酸(L)；天冬氨酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟脑酸(+)；樟脑-10-磺酸(+)；羊蜡酸(癸酸)；羊油酸(己酸)；羊脂酸(辛酸)；碳酸；肉桂酸；柠檬酸；环拉酸；十二烷基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；富马酸；半乳糖二酸；龙胆酸；葡庚糖酸(D)；葡糖酸(D)；葡糖醛酸(D)；谷氨酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；马尿酸；异丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；月桂酸；马来酸；苹果酸(-L)；丙二酸；扁桃酸(DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；烟酸；油酸；草酸；棕榈酸；帕莫酸；磷酸；丙酸；焦谷氨酸(-L)；水杨酸；癸二酸；硬脂酸；琥珀酸；硫酸；酒石酸(+L)；硫氰酸；甲苯磺酸(对)；和十一碳烯酸。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物制备成氯化物盐、硫酸盐、溴化物盐、甲磺酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐。在一些实施方案中，将本文所述的化合物制备为盐酸盐。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐通过使本文所述的化合物与碱反应而获得。在一些实施方案中，本文所述的化合物是酸性的并且与碱反应。在此类情况下，本文所述的化合物的酸性质子被金属离子如锂、钠、钾、镁、钙或铝离子所替代。在一些情况下，本文所述的化合物与有机碱配位，该有机碱例如是但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)、葡甲胺、N-甲基葡糖胺、二环己胺、三(羟甲基)甲胺。在其他情况下，本文所述的化合物与诸如但不限于精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成盐。用于与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂等。在一些实施方案中，将本文提供的化合物制备为钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、葡甲胺盐、N-甲基葡糖胺盐或铵盐。在一些实施方案中，将本文提供的化合物制备为钠盐。
应理解，提及药学上可接受的盐包括溶剂加成形式。在一些实施方案中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物在本文所述的过程中方便地制备或形成。此外，本文提供的化合物任选地以未溶剂化以及溶剂化的形式存在。
本文所述的方法和制剂包括使用本文所述的化合物的N-氧化物(若合适)、结晶形式(也称为多晶型物)或药学上可接受的盐，以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物的有机基团(例如，烷基基团、芳香环)上的位点易发生各种代谢反应。在有机基团上并入合适的取代基将减少、最小化或消除该代谢途径。在具体的实施方案中，仅举例而言，用于减少或消除芳香环对代谢反应的敏感性的合适取代基为卤素、氘、烷基基团、卤代烷基基团或氘代烷基基团。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物通过同位素(例如，采用放射性同位素)或通过另外其他手段标记，包括但不限于使用生色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。
本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然中发现的原子质量或质量数不同的原子替代之外，该同位素标记的化合物与在本文提出的各个通式和结构中描述的那些化合物相同。可以并入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，诸如，例如，2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。在一个方面，本文所述的同位素标记的化合物，例如其中并入放射性同位素如3H和14C的那些化合物，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。在一个方面，用同位素如氘取代提供了由更高的代谢稳定性导致的某些治疗优势，诸如，例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个立体中心，并且每个立体中心独立地以R或S构型存在。本文提出的化合物包括所有非对映体、对映体、阻转异构体和差向异构体形式及其合适的混合物。本文提供的化合物和方法包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其合适的混合物。
如果需要，通过诸如立体选择性合成和/或经由手性色谱柱分离立体异构体等方法来获得单独的立体异构体。在某些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物/盐，分离非对映体并回收光学纯的对映体，从而将本文所述的化合物制备成其单独的立体异构体。在一些实施方案中，采用本文所述的化合物的共价非对映体衍生物进行对映体的拆分。在另一个实施方案中，非对映体通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在其他实施方案中，通过色谱法或通过形成非对映体盐并通过重结晶或色谱法或其任意组合分离来进行立体异构体的分离。Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,JohnWiley And Sons,Inc.,1981。在一些实施方案中，立体异构体通过立体选择性合成获得。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物制备成前药。“前药”是指在体内转化成母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下它们比母体药物更容易施用。例如，它们可通过口服而生物利用，而母体药物不能。进一步或替代地，前药还具有相对于母体药物在药物组合物中改善的溶解度。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效的水溶解度。前药的非限制性实例是本文所述的化合物，其作为酯(“前药”)施用但随后被代谢水解以提供活性实体。前药的另一个实例是与酸基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中该肽被代谢从而露出活性部分。在某些实施方案中，在体内施用时，前药被化学转化成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
本文所述的化合物的前药包括但不限于酯、醚、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰基氧基烷基衍生物、叔胺的季胺衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、磷酸酯和磺酸酯。参见，例如Design of Prodrugs,Bundgaard,A.编著,Elseview,1985和Methodin Enzymology,Widder,K.等人,编著；Academic,1985,vol.42,p.309-396；Bundgaard,H.“Design and Application of Prodrugs”,于A Textbook of Drug Design andDevelopment,Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编著,1991,第5章,p.113-191；以及Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992,8,1-38，每一篇文献均通过引用并入本文。在一些实施方案中，本文公开的化合物的羟基基团用于形成前药，其中该羟基基团并入到酰基氧基烷基酯、烷氧羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖脂、醚等中。在一些实施方案中，本文公开的化合物的羟基基团为一种前药，其中该羟基随后在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，使用羧基基团提供酯或酰胺(即，前药)，该酯或酰胺随后在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，将本文所述的化合物制备为烷基酯前药。
本文所述的化合物的前药形式(其中该前药在体内代谢以提供本文所述的化合物)包括在权利要求的范围内。在一些情况下，一些本文所述的化合物是另一种衍生物或活性化合物的前药。
在另外或进一步的实施方案中，本文所述的化合物在向有需要的生物体施用后被代谢，以产生代谢物，该代谢物随后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
本文公开的化合物的“代谢物”是在该化合物被代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指在化合物被代谢时形成的该化合物的生物活性衍生物。如本文所用的，术语“代谢”是指以下过程(包括但不限于水解反应和被酶催化的反应)的总和，通过这些过程，特定的物质被生物体改变。因此，酶可产生化合物的特定结构变化。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基基团的转移。本文公开的化合物的代谢物任选地通过将化合物施用于宿主并分析来自该宿主的组织样品，或通过将化合物与肝细胞在体外温育并分析所得的化合物来进行鉴定。
化合物的合成
本文所述的化合物使用标准合成技术或使用本领域已知的方法结合本文所述的方法来合成。
采用如在综述“Practical methodologies for the synthesis of indoles”Humphrey和Kuethe,Chem.Rev.,2006,106,2875-2911中描述的标准方法，通过化学合成容易地制备吲哚类。化合物使用标准有机化学技术如在例如March’s Advanced OrganicChemistry,第6版,John Wiley and Sons,Inc.中描述的技术来制备。可以使用用于本文所述的合成转化的替代反应条件，如溶剂、反应温度、反应时间的变化以及不同化学试剂和其他反应条件。起始材料可从商业来源获得或易于制备。
在一些实施方案中，吲哚化合物的制备从流程1中所示的步骤顺序开始。
流程I
在一些实施方案中，采用Sonogashira交叉偶合条件用TMS-乙炔处理Boc保护的2-碘苯胺(I-1)以产生炔I-2，该炔在随后用碱处理后环化，从而产生具有通用结构I-3的吲哚。
在其他实施方案中，吲哚化合物的制备从流程II中所示的步骤顺序开始。
流程II
流程II中描述了Leimgruber-Batcho吲哚合成。取代的邻硝基甲苯II-1可与二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)反应，以产生乙烯基中间体II-2。例如采用硼化镍和肼进行的还原性环化随后产生具有通用结构II-3的吲哚。
在其他实施方案中，吲哚化合物的制备从流程III中所示的步骤顺序开始。
流程III
Bartoli吲哚合成在流程III中示出，并且其需要邻位取代的硝基苯(III-1)。用乙烯基镁格氏试剂处理III-1产生具有通用结构III-2的吲哚。
在一些实施方案中，将2-H吲哚如流程IV所示官能化。
流程IV
在一些实施方案中，在惰性溶剂中用NCS或NBS处理具有通用结构IV-1或IV-2的2-H吲哚，产生具有通用结构IV-3或IV-4的2-氯代或溴代吲哚。
在其他实施方案中，使用2-氧化吲哚如流程V中所示制备本文所述的化合物。
流程V
在一些实施方案中，用POCl3或POBr3处理2-氧化吲哚如V-1，以产生2-氯代或2-溴代衍生物V-2。在一些实施方案中，然后将化合物V-2在吲哚的C-3处官能化，以通过在NCS的存在下与适当取代的芳基硫酚反应来引入3-硫醚基团，从而得到具有结构V-3的化合物。在进一步的实施方案中，2-卤代取代基随后转化成含有2-氰基取代基的V-4。在一些实施方案中，在靶催化剂如Pd2(dba)3和配体如xantphos的存在下使用有机金属试剂如Zn(CN)2进行该转化。可以在高温下使用替代的CN来源如CuCN。制备2-氰基吲哚的其他方法包括相应的伯酰胺的脱水。在一些实施方案中，通过在Suzuki型偶合条件下用环丙基硼酸处理V-3来实现2-环丙基基团的引入，从而产生V-5。
在一些实施方案中，本文所述的吲哚化合物如流程VI中所示制备。
流程VI
在一些实施方案中，采用肼VI-1或VI-2以及环丙基酮VI-3a的Fisher吲哚反应用于制备具有通用结构VI-4的2-环丙基吲哚(流程VI)。在一些实施方案中，采用环丙基酮VI- 3b制备3-硫基取代的2-环丙基吲哚VI-5。
可以如流程VII中所示进一步修饰具有通用结构VII-1的N-H吲哚。
流程VII
用碱如NaH处理、随后用亲电子体(例如BrCH2CONR’R”或BrCH2CH2CO2tBu或ClCH2芳基)烷基化可形成具有通用结构VII-2的化合物。然后可以采用标准的化学转化对吲哚N-取代基进行后续的化学修饰。可采用Ullman型条件实现直接芳基化或杂芳基化，以产生VII- 3。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如实施例中所概述的那样合成。
某些术语
除非另有说明，否则在本申请中所用的下列术语具有以下给出的定义。术语“包括”以及其他形式如“包含”的使用是非限制性的。本文所用的章节标题仅用于组织的目的，而不应理解为限制所描述的主题。
如本文所用的，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3……C1-Cx。仅举例而言，被称为"C1-C4"的基团表示该部分中存在一到四个碳原子，即含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团。因此，仅举例而言，"C1-C4烷基"表示该烷基基团中存在一到四个碳原子，即该烷基基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“烷基”基团是指脂肪烃基团。烷基基团是支链或直链。在一些实施方案中，“烷基”基团具有1到10个碳原子，即C1-C10烷基。每当其在本文中出现时，数值范围如“1到10”是指在该给定范围内的每个整数；例如，“1到10个碳原子”意味着该烷基基团由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直到并包括10个碳原子组成，但是本定义还包括没有指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在一个方面，该烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。典型的烷基基团包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基或己基。
“亚烷基”基团是指二价的烷基基团。通过从烷基中去掉第二个氢原子，任何以上提到的单价烷基基团均可成为亚烷基。在一些实施方案中，亚烷基为C1-C6亚烷基。在其他实施方案中，亚烷基为C1-C4亚烷基。典型的亚烷基基团包括但不限于，-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。
“氘代烷基”是指其中烷基的1个或多个氢原子被氘替代的烷基基团。
术语“烯基”是指其中存在至少一个碳-碳双键的一类烷基基团。在一个实施方案中，烯基基团具有式–C(R)＝CR2，其中R指该烯基基团的其余部分，其可以是相同的或不同的。在一些实施方案中，R为H或烷基。烯基基团的非限制性实例包括-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-C(CH3)＝CHCH3和–CH2CH＝CH2。
术语“炔基”是指其中存在至少一个碳-碳三键的一类烷基基团。在一个实施方案中，炔基基团具有式-C≡C-R，其中R指该炔基基团的其余部分。在一些实施方案中，R为H或烷基。炔基基团的非限制性实例包括-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-CH2C≡CH。
“烷氧基”基团是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。
术语“烷基胺”是指-N(烷基)xHy基团，其中x为0且y为2，或者其中x为1且y为1，或者其中x为2且y为0。
术语“芳族(芳香)”是指具有含4n+2个π电子的离域π-电子体系的平面环，其中n是整数。术语“芳族(芳香)”包括碳环芳基(“芳基”，例如，苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳族”)基团(例如，吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即，共享相邻碳原子对的环)基团。
术语“碳环的”或“碳环”是指其中构成环骨架的原子都是碳原子的环或环系。因此，该术语将碳环与其中环骨架含有至少一个与碳不同的原子的“杂环状”环或“杂环”区分开。在一些实施方案中，双环碳环的两个环中的至少一个是芳族的。在一些实施方案中，双环碳环的两个环都是芳族的。
如本文所用的，术语“芳基”是指其中构成环的每个原子均为碳原子的芳环。在一个方面，芳基是苯基或萘基。在一些实施方案中，芳基是苯基。在一些实施方案中，芳基是C6-C10芳基。根据结构，芳基基团是单价或双价的(即，亚芳基基团)。
术语“环烷基”是指其中构成环的每个原子(即骨架原子)均为碳原子的单环或多环脂肪族的非芳族基团。在一些实施方案中，环烷基是螺环或桥环化合物。在一些实施方案中，环烷基任选地与芳环稠合，并且连接点处于不是芳环碳原子的碳上。环烷基基团包括具有3至10个环原子的基团。在一些实施方案中，环烷基基团选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、螺[2.2]戊基、降冰片基和双环[1.1.1]戊基。在一些实施方案中，环烷基是C3-C6环烷基。
术语“卤代”或可替代的“卤素”或“卤”意指氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，卤代是氟代、氯代或溴代。
术语“氟烷基”是指其中一个或多个氢原子被氟原子替代的烷基。在一个方面，氟烷基是C1-C6氟烷基。
术语“杂烷基”是指这样的烷基基团，其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如，氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合。杂烷基在该杂烷基的碳原子处与该分子的其余部分连接。在一个方面，杂烷基是C1-C6杂烷基。
术语“杂环”或“杂环的”是指在环中含有一到四个杂原子的杂芳环(也称为杂芳基)和杂环烷基环(也称为杂脂环基团)，其中环中的每个杂原子选自O、S和N，其中每个杂环基团在其环系中具有3到10个原子，但条件为任何环均不含有两个相邻的O或S原子。非芳族杂环基团(也称为杂环烷基)包括在其环系中具有3到10个原子的环，而芳族杂环基团包括在其环系中具有5到10个原子的环。杂环基团包括苯并稠环体系。非芳族杂环基团的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基(thiepanyl)、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻戊环基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、异吲哚啉-1-酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮基、异吲哚啉-1,3-二亚硫酰基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基和喹嗪基。芳族杂环基团的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。上述基团是C-连接的(或C-附接的)或N-连接的(如果这样是可能的)。例如，衍生自吡咯的基团包括吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，衍生自咪唑的基团包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接的)。杂环基团包括苯并稠环体系。非芳族杂环任选地被一个或两个氧代(＝O)部分取代，例如吡咯烷-2-酮。在一些实施方案中，双环杂环的两个环中的至少一个是芳族的。在一些实施方案中，双环杂环的两个环均是芳族的。
术语“杂芳基”或可替代的“杂芳族的”是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基基团。杂芳基基团的说明性实例包括单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。单环杂芳基包括吲嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和蝶啶。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基是C1-C9杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是C1-C5杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，双环杂芳基是C6-C9杂芳基。
“杂环烷基”或“杂脂环”基团是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基基团。在一些实施方案中，杂环烷基与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，杂环烷基是噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶-2-酮基、吡咯烷-2,5-二亚硫酰基、吡咯烷-2,5-二酮基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮基或噻唑烷-2-酮基。术语杂脂环还包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。在一个方面，杂环烷基是C2-C10杂环烷基。在另一个方面，杂环烷基是C4-C10杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子、0-2个O原子和0-1个S原子。
当由键连接的原子被认为是较大亚结构的一部分时，术语“键”或“单键”是指两个原子或两个部分之间的化学键。在一个方面，当本文所述的基团是键时，所提及的基团是不存在的，从而允许在剩余的确定的基团之间形成键。
术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常是嵌入分子中或附于分子上的公认的化学实体。
术语“任选取代的”或“取代的”意指所提及的基团任选地被一个或多个其他基团所取代，该一个或多个其他基团单独且独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些其他实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基和-S(＝O)2C1-C4烷基。在一些实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案中，取代的基团被一个或两个前述基团所取代。在一些实施方案中，脂肪族碳原子(无环的或环状的)上的任选的取代基包括氧代(＝O)。
如本文所用的，与制剂、组合物或成分有关的术语“可接受的”意指对所治疗的受试者的总体健康没有持续有害的影响。
如本文所用的术语“调节”意指与靶标直接或间接地相互作用，以改变该靶标的活性，仅举例而言，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或延伸靶标的活性。
如本文所用的术语“调节剂”是指与靶标直接或间接地相互作用的分子。该相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是拮抗剂。在一些实施方案中，调节剂是降解剂。
如本文所用的，术语“施用”、“给药”及类似用语是指可用于使化合物或组合物能够递送至期望的生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部和经直肠给药。本领域技术人员熟悉可以与本文所述的化合物和方法一起使用的给药技术。在一些实施方案中，口服施用本文所述的化合物和组合物。
如本文所用的，术语“共施用”或类似用语意在包括选定治疗剂向单个患者的施用，并且旨在包括通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的时间施用药剂的治疗方案。
如本文所用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，该量将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病况的一种或多种症状。结果包括疾病的指征、症状或病因的减轻和/或缓解，或生物系统的任何其他期望的变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是对于提供疾病症状的临床显著减少所需的、包含本文公开的化合物的组合物的量。在任何单独情况下的适当的“有效”量任选地采用诸如剂量递增研究的技术进行确定。
如本文所用的，术语“增强”意指增加或延长所需效果的效力或持续时间。因此，就增强治疗剂的效果而言，术语“增强”是指在效力或持续时间方面增加或延长其他治疗剂对系统的效果的能力。如本文所用的“增强有效量”是指足以在所需的系统中增强另一种治疗剂的效果的量。
如本文所用的术语“药物组合”意指由多于一种活性成分混合或组合而得的产物，并且其包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分例如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及助剂(co-agent)均以单个实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分例如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及助剂作为分开的实体同时、共同或者在没有特定间隔时间限制的情况下依次施用于患者，其中这样的施用在患者体内提供这两种化合物的有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如，三种或更多种活性成分的施用。
术语“药剂盒”和“制品”作为同义词使用。
术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人灵长类动物如黑猩猩，以及其他猿类和猴类；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。在一个方面，该哺乳动物是人。
如本文所用的术语“治疗”包括预防性地和/或治疗性地缓解、缓和或改善疾病或病况的至少一种症状，预防其他症状，抑制疾病或病况，例如，阻止疾病或病况的发展、减轻疾病或病况、引起疾病或病况的消退、减轻由疾病或病况引起的状况，或终止疾病或病况的症状。
药物组合物
在一些实施方案中，将本文所述的化合物配制成药物组合物。采用一种或多种药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物，该非活性成分有利于将活性化合物加工成药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。本文所述的药物组合物的概述见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版.(LippincottWilliams&Wilkins1999)中，这些文献通过引用以其公开内容并入本文。
在一些实施方案中，本文所述的化合物单独施用，或在药物组合物中与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合施用。本文所述的化合物和组合物的施用可通过使化合物能够递送至作用部位的任意方法来实现。这些方法包括但不限于，通过肠内途径(包括口服、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂和直肠灌肠剂)、肠胃外途径(注射或输注，包括动脉内、心脏内、皮内、十二指肠内、髓内、肌内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和皮下)、吸入、经皮、经粘膜、舌下、经颊和局部(包括皮表、真皮、灌肠剂、滴眼剂、滴耳剂、鼻内、阴道)施用来递送，但最合适的途径可能取决于例如接受者的病况和病症。仅举例而言，本文所述的化合物可通过例如手术中的局部输注、局部施用如乳膏或软膏、注射、导管或植入物，而局部施用于需要治疗的区域。还可通过在病变组织或器官部位处直接注射来施用。
在一些实施方案中，适于口服施用的药物组合物作为各自含有预定量的活性成分的离散单元如胶囊、扁囊剂或片剂；作为粉末或颗粒；作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液而呈现。在一些实施方案中，活性成分作为丸剂、药糖剂或糊剂而呈现。
可口服使用的药物组合物包括片剂、由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊以及由明胶和塑化剂如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制的片剂可以通过在合适的机器中将任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分进行压制来制备。模制的片剂可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物进行模制来制备。在一些实施方案中，对片剂进行包衣或刻痕并且配制，以便提供其中活性成分的缓慢或控制释放。所有用于口服施用的制剂应为适合于该施用的剂量。推入配合式胶囊可含有与诸如乳糖等填充剂、诸如淀粉等粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁等润滑剂以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，添加稳定剂。糖锭核设置有合适的包衣。为达到该目的，可使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(carbopol)凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加至片剂或糖锭包衣中，以用于标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于通过注射，例如通过团注或连续输注来胃肠外施用。用于注射的制剂可以以添加有防腐剂的单位剂型呈现于例如安瓿或多剂量容器中。该组合物可以采取诸如在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有调配剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。该组合物可以呈现于单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以以粉末形式或在冷冻干燥(冻干)的条件下储存，仅需要在即将使用前添加无菌液体载体，例如盐水或无菌无热原的水。临时注射溶液和悬浮液可以由前面描述的这类无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外施用的药物组合物包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，该溶液可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂以及使该制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，该悬浮液可包含悬浮剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的试剂，以允许制备高度浓缩的溶液。
药物组合物还可配制为贮库型(depot)制剂。此类长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射而施用。因此，例如，化合物可以与合适的聚合物材料或疏水材料(例如，在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或者配制为微溶的衍生物，例如，配制为微溶的盐。
对于经颊或舌下施用，所述组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶的形式。这样的组合物可以包含在调味基质如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分。
药物组合物也可配制成直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如，其含有常规栓剂基质，如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯。
药物组合物可以局部施用，即通过非全身性给药而施用。这包括将本发明的化合物外部施用于表皮或颊腔，以及将这样的化合物滴注到耳朵、眼睛和鼻子中，使得该化合物不会显著地进入血流。相比之下，全身性施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。
适用于局部施用的药物组合物包括适用于通过皮肤渗透到炎症部位的液体或半液体制剂，如凝胶、搽剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及适用于向眼睛、耳朵或鼻子施用的滴剂。对于局部施用，活性成分可构成制剂的0.001％到10％w/w，例如1％到2％(重量)。
用于通过吸入施用的药物组合物从吹入器、喷雾器加压包装或递送气雾喷雾剂的其他方便的装置方便地递送。加压包装可包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压的气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供用于递送计量的量的阀门来确定。或者，对于吸入或吹入施用，药物制剂可采取干粉组合物的形式，例如化合物与合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂型呈现于例如可在吸入器或吹入器的帮助下从中施用粉末的胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中。
应理解，除了上文特别提及的成分外，本文所述的化合物和组合物还可包含本领域中关于所讨论的制剂类型的其他常规的试剂，例如，适合于口服施用的那些试剂可包括调味剂。
给药方法和治疗方案
在一个实施方案中，使用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐制备用于治疗哺乳动物中将会受益于自分泌运动因子活性的抑制或降低的疾病或病况的药物。用于在需要这种治疗的哺乳动物中治疗本文所述的任何疾病或病况的方法包括以治疗有效量向所述哺乳动物施用包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物的药物组合物。
在某些实施方案中，施用含有本文所述的化合物的组合物以用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗性应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或病况的至少一种症状的量施用于已经患有该疾病或病况的患者。对该用途有效的量取决于疾病或病况的严重性和进程、既往治疗、患者的健康状况、体重和对药物的反应以及治疗医师的判断。任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法来确定治疗有效量。
在预防性应用中，将含有本文所述的化合物的组合物施用于易患特定疾病、病症或病况或处于其风险下的患者。将这样的量定义为“预防有效量或剂量”。在该用途中，精确的量还取决于患者的健康状况、体重等。当用于患者时，用于该用途的有效量将取决于疾病、病症或病况的严重性和进程、既往治疗、患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。在一个方面，预防性治疗包括向哺乳动物(该哺乳动物之前经历过待治疗的疾病的至少一种症状并且目前正在缓解中)施用包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以便预防疾病或病况的症状的复发。
在患者的状况没有改善的某些实施方案中，经医生判断，需长期进行化合物的施用，即持续延长的一段时间，包括患者的整个生命期，以便缓解或以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。
在患者的状况得到改善的某些实施方案中，将所施用的药物的剂量暂时减少或暂时中止某一段时间(即，“休药期”)。在具体的实施方案中，休药期的长度为2天到1年，仅举例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或多于28天。仅举例而言，休药期期间剂量减少10％-100％，仅举例而言，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
一旦患者的病况出现改善，如有必要，施用维持剂量。随后，在具体的实施方案中，根据症状的变化，将给药剂量或频率或两者降低至该改善的疾病、病症或病况得以保持的水平。然而，在某些实施方案中，在任何症状复发时，患者需要长期的间歇治疗。
对应于这样的量的给定药剂的量根据诸如具体化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的受试者或宿主的特征(例如，体重、性别)等因素而变化，然而其仍根据与该病例有关的具体情况来确定，该具体情况包括例如所施用的具体药剂、给药途径、所治疗的病况以及所治疗的受试者或宿主。
然而，通常，针对成年人治疗而采用的剂量一般在每天0.01mg-5000mg的范围内。在一个方面，针对成年人治疗而采用的剂量为每天约1mg到约1000mg。在一个实施方案中，所需的剂量方便地以单剂量或以分开的剂量呈现，该分开的剂量同时施用或以适当的间隔施用，例如每天2、3、4个或更多个亚剂量。
在一个实施方案中，适于本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量为约0.01到约50mg/kg体重。在一些实施方案中，基于与单个治疗方案有关的多个变量，每日剂量或在剂型中的活性物质的量比本文指出的范围更低或更高。在各个实施方案中，每日剂量和单位剂量根据多个变量而改变，该变量包括但不限于所用的化合物的活性、待治疗的疾病或病况、给药模式、受试个体的需求、所治疗的疾病或病况的严重性以及医生的判断。
此类治疗方案的毒性和治疗功效通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，包括但不限于LD50和ED50的确定。毒性效果与治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且将其表示为LD50与ED50之间的比值。在某些实施方案中，使用从细胞培养试验和动物研究中获得的数据来制定用于包括人类在内的哺乳动物的治疗有效的每日剂量范围和/或治疗有效的单位剂量。在一些实施方案中，本文所述的化合物的每日剂量处于包括具有最小毒性的ED50的循环浓度的范围内。在某些实施方案中，每日剂量范围和/或单位剂量根据采用的剂型和使用的给药途径在该范围内变化。
在一些实施方案中，可以在合适的体内试验中评价肝毒性。在一些实施方案中，通过监测肝标志物ALT、AST、AlkP和胆红素的水平的任何升高来评价肝毒性。例如，在合适的狗肝脏毒性研究中，化合物(1-34)表现出不希望的肝标志物升高，而化合物(1-13)未表现出同样的效果。在一些实施方案中，对于化合物(1-13)，当其以100mpk给药5天时，未观察到肝标志物ALT、AST、AlkP和胆红素的增加。
上述方面中的任何方面是这样的进一步的实施方案，其中将有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过注射施用于哺乳动物；和/或(e)局部施用于哺乳动物；和/或(f)非全身性地或局部施用于哺乳动物。
上述方面中的任何方面是包括单次施用有效量的所述化合物的进一步的实施方案，包括这样的进一步的实施方案，其中(i)所述化合物每日施用一次；或(ii)所述化合物在一天的时间段内多次施用于哺乳动物。
上述方面中的任何方面是包括多次施用有效量的所述化合物的进一步的实施方案，包括这样的进一步的实施方案，其中(i)所述化合物连续或间歇地施用：如以单剂量；(ii)多次施用之间的时间为每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物施用所述化合物；(iv)每12小时向哺乳动物施用所述化合物；(v)每24小时向哺乳动物施用所述化合物。在进一步的或替代的实施方案中，所述方法包括休药期，其中暂时中止所述化合物的施用或者暂时减少所施用的化合物的剂量；在休药期结束时，恢复所述化合物的给药。在一个实施方案中，休药期的长度在2天到1年之间不等。
在某些情况下，将至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其他治疗剂联合施用是合适的。在某些实施方案中，药物组合物进一步包含一种或多种抗癌剂。
在一个实施方案中，佐剂的施用增强了一种本文所述的化合物的治疗有效性(即，该佐剂自身具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂联合时对患者的总体治疗益处得到增强)。或者，在一些实施方案中，将一种本文所述的化合物与同样具有治疗益处的另一种药剂(也包括治疗方案)一起施用增强了患者所感受到的益处。
在一个具体的实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂共施用，其中本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或病况的不同方面，由此提供比单独施用任一治疗剂更大的总体益处。
在任何情况下，不论所治疗的疾病、病症或病况如何，患者所感受的总体益处均简单地为两种治疗剂的加和，或者患者感受到协同益处。
在某些实施方案中，当本文公开的化合物与一种或多种其他药剂如其他治疗有效的药物、佐剂等联合施用时，本文公开的化合物的不同的治疗有效剂量将用于配制药物组合物和/或在治疗方案中使用。用于联合治疗方案的药物以及其他药剂的治疗有效剂量任选地通过与上文针对活性物质自身所述的那些手段相似的手段来确定。此外，本文所述的预防/治疗方法包括使用节律性给药，即，提供更频繁的、较低的剂量以便使毒性副作用最小化。在一些实施方案中，联合治疗方案包括这样的治疗方案，其中在用本文所述的第二药剂治疗之前、期间或之后开始本文所述化合物或其药学上可接受的盐的施用，并且持续施用直到用第二药剂治疗期间或用第二药剂治疗结束之后的任意时间。还包括这样的治疗，其中本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及联合使用的第二药剂在治疗期期间同时施用或在不同的时间施用和/或以减小或增加的间隔施用。联合治疗进一步包括在不同的时间开始和停止的周期性治疗，以协助患者的临床管理。
应理解，用于治疗、预防或改善寻求缓解的病况的剂量方案根据多种因素(例如，受试者所患的疾病、病症或病况；受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗条件)而改变。因此，在一些情况下，实际采用的剂量方案与本文所述的剂量方案不同，并且在一些实施方案中偏离本文所述的剂量方案。
对于本文所述的联合疗法，共施用的化合物的剂量根据采用的共施用的药物的类型、采用的具体药物、所治疗的疾病或病况等而变化。在另外的实施方案中，当本文提供的化合物与一种或多种其他治疗剂共施用时，其与该一种或多种其他治疗剂同时或依次施用。
在联合疗法中，所述多种治疗剂(其中之一是一种本文所述的化合物)以任意次序或甚至同时施用。如果同时施用，则仅举例而言，所述多种治疗剂以单一统一的形式提供，或以多种形式(例如，作为单个丸剂或作为两个单独的丸剂)提供。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及联合疗法在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时机不同。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防药，并且连续地施用于具有发展病况或疾病倾向的受试者，以便阻止该疾病或病况的发生。在另一个实施方案中，所述化合物和组合物在症状发作期间或在症状发作之后尽可能快地施用于受试者。在具体的实施方案中，在检测到或怀疑疾病或病况发作之后，在可行的情况下尽可能快地施用本文所述的化合物，并持续对于治疗该疾病所必需的时长。在一些实施方案中，治疗所需的时长可变化，并且调整治疗时长以适应每个受试者的具体需求。例如，在具体的实施方案中，本文所述的化合物或含有该化合物的制剂施用至少2周、约1个月到约5年。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与化疗、激素阻断疗法、放射疗法、单克隆抗体或其组合联合施用。
化疗包括抗癌剂的使用。
实施例
提供以下实施例仅仅是为了说明目的，而并非限制此处提供的权利要求的范围。
2-氟-3-巯基苯甲酸乙酯(中间体A)的合成：
步骤1：3-溴-2-氟苯甲酸乙酯(2)的合成：
在室温下，向3-溴-2-氟苯甲酸1(25.0g，114.15mmol)在乙醇(400mL)中的搅拌溶液中添加浓H2SO4(3mL)，并在回流温度下搅拌24h。通过LC-MS监测反应；反应完成后，将反应混合物浓缩以获得残余物。将残余物用EtOAc(500mL)稀释，用水(300mL)、盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈淡黄色液体的化合物2(26.0g，92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88-7.84(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.08-7.04(m,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：2-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酸乙酯(3)的合成：
通过用N2气吹扫30min将1,4-二氧杂环己烷(250mL)脱气，并在室温下向其中添加化合物2(13.2g，53.4mmol)的1,4-二氧杂环己烷(50mL；脱气的)溶液、(4-甲氧基苯基)甲硫醇(PMBSH)(8.2g，53.4mmol)、xantphos(1.54g，2.66mmol)、二异丙基乙胺(19.6mL，106.8mmol)和Pd2(dba)3(1.22g，1.33mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌2h。通过TLC监测反应；反应完成后，将反应混合物用己烷(450mL)稀释并在室温下搅拌15min。将所得溶液通过celite过滤并用己烷(100mL)洗涤。将滤液用水(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。使用3-4％EtOAc/己烷通过硅胶柱色谱法纯化该粗品，得到呈浅黄色固体的化合物3(15g，88％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.78-7.74(m,1H),7.43-7.39(m,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.07-7.04(m,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,2H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),4.08(s,2H),3.78(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ESI):89.7％；m/z 318.9(M-H+)；(柱：X Select CSH C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温4.22min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤3：2-氟-3-巯基苯甲酸乙酯(A)的合成：
在惰性气氛下，将化合物3(30.0g，93.75mmol)在TFA(54.5mL)中的搅拌溶液加热至80℃并搅拌12h。通过TLC监测反应；反应完成后，减压去除挥发物。将残余物溶解于冰冷的水(100mL)中，用固体碳酸氢钠碱化并用EtOAc(2x200mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。使用3％EtOAc/己烷通过硅胶柱色谱法纯化该粗品，得到呈浅褐色浆液的化合物A(11.7g，62％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.70-7.66(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.08-7.04(m,1H),4.20(q,J＝7.5Hz,2H),3.67(s,1H),1.40(t,J＝7.5Hz,3H)；LC-MS(ESI):91.8％；m/z 199.0(M-H+)；(柱：X Select CSH C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温2.60min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
4-溴-1-丙基-1H-吡唑(中间体B)的合成：
在0℃和惰性气氛下，将4-溴-1H-吡唑(25.0g，170.10mmol)的THF(100mL)溶液逐滴添加至在THF(200mL)中的NaH(10.2g，255.0mmol；在油中60％)中并搅拌30min。随后将反应混合物升温至室温并继续搅拌另外45min。在0℃下向该混合物中添加碘丙烷(31.8g，204.12mmol)；升温至室温并搅拌12h。通过TLC监测反应；反应完成后，将反应混合物用水(40mL)猝灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。使用2-5％EtOAc/己烷通过硅胶柱色谱法纯化该粗品，得到呈无色油的中间体B(4-溴-1-丙基-1H-吡唑；27.3g，86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44(s,1H),7.38(s,1H),4.04(t,J＝7.2Hz,2H),1.90-1.82(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI):m/z 189(M+H+)。
4-溴-1-甲基-1H-吡唑(中间体C)的合成：
按照用于中间体B的程序，但使用EtI代替碘丙烷，制备呈浅黄色液体的中间体C。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.45(s,1H),7.38(s,1H),3.79(s,3H)。
4-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(中间体D)的合成：
按照用于中间体B的程序，但使用SEM氯代替碘丙烷，制备呈黄色液体的中间体D。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.15(s,1H),7.63(s,1H),5.38(s,2H),3.52(t,J＝8.5Hz,2H),0.82(t,J＝7.5Hz,2H),0.04(s,9H)。
4-溴-1-(乙基-d5)-1H-吡唑(中间体E)的合成：
按照用于中间体B的程序，但使用碘乙烷-d5代替碘丙烷，制备呈无色油的中间体E。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.44(s,1H),7.40(s,1H)。
4-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(中间体F)的合成：
按照用于中间体B的程序，但使用1,1,1-三氟-2-碘乙烷代替碘丙烷并用Cs2CO3/DMF代替NaH/THF，制备呈无色油的中间体F。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.55(s,1H),7.54(s,1H),4.67(q,2H)。
实施例1：3-((2,6-二氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸 (化合物1-1)的合成
步骤1：2,6-二氯-1H-吲哚(2)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的6-氯吲哚-2-酮1(500mg，2.99mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中添加N,N-二甲基苯胺(362mg，2.99mmol)和POCl3(918g，5.98mmol)；加热至110℃并搅拌1h。通过TLC监测反应；反应完成后，将反应混合物用10％NaHCO3水溶液(30mL)猝灭并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。使用5％EtOAc/己烷通过硅胶柱色谱法纯化该粗品，得到呈灰白色固体的化合物2(350mg，63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.09(br s,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.39(s,1H)；MS(ESI):m/z 184(M-H+)。
步骤2：2,6-二氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚(3)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的化合物2(350mg，1.89mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加4-溴-1-丙基-1H-吡唑(中间体B；422mg，2.27mmol)、磷酸钾(1g，4.72mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(66.7mg，0.75mmol)和CuI(36mg，0.18mmol)；在密封管中加热至120℃并搅拌12h。通过TLC监测反应；反应完成后，减压去除挥发物以获得粗品。使用5-7％EtOAc/己烷通过硅胶柱色谱法纯化该粗品，得到呈无色油的化合物3(200mg，36％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.63(s,1H),7.59(s,1H),7.44(d,J＝9.0Hz,1H),7.14(s,1H),7.11(d,J＝9.0Hz,1H),6.55(s,1H),4.18(t,J＝7.0Hz,2H),2.02-1.97(m,2H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H)；LC-MS(ESI):59.4％；m/z 294.2(M+H+)；(柱：X Select C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温4.66min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤3：3-((2,6-二氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸乙 酯(4)的合成：
在0℃下，向在惰性气氛下搅拌的3-巯基苯甲酸乙酯(124.9mg，0.68mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加NCS(109mg，0.81mmol)；升温至室温并搅拌1h。在0℃下向该混合物中添加化合物3(200mg，0.68mmol)；升温至室温并搅拌12h。通过TLC监测反应；反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并用CH2Cl2(3x25mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。通过制备型HPLC纯化该粗品，得到呈无色油的化合物4(15mg，5％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.90(s,1H),7.79-7.77(m,1H),7.69(s,1H),7.66(s,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),7.26-7.22(m,3H),7.16(d,J＝9.0Hz,1H),4.32(q,J＝7.5Hz,2H),4.20(t,J＝7.0Hz,2H),2.02-1.98(m,2H),1.37-1.34(t,J＝7.5Hz,3H),1.01(t,J＝7.0Hz,3H)；LC-MS(ESI):92.7％；m/z 475.8(M+H+)；(柱：X Select C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温5.03min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤4：3-((2,6-二氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸的 合成：
在0℃下，向在惰性气氛下搅拌的化合物4(15mg，0.031mmol)在THF:H2O(1:1,5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(5.3mg，0.12mmol)；升温至室温并搅拌12h。通过TLC监测反应；反应完成后，减压去除挥发物。将残余物用水(20mL)稀释，用柠檬酸酸化，并用CH2Cl2(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物1-1(10mg，71％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.12(s,1H),7.78-7.75(m,3H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.32-7.31(m,2H),7.22-7.18(m,2H),4.24(t,J＝7.2Hz,2H),2.02-1.93(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI):m/z 446.3(M+)；HPLC:98.8％；(柱：Acquity BEH C-18(50x2.1mm，1.7μ)；室温2.94min；ACN：0.025％TFA(水溶液)；0.5mL/min。
实施例2：3-((6-氯-2-氰基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯 甲酸(化合物1-3)的合成
步骤1：6-氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚(2)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的6-氯-1H-吲哚1(1.0g，6.62mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中添加N,N’-二甲基乙二胺(233mg，2.64mmol)、磷酸钾(3.50g，16.55mmol)和4-溴-1-丙基-1H-吡唑(中间体B；1.23g，6.62mmol)，随后在氩气下脱气15min。向该混合物中添加CuI(126mg，0.66mmol)并将管密封。将反应混合物加热至140℃并搅拌12h。通过TLC监测反应；反应完成后，将反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩以获得粗品。使用10-15％EtOAc/己烷通过硅胶柱色谱法纯化该粗品，得到呈黄色油的化合物2(1.5g，88％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.68(s,1H),7.62(s,1H),7.55(d,J＝10.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.17(d,J＝3.5Hz,1H),7.11(d,J＝10.0Hz,1H),6.59(d,J＝3.5Hz,1H),4.17(t,J＝7.5Hz,2H),2.00-1.96(m,2H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H)；LC-MS(ESI):93.3％；m/z 260.2(M+H+)；(柱：XSelect CSH C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温4.04min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤2：3-((6-氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸乙酯 (3)的合成：
在0℃下，向在惰性气氛下搅拌的3-巯基苯甲酸乙酯(372mg，2.03mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加NCS(271mg，2.03mmol)；升温至室温并搅拌45min。在0℃下向该混合物中添加化合物2(500mg，1.93mmol)；升温至室温并搅拌12h。通过TLC监测反应；反应完成后，将反应混合物用水(40mL)稀释并用CH2Cl2(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。使用10-15％EtOAc/己烷通过硅胶柱色谱法纯化该粗品，得到呈黄色油的化合物3(700mg，83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(s,1H),7.76-7.74(m,1H),7.72(s,1H),7.68(s,1H),7.49-7.47(m,2H),7.40(s,1H),7.24-7.23(m,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),4.18(t,J＝7.2Hz,2H),2.01-1.96(m,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS(ESI):72.2％；m/z 440.4(M+H+)；(柱：X Select CSH C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温4.87min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤3：3-((2-溴-6-氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸 乙酯(4)的合成：
在室温和惰性气氛下，向化合物3(100mg，0.22mmol)在CCl4(10mL)中的搅拌溶液中添加NBS(44.85mg，0.25mmol)，并搅拌12h。通过TLC监测反应；反应完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。使用10-15％EtOAc/己烷通过硅胶柱色谱法纯化该粗品，得到呈灰白色固体的化合物4(55mg，47％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.90(s,1H),7.78-7.77(m,1H),7.68(s,1H),7.66(s,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.25-7.24(m,2H),7.20(s,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),4.35(q,J＝7.0Hz,2H),4.20(t,J＝7.5Hz,2H),2.03-1.98(m,2H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H),1.01(t,J＝7.5Hz,3H)；LC-MS(ESI):93.3％；m/z 520.8(M++2)；(柱：X SelectCSH C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温5.02min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤4：3-((6-氯-2-氰基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲 酸乙酯(5)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的化合物4(200mg，0.38mmol)在DMA(20mL)中的溶液中添加锌粉(5.02mg，0.07mmol)、ZnCN2(67.8mg，0.58mmol)、xantphos(89.5mg，0.15mmol)、Pd2(dba)3(70.85mg，0.07mmol)；在微波下加热至120℃持续30min。通过TLC监测反应；反应完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。使用10-15％EtOAc/己烷通过硅胶柱色谱法纯化该粗品，得到呈灰白色固体的化合物5(60mg，33％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.99(s,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.78(s,2H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.42-7.27(m,3H),7.24-7.22(m,1H),4.36(q,J＝7.0Hz,2H),4.21(t,J＝7.5Hz,2H),2.02-1.98(m,2H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H),1.01(t,J＝7.5Hz,3H)；LC-MS(ESI):92.5％；m/z 465(M+H+)；(柱：XSelect CSH C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温4.92min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤5：3-((6-氯-2-氰基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲 酸的合成：
在0℃下，向在惰性气氛下搅拌的化合物5(60mg，0.12mmol)在THF:MeOH:H2O(3:1:1,5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(16.3mg，0.38mmol)；升温至室温并搅拌4h。通过TLC监测反应；反应完成后，减压去除挥发物。将残余物用水(15mL)稀释，用柠檬酸酸化至pH～2.0。将获得的固体过滤并减压干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物1-3(20mg，35％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.23(s,1H),7.88(s,1H),7.87(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),4.25(t,J＝7.2Hz,2H),2.02-1.93(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS(ESI):96.4％；m/z 435.4(M-H+)；(柱：X Select CSH C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温3.19min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)；HPLC:94.6％；(柱：Acquity BEH C-18(50x2.1mm，1.7μ)；室温2.78min；ACN：0.025％TFA(水溶液)；0.5mL/min。
实施例3：3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基) 苯甲酸(化合物1-4)的合成
步骤1：3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯 甲酸乙酯(2)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的3-((2-溴-6-氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸乙酯1(实施例2，步骤3；100mg，0.19mmol)在DME(20mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(16.6mg，0.19mmol)、KOAc(56.8mg，0.58mmol)，并脱气15min。向该混合物中添加Pd(dppf)Cl2(28.3mg，0.038mmol)，加热至85℃并搅拌7h。通过TLC监测反应；反应完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。使用8-10％EtOAc/己烷通过硅胶柱色谱法纯化该粗品，得到43mg纯度为51％的化合物2。通过制备型HPLC进一步纯化该不纯物质，得到呈无色油的纯化合物2(25mg，27％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.83(s,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.65(s,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.26-7.22(m,2H),7.14-7.08(m,2H),4.34(q,J＝7.5Hz,2H),4.21(t,J＝7.0Hz,2H),2.03-1.98(m,2H),1.76-1.75(m,1H),1.05-1.01(m,2H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H),1.00(t,J＝7.0Hz,3H),0.87-0.84(m,2H)；LC-MS(ESI):89.7％；m/z 480.5(M+H+)；(柱：X Select CSH C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温4.83min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤2：3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯 甲酸的合成：
在0℃下，向在惰性气氛下搅拌的化合物2(25mg，0.05mmol)在THF:H2O(1:1,5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(6.5mg，0.15mmol)；升温至室温并搅拌12h。通过TLC监测反应；反应完成后，减压去除挥发物。将残余物用水(15mL)稀释，用柠檬酸酸化，并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将粗品用正戊烷(2x5mL)磨碎，得到呈灰白色固体的标题化合物1-4(10mg，43％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.07(s,1H),7.76(s,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),7.21-7.18(m,1H),7.09-7.05(m,2H),4.24(t,J＝7.2Hz,2H),2.02-1.97(m,2H),1.86-1.82(m,1H),1.01-0.97(m,5H),0.85-0.82(m,2H)；MS(ESI):m/z 452.3(M+H+)；HPLC:86.9％；(柱：Acquity BEH C-18(50x2.1mm，1.7μ)；室温3.00min；ACN：0.025％TFA(水溶液)；0.5mL/min。
实施例4：3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基) 苯甲酸(化合物1-7)的合成
步骤1：6-氯-7-氟-1H-吲哚(2)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的1-氯-2-氟-3-硝基苯1(10.0g，56.98mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加乙烯基溴化镁(在THF溶液中1M；170mL，170.94mmol)，冷却至-40℃并搅拌30min。通过TLC监测反应；反应完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(50mL)猝灭，用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用NH4Cl溶液(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。使用2％EtOAc/己烷通过硅胶柱色谱法纯化该粗品，得到呈褐色油的化合物2(1.1g，11.4％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.36(br s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),7.08-7.05(m,1H),6.56-6.54(m,1H)。
步骤2：6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚(3)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的化合物2(1.1g，6.48mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中添加N,N’-二甲基乙二胺(229mg，2.60mmol)、磷酸钾(3.44g，16.27mmol)、4-溴-1-丙基-1H-吡唑(中间体B；1.21g，6.50mmol)、CuI(124mg，0.65mmol)，在氩气下脱气15min；在密封管中加热至140℃并搅拌20h。通过TLC监测反应；反应完成后，将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，过滤并将滤液减压浓缩以获得粗品。使用8-10％EtOAc/己烷通过硅胶柱色谱法纯化该粗品，得到呈褐色液体的化合物3(1.3g，72％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.64(s,1H),7.60(s,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),7.12-7.07(m,2H),6.60(s,1H),4.13(t,J＝7.0Hz,2H),1.99-1.91(m,2H),0.97(t,J＝8.0Hz,3H)；LC-MS(ESI):93.5％；m/z 278.2(M+H+)；(柱：X Select CSH C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温4.08min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤3：3-((6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸 乙酯(4)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的3-巯基苯甲酸乙酯(66mg，0.36mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加NCS(48.2mg，0.36mmol)，并搅拌50min。在室温下向该混合物中添加化合物3(100mg，0.36mmol)并搅拌16h。通过TLC监测反应；反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并用CH2Cl2(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。使用9％EtOAc/己烷通过硅胶柱色谱法纯化该粗品，得到呈无色浆液的化合物4(100mg，61％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.88(s,1H),7.77-7.76(m,1H),7.69(s,1H),7.67(s,1H),7.43(s,1H),7.27-7.24(m,3H),7.15-7.12(m,1H),4.33(q,J＝7.5Hz,2H),4.15(t,J＝7.0Hz,2H),1.98-1.94(m,2H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H),0.98(t,J＝7.0Hz,3H)；LC-MS:94.6％；m/z 458.4(M+H+)；(柱：X Select CSH C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温4.91min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤4：3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯 甲酸乙酯(5)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的化合物4(150mg，0.32mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加NCS(87mg，0.65mmol)。搅拌16h后，再次在室温下添加NCS(87mg，0.65mmol)并搅拌另外24h。通过TLC监测反应；反应完成后，将反应混合物用水(15mL)稀释并用CH2Cl2(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。使用7％EtOAc/正己烷通过硅胶柱色谱法纯化该粗品，得到呈褐色固体的化合物5(100mg，62％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.89(s,1H),7.80-7.79(m,1H),7.67(s,1H),7.65(s,1H),7.28-7.26(m,3H),7.17-7.14(m,1H),4.33(q,J＝7.5Hz,2H),4.18(t,J＝7.5Hz,2H),2.00-1.95(m,2H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H)；LC-MS(ESI):97.6％；m/z 492.4(M+H+)；(柱：X Select CSH C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温5.07min；5mMNH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤5：3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯 甲酸的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的化合物5(100mg，0.20mmol)在THF:EtOH:H2O(3:1:1,5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(25.6mg，0.61mmol)，并搅拌5h。通过TLC监测反应；反应完成后，减压去除挥发物。将残余物用水(10mL)稀释，用Et2O(2x10mL)洗涤。将水层用1NHCl酸化并用CH2Cl2(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将粗品用正戊烷(2x5mL)磨碎，得到呈灰白色固体的标题化合物1-7(60mg，64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.90(br s,1H),8.31(s,1H),7.82(s,1H),7.72-7.70(m,2H),7.37-7.28(m,4H),4.16(t,J＝6.8Hz,2H),1.87-1.82(m,2H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI):m/z 464.2(M+H+)；HPLC:99.1％；(柱：Acquity BEH C-18(50x2.1mm，1.7μ)；室温2.94min；ACN：0.025％TFA(水溶液)；0.5mL/min。
实施例5：3-((2-溴-6-氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲 酸(化合物1-2)的合成
在0℃下，向在惰性气氛下搅拌的3-((2-溴-6-氯-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸乙酯1(实施例2，步骤3；70mg，0.13mmol)在THF:H2O(1:1，10mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(17mg，0.40mmol)；升温至室温并搅拌12h。通过TLC监测反应；反应完成后，减压去除挥发物。将残余物用水(15mL)稀释，用柠檬酸酸化至pH～2.0。将获得的固体过滤并减压干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物1-2(50mg，76％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.10(s,1H),7.77-7.75(m,3H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.32-7.30(m,2H),7.20-7.16(m,2H),4.24(t,J＝7.2Hz,2H),2.02-1.93(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS(ESI):90.8％；m/z 488.8(M-H+)；(柱：X Select CSH C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温3.35min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)；HPLC:96.4％；(柱：Acquity BEH C-18(50x2.1mm，1.7μ)；室温2.96min；ACN：0.025％TFA(水溶液)；0.5mL/min。
实施例6：3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基) 硫基)苯甲酸(化合物1-10)的合成
步骤1：3-((2-溴-6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯 甲酸乙酯(2)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的3-((6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸乙酯1(实施例4，步骤3；500mg，1.09mmol)在CCl4(10mL)中的溶液中添加NBS(391mg，2.18mmol)，并搅拌16h。通过TLC监测反应；反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用CH2Cl2(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。使用10％EtOAc/己烷通过硅胶柱色谱法纯化该粗品，得到呈灰白色固体的化合物2(360mg，62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(br s,1H),7.80-7.78(m,1H),7.67(s,1H),7.65(s,1H),7.29-7.27(m,2H),7.24-7.23(m,1H),7.16-7.13(m,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),4.19(t,J＝6.8Hz,2H),2.01-1.95(m,2H),1.36(t,J＝6.8Hz,3H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS(ESI):97.6％；m/z536.8(M+H+)；(柱：X Select CSH C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温5.03min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤2：3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫 基)苯甲酸乙酯(3)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的化合物2(360mg，0.67mmol)在DME(5mL)中的溶液中添加KOAc(197mg，2.01mmol)、Pd(dppf)Cl2(98mg，0.13mmol)、环丙基硼酸(57.8mg，0.67mmol)，并在Ar下脱气20min；加热至80℃并搅拌16h。通过TLC监测反应；反应完成后，将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释，通过celite过滤。将滤液用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗品。通过硅胶柱色谱法并随后通过HPLC纯化该粗品，得到呈白色固体的纯化合物3(50mg，15％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.79(s,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.63(s,1H),7.25-7.18(m,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.06-7.05(m,1H),4.33(q,J＝7.5Hz,2H),4.18(t,J＝7.5Hz,2H),2.00-1.95(m,2H),1.70-1.69(m,1H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H),1.07-1.05(m,2H),0.99-0.97(t,J＝7.5Hz,3H),0.87-0.84(m,2H)；LC-MS(ESI):99.7％；m/z 498.5(M+H+)；(柱：X Select CSH C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温5.11min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤3：3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫 基)苯甲酸的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的化合物3(50mg，0.10mmol)在THF:EtOH:H2O(3:1:1,5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(12.6mg，0.30mmol)，并搅拌8h。通过TLC监测反应；反应完成后，减压去除挥发物。将残余物用水(20mL)稀释，用1N HCl酸化至pH～2，并用CH2Cl2(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将粗品用正戊烷(2x5mL)磨碎并减压干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物1-10(25mg，53％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.90(br s,1H),8.26(s,1H),7.79(s,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.16(m,3H),4.15(t,J＝6.8Hz,2H),1.87-1.78(m,3H),0.95-0.92(m,2H),0.87-0.80(m,5H)；MS(ESI):m/z470.7(M+H+)；HPLC:97.8％；(柱：Acquity BEH C-18(50x2.1mm，1.7μ)；室温3.00min；ACN：0.025％TFA(水溶液)；0.5mL/min。
实施例7：3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基) 硫基)-2-氟苯甲酸(化合物1-16)的合成
步骤1：3-((6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯 甲酸乙酯(2)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的2-氟-3-巯基苯甲酸乙酯(中间体A；108mg，0.54mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加NCS(72mg，0.54mmol)，并搅拌1h。向该混合物中添加化合物1(实施例4，步骤2；150mg，0.54mmol)并搅拌16h。通过TLC监测反应；反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释并用CH2Cl2(2x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。使用10％EtOAc/己烷通过硅胶柱色谱法纯化该粗品，得到呈灰白色固体的化合物2(130mg，50％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.69(s,1H),7.67-7.64(m,2H),7.44(s,1H),7.29-7.27(m,1H),7.17-7.14(m,1H),7.01-6.94(m,2H),4.40(q,J＝7.5Hz,2H),4.15(t,J＝8.0Hz,2H),1.98-1.94(m,2H),1.40(t,J＝7.5Hz,3H),0.98(t,J＝8.0Hz,3H)；LC-MS(ESI):97.6％；m/z 476.7(M+H+)；(柱：X SelectCSH C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温4.84min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤2：3-((2-溴-6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)- 2-氟苯甲酸乙酯(3)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的化合物2(200mg，0.42mmol)在CCl4(3mL)中的溶液中添加NBS(150mg，0.84mmol)，并搅拌16h。通过TLC和LC-MS监测反应；反应完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。使用10-15％EtOAc/己烷通过硅胶柱色谱法纯化该粗品，得到呈灰白色固体的化合物3(100mg，43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71-7.67(m,1H),7.66(s,1H),7.64(s,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.18-7.15(m,1H),7.00-6.96(m,2H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),4.18(t,J＝7.2Hz,2H),2.02-1.93(m,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS(ESI):98.1％；m/z 556.2(M++2)；(柱：X SelectCSH C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温4.94min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤3：3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫 基)-2-氟苯甲酸乙酯(4)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的化合物3(260mg，0.47mmol)在DME(5mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(40.4mg，0.47mmol)、Pd(dppf)2Cl2(69mg，0.09mmol)、KOAc(138mg，1.41mmol)；加热至90℃并搅拌16h。通过TLC监测反应；反应完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。使用7-9％EtOAc/己烷通过硅胶柱色谱法纯化该粗品，得到70mg化合物4，将化合物4通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈黄色浆液的纯化合物4(20mg，9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67(s,1H),7.64-7.60(m,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.10-7.06(m,1H),6.95-6.91(m,1H),6.79-6.75(m,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),4.18(t,J＝7.2Hz,2H),2.00-1.93(m,2H),1.74-1.67(m,1H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.08-1.06(m,2H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H),0.87-0.84(m,2H)；LC-MS(ESI):99.9％；m/z 516.5(M+H+)；(柱：X Select CSH C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温5.00min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤4：3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫 基)-2-氟苯甲酸的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的化合物4(30mg，0.058mmol)在THF:EtOH:H2O(3:1:1，2.5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(7.3mg，0.17mmol)，并搅拌8h。通过TLC监测反应；反应完成后，减压去除挥发物。将残余物用水(10mL)稀释，用Et2O(2x10mL)洗涤。将水层用1NHCl溶液酸化并用CH2Cl2(2x15mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将该粗品用正戊烷(5mL)磨碎，得到呈灰白色固体的标题化合物1-16(25mg，89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.25(s,1H),7.80(s,1H),7.18-7.14(m,3H),6.81(t,J＝7.6Hz,1H),6.42(t,J＝7.6Hz,1H),4.15(t,J＝6.8Hz,2H),1.87-1.76(m,3H),0.95-0.93(m,2H),0.86-0.80(m,5H)；MS(ESI):m/z 488.4(M+H+)；HPLC:99.7％；(柱：Acquity BEH C-18(50x2.1mm，1.7μ)；室温2.88min；ACN：0.025％TFA(水溶液)；0.5mL/min。
实施例8：3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)- 2-氟苯甲酸(化合物1-13)的合成
步骤1：3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2- 氟苯甲酸乙酯(2)的合成：
在室温和惰性气氛下，向3-((6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸乙酯1(实施例7，步骤1；100mg，0.21mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液中添加NCS(33.7mg，0.25mmol)。搅拌8h后，在室温下添加另外的NCS(33.7mg，0.25mmol)并再次搅拌24h。通过TLC监测反应；反应完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。使用9-11％EtOAc/己烷通过硅胶柱色谱法纯化该粗品，得到呈灰白色固体的化合物2(50mg，47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71-7.67(m,1H),7.66(s,1H),7.64(s,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H),7.04-6.97(m,2H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),4.18(t,J＝7.2Hz,2H),2.04-1.93(m,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS(ESI):98.8％；m/z 510.4(M+H+)；(柱：X Select CSH C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温4.94min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤2：3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2- 氟苯甲酸的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的化合物2(50mg，0.09mmol)在THF:EtOH:H2O(3:1:1,5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(12.3mg，0.29mmol)，并搅拌5h。通过TLC监测反应；反应完成后，减压去除挥发物。将残余物用水(10mL)稀释，用1N HCl酸化，并用CH2Cl2(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将该粗品用正戊烷(2x5mL)磨碎，得到呈灰白色固体的标题化合物1-13(15mg，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.24(br s,1H),8.29(s,1H),7.83(s,1H),7.64-7.60(m,1H),7.36-7.34(m,2H),7.15-7.05(m,2H),4.16(t,J＝7.2Hz,2H),1.89-1.80(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI):480.1(M-H+)；HPLC:97.0％；(柱：Acquity BEH C-18(50x2.1mm，1.7μ)；室温2.86min；ACN：0.025％TFA(水溶液)；0.5mL/min。
实施例9：3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基) 硫基)-2-氟苯甲酸(化合物1-34)的合成：
路线1
步骤1：1-(2-氨基-4-氯-3-氟苯基)-2-氯乙烷-1-酮(2)的合成：
在0℃和惰性气氛下，向AlCl3(10.0g，75.01mmol)和BCl3(在正己烷中1M)(74mL，75.01mmol)在CH2Cl2(80mL)中的搅拌溶液中添加3-氯-2-氟苯胺1(9.0g，6.18mmol)，随后添加氯乙腈(11.6g，153.64mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟；加热至回流温度并保持另外14h。随后将反应混合物冷却至0℃，添加3N HCl水溶液(100mL)，并将温度升至回流并搅拌3h。在通过TLC确认反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用CH2Cl2(2x150mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将粗品通过用正戊烷磨碎进行纯化，得到呈灰白色固体的化合物2(4.5g，33％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.35(br s,2H),6.72(d,J＝9.0Hz,1H),5.06(s,2H)。
步骤2：6-氯-2-环丙基-7-氟-1H-吲哚(3)的合成：
在0℃和惰性气氛下，向化合物2(4.5g，20.3mmol)在甲苯(50mL)中的搅拌溶液中添加环丙基溴化镁(在THF中0.5M；102.0mL，50.9mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15min，随后升温至室温，并继续搅拌另外1h。在通过TLC确认反应完成后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液(10mL)猝灭并用EtOAc(3x75mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将粗品进行纯化(硅胶色谱法；1％EtOAc/己烷)，得到呈灰白色固体的化合物3(2.7g，63％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.55(s,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(dd,J＝8.5,6.5Hz,1H),6.16(s,1H),2.03-1.99(m,1H),0.99-0.96(m,2H),0.83-0.80(m,2H)；LC-MS(ESI):91.6％；m/z 208.1(M-H+)；(柱：X Select CSH C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温4.32min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤3：4-溴-1-乙基-1H-吡唑(4)的合成：
在0℃和惰性气氛下，向NaH(34.0g，0.85mol；在矿物油中60％)在THF(400mL)中的搅拌溶液中添加4-溴-1H-吡唑(50g，0.34mol)的THF(100mL)溶液。将反应混合物升温至室温并在相同温度下保持1h。将反应混合物再次冷却至0℃并缓慢添加EtI(63.67g，0.408mol)5min。使所得溶液升温至室温并随后搅拌16h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰冷的水(100mL)猝灭并用EtOAc(3x250mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将粗品进行纯化(硅胶色谱法；4-6％EtOAc/己烷)，得到呈浅黄色液体的化合物4(43g，72％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.45(s,1H),7.41(s,1H),4.15(q,J＝7.5Hz,2H),1.47(t,J＝7.5Hz,3H)；MS(ESI):m/z 175.0(M+H+)。
步骤4：6-氯-2-环丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚(5)的合成：
在室温和惰性气氛下，向化合物3(4.3g，20.5mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中添加4-溴-1-乙基-1H-吡唑4(4.0g，22.8mmol)、磷酸钾(11.0g，51.2mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(722mg，8.2mmol)和Cu(I)I(390mg，2.0mmol)。将反应溶液用氩气吹扫15min，随后将管密封。将反应混合物加热至140℃并搅拌16h。在通过TLC确认反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释并过滤。将滤液用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将粗品进行纯化(硅胶色谱法；9％EtOAc/己烷)，得到呈浅褐色固体的化合物5(3.9g，63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.64(s,1H),7.60(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(dd,J＝8.4,6.4Hz,1H),6.12(s,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),1.69-1.62(m,1H),1.56(t,J＝7.2Hz,3H),0.92-0.87(m,2H),0.76-0.72(m,2H)；LC-MS(ESI):98.6％；m/z 304.3(M+H+)；(柱：X Select C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温4.23min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤5：3-溴-2-氟苯甲酸乙酯(A2)的合成：
在室温下向3-溴-2-氟苯甲酸A1(25.0g，114.15mmol)在乙醇(400mL)中的搅拌溶液中添加浓H2SO4(3mL)并在回流温度下搅拌24h。通过LC-MS监测反应；反应完成后，将反应混合物浓缩以获得残余物。将残余物用EtOAc(500mL)稀释，用水(300mL)、盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈淡黄色液体的化合物A2(26.0g，92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88-7.84(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.08-7.04(m,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤6：2-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酸乙酯(A3)的合成：
将1,4-二氧杂环己烷(250mL)通过用N2气吹扫30min进行脱气，并在室温下向该液体中添加化合物A2(13.2g，53.4mmol)的1,4-二氧杂环己烷(50mL；脱气的)溶液、(4-甲氧基苯基)甲硫醇(PMBSH)(8.2g，53.4mmol)、xantphos(1.54g，2.66mmol)、二异丙基乙胺(19.6mL，106.8mmol)和Pd2(dba)3(1.22g，1.33mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌2h。通过TLC监测反应；反应完成后，将反应混合物用己烷(450mL)稀释并在室温下搅拌15min。将所得溶液通过celite过滤并用己烷(100mL)洗涤。将滤液用水(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。使用3-4％EtOAc/己烷通过硅胶柱色谱法纯化该粗品，得到呈浅黄色固体的化合物A3(15g，88％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.78-7.74(m,1H),7.43-7.39(m,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.07-7.04(m,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,2H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),4.08(s,2H),3.78(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS(ESI):89.7％；m/z318.9(M-H+)；(柱：X Select CSH C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温4.22min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤7：2-氟-3-巯基苯甲酸乙酯(6)的合成：
在惰性气氛下将化合物A3(30.0g，93.75mmol)在TFA(54.5mL)中的搅拌溶液加热至80℃并搅拌12h。通过TLC监测反应；反应完成后，减压去除挥发物。将残余物溶解于冰冷的水(100mL)中，用固体碳酸氢钠碱化，并用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。使用3％EtOAc/己烷通过硅胶柱色谱法纯化该粗品，得到呈浅褐色浆液的化合物6(11.7g，62％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.70-7.66(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.08-7.04(m,1H),4.20(q,J＝7.5Hz,2H),3.67(s,1H),1.40(t,J＝7.5Hz,3H)；LC-MS(ESI):91.8％；m/z 199.0(M-H+)；(柱：X Select CSH C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温2.60min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤8：3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫 基)-2-氟苯甲酸乙酯(7)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的2-氟-3-巯基苯甲酸乙酯6(2.8g，14.0mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中添加NCS(1.9g，14.0mmol)，并搅拌2h。在室温下向该混合物中添加在CH2Cl2(10mL)中的化合物5(3.9g，12.8mmol)并搅拌16h。在通过TLC确认反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并用CH2Cl2(2x80mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x200mL)洗涤。经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将粗品通过用正戊烷(2X50mL)磨碎进行纯化，得到呈浅黄色固体的7(5.2g，81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66-7.7.60(m,3H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(dd,J＝8.4,6.5Hz,1H),6.93(t,J＝8.4Hz,1H),6.79-6.75(m,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),4.26(q,J＝7.6Hz,2H),1.74-1.68(m,1H),1.56(t,J＝7.2Hz,3H),1.41(t,J＝7.6Hz,3H),1.08-1.04(m,2H),0.89-0.84(m,2H)；MS(ESI):m/z 502.5(M+H+)；HPLC:97.5％；(柱：Acquity BEH C-18(50x2.1mm，1.7μ)；室温3.44min；ACN：0.025％TFA(水溶液)；0.5mL/min。
步骤9：3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫 基)-2-氟苯甲酸钠盐(化合物1-34的钠盐)的合成：
将1.0M NaOH(10.25mL，10.2mmol)添加至化合物7(5.14g，10.2mmol)在THF/MeOH(3:1)(56mL)中的溶液中。将混合物在65℃下加热1.5h。将另外的1.0M NaOH(0.23mL，0.2mmol)添加至反应中并在65℃下加热0.5h。将混合物减压浓缩，得到呈浅粉色固体的粗酸钠盐(5.12g，100％)。在THF/EtOH(4:1)(6mL)中的粗固体(600mg)和几滴水。将混合物过滤并减压浓缩，并且形成沉淀物。过滤出固体并用THF/EtOH(9:1)洗涤，得到呈灰白色固体的3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸钠盐(化合物1-34的钠盐；449mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.26(s,1H),7.79(m,1H),7.18-7.13(m,3H),6.81(t,1H),6.43-6.38(m,1H),4.21(q,2H),1.84-1.72(m,1H),1.42(t,3H),0.96-0.93(m,2H),0.84-0.80(m,2H)；LC-MS:474(M+)。
步骤9：3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫 基)-2-氟苯甲酸(化合物1-34):
向悬浮于CH2Cl2(1mL)和水(1mL)中的化合物1-34的钠盐(50mg，0.10mmol)中添加饱和柠檬酸直至达到pH 3。搅拌悬浮液直到成为澄清溶液。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗物质，得到呈白色固体的化合物B(33mg，70％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.39(s,1H),8.24(s,1H),7.79(s,1H),7.57(t,1H),7.22-7.06(m,3H),6.80(t,1H),4.21(q,2H),1.84-1.72(m,1H),1.42(t,3H),0.96-0.88(m,2H),0.86-0.80(m,2H)；LC-MS:474(M+)。
中间体7的替代路线:
步骤1：6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚(9)的合成：
在室温和惰性气氛下，向6-氯-7-氟-1H-吲哚8(400mg，2.36mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加4-溴-1-乙基-1H-吡唑4(上述步骤3；414mg，2.36mmol)、磷酸钾(1.25g，5.91mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(84mg，0.95mmol)和Cu(I)I(45mg，0.24mmol)。将所得溶液用氩气吹扫并将管密封。随后将反应混合物加热至140℃ 16h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至室温，用己烷(10mL)稀释，并通过短celite垫过滤。将滤液用水(2x10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将粗品进行纯化(硅胶色谱法；8-10％EtOAc/己烷)，得到呈淡褐色稠液的化合物9(224mg，36％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.64(s,1H),7.61(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.12-7.07(m,2H),6.60-6.59(m,1H),4.22(q,J＝7.5Hz,2H),1.55(t,J＝7.5Hz,3H)；LC-MS(ESI):94.7％；m/z 264.1(M+H+)；(柱：X Select C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温3.87min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤2：3-((6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯 甲酸乙酯(10)的合成：
在0℃下，向在惰性气氛下搅拌的2-氟-3-巯基苯甲酸乙酯6(上述步骤7；212mg，1.06mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加NCS(156mg，1.16mmol)，并在室温下搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃，并缓慢添加在CH2Cl2(1mL)中的化合物3(280mg，1.06mmol)，并在室温下搅拌16h。在通过TLC确认反应完成后，将反应混合物用CH2Cl2(15mL)稀释并用水(2x20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将粗品进行纯化(硅胶色谱法；8-10％EtOAc/己烷)，得到呈浅褐色固体的化合物10(300mg，61％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.69-7.64(m,3H),7.44(s,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(dd,J＝8.5,6.0Hz,1H),7.01-6.94(m,2H),4.39(q,J＝7.5Hz,2H),4.24(q,J＝7.0Hz,2H),1.57(t,J＝7.0Hz,3H),1.40(t,J＝7.5Hz,3H)；LC-MS(ESI):98.6％；m/z 462.3(M+H+)；(柱：X Select C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温4.70min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤3：3-((2-溴-6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)- 2-氟苯甲酸乙酯(11)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的化合物10(200mg，0.43mmol)在CCl4(10mL)中的溶液中添加NBS(178mg，0.99mmol)，并搅拌16h。在通过TLC确认反应完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用CH2Cl2(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将粗品进行纯化(硅胶色谱法；5-7％EtOAc/己烷)，得到呈灰白色固体的化合物11(180mg，77％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.70-7.67(m,1H),7.65(s,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(dd,J＝8.5,6.0Hz,1H),7.00-6.98(m,2H),4.40(q,J＝7.5Hz,2H),4.27(q,J＝7.5Hz,2H),1.58(t,J＝7.5Hz,3H),1.40(t,J＝7.5Hz,3H)；LC-MS(ESI):99.5％；m/z 542.4(M++2)；(柱：X Select CSH C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温4.80min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤4：3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫 基)-2-氟苯甲酸乙酯(7)的合成：
将在惰性气氛下的化合物11(150mg，0.27mmol)在甲苯(10mL)中的溶液在室温下用氩气吹扫10min。在室温和氩气下向该溶液中添加环丙基硼酸(48mg，0.55mmol)、三环己基膦(16mg，0.05mmol)、Pd(OAc)2(6mg，0.02mmol)和磷酸钾(202mg，0.01mmol)。将所得溶液在室温下再次用氩气吹扫5min。随后将反应混合物加热至回流温度并搅拌3h。通过TLC和LC-MS监测反应；反应完成后，将反应冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释并过滤。将滤液用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将该粗品进行纯化(硅胶色谱法；6％EtOAc/己烷)，得到呈浅黄色固体的7。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66-7.7.60(m,3H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(dd,J＝8.4,6.5Hz,1H),6.93(t,J＝8.4Hz,1H),6.79-6.75(m,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),4.26(q,J＝7.6Hz,2H),1.74-1.68(m,1H),1.56(t,J＝7.2Hz,3H),1.41(t,J＝7.6Hz,3H),1.08-1.04(m,2H),0.89-0.84(m,2H)；LC-MS(ESI):92.9％；m/z 502.5(M+)；(柱：X Select CSH C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温4.85min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)；HPLC:93.1％；(柱：Acquity BEH C-18(50x2.1mm，1.7μ)；室温3.44min；ACN：0.025％TFA(水溶液)；0.5mL/min。
实施例10：6-((6-氯-2-环丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基) 硫基)吡啶甲酸(化合物1-92)的合成
步骤1：1-(2-氨基-4-氯-3-氟苯基)-2-氯乙烷-1-酮(2)的合成：
在0℃和惰性气氛下向AlCl3(10.0g，75.01mmol)和BCl3(在正己烷中1M)(74mL，75.01mmol)在CH2Cl2(80mL)中的搅拌溶液中添加3-氯-2-氟苯胺1(9.0g，6.18mmol)，随后添加氯乙腈(11.6g，153.64mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟；加热至回流温度并保持另外14h。随后将反应混合物冷却至0℃，添加3N HCl水溶液(100mL)并将温度升至回流，并搅拌3h。反应完成后(TLC)，将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用CH2Cl2(2x150mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将粗品通过用正戊烷磨碎进行纯化，得到呈灰白色固体的化合物2(4.5g，33％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.35(br s,2H),6.72(d,J＝9.0Hz,1H),5.06(s,2H)。
步骤2：6-氯-2-环丙基-7-氟-1H-吲哚(3)的合成：
在0℃和惰性气氛下向化合物2(4.5g，20.3mmol)在甲苯(50mL)中的搅拌溶液中添加环丙基溴化镁(在THF中0.5M；102.0mL，50.9mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15min，随后升温至室温，并继续搅拌另外1h。反应完成后(TLC)，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(10mL)猝灭并用EtOAc(3x75mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将粗品进行纯化(硅胶柱色谱法；1％EtOAc/己烷)，得到呈灰白色固体的化合物3(2.7g，63％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.55(s,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(dd,J＝8.5,6.5Hz,1H),6.16(s,1H),2.03-1.99(m,1H),0.99-0.96(m,2H),0.83-0.80(m,2H)；LC-MS(ESI):91.6％；m/z 208.1(M-H+)；(柱：X Select CSH C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温4.32min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤3：6-氯-2-环丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚(5)的合成：
在室温和惰性气氛下，向化合物3(4.3g，20.5mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中添加4-溴-1-乙基-1H-吡唑4(实施例2，步骤3；4.0g，22.8mmol)、磷酸钾(11.0g，51.2mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(722mg，8.2mmol)和Cu(I)I(390mg，2.0mmol)。将反应溶液用氩气吹扫15min，随后将管密封。将反应混合物加热至140℃并搅拌16h。反应完成后(TLC)，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释并过滤。将滤液用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将粗品进行纯化(硅胶柱色谱法；9％EtOAc/己烷)，得到呈浅褐色固体的合物5(3.9g，63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.64(s,1H),7.60(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(dd,J＝8.4,6.4Hz,1H),6.12(s,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),1.69-1.62(m,1H),1.56(t,J＝7.2Hz,3H),0.92-0.87(m,2H),0.76-0.72(m,2H)；LC-MS(ESI):98.6％；m/z 304.3(M+H+)；(柱：X Select C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温4.23min；5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤4：6-((4-甲氧基苄基)硫基)吡啶甲酸甲酯(8)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的6-溴吡啶甲酸甲酯7(8g，37.2mmol)在1,4-二氧杂环己烷(110mL)中的溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲硫醇(5.7g，37.0mmol)、xantphos(1.1g，1.9mmol)、二异丙基乙胺(13.6mL，74.0mmol)、Pd2(dba)3(847mg，0.9mmol)，在氩气下脱气15min；加热至回流并搅拌1h。反应完成后(TLC)，将反应混合物用水(500mL)稀释并用EtOAc(3x500mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将粗品进行纯化(硅胶柱色谱法；10％EtOAc/己烷)，得到呈黄色固体的化合物8(8g，75％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.42-7.40(m,2H),7.29-7.25(m,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),4.44(s,2H),4.00(s,3H),3.77(s,3H)；LC-MS:95.7％；290.3(M++1)；(柱：X Select C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温4.10min.5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤5：6-巯基吡啶甲酸甲酯(6)的合成：
将在惰性气氛下的化合物8(6g，20.7mmol)在三氟乙酸(50mL)中的搅拌溶液加热至回流并搅拌16h。反应完成后(TLC)，减压去除挥发物。将残余物用EtOAc(500mL)稀释，用NaHCO3水溶液(3x250mL)洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，获得呈浅褐色固体的化合物6(3.5g，粗品)。LC-MS:61.1％；170(M++1)；(柱：X Select C-18，50×3.0mm，3.5μm)；室温1.41min.5mM NH4OAc:ACN；0.8mL/min)。
步骤6：6-((6-氯-2-环丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫 基)吡啶甲酸甲酯(9)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的6-巯基吡啶甲酸甲酯6(3.15g，粗品)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加NCS(2.49g，18.63mmol)，并搅拌1h。在室温下向该混合物中添加在CH2Cl2(50mL)中的吲哚5(5.6g，18.47mmol)并搅拌16h。反应完成后(TLC)，将反应混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，用水(3x100mL)洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将粗品进行纯化(硅胶柱色谱法；10％EtOAc/己烷)，得到呈浅褐色固体的9(2.8g，32％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.66(d,J＝10.5Hz,2H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.10-7.07(m,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),4.28(q,2H),4.00(s,3H),1.75-1.69(m,1H),1.58(t,J＝7.0Hz,3H),1.09-1.08(m,2H),0.87-0.84(m,2H)；LC-MS:98.4％；m/z 471.4(M+H+)；(柱子；X-select CSH C-18，(50×3.0mm，3.5μm)；室温4.25min.5.0mM NH4OAc(水溶液):ACN；0.8mL/min)；HPLC:98.1％；(柱：Acquity BEH C-18(50x2.1mm，1.7μ)；室温3.02min.ACN：0.025％TFA(水溶液)；0.5mL/min)。
步骤7：6-((6-氯-2-环丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫 基)吡啶甲酸钠盐(化合物1-92的钠盐)的合成：
向化合物9(2.81g，5.97mmol)在THF:水(4:1)(40mL)中的搅拌溶液中添加1M NaOH水溶液(6.03mL，6.03mmol)，并将混合物在60℃下加热1h。反应完成后，去除溶剂，得到呈淡褐色固体的化合物1-92(2.83g，100％)。LC-MS:457(M++1)。
实施例11：3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)- 2-氟苯甲酸钠盐(化合物1-119)的合成
步骤1：3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸乙酯(3)的合成：
按照实施例9步骤3和4的程序，但使用中间体D代替步骤3中的中间体B，获得呈浅褐色浆液的标题化合物3。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85(s,1H),7.73(s,1H),7.64(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.12-7.09(m,1H),6.95(t,J＝7.5Hz,1H),6.79(t,J＝6.5Hz,1H),5.54(s,2H),4.42(q,2H),3.62(t,J＝7.5Hz,2H),1.70-1.65(m,1H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H),1.06-1.05(m,2H),0.96(t,J＝8.5Hz,2H),0.89-0.87(m,2H),0.03(s,9H)；LC-MS(ESI):m/z 604.6(M+H+)。
步骤2：3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟 苯甲酸乙酯(4)的合成：
在室温下向化合物3(140mg，0.23mmol)在EtOH(17mL)中的搅拌溶液中添加3N HCl(4mL)，并加热至回流持续3h。反应完成后(TLC)，将混合物的pH用Et3N(2mL)中和并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩以获得粗品。将粗品用正戊烷磨碎，减压干燥，得到呈浅褐色固体的4(90mg，90％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ13.21(br s,1H),8.24(s,1H),7.84(s,1H),7.60(t,J＝6.5Hz,1H),7.21-7.11(m,3H),6.84(t,J＝6.5Hz,1H),4.34(q,2H),1.81-1.76(m,1H),1.32(t,J＝8.0Hz,3H),0.93-0.90(m,2H),0.84-0.79(m,2H)；LC-MS(ESI):m/z 474.9(M+H+)。
步骤3：3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟 苯甲酸钠盐(化合物1-119)的合成
在室温下向化合物4(30mg，0.063mmol)在THF:水(3:1)(4mL)中的溶液中添加1MNaOH水溶液(0.063mL，0.063mmol)，随后在60℃下加热过夜。反应完成后，去除溶剂，得到呈灰白色固体的化合物1-119的钠盐(29mg，100％)。LC-MS:m/z 446(M+1)。
实施例12：3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲 哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸钠盐(化合物1-120)的合成
步骤1：3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3- 基)硫基)-2-氟苯甲酸乙酯(2)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的吲哚1(实施例11，步骤3；480mg，1.01mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.32g，4.05mmol)和2-溴乙烷-1-醇(152mg，1.27mmol)，并搅拌16h。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩以获得粗品。将该粗品进行纯化(硅胶；55％EtOAc/己烷)，获得呈无色浆液的化合物2(100mg，19％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72(d,J＝6.8Hz,2H),7.62(dt,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.10-7.07(m,1H),6.94(t,J＝8.0Hz,1H),6.78(dt,J＝8.0,1.6Hz,1H),4.41(q,2H),4.36-4.34(m,2H),4.10(t,J＝4.8Hz,2H),2.72(br s,1H),1.74-1.67(m,1H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.08-1.04(m,2H),0.90-0.85(m,2H)；LC-MS:m/z 518.7(M+H+)。
步骤2：3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3- 基)硫基)-2-氟苯甲酸钠盐(化合物1-120)的合成
按照实施例11步骤3的程序，但使用中间体2代替步骤3中的中间体4，获得呈白色固体的标题化合物1-120的钠盐。LC-MS:m/z 490(M+1)。
实施例13：3-((1-(1-(2-(氨基甲酰基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-环丙 基-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸钠盐(化合物1-121)的合成
步骤1：3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-(2-苯氧基羰基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4- 基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸乙酯(2)的合成：
在0℃下，向在惰性气氛下搅拌的吲哚1(实施例12，步骤1；50mg，0.096mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(18mg，0.11mmol)；加热至60℃并搅拌1hr。将混合物用水(20mL)稀释，用1N HCl水溶液(5mL)酸化，并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩以获得粗品。将该粗品进行纯化(硅胶；30％EtOAc/己烷)，得到呈黄色油的化合物2(20mg，32％)。LC-MS(ESI):m/z 638.5(M+H+)。
步骤2：3-((1-(1-(2-(氨基甲酰基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-环丙基- 7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸乙酯(3)的合成：
在0℃下，向在惰性气氛下搅拌的化合物2(20mg，0.031mmol)在THF(3mL)中的溶液中通入氨气15min；升温至室温并搅拌30min。减压去除挥发物，并将粗品通过用正戊烷(2x5mL)磨碎进行纯化并减压干燥，得到呈浅褐色油的3(6mg，35％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.73(s,1H),7.70(s,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.11-7.08(m,1H),6.95(t,J＝8.0Hz,1H),6.79(t,J＝8.0Hz,1H),4.65(br s,2H),4.54-4.47(m,4H),4.42(q,2H),1.74-1.70(m,1H),1.43(t,J＝7.5Hz,3H),1.07-1.05(m,2H),0.91-0.88(m,2H)；LC-MS:m/z 561.7(M+H+)。
步骤3：3-((1-(1-(2-(氨基甲酰基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-环丙基- 7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸钠盐(化合物1-121)的合成
在室温下向化合物3(5mg，0.009mmol)在THF:水(3:1)(4mL)中的溶液中添加1MNaOH水溶液(0.009mL，0.009mmol)过夜。反应完成后，去除溶剂，得到呈灰白色固体的化合物1-121的钠盐(5mg，100％)。LC-MS:m/z 533(M+1)。
实施例14：3-((1-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-环丙基-7-氟-1H-吲 哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸钠盐(化合物1-122)的合成
步骤1：3-((1-(1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-环丙 基-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸乙酯(3)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的吲哚1(实施例11，步骤3；300mg，0.63mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(310mg，0.95mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯2(213mg，0.95mmol)，并搅拌16h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩以获得粗品，将该粗品纯化(硅胶；30％EtOAc/己烷)，得到呈无色浆液的化合物3(200mg，51％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.71(s,1H),7.65-7.62(m,2H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.11-7.08(m,1H),6.95(t,J＝8.0Hz,1H),6.79(t,J＝6.5Hz,1H),4.82(br s,1H),4.41(q,2H),4.34(t,J＝5.0Hz,2H),3.65-2.04(m,2H),1.72-1.68(m,1H),1.43(t,J＝7.5Hz,3H),1.29(s,9H),1.06-1.03(m,2H),0.89-0.85(m,2H)；LC-MS:517.4(Des-Boc)(M+H+)。
步骤2：3-((1-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-环丙基-7-氟-1H-吲哚- 3-基)硫基)-2-氟苯甲酸乙酯(4)的合成：
将在惰性气氛下的化合物3(200mg，0.32mmol)在含4.0M HCl的1,4-二氧杂环己烷(5mL)中的溶液在0℃至室温下搅拌2h。减压去除挥发物。将残余物用水(5mL)稀释，用NaHCO3水溶液(5mL)碱化，并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到呈灰白色固体的4(130mg，81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.24(s,1H),7.82(s,1H),7.60(t,J＝6.8Hz,1H),7.22-7.11(m,3H),6.84(t,J＝6.8Hz,1H),4.33(q,2H),4.17(t,J＝6.0Hz,2H),2.98(t,J＝6.0Hz,2H),1.84-1.80(m,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),0.92-0.91(m,2H),0.84-0.82(m,2H)；MS:m/z 517.6(M+H+)。
步骤3：3-((1-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-环丙基-7-氟-1H-吲哚- 3-基)硫基)-2-氟苯甲酸钠盐(化合物1-122)的合成
按照实施例11步骤3的程序，但使用中间体4代替步骤3中的中间体4，获得呈灰白色固体的标题化合物1-122的钠盐。LC-MS:m/z 489(M+1)。
实施例15：3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-(2-脲基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸钠盐(化合物1-123)的合成
步骤1：3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-(2-脲基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚- 3-基)硫基)-2-氟苯甲酸乙酯(2)的合成
在0℃下，向在惰性气氛下搅拌的吲哚1(实施例14，步骤2；80mg，0.15mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加Et3N(0.04mL，0.31mmol)和三光气(18.3mg，0.06mmol)，搅拌1h，升温至室温并搅拌2h。在-78℃下向该粗异氰酸酯溶液中通入氨气10min；升温至0℃并搅拌1hr。将混合物用水稀释并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩以获得粗品。将该粗品通过用Et2O(2x5mL)磨碎进行纯化并减压干燥，得到呈灰白色固体的2(30mg，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.19(s,1H),7.82(s,1H),7.60(t,J＝7.2Hz,1H),7.22-7.11(m,3H),6.84(t,J＝7.2Hz,1H),6.04-6.03(m,1H),5.53(br s,2H),4.33(q,2H),4.21(t,J＝6.0Hz,2H),3.43(t,J＝6.0Hz,2H),1.84-1.78(m,1H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),0.92-0.91(m,2H),0.87-0.85(m,2H)；MS:m/z 560.6(M+H+)。
步骤2：3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-(2-脲基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚- 3-基)硫基)-2-氟苯甲酸钠盐(化合物1-123)的合成
按照实施例13步骤3的程序，但使用中间体2代替步骤3中的中间体3，获得呈灰白色固体的标题化合物1-123的钠盐。LC-MS:m/z 532(M+1)。
实施例16：3-((1-(1-(3-羧基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-环丙基-7-氟-1H-吲 哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸钠盐(化合物1-124)的合成
步骤1：3-((1-(1-(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-环丙基- 7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸乙酯(2)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的吲哚1(实施例11，步骤3；200mg，0.42mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(206mg，0.63mmol)和4-溴丁酸叔丁酯(141mg，0.63mmol)，并搅拌16h。将混合物用冰冷的水(20mL)稀释并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩以获得粗品。将该粗品进行纯化(硅胶色谱法；20％EtOAc/己烷)，得到呈浅褐色油的化合物2(180mg，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67(s,1H),7.64(s,1H),7.63-7.60(m,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.10-7.06(m,1H),6.93(t,J＝8.0Hz,1H),6.77(t,J＝7.6Hz,1H),4.41(q,2H),4.28(t,J＝6.8Hz,2H),2.28-2.19(m,4H),1.74-1.66(m,1H),1.46(s,9H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.06-1.02(m,2H),0.89-0.84(m,2H)；LC-MS(ESI):m/z 618.6(M+H+)。
步骤2：4-(4-(6-氯-2-环丙基-3-((3-(乙氧羰基)-2-氟苯基)硫基)-7-氟-1H-吲 哚-1-基)-1H-吡唑-1-基)丁酸(3)的合成：
将在惰性气氛下的化合物2(100mg，0.29mmol)在含4.0M HCl的1,4-二氧杂环己烷(2mL)中的溶液在0℃至室温下搅拌16h。真空去除挥发物，并将残余物用水(5mL)稀释，用NaHCO3水溶液(5mL)碱化并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩以获得粗品。将该粗品通过酸-碱处理进行纯化，得到呈白色固体的3(50mg，56％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.75(br s,1H),8.24(s,1H),7.82(s,1H),7.59(t,J＝7.0Hz,1H),7.22-7.10(m,3H),6.84(t,J＝7.5Hz,1H),4.33(q,2H),4.22(t,J＝7.0Hz,2H),2.21(t,J＝7.5Hz,2H),2.06-2.03(m,2H),1.81-1.78(m,1H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H),0.89-0.88(m,2H),0.82-0.81(m,2H)；MS:m/z 560.7(M+H+)。
步骤3：3-((1-(1-(3-羧基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-环丙基-7-氟-1H-吲哚- 3-基)硫基)-2-氟苯甲酸钠盐(化合物1-124)的合成
在室温下向化合物3(10mg，0.018mmol)在THF:水(3:1)(4mL)中的溶液中添加1MNaOH水溶液(0.036mL，0.036mmol)，随后在60℃下加热过夜。反应完成后，去除溶剂，得到呈白色固体的化合物1-124的钠盐(10mg，100％)。LC-MS:m/z 532(M+1)。
实施例17：3-((1-(1-(4-氨基-4-氧代丁基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-环丙基-7- 氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸钠盐(化合物1-125)的合成
步骤1：3-((1-(1-(4-氨基-4-氧代丁基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-环丙基-7-氟- 1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸乙酯(2)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的吲哚1(实施例16,步骤2；150mg，0.26mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加EDCI.HCl(36mg，0.40mmol)、HOBt(61.5mg，0.40mmol)、NMM(0.07mL，0.67mmol)，并搅拌10min。在室温下向该混合物中添加NH4Cl(17.1mg，0.32mmol)并搅拌16h。将混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压干燥以获得粗品。将该粗品进行纯化(硅胶；2％MeOH/CH2Cl2)，得到呈灰白色固体的化合物2(15mg，10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.23(s,1H),7.81(s,1H),7.60(dt,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.29(br s,1H),7.22-7.11(m,3H),6.84(dt,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.78(br s,1H),4.33(q,2H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),2.08-2.02(m,4H),1.82-1.77(m,1H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),0.92-0.88(m,2H),0.86-0.80(m,2H)；MS:m/z 559.6(M+H+)。
步骤2：3-((1-(1-(4-氨基-4-氧代丁基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-环丙基-7-氟- 1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸钠盐(化合物1-125)的合成
按照实施例11步骤3的程序，但使用中间体2代替步骤3中的中间体4，获得呈白色固体的标题化合物1-125的钠盐。LC-MS:m/z 531(M+1)。
实施例18：3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫 基)-2-氟苯甲酸钠盐(化合物1-49)的合成
步骤1：3-((6-氯-7-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯 甲酸乙酯(3)的合成：
按照实施例9步骤3和4的程序，但使用中间体A代替步骤3中的间体B，获得呈淡褐色固体的标题化合物3。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(s,1H),7.67-7.64(m,2H),7.43(s,1H),7.28(d J＝8.4Hz,1H),7.16(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H),7.00-6.93(m,2H),4.40(q,J＝6.8Hz,2H),3.99(s,3H),1.40(t,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS(ESI):m/z 448.4(M+H+)。
步骤2：3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2- 氟苯甲酸乙酯(4)的合成：
在0℃下，向在惰性气氛下搅拌的化合物3(150mg，0.33mmol)在Et2O(10mL)中的溶液中添加SO2Cl2(87mg，0.65mmol)，并搅拌1h。将反应混合物用水(10mL)猝灭并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗品。将粗品进行纯化(硅胶；15％EtOAc/正己烷)，得到呈灰白色固体的4(35mg，22％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.72-7.68(m,1H),7.62(s,1H),7.58(s,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),7.24-7.19(m,1H),7.08-6.79(m,2H),4.42(q,J＝7.0Hz,2H),4.08(s,3H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H)；LC-MS:m/z482.4(M+)。
步骤3：3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2- 氟苯甲酸钠盐(化合物1-49)的合成：
按照实施例11步骤3的程序，但使用中间体4代替步骤3中的中间体4，获得呈棕褐色固体的标题化合物1-49的钠盐。LC-MS:m/z 454(M+1)。
实施例19：3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)- 1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸钠盐(化合物1-126)的合成
步骤1：3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H- 吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸乙酯(3)的合成：
按照实施例9步骤3和4的程序，但使用中间体F代替步骤3中的中间体B，获得呈灰白色固体的标题化合物3。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.23(s,1H),7.88(s,1H),7.61(dt,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.15-7.11(m,1H),7.02(t,J＝8.0Hz,1H),6.84(dt,J＝8.4,1.6Hz,1H),5.04(q,2H),4.39(q,2H),1.81-1.73(m,1H),1.41-1.38(m,3H),0.98-0.90(m,2H),0.88-0.84(m,2H)；MS:m/z 556.5(M+H+)。
步骤2：3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H- 吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸钠盐(化合物1-126)的合成
按照实施例11步骤3的程序，但使用中间体3代替步骤3中的中间体4，获得呈灰白色固体的标题化合物1-126的钠盐。LC-MS:m/z 528(M+1)。
实施例20：3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-(乙基-d5)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚- 3-基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物1-127)的合成
步骤1：3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-(乙基-d5)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3- 基)硫基)-2-氟苯甲酸乙酯(3)的合成：
按照实施例9步骤3和4的程序，但使用中间体E代替步骤3中的中间体B，获得呈红色固体的标题化合物3。1H NMR(500MHz CDCl3):δ7.67-7.61(m,3H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.09-7.07(m,1H),6.94(t,J＝8.0Hz,1H),6.92-6.75(m,1H),4.41(q,2H),1.72-1.68(m,1H),1.41(t,J＝7.5Hz,3H),1.08-1.05(m,2H),0.89-0.85(m,2H)；LC-MS(ESI):509.5(M+H+)。
步骤2：3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-(乙基-d5)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3- 基)硫基)-2-氟苯甲酸(化合物1-127)的合成：
在室温下向吲哚3(200mg，0.39mmol)在THF:MeOH:H2O(2:2:1,5mL)中的搅拌溶液中添加LiOH.H2O(66mg，1.57mmol)并搅拌8h。真空去除挥发物。将残余物用水(5mL)稀释，用2M HCl水溶液(5mL)酸化；将获得的固体过滤，用水(25mL)洗涤，用正戊烷(2x5mL)磨碎并减压干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物1-127(110mg，59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.49(br s,1H),8.22(s,1H),7.73(s,1H),7.51(t,J＝6.8Hz,1H),7.19-7.13(m,2H),7.04(t,J＝8.0Hz,1H),6.74(t,J＝7.2Hz,1H),1.80-1.73(m,1H),0.91-0.90(m,2H),0.82-0.80(m,2H)；MS(ESI):m/z 480.8(M+H+)。
实施例21：3-((2,6-二氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫 基)-2-氟苯甲酸钠盐(化合物1-31)的合成
步骤1：3-((6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯 甲酸乙酯(3)的合成：
按照实施例9步骤3和4的程序，但使用吲哚1(实施例4，步骤1)代替步骤3中的吲哚3，获得呈淡褐色固体的标题化合物3。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.69-7.64(m,3H),7.44(s,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(dd,J＝8.5,6.0Hz,1H),7.01-6.94(m,2H),4.40(q,J＝7.5Hz,2H),4.26(q,J＝8.0Hz,2H),1.57(t,J＝8.0Hz,3H),1.57(t,J＝7.5Hz,3H)；LC-MS(ESI):m/z 462.5(M+H+)。
步骤2：3-((2,6-二氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2- 氟苯甲酸乙酯(4)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下的化合物3(100mg，0.21mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加NCS(58mg，0.43mmol)，并搅拌16h。将反应混合物用水(10mL)稀释并用CH2Cl2(2x15mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗品。将粗品进行纯化(硅胶；14-17％EtOAc/己烷)，得到呈灰白色固体的5(35mg，33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71-7.66(m,3H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),7.04-6.97(m,2H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),4.27(q,J＝7.6Hz,2H),1.58(t,J＝7.6Hz,3H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS(ESI):m/z 496.7(M+H+)。
步骤3：3-((2,6-二氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2- 氟苯甲酸(化合物1-31)的合成
按照实施例11步骤3的程序，但使用中间体4代替步骤3中的中间体4，获得呈灰白色固体的标题化合物1-31的钠盐。LC-MS:m/z 468(M+1)。
实施例22：3-((2,6-二氯-7-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲 酸钠盐(化合物2-1)的合成
步骤1：6-氯-7-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚(2)的合成：
在室温和惰性气氛下，向吲哚1(实施例4，步骤1；2.0g，11.8mmol)在甲苯(50mL)中的搅拌溶液中添加3-溴吡啶(2.9g，17.7mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(418mg，4.73mmol)、K3PO4(6.3g，29.5mmol)、CuI(225mg，1.18mmol)。将混合物用氩气吹扫15min并在密封管中加热至140℃16h。将反应混合物冷却至室温，添加正己烷(20mL)，搅拌5分钟并随后过滤。将滤液用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将粗品进行纯化(硅胶；10％EtOAc/己烷)，得到呈淡褐色固体的化合物2(2.0g，69％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.84(s,1H),8.66(d,J＝5.0Hz,1H),8.06-8.02(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.64-7.58(m,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),6.82(m,1H)。
步骤2：3-((6-氯-7-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸乙酯 (3)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的中间体A(243mg，1.21mmol)在1,2-二氯乙烷(8mL)中的溶液中添加NCS(163mg，1.21mmol)，并搅拌1h。在室温下向该混合物中添加在1,2-二氯乙烷(2mL)中的化合物2(200mg，0.81mmol)和NaHCO3(204mg，2.45mmol)。在室温下搅拌24h后，将反应混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将粗品进行纯化(硅胶；10％EtOAc/己烷)，得到呈灰白色固体的化合物3(50mg，9％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.91(s,1H),8.70(d,J＝5.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.18-8.15(m,1H),7.66-7.762(m,2H),7.36-7.34(m,2H),7.17-7.13(m,2H),4.34(q,J＝7.5Hz,2H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤3：3-((2,6-二氯-7-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸乙 酯(4)的合成：
在0℃下，向在惰性气氛下搅拌的化合物3(50mg，0.11mmol)在Et2O(10mL)中的溶液中缓慢地添加SO2Cl2(18mg，0.13mmol)，并搅拌1h。在通过TLC确认反应完成后，将反应混合物用水(10mL)猝灭并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗品。通过制备型HPLC纯化该粗品，得到呈灰白色固体的4(17mg，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.93(d,J＝2.4Hz,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.23-8.21(m,1H),7.71-7.66(m,2H),7.39-7.38(m,2H),7.20-7.18(m,2H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS:m/z 479.4(M+)。
步骤4：3-((2,6-二氯-7-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸钠 盐(化合物2-1)的合成：
在室温下向化合物4(16mg，0.033mmol)在THF:水(3:1)(4mL)中的溶液中添加1MNaOH水溶液(0.033mL，0.033mmol)，随后在60℃下加热3小时。反应完成后，去除溶剂，得到呈灰白色固体的化合物2-1的钠盐(16mg，100％)。LC-MS:m/z 451(M+1)。
用于化合物4制备的替代路线:
步骤1：3-((6-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸乙酯(2)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的中间体A(1.18g，5.91mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中添加NCS(792mg，5.91mmol)，并搅拌1h。在室温下，向该混合物中添加在CH2Cl2(20mL)中的吲哚1(实施例4，步骤1；1.0g，5.91mmol)并搅拌4h。在通过TLC确认反应完成后，将反应混合物用水(40mL)稀释并用CH2Cl2(2x60mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将粗品进行纯化(硅胶；10％EtOAc/己烷)，得到呈淡褐色固体的化合物2(1.2g，55％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.60(br s,1H),8.00(d,J＝4.0Hz,1H),7.61-7.57(m,1H),7.24-7.17(m,2H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),6.90-6.86(m,1H),4.34(q,J＝7.5Hz,2H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:m/z368.6(M+H+)。
3-((6-氯-7-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸乙酯(3)的合 成：
在室温和惰性气氛下，向化合物2(200mg，0.54mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加3-溴吡啶(131mg，0.81mmol)、反式-1,2-二氨基环己烷(24.8mg，0.21mmol)、K3PO4(288mg，1.35mmol)、Cu(I)I(10.3mg，0.05mmol)。将混合物用氩气吹扫15min，并在密封管中加热至140℃ 16h。将反应混合物冷却至室温，添加正己烷(6mL)，搅拌5分钟并随后过滤。将滤液用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将粗品进行纯化(硅胶；10-12％EtOAc/己烷)，得到呈灰白色固体的化合物3(130mg，54％)。
实施例23：3-((2-溴-6-氯-7-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲 酸(化合物2-2)的合成
步骤1：3-((2-溴-6-氯-7-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸 乙酯(2)的合成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的吲哚1(实施例22，步骤2；60mg，0.13mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加NBS(60mg，0.33mmol)，并搅拌16h。将混合物用水(10mL)稀释并用CH2Cl2(2x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩以获得粗品。将该粗品进行纯化(硅胶；10％EtOAc/己烷)，得到呈浅褐色固体的化合物2(35mg，50％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.91(s,1H),8.81-8.80(m,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.70-7.66(m,2H),7.40-7.37(m,2H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.16-7.13(m,1H),4.33(q,2H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:m/z 525.3(M++2)。
步骤2：3-((2-溴-6-氯-7-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸 (化合物2-2)的合成：
在室温下向化合物2(35mg，0.06mmol)在THF:H2O(1:1,4mL)中的搅拌溶液中添加LiOH.H20(11.2mg，0.26mmol)并搅拌5h。减压去除挥发物，并将残余物用水(5mL)稀释，用柠檬酸酸化，并用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩以获得粗品。将该粗品用正戊烷(2x5mL)磨碎并真空干燥，得到呈浅褐色固体的标题化合物2-2(25mg，76％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ13.41(br s,1H),8.93(s,1H),8.81-8.80(m,1H),8.20(d,J＝7.5Hz,1H),7.70-7.64(m,2H),7.40-7.35(m,2H),7.17-7.11(m,2H)；LC-MS(ESI):m/z 497.3(M++2)。
实施例24：3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟 苯甲酸钠盐(化合物2-3)的合成
步骤1：3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸乙酯(3)的合 成：
在室温下，向在惰性气氛下搅拌的中间体A(190mg，0.95mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加NCS(128mg，0.95mmol)，并搅拌1h。在室温下，向该混合物中添加在CH2Cl2(5mL)中的吲哚1(实施例9，步骤2；200mg，0.95mmol)并搅拌12h。将混合物用水(50mL)稀释并用CH2Cl2(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩以获得粗品。将该粗品进行纯化(硅胶色谱法；5-10％EtOAc/己烷)，获得呈浅粉色固体的化合物2(300mg，77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.91(s,1H),7.89-7.84(m,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),6.78(t,J＝8.0Hz,1H),4.35-4.29(m,2H),2.32-2.25(m,1H),1.33-1.28(m,3H),1.15-1.10(m,2H),1.08-1.03(m,2H)；LC-MS(ESI):m/z 406.3(M-H+)。
步骤2：3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯 甲酸乙酯(3)的合成：
在室温和氩气下，在密封管中，向化合物2(100mg，0.24mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加3-溴吡啶(59.3mg，0.36mmol)、反式-1,2-二氨基环己烷(11.2mg，0.098mmol)、K3PO4(130mg，0.65mmol)、CuI(4.6mg，0.024mmol)。将溶液用氩气吹扫；加热至140℃并搅拌40h。将混合物冷却至室温，添加正己烷(6mL)，搅拌5分钟，随后过滤。将滤液用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩以获得粗品。将该粗品进行纯化(硅胶；5-10％EtOAc/己烷)，得到呈浅褐色固体的化合物3(10mg，8.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(br s,2H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.68-7.62(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.25-7.23(m,1H),7.17-7.11(m,1H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),6.82(dt,J＝8.4,1.6Hz,1H),4.40(q,2H),1.65-1.60(m,1H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),0.91-0.82(m,4H)；LC-MS(ESI):m/z 485.5(M+H+)。
步骤3：3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯 甲酸钠盐(化合物2-3)的合成
按照实施例11步骤3的程序，但使用中间体3代替步骤3中的中间体4，获得呈灰白色固体的标题化合物2-3的钠盐。LC-MS:m/z 457(M+1)。
实施例25：3-((1-(1-(6-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-环丙基-7-氟-1H-吲 哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸钠盐(化合物1-128)的合成
步骤1：(6-羟基己基)氨基甲酸叔丁酯(2)的合成：
在室温和惰性气氛下，向6-氨基己烷-1-醇(1g，8.55mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加Boc2O(1.86g，8.55mmol)，并搅拌6h。将混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3x60mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。将粗品进行纯化(硅胶色谱法；30％EtOAc/己烷)，得到呈无色浆液的化合物2(1g，54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.51(br s,1H),3.63(t,J＝6.4Hz,2H),3.14-3.09(m,2H),1.60-1.53(m,2H),1.52-1.48(m,2H),1.47(s,9H),1.41-1.30(m,4H)；LC-MS(ESI):m/z 118.1(M+-Boc)。
步骤2：(6-溴己基)氨基甲酸叔丁酯(3)的合成：
在室温和惰性气氛下，向化合物2(1g，4.61mmol)在甲苯(30mL)中的搅拌溶液中添加Ph3P(1.81g，6.91mmol)和CBr4(2.29g，6.91mmol)，并搅拌3h。将混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3x60mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以获得粗品。将粗品进行纯化(硅胶；20％EtOAc/己烷)，得到呈无色油的化合物3(1g，78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.51(br s,1H),3.40(t,J＝6.8Hz,2H),3.13-3.08(m,2H),1.89-1.82(m,2H),1.52-1.42(m,13H),1.37-1.31(m,2H)。
步骤3：3-((1-(1-(6-氨基己基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-环丙基-7-氟-1H-吲哚- 3-基)硫基)-2-氟苯甲酸钠盐(化合物1-128)的合成
按照实施例14的程序，但使用化合物3代替(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯，获得呈灰白色固体的标题化合物1-128的钠盐。LC-MS:m/z 545(M+1)。
实施例26：3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-(己-5-炔-1-基)-1H-吡唑-4-
基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸钠盐(化合物1-129)的合成
按照实施例12的程序，但使用6-溴己-1-炔代替步骤1中的2-溴乙烷-1-醇，获得呈白色固体的标题化合物1-129的钠盐。LC-MS:m/z 526(M+1)。
实施例27：3-((1-(1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-环丙 基-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸钠盐(化合物1-130)的合成
按照实施例12的程序，但使用3-溴-2,2-二甲基-丙烷-1-醇代替步骤1中的2-溴乙烷-1-醇，获得呈白色固体的标题化合物1-130的钠盐。LC-MS:m/z 481(M+1)。
实施例28：3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-(6-(3-(3',6'-二羟基-3-氧代-3H-螺[异苯 并呋喃-1,9'-氧杂蒽]-5-基)脲基)己基)-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2- 氟苯甲酸钠盐(化合物1-131)的合成
向在惰性气氛下搅拌的胺1(实施例25；11.1mg，0.020mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加异硫氰酸荧光素(7.6mg，0.020mmol)，随后添加DIEA(3.4μL,0.020mmol)。随后将混合物在室温、N2下搅拌过夜。反应完成后，将混合物蒸发至干。随后将粗品通过制备型HPLC进行纯化，得到3mg呈橙色固体的标题化合物1-131。LC-MS:m/z 934(M+1)。
实施例29：2-(3-((6-氯-2-环丙基-7-氟-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3- 基)硫基)-2-氟苯基)乙酸(化合物2-7)的合成：
向在惰性气氛下搅拌的3-((6-氯-2-环丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸化合物1-34(实施例9；30mg，0.058mmol)在甲苯(2.0mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.22mL，3.0mmol)，并将混合物在85℃下加热2h。减压去除挥发物，并将残余物重悬于甲苯(2.0mL)和(三甲基硅烷基)重氮甲烷溶液(在己烷中2.0M,0.88mL，0.88mmol)中。在析出气体后，添加叔丁醇(2.0mL)，并将混合物在50℃下加热0.5hr。将残余物通过硅胶色谱法(0-20％Hx/EtOAC)进行纯化。在级分蒸发后，将残余物溶解于含4.0M HCl的1,4-二氧杂环己烷(0.5mL)中，并将溶液在室温下搅拌2hr。去除溶剂并将残余物通过HPLC进行纯化，得到呈透明膜的目标化合物。MS(ESI):m/z 488.0(M+H+)。
实施例30：肠胃外药物组合物
为制备适于通过注射(皮下、静脉内)施用的肠胃外药物组合物，将1-100mg本文所述的化合物的水溶性盐或其药学上可接受的盐或溶剂化物溶解在无菌水中，随后与10mL的0.9％无菌盐水混合。任选地添加合适的缓冲液以及任选的酸或碱来调节pH。将混合物引入适于通过注射施用的单位剂型中。
实施例31：口服溶液
为制备用于口服递送的药物组合物，将足量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐添加至水(含有任选的增溶剂、任选的缓冲液和掩味赋形剂)中，以提供20mg/mL的溶液。
实施例32：口服片剂
通过将20-50重量％的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、20-50重量％的微晶纤维素、1-10重量％的低取代羟丙基纤维素以及1-10重量％的硬脂酸镁或其他合适的赋形剂混合来制备片剂。通过直接压制制备片剂。压制的片剂的总重量保持在100-500mg。
实施例33：口服胶囊
为制备用于口服递送的药物组合物，将10-500mg本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与淀粉或其他合适的粉末掺合物混合。将该混合物引入适于口服施用的口服剂量单位如硬明胶胶囊中。
在另一个实施方案中，将10-500mg本文所述的化合物或其药学上可接受的盐置于4号胶囊或1号胶囊(羟丙甲纤维素或硬明胶)中，并将该胶囊封闭。
实施例34：局部凝胶组合物
为制备药用局部凝胶组合物，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与羟丙基纤维素、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯和纯化的醇USP混合。然后将所得凝胶混合物引入适于局部施用的容器如管中。
实施例35：人自分泌运动因子测定
通过测量在被裂解成LPA时从底物溶血磷脂酰胆碱(LPC)释放的胆碱的量，在来自Hep3B人肝细胞癌细胞的浓缩条件培养基中测定ATX活性。从汇合的Hep3B细胞中收集条件培养基，并采用Centriprep-30过滤装置(Millipore)将该条件培养基浓缩20倍。为测定自分泌运动因子抑制，将10-20μL的浓缩条件培养基与2.5μL在DMSO中的测试化合物以及72.5-82.5μL lyso-PLD缓冲液(100mM Tris pH 9，500mM NaCl，5mM MgCl2，5mM CaCl2，0.05％Triton X-100，存在或不存在0.2％无脂肪酸的人血清白蛋白)在37℃下温育15min。在15min的温育后，添加5ul在lyso-PLD缓冲液中稀释的2mM LPC(14:0；Avanti PolarLipids目录号855575C)以达到100uM的最终浓度，并在37℃下继续温育1.5-3小时。添加100μl在50mM Tris，pH 8，4.5mM MgCl2中含有4.5mM 4-氨基安替比林、2.7mM N-乙基-N-(2-羟基-3-磺丙基)-间甲苯胺、21单位/ml辣根过氧化物酶和3单位/ml胆碱氧化酶的颜色混合物，并在室温下继续温育15分钟，之后读取555nm处的吸光度。
本文所述的人自分泌运动因子测定中的代表性化合物的说明性生物活性示于下表中：
化合物编号 IC<sub>50</sub>(μM)
1-1 A
1-2 A
1-3 A
1-4 A
1-7 A
1-10 A
1-13 A
1-16 A
1-31 A
1-34 A
1-49 A
1-92 A
1-119 A
1-120 A
1-121 A
1-122 A
1-123 A
1-124 A
1-125 A
1-126 A
1-127 A
1-127 A
1-128 A
1-129 A
1-130 A
1-131 A
2-1 A
2-2 A
2-3 A
2-7 A
A≤0.5μM；B>0.5μM但≤3μM；C>3μM。
实施例36：人全血自分泌运动因子测定
通过在37℃下延长温育后测量血浆中20:4LPA的浓度来测定人全血中ATX活性的抑制。从知情同意的人类志愿者抽取血液至肝素真空采血管中，并将200μl等份添加至在DMSO中的2μl测试化合物或单独的DMSO中。立即将若干个载体管在4℃下以800xg离心10分钟，并取出血浆以供处理，以确定20:4LPA的基线浓度。将其余的含有载体或测试化合物的血液样品在37℃下温育4小时，之后在4℃下以800xg离心10分钟以获得血浆。将血浆如下处理以用于LCMS：取出40ul血浆，并添加5倍体积的含有125ng/ml 17:0LPA作为内标物的甲醇，并将混合物在-20℃下温育10min，之后在4℃下以4000xg离心10分钟。将150μl上清液转移至96孔板，并用100μl有机溶液(90：10：0.1的水/乙腈/氢氧化铵)稀释，以用于通过LCMS分析20:4LPA浓度。通过多反应监测(MRM)，在四极质谱仪(ABI Sciex 4000QTrap)上以负离子模式(ESI)分析LPA 20:4和内标物(LPA 17:0)。流动相含有在90％水/10％乙腈中的0.1％氢氧化铵(溶剂A)，以及在90％乙腈/10％水中的0.1％氢氧化铵(溶剂B)。流速维持在0.8mL/min并且总运行时间为3min。采用如下的线性梯度分离分析物：1)使流动相在10％B下保持0.5min；2)在接下来的1min使B从10％升至90％；3)使B在90％下保持恒定0.5min；以及4)使B回到初始梯度条件。
本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且向本领域技术人员建议的各种修改或变化都将包含在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。

Claims (22)

1.化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
其中：
R2为卤素；
R3为卤素；
W为CF或N；
RA为H；
L1为不存在或C1-C6亚烷基；并且
RB为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6氘代烷基。
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中：
RB为C1-C6烷基。
3.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中：
RB为–CH3、–CH2CH3或–CH2CH2CH3。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中：
R2为Cl；和/或
R3为F或Cl。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中：
R3为F。
6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中：
L1为-CH2-。
7.如权利要求1-3中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中：
L1不存在。
8.化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)苯甲酸；
3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸；
3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸；或
3-((2,6-二氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸。
9.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸。
10.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸。
11.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为3-((2,6-二氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸。
12.化合物的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
其中：
R2为Cl；
R3为F；
W为CF或N；
RA为H；
L1为不存在或-CH2；并且
RB为C1-C6烷基。
13.根据权利要求12所述的药学上可接受的盐，其中RB为-CH3、-CH2CH3、或-CH2CH2CH3；并且其中所述的药学上可接受的盐是钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、葡甲胺盐、N-甲基葡糖胺盐或者铵盐。
14.根据权利要求12所述的药学上可接受的盐，其中RB为-CH2CH3、或-CH2CH2CH3；并且其中所述的药学上可接受的盐是钠盐。
15.根据权利要求12所述的药学上可接受的盐，其是3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸的钠盐。
16.根据权利要求12所述的药学上可接受的盐，其是3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸的钠盐。
17.根据权利要求12所述的药学上可接受的盐，其是3-((2,6-二氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1H-吲哚-3-基)硫基)-2-氟苯甲酸的钠盐。
18.一种药物组合物，其包含如权利要求1-17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其中该药物组合物被配制用于通过静脉内给药、皮下给药、口服给药、吸入、经鼻给药、皮肤给药或眼部给药而施用于哺乳动物。
20.如权利要求18所述的药物组合物，其中该药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、悬浮液、凝胶、分散体、溶液、乳液、软膏或洗剂的形式。
21.如权利要求1-17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防哺乳动物的癌症的药物中的应用。
22.如权利要求1-17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防哺乳动物的纤维化的药物中的应用。
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