EA030068B1

EA030068B1 - Соединения-ингибиторы аутотаксина

Info

Publication number: EA030068B1
Application number: EA201690881A
Authority: EA
Inventors: Джон Говард Хатчинсон; Дэвид Лонерган
Original assignee: Фармакеа, Инк.
Priority date: 2013-11-22
Filing date: 2014-11-20
Publication date: 2018-06-29
Also published as: US20220265608A1; IL245383A0; US11344533B2; KR20160079082A; CR20160289A; US10688081B2; HK1226075A1; AU2014352888A1; US20160046614A1; US20180243267A1; PL3071561T3; CA2930737A1; IL245383B; US20160374991A1; MY182095A; CR20190394A; KR102367876B1; CN110372671A; CL2016001231A1; MX2016006623A

Abstract

В изобретении описываются соединения, которые являются ингибиторами аутотаксина, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции и медицинские препараты, содержащие такие соединения, а также способы применения таких соединений в лечении состояний, заболеваний или нарушений, ассоциированных с аутотаксиновой активностью.

Description

Область техники

В настоящем документе описываются соединения, которые являются ингибиторами аутотаксина, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции и медицинские препараты, содержащие такие соединения, а также способы применения таких соединений в лечении состояний, заболеваний или нарушений, ассоциированных с аутотаксиновой активностью.

Предпосылки для создания изобретения

Лизофосфатидная кислота (ЬРА) является липидным медиатором, который функционирует, например, как митоген, хемоаттрактант и фактор выживания для многих типов клеток. Передача сигнала с помощью ЬРА связана, например, со злокачественными и фиброзными заболеваниями.

Сущность изобретения

Соединения, описанные в настоящем документе, являются ингибиторами аутотаксина (АТХ). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ингибиторы аутотаксина, описанные в настоящем документе, являются применимыми в качестве средств для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, в которых АТХ и/или ЬРА участвуют, вовлекаются в этиологию или патологию заболевания или иным образом ассоциируются по меньшей мере с одним симптомом заболевания. Ингибирование физиологической активности АТХ и/или ЬРА применимо при ряде заболеваний или состояний. Путь передачи сигнала с помощью АТХ-ЬРА вовлечен в фиброзные заболевания и злокачественную опухоль.

Соединения, описанные в настоящем документе, используют в лечении заболеваний или состояний, при которых аутотаксиновая активность способствует симптомологии или развитию заболевания, нарушения или состояния. Согласно одному аспекту способы, соединения, фармацевтические композиции и медицинские препараты, описанные в настоящем документе, включают в себя ингибиторы аутотаксина.

Согласно одному аспекту в настоящем описании представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:

Формула (I)

где К¹ представляет собой -Р, -С1, -Вг, -ΟΝ, винил, С₃-С₆циклоалкил, -ΝΗ₂, -ХН(С1-С₄алкил), -Ν(ΟιС₄алкил)₂, -О-С_гС₄алкил или -3-С_гС₄алкил;

К² представляет собой Н, галоген, <Ν, -ΝΟ2, -ОН, -ОК⁹, -ЗК⁹, -3(=О)К⁹, -3(=ОЬК⁹, -8( Оь\,К к -ΝΚ¹⁰3(=Ο)2Κ⁹, -С(=О)К⁹, -ОС(=О)К⁹, -СО2К¹⁰, -ОСО2К⁹, -НК¹⁰)2, -С(=О)НК¹⁰)2, -ОС(=О)НК¹⁰)2, ^НС(=О)К⁹, -ΝΙ 1С(=О)ОК⁹, С₁-С₄алкил, С₁-С₄фторалкил, С₁-С₄дейтероалкил, С₁-С₄гидроксиалкил, С₁С₄гетероалкил, С₃-С₆циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил;

кольцо А представляет собой моноциклический арил, бициклический арил, моноциклический гетероциклоалкил, моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил;

каждый К^А представляет собой Н, галоген, -СЧ ^О2, -ОН, -ОК⁹, -3К⁹, -3(=О)К⁹, -3(=О)2К⁹,

^(^Ν^¹⁰^ -Ж^^ЬК⁹, -С(=О)К⁹, -ОС(=О)К⁹, -СО2К¹⁰, -ОСО2К⁹, -Ν^θΡ, -С^ОМК¹⁰)^ -ОС^О^К¹⁰^, -ШС^К⁹, ^НС^О^К⁹, СгС₆алкил, С1-С₆фторалкил, СгС₆дейтероалкил, С₁С₆гетероалкил, замещенный или незамещенный С₃-С₁₀циклоалкил, замещенный или незамещенный С₂С₁₀гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил;

т равно 0, 1 или 2;

Ь¹ отсутствует или представляет собой С₁-С₆алкилен, С₁-С₆фторалкилен или С₃-С₆циклоалкилен;

О представляет собой -СО₂Н, -СО₂(С_гС₆алкил), -ОН, -ΌΝ, -В(ОН)₂, -СГОА! 13О_;|К’. -С^Л

-3Ο₂NΗС(=Ο)Κ⁹, -ΟΝ, тетразолил, -ОР(=О)(ОН)₂, -Р(=О)(ОН)₂ или биоизостерное соединение карбоновой кислоты;

Ь² отсутствует или представляет собой С₁-С₄алкилен или С₃-С₇циклоалкилен;

Ь³ представляет собой -3-, 3(=О), 3(=О)₂ или -О-;

кольцо В представляет собой моноциклический арил, бициклический арил, моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил;

каждый К^В независимо представляет собой Н, галоген, -ΟΝ, ^О₂, -ОН, -ОК⁹, -3К⁹, -3(=О)К⁹,

- 1 030068

-δ(=Ο)2Κ⁹, -8(=Ο)2Ν(Κ¹⁰)2, -ΝΚ¹⁰8(=Θ)2Κ’, -С(=О)К⁹, -ОС(=О)К⁹, -СО2К¹⁰, -ОСО2К⁹, -Ν(Κ¹⁰)2,

-€(=Θ)Ν(Ε^Ι0)2, -ОС(О)\(к ^НС^К⁹, ^НС(=О)ОК, С -(.'..алкил. С_гСбфторалкил, С_гСбДейтероалкил, С₁-С₆гетероалкил, замещенный или незамещенный С₃-С₁₀циклоалкил, замещенный или незамещенный С₂-С₁₀гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, С₁-С₄алкилен-(замещенный или незамещенный фенил), замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил, С₁-С₄алкилен(замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил), замещенный или незамещенный бициклический гетероарил или С₁-С₄алкилен-(замещенный или незамещенный бициклический гетероарил);

η равно 0, 1 или 2;

К⁹ представляет собой С₁-С₆алкил, С₁-С₆фторалкил, С₁-С₆дейтероалкил, С₃-С₆циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил или замещенный или незамещенный бициклический гетероарил;

каждый К¹⁰ независимо выбран из Н, С₁-С₆алкила, С₁-С₆фторалкила, С₁-С₆дейтероалкила, С₃С.циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила или замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила; или

две К¹⁰ группы, присоединенные к тому же атому Ν, взяты вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, с образованием замещенного или незамещенного гетероцикла.

Для любого и всех вариантов осуществления заместители выбраны из числа подгруппы перечисленных альтернатив. Например, согласно некоторым вариантам

осуществления X представляет собой -О-, -8-, -8(=О)- или -8(=О)₂-. Согласно другим вариантам осуществления X представляет собой -О- или -8-. Согласно другим вариантам осуществления X представляет собой -8-, -8(=О)- или -8(=О)₂-. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой -8-.

Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ представляет собой -Р, -С1, -Вг, -ΟΝ, винил, циклопропил, циклобутил, -ΝΗ₂, -ΝΗ^Η₃), -Ν^Η₃)₂, -О-СН₃ или -8-СН₃.

Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ представляет собой винил, циклопропил или циклобутил.

Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ представляет собой циклопропил или циклобутил.

Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ представляет собой -Р, -С1 или -Вг.

Согласно некоторым вариантам осуществления Ь² отсутствует или представляет собой С₁С4алкилен;

Ь³ представляет собой -8-, 8(=О) или 8(=О)₂.

Согласно некоторым вариантам осуществления Ь² отсутствует или представляет собой -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН(СН₃)-.

Согласно некоторым вариантам осуществления Ь отсутствует или представляет собой -СН₂-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН(СНз)-, -СН(СН2СНз)-, -С(СНз)2-, -С(СН2СНз)2-, циклопропил-1,1-диил, циклобутил-1,1-диил, циклопентил-1,1-диил или циклогексил-1,1-диил; 0 представляет собой -СО₂Н, -СО₂(С₁-С₆алкил), -С(=О)КН8О₂К⁹ или тетразолил.

Согласно некоторым вариантам осуществления Ь¹ отсутствует или представляет собой -СН₂-; С) представляет собой -СО₂Н или -СО₂(С₁-С₆алкил).

Согласно некоторым вариантам осуществления представлено соединение формулы (I), которое характеризуется следующей структурой формулы (II):

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил, нафтил, моноциклический гетероарил, содержащий 1-4 Ν атома и 0 или 1 О или 8 атом, моноциклический гетероарил, содержащий 0-4 Ν атома и 1 О или 8 атом, бициклический гетероарил, содержащий 1-4 Ν атома и 0 или 1 О или 8 атом, или бициклический гетероарил, содержащий 0-4 Ν атома и 1 О или 8 атом; кольцо В представляет собой фенил, нафтил, моноциклический гетероарил, содержащий 1-4 Ν атома и 0 или 1 О или 8 атом, моноциклический гетероарил, содержащий 0-4 Ν атома и 1 О или 8 атом, бициклический гетероарил, содержащий 1-4 Ν атома и 0 или 1 О или 8 атом, или бициклический гетероарил, содержащий 0-4 Ν атома и 1 О или 8 атом.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил, нафтил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изо- 2 030068

тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, индолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиазолил, бензимидазолил, пуринил, циннолинил, фталазинил, птеридинил, пиридопиримидинил, пиразолопиримидинил или азаиндолил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил или нафтил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил или тиадиазолил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, индолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиазолил, бензимидазолил, пуринил, циннолинил, фталазинил, птеридинил, пиридопиримидинил, пиразолопиримидинил или азаиндолил.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый К^А представляет собой Н, галоген, -ΟΝ,

-ОН, -ОК⁹, -8К⁹, С]-С₆алкил, С1-С₆фторалкил, С1-С₆дейтероалкил, С]-С₆гетероалкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления Ь³ представляет собой -δ-.

Согласно некоторым вариантам осуществления Ь² отсутствует.

Согласно некоторым вариантам осуществления представлено соединение формулы (I) или формулы (II), которое характеризуется следующей структурой формулы (III):

Формула (III)

где представляет собой СН, СР или Ν;

Согласно некоторым вариантам осуществления Ь отсутствует; и О представляет собой -СО₂Н. Согласно некоторым вариантам осуществления описано соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:

где К¹ представляет собой -С1, -Вг, ^Ν или С₃-С₆циклоалкил;

К² представляет собой Н, галоген, -СЫ, -ΝΘ2, -ОН, -ОК⁹, -δΚ⁹, -δ(=Θ)Κ⁹, -δ(=Θ)2Κ⁹, -δ(=Θ)2Ν(Κ¹⁰)2, С₁-С₄алкил, С₁-С₄фторалкил, С₁-С₄дейтероалкил или С₃-С₆циклоалкил;

К³ представляет собой Н, галоген, -С^ -ОН, С₁-С₄алкил, С₁-С₄фторалкил, С₁-С₄дейтероалкил, С₁С₄алкокси или С₁-С₄фторалкокси;

представляет собой СН, СР или Ν;

каждый К^А представляет собой Н, галоген, -С№, ^О2, -ОН, -ОК⁹, -δΚ⁹, ^(=О)К⁹, ^(=О)2К⁹, ^(=О)^(К¹⁰)₂, С₁-С₆алкил или С₁-С₆фторалкил;

Ь¹ отсутствует или представляет собой С₁-С₆алкилен или С₃-С₆циклоалкилен;

С) представляет собой -СО₂Н, -СО₂(С₁-С₆алкил), -ОН, -ΟΝ, -В(ОН)₂, -С( О)\1АО_;К, -С ( ОАК к ^О₂ИНС(=О)К⁹, -СН тетразолил, -ОР(=О)(ОН)₂, -Р(=О)(ОН)₂ или биоизостерное соединение карбоновой кислоты;

кольцо В представляет собой моноциклический гетероарил;

каждый К^В независимо представляет собой Н, галоген, -СН ^О2, -ОН, -ОК⁹, ^К⁹, ^(=О)К⁹, ^(=О)2К⁹, ^(=О)2НК¹⁰)2, С₁-С₆алкил, С₁-С₆фторалкил, С₁-С₆дейтероалкил, С₁-С₆гетероалкил, замещенный или незамещенный С₃-С₁₀циклоалкил, замещенный или незамещенный С₂-С₁₀гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, С₁-С₄алкилен-(замещенный или незамещенный фенил), замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил, С₁-С₄алкилен-(замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил), замещенный или незамещенный бициклический гетероарил или С1- 3 030068

С₄алкилен-(замещенный или незамещенный бициклический гетероарил); η равно 0, 1 или 2;

каждый К¹⁰ независимо представляет собой Н, С₁-С₆алкил, С₁-С₆фторалкил, С₁-С₆дейтероалкил, С₃С₆циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил; и

Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ представляет собой -С1, -Вг, -СН или циклопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ представляет собой циклопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ представляет собой -С1.

Согласно некоторым вариантам осуществления Ь¹ отсутствует или представляет собой -СН₂-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН(СНз)-, -СЩСН2СН3)-, -С(СНз)2-, -С(СН2СНз)2-, циклопропил-1,1-диил, циклобутил-1,1-диил, циклопентил-1,1-диил или циклогексил-1,1-диил; и О представляет собой -СО₂Н, -СО₂(С1-С₆алкил), -С(=О)НН8О₂К⁹ или тетразолил.

Согласно некоторым вариантам осуществления Ь¹ отсутствует или представляет собой -СН₂-, -СН(СН3)-, -С(СН3)2- или циклопропил-1,1-диил и

О представляет собой -СО₂Н или -СО₂(С_гС₆алкил).

Согласно некоторым вариантам осуществления Ь¹ отсутствует или представляет собой -СН₂-; и

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо В представляет собой моноциклический гетероарил, содержащий 1-4 N атома и 0 или 1 О или 8 атом, или моноциклический гетероарил, содержащий 0-4 N атома и 1 О или 8 атом.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо В представляет собой фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил.

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый К^А представляет собой Н, галоген, -СН,

-ОН, -ОК⁹, -8К⁹, С1-С₆алкил или С1-С₆фторалкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления Ь¹ отсутствует или представляет собой -СН₂-, -СН(СН3)-, -С(СН3)2- или циклопропил-1,1-диил; и О представляет собой -СО₂Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления Ь¹ отсутствует и О представляет собой -СО₂Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления представлено соединение формулы (III), которое характеризуется следующей структурой:

Согласно некоторым вариантам осуществления К² представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, -СН -ОН,

-СН3, -СР3, -СЭ₃, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСР3 или -ОСН2СР3;

К³ представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, -СН, -ОН, -СН₃, -СР₃, -СЭ₃, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСР₃ или

-ОСН₂СР₃.

Согласно некоторым вариантам осуществления К² представляет собой С1; К³ представляет собой Н, Р или С1.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо В представляет собой пиразолил.

- 4 030068

Согласно некоторым вариантам осуществления К^А представляет собой Н, галоген, -СК, -ОН, -ОК⁹, -ЗК⁹, С1-С₆алкил или С^Сбфторалкил;

К^В представляет собой Н, С₁-С₆алкил, С₁-С₆фторалкил или С₁-С₆дейтероалкил;

К¹ представляет собой -С1, -Вг, -СК или циклопропил;

К² представляет собой Н, галоген, -СК, -ОН, С₁-С₄алкил, С₁-С₄фторалкил, С₁-С₄дейтероалкил, С₁С₄алкокси или С₁-С₄фторалкокси и

К³ представляет собой Н, галоген, -СК, -ОН, С₁-С₄алкил, С₁-С₄фторалкил, С₁-С₄дейтероалкил, С₁С₄алкокси или С₁-С₄фторалкокси.

Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ представляет собой -С1 или -Вг. Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ представляет собой циклопропил.

Согласно некоторым вариантам осуществления К^А представляет собой Н, Е, С1, Вг, I, -СК, -ОН,

-ОСН₃, -ОСН₂СН_з, -ОСЕ_з, -ОСН₂СЕ₃, -СН_з, -СН₂СН₃, -СЕ₃ или -СБ_з.

Согласно некоторым вариантам осуществления К^в представляет собой С₁-С₆алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления К² представляет собой Н, Е, С1, Вг, I, -СК, -ОН,

-СНз, -СЕз, -СБ₃, -ОСНз, -ОСН2СН3, -ОСЕз или -ОСНТ'С; К³ представляет собой Н, Е, С1, Вг, I, -СК,

-ОН, -СНз, -СЕз, -СБ₃, -ОСНз, -ОСН2СН3, -ОСЕз или -ОСНТ'Е.

Согласно некоторым вариантам осуществления К² представляет собой С1; К³ представляет собой Н,

Е или С1.

Согласно некоторым вариантам осуществления Е¹ отсутствует или представляет собой -СН₂-, -СН(СН_з)-, -С(СН_з)₂- или циклопропил-1,1-диил.

Согласно некоторым вариантам осуществления Е¹ отсутствует.

Согласно некоторым вариантам осуществления представлено соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), которое характеризуется следующей структурой формулы (IV):

где представляет собой СН, СЕ или К;

Согласно некоторым вариантам осуществления К² представляет собой Н, галоген, -СК, -ОН, С₁С₄алкил, С₁-С₄фторалкил, С₁-С₄дейтероалкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄фторалкокси или С₁-С₄гидроксиалкил.

-СН_з, -СЕ_з, -СБ_з, -ОСН_з, -ОСН₂СН_з, -ОСЕ_з, -ОСН₂СЕ_з или -СН₂ОН.

_з,

2СНз,

_з,

2СЕз

₂О

Согласно некоторым вариантам осуществления К² представляет собой С1.

Согласно некоторым вариантам осуществления К^з представляет собой Н, галоген, -СК, -ОН, С₁С₄алкил, С₁-С₄фторалкил, С₁-С₄дейтероалкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄фторалкокси или С₁-С₄гидроксиалкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления К^з представляет собой Н, Е, С1, Вг, I, -СК, -ОН, - 5 030068

СНз, -СР3, -СБэ, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСР3, -ОСН2СР3 или -СН2ОН.

Согласно некоторым вариантам осуществления К³ представляет собой Н, Р или С1.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо В представляет собой фенил, нафтил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, индолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиазолил, бензимидазолил, пуринил, циннолинил, фталазинил, птеридинил, пиридопиримидинил, пиразолопиримидинил или азаиндолил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо В представляет собой фенил или нафтил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо В представляет собой фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил или тиадиазолил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо В представляет собой пиразолил; и каждый К^В независимо представляет собой Н, С_гС₆алкил, С_гС₆фторалкил или С_гС₆дейтероалкил; η равно 1.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо В представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо В представляет собой хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, индолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиазолил, бензимидазолил, пуринил, циннолинил, фталазинил, птеридинил, пиридопиримидинил, пиразолопиримидинил или азаиндолил.

Согласно некоторым вариантам осуществления представлено соединение формулы (I), которое характеризуется следующей структурой формулы (V):

где представляет собой СН, СР или Ν; или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. Согласно некоторым вариантам осуществления К^А представляет собой Н, галоген, -СН -ОН, -ОК⁹,

-8К⁹, С₁-С₆алкил, С₁-С₆фторалкил, С₁-С₆дейтероалкил, С₁-С₆гетероалкил;

К¹ представляет собой -Р, -С1, -Вг, -СН С₃-С₆циклоалкил, -Ν4₂ или -О-С₁-С₄алкил;

К² представляет собой Н, галоген, -СН -ОН, С₁-С₄алкил, С₁-С₄фторалкил, С₁-С₄дейтероалкил, С₁С₄алкокси, С₁-С₄фторалкокси или С₁-С₄гидроксиалкил;

К³ представляет собой Н, галоген, -СН -ОН, С₁-С₄алкил, С₁-С₄фторалкил, С₁-С₄дейтероалкил, С₁С₄алкокси, С₁-С₄фторалкокси или С₁-С₄гидроксиалкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ представляет собой -Р, -С1, -Вг, -СН циклопропил, ^Н2 или -О-СН3. Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ представляет собой -Р, -С1 или -Вг. Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ представляет собой С3-С₆циклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ представляет собой циклопропил.

Согласно некоторым вариантам осуществления представлено соединение формулы (I) формулы

(V), которое характеризуется следующей структурой формулы (VI):

где представляет собой СН, СР или Ν;

Согласно некоторым вариантам осуществления К^А представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, -СН -ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСР₃, -ОСН₂СР₃, -СН₃, -СН₂СН₃, -СР₃ или -СО₃. Согласно некоторым вариантам

- 6 030068

осуществления К^А представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления К^в представляет собой С1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления К^в представляет собой -СН3, -СН₂СН₃ или -СН₂СН₂СН₃ или -СН(СН₃)₂.

Согласно некоторым вариантам осуществления К² представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, -СЫ, -ОН, -СН₃, -СР₃, -СО₃, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСР₃, -ОСН₂СР₃ или -СН₂ОН. Согласно некоторым вариантам осуществления К² представляет собой С1.

Согласно некоторым вариантам осуществления К³ представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, -СЫ, -ОН, -СН₃, -СР₃, -СБ₃, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСР₃, -ОСН₂СР₃ или -СН₂ОН. Согласно некоторым вариантам осуществления К³ представляет собой Н, Р или С1.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом является:

3 -((2,6-дихлор-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-1);

3 -((6-хлор-2-циано-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-3);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-4);

3 -((2,6-дихлор-7-фтор-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-7);

3 -((2-бром-6-хлор-1 -(1 -пропил- 1#-пиразол-4-ил)- ΪΗ- индол-3 -ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-2);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-10);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-16);

3 -((2,6-дихлор-7-фтор-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)-2фторбензойная кислота (№ соединения 1-13);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-индол-3 -ил)тио)2- фторбензойная кислота (№ соединения 1-34);

6-((6-хлор-2-циклопропил-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-индол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-92);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1 -(1/7-пиразол-4-ил)- 1/7-индол-З -ил)тио)-2фторбензойная кислота (№ соединения 1-119);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1 -(1 -(2-гидроксиэтил)- 1/7-пиразол-4-ил)- 1Ниндол-3-ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-120);

3-((1-(1 -(2-(карбамоилокси)этил)- 1Я-пиразол-4-ил)-6-хлор-2-циклопропил-7-фтор1Я-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-121);

3-((1-(1-(2-аминоэтил)-1Я-пиразол-4-ил)-6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1Я-ИНДОЛ3- ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-122);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1 -(1 -(2-у рейд оэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол3-ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-123);

3-((1-(1-(3 -карбоксипропил)-1 Н-пиразол-4-ил)-6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1Ниндол-3-ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-124);

3-((1-(1-(4-амино-4-оксобутил)-1Я-пиразол-4-ил)-6-хлор-2-циклопропил-7-фтор1Я-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-125);

- 7 030068

3 -((2,6-дихлор-7-фтор-1 -(1 -метил- 1/7-пиразол-4-ил)- 1/7-индол-З -ил)тио)-2фторбензойная кислота (№ соединения 1-49);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1 -(1 -(2,2,2-трифторэтил)- 1/7-пиразол-4-ил)- 1Ниндол-3-ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-126);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-1 -(1 -(этил 1/7-пиразол-4-ил)-7-фтор- 1/7-инд ол-3 ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-127);

3 -((2,6-дихлор-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-индол-3 -ил)тио)-2фторбензойная кислота (№ соединения 1-31);

3 -((2,6-дихлор-7-фтор-1 -(пиридин-3 -ил)- ΪΗ- индол-3 -ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 2-1);

3 -((2-бром-6-хлор-7-фтор-1 -(пиридин-3 -ил)- 1Я-индол-3 -ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 2-2);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1 -(пиридин-3 -ил)- 1/7-индол-З -ил)тио)-2фторбензойная кислота (№ соединения 2-3);

3-((1-(1 -(6-аминоэтил)- I//-пиразол-4-ил)-6-хл ор-2-циклопропил-7-фтор- 1//-индол3-ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-128);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1 -(1 -(гекс-5 -ин-1 -ил)-1 Н-пиразол-4-ил)-1Ниндол-3-ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-129);

3-((1-(1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1//-пиразол-4-ил)-6-хлор-2-циклопропил7-фтор-1//-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-130); или

3 -((6-хлор-2-циклопропил-1 -(1-(6-(3 -(3 ',6'-дигидрокси-3 -оксо-ЗНспиро[изобензофуран-1,9'-ксантен]-5-ил)уреидо)гексил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Ниндол-3-ил)тио)-2-фторбензойная кислота ((№ соединения 1-131).

В настоящем документе предполагается любая комбинация групп, описанных выше для различных переменных. По всему настоящему описанию группы и их заместители выбираются специалистом в данной области с обеспечением стабильных фрагментов и соединений.

Согласно одному аспекту в настоящем документе описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное средство. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическую композицию составляют для введения млекопитающему путем внутривенного введения, подкожного введения, перорального введения, ингаляции, назального введения, кожного введения или офтальмического введения. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция имеет форму таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, суспензии, геля, дисперсии, раствора, эмульсии, мази или лосьона.

Согласно одному аспекту в настоящем документе описан способ лечения или предупреждения какого-либо из заболеваний или состояний, описанных в настоящем документе, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата млекопитающему, при необходимости этого.

Согласно другому аспекту в настоящем документе описан способ лечения или предупреждения злокачественной опухоли, или фиброза, или их комбинаций у млекопитающего, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, млекопитающему при необходимости этого.

Согласно одному аспекту в настоящем документе описан способ лечения или предупреждения злокачественной опухоли у млекопитающего, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, млекопитающему при необходимости этого. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления злокачественная опухоль подлежит лечению ингибитором аутотаксина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способ дополнительно предусматривает введение второго терапевтического средства млекопитающему вдобавок к соединению, описанному в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

Согласно одному аспекту в настоящем документе описан способ лечения или предупреждения фиброза у млекопитающего, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата млекопитающему при необходимости этого. В соответствии с другими вариантами осуществления фиброз подлежит лечению ингибитором аутотаксина. В соответствии с некоторыми вариантами осуще- 8 030068

ствления способ дополнительно предусматривает введение второго терапевтического средства млекопитающему вдобавок к соединению, описанному в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

Согласно какому-либо из вышеупомянутых аспектов предусматриваются дополнительные варианты осуществления, в соответствии с которыми эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли (а) системно вводят млекопитающему; и/или (Ь) вводят перорально млекопитающему; и/или (с) внутривенно вводят млекопитающему; и/или (ά) вводят ингаляцией; и/или (е) вводят назальным введением; и/или (ί) вводят инъекцией млекопитающему; и/или (д) вводят местным путем млекопитающему; и/или (И) вводят офтальмическим введением; и/или (ί) вводят ректально млекопитающему; и/или (]) вводят несистемным путем или локально млекопитающему.

Согласно какому-либо из вышеупомянутых аспектов предусматриваются дополнительные варианты осуществления, предусматривающие однократные введения эффективного количества соединения, в том числе дополнительные варианты осуществления, в соответствии с которыми соединение вводят один раз в сутки млекопитающему или соединение вводят млекопитающему несколько раз в течение одних суток. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединение вводят со схемой непрерывного дозирования. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединение вводят со схемой непрерывного суточного дозирования.

Согласно какому-либо из вышеупомянутых аспектов, включающих в себя лечение зависимых от АТХ заболеваний или состояний, предусматриваются дополнительные варианты осуществления, в соответствии с которыми вводят по меньшей мере одно дополнительное средство вдобавок к введению соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с различными вариантами осуществления каждое средство вводят в любом порядке, в том числе одновременно.

В соответствии с какими-либо вариантами осуществления, раскрытыми в настоящем документе, млекопитающим является человек.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения, представленные в настоящем документе, вводят человеку.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения, представленные в настоящем документе, вводят перорально.

Представлены готовые изделия, которые включают в себя упаковочный материал, соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль в упаковочном материале и этикетку, в которой указывается то, что соединение, или композиция, или фармацевтически приемлемая соль, таутомеры, фармацевтически приемлемый Ν-оксид, фармацевтически активный метаболит, фармацевтически приемлемое пролекарство, или фармацевтически приемлемый их сольват, применяют для ингибирования активности аутотаксина или для лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности одного или нескольких симптомов заболевания или состояния, для которого было бы полезно ингибирование активности аутотаксина.

Другие цели, признаки и преимущества соединений, способов и композиций, описанных в настоящем документе, станут понятными из следующего подробного раскрытия. Следует понимать, однако, что подробное раскрытие и конкретные примеры, между тем, как показывают конкретные варианты осуществления, приводятся исключительно с целью иллюстрации, поскольку различные изменения и модификации в пределах идеи и объема настоящего раскрытия будут очевидны специалистам в данной области из подробного раскрытия.

Подробное описание изобретения Аутотаксин и ЬРА

Аутотаксин (АТХ, ΝΡΡ2 или Ε-ΝΡΡ2), гликопротеин приблизительно 120 кДа, представляет собой секретируемую нуклеотидпирофосфатазу/фосфодиэстеразу (ΝΡΡ) с активностью лизофосфолипазы Ό, которая превращает внеклеточный лизофосфатидилхолин (ΕΡΕ) и другие лизофосфолипиды в лизофосфатидную кислоту (ΕΡΑ). Полагают, что АТХ отвечает за основную часть продуцирования циркулирующей ΕΡΑ.

ΕΡΑ действует через ряды специфических соединяющихся с О-белком рецепторов (ΟΡΟΚ), таких как ΕΡΑ1, ΕΡΑ2, ΕΡΑ3, ΕΡΑ4, ΕΡΑ5, ΕΡΑ6, ΕΡΑ7, ΕΡΑ8, аутокринным и паракринным путем для продуцирования ряда биологических ответов. Например, известно, что лизофосфолипиды, такие как лизофосфатидная кислота (ΕΡΑ), влияют на такие биологические функции, как пролиферация, дифференцировка, выживаемость, миграция, адгезия, инвазия и морфогенез клеток. Кроме того, известно, что ΕΡΑ играет роль в таких процессах, как активация тромбоцитов, сокращение гладких мышц, образование актинового стрессорного волокна и миграция клеток.

ΑΤΧ и ΕΡΑ выявляли в различных биологических жидкостях, таких как сыворотка крови, плазма, цереброспинальная жидкость, семенная жидкость, моча и слюна, как у животных, так и у людей, что подтверждает их роль потенциальных биомаркеров для прогнозирования некоторых заболеваний. Например, концентрация и активность ΑΤΧ в сыворотке крови повышаются у больных хроническими забо- 9 030068

леваниями печени и у беременных женщин. Кроме того, обнаружили, что концентрация АТХ ниже у больных после хирургического вмешательства по поводу злокачественной опухоли в результате послеоперационного повреждения или плохого алиментарного статуса. Кроме того, АТХ, как известно, важен для нормального развития. Например, дефицитные по АТХ мыши умирают на эмбриональной стадии сроком 9,5 дня с глубокими сосудистыми дефектами как в желтке, так и в эмбрионе. Кроме того, обнаружили, что на эмбриональной стадии сроком 8,5 дня дефицитные по АТХ эмбрионы имеют деформированный аллантоис, дефекты нервной трубки и асимметричные головные складки.

Злокачественная опухоль

Продемонстрировали, что АТХ повышает клеточную подвижность, неоваскуляризацию, пролиферацию и агрессивность опухолей. Он активируется во многочисленных опухолевых клеточных линиях, таких как злокачественной опухоли молочной железы, почки, печени, глиобластомы, яичника и предстательной железы.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем документе раскрываются способы лечения злокачественной опухоли соединением, раскрытым в настоящем документе.

АТХ является прометастатическим ферментом, впервые выделенным из кондиционированной среды клеток меланомы человека. Кроме того, надэкспрессию АТХ часто наблюдают в злокачественных опухолевых тканях, таких как злокачественная опухоль молочной железы, злокачественная опухоль почки, лимфома Ходжкина, почечноклеточная карцинома, злокачественная опухоль поджелудочной железы и глиобластома. ЬРА также способствует онкогенезу посредством усиления подвижности и инвазивности клеток.

Используемый в настоящем документе термин "злокачественная опухоль" относится к патологическому росту клеток, которые имеют тенденцию пролиферировать неконтролируемым путем и, в некоторых случаях, метастазировать (распространяться). Типы злокачественной опухоли включают в себя без ограничения солидные опухоли (такие как опухоли мочевого пузыря, кишечника, головного мозга, молочной железы, эндометрия, сердца, почки, легкого, печени, матки, лимфатической ткани (лимфому), яичника, поджелудочной железы или других эндокринных органов (щитовидной железы), предстательной железы, кожи (меланому или базально-клеточную злокачественную опухоль) или гематологические опухоли (такие как лейкозы и лимфомы) на любой стадии заболевания с метастазами или без таковых.

Фиброз

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем документе раскрываются способы лечения фиброза соединением, раскрытым в настоящем документе.

Используемый в настоящем документе термин "фиброз" относится к накоплению компонентов внеклеточного матрикса, которое происходит после травмы, воспаления, регенерации ткани, иммунологических реакций, клеточной гиперплазии и неоплазии.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем документе раскрывается способ уменьшения фиброза в ткани, предусматривающий введение в контакт фиброзной клетки или ткани с соединением, раскрытым в настоящем документе, в количестве, достаточном для снижения или ингибирования фиброза. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фиброз включает в себя фиброзное состояние.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления снижение фиброза или лечение фиброзного состояния включает в себя снижение или ингибирование одного или нескольких из образования или отложения белков внеклеточного матрикса; числа типов профиброзных клеток (например, числа фибробластов или иммунных клеток); содержания клеточного коллагена или гидроксипролина в фиброзном патологическом изменении; экспрессии или активности фиброгенного белка или снижение фиброза, ассоциированного с воспалительным ответом.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фиброзным состоянием является первичный фиброз. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фиброзное состояние является идиопатическим. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фиброзное состояние ассоциируется (например, является вторичным) с заболеванием; токсином; инсультом (например, вредными факторами окружающей среды); медицинским лечением или их комбинацией.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фиброзным состоянием является фиброзное состояние легкого (легочный фиброз), фиброзное состояние печени (ренальный фиброз), фиброзное состояние сердца или сосудистой системы (фиброз миокарда), фиброзное состояние почки (ренальный фиброз), фиброзное состояние кожи, фиброзное состояние желудочно-кишечного тракта или их комбинация.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фиброзным состоянием является фиброзное состояние легкого. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фиброзное состояние легкого выбрано из одного или нескольких из легочного фиброза, идиопатического легочного фиброза (1РР), интерстициальной пневмонии (ИГР), интерстициального заболевания легкого, криптогенного фиброзирующего альвеолита (СРА), облитерирующего бронхиолита или бронхоэктаза. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фиброзное состояние легкого, которое лечат способами в соответствии с настоящим изобретением, ассоциировано (например, является вторичным) с лечением злокачест- 10 030068

венной опухоли.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фиброзным состоянием является фиброзное состояние печени.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фиброзным состоянием является фиброзное состояние сердца.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фиброзным состоянием является фиброзное состояние почки.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фиброзным состоянием является фиброзное состояние кожи.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фиброзным состоянием является фиброзное состояние желудочно-кишечного тракта.

Соединения

Описанные в настоящем изобретении соединения, включая их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, активные метаболиты и фармацевтически приемлемые сольваты, представляют собой ингибиторы аутотаксина.

где К¹ представляет собой -Р, -С1, -Вг, -ΟΝ, винил, С₃-С₆циклоалкил, -ΝΗ₂, -КН(С1-С₄алкил), -Ν(Οι-8(=О)₂\(К'°)₂,

С₄алкил)₂, -О-С₁-С₄алкил или -8-С₁-С₄алкил;

К² представляет собой Н, галоген, -ίΝ, -ΝΟ2, -ОН, -ОК⁹, -8К⁹, -8(=О)К⁹, -8(=О)2К⁹, -8(=Ο)2Ν(Κ¹⁰)2, -ΝΚ¹⁰8(=Ο)2Κ⁹, -С(=О)К⁹, -ОС(=О)К⁹, -СО2К¹⁰, -ОСО2К⁹, -Ν(Κ¹⁰)2, -С(=О^(К¹⁰)2, -ОС(=О^(К¹⁰)2, -№НС(=О)К⁹, -№НС(=О)ОК⁹, С₁-С₄алкил, С₁-С₄фторалкил, С₁-С₄дейтероалкил, С₁-С₄гидроксиалкил, С₁С₄гетероалкил, С₃-С₆циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил;

каждый К^А представляет собой Н, галоген, -ΟΝ, -№О2, -ОН, -ОК⁹, -8К⁹, -8(=О)К⁹, -8(=О)2К⁹, -\(К ), -С(=ОЖК¹⁰)₂,

-ОС(=О)К⁹, -СО2К¹⁰,

-ОСО2К⁹

-НК'+ДОьК", -С(=О)К⁹,

каждый К^В

-8(=О)2К⁹, -8( О)_;\(К

-ОС(=О^(К )₂, ^НС(=О)К⁹, -\НС(О)ОК'. С1-Сбалкил, СгСвфторалкил, СгСдотероалкил, С_гС₆гетероалкил, замещенный или незамещенный С₃-С₁₀циклоалкил, замещенный или незамещенный С₂С10гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил;

т равно 0, 1 или 2;

9 представляет собой -СО₂Н, -СО₂(С₁-С₆алкил), -ОН, -СЧ -В(ОН)₂, -С(=О)№8О₂К⁹, -й ОАК ί.

-8О^НС(=О)К⁹, -ΠΝ, тетразолил, -ОР(=О)(ОН)₂, -Р(=О)(ОН)₂ или биоизостерное соединение карбоновой кислоты;

I.² отсутствует или представляет собой С₁-С₄алкилен или С₃-С₇циклоалкилен;

Ь³ представляет собой -8-, 8(=О), 8(=О)₂ или -О-;

независимо представляет собой Н, галоген, -С^ -№О₂, -ОН, -ОК⁹, -8К⁹, -8(=О)К⁹, ^ж -КК¹⁰8(=О)2К⁹, -С(=О)К⁹, -ОС(=О)К⁹, -СО2К¹⁰, -ОСО2К⁹, -Ν^¹⁰)^

-ОСО2К⁹,

-С^О^К¹⁰)^ -ОС(=О)К(К¹⁰)2, ^НС^К⁹, -\11С( О)ОК , С1-С₆алкил, С₁-С₆фторалкил, С₁С6дейтероалкил, С1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный С3-С10циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С10гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, С1-С4алкилен(замещенный или незамещенный фенил), замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил, С1-С4алкилен-(замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил), замещенный или незамещенный бициклический гетероарил или С1-С4алкилен-(замещенный или незамещенный бициклический гетероарил);

п равно 0, 1 или 2;

К⁹ представляет собой С₁-С₆алкил, С₁-С₆фторалкил, С₁-С₆дейтероалкил, С₃-С₆циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил или

- 11 030068

замещенный или незамещенный бициклический гетероарил;

каждый К¹⁰ независимо выбран из Н, С1-С₆алкила, С1-С₆фторалкила, С1-С₆дейтероалкила, С₃С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила или замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила; или

Для любого и всех вариантов осуществления заместители выбраны из числа подгруппы перечисленных альтернатив. Например, согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой -О, -8-, -8(=О)- или -8(=О)₂-. Согласно другим вариантам осуществления X представляет собой -О- или -8-. Согласно другим вариантам осуществления X представляет собой -8-, -8(=О)- или -8(=О)₂-. Согласно некоторым вариантам осуществления X представляет собой -8-.

Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ представляет собой -Р, -С1, -Вг, -С^ винил, циклопропил, циклобутил, -ΝΗ₂, -КН(СН_з), -Ν(ίΊΙ₃)₂, -О-СН₃ или -8-СН₃.

Согласно некоторым вариантам осуществления Р² отсутствует или представляет собой С1С4алкилен; Р³ представляет собой -8-, 8(=О) или 8(=О)2.

Согласно некоторым вариантам осуществления Р² отсутствует или представляет собой -СН₂-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или -СН(СН3)-.

Согласно некоторым вариантам осуществления Ь¹ отсутствует или представляет собой -СН₂-,

-СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН(СНз)-, -СЩСН2СН3)-, -С(СНз)2-, -С(СН2СНз)2-, циклопропил-1,1диил, циклобутил-1,1-диил, циклопентил-1,1-диил или циклогексил-1,1-диил;

Р представляет собой -СО₂Н, -СО₂(С₁-С₆алкил), -С(=О^Н8О₂К⁹ или тетразолил.

Согласно некоторым вариантам осуществления Ь¹ отсутствует или представляет собой -СН₂-;

Р представляет собой -СО₂Н или -СО₂(С₁-С₆алкил).

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил, нафтил, моноциклический гетероарил, содержащий 1-4 N атома и 0 или 1 О или 8 атом, моноциклический гетероарил, содержащий 0-4 N атома и 1 О или 8 атом, бициклический гетероарил, содержащий 1-4 N атома и 0 или 1 О или 8 атом, или бициклический гетероарил, содержащий 0-4 N атома и 1 О или 8 атом; кольцо В представляет собой фенил, нафтил, моноциклический гетероарил, содержащий 1-4 N атома и 0 или 1 О или 8 атом, моноциклический гетероарил, содержащий 0-4 N атома и 1 О или 8 атом, бициклический гетероарил, содержащий 1-4 N атома и 0 или 1 О или 8 атом, или бициклический гетероарил, содержащий 0-4 N атома и 1 О или 8 атом.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо А представляет собой фенил, нафтил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, индолил, индазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиазолил, бензимидазолил, пуринил, циннолинил, фталазинил, птеридинил, пиридопиримидинил, пиразолопиримидинил или азаиндолил.

- 12 030068

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый К^А представляет собой Н, галоген, -СЫ, -ОН, -ОК⁹, -8К⁹, С_гС₆алкил, С1-С₆фторалкил, С1-С₆дейтероалкил, С_гС₆гетероалкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления Р³ представляет собой -8-,

Согласно некоторым вариантам осуществления Р² отсутствует.

где представляет собой СН, СР или Ы;

Согласно некоторым вариантам осуществления Р¹ отсутствует; и О представляет собой -СО₂Н. Согласно некоторым вариантам осуществления описано соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:

Формула (III)

где К¹ представляет собой -С1, -Вг, -СЫ или С₃-С₆циклоалкил;

К² представляет собой Н, галоген, -СЫ, -ЫО2, -ОН, -ОК⁹, -8К⁹, -8(=О)К⁹, -8(=О)2К⁹, -8(=О)2Ы(К¹⁰)2, С₁-С₄алкил, С₁-С₄фторалкил, С₁-С₄дейтероалкил или С₃-С₆циклоалкил;

К³ представляет собой Н, галоген, -СЫ, -ОН, С₁-С₄алкил, С₁-С₄фторалкил, С1-С₄дейтероалкил, С₁С₄алкокси или С₁-С₄фторалкокси;

представляет собой СН, СР или Ν;

каждый К^А представляет собой Н, галоген, -СЫ, -ЫО2, -ОН, -ОК⁹, -8К⁹, -8(=О)К⁹, -8(=О)2К⁹, 8(=О)2Ы(К¹⁰)2, С₁-С₆алкил или С₁-С₆фторалкил;

9 представляет собой -СО₂Н, -СО₂(С₁-С₆алкил), -ОН, -СЫ, -В(ОН)₂, -С(=О)ЫН8О₂К⁹, -С(=О)Ы(К¹⁰)2, -8О2ЫНС(=О)К⁹, -СЫ, тетразолил, -ОР(=О)(ОН)2, -Р(=О)(ОН)₂ или биоизостерное соединение карбоновой кислоты;

каждый К^В независимо представляет собой Н, галоген, -СЫ, -ЫО2, -ОН, -ОК⁹, -8К⁹, -8(=О)К⁹, 8(=О)2К⁹, -8(=О)2Ы(К¹⁰)2, С₁-С₆алкил, С₁-С₆фторалкил, С₁-С₆дейтероалкил, С₁-С₆гетероалкил, замещенный или незамещенный С₃-С₁₀циклоалкил, замещенный или незамещенный С₂-С₁₀гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, С₁-С₄алкилен-(замещенный или незамещенный фенил), замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил, С₁-С₄алкилен-(замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил), замещенный или незамещенный бициклический гетероарил или С₁С4алкилен-(замещенный или незамещенный бициклический гетероарил);

п равно 0, 1 или 2;

К⁹ представляет собой С₁-С₆алкил, С₁-С₆фторалкил, С₁-С₆дейтероалкил, С₃-С₆циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный

моноциклический гетероарил или замещенный или незамещенный бициклический гетероарил; каждый К¹⁰ независимо представляет собой Н, С₁-С₆алкил, С₁-С₆фторалкил, С₁-С₆дейтероалкил, С₃С6циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил; или

две К¹⁰ группы, присоединенные к тому же атому Ы, взяты вместе с атомом Ы, к которому они присоединены, с образованием замещенного или незамещенного гетероцикла.

Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ представляет собой -С1, -Вг, -СЫ или циклопро- 13 030068

пил. Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ представляет собой циклопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ представляет собой -С1.

Согласно некоторым вариантам осуществления Ь¹ отсутствует или представляет собой -СН₂-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН(СНз)-, -СН(СН2СНз)-, -С(СНз)2-, -ЦС^СНзЦ-, циклопропил-1,1-диил, циклобутил-1,1-диил, циклопентил-1,1-диил или циклогексил-1,1-диил; и Р представляет собой -СО₂Н, -СО₂(С₁-С₆алкил), -С(=О)НН8О₂К⁹ или тетразолил.

Согласно некоторым вариантам осуществления Ь¹ отсутствует или представляет собой -СН₂-, -СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂- или циклопропил-1,1-диил; и Р представляет собой -СО₂Н или -СО₂(С₁-С₆алкил).

Согласно некоторым вариантам осуществления Ь¹ отсутствует или представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН(СНз)-, -СН(СН2СНз)-, -С(СНз)2- или -С(СН2СНз)2-. Согласно некоторым вариантам осуществления Ь¹ отсутствует или представляет собой -СН2-, -СН(СН₃)-, -СН(СН₂СН₃)-, -С(СН₃)₂- или -С(СН₂СН₃)₂-. Согласно некоторым вариантам осуществления Ь¹ отсутствует или представляет собой -СН₂-, -СН(СН₃)- или -С(СН₃)₂-. Согласно некоторым вариантам осуществления Ь¹ отсутствует или -СН2-.

Согласно некоторым вариантам осуществления I? представляет собой -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂-, -СН(СН₃)-, -СН(СН₂СН₃)-, -С(СН₃)₂- или -С(СН₂СН₃)₂-. Согласно некоторым вариантам осуществления Ь¹ представляет собой -СН2-, -СН(СН3)-, -СН(СН2СН3)-, -С(СН3)2- или -С(СН2СН3)2-. Согласно некоторым вариантам осуществления Ь¹ представляет собой -СН2-, -СН(СН₃)- или -С(СН₃)₂-. Согласно некоторым вариантам осуществления Ь¹ представляет собой -СН₂-.

Согласно некоторым вариантам осуществления Ь¹ отсутствует или представляет собой -СН₂- и

Согласно некоторым вариантам осуществления каждый К^А представляет собой Н, галоген, -СН -ОН, -ОК⁹, -8К⁹, С₁-С₆алкил или С₁-С₆фторалкил.

Р представляет собой -СО₂Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления Ь¹ отсутствует; и Р представляет собой -СО₂Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления К² представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, ^N5 -ОН, -СН3, -СР3, -СЭ3, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСР3 или -ОСН2СР3; К³ представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, -СН

-ОН, -СН₃, -СР₃, -СЭ₃, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСР₃ или -ОСН₂СР₃.

₃,

2СН3,

2СР3.

- 14 030068

Согласно некоторым вариантам осуществления К^А представляет собой Н, галоген, -СК, -ОН, -ОК⁹, -ЗК⁹, С₁-С₆алкил или С₁-С₆фторалкил;

К² представляет собой Н, галоген, -СК, -ОН, С₁-С₄алкил, С₁-С₄фторалкил, С₁-С₄дейтероалкил, С₁С₄алкокси или С₁-С₄фторалкокси; и

К^з представляет собой Н, галоген, -СК, -ОН, С₁-С₄алкил, С₁-С₄фторалкил, С₁-С₄дейтероалкил, С₁С₄алкокси или С₁-С₄фторалкокси.

-ОСНз, -ОСНэСНз, -ОСЕз, -ОСНэСЕз, -СНз, -СН₂СНз, -СЕз или -СПз.

-СН_з, -СЕ_з, -СП_з, -ОСН_з, -ОСН₂СН_з, -ОСЕ_з или -ОСН₂СЕ_з; К^з представляет собой Н, Е, С1, Вг, I, -СК,

-ОН, -СНз, -СЕз, -СПз, -ОСНз, -ОС^СНз, -ОСЕз или -ОС^СЕз.

Согласно некоторым вариантам осуществления К² представляет собой С1; К^з представляет собой Н,

Е или С1.

Согласно некоторым вариантам осуществления Ь¹ отсутствует или представляет собой -СН₂-, -СН(СН_з)-, -С(СН_з)₂- или циклопропил-1,1-диил.

Согласно некоторым вариантам осуществления Ь¹ отсутствует.

где представляет собой СН, СЕ или К;

-СНз, -СЕз, -СИз, -ОСНз, -ОСН₂СНз, -ОСЕз, -ОСНэСЕз или -СН?ОН.

Согласно некоторым вариантам осуществления К^з представляет собой Н, Е, С1, Вг, I, -СК, -ОН,

- 15 030068

-СН₃, -СЕ₃, -СБ₃, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСЕ₃, -ОСН₂СЕ₃ или -СН₂ОН.

Согласно некоторым вариантам осуществления К³ представляет собой Н, Е или С1.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо В представляет собой пиразолил; и каждый К^В независимо представляет собой Н, С1-С₆алкил, С1-С₆фторалкил или С1-С₆дейтероалкил;

η равно 1.

где представляет собой СН, СЕ или Ν; или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. Согласно некоторым вариантам осуществления К^А представляет собой Н, галоген, -СН -ОН, -ОК⁹,

К¹ представляет собой -Е, -С1, -Вг, -СН, С₃-С₆циклоалкил, -Ν4₂ или -О-С₁-С₄алкил;

К² представляет собой Н, галоген, -СН, -ОН, С₁-С₄алкил, С₁-С₄фторалкил, С₁-С₄дейтероалкил, С₁С₄алкокси, С₁-С₄фторалкокси или С₁-С₄гидроксиалкил;

К³ представляет собой Н, галоген, -СН, -ОН, С₁-С₄алкил, С₁-С₄фторалкил, С₁-С₄дейтероалкил, С₁С₄алкокси, С₁-С₄фторалкокси или С₁-С₄гидроксиалкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ представляет собой -Е, -С1, -Вг, -СН, циклопропил, -НН2 или -О-СН3. Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ представляет собой -Е, -С1 или -Вг. Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ представляет собой -С1. Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ представляет собой С3-С₆циклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ представляет собой циклопропил.

Согласно некоторым вариантам осуществления представлено соединение формулы (I) или формулы

где представляет собой СН, СЕ или Ν; или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

- 16 030068

Согласно некоторым вариантам осуществления представлено соединение формулы (I) или формулы (V), которое характеризуется следующей структурой формулы (VII):

/

п^в

Формула (VII)

где представляет собой СН, СР или Ν;

Согласно некоторым вариантам осуществления К^А представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, -ΟΝ, -ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСР₃, -ОСН₂СР₃, -СН₃, -СН₂СН₃, -СР₃ или -СЭ₃. Согласно некоторым вариантам осуществления К^А представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления К² представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, -СН -ОН, -СН₃, -СР₃, -СЭ₃, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСР₃, -ОСН₂СР₃ или -СН₂ОН. Согласно некоторым вариантам осуществления К² представляет собой С1.

Согласно некоторым вариантам осуществления К³ представляет собой Н, Р, С1, Вг, I, -СН -ОН, -СН₃, -СР₃, -СЭ₃, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСР₃, -ОСН₂СР₃ или -СН₂ОН. Согласно некоторым вариантам осуществления К³ представляет собой Н, Р или С1.

Согласно некоторым вариантам осуществления представляет собой СН, СР или Ν. Согласно некоторым вариантам осуществления представляет собой СН. Согласно некоторым вариантам осуществления представляет собой СН или СР. Согласно некоторым вариантам осуществления представляет собой СР. Согласно некоторым вариантам осуществления представляет собой Ν.

Согласно некоторым вариантам осуществления представлено соединение формулы (I), которое характеризуется следующей структурой:

где представляет собой СН, СР или Ν;

Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ представляет собой -С1 или циклопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ представляет собой -С1. Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ представляет собой циклопропил.

Согласно некоторым вариантам осуществления К¹ описан в табл. 1 и 2. Согласно некоторым вариантам осуществления К³ описан в табл. 1 и 2. Согласно некоторым вариантам осуществления К^В описан в табл. 1 и 2. Согласно некоторым вариантам осуществления К¹, К³ и К^В описаны в табл. 1 и 2. Согласно некоторым вариантам осуществления Ь¹ описан в табл. 2.

В настоящем описании предусмотрена любая комбинация групп, описанных выше, для различных переменных. По всему описанию группы и их заместители выбраны специалистом настоящей области техники с получением стабильных фрагментов и соединений.

Приводимые в качестве примера соединения включают в себя следующие соединения:

- 17 030068

№ соединения	К^в	К¹	XV	к³
1-1	1-пропил	-С1	СН	н
1-2	1-пропил	-Вг	СН	н
1-3	1-пропил	-ΟΝ	СН	н
1-4	1-пропил	с-С₃Н₅	СН	н
1-5	1-пропил	-νη₂	СН	н
1-6	1-пропил	-ОМе	СН	н
1-7	1-пропил	-С1	СН	Р
1-8	1-пропил	-Вг	СН	Р
1-9	1-пропил	-ΟΝ	СН	Р
1-10	1-пропил	с-С₃Н₅	СН	Р
1-11	1-пропил	-νη₂	СН	Р
1-12	1-пропил	-ОМе	СН	Р
1-13	1-пропил	-С1	СР	Р
1-14	1-пропил	-Вг	СР	Р
1-15	1-пропил	-ΟΝ	СР	Р
1-16	1-пропил	с-С₃Н₅	СР	Р
1-17	1-пропил	-νη₂	СР	Р
1-18	1-пропил	-ОМе	СР	Р
1-19	этил	-С1	СН	н
1-20	этил	-Вг	СН	н
1-21	этил	-ΟΝ	СН	н
1-22	этил	с-С₃Н₅	СН	н
1-23	этил	-ΝΗ₂	СН	н
1-24	этил	-ОМе	СН	н
1-25	этил	-С1	СН	Р
1-26	этил	-Вг	СН	Р
1-27	этил	-ΟΝ	СН	Р
1-28	этил	с-С₃Н₅	СН	Р
1-29	этил	-νη₂	СН	Р
1-30	этил	-ОМе	СН	Р
1-31	этил	-С1	СР	Р
1-32	этил	-Вг	СР	Р
1-33	этил	-ΟΝ	СР	Р
1-34	этил	с-С₃Н₅	СР	Р
1-35	этил	-νη₂	СР	Р
1-36	этил	-ОМе	СР	Р
1-37	метил	-С1	СН	н
1-38	метил	-Вг	СН	н
1-39	метил	-ΟΝ	СН	н
1-40	метил	с-С₃Н₅	СН	н
1-41	метил	-νη₂	СН	н
1-42	метил	-ОМе	СН	н
1-43	метил	-С1	СН	Р
1-44	метил	-Вг	СН	Р
1-45	метил	-ΟΝ	СН	Р
1-46	метил	с-С₃Н₅	СН	Р
1-47	метил	-νη₂	СН	Р
1-48	метил	-ОМе	СН	Р
1-49	метил	-С1	СР	Р
1-50	метил	-Вг	СР	Р
1-51	метил	-ΟΝ	СР	Р
1-52	метил	с-С₃Н₅	СР	Р
1-53	метил	-νη₂	СР	Р

- 18 030068

1-54	2-пропил	-С1	СН	Н
1-55	2-пропил	-Вг	сн	н
1-56	2-пропил	-ΟΝ	сн	н
1-57	2-пропил	с-С₃Н₅	сн	н
1-58	2-пропил	-νη₂	сн	н
1-59	2-пропил	-ОМе	сн	н
1-60	2-пропил	-С1	сн	Р
1-61	2-пропил	-Вг	сн	Р
1-62	2-пропил	-ΟΝ	сн	Р
1-63	2-пропил	с-С₃Н₅	сн	Р
1-64	2-пропил	-νη₂	сн	Р
1-65	2-пропил	-ОМе	сн	Р
1-66	2-пропил	-С1	СР	Р
1-67	2-пропил	-Вг	СР	Р
1-68	2-пропил	-ΟΝ	СР	Р
1-69	2-пропил	с-С₃Н₅	СР	Р
1-70	2-пропил	-νη₂	СР	Р
1-71	1-пропил	-С1	N	н
1-72	1-пропил	-Вг	N	н
1-73	1-пропил	-ΟΝ	N	н
1-74	1-пропил	с-С₃Н₅	N	н
1-75	1-пропил	-νη₂	N	н
1-76	1-пропил	-ОМе	N	н
1-77	1-пропил	-С1	N	Р
1-78	1-пропил	-Вг	N	Р
1-79	1-пропил	-ΟΝ	N	Р
1-80	1-пропил	с-С₃Н₅	N	Р
1-81	1-пропил	-νη₂	N	Р
1-82	1-пропил	-ОМе	N	Р
1-83	этил	-С1	N	н
1-84	этил	-Вг	N	н
1-85	этил	-ΟΝ	N	н

- 19 030068

1-86	этил	С-С₃Н₅	N	н
1-87	этил	-νη₂	N	н
1-88	этил	-ОМе	N	н
1-89	этил	-С1	N	Р
1-90	этил	-Вг	N	Р
1-91	этил	-0Ν	N	Р
1-92	этил	С-С3Н5	N	Р
1-93	этил	-νη₂	N	Р
1-94	этил	-ОМе	N	Р
1-95	метил	-С1	N	н
1-96	метил	-Вг	N	н
1-97	метил	-ΟΝ	N	н
1-98	метил	С-С3Н5	N	н
1-99	метил	-νη₂	N	н
1-100	метил	-ОМе	N	н
1-101	метил	-С1	N	Р
1-102	метил	-Вг	N	Р
1-103	метил	-ΟΝ	N	Р
1-104	метил	С-С3Н5	N	Р
1-105	метил	-νη₂	N	Р
1-106	метил	-ОМе	N	Р
1-107	2-пропил	-С1	N	н
1-108	2-пропил	-Вг	N	н
1-109	2-пропил	-ΟΝ	N	н
1-110	2-пропил	С-С3Н5	N	н
1-111	2-пропил	-νη₂	N	н
1-112	2-пропил	-ОМе	N	н
1-113	2-пропил	-С1	N	Р
1-114	2-пропил	-Вг	N	Р
1-115	2-пропил	-ΟΝ	N	Р
1-116	2-пропил	С-С3Н5	N	Р
1-117	2-пропил	-νη₂	N	Р
1-118	2-пропил	-ОМе	N	Р
1-119	Н	С-С3Н5	СР	Р
1-120	-СН₂СН₂ОН	С-С3Н5	СР	Р
1-121	-СН₂СН₂ОС(О)КН₂	С-С3Н5	СР	Р
1-122	-ΟΗ₂ΟΗ₂ΝΗ₂	С-С3Н5	СР	Р
1-123	-ΟΗ₂ΟΗ₂ΝΗΟ(Ο)ΝΗ₂	С-С3Н5	СР	Р
1-124	-СН₂СН₂СН₂СО₂Н	С-С3Н5	СР	Р
1-125	-СН₂СН₂СН₂СОНН₂	С-С3Н5	СР	Р
1-126	-СН₂СР₃	С-С3Н5	СР	Р
1-127	-СО₂СО₃	С-С3Н5	СР	Р
1-128	-(<3Η₂)₆ΝΗ₂	С-С3Н5	СР	Р
1-129	-(СН₂)₄ССН	С-С3Н5	СР	Р
1-130	-СН₂С(СНз)₂СН₂ОН	С-С3Н5	СР	Р
1-131	-(<3Η₂)₆ΝΗ<3(Ο)Νфлуоресцеин	С-С3Н5	СР	Р
1-132	-СН₂СН₂СН₂С(О)КНСНз	С-С3Н5	СР	Р
1-133	-СН₂СН₂СН₂С(О)ЫН(СНз)₂	С-С3Н5	СР	Р
1-134	-СН₂СН₂С(СНз)₂С(О)КН₂	С-С3Н5	СР	Р
1-135	-СН₂СН₂СН₂С(О)НН₂	С-С3Н5	N	Р
1-136	-СН₂СН₂СН₂С(О)ЫНСНз	С-С3Н5	N	Р
1-137	-СН₂СН₂СН₂С(О)КН(СНз)₂	С-С3Н5	N	Р
1-138	-СН₂СН₂С(СНз)₂С(О)КН₂	С-С3Н5	N	Р

- 20 030068

Соединения в табл. 1 называются:

3 -((2,6-дихлор-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)бензойная

кислота (№ соединения 1-1);

3 -((2-бром-6-хлор-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-2);

3 -((2-амино-6-хлор-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-5);

3-((6-хлор-2-мето кс и-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3-ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-6);

3-((2,6-дихлор-7-фтор-1-(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3-ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-7);

3 -((2-бром-6-хлор-7-фтор-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-8);

3 -((6-хлор-2-циано-7-фтор-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-9);

3 -((2-амино-6-хлор-7-фтор-1 -(1 -пропил- 1Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-11);

3 -((6-хлор-7-фтор-2-метокси-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-12);

3-((2,6-дихлор-7-фтор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)-2фторбензойная кислота (№ соединения 1-13);

3 -((2-бром-6-хлор-7-фтор-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)-2фторбензойная кислота (№ соединения 1-14);

3 -((6-хлор-2-циано-7-фтор-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)-2фторбензойная кислота (№ соединения 1-15);

3 -((2-амино-6-хлор-7-фтор-1 -(1 -пропил- 1Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)-2фторбензойная кислота (№ соединения 1-17);

3 -((6-хлор-7-фтор-2-метокси-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)-2фторбензойная кислота (№ соединения 1-18);

3-((2,6-дихлор-1-(1 -этил- 1Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3-ил )тио)бензойная кислота

(№ соединения 1-19);

3-((2-бром-6-хлор-1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3-ил )тио)бензойная кислота (№ соединения 1-20);

3 -((6-хлор-2-циано-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-21);

- 21 030068

3 -((6-хлор-2-циклопропил-1-(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3 ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-22);

3 -((2-амино-6-хлор-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)бензойная

кислота (№ соединения 1-23);

3 -((6-хлор-2-метокси-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-24);

3 -((2,6-дихлор-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-25);

3 -((2-бром-6-хлор-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-инд ол-3 ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-26);

3 -((6-хлор-2-циано-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-инд ол-3 ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-27);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-инд ол-3 ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-28);

3 -((2-амино-6-хлор-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-инд ол-3 ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-29);

3 -((6-хлор-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-2-метокси-1 Н-инд ол-3 ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-30);

3 -((2,6-дихлор-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)-2фторбензойная кислота (№ соединения 1-31);

3 -((2-бром-6-хлор-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)-2фторбензойная кислота (№ соединения 1-32);

3 -((6-хлор-2-циано-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)-2фторбензойная кислота (№ соединения 1-33);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-34);

3 -((2-амино-6-хлор-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-инд ол-3 -ил )тио)-2фторбензойная кислота (№ соединения 1-35);

3 -((6-хлор-2-метокси-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)-2фторбензойная кислота (№ соединения 1-36);

3 -((2,6-дихлор-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-37);

3 -((2-бром-6-хлор-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-38);

- 22 030068

3 -((6-хлор-2-циано-1-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3 -ил)тио)бензойная

кислота (№ соединения 1-39);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-40);

3 -((2-амино-6-хлор-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-41);

3 -((6-хлор-2-метокси-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-42);

3-((2,6-дихлор-7-фтор-1-(1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3-ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-43);

3 -((2-бром-6-хлор-7-фтор-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-44);

3 -((6-хлор-2-циано-7-фтор-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-45);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-46);

3 -((2-амино-6-хлор-7-фтор-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-47);

3 -((6-хлор-7-фтор-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-метокси-1 Н-индол-3 ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-48);

3-((2,6-дихлор-7-фтор-1-(1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3-ил )тио)-2фторбензойная кислота (№ соединения 1-49);

3 -((2-бром-6-хлор-7-фтор-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)-2фторбензойная кислота (№ соединения 1-50);

3 -((6-хлор-2-циано-7-фтор-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)-2фторбензойная кислота (№ соединения 1-51);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-52);

3 -((2-амино-6-хлор-7-фтор-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)-2фторбензойная кислота (№ соединения 1-53);

3 -((2,6-дихлор-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-54);

3 -((2-бром-6-хлор-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-55);

- 23 030068

3 -((6-хлор-2-циано-1-(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)бензойная

кислота (№ соединения 1-56);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-57);

3 -((2-амино-6-хлор-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-58);

3 -((6-хлор-2-метокси-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-59);

3-((2,6-дихлор-7-фтор-1-(1 -изопропил-ΙΗ-пиразол-4-ил)- 1Н-индол-3ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-60);

3 -((2-бром-6-хлор-7-фтор-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-61);

3 -((6-хлор-2-циано-7-фтор-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-62);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-63);

3 -((2-амино-6-хлор-7-фтор-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-64);

3 -((6-хлор-7-фтор-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-метокси-1 Н-инд ол-3 ил)тио)бензойная кислота (№ соединения 1-65);

3-((2,6-дихлор-7-фтор-1-(1 -изопропил-1Н-пиразол-4-ил)- 1Н-индол-3-ил )тио)-2фторбензойная кислота (№ соединения 1-66);

3 -((2-бром-6-хлор-7-фтор-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)-2фторбензойная кислота (№ соединения 1-67);

3 -((6-хлор-2-циано-7-фтор-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)-2фторбензойная кислота (№ соединения 1-68);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1 -69);

3 -((2-амино-6-хлор-7-фтор-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-70);

6-((2,6-д ихлор-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-71);

6-((2-бром-6-хлор-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-72);

- 24 030068

6-((6-хлор-2-циано-1-(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3 -ил)тио)пиколиновая

кислота (№ соединения 1-73);

6-((6-хлор-2-циклопропил-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-74);

6-((2-амино-6-хлор-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-75);

6-((6-хлор-2-метокси-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-76);

6-((2,6-дихлор-7-фтор-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-77);

6-((2-бром-6-хлор-7-фтор-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-78);

6-((6-хлор-2-циано-7-фтор-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-79);

6-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-80);

6-((2-амино-6-хлор-7-фтор-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-81);

6-((6-хлор-7-фтор-2-метокси-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-82);

6-((2,6-дихлор-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-83);

6-((2-бром-6-хлор-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-84);

6-((6-хлор-2-циано-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-85);

6-((6-хлор-2-циклопропил-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-86);

6-((2-амино-6-хлор-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-87);

6-((6-хлор-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-метокси-1 Н-индол-3 -ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-88);

6-((2,6-дихлор-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-индол-3 -ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-89);

- 25 030068

6-((2-бром-6-хлор-1-(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-индол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-90);

6-((6-хлор-2-циано-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-индол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-91);

6-((2-амино-6-хлор-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-индол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-93);

6-((6-хлор-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-2-метокси-1 Н-индол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-94);

6-((2,6-дихлор-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-95);

6-((2-бром-6-хлор-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-96);

6-((6-хлор-2-циано-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-97);

6-((6-хлор-2-циклопропил-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-98);

6-((2-амино-6-хлор-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-99);

6-((6-хлор-2-метокси-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-100);

6-((2,6-дихлор-7-фтор-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-101);

6-((2-бром-6-хлор-7-фтор-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-102);

6-((6-хлор-2-циано-7-фтор-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-103);

6-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-104);

6-((2-амино-6-хлор-7-фтор-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-105);

6-((6-хлор-7-фтор-2-метокси-1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-106);

- 26 030068

6-((2,6-дихлор-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3 -ил)тио)пиколиновая

кислота (№ соединения 1-107);

6-((2-бром-6-хлор-1 -(1 -изопропил- 1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-108);

6-((6-хлор-2-циано-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-109);

6-((6-хлор-2-циклопропил-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-110);

6-((2-амино-6-хлор-1 -(1 -изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-111);

6-((6-хлор-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-метокси-1 Н-инд ол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-112);

6-((2,6-дихлор-7-фтор-1-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-113);

6-((2-бром-6-хлор-7-фтор-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-114);

6-((6-хлор-2-циано-7-фтор-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-115);

6-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-116);

6-((2-амино-6-хлор-7-фтор-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-117);

6-((6-хлор-7-фтор-1 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-метокси-1 Н-инд ол-3 ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-118);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1 -(1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)-2фторбензойная кислота (№ соединения 1-119);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1 -(1 -(2-гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)-1Ниндол-3-ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-120);

3-(1-(1 -(2-(карбамоилокси)этил)-1 Н-пиразол-4-ил)-(6-хлор-2-циклопропил-7-фтор1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-121);

3-(1-(1 -(2-аминоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)-(6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1 Н-индол3-ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-122);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1 -(1 -(2-уреид оэтил)-1 Н-пиразол-4-ил )-1Н-индол 3-ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-123);

- 27 030068

3-(1-(1-(3 -карбоксипропил)-1 Н-пиразол-4-ил)-(6-хлор-2-циклопропил-7-фтор- 1Ниндол-3-ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-124);

3-(1-(1 -(4-амино-4-оксобу тил)-1 Н-пиразол-4-ил)-(6-хлор-2-циклопропил-7-фтор1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-125);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1 -(1 -(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)- 1Ниндол-3-ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-126);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-1 -(1 -(²Н₅)этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-индол-3 ил)тио)-2-фторбензойная кислота; (№ соединения 1-127);

3-(1-(1 -(6-аминогексил)-1 Н-пиразол-4-ил)-(6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1Ниндол-3-ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-128);

3-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(1-(гекс-5-инил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3 ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-129);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1 -(1 -(3 -гидрокси-2,2-диметилпропил)-1Нпиразол-4-ил)-1 Н-индол-3-ил )тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-130);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-1 -(1 -(6-(3 -(3 ',6'-дигидрокси-3 -оксо-ЗНспиро[изобензофуран-1,9'-ксантен]-5-ил)уреидо)гексил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Ниндол-3-ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-131);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1 -(1 -(4-(метиламино)-4-оксобутил)-1 Н-пиразол4-ил)-1 Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-132);

3 -(6-хлор-2-циклопропил-1 -(1 -(4-(диметиламино)-4-оксобутил)-1 Н-пиразол-4-ил)7-фтор-1 Н-индол-3-илтио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-133);

3-(1-(1 -(4-амино-3,3 -диметил-4-оксобутил)-1 Н-пиразол-4-ил)-6-хлор-2циклопропил-7-фтор-1 Н-индол-3-илтио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 1-134);

6-(1-(1-(4-амино-4-оксобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-(6-хлор-2-циклопропил-7-фтор1Н-индол-3-ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-135);

6-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(1-(4-(метиламино)-4-оксобутил)-1Н-пиразол4-ил)-1 Н-индол-3-ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-136);

6-((6-хлор-2-циклопропил-1-(1-(4-(диметиламино)-4-оксобутил)-1Н-пиразол-4-ил)7-фтор-1 Н-индол-3-ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-137);

6-(1-(1 -(4-амино-3,3 -диметил-4-оксобутил)-1 Н-пиразол-4-ил)-(6-хлор-2циклопропил-7-фтор-1 Н-индол-3-ил)тио)пиколиновая кислота (№ соединения 1-138).

- 28 030068

№ соединение	(1>^в	К¹	\ν	I?
2-1	пиридин-3-ил	-С1	СР	отсутствует
2-2	пиридин-3-ил	-Вг	СР	отсутствует
2-3	пиридин-3-ил	с-С₃Н₅	СР	отсутствует
2-4	пиридин-3-ил	-ΟΝ	СР	отсутствует
2-5	1 -этил-1Н-пиразол-4-ил	-С1	СР	сн₂
2-6	1 -этил-1Н-пиразол-4-ил	-Вг	СР	сн₂
2-7	1 -этил-1Н-пиразол-4-ил	с-С₃Н₅	СР	сн₂
2-8	1 -этил-1Н-пиразол-4-ил	-ΟΝ	СР	сн₂
2-9	1 -этил-1Н-пиразол-4-ил	-С1	СР	С(СН₃)₂
2-10	1 -этил-1Н-пиразол-4-ил	-Вг	СР	С(СН₃)₂
2-11	1 -этил-1Н-пиразол-4-ил	с-С₃Н₅	СР	С(СН₃)₂
2-12	1 -этил-1Н-пиразол-4-ил	-ΟΝ	СР	С(СН₃)₂
2-13	1 -этил-1Н-пиразол-4-ил	-С1	СР	С(СН₂СН₂)₂
2-14	1 -этил-1Н-пиразол-4-ил	-Вг	СР	С(СН₂СН₂)₂
2-15	1 -этил-1Н-пиразол-4-ил	с-С₃Н₅	СР	С(СН₂СН₂)₂
2-16	1 -этил-1Н-пиразол-4-ил	-ΟΝ	СР	С(СН₂СН₂)₂
2-17	1 -пропил- 1Н-пиразол-4ил	-С1	СР	сн₂
2-18	1 -пропил- 1Н-пиразол-4ил	-Вг	СР	сн₂
2-19	1 -пропил- 1Н-пиразол-4ил	с-С₃Н₅	СР	сн₂
2-20	1 -пропил- 1Н-пиразол-4ил	-ΟΝ	СР	сн₂
2-21	1 -пропил- 1Н-пиразол-4ил	-С1	СР	С(СН₃)₂

2-22	1 -пропил- 1Н-пиразол-4ил	-Вг	СР	С(СН₃)₂
2-23	1 -пропил- 1Н-пиразол-4ил	с-С₃Н₅	СР	С(СН₃)₂
2-24	1 -пропил- 1Н-пиразол-4ил	-ΟΝ	СР	С(СН₃)₂
2-25	1 -пропил- 1Н-пиразол-4ил	-С1	СР	С(СН₂СН₂)₂
2-26	1 -пропил- 1Н-пиразол-4ил	-Вг	СР	С(СН₂СН₂)₂
2-27	1 -пропил- 1Н-пиразол-4ил	с-С₃Н₅	СР	С(СН₂СН₂)₂
2-28	1 -пропил- 1Н-пиразол-4ил	-ΟΝ	СР	С(СН₂СН₂)₂
2-29	1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил	-С1	N	сн₂
2-30	1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил	-С1	N	С(СН₃)₂
2-31	1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил	-С1	N	С(СН₂СН₂)₂
2-32	1 -пропил- 1Н-пиразол-4ил	-С1	N	сн₂
2-33	1 -пропил- 1Н-пиразол-4ил	-С1	N	С(СН₃)₂
2-34	1 -пропил- 1Н-пиразол-4ил	-С1	N	С(СН₂СН₂)₂

- 29 030068

Соединения в табл. 2 называются:

3 -((2,6-дихлор-7-фтор-1 -(пиридин-3 -ил)-1Н-индол-3 -ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 2-1);

3 -((2-бром-6-хлор-7-фтор-1 -(пиридин-3 -ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 2-2);

3 -((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1 -(пиридин-3 -ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)-2фторбензойная кислота (№ соединения 2-3);

3 -((6-хлор-2-циано-7-фтор-1 -(пиридин-3 -ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)-2-фторбензойная кислота (№ соединения 2-4);

2-(3 -((2,6-дихлор-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-индол-3 -ил)тио)-2фторфенил)уксусная кислота (№ соединения 2-5);

2-(3-((2-бром-6-хлор-1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-индол-3-ил)тио)-2фторфенил)уксусная кислота (№ соединения 2-6);

2-(3-((6-хлор-2-циклопропил-1-(1 -этил- 1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-индол-3 ил)тио)-2-фторфенил)уксусная кислота (№ соединения 2-7);

2-(3-((6-хлор-2-циано-1-(1 -этил- 1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-индол-3-ил)тио)-2фторфенил)уксусная кислота (№ соединения 2-8);

2-(3 -((2,6-дихлор-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-индол-3 -ил)тио)-2фторфенил)-2-метилпропановая кислота (№ соединения 2-9);

2-(3-((2-бром-6-хлор-1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-индол-3-ил)тио)-2фторфенил)-2-метилпропановая кислота (№ соединения 2-10);

2-(3-((6-хлор-2-циклопропил-1-(1 -этил- 1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-индол-3 ил)тио)-2-фторфенил)-2-метилпропановая кислота (№ соединения 2-11);

2-(3-((6-хлор-2-циано-1-(1 -этил- 1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-индол-3-ил)тио)-2фторфенил)-2-метилпропановая кислота (№ соединения 2-12);

1 -(3 -((2,6-дихлор-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-индол-3 -ил)тио)-2фторфенил)циклопропанкарбоновая кислота (№ соединения 2-13);

1-(3-((2-бром-6-хлор-1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-индол-3-ил)тио)-2фторфенил)циклопропанкарбоновая кислота (№ соединения 2-14);

1-(3-((6-хлор-2-циклопропил-1-(1 -этил- 1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-индол-3 ил)тио)-2-фторфенил)циклопропанкарбоновая кислота (№ соединения 2-15);

1- (3-((6-хлор-2-циано-1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-индол-3-ил)тио)-2фторфенил)циклопропанкарбоновая кислота (№ соединения 2-16);

2- (3 -((2,6-дихлор-1 -(1 -пропил- 1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор- 1Н-инд ол-3 -ил)тио)-2фторфенил)уксусная кислота (№ соединения 2-17);

2-(3-((2-бром-6-хлор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-индол-3-ил)тио)-2фторфенил)уксусная кислота (№ соединения 2-18);

2-(3 -((6-хлор-2-циклопропил-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор- 1Н-индол-3 ил)тио)-2-фторфенил)уксусная кислота (№ соединения 2-19);

2-(3 -((6-хлор-2-циано-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-индол-3 -ил)тио)-2 фторфенил)уксусная кислота (№ соединения 2-20);

2-(3 -((2,6-дихлор-1 -(1 -пропил- 1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор- 1Н-инд ол-3 -ил)тио)-2фторфенил)-2-метилпропановая кислота (№ соединения 2-21);

- 30 030068

2-(3 -((2-бром-6-хлор-1-(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)-2фторфенил)-2-метилпропановая кислота (№ соединения 2-22);

2-(3 -((6-хлор-2-циклопропил-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор- 1Н-индол-3 ил)тио)-2-фторфенил)-2-метилпропановая кислота (№ соединения 2-23);

2-(3 -((6-хлор-2-циано-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)-2фторфенил)-2-метилпропановая кислота (№ соединения 2-24);

1 -(3 -((2,6-дихлор-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)-2фторфенил)циклопропанкарбоновая кислота (№ соединения 2-25);

1 -(3 -((2-бром-6-хлор-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)-2фторфенил)циклопропанкарбоновая кислота (№ соединения 2-26);

1 -(3 -((6-хлор-2-циклопропил-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор- 1Н-индол-3 ил)тио)-2-фторфенил)циклопропанкарбоновая кислота (№ соединения 2-27);

1 -(3 -((6-хлор-2-циано-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)-2фторфенил)циклопропанкарбоновая кислота (№ соединения 2-28);

2-(6-((2,6-дихлор-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)пиридин2-ил)уксусная кислота (№ соединения 2-29);

2-(6-((2,6-дихлор-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)пиридин2-ил)-2-метилпропановая кислота (№ соединения 2-30);

1 -(6-((2,6-дихлор-1 -(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-инд ол-3 -ил)тио)пиридин2-ил)циклопропанкарбоновая кислота (№ соединения 2-31);

2-(6-((2,6-дихлор-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-инд ол-3 ил)тио)пиридин-2-ил)уксусная кислота (№ соединения 2-32);

2-(6-((2,6-дихлор-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-инд ол-3 ил)тио)пиридин-2-ил)-2-метилпропановая кислота (№ соединения 2-33);

1 -(6-((2,6-дихлор-1 -(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-инд ол-3 ил)тио)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоновая кислота (№ соединения 2-34).

Согласно одному аспекту соединения, описанные в настоящем документе, имеют форму фармацевтически приемлемых солей. Также активные метаболиты этих соединений, обладающие тем же типом активности, включены в объем настоящего раскрытия. Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе, могут находиться в несольватированных, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Считается, что сольватированные формы соединений, представленных в настоящем документе, также раскрыты в настоящем документе.

Используемый в настоящем документе термин "фармацевтически приемлемый" относится к материалу, такому как носитель или разбавитель, который не отменяет биологическую активность или свойства соединения и является относительно нетоксичным, т.е. материал вводят индивидууму без причинения нежелательных биологических эффектов или взаимодействия неблагоприятным образом с какимлибо из компонентов композиции, в которой он содержится.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к форме терапевтически активного средства, которое состоит из катионной формы терапевтически активного средства в комбинации с приемлемым анионом или в соответствии с альтернативными вариантами осуществления из анионной формы терапевтически активного средства в комбинации с приемлемым катионом. НапйЬоок о£ Рйагтасеийса1 8аЙ§: Ргорегйез, 8е1есОоп апй и§е. 1п1егпа11опа1 ϋηΐοη о£ Риге апй Аррйей СНеппЛгу, \\'Пеу-А'С11 2002. 8.М. Вегде, Ь.Э. ВщЫеу, Э.С. Мопкйоизе, 1. Рйагт. 8сй 1977, 66, 1-19. Р. Н. 81аЫ апй С. О. \\'егтш1т ей11ог§, НапйЬоок о£ Рйагтасеийса1 8аЙ§: Ргорегйез, 8е1есОоп апй и§е, А'ет11епп//ипс11: ^йеу-УСН/УНСА, 2002. Фармацевтические соли, как правило, более растворимы и быстрее растворимы в желудке и кишечном соке, чем неионные вещества, и поэтому являются применимыми в твердых дозированных формах. Кроме того, поскольку их растворимость часто является функцией рН, возможно селективное растворение в той или иной части пищеварительного тракта, и этой возможностью можно управлять как одним аспектом поведения отсроченного и замедленного высвобождения. Кроме того, поскольку образующая соль молекула может находиться в равновесии с нейтральной формой, прохождение через биологические мембраны может быть регулированным.

- 31 030068

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтически приемлемые соли получают путем осуществления реагирования соединения, описанного в настоящем документе, с кислотой. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединение, описанное в настоящем документе (т.е. в форме свободного основания), является основным и реагирует с органической кислотой или неорганической кислотой. Неорганические кислоты включают в себя без ограничения хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту и метафосфорную кислоту. Органические кислоты включают в себя без ограничения 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту; 2,2-дихлоруксусную кислоту; 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту; 2-оксоглутаровую кислоту; 4-ацетамидобензойную кислоту; 4-аминосалициловую кислоту; уксусную кислоту; адипиновую кислоту; аскорбиновую кислоту (Ь); аспарагиновую кислоту (Ь); бензолсульфоновую кислоту; бензойную кислоту; камфорную кислоту (+); камфор-10-сульфоновую кислоту (+); каприновую кислоту (декановую кислоту); капроновую кислоту (гексановую кислоту); каприловую кислоту (октановую кислоту); угольную кислоту; коричную кислоту; лимонную кислоту; цикламовую кислоту; додецилсерную кислоту; этан-1,2дисульфоновую кислоту; этансульфоновую кислоту; муравьиную кислоту; фумаровую кислоту; галактаровую кислоту; гентизиновую кислоту; глюкогептоновую кислоту (Ό); глюконовую кислоту (Ό); глюкуроновую кислоту (Ό); глютаминовую кислоту; глутаровую кислоту; глицерофосфорную кислоту; гликолевую кислоту; гиппуровую кислоту; изомасляную кислоту; молочную кислоту (ЦЬ); лактобионовую кислоту; лауриновую кислоту; малеиновую кислоту; яблочную кислоту (-Ь); малоновую кислоту; миндальную кислоту (ЦЬ); метансульфоновую кислоту; нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту; нафталин-2сульфоновую кислоту; никотиновую кислоту; олеиновую кислоту; оксалиновую кислоту; пальмитиновую кислоту; памоевую кислоту; фосфорную кислоту; пропионовую кислоту; пироглютаминовую кислоту (-Ь); салициловую кислоту; себациновую кислоту; стеариновую кислоту; янтарную кислоту; серную кислоту; винную кислоту (+Ь); тиоциановую кислоту; толуолсульфоновую кислоту (р) и ундециленовую кислоту.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединение, описанное в настоящем документе, получают в виде хлоридной соли, сульфатной соли, бромидной соли, мезилатной соли, малеатной соли, цитратной соли или фосфатной соли. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединение, описанное в настоящем документе, получают в виде хлористоводородной соли.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтически приемлемые соли получают путем осуществления реагирования соединения, описанного в настоящем документе, с основанием. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединение, описанное в настоящем документе, является кислотным и реагирует с основанием. В таких ситуациях кислотный протон соединения, описанного в настоящем документе, замещается ионом металла, например, ионом лития, натрия, калия, магния, кальция или алюминия. В некоторых случаях соединения, описанные в настоящем документе, вступают в координационную связь с органическим основанием, таким как без ограничения, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, меглумин, Ν-метилглюкамин, дициклогексиламин, трис(гидроксиметил)метиламин. В других случаях соединения, описанные в настоящем документе, образуют соли с аминокислотами, такими как без ограничения аргинин, лизин и т.п. Приемлемые неорганические основания, используемые для образования солей с соединениями, которые содержат кислотный протон, включают в себя без ограничения алюминия гидроксид, кальция гидроксид, калия гидроксид, натрия карбонат, калия карбонат, натрия гидроксид, лития гидроксид и т.п. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения, представленные в настоящем документе, получают в виде соли натрия, соли кальция, соли калия, соли магния, соли меглумина, соли Ν-метилглюкамина или соли аммония. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения, представленные в настоящем документе, получают в виде соли натрия.

Следует понимать, что упоминание фармацевтически приемлемой соли предусматривает формы присоединения растворителя. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления сольваты содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя и образуются в процессе кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются, если растворителем является вода, или алкоголяты образуются, если растворителем является спирт. Сольваты соединений, описанных в настоящем документе, удобно получаются или образуются в процессах, описанных в настоящем документе. Кроме того, соединения, представленные в настоящем документе, необязательно существует в несольватированных, а также в сольватированных формах.

Способы и составы, описанные в настоящем документе, включают в себя применение Ν-оксидов (при необходимости), кристаллических форм (также известных как полиморфы) или фармацевтически приемлемых солей соединений, описанных в настоящем документе, а также активных метаболитов этих соединений с тем же типом активности.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления участки на органических радикалах (например, алкильных группах, ароматических кольцах) соединений, описанных в настоящем документе, доступны для различных метаболических реакций. Включение соответствующих заместителей в органические радикалы будет замедлять, минимизировать или элиминировать такой метаболический путь. В

- 32 030068

соответствии с конкретными вариантами осуществления соответствующим заместителем для уменьшения или элиминирования восприимчивости ароматического кольца к метаболическим реакциям является, исключительно в качестве примера, галоген, дейтерий, алкильная группа, галогеналкильная группа или дейтероалкильная группа.

В соответствии с другими вариантами осуществления соединения, описанные в настоящем документе, являются меченными изотопами (например, радиоизотопами) или другими средствами, в том числе без ограничения с применением хромофоров или флуоресцентных фрагментов, биолюминесцентных меток или хемилюминесцентных меток.

Соединения, описанные в настоящем документе, включают в себя меченные изотопами соединения, которые являются идентичными тем, которые упоминаются в различных формулах и структурах, представленных в настоящем документе, за исключением того факта, что один или несколько атомов замещаются атомом с атомной массой или массовым числом, отличными от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, ки⁶С1. Согласно одному

слорода, фтора и хлора, такие как, например, ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁸О, ¹⁷О, ³⁵δ, ¹⁸Р, аспекту меченные изотопами соединения, описанные в настоящем документе, например, те, в которых включены радиоактивные изотопы, такие как ³Н и ¹⁴С, применимы в анализах распределения в ткани лекарственного средства и/или субстрата. Согласно одному аспекту замещение изотопами, такими как дейтерий, дает некоторые терапевтические преимущества, обуславливающиеся большей метаболической стабильностью, такие как, например, повышенный ίη νίνο период полувыведения или снижение необходимой дозировки.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения, описанные в настоящем документе, обладают одним или несколькими стереоцентрами, и каждый стереоцентр существует независимо либо в К, либо в δ конфигурации. Соединения, представленные в настоящем документе, включают в себя все диастереомерные, энантиомерные, атропоизомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. Соединения и способы, представленные в настоящем документе, включают в себя все цис-, транс-, син-, анти-, еШдедеп- (Е) и /икаттеп- (Ζ) изомеры, а также их соответствующие смеси.

Отдельные стереоизомеры получают при необходимости способами, такими как стереоселективный синтез и/или разделение стереоизомеров с помощью хиральных хроматографических колонок. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения, описанные в настоящем документе получают в виде их отдельных стереоизомеров путем осуществления реагирования рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим средством с образованием пары диастереоизомерных соединений/солей, разделения диастереомеров и извлечения оптически чистых энантиомеров. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления разделение энантиомеров выполняют с использованием ковалентных диастереомерных производных соединений, описанных в настоящем документе. В соответствии с другими вариантами осуществления диастереомеры разделяют с помощью методов отделения/разделения на основании различий в растворимости. В соответствии с другими вариантами осуществления отделение стереоизомеров выполняют с помощью хроматографии или с помощью образования диастереомерных солей и отделения путем перекристаллизации, или хроматографии, или какой-либо их комбинации. 1еап Оссщск. Апбге Со11с1. 8атие1 Н. \УПсп. "Епайютетк, Касета1ек апб Βοκοΐιιΐίοηκ". ίοΐιη \УПсу Апб δοηκ, 1пс., 1981. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления стереоизомеры получают стереоселективным синтезом.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения, описанные в настоящем документе, получают в виде пролекарств. Термин "пролекарство" относится к средству, которое превращается в исходное лекарственное средство ш νίνο. Пролекарства часто являются полезными, так как в некоторых ситуациях их вводить легче, чем исходное лекарственное средство. Они являются, например, биодоступными при пероральном введении, тогда как исходное средство - нет. В качестве дополнения или альтернативы, пролекарство также обладает улучшенной растворимостью в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления дизайн пролекарства повышает эффективную растворимость в воде. Примером пролекарства является без ограничения соединение, описанное в настоящем документе, которое вводится в виде сложного эфира ("пролекарства"), а затем метаболически гидролизуется с обеспечением активной субстанции. Следующим примером пролекарства является короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, при этом пептид метаболизируется с открытием активного фрагмента. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления при ш νίνο введении пролекарство химическим путем превращается в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления пролекарство под воздействием ферментов метаболизируется одной или несколькими стадиями или процессами в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения.

Пролекарства соединений, описанных в настоящем документе, включают в себя без ограничения сложные эфиры, эфиры, карбонаты, тиокарбонаты, Ν-ацильные производные, Ν-ацилоксиалкильные производные, четвертичные производные третичных аминов, Ν-основания Манниха, основания Шиффа,

- 33 030068

аминокислотные конъюгаты, фосфатные сложные эфиры и сульфонатные сложные эфиры. См., например, Ие81дп о£ Ргобгидз, Випбдаагб, А. Еб., Е1зеУ1е^, 1985, и МеШоб ΐη Еп/ушо1оду, А1ббег, К. е! а1., Еб.; Асабеш1с, 1985, уо1. 42, р. 309-396; Випбдаагб, Н. "Ие51дп апб АррЕсаЕоп о£ Ргобгидз" ΐη А ТехШоок о£ Эгид Эе51дп апб ИеуекршепЕ Кгоздаагб-Ьагзеп апб Н. Випбдаагб, Еб., 1991, СЕар!ег 5, р. 113-191; а также Випбдаагб, Н., Абуапсеб Эгид Иейуегу КеУ1е^, 1992, 8, 1-38, каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления гидроксильную группу в соединениях, раскрываемых в настоящем документе, используют для образования пролекарства, при этом гидроксильная группа включается в ацилоксиалкиловый сложный эфир, алкоксикарбонилоксиалкиловый сложный эфир, алкиловый сложный эфир, ариловый сложный эфир, фосфатный сложный эфир, сложный эфир сахара, эфир и т.п. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления гидроксильная группа, в соединениях, раскрываемых в настоящем документе, обеспечивает пролекарство, при этом гидроксил затем метаболизируется т У1уо с обеспечением группы карбоновой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления карбоксильную группу используют для обеспечения сложного эфира или амида (т.е. пролекарства), который затем метаболизируется т У1уо с обеспечением группы карбоновой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения, описанные в настоящем документе, получают в виде пролекарств - алкиловых сложных эфиров.

В объем формулы изобретения включены пролекарственные формы описанных в настоящем документе соединений, при этом пролекарство метаболизируется т У1уо с получением описанного в настоящем документе соединения, как изложено в настоящем документе. В некоторых случаях некоторые из описанных в настоящем документе соединений являются пролекарством для другого производного или активного соединения.

В соответствии с дополнительными или следующими вариантами осуществления соединения, описанные в настоящем документе, метаболизируются при введении в организм при необходимости этого с получением метаболита, который затем используется для получения желаемого эффекта, в том числе желаемого терапевтического эффекта.

Термин "метаболит" соединения, раскрываемого в настоящем документе, представляет собой производное этого соединения, которое образуется при метаболизировании соединения. Термин "активный метаболит" относится к биологически активному производному соединения, которое образуется при метаболизировании соединения. Используемый в настоящем документе термин "метаболизированный" относится к сумме процессов (в том числе без ограничения реакций гидролиза и реакций, катализируемых ферментами), при которых конкретное вещество изменяется организмом. Таким образом, ферменты могут обеспечивать специфические структурные изменения в соединении. Например, цитохром Р450 катализирует ряд окислительных и восстановительных реакций, между тем, как уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы катализируют перенос активированной молекулы глюкуроновой кислоты ароматическим спиртам, алифатическим спиртам, карбоновым кислотам, аминам и свободным сульфгидрильным группам. Метаболиты соединений, раскрываемых в настоящем документе, необязательно идентифицируют либо путем введения соединений хозяину и анализа образцов ткани хозяина, либо путем инкубации соединений с печеночными клетками т уйго и анализа полученных в результате соединений.

Синтез соединений

Описанные в настоящем изобретении соединения синтезировали с применением стандартных способов синтеза или с применением способов, известных из настоящей области техники, в комбинации с описанными в настоящем изобретении способами.

Индолы легко получали при помощи химического синтеза с применением стандартных методик, как описано в обзоре "Ргасйса1 шеШобо1од1е5 £ог Ше 5упШе515 тбокз" НитрЕгеу апб КиеШе, СЕет. Кеу., 2006, 106, 2875-2911. Соединения получали с применением стандартных способов органической химии, таких, которые описаны, например, у МагсЕ'з Абуапсеб Огдатс СЕеш18!гу, 6^ιΗ ЕбШоп, 1оЕп А11еу апб 8опз, Ыс. Могут быть использованы альтернативные условия реакций, описанные в настоящем изобретении, для преобразований при синтезе, такие как разнообразие растворителей, температуры реакции, времени реакции, а также различные химические реагенты и другие реакционные условия. Исходные вещества доступны от коммерческих источников или являются легко приготовленными. Многие функционализованные индольные и 2-оксиндолльные соединения являются коммерчески доступными.

Согласно некоторым вариантам осуществления получение индольных соединений начинали с последовательности стадий, представленных на схеме I.

Согласно некоторым вариантам осуществления Вос-защищенные 2-йоданилины ^-1) обрабатывали ТМ8-ацетиленом с применением условий реакции перекрестного сочетания Соногашира с образованием алкина Е2, который после обработки основанием затем циклизировался с образованием индолов общей

- 34 030068

структуры 1-3.

Согласно другим вариантам осуществления получение индольных соединений начинали с последовательности стадий, представленных на схеме II.

Схема II

1И 1Ь2

Синтез индолов по Лейгрумеру-Бачо представлен на схеме II. Может быть осуществлено взаимодействие замещенного О-нитротолуола П-1 с диметилформамиддиметилацетаем (ΌΜΡΌΜΆ) с получением винилового промежуточного соединения П-2. Восстановительной циклизацией с применением, например, борида никеля и гидразина затем получали индол общей структуры П-3.

Согласно другим вариантам осуществления получение индольных соединений начинали с последовательности стадий, представленных на схеме III.

Синтез индолов по Бартоли представлен на схеме III, и для него требуется орто-замещенный нитробензол (Ш-1). Обработкой соединения Ш-1 винилмагниевым реактивом Гриньяра получали индол общей структуры Ш-2.

Согласно некоторым вариантам осуществления 2-Н индолы являлись функционализованными, как показано на схеме IV.

Согласно некоторым вариантам осуществления обработкой 2-Н индолов общей структуры Σν-1 или Σν-2 N08 или ΝΒ8 в инертном растворителе получали 2-хлор- или броминдолы общей структуры Σν-3 или ^-4.

Согласно еще одним вариантам осуществления 2-оксиндолы использовали для получения описанных в настоящем изобретении соединений, как показано на схеме V.

Схема V

Согласно некоторым вариантам осуществления 2-оксиндолы, такие как ν-1, обрабатывали РОС1₃или РОВг₃ с получением 2-хлор- или 2-бромпроизводных ν-2. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение ν-2 затем функционализовали при С-3 индола для введения 3-тиоэфирной группы путем осуществления взаимодействия с соответствующем образом замещенным арилтиолом в присутствии NС8 с получением соединений структуры ν-3. Согласно дополнительным вариантам осуществления 2галогеновый заместитель затем превращали в соединение ν-4, содержащее 2-цианозаместитель. Согласно некоторым вариантам осуществления это превращение выполняли с применением металлорганических реагентов, таких как, например, Ζπ^Ν)₂, в присутствии палладиевого катализатора, такого как Рб₂(бЬа)₃, и лиганда, такого как ксантфос. Могут быть использованы альтернативные СN источники, такие как СиС^ при высокой температуре. Другие способы получения 2-цианоиндолов включает в себя дегидратацию соответствующего первичного амида. Согласно некоторым вариантам осуществления введение 2-циклопропильной группы осуществляли обработкой соединения ν-3 циклопропилбороновой кислотой при условиях реакции сочетания по Сузуки с получением соединения ν-5.

- 35 030068

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем изобретении индольные соединения получали, как представлено на схеме VI.

Согласно некоторым вариантам осуществления индольную реакцию по Фишеру с применением гидразина νΐ-1 или νΐ-2 и циклопропилкетона νΐ-3α использовали для получения 2циклопропилиндолов общей структуры νΐ-4 (схема VI). Согласно некоторым вариантам осуществления 3-тиозамещенный 2-циклопропилиндол νΐ-5 получали с применением циклопропилкетона νΐ-36.

Ν-Н индолы общей структуры νΐΐ-1 могут быть дополнительно модифицированы, как представлено на схеме νΐΐ.

Схема νΐΐ

Обработкой основанием, таким как ΝαΙΙ. с последующим алкилированием электрофилом (например, В^СΗ₂СΟNΚ'Κ" или ВгСН₂СН₂СО₂1ВиСО или С1СН₂арил), могут быть образованы соединения общей структуры νΐΐ-2. Последующие химические модификации затем могут быть выполнены с индол-Νзаместителем с применением стандартных химических превращений. Прямое арилирование или гетероарилирование может быть выполнено с применением условий реакции по Ульману с образованием соединения νΐΐ-3.

Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем изобретении соединения синтезировали, как изложено в примерах.

Используемая терминология

Если не отмечено иное, следующие термины, используемые в настоящей заявке, обладали значениями, представленными ниже. Применение термина "включающий в себя", а также другие формы, такие как "включает", "включает в себя" и "включен", не ограничивающее. Используемые в настоящем описании заголовки разделов представлены только в организационных целях и не рассматриваются как ограничивающие описанного объекта изобретения.

Используемый в настоящем описании С₁-С_х включает в себя С₁-С₂, С₁-С₃... С₁-С_х. Только в качестве примера, группа, обозначенная как "С₁-С₄", означает, что во фрагменте присутствует от одного до четырех атомов углерода, т.е. группы, содержащие 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода или 4 атома углерода. Таким образом, только в качестве примера, "С₁-С₄алкил" означает, что в алкильной группе присутствует от одного до четырех атомов углерода, т.е., алкильная группа выбрана из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила.

"Алкильная" группа относится к алифатической углеводородной группе. Алкильная группа является группой с разветвленной или неразветвленной цепью. Согласно некоторым вариантам осуществления "алкильная" группа содержит от 1 до 10 атомов углерода, т.е. С₁-С₁₀алкил. Во всех случаях, когда это встречается в настоящем описании, числовой диапазон, такой как "от 1 до 10" относится к каждому целому числу представленного диапазона; например "от 1 до 10 атомов углерода" означает, что алкильная группа состоит из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.п., вплоть до и включая 10 атомов углерода, хотя настоящее определение также охватывает возможность термина "алкил", если числовой диапазон не указан. Согласно некоторым вариантам осуществления алкил представляет собой С1С₆алкил. Согласно одному аспекту алкил представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. Типичные алкильные группы включают в себя без ограничения метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, третичный бутил, пентил, неопентил или гексил.

"Алкиленовая" группа относится к двухвалентному алкильному радикалу. Любая из вышеупомянутых одновалентных алкильных групп может быть алкиленом при отщеплении второго атома водорода от алкила. Согласно некоторым вариантам осуществления алкилен представляет собой С₁-С₆алкилен. Согласно другим вариантам осуществления алкилен представляет собой С₁-С₄алкилен. Типичные алкиленовые группы включают в себя без ограничения -СН2-, -СН(СН3)-, -С(СН3)2-, -СН2СН2-, -СН2СН(СН3)-, -СН₂С(СН₃)₂-, -СН₂СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂СН₂- и т.п.

- 36 030068

"Дейтероалкил" относится к алкильной группе, в которой 1 или несколько атомов водорода алкила заменено дейтерием.

Термин "алкенил" относится к типу алкильной группы, в которой присутствует по меньшей мере одна двойная связь углерод-углерод. Согласно одному варианту осуществления алкенильная группа характеризуется формулой -С(К)=СК₂, где К относится к оставшимся частям алкенильной группы, которые могут быть одинаковыми или различными. Согласно некоторым вариантам осуществления К представляет собой Н или алкил. Неограничивающие примеры алкенильной группы включают в себя -СН=СН₂, С(СНз)=СН₂, -СН=СНСНз, -С(СНз)=СНСНз и -СН₂СН=СН₂.

Термин "алкинил" относится к типу алкильной группы, в которой присутствует по меньшей мере одна тройная связь углерод-углерод. Согласно одному варианту осуществления алкинильная группа характеризуется формулой -С=С-К, где К относится к оставшимся частям алкинильной группы. Согласно некоторым вариантам осуществления К представляет собой Н или алкил. Неограничивающие примеры алкинильной группы включают в себя -С^СН, -СЬССН₃ -С^ССН₂СН₃, -СН₂С®СН.

"Алкокси" группа относится к (алкил)О-группе, где алкил определен в настоящем описании.

Термин "алкиламино" относится к -^алкил^Ну группе, где х равно 0 и у равно 2, или где х равно 1 и у равно 1 или где х равно 2 и у равно 0.

Термин "ароматический" относится к плоскому кольцу, обладающему делокализованной πэлектронной системой, содержащей 4η+2π электроны, где η является целым числом. Термин "ароматический" включает в себя и карбоциклические арильные ("арил", например, фенил), и гетероциклические арильные (или "гетероарильные", или "гетероароматические") группы (например, пиридин). Термин включает в себя моноциклические или с конденсированным кольцом полициклические (т.е., кольца, которые делят смежные пары атомов углерода) группы.

Термин "карбоциклический" или "карбоцикл" относится к кольцу или кольцевой системе, в которой атомы, образующие основу кольца, все являются атомами углерода. Таким образом, термин разделяет карбоциклический от "гетероциклических" колец или "гетероциклов", в которых кольцевая основа содержит по меньшей мере один атом, который отличается от другого атома углерода. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одно из двух колец бициклического карбоцикла является ароматическим. Согласно некоторым вариантам осуществления оба кольца бициклического карбоцикла является ароматическими.

Используемый в настоящем описании термин "арил" относится к ароматическому кольцу, в котором каждый из атомов, образующий кольцо, является атомом углерода. Согласно одному аспекту арил представляет собой фенил или нафтил. Согласно некоторым вариантам осуществления арил представляет собой фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления арил представляет собой С₆-С₁₀арил. В зависимости от структуры арильная группа является монорадикальной или дирадикальной (т.е., ариленовой группой).

Термин "циклоалкил" относится к моноциклическому или полициклическому алифатическому неароматическому радикалу, в котором каждый из атомов, образующий кольцо (т.е. скелетные атомы) является атомом углерода. Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкилы являются спироциклическими соединениями или соединениями с мостиковыми связями. Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкилы являются необязательно конденсированными с ароматическим кольцом, и точка присоединения находится при атоме углерода, который не является атомом углерода ароматического кольца. циклоалкильные группы включают в себя группы, содержащие от 3 до 10 кольцевых атомов. Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкильные группы выбраны из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, циклогептила, циклооктила, спиро[2.2]пентила, норборнила и бицикло[1.1.1]пентила. Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкил представляет собой С₃-С₆циклоалкил.

Термин "гало" или, альтернативно, "галоген" или "галогенид" означает фтор, хлор, бром или йод. Согласно некоторым вариантам осуществления галоген представляет собой фтор, хлор или бром.

Термин "фторалкил" относится к алкилу, в котором один или несколько атомов водорода заменены атомом фтора. Согласно одному аспекту фторалкил представляет собой С₁-С₆фторалкил.

Термин "гетероалкил" относится к алкильной группе, в которой один или несколько скелетных атомов алкила выбраны из атомов, отличных от атома углерода, например кислород, азот (например, -Ν^, -^алкил)-, сера или их комбинации. Гетероалкил присоединен к остатку молекулы при атоме углерода гетероалкила. Согласно одному аспекту гетероалкил представляет собой С₁-С₆гетероалкил.

Термин "гетероцикл" или "гетероциклический" относится к гетероароматическим кольцам (также известных как гетероарилы) и гетероциклоалкильным кольцам (также известных как гетероалициклические группы), содержащим от одного до четырех гетероатомов в кольце(ах), причем каждый гетероатом в кольце(ах) выбран из О, 8 и Ν, где каждая гетероциклическая группа содержит от 3 до 10 атомов в своей кольцевой системе, и при условии, что любое кольцо не содержит два смежных О или 8 атомов. Неароматические гетероциклические группы (также известные как гетероциклоалкилы) включают в себя кольца, содержащие от 3 до 10 атомов в своей кольцевой системе, и ароматические гетероциклические

- 37 030068

группы включают в себя кольца, содержащие от 5 до 10 атомов в своей кольцевой системе. Гетероциклические группы включают в себя бензо-конденсированные кольцевые системы. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, оксазолидинонил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, азиридинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6тетрагидропиридинил, пирролин-2-ил, пирролин-3-ил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3Н-индолил, индолин-2-онил, изоиндолин-1-онил, изоиндолин-1,3-дионил, 3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-онил, 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-онил, изоиндолин-1,3-дитионил, бензо[б]оксазол-2(3Н)-онил, 1Н-бензо[б]имидазол-2(3Н)-онил, бензо[б]тиазол-2(3Н)-онил и хинолизинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Вышеупомянутые группы являются или Сприсоединенными (или С-связанными), или Ν-присоединенными, если это возможно. Например, группа, полученная из пиррола, включает в себя и пиррол-1-ил (Ν-присоединенный), и/или пиррол-3-ил (Сприсоединенный). Кроме того, группа, полученная из имидазола, включает в себя имидазол-1-ил или имидазол-3-ил (оба Ν-присоединенные) или имидазол-2-ил, имидазол-4-ил или имидазол-5-ил (все Сприсоединенные). Гетероциклические группы включают в себя бензоконденсированные кольцевые системы. Неароматические гетероциклы являются необязательно замещенными одним или двумя оксо (=0) фрагментами, такими как пирролидин-2-он. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одно из двух колец бициклического гетероцикла является ароматическим. Согласно некоторым вариантам осуществления оба кольца бициклического гетероцикла являются ароматическими.

Термины "гетероарил" или, альтернативно, "гетероароматический" относится к арильной группе, которая включает в себя один или несколько кольцевых гетероатомов, которые выбраны из азота, кислорода и серы. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают в себя моноциклические гетероарилы и бициклические гетероарилы. Моноциклические гетероарилы включают в себя пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, пиридазинил, триазинил, оксадиазолил, тиадиазолил и фуразанил. Моноциклические гетероарилы включают в себя индолизин, индол, бензофуран, бензотиофен, индазол, бензимидазол, пурин, хинолизин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, хиноксалин, 1,8-нафтиридин и птеридин. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарил содержит 0-4 Ν атома в кольце. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарил содержит 1-4 Ν атома в кольце. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарил содержит 0-4 Ν атома, 0-1 0 атом и 0-1 δ атом в кольце. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарил содержит 1-4 N атома, 0-1 О атом и 0-1 δ атом в кольце. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарил представляет собой Ц-Сдгетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления моноциклический гетероарил представляет собой С1-С₅гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления моноциклический гетероарил представляет собой 5-членный или 6-членный гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления бициклический гетероарил представляет собой С₆-С₉гетероарил.

"Гетероциклоалкил" или "гетероалициклическая" группа относится к циклоалкильной группе, которая включает в себя по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклоалкил конденсирован с арилом или гетероарилом. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклоалкил представляет собой оксазолидинонил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиперидин-2-онил, пирролидин-2,5-дитионил, пирролидин-2,5-дионил, пирролидинонил, имидазолидинил, имидазолидин-2-онил или тиазолидин-2онил. Термин гетероалициклический также включает в себя все кольцевые формы углеводов, включая без ограничения моносахариды, дисахариды и олигосахариды. Согласно одному аспекту гетероциклоалкил представляет собой С₂-С1₀гетероциклоалкил. Согласно другому аспекту гетероциклоалкил представляет собой С₄-Сюгетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклоалкил содержит 0-2 Ν атома в кольце. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклоалкил содержит 0-2 N атома, 0-2 О атома и 0-1 δ атом в кольце.

Термин "связь" или "простая связь" относится к химической связи между двумя атомами или двумя фрагментами, причем атомы, соединенные при помощи связи, рассматриваются как часть большей субструктуры. Согласно одному аспекту, если описанная в настоящем изобретении группа является связью, контрольная группа отсутствует, тем самым позволяя образование связи между оставшимися установленными группами.

- 38 030068

Термин "фрагмент" относится к конкретному сегменту или функциональной группе молекулы. Химические фрагменты часто принимаются как химические структурные единицы, внедренные в или присоединенные к молекуле.

Термин "необязательно замещенный" или "замещенный" означает, что контрольная группа является необязательно замещенной одной или несколькими дополнительной(ыми) группой(ами), отдельно и независимо выбранной(ыми) из галогена, -СЫ, -ЫН₂, -ЫН(алкил), -Ы(алкил)₂, -ОН, -СО₂Н, -СО₂алкил, -С(=О)ЫН₂, -С(=О)ЫН(алкил), -С(=О)Ы(алкил)₂, -8(=О)₂ЫН₂, -8(=О)₂ЫН(алкил), -8(=О)₂Ы(алкил)₂, алкила, циклоалкила, фторалкила, гетероалкила, алкокси, фторалкокси, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона и арилсульфона. Согласно некоторым другим вариантам осуществления необязательные заместители независимо выбраны из галогена, -СЫ, -ЫН₂, -ЫН(СН₃), -Ы(СНэ)₂, -ОН, -СО-Н. -СОзС-Смлки). -С(=О)ЫН₂, -С(=О)ЫН(С1-С4алкил), -С( ())Ы(С--С41лки), -8( ())_;ЫН, -8(=О)2ЫН(С1-С4алкил), -5(=О)₂Ы(С1С₄алкил)₂, С1-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄фторалкила, С₁-С₄гетероалкила, С₁-С₄алкокси, С₁С₄фторалкокси, -8С₁-С₄алкила, -8(=О)С₁-С₄алкила и -8(=О)₂С₁-С₄алкила. Согласно некоторым вариантам осуществления необязательные заместители независимо выбраны из галогена, -СЫ, -ЫН₂, -ОН,

-ЫН(СН₃), -Ы(СН₃)₂, -СН₃, -СН₂СН₃, -СР₃, -ОСН₃ и -ОСР₃. Согласно некоторым вариантам осуществления замещенные группы замещены одной или двумя описанными выше группами. Согласно некоторым вариантам осуществления необязательный заместитель на алифатическом атоме углерода (ациклический или циклический) включает в себя оксо (=О).

Термин "приемлемый" в отношении состава, композиции или ингредиента, используемых в настоящем документе, означает отсутствие постоянного неблагоприятного эффекта на общее состояние здоровья субъекта, подлежащего лечению.

Используемый в настоящем документе термин "модулировать" означает взаимодействие с целью либо непосредственно, или опосредованно, чтобы изменить активность цели, в том числе, исключительно в качестве примера, для усиления активности цели, ингибирования активности цели, ограничения активности цели или продления активности цели.

Используемый в настоящем документе термин "модулятор" относится к молекуле, которая взаимодействует с целью либо непосредственно, либо опосредованно. Взаимодействия включают в себя без ограничения взаимодействия агониста, частичного агониста, обратимого агониста, антагониста, расщепляющего средства или их комбинаций. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления модулятором является антагонист. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления модулятором является расщепляющее средство.

Используемые в настоящем документе термины "вводить", "процесс введения", "введение" и т.п. относятся к способам, которые могут быть использованы для обеспечения доставки соединений или композиций в желаемый участок биологического действия. Эти способы включают в себя без ограничения пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию (в том числе внутривенную, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузию), местное и ректальное введение. Специалистам в данной области известны способы введения, которые могут быть использованы для соединений и способов, описанных в настоящем документе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения и композиции, описанные в настоящем документе, вводят перорально.

Используемые в настоящем документе термины "совместное введение" или т.п. охватывают введение выбранных терапевтических средств одному больному и предусматривают режимы лечения, при которых средства вводят одинаковыми или разными путями введения или в одно и то же, или в разное время.

Используемые в настоящем документе термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" относятся к достаточному количеству средства или соединения, подлежащего введению, которое будет облегчать до некоторой степени один или несколько симптомов заболевания или состояния, подлежащего лечению. Результат включает в себя снижение и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, "эффективным количеством" для терапевтических применений является количество композиции, содержащей соединение, раскрытое в настоящем документе, необходимое для обеспечения клинически значимого снижения симптомов заболевания. Соответствующее "эффективное" количество в каком-либо отдельном случае необязательно определяют с использованием методов, таких как исследование с увеличением дозы.

Используемые в настоящем документе термины "усилить" или "усиление" означают увеличение или пролонгирование либо силы, либо продолжительности желаемого эффекта. Таким образом, в отношении усиления эффекта терапевтических средств термин "усиление" относится к способности увеличивать или пролонгировать либо силу, либо продолжительность эффекта других терапевтических средств в системе. Используемый в настоящем документе термин "усиливающее эффективность количество" относится к количеству, достаточному для усиления эффекта другого терапевтического средства в желаемой системе.

- 39 030068

Используемый в настоящем документе термин "фармацевтическая комбинация" означает продукт, который является результатом смешивания или объединения более чем одного активного ингредиента и включает в себя как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин "фиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль и совместно вводимое средство, вводят больному одновременно в форме одной субстанции или дозировки. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемуюсоль и совместно вводимое средство, вводят больному в виде отдельных субстанций либо одновременно, совместно или последовательно без каких-либо конкретных ограничений по промежуткам времени, при этом такое введение обеспечивает эффективные уровни двух соединений в организме больного. Последнее также относится к коктейльной терапии, например, к введению трех или более активных ингредиентов.

Термины "набор" и "готовое изделие" используют как синонимы.

Термин "субъект" или "больной" охватывает млекопитающих. Примеры млекопитающих включают в себя без ограничения любого представителя класса млекопитающих: людей, отличных от человека приматов, таких как шимпанзе и других человекообразных обезьян, и виды обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, в том числе грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и т.п. Согласно одному аспекту млекопитающим является человек.

Используемые в настоящем документе термины "лечить", "процесс лечения" или "лечение" включают в себя ослабление, смягчение или улучшение по меньшей мере одного симптома заболевания или состояния, предупреждение дополнительных симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например, прекращение развития заболевания или состояния, облегчение заболевания или состояния, обеспечение регрессии заболевания или состояния, облегчение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или задержку симптомов заболевания или состояния или профилактически, и/или терапевтически.

Фармацевтические композиции

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения, описанные в настоящем документе, составляют в фармацевтические композиции. Фармацевтические композиции составляют традиционным способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых неактивных ингредиентов, которые облегчают обработку активных соединений в препараты, которые используют в фармацевтических целях. Соответствующий состав зависит от выбранного пути введения. Краткое описание фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, находится, например, в Кеш1ид1ои: Тйе Зсюпсс апб Ргасйсе оГ Рйагтасу, №пс1ссп1й Еб (ЕазЮп, Ра.: Маек РиЬйзйгпд Сотрапу, 1995); Нооусг, 1ойп Е., РспипдЮп'з Рйагтассийса1 Зсюпссз, Маск РиЬИзйтд Со., ЕазЮп, Рсппзуката 1975; ЫЬсгтап, Н.А. апб Ьасйтап, Ь., Ебз., Рйагтассийса1 Эозадс Рогтз, Магсс1 Эссксг, №\ν Уогк, Ν.Υ., 1980; и Рйагтассийса1 Эозадс Рогтз апб Эгид Эсйусгу ЗузЮтз, ЗсусШй Еб. (Ырртсой ХУПйатз & ХУПктз 1999), которые включены в настоящий документ посредством ссылки с целью такого раскрытия.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения, описанные в настоящем документе, вводят либо отдельно, либо в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, вспомогательными средствами или разбавителями в фармацевтической композиции. Введение соединений и композиций, описанных в настоящем документе, может быть осуществлено любым способом, который обеспечивает доставку соединений на участок действия. Такие способы включают в себя без ограничения доставку энтеральными путями (в том числе пероральным, желудочным или дуоденальным зондом для питания, ректальным суппозиторием и ректальной клизмой), парентеральными путями (инъекцией или инфузией, в том числе внутриартериальной, внутрисердечной, внутрикожной, интрадуоденальной, интрамедуллярной, внутримышечной, внутрикостной, внутрибрюшинной, интратекальной, внутрисосудистой, внутривенной, интравитреальной, эпидуральной и подкожной), ингаляционным, чрескожным, трансмукозальным, подъязычным, буккальным и местным (в том числе накожным, кожным, клизмой, глазными каплями, ушными каплями, интраназальным, вагинальным) введением, хотя наиболее приемлемый путь может зависеть, например, от состояния и нарушения реципиента. Исключительно в качестве примера, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть введены локально в зону, требующую лечения, например, с помощью локальной инфузии при хирургическом вмешательстве, местного нанесения, например, кремов или мазей, инъекции, катетера или импланта. Введение также может быть осуществлено с помощью непосредственной инъекции на участок больной ткани или органа.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтические композиции, приемлемые для перорального введения, представляют в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, при этом содержащих предварительно определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления активный ингредиент представлен в виде болюса, электуария или пасты.

- 40 030068

Фармацевтические композиции, которые могут быть использованы перорально, включают в себя таблетки, твердые капсулы, сделанные из желатина, а также мягкие, запечатанные капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Таблетки могут быть сделаны путем прессования или формования, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в приемлемой машине активного ингредиента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующими, инертными разбавителями или смазывающими, поверхностно-активными или диспергирующими средствами. Формованные таблетки могут быть получены формованием в приемлемой машине смеси порошкового соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления таблетки покрывают или делают насечку и составляют так, чтобы обеспечить медленное или контролированное высвобождение активного ингредиента в ней. Все составы для перорального введения должны быть в дозировках, приемлемых для такого введения. Твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими, такими как крахмалы, и/или смазывающими средствами, такими как тальк или магния стеарат, и необязательно стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в приемлемых жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления добавляют стабилизаторы. Дражирование ядер обеспечивают с приемлемыми покрытиями. Для этой цели могут быть использованы концентрированные растворы сахара, которые необязательно могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопола, полиэтиленгликоль и/или титана диоксид, растворы лаков и приемлемые органические растворители или смеси растворителей. Красители или пигменты могут быть добавлены в таблетки или покрытия для дражирования с целью идентификации или отличия различных комбинаций доз активных соединений.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтические композиции составляют для парентерального введения инъекцией, например, болюсной инъекцией или непрерывной инфузией. Составы для инъекции могут быть представлены в однократной дозированной форме, например, в ампулах или в контейнерах с несколькими дозами, с добавленным консервантом. Композиции могут принимать формы, такие как суспензии, растворы или эмульсии в масле или водных носителях, и могут содержать составляющие средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. Композиции могут быть представлены в контейнерах с одной дозой или с несколькими дозами, например, запечатанные ампулы и флаконы, и могут храниться в порошковой форме или в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, что требует только добавления стерильного жидкого носителя, например солевого раствора или стерильной апирогенной воды, непосредственно перед применением. Экстемпоральные инъекционные растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного вида.

Фармацевтические композиции для парентерального введения включают в себя водные и неводные (масляные) стерильные инъекционные растворы активных соединений, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые придают составу изотоничность с кровью предполагаемого реципиента; как водные, так и неводные стерильные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие средства и загустители. Приемлемые липофильные растворители или носители включают в себя жирные масла, такие как сезамовое масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или тригилцериды, или липосомы. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, такие как натрия карбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Необязательно суспензия также может содержать приемлемые стабилизаторы или средства, которые усиливают растворимость соединений для обеспечения получения высококонцентрированных растворов.

Фармацевтические композиции также могут быть составлены в виде депо-препарата. Такие долго действующие составы могут быть введены путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, соединения могут быть составлены, например, с приемлемыми полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.

Для буккального или подъязычного введения композиции могут принимать форму таблеток, леденцов, пастилок или гелей, составленных удобным способом. Такие композиции могут содержать активный ингредиент в ароматизированной основе, такой как сахароза и аравийская камедь или трагакантовая камедь.

Фармацевтические композиции также могут быть составлены в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционные суппозиториевые основы, такие как масло какао, полиэтиленгликоль или другие глицериды.

Фармацевтические композиции могут быть введены местным путем, который является несистемным введением. Он включает в себя нанесение соединения в соответствии с настоящим изобретением внешне на эпидермис или в буккальную полость и закапывание такого соединения в ухо, глаз и нос так,

- 41 030068

что соединение практически не попадает в кровоток. Напротив, системное введение относится к пероральному, внутривенному, внутрибрюшинному и внутримышечному введению.

Фармацевтические композиции, приемлемые для местного введения, включают в себя жидкие или полужидкие препараты, приемлемые для проникновения через кожу в участок воспаления, такие как гели, линименты, лосьоны, кремы, мази или пасты, а также капли, приемлемые для введения в глаз, ухо или нос. Для местного введения активный ингредиент может составлять от 0,001 до 10% мас./мас., например от 1 до 2 мас.% состава.

Фармацевтические композиции для введения ингаляцией удобно доставляют с помощью инсуфлятора, небулайзера, упаковок под давлением или других удобных средств доставки распыляемого аэрозоля. Упаковки под давлением могут содержать приемлемый газ-вытеснитель, такой как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой приемлемый газ. В случае аэрозоля под давлением единица дозировки может быть определена путем обеспечения клапана для доставки отмерянного количества. В качестве альтернативы, для введения путем ингаляции или инсуфляции фармацевтические препараты могут принимать форму сухой порошковой композиции, например порошковой смеси соединения и приемлемой порошковой основы, такой как лактоза или крахмал. Порошковая композиция может быть представлена в однократной дозированной форме, например, в капсулах, картриджах, желатиновых или блистерных упаковках, из которых порошок может быть введен с помощью ингалятора или инсуфлятора.

Следует понимать, что вдобавок к ингредиентам, конкретно упомянутым выше, соединения и композиции, описанные в настоящем документе, могут включать в себя другие средства, традиционные в уровне техники, с учетом типа представляющего интерес состава, например, средства, приемлемые для перорального введения, могут включать в себя ароматизаторы.

Способы дозирования и режимы лечения

В соответствии с одним вариантом осуществления соединения, описанные в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли, используют в получении медицинских препаратов для лечения заболеваний или состояний у млекопитающего, который получит пользу от ингибирования или снижения активности аутотаксина. Способы лечения какого-либо из заболеваний или состояний, описанных в настоящем документе, у млекопитающего при необходимости такого лечения предусматривают введение фармацевтических композиций, которые включают в себя по меньшей мере одно соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, активный метаболит, пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват, в терапевтически эффективных количествах указанному млекопитающему.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления композиции, содержащие соединение(ия), описанное в настоящем документе, вводят для профилактического и/или терапевтического лечения. При некоторых терапевтических применениях композиции вводят больному, уже страдающему заболеванием или состоянием, в количестве, достаточном для излечения или, по меньшей мере, частичного задерживания по меньшей мере одного из симптомов заболевания или состояния. Количества, эффективные для такого применения, зависят от тяжести и хода заболевания или состояния, предварительной терапии, состояния здоровья больного, массы и ответа на лекарственные средства, а также от решения лечащего врача. Терапевтически эффективные количества необязательно определяют способами, в том числе без ограничения клиническим испытанием с повышением дозы и/или с определением оптимальной дозы.

При профилактических применениях композиции, содержащие соединения, описанные в настоящем документе, вводят больному, восприимчивому или иным образом подверженному риску конкретного заболевания, нарушения или состояния. Такое количество определяют как "профилактически эффективное количество или доза". В этом применении точные количества также зависят от состояния здоровья больного, массы и т.п. При использовании для больного эффективные количества для такого применения будут зависеть от тяжести и хода заболевания, нарушения или состояния, предварительной терапии, состояния здоровья больного и ответа на лекарственные средства, а также от решения лечащего врача. Согласно одному аспекту профилактическое лечение предусматривает введение млекопитающему, которое ранее испытывало по меньшей мере один симптом заболевания, подлежащего лечению, а на данный момент находится с состоянии ремиссии, фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, для предупреждения возврата симптомов заболевания или состояния.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, при которых состояние больного не улучшается, по усмотрению врача введение соединений осуществляют постоянно, то есть в течение продолжительного периода времени, в том числе на протяжении жизни больного, для улучшения или иным образом контроля или ограничения симптомов заболевания или состояния больного.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, если состояние больного улучшается, дозу лекарственного средства, подлежащую введению, временно снижают или временно останавливают на определенный срок (т.е. "отдых от лекарственного средства"). В соответствии с конкретными вариантами осуществления срок отдыха от лекарственного средства составляет от 2 суток до 1 года, в том числе исключительно в качестве примера 2 суток, 3 суток, 4 суток, 5 суток, 6 суток, 7 суток, 10 суток, 12 суток,

- 42 030068

15 суток, 20 суток, 28 суток или более 28 суток. Снижение дозы на протяжении отдыха от лекарственного средства составляет исключительно в качестве примера 10-100%, в том числе исключительно в качестве примера 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 и 100%.

Как только произошло улучшение состояния больного, вводят поддерживающую дозу при необходимости. Впоследствии в соответствии с конкретными вариантами осуществления дозировку или частоту введения, или и то, и другое снижают как функцию симптомов до уровня, при котором сохраняется улучшение заболевания, нарушения или состояния. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, однако, для больного требуется периодическое лечение на долгосрочной основе при любом рецидиве симптомов.

Количество данного средства, которое соответствует такому количеству, варьирует в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение, состояние заболевания и его тяжесть, отличительные признаки (например, масса, пол) субъекта или хозяина, нуждающегося в лечении, хотя определяется согласно конкретным обстоятельствам, в том числе, например, конкретное средство, подлежащее введению, путь введения, состояние, подлежащее лечению, и субъект или хозяин, подлежащий лечению.

В целом, однако, дозы, применимые для лечения взрослого человека, как правило, находятся в диапазоне от 0,01 до 5000 мг в сутки. Согласно одному аспекту дозы, применимые для лечения взрослого человека, составляют от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг в сутки. В соответствии с одним вариантом осуществления желаемую дозу удобно представляют в виде однократной дозы или поделенных доз, вводимых одновременно или с соответствующими интервалами, например, в виде двух, трех, четырех или более поддоз в сутки.

В соответствии с одним вариантом осуществления суточные дозировки, соответствующие соединению, описанному в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, составляют от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг массы тела. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления суточная дозировка или количество активного ингредиента в дозированной форме ниже или выше диапазонов, указанных в настоящем документе, на основании ряда переменных в отношении отдельного режима лечения. В соответствии с различными вариантами осуществления суточные и однократные дозировки изменяют в зависимости от числа переменных, в том числе без ограничения активности используемого соединения, заболевания или состояния, подлежащего лечению, способа введения, требований отдельного субъекта, тяжести заболевания или состояния, подлежащего лечению, и оценки практикующего врача.

Токсичность и терапевтическая эффективность таких терапевтических режимов определяют стандартными фармацевтическими процедурами в клеточных культурах или на экспериментальных животных, в том числе без ограничения определение ЬП₅₀ и ΕΌ₅₀ Отношение доз между токсическим и терапевтическим эффектами представляет собой терапевтический индекс, и его выражают как отношение ΕΙΤ к ΕΌ₅₀. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления данные, полученные от анализов клеточных культур и исследований на животных, используют в составлении диапазона терапевтически эффективных суточных дозировок и/или количества терапевтически эффективных однократных дозировок для применения у млекопитающих, в том числе людей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления количество суточных дозировок соединений, описанных в настоящем документе, лежит в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают в себя ΕΌ₅₀ с минимальной токсичностью. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления диапазон суточных дозировок и/или количество однократных дозировок варьирует в этом диапазоне в зависимости от используемой дозированной формы и используемого пути введения.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления токсичность по отношению к печени может быть оценена с помощью приемлемых ίη νίνο анализов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления токсичность по отношению к печени оценивают путем мониторинга любых повышений уровней маркеров АЬТ, А8Т, А1кР и билирубина. Например, в приемлемом исследовании токсичности по отношению к печени собаки соединение (1-34) демонстрировало нежелательные повышенные уровни маркеров, тогда как соединение (1-13) не демонстрировало таких эффектов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления не наблюдали повышения уровней маркеров АЬТ, А8Т, А1кР и билирубина для соединения (1-13) при введении дозы 100 мг/кг массы тела в течение 5 суток.

Согласно какому-либо из вышеупомянутых аспектов предусматриваются дополнительные варианты осуществления, при которых эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли (а) системно вводят млекопитающему; и/или (Ь) вводят перорально млекопитающему; и/или (с) внутривенно вводят млекопитающему; и/или (ά) вводят инъекцией млекопитающему; и/или (е) вводят местным путем млекопитающему; и/или (ί) вводят несистемным путем или локально млекопитающему.

Согласно какому-либо из вышеупомянутых аспектов предусматриваются дополнительные варианты осуществления, предусматривающие однократные введения эффективного количества соединения, в том числе дополнительные варианты осуществления, в соответствии с которыми (ί) соединение вводят один раз в сутки или (ίί) соединение вводят млекопитающему несколько раз в течение одних суток.

Согласно какому-либо из вышеупомянутых аспектов предусматриваются дополнительные вариан- 43 030068

ты осуществления, предусматривающие несколько введений эффективного количества соединения, в том числе дополнительные варианты осуществления, в соответствии с которыми (ί) соединение вводят непрерывно или периодически: в виде отдельной дозы; (ίί) время между каждым из нескольких введений составляет 6 ч; (ίίί) соединение вводят млекопитающему каждые 8 ч; (ίν) соединение вводят млекопитающему каждые 12 ч; (ν) соединение вводят млекопитающему каждые 24 ч. В соответствии с дополнительными или альтернативными вариантами осуществления способ предусматривает отдых от лекарственного средства, при этом введение соединения временно прекращают или дозу соединения, подлежащую введению, временно снижают; в конце отдыха от лекарственного средства дозирование соединения возобновляют. В соответствии с одним вариантом осуществления продолжительность отдыха от лекарственного средства варьирует от 2 суток до 1 года.

В некоторых случаях целесообразно вводить по меньшей мере одно соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит одно или несколько противораковых средств.

В соответствии с одним вариантом осуществления терапевтическая эффективность одного из соединений, описанных в настоящем документе, повышается за счет введения усиливающего действие средства (т.е. само по себе усиливающее действие средство обладает минимальной терапевтической пользой, но в комбинации с другим терапевтическим средством суммарная терапевтическая польза для больного усиливается). Или в соответствии с некоторыми вариантами осуществления польза, испытываемая больным, повышается за счет введения одного из соединений, описанных в настоящем документе, с другим средством (которое также включает в себя терапевтический режим), которое также обладает терапевтической пользой.

В соответствии с одним конкретным вариантом осуществления соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль вводят совместно со вторым терапевтическим средством, при этом соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль и второе терапевтическое средство модулируют различные аспекты заболевания, нарушения или состояния, подлежащего лечению, тем самым обеспечивая большую суммарную пользу, чем при введении любого из терапевтических средств отдельно.

В любом случае независимо от заболевания, нарушения или состояния, подлежащего лечению, суммарная польза, испытываемая больным, заключается в аддитивном действии двух терапевтических средств или в том, что больной испытывает синергический эффект.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления различные терапевтически эффективные дозировки соединений, раскрытых в настоящем документе, будут использоваться в составлении фармацевтической композиции и/или в режимах лечения при введении соединений, раскрытых в настоящем документе, в комбинации с одним или несколькими дополнительными средствами, такими как дополнительное терапевтически эффективное лекарственное средство, усиливающее действие средство или т.п. Терапевтически эффективные дозировки лекарственных средств и других средств для применения в режимах комбинационного лечения необязательно определяют с помощью средств, подобных изложенным в настоящем документе выше для активных ингредиентов самих по себе. Кроме того, способы предупреждения/лечения, описанные в настоящем документе, предусматривают применение метрономного дозирования, т.е. обеспечение более частых, более низких доз для минимизации токсических побочных эффектов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления режим комбинационного лечения охватывает режимы лечения, при которых введение соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли начинают до, в ходе или после лечения вторым средством, описанным в настоящем документе, и продолжают в течение какого-либо времени в ходе лечения вторым средством или после прекращения лечения вторым средством. Он также предусматривает процедуры, при которых соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль и второе средство, подлежащее использованию в комбинации, вводят одновременно или в разное время и/или с уменьшающимися или увеличивающимися интервалами на протяжении периода лечения. Комбинационное лечение дополнительно включает в себя периодические процедуры, которые начинают и прекращают в различное время для помощи в клиническом ведении больного.

Следует понимать, что режим дозировки для лечения, предупреждения или улучшения состояния(ий), для которых требуется облегчение, модифицируют в соответствии с рядом факторов (например, заболевание, нарушение или состояние, которым страдает субъект, возраст, масса, пол, диета и медицинское состояние субъекта). Таким образом, в некоторых случаях непосредственно используемый режим дозировки варьирует и в соответствии с некоторыми вариантами осуществления отличается от режимов дозировки, изложенных в настоящем документе.

Для комбинационных терапевтических средств, описанных в настоящем документе, дозировки совместно вводимых соединений варьируют в зависимости от типа совместно используемого лекарственного средства, от конкретного используемого лекарственного средства, от заболевания или состояния, подлежащего лечению, и т.д. В соответствии с дополнительными вариантами осуществления при совместном введении с одним или несколькими другими терапевтическими средствами соединение, представ- 44 030068

ленное в настоящем документе, вводят либо одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, либо последовательно.

При комбинационных видах терапии несколько терапевтических средств (одно из которых является одним из соединений, описанных в настоящем документе) вводят в любом порядке или даже одновременно. Если введение осуществляют одновременно, то несколько терапевтических средств обеспечивают, исключительно в качестве примера, в одной унифицированной форме или в нескольких формах (например, в виде одной пилюли или в виде двух отдельных пилюль).

Соединения, описанные в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемую соль, а также комбинированные терапевтические средства вводят до, в ходе или после возникновения заболевания или состояния, и время осуществления введения композиции, содержащей соединение, варьирует. Таким образом, в соответствии с одним вариантом осуществления соединения, описанные в настоящем документе, используют в качестве профилактики и вводят непрерывно субъектам с предрасположенностью к развитию состояний или заболеваний для предупреждения возникновения заболевания или состояния. В соответствии с другими вариантами осуществления соединения и композиции вводят субъекту на протяжении или как можно скорее после появления симптомов. В соответствии с конкретными вариантами осуществления соединение, описанное в настоящем документе, вводят, как только возможно, после выявления или подозрения на начало заболевания или состояния и в течение периода времени, необходимого для лечения заболевания. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления период, необходимый для лечения, варьирует, и период лечения регулируют с учетом конкретных потребностей каждого субъекта. Например, в соответствии с конкретными вариантами осуществления соединение, описанное в настоящем документе, или состав, содержащий соединение, вводят по меньшей мере в течение 2 недель, от приблизительно 1 месяца до приблизительно 5 лет.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединение, описанное в настоящем документе, или фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с химиотерапией, блокирующей гормоны терапией, с лучевой терапией, моноклональными антителами или их комбинациями.

Химиотерапия предусматривает применение противораковых средств.

Примеры

Следующие примеры представлены только в иллюстративных целях и не ограничивают объем представленной формулы изобретения.

Синтез этил-2-фтор-3-меркаптобензоата (промежуточное соединение А):

90°С,2 ч

Стадия 1: Синтез этил-3-бром-2-фторбензоата (2):

К перемешиваемому раствору 3-бром-2-фторбензойной кислоты 1 (25,0 г, 114,15 ммоль) в этаноле (400 мл) добавляли конц. Н₂8О₄ (3 мл) при к.т. и перемешивали при температуре образования флегмы в течение 24 ч. За реакцией наблюдали при помощи ЖХ-МС; после окончания реакции реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток разбавляли ЕЮАс (500 мл), промывали водой (300 мл), солевым раствором (300 мл), сушили над №₂8О₄. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 2 (26,0 г, 92%) в виде светло-желтой жидкости.

'Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ): δ 7.88-7.84 (т, 1Н), 7.72-7.69 (т, 1Н), 7.08-7.04 (т, 1Н), 4.39 (я, 1=7.2 Гц, 2Н), 1.39 (I, 1=7.2 Гц, 3Н).

Стадия 2: Синтез этил-2-фтор-3-((4-метоксибензил)тио)бензоата (3)

1,4-диоксан (250 мл) дегазировали продуванием газообразного Ν₂ в течение 30 мин и к нему добавляли раствор соединения 2 (13,2 г, 53,4 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл; дегазированный), (4метоксифенил)метантиол (РМВ8Н) (8,2 г, 53,4 ммоль), ксантфос (1,54 г, 2,66 ммоль), диизопропилэтиламин (19,6 мл, 106,8 ммоль) и Рб₂(бЬа)₃ (1,22 г, 1,33 ммоль) при к.т. Реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 2 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции реакционную смесь разбавляли гексаном (450 мл) и перемешивали при к.т. в течение 15 мин. Полученный в результате раствор фильтровали через целит и промывали гексаном (100 мл). Фильтрат промывали водой (250 мл), сушили над №₂8О₄. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением 3-4% ЕЮАс/гексаны с получением соединения 3 (15 г, 88%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, СБСЬ): δ 7.78-7.74 (т, 1Н), 7.43-7.39 (т, 1Н), 7.19 (ά, 4 8.0 Гц, 2Н), 7.07-7.04 (т, 1Н), 6.80 (ά, 4 8.0 Гц, 2Н), 4.41 (ς, Э=7.2 Гц, 2Н), 4.08 (5, 2Н), 3.78 (5, 3Н), 1.41 (I, 1=7.2 Гц, 3Н). ЖХ-МС (Ε8Ϊ): 89.7%; т/ζ 318.9 (М-Н+); (колонка: X 8е1ес1 С8Н С-18, 50 х 3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 4,22 мин; 5 Мм ΝΠ^Α^ АСЩ 0,8 мл/мин).

Стадия 3: Синтез этил-2-фтор-3-меркаптобензоата (А)

Перемешиваемый раствор соединения 3 (30,0 г, 93,75 ммоль) в ТЕА (54,5 мл) нагревали до 80°С и перемешивали в течение 12 ч в инертной атмосфере. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после

- 45 030068

окончания реакции летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ледяной воде (100 мл), подщелачивали твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали ЕЮАс (2x200 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением 3% ЕЮАс/гексанов с получением соединения А (11,7 г, 62%) в виде бледнокоричневого сиропа.

¹Н ЯМР (500 МГц, СОС1₃): δ 7.70-7.66 (т, 1Н), 7.48-7.44 (т, 1Н), 7.08-7.04 (т, 1Н), 4.20 (ц, 1=7.5 Гц, 2Н), 3.67 (5, 1Н), 1.40 (ΐ, 1=7.5 Гц, 3Н); ЖХ-МС (Е31): 91.8%; т/ζ 199.0 (М-Н+); (колонка: X 8е1ес! СЗН С18, 50x3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 2,60 мин; 5 Мм ЫН₄ОАс: АСЫ; 0,8 мл/мин).

Синтез 4-бром-1-пропил-1Н-пиразола (промежуточное соединение В):

Вг_х

Раствор 4-бром-1Н-пиразола (25,0 г, 170,10 ммоль) в ТНР (100 мл) добавляли по каплям в ЫаН (10,2 г, 255,0 ммоль; 60% в масле) в ТНР (200 мл) при 0°С в инертной атмосфере и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь затем нагревали до к.т. и перемешивание продолжали дополнительно 45 мин. К ней добавляли йодпропан (31,8 г, 204,12 ммоль) при 0°С; нагревали до к.т. и перемешивали в течение 12 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции реакционную смесь гасили водой (40 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Ыа₂ЗО₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением 2-5% ЕЮАс/гексанов с получением промежуточного соединения В (4-бром-1-пропил-1Н-пиразол; 27,3 г, 86%) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7.44 (5, 1Н), 7.38 (5, 1Н), 4.04 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Н), 1.90-1.82 (т, 2Н), 0.92 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н); М3 (Е81): т/ζ 189 (М+Н+).

Синтез 4-бром-1-метил-1Н-пиразола (промежуточное соединение С)

Вг.

На основе способа для промежуточного соединения В, но с применением ЕЫ вместо йодпропана, промежуточное соединение С получали в виде бледно-желтой жидкости.

Ή ЯМР (500 МГц, СОС1₃): δ 7.45 (5, 1Н), 7.38 (5, 1Н), 3.79 (5, 3Н).

Синтез 4-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразола (промежуточное соединение Ό)

Вг.

На основе способа для промежуточного соединения В, но с применением 8ЕМ хлорида вместо йодпропана, промежуточное соединение Ό получали в виде желтой жидкости.

Ή ЯМР (500 МГц, :ЭМ8О-а₆): δ 8.15 (5, 1Н), 7.63 (5, 1Н), 5.38 (5, 2Н), 3.52 (ΐ, 1=8.5 Гц, 2Н), 0.82 (ΐ, 1=7.5 Гц, 2Н), 0.04 (5, 9Н).

Синтез 4-бром-1-(этил-а₅)-1Н-пиразола (промежуточное соединение Е)

На основе способа для промежуточного соединения В, но с применением этилйодида-й₅ вместо йодпропана, промежуточное соединение Е получали в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (500 МГц, СЦС1₃): δ 7.44 (5, 1Н), 7.40 (5, 1Н).

Синтез 4-бром-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразола (промежуточное соединение

«О

N

С.

На основе способа для промежуточного соединения В, но с применением 1,1,1-трифтор-2-йодэтана вместо йодпропана и С5₂СО₃/ОМР вместо ЫаН/ТНР, промежуточное соединение Р получали в виде бесцветного масла.

Ή ЯМР (400 МГц, СЦС1₃): δ 7.55 (5, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 4.67 (д, 2Н).

- 46 030068

Пример 1. Синтез 3-((2,6-дихлор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)бензойной кислоты (соединение 1-1)

Стадия 1: Синтез 2,6-дихлор-1Н-индола (2)

К перемешиваемому раствору 6-хлориндолин-2-она 1 (500 мг, 2,99 ммоль) в толуоле (25 мл) в инертной атмосфере добавляли Ν,Ν-диметиланилин (362 мг, 2,99 ммоль) и РОС1₃ (918 г, 5,98 ммоль) при к.т.; нагревали до 110°С и перемешивали в течение 1 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции реакционную смесь гасили 10% водн. раствором №НСО₃ (30 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №₂δΟ₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением 5% ЕЮАс/гексанов с получением соединения 2 (350 мг, 63%) в виде беловатого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8.09 (Ьг 5, 1Н), 7.41 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.28 (з, 1Н), 7.09 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.39 (з, 1Н); Μδ (ΕδΙ): т/ζ 184 (М-Н+);

Стадия 2: Синтез 2,6-дихлор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индола (3)

К перемешиваемому раствору соединения 2 (350 мг, 1,89 ммоль) в толуоле (10 мл) в инертной атмосфере добавляли 4-бром-1-пропил-1Н-пиразол (промежуточное соединение В; 422 мг, 2,27 ммоль), фосфат калия (1 г, 4,72 ммоль), Ν,Ν'-диметилэтилендиамин (66,7 мг, 0,75 ммоль) и Си1 (36 мг, 0,18 ммоль) при к.т.; нагревали до 120°С и перемешивали в течение 12 ч в запаянной пробирке. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением 5-7% ЕЮАс/гексанов с получением соединения 3 (200 мг, 36%) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 7.63 (з, 1Н), 7.59 (з, 1Н), 7.44 (б, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.14 (з, 1Н), 7.11 (б, 1=9.0 Гц, 1Н), 6.55 (з, 1Н), 4.18 (ΐ, 1=7.0 Гц, 2Н), 2.02-1.97 (т, 2Н), 0.98 (ΐ, 1=7.5 Гц, 3Н); ЖХ-МС ^δΙ): 59.4%; т/ζ 294.2 (М+Н+); (колонка: X δе1есΐ С-18, 50 х 3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 4,66 мин; 5 мМ ХН₄ОАс: АС^ 0,8 мл/мин).

Стадия 3: Синтез этил-3-((2,6-дихлор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)бензоата (4):

К перемешиваемому раствору этил-3-меркаптобензоата (124,9 мг, 0,68 ммоль) в СН₂С1₂ (20 мл) в инертной атмосфере добавляли NСδ (109 мг, 0,81 ммоль) при 0°С; нагревали до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. К нему добавляли соединение 3 (200 мг, 0,68 ммоль) при 0°С; нагревали до к.т. и перемешивали в течение 12 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали СН₂С1₂ (3x25 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Ν₂δΟ₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 4 (15 мг, 5%) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (500 МГц, СЭСЬ): δ 7.90 (з, 1Н), 7.79-7.77 (т, 1Н), 7.69 (з, 1Н), 7.66 (з, 1Н), 7.48 (б, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.26-7.22 (т, 3Н), 7.16 (б, 1=9.0 Гц, 1Н), 4.32 (ц, 1=7.5 Гц, 2Н), 4.20 (ΐ, 1=7.0 Гц, 2Н), 2.02-1.98 (т, 2Н), 1.37-1.34 (ΐ, 1=7.5 Гц, 3Н), 1.01 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н); ЖХ-МС ^δΙ): 92.7%; т/ζ 475.8 (М+Н+); (колонка: X δе1есΐ С-18, 50 х 3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 5,03 мин; 5 мМ ХН₄ОАс: АС^ 0,8 мл/мин).

Стадия 4: Синтез 3-((2,6-дихлор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)бензойной кислоты:

К перемешиваемому раствору соединения 4 (15 мг, 0,031 ммоль) в ТНЕ:Н₂О (1:1, 5 мл) в инертной атмосфере добавляли ЕЮН-Н₂О (5,3 мг, 0,12 ммоль) при 0°С; нагревали до к.т. и перемешивали в течение 12 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (20 мл), подкисляли лимонной кислотой и экстрагировали СН₂С1₂ (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №₂δΟ₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного соединения 1-1 (10 мг, 71%) в виде беловатого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СРзОЭ): δ 8.12 (з, 1Н), 7.78-7.75 (т, 3Н), 7.49 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.32-7.31 (т, 2Н),

- 47 030068

7.22-7.18 (т, 2Н), 4.24 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Н), 2.02-1.9з (т, 2Н), 0.98 (ΐ, 1=7.2 Гц, зН); МЗ (ЕЗЦ: т/ζ 446.з (М+); ВЭЖХ: 98.8%; (колонка: Асциту ВЕН С-18 (50x2,1 мм, 1,7 μ); КТ 2,94 мин; АСК: 0,025% ТРА (водн.); 0,5 мл/мин.

Пример 2. Синтез з-((6-хлор-2-циано-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-з-ил)тио)бензойной кислоты (соединение 1-з)

Стадия 1: Синтез 6-хлор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индола (2)

К перемешиваемому раствору 6-хлор-1Н-индола 1 (1,0 г, 6,62 ммоль) в толуоле (25 мл) в инертной атмосфере добавляли К,К'-диметилэтилендиамин (2зз мг, 2,64 ммоль), фосфат калия (з,50 г, 16,55 ммоль) и 4-бром-1-пропил-1Н-пиразол (промежуточное соединение В; 1,2з г, 6,62 ммоль) при к.т., а затем дегазировали в аргоне в течение 15 мин. К нему добавляли Си (126 мг, 0,66 ммоль), и пробирку запаивали. Реакционную смесь нагревали до 140°С и перемешивали в течение 12 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением 10-15% ЕЮАс/гексанов с получением соединения 2 (1,5 г, 88%) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (500 МГц, СБС1_з): δ 7.68 (δ, 1Н), 7.62 (δ, 1Н), 7.55 (ά, 1=10.0 Гц, 1Н), 7.з5 (δ, 1Н), 7.17 (ά, Э=з.5 Гц, 1Н), 7.11 (ά, 1=10.0 Гц, 1Н), 6.59 (ά, Э=з.5 Гц, 1н), 4.17 (ΐ, 1=7.5 Гц, 2Н), 2.00-1.96 (т, 2Н), 1.00 (ΐ, I = 7.5 Гц, зН); ЖХ-МС (ЕЗ^: 9з.з%; т/ζ 260.2 (М+Н+); (колонка: X Зе1еН СЗН С-18, 50хз,0 мм, з,5 мкм); КТ 4,04 мин; 5 мМ КН₄ОАс: АСК; 0,8 мл/мин).

Стадия 2: Синтез этил-з-((6-хлор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-з-ил)тио)бензоата (з)

К перемешиваемому раствору этил-з-меркаптобензоата (з72 мг, 2,0з ммоль) в СН₂С1₂ (20 мл) в инертной атмосфере добавляли КСЗ (271 мг, 2,0з ммоль) при 0°С; нагревали до к.т. и перемешивали в течение 45 мин. К нему добавляли соединение 2 (500 мг, 1,9з ммоль) при 0°С; нагревали до к.т. и перемешивали в течение 12 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции реакционную смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали СН₂С1₂ (зх20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Ка₂ЗО₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением 1015% ЕЮАс/гексанов с получением соединения з (700 мг, 8з%) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 7.89 (δ, 1Н), 7.76-7.74 (т, 1Н), 7.72 (δ, 1Н), 7.68 (δ, 1Н), 7.49-7.47 (т, 2Н), 7.40 (δ, 1Н), 7.24-7.2з (т, 2Н), 7.15 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 4.з2 (ц, 1=7.2 Гц, 2Н), 4.18 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Н), 2.011.96 (т, 2Н), 1.з4 (ΐ, 1=7.2 Гц, зн), 1.00 (ΐ, 1=7.2 Гц, зН); ЖХ-МС (ЕЗ^: 72.2%; т/ζ 440.4 (М+Н+); (колонка: X Зе1еН СЗН С-18, 50хз,0 мм, з,5 мкм); КТ 4,87 мин; 5 мМ КН₄ОАс: АСК; 0,8 мл/мин).

Стадия з: Синтез этил-з-((2-бром-6-хлор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-зил)тио)бензоата (4):

К перемешиваемому раствору соединения з (100 мг, 0,22 ммоль) в СС1₄ (10 мл) добавляли КВЗ (44,85 мг, 0,25 ммоль) при к.т. в инертной атмосфере и перемешивали в течение 12 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали СН2С12 (зх20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением 10-15% ЕЮАс/гексанов с получением соединения 4 (55 мг, 47%) в виде беловатого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, СОС1з): δ 7.90 (δ, 1Н), 7.78-7.77 (т, 1Н), 7.68 (δ, 1Н), 7.66 (δ, 1Н), 7.49 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.25-7.24 (т, 2Н), 7.20 (δ, 1Н), 7.14 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 4.з5 (μ, I = 7.0 Гц, 2Н), 4.20 (ΐ, 1=7.5 Гц, 2Н), 2.0з-1.98 (т, 2Н), 1.з5 (ΐ, 1=7.0 Гц, зН), 1.01 (ΐ, I = 7.5 Гц, зН); ЖХ-МС (ЕЗЦ: 9з.з%; т/ζ 520.8 (М+ + 2); (колонка: X Зе1еН СЗН С-18, 50х з,0 мм, з,5 мкм); КТ 5,02 мин; 5 мМ КН₄ОАс: АСК; 0,8 мл/мин).

Стадия 4: Синтез этил-з-((6-хлор-2-циано-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-з-ил)

тио)бензоата (5):

К перемешиваемому раствору соединения 4 (200 мг, 0,з8 ммоль) в ОМА (20 мл) в инертной атмосфере добавляли цинковый порошок (5,02 мг, 0,07 ммоль), /пСК₂ (67,8 мг, 0,58 ммоль), ксантфос (89,5

- 48 030068

мг, 0,15 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (70,85 мг, 0,07 ммоль) при к.т.; нагревали до 120°С по микроволновым облучением в течение 30 мин. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали СН₂С1₂ (3x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над ТО₂ЗО₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением 1015% ЕЮАс/гексанов с получением соединения 5 (60 мг, 33%) в виде беловатого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7.99 (δ, 1Н), 7.87 (ά, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.78 (δ, 2Н), 7.54 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.42-7.27 (т, 3Н), 7.24-7.22 (т, 1Н), 4.36 (ц, 1=7.0 Гц, 2Н), 4.21 (ΐ, 1=7.5 Гц, 2Н), 2.02-1.98 (т, 2Н), 1.36 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н), 1.01 (ΐ, 1=7.5 Гц, 3Н); ЖХ-МС (ЕЗ^: 92.5%; т/ζ 465 (М+Н+); (колонка: X Зе1ес1 СЗН С-18, 50x3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 4,92 мин; 5 мМ КН₄ОАе: АСН 0,8 мл/мин).

Стадия 5: Синтез 3-((6-хлор-2-циано-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)бензойной кислоты:

К перемешиваемому раствору соединения 5 (60 мг, 0,12 ммоль) в ТНР:МеОН:Н₂О (3:1:1, 5 мл) в инертной атмосфере добавляли ПОН-Н₂О (16,3 мг, 0,38 ммоль) при 0°С; нагревали до к.т. и перемешивали в течение 4 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (15 мл), подкисляли лимонной кислотой до рН ~2,0. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного соединения 1-3 (20 мг, 35%) в виде беловатого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 8.23 (δ, 1Н), 7.88 (δ, 1Н), 7.87 (δ, 1Н), 7.82 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.57 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.43 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.38-7.32 (т, 2Н), 7.27 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 4.25 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Н), 2.021.93 (т, 2Н), 0.98 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н); ЖХ-МС (ЕЗ^: 96.4%; т/ζ 435.4 (М-Н+); (колонка: X Зе1ес1 СЗН С-18, 50x3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 3,19 мин; 5 мМ КН₄ОАс: АСН 0,8 мл/мин); ВЭЖХ: 94.6%; (колонка: Асцш^ ВЕН С-18 (50x2,1 мм, 1,7 μ); КТ 2.78 мин; ,\С\: 0,025% ТРА (водн.); 0,5 мл/мин.

Пример 3. Синтез 3-((6-хлор-2-циклопропил-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3ил)тио)бензойной кислоты (соединение 1-4)

Стадия 1: Синтез этил-3-((6-хлор-2-циклопропил-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3ил)тио)бензоата (2):

К перемешиваемому раствору этил-3-((2-бром-6-хлор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3ил)тио)бензоата 1 (соединение примера 2, стадия 3; 100 мг, 0,19 ммоль) в ЭМЕ (20 мл) в инертной атмосфере добавляли циклопропилбороновую кислоту (16,6 мг, 0,19 ммоль), КОАс (56,8 мг, 0,58 ммоль) при к. т. и дегазировали в течение 15 мин. К нему добавляли Ρά(άρρί)Ο₂ (28,3 мг, 0,038 ммоль), нагревали до 85°С и перемешивали в течение 7 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали СН₂С1₂ (3x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №₂ЗО₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением 8-10% ЕЮАс/гексанов с получением 43 мг соединения 2 с чистотой 51%. Неочищенное вещество дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с получением чистого соединения 2 (25 мг, 27%) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7.83 (δ, 1Н), 7.74 (ά, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.69 (δ, 1Н), 7.65 (δ, 1Н), 7.41 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.26-7.22 (т, 2Н), 7.14-7.08 (т, 2Н), 4.34 (μ, 1=7.5 Гц, 2Н), 4.21 (ΐ, 1=7.0 Гц, 2Н), 2.03-1.98 (т, 2Н), 1.76-1.75 (т, 1Н), 1.05-1.01 (т, 2Н), 1.36 (ΐ, 1=7.5 Гц, 3Н), 1.00 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.87-0.84 (т, 2Н); ЖХ-МС (ЕЗ^: 89.7%; т/ζ 480.5 (М+Н+); (колонка: X Зе1ес1 СЗН С-18, 50x3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 4,83 мин; 5 мМ КН₄ОАс: АСН 0,8 мл/мин).

Стадия 2: Синтез 3-((6-хлор-2-циклопропил-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3ил)тио)бензойной кислоты:

К перемешиваемому раствору соединения 2 (25 мг, 0,05 ммоль) в ТНР:Н₂О (1:1, 5 мл) в инертной атмосфере добавляли ПОН-Н₂О (6,5 мг, 0,15 ммоль) при 0°С; нагревали до к. т. и перемешивали в течение 12 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (15 мл), подкисляли лимонной кислотой и экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №₂ЗО₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество перетирали в порошок с н-пентаном (2x5 мл) с получением указанного соединения 1-4 (10 мг, 43%) в виде беловатого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, С1)₃О1)): δ 8.07 (δ, 1Н), 7.76 (δ, 1Н), 7.71 (ά, Д=7.6 Гц, 1Н), 7.68 (δ, 1Н), 7.38 (ά,

- 49 030068

1=8.0 Гц, 1Н), 7.31-7.28 (т, 1Н), 7.21-7.18 (т, 1Н), 7.09-7.05 (т, 2Н), 4.24 (1, 1=7.2 Гц, 2Н), 2.02-1.97 (т, 2Н), 1.86-1.82 (т, 1Н), 1.01-0.97 (т, 5Н), 0.85-0.82 (т, 2Н); М8 (Е8Ц: т/ζ 452.3 (М+Н+); ВЭЖХ: 86.9%; (колонка: Асцийу ВЕН С-18 (50x2,1 мм, 1.7 μ); КТ 3,00 мин; АСА: 0,025% ТРА (водн.); 0,5 мл/мин.

Пример 4. Синтез 3-((2,6-дихлор-7-фтор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3ил)тио)бензойной кислоты (соединение 1-7)

Стадия 1: Синтез 6-хлор-7-фтор-1Н-индола (2)

К перемешиваемому раствору 1-хлор-2-фтор-3-нитробензола 1 (10,0 г, 56,98 ммоль) в ТНР (100 мл) в инертной атмосфере добавляли винилмагния бромид (1М в растворе ТНР; 170 мл, 170,94 ммоль) при к. т., охлаждали до -40°С и перемешивали в течение 30 мин. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции реакционную смесь гасили насыщенным раствором N11₄С1 (50 мл), экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл).

Объединенные органические экстракты промывали раствором N11₄С1 (40 мл), сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением 2% ЕЮАс/гексанов с получением соединения 2 (1,1 г, 11,4%) в виде коричневого масла.

¹Н ЯМР (500 МГц, СБСЬ): δ 8.36 (Ьг 8, 1Н), 7.31 (б, .1 8.0 Гц, 1Н), 7.25-7.22 (т, 1Н), 7.08-7.05 (т, 1Н), 6.56-6.54 (т, 1Н).

Стадия 2: Синтез 6-хлор-7-фтор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индола (3):

К перемешиваемому раствору соединения 2 (1,1 г, 6,48 ммоль) в толуоле (15 мл) в инертной атмосфере добавляли Н^-диметилэтилендиамин (229 мг, 2,60 ммоль), фосфат калия (3,44 г, 16,27 ммоль), 4бром-1-пропил-1Н-пиразол (промежуточное соединение В; 1,21 г, 6,50 ммоль), СП (124 мг, 0,65 ммоль) при к.т., дегазировали в атмосфере аргона в течение 15 мин; нагревали до 140°С и перемешивали в течение 20 ч в запаянной пробирке. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (30 мл), фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением 8-10% ЕЮАс/гексанов с получением соединения 3 (1,3 г, 72%) в виде коричневой жидкости.

¹Н ЯМР (500 МГц, СБСЕ): δ 7.64 (8, 1Н), 7.60 (8, 1Н), 7.31 (б, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.12-7.07 (т, 2Н), 6.60 (8, 1Н), 4.13 (1, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.99-1.91 (т, 2Н), 0.97 (1, 1=8.0 Гц, 3Н); ЖХ-МС (Е8Ц: 93.5%; т/ζ 278.2 (м+Н+); (колонка: X 8е1ес1 С8Н С-18, 50x3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 4,08 мин; 5 мМ ^^Ас: АСН 0,8 мл/мин).

Стадия 3: Синтез этил-3-((6-хлор-7-фтор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)бензоата (4):

К перемешиваемому раствору этил-3-меркаптобензоата (66 мг, 0,36 ммоль) в СН₂С1₂ (5 мл) в инертной атмосфере добавляли NС8 (48,2 мг, 0,36 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 50 мин. К нему добавляли соединение 3 (100 мг, 0,36 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 16 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали СН₂С1₂ (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением 9% Е1ОАс/гексанов с получением соединения 4 (100 мг, 61%) в виде бесцветного сиропа.

¹Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 7.88 (8, 1Н), 1.11-1.16 (т, 1Н), 7.69 (8, 1Н), 7.67 (8, 1Н), 7.43 (8, 1Н), 7.27-7.24 (т, 3Н), 7.15-7.12 (т, 1Н), 4.33 (μ, I = 7.5 Гц, 2Н), 4.15 (1, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.98-1.94 (т, 2Н), 1.35 (1, 1=7.5 Гц, 3Н), 0.98 (1, 1=7.0 Гц, 3Н);

ЖХ-МС: 94.6%; т/ζ 458.4 (М+Н+); (колонка: X 8е1ес1 С8Н С-18, 50x3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 4,91 мин; 5 мМ КН₄ОАс: АСН 0,8 мл/мин).

- 50 030068

Стадия 4: Синтез этил-3 -((2,6-дихлор-7-фтор-1-(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)бензоата (5):

К перемешиваемому раствору соединения 4 (150 мг, 0,32 ммоль) в СН₂С1₂ (3 мл) в инертной атмосфере добавляли NС3 (87 мг, 0,65 ммоль) при к.т. Через 16 ч перемешивания снова добавляли NС3 (87 мг, 0,65 ммоль) при к. т. и перемешивали еще 24 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали СН₂С1₂ (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (15 мл), сушили над ^^О^ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением 7% ЕЮАс/н-гексана с получением соединения 5 (100 мг, 62%) в виде коричневого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, СБС^): δ 7.89 (з, 1Н), 7.80-7.79 (т, 1Н), 7.67 (з, 1Н), 7.65 (з, 1Н), 7.28-7.26 (т, 3Н), 7.17-7.14 (т, 1Н), 4.33 (ц, 1=7.5 Гц, 2Н), 4.18 (ΐ, 1=7.5 Гц, 2Н), 2.00-1.95 (т, 2Н), 1.36 (ΐ, 1=7.5 Гц, 3Н), 0.98 (1, 1=7.5 Гц, 3Н); ЖХ-МС (Ε3ΐ): 97.6%; т/ζ 492.4 (М+Н+); (колонка: Х 3е1ес! С3Н С-18, 50x3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 5,07 мин; 5 мМ NΗ₄ΟАс: АСЧ 0,8 мл/мин).

Стадия 5: Синтез 3-((2,6-дихлор-7-фтор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)бензойной кислоты:

К перемешиваемому раствору соединения 5 (100 мг, 0,20 ммоль) в ТНР:ЕЮН:Н₂О (3:1:1, 5 мл) в инертной атмосфере добавляли ЕЮН-Н₂О (25,6 мг, 0,61 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 5 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (10 мл), промывали Е1₂О (2x10 мл). Водный слой подкисляли 1н НС1 и экстрагировали СН₂С1₂ (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (15 мл), сушили над ^^О^ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество перетирали в порошок с н-пентаном (2x5 мл) с получением указанного соединения 1-7 (60 мг, 64%) в виде беловатого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ3О-4б): δ 12.90 (Ьг з, 1Н), 8.31 (з, 1Н), 7.82 (з, 1Н), 7.72-7.70 (т, 2Н), 7.37-7.28 (т, 4Н), 4.16 (ΐ, 1=6.8 Гц, 2Н), 1.87-1.82 (т, 2Н), 0.85 (1, 1=7.6 Гц, 3Н); М3 (Ε3ΐ): т/ζ 464.2 (М+Н+); ВЭЖХ: 99.1%; (колонка: Асцийу ВЕН С-18 (50x2,1 мм, 1,7 μ); КТ 2.94 мин; АС№ 0,025% ТРА (водн.); 0,5 мл/мин.

Пример 5. Синтез 3-((2-бром-6-хлор-1-(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3-ил)тио)бензойной кислоты (соединение 1 -2)

К перемешиваемому раствору этил-3-((2-бром-6-хлор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3ил)тио)бензоата 1 (соединение примера 2, стадия 3; 70 мг, 0,13 ммоль) в ТНР:Н₂О (1:1, 10 мл) в инертной атмосфере добавляли ЕЮН-Н₂О (17 мг, 0,40 ммоль) при 0°С; нагревали до к.т. и перемешивали в течение 12 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (15 мл), подкисляли лимонной кислотой до рН -2,0. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного соединения 1-2 (50 мг, 76%) в виде беловатого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОаОО): δ 8.10 (з, 1Н), 7.77-7.75 (т, 3Н), 7.49 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.32-7.30 (т, 2Н), 7.20-7.16 (т, 2Н), 4.24 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Н), 2.02-1.93 (т, 2Н), 0.98 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н); ЖХ-МС (Ε3ΐ): 90.8%; т/ζ 488.8 (М-Н+); (колонка: Х 3е1ес1 С3Н С-18, 50x3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 3,35 мин; 5 мМ NΗ4ΟАс: АСЩ 0,8 мл/мин); ВЭЖХ: 96.4%; (колонка: Асцийу ВЕН С-18 (50x2,1 мм, 1,7 μ); КТ 2,96 мин; АС№ 0,025% ТРА (водн.); 0,5 мл/мин.

Пример 6. Синтез 3-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(1 -пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3ил)тио)бензойной кислоты (соединение 1-10)

- 51 030068

Стадия 1: Синтез этил-3 -((2-бром-6-хлор-7-фтор-1-(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)бензоата (2):

К перемешиваемому раствору этил-3-((6-хлор-7-фтор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3ил)тио)бензоата 1 (соединение примера 4, стадия 3; 500 мг, 1,09 ммоль) в СС1₄ (10 мл) в инертной атмосфере добавляли ΝΒδ (391 мг, 2,18 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 16 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали СН₂С1₂ (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (30 мл), сушили над №₂ЗО₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением 10% Ε1ΟΑс/гексанов с получением соединения 2 (360 мг, 62%) в виде беловатого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7.89 (Ьг 5, 1Н), 7.80-7.78 (т, 1Н), 7.67 (₈, 1Н), 7.65 (₈, 1Н), 7.29-7.27 (т, 2Н), 7.24-7.23 (т, 1Н), 7.16-7.13 (т, 1Н), 4.34 (ц, 1=7.2 Гц, 2Н), 4.19 (1, 1=6.8 Гц, 2Н), 2.01-1.95 (т, 2Н), 1.36 (1, 1=6.8 Гц, 3Н), 0.98 (1, 1=7.2 Гц, 3Н); ЖХ-МС (ΕδΙ): 97.6%; т/ζ 536.8 (М+Н+); (колонка: X 8е1ес1 СЗН С-18, 50х 3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 5,03 мин; 5 мМ N11.₍ОЛс: ΑСN; 0,8 мл/мин).

Стадия 2: Синтез этил-3-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол3-ил)тио)бензоата (3):

К перемешиваемому раствору соединения 2 (360 мг, 0,67 ммоль) в ΌΜΕ (5 мл) в инертной атмосфере добавляли ΚОΑс (197 мг, 2,01 ммоль), Ρά(άρρί)Ο₂ (98 мг, 0,13 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (57,8 мг, 0,67 ммоль) при к.т. и дегазировали в атмосфере Αγ в течение 20 мин; нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции реакционную смесь разбавляли Ε1ОΑс (40 мл), фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой (25 мл), солевым раствором (25 мл), сушили над Να₂δΟ₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали колоночной хроматографией на силикагеле, а затем препаративной ВЭЖХ с получением чистого соединения 3 (50 мг, 15%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, СОС1₃): δ 7.79 (5, 1Н), 7.74 (ά, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.67 (5, 1Н), 7.63 (5, 1Н), 7.25-7.18 (т, 2Н), 7.12 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.06-7.05 (т, 1Н), 4.33 (ц, 1=7.5 Гц, 2Н), 4.18 (1, 1=7.5 Гц, 2Н), 2.00-1.95 (т, 2Н), 1.70-1.69 (т, 1Н), 1.36 (1, 1=7.5 Гц, 3Н), 1.07-1.05 (т, 2Н), 0.99-0.97 (1, 1=7.5 Гц, 3Н), 0.87-0.84 (т, 2Н); ЖХ-МС (ΕδΙ): 99.7%; т/ζ 498.5 (М+Н+); (колонка: X δе1ес1 СδН С-18, 50x3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 5,11 мин; 5 мМ ХН/Мс: ΑСN; 0,8 мл/мин).

Стадия 3: Синтез 3-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3ил)тио)бензойной кислоты:

К перемешиваемому раствору соединения 3 (50 мг, 0,10 ммоль) в ТНЕ^ЮН^О (3:1:1, 5 мл) в инертной атмосфере добавляли иОН-Н₂О (12,6 мг, 0,30 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 8 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (20 мл), подкисляли 1н НС1 до рН -2 и экстрагировали СН₂С1₂ (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество перетирали в порошок с н-пентаном (2x5 мл) и сушили при пониженном давлении с получением указанного соединения 1-10 (25 мг, 53%) в виде беловатого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, Ι)Μδ()-ά„): δ 12.90 (Ьг 5, 1Н), 8.26 (5, 1Н), 7.79 (5, 1Н), 7.66 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.61 (5, 1Н), 7.34 (1, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.19-7.16 (т, 3Н), 4.15 (1, 1=6.8 Гц, 2Н), 1.87-1.78 (т, 3Н), 0.95-0.92 (т, 2Н), 0.87-0.80 (т, 5Н); Μδ (ΕδΙ): т/ζ 410.1 (М+Н+); ВЭЖХ: 97.8%; (колонка: Αс^и^1у ВЕН С-18 (50x2,1 мм, 1,7 μ); КТ 3,00 мин; ΑСN: 0,025% ΤΡΑ (водн.); 0,5 мл/мин.

Пример 7. Синтез 3 -((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-16)

- 52 030068

Стадия 1: Синтез этил-3-((6-хлор-7-фтор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)-2фторбензоата (2):

К перемешиваемому раствору этил-2-фтор-3-меркаптобензоата (промежуточное соединение А; 108 мг, 0,54 ммоль) в СН₂С1₂ (3 мл) в инертной атмосфере добавляли NСδ (72 мг, 0,54 ммоль) при к. т. и перемешивали в течение 1 ч. К нему добавляли соединение 1 (соединение примера 4, стадия 2; 150 мг, 0,54 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали СН₂С1₂ (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили над ХаАО₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением 10% ЕЮАс/гексанов с получением соединения 2 (130 мг, 50%) в виде беловатого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, СЭС1₃): δ 7.69 (δ, 1Н), 7.67-7.64 (т, 2Н), 7.44 (δ, 1Н), 7.29-7.27 (т, 1Н), 7.17-7.14 (т, 1Н), 7.01-6.94 (т, 2Н), 4.40 (ц, 1=7.5 Гц, 2Н), 4.15 (ΐ, 1=8.0 Гц, 2Н), 1.98-1.94 (т, 2Н), 1.40 (ΐ, 1=7.5 Гц, 3Н), 0.98 (ΐ, 1=8.0 Гц, 3Н); ЖХ-МС ^): 97.6%; т/ζ 476.7 (М+Н+); (колонка: X δβ1β^ СδН С-18, 50 х 3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 4,84 мин; 5 мМ NН₄ОАс: АС№; 0,8 мл/мин).

Стадия 2: Синтез этил-3-((2-бром-6-хлор-7-фтор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3ил)тио)-2-фторбензоата (3):

К перемешиваемому раствору соединения 2 (200 мг, 0,42 ммоль) в СС14 (3 мл) в инертной атмосфере добавляли NВδ (150 мг, 0,84 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 16 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ и ЖХ-МС; после окончания реакции реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали СН₂С1₂ (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (15 мл), сушили над ХаАО₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением 10-15% ЕЮАс/гексанов с получением соединения 3 (100 мг, 43%) в виде беловатого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7.71-7.67 (т, 1Н), 7.66 (δ, 1Н), 7.64 (δ, 1Н), 7.31 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.187.15 (т, 1Н), 7.00-6.96 (т, 2Н), 4.40 (ц, 1=7.2 Гц, 2Н), 4.18 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Н), 2.02-1.93 (т, 2Н), 1.40 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н), 0.97 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н); ЖХ-МС ^): 98.1%; т/ζ 556.2 (М+ + 2); (колонка: X δβ1β^ СδН С-18, 50x3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 4,94 мин; 5 мМ NН₄ОАс: АС№; 0,8 мл/мин).

Стадия 3: Синтез этил-3-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол3-ил)тио)-2-фторбензоата (4):

К перемешиваемому раствору соединения 3 (260 мг, 0,47 ммоль) в ОМЕ (5 мл) в инертной атмосфере добавляли циклопропилбороновую кислоту (40,4 мг, 0,47 ммоль), Ρά(άρρί)₂Ο₂ (69 мг, 0,09 ммоль), КОАс (138 мг, 1,41 ммоль) при к.т.; нагревали до 90°С и перемешивали в течение 16 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили над №^О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением 7-9% ЕЮАс/гексанов с получением 70 мг соединения 4, которое дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с получением чистого соединения 4 (20 мг, 9%) в виде желтого сиропа.

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС^): δ 7.67 (δ, 1Н), 7.64-7.60 (т, 2Н), 7.18 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.10-7.06 (т, 1Н), 6.95-6.91 (т, 1Н), 6.79-6.75 (т, 1Н), 4.41 (ц, 1=7.2 Гц, 2Н), 4.18 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Н), 2.00-1.93 (т, 2Н), 1.741.67 (т, 1Н), 1.41 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.08-1.06 (т, 2Н), 0.99 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н), 0.87-0.84 (т, 2Н); ЖХ-МС ^δ!): 99.9%; т/ζ 516.5 (М+Н+); (колонка: X δβ1β^ СδН С-18, 50 х 3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 5,00 мин; 5 мМ т₄ОАс: АС^; 0,8 мл/мин).

- 53 030068

Стадия 4: Синтез 3-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3ил)тио)-2-фторбензойной кислоты:

К перемешиваемому раствору соединения 4 (30 мг, 0,058 ммоль) в ТНР:ЕЮН:Н₂О (3:1:1, 2,5 мл) в инертной атмосфере добавляли ЫОН-Н₂О (7,3 мг, 0,17 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 8 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСX; после окончания реакции летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (10 мл), промывали ЕрО (2x10 мл). Водный слой подкисляли 1н НС1 раствором и экстрагировали СН₂С1₂ (2x15 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (15 мл), сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его перетирали в порошок с н-пентаном (5 мл) с получением указанного соединения 1-16 (25 мг, 89%) в виде беловатого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-а₆): δ 8.25 (δ, 1Н), 7.80 (δ, 1Н), 7.18-7.14 (т, 3Н), 6.81 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.42 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 4.15 (ΐ, 1=6.8 Гц, 2Н), 1.87-1.76 (т, 3Н), 0.95-0.93 (т, 2Н), 0.86-0.80 (т, 5Н); М8 (Е81): т/ζ 488.4 (М+Н+); ВЭЖХ: 99.7%; (колонка: Асцийу ВЕН С-18 (50x2,1 мм, 1,7 μ); КТ 2,88 мин; АС№ 0,025% ТРА (водн.); 0,5 мл/мин.

Пример 8. Синтез 3-((2,6-дихлор-7-фтор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)-2фторбензойной кислоты (соединение 1-13)

Стадия 1: Синтез этил-3-((2,6-дихлор-7-фтор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)-2фторбензоата(2):

К перемешиваемому раствору этил-3-((6-хлор-7-фтор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3ил)тио)-2-фторбензоата 1 (соединение примера 7, стадия 1; 100 мг, 0,21 ммоль) в СН₂С1₂ (3 мл) добавляли \С8 (33.7 мг, 0.25 ммоль) при к. т. в инертной атмосфере. После 8 ч перемешивания добавляли дополнительно \С8 (33,7 мг, 0,25 ммоль) при к.т. и перемешивали снова в течение 24 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСX; после окончания реакции реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали СН₂С1₂ (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (15 мл), сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением 9-11% ЕЮАс/гексанов с получением соединения 2 (50 мг, 47%) в виде беловатого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7.71-7.67 (т, 1Н), 7.66 (δ, 1Н), 7.64 (δ, 1Н), 7.30 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.18 (άά, 1=8.4, 6.0 Гц, 1Н), 7.04-6.97 (т, 2Н), 4.40 (μ, 1=12 Гц, 2Н), 4.18 (ΐ, 1=12 Гц, 2Н), 2.04-1.93 (т, 2Н), 1.40 (ΐ, 1=12 Гц, 3Н), 0.97 (ΐ, 1=12 Гц, 3Н); ЖХ-МС (Е81): 98.8%; т/ζ 510.4 (М+Н+); (колонка: X 8е1ес1 С8Н С18, 50x3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 4,94 мин; 5 мМ \Η₄ΟАс: АС№; 0,8 мл/мин).

Стадия 2: Синтез 3-((2,6-дихлор-7-фтор-1-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)-2фторбензойной кислоты:

К перемешиваемому раствору соединения 2 (50 мг, 0,09 ммоль) в ТНР:ЕЮН:Н₂О (3:1:1, 5 мл) в инертной атмосфере добавляли ЕЮН-Н₂О (12,3 мг, 0,29 ммоль) при к. т. и перемешивали в течение 5 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСX; после окончания реакции летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (10 мл), подкисляли 1н НС1 и экстрагировали СН₂С1₂(2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), сушили над ^зЗОд, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его перетирали в порошок с н-пентаном (2x5 мл) с получением указанного соединения 1-13 (15 мг, 34%) в виде беловатого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^): δ 13.24 (Ьг δ, 1Н), 8.29 (δ, 1Н), 7.83 (δ, 1Н), 7.64-7.60 (т, 1Н), 7.36-7.34 (т, 2Н), 7.15-7.05 (т, 2Н), 4.16 (ΐ, 1=12 Гц, 2Н), 1.89-1.80 (т, 2Н), 0.85 (ΐ, 1=12 Гц, 3Н); М8 (Е81): 480.1 (М-Н+); ВЭЖХ: 97.0%; (колонка: Асцийу ВЕН С-18 (50x2,1 мм, 1,7 μ); КТ 2.86 мин; АС№ 0,025% ТРА (водн.); 0,5 мл/мин.

Пример 9. Синтез 3-((6-Хлор-2-циклопропил-1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-индол-3ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-34):

Путь 1:

- 54 030068

Стадия 1: Синтез 1-(2-амино-4-хлор-3-фторфенил)-2-хлорэтан-1-она (2):

К перемешиваемому раствору А1С1₃ (10,0 г, 75,01 ммоль) и ВС1₃ (1М в н-гексане) (74 мл, 75,01 ммоль) в СН₂С1₂ (80 мл) добавляли 3-хлор-2-фторанилин 1 (9,0 г, 6,18 ммоль), а затем раствор хлорацетонитрила (11,6 г, 153,64 ммоль) в СН₂С1₂ (20 мл) при 0°С в инертной атмосфере. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 30 мин; нагревали до температуры образования флегмы и поддерживали дополнительно 14 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С, добавляли водный 3 н раствор НС1 (100 мл) и повышали температуру до температуры образования флегмы и перемешивали в течение 3 ч. После окончания реакции при помощи ТСХ реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали СН₂С1₂ (2x150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №₂8ί).ι, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали перетиранием в порошок с н-пентаном с получением соединения 2 (4,5 г, 33%) в виде беловатого твердого вещества.

А ЯМР (500 МГц, БМ8О-б₆): δ 7.61 (б, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.35 (Ьг з, 2Н), 6.72 (ά, 1=9.0 Гц, 1Н), 5.06 (з,

2Н).

Стадия 2: Синтез 6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1Н-индола (3)

К перемешиваемому раствору соединения 2 (4,5 г, 20,3 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли циклопропилмагния бромид (0,5 М в ТНР; 102,0 мл, 50,9 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем нагревали до к.т. и перемешивание продолжали дополнительно в течение 1 ч. После окончания реакции при помощи ТСХ реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x75 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали (хроматография на силикагеле; 1% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения 3 (2,7 г, 63%) в виде беловатого твердого вещества.

А ЯМР (500 МГц, БМ8О-б₆): δ 11.55 (з, 1Н), 7.18 (б, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.97 (бб, 1=8.5, 6.5 Гц, 1Н), 6.16 (з, 1Н), 2.03-1.99 (т, 1Н), 0.99-0.96 (т, 2Н), 0.83-0.80 (т, 2Н); ЖХ-МС (Ε8Ι): 91.6%; т/ζ 208.1 (М-Н+); (колонка: X 8е1ес1 С8Н С-18, 50x3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 4,32 мин; 5 мМ ХН₄ОАс: АСГС 0,8 мл/мин).

Стадия 3: Синтез 4-бром-1-этил-1Н-пиразола (4)

К перемешиваемому раствору \аН (34,0 г, 0,85 моль; 60% в минеральном масле) в ТНР (400 мл) добавляли раствор 4-бром-1Н-пиразола (50 г, 0,34 моль) в ТНР (100 мл) при 0°С в инертной атмосфере. Реакционную смесь нагревали до к.т. и поддерживали при этой же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали снова до 0°С и медленно добавляли ΕίΙ (63,67 г, 0,408 моль) в течение 5 мин. Полученный в результате раствор оставляли нагреваться до к.т. и затем перемешивали в течение 16 ч. После окончания реакции (наблюдали при помощи ТСХ) реакционную смесь гасили ледяной водой (100 мл) и экстрагировали ΕЮАс (3x250 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали (хроматография на силикагеле; 4-6% ΕЮАс/гексаны) с получением со- 55 030068

единения 4 (43 г, 72%) в виде бледно-желтой жидкости.

¹Н ЯМР (500 МГц, СОС1₃): δ 7.45 (5, 1Н), 7.41 (5, 1Н), 4.15 (ц, 1=7.5 Гц, 2Н), 1.47 (ΐ, 1=7.5 Гц, 3Н); М8 (Е81): т/ζ 175.0 (М+Н+).

Стадия 4: Синтез 6-хлор-2-циклопропил-1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-индола (5):

К раствору соединения 3 (4,3 г, 20,5 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли 4-бром-1-этил-1Н-пиразол 4 (4,0 г, 22,8 ммоль), фосфат калия (11,0 г, 51,2 ммоль), Ν,Ν'-диметилэтилендиамин (722 мг, 8,2 ммоль) и Си(1)1 (390 мг, 2,0 ммоль) при к.т. в инертной атмосфере. Реакционный раствор продували аргоном в течение 15 мин и затем запаивали в пробирке. Реакционную смесь нагревали до 140°С и перемешивали в течение 16 ч. После окончания реакции при помощи ТСХ реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли ЕЮАс (50 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над Ν;·ι₂δϋ.·|. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали (хроматография на силикагеле; 9% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения 5 (3,9 г, 63%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

Ίί ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7.64 (5, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 7.16 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.01 (άά, 1=8.4, 6.4 Гц, 1Н), 6.12 (5, 1Н), 4.25 (ц, 1=7.2 Гц, 2Н), 1.69-1.62 (т, 1Н), 1.56 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н), 0.92-0.87 (т, 2Н), 0.760.72 (т, 2Н); ЖХ-МС (Ε8Ι): 98.6%; т/ζ 304.3 (М+Н+); (колонка: X 8е1ес1 С-18, 50x3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 4,23 мин; 5 мМ ΝΉ₄ΟΑα АС^ 0,8 мл/мин).

Стадия 5: Синтез этил-3-бром-2-фторбензоата (А2)

К перемешиваемому раствору 3-бром-2-фторбензойной кислоты А1 (25,0 г, 114,15 ммоль) в этаноле (400 мл) добавляли конц. Н₂ЗО₄ (3 мл) при к.т. и перемешивали при температуре образования флегмы в течение 24 ч. За реакцией наблюдали при помощи ЖХ-МС; после окончания реакции реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток разбавляли ЕЮАс (500 мл), промывали водой (300 мл), солевым раствором (300 мл), сушили над №ь8О₊ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения А2 (26,0 г, 92%) в виде светло-желтой жидкости.

ΊI ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7.88-7.84 (т, 1Н), 1.12-1.69 (т, 1Н), 7.08-7.04 (т, 1Н), 4.39 (ц, 1=7.2 Гц, 2Н), 1.39 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н).

Стадия 6: Синтез этил-2-фтор-3-((4-метоксибензил)тио)бензоата (А3)

1,4-диоксан (250 мл) дегазировали продуванием газообразного Ν2 в течение 30 мин и к нему добавляли раствор соединения А2 (13,2 г, 53,4 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл; дегазировали), (4метоксифенил)метантиол (РМВЗН) (8,2 г, 53,4 ммоль), ксантфос (1,54 г, 2,66 ммоль), диизопропилэтиламин (19,6 мл, 106,8 ммоль) и Рй₂(йЬа)₃ (1,22 г, 1,33 ммоль) при к.т. Реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 2 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции реакционную смесь разбавляли гексаном (450 мл) и перемешивали при к. т. в течение 15 мин. Полученный в результате раствор фильтровали через целит и промывали гексаном (100 мл). Фильтрат промывали водой (250 мл), сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением 3-4% ЕЮАс/гексанов с получением соединения А3 (15 г, 88%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

ΊI ЯМР (500 МГц, СЦС1₃): δ 7.78-7.74 (т, 1Н), 7.43-7.39 (т, 1Н), 7.19 (ά, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.07-7.04 (т, 1Н), 6.80 (ά, 1=8.0 Гц, 2Н), 4.41 (ц, 1=7.2 Гц, 2Н), 4.08 (5, 2Н), 3.78 (5, 3Н), 1.41 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н). ЖХ-МС (Ε3Ι): 89.7%; т/ζ 318.9 (М-Н+); (колонка: X 8е1ес1 С8Н С-18, 50 х 3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 4,22 мин; 5 мМ NН₄ΟΑс: АС№; 0,8 мл/мин).

Стадия 7: Синтез этил-2-фтор-3-меркаптобензоата (6)

Перемешиваемый раствор соединения А3 (30,0 г, 93,75 ммоль) в ТРА (54,5 мл) нагревали до 80°С и перемешивали в течение 12 ч в инертной атмосфере. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ; после окончания реакции летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ледяной воде (100 мл), подщелачивали твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали ЕЮАс (2x200 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением 3% ЕЮАс/гексанов с получением соединения 6 (11,7 г, 62%) в виде бледно-коричневого сиропа.

ΊI ЯМР (500 МГц, СЦС1₃): δ 7.70-7.66 (т, 1Н), 7.48-7.44 (т, 1Н), 7.08-7.04 (т, 1Н), 4.20 (ц, 1=7.5 Гц, 2Н), 3.67 (5, 1Н), 1.40 (ΐ, 1=7.5 Гц, 3Н); ЖХ-МС (Е81): 91.8%; т/ζ 199.0 (М-Н+); (колонка: X 8е1ес1 С8Н С18, 50 х 3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 2,60 мин; 5 мМ NН₄ΟΑс: АС^ 0,8 мл/мин).

Стадия 8: Синтез этил-3-((6-хлор-2-циклопропил-1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-индол-3ил)тио)-2-фторбензоата (7)

К перемешиваемому раствору этил-2-фтор-3-меркаптобензоата 6 (2,8 г, 14,0 ммоль) в СН₂С1₂ (30 мл) в инертной атмосфере добавляли NСδ (1,9 г, 14,0 ммоль) при к. т. и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. К нему добавляли соединение 5 (3,9 г, 12,8 ммоль) в СН₂С1₂ (10 мл) при к. т. и перемешивали в течение 16 ч. После окончания реакции при помощи ТСХ реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали СН₂С1₂ (2x80 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x200

- 56 030068

мл), сушили над Να₂δΟ₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали перетиранием в порошок с н-пентаном (2x50 мл) с получением соединения 7 (5,2 г, 81%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СБС1э): δ 7.66-7.7.60 (т, 3Н), 7.18 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.08 (άά, 1=8.4, 6.5 Гц, 1Н), 6.93 (1, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.79-6.75 (т, 1Н), 4.40 (ц, 1=7.2 Гц, 2Н), 4.26 (ц, 1=7.6 Гц, 2Н), 1.74-1.68 (т, 1Н), 1.56 (1, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.41 (1, 1=7.6 Гц, 3Н), 1.08-1.04 (т, 2Н), 0.89-0.84 (т, 2Н); Μδ (ΕδΙ): т/ζ 502.5 (М+Н+); ВЭЖХ: 97.5%; (колонка: Асцийу ВЕН С-18 (50x2,1 мм, 1,7 μ); КТ 3,44 мин; ЛС\: 0,025% ТЕЛ (водн.); 0,5 мл/мин.

Стадия 9: Синтез натриевой соли 3-((6-хлор-2-циклопропил-1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Ниндол-3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (натриевая соль соединения 1-34)

1,0 М ΝαΟΙΙ (10,25 мл, 10,2 ммоль) добавляли к раствору соединения 7 (5,14 г, 10,2 ммоль) в ТНЕ/МеОН (3 : 1) (56 мл). Смесь нагревали при 65°С в течение 1,5 ч. К реакции дополнительно добавляли 1,0 М ΝαΟΙ I (0,23 мл, 0,2 ммоль) и нагревали при 65°С в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной натриевой соли кислоты (5,12 г, 100%) в виде бледнорозового твердого вещества. Добавляли неочищенное твердое вещество (600 мг) в ТНЕ/Е1ОН (4:1) (6 мл) и несколько капель воды. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и образовывали осадители. Твердые вещества отфильтровывали и промывали ТНЕ/Е1ОН (9 : 1) с получением натриевой соли 3-((6-хлор-2-циклопропил-1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-индол-3-ил)тио)-2фторбензойной кислоты (натриевая соль соединения 1-34; 449 мг) в виде беловатого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-ά6): δ 8.26 (8, 1Н), 7.79 (т, 1Н), 7.18-7.13 (т, 3Н), 6.81 (I, 1Н), 6.43-6.38 (т, 1Н), 4.21 (я, 2Н), 1.84-1.72 (т, 1Н), 1.42 (1, 3Н), 0.96-0.93 (т, 2Н), 0.84-0.80 (т, 2Н); ЖХ-МС: 474 (М+).

Стадия 9: 3 -((6-хлор-2-циклопропил-1-(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-индол-3 -ил)тио)-2фторбензойная кислота (соединение 1-34)

К натриевой соли соединения 1-34 (50 мг, 0,10 ммоль), суспендированной в СН₂С1₂ (1 мл) и воде (1 мл), добавляли насыщенную лимонную кислоту до рН 3. Суспензию перемешивали до образования прозрачного раствора. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Να₂δ()₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения В в виде белого твердого вещества (33 мг, 70%)

¹Н ЯМР (300 МГц, I >\^О-₄.): δ 13.39 (8, 1Н), 8.24 (8, 1Н), 7.79 (8, 1Н), 7.57 (1, 1Н), 7.22-7.06 (т, 3Н), 6.80 (1, 1Н), 4.21 (ς, 2Н), 1.84-1.72 (т, 1Н), 1.42 (1, 3Н), 0.96-0.88 (т, 2Н), 0.86-0.80 (т, 2Н); ЖХ-МС: 474 (М+).

Альтернативный путь промежуточного соединения 7:

Стадия 1: Синтез 6-хлор-1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-индола (9)

К перемешиваемому раствору 6-хлор-7-фтор-1Н-индола 8 (400 мг, 2,36 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли 4-бром-1-этил-1Н-пиразол 4 (стадия 3 выше; 414 мг, 2,36 ммоль), фосфат калия (1,25 г, 5,91 ммоль), Ν,Ν'-диметилэтилендиамин (84 мг, 0,95 ммоль) и Си(1)1 (45 мг, 0,24 ммоль) при к.т. в инертной атмосфере. Полученный в результате раствор продували аргоном и запаивали в пробирке. Реакционную смесь затем нагревали до 140°С в течение 16 ч. После окончания реакции (наблюдали при помощи ТСХ) реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли гексаном (10 мл) и фильтровали через короткую пробку целита. Фильтрат промывали водой (2x10 мл), сушили над Να₂δ()₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали (хроматография на силикагеле; 8-10% Е1ОАс/гексаны) с получением соединения 9 (224 мг, 36%) в виде светло-коричневой густой жидкости.

¹Н ЯМР (500 МГц, СБС1₃): δ 7.64 (8, 1Н), 7.61 (8, 1Н), 7.31 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.12-7.07 (т, 2Н), 6.606.59 (т, 1Н), 4.22 (я, 3 7.5 Гц, 2Н), 1.55 (I, 3 7.5 Гц, 3Н); ЖХ-МС (ΕδΙ): 94.7%; т/ζ 264.1 (М+Н+); (колонка: X δе1ес1 С-18, 50 х 3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 3,87 мин; 5 мМ КН₄ОАс: АСН 0,8 мл/мин).

- 57 030068

Стадия 2: Синтез этил-3-((6-хлор-1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензоата (10):

К перемешиваемому раствору этил-2-фтор-3-меркаптобензоата 6 (стадия 7 выше; 212 мг, 1,06 ммоль) в СН₂С1₂ (4 мл) в инертной атмосфере добавляли ЫС8 (156 мг, 1,16 ммоль) при 0°С и оставляли перемешиваться при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли соединение 3 (280 мг, 1,06 ммоль) в СН₂С1₂ (1 мл) и перемешивали при к.т. в течение 16 ч. После окончания реакции при помощи ТСХ реакционную смесь разбавляли СН₂С1₂ (15 мл) и промывали водой (2x20 мл), сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали (хроматография на силикагеле; 8-10% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения 10 (300 мг, 61%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, СИС1₃): δ 7.69-7.64 (т, 3Н), 7.44 (5, 1Н), 7.27 (1, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.16 (άά, 1=8.5, 6.0 Гц, 1Н), 7.01-6.94 (т, 2Н), 4.39 (μ, 1=7.5 Гц, 2Н), 4.24 (μ, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.57 (1, 1=7.0 Гц, 3Н), 1.40 (1, 1=7.5 Гц, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Σ): 98.6%; т/ζ 462.3 (М+Н+); (колонка: X 8е1ес1 С-18, 50 х 3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 4,70 мин; 5 мМ ЫН4ОАс: АСЫ; 0,8 мл/мин).

Стадия 3: Синтез этил-3-((2-бром-6-хлор-1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-индол-3-ил)тио)-2фторбензоата (11)

К перемешиваемому раствору соединения 10 (200 мг, 0,43 ммоль) в СС14 (10 мл) в инертной атмосфере добавляли ЫВ8 (178 мг, 0,99 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 16 ч. После окончания реакции при помощи ТСХ реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали СН₂С1₂ (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали (хроматография на силикагеле; 5-7% Е1ОАс/гексаны) с получением соединения 11 (180 мг, 77%) в виде беловатого твердого вещества.

'Н ЯМР (500 МГц, СИС1₃): δ 7.70-7.67 (т, 1Н), 7.65 (5, 2Н), 7.30 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.17 (άά, 1=8.5, 6.0 Гц, 1Н), 7.00-6.98 (т, 2Н), 4.40 (μ, 1=7.5 Гц, 2Н), 4.27 (μ, 1=7.5 Гц, 2Н), 1.58 (1, 1=7.5 Гц, 3Н), 1.40 (1, 1=7.5 Гц, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Σ): 99.5%; т/ζ 542.4 (М++ 2); (колонка: X 8е1ес1 С8Н С-18, 50 х 3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 4,80 мин; 5 мМ ЫН₄ОАс: АСЫ; 0,8 мл/мин).

Стадия 4: Синтез этил-3-((6-хлор-2-циклопропил-1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-индол-3ил)тио)-2-фторбензоата (7)

Раствор соединения 11 (150 мг, 0,27 ммоль) в толуоле (10 мл) в инертной атмосфере продували аргоном при к. т. в течение 10 мин. К нему добавляли циклопропилбороновую кислоту (48 мг, 0,55 ммоль), трициклогексилфосфин (16 мг, 0,05 ммоль), Рй(ОАс)₂ (6 мг, 0,02 ммоль) и фосфат калия (202 мг, 0,01 ммоль) при к.т. в атмосфере аргона. Полученный в результате раствор снова продували аргоном при к.т. в течение 5 мин. Реакционную смесь затем нагревали до температуры образования флегмы и перемешивали в течение 3 ч. За реакцией наблюдали при помощи ТСХ и ЖХ-МС; после окончания реакции реакционную смесь охлаждали до к. т., разбавляли Е1ОАс (20 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали водой (2x10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали (хроматография на силикагеле; 6% Е1ОАс/гексаны) с получением соединения 7 в виде бледно-желтого твердого вещества.

'II ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7.66-7.7.60 (т, 3Н), 7.18 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.08 (άά, 1=8.4, 6.5 Гц, 1Н), 6.93 (1, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.79-6.75 (т, 1Н), 4.40 (μ, 1=7.2 Гц, 2Н), 4.26 (μ, 1=7.6 Гц, 2Н), 1.74-1.68 (т, 1Н), 1.56 (1, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.41 (1, 1=7.6 Гц, 3Н), 1.08-1.04 (т, 2Н), 0.89-0.84 (т, 2Н); ЖХ-МС (Ε8Σ): 92.9%; т/ζ 502.5 (М+); (колонка: X 8е1ес1 С8Н С-18, 50 х 3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 4.85 мин; 5 мМ ЫН₄ОАс: АСЫ; 0,8 мл/мин); ВЭЖХ: 93,1%; (колонка: Асцийу ВЕН С-18 (50 х 2,1 мм, 1,7 μ); КТ 3.44 мин; АСЫ: 0,025% ТРА (водн.); 0,5 мл/мин.

Пример 10. Синтез 6-((6-хлор-2-циклопропил-1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-индол-3ил)тио)пиколиновой кислоты (соединение 1-92)

- 58 030068

К перемешиваемому раствору А1С1₃ (10,0 г, 75,01 ммоль) и ВС1₃ (1М в н-гексане) (74 мл, 75,01 ммоль) в СН₂С1₂ (80 мл) добавляли 3-хлор-2-фторанилин 1 (9,0 г, 6,8 ммоль), а затем раствор хлорацетонитрила (11,6 г, 153,64 ммоль) в СН₂С1₂ (20 мл) при 0°С в инертной атмосфере. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 30 мин; нагревали до температуры образования флегмы и поддерживали дополнительно 14 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С, добавляли водный раствор 3 н НС1 (100 мл) и повышали температуру до температуры образования флегмы и перемешивали в течение 3 ч. После окончания реакции (ТСХ) реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали СН₂С1₂ (2x150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали перетиранием в порошок с н-пентаном с получением соединения 2 (4,5 г, 33%) в виде беловатого твердого вещества.

*Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-й„)· δ 7.61 (й, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.35 (Ьг 5, 2Н), 6.72 (й, Ί=9.0 Гц, 1Н), 5.06 (з,

2Н).

К перемешиваемому раствору соединения 2 (4,5 г, 20,3 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли циклопропилмагния бромид (0,5 М в ТНР; 102,0 мл, 50,9 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, и затем нагревали до к.т. и перемешивание продолжали дополнительно в течение 1 ч. После окончания реакции (ТСХ) реакционную смесь гасили нас. раствором NΗ₄С1 (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x75 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали (колоночная хроматография на силикагеле; 1% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения 3 (2,7 г, 63%) в виде беловатого твердого вещества.

^ХН ЯМР (500 МГц, ОМ8О-й₆): δ 11.55 (з, 1Н), 7.18 (й, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.97 (йй, 1=8.5, 6.5 Гц, 1Н), 6.16 (5, 1Н), 2.03-1.99 (т, 1Н), 0.99-0.96 (т, 2Н), 0.83-0.80 (т, 2Н); ЖХ-МС (Е81): 91.6%; т/ζ 208.1 (М-Н+); (колонка: X 8е1ес£ С8Н С-18, 50 х 3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 4,32 мин; 5 мМ NΗ₄ΟАС: АС^ 0,8 мл/мин).

Стадия 3: Синтез 6-хлор-2-циклопропил-1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-индола (5)

К раствору соединения 3 (4,3 г, 20,5 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли 4-бром-1-этил-1Н-пиразол 4 (соединение примера 2, стадия 3; 4,0 г, 22,8 ммоль), фосфат калия (11,0 г, 51,2 ммоль), Ν,Ν'диметилэтилендиамин (722 мг, 8,2 ммоль) и Си(1)1 (390 мг, 2,0 ммоль) при к.т. в инертной атмосфере. Реакционный раствор продували аргоном в течение 15 мин и затем запаивали в пробирке. Реакционную смесь нагревали до 140°С и перемешивали в течение 16 ч. После окончания реакции (ТСХ) реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли ЕЮАс (50 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над Nа₂8Ο₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали (колоночная хроматография на силикагеле; 9% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения 5 (3,9 г, 63%) в виде бледнокоричневого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7.64 (з, 1Н), 7.60 (з, 1Н), 7.16 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.01 (йй, 1=8.4, 6.4 Гц, 1Н), 6.12 (з, 1Н), 4.25 (ς, 1=7.2 Гц, 2Н), 1.69-1.62 (т, 1Н), 1.56 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н), 0.92-0.87 (т, 2Н), 0.760.72 (т, 2Н); ЖХ-МС (Е81): 98.6%; т/ζ 304.3 (М+Н+); (колонка: X 8е1ес£ С-18, 50 х 3,0 мм, 3,5 мкм); КТ

- 59 030068

4,23 мин; 5 мМ ЫН₄ОАс: АСЫ; 0,8 мл/мин).

Стадия 4: Синтез метил-6-((4-метоксибензил)тио)пиколината (8)

К перемешиваемому раствору метил-6-бромпиколината 7 (8 г, 37,2 ммоль) в 1,4-диоксане (110 мл) в инертной атмосфере добавляли (4-метоксифенил)метантиол (5,7 г, 37,0 ммоль), ксантфос (1,1 г, 1,9 ммоль), диизопропилэтиламин (13,6 мл, 74,0 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (847 мг, 0,9 ммоль) при к.т., дегазировали в атмосфере аргона в течение 15 мин; нагревали до температуры образования флегмы и перемешивали в течение 1 ч. После окончания реакции (ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x500 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Ыа₂ЗО₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали (колоночная хроматография на силикагеле; 10% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения 8 (8 г, 75%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.78 (ά, >7.6 Гц, 1Н), 7.57 (I, Д=8.0 Гц, 1Н), 7.42-7.40 (т, 2Н), 7.29-7.25 (т, 1Н), 6.82 (ά, 1=8.4 Гц, 2Н), 4.44 (5, 2Н), 4.00 (5, 3Н), 3.77 (5, 3Н); ЖХ-МС: 95.7%; 290.3 (М++1); (колонка: X Зе1ес1 С-18, 50 х 3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 4,10 мин. 5 мМ ЫН₄ОАс: АСЫ; 0,8 мл/мин).

Стадия 5: Синтез метил-6-меркаптопиколината (6)

Перемешиваемый раствор соединения 8 (6 г, 20,7 ммоль) в трифторуксусной кислоте (50 мл) в инертной атмосфере нагревали до температуры образования флегмы и перемешивали в течение 16 ч. После окончания реакции (ТСХ) летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли ЕЮАс (500 мл), промывали водным раствором ЫаНСО₃ (3x250 мл). Органический экстракт сушили над Ыа₂ЗО₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 6 (3,5 г, неочищенный) в виде бледно-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: 61,1%; 170 (М++1); (колонка: X 8е1ес1 С-18, 50 х 3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 1,41 мин. 5 мМ ЫН₄ОАс: АСЫ; 0,8 мл/мин).

Стадия 6: Синтез метил-6-((6-хлор-2-циклопропил-1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-индол-3ил)тио)пиколината (9)

К перемешиваемому раствору метил-6-меркаптопиколината 6 (3,15 г, неочищенный) в СН₂С1₂ (50 мл) в инертной атмосфере добавляли ЫСЗ (2,49 г, 18,63 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 1 ч. К нему добавляли индол 5 (5,6 г, 18,47 ммоль) в СН₂С1₂ (50 мл) при к.т. и перемешивали в течение 16 ч. После окончания реакции (ТСХ) реакционную смесь разбавляли СН2С12 (100 мл), промывали водой (3 х 100 мл). Органический экстракт сушили над Ыа₂ЗО₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали (колоночная хроматография на силикагеле; 10% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения 9 (2,8 г, 32%) в виде бледнокоричневого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6): δ 7.79 (ά, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.66 (ά, 1=10.5 Гц, 2Н), 7.51 (ΐ, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.19 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.10-7.07 (т, 1Н), 6.78 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.28 (ц, 2Н), 4.00 (5, 3Н), 1.75-1.69 (т, 1Н), 1.58 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н), 1.09-1.08 (т, 2Н), 0.87-0.84 (т, 2Н); ЖХ-МС: 98,4%; т/ζ 471.4 (М+Н+);(колонка: X5е1ес1 СЗН С-18, (50x3,0 мм, 3,5 мкм); КТ 4,25 мин. 5,0 мМ ЫН₄ОАс (водн.): АСЫ; 0,8 мл/мин); ВЭЖХ: 98,1%; (колонка: ЛссрШу ВЕН С-18 (50x2,1 мм, 1,7 μ); КТ 3,02 мин. АСЫ: 0,025% ТРА (водн.); 0,5 мл/мин).

Стадия 7: Синтез натриевой соли 6-((6-хлор-2-циклопропил-1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Ниндол-3-ил)тио)пиколиновой кислоты (натриевая соль соединения 1-92)

К перемешиваемому раствору соединения 9 (2,81 г, 5,97 ммоль) в ТНР:воде (4:1) (40 мл) добавляли 1 М водн. раствор ЫаОН (6,03 мл, 6,03 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. После окончания реакции растворитель удаляли с получением соединения 1-92 (2,83 г, 100%) в виде светлокоричневого твердого вещества. ЖХ-МС: 457 (М++1).

Пример 11. Синтез натриевой соли 3-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(1Н-пиразол-4-ил)-1Ниндол-3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-119)

Стадия 1: Синтез этил-3-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензоата (3)

На основе способа примера 9, стадии 3 и 4, но с применением промежуточного соединения Ό вме- 60 030068

сто промежуточного соединения В на стадии 3, указанное соединение 3 получали в виде бледнокоричневого сиропа.

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7.85 (δ, 1Н), 7.73 (δ, 1Н), 7.64 (ί, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.20 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.12-7.09 (т, 1Н), 6.95 (ί, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.79 (ί, 1=6.5 Гц, 1Н), 5.54 (δ, 2Н), 4.42 (ς, 2Н), 3.62 (ί, 1=7.5 Гц, 2Н), 1.70-1.65 (т, 1Н), 1.42 (ί, 1=7.0 Гц, 3Н), 1.06-1.05 (т, 2Н), 0.96 (ί, 1=8.5 Гц, 2Н), 0.89-0.87 (т, 2Н), 0.03 (δ, 9Н); ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 604.6 (М+Н+).

Стадия 2: Синтез этил-3-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)2-фторбензоата(4)

К перемешиваемому раствору соединения 3 (140 мг, 0,23 ммоль) в ЕЮН (17 мл) добавляли 3 н НС1 (4 мл) при к. т. и нагревали до температуры образования флегмы в течение 3 ч. После окончания реакции (ТСХ) рН смеси нейтрализовали Εί₃Ν (2 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл). Объединенные органические экстракты сушили (На₂8О₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество перетирали в порошок с н-пентаном, сушили при пониженном давлении с получением соединения 4 (90 мг, 90%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а₆): δ 13.21 (Ьг δ, 1Н), 8.24 (δ, 1Н), 7.84 (δ, 1Н), 7.60 (ί, 1=6.5 Гц, 1Н), 7.217.11 (т, 3Н), 6.84 (ί, 1=6.5 Гц, 1Н), 4.34 (ς, 2Н), 1.81-1.76 (т, 1Н), 1.32 (ί, 1=8.0 Гц, 3Н), 0.93-0.90 (т, 2Н), 0.84-0.79 (т, 2Н); ЖХ-МС (ΕδΙ): т/ζ 474.9 (М+Н+).

Стадия 3: Синтез натриевой соли 3-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-119)

К раствору соединения 4 (30 мг, 0,063 ммоль) в ТНЕ : воде (3:1) (4 мл) добавляли 1 М водн. раствор НаОН (0,063 мл, 0,063 ммоль) при к. т., а затем нагревали при 60°С всю ночь. После окончания реакции растворитель удаляли с получением натриевой соли соединения 1-119 (29 мг, 100%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС: т/ζ 446 (М+1).

Пример 12. Синтез натриевой соли 3-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(1-(2-гидроксиэтил)-1Нпиразол-4-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-120)

Стадия 1: Синтез этил-3-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)1Н-инд ол-3-ил)тио)-2-фторбензоата (2)

К перемешиваемому раствору индола 1 (соединение примера 11, стадия 3; 480 мг, 1,01 ммоль) в ОМЕ (10 мл) в инертной атмосфере добавляли Сδ₂СО₃ (1,32 г, 4,05 ммоль) и 2-бромэтан-1-ол (152 мг, 1,27 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили (На^О₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали (силикагель; 55% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения 2 (100 мг, 19%) в виде бесцветного сиропа.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7.72 (ά, 1=6.8 Гц, 2Н), 7.62 (άί, 1=8.0 Гц, 1.6 Гц, 1Н), 7.18 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.10-7.07 (т, 1Н), 6.94 (ί, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.78 (άί, 1=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 4.41 (ц, 2Н), 4.36-4.34 (т,2Н), 4.10 (ί, 1=4.8 Гц, 2Н), 2.72 (Ьг δ, 1Н), 1.74-1.67 (т, 1Н), 1.41 (ί, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.08-1.04 (т, 2Н), 0.90-0.85 (т, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ 518.7 (М+Н+).

Стадия 2: Синтез натриевой соли 3-((6-хлор-2-циклопропил-7-(фтор-1-(1-(2-гидроксиэтил)-1Нпиразол-4-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-120)

На основе способа примера 11, стадия 3, но с применением промежуточного соединения 2 вместо промежуточного соединения 4 на стадии 3, указанную натриевую соль соединения 1-120 получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: т/ζ 490 (М+1).

Пример 13. Синтез натриевой соли 3-((1-(1-(2-(карбамоилокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-6-хлор-2циклопропил-7-фтор-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-121)

- 61 030068

Стадия 1: Синтез этил-3-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(1-(2-феноксикарбонил)окси)этил)-1Нпиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)-2-фторбензоата

К перемешиваемому раствору индола 1 (соединение примера 12, стадия 1; 50 мг, 0.096 ммоль) в пиридине (2 мл) в инертной атмосфере добавляли фенилхлорформиат (18 мг, 0,11 ммоль) при 0°С; нагревали до 60°С и перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл), подкисляли 1 н водн. НС1 (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), сушили (№₂8О₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали (силикагель; 30% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения 2 (20 мг, 32%) в виде желтого масла. ЖХ-МС (Е81): т/ζ 638.5 (М+Н+).

Стадия 2: Синтез этил-3-((1-(1-(2-(карбамоилокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-6-хлор-2-циклопропил-7фтор-1 Н-индол-3 -ил)тио)-2-фторбензоата (3)

Через перемешиваемый раствор соединения 2 (20 мг, 0,031 ммоль) в ТНР (3 мл) в инертной атмосфере пропускали газообразный аммиак при 0°С в течение 15 мин; нагревали до к.т. и перемешивали в течение 30 мин. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали перетиранием в порошок с н-пентаном (2x5 мл) и сушили при пониженном давлении с получением соединения 3 (6 мг, 35%) в виде бледно-коричневого масла.

¹Н ЯМР (500 МГц, СОС1₃): δ 7.73 (з, 1Н), 7.70 (з, 1Н), 7.64 (ί, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.20 (б, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.11-7.08 (т, 1Н), 6.95 (ί, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.79 (ί, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.65 (Ьг з, 2Н), 4.54-4.47 (т, 4Н), 4.42 (ц, 2Н), 1.74-1.70 (т, 1Н), 1.43 (ί, 1=7.5 Гц, 3Н), 1.07-1.05 (т, 2Н), 0.91-0.88 (т, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ 561.7 (М+Н+).

Стадия 3: Синтез натриевой соли 3-((1-(1-(2-(карбамоилокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-6-хлор-2циклопропил-7-фтор-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-121)

К раствору соединения 3 (5 мг, 0,009 ммоль) в ТНР : воде (3:1) (4 мл) добавляли 1 М водн. раствор №ОН (0,009 мл, 0,009 ммоль) при к.т. всю ночь. После окончания реакции растворитель удаляли с получением натриевой соли соединения 1-121 (5 мг, 100%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС: т/ζ 533 (М+1).

Пример 14. Синтез натриевой соли 3-((1-(1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-6-хлор-2-циклопропил7-фтор-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-122)

Соединение 1-122, натриевая соль

Η₂Ν

Стадия 1: Синтез этил-3-((1-(1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-6-хлор-2циклопропил-7-фтор-1 Н-индол-3 -ил)тио)-2-фторбензоата (3):

К перемешиваемому раствору индола 1 (соединение примера 11, стадия 3; 300 мг, 0,63 ммоль) в ЭМР (5 мл) в инертной атмосфере добавляли Сз₂СО₃ (310 мг, 0,95 ммоль) и трет-бутил-(2-бром этил)карбамат 2 (213 мг, 0,95 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 16 ч. Смесь гасили нас. водн. N11+'1 (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл). Объединенные органические экстракты сушили

- 62 030068

(Να₂δΟ₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое очищали (силикагель; 30% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения 3 (200 мг, 51%) в виде бесцветного сиропа.

¹Н ЯМР (500 МГц, СОС1з): δ 7.71 (δ, 1Н), 7.65-7.62 (т, 2Н), 7.19 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.11-7.08 (т, 1Н), 6.95 (ΐ, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.79 (ΐ, 1=6.5 Гц, 1Н), 4.82 (Ьг δ, 1Н), 4.41 (ц, 2Н), 4.34 (ΐ, 1=5.0 Гц, 2Н), 3.65-2.04 (т, 2Н), 1.72-1.68 (т, 1Н), 1.43 (ΐ, 1=7.5 Гц, 3Н), 1.29 (δ, 9Н), 1.06-1.03 (т, 2Н), 0.89-0.85 (т, 2Н); ЖХ-МС: 517.4 (Όϋδ-Βοο) (М+Н+).

Стадия 2: Синтез этил-3-((1-(1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1Ниндол-3-ил)тио)-2-фторбензоата (4)

Раствор соединения 3 (200 мг, 0,32 ммоль) в 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане (5 мл) в инертной атмосфере перемешивали при 0°С при к.т. в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (5 мл), подщелачивали водн. №НСО₃ (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Να₂δΟ₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 4 (130 мг, 81%) в виде беловатого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6): δ 8.24 (δ, 1Н), 7.82 (δ, 1Н), 7.60 (ΐ, 1=6.8 Гц, 1Н), 7.22-7.11 (т, 3Н), 6.84 (ΐ, 1=6.8 Гц, 1Н), 4.33 (ц, 2Н), 4.17 (ΐ, 1=6.0 Гц, 2Н), 2.98 (ΐ, 1=6.0 Гц, 2Н), 1.84-1.80 (т, 3Н), 1.32 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н), 0.92-0.91 (т, 2Н), 0.84-0.82 (т, 2Н); Μδ: т/ζ 517.6 (М+Н+).

Стадия 3: Синтез натриевой соли 3-((1-(1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-6-хлор-2-циклопропил-7фтор-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-122)

На основе способа примера 11, стадия 3, но с применением промежуточного соединения 4 вместо промежуточного соединения 4 на стадии 3, указанную натриевую соль соединения 1-122 получали в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС: т/ζ 489 (М+1).

Пример 15. Синтез натриевой соли 3-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(1-(2-уреидоэтил)-1Нпиразол-4-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-123)

Стадия 1: Синтез этил-3-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(1-(2-уреидоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Ниндол-3-ил)тио)-2-фторбензоата (2)

К перемешиваемому раствору индола 1 (соединение примера 14, стадия 2; 80 мг, 0.15 ммоль) в ТНГ (5 мл) в инертной атмосфере добавляли Εΐ₃Ν (0,04 мл, 0,31 ммоль) и трифосген (18,3 мг, 0,06 ммоль) при 0°С, перемешивали в течение 1 ч, нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Через этот раствор неочищенного изоцианата пропускали газообразный аммиак при -78°С в течение 10 мин; нагревали до 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (2 х 20 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Να₂δΟ₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали перетиранием в порошок с Εΐ₂Ο (2x5 мл) и сушили при пониженном давлении с получением 2 (30 мг, 34%) в виде беловатого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟΛ): δ 8.19 (δ, 1Н), 7.82 (δ, 1Н), 7.60 (ΐ, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.22-7.11 (т, 3Н), 6.84 (ΐ, 1=7.2 Гц, 1Н), 6.04-6.03 (т, 1Н), 5.53 (Ьг δ, 2Н), 4.33 (ц, 2Н), 4.21 (ΐ, 1=6.0 Гц, 2Н), 3.43 (ΐ, 1=6.0 Гц, 2Н), 1.84-1.78 (т, 1Н), 1.32 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н), 0.92-0.91 (т, 2Н), 0.87-0.85 (т, 2Н); Μδ: т/ζ 560.6 (М+Н+).

Стадия 2: Синтез натриевой соли 3-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(1-(2-уреидоэтил)-1Нпиразол-4-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-123)

На основе способа примера 13, стадия 3, но с применением промежуточного соединения 2 вместо промежуточного соединения 3 на стадии 3, указанную натриевую соль соединения 1-123 получали в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС: т/ζ 532 (М+1).

Пример 16. Синтез натриевой соли 3-((1-(1-(3-карбоксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)-6-хлор-2циклопропил-7-фтор-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-124)

- 63 030068

Стадия 1: Синтез этил-3-((1-(1-(4-(трет-бутокси)-4-оксобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-6-хлор-2циклопропил-7-фтор-1 Н-индол-3 -ил)тио)-2-фторбензоата (2):

К перемешиваемому раствору индола 1 (соединение примера 11, стадия 3; 200 мг, 0,42 ммоль) в □МЕ (5 мл) в инертной атмосфере добавляли С5₂СО₃ (206 мг, 0,63 ммоль) и трет-бутил-4-бромбутаноат (141 мг, 0,63 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 16 ч. Смесь разбавляли ледяной водой (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3х30 мл). Объединенные органические экстракты сушили (№₂8О₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали (хроматография на силикагеле; 20% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения 2 (180 мг, 70%) в виде бледно-коричневого масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э): δ 7.67 (5, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 7.63-7.60 (т, 1Н), 7.18 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.107.06 (т, 1Н), 6.93 (ΐ, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.77 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 4.41 (ς, 2Н), 4.28 (ΐ, 1=6.8 Гц, 2Н), 2.28-2.19 (т, 4Н), 1.74-1.66 (т, 1Н), 1.46 (5, 9Н), 1.41 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.06-1.02 (т, 2Н), 0.89-0.84 (т, 2Н); ЖХ-МС (ЕЗЦ: т/ζ 618.6 (М+Н+).

Стадия 2: Синтез 4-(4-(6-хлор-2-циклопропил-3-((3-(этоксикарбонил)-2-фторфенил)тио)-7-фтор-1Ниндол-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутановой кислоты (3)

Раствор соединения 2 (100 мг, 0,29 ммоль) в 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане (2 мл) в инертной атмосфере перемешивали при 0°С-к. т. в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток разбавляли водой (5 мл), подщелачивали водн. ΝαΙ 1СО₃ (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2х20 мл). Объединенные органические экстракты сушили (№₂8О₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали кислотно-основной обработкой с получением соединения 3 (50 мг, 56%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-а₆): δ 12.75 (Ьг 5, 1Н), 8.24 (5, 1Н), 7.82 (5, 1Н), 7.59 (ΐ, >7.0 Гц, 1Н), 7.227.10 (т, 3Н), 6.84 (ΐ, >7.5 Гц, 1Н), 4.33 (ц, 2Н), 4.22 (ΐ, >7.0 Гц, 2Н), 2.21 (ΐ, >7.5 Гц, 2Н), 2.06-2.03 (т, 2Н), 1.81-1.78 (т, 1Н), 1.32 (ΐ, >7.0 Гц, 3Н), 0.89-0.88 (т, 2Н), 0.82-0.81 (т, 2Н); М8: т/ζ 560.7 (М+Н+).

Стадия 3: Синтез натриевой соли 3-((1-(1-(3-карбоксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)-6-хлор-2циклопропил-7-фтор-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-124)

К раствору соединения 3 (10 мг, 0,018 ммоль) в ТНЕ:воде (3:1) (4 мл) добавляли 1М водн. раствор №ОН (0,036 мл, 0,036 ммоль) при к.т. и затем нагревали при 60°С всю ночь. После окончания реакции растворитель удаляли с получением натриевой соли соединения 1-124 (10 мг, 100%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: т/ζ 532 (М+1).

Пример 17. Синтез натриевой соли 3-((1-(1-(4-амино-4-оксобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-6-хлор-2циклопропил-7-фтор-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-125)

Соединение 1-125, натриевая соль

Стадия 1: Синтез этил-3-((1-(1-(4-амино-4-оксобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-6-хлор-2-циклопропил-7фтор-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензоата (2)

К перемешиваемому раствору индола 1 (соединение примера 16, стадия 2; 150 мг, 0,26 ммоль) в ЭМЕ (3 мл) в инертной атмосфере добавляли ЕПСГНС1 (36 мг, 0,40 ммоль), НОВ1 (61,5 мг, 0,40 ммоль), NΜΜ (0,07 мл, 0,67 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 10 мин. К нему добавляли Ν^Ο (17,1 мг,

- 64 030068

0,32 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл).

Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Ж₂3О₄), фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали (силикагель; 2% МеОН/СН₂С1₂) с получением соединения 2 (15 мг, 10%) в виде беловатого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-бб): δ 8.23 (δ, 1Н), 7.81 (δ, 1Н), 7.60 (άΐ, 1=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 7.29 (Ьг δ, 1Н), 7.22-7.11 (т, 3Н), 6.84 (άΐ, 1=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 6.78 (Ьг δ, 1Н), 4.33 (ц, 2Н), 4.20 (ΐ, 1=6.4 Гц, 2Н), 2.08-2.02 (т, 4Н), 1.82-1.77 (т, 1Н), 1.32 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н), 0.92-0.88 (т,2Н), 0.86-0.80 (т, 2Н); М3: т/ζ 559.6 (М+Н+).

Стадия 2: Синтез натриевой соли 3-((1-(1-(4-амино-4-оксобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-6-хлор-2циклопропил-7-фтор-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-125)

На основе способа примера 11, стадия 3, но с применением промежуточного соединения 2 вместо промежуточного соединения 4 на стадии 3, указанную натриевую соль соединения 1-125 получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: т/ζ 531 (М+1).

Пример 18. Синтез натриевой соли 3-((2,6-дихлор-7-фтор-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-49)

Стадия 1: Синтез этил-3-((6-хлор-7-фтор-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)-2фторбензоата (3)

На основе способа примера 9, стадии 3 и 4, но с применением промежуточного соединения А вместо промежуточного соединения В на стадии 3, указанное соединение 3 получали в виде светлокоричневого твердого вещества.

‘Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.68 (δ, 1Н), 7.67-7.64 (т, 2Н), 7.43 (δ, 1Н), 7.28 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.16 (άά, 1=8.4, 6.0 Гц, 1Н), 7.00-6.93 (т, 2Н), 4.40 (ς, 1=6.8 Гц, 2Н), 3.99 (δ, 3Н), 1.40 (ΐ, 1=6.8 Гц, 3Н); ЖХ-МС (Е31): т/ζ 448.4 (М+Н+).

Стадия 2: Синтез этил-3-((2,6-дихлор-7-фтор-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)-2фторбензоата(4)

К перемешиваемому раствору соединения 3 (150 мг, 0,33 ммоль) в Е1₂О (10 мл) в инертной атмосфере добавляли 3О₂С1₂ (87 мг, 0,65 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №₂3О₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали (силикагель; 15% ЕЮАс/н-гексан) с получением соединения 4 (35 мг, 22%) в виде беловатого твердого вещества.

‘Н ЯМР (500 МГц, СЭС1₃): δ 7.72-7.68 (т, 1Н), 7.62 (δ, 1Н), 7.58 (δ, 1Н), 7.36 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.247.19 (т, 1Н), 7.08-6.79 (т, 2Н), 4.42 (ц, 1=7.0 Гц, 2Н), 4.08 (δ, 3Н), 1.42 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н); ЖХ-МС: т/ζ 482.4 (М+).

Стадия 3: Синтез натриевой соли 3-((2,6-дихлор-7-(фтор-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-49)

На основе способа примера 11, стадия 3, но с применением промежуточного соединения 4 вместо промежуточного соединения 4 на стадии 3, указанную натриевую соль соединения 1-49 получали в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: т/ζ 454 (М+1).

Пример 19. Синтез натриевой соли 3-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Нпиразол-4-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-126)

- 65 030068

Стадия 1: Синтез этил-3-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)-2-фторбензоата (3)

На основе способа примера 9, стадии 3 и 4, но с применением промежуточного соединения Е вместо промежуточного соединения В на стадии 3 указанное соединение 3 получали в виде беловатого твердого вещества.

'и ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ 8.23 (з, 1Н), 7.88 (з, 1Н), 7.61 (бЩ=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 7.20 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.15-7.11 (т, 1Н), 7.02 (ΐ, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.84 (6ϊ, 1=8.4, 1.6 Гц, 1Н), 5.04 (ς, 2Н), 4.39 (ς, 2Н), 1.81-1.73 (т, 1Н), 1.41-1.38 (т, 3Н), 0.98-0.90 (т, 2Н), 0.88-0.84 (т, 2Н); Μδ: т/ζ 556.5 (М+Н+).

Стадия 2: Синтез натриевой соли 3-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Нпиразол-4-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-126)

На основе способа примера 11, стадия 3, но с применением промежуточного соединения 3 вместо промежуточного соединения 4 на стадии 3, указанную натриевую соль соединения 1-126 получали в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС: т/ζ 528 (М+1).

Пример 20. Синтез 3-((6-хлор-2-циклопропил-1-(1-(этил-б₅)-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-индол-3ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-127)

Стадия 1: Синтез этил-3-((6-хлор-2-циклопропил-1-(1-(этил-б₅)-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-индол3-ил)тио)-2-фторбензоата (3):

На основе способа примера 9, стадии 3 и 4, но с применением промежуточного соединения Е вместо промежуточного соединения В на стадии 3, указанное соединение 3 получали в виде красного твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц СЭС1₃): δ 7.67-7.61 (т, 3Н), 7.18 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.09-7.07 (т, 1Н), 6.94 (ΐ, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.92-6.75 (т, 1Н), 4.41 (ς, 2Н), 1.72-1.68 (т, 1н), 1.41 (ΐ, 1=7.5 Гц, 3Н), 1.08-1.05 (т, 2Н), 0.890.85 (т, 2Н); ЖХ-МС ^δΙ): 509.5 (М+Н+).

Стадия 2: Синтез 3-((6-хлор-2-циклопропил-1-(1-(этил-б₅)-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-индол-3ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-127)

К перемешиваемому раствору индола 3 (200 мг, 0,39 ммоль) в ТНЕ:МеОН:Н₂О (2:2:1, 5 мл) добавляли ЫОН-Н₂О (66 мг, 1,57 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 8 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток разбавляли водой (5 мл), подкисляли 2 М водн. НС1 (5 мл); полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой (25 мл), перетирали в порошок с н-пентаном (2x5 мл) и сушили при пониженном давлении с получением указанного соединения 1-127 (110 мг, 59%) в виде беловатого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-б6): δ 13.49 (Ьг з, 1Н), 8.22 (з, 1Н), 7.73 (з, 1Н), 7.51 (ΐ, 1=6.8 Гц, 1Н), 7.197.13 (т, 2Н), 7.04 (ΐ, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.74 (ΐ, 1=12 Гц, 1Н), 1.80-1.73 (т, 1Н), 0.91-0.90 (т, 2Н), 0.82-0.80 (т, 2Н); Μδ (ΕδI): т/ζ 480.8 (М+Н+).

Пример 21. Синтез натриевой соли 3-((2,6-дихлор-1-(1-этил-1И-пиразол-4-ил)-7-фтор-1И-индол-3ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-31)

- 66 030068

Стадия 1: Синтез этил-3-((6-хлор-1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-индол-3-ил)тио)-2фторбензоата(3)

На основе способа примера 9, стадии 3 и 4, но с применением индола 1 (соединение примера 4, стадия 1) вместо индола 3 на стадии 3 указанное соединение 3 получали в виде светло-коричневого твердого вещества.

'и ЯМР (500 МГц, СЭСЬ): δ 7.69-7.64 (т, 3Н), 7.44 (8, 1Н), 7.27 (1, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.16 (бб, 1=8.5, 6.0 Гц, 1Н), 7.01-6.94 (т, 2Н), 4.40 (ς, 1=7.5 Гц, 2Н), 4.26 (ς, 1=8.0 Гц, 2Н), 1.57 (1, 1=8.0 Гц, 3Н), 1.57 (1, 1=7.5 Гц, 3Н); ЖХ-МС (ЕЗЦ: т/ζ 462.5 (М+Н+).

Стадия 2: Синтез этил-3-((2,6-дихлор-1-(1-этил-Ш-пиразол-4-ил)-7-фтор-Ш-индол-3-ил)тио)-2фторбензоата(4)

К раствору соединения 3 (100 мг, 0,21 ммоль) в СН₂С1₂ (3 мл) в инертной атмосфере добавляли NС8 (58 мг, 0,43 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали СН₂С1₂ (2x15 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Ж₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали (силикагель; 14-17% Е1ОАс/гексаны) с получением соединения 5 (35 мг, 33%) в виде беловатого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7.71-7.66 (т, 3Н), 7.30 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.19 (бб, 1=8.8, 6.4 Гц, 1Н), 7.04-6.97 (т, 2Н), 4.40 (ς, 1=7.2 Гц, 2Н), 4.27 (ς, 1=7.6 Гц, 2Н), 1.58 (1, 1=7.6 Гц, 3Н), 1.49 (1, 1=7.2 Гц, 3Н); ЖХ-МС (Β8Σ): т/ζ 496.7 (М+Н+).

Стадия 3: Синтез 3-((2,6-дихлор-1-(1-этил-Ш-пиразол-4-ил)-7-(фтор-Ш-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-31)

На основе способа примера 11, стадия 3, но с применением промежуточного соединения 4 вместо промежуточного соединения 4 на стадии 3, указанную натриевую соль соединения 1-31 получали в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС: т/ζ 468 (М+1).

Пример 22. Синтез натриевой соли 3-((2,6-дихлор-7-фтор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)-2фторбензойной кислоты (соединение 2-1)

Стадия 1: Синтез 6-хлор-7-фтор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-индола (2)

К перемешиваемому раствору индола 1 (соединение примера 4, стадия 1; 2,0 г, 11,8 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли 3-бромпиридин (2,9 г, 17,7 ммоль), N,N'-диметилэтилендиамин (418 мг, 4,73 ммоль), К₃РО₄ (6,3 г, 29,5 ммоль), СП (225 мг, 1,18 ммоль) при к.т. в инертной атмосфере. Смесь продували аргоном в течение 15 мин и нагревали до 140°С в запаянной пробирке в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., добавляли н-гексан (20 мл), перемешивали в течение 5 мин и затем фильтровали. Фильтрат разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали Е1ОАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали (силикагель; 10% Е1ОАс/гексаны) с получением соединения 2 (2,0 г, 69%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6): δ 8.84 (8, 1Н), 8.66 (б, 1=5.0 Гц, 1Н), 8.06-8.02 (т, 1Н), 7.74-7.72 (т, 1Н), 7.64-7.58 (т, 1Н), 7.52 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.28-7.24 (т, 1Н), 6.82 (т, 1Н).

Стадия 2: Синтез этил-3-((6-хлор-7-фтор-1-(пиридин-3-ил)-Ш-индол-3-ил)тио)-2-фторбензоата (3)

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения А (243 мг, 1,21 ммоль) в 1,2- 67 030068

дихлорэтане (8 мл) в инертной атмосфере добавляли NС8 (163 мг, 1,21 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 1 ч. К нему добавляли соединение 2 (200 мг, 0,81 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) и №11СО₃ (204 мг, 2,45 ммоль) при к.т. После 24 ч перемешивания при к.т. реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали ΕΐОАс (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали (силикагель; 10% ΕΐОАс/гексаны) с получением соединения 3 (50 мг, 9%) в виде беловатого твердого вещества.

’Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б₆): δ 8.91 (з, 1Н), 8.70 (б, 1=5.0 Гц, 1Н), 8.30 (з, 1Н), 8.18-8.15 (т, 1Н), 7.66-7.762 (т, 2Н), 7.36-7.34 (т, 2Н), 7.17-7.13 (т, 2Н), 4.34 (ц, 1=7.5 Гц, 2Н), 1.32 (1, 1=7.5 Гц, 3Н).

Стадия 3: Синтез этил-3-((2,6-дихлор-7-фтор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензоата (4)

К перемешиваемому раствору соединения 3 (50 мг, 0,11 ммоль) в Н1₂О (10 мл) в инертной атмосфере медленно добавляли 8О₂С1₂ (18 мг, 0,13 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 1 ч. После окончания реакции при помощи ТСХ реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали ΕΐОАс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили над №₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 4 (17 мг, 32%) в виде беловатого твердого вещества.

’Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6): δ 8.93 (б, 1=2.4 Гц, 1Н), 8.80 (бб, 1=4.8, 1.6 Гц, 1Н), 8.23-8.21 (т, 1Н), 7.71-7.66 (т, 2Н), 7.39-7.38 (т, 2Н), 7.20-7.18 (т, 2Н), 4.34 (ц, 1=7.2 Гц, 2Н), 1.32 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н); ЖХМС: т/ζ 479.4 (М+).

Стадия 4: Синтез натриевой соли 3-((2,6-дихлор-7-фтор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)-2фторбензойной кислоты (соединение 2-1):

К раствору соединения 4 (16 мг, 0,033 ммоль) в ТНР:воде (3:1) (4 мл) добавляли 1 М водн. раствор №О11 (0,033 мл, 0,033 ммоль) при к.т. и затем нагревали при 60°С в течение 3 ч. После окончания реакции растворитель удаляли с получением натриевой соли соединения 2-1 (16 мг, 100%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС: т/ζ 451 (М+1).

Альтернативный путь получения соединения 4:

Стадия 1: Синтез этил-3-((6-хлор-7-фтор-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензоата

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения А (1,18 г, 5,91 ммоль) в СН₂С1₂ (30 мл) в инертной атмосфере добавляли NС8 (792 мг, 5,91 ммоль) при к. т. и перемешивали в течение 1 ч. К нему добавляли индол 1 (соединение примера 4, стадия 1; 1,0 г, 5,91 ммоль) в СН₂С1₂ (20 мл) при к. т. и перемешивали в течение 4 ч. После окончания реакции при помощи ТСХ реакционную смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали СН₂С1₂ (2x60 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали (силикагель; 10% ΕΐОАс/гексаны) с получением соединения 2 (1,2 г, 55%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

’Н ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6): δ 12.60 (Ьг з, 1Н), 8.00 (б, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.61-7.57 (т, 1Н), 7.24-7.17 (т, 2Н), 7.09 (ΐ, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.90-6.86 (т, 1Н), 4.34 (ц, 1=7.5 Гц, 2Н), 1.32 (ΐ, 1=7.5 Гц, 3Н); М8: т/ζ 368.6 (М+Н+).

Синтез этил-3-((6-хлор-7-фтор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензоата (3):

К перемешиваемому раствору соединения 2 (200 мг, 0,54 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли 3бромпиридин (131 мг, 0,81 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексан (24,8 мг, 0,21 ммоль), К₃РО₄ (288 мг, 1,35 ммоль), Си(1)1 (10,3 мг, 0,05 ммоль) при к.т. в инертной атмосфере. Смесь продували аргоном в течение 15 мин и нагревали до 140°С в запаянной пробирке в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., добавляли н-гексан (6 мл), перемешивали в течение 5 мин, а затем фильтровали. Фильтрат разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ΕΐОАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали (силикагель; 1012% ΕΐОАс/гексаны) с получением соединения 3 (130 мг, 54%) в виде беловатого твердого вещества.

- 68 030068

Пример 23. Синтез 3-((2-бром-6-хлор-7-фтор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 2-2)

Стадия 1: Синтез этил-3-((2-бром-6-хлор-7-фтор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензоата (2)

К перемешиваемому раствору индола 1 (соединение примера 22, стадия 2; 60 мг, 0,13 ммоль) в СН₂С1₂ (5 мл) в инертной атмосфере добавляли NВЗ (60 мг, 0,33 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали СН₂С1₂ (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), сушили (Ж₂ЗО₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали (силикагель; 10% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения 2 (35 мг, 50%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-ф>): δ 8.91 (δ, 1Н), 8.81-8.80 (т, 1Н), 8.20 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.70-7.66 (т, 2Н), 7.40-7.37 (т, 2Н), 7.18 (ΐ, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.16-7.13 (т, 1Н), 4.33 (ς, 2Н), 1.32 (ΐ, 1=7.5 Гц, 3Н); МЗ: т/ζ 525.3 (М++ 2).

Стадия 2: Синтез 3-((2-бром-6-хлор-7-фтор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 2-2)

К перемешиваемому раствору соединения 2 (35 мг, 0,06 ммоль) в ТНР:Н₂О (1:1, 4 мл) добавляли ЫОН-Н₂О (11,2 мг, 0,26 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 5 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой (5 мл), подкисляли лимонной кислотой и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), сушили (Ж₂ЗО₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его перетирали в порошок с н-пентаном (2x5 мл) и сушили в вакууме с получением указанного соединения 2-2 (25 мг, 76%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, ЭМЗО^₆): δ 13.41 (Ьг δ, 1Н), 8.93 (δ, 1Н), 8.81-8.80 (т, 1Н), 8.20 (ά, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.70-7.64 (т, 2Н), 7.40-7.35 (т, 2Н), 7.17-7.11 (т, 2Н); ЖХ-МС (Е81): т/ζ 497.3 (М++2).

Пример 24. Синтез натриевой соли 3-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-3ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 2-3)

Стадия 1: Синтез этил-3-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензоата (3)

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения А (190 мг, 0,95 ммоль) в СН2С12 (10 мл) в инертной атмосфере добавляли NСЗ (128 мг, 0,95 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 1 ч. К нему добавляли индол 1 (соединение примера 9, стадия 2; 200 мг, 0,95 ммоль) в СН₂С1₂ (5 мл) при к. т. и перемешивали в течение 12 ч. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали СН₂С1₂ (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (100 мл), сушили (№₂ЗО₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали (хроматография на силикагеле; 5-10% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения 2 (300 мг, 77%) в виде бледно-розового твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО^₆): δ 11.91 (δ, 1Н), 7.89-7.84 (т, 1Н), 7.57 (ΐ, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.14-7.07 (т, 2Н), 6.78 (ΐ, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.35-4.29 (т, 2Н), 2.32-2.25 (т, 1Н), 1.33-1.28 (т, 3Н), 1.15-1.10 (т, 2Н), 1.081.03 (т, 2Н); ЖХ-МС (ЕЗГ): т/ζ 406.3 (М-Н+).

- 69 030068

Стадия 2: Синтез этил-3-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)-2фторбензоата(3)

К перемешиваемому раствору соединения 2 (100 мг, 0,24 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли 3бромпиридин (59,3 мг, 0,36 ммоль), транс-1,2-диаминоциклогексан (11,2 мг, 0,098 ммоль), К₃РО₄ (130 мг, 0,65 ммоль), СШ (4,6 мг, 0,024 ммоль) при к.т. в атмосфере аргона в запаянной пробирке. Раствор продували аргоном; нагревали до 140°С и перемешивали в течение 40 ч. Смесь охлаждали до к.т., добавляли нгексан (6 мл), перемешивали в течение 5 мин и затем фильтровали. Фильтрат разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили (№^О₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Его очищали (силикагель; 5-10% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения 3 (10 мг, 8,4%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8.77 (Ьг δ, 2Н), 7.81 (ά, 1=8.0 Гц,, 1Н), 7.68-7.62 (т, 1Н), 7.53-7.50 (т, 1Н), 7.25-7.23 (т, 1Н), 7.17-7.11 (т, 1Н), 6.96 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.82 (άΐ, 1=8.4, 1.6 Гц, 1Н), 4.40 (ц, 2Н), 1.65-1.60 (т, 1Н), 1.41 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н), 0.91-0.82 (т, 4Н); ЖХ-МС (ΕδI): т/ζ 485.5 (М+Н+).

Стадия 3: Синтез натриевой соли 3-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-3ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 2-3)

На основе способа примера 11, стадия 3, но с применением промежуточного соединения 3 вместо промежуточного соединения 4 на стадии 3, указанную натриевую соль соединения 2-3 получали в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС: т/ζ 457 (М+1).

Пример 25. Синтез натриевой соли 3-((1-(1-(6-аминоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-6-хлор-2-циклопропил7-фтор-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-128)

Стадия 1: Синтез трет-бутил-(6-гидроксигексил)карбамата (2)

К перемешиваемому раствору 6-аминогексан-1-ола (1 г, 8,55 ммоль) в ТНР (20 мл) добавляли Вос₂О (1,86 г, 8,55 ммоль) при к.т. в инертной атмосфере и перемешивали в течение 6 ч. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x60 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №^О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали (хроматография на силикагеле; 30% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения 2 (1 г, 54%) в виде бесцветного сиропа. Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 4.51 (Ьг δ, 1Н), 3.63 (ΐ, 1=6.4 Гц, 2Н), 3.14-3.09 (т, 2Н), 1.60-1.53 (т, 2Н), 1.52-1.48 (т, 2Н), 1.47 (δ, 9Н), 1.41-1.30 (т, 4Н); ЖХМС ^δΣ): т/ζ 118.1 (М+-Вос).

Стадия 2: Синтез трет-бутил (6-бромгексил)карбамата (3)

К перемешиваемому раствору соединения 2 (1 г, 4,61 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли РК₃Р (1,81 г, 6,91 ммоль) и СВг₄ (2,29 г, 6,91 ммоль) при к.т. в инертной атмосфере и перемешивали в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x60 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №^О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали (силикагель; 20% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения 3 (1 г, 78%) в виде бесцветного масла. Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 4.51 (Ьг δ, 1Н), 3.40 (ΐ, 1=6.8 Гц, 2Н), 3.13-3.08 (т, 2Н), 1.89-1.82 (т, 2Н), 1.52-1.42 (т, 13Н), 1.37-1.31 (т, 2Н).

Стадия 3: Синтез натриевой соли 3-((1-(1-(6-аминогексил)-1Н-пиразол-4-ил)-6-хлор-2циклопропил-7-фтор-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-128)

На основе способа примера 14, но с применением соединения 3 вместо трет-бутил(2бромэтил)карбамата, натриевую соль соединения 1-128 получали в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС: т/ζ 545 (М+1).

Пример 26. Синтез натриевой соли 3-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(1-(гекс-5-ин-1-ил)-1Нпиразол-4-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-129)

- 70 030068

На основе способа примера 12, но с применением 6-бромгекс-1-ина вместо 2-бромэтан-1-ола на стадии 1, названную натриевую соль соединения 1-129 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС: т/ζ 526 (М+1).

Пример 27. Синтез натриевой соли 3-((1-(1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1Н-пиразол-4-ил)-6-

На основе способа примера 12, но с применением 3-бром-2,2-диметилпропан-1-ола вместо 2бромэтан-1-ола на стадии 1, получали указанную натриевую соль соединения 1-130 в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: т/ζ 481 (М+1).

Пример 28. Синтез натриевой соли 3-((6-хлор-2-циклопропил-1-(1-(6-(3-(3',6'-дигидрокси-3-оксо3Н-спиро[изобензофуран-1,9'-ксантен]-5-ил)уреидо)гексил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-индол-3ил)тио)-2-фторбензойной кислоты (соединение 1-131)

К перемешиваемому раствору амина 1 (соединение примера 25; 11,1 мг, 0,020 ммоль) в СН₂С1₂ (2 мл) в инертной атмосфере добавляли флуоресцеина изотиоцианат (7,6 мг, 0,020 ммоль), а затем ОП/А (3,4 мкл, 0,020 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν₂ всю ночь. После окончания реакции смесь выпаривали досуха. Неочищенное вещество затем очищали преп. ВЭЖХ с получением 3 мг указанного соединения 1-131 в виде оранжевого твердого вещества. ЖХ-МС: т/ζ 934 (М+1).

Пример 29. Синтез 2-(3-((6-хлор-2-циклопропил-7-фтор-1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3ил)тио)-2-фторфенил)уксусной кислоты (соединение 2-7):

К перемешиваемому раствору соединения 3-((6-хлор-2-циклопропил-1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-7фтор-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты 1-34 (соединение примера 9; 30 мг, 0,058 ммоль) в толуоле (2.0 мл) в инертной атмосфере добавляли тионилхлорид (0,22 мл, 3,0 ммоль) и смесь нагревали при 85°С в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и остаток повторно суспендировали в толуоле (2,0 мл) и растворе (триметилсилил)диазометана (2,0 М в гексанах, 0,88 мл, 0,88 ммоль). После выделения газа добавляли трет-бутиловый спирт (2,0 мл), и смесь нагревали в течение 0,5 ч при 50°С. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-20% Нх/ЕЮАс). После выпаривания этих фракций остаток растворяли в 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане (0, мл), и раствор перемешивали при к.т. в

- 71 030068

течение 2 ч. Растворитель удаляли, и остаток очищали ВЭЖХ с получением заявленного соединения в виде прозрачной пленки. МЗ (ЕЗ^: т/ζ 488.0 (М+Н+).

Пример з0. Парентеральная фармацевтическая композиция

Для получения парентеральной фармацевтической композиции, приемлемой для введения инъекцией (подкожной, внутривенной), 1-100 мг растворимой в воде соли соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата растворяли в стерильной воде, а затем смешивали с 10 мл 0,9% стерильного солевого раствора. Необязательно добавляли приемлемый буфер, а также необязательные кислоту или основание для регулирования рН. Смесь включали в дозированную единичную форму, приемлемые для введения инъекцией.

Пример з1. Пероральный раствор

Для получения фармацевтической композиции для пероральной доставки достаточное количество соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли добавляли в воду (с необязательным солюбилизатором(ами), необязательным буфером(ами) и маскирующими вкус вспомогательными средствами) с обеспечением 20 мг/мл раствора.

Пример з2. Пероральная таблетка

Таблетку получали путем смешивания 20-50 мас.% соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, 20-50 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 1-10 мас.% низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и 1-10 мас.% магния стеарата или других соответствующих вспомогательных средств. Таблетки получали путем непосредственного прессования. Общую массу прессованных таблеток поддерживали при 100-500 мг.

Пример зз. Пероральная капсула

Для получения фармацевтической композиции для пероральной доставки 10-500 мг соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли смешивали с крахмалом или другой приемлемой порошковой смесью. Смесь включали в пероральную дозированную единицу, такую как твердая желатиновая капсула, которая является приемлемой для перорального введения.

В соответствии с другими вариантами осуществления 10-500 мг соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли помещали в капсулу 4 размера или в капсулу 1 размера (из гипромеллозы или твердого желатина) и капсулу закрывали.

Пример з4. Гелевая композиция для местного применения

Для получения фармацевтической гелевой композиции для местного применения соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль смешивали с гидроксипропилцеллюлозой, пропиленгликолем, изопропилмиристатом и очищенным спиртом ИЗР. Затем полученную в результате гелевую смесь включали в контейнеры, такие как тубы, которые являются приемлемыми для местного введения.

Пример з5. Анализ аутотаксина человека

Активность АТХ анализировали в концентрированной кондиционированной среде из клеток почечноклеточной карциномы человека НерзВ путем измерения количества холина, высвобожденного из субстрата, лизофосфатидилхолина (ЬРС), поскольку он расщепляется до ЬРА. Кондиционированную среду собирали из конфлюентных клеток НерзВ и концентрировали в 20 раз с использованием фильтровальных устройств Сеп1пргер-з0 (МИйроге). Для анализа ингибирования аутотаксина 10-20 мкл концентрированной кондиционированной среды инкубировали с 2,5 мкл тестируемого соединения в ЭМЗО и 72,582,5 мкл буфера 1\^о-РЙВ (100 мМ трис, рН 9, 500 мМ КаС1, 5 мМ М§С1₂, 5 мМ СаС1₂, 0,05% Тгйоп Х100, в присутствии или отсутствии 0,2% не содержащего жирные кислоты сывороточного альбумина человека) в течение 15 мин при з7°С. После 15 мин инкубации добавляли 5 мкл 2 мМ ЬРС (14:0; ЛуанО Ро1аг ^^р^άδ, № по каталогу 855575С), разбавленного в буфере й^о-РЙ-Э. до конечной концентрации 100 мкМ и инкубацию продолжали в течение 1,5-з ч при з7°С. Добавляли 100 мкл цветной смеси, содержащей 4,5 мМ 4-аминоантипирина, 2,7 мМ К-этил-К-(2-гидрокси-з-сульфопропил)-мета-толуидина, 21 единицу/мл пероксидазы хрена и з единицы/мл холиноксидазы в 50 мМ Трис, рН 8, 4,5 мМ М§С1₂ и инкубацию продолжали в течение 15 мин при комнатной температуре перед считыванием поглощения при 555 нм.

В следующей таблице представлена иллюстративная биологическая активность типичных соединений в анализе аутотаксина человека, описанного в настоящем документе.

- 72 030068

Α < 0,5 мкМ; Β > 0,5 мкМ, но < 3 мкМ; С > 3 мкМ.

Пример 36. Анализ аутотаксина в цельной крови человека

Ингибирование активности ΑΤX в цельной крови человека анализировали путем измерения концентрации 20:4 ΕΡΑ в плазме после длительной инкубации при 37°С. Кровь получали от давших разрешение людей-волонтеров в обработанные гепарином пробирки с вакуумом и добавляли аликвоты по 200 мкл в 2 мкл тестируемого соединения в ИМ8О или в ИМ8О отдельно. Некоторые из пробирок с носителем немедленно центрифугировали при 800x2 ^в течение 10 мин при 4°С и плазму удаляли для обработки с определением исходной концентрации 20:4 ΕΡΑ. Остальные образцы крови, содержащие носитель или тестируемое соединение, инкубировали при 37°С в течение 4 ч перед центрифугированием при 800x2 ^втечение 10 мин при 4°С для получения плазмы. Плазму обрабатывали для ИСМ8 следующим образом: 40 мкл плазмы удаляли, добавляли 5 объемов метанола, содержащего 125 нг/мл 17:0 ΕΡΑ, в качестве внутреннего стандарта и смесь инкубировали при -20°С в течение 10 мин перед центрифугированием при 4000x2 ^в течение 10 мин при 4°С. 150 мкл супернатанта переносили в 96-луночный планшет и разбавляли с помощью 100 мкл органического раствора (90:10:0,1 вода/ацетонитрил/гидроксид аммония) для анализа концентраций 20:4 1.ΡΑ с помощью ЬСМ8. 1.ΡΑ 20:4 и внутренний стандарт (ΡΡΑ 17:0) анализиро- 73 030068

вали на квадрупольном масс-спектрометре (АВI 8с1ех 4000рТгар) в режиме определения отрицательных ионов (Ε8β путем мониторинга множественных реакций (МКМ). Подвижные фазы содержали 0,1% гидроксида аммония в 90% воды/10% ацетонитрила (растворитель А) и 0,1% гидроксида аммония в 90% ацетонитрила/10% воды (растворитель В). Скорость потока поддерживали при 0,8 мл/мин, и суммарное время прогона составляло 3 мин. Аналиты разделяли с использованием линейного градиента следующим образом: 1) подвижную фазу удерживали в течение 0,5 мин при 10% В; 2) В повышали от 10 до 90% в течение следующей 1 мин; 3) В удерживали постоянным в течение 0,5 мин при 90% и 4) В возвращали до начальных состояний градиента.

Примеры и варианты осуществления, описанные в настоящем документе, представлены исключительно в иллюстративных целях, и различные модификации или изменения, предлагаемые специалистами в данной области, должны быть включены в идею и рамки настоящей заявки, а также в объем прилагаемой формулы изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, характеризующееся следующей структурой, или его фармацевтически приемлемая

соль:

где К представляет собой Р, С1, Вг, I, -СЫ, -ОН, -СН₃, -СР₃, -СЭ₃, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСР₃ или -ОСН2СР3;

К³ представляет собой Р, С1, Вг, I, -СЫ, -ОН, -СН₃, -СР₃, -СЭ₃, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСР₃ или -ОСН2СР3;

представляет собой СР или Ы;

К^А представляет собой Н, Р, С1, -СЫ, -ОН, -ОСН₃, -ОСР₃, -СН₃, -СР₃ или -СП₃;

Ь¹ отсутствует или представляет собой -СН₂-;

К^В представляет собой Н, С1-С₆алкил, С1-С₆фторалкил или С1-С₆дейтероалкил.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К^В представляет собой С₁С6алкил.
3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где К^В представляет собой -СН3, -СН2СН3 или -СН2СН2СН3.
4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где К² представляет собой С1;

К³ представляет собой Р или С1.
5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь¹ представляет собой -СН2-.
6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь¹ отсутствует.
7. Соединение, представляющее собой

3 -((2,6-дихлор-7-фтор-1-(1 -пропил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)-2-фторбензойная кислота; 3 -((2,6-дихлор-7-фтор-1-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-3 -ил)тио)-2-фторбензойная кислота;

3 -((2,6-дихлор-1-(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1 Н-индол-3 -ил)тио)-2-фторбензойная кислота; или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Фармацевтически приемлемая соль соединения, характеризующегося следующей структурой:

где К² представляет собой С1;

К³ представляет собой Р;

представляет собой СР или Ы;

К^А представляет собой Н;

Ь¹ отсутствует или представляет собой -СН₂-;

К^В представляет собой С1-С₆алкил.
9. Фармацевтически приемлемая соль по п.8, где К^В представляет собой -СН₃, -СН₂СН₃ или -СН2СН2СН3,

- 74 030068

и фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль натрия, соль кальция, соль калия, соль магния, соль меглумина, соль Ν-метилглюкамина или соль аммония.
10. Фармацевтически приемлемая соль по п.8, где К^В представляет собой -СН₂СН₃ или -СН₂СН₂СН₃,

и фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль натрия.
11. Фармацевтически приемлемая соль по п.8, представляющая собой натриевую соль 3-((2,6дихлор-7 -фтор-1-(1 -пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3 -ил)тио)-2-фторбензойной кислоты.
12. Фармацевтически приемлемая соль по п.8, представляющая собой натриевую соль 3-((2,6дихлор-7-фтор-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты.
13. Фармацевтически приемлемая соль по п.8, представляющая собой натриевую соль 3-((2,6дихлор-1-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-индол-3-ил)тио)-2-фторбензойной кислоты.
14. Фармацевтическая композиция для лечения фиброза или рака, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-13 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное средство.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, причем фармацевтическая композиция составлена для введения млекопитающему путем внутривенного введения, подкожного введения, перорального введения, ингаляции, назального введения, кожного введения или офтальмического введения.
16. Фармацевтическая композиция по п.14, причем фармацевтическая композиция находится в форме таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, суспензии, геля, дисперсии, раствора, эмульсии, мази или лосьона.
17. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-13 в лечении злокачественной опухоли у млекопитающего.
18. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-13 в лечении фиброза у млекопитающего.