JP2016537389A - オートタキシン阻害剤化合物 - Google Patents
オートタキシン阻害剤化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016537389A JP2016537389A JP2016533532A JP2016533532A JP2016537389A JP 2016537389 A JP2016537389 A JP 2016537389A JP 2016533532 A JP2016533532 A JP 2016533532A JP 2016533532 A JP2016533532 A JP 2016533532A JP 2016537389 A JP2016537389 A JP 2016537389A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- thio
- indol
- pyrazol
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 553
- 229940122849 Autotaxin inhibitor Drugs 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 71
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 32
- -1 L 1 is absent Chemical group 0.000 claims description 128
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 123
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 117
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 97
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 75
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 45
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 39
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 36
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 36
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 32
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 26
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 25
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 22
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 17
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 16
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- KOCAUNIBIIJPAY-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-2-cyano-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)CCC)C#N)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 KOCAUNIBIIJPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006747 (C2-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 6
- WSYHMZGUKCDJFT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-6-chloro-7-fluoro-1-pyridin-3-ylindol-3-yl)sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F)Cl)F)C=1C=NC=CC1 WSYHMZGUKCDJFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JVJBBGAETSKIOQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2,6-dichloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F)Cl)F)C=1C=NN(C1)CC JVJBBGAETSKIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XKZONGFBKCVJIJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2,6-dichloro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound C1=NN(CCC)C=C1N1C2=CC(Cl)=CC=C2C(SC=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=C1Cl XKZONGFBKCVJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NMDFAQXLJQRHMS-UHFFFAOYSA-N 3-[2,6-dichloro-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound C1=NN(CCC)C=C1N1C2=C(F)C(Cl)=CC=C2C(SC=2C(=C(C(O)=O)C=CC=2)F)=C1Cl NMDFAQXLJQRHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CHFTWRTZSPUBLH-UHFFFAOYSA-N 3-[2,6-dichloro-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC CHFTWRTZSPUBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AQYXZSLWKGMODC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-2-cyclopropyl-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)CCC)C1CC1)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 AQYXZSLWKGMODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZGMRPBQYGJRCSH-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-2-cyclopropyl-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCC)C1CC1)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 ZGMRPBQYGJRCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 5
- KMKNLPHJEJMJOM-UHFFFAOYSA-N 3-[2,6-dichloro-7-fluoro-1-(1-methylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F)Cl)F)C=1C=NN(C1)C KMKNLPHJEJMJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SAHGEMBFMJNJBH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-bromo-6-chloro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound BrC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)C=1C=NN(C1)CCC SAHGEMBFMJNJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BQMMCRXYIIKAOB-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-2-cyclopropyl-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CC)C1CC1)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F BQMMCRXYIIKAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVMQTLLAGLHIKA-UHFFFAOYSA-N 6-[6-chloro-2-cyclopropyl-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CC)C1CC1)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O JVMQTLLAGLHIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- SOVLUELSMIRMNB-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dichloro-7-fluoro-1-pyridin-3-ylindol-3-yl)sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F)Cl)F)C=1C=NC=CC1 SOVLUELSMIRMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KKJFSHJWWLQTLF-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-cyclopropyl-7-fluoro-1-pyridin-3-ylindol-3-yl)sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NC=CC=1)C1CC1)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC=1)F KKJFSHJWWLQTLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KTYKEXDWYCABHF-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[1-(2-aminoethyl)pyrazol-4-yl]-6-chloro-2-cyclopropyl-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound NCCN1N=CC(=C1)N1C(=C(C2=CC=C(C(=C12)F)Cl)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F)C1CC1 KTYKEXDWYCABHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DQTBLWSPQCAUDQ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[1-(2-carbamoyloxyethyl)pyrazol-4-yl]-6-chloro-2-cyclopropyl-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound C(N)(=O)OCCN1N=CC(=C1)N1C(=C(C2=CC=C(C(=C12)F)Cl)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F)C1CC1 DQTBLWSPQCAUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NLLDWNTWQXLYJQ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[1-(3-carboxypropyl)pyrazol-4-yl]-6-chloro-2-cyclopropyl-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound C(=O)(O)CCCN1N=CC(=C1)N1C(=C(C2=CC=C(C(=C12)F)Cl)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F)C1CC1 NLLDWNTWQXLYJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GQVSMWUXZKOCGP-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[1-(4-amino-4-oxobutyl)pyrazol-4-yl]-6-chloro-2-cyclopropyl-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound NC(CCCN1N=CC(=C1)N1C(=C(C2=CC=C(C(=C12)F)Cl)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F)C1CC1)=O GQVSMWUXZKOCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HHKSNXCCWSWZRQ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[1-[2-(carbamoylamino)ethyl]pyrazol-4-yl]-6-chloro-2-cyclopropyl-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCNC(=O)N)C1CC1)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F HHKSNXCCWSWZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AKPNMORVNGXMAR-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-2-cyclopropyl-1-[1-[6-[(3',6'-dihydroxy-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-5-yl)carbamoylamino]hexyl]pyrazol-4-yl]-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C=1)CCCCCCNC(=O)NC=1C=C2C(OC3(C4=CC=C(C=C4OC=4C=C(C=CC3=4)O)O)C2=CC=1)=O)C1CC1)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC=1)F AKPNMORVNGXMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BXVVWSMGIFMPDK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-2-cyclopropyl-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCC)C1CC1)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F BXVVWSMGIFMPDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IIMOPZDZUCECRV-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-2-cyclopropyl-7-fluoro-1-(1H-pyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NNC1)C1CC1)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F IIMOPZDZUCECRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BQMMCRXYIIKAOB-ZBJDZAJPSA-N 3-[6-chloro-2-cyclopropyl-7-fluoro-1-[1-(1,1,2,2,2-pentadeuterioethyl)pyrazol-4-yl]indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C=1)C(C([2H])([2H])[2H])([2H])[2H])C1CC1)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC=1)F BQMMCRXYIIKAOB-ZBJDZAJPSA-N 0.000 claims description 3
- XLYDPYXDKFQHGA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-2-cyclopropyl-7-fluoro-1-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-4-yl]indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CC(F)(F)F)C1CC1)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F XLYDPYXDKFQHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PMYABKQWACWHAZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-2-cyclopropyl-7-fluoro-1-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCO)C1CC1)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F PMYABKQWACWHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YKZDBHMPBGUICX-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-2-cyclopropyl-7-fluoro-1-[1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)pyrazol-4-yl]indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OCC(CN1N=CC(=C1)N1C(=C(C2=CC=C(C(=C12)F)Cl)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F)C1CC1)(C)C YKZDBHMPBGUICX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims description 2
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 82
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 65
- 102100021977 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Human genes 0.000 abstract description 32
- 108050004000 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 abstract description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 27
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 130
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 128
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 101
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 98
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 97
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 84
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 72
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 70
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 68
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 63
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 63
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 59
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 55
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 37
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 36
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 36
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 35
- PZNQCUTWWHVBAK-UHFFFAOYSA-N ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C=1SC=1C(=C(C(=O)OCC)C=CC=1)F)Cl)F)C=1C=NC=CC=1 Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C=1SC=1C(=C(C(=O)OCC)C=CC=1)F)Cl)F)C=1C=NC=CC=1 PZNQCUTWWHVBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 26
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 25
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 24
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 24
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- AKLMJAAHRPOLKF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-fluorobenzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1F AKLMJAAHRPOLKF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- XGRLSUFHELJJAB-JGSYTFBMSA-M sodium;[(2r)-2-hydroxy-3-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)([O-])=O XGRLSUFHELJJAB-JGSYTFBMSA-M 0.000 description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VNFNMDXPVGOSGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-chloro-2-cyclopropyl-7-fluoro-1-pyridin-3-ylindol-3-yl)sulfanyl-2-fluorobenzoate Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NC=CC=1)C1CC1)SC=1C(=C(C(=O)OCC)C=CC=1)F VNFNMDXPVGOSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 17
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 17
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XIONPTXCOGXJBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-bromo-6-chloro-7-fluoro-1-pyridin-3-ylindol-3-yl)sulfanyl-2-fluorobenzoate Chemical compound BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C(=O)OCC)C=CC1)F)Cl)F)C=1C=NC=CC1 XIONPTXCOGXJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- KZMQZNAMQSWTRW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-fluoro-3-sulfanylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(S)=C1F KZMQZNAMQSWTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 14
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- OSTIHFXUTPZJQL-UHFFFAOYSA-N fluoro benzoate Chemical compound FOC(=O)C1=CC=CC=C1 OSTIHFXUTPZJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 9
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 9
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 9
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 9
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 9
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 9
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 9
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 9
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 9
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 9
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 9
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 9
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- AMECUXSAJFTCIP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2,6-dichloro-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoate Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)OCC)C=CC1)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC AMECUXSAJFTCIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LKVYCBRONAKROJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindole Chemical compound ClC1=CC=C2C=CN(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CC LKVYCBRONAKROJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 7
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 5
- AHMASWNKUPTGAT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-propylpyrazole Chemical compound CCCN1C=C(Br)C=N1 AHMASWNKUPTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- NPBHHWFDSGMQHC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-fluoro-3-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(SCC=2C=CC(OC)=CC=2)=C1F NPBHHWFDSGMQHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- IPMSARLBJARXSC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-ethylpyrazole Chemical compound CCN1C=C(Br)C=N1 IPMSARLBJARXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methanethiol Chemical compound COC1=CC=C(CS)C=C1 PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LIDBMZYKSAXTQG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2-sulfamoylethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCCS(N)(=O)=O)C=CC=1 LIDBMZYKSAXTQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBUJVRUEFSOABM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-cyclopropyl-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindole Chemical compound ClC1=CC=C2C=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CC)C1CC1 RBUJVRUEFSOABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010022198 alkylglycerophosphoethanolamine phosphodiesterase Proteins 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- GQNWAVFXHZEZKP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-fluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1F GQNWAVFXHZEZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGANYRZUHNIRAM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-sulfanylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(S)=C1 SGANYRZUHNIRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTRCMUHKAGCTI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-4-chloro-3-fluorophenyl)-2-chloroethanone Chemical compound NC1=C(F)C(Cl)=CC=C1C(=O)CCl JMTRCMUHKAGCTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INCAQIRDTKGRNM-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-1h-indole Chemical compound C1CC1C1=CC2=CC=CC=C2N1 INCAQIRDTKGRNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 2-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1I UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC3=C(S2)C=CC=C3)C=CC=1 WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MROVZCRMXJZHCN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCCO)C=CC=1 MROVZCRMXJZHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTNULXUEOJMRKZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)benzamide Chemical compound N=1NN=NC=1CNC(C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)=O VTNULXUEOJMRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJPUKTJEFOXMJX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2(CC2)CO)C=CC=1 FJPUKTJEFOXMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVKURTLVTLRSSM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1F UVKURTLVTLRSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWBTZHDDWRNOQH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1F XWBTZHDDWRNOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminoantipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole Chemical compound BrC=1C=NNC=1 WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 2
- FZWURCFDRIYZDP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-cyclopropyl-7-fluoro-1-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-4-yl]indole Chemical compound FC1=C2N(C3=CN(CC(F)(F)F)N=C3)C(=CC2=CC=C1Cl)C1CC1 FZWURCFDRIYZDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPEAQMMQYFSXKX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=C(Cl)C=CC2=C1NC=C2 OPEAQMMQYFSXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- YATKJRKHOQJJKV-UHFFFAOYSA-N Fc1c(Cl)ccc2cc([nH]c12)C1CC1 Chemical compound Fc1c(Cl)ccc2cc([nH]c12)C1CC1 YATKJRKHOQJJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710199133 Nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase Proteins 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- RWQJLIWMOBYOTI-AWEZNQCLSA-N [(3S)-3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxypiperidin-1-yl]-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CN(CCC1)C(=O)C=1C=NC=CC=1 RWQJLIWMOBYOTI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFFZDTXWJPSZGM-UHFFFAOYSA-M [Na+].ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NC=CC=1)C1CC1)SC=1C(=C(C(=O)[O-])C=CC=1)F Chemical compound [Na+].ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NC=CC=1)C1CC1)SC=1C(=C(C(=O)[O-])C=CC=1)F WFFZDTXWJPSZGM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KCYUETJEDJXYII-UHFFFAOYSA-M [Na+].ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NNC=1)C1CC1)SC=1C(=C(C(=O)[O-])C=CC=1)F Chemical compound [Na+].ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NNC=1)C1CC1)SC=1C(=C(C(=O)[O-])C=CC=1)F KCYUETJEDJXYII-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PJZBVYSUNLKWDR-UHFFFAOYSA-M [Na+].ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C=1SC=1C(=C(C(=O)[O-])C=CC=1)F)Cl)F)C=1C=NC=CC=1 Chemical compound [Na+].ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C=1SC=1C(=C(C(=O)[O-])C=CC=1)F)Cl)F)C=1C=NC=CC=1 PJZBVYSUNLKWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 125000005345 deuteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIPUHAHGLJKIPK-UHFFFAOYSA-N dicyclopropylmethanone Chemical compound C1CC1C(=O)C1CC1 BIPUHAHGLJKIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- LCKCBORLSQIJSH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-chloro-7-fluoro-1-pyridin-3-ylindol-3-yl)sulfanyl-2-fluorobenzoate Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CN(C2=C1F)C=1C=NC=CC=1)SC=1C(=C(C(=O)OCC)C=CC=1)F LCKCBORLSQIJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMIMMLOFAGRPPZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[6-chloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoate Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CN(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CC)SC=1C(=C(C(=O)OCC)C=CC1)F IMIMMLOFAGRPPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclopropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1C[CH-]1 VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRVBCPSQQSBLJP-UHFFFAOYSA-N methyl 6-sulfanylidene-1h-pyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(=S)N1 SRVBCPSQQSBLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-bromoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCBr TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RKOUFQLNMRAACI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-iodoethane Chemical compound FC(F)(F)CI RKOUFQLNMRAACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRKCFPJULOZCQM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2,6-dichloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorophenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C=1SC=1C(=C(C=CC=1)C1(CC1)C(=O)O)F)Cl)F)C=1C=NN(C=1)CC IRKCFPJULOZCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHZYNLLEYZMCAX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2,6-dichloro-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorophenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C=1SC=1C(=C(C=CC=1)C1(CC1)C(=O)O)F)Cl)F)C=1C=NN(C=1)CCC HHZYNLLEYZMCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJEIUSATZYXNKY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-bromo-6-chloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorophenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C=CC1)C1(CC1)C(=O)O)F)Cl)F)C=1C=NN(C1)CC JJEIUSATZYXNKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIAZAHSNONYUIJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-bromo-6-chloro-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorophenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C=CC1)C1(CC1)C(=O)O)F)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC FIAZAHSNONYUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIGYHEQKZFSJKM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[6-chloro-2-cyano-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorophenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CC)C#N)SC=1C(=C(C=CC1)C1(CC1)C(=O)O)F OIGYHEQKZFSJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEQFESIVNPPHIP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[6-chloro-2-cyano-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorophenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCC)C#N)SC=1C(=C(C=CC1)C1(CC1)C(=O)O)F YEQFESIVNPPHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JENMLUJWGFAOQG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[6-chloro-2-cyclopropyl-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorophenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CC)C1CC1)SC=1C(=C(C=CC1)C1(CC1)C(=O)O)F JENMLUJWGFAOQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCEIOQHUUSFRBK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[6-chloro-2-cyclopropyl-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorophenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCC)C1CC1)SC=1C(=C(C=CC1)C1(CC1)C(=O)O)F LCEIOQHUUSFRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTFLCXXQVBPCL-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[2,6-dichloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanylpyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C1(CC1)C(=O)O)Cl)F)C=1C=NN(C1)CC ACTFLCXXQVBPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZFHLHCAPSTBH-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[2,6-dichloro-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylpyridin-2-yl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C=1SC1=CC=CC(=N1)C1(CC1)C(=O)O)Cl)F)C=1C=NN(C=1)CCC UHZFHLHCAPSTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBAHXNSORRGCQA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-fluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1F RBAHXNSORRGCQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBTITARLOCZPDU-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2NC(C#N)=CC2=C1 CBTITARLOCZPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEKQCIDUCLRLNH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indole Chemical compound ClC=1N(C2=CC(=CC=C2C=1)Cl)C=1C=NN(C=1)CCC WEKQCIDUCLRLNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUFBKANNFIKCBB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-1h-indole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(Cl)=CC2=C1 QUFBKANNFIKCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIEAIDCZEZGMJP-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromopyrazol-1-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1C=C(Br)C=N1 DIEAIDCZEZGMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHIBOSDZDHKBY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2,6-dichloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorophenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C=CC1)C(C(=O)O)(C)C)F)Cl)F)C=1C=NN(C1)CC ZKHIBOSDZDHKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VURCLITUYUEGJA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2,6-dichloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorophenyl]acetic acid Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C=CC1)CC(=O)O)F)Cl)F)C=1C=NN(C1)CC VURCLITUYUEGJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKPLIKYIVPBST-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2,6-dichloro-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorophenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C=CC1)C(C(=O)O)(C)C)F)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC UWKPLIKYIVPBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGIPOQOJWFYNFT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2,6-dichloro-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorophenyl]acetic acid Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C=CC1)CC(=O)O)F)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC MGIPOQOJWFYNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYSPBAOGQICSLZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-bromo-6-chloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorophenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C=CC1)C(C(=O)O)(C)C)F)Cl)F)C=1C=NN(C1)CC VYSPBAOGQICSLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNWVMCJPRHSACC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-bromo-6-chloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorophenyl]acetic acid Chemical compound BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C=1SC=1C(=C(C=CC=1)CC(=O)O)F)Cl)F)C=1C=NN(C=1)CC QNWVMCJPRHSACC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZOUTVQYGJNKBU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-bromo-6-chloro-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorophenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C=CC1)C(C(=O)O)(C)C)F)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC LZOUTVQYGJNKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRUJNYKRIRCUNU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-bromo-6-chloro-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorophenyl]acetic acid Chemical compound BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C=CC1)CC(=O)O)F)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC CRUJNYKRIRCUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NENXBGCXGQBDQF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-chloro-2-cyano-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorophenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CC)C#N)SC=1C(=C(C=CC1)C(C(=O)O)(C)C)F NENXBGCXGQBDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZBXWANZVOAOKT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-chloro-2-cyano-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorophenyl]acetic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CC)C#N)SC=1C(=C(C=CC1)CC(=O)O)F IZBXWANZVOAOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUPLKJQEHXUYCM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-chloro-2-cyano-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorophenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCC)C#N)SC=1C(=C(C=CC1)C(C(=O)O)(C)C)F XUPLKJQEHXUYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCNFPZTVNMWMB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-chloro-2-cyano-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorophenyl]acetic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCC)C#N)SC=1C(=C(C=CC1)CC(=O)O)F LJCNFPZTVNMWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLCFWSHAWPIFD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-chloro-2-cyclopropyl-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorophenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CC)C1CC1)SC=1C(=C(C=CC1)C(C(=O)O)(C)C)F YJLCFWSHAWPIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYHJYCKBNDRROO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-chloro-2-cyclopropyl-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorophenyl]acetic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CC)C1CC1)SC=1C(=C(C=CC1)CC(=O)O)F QYHJYCKBNDRROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYZYWKFEXCDSQR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-chloro-2-cyclopropyl-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorophenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCC)C1CC1)SC=1C(=C(C=CC1)C(C(=O)O)(C)C)F DYZYWKFEXCDSQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYEXZZVLQGEQAU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-chloro-2-cyclopropyl-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorophenyl]acetic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCC)C1CC1)SC=1C(=C(C=CC1)CC(=O)O)F UYEXZZVLQGEQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHOKARIRQPHBNS-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[2,6-dichloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanylpyridin-2-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(C(=O)O)(C)C)Cl)F)C=1C=NN(C1)CC ZHOKARIRQPHBNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOCDJIRMBISVFP-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[2,6-dichloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanylpyridin-2-yl]acetic acid Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)CC(=O)O)Cl)F)C=1C=NN(C1)CC JOCDJIRMBISVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAPLERMPGQOBCK-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[2,6-dichloro-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylpyridin-2-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(C(=O)O)(C)C)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC RAPLERMPGQOBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKOJJFXLJGY-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[2,6-dichloro-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylpyridin-2-yl]acetic acid Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)CC(=O)O)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC GOQYKOJJFXLJGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPRQXVPYQGBZON-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(Br)=CC2=C1 ZPRQXVPYQGBZON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZHNVUMFPGVHW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(Cl)=CC2=C1 HBZHNVUMFPGVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 2-nitrotoluene Chemical class CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- KHSACZVQYSVGDJ-UHFFFAOYSA-N 2h-indole Chemical compound C1=CC=CC2=NCC=C21 KHSACZVQYSVGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRKMCAJWJFVTOE-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-cyano-7-fluoro-1-pyridin-3-ylindol-3-yl)sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NC=CC1)C#N)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F BRKMCAJWJFVTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQGWROHRVYSPW-UHFFFAOYSA-N 3-(n-ethyl-3-methylanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(C)=C1 ZTQGWROHRVYSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLKOKRIUNANODX-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[1-(6-aminohexyl)pyrazol-4-yl]-6-chloro-2-cyclopropyl-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound NCCCCCCN1N=CC(=C1)N1C(=C(C2=CC=C(C(=C12)F)Cl)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC=1)F)C1CC1 GLKOKRIUNANODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFROZWIFJYABHS-UHFFFAOYSA-N 3-[2,6-dichloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)F)C=1C=NN(C1)CC XFROZWIFJYABHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBJSETGDALSTGL-UHFFFAOYSA-N 3-[2,6-dichloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound ClC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)C=1C=NN(C1)CC QBJSETGDALSTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORRFMJEBWGULL-UHFFFAOYSA-N 3-[2,6-dichloro-1-(1-methylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound ClC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)C=1C=NN(C1)C JORRFMJEBWGULL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHOOZBPHIBQTIC-UHFFFAOYSA-N 3-[2,6-dichloro-7-fluoro-1-(1-methylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)F)C=1C=NN(C1)C DHOOZBPHIBQTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQHCBFWZVYHCO-UHFFFAOYSA-N 3-[2,6-dichloro-7-fluoro-1-(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F)Cl)F)C=1C=NN(C1)C(C)C AZQHCBFWZVYHCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RINUKXBOVBJIFZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2,6-dichloro-7-fluoro-1-(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)F)C=1C=NN(C1)C(C)C RINUKXBOVBJIFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAJRHNHZVABFBP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-chloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound NC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F)Cl)F)C=1C=NN(C1)CC YAJRHNHZVABFBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRYSTRUFVDKNOS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-chloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound NC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)F)C=1C=NN(C1)CC JRYSTRUFVDKNOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBOJPBGXIVZKLB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-bromo-6-chloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F)Cl)F)C=1C=NN(C1)CC QBOJPBGXIVZKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMQWURWKISPJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-bromo-6-chloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)F)C=1C=NN(C1)CC QMQWURWKISPJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGFSJAJMKSVRBT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-bromo-6-chloro-7-fluoro-1-(1-methylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C=1SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC=1)F)Cl)F)C=1C=NN(C=1)C MGFSJAJMKSVRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZNFUIZSBOYLE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-bromo-6-chloro-7-fluoro-1-(1-methylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C=1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1)Cl)F)C=1C=NN(C=1)C KRZNFUIZSBOYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCMJNECNQADJBY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-bromo-6-chloro-7-fluoro-1-(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C=1SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC=1)F)Cl)F)C=1C=NN(C=1)C(C)C ZCMJNECNQADJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHJDDCDLOSNNQP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-bromo-6-chloro-7-fluoro-1-(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)F)C=1C=NN(C1)C(C)C ZHJDDCDLOSNNQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXBRKOSPDDJOCH-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoro-2-methoxyindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CC)OC)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F HXBRKOSPDDJOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPNGGPOSGDRDLS-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoro-2-methoxyindol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CC)OC)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 ZPNGGPOSGDRDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYYOZWTNUJDSP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-2-cyano-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CC)C#N)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F SOYYOZWTNUJDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNDGPJYEVWCDPB-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-2-cyano-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CC)C#N)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 BNDGPJYEVWCDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZVPCHHFCCPYSV-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-2-cyano-7-fluoro-1-(1-methylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C=1)C)C#N)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC=1)F LZVPCHHFCCPYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWNFBLQCQOCM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-2-cyano-7-fluoro-1-(1-methylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C=1)C)C#N)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1 XXJWNFBLQCQOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXAFGAMTJVMWMZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-2-cyano-7-fluoro-1-(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C=1)C(C)C)C#N)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC=1)F TXAFGAMTJVMWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCHUBCNTEPLLMT-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-2-cyano-7-fluoro-1-(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)C(C)C)C#N)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 WCHUBCNTEPLLMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGFIIYAWNLKWFP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-2-cyano-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCC)C#N)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F AGFIIYAWNLKWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGUFKKIVQAKYTO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-2-cyano-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCC)C#N)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 WGUFKKIVQAKYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRTXORQFFTWBAW-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-2-cyclopropyl-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C=1)CC)C1CC1)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1 XRTXORQFFTWBAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMCJUKFDRIDPJ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-2-cyclopropyl-1-(1-methylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C=1)C)C1CC1)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1 YZMCJUKFDRIDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOQKQOSYZGCOPH-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-2-cyclopropyl-1-(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C=1)C(C)C)C1CC1)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1 NOQKQOSYZGCOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCFNSHHLEUPCEO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-7-fluoro-2-methoxy-1-(1-methylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)C)OC)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 CCFNSHHLEUPCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVGWFWSRNCWEIL-UHFFFAOYSA-N 3-[6-chloro-7-fluoro-2-methoxy-1-(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)C(C)C)OC)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 SVGWFWSRNCWEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPMSARLBJARXSC-ZBJDZAJPSA-N 4-bromo-1-(1,1,2,2,2-pentadeuterioethyl)pyrazole Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C([2H])([2H])N1C=C(Br)C=N1 IPMSARLBJARXSC-ZBJDZAJPSA-N 0.000 description 1
- ODBMLKPFRGSZSG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazole Chemical compound FC(F)(F)CN1C=C(Br)C=N1 ODBMLKPFRGSZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXJSDKIJPVSPKF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methylpyrazole Chemical compound CN1C=C(Br)C=N1 IXJSDKIJPVSPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- YTYIMDRWPTUAHP-UHFFFAOYSA-N 6-Chloroindole Chemical compound ClC1=CC=C2C=CNC2=C1 YTYIMDRWPTUAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRNNGQQSFSDGAF-UHFFFAOYSA-N 6-[1-[1-(4-amino-3,3-dimethyl-4-oxobutyl)pyrazol-4-yl]-6-chloro-2-cyclopropyl-7-fluoroindol-3-yl]sulfanylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound NC(C(CCN1N=CC(=C1)N1C(=C(C2=CC=C(C(=C12)F)Cl)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)C1CC1)(C)C)=O VRNNGQQSFSDGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQPPWSYLJSRBK-UHFFFAOYSA-N 6-[1-[1-(4-amino-4-oxobutyl)pyrazol-4-yl]-6-chloro-2-cyclopropyl-7-fluoroindol-3-yl]sulfanylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound NC(CCCN1N=CC(=C1)N1C(=C(C2=CC=C(C(=C12)F)Cl)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)C1CC1)=O HIQPPWSYLJSRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNAVRWUKDWBMTK-UHFFFAOYSA-N 6-[2,6-dichloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C=1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)F)C=1C=NN(C=1)CC GNAVRWUKDWBMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEHPFRLYLRIUBQ-UHFFFAOYSA-N 6-[2,6-dichloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound ClC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)C=1C=NN(C1)CC HEHPFRLYLRIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLEUWMWFKXPCMB-UHFFFAOYSA-N 6-[2,6-dichloro-1-(1-methylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound ClC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)C=1C=NN(C1)C BLEUWMWFKXPCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATZSTQGVNBBLPS-UHFFFAOYSA-N 6-[2,6-dichloro-1-(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound ClC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)C=1C=NN(C1)C(C)C ATZSTQGVNBBLPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQYNJUZFGBTRO-UHFFFAOYSA-N 6-[2,6-dichloro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound ClC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)C=1C=NN(C1)CCC ULQYNJUZFGBTRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVVBNERIAXNYTN-UHFFFAOYSA-N 6-[2-amino-6-chloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)F)C=1C=NN(C1)CC GVVBNERIAXNYTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAHLFTADETYDTR-UHFFFAOYSA-N 6-[2-bromo-6-chloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)F)C=1C=NN(C1)CC OAHLFTADETYDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTXSKVJSJJHUAL-UHFFFAOYSA-N 6-[6-chloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-2-methoxyindol-3-yl]sulfanylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)CC)OC)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O TTXSKVJSJJHUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBEFSGJZWIIPIX-UHFFFAOYSA-N 6-[6-chloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoro-2-methoxyindol-3-yl]sulfanylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CC)OC)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O MBEFSGJZWIIPIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNHSBPYOBVPJNM-UHFFFAOYSA-N 6-[6-chloro-2-cyano-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CC)C#N)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O VNHSBPYOBVPJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFFDWLDEZLTSV-UHFFFAOYSA-N 6-[6-chloro-2-cyano-7-fluoro-1-(1-methylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C=1)C)C#N)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O WDFFDWLDEZLTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIIZJECGBDOOTH-UHFFFAOYSA-N 6-[6-chloro-2-cyano-7-fluoro-1-(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C=1)C(C)C)C#N)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O PIIZJECGBDOOTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAZZUMBSOJXXPR-UHFFFAOYSA-N 6-[6-chloro-2-cyano-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCC)C#N)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O HAZZUMBSOJXXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLWKNTZGLRTMNU-UHFFFAOYSA-N 6-[6-chloro-2-methoxy-1-(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)C(C)C)OC)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O BLWKNTZGLRTMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAPAFHNNWRMUNJ-UHFFFAOYSA-N 6-[6-chloro-7-fluoro-2-methoxy-1-(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)C(C)C)OC)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O IAPAFHNNWRMUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexan-1-ol Chemical compound NCCCCCCO SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDNFOERVYIUQPG-UHFFFAOYSA-N 6-bromohex-1-yne Chemical compound BrCCCCC#C WDNFOERVYIUQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CENVPIZOTHULGJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2CC(=O)NC2=C1 CENVPIZOTHULGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLUAHIMYMFJMBB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indole Chemical compound ClC1=CC=C2C=CN(C2=C1)C=1C=NN(C1)CCC RLUAHIMYMFJMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMJYIQSMYNJEP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indole Chemical compound ClC1=CC=C2C=CN(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCC CLMJYIQSMYNJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYWXOJWQQQWKAJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-fluoro-1-pyridin-3-ylindole Chemical compound ClC1=CC=C2C=CN(C2=C1F)C=1C=NC=CC=1 TYWXOJWQQQWKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101001053395 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 4, vacuolar Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 238000006159 Bartoli reaction Methods 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- LMKZTNHWCHQRSB-UHFFFAOYSA-N BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)F)C=1C=NN(C1)C Chemical compound BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)F)C=1C=NN(C1)C LMKZTNHWCHQRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMFQRKTRUMEJJ-UHFFFAOYSA-N BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)F)C=1C=NN(C1)C(C)C Chemical compound BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)F)C=1C=NN(C1)C(C)C GAMFQRKTRUMEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCSWLMUIDWKLAJ-UHFFFAOYSA-N BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC Chemical compound BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC QCSWLMUIDWKLAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLTMTYRHXGLDKA-UHFFFAOYSA-N BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC Chemical compound BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC HLTMTYRHXGLDKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTGUIQQLJGNJPA-UHFFFAOYSA-N BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC Chemical compound BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC CTGUIQQLJGNJPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KURKBMSCROZEGE-UHFFFAOYSA-N BrC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)C=1C=NN(C1)C Chemical compound BrC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)C=1C=NN(C1)C KURKBMSCROZEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOTXDJGBQJZEFY-UHFFFAOYSA-N BrC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)C=1C=NN(C1)C(C)C Chemical compound BrC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)C=1C=NN(C1)C(C)C ZOTXDJGBQJZEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTCXUVLLOMEAMD-UHFFFAOYSA-N BrC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)C=1C=NN(C1)CC Chemical compound BrC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)C=1C=NN(C1)CC DTCXUVLLOMEAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGYCPAVRYSPFHX-UHFFFAOYSA-N BrC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)C=1C=NN(C1)CCC Chemical compound BrC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)C=1C=NN(C1)CCC LGYCPAVRYSPFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUOPBAAFSSKBF-UHFFFAOYSA-N BrC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)C=1C=NN(C1)C Chemical compound BrC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)C=1C=NN(C1)C TUUOPBAAFSSKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHJVLEBYAZBQJQ-UHFFFAOYSA-N BrC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)C=1C=NN(C1)C(C)C Chemical compound BrC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)C=1C=NN(C1)C(C)C FHJVLEBYAZBQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBNQBMKVVRPQDC-UHFFFAOYSA-N BrC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)C=1C=NN(C1)CC Chemical compound BrC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)C=1C=NN(C1)CC QBNQBMKVVRPQDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- ARVAVELIZQHLJF-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1cccc(Sc2c([nH]c3c(F)c(Cl)ccc23)C2CC2)c1F Chemical compound CCOC(=O)c1cccc(Sc2c([nH]c3c(F)c(Cl)ccc23)C2CC2)c1F ARVAVELIZQHLJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWCNQWDGHCGMGR-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1cccc(Sc2c[nH]c3c(F)c(Cl)ccc23)c1F Chemical compound CCOC(=O)c1cccc(Sc2c[nH]c3c(F)c(Cl)ccc23)c1F DWCNQWDGHCGMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPHAMQLOQJJFCY-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)CCOCN1C=C(C=N1)N1C(=CC2=CC=C(Cl)C(F)=C12)C1CC1 Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1C=C(C=N1)N1C(=CC2=CC=C(Cl)C(F)=C12)C1CC1 MPHAMQLOQJJFCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000659 Choline oxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NMEBZMUZWISLHI-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)C(C)C)C#N)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)C(C)C)C#N)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O NMEBZMUZWISLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSXXPAGDNKSCQT-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)C(C)C)C#N)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)C(C)C)C#N)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 NSXXPAGDNKSCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVUUILAWBFPNGM-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)C(C)C)C1CC1)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)C(C)C)C1CC1)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O AVUUILAWBFPNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAYCGNEKKUMSU-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)C(C)C)OC)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)C(C)C)OC)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 SLAYCGNEKKUMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNNPVWFDUOBGZ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)C)C#N)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)C)C#N)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O KYNNPVWFDUOBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFLBPCZAOJZPIO-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)C)C#N)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)C)C#N)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 ZFLBPCZAOJZPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOFMHQPHIVUFDR-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)C)C1CC1)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)C)C1CC1)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O NOFMHQPHIVUFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCDNMZPRJNRATE-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)C)OC)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)C)OC)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O NCDNMZPRJNRATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXYOVBALOBLYTI-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)C)OC)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)C)OC)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 KXYOVBALOBLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQQCXGQNFPSZRT-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)CC)C#N)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)CC)C#N)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O LQQCXGQNFPSZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDRKZIBHESTTMU-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)CC)C#N)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)CC)C#N)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 ZDRKZIBHESTTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCWLTBQUHIPCNK-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)CC)C1CC1)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)CC)C1CC1)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O UCWLTBQUHIPCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKPCFIRGBSOLJV-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)CC)C1CC1)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)CC)C1CC1)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 JKPCFIRGBSOLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REPZTCHKZLIRID-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)CC)OC)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)CC)OC)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 REPZTCHKZLIRID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYZWLRJDYSSBTK-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)CCC)C#N)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)CCC)C#N)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O KYZWLRJDYSSBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBSLFVVVHHAYPX-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)CCC)C1CC1)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)CCC)C1CC1)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O MBSLFVVVHHAYPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMDKEIGSCYQWFS-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)CCC)OC)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)CCC)OC)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O QMDKEIGSCYQWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COBFWGLPRXTYAX-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)CCC)OC)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)CCC)OC)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 COBFWGLPRXTYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSAVDNTUQZNRNQ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)C(C)C)C1CC1)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)C(C)C)C1CC1)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O RSAVDNTUQZNRNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEAQWMXKZNRKG-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)C(C)C)C1CC1)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)C(C)C)C1CC1)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F HXEAQWMXKZNRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWOJTAPQOTNEG-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)C(C)C)C1CC1)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)C(C)C)C1CC1)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 WYWOJTAPQOTNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INCWXXHJONSYFI-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)C)C1CC1)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)C)C1CC1)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O INCWXXHJONSYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRFLCHXDZFPIAM-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)C)C1CC1)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)C)C1CC1)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F JRFLCHXDZFPIAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWHVMNMSPUPPCV-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)C)C1CC1)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)C)C1CC1)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 FWHVMNMSPUPPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUUIBMBRDCNPV-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)C)OC)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)C)OC)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O GGUUIBMBRDCNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDJOXSZWEJMWLA-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCC)C1CC1)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCC)C1CC1)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O XDJOXSZWEJMWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDHDZDDNJDPELX-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCC)OC)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCC)OC)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O DDHDZDDNJDPELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIYRXZRSPDHVLH-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCC)OC)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCC)OC)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F AIYRXZRSPDHVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDLWLVAPEAZWSC-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCC)OC)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCC)OC)SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1 GDLWLVAPEAZWSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPQGEAUAJHSECY-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCCC(=O)N(C)C)C1CC1)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCCC(=O)N(C)C)C1CC1)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O VPQGEAUAJHSECY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPQUOKCBIFYYLZ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCCC(=O)NC)C1CC1)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCCC(=O)NC)C1CC1)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O QPQUOKCBIFYYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSNNGMLMUZJBGL-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCCC(=O)NC)C1CC1)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCCC(=O)NC)C1CC1)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F DSNNGMLMUZJBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCPHJDZQQZWTEB-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C=1)CCC)C1CC1)SC=1C=C(C(=O)OCC)C=CC=1 Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C=1)CCC)C1CC1)SC=1C=C(C(=O)OCC)C=CC=1 PCPHJDZQQZWTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJPOKKXXKZPLS-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C=1)CCCC(=O)N(C)C)C1CC1)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC=1)F Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C=1)CCCC(=O)N(C)C)C1CC1)SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC=1)F XXJPOKKXXKZPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHRMHKIZMIEMS-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=CN(C2=C1)C=1C=NN(C=1)CCC)SC=1C=C(C(=O)OCC)C=CC=1 Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CN(C2=C1)C=1C=NN(C=1)CCC)SC=1C=C(C(=O)OCC)C=CC=1 JIHRMHKIZMIEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGOKQDNBUWAYLN-UHFFFAOYSA-N ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)F)C=1C=NN(C1)C Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)F)C=1C=NN(C1)C BGOKQDNBUWAYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZQXWRRQJYYRY-UHFFFAOYSA-N ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)F)C=1C=NN(C1)C(C)C Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)F)C=1C=NN(C1)C(C)C LEZQXWRRQJYYRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIVFKMVYELTJDG-UHFFFAOYSA-N ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC UIVFKMVYELTJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUXJJBHLNYJICQ-UHFFFAOYSA-N ClC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)C=1C=NN(C1)C(C)C Chemical compound ClC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)C=1C=NN(C1)C(C)C IUXJJBHLNYJICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical class OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016354 Glucuronosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010092364 Glucuronosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000966782 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001038001 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001038006 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001038043 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001038037 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102100040607 Lysophosphatidic acid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040387 Lysophosphatidic acid receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100040388 Lysophosphatidic acid receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100040405 Lysophosphatidic acid receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100040404 Lysophosphatidic acid receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- YICKMWMCDXCMSU-UHFFFAOYSA-N NC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)F)C=1C=NN(C1)C Chemical compound NC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)F)C=1C=NN(C1)C YICKMWMCDXCMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBGGEXKWVBBANB-UHFFFAOYSA-N NC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)F)C=1C=NN(C1)C(C)C Chemical compound NC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)F)C=1C=NN(C1)C(C)C NBGGEXKWVBBANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSDSJJUFWHLPA-UHFFFAOYSA-N NC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC Chemical compound NC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC MZSDSJJUFWHLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRZSLJNKVBMHDL-UHFFFAOYSA-N NC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F)Cl)F)C=1C=NN(C1)C Chemical compound NC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F)Cl)F)C=1C=NN(C1)C VRZSLJNKVBMHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKNLGRDGWQEBMQ-UHFFFAOYSA-N NC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F)Cl)F)C=1C=NN(C1)C(C)C Chemical compound NC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F)Cl)F)C=1C=NN(C1)C(C)C OKNLGRDGWQEBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBRWOBQIDZZORV-UHFFFAOYSA-N NC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC Chemical compound NC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C(=O)O)C=CC1)F)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC GBRWOBQIDZZORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUYJCNIOFVZVPD-UHFFFAOYSA-N NC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)F)C=1C=NN(C1)C Chemical compound NC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)F)C=1C=NN(C1)C DUYJCNIOFVZVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZIUZIHINFEQTA-UHFFFAOYSA-N NC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)F)C=1C=NN(C1)C(C)C Chemical compound NC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)F)C=1C=NN(C1)C(C)C DZIUZIHINFEQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWIGYQUWUHZSGM-UHFFFAOYSA-N NC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC Chemical compound NC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC YWIGYQUWUHZSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJZEOQXFVPACA-UHFFFAOYSA-N NC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)C=1C=NN(C1)C Chemical compound NC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)C=1C=NN(C1)C TYJZEOQXFVPACA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKWHWSQLAXXPU-UHFFFAOYSA-N NC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)C=1C=NN(C1)C(C)C Chemical compound NC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)C=1C=NN(C1)C(C)C DPKWHWSQLAXXPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNADZNICWXKRDL-UHFFFAOYSA-N NC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)C=1C=NN(C1)CC Chemical compound NC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)C=1C=NN(C1)CC BNADZNICWXKRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYGQWWQZRCJXRB-UHFFFAOYSA-N NC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)C=1C=NN(C1)CCC Chemical compound NC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC1=CC=CC(=N1)C(=O)O)Cl)C=1C=NN(C1)CCC PYGQWWQZRCJXRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMDIIVJJLIVCDW-UHFFFAOYSA-N NC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)C=1C=NN(C1)C Chemical compound NC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)C=1C=NN(C1)C UMDIIVJJLIVCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXGWCFBWKNWYFC-UHFFFAOYSA-N NC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)C=1C=NN(C1)C(C)C Chemical compound NC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)C=1C=NN(C1)C(C)C MXGWCFBWKNWYFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PENKHAVQJCFMMH-UHFFFAOYSA-N NC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)C=1C=NN(C1)CC Chemical compound NC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)C=1C=NN(C1)CC PENKHAVQJCFMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJQYYJBUSMCWSU-UHFFFAOYSA-N NC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)C=1C=NN(C1)CCC Chemical compound NC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)O)C=CC1)Cl)C=1C=NN(C1)CCC VJQYYJBUSMCWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150071357 NPP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 101100080097 Phytophthora capsici NLP2 gene Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N Uridine-5'-Diphosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001643 allantois Anatomy 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005361 aryl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YINMBLWEHNCLFF-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YINMBLWEHNCLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- QDWJUBJKEHXSMT-UHFFFAOYSA-N boranylidynenickel Chemical compound [Ni]#B QDWJUBJKEHXSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- HABLENUWIZGESP-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O HABLENUWIZGESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001064 degrader Substances 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- QJZOIPFECDFUMS-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-disulfonic acid;ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O.OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O QJZOIPFECDFUMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- YLTUNWUSQVZFNB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2,6-dichloro-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoate Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C=1SC=1C(=C(C(=O)OCC)C=CC=1)F)Cl)F)C=1C=NN(C=1)CC YLTUNWUSQVZFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEWZCUOOZIWTLL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2,6-dichloro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoate Chemical compound ClC=1N(C2=CC(=CC=C2C=1SC=1C=C(C(=O)OCC)C=CC=1)Cl)C=1C=NN(C=1)CCC VEWZCUOOZIWTLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQSJZECOYYYYMM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2,6-dichloro-7-fluoro-1-(1-methylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoate Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C(=O)OCC)C=CC1)F)Cl)F)C=1C=NN(C1)C SQSJZECOYYYYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIHOTZGEDSSDP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2,6-dichloro-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoate Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C(=O)OCC)C=CC1)F)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC RKIHOTZGEDSSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQZCJIWYYTQCO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-bromo-6-chloro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoate Chemical compound BrC=1N(C2=CC(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)OCC)C=CC1)Cl)C=1C=NN(C1)CCC UBQZCJIWYYTQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDOOAMHYYLOQIX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-bromo-6-chloro-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoate Chemical compound BrC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C=C(C(=O)OCC)C=CC1)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC MDOOAMHYYLOQIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVGNWOGTTDBXST-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[6-chloro-2-cyano-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoate Chemical compound CCCN1C=C(C=N1)N1C2=CC(Cl)=CC=C2C(SC2=CC=CC(=C2)C(=O)OCC)=C1C#N AVGNWOGTTDBXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDAIGWDDXCWCDZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[6-chloro-2-cyclopropyl-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoate Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)C=1C=NN(C1)CCC)C1CC1)SC=1C=C(C(=O)OCC)C=CC1 RDAIGWDDXCWCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVFWPCQCMZMRKH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[6-chloro-2-cyclopropyl-7-fluoro-1-(1H-pyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoate Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NNC=1)C1CC1)SC=1C(=C(C(=O)OCC)C=CC=1)F ZVFWPCQCMZMRKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXIJTXJGQOJTHA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[6-chloro-7-fluoro-1-(1-methylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoate Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CN(C2=C1F)C=1C=NN(C=1)C)SC=1C(=C(C(=O)OCC)C=CC=1)F XXIJTXJGQOJTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGYPDZONLCXCTP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[6-chloro-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoate Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CN(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCC)SC=1C(=C(C(=O)OCC)C=CC1)F VGYPDZONLCXCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPNJEIAXAULOJF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[6-chloro-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanylbenzoate Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CN(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCC)SC=1C=C(C(=O)OCC)C=CC1 WPNJEIAXAULOJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003352 fibrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000009019 intestinal benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NNNLSSLGYBDJKJ-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O NNNLSSLGYBDJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYXIKPPKICRPGV-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[6-chloro-2-cyclopropyl-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanylpyridine-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CC)C1CC1)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)OC YYXIKPPKICRPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNCOKUHMXLGAH-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromopyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(Br)=N1 SGNCOKUHMXLGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000010193 neural tube defect Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004292 pyrrolin-2-yl group Chemical group [H]C1([H])N=C(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004363 pyrrolin-3-yl group Chemical group [H]C1=NC([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- YVQLYHMBJAPGTO-UHFFFAOYSA-M sodium 3-[2,6-dichloro-7-fluoro-1-(1-methylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoate Chemical compound [Na+].ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C=1SC=1C(=C(C(=O)[O-])C=CC=1)F)Cl)F)C=1C=NN(C=1)C YVQLYHMBJAPGTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CBDCTBZGTWCELF-UHFFFAOYSA-M sodium 6-[6-chloro-2-cyclopropyl-1-(1-ethylpyrazol-4-yl)-7-fluoroindol-3-yl]sulfanylpyridine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].ClC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1F)C=1C=NN(C=1)CC)C1CC1)SC1=CC=CC(=N1)C(=O)[O-] CBDCTBZGTWCELF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000003518 stress fiber Anatomy 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000035581 susceptibility to neural tube defects Diseases 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- HJEZRYIJNHAIGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCBr HJEZRYIJNHAIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXQXVXILNVTMNA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(6-bromohexyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCCCBr NXQXVXILNVTMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDLPJHZUTLGFON-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(6-hydroxyhexyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCCCO BDLPJHZUTLGFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000005503 thioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 208000025421 tumor of uterus Diseases 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000007556 vascular defect Effects 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001325 yolk sac Anatomy 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2013年11月22日に出願された「AUTOTAXIN INHIBITOR COMPOUNDS」という表題の米国仮特許出願第61/907,965号と、2014年8月15日に出願された「AUTOTAXIN INHIBITOR COMPOUNDS」という表題の米国仮特許出願第62/038,121号の利益を主張するものであり、該文献の各々は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
LPAシグナル伝達は例えば癌と繊維性疾患に関係づけられる。
R1は、−F、−Cl、−Br、−CN、ビニル、C3−C6シクロアルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−O−C1−C4アルキル、または−S−C1−C4アルキルであり、
R2は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R9、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R10、−OCO2R9、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)OR9、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4ジュウテロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
環Aは、単環式のアリール、二環式のアリール、単環式のヘテロシクロアルキル、単環式のヘテロアリール、または二環式のヘテロアリールであり、
RAはそれぞれ、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R9、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R10、−OCO2R9、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)OR9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
mは0、1、または2であり、
L1は存在しないか、C1−C6アルキレン、C1−C6フルオロアルキレン、またはC3−C6シクロアルキレンであり、
Qは、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−OH、−CN、−B(OH)2、−C(=O)NHSO2R9、−C(=O)N(R10)2、−SO2NHC(=O)R9、−CN、テトラゾリル、−OP(=O)(OH)2、−P(=O)(OH)2、またはカルボン酸生物学的等価体であり、
L2は存在しないか、C1−C4アルキレン、またはC3−C7シクロアルキレンであり、
L3は−S−、S(=O)、S(=O)2、または−O−であり、
環Bは、単環式のアリール、二環式のアリール、単環式のヘテロアリール、または二環式のヘテロアリールであり、
RBはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R9、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R10、−OCO2R9、−N(R10)、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)OR9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ジュウテロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、C1−C4アルキレン−(置換または非置換のフェニル)、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、C1−C4アルキレン−(置換または非置換の単環式のヘテロアリール)、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、あるいはC1−C4アルキレン−(置換または非置換の二環式のヘテロアリール)であり、
nは、0、1、または2であり、
R9は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ジュウテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
R10はそれぞれ、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ジュウテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、
同じN原子に付けられる2つのR10基は、それらが付いているN原子と一緒に置換または非置換の複素環を形成する。
WはCH、CF、またはNである。
R1は、−Cl、−Br、−CN、またはC3−C6シクロアルキルであり、
R2は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−S(=O)2N(R10)2、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4ジュウテロアルキル、またはC3−C6シクロアルキルであり、
R3は、H、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4ジュウテロアルキル、C1−C4アルコキシ、またはC1−C4フルオロアルコキシであり、
WはCH、CF、またはNであり、
RAはそれぞれ、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−S(=O)2N(R10)2、C1−C6アルキル、またはC1−C6フルオロアルキルであり、
L1は存在しないか、C1−C6アルキレン、またはC3−C6シクロアルキレンであり、
Qは、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−OH、−CN、−B(OH)2、−C(=O)NHSO2R9、−C(=O)N(R10)2、−SO2NHC(=O)R9、−CN、テトラゾリル、−OP(=O)(OH)2、−P(=O)(OH)2、またはカルボン酸生物学的等価体であり、
環Bは単環式のヘテロアリールであり、
RBはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−S(=O)2N(R10)2、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ジュウテロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、C1−C4アルキレン−(置換または非置換のフェニル)、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、C1−C4アルキレン−(置換または非置換の単環式のヘテロアリール)、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、あるいはC1−C4アルキレン−(置換または非置換の二環式のヘテロアリール)であり、
nは、0、1、または2であり、
R9は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ジュウテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
R10はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ジュウテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、あるいは、
同じN原子に付けられる2つのR10基は、それらが付いているN原子と一緒に置換または非置換の複素環を形成する。
WはCH、CF、またはNであり、
nは1である。
WはCH、CF、またはNであり、
WはCH、CF、またはNであり、
3−((2,6−ジクロロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−1);
3−((6−クロロ−2−シアノ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−3);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−4);
3−((2,6−ジクロロ−7−フルオロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−7);
3−((2−ブロモ−6−クロロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ) 安息香酸(化合物番号1−2);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−10);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−16);
3−((2,6−ジクロロ−7−フルオロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−13);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−34);
6−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸 (化合物番号1−92);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−119);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−120);
3−((1−(1−(2−(カルバモイルオキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−121);
3−((1−(1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−122);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−(2−ウレイドエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−123);
3−((1−(1−(3−カルボキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−124);
3−((1−(1−(4−アミノ−4−オキソブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−125);
3−((2,6−ジクロロ−7−フルオロ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−49);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−126);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−(エチル−d5)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−127);
3−((2,6−ジクロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−31);
3−((2,6−ジクロロ−7−フルオロ−1−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号2−1);
3−((2−ブロモ−6−クロロ−7−フルオロ−1−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号2−2);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号2−3);
3−((1−(1−(6−アミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−128);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−(ヘキシ(hex)−5−イン(yn)−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−129);
3−((1−(1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−130);または、
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−(6−(3−(3’,6’−ジヒドロキシ−3−オキソ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,9’−キサンテン(xanthen)]−5−イル)ウレイド)ヘキシル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物1−131)。
およそ120kDaの糖タンパク質であるオートタキシン(ATX、NPP2、またはE−NPP2)は、細胞外のリゾホスファチジルコリン(LPC)と他のリゾリン脂質をリゾホスファチジン酸(LPA)に変換するリゾホスホリパーゼD活性を伴う分泌型ヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ(NPP)である。ATXは循環するLPA産生の大部分の原因であると考えられている。
ATXは腫瘍の細胞運動、血管新生、増殖、および攻撃性を増加させることが実証されている。ATXは乳癌、腎癌、肝臓癌、神経膠芽腫、卵巣癌、および前立腺癌のような多くの腫瘍系譜でアップレギュレートされる。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物で繊維症を処置する方法が本明細書で開示されている。
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む本明細書に記載される化合物は、オートタキシン阻害剤である。
R1は、−F、−Cl、−Br、−CN、ビニル、C3−C6シクロアルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−O−C1−C4アルキル、または−S−C1−C4アルキルであり、
R2は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R9、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R10、−OCO2R9、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)OR9、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4ジュウテロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
環Aは、単環式のアリール、二環式のアリール、単環式のヘテロシクロアルキル、単環式のヘテロアリール、または二環式のヘテロアリールであり、
RAはそれぞれ、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R9、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R10、−OCO2R9、−N(R10)2、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)OR9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
mは0、1、または2であり、
L1は存在しないか、C1−C6アルキレン、C1−C6フルオロアルキレン、またはC3−C6シクロアルキレンであり、
Qは、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−OH、−CN、−B(OH)2、−C(=O)NHSO2R9、−C(=O)N(R10)2、−SO2NHC(=O)R9、−CN、テトラゾリル、−OP(=O)(OH)2、−P(=O)(OH)2、またはカルボン酸生物学的等価体であり、
L2は存在しないか、C1−C4アルキレン、またはC3−C7シクロアルキレンであり、
L3は−S−、S(=O)、S(=O)2、または−O−であり、
環Bは、単環式のアリール、二環式のアリール、単環式のヘテロアリール、または二環式のヘテロアリールであり、
RBはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2R9、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R10、−OCO2R9、−N(R10)、−C(=O)N(R10)2、−OC(=O)N(R10)2、−NHC(=O)R9、−NHC(=O)OR9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ジュウテロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、C1−C4アルキレン−(置換または非置換のフェニル)、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、C1−C4アルキレン−(置換または非置換の単環式のヘテロアリール)、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、あるいはC1−C4アルキレン−(置換または非置換の二環式のヘテロアリール)であり、
nは、0、1、または2であり、
R9は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ジュウテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
R10はそれぞれ、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ジュウテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、
同じN原子に付けられる2つのR10基は、それらが付いているN原子と一緒に置換または非置換の複素環を形成する。
WはCH、CF、またはNであり、
R1は、−Cl、−Br、−CN、またはC3−C6シクロアルキルであり、
R2は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−S(=O)2N(R10)2、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4ジュウテロアルキル、またはC3−C6シクロアルキルであり、
R3は、H、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4ジュウテロアルキル、C1−C4アルコキシ、またはC1−C4フルオロアルコキシであり、
WはCH、CF、またはNであり、
RAはそれぞれ、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−S(=O)2N(R10)2、C1−C6アルキル、またはC1−C6フルオロアルキルであり、
L1は存在しないか、C1−C6アルキレン、またはC3−C6シクロアルキレンであり、
Qは、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−OH、−CN、−B(OH)2、−C(=O)NHSO2R9、−C(=O)N(R10)2、−SO2NHC(=O)R9、−CN、テトラゾリル、−OP(=O)(OH)2、−P(=O)(OH)2、またはカルボン酸生物学的等価体であり、
環Bは単環式のヘテロアリールであり、
RBはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−S(=O)2N(R10)2、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ジュウテロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、C1−C4アルキレン−(置換または非置換のフェニル)、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、C1−C4アルキレン−(置換または非置換の単環式のヘテロアリール)、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、あるいはC1−C4アルキレン−(置換または非置換の二環式のヘテロアリール)であり、
nは、0、1、または2であり、
R9は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ジュウテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
R10はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ジュウテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、あるいは、
同じN原子に付けられる2つのR10基は、それらが付いているN原子と一緒に置換または非置換の複素環を形成する。
WはCH、CF、またはNであり、
WはCH、CF、またはNであり、
WはCH、CF、またはNであり、
WはCH、CF、またはNであり、
WはCH、CF、またはNであり、
3−((2,6−ジクロロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−1);
3−((2−ブロモ−6−クロロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−2);
3−((6−クロロ−2−シアノ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−3);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−4);
3−((2−アミノ−6−クロロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−5);
3−((6−クロロ−2−メトキシ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−6);
3−((2,6−ジクロロ−7−フルオロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−7);
3−((2−ブロモ−6−クロロ−7−フルオロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−8);
3−((6−クロロ−2−シアノ−7−フルオロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−9);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−10);
3−((2−アミノ−6−クロロ−7−フルオロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−11);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メトキシ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−12);
3−((2,6−ジクロロ−7−フルオロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−13);
3−((2−ブロモ−6−クロロ−7−フルオロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−14);
3−((6−クロロ−2−シアノ−7−フルオロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−15);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−16);
3−((2−アミノ−6−クロロ−7−フルオロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−17);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メトキシ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−18);
3−((2,6−ジクロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−19);
3−((2−ブロモ−6−クロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−20);
3−((6−クロロ−2−シアノ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−21);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−22);
3−((2−アミノ−6−クロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−23);
3−((6−クロロ−2−メトキシ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−24);
3−((2,6−ジクロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−25);
3−((2−ブロモ−6−クロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−26);
3−((6−クロロ−2−シアノ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−27);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−28);
3−((2−アミノ−6−クロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−29);
3−((6−クロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−2−メトキシ−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−30);
3−((2,6−ジクロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−31);
3−((2−ブロモ−6−クロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−32);
3−((6−クロロ−2−シアノ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−33);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−34);
3−((2−アミノ−6−クロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−35);
3−((6−クロロ−2−メトキシ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−36);
3−((2,6−ジクロロ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−37);
3−((2−ブロモ−6−クロロ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−38);
3−((6−クロロ−2−シアノ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−39);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−40);
3−((2−アミノ−6−クロロ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−41);
3−((6−クロロ−2−メトキシ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−42);
3−((2,6−ジクロロ−7−フルオロ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−43);
3−((2−ブロモ−6−クロロ−7−フルオロ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−44);
3−((6−クロロ−2−シアノ−7−フルオロ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−45);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−46);
3−((2−アミノ−6−クロロ−7−フルオロ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−47);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メトキシ−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−48);
3−((2,6−ジクロロ−7−フルオロ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−49);
3−((2−ブロモ−6−クロロ−7−フルオロ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−50);
3−((6−クロロ−2−シアノ−7−フルオロ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−51);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−52);
3−((2−アミノ−6−クロロ−7−フルオロ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−53);
3−((2,6−ジクロロ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−54);
3−((2−ブロモ−6−クロロ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−55);
3−((6−クロロ−2−シアノ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−56);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−57);
3−((2−アミノ−6−クロロ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−58);
3−((6−クロロ−2−メトキシ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−59);
3−((2,6−ジクロロ−7−フルオロ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−60);
3−((2−ブロモ−6−クロロ−7−フルオロ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−61);
3−((6−クロロ−2−シアノ−7−フルオロ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−62);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−63);
3−((2−アミノ−6−クロロ−7−フルオロ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−64);
3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メトキシ−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−65);
3−((2,6−ジクロロ−7−フルオロ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−66);
3−((2−ブロモ−6−クロロ−7−フルオロ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−67);
3−((6−クロロ−2−シアノ−7−フルオロ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−68);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−69);
3−((2−アミノ−6−クロロ−7−フルオロ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−70);
6−((2,6−ジクロロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−71);
6−((2−ブロモ−6−クロロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−72);
6−((6−クロロ−2−シアノ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−73);
6−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−74);
6−((2−アミノ−6−クロロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−75);
6−((6−クロロ−2−メトキシ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−76);
6−((2,6−ジクロロ−7−フルオロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−77);
6−((2−ブロモ−6−クロロ−7−フルオロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−78);
6−((6−クロロ−2−シアノ−7−フルオロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−79);
6−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−80);
6−((2−アミノ−6−クロロ−7−フルオロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−81);
6−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メトキシ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−82);
6−((2,6−ジクロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−83);
6−((2−ブロモ−6−クロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−84);
6−((6−クロロ−2−シアノ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−85);
6−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−86);
6−((2−アミノ−6−クロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−87);
6−((6−クロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メトキシ−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−88);
6−((2,6−ジクロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−89);
6−((2−ブロモ−6−クロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−90);
6−((6−クロロ−2−シアノ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−91);
6−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−92);
6−((2−アミノ−6−クロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−93);
6−((6−クロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−2−メトキシ−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−94);
6−((2,6−ジクロロ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−95);
6−((2−ブロモ−6−クロロ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−96);
6−((6−クロロ−2−シアノ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−97);
6−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−98);
6−((2−アミノ−6−クロロ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−99);
6−((6−クロロ−2−メトキシ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−100);
6−((2,6−ジクロロ−7−フルオロ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−101);
6−((2−ブロモ−6−クロロ−7−フルオロ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−102);
6−((6−クロロ−2−シアノ−7−フルオロ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−103);
6−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−104);
6−((2−アミノ−6−クロロ−7−フルオロ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−105);
6−((6−クロロ−7−フルオロ−2−メトキシ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−106);
6−((2,6−ジクロロ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−107);
6−((2−ブロモ−6−クロロ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−108);
6−((6−クロロ−2−シアノ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−109);
6−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−110;
6−((2−アミノ−6−クロロ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−111);
6−((6−クロロ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メトキシ−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−112);
6−((2,6−ジクロロ−7−フルオロ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−113);
6−((2−ブロモ−6−クロロ−7−フルオロ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−114);
6−((6−クロロ−2−シアノ−7−フルオロ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−115);
6−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−116);
6−((2−アミノ−6−クロロ−7−フルオロ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−117);
6−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メトキシ−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−118);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−119);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−120);
3−(1−(1−(2−(カルバモイルオキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−(6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−121);
3−(1−(1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−(6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−122);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−(2−ウレイドエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−123);
3−(1−(1−(3−カルボキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−(6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−124);
3−(1−(1−(4−アミノ−4−オキソブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−(6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−125);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−126);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−(2H5)エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−127);
3−(1−(1−(6−アミノヘキシル)−1H−ピラゾール−4−イル)−(6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−128);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−(ヘキシ(hex)−5−イニル(ynyl))−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−129);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−130);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−(6−(3−(3’,6’−ジヒドロキシ−3−oxo−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,9’−キサンテン(xanthen)]−5−イル)ウレイド)ヘキシル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−131);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−(4−(メチルアミノ)−4−オキソブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−132);
3−(6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)−4−オキソブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イルチオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−133);
3−(1−(1−(4−アミノ−3,3−ジメチル−4−オキソブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−3−イルチオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−134);
6−(1−(1−(4−アミノ−4−オキソブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−(6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−135);
6−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−(4−(メチルアミノ)−4−オキソブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−136);
6−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)−4−オキソブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−137);
6−(1−(1−(4−アミノ−3,3−ジメチル−4−オキソブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−(6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−138)。
3−((2,6−ジクロロ−7−フルオロ−1−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号2−1);
3−((2−ブロモ−6−クロロ−7−フルオロ−1−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号2−2);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号2−3);
3−((6−クロロ−2−シアノ−7−フルオロ−1−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号2−4);
2−(3−((2,6−ジクロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロフェニル)酢酸(化合物番号2−5);
2−(3−((2−ブロモ−6−クロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロフェニル)酢酸(化合物番号2−6);
2−(3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロフェニル)酢酸(化合物番号2−7);
2−(3−((6−クロロ−2−シアノ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロフェニル)酢酸(化合物番号2−8);
2−(3−((2,6−ジクロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(化合物番号2−9);
2−(3−((2−ブロモ−6−クロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(化合物番号2−10);
2−(3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(化合物番号2−11);
2−(3−((6−クロロ−2−シアノ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(化合物番号2−12)
1−(3−((2,6−ジクロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(化合物番号2−13);
1−(3−((2−ブロモ−6−クロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(化合物番号2−14);
1−(3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(化合物番号2−15);
1−(3−((6−クロロ−2−シアノ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(化合物番号2−16);
2−(3−((2,6−ジクロロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロフェニル)酢酸(化合物番号2−17);
2−(3−((2−ブロモ−6−クロロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロフェニル)酢酸(化合物番号2−18);
2−(3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロフェニル)酢酸(化合物番号2−19);
2−(3−((6−クロロ−2−シアノ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロフェニル)酢酸(化合物番号2−20);
2−(3−((2,6−ジクロロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(化合物番号2−21);
2−(3−((2−ブロモ−6−クロロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(化合物番号2−22);
2−(3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(化合物番号2−23);
2−(3−((6−クロロ−2−シアノ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(化合物番号2−24)
1−(3−((2,6−ジクロロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(化合物番号2−25);
1−(3−((2−ブロモ−6−クロロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(化合物番号2−26);
1−(3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(化合物番号2−27);
1−(3−((6−クロロ−2−シアノ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(化合物番号2−28);
2−(6−((2,6−ジクロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)ピリジン−2−イル)酢酸(化合物番号2−29);
2−(6−((2,6−ジクロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)ピリジン−2−イル)−2−メチルプロパン酸(化合物番号2−30);
1−(6−((2,6−ジクロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボン酸(化合物番号2−31);
2−(6−((2,6−ジクロロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)ピリジン−2−イル)酢酸(化合物番号2−32);
2−(6−((2,6−ジクロロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)ピリジン−2−イル)−2−メチルプロパン酸(化合物番号2−33);
1−(6−((2,6−ジクロロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボン酸(化合物番号2−34)。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は塩酸塩として調製される。
本明細書に記載される化合物は、標準的な合成技術を使用して、あるいは、本明細書に記載される方法と組み合わせて当業者に知られている方法を使用して、合成される。
特段の定めのない限り、本出願で使用される次の用語は以下に与えられる定義を有する。用語「含む(including)」に加えて、「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含んだ(included)」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へ処方される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する1つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば:The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)(Lippincott Williams & Wilkins1999)で見ることができ、これらの文献は、開示のために引用することで本明細書に組み込まれる。
1つの実施形態では、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、オートタキシン活性の阻害または減少から利益を得る哺乳動物の疾患または疾病の処置のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で哺乳動物に投与する工程を含む。
エタノール(400mL)中の3−ブロモ−2−フルオロ安息香酸1(25.0g、114.15mmol)の撹拌溶液に、室温で濃縮したH2SO4(3mL)を加え、24時間還流温度で撹拌した。反応を、LC−MSによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を、EtOAc(500mL)で希釈し、水(300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、淡黄色液体として化合物2(26.0g、92%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.88−7.84(m、1H)、7.72−7.69(m、1H)、7.08−7.04(m、1H)、4.39(q、J=7.2Hz、2H)、1.39(t、J=7.2Hz、3H)。
1,4−ジオキサン(250mL)を、30分間N2ガスでパージすることによって脱気し、これに、1,4−ジオキサン(50mL;脱気した)中の化合物2(13.2g、53.4mmol)、(4−メトキシフェニル)メタンチオール(PMBSH)(8.2g、53.4mmol)、キサントホス(1.54g、2.66mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(19.6mL、106.8mmol)およびPd2(dba)3(1.22g、1.33mmol)の溶液を室温で加えた。反応混合物を、90℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、ヘキサン(450mL)で希釈し、15分間室温で撹拌した。結果として生じた溶液を、セライトを介してろ過し、ヘキサン(100mL)で洗浄した。濾液を、水(250mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、3−4%のEtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、浅黄色固形物として化合物3(15g、88%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.78−7.74(m、1H)、7.43−7.39(m、1H)、7.19(d、J=8.0Hz、2H)、7.07−7.04(m、1H)、6.80(d、J=8.0Hz、2H)、4.41(q、J=7.2Hz、2H)、4.08(s、2H)、3.78(s、3H)、1.41(t、J=7.2Hz、3H)。LC−MS(ESI):89.7%;m/z 318.9(M−H+);(カラム:X Select CSH C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 4.22分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
TFA(54.5mL)中の化合物3(30.0g、93.75mmol)の撹拌溶液を、80℃に加熱し、不活性雰囲気下で12時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、氷冷水(100mL)中に溶解し、固体の重炭酸ナトリウムで塩基化し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、3%のEtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、薄茶色シロップとして化合物A(11.7g、62%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.70−7.66(m、1H)、7.48−7.44(m、1H)、7.08−7.04(m、1H)、4.20(q、J=7.5Hz、2H)、3.67(s、1H)、1.40(t、J=7.5Hz、3H);LC−MS(ESI):91.8%;m/z 199.0(M−H+);(カラム:X Select CSH C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 2.60分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのトルエン(25mL)中の6−クロロインドリン−2−オン1(500mg、2.99mmol)の撹拌溶液に、室温でN,N−ジメチルアニリン(362mg、2.99mmol)およびPOCl3(918g、5.98mmol)を加え、110℃に加熱し、1時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、10%の水性のNaHCO3溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、5%のEtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物2(350mg、63%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.09(br s、1H)、7.41(d、J=8.4Hz、1H)、7.28(s、1H)、7.09(d、J=8.4Hz、1H)、6.39(s、1H);MS(ESI):m/z 184(M−H+)
不活性雰囲気下でのトルエン(10mL)中の化合物2(350mg、1.89mmol)の撹拌溶液に、室温で4−ブロモ−1−プロピル−1H−ピラゾール(中間体B;422mg、2.27mmol)、リン酸カリウム(1g、4.72mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(66.7mg、0.75mmol)およびCuI(36mg、0.18mmol)を加え、120℃に加熱し、封管中で12時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を、減圧下で除去し、粗製物を得た。これを、5−7%のEtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として化合物3(200mg、36%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.63(s、1H)、7.59(s、1H)、7.44(d、J=9.0Hz、1H)、7.14(s、1H)、7.11(d、J=9.0Hz、1H)、6.55(s、1H)、4.18(t、J=7.0Hz、2H)、2.02−1.97(m、2H)、0.98(t、J=7.5Hz、3H);LC−MS(ESI):59.4%;m/z 294.2(M+H+);(カラム:X Select C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 4.66分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(20mL)中のエチル3−メルカプトベンゾアート(124.9mg、0.68mmol)の撹拌溶液に、0℃でNCS(109mg、0.81mmol)を加え、室温に暖め、1時間撹拌した。これに、化合物3(200mg、0.68mmol)を0℃で加え、室温に暖め、12時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水(25mL)で希釈し、CH2Cl2(3×25mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、分取HPLCによって精製し、無色の油として化合物4(15mg、5%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.90(s、1H)、7.79−7.77(m、1H)、7.69(s、1H)、7.66(s、1H)、7.48(d、J=9.0Hz、1H)、7.26−7.22(m、3H)、7.16(d、J=9.0Hz、1H)、4.32(q、J=7.5Hz、2H)、4.20(t、J=7.0Hz、2H)、2.02−1.98(m、2H)、1.37−1.34(t、J=7.5Hz、3H)、1.01(t、J=7.0Hz、3H);LC−MS(ESI):92.7%;m/z 475.8(M+H+);(カラム:X Select C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 5.03分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのTHF:H2O(1:1、5mL)中の化合物4(15mg、0.031mmol)の撹拌溶液に、0℃でLiOH.H2O(5.3mg、0.12mmol)を加え、室温に暖め、12時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水(20mL)で希釈し、クエン酸で酸性化し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、オフホワイト固形物として表題化合物1−1(10mg、71%)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.12(s、1H)、7.78−7.75(m、3H)、7.49(d、J=8.4Hz、1H)、7.32−7.31(m、2H)、7.22−7.18(m、2H)、4.24(t、J=7.2Hz、2H)、2.02−1.93(m、2H)、0.98(t、J=7.2Hz、3H);MS(ESI):m/z 446.3(M+);HPLC:98.8%;(カラム:Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT 2.94分;ACN:0.025%のTFA(水性);0.5のmL/分)。
不活性雰囲気下でのトルエン(25mL)中の6−クロロ−1H−インドール1(1.0g、6.62mmol)の撹拌溶液に、室温でN,N’−ジメチルエチレンジアミン(233mg、2.64mmol)、リン酸カリウム(3.50g、16.55mmol)および4−ブロモ−1−プロピル−1H−ピラゾール(中間体B;1.23g、6.62mmol)を加え、その後、15分間アルゴン下で脱気した。これに、CuI(126mg、0.66mmol)を加え、チューブを密閉した。反応混合物を、140℃に加熱し、12時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物をろ過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、10−15%のEtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色油として化合物2(1.5g、88%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.68(s、1H)、7.62(s、1H)、7.55(d、J=10.0Hz、1H)、7.35(s、1H)、7.17(d、J=3.5Hz、1H)、7.11(d、J=10.0Hz、1H)、6.59(d、J=3.5Hz、1H)、4.17(t、J=7.5Hz、2H)、2.00−1.96(m、2H)、1.00(t、J=7.5Hz、3H);LC−MS(ESI):93.3%;m/z 260.2(M+H+);(カラム:X Select CSH C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 4.04分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(20mL)中のエチル3−メルカプトベンゾアート(372mg、2.03mmol)の撹拌溶液に、0℃でNCS(271mg、2.03mmol)を加え、室温に暖め、45分間撹拌した。これに、化合物2(500mg、1.93mmol)を0℃で加え、室温に暖め、12時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水(40mL)で希釈し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、10−15%のEtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色油として化合物3(700mg、83%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.89(s、1H)、7.76−7.74(m、1H)、7.72(s、1H)、7.68(s、1H)、7.49−7.47(m、2H)、7.40(s、1H)、7.24−7.23(m、2H)、7.15(d、J=8.4Hz、1H)、4.32(q、J=7.2Hz、2H)、4.18(t、J=7.2Hz、2H)、2.01−1.96(m、2H)、1.34(t、J=7.2Hz、3H)、1.00(t、J=7.2Hz、3H);LC−MS(ESI):72.2%;m/z 440.4(M+H+);(カラム:X Select CSH C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 4.87分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
CCl4(10mL)中の化合物3(100mg、0.22mmol)の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温でNBS(44.85mg、0.25mmol)を加え、12時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、10−15%のEtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物4(55mg、47%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.90(s、1H)、7.78−7.77(m、1H)、7.68(s、1H)、7.66(s、1H)、7.49(d、J=8.5Hz、1H)、7.25−7.24(m、2H)、7.20(s、1H)、7.14(d、J=8.5Hz、1H)、4.35(q、J=7.0Hz、2H)、4.20(t、J=7.5Hz、2H)、2.03−1.98(m、2H)、1.35(t、J=7.0Hz、3H)、1.01(t、J=7.5Hz、3H);LC−MS(ESI):93.3%;m/z 520.8(M++2);(カラム:X Select CSH C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 5.02分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのDMA(20mL)中の化合物4(200mg、0.38mmol)の撹拌溶液に、室温で亜鉛粉末(5.02mg、0.07mmol)、ZnCN2(67.8mg、0.58mmol)、キサントホス(89.5mg、0.15mmol)、Pd2(dba)3(70.85mg、0.07mmol)を加え、30分間マイクロ波下で120℃に加熱した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、10−15%のEtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物5(60mg、33%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.99(s、1H)、7.87(d、J=7.5Hz、1H)、7.78(s、2H)、7.54(d、J=8.5Hz、1H)、7.42−7.27(m、3H)、7.24−7.22(m、1H)、4.36(q、J=7.0Hz、2H)、4.21(t、J=7.5Hz、2H)、2.02−1.98(m、2H)、1.36(t、J=7.0Hz、3H)、1.01(t、J=7.5Hz、3H);LC−MS(ESI):92.5%;m/z 465(M+H+);(カラム:X Select CSH C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 4.92分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
THF:MeOH:H2O(3:1:1、5mL)中の化合物5(60mg、0.12mmol)の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での0℃でLiOH.H2O(16.3mg、0.38mmol)を加え、室温に暖め、4時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水(15mL)で希釈し、クエン酸でpH〜2.0に酸性化した。得た固形物を、ろ過し、減圧下で乾燥し、オフホワイト固形物として表題化合物1−3(20mg、35%)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.23(s、1H)、7.88(s、1H)、7.87(s、1H)、7.82(d、J=8.0Hz、1H)、7.57(d、J=8.4Hz、1H)、7.43(d、J=8.4Hz、1H)、7.38−7.32(m、2H)、7.27(d、J=8.4Hz、1H)、4.25(t、J=7.2Hz、2H)、2.02−1.93(m、2H)、0.98(t、J=7.2Hz、3H);LC−MS(ESI):96.4%;m/z 435.4(M−H+);(カラム:X Select CSH C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 3.19分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分;HPLC:94.6%;(カラム:Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT 2.78分;ACN:0.025%のTFA(水性);0.5mL/分。
不活性雰囲気下でのDME(20mL)中のエチル3−((2−ブロモ−6−クロロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ベンゾアート1(実施例2、工程3;100mg、0.19mmol)の撹拌溶液に、室温でシクロプロピルボロン酸(16.6mg、0.19mmol)、KOAc(56.8mg、0.58mmol)を加え、15分間脱気した。これに、Pd(dppf)Cl2(28.3mg、0.038mmol)を加え、85℃に加熱し、7時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、8−10%のEtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、51%の純度の43mgの化合物に2を得た。不純物を、分取HPLCによってさらに精製し、無色の油として純粋な化合物2(25mg、27%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.83(s、1H)、7.74(d、J=7.5Hz、1H)、7.69(s、1H)、7.65(s、1H)、7.41(d、J=8.5Hz、1H)、7.26−7.22(m、2H)、7.14−7.08(m、2H)、4.34(q、J=7.5Hz、2H)、4.21(t、J=7.0Hz、2H)、2.03−1.98(m、2H)、1.76−1.75(m、1H)、1.05−1.01(m、2H)、1.36(t、J=7.5Hz、3H)、1.00(t、J=7.0Hz、3H)、0.87−0.84(m、2H);LC−MS(ESI):89.7%;m/z 480.5(M+H+);(カラム:X Select CSH C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 4.83分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのTHF:H2O(1:1、5mL)中の化合物2(25mg、0.05mmol)の撹拌溶液に、0℃でLiOH.H2O(6.5mg、0.15mmol)を加え、室温に暖め、12時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水(15mL)で希釈し、クエン酸で酸性化し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、n−ペンタン(2×5mL)で粉砕し、オフホワイト固形物として表題化合物1−4(10mg、43%)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.07(s、1H)、7.76(s、1H)、7.71(d、J=7.6Hz、1H)、7.68(s、1H)、7.38(d、J=8.0Hz、1H)、7.31−7.28(m、1H)、7.21−7.18(m、1H)、7.09−7.05(m、2H)、4.24(t、J=7.2Hz、2H)、2.02−1.97(m、2H)、1.86−1.82(m、1H)、1.01−0.97(m、5H)、0.85−0.82(m、2H);MS(ESI):m/z 452.3(M+H+);HPLC:86.9%;(カラム:Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT 3.00分;ACN:0.025%のTFA(水性);0.5mL/分)。
不活性雰囲気下でのTHF(100mL)中の1−クロロ−2−フルオロ−3−ニトロベンゼン1(10.0g、56.98mmol)の撹拌溶液に、室温でビニル臭化マグネシウム(THF溶液中に1M;170mL、170.94mmol)を加え、−40℃に冷却し、30分間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、飽和したNH4Cl溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、NH4Cl溶液(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、2%のEtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色油として化合物2(1.1g、11.4%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ8.36(br s、1H)、7.31(d、J=8.0Hz、1H)、7.25−7.22(m、1H)、7.08−7.05(m、1H)、6.56−6.54(m、1H)。
不活性雰囲気下でのトルエン(15mL)中の化合物2(1.1g、6.48mmol)の撹拌溶液に、室温でN、N’ジメチルエチレンジアミン(229mg、2.60mmol)、リン酸カリウム(3.44g、16.27mmol)、4−ブロモ−1−プロピル−1H−ピラゾール(中間体B;1.21g、6.50mmol)、CuI(124mg、0.65mmol)を加え、15分間アルゴン下で脱気し、140℃に加熱し、封管中で20時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、ろ過して、EtOAc(30mL)で希釈し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、8−10%のEtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色液体として化合物3(1.3g、72%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.64(s、1H)、7.60(s、1H)、7.31(d、J=7.5Hz、1H)、7.12−7.07(m、2H)、6.60(s、1H)、4.13(t、J=7.0Hz、2H)、1.99−1.91(m、2H)、0.97(t、J=8.0Hz、3H);LC−MS(ESI):93.5%;m/z 278.2(M+H+);(カラム:X Select CSH C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 4.08分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(5mL)中のエチル3−メルカプトベンゾアート(66mg、0.36mmol)の撹拌溶液に、室温でNCS(48.2mg、0.36mmol)を加え、50分間撹拌した。これに、化合物3(100mg、0.36mmol)を室温で加え、16時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水(25mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、9%のEtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色のシロップとして化合物4(100mg、61%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.88(s、1H)、7.77−7.76(m、1H)、7.69(s、1H)、7.67(s、1H)、7.43(s、1H)、7.27−7.24(m、3H)、7.15−7.12(m、1H)、4.33(q、J=7.5Hz、2H)、4.15(t、J=7.0Hz、2H)、1.98−1.94(m、2H)、1.35(t、J=7.5Hz、2H)、0.98(t、J=7.0Hz、3H);LC−MS:94.6%;m/z 458.4(M+H+);(カラム:X Select CSH C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 4.91分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(3mL)中の化合物4(150mg、0.32mmol)の撹拌溶液に、室温でNCS(87mg、0.65mmol)を加えた。16時間の撹拌後、NCS(87mg、0.65mmol)を、室温で再び加え、さらに24時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水(15mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、水(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、7%のEtOAc/nヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色固形物として化合物5(100mg、62%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.89(s 1H)、7.80−7.79(m、1H)、7.67(s、1H)、7.65(s、1H)、7.28−7.26(m、3H)、7.17−7.14(m、1H)、4.33(q、J=7.5Hz、2H)、4.18(t、J=7.5Hz、2H)、2.00−1.95(m、2H)、1.36(t、J=7.5Hz 3H)、0.98(t、J=7.5 Hz、3H);LC−MS(ESI):97.6%;m/z 492.4(M+H+);(カラム:X Select CSH C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 5.07分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのTHF:EtOH:H2O(3:1:1、5mL)中の化合物5(100mg、0.20mmol)の撹拌溶液に、室温でLiOH.H2O(25.6mg、0.61mmol)を加え、5時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水(10mL)で希釈し、Et2O(2×10mL)で洗浄した。水層を、1NのHClで酸性化し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、水(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、n−ペンタン(2×5mL)で粉砕し、オフホワイト固形物として表題化合物1−7(60mg、64%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.90(br s、1H)、8.31(s、1H)、7.82(s、1H)、7.72−7.70(m、2H)、7.37−7.28(m、4H)、4.16(t、J=6.8Hz、2H)、1.87−1.82(m、2H)、0.85(t、J=7.6Hz、3H);MS(ESI):m/z 464.2(M+H+);HPLC:99.1%;カラム:Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT 2.94分;ACN:0.025%のTFA(水性);0.5のmL/分)。
不活性雰囲気下でのCCl4(10mL)中のエチル3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)ベンゾアート1(実施例4、工程3;500mg、1.09mmol)の撹拌溶液に、室温でNBS(391mg、2.18mmol)を加え、16時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(30mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、10%のEtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物2(360mg、62%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.89(br s、1H)、7.80−7.78(m、1H)、7.67(s、1H)、7.65(s、1H)、7.29−7.27(m、2H)、7.24−7.23(m、1H)、7.16−7.13(m、1H)、4.34(q、J=7.2Hz、2H)、4.19(t、J=6.8Hz、2H)、2.01−1.95(m、2H)、1.36(t、J=6.8Hz、2H)、0.98(t、J=7.2Hz、3H);LC−MS(ESI):97.6%;m/z 536.8(M+H+);(カラム:X Select CSH C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 5.03分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのDME(5mL)中の化合物2(360mg、0.67mmol)の撹拌溶液に、室温でKOAc(197mg、2.01mmol)、Pd(dppf)Cl2(98mg、0.13mmol)、シクロプロピルボロン酸(57.8mg、0.67mmol)を加え、20分間アルゴン下で脱気し、80℃に加熱し、16時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、EtOAc(40mL)で希釈し、セライトを介してろ過した。濾液を、水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、およびその後、分取HPLCによって精製し、白色固形物として純粋な化合物3(50mg、15%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.79(s、1H)、7.74(d、J=7.5Hz、1H)、7.67(s、1H)、7.63(s、1H)、7.25−7.18(m、2H)、7.12(d、J=8.0Hz、1H)、7.06−7.05(m、1H)、4.33(q、J=7.5Hz、2H)、4.18(t、J=7.5Hz、2H)、2.00−1.95(m、2H)、1.70−1.69(m、1H)、1.36(t、J=7.5Hz、3H)、1.07−1.05(m、2H)、0.99−0.97(t、J=7.5Hz、3H)、0.87−0.84(m、2H);LC−MS(ESI):99.7%;m/z 498.5(M+H+);(カラム:X Select CSH C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 5.11分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのTHF:EtOH:H2O(3:1:1、5mL)中の化合物3(50mg、0.10mmol)の撹拌溶液に、室温でLiOH.H2O(12.6mg、0.30mmol)を加え、8時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水(20mL)で希釈し、1NのHClでpH〜2に酸性化し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、n−ペンタン(2×5mL)で粉砕し、減圧下で乾燥し、オフホワイト固形物として表題化合物1−10(25mg、53%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.90(br s、1H)、8.26(s、1H)、7.79(s、1H)、7.66(d、J=7.6Hz、1H)、7.61(s、1H)、7.34(t、J=7.6Hz、1H)、7.19−7.16(m、3H)、4.15(t、J=6.8Hz、2H)、1.87−1.78(m、3H)、0.95−0.92(m、2H)、0.87−0.80(m、5H);MS(ESI):m/z 470.7(M+H+);HPLC:97.8%;(カラム:Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT 3.00分;ACN:0.025%のTFA(水性);0.5のmL/分)。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(3mL)中のエチル2−フルオロ−3−メルカプトベンゾアート(中間体A;108mg、0.54mmol)の撹拌溶液に、室温でNCS(72mg、0.54mmol)を加え、1時間撹拌した。これに、化合物1(実施例4、工程2;150mg、0.54mmol)を加え、16時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水(25mL)で希釈し、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、10%のEtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物2(130mg、50%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.69(s 1H)、7.67−7.64(m、2H)、7.44(s、1H)、7.29−7.27(m、1H)、7.17−7.14(m、1H)、7.01−6.94(m、2H)、4.40(q、J=7.5Hz、2H)、4.15(t、J=8.0Hz、2H)、1.98−1.94(m、2H)、1.40(t、J=7.5Hz 3H)、0.98(t、J=8.0 Hz、3H);
LC−MS(ESI):97.6%;m/z 476.7(M+H+);(カラム:X Select CSH C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 4.84分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのCCl4(3mL)中の化合物2(200mg、0.42mmol)の撹拌溶液に、室温でNBS(150mg、0.84mmol)を加え、16時間撹拌した。反応を、TLCおよびLC−MSによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、10−15%のEtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物3(100mg、43%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.71−7.67(m、1H)、7.66(s、1H)、7.64(s、1H)、7.31(d、J=8.8Hz、1H)、7.18−7.15(m、1H)、7.00−6.96(m、2H)、4.40(q、J=7.2Hz、2H)、4.18(t、J=7.2Hz、2H)、2.02−1.93(m、2H)、1.40(t、J=7.2Hz、3H)、0.97(t、J=7.2Hz、3H);LC−MS(ESI):98.1%;m/z 556.2(M++2);(カラム:X Select CSH C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 4.94分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのDME(5mL)中の化合物3(260mg、0.47mmol)の撹拌溶液に、室温でシクロプロピルボロン酸(40.4mg、0.47mmol)、Pd(dppf)2Cl2(69mg、0.09mmol)、KOAc(138mg、1.41mmol)を加え、90℃に加熱し、16時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、7−9%のEtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、70mgの化合物4を得て、これを、分取HPLCによってさらに精製し、黄色シロップとして純粋な化合物4(20mg、9%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.67(s、1H)、7.64−7.60(m、2H)、7.18(d、J=8.8Hz、1H)、7.10−7.06(m、1H)、6.95−6.91(m、1H)、6.79−6.75(m、1H)、4.41(q、J=7.2Hz、2H)、4.18(t、J=7.2Hz、2H)、2.00−1.93(m、2H)、1.74−1.67(m、1H)、1.41(t、J=7.2Hz、3H)、1.08−1.06(m、2H)、0.99(t、J=7.2Hz、3H)、0.87−0.84(m、2H);LC−MS(ESI):99.9%;m/z 516.5(M+H+);(カラム:X Select CSH C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 5.00分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのTHF:EtOH:H2O(3:1:1、2.5mL)中の化合物4(30mg、0.058mmol)の撹拌溶液に、室温でLiOH.H2O(7.3mg、0.17mmol)を加え、8時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水(10mL)で希釈し、Et2O(2×10mL)で洗浄した。水層を、1NのHCl溶液で酸性化し、CH2Cl2(2×15mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、n−ペンタン(5mL)で粉砕し、オフホワイト固形物として表題化合物1−16(25mg、89%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.25(s、1H)、7.80(s、1H)、7.18−7.14(m、3H)、6.81(t、J=7.6Hz、1H)、6.42(t、J=7.6Hz、1H)、4.15(t、J=6.8Hz、2H)、1.87−1.76(m、3H)、0.95−0.93(m、2H)、0.86−0.80(m、5H);MS(ESI):m/z 488.4(M+H+);HPLC:99.7%;(カラム:Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT 2.88分;ACN:0.025%のTFA(水性);0.5のmL/分)。
CH2Cl2(3mL)中のエチル3−((6−クロロ−7−フルオロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロベンゾアート1(実施例7、工程1;100mg、0.21mmol)の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温でNCS(33.7mg、0.25mmol)を加えた。8時間の撹拌後、追加のNCS(33.7mg、0.25mmol)を室温で加え、24時間再び撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、9−11%のEtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として化合物2(50mg、47%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.71−7.67(m、1H)、7.66(s、1H)、7.64(s、1H)、7.30(d、J=8.8Hz、1H)、7.18(dd、J=8.4、6.0Hz、1H)、7.04−6.97(m、2H)、4.40(q、J=7.2Hz、2H)、4.18(t、J=7.2Hz、2H)、2.04−1.93(m、2H)、1.40(t、J=7.2Hz、3H)、0.97(t、J=7.2Hz、3H);LC−MS(ESI):98.8%;m/z 510.4(M+H+);(カラム:X Select CSH C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 4.94分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのTHF:EtOH:H2O(3:1:1、5mL)中の化合物2(50mg、0.09mmol)の撹拌溶液に、室温でLiOH.H2O(12.3mg、0.29mmol)を加え、5時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水(10mL)で希釈し、1NのHClで酸性化し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、n−ペンタン(2×5mL)で粉砕し、オフホワイト固形物として表題化合物1−13(15mg、34%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ13.24(br s、1H)、8.29(s、1H)、7.83(s、1H)、7.64−7.60(m、1H)、7.36−7.34(m、2H)、7.15−7.05(m、2H)、4.16(t、J=7.2Hz、2H)、1.89−1.80(m、2H)、0.85(t、J=7.2Hz、3H);MS(ESI):480.1(M−H+);HPLC:97.0%;(カラム:Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT 2.86分;ACN:0.025%のTFA(水性);0.5のmL/分)。
経路1
CH2Cl2(80mL)中のAlCl3(10.0g、75.01mmol)およびBCl3(n−ヘキサン中に1M)(74mL、75.01mmol)の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での0℃でCH2Cl2(20mL)中の、3−クロロ−2−フルオロアニリン1(9.0g、6.18mmol)を加え、その後、クロロアセトニトリル(11.6g、153.64mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、30分間室温で撹拌し、還流温度に加熱し、さらに14時間維持した。その後、反応混合物を、0℃に冷却し、水性の3NのHCl溶液(100mL)を加え、還流まで温度を上げ、3時間撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を、室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×150mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、n−ペンタンで粉砕することによって精製し、オフホワイト固形物として化合物2(4.5g、33%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ7.61(d、J=9.0Hz、1H)、7.35(br s、2H)、6.72(d、J=9.0Hz、1H)、5.06(s、2H)。
トルエン(50mL)中の化合物2(4.5g、20.3mmol)の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での0℃でシクロプロピル臭化マグネシウム(THF中に0.5M;102.0mL、50.9mmol)を加えた。反応混合物を、15分間0℃で撹拌し、その後、室温に暖め、撹拌をさらに1時間継続した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を、飽和した塩化アンモニウム溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(3×75mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し(シリカゲルクロマトグラフィー;1%のEtOAc/ヘキサン)、オフホワイト固形物として化合物3(2.7g、63%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ11.55(s、1H)、7.18(d、J=8.5Hz、1H)、6.97(dd、J=8.5、6.5Hz、1H)、6.16(s、1H)、2.03−1.99(m、1H)、0.99−0.96(m、2H)、0.83−0.80(m、2H);LC−MS(ESI):91.6%;m/z 208.1(M−H+);(カラム:X Select CSH C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 4.32分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
THF(400mL)中のNaH(34.0g、0.85mol;鉱油中に60%)の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での0℃でTHF(100mL)中の4−ブロモ−1H−ピラゾール(50g、0.34mol)の溶液を加えた。反応混合物を、室温に暖め、1時間同じ温度で維持した。反応混合物を、0℃に再び冷却し、5分間EtI(63.67g、0.408mol)をゆっくり加えた。結果として生じた溶液を、室温に暖め、その後、16時間撹拌した。(TLCによってモニタリングした)反応の完了後、反応混合物を、氷冷水(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×250mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し(シリカゲルクロマトグラフィー;4−6%のEtOAc/ヘキサン)、浅黄色液体として化合物4(43g、72%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.45(s、1H)、7.41(s、1H)、4.15(q、J=7.5Hz、2H)、1.47(t、J=7.5Hz、3H);MS(ESI):m/z 175.0(M+H+)。
トルエン(50mL)中の化合物3(4.3g、20.5mmol)の溶液に、不活性雰囲気下での室温で4−ブロモ−1−エチル−1H−ピラゾール4(4.0g、22.8mmol)、リン酸カリウム(11.0g、51.2mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(722mg、8.2mmol)およびCu(I)I(390mg、2.0mmol)を加えた。反応溶液を、15分間アルゴンでパージし、その後、チューブを密閉した。反応混合物を、140℃に加熱し、16時間撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を、室温に冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、ろ過した。濾液を、水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し(シリカゲルクロマトグラフィー;9%のEtOAc/ヘキサン)、薄茶色固形物として化合物5(3.9g、63%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.64(s、1H)、7.60(s、1H)、7.16(d、J=8.4Hz、1H)、7.01(dd、J=8.4と6.4Hz、1H)、6.12(s、1H)、4.25(q、J=7.2Hz、2H)、1.69−1.62(m、1H)、1.56(t、J=7.2Hz、3H)、0.92−0.87(m、2H)、0.76−0.72(m、2H);LC−MS(ESI):98.6%;m/z 304.3(M+H+);(カラム:X Select C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 4.23分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
エタノール(400mL)中の3−ブロモ−2−フルオロ安息香酸A1(25.0g、114.15mmol)の撹拌溶液に、室温で濃縮したH2SO4(3mL)を加え、24時間還流温度で撹拌した。反応を、LC−MSによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を、EtOAc(500mL)で希釈し、水(300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、淡黄色液体として化合物A2(26.0g、92%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.88−7.84(m、1H)、7.72−7.69(m、1H)、7.08−7.04(m、1H)、4.39(q、J=7.2Hz、2H)、1.39(t、J=7.2Hz、3H)。
1,4−ジオキサン(250mL)を、30分間N2ガスでパージすることによって脱気し、これに、室温で1,4−ジオキサン(50mL;脱気した)中の化合物A2(13.2g、53.4mmol)、(4−メトキシフェニル)メタンチオール(PMBSH)(8.2g、53.4mmol)、キサントホス(1.54g、2.66mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(19.6mL、106.8mmol)およびPd2(dba)3(1.22g 1.33mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、90℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、ヘキサン(450mL)で希釈し、15分間室温で撹拌した。結果として生じた溶液を、セライトを介してろ過し、ヘキサン(100mL)で洗浄した。濾液を、水(250mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、3−4%のEtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通って精製し、浅黄色固形物として化合物A3(15g、88%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.78−7.74(m、1H)、7.43−7.39(m、1H)、7.19(d、J=8.0Hz、2H)、7.07−7.04(m、1H)、6.80(d、J=8.0Hz、2H)、4.41(q、J=7.2Hz、2H)、4.08(s、2H)、3.78(s、3H)、1.41(t、J=7.2Hz、3H)。LC−MS(ESI):89.7%;m/z 318.9(M−H+);(カラム:X Select CSH C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 4.22分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
TFA(54.5mL)中の化合物A3(30.0g、93.75mmol)の撹拌溶液を、80℃に加熱し、不活性雰囲気下で12時間撹拌した。反応を、TLCによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、氷冷水(100mL)中に溶解し、固体の重炭酸ナトリウムで塩基化し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、3%のEtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通って精製し、薄茶色シロップとして化合物6(11.7g、62%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.70−7.66(m、1H)、7.48−7.44(m、1H)、7.08−7.04(m、1H)、4.20(q、J=7.5Hz、2H)、3.67(s、1H)、1.40(t、J=7.5Hz、3H);LC−MS(ESI):91.8%;m/z 199.0(M−H+);(カラム:X Select CSH C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 2.60分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(30mL)中のエチル2−フルオロ−3−メルカプトベンゾアート6(2.8g、14.0mmol)の撹拌溶液に、室温でNCS(1.9g、14.0mmol)を加え、2時間撹拌した。これに、CH2Cl2(10mL)中の化合物5(3.9g、12.8mmol)を室温で加え、16時間撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を、水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(2×80mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水(2×200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、n−ペンタン(2×50mL)で粉砕することによって精製し、浅黄色固形物として7(5.2g、81%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.66−7.7.60(m、3H)、7.18(d、J=8.4Hz、1H)、7.08(dd、J=8.4と6.5Hz、1H)、6.93(t、J=8.4Hz、1H)、6.79−6.75(m、1H)、4.40(q、J=7.2Hz、2H)、4.26(q、J=7.6Hz、2H)、1.74−1.68(m、1H)、1.56(t、J=7.2Hz、3H)、1.41(t、J=7.6Hz、3H)、1.08−1.04(m、2H)、0.89−0.84(m、2H);MS(ESI):m/z 502.5(M+H+);HPLC:97.5%;(カラム:Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT 3.44分;ACN:0.025%のTFA(水性);0.5mL/分。
1.0MのNaOH(10.25mL,10.2mmol)を、THF/MeOH(3:1)(56mL)中の化合物7(5.14g、10.2mmol)の溶液に加えた。混合物を、1.5時間65℃で加熱した。追加の1.0MのNaOH(0.23mL、0.2mmol)を、反応物に加え、0.5時間65℃で加熱した。混合物を、減圧下で濃縮し、薄ピンク固形物として粗製の酸ナトリウム塩(5.12g、100%)を得た。THF/EtOH(4:1)(6mL)中の粗製固形物(600mg)および数滴の水。混合物を、ろ過し、減圧下で濃縮し、沈殿物を形成した。固形物、ろ過し、THF/EtOH(9:1)で洗浄し、オフホワイト固形物として3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸ナトリウム塩(化合物1−34 ナトリウム塩;449mg)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.26(s、1H)、7.79(m、1H)、7.18−7.13(m、3H)、6.81(t、1H)、6.43−6.38(m、1H)、4.21(q、2H)、1.84−1.72(m、1H)、1.42(t、3H)、0.96−0.93(m、2H)、0.84−0.80(m、2H);LC−MS:474(M+)。
CH2Cl2(1mL)および水(1mL)中で懸濁した化合物1−34 ナトリウム塩(50mg、0.10mmol)に、pH3まで飽和したクエン酸を加えた。懸濁液を、透明溶液になるまで撹拌した。有機質層を、分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、白色固形物(33mg、70%)として化合物Bを与えた。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ13.39(s、1H)、8.24(s、1H)、7.79(s、1H)、7.57(t、1H)、7.22−7.06(m、3H)、6.80(t、1H)、4.21(q、2H)、1.84−1.72(m、1H)、1.42(t、3H)、0.96−0.88(m、2H)、0.86−0.80(m、2H);LC−MS:474(M+).
トルエン(10mL)中の6−クロロ−7−フルオロ−1H−インドール8(400mg、2.36mmol)の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温で4−ブロモ−1−エチル−1H−ピラゾール4(上記の工程3;414mg、2.36mmol)、リン酸カリウム(1.25g、5.91mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(84mg、0.95mmol)およびCu(I)I(45mg、0.24mmol)を加えた。結果として生じた溶液を、アルゴンでパージし、チューブを密閉した。その後、反応混合物を、16時間140℃に加熱した。(TLCによってモニタリングされた)反応の完了後、反応混合物を、室温に冷却し、ヘキサン(10mL)で希釈し、セライトの短いパッドを介してろ過した。濾液を、水(2x10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し(シリカゲルクロマトグラフィー;8−10%のEtOAc/ヘキサン)、淡茶色の濃い液体として化合物9(224mg、36%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.64(s、1H)、7.61(s、1H)、7.31(d、J=8.0Hz、1H)、7.12−7.07(m、2H)、6.60−6.59(m、1H)、4.22(q、J=7.5Hz、2H)、1.55(t、J=7.5Hz、3H);LC−MS(ESI):94.7%;m/z 264.1(M+H+);(カラム:X Select C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 3.87分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(4mL)中のエチル2−フルオロ−3−メルカプトベンゾアート6(上記の工程7;212mg、1.06mmol)の撹拌溶液に、0℃でNCS(156mg、1.16mmol)を加え、1時間室温で撹拌した。反応混合物を、0℃に冷却し、CH2Cl2(1mL)中の化合物3(280mg、1.06mmol)をゆっくり加え、16時間室温で撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を、CH2Cl2(15mL)で希釈し、水(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し(シリカゲルクロマトグラフィー;8−10%のEtOAc/ヘキサン)、薄茶色固形物として化合物10(300mg、61%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.69−7.64(m、3H)、7.44(s、1H)、7.27(t、J=8.0Hz、1H)、7.16(dd、J=8.5、6.0Hz、1H)、7.01−6.94(m、2H)、4.39(q、J=7.5Hz、2H)、4.24(q、J=7.0Hz、2H)1.57 t、J=7.0 Hz、3H)、1.40 t、J=7.5 Hz、3H);LC−MS(ESI):98.6%;m/z 462.3(M+H+);(カラム:X Select C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 4.70分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのCCl4(10mL)中の化合物10(200mg、0.43mmol)の撹拌溶液に、室温でNBS(178mg、0.99mmol)を加え、16時間撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を、水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し(シリカゲルクロマトグラフィー;5−7%のEtOAc/ヘキサン)、オフホワイト固形物として化合物11(180mg、77%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.70−7.67(m、1H)、7.65(s、2H)、7.30(d、J=8.0Hz、1H)、7.17(dd、J=8.5と6.0Hz、1H)、7.00−6.98(m、2H)、4.40(q、J=7.5Hz、2H)、4.27(q、J=7.5Hz、2H)1.58 t、J=7.5 Hz、3H)、1.40 t、J=7.5 Hz、3H);LC−MS(ESI):99.5%;m/z 542.4(M++2);(カラム:X Select CSH C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 4.80分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのトルエン(10mL)中の化合物11(150mg、0.27mmol)の溶液を、10分間室温でアルゴンでパージした。これに、シクロプロピルボロン酸(48mg、0.55mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(16mg、0.05mmol)、Pd(OAc)2(6mg、0.02mmol)およびリン酸カリウム(202mg、0.01mmol)をは、アルゴン下での室温で加えた。結果として生じた溶液を、5分間室温でアルゴンで再びパージした。その後、反応混合物を、還流温度まで加熱し、3時間撹拌した。反応を、TLCおよびLC−MSによってモニタリングし、反応の完了後、反応物を、室温に冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、ろ過した。濾液を、水(2×10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、精製し(シリカゲルクロマトグラフィー;6%のEtOAc/ヘキサン)、浅黄色固形物として7を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.66−7.7.60(m、3H)、7.18(d、J=8.4Hz、1H)、7.08(dd、J=8.4、6.5Hz、1H)、6.93(t、J=8.4Hz、1H)、6.79−6.75(m、1H)、4.40(q、J=7.2Hz、2H)、4.26(q、J=7.6Hz、2H)、1.74−1.68(m、1H)、1.56(t、J=7.2Hz、3H)、1.41(t、J=7.6Hz、3H)、1.08−1.04(m、2H)、0.89−0.84(m、2H);LC−MS(ESI):92.9%;m/z 502.5(M+);(カラム:X Select CSH C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 4.85分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分;HPLC:93.1%;(カラム:Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT 3.44分;ACN:0.025%のTFA(水性);0.5のmL/分)。
CH2Cl2(80mL)中のAlCl3(10.0g、75.01mmol)およびBCl3(n−ヘキサン中に1M)(74mL、75.01mmol)の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での0℃でCH2Cl2(20mL)中の、3−クロロ−2−フルオロアニリン1(9.0g、6.18mmol)を加え、その後、クロロアセトニトリル(11.6g、153.64mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、30分間室温で撹拌し、還流温度まで加熱し、さらに14時間維持した。その後、反応混合物を、0℃に冷却し、水性の3NのHCl溶液(100mL)を加え、還流まで温度を上げて、3時間撹拌した。反応の完了後(TLC)、反応混合物を、室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×150mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、n−ペンタンで粉砕することによって精製し、オフホワイト固形物として化合物2(4.5g、33%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ7.61(d、J=9.0Hz、1H)、7.35(br s、2H)、6.72(d、J=9.0Hz、1H)、5.06(s、2H)。
トルエン(50mL)中の化合物2(4.5g、20.3mmol)の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での0℃でシクロプロピル臭化マグネシウム(THF中に0.5M;102.0mL、50.9mmol)を加えた。反応混合物を、15分間0℃で撹拌し、その後、室温にに暖め、撹拌をさらに1時間継続した。反応の完了後(TLC)、反応混合物を、飽和した(sat.)NH4Cl溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(3×75mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し(シリカゲルカラムクロマトグラフィー;1%のEtOAc/ヘキサン)、オフホワイト固形物として化合物3(2.7g、63%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ11.55(s、1H)、7.18(d、J=8.5Hz、1H)、6.97(dd、J=8.5、6.5Hz、1H)、6.16(s、1H)、2.03−1.99(m、1H)、0.99−0.96(m、2H)、0.83−0.80(m、2H);LC−MS(ESI):91.6%;m/z 208.1(M−H+);(カラム:X Select CSH C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 4.32分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
トルエン(50mL)中の化合物3(4.3g、20.5mmol)の溶液に、不活性雰囲気下での室温で4−ブロモ−1−エチル−1H−ピラゾール4(実施例2、工程3;4.0g、22.8mmol)、 リン酸カリウム(11.0g、51.2mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(722mg、8.2mmol)およびCu(I)I(390mg、2.0mmol)を加えた。反応溶液を、15分間アルゴンでパージし、その後、チューブを密閉した。反応混合物を、140℃に加熱し、16時間撹拌した。反応の完了後(TLC)、反応混合物を、室温に冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、ろ過した。濾液を、水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製した(シリカゲルカラムクロマトグラフィー;9%のEtOAc/ヘキサン)、薄茶色固形物として化合物5(3.9g、63%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.64(s、1H)、7.60(s、1H)、7.16(d、J=8.4Hz、1H)、7.01(dd、J=8.4、6.4Hz、1H)、6.12(s、1H)、4.25(q、J=7.2Hz、2H)、1.69−1.62(m、1H)、1.56(t、J=7.2Hz、3H)、0.92−0.87(m、2H)、0.76−0.72(m、2H);LC−MS(ESI):98.6%;m/z 304.3(M+H+);(カラム:X Select C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 4.23分;5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下での1,4−ジオキサン(110mL)中のメチル6−ブロモピコリン酸塩7(8g、37.2mmol)の撹拌溶液に、室温で(4−メトキシフェニル)メタンチオール(5.7g、37.0mmol)、キサントホス(1.1g、1.9mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(13.6mL、74.0mmol)、Pd2(dba)3(847mg、0.9mmol)を加え、15分間アルゴン下で脱気し、還流まで加熱し、1時間撹拌した。反応の完了後(TLC)、反応混合物を、水(500mL)で希釈し、EtOAc(3×500mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製した(シリカゲルカラムクロマトグラフィー;10%のEtOAc/ヘキサン)、黄色固形物として化合物8(8g、75%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.78(d、J=7.6Hz、1H)、7.57(t、J=8.0Hz、1H)、7.42−7.40(m、2H)、7.29−7.25(m、1H)、6.82(d、J=8.4Hz、2H)、4.44(s、2H)、4.00(s、3H)、3.77(s、3H);LC−MS:95.7%;290.3(M++1);(カラム:X Select C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 4.10分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのトリフルオロ酢酸(50mL)中の化合物8(6g、20.7mmol)の撹拌溶液を、還流まで加熱し、16時間撹拌した。反応の完了後(TLC)、揮発性物質を、減圧下で除去した。残留物を、EtOAc(500mL)で希釈し、水性のNaHCO3溶液(3×250mL)で洗浄した。有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、薄茶色固形物として化合物6(3.5g、粗製物)を得た。LC−MS:61.1%;170(M++1);(カラム:X Select C−18、50×3.0mm、3.5μm);RT 1.41分。5mMのNH4OAc:ACN;0.8mL/分。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(50mL)中のメチル6−メルカプトピコリン酸塩6(3.15g、粗製)の撹拌溶液に、室温でNCS(2.49g、18.63mmol)を加え、1時間撹拌した。これに、CH2Cl2(50mL)中のインドール5(5.6g、18.47mmol)を室温で加え、16時間撹拌した。反応の完了後(TLC)、反応混合物を、CH2Cl2(100mL)で希釈し、水(3×100mL)で洗浄した。有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製した(シリカゲルカラムクロマトグラフィー;10%のEtOAc/ヘキサン)、薄茶色固形物として9(2.8g、32%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ7.79(d、J=7.5Hz、1H)、7.66(d、J=10.5Hz、2H)、7.51(t、J=7.5Hz、1H)、7.19(d、J=8.5Hz、1H)、7.10−7.07(m、1H)、6.78(d、J=8.0Hz、1H)、4.28(q、2H)、4.00(s、3H)、1.75−1.69(m、1H)、1.58(t、J=7.0Hz、3H)、1.09−1.08(m、2H)、0.87−0.84(m、2H);LC−MS:98.4%;m/z 471.4;(M+H+);(カラム;X−select CSH C−18(50×3.0mm、3.5μm);RT 4.25分。5.0mMのNH4OAc(水性):ACN;0.8mL/分);HPLC:98.1%;(カラム:Acquity BEH C−18(50×2.1mm、1.7μ);RT 3.02分。ACN:0.025%のTFA(水性);0.5mL/分)。
THF:水(4:1)(40mL)中の化合物9(2.81g、5.97mmol)の撹拌溶液に、1Mの水性のNaOH溶液(6.03mL、6.03mmol)を加え、混合物を1時間60℃で加熱した。反応の完了後、溶媒を除去し、薄茶色固形物として化合物1−92(2.83g、100%)を得た。LC−MS:457(M++1)。
実施例9、工程3および4の手順に従うが、工程3における中間体Bの代わりに中間体Dを使用して、表題化合物3を薄い茶色シロップとして得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.85(s、1H)、7.73(s、1H)、7.64(t、J=7.5Hz、1H)、7.20(d、J=8.0Hz、1H)、7.12−7.09(m、1H)、6.95(t、J=7.5Hz、1H)、6.79(t、J=6.5Hz、1H)、5.54(s、2H)、4.42(q、2H)、3.62(t、J=7.5Hz、2H)、1.70−1.65(m、1H)、1.42(t、J=7.0Hz、3H)、1.06−1.05(m、2H)、0.96(t、J=8.5Hz、2H)、0.89−0.87(m、2H)、0.03(s、9H);LC−MS(ESI):m/z 604.6(M+H+)。
EtOH(17mL)中の化合物3(140mg、0.23mmol)の撹拌溶液に、室温で3NのHCl(4mL)を加え、3時間還流まで加熱した。反応の完了後(TLC)、混合物のpHを、Et3N(2mL)で中和し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、n−ペンタンで粉砕し、減圧下で乾燥し、薄茶色固形物として4(90mg、90%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ13.21(br s、1H)、8.24(s、1H)、7.84(s、1H)、7.60(t、J=6.5Hz、1H)、7.21−7.11(m、3H)、6.84(t、J=6.5Hz、1H)、4.34(q、2H)、1.81−1.76(m、1H)、1.32(t、J=8.0Hz、3H)、0.93−0.90(m、2H)、0.84−0.79(m、2H);LC−MS(ESI):m/z 474.9(M+H+)。
THF:水(3:1)(4mL)中の化合物4(30mg、0.063mmol)の溶液に、室温で1Mの水性のNaOH溶液(0.063mL、0.063mmol)を加え、その後、一晩60℃で加熱した。反応の完了後、溶媒を除去し、オフホワイト固形物として化合物1−119 ナトリウム塩(29mg、100%)を得た。LC−MS:m/z 446(M+1)。
不活性雰囲気下でのDMF(10mL)中のインドール1(実施例11、工程3;480mg、1.01mmol)の撹拌溶液に、室温でCs2CO3(1.32g、4.05mmol)および2−ブロモエタン−1−オール(152mg、1.27mmol)を加え、16時間撹拌した。混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、精製し(シリカゲル;55%のEtOAc/ヘキサン)、無色のシロップとして化合物2(100mg、19%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.72(d、J=6.8Hz、2H)、7.62(dt、J=、1.6Hz、1H(8.0Hz))、7.18(d、J=8.4Hz、1H)、7.10−7.07(m、1H)、6.94(t、J=8.0Hz、1H)、6.78(dt、J=8.0と1.6Hz、1H)、4.41(q、2H)、4.36−4.34(m、2H)、4.10(t、J=4.8Hz、2H)、2.72(br s、1H)、1.74−1.67(m、1H)、1.41(t、J=7.2Hz、3H)、1.08−1.04(m、2H)、0.90−0.85(m、2H);LC−MS:m/z 518.7(M+H+)。
実施例11、工程3の手順に従うが、工程3における中間体4の代わりに中間体2を使用して、表題化合物1−120 ナトリウム塩を、白色固形物として得た。LC−MS:m/z 490(M+1)。
不活性雰囲気下でのピリジン(2mL)中のインドール1(実施例12、工程1;50mg、0.096mmol)の撹拌溶液に、0℃でフェニルクロロ炭酸塩(18mg、0.11mmol)を加え、60℃に加熱し、1時間撹拌した。混合物を、水(20mL)で希釈し、1Nの水性のHCl(5mL)で酸性化し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、精製し(シリカゲル;30%のEtOAc/ヘキサン)、黄色油として化合物2(20mg、32%)を得た。LC−MS(ESI):m/z 638.5(M+H+)。
不活性雰囲気下でのTHF(3mL)中の化合物2(20mg、0.031mmol)の撹拌溶液に、15分間0℃でアンモニアガスを通し、室温に暖め、30分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製物を、n−ペンタン(2×5mL)で粉砕することによって精製し、減圧下で乾燥し、薄茶色油として3(6mg、35%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.73(s、1H)、7.70(s、1H)、7.64(t、J=8.0Hz、1H)、7.20(d、J=8.5Hz、1H)、7.11−7.08(m、1H)、6.95(t、J=8.0Hz、1H)、6.79(t、J=8.0Hz、1H)、4.65(br s、2H)、4.54−4.47(m、4H)、4.42(q、2H)、1.74−1.70(m、1H)、1.43(t、J=7.5Hz、3H)、1.07−1.05(m、2H)、0.91−0.88(m、2H);LC−MS:m/z 561.7(M+H+)。
THF:水(3:1)(4mL)中の化合物3(5mg、0.009mmol)の溶液に、一晩室温で1Mの水性のNaOH溶液(0.009mL、0.009mmol)を加えた。反応の完了後、溶媒を除去し、オフホワイト固形物として化合物1−121 ナトリウム塩(5mg、100%)を得た。LC−MS:m/z 533(M+1)。
不活性雰囲気下でのDMF(5mL)中のインドール1(実施例11、工程3;300mg、0.63mmol)の撹拌溶液に、室温でCs2CO3(310mg、0.95mmol)およびtert−ブチル(2−ブロモエチル)カルバマート2(213mg、0.95mmol)を加え、16時間撹拌した。混合物を、飽和した水性のNH4Cl(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを、精製し(シリカゲル;30%のEtOAc/ヘキサン)、無色のシロップとして化合物3(200mg、51%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.71(s、1H)、7.65−7.62(m、2H)、7.19(d、J=8.5Hz、1H)、7.11−7.08(m、1H)、6.95(t、J=8.0Hz、1H)、6.79(t、J=6.5Hz、1H)、4.82(br s、1H)、4.41(q、2H)、4.34(t、J=5.0Hz、2H)、3.65−2.04(m、2H)、1.72−1.68(m、1H)、1.43(t、J=7.5Hz、3H)、1.29(s、9H)、1.06−1.03(m、2H)、0.89−0.85(m、2H);LC−MS:517.4(Des−Boc)(M+H+)。
不活性雰囲気下での1,4−ジオキサン(5mL)における4.0MのHCl中の化合物3(200mg、0.32mmol)の溶液を、2時間0℃の室温で撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。残留物を、水(5mL)で希釈し、水性のNaHCO3(5mL)で塩基化し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、オフホワイト固形物として4(130mg、81%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.24(s、1H)、7.82(s、1H)、7.60(t、J=6.8Hz、1H)、7.22−7.11(m、3H)、6.84(t、J=6.8Hz、1H)、4.33(q、2H)、4.17(t、J=6.0Hz、2H)、2.98(t、J=6.0Hz、2H)、1.84−1.80(m、3H)、1.32(t、J=7.2Hz、3H)、0.92−0.91(m、2H)、0.84−0.82(m、2H);MS:m/z 517.6(M+H+)。
実施例11、工程3の手順に従うが、工程3における中間体4の代わりに中間体4を使用して、表題化合物1−122 ナトリウム塩を、オフホワイト固形物として得た。LC−MS:m/z 489(M+1)。
不活性雰囲気下でのTHF(5mL)中のインドール1(実施例14、工程2;80mg、0.15mmol)の撹拌溶液に、0℃でEt3N(0.04mL、0.31mmol)およびトリホスゲン(18.3mg、0.06mmol)を加え、1時間撹拌し、室温に暖め、2時間撹拌した。粗製イソシアネートのこの溶液に、10分間−78℃でアンモニアガスを通し、0℃に暖め、1時間撹拌した。混合物を、水で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、Et2O(2×5mL)で粉砕することによって精製し、減圧下で乾燥し、オフホワイト固形物として2(30mg、34%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.19(s、1H)、7.82(s、1H)、7.60(t、J=7.2Hz、1H)、7.22−7.11(m、3H)、6.84(t、J=7.2Hz、1H)、6.04−6.03(m、1H)、5.53(br s、2H)、4.33(q、2H)、4.21(t、J=6.0Hz、2H)、3.43(t、J=6.0Hz、2H)、1.84−1.78(m、1H)、1.32(t、J=7.2Hz、3H)、0.92−0.91(m、2H)、0.87−0.85(m、2H);MS:m/z 560.6(M+H+)。
実施例13、工程3の手順に従うが、工程3における中間体3の代わりに中間体2を使用して、表題化合物1−123 ナトリウム塩を、オフホワイト固形物として得た。LC−MS:m/z 532(M+1)。
不活性雰囲気下でのDMF(5mL)中のインドール1(実施例11、工程3;200mg、0.42mmol)の撹拌溶液に、室温でCs2CO3(206mg、0.63mmol)およびtert−ブチル4−ブロモブタノアート(141mg、0.63mmol)を加え、16時間撹拌した。混合物を、氷冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、精製し(シリカゲルクロマトグラフィー;20%のEtOAc/ヘキサン)、薄茶色油として化合物2(180mg、70%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.67(s、1H)、7.64(s、1H)、7.63−7.60(m、1H)、7.18(d、J=8.4Hz、1H)、7.10−7.06(m、1H)、6.93(t、J=8.0Hz、1H)、6.77(t、J=7.6Hz、1H)、4.41(q、2H)、4.28(t、J=6.8Hz、2H)、2.28−2.19(m、4H)、1.74−1.66(m、1H)、1.46(s、9H)、1.41(t、J=7.2Hz、3H)、1.06−1.02(m、2H)、0.89−0.84(m、2H);LC−MS(ESI):m/z 618.6(M+H+)。
不活性雰囲気下での1,4−ジオキサン(2mL)における4.0MのHCl中の化合物2(100mg、0.29mmol)の溶液を、16時間0℃の室温で撹拌した。揮発性物質を真空内で除去し、残留物を、水(5mL)で希釈し、水性のNaHCO3(5mL)で塩基化し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、酸塩基処理によって精製し、白色固形物として3(50mg、56%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ12.75(br s、1H)、8.24(s、1H)、7.82(s、1H)、7.59(t、J=7.0Hz、1H)、7.22−7.10(m、3H)、6.84(t、J=7.5Hz、1H)、4.33(q、2H)、4.22(t、J=7.0Hz、2H)、2.21(t、J=7.5Hz、2H)、2.06−2.03(m、2H)、1.81−1.78(m、1H)、1.32(t、J=7.0Hz、3H)、0.89−0.88(m、2H)、0.82−0.81(m、2H);
MS:m/z 560.7(M+H+)。
THF:水(3:1)(4mL)中の化合物3(10mg、0.018mmol)の溶液に、室温で1Mの水性のNaOH溶液(0.036mL、0.036mmol)を加え、その後、一晩60℃で加熱した。反応の完了後、溶媒を除去し、白色固形物として化合物1−124 ナトリウム塩(10mg、100%)を得た。LC−MS:m/z 532(M+1)。
不活性雰囲気下でのDMF(3mL)中のインドール1(実施例16、工程2;150mg、0.26mmol)の撹拌溶液に、室温でEDCI.HCl(36mg、0.40mmol)、HOBt(61.5mg、0.40mmol)、NMM(0.07mL、0.67mmol)を加え、10分間撹拌した。これに、NH4Cl(17.1mg、0.32mmol)を室温で加え、16時間撹拌した。混合物を、水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で乾燥して、粗製物を得た。これを、精製し(シリカゲル;2%のMeOH/CH2Cl2)、オフホワイト固形物として化合物2(15mg、10%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.23(s、1H)、7.81(s、1H)、7.60(dt、J=8.0、1.6Hz、1H)、7.29(br s、1H)、7.22−7.11(m、3H)、6.84(dt、J=8.0、1.6Hz、1H)、6.78(br s、1H)、4.33(q、2H)、4.20(t、J=6.4Hz、2H)、2.08−2.02(m、4H)、1.82−1.77(m、1H)、1.32(t、J=7.2Hz、3H)、0.92−0.88(m、2H)、0.86−0.80(m、2H);MS:m/z 559.6(M+H+)。
実施例11、工程3の手順に従うが、工程3における中間体4の代わりに中間体2を使用して、表題化合物1−125 ナトリウム塩を、白色固形物として得た。LC−MS:m/z 531(M+1)。
実施例9、工程3および4の手順に従うが、工程3における中間体Bの代わりに中間体Aを使用して、表題化合物3を、薄茶色固形物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.68(s、1H)、7.67−7.64(m、2H)、7.43(s、1H)、7.28(d J=8.4Hz、1H)、7.16(dd、J=8.4、6.0Hz、1H)、7.00−6.93(m、2H)、4.40(q、J=6.8Hz、2H)、3.99(s、3H)、1.40(t、J=6.8Hz、3H);LC−MS(ESI):m/z 448.4(M+H+)。
不活性雰囲気下でのEt2O(10mL)中の化合物3(150mg、0.33mmol)の撹拌溶液に、0℃でSO2Cl2(87mg、0.65mmol)を加え、1時間撹拌した。反応混合物を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物を、精製し(シリカゲル;15%のEtOAc/nヘキサン)、オフホワイト固形物として4(35mg、22%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.72−7.68(m、1H)、7.62(s、1H)、7.58(s、1H)、7.36(d、J=8.5Hz、1H)、7.24−7.19(m、1H)、7.08−6.79(m、2H)、4.42(q、J=7.0Hz、2H)、4.08(s、3H)、1.42(t、J=7.0Hz、3H);LC−MS:m/z 482.4(M+)。
実施例11、工程3の手順に従うが、工程3における中間体4の代わりに中間体4を使用して、表題化合物1−49 ナトリウム塩を、黄褐色固形物として得た。LC−MS:m/z 454(M+1)。
実施例9、工程3および4の手順に従うが、工程3における中間体Bの代わりに中間体Fを使用して、表題化合物3を、オフホワイト固形物として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.23(s、1H)、7.88(s、1H)、7.61(dt、J=8.0、1.6Hz、1H)、7.20(d、J=8.4Hz、1H)、7.15−7.11(m、1H)、7.02(t、J=8.0Hz、1H)、6.84(dt、J=8.4、1.6Hz、1H)、5.04(q、2H)、4.39(q、2H)、1.81−1.73(m、1H)、1.41−1.38(m、3H)、0.98−0.90(m、2H)、0.88−0.84(m、2H);MS:m/z 556.5(M+H+)。
実施例11、工程3の手順に従うが、工程3における中間体4の代わりに中間体3を使用して、表題化合物1−126 ナトリウム塩を、オフホワイト固形物として得た。LC−MS:m/z 528(M+1)。
実施例9、工程3および4の手順に従うが、工程3における中間体Bの代わりに中間体Eを使用して、表題化合物3を、赤色固形物として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.67−7.61(m、3H)、7.18(d、J=8.0Hz、1H)、7.09−7.07(m、1H)、6.94(t、J=8.0Hz、1H)、6.92−6.75(m、1H)、4.41(q、2H)、1.72−1.68(m、1H)、1.41(t、J=7.5Hz、3H)、1.08−1.05(m、2H)、0.89−0.85(m、2H);LC−MS(ESI):509.5(M+H+)。
THF:MeOH:H2O(2:2:1、5mL)中のインドール3(200mg、0.39mmol)の撹拌溶液に、室温でLiOH.H2O(66mg、1.57mmol)を加え、8時間撹拌した。揮発性物質を真空内で除去した。残留物を、水(5mL)で希釈し、2Mの水性のHCl(5mL)で酸性化し、得た固形物を、ろ過し、水(25mL)で洗浄し、n−ペンタン(2×5mL)で粉砕し、減圧下で乾燥し、オフホワイト固形物として表題化合物1−127(110mg、59%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ13.49(br s、1H)、8.22(s、1H)、7.73(s、1H)、7.51(t、J=6.8Hz、1H)、7.19−7.13(m、2H)、7.04(t、J=8.0Hz、1H)、6.74(t、J=7.2Hz、1H)、1.80−1.73(m、1H)、0.91−0.90(m、2H)、0.82−0.80(m、2H);MS(ESI):m/z 480.8(M+H+)。
実施例9、工程3および4の手順に従うが、工程3におけるインドール3の代わりにインドール1(実施例4、工程1)を使用して、表題化合物3を、薄茶色固形物として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.69−7.64(m、3H)、7.44(s、1H)、7.27(t、J=8.0Hz、1H)、7.16(dd、J=8.5、6.0Hz、1H)、7.01−6.94(m、2H)、4.40(q、J=7.5Hz、2H)、4.26(q、J=8.0Hz、2H)、1.57(t、J=8.0Hz、3H)、1.57(t、J=7.5Hz、3H);LC−MS(ESI):m/z 462.5(M+H+)。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(3mL)中の化合物3(100mg、0.21mmol)の溶液に、室温でNCS(58mg、0.43mmol)を加え、16時間撹拌した。反応混合物を、水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(2×15mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し(シリカゲル;14−17%のEtOAc/ヘキサン)、オフホワイト固形物として5(35mg、33%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.71−7.66(m、3H)、7.30(d、J=7.6Hz、1H)、7.19(dd、J=8.8、6.4Hz、1H)、7.04−6.97(m、2H)、4.40(q、J=7.2Hz、2H)、4.27(q、J=7.6Hz、2H)、1.58(t、J=7.6Hz、3H)、1.49(t、J=7.2Hz、3H);LC−MS(ESI):m/z 496.7(M+H+)。
実施例11、工程3の手順に従うが、工程3における中間体4の代わりに中間体4を使用して、表題化合物1−31 ナトリウム塩を、オフホワイト固形物として得た。LC−MS:m/z 468(M+1)。
トルエン(50mL)中のインドール1(実施例4、工程1;2.0g、11.8mmol)の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温で3−ブロモピリジン(2.9g、17.7mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(418mg、4.73mmol)、K3PO4(6.3g、29.5mmol)、CuI(225mg、1.18mmol)を加えた。混合物を、15分間アルゴンでパージし、16時間封管中で140℃に加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、n−ヘキサン(20mL)を加え、5分間撹拌し、その後、ろ過した。濾液を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水およびブライン溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し(シリカゲル;10%のEtOAc/ヘキサン)、薄茶色固形物として化合物2(2.0g、69%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ8.84(s、1H)、8.66(d、J=5.0Hz、1H)、8.06−8.02(m、1H)、7.74−7.72(m、1H)、7.64−7.58(m、1H)、7.52(d、J=8.0Hz、1H)、7.28−7.24(m、1H)、6.82(m、1H)。
不活性雰囲気下での1,2−ジクロルエタン(8mL)中の中間体A(243mg、1.21mmol)の撹拌溶液に、室温でNCS(163mg、1.21mmol)を加え、1時間撹拌した。これに、1,2−ジクロルエタン(2mL)およびNaHCO3(204mg、2.45mmol)中の化合物2(200mg、0.81mmol)を、室温で加えた。室温での24時間の撹拌後、反応混合物を、水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し(シリカゲル;10%のEtOAc/ヘキサン)、オフホワイト固形物として化合物3(50mg、9%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ8.91(s、1H)、8.70(d、J=5.0Hz、1H)、8.30(s、1H)、8.18−8.15(m、1H)、7.66−7.762(m、2H)、7.36−7.34(m、2H)、7.17−7.13(m、2H)、4.34(q、J=7.5Hz、2H)、1.32(t、J=7.5Hz、3H)。
不活性雰囲気下でのEt2O(10mL)中の化合物3(50mg、0.11mmol)の撹拌溶液に、0℃でゆっくりSO2Cl2(18mg、0.13mmol)を加え、1時間撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4の上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、分取HPLCによって精製し、オフホワイト固形物として4(17mg、32%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.93(d、J=2.4Hz、1H)、8.80(dd、J=4.8、1.6Hz、1H)、8.23−8.21(m、1H)、7.71−7.66(m、2H)、7.39−7.38(m、2H)、7.20−7.18(m、2H)、4.34(q、J=7.2Hz、2H)、1.32(t、J=7.2Hz、3H);LC−MS:m/z 479.4(M+)。
THF:水(3:1)(4mL)中の化合物4(16mg、0.033mmol)の溶液に、室温で1Mの水性のNaOH溶液(0.033mL、0.033mmol)を加え、その後、3時間60℃で加熱した。反応の完了後、溶媒を除去し、オフホワイト固形物として化合物2−1 ナトリウム塩(16mg、100%)を得た。LC−MS:m/z 451(M+1)。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(30mL)中の中間体A(1.18g、5.91mmol)の撹拌溶液に、室温でNCS(792mg、5.91mmol)を加え、1時間撹拌した。これに、CH2Cl2(20mL)中のインドール1(実施例4、工程1;1.0g、5.91mmol)を、室温で加え、4時間撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を、水(40mL)で希釈し、CH2Cl2(2×60mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し(シリカゲル;10%のEtOAc/ヘキサン)、薄茶色固形物として化合物2(1.2g、55%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ12.60(br s、1H)、8.00(d、J=4.0Hz、1H)、7.61−7.57(m、1H)、7.24−7.17(m、2H)、7.09(t、J=8.0Hz、1H)、6.90−6.86(m、1H)、4.34(q、J=7.5Hz、2H)、1.32(t、J=7.5Hz、3H);MS:m/z 368.6(M+H+)。
トルエン(5mL)中の化合物2(200mg、0.54mmol)の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温で3−ブロモピリジン(131mg、0.81mmol)、トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン(24.8mg、0.21mmol)、K3PO4(288mg、1.35mmol)、Cu(I)I(10.3mg、0.05mmol)を加えた。混合物を、15分間アルゴンでパージし、16時間封管中で140℃に加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、n−ヘキサン(6mL)を加え、5分間撹拌し、その後、ろ過した。濾液を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水およびブライン溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し(シリカゲル;10−12%のEtOAc/ヘキサン)、オフホワイト固形物として化合物3(130mg、54%)を得た。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(5mL)中のインドール1(実施例22、工程2;60mg、0.13mmol)の撹拌溶液に、室温でNBS(60mg、0.33mmol)を加え、16時間撹拌した。混合物を、水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、精製し(シリカゲル;10%のEtOAc/ヘキサン)、薄茶色固形物として化合物2(35mg、50%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ8.91)(s、1H)、8.81−8.80(m、1H)、8.20(d、J=8.5Hz、1H)、7.70−7.66(m、2H)、7.40−7.37(m、2H)、7.18(t、J=8.0Hz、1H)、7.16−7.13(m、1H)、4.33(q、2H)、1.32(t、J=7.5Hz、3H);MS:m/z 525.3(M++2)。
THF:H2O(1:1、4mL)中の化合物2(35mg、0.06mmol)の撹拌溶液に、室温でLiOH.H20(11.2mg、0.26mmol)を加え、5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を、水(5mL)で希釈し、クエン酸で酸性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、n−ペンタン(2×5mL)で粉砕し、真空内で乾燥し、薄茶色固形物として表題化合物2−2(25mg、76%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ13.41(br s、1H)、8.93(s、1H)、8.81−8.80(m、1H)、8.20(d、J=7.5Hz、1H)、7.70−7.64(m、2H)、7.40−7.35(m、2H)、7.17−7.11(m、2H);LC−MS(ESI):m/z 497.3(M++2)。
不活性雰囲気下でのCH2Cl2(10mL)中の中間体A(190mg、0.95mmol)の撹拌溶液に、室温でNCS(128mg、0.95mmol)を加え、1時間撹拌した。これに、CH2Cl2(5mL)中のインドール1(実施例9、工程2;200mg、0.95mmol)を、室温で加え、12時間撹拌した。混合物を、水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、精製し(シリカゲルクロマトグラフィー;5−10%のEtOAc/ヘキサン)、薄ピンク固形物として化合物2(300mg、77%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ11.91(s、1H)、7.89−7.84(m、1H)、7.57(t、J=8.0Hz、1H)、7.14−7.07(m、2H)、6.78(t、J=8.0Hz、1H)、4.35−4.29(m、2H)、2.32−2.25(m、1H)、1.33−1.28(m、3H)、1.15−1.10(m、2H)、1.08−1.03(m、2H);LC−MS(ESI):m/z 406.3(M−H+)。
トルエン(5mL)中の化合物2(100mg、0.24mmol)の撹拌溶液に、封管中のアルゴン下での室温で、3−ブロモピリジン(59.3mg、0.36mmol)、トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン(11.2mg、0.098mmol)、K3PO4(130mg、0.65mmol)、CuI(4.6mg、0.024mmol)を加えた。溶液を、アルゴンでパージし、140℃に加熱し、40時間撹拌した。混合物を、室温に冷却し、n−ヘキサン(6mL)を加え、5分間撹拌し、その後、ろ過した。濾液を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水およびブライン溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、精製し(シリカゲル;5−10%のEtOAc/ヘキサン)、薄茶色固形物として化合物3(10mg、8.4%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.77(br s、2H)、7.81(d、J=8.0Hz、1H)、7.68−7.62(m、1H)、7.53−7.50(m、1H)、7.25−7.23(m、1H)、7.17−7.11(m、1H)、6.96(t、J=7.6Hz、1H)、6.82(dt、J=8.4、1.6Hz、1H)、4.40(q、2H)、1.65−1.60(m、1H)、1.41(t、J=7.2Hz、3H)、0.91−0.82(m、4H);LC−MS(ESI):m/z 485.5(M+H+)。
実施例11、工程3の手順に従うが、工程3における中間体4の代わりに中間体3を使用して、表題化合物2−3 ナトリウム塩を、オフホワイト固形物として得た。LC−MS:m/z 457(M+1)。
THF(20mL)中の6−アミノヘキサン−1−オール(1g、8.55mmol)の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温でBoc2O(1.86g、8.55mmol)を加え、6時間撹拌した。混合物を、水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×60mL)で抽出した。混合した有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し(シリカゲルクロマトグラフィー;30%のEtOAc/ヘキサン)、無色のシロップとして化合物2(1g、54%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.51(br s、1H)、3.63(t、J=6.4Hz、2H)、3.14−3.09(m、2H)、1.60−1.53(m、2H)、1.52−1.48(m、2H)、1.47(s、9H)、1.41−1.30(m、4H);LC−MS(ESI):m/z 118.1(M+−Boc)。
トルエン(30mL)中の化合物2(1g、4.61mmol)の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温でPh3P(1.81g、6.91mmol)およびCBr4(2.29g、6.91mmol)を加え、3時間撹拌した。混合物を、水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×60mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し(シリカゲル;20%のEtOAc/ヘキサン)、無色の油として化合物3(1g、78%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.51(br s、1H)、3.40(t、J=6.8Hz、2H)、3.13−3.08(m、2H)、1.89−1.82(m、2H)、1.52−1.42(m、13H)、1.37−1.31(m、2H)。
実施例14の手順に従うが、tert−ブチル(2−ブロモエチル)カルバマートの代わりに化合物3を使用して、表題化合物1−128 ナトリウム塩を、オフホワイト固形物として得た。LC−MS:m/z 545(M+1)。
注入(皮下、静脈内)による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される1−100mgの化合物の水溶性塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、滅菌水中に溶解し、その後、0.9%の無菌食塩水10mLと混合する。適切な緩衝液を、随意に、pHを調節するために随意の酸または塩基とともに加える。混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される十分な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、(随意の可溶化剤、随意の緩衝液、および矯味賦形剤(taste masking excipients)とともに)水に加え、20mg/mLの溶液を提供する。
錠剤を、本明細書に記載される20−50重量%の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、20−50重量%の微結晶性セルロース、1−10重量%の低置換のヒドロキシプロピルセルロース、および1−10重量%のステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤を混合することによって調製する。錠剤を、直接圧縮によって調製する。圧縮錠剤の全重量を、100−500mgで維持する。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される10−500mgの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末ブレンドと混合する。混合物を、経口投与に適した、硬ゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステートおよび精製したアルコールUSPと混合する。結果として生じるゲル混合物を、その後、局所投与に適した、チューブなどの容器に組み込む。
基質、リゾフォスファチジルコリン(LPC)がLPAに開裂されると、それから放出されたコリンの量を測定することによって、ATX活性を、Hep3Bのヒトの肝細胞癌細胞からの濃縮した調整培地において分析する。調整培地を、コンフルエントな(confluent)Hep3B細胞から収集し、Centriprep−30のろ過装置(Millipore)を使用して20倍濃縮する。オートタキシン阻害を分析するために、10−20μLの濃縮した調整培地を、37℃で15分間、DMSO中の2.5μLの試験化合物および72.5−82.5μLのlyso−PLD緩衝液(0.2%の脂肪酸なしのヒト血清アルブミンの存在下または欠如下で、100mMのTris pH9、500mMのNaCl、5mMのMgCl2、5mMのCaCl2、0.05%のTriton X−100)でインキュベートする。15分間のインキュベーション後、lyso−PLD緩衝液中で希釈した2mMのLPC(14:0;Avanti Polar Lipids Cat#855575C)の5μlを、100μMの終濃度のために加え、インキュベーションを37℃で1.5−3時間継続する。50mMのTris、pH8、4.5mMのMgCl2中の、4.5mMの4−アミノアンチピリン、2.7mMのN−エチル−N−(2−ヒドロキシ−3−スルホプロピル)−m−トルイジン、21units/mlのホースラディッシュペルオキシダーゼ,および3units/mlのコリンオキシダーゼを含有している、100μlの色混合物(color mix)を加え、インキュベーションを、555nmの吸光度を読み込む前に室温で15分間継続する。
ヒトの全血中のATX活性の阻害を、37℃での延長したインキュベーション後に血漿中の20:4のLPAの濃度を測定することによって分析する。血液を、同意を得たヒトのボランティアから採取してヘパリンバキュテナーチューブに入れ、200μlの分割量を、DMSO中の2μlの試験化合物またはDMSO単独に加える。ビヒクルチューブの幾つかを、4℃で10分間800xgで直ちに遠心分離にかけ、血漿を、20:4のLPAのベースライン濃度を測定する処理のために除去した。ビヒクルまたは試験化合物を含有している残りの血液サンプルを、4℃で10分間800xgで遠心分離にかける前に4時間37℃でインキュベートして、血漿を得る。血漿を、以下のようにLCMSのために処理する:40μlの血漿を除去し、内部標準として125ng/mlの17:0のLPAを含有している5容量の(volumes of)メタノールを加え、混合物を、4℃で10分間4000xgで遠心分離にかける前に10分間−20℃でインキュベートした。150μlの上清を、LCMSによる20:4のLPA濃度の分析のために、96ウェルのプレートに移し、100μlの有機溶液(90:10:0.1の水/アセトニトリル/水酸化アンモニウム)で希釈した。20:4のLPAおよび内部標準(LPA 17:0)を、多重反応モニタリング(MRM)によって陰イオンモード(ESI)で四重極質量分析計(ABI Sciex 4000QTrap)上で分析した。移動相は、90%の水/10%のアセトニトリル(溶媒A)中に0.1%の水酸化アンモニウムおよび90%のアセトニトリル/10%の水(溶媒B)中に0.1%の水酸化アンモニウムを含有している。流量を、0.8mL/分で維持し、ランタイムの合計は3分であった。分析物を、以下のように直線勾配を使用して分離した:1)移動相を、10%のBで0.5分間保持した;2)Bを、次の1分間にわたって10%から90%に増加させた;3)Bを、90%で0.5分間一定に保持した;および4)Bを、最初の勾配条件に戻した。
Claims (36)
- 式(III)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物であって、
R1は、−Cl、−Br、−CN、またはC3−C6シクロアルキルであり、
R2は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−S(=O)2N(R10)2、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4ジュウテロアルキル、またはC3−C6シクロアルキルであり、
R3は、H、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4ジュウテロアルキル、C1−C4アルコキシ、またはC1−C4フルオロアルコキシであり、
WはCH、CF、またはNであり、
RAはそれぞれ、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−S(=O)2N(R10)2、C1−C6アルキル、またはC1−C6フルオロアルキルであり、
L1は存在しないか、C1−C6アルキレン、またはC3−C6シクロアルキレンであり、
Qは、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−OH、−CN、−B(OH)2、−C(=O)NHSO2R9、−C(=O)N(R10)2、−SO2NHC(=O)R9、−CN、テトラゾリル、−OP(=O)(OH)2、−P(=O)(OH)2、またはカルボン酸生物学的等価体であり、
環Bは単環式のヘテロアリールであり、
RBはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−S(=O)2N(R10)2、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ジュウテロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、C1−C4アルキレン−(置換または非置換のフェニル)、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、C1−C4アルキレン−(置換または非置換の単環式のヘテロアリール)、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、あるいはC1−C4アルキレン−(置換または非置換の二環式のヘテロアリール)であり、
nは、0、1、または2であり、
R9は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ジュウテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
R10はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ジュウテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、あるいは、
同じN原子に付けられる2つのR10基は、それらが付いているN原子と一緒に置換または非置換の複素環を形成する、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。 - R1は−Cl、−Br、−CN、またはシクロプロピルである、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
- R1はシクロプロピルである、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
- R1は−Clである、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
- L1は存在しないか、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH(CH3)−、−CH(CH2CH3)−、−C(CH3)2−、−C(CH2CH3)2−、シクロプロピル−1,1−ジイル、シクロブチル−1,1−ジイル、シクロペンチル−1,1−ジイル、またはシクロヘキシル−1,1−ジイルであり、および、
Qは、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(=O)NHSO2R9、またはテトラゾリルである、請求項1乃至4のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。 - L1は存在しないか、−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、またはシクロプロピル−1,1−ジイルであり、および、
Qは−CO2Hまたは−CO2(C1−C6アルキル)である、請求項1乃至5のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。 - L1は存在しないか、または−CH2−であり、および、
Qは−CO2Hまたは−CO2(C1−C6アルキル)である、請求項1乃至5のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。 - 環Bは、1−4つのN原子と0または1つのOまたはS原子を含む単環式のヘテロアリール、あるいは0−4つのN原子と1つのOまたはS原子を含む単環式のヘテロアリールである、請求項1乃至7のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
- 環Bは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、請求項1乃至8のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
- RAはそれぞれ、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、C1−C6アルキル、またはC1−C6フルオロアルキルである、請求項1乃至9のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
- L1は存在しないか、−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、またはシクロプロピル−1,1−ジイルであり、および、
Qは−CO2Hである、請求項1乃至5のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。 - L1は存在せず、および、
Qは−CO2Hである、請求項1乃至11のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。 - 化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、請求項1乃至12のいずれか1つに記載の化合物。
- R2は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−OH、−CH3、−CF3、−CD3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、または−OCH2CF3であり、および、
R3は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−OH、−CH3、−CF3、−CD3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、または−OCH2CF3である、請求項1乃至13のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。 - R2はClであり、および、
R3はH、F、またはClである、請求項1乃至14のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。 - 環Bは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、請求項1乃至15のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
- 環Bはピラゾリルである、請求項1乃至15のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
- 化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、請求項1に記載の化合物。
- RAは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、C1−C6アルキル、またはC1−C6フルオロアルキルであり、
RBはH、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、またはC1−C6ジュウテロアルキルであり、
R1は−Cl、−Br、−CN、またはシクロプロピルであり、
R2は、H、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4ジュウテロアルキル、C1−C4アルコキシ、またはC1−C4フルオロアルコキシであり、および、
R3は、H、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4ジュウテロアルキル、C1−C4アルコキシ、またはC1−C4フルオロアルコキシである、請求項18に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。 - R1は−Cl、または−Brである、請求項18または19に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
- R1はシクロプロピルである、請求項18または19に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
- 化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、請求項18または19に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
- 化合物は以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、請求項18または19に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
- RAは、H、F、Cl、Br、I、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−OCH2CF3、−CH3、−CH2CH3、−CF3、または−CD3である、請求項18乃至23のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
- RBはC1−C6アルキルである、請求項18乃至24のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
- R2は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−OH、−CH3、−CF3、−CD3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、または−OCH2CF3であり、
R3は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−OH、−CH3、−CF3、−CD3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、または−OCH2CF3である、請求項18乃至25のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。 - R2はClであり、
R3はH、F、またはClである、請求項18乃至26のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。 - L1は存在しないか、−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、またはシクロプロピル−1,1−ジイルである、請求項18乃至27のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
- L1は存在しない、請求項18乃至27のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
- 化合物は、
3−((2,6−ジクロロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−1);
3−((6−クロロ−2−シアノ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−3);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−4);
3−((2,6−ジクロロ−7−フルオロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−7);
3−((2−ブロモ−6−クロロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−2);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)安息香酸(化合物番号1−10);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−16);
3−((2,6−ジクロロ−7−フルオロ−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−13);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−34);
6−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)ピコリン酸(化合物番号1−92);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−119);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−120);
3−((1−(1−(2−(カルバモイルオキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−121);
3−((1−(1−(2−アミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−122);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−(2−ウレイドエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−123);
3−((1−(1−(3−カルボキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−124);
3−((1−(1−(4−アミノ−4−オキソブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−125);
3−((2,6−ジクロロ−7−フルオロ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−49);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−126);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−(エチル−d5)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−127);
3−((2,6−ジクロロ−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−31);
3−((2,6−ジクロロ−7−フルオロ−1−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号2−1);
3−((2−ブロモ−6−クロロ−7−フルオロ−1−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号2−2);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(ピリジン−3−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号2−3);
3−((1−(1−(6−アミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−128);
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1−(1−(ヘキシ−5−イン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−129);
3−((1−(1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−クロロ−2−シクロプロピル−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物番号1−130);または、
3−((6−クロロ−2−シクロプロピル−1−(1−(6−(3−(3’,6’−ジヒドロキシ−3−オキソ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,9’−キサンテン]−5−イル)ウレイド)ヘキシル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)チオ)−2−フルオロ安息香酸(化合物1−131)である、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。 - 請求項1乃至30のいずれか1つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物、および、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- 医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために処方される、請求項31に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁剤、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である、請求項31に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の癌を処置または予防する方法であって、治療上有効な量の請求項1乃至30のいずれか1つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- 哺乳動物の線維症を処置または予防する方法であって、治療上有効な量の請求項1乃至30のいずれか1つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- 請求項1乃至30のいずれか1つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に加えて、哺乳動物に第2の治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項34または35のいずれか1つに記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361907965P | 2013-11-22 | 2013-11-22 | |
US61/907,965 | 2013-11-22 | ||
US201462038121P | 2014-08-15 | 2014-08-15 | |
US62/038,121 | 2014-08-15 | ||
PCT/US2014/066706 WO2015077503A1 (en) | 2013-11-22 | 2014-11-20 | Autotaxin inhibitor compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016537389A true JP2016537389A (ja) | 2016-12-01 |
JP2016537389A5 JP2016537389A5 (ja) | 2017-12-28 |
JP6501367B2 JP6501367B2 (ja) | 2019-04-17 |
Family
ID=53180152
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016533532A Active JP6501367B2 (ja) | 2013-11-22 | 2014-11-20 | オートタキシン阻害剤化合物 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US9334261B2 (ja) |
EP (2) | EP3878848A1 (ja) |
JP (1) | JP6501367B2 (ja) |
KR (2) | KR102367876B1 (ja) |
CN (2) | CN110372671B (ja) |
AU (2) | AU2014352888B2 (ja) |
BR (1) | BR112016010220B1 (ja) |
CA (1) | CA2930737C (ja) |
CL (1) | CL2016001231A1 (ja) |
CR (2) | CR20160289A (ja) |
CY (1) | CY1124407T1 (ja) |
DK (1) | DK3071561T3 (ja) |
EA (1) | EA030068B1 (ja) |
ES (1) | ES2875899T3 (ja) |
HK (1) | HK1226075A1 (ja) |
HR (1) | HRP20210957T1 (ja) |
HU (1) | HUE055213T2 (ja) |
IL (2) | IL245383B (ja) |
LT (1) | LT3071561T (ja) |
MX (2) | MX2016006623A (ja) |
MY (1) | MY182095A (ja) |
NI (1) | NI201600071A (ja) |
NZ (1) | NZ720478A (ja) |
PE (1) | PE20160654A1 (ja) |
PH (1) | PH12016500862B1 (ja) |
PL (1) | PL3071561T3 (ja) |
PT (1) | PT3071561T (ja) |
RS (1) | RS62027B1 (ja) |
SI (1) | SI3071561T1 (ja) |
WO (1) | WO2015077503A1 (ja) |
ZA (2) | ZA201603083B (ja) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RS55717B1 (sr) | 2012-06-13 | 2017-07-31 | Hoffmann La Roche | Novi diazaspirocikloalkan i azaspirocikloalkan |
KR102179599B1 (ko) | 2012-09-25 | 2020-11-19 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이환형 유도체 |
AR095079A1 (es) | 2013-03-12 | 2015-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo |
JP2016530210A (ja) | 2013-09-17 | 2016-09-29 | ファーマケア,インク. | ヘテロ環式ビニルオートタキシン阻害剤化合物 |
EP3046905A4 (en) | 2013-09-17 | 2017-03-22 | Pharmakea Inc. | Vinyl autotaxin inhibitor compounds |
US9850203B2 (en) | 2013-09-26 | 2017-12-26 | Pharmakea, Inc. | Autotaxin inhibitor compounds |
MX2016006688A (es) | 2013-11-22 | 2016-11-29 | Pharmakea Inc | Inhibidores tetraciclicos de autotaxina. |
MY182095A (en) | 2013-11-22 | 2021-01-18 | Sabre Therapeutics Llc | Autotaxin inhibitor compounds |
KR20160087900A (ko) | 2013-11-26 | 2016-07-22 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 신규한 옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c;3,4-c'']다이피롤-2-일 |
PE20161223A1 (es) | 2014-03-26 | 2016-11-12 | Hoffmann La Roche | Compuestos condensados de [1,4]diazepina como inhibidores de la produccion de autotaxina (atx) y acido lisofosfatidico (lpa) |
EP3122750B1 (en) | 2014-03-26 | 2019-09-04 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors |
MA41898A (fr) | 2015-04-10 | 2018-02-13 | Hoffmann La Roche | Dérivés de quinazolinone bicyclique |
MX2017015225A (es) | 2015-05-27 | 2018-02-19 | Pharmakea Inc | Inhibidores de la autotaxina y sus usos. |
RU2746481C1 (ru) | 2015-09-04 | 2021-04-14 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Феноксиметильные производные |
AU2016328365B2 (en) | 2015-09-24 | 2020-04-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors |
PE20180451A1 (es) | 2015-09-24 | 2018-03-05 | Hoffmann La Roche | Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores de atx |
WO2017050732A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds as atx inhibitors |
WO2017050791A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as dual atx/ca inhibitors |
US11000142B2 (en) | 2016-12-06 | 2021-05-11 | John Joseph Girard | Flexible floor mat incorporating LED lighting |
KR20190129924A (ko) | 2017-03-16 | 2019-11-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서 유용한 헤테로환형 화합물 |
JP7090099B2 (ja) | 2017-03-16 | 2022-06-23 | エフ.ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | Atxインヒビターとしての新規二環式化合物 |
EP3675906A4 (en) | 2017-08-28 | 2021-05-26 | Angiex, Inc. | ANTI-TM4SF1 ANTIBODIES AND METHOD OF USING THEREOF |
WO2023215196A1 (en) * | 2022-05-03 | 2023-11-09 | Sabre Therapeutics Llc | Polymorphic and salt forms of the autotaxin inhibitor cudetaxestat |
CN116239577A (zh) * | 2023-03-27 | 2023-06-09 | 沈阳药科大学 | 一种制备Cudetaxestat的方法 |
CN116396205A (zh) * | 2023-04-20 | 2023-07-07 | 沈阳药科大学 | 一种n-芳基吲哚衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005510474A (ja) * | 2001-09-27 | 2005-04-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Coxiiインヒビターとしてのインドール誘導体 |
JP2012522733A (ja) * | 2009-04-02 | 2012-09-27 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | オートタキシン阻害剤としての複素環式化合物 |
JP2012522734A (ja) * | 2009-04-02 | 2012-09-27 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | オートタキシン阻害剤 |
WO2012166415A1 (en) * | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof |
JP2013523607A (ja) * | 2010-03-26 | 2013-06-17 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | オートタキシン阻害剤としてのベンゾナフチリジンアミン |
JP2013536200A (ja) * | 2010-08-20 | 2013-09-19 | アミラ ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド | オートタキシン阻害剤およびその使用 |
JP2016531874A (ja) * | 2013-09-26 | 2016-10-13 | ファーマケア,インク. | オートタキシン阻害剤化合物 |
JP2017527550A (ja) * | 2014-08-18 | 2017-09-21 | ファーマケア,インク. | 代謝障害の処置のための方法と組成物 |
Family Cites Families (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5210574A (en) | 1991-03-08 | 1993-05-11 | Mita Industrial Co., Ltd. | Photosensitive drum body-mounting mechanism including a drive coupling member with a coupling protrusion adapted to bite into the inner surface of the mechanism's photosensitive drum |
US5186522A (en) | 1991-09-24 | 1993-02-16 | Midland Brake, Inc. | Air dryer purge line |
AU663990B2 (en) | 1992-11-10 | 1995-10-26 | Caterpillar Inc. | Solenoid valve assembly |
US5407368A (en) | 1992-12-15 | 1995-04-18 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Electrode connector |
US5761473A (en) | 1993-01-08 | 1998-06-02 | International Business Machines Corporation | Method and system for increased instruction synchronization efficiency in a superscalar processsor system utilizing partial data dependency interlocking |
US5564949A (en) | 1995-01-05 | 1996-10-15 | Thomas & Betts Corporation | Shielded compact data connector |
JP2664048B2 (ja) | 1995-03-27 | 1997-10-15 | 科学技術庁金属材料技術研究所長 | 六フッ化二ケイ素の合成法 |
GB9514473D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
AU1215701A (en) | 1999-10-22 | 2001-05-08 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceuticals for treating obesity |
US6890933B1 (en) | 2000-02-24 | 2005-05-10 | President And Fellows Of Harvard College | Kinesin inhibitors |
JP4246488B2 (ja) | 2000-10-03 | 2009-04-02 | リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 化学化合物 |
WO2002083126A1 (en) | 2001-04-11 | 2002-10-24 | Idenix (Cayman) Limited | Phenylindoles for the treatment of hiv |
US7528165B2 (en) | 2001-12-13 | 2009-05-05 | National Health Research Institutes | Indole compounds |
CA2495915A1 (en) | 2002-08-29 | 2004-03-11 | Merck & Co., Inc. | Indoles having anti-diabetic activity |
RU2328483C2 (ru) | 2002-08-29 | 2008-07-10 | Мерк Энд Ко., Инк. | Индолы, обладающие противодиабетической активностью |
BRPI0410454A (pt) | 2003-05-19 | 2006-06-13 | Irm Llc | composições e compostos imunossupressores |
PL1701940T3 (pl) | 2003-12-23 | 2008-11-28 | H Lundbeck As | Pochodne 2-(1H-indolilosulfanylo)benzyloaminy jako SSRI |
WO2005111278A1 (ja) | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Sumitomo Electric Industries, Ltd. | Iii族窒化物半導体結晶およびその製造方法ならびにiii族窒化物半導体デバイス |
KR101141650B1 (ko) | 2004-09-30 | 2012-05-17 | 엘지전자 주식회사 | 매체접속제어 계층에서의 데이터 처리 방법 및 이동통신용단말 |
WO2006041961A1 (en) | 2004-10-05 | 2006-04-20 | GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTHAND HUMAN SERVICES | Arylthioindole tubulin polymerization inhibitors and methods of treating or preventing cancer using same |
US20080319044A1 (en) | 2004-11-01 | 2008-12-25 | Nuada, Llc | Compounds and Methods of Use Thereof |
WO2007134169A2 (en) | 2006-05-10 | 2007-11-22 | Nuada, Llc | Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof |
US20060270634A1 (en) | 2005-05-06 | 2006-11-30 | Miller Duane D | Acetal phosphate-derived LPA mimics, PPARgamma activators, and autotaxin inhibitors |
AR054394A1 (es) | 2005-06-17 | 2007-06-20 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 2- (1h-indolilsulfanil)-aril amina |
US7921385B2 (en) | 2005-10-03 | 2011-04-05 | Luminescent Technologies Inc. | Mask-pattern determination using topology types |
US7705028B2 (en) | 2005-12-19 | 2010-04-27 | Glaxosmithkline Llc | Farnesoid X receptor agonists |
CA2690762C (en) | 2007-06-15 | 2016-06-14 | Glenn Prestwich | .alpha.-chloro and .alpha.-bromo phosphonate analogs of lysophosphatidic acid and methods of making and using thereof |
DE102007047737A1 (de) | 2007-10-05 | 2009-04-30 | Merck Patent Gmbh | Piperidin- und Piperazinderivate |
DE102007047738A1 (de) | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Merck Patent Gmbh | Imidazolderivate |
DE102007047735A1 (de) | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Merck Patent Gmbh | Thiazolderivate |
US8268891B1 (en) | 2007-11-13 | 2012-09-18 | University Of Memphis Research Foundation | Autotaxin inhibitors |
US8378100B2 (en) | 2008-01-09 | 2013-02-19 | University Of Virginia Patent Foundation | Phosphonate derivatives as autotaxin inhibitors |
WO2009151644A2 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Yale University | Small molecule inhibitors of autotaxin methods of use |
US8022239B2 (en) | 2008-10-03 | 2011-09-20 | The University Of Memphis Research Foundation | Mechanism-based inactivators of autotaxin |
DE102008059578A1 (de) | 2008-11-28 | 2010-06-10 | Merck Patent Gmbh | Benzo-Naphtyridin Verbindungen |
CN102216299B (zh) | 2008-12-01 | 2015-02-11 | 默克专利有限公司 | 作为自体毒素抑制剂的2,5-二氨基取代的吡啶并[4,3-d]嘧啶化合物 |
EP2623491A3 (en) | 2009-04-02 | 2014-07-30 | Merck Patent GmbH | Piperidine and piperazine derivatives as autotaxin inhibitors |
US8445200B2 (en) | 2009-04-15 | 2013-05-21 | The Regents Of The University Of California | Genotoxicity as a biomarker for inflammation |
CN102483419B (zh) | 2009-05-11 | 2017-12-15 | 博格有限责任公司 | 利用表观代谢转变剂、多维细胞内分子或环境影响剂诊断代谢障碍的方法 |
JP2012527444A (ja) | 2009-05-20 | 2012-11-08 | イーティーエイチ チューリッヒ | 代謝障害に関するターゲッティングマイクロrna |
US8343934B2 (en) | 2009-06-30 | 2013-01-01 | University Of Memphis | Diverse lead compound autotaxin inhibitors |
DE102009033392A1 (de) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische Verbindungen als Autotaxin-Inhibitoren II |
DE102009049211A1 (de) | 2009-10-13 | 2011-04-28 | Merck Patent Gmbh | Sulfoxide |
WO2011049433A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam | Diagnosis and treatment of pruritis |
WO2011053597A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-05 | The University Of Memphis Research Foundation | Pipemidic acid derivative autotaxin inhibitors |
US8497371B2 (en) | 2009-10-26 | 2013-07-30 | University Of Memphis Research Foundation | Pipemidic acid derivative autotaxin inhibitors |
WO2011103430A1 (en) | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use |
CA2796459C (en) | 2010-04-16 | 2016-05-24 | Salk Institute For Biological Studies | Methods for treating metabolic disorders using fgf-1 |
US8771696B2 (en) | 2010-11-23 | 2014-07-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of reducing the severity of stress hyperglycemia with human antibodies to the glucagon receptor |
US8673882B2 (en) | 2011-01-20 | 2014-03-18 | University Of Tennessee Research Foundation | Inhibitors of autotaxin |
WO2012112966A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods for treatment of hypertension |
US9035056B2 (en) | 2011-02-18 | 2015-05-19 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use |
WO2012123938A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. | Quinolone analogs for treating autoimmune diseases |
GB2494154B (en) | 2011-08-31 | 2017-11-29 | Metaswitch Networks Ltd | Conditional telecommunications |
WO2013054185A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Pfizer, Inc. | Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy |
WO2013061297A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Pfizer Limited | Pyridazine Derivatives Useful in Therapy |
JP2013129632A (ja) | 2011-12-22 | 2013-07-04 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Enpp2阻害化合物 |
US20130270634A1 (en) | 2012-04-12 | 2013-10-17 | Richtek Technology Corporation | High voltage device and manufacturing method thereof |
RS55717B1 (sr) | 2012-06-13 | 2017-07-31 | Hoffmann La Roche | Novi diazaspirocikloalkan i azaspirocikloalkan |
WO2014031170A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use |
KR102179599B1 (ko) | 2012-09-25 | 2020-11-19 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이환형 유도체 |
US9409895B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-08-09 | Novartis Ag | Autotaxin inhibitors |
EA028509B1 (ru) | 2012-12-19 | 2017-11-30 | Новартис Аг | Ингибиторы аутотаксина, фармацевтические композиции и комбинации, содержащие их, и их применение в лечении заболеваний и состояний, опосредованных аутотаксином |
TWI499591B (zh) | 2013-01-11 | 2015-09-11 | Lilly Co Eli | 雙環嘧啶化合物 |
JP2016530210A (ja) | 2013-09-17 | 2016-09-29 | ファーマケア,インク. | ヘテロ環式ビニルオートタキシン阻害剤化合物 |
EP3046905A4 (en) | 2013-09-17 | 2017-03-22 | Pharmakea Inc. | Vinyl autotaxin inhibitor compounds |
PT3066079T (pt) | 2013-11-05 | 2018-10-03 | Bayer Cropscience Ag | Benzamidas substituídas para tratamento de artrópodes |
EA201600403A1 (ru) | 2013-11-22 | 2016-10-31 | Басф Се | N-ацилиминогетероциклические соединения |
MY182095A (en) | 2013-11-22 | 2021-01-18 | Sabre Therapeutics Llc | Autotaxin inhibitor compounds |
MX2016006688A (es) | 2013-11-22 | 2016-11-29 | Pharmakea Inc | Inhibidores tetraciclicos de autotaxina. |
CL2016001118A1 (es) | 2013-11-22 | 2016-12-02 | Basf Se | Compuestos heterocíclicos de n-acilimino |
MX2017015225A (es) | 2015-05-27 | 2018-02-19 | Pharmakea Inc | Inhibidores de la autotaxina y sus usos. |
-
2014
- 2014-11-20 MY MYPI2016000959A patent/MY182095A/en unknown
- 2014-11-20 RS RS20210786A patent/RS62027B1/sr unknown
- 2014-11-20 CR CR20160289A patent/CR20160289A/es unknown
- 2014-11-20 MX MX2016006623A patent/MX2016006623A/es active IP Right Grant
- 2014-11-20 CA CA2930737A patent/CA2930737C/en active Active
- 2014-11-20 PT PT148642937T patent/PT3071561T/pt unknown
- 2014-11-20 PE PE2016000669A patent/PE20160654A1/es unknown
- 2014-11-20 EP EP21156420.8A patent/EP3878848A1/en active Pending
- 2014-11-20 NZ NZ720478A patent/NZ720478A/en unknown
- 2014-11-20 EA EA201690881A patent/EA030068B1/ru unknown
- 2014-11-20 DK DK14864293.7T patent/DK3071561T3/da active
- 2014-11-20 WO PCT/US2014/066706 patent/WO2015077503A1/en active Application Filing
- 2014-11-20 CR CR20190394A patent/CR20190394A/es unknown
- 2014-11-20 EP EP14864293.7A patent/EP3071561B1/en active Active
- 2014-11-20 SI SI201431843T patent/SI3071561T1/sl unknown
- 2014-11-20 LT LTEP14864293.7T patent/LT3071561T/lt unknown
- 2014-11-20 HU HUE14864293A patent/HUE055213T2/hu unknown
- 2014-11-20 AU AU2014352888A patent/AU2014352888B2/en active Active
- 2014-11-20 CN CN201910686732.3A patent/CN110372671B/zh active Active
- 2014-11-20 KR KR1020167014496A patent/KR102367876B1/ko active IP Right Grant
- 2014-11-20 BR BR112016010220-7A patent/BR112016010220B1/pt active IP Right Grant
- 2014-11-20 KR KR1020227005531A patent/KR102515248B1/ko active IP Right Grant
- 2014-11-20 ES ES14864293T patent/ES2875899T3/es active Active
- 2014-11-20 CN CN201480063881.XA patent/CN105793253B/zh active Active
- 2014-11-20 PL PL14864293T patent/PL3071561T3/pl unknown
- 2014-11-20 JP JP2016533532A patent/JP6501367B2/ja active Active
-
2015
- 2015-10-29 US US14/926,877 patent/US9334261B2/en active Active
-
2016
- 2016-03-03 US US15/060,398 patent/US9468628B2/en active Active
- 2016-05-02 IL IL24538316A patent/IL245383B/en active IP Right Grant
- 2016-05-09 ZA ZA2016/03083A patent/ZA201603083B/en unknown
- 2016-05-10 PH PH12016500862A patent/PH12016500862B1/en unknown
- 2016-05-20 MX MX2020009780A patent/MX2020009780A/es unknown
- 2016-05-20 CL CL2016001231A patent/CL2016001231A1/es unknown
- 2016-05-20 NI NI201600071A patent/NI201600071A/es unknown
- 2016-09-09 US US15/261,659 patent/US9999615B2/en active Active
- 2016-12-21 HK HK16114544A patent/HK1226075A1/zh unknown
-
2018
- 2018-05-03 US US15/970,337 patent/US10688081B2/en active Active
-
2019
- 2019-08-09 AU AU2019213425A patent/AU2019213425B2/en active Active
- 2019-10-24 IL IL270168A patent/IL270168B/en unknown
-
2020
- 2020-05-14 US US16/874,073 patent/US11344533B2/en active Active
- 2020-08-05 ZA ZA2020/05029A patent/ZA202005029B/en unknown
-
2021
- 2021-06-15 HR HRP20210957TT patent/HRP20210957T1/hr unknown
- 2021-06-23 CY CY20211100562T patent/CY1124407T1/el unknown
-
2022
- 2022-05-06 US US17/662,403 patent/US11779568B2/en active Active
-
2023
- 2023-10-04 US US18/481,141 patent/US20240189281A1/en active Pending
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005510474A (ja) * | 2001-09-27 | 2005-04-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Coxiiインヒビターとしてのインドール誘導体 |
JP2012522733A (ja) * | 2009-04-02 | 2012-09-27 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | オートタキシン阻害剤としての複素環式化合物 |
JP2012522734A (ja) * | 2009-04-02 | 2012-09-27 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | オートタキシン阻害剤 |
JP2013523607A (ja) * | 2010-03-26 | 2013-06-17 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | オートタキシン阻害剤としてのベンゾナフチリジンアミン |
JP2013536200A (ja) * | 2010-08-20 | 2013-09-19 | アミラ ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド | オートタキシン阻害剤およびその使用 |
WO2012166415A1 (en) * | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof |
JP2016531874A (ja) * | 2013-09-26 | 2016-10-13 | ファーマケア,インク. | オートタキシン阻害剤化合物 |
JP2017527550A (ja) * | 2014-08-18 | 2017-09-21 | ファーマケア,インク. | 代謝障害の処置のための方法と組成物 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ALBERS, HARALD M. H. G.; OVAA, HUIB: "Chemical Evolution of Autotaxin Inhibitors", CHEMICAL REVIEWS, vol. 112(5), JPN6018032699, 2012, pages 2593 - 2603, ISSN: 0003864348 * |
BARBAYIANNI, EFROSINI ET AL.: "Autotaxin inhibitors: a patent review", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, vol. 23(9), JPN6018032696, 2013, pages 1123 - 1132, ISSN: 0003864347 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11779568B2 (en) | Autotaxin inhibitor compounds | |
JP6905530B2 (ja) | ファルネソイドx受容体アゴニストとその使用 | |
JP6800872B2 (ja) | リシルオキシダーゼ様2阻害剤とその使用 | |
JPWO2007032466A1 (ja) | 複素環化合物、その製造方法並びに用途 | |
US20180186755A1 (en) | Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof | |
US20180162859A1 (en) | Tetracyclic autotaxin inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160613 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171117 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20171117 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180809 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180827 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20181116 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190124 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190215 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190228 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190315 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6501367 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |