RU2746481C1 - Феноксиметильные производные - Google Patents

Феноксиметильные производные Download PDF

Info

Publication number
RU2746481C1
RU2746481C1 RU2018109766A RU2018109766A RU2746481C1 RU 2746481 C1 RU2746481 C1 RU 2746481C1 RU 2018109766 A RU2018109766 A RU 2018109766A RU 2018109766 A RU2018109766 A RU 2018109766A RU 2746481 C1 RU2746481 C1 RU 2746481C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
chloro
triazol
alkyl
methoxy
Prior art date
Application number
RU2018109766A
Other languages
English (en)
Inventor
Жером Херт
Даниэль ХУНЦИКЕР
Хольгер Кюне
Томас Любберс
Райнер Е. МАРТИН
Патрицио Маттей
Вернер НАЙДХАРТ
Ханс РИХТЕР
Маркус Рудольф
Эмманюэль Пинар
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Application granted granted Critical
Publication of RU2746481C1 publication Critical patent/RU2746481C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B41/00—Formation or introduction of functional groups containing oxygen
    • C07B41/04—Formation or introduction of functional groups containing oxygen of ether, acetal or ketal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/01—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C205/03—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C205/04—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, а также к конкретному феноксиметильному производному или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим способностью ингибировать АТХ, к содержащей их фармацевтической композиции, к их применению и к способу ингибирования АТХ
Figure 00000628
В формуле I W выбран из кольцевых систем А, В, С, D и Е:
Figure 00000629
Figure 00000630
где RA, RB, RC, RC1, RD1, RD4, A1-A6 являются такими, как определено в формуле изобретения. 6 н. и 32 з.п. ф-лы, 30 табл., 221 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, применяемым для терапии или профилактики у млекопитающих, и, в частности, к ингибиторам аутотаксина (ATX), которые являются ингибиторами продукции лизофосфатидиловой кислоты (LPA) и, таким образом, модуляторами уровней LPA и ассоциированного сигналинга, для лечения или профилактики заболеваний почек, заболеваний печени, воспалительных состояний, заболеваний нервной системы, заболеваний дыхательной системы, сосудистых и сердечно-сосудистых заболеваний, фиброзных заболеваний, рака, глазных заболеваний, метаболических нарушений, холестатической и других форм хронического зуда и острого и хронического отторжения трансплантата органов.
В настоящем изобретении предложены новые соединения формулы (I)
Figure 00000001
(I)
где
RA выбран из группы, состоящей из
i) C1-C6-алкил,
ii) циано-C1-C6-алкил,
iii) C3-C8-циклоалкил,
iv) гало-C1-C6-алкокси,
v) гало-C1-C6-алкил,
vi) арил, замещенный RG, RG1 and RG2,
vii) гетероциклоалкил, замещенный RG, RG1 и RG2, и
viii) гетероарил, замещенный RG, RG1 и RG2;
RB выбран из группы, состоящей из
i) C1-C6-алкил,
ii) C3-C8-циклоалкил,
iii) C1-C6-алкилсульфонил,
iv) C3-C8-циклоалкилсульфонил,
v) C1-C6-алкилсульфониламино,
vi) C3-C8-циклоалкилсульфониламино,
vii) аминокарбонил,
viii) циано,
ix) галоген,
x) гало-C1-C6-алкокси,
xi) гало-C1-C6-алкил,
xii) гетероциклоалкил, и
xiii) гетероарил, замещенный одним H, C1-C6-алкилом или триалкилсилил-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилом;
RC и RC1 независимо выбраны из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкил,
iii) C3-C8-циклоалкил,
iv) гало-C1-C6-алкокси,
v) гало-C1-C6-алкил, и
vi) галоген;
или RB и RC, вместе с атомами углерода, которым они присоединены, образуют кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из
i) C3-C8-циклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H, C1-C6-алкила, гало-C1-C6-алкокси, гало-C1-C6-алкила и C3-C8-циклоалкила,
ii) гетероциклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H, C1-C6-алкила, гало-C1-C6-алкокси, гало-C1-C6-алкила и C3-C8-циклоалкила,
iii) арил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H, галогена, C1-C6-алкила, гало-C1-C6-алкокси, гало-C1-C6-алкила и C3-C8-циклоалкила, и
iv) гетероарил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H, галогена, C1-C6-алкила, гало-C1-C6-алкокси, гало-C1-C6-алкила и C3-C8-циклоалкила;
W выбран из кольцевых систем A, B, C, D, E, F и G;
Figure 00000002
A1, A3 и A4 представляют собой -CH- и A2 представляет собой -CRD2-,
A1 представляет собой -N-, A2 представляет собой -CRD2-, A3 представляет собой -CH- или -N-, и A4 представляет собой -CH-,
A1, A3 и A4 представляют собой -CH- и A2 представляет собой -N-,
A1, A2 и A4 представляют собой -CH- и A3 представляет собой -N-, или
A1 и A3 представляют собой -CH-, A2 представляет собой -CRD2- и A4 представляет собой -N-;
один из A5 и A6 представляет собой -NRD3-, а другой представляет собой -CRLRM-;
RD1 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкил,
iii) гало-C1-C6-алкокси,
iv) гало-C1-C6-алкил, и
v) C3-C8-циклоалкила;
RD2 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) галоген,
iii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил,
iv) C1-C6-алкоксикарбонил,
v) C1-C6-алкилкарбонил,
vi) C3-C8-циклоалкилкарбонил,
vii) C1-C6-алкил,
viii) C3-C8-циклоалкил,
ix) гидрокси-C1-C6-алкокси,
x) гидрокси-C1-C6-алкил(C1-C6-алкил)амино,
xi) гидрокси-C1-C6-алкиламино,
xii) гидрокси-C1-C6-алкил,
xiii) дигидрокси-C1-C6-алкокси,
xiv) дигидрокси-C1-C6-алкил(C1-C6-алкил)амино,
xv) дигидрокси-C1-C6-алкиламино,
xvi) дигидрокси-C1-C6-алкил,
xvii) гало-C1-C6-алкокси,
xviii) гало-C1-C6-алкил,
xix) гетероциклоалкил,
xx) гетероциклоалкилкарбонил, и
xxi) аминокарбонил, замещенный по атому азота одним или двумя независимо выбранными C1-C6-алкилами;
RD3 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил,
iii) C1-C6-алкоксикарбонил,
iv) C1-C6-алкилкарбонил,
v) C3-C8-циклоалкилкарбонил,
vi) C1-C6-алкил,
vii) C3-C8-циклоалкил,
viii) гало-C1-C6-алкокси,
ix) гало-C1-C6-алкил,
x) гидрокси-C1-C6-алкил, и
xi) дигидрокси-C1-C6-алкил,
RD4 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил,
iii) C1-C6-алкоксикарбонил,
iv) C1-C6-алкилкарбонил,
v) C3-C8-циклоалкилкарбонил,
vi) C1-C6-алкил,
vii) C3-C8-циклоалкил,
viii) гало-C1-C6-алкокси,
ix) гало-C1-C6-алкил,
x) гетероциклоалкилкарбонил,
xi) аминокарбонил, замещенный по атому азота одним или двумя независимо выбранными C1-C6-алкилами, и
xii) арил, замещенный одним - тремя заместителями, независимо выбранными из H, C1-C6-алкила, C3-C8-циклоалкила, гало-C1-C6-алкила и гало-C1-C6-алкокси;
RD5, RD6 и RD7 независимо выбраны из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкил,
iii) C1-C6-алкокси
iv) гало-C1-C6-алкокси,
v) гало-C1-C6-алкил,
vi) C3-C8-циклоалкил, и
vii) C3-C8-циклоалкокси;
RD8 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкил,
iii) C1-C6-алкокси,
iv) гало-C1-C6-алкокси,
v) гало-C1-C6-алкил,
vi) C3-C8-циклоалкил,
vii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил,
viii) C1-C6-алкоксикарбонил,
ix) C1-C6-алкилкарбонил,
x) C3-C8-циклоалкилкарбонил,
xi) гетероциклоалкилкарбонил, и
xii) аминокарбонил, замещенный по атому азота одним или двумя независимо выбранными C1-C6-алкилами;
RG выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси,
iii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбониламино-C1-C6-алкил,
iv) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил,
v) C1-C6-алкоксикарбонил,
vi) C1-C6-алкил,
vii) C1-C6-алкилсульфонил,
viii) C3-C8-циклоалкилсульфонил,
ix) карбокси,
x) циано,
xi) C3-C8-циклоалкил,
xii) C3-C8-циклоалкокси,
xiii) C3-C8-циклоалкилкарбониламино-C1-C6-алкил,
xiv) C3-C8-циклоалкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил,
xv) C1-C6-алкилкарбониламино-C1-C6-алкил,
xvi) C1-C6-алкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил,
xvii) гало-C1-C6-алкил,
xviii) гало-C1-C6-алкокси,
xix) галоген,
xx) гидрокси,
xxi) аминокарбонил, замещенный по атому азота RN и RO,
xxii) аминокарбонил-C1-C6-алкокси, замещенный по атому азота RN и RO,
xxiii) гетероарил, замещенный одним H, C1-C6-алкилом, C3-C8-циклоалкилом, гало-C1-C6-алкилом, гало-C1-C6-алкокси, бензилом или арилом, где бензил и арил замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из H, C1-C6-алкила, C3-C8-циклоалкила, гало-C1-C6-алкила и гало-C1-C6-алкокси,
i) гетероциклоалкил-C1-C6-алкокси, замещенный одним H, C1-C6-алкилом, C3-C8-циклоалкилом, гало-C1-C6-алкилом, гало-C1-C6-алкокси, бензилом или арилом, где бензил и арил замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из H, C1-C6-алкила, C3-C8-циклоалкила, гало-C1-C6-алкила и гало-C1-C6-алкокси, и
ii) гетероциклоалкил-C1-C6-алкил, замещенный одним H, C1-C6-алкилом, C3-C8-циклоалкилом, гало-C1-C6-алкилом, гало-C1-C6-алкокси, бензилом или арилом, где бензил и арил замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из H, C1-C6-алкила, C3-C8-циклоалкила, гало-C1-C6-алкила и гало-C1-C6-алкокси;
RG1 и RG2 независимо выбраны из группы, состоящей из
i) H,
ii) галоген,
iii) C1-C6-алкил,
iv) C3-C8-циклоалкил,
v) гало-C1-C6-алкокси, и
vi) гало-C1-C6-алкил;
RL и RM независимо выбраны из группы, состоящей из
i) H, и
ii) C1-C6-алкил;
RN выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси,
iii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил,
iv) C1-C6-алкоксикарбонил-C1-C6-алкил,
v) C1-C6-алкил,
vi) карбокси-C1-C6-алкил,
vii) C3-C8-циклоалкил,
viii) C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкил,
ix) гидрокси-C1-C6-алкил,
x) фенил, и
xi) гетероарил-C1-C6-алкил;
RO выбран из группы, состоящей из
i) H, и
ii) C1-C6-алкил;
или RN и RO вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Аутотаксин (ATX) представляет собой секретируемый фермент, также называемый эктонуклеотидная пирофосфатаза / фосфодиэстераза 2 или лизофосфолипаза D, которая важна для конвертации лизофосфатидилхолина (LPC) в биоактивную сигнальную молекулу лизофосфатидиловой кислоты (LPA). Было показано, что уровни LPA в плазме хорошо коррелируют с активностью ATX и, следовательно, предполагается, что ATX является важным источником внеклеточной LPA. Ранние эксперименты с прототипами ингибиторов ATX показали, что такое соединение способно ингибировать синтезирующую активность LPA в плазме мышей. Работа, выполненная в 1970-х и начале 1980-х показала, что LPA может вызывать широкий диапазон клеточных ответов; включая сокращение гладкомышечных клеток, активацию тромбоцитов, клеточную пролиферацию, хемотаксис и другие. LPA опосредует свои эффекты через сигналинг к некоторым рецепторам, сопряженным с G-белком (GPCRs); первые члены были изначально обозначены как рецепторы Edg (ген дифференцировки эндотелиальных клеток) или ген-1 вентрикулярной зоны (vzg-1), однако в настоящее время называются рецепторами LPA. Классическая группа в настоящее время состоит из LPA1/Edg-2/VZG-1, LPA2/Edg-4 и LPA3/Edg-7. Недавно были описаны три дополнительных LPA рецептора LPA4/p2y9/GPR23, LPA5/GPR92 и LPA6/p2Y5, которые более тесно связаны с нуклеотид-селективными пуринергическими рецепторами, чем с классическими рецепторами LPA1-3. Сигнальная ось ATX-LPA вовлечена в большой диапазон физиологических и патофизиологических функций, включая, например, функции нервной системы, развитие сосудов, сердечно-сосудистую физиологию, репродукцию, функционирование иммунной системы, хроническое воспаление, метастазирование и прогрессирование опухолей, фиброз органов, а также ожирение и/или другие болезни обмена веществ, такие как сахарный диабет. Таким образом, увеличенная активность ATX и/или увеличенный уровень LPA, изменяет экспрессию рецепторов LPA и измененные ответы на LPA могут способствовать инициации, прогрессированию и/или развитию некоторых различных патофизиологических состояний, связанных с осью ATX/LPA.
В соответствии с настоящим изобретением, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и эфиры могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, нарушений или состояний, которые ассоциированы с активностью аутотаксина и/или биологической активностью лизофосфатидиловой кислоты (LPA).
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, раскрытые здесь, ингибируют активность аутотаксина и, таким образом, ингибируют продукцию LPA и модулируют уровни LPA и ассоциированный сигналинг. Ингибиторы аутотаксина, описанные здесь, применяются в качестве агентов для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, при которых активность ATX и/или сигналинг LPA участвует, вовлечен в этиологию или патологию заболевания, или другим образом ассоциирован с по меньшей мере одним симптомом заболевания. Ось ATX-LPA вовлечена, например, в ангиогенез, хроническое воспаление, аутоиммунные заболевания, фиброзные заболевания, опухоли и метастазирование и прогрессирование рака, глазные заболевания, заболевания обмена веществ, такие как ожирение и/или сахарный диабет, состояния, такие как холестатический или другие формы хронического зуда, а также острое или хроническое отторжение трансплантата органов.
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их вышеуказанные соли и эфиры и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ производства указанных соединений, промежуточных соединений, фармацевтических композиций, лекарственных средств, содержащих указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, применение указанных соединений, солей или эфиров для лечения или профилактики нарушений или состояний, которые ассоциированы с активностью ATX и/или биологической активностью лизофосфатидиловой кислоты (LPA), в частности для лечения или профилактики заболеваний почек, заболеваний печени, воспалительных состояний, заболеваний нервной системы, заболеваний дыхательной системы, сосудистых и сердечно-сосудистых заболеваний, фиброзных заболеваний, рака, глазных заболеваний, метаболических нарушений, холестатической или других форм хронического зуда, и острого или хронического отторжения трансплантата органов, и применение указанных соединений, солей или эфиров для получения лекарственных средств для лечения или профилактики заболеваний почек, заболеваний печени, воспалительных состояний, заболеваний нервной системы, заболеваний дыхательной системы, сосудистых и сердечно-сосудистых заболеваний, фиброзных заболеваний, рака, глазных заболеваний, метаболических нарушений, холестатической и других форм хронического зуда и острого и хронического отторжения трансплантата органов. Более конкретно, соединения формулы (I) и их вышеупомянутые соли и эфиры, и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения указанных соединений, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, лекарственные средства содержащие указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли или эфиры для лечения или профилактики глазных заболеваний, в частности глаукомы.
Термин " C1-6-алкокси" обозначает группу формулы -O-R ', где R' представляет собой C1-6-алкильную группу. Примеры C1-6-алкоксигруппы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретными примерами являются метокси и изопропокси.
Термин “C1-6-алкокси-C1-6-алкил” обозначает C1-6-алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода C1-6-алкильной группы заменен на C1-6-алкокси группу. Конкретными примерами являются метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил, этоксиэтил, изо-пропоксиметил и изо-пропоксиэтил. Конкретный пример представляет собой метоксиэтил.
Термин “C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил” обозначает амино-C1-C6-алкил, где атом азота замещен C1-C6-алкильной группой и C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонильной группой. Конкретным примером является аминометил, где атом азота замещен метилом и метоксиметилкарбонилом.
Термин “C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил” обозначает группу формулы -C(O)-R', где R' представляет собой C1-C6-алкокси-C1-C6-алкильную группу. Примеры C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонильной группы включают группы, где R' представляет собой метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил, этоксиэтил, изо-пропоксиметил и изо-пропоксиэтил. Конкретным примером является группа, где R' представляет собой метоксиметил.
Термин “C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбониламино-C1-C6-алкил” обозначает амино-C1-C6-алкильную группу, где атом азота замещен H и C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонильной группой. Конкретным примером является аминометил, где атом азота замещен H и метоксиметилкарбонилом.
Термин “C1-C6-алкоксикарбонил-C1-C6-алкил” обозначает C1-6-алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода C1-6-алкильной группы заменен на C1-C6-алкоксикарбонильную группу. Конкретными примерами являются группы, где C1-C6-алкоксикарбонильная группа представляет собой метоксикарбонил или этоксикарбонил и C1-6-алкильная группа представляет собой метил или этил. Более конкретными примерами являются метоксиоксопропил и этоксиоксоэтил.
Термин “C1-C6-алкоксикарбонил” обозначает группу формулы -C(O)-R', где R' представляет собой C1-C6-алкокси группу. Примеры C1-C6-алкоксикарбонильной группы включают группы, где R' представляет собой метокси, этокси, n-пропокси, изопропокси, n-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретным примером являются группы, где R' представляет собой метокси или трет-бутокси.
Термин “C1-6-алкил” обозначает моновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу из 1-6 атомов углерода. Примеры C1-6-алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, n-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил. Конкретные алкильные группы включают метил, изопропил и трет-бутил.
Термин “C1-C6-алкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил” обозначает амино-C1-C6-алкил, где атом азота замещен C1-C6-алкильной группой и C1-C6-алкилкарбонильной группой. Конкретным примером является аминометил, где атом азота замещен метилом и метилкарбонилом или этилкарбонилом.
Термин “C1-C6-алкилкарбонил” обозначает группу формулы -C(O)-R', где R' представляет собой C1-C6-алкильную группу. Примеры C1-C6-алкилкарбонильной группы включают группы, где R' представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретным примером является группа, где R' представляет собой метил.
Термин “C1-C6-алкилкарбониламино-C1-C6-алкил” обозначает амино-C1-C6-алкил, где атом азота замещен H и C1-C6-алкилкарбонильной группой. Конкретным примером является аминометил, где атом азота замещен H и метилкарбонилом или этилкарбонилом.
Термин “C1-C6-алкилсульфонил” обозначает группу формулы -S(O)2-R', где R' представляет собой C1-C6-алкильную группу. Конкретным примером является группа, где R' представляет собой метил.
Термин “C1-C6-алкилсульфонилamino” обозначает группу формулы -NH-S(O)2-R', где R' представляет собой C1-C6-алкильную группу. Конкретным примером является группа, где R' представляет собой метил.
Термин “амино” обозначает группу -NH2.
Термин “аминоалкил” обозначает C1-6-алкильную группу, где один из атомов водорода C1-6-алкильной группы заменен на аминогруппу. Конкретными примерами являются аминометил, аминоэтил, аминопропил и аминобутил.
Термин “аминокарбонил” обозначает группу формулы -C(O)-NH2.
Термин “аминокарбонил-C1-C6-алкокси” обозначает C1-6-алкокси группу, где один из атомов водорода C1-6-алкокси группы заменен на аминокарбонильную группу. Конкретным примером является группа, где C1-6-алкокси группа представляет собой метокси.
Термин “арил” обозначает фенильную или нафтильную группу. Конкретный пример представляет собой фенил.
Термин “карбокси” обозначает группу -COOH.
Термин “карбокси-C1-C6-алкил” обозначает C1-6-алкильную группу, где один из атомов водорода C1-6-алкильной группы заменен на карбокси группу. Конкретными примерами являются карбоксиметил и карбоксиэтил.
Термин “циано” обозначает -C≡N группу.
Термин “циано-C1-C6-алкил” обозначает C1-6-алкильную группу, где один из атомов водорода C1-6-алкильной группы заменен на цианогруппу. Конкретными примерами являются цианометил, цианоэтил, цианопропил и цианобутил. Конкретный пример представляет собой цианопропил.
Термин “C3-8-циклоалкокси” обозначает группу формулы -O-R', где R' представляет собой C3-8-цикоалкил. Конкретным примером является группа, где R' представляет собой циклопропил.
Термин “C3-8-циклоалкил” обозначает моновалентную насыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу из 3 - 8 кольцевых атомов углерода. Бициклическая означает кольцевую систему, состоящую из двух насыщенных карбоциклов, обладающих двумя общими атомами углерода. Примерами моноциклических циклоалкилов являются циклопропил, циклобутанил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Примерами бициклических C3-8-циклоалкилов являются бицикло[2.2.1]гептанил или бицикло[2.2.2]октанил. Конкретными C3-8-циклоалкильными группами являются циклобутил, циклопропил, циклопентил и циклогексил.
Конкретными примерами “C3-8-циклоалкила”, образованного заместителями RB и RC вместе с атомами углерода, которым они присоединены, являются циклопентил или циклогексил, более конкретно циклопентил.
Термин “C3-8-циклоалкил-C1-6-алкил” обозначает C1-6-алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода C1-6-алкильной группы заменен на C3-8-циклоалкильную группу. Конкретным примером является циклопропилметил.
Термин “C3-C8-циклоалкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил” обозначает амино-C1-C6-алкил, где атом азота замещен C1-C6-алкильной группой и C3-C8-циклоалкилкарбонильной группой. Конкретным примером является аминометил, где атом азота замещен метилом и циклопропилкарбонилом.
Термин “C3-C8-циклоалкилкарбонил” обозначает группу формулы -C(O)-R', где R' представляет собой C3-C8-циклоалкильную группу. Примерами C3-C8-циклоалкилкарбонила являются группы, где R' представляет собой циклопропил.
Термин “C3-C8-циклоалкилкарбониламино-C1-C6-алкил” обозначает амино-C1-C6-алкил, где атом азота замещен H и C3-C8-циклоалкилкарбонильной группой. Конкретным примером является аминометил, где атом азота замещен H и циклопропилкарбонилом.
Термин “C3-C8-циклоалкилсульфонил” обозначает группу формулы -S(O)2-R', где R' представляет собой C3-C8-циклоалкильную группу. Примерами C3-C8-циклоалкилсульфонила являются группы, где R' представляет собой циклопропил.
Термин “C3-C8-циклоалкилсульфониламино” обозначает группу формулы -NH-S(O)2-R', где R' представляет собой C3-C8-циклоалкильную группу. Примеры C3-C8-циклоалкилсульфонила являются группы, где R' представляет собой циклопропил.
Термин “дигидрокси-C1-C6-алкокси” обозначает C1-6-алкокси группу, где два из атомов водорода дигидрокси-C1-C6-алкокси группы, расположенных на разных атомах углерода, каждый заменен на гидроксигруппу. Конкретным примером является дигидроксипропокси. Дополнительным конкретным примером является 2,3-дигидроксипропокси.
Термин “дигидрокси-C1-C6-алкил” обозначает C1-6-алкильную группу, где два из атомов водорода C1-6-алкильной группы, расположенных на разных атомах углерода, каждый заменен на гидроксигруппу. Конкретным примером является дигидроксипропил. Дополнительным конкретным примером является 2,3-дигидроксипропил.
Термин “дигидрокси-C1-C6-алкиламино” обозначает группу формулы -NH-R', где R' представляет собой дигидрокси-C1-C6-алкильную группу. Примеры дигидрокси-C1-C6-алкиламино являются группы, где R' представляет собой дигидроксипропил, более конкретно 2,3-дигидроксипропил.
Термин “дигидрокси-C1-C6-алкил(C1-C6-алкил)амино” обозначает группу формулы -NRR', где R представляет собой C1-C6-алкил и R' представляет собой дигидрокси-C1-C6-алкильную группу. Примером дигидрокси-C1-C6-алкил(C1-C6-алкил)амино является дигидроксипропил(метил)амино, дополнительным конкретным примером является 2,3-дигидроксипропил(метил)амино.
Термин “гало-C1-6-алкокси” обозначает C1-6-алкокси группу, где по меньшей мере один из атомов водорода C1-C6-алкокси группы заменен одинаковыми или различными атомами галогенов. Конкретными примерами являются дифторметокси, трифторметокси, дифторэтокси и трифторэтокси. Более конкретным примером является трифторметокси.
Термин “галоген” и “гало” используются взаимозаменяемо здесь и обозначают фтор, хлор, бром или йод. Конкретными галогенами являются хлор и фтор.
Термин “гало-C1-6-алкил” обозначает C1-6-алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода C1-6-алкильной группы одинаковыми или различными атомами галогенов. Конкретными примерами являются дифторметил, трифторметил, дифторэтил и трифторэтил. Более конкретный пример представляет собой трифторметил.
Термин “гетероарил”, самостоятельно или в комбинации, обозначает моновалентную ароматическую гетероциклическую моно- или бициклическую кольцевую системы из 5 - 12 кольцевых атомов, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, оставшиеся кольцевые атомы являются углеродом. Примеры гетероарильной группы включают пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, азепинил, диазепинил, изоксазолил, бензофуранил, изотиазолил, бензотиенил , индолил, изоиндолил, изобензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензотиазол, бензоизотиазолил, бензооксиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил и бензотиофенил. Конкретными гетероарилгруппами являются пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, изоксазолил, изотиазолил, бензофуранил и бензотиофенил. Более конкретными гетероарильными группами являются бензоксазолдонил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиразолил, пиридинил и пиримидинил.
В случае заместителя RA, конкретными гетероарильными группами являются бензоксазолoнил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридинил и пиримидинил. Более конкретными примерами являются изоксазолил и пиридинил.
В случае заместителя RB, конкретными гетероарильными группами являются оксадиазолил, имидазолил, 1,3,4-оксазолил и 1,2,4-оксазолил.
Конкретным примером гетероциклоалкила, образованного заместителями RB и RC вместе с атомами углерода, которым они присоединены, является тиазолил.
В случае заместителя RG, конкретными гетероарильными группами являются изоксазолил, оксазолил и пиразолил. Более конкретными примерами являются изоксазолил и пиразолил.
Термин “гетероарил-C1-C6-алкил” обозначает алкильную группу, где один из атомов водорода C1-C6-алкильной группы заменен на гетероарильную группу.
В случае заместителя RN, конкретными гетероарилалкильными группами являются пиридинилаклил и тиофенилалкил, более конкретно пиридинилметил и тиофенилметил.
Термин "гетероциклоалкил" самостоятельно или в комбинации означает одновалентную насыщенную или частично ненасыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему из 4 - 9 кольцевых атомов, содержащую 1, 2, или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S, остальные кольцевые атомы являются углеродами. Бициклический означает состоящий из двух насыщенных циклов с двумя общими кольцевыми атомами, то есть мост, разделяющий два кольца, представляет собой либо простую связь, либо цепь из одного или двух кольцевых атомов. Примерами моноциклических насыщенных гетероциклоалкилов являются 4,5-дигидро-оксазолил, оксетанил, азетидинил, пирролидинил, 2-оксо-пирролидин-3-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-тиенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил или оксазепанил. Примерами бициклических насыщенных гетероциклоалкилов являются 8-аза-бицикло[3.2.1]октил, хинуклидинил, 8-оксо-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 9-аза-бицикло[3.3.1]нонил, 3-окса-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил или 3-тиа-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил. Примерами частично ненасыщенных гетероциклоалкилов являются дигидрофурил, имидазолинил, дигидро-оксазолил, тетрагидро-пиридинил или дигидропиранил.
В случае заместителя RD2, конкретным примером гетероциклоалкила является гидроксиазетидинил, более конкретно 3-гидроксиазетидин-1-ил.
В случае заместителя RA, конкретным примером гетероциклоалкила является тетрагидропиранил.
В случае заместителя RB, конкретным примером гетероциклоалкила является морфолинил.
Конкретным примером гетероциклоалкила, образованного заместителем RN и RO вместе с атомом азота, к которому они присоединены, являются пиперидинил, морфолинил, пирролидинил и метилпиперазинонил.
Термин “гетероциклоалкил-C1-6-алкокси” обозначает C1-6-алкокси группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы заменен на гетероциклоалкильную группу. Конкретными примерами являются тетрагидропиранилметокси и тетрагидрофуранилметокси.
Термин “гетероциклоалкил-C1-6-алкил” обозначает C1-6-алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода C1-6-алкильной группы заменен на гетероциклоалкильную группу. Конкертными примерами гетероциклоалкил-C1-6-алкила являются группы, где гетероциклоалкильная группа представляет собой метилпиперазиндионил, пирролидинонил и оксазолидинонил и где C1-6-алкильная группа представляет собой метил.
Термин “гетероциклоалкилкарбонил” обозначает группу формулы -C(O)-R', где R' представляет гетероциклоалкильную группу. Примерами гетероциклоалкилкарбонильной групы являются группы, где R' представляет собой 4,5-дигидро-оксазолил, оксетанил, азетидинил, пирролидинил, 2-оксо-пирролидин-3-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, имидазолидинил, пирролидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил, или оксазепанил.
В случае заместителя RD3, конкретным примером гетероциклоалкилкарбонильной группы является группа, где R' представляет собой пирролидинил.
Термин “гидрокси” обозначает группу -OH.
Термин “гидрокси-C1-6-алкокси” обозначает C1-6-алкокси группу, где один из атомов водорода C1-6-алкокси заменен на гидроксигруппу. Конкретными примерами являются гидроксиэтокси и гидроксипропокси. Более конкретным примером является гидроксиэтокси.
Термин “гидрокси-C1-6-алкил” обозначает C1-6-алкильную группу, где один из атомов водорода C1-6-алкильной группы заменен на гидроксигруппу. Конкретными примерами являются гидроксиметил и гидроксиэтил. Более конкретным примером является гидроксиэтил.
Термин “гидрокси-C1-C6-алкиламино” обозначает группу формулы -NH-R', где R' представляет собой гидрокси-C1-C6-алкильную группу. Примеры гидрокси-C1-C6-алкиламино включает группы, где R' представляет гидроксиэтил или гидроксипропил. Конкретным примером является группа, где R' гидроксиэтил.
Термин “гидрокси-C1-C6-алкил(C1-C6-алкил)амино” обозначает группу формулы -NRR', где R представляет собой C1-C6-алкил и R' представляет собой гидрокси-C1-C6-алкильную группу. Примеры гидрокси-C1-C6-алкил(C1-C6-алкил)аминогрупп включают группы, где R представляет собой метил, этил, пропил или изопропил и где R' представляет собой гидроксиэтил или гидроксипропил. Конкретным примером является группа, где R представляет собой метил и R' представляет собой гидроксиэтил.
Термин “триалкилсилил-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил” обозначает C1-C6-алкил, где один из атомов водорода C1-6-алкильной группы заменен на триалкилсилил-C1-C6-алкокси. Конкретным примером является триметилсилилэтоксиметил.
Термин “триалкилсилил-C1-C6-алкокси” обозначает C1-C6-алкокси, где один из атомов водорода C1-6-алкокси группы заменен на триалкилсилил. Конкретным примером является триметилсилилэтоксил.
Термин “триалкилсилил” обозначает группу формулы -Si(R')3, где каждый R' представляет собой независимо выбранную C1-C6-алкильную группу. Конкретным примером являются группы, где R' представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, n-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил. Более конкретными примерами являются группы, где все R' являются одинаковыми, более конкретно, где R' представляет собой метил.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т. п., предпочтительно, соляная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и т. п. Кроме того, эти соли могут быть получены путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния и т. п. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиаминовые смолы и т. п. Конкретными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли соляной кислоты, метансульфоновой кислоты и лимонной кислоты.
"Фармацевтически приемлемые эфиры" означает, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, которые способны превратиться обратно в исходные соединения в условиях in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные эфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Дополнительно, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным эфирам, которые способны превращаться в исходные соединения общей формулы (I) in vivo, включены в объем настоящего изобретения.
Термин "защитная группа" обозначает группу, которая селективно блокирует реакционноспособный участок в многофункциональном соединении таким образом, что химическая реакция может быть проведена ​​селективно в другом незащищенном реакционноспособном участке, в значении обычно связанным с ним в синтетической химии. Защитные группы могут быть удалены на соответствующей стадии. Типичные защитные группы представляют собой амино-защитные группы, карбокси-защитные группы или гидрокси-защитные группы. Конкретные защитные группы представляют собой трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ или Z), флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и бензил (Bn). Дополнительно конкретными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил (ВОС) и флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc). Более конкретнымой защитной группой является трет-бутоксикарбонильная (ВОС) группа.
Сокращение мкМ означает микромоль и является эквивалентным обозначению μM.
Сокращение мкл означает микролитр и является эквивалентным обозначению uL.
Сокращение мкг означает микрограмм и является эквивалентным обозначению μg.
Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметричных центров и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.
Согласно правилам Кана - Ингольда - Прелога асимметричный атом углерода может быть "R" или "S" конфигурации.
Также воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, и их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, в частности соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, и их фармацевтически приемлемые соли, более конкретно соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано.
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где
В настоящем изобретении предложены новые соединения формулы (I)
Figure 00000001
(I)
где
RA выбран из группы, состоящей из
i) C1-C6-алкил,
ii) циано-C1-C6-алкил,
iii) C3-C8-циклоалкил,
iv) гало-C1-C6-алкокси,
v) гало-C1-C6-алкил,
vi) арил, замещенный RG, RG1 и RG2,
vii) гетероциклоалкил, замещенный RG, RG1 и RG2, и
viii) гетероарил, замещенный RG, RG1 и RG2;
RB выбран из группы, состоящей из
i) C1-C6-алкил,
ii) C3-C8-циклоалкил,
iii) C1-C6-алкилсульфонил,
iv) C3-C8-циклоалкилсульфонил,
v) C1-C6-алкилсульфониламино,
vi) C3-C8-циклоалкилсульфониламино,
vii) аминокарбонил,
viii) циано,
ix) галоген,
x) гало-C1-C6-алкокси,
xi) гало-C1-C6-алкил,
xii) гетероциклоалкил, и
xiii) гетероарил, замещенный одним H, C1-C6-алкилом или триалкилсилил-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилом;
RC и RC1 независимо выбраны из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкил,
iii) C3-C8-циклоалкил,
iv) гало-C1-C6-алкокси,
v) гало-C1-C6-алкил, и
vi) галоген;
или RB и RC вместе с атомами углерода, которым они присоединены, образуют кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из
i) C3-C8-циклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H, C1-C6-алкила, гало-C1-C6-алкокси, гало-C1-C6-алкила и C3-C8-циклоалкила,
ii) гетероциклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H, C1-C6-алкила, гало-C1-C6-алкокси, гало-C1-C6-алкила и C3-C8-циклоалкила,
iii) арил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H, галогена, C1-C6-алкила, гало-C1-C6-алкокси, гало-C1-C6-алкила и C3-C8-циклоалкила, и
iv) гетероарил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H, галогена, C1-C6-алкила, гало-C1-C6-алкокси, гало-C1-C6-алкила и C3-C8-циклоалкила;
W выбран из кольцевых систем A, B, C, D, E, F и G;
Figure 00000002
A1, A3 и A4 представляют собой -CH-, и A2 представляет собой -CRD2-,
A1 представляет собой -N-, A2 представляет собой -CRD2-, A3 представляет собой -CH- или -N-, и A4 представляет собой -CH-,
A1, A3 и A4 представляют собой -CH-, и A2 представляет собой -N-,
A1, A2 и A4 представляют собой -CH-, и A3 представляет собой -N-, или
A1 и A3 представляют собой -CH-, A2 представляет собой -CRD2- и A4 представляет собой -N-;
один из A5 и A6 представляет собой -NRD3- а другой представляет собой -CRLRM-;
RD1 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкил,
iii) гало-C1-C6-алкокси,
iv) гало-C1-C6-алкил, и
v) C3-C8-циклоалкила;
RD2 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) галоген,
iii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил,
iv) C1-C6-алкоксикарбонил,
v) C1-C6-алкилкарбонил,
vi) C3-C8-циклоалкилкарбонил,
vii) C1-C6-алкил,
viii) C3-C8-циклоалкил,
ix) гидрокси-C1-C6-алкокси,
x) гидрокси-C1-C6-алкил(C1-C6-алкил)амино,
xi) гидрокси-C1-C6-алкиламино,
xii) гидрокси-C1-C6-алкил,
xiii) дигидрокси-C1-C6-алкокси,
xiv) дигидрокси-C1-C6-алкил(C1-C6-алкил)амино,
xv) дигидрокси-C1-C6-алкиламино,
xvi) дигидрокси-C1-C6-алкил,
xvii) гало-C1-C6-алкокси,
xviii) гало-C1-C6-алкил,
xix) гетероциклоалкил,
xx) гетероциклоалкилкарбонил, и
xxi) аминокарбонил, замещенный по атому азота одним или двумя независимо выбранными C1-C6-алкилами;
RD3 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил,
iii) C1-C6-алкоксикарбонил,
iv) C1-C6-алкилкарбонил,
v) C3-C8-циклоалкилкарбонил,
vi) C1-C6-алкил,
vii) C3-C8-циклоалкил,
viii) гало-C1-C6-алкокси,
ix) гало-C1-C6-алкил,
x) гидрокси-C1-C6-алкил, и
xi) дигидрокси-C1-C6-алкил,
RD4 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил,
iii) C1-C6-алкоксикарбонил,
iv) C1-C6-алкилкарбонил,
v) C3-C8-циклоалкилкарбонил,
vi) C1-C6-алкил,
vii) C3-C8-циклоалкил,
viii) гало-C1-C6-алкокси,
ix) гало-C1-C6-алкил,
x) гетероциклоалкилкарбонил, и
xi) аминокарбонил, замещенный по атому азота одним или двумя независимо выбранными C1-C6-алкилами;
RD5, RD6 и RD7 независимо выбраны из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкил,
iii) C1-C6-алкокси,
iv) гало-C1-C6-алкокси,
v) гало-C1-C6-алкил,
vi) C3-C8-циклоалкил, и
vii) C3-C8-циклоалкокси;
RD8 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкил,
iii) C1-C6-алкокси
iv) гало-C1-C6-алкокси,
v) гало-C1-C6-алкил,
vi) C3-C8-циклоалкил,
vii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил,
viii) C1-C6-алкоксикарбонил,
ix) C1-C6-алкилкарбонил,
x) C3-C8-циклоалкилкарбонил,
xi) гетероциклоалкилкарбонил, и
xii) аминокарбонил, замещенный по атому азота одним или двумя независимо выбранными C1-C6-алкилами;
RG выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси,
iii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбониламино-C1-C6-алкил,
iv) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил,
v) C1-C6-алкоксикарбонил,
vi) C1-C6-алкил,
vii) C1-C6-алкилсульфонил,
viii) C3-C8-циклоалкилсульфонил,
ix) карбокси,
x) циано,
xi) C3-C8-циклоалкил,
xii) C3-C8-циклоалкокси,
xiii) C3-C8-циклоалкилкарбониламино-C1-C6-алкил,
xiv) C3-C8-циклоалкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил,
xv) C1-C6-алкилкарбониламино-C1-C6-алкил,
xvi) C1-C6-алкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил,
xvii) гало-C1-C6-алкил,
xviii) гало-C1-C6-алкокси,
xix) галоген,
xx) гидрокси,
xxi) аминокарбонил, замещенный по атому азота RN и RO,
xxii) аминокарбонил-C1-C6-алкокси, замещенный по атому азота RN и RO,
xxiii) гетероарил, замещенный одним H, C1-C6-алкилом, C3-C8-циклоалкилом, гало-C1-C6-алкилом, гало-C1-C6-алкокси, бензилом или арилом, где бензил и арил замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из H, C1-C6-алкила, C3-C8-циклоалкила, гало-C1-C6-алкила и гало-C1-C6-алкокси,
i) гетероциклоалкил-C1-C6-алкокси, замещенный одним H, C1-C6-алкилом, C3-C8-циклоалкилом, гало-C1-C6-алкилом, гало-C1-C6-алкокси, бензилом или арилом, где бензил и арил замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из H, C1-C6-алкила, C3-C8-циклоалкила, гало-C1-C6-алкила и гало-C1-C6-алкокси, и
ii) гетероциклоалкил-C1-C6-алкил, замещенный одним H, C1-C6-алкилом, C3-C8-циклоалкилом, гало-C1-C6-алкилом, гало-C1-C6-алкокси, бензилом или арилом, где бензил и арил замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из H, C1-C6-алкила, C3-C8-циклоалкила, гало-C1-C6-алкила и гало-C1-C6-алкокси;
RG1 и RG2 независимо выбраны из группы, состоящей из
i) H,
ii) галоген,
iii) C1-C6-алкил,
iv) C3-C8-циклоалкил,
v) гало-C1-C6-алкокси, и
vi) гало-C1-C6-алкил;
RL и RM независимо выбраны из группы, состоящей из
i) H, и
ii) C1-C6-алкил;
RN выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси,
iii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил,
iv) C1-C6-алкоксикарбонил-C1-C6-алкил,
v) C1-C6-алкил,
vi) карбокси-C1-C6-алкил,
vii) C3-C8-циклоалкил,
viii) C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкил,
ix) гидрокси-C1-C6-алкил,
x) фенил, и
xi) гетероарил-C1-C6-алкил;
RO выбран из группы, состоящей из
i) H, и
ii) C1-C6-алкил;
или RN и RO вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил;
или их фармацевтически приемлемые соли.
В другом воплощении в настоящем изобретении предложены новые соединения формулы (I)
Figure 00000001
(I)
где
RA выбран из группы, состоящей из
i) C1-C6-алкил,
ii) циано-C1-C6-алкил,
iii) C3-C8-циклоалкил,
iv) гало-C1-C6-алкокси,
v) гало-C1-C6-алкил,
vi) арил, замещенный RG, RG1 и RG2,
vii) гетероциклоалкил, замещенный RG, RG1 и RG2, и
viii) гетероарил, замещенный RG, RG1 и RG2;
RB выбран из группы, состоящей из
i) C1-C6-алкил,
ii) C3-C8-циклоалкил,
iii) C1-C6-алкилсульфонил,
iv) C3-C8-циклоалкилсульфонил,
v) C1-C6-алкилсульфониламино,
vi) C3-C8-циклоалкилсульфониламино,
vii) аминокарбонил,
viii) циано,
ix) галоген,
x) гало-C1-C6-алкокси,
xi) гало-C1-C6-алкил,
xii) гетероциклоалкил, и
xiii) гетероарил, замещенный одним H, C1-C6-алкилом или триалкилсилил-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил;
RC и RC1 независимо выбраны из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкил,
iii) C3-C8-циклоалкил,
iv) гало-C1-C6-алкокси,
v) гало-C1-C6-алкил, и
vi) галоген;
или RB и RC вместе с атомами углерода, которым они присоединены, образуют кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из
i) C3-C8-циклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H, C1-C6-алкила, гало-C1-C6-алкокси, гало-C1-C6-алкила и C3-C8-циклоалкила,
ii) гетероциклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H, C1-C6-алкила, гало-C1-C6-алкокси, гало-C1-C6-алкила и C3-C8-циклоалкила,
iii) арил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H, галогена, C1-C6-алкила, гало-C1-C6-алкокси, гало-C1-C6-алкила и C3-C8-циклоалкила, и
iv) гетероарил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H, галогена, C1-C6-алкила, гало-C1-C6-алкокси, гало-C1-C6-алкила и C3-C8-циклоалкила;
W выбран из кольцевых систем A, B, C, D и E;
Figure 00000003
A1, A3 и A4 представляют собой -CH-, и A2 представляет собой -CRD2-,
A1 представляет собой -N-, A2 представляет собой -CRD2-, A3 представляет собой -CH- или -N-, и A4 представляет собой -CH-,
A1, A3 и A4 представляют собой -CH-, и A2 представляет собой -N-,
A1, A2 и A4 представляют собой -CH-, и A3 представляет собой -N-, или
A1 и A3 представляют собой -CH-, A2 представляет собой -CRD2-, и A4 представляет собой -N-;
один из A5 и A6 представляет собой -NRD3-, а другой представляет собой -CRLRM-;
RD1 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкил,
iii) гало-C1-C6-алкокси,
iv) гало-C1-C6-алкил, и
v) C3-C8-циклоалкила;
RD2 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) галоген,
iii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил,
iv) C1-C6-алкоксикарбонил,
v) C1-C6-алкилкарбонил,
vi) C3-C8-циклоалкилкарбонил,
vii) C1-C6-алкил,
viii) C3-C8-циклоалкил,
ix) гидрокси-C1-C6-алкокси,
x) гидрокси-C1-C6-алкил(C1-C6-алкил)амино,
xi) гидрокси-C1-C6-алкиламино,
xii) гидрокси-C1-C6-алкил,
xiii) дигидрокси-C1-C6-алкокси,
xiv) дигидрокси-C1-C6-алкил(C1-C6-алкил)амино,
xv) дигидрокси-C1-C6-алкиламино,
xvi) дигидрокси-C1-C6-алкил,
xvii) гало-C1-C6-алкокси,
xviii) гало-C1-C6-алкил,
xix) гетероциклоалкил,
xx) гетероциклоалкилкарбонил, и
xxi) аминокарбонил, замещенный по атому азота одним или двумя независимо выбранными C1-C6-алкилами;
RD3 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил,
iii) C1-C6-алкоксикарбонил,
iv) C1-C6-алкилкарбонил,
v) C3-C8-циклоалкилкарбонил,
vi) C1-C6-алкил,
vii) C3-C8-циклоалкил,
viii) гало-C1-C6-алкокси,
ix) гало-C1-C6-алкил,
x) гидрокси-C1-C6-алкил, и
xi) дигидрокси-C1-C6-алкил,
RD4 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил,
iii) C1-C6-алкоксикарбонил,
iv) C1-C6-алкилкарбонил,
v) C3-C8-циклоалкилкарбонил,
vi) C1-C6-алкил,
vii) C3-C8-циклоалкил,
viii) гало-C1-C6-алкокси,
ix) гало-C1-C6-алкил,
x) гетероциклоалкилкарбонил, и
xi) аминокарбонил , замещенный по атому азота одним или двумя независимо выбранными C1-C6-алкилами;
RD5, RD6 и RD7 независимо выбраны из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкил,
iii) C1-C6-алкокси
iv) гало-C1-C6-алкокси,
v) гало-C1-C6-алкил,
vi) C3-C8-циклоалкил, и
vii) C3-C8-циклоалкокси,
RG выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси,
iii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбониламино-C1-C6-алкил,
iv) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил,
v) C1-C6-алкоксикарбонил,
vi) C1-C6-алкил,
vii) C1-C6-алкилсульфонил,
viii) C3-C8-циклоалкилсульфонил,
ix) карбокси,
x) циано,
xi) C3-C8-циклоалкил,
xii) C3-C8-циклоалкокси,
xiii) C3-C8-циклоалкилкарбониламино-C1-C6-алкил,
xiv) C3-C8-циклоалкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил,
xv) C1-C6-алкилкарбониламино-C1-C6-алкил,
xvi) C1-C6-алкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил,
xvii) гало-C1-C6-алкил,
xviii) гало-C1-C6-алкокси,
xix) галоген,
xx) аминокарбонил, замещенный по атому азота RN и RO,
xxi) аминокарбонил-C1-C6-алкокси, замещенный по атому азота RN и RO,
xxii) гетероарил, замещенный одним H, C1-C6-алкилом, C3-C8-циклоалкилом, гало-C1-C6-алкилом, гало-C1-C6-алкокси, бензилом или арилом, где бензил и арил замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из H, C1-C6-алкила, C3-C8-циклоалкила, гало-C1-C6-алкила и гало-C1-C6-алкокси,
xxiii) гетероциклоалкил-C1-C6-алкокси, замещенный одним H, C1-C6-алкилом, C3-C8-циклоалкилом, гало-C1-C6-алкилом, гало-C1-C6-алкокси, бензилом или арилом, где бензил и арил замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из H, C1-C6-алкила, C3-C8-циклоалкила, гало-C1-C6-алкила и гало-C1-C6-алкокси, и
xxiv) гетероциклоалкил-C1-C6-алкил, замещенный одним H, C1-C6-алкилом, C3-C8-циклоалкилом, гало-C1-C6-алкилом, гало-C1-C6-алкокси, бензилом или арилом, где бензил и арил замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из H, C1-C6-алкила, C3-C8-циклоалкила, гало-C1-C6-алкила и гало-C1-C6-алкокси;
RG1 и RG2 независимо выбраны из группы, состоящей из
i) H,
ii) галоген,
iii) C1-C6-алкил,
iv) C3-C8-циклоалкил,
v) гало-C1-C6-алкокси, и
vi) гало-C1-C6-алкил;
RL и RM независимо выбраны из группы, состоящей из
i) H, и
ii) C1-C6-алкил;
RN выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси,
iii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил,
iv) C1-C6-алкоксикарбонил-C1-C6-алкил,
v) C1-C6-алкил,
vi) карбокси-C1-C6-алкил,
vii) C3-C8-циклоалкил,
viii) C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкил,
ix) гидрокси-C1-C6-алкил,
x) фенил, и
xi) гетероарил-C1-C6-алкил;
RO выбран из группы, состоящей из
i) H, и
ii) C1-C6-алкил;
или RN и RO вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил;
или их фармацевтически приемлемые соли.
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где
RA выбран из группы, состоящей из
i) C1-C6-алкил,
ii) циано-C1-C6-алкил,
iii) C3-C8-циклоалкил,
iv) арил, замещенный RG и RG1,
v) гетероциклоалкил, замещенный RG и RG1, и
vi) гетероарил, замещенный RG и RG1;
RB выбран из группы, состоящей из
i) C1-C6-алкил,
ii) C1-C6-алкилсульфонил,
iii) C1-C6-алкилсульфониламино,
iv) аминокарбонил,
v) циано,
vi) галоген,
vii) гетероциклоалкил, и
viii) гетероарил, замещенный одним H, C1-C6-алкилом или триалкилсилил-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилом;
RC1 представляет собой H и RC выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкил, и
iii) галоген;
или RB и RC вместе с атомами углерода, которым они присоединены, образуют кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из
i) гетероциклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H и C1-C6-алкила, и
ii) гетероарил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H и C1-C6-алкила;
W выбран из кольцевых систем A, B, C, D и E;
Figure 00000004
A1, A3 и A4 представляют собой -CH-, и A2 представляет собой -CRD2-,
A1 представляет собой -N-, A2 представляет собой -CRD2-, A3 представляет собой -CH- или -N-, и A4 представляет собой -CH-,
A1, A3 и A4 представляют собой -CH-, и A2 представляет собой -N-, или
A1 и A3 представляют собой -CH-, A2 представляет собой -CRD2-, и A4 представляет собой -N-;
один из A5 и A6 представляет собой -NRD3-, а другой представляет собой -CRLRM-;
RD1 представляет собой C1-C6-алкил;
RD2 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) галоген,
iii) гидрокси-C1-C6-алкокси,
iv) гидрокси-C1-C6-алкил(C1-C6-алкил)амино,
v) гидрокси-C1-C6-алкиламино,
vi) дигидрокси-C1-C6-алкокси,
vii) дигидрокси-C1-C6-алкил(C1-C6-алкил)амино, и
viii) гетероциклоалкил;
RD3 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил,
iii) C1-C6-алкоксикарбонил, и
iv) C1-C6-алкилкарбонил;
RD4 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкоксикарбонил,
iii) гетероциклоалкилкарбонил,
iv) аминокарбонил, замещенный по атому азота одним или двумя независимо выбранными C1-C6-алкилами, и
v) арил, замещенный одним - тремя заместителями, независимо выбранными из H, C1-C6-алкила, C3-C8-циклоалкила, гало-C1-C6-алкила и гало-C1-C6-алкокси;
RG выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси,
iii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбониламино-C1-C6-алкил,
iv) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил,
v) C1-C6-алкоксикарбонил,
vi) C1-C6-алкил,
vii) C1-C6-алкилсульфонил,
viii) карбокси,
ix) циано,
x) C3-C8-циклоалкокси,
xi) C3-C8-циклоалкилкарбониламино-C1-C6-алкил,
xii) C3-C8-циклоалкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил,
xiii) гало-C1-C6-алкил,
xiv) галоген,
xv) гидрокси,
xvi) аминокарбонил, замещенный по атому азота RN и RO,
xvii) аминокарбонил-C1-C6-алкокси, замещенный по атому азота RN и RO,
xviii) гетероарил, замещенный одним H или C1-C6-алкилом,
xix) гетероциклоалкил-C1-C6-алкокси, замещенный одним H или C1-C6-алкилом, и
xx) гетероциклоалкил-C1-C6-алкил, замещенный одним H или C1-C6-алкилом;
RG1 м RG2 независимо выбраны из группы, состоящей из
i) H,
ii) галоген,
iii) C1-C6-алкил, и
iv) гало-C1-C6-алкокси;
RL и RM представляют собой H;
RN выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси,
iii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил,
iv) C1-C6-алкоксикарбонил-C1-C6-алкил,
v) C1-C6-алкил,
vi) карбокси-C1-C6-алкил,
vii) C3-C8-циклоалкил,
viii) C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкил,
ix) гидрокси-C1-C6-алкил,
x) фенил, и
xi) гетероарил-C1-C6-алкил;
RO выбран из группы, состоящей из
i) H, и
ii) C1-C6-алкил;
или RN и RO вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил;
или их фармацевтически приемлемые соли.
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где
RA выбран из группы, состоящей из
i) C1-C6-алкил,
ii) циано-C1-C6-алкил,
iii) C3-C8-циклоалкил,
iv) арил, замещенный RG и RG1,
v) гетероциклоалкил, замещенный RG и RG1, и
vi) гетероарил, замещенный RG и RG1;
RB выбран из группы, состоящей из
i) C1-C6-алкил,
ii) C1-C6-алкилсульфонил,
iii) C1-C6-алкилсульфониламино,
iv) аминокарбонил,
v) циано,
vi) галоген,
vii) гетероциклоалкил, и
viii) гетероарил, замещенный одним H, C1-C6-алкилом или триалкилсилил-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилом;
RC1 представляет собой H, и RC выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкил, и
iii) галоген;
или RB и RC вместе с атомами углерода, которым они присоединены, образуют кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из
i) гетероциклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H и C1-C6-алкила, и
ii) гетероарил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H и C1-C6-алкила;
W выбран из кольцевых систем A, B, C, D и E;
Figure 00000005
A1, A3 и A4 представляют собой -CH-, и A2 представляет собой -CRD2-,
A1 представляет собой -N-, A2 представляет собой -CRD2-, A3 представляет собой -CH- или -N-, и A4 представляет собой -CH-,
A1, A3 и A4 представляют собой -CH-, и A2 представляет собой -N-, или
A1 и A3 представляют собой -CH-, A2 представляет собой -CRD2-, и A4 представляет собой -N-;
один из A5 и A6 представляет собой -NRD3-, а другой представляет собой -CRLRM-;
RD1 представляет собой C1-C6-алкил;
RD2 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) галоген,
iii) гидрокси-C1-C6-алкокси,
iv) гидрокси-C1-C6-алкил(C1-C6-алкил)амино,
v) гидрокси-C1-C6-алкиламино,
vi) дигидрокси-C1-C6-алкокси,
vii) дигидрокси-C1-C6-алкил(C1-C6-алкил)амино, и
viii) гетероциклоалкил;
RD3 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил,
iii) C1-C6-алкоксикарбонил, и
iv) C1-C6-алкилкарбонил;
RD4 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкоксикарбонил,
iii) гетероциклоалкилкарбонил, и
iv) аминокарбонил , замещенный по атому азота одним или двумя независимо выбранными C1-C6-алкилами;
RG выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси,
iii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбониламино-C1-C6-алкил,
iv) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил,
v) C1-C6-алкоксикарбонил,
vi) C1-C6-алкил,
vii) C1-C6-алкилсульфонил,
viii) карбокси,
ix) циано,
x) C3-C8-циклоалкокси,
xi) C3-C8-циклоалкилкарбониламино-C1-C6-алкил,
xii) C3-C8-циклоалкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил,
xiii) гало-C1-C6-алкил,
xiv) галоген,
xv) гидрокси,
xvi) аминокарбонил, замещенный по атому азота RN и RO,
xvii) аминокарбонил-C1-C6-алкокси, замещенный по атому азота RN и RO,
xviii) гетероарил, замещенный одним H или C1-C6-алкилом,
xix) гетероциклоалкил-C1-C6-алкокси, замещенный одним H или C1-C6-алкилом, и
xx) гетероциклоалкил-C1-C6-алкил, замещенный одним H или C1-C6-алкилом;
RG1 и RG2 независимо выбраны из группы, состоящей из
i) H,
ii) галоген,
iii) C1-C6-алкил, и
iv) гало-C1-C6-алкокси;
RL и RM представляют собой H;
RN выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси,
iii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил,
iv) C1-C6-алкоксикарбонил-C1-C6-алкил,
v) C1-C6-алкил,
vi) карбокси-C1-C6-алкил,
vii) C3-C8-циклоалкил,
viii) C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкил,
ix) гидрокси-C1-C6-алкил,
x) фенил, и
xi) гетероарил-C1-C6-алкил;
RO выбран из группы, состоящей из
i) H, и
ii) C1-C6-алкил;
или RN и RO вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил;
или их фармацевтически приемлемые соли.
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где
RA выбран из группы, состоящей из
i) C1-C6-алкил,
ii) циано-C1-C6-алкил,
iii) C3-C8-циклоалкил,
iv) арил, замещенный RG и RG1,
v) гетероциклоалкил, замещенный RG и RG1, и
vi) гетероарил, замещенный RG и RG1;
RB выбран из группы, состоящей из
i) C1-C6-алкил,
ii) C1-C6-алкилсульфонил,
iii) C1-C6-алкилсульфониламино,
iv) аминокарбонил,
v) циано,
vi) галоген,
vii) гетероциклоалкил, и
viii) гетероарил, замещенный одним H, C1-C6-алкилом или триалкилсилил-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилом;
RC1 представляет собой H, и RC выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкил, и
iii) галоген;
или RB и RC вместе с атомами углерода, которым они присоединены, образуют кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из
i) гетероциклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H и C1-C6-алкила, и
ii) гетероарил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из H и C1-C6-алкила;
W выбран из кольцевых систем A, B, C, D и E;
Figure 00000005
A1, A3 и A4 представляют собой -CH-, и A2 представляет собой -CRD2-,
A1 представляет собой -N-, A2 представляет собой -CRD2-, A3 представляет собой -CH- или -N-, и A4 представляет собой -CH-,
A1, A3 и A4 представляют собой -CH-, и A2 представляет собой -N-, или
A1 и A3 представляют собой -CH-, A2 представляет собой -CRD2-, и A4 представляет собой -N-;
один из A5 и A6 представляет собой -NRD3- а другой представляет собой -CRLRM-;
RD1 представляет собой C1-C6-алкил;
RD2 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) галоген,
iii) гидрокси-C1-C6-алкокси,
iv) гидрокси-C1-C6-алкил(C1-C6-алкил)амино,
v) гидрокси-C1-C6-алкиламино,
vi) дигидрокси-C1-C6-алкокси,
vii) дигидрокси-C1-C6-алкил(C1-C6-алкил)амино, и
viii) гетероциклоалкил;
RD3 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил,
iii) C1-C6-алкоксикарбонил, и
iv) C1-C6-алкилкарбонил;
RD4 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкоксикарбонил,
iii) гетероциклоалкилкарбонил, и
iv) аминокарбонил , замещенный по атому азота одним или двумя независимо выбранными C1-C6-алкилами;
RG выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси,
iii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбониламино-C1-C6-алкил,
iv) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил,
v) C1-C6-алкоксикарбонил,
vi) C1-C6-алкил,
vii) C1-C6-алкилсульфонил,
viii) карбокси,
ix) циано,
x) C3-C8-циклоалкокси,
xi) C3-C8-циклоалкилкарбониламино-C1-C6-алкил,
xii) C3-C8-циклоалкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил,
xiii) гало-C1-C6-алкил,
xiv) галоген,
xv) аминокарбонил, замещенный по атому азота RN и RO,
xvi) аминокарбонил-C1-C6-алкокси, замещенный по атому азота RN и RO,
xvii) гетероарил, замещенный одним H или C1-C6-алкилом,
xviii) гетероциклоалкил-C1-C6-алкокси, замещенный одним H или C1-C6-алкилом, и
xix) гетероциклоалкил-C1-C6-алкил, замещенный одним H или C1-C6-алкилом;
RG1 м RG2 независимо выбраны из группы, состоящей из
i) H,
ii) галоген,
iii) C1-C6-алкил, и
iv) гало-C1-C6-алкокси;
RL и RM представляют собой H;
RN выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси,
iii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил,
iv) C1-C6-алкоксикарбонил-C1-C6-алкил,
v) C1-C6-алкил,
vi) карбокси-C1-C6-алкил,
vii) C3-C8-циклоалкил,
viii) C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкил,
ix) гидрокси-C1-C6-алкил,
x) фенил, и
xi) гетероарил-C1-C6-алкил;
RO выбран из группы, состоящей из
i) H, и
ii) C1-C6-алкил;
или RN и RO вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил;
или их фармацевтически приемлемые соли.
В другом воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RA выбран из группы, состоящей из
i) C1-C6-алкил,
ii) циано-C1-C6-алкил,
iii) C3-C8-циклоалкил,
iv) арил, замещенный RG и RG1,
v) гетероциклоалкил, замещенный RG и RG1, и
vi) гетероарил, замещенный RG и RG1.
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RA выбран из группы, состоящей из
i) C1-C6-алкил,
ii) циано-C1-C6-алкил,
iii) C3-C8-циклоалкил,
iv) фенил, замещенный RG и RG1,
v) тетрагидропиранил, замещенный RG и RG1, и
vi) гетероарил, замещенный RG и RG1, где гетероарил выбран из бензоксазолонила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразинила, пиразолила, пиридинила и пиримидинила.
В более конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RA выбран из группы, состоящей из
i) C1-C6-алкил,
ii) C3-C8-циклоалкил,
iii) фенил, замещенный RG и RG1, и
iv) гетероарил, замещенный RG и RG1, где гетероарил выбран из изоксазолила и пиридинила.
В дополнительном конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RA выбран из группы, состоящей из
i) C1-C6-алкил, и
ii) фенил, замещенный RG и RG1.
В другом дополнительном конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RA представляет собой C1-C6-алкил.
В другом дополнительном конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RA представляет собой фенил, замещенный RG и RG1.
В другом воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RG выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси,
iii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбониламино-C1-C6-алкил,
iv) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил,
v) C1-C6-алкоксикарбонил,
vi) C1-C6-алкил,
vii) C1-C6-алкилсульфонил,
viii) карбокси,
ix) циано,
x) C3-C8-циклоалкокси,
xi) C3-C8-циклоалкилкарбониламино-C1-C6-алкил,
xii) C3-C8-циклоалкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил,
xiii) гало-C1-C6-алкил,
xiv) галоген,
xv) гидрокси,
xvi) аминокарбонил, замещенный по атому азота RN и RO,
xvii) аминокарбонил-C1-C6-алкокси, замещенный по атому азота RN и RO,
xviii) гетероарил, замещенный одним H или C1-C6-алкил,
xix) гетероциклоалкил-C1-C6-алкокси, замещенный одним H или C1-C6-алкил, и
xx) гетероциклоалкил-C1-C6-алкил, замещенный одним H или C1-C6-алкилом.
В другом воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RG выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси,
iii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбониламино-C1-C6-алкил,
iv) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил,
v) C1-C6-алкоксикарбонил,
vi) C1-C6-алкил,
vii) C1-C6-алкилсульфонил,
viii) карбокси,
ix) циано,
x) C3-C8-циклоалкокси,
xi) C3-C8-циклоалкилкарбониламино-C1-C6-алкил,
xii) C3-C8-циклоалкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил,
xiii) гало-C1-C6-алкил,
xiv) галоген,
xv) аминокарбонил, замещенный по атому азота RN и RO,
xvi) аминокарбонил-C1-C6-алкокси, замещенный по атому азота RN и RO,
xvii) гетероарил, замещенный одним H или C1-C6-алкилом,
xviii) гетероциклоалкил-C1-C6-алкокси, замещенный одним H или C1-C6-алкилом, и
xix) гетероциклоалкил-C1-C6-алкил, замещенный одним H или C1-C6-алкилом.
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RG выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси,
iii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил,
iv) C3-C8-циклоалкокси,
v) галоген,
vi) гидрокси,
vii) аминокарбонил, замещенный по атому азота RN и RO,
viii) аминокарбонил-C1-C6-алкокси, замещенный по атому азота RN и RO,
ix) гетероарил, замещенный одним H или C1-C6-алкилом, и
x) гетероциклоалкил-C1-C6-алкил, замещенный одним H или C1-C6-алкилом.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RG выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси,
iii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил,
iv) C3-C8-циклоалкокси,
v) галоген,
vi) аминокарбонил, замещенный по атому азота RN и RO,
vii) аминокарбонил-C1-C6-алкокси, замещенный по атому азота RN и RO,
viii) гетероарил, замещенный одним H или C1-C6-алкилом, и
ix) гетероциклоалкил-C1-C6-алкил, замещенный одним H или C1-C6-алкилом.
В другом воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RG1 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) галоген,
iii) C1-C6-алкил, и
iv) гало-C1-C6-алкокси.
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RG1 выбран из группы, состоящей из
i) H, и
ii) Галогена.
В другом воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RG2 представляет собой H.
В другом воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RL и RM представляют собой H.
В другом воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RN выбран из группы, состоящей из
i) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил, и
ii) C1-C6-алкил.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RO представляет собой C1-C6-алкил.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RN и RO вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, пирролидинил или метилпиперазинонил.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RB выбран из группы, состоящей из
i) C1-C6-алкил,
ii) C1-C6-алкилсульфонил,
iii) C1-C6-алкилсульфониламино,
iv) аминокарбонил,
v) циано,
vi) галоген,
vii) гетероциклоалкил, где гетероарил выбран из оксадиазолила, имидазолила, 1,3,4-оксазолила и 1,2,4-оксазолила, и
viii) морфолинил, замещенный одним H, C1-C6-алкилом или триалкилсилил-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилом.
В более конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RB выбран из группы, состоящей из
i) циано, и
ii) галоген.
В дополнительном конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RB представляет собой галоген.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RC выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкил, и
iii) галоген.
В более конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RC представляет собой C1-C6-алкил.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RC1 представляет собой H.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где W выбран из кольцевых систем A, B и C.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где W выбран из кольцевых систем A и C.
В более конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где W представляет собой кольцевую систему A.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RD1 представляет собой C1-C6-алкил.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RD2 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) галоген,
iii) гидрокси-C1-C6-алкокси,
iv) гидрокси-C1-C6-алкил(C1-C6-алкил)амино,
v) гидрокси-C1-C6-алкиламино,
vi) дигидрокси-C1-C6-алкокси,
vii) дигидрокси-C1-C6-алкил(C1-C6-алкил)амино, и
viii) гетероциклоалкил.
В более конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RD2 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) гидрокси-C1-C6-алкокси, и
iii) гидрокси-C1-C6-алкил(C1-C6-алкил)амино.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RD3 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил,
iii) C1-C6-алкоксикарбонил, и
iv) C1-C6-алкилкарбонил.
В другом конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где RD4 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкоксикарбонил,
iii) гетероциклоалкилкарбонил, и
iv) аминокарбонил , замещенный по атому азота одним или двумя независимо выбранными C1-C6-алкилами.
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой I(a) как здесь описано,
Figure 00000006
(Ia)
или их фармацевтически приемлемые соли.
В дополнительном конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой I(b) как здесь описано,
Figure 00000007
(Ib)
где
RA выбран из группы, состоящей из
i) C1-C6-алкил, и
ii) фенил, замещенный RG и RG1;
RB выбран из группы, состоящей из
i) циано, и
ii) галоген;
RC выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкил, и
iii) галоген;
RD1 представляет собой C1-C6-алкил;
RG выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси,
iii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил,
iv) галоген,
v) аминокарбонил, замещенный по атому азота RN и RO,
vi) аминокарбонил-C1-C6-алкокси, замещенный по атому азота RN и RO,
vii) гетероарил, замещенный одним H или C1-C6-алкилом, где гетероарил представляет собой изоксазолил, оксазолил или пиразолил, и
viii) гетероциклоалкил-C1-C6-алкокси, замещенный одним H или C1-C6-алкилом, где гетероциклоалкил-C1-C6-алкокси представляет собой тетрагидропиранилметокси или тетрагидрофуранилметокси;
RG2 представляет собой H, и RG1 выбран из группы, состоящей из
i) H, и
ii) галоген;
RN выбран из группы, состоящей из
i) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил, и
ii) C1-C6-алкил;
RO представляет собой C1-C6-алкил;
или RN и RO вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, пирролидинил или метилпиперазинонил;
или их фармацевтически приемлемые соли.
В дополнительном конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой I(b) как здесь описано,
Figure 00000007
(Ib)
где
RA выбран из группы, состоящей из
i) C1-C6-алкил, и
ii) фенил, замещенный RG и RG1;
RB выбран из группы, состоящей из
i) циано, и
ii) галоген;
RD1 представляет собой C1-C6-алкил;
RG выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси,
iii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбониламино-C1-C6-алкил,
iv) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил,
v) C1-C6-алкоксикарбонил,
vi) C1-C6-алкил,
vii) C1-C6-алкилсульфонил,
viii) карбокси,
ix) циано,
x) C3-C8-циклоалкокси,
xi) C3-C8-циклоалкилкарбониламино-C1-C6-алкил,
xii) C3-C8-циклоалкилкарбонил(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил,
xiii) гало-C1-C6-алкил,
xiv) галоген,
xv) аминокарбонил, замещенный по атому азота RN и RO,
xvi) аминокарбонил-C1-C6-алкокси, замещенный по атому азота RN и RO,
xvii) гетероарил, замещенный одним H, C1-C6-алкилом, где гетероарил представляет собой изоксазолил, оксазолил или пиразолил,
xviii) гетероциклоалкил-C1-C6-алкокси, замещенный одним H, C1-C6-алкилом, где гетероциклоалкил-C1-C6-алкокси представляет собой тетрагидропиранилметокси или тетрагидрофуранилметокси, и
xix) гетероциклоалкил-C1-C6-алкил, замещенный одним H, C1-C6-алкилом, где гетероциклоалкил-C1-C6-алкил представляет собой метилдиоксопиперазинилметил, оксопирролидинилметил или оксооксазолидинилметил;
RG2 представляет собой H, и RG1 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) галоген,
iii) C1-C6-алкил,
iv) гало-C1-C6-алкокси, и
RN выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) C1-C6-алкокси,
iii) C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил,
iv) C1-C6-алкоксикарбонил-C1-C6-алкил,
v) C1-C6-алкил,
vi) карбокси-C1-C6-алкил,
vii) C3-C8-циклоалкил,
viii) C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкил,
ix) гидрокси-C1-C6-алкил,
x) фенил, и
xi) гетероарил-C1-C6-алкил, где гетероарил-C1-C6-представляет собой пиридинилалкил или тиофенилалкил;
RO выбран из группы, состоящей из
i) H, и
ii) C1-C6-алкил;
или RN и RO вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, морфолинил, пирролидинил или метилпиперазинонил;
или их фармацевтически приемлемые соли.
В дополнительном конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой I(b) как здесь описано,
Figure 00000008
(Ic)
где
RA представляет собой C1-C6-алкил;
RC выбран из группы, состоящей из
i) C1-C6-алкил, и
ii) галоген;
RD1 представляет собой C1-C6-алкил;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Конкретные примеры соединений формулы (I), как здесь описано, выбраны из
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(3,3-диметил-6-пропан-2-ил-1,2-дигидроинден-5-ил)оксиметил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[2-трет-бутил-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[2-трет-бутил-4-[1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[2-трет-бутил-4-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[2-трет-бутил-4-(1,3-оксазол-2-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(2-трет-бутил-4-морфолин-4-илфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[2-трет-бутил-4-(3-метилимидазол-4-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[2-трет-бутил-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-3-пропан-2-илбензонитрил;
2-метил-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-5-пропан-2-илбензонитрил;
3-трет-бутил-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[(4-хлор-2-циклопропил-5-метилсульфонилфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(2-трет-бутил-4-метилсульфонилфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
5-трет-бутил-2-метил-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
4-трет-бутил-2-метил-5-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[[2-трет-бутил-4-[3-(2-триметилсилил-этоксиметил)имидазол-4-ил]фенокси]-метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(4-хлор-2-циклопропил-5-метилфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(4-хлор-2-циклогексил-5-метилфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-5-метил-2-(оксан-4-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
2-хлор-4-циклопропил-5-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
N-[2-хлор-4-циклопропил-5-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]метансульфонамид;
4-трет-бутил-3-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
4-трет-бутил-3-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензамид;
5-трет-бутил-2-метил-4-[(5-оксо-4-пропан-2-ил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
4-метил-3-[(5-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(4-хлор-5-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(4-хлор-2-пропан-2-илфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(6-циклопропил-2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)оксиметил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(4-хлор-2-циклобутил-5-метилфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[2-трет-бутил-4-(1H-имидазол-2-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[2-трет-бутил-4-(1H-имидазол-5-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(4-хлор-5-метил-2-фенилфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-2-(2-хлорфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-2-(3-хлорфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-2-(4-хлорфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензонитрил;
3-[[4-хлор-5-метил-2-(3-метилсульфонилфенил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-5-метил-2-(2-метилсульфонилфенил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-5-метил-2-[3-(пиперидин-1-карбонил)фенил]фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-циклогексилбензамид;
3-[[4-хлор-5-метил-2-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензамид;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N,N-диметилбензамид;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-фенилбензамид;
3-хлор-5-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензамид;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-циклопропил-4-фторбензамид;
4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-3-фенилбензонитрил;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-(2-метоксиэтил)бензамид;
3-[[4-хлор-2-(2-хлорпиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-2-(6-хлорпиридин-2-ил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
5-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]пиридин-3-карбоксамид;
3-[[4-хлор-2-(6-метоксипиридин-2-ил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(4-хлор-5-метил-2-пиразин-2-илфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(4-хлор-5-метил-2-пиримидин-2-илфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-5-метил-2-(1,2-оксазол-5-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-5-метил-2-(1,3-оксазол-5-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-5-метил-2-(3-метилимидазол-4-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-2-(1H-имидазол-5-ил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-5-метил-2-(1,3-оксазол-2-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-5-метил-2-(2-метилпиразол-3-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
2-хлор-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-5-фенилбензонитрил;
2-хлор-5-(4-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[4-хлор-5-циано-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-метилбензамид,
2-хлор-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-5-[3-(1H-пиразол-3-ил)фенил]бензонитрил;
2-хлор-5-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-(2-гидроксиэтил)бензамид;
2-хлор-5-[3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N,N-диметилбензамид;
3-[4-хлор-5-циано-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N,N-диметилбензамид;
3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
2-хлор-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-5-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]бензонитрил;
метил 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензоат;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензойная кислота;
метил 3-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензоил]амино]пропаноат;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилбензамид;
этил 2-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензоил]амино]ацетат;
3-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензоил]амино]пропановая кислота;
2-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензоил]амино]уксусная кислота;
метил 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-метилбензоат;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-метилбензойная кислота
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N,N,4-триметилбензамид;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-(трифторметокси)бензамид;
3-[[4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
2-хлор-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[[4-хлор-2-(5-этокси-2-фторфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-2-(2-метоксифенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-2-(2-фтор-5-пропан-2-илоксифенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(2-метилпропокси)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-2-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-2-(2-метокси-5-пропан-2-илфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
2-хлор-5-[2-фтор-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-циклопропил-4-фтор-N-метилбензамид;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилбензамид;
4-[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторбензоил]-1-метилпиперазин-2-он;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-циклопентил-4-фтор-N-метилбензамид;
3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(оксолан-3-илметокси)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N-метил-N-(тиофен-2-илметил)бензамид;
3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(пиперидин-1-карбонил)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-(циклопропилметил)-4-фтор-N-метилбензамид;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N-метил-N-(пиридин-2-илметил)бензамид;
3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(оксан-4-илметокси)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид;
3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(оксолан-2-илметокси)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
2-[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенокси]-N,N-диметилацетамид;
1-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]-4-метилпиперазин-2,5-дион;
7-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-6-фтор-3-метил-1,3-бензоксазол-2-он;
N-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]-2-метокси-N-метилацетамид;
N-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]циклопропанкарбоксамид;
N-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]-N-метилциклопропанкарбоксамид;
3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-[(2-оксопирролидин-1-ил)метил]фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]-1,3-оксазолидин-2-он;
N-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]-2-метоксиацетамид;
2-хлор-5-(2-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
2-хлор-5-(3-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-(трифторметокси)бензонитрил;
2-хлор-5-[2-фтор-5-(оксолан-2-илметокси)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
2-хлор-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
2-хлор-5-(2-фтор-5-пропан-2-илоксифенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[[4-хлор-2-(2-фтор-3-метоксифенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
2-хлор-5-(2,3-дифторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[[4-хлор-2-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
2-хлор-5-(5-хлор-2-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
2-хлор-5-(2,5-дифторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
2-хлор-5-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
2-хлор-5-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[(4-хлор-5-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-1H-пиридазин-6-он;
3-[(4-хлор-2-циклопропил-5-метилфенокси)метил]-1H-пиридазин-6-он;
3-[(4-хлор-5-фтор-2-пропан-2-илфенокси)метил]-1H-пиридазин-6-он;
3-[(5-хлор-4-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-1H-пиридазин-6-он;
3-[(4-хлор-2-циклобутил-5-метилфенокси)метил]-1H-пиридазин-6-он;
3-[(4-хлор-2-циклогексил-5-метилфенокси)метил]-1H-пиридазин-6-он;
3-[[4-хлор-5-метил-2-(оксан-4-ил)фенокси]метил]-1H-пиридазин-6-он;
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиридазин-6-он;
2-[5-хлор-4-метил-2-[(6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)метокси]фенил]-2-метилпропаннитрил;
3-[(2-трет-бутил-4-метилсульфонилфенокси)метил]-1H-индазол;
3-[(4-хлор-5-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-1H-индазол;
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин;
5-трет-бутил-2-метил-4-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;
5-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-1,2-оксазол
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-6-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин;
2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]амино]этанол;
2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]-метиламино]этанол;
3-[(2-трет-бутил-5-метил-4-метилсульфонилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин;
3-[(2-трет-бутил-5-метил-4-метилсульфонилфенокси)метил]-1H-индазол;
2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]амино]этанол;
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил]-6-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин;
2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]окси]этанол;
2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]-метиламино]этанол;
3-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]окси]пропан-1,2-диол;
3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-N-(2-метоксиэтил)бензамид;
[3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]phenyl]-морфолин-4-илметанон;
3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-N,N-диметилбензамид;
3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-N-(2-гидроксиэтил)бензамид;
3-[[4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин;
3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фтор-N,N-диметилбензамид;
[3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фторфенил]-морфолин-4-илметанон;
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин;
3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-N,N-диметилбензамид;
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин;
2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-метиламино]этанол;
3-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-метиламино]пропан-1,2-диол;
3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фтор-N,N-диметилбензамид;
1-[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]азетидин-3-ол;
2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино]этанол;
2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]окси]этанол;
5-трет-бутил-4-[[6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]метокси]-2-метилбензонитрил;
5-трет-бутил-4-[[6-[2-гидроксиэтил(метил)амино]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]метокси]-2-метилбензонитрил;
3-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]окси]пропан-1,2-диол;
5-трет-бутил-4-[[6-(2-гидроксиэтиламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]метокси]-2-метилбензонитрил;
5-трет-бутил-4-[[6-[2,3-дигидроксипропил(метил)амино]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]метокси]-2-метилбензонитрил;
5-трет-бутил-4-[[6-(2,3-дигидроксипропокси)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]метокси]-2-метилбензонитрил;
5-трет-бутил-4-[[6-(2-гидроксиэтокси)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]метокси]-2-метилбензонитрил;
4-[3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фторбензоил]-1-метилпиперазин-2-он;
3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фтор-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид;
4-[3-[5-хлор-2-(1H-индазол-3-илметокси)-4-метилфенил]-4-фторбензоил]-1-метилпиперазин-2-он;
[3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фторфенил]-пирролидин-1-илметанон;
2-хлор-5-[2-фтор-5-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-4-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;
4-[3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фторбензоил]-1-метилпиперазин-2-он;
3-[(2-трет-бутил-4-метилсульфонилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин;
3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фтор-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид;
3-[[4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин;
4-трет-бутил-2-метил-5-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;
4-трет-бутил-2-метил-5-(1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;
трет-бутил 3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат;
1-(3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)этанон;
1-(3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)-2-метоксиэтанон;
3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин;
1-(3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-6(7H)-ил)этанон;
1-(3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-6(7H)-ил)-2-метоксиэтанон;
3-((4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин;
1-(3-((4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси)метил)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-6(7H)-ил)этанон;
3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1H-пиразол;
4-((1H-пиразол-3-ил)метокси)-5-трет-бутил-2-метилбензонитрил;
метил 3-((2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1H-пиразол-5-карбоксилат;
(3-((2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)(пирролидин-1-ил)метанон;
3-((2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-N,N-диметил-1H-пиразол-5-карбоксамид;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Также, конкретные примеры соединений формулы (I), как здесь описано, выбраны из
4-трет-бутил-2-хлор-5-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
2-хлор-5-[2-фтор-5-(трифторметокси)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
2-хлор-5-[2-фтор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[[4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-1H-пиридазин-6-он;
3-[[4-хлор-2-(2-гидроксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-1H-пиридазин-6-он;
2-хлор-4-[(6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)метокси]-5-фенилбензонитрил;
4-трет-бутил-2-метил-5-[(6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)метокси]бензонитрил;
2-хлор-5-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-4-[(6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)метокси]бензонитрил;
4-трет-бутил-2-хлор-5-(1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;
2-хлор-5-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-4-(1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;
4-трет-бутил-2-хлор-5-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил
2-хлор-5-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-4-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;
2-хлор-5-[2-фтор-5-(трифторметокси)фенил]-4-(1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;
2-хлор-5-[2-фтор-5-(трифторметокси)фенил]-4-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительные конкретные примеры соединений формулы (I), как здесь описано, выбраны из
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-трет-бутил-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
5-трет-бутил-2-метил-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
4-трет-бутил-2-метил-5-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[(4-хлор-2-циклогексил-5-метилфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
5-трет-бутил-2-метил-4-[(5-оксо-4-пропан-2-ил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[(4-хлор-5-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(4-хлор-2-циклобутил-5-метилфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-5-метил-2-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-5-метил-2-(1,2-оксазол-5-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
2-хлор-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-5-фенилбензонитрил;
2-хлор-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-5-[3-(1H-пиразол-3-ил)фенил]бензонитрил;
2-хлор-5-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N,N-диметилбензамид;
3-[[4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-2-(2-фтор-5-пропан-2-илоксифенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
4-[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторбензоил]-1-метилпиперазин-2-он;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид;
3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(оксолан-2-илметокси)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
2-[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенокси]-N,N-диметилацетамид;
N-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]-2-метокси-N-метилацетамид;
2-хлор-5-(2-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
2-хлор-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
2-хлор-5-(2-фтор-5-пропан-2-илоксифенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[[4-хлор-2-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он;
2-хлор-5-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
5-трет-бутил-2-метил-4-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;
2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-метиламино]этанол;
2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]окси]этанол;
2-хлор-5-[2-фтор-5-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-4-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;
3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фтор-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Также дополнительные конкретные примеры соединений формулы (I), как здесь описано, выбраны из
2-хлор-5-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-4-[(6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)метокси]бензонитрил;
4-трет-бутил-2-хлор-5-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Также конкретные примеры соединений формулы (I), как здесь описано, выбраны из
4-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-2H-триазол;
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-5-фенил-1H-пиразол; и
5-трет-бутил-2-метил-4-[(5-фенил-1H-пиразол-3-ил)метокси]бензонитрил.
Дополнительные конкретные примеры соединений формулы (I), как здесь описано, выбраны из
5-трет-бутил-2-метил-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
5-трет-бутил-2-хлор-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил; и
5-трет-бутил-2-фтор-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Способы получения соединений формулы (I) как здесь описано являются объектом настоящего изобретения.
Получение соединений формулы (I) по настоящему изобретению может быть проведено последовательными или конвергентными путями синтеза. Синтезы по изобретению показаны на следующих общих схемах. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки полученных продуктов известны специалистам в данной области техники. В случае, если во время реакции получают смесь энантиомеров или диастереоизомеров, эти энантиомеры или диастереоизомеры могут быть разделены с помощью способов, описанных здесь, или способами, известными специалисту в данной области, такими как, например, (хиральная) хроматография или кристаллизация. Заместители и индексы, используемые в следующем описании способов имеют значения, указанные здесь.
Общее описание изобретения дано в следующих разделах. Для получения соединений формулы (I), либо в незащищенном, либо в защищенном виде (PG = защитная группа), ключевой стадией обычно является реакция связывания между подходящим фенольным структурным элементом A1, где RA представляет собой обязательный ортозаместитель арил-гидрокси группы, RB является заместителем в другом положении фенильного кольца, который обычно необходимо ввести или модифицировать (включая подходящую защиту в случае присутствия любой потенциально мешающей функциональной группы в составе RA и RB), и RC является любой другой функциональной группой, которая обычно присуствует в исходном соединении и остается немодифицированной, с требуемым структруным элементом A2 с получением замещенного фенилэфира формулы A3 (Схема 1). В контексте настоящего изобретения, A2 обычно состоит из 5 или 6-членного гетероцикла, содержащего два смежных атома азота, один из которых несет водород (или подходящую защитную группу PG если азот сохраняется защищенным), и метильную группу, которая замещена подходящей уходящей группой X. X может быть галогеном, таким как например хлор, бром или йод или любой другой уходящей группой, такой как тозилат или мезилат. A2 также может быть бициклическим, где 6 членное кольцо, которое является либо ароматическим, либо насыщенным, и которое может содержать дополнительные атомы азота и дополнительные заместители, конденсировало с первичным 5-членным гетероциклом. Реакция связывания между A1 и A2, которые оба могут содержать независимые друг от друга защитные группы PG, PG', или PG'' в случае необходимости, обычно проводится в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или гидрид натрия, подходящего растворителя, такого как ТГФ, ДМФ, CH3CN или аналогичного, при температурах в диапазоне от минус 20°C до температуры кипения растворителя, или при более высоких температурах в закрытых сосудах с получением продукта связывания A3a. В большистве случаев если защита не требуется, A3a является эквивалентным A3 и уже является примером структуры формулы (I), однако, если A3a содержит какую-либо защитную группу PG или PG' или PG'', такую как, например, BOC или тритил, трет-бутил, pMB, MOM, SEM, бензил или аналогичную, они могут быть удалены в известных условиях, которые зависят от природы защитной группы PG. BOC, трет-бутил, pMB и тритил, MOM, SEM, например, могут быть удалены в присутствии кислоты, такой как ТФУ, HCl, HBr, H2SO4 или аналогичной в подходящем растворителе, таком как CH2Cl2, ТГФ, вода, диоксан или аналогичном, где бензил или аналогичная группа могут быть удалены каталитической гидрогенизацией (например, H2, Pd на угле или аналогичные, в этаноле, метаноле, воде, EtOAc или HOAc или аналогичном, при различных температурах). SEM также можно удалить обработкой фторидом (например, тетрабутиламмония фторидом в HMPT или DMPU или аналогичном). Стратегии защитных групп для множества функциональных групп (включая условия для защиты и депротекции) хорошо описаны, например в “Protective Groups in Organic Chemistry” под авторством T. W. Greene и P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.). Депротекция A3a, если необходимо, которая может содержать несколько стадий, если PG, PG' или PG'' являются отличными друг от друга, даст незащищенное соединение формулы A3, которое соответствует соединениям формулы (I) как заявлено в формуле изобретения.
Схема 1:
Figure 00000009
Последующие модификации продуктов связывания
В некоторых случаях, в зависимости от природы используемого структурного элемента A2 для реакции связывания, продукт связывания еще не является требуемым соединением и необходимы дополнительные модификации, которые отличаются от простых реакций с защитными группами, для получения соединения формулы A3 (Схема 2).
Для триазолонов: Если, например, коммерческий триазоловый структурный элемент, такой как A4, где RD1 = метил, используется в качестве A2 в реакции связывания с фенолом A1, которая проводится в условиях, описанных выше, тогда подходящие дальнейшие трансформации промеуточного продукта связывания A5 включают: 1) обработку A5 метоксидом натрия в растворителе, таком как метанол, при температурах в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя с получением гетероарил-метилового эфира A6, и 2) гидролиз соединения A6 в присутствии сильной кислоты, такой как HCl, HBr, H2SO4 или п-толуолсульфоновая кислота или аналогичная, в растворителях, таких как уксусная кислота, содержащая некоторое количество воды при температурах в диапазоне от 0°C до 130°C с получением триазолонов формулы A7, которые являются подмножеством соединений формулы A3, показанных на Схеме 1.
Схема 2:
Figure 00000010
Для пиридазинонов: Если, например, коммерчески доступный пиридазиноновый структурный элемент, такой как A8 используется в реакции связывания с фенолом A1, тогда последующие трансформации, которые необходимы для получения пиридазинонов формулы A10, которые являются подмножеством примеров формулы A3, показаны на Схеме 3. В этом случае феноловый структурный элемент формулы A1 обрабатывают подходящим 3-хлор-6-хлорметил-пиридазином A8 с получением хлорпиридазинового промежуточного соединения формулы A9. Хлорметил-пиридазины формулы A9 являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с известными способами из литературы. Реакция связывания осуществляется в присутствии основания и в реакционных условиях, описанных выше. Промежуточное соединение A10 может быть превращено в требуемые пиридазиноны формулы A3 использованием различных способов. Способ A, например, основан на обработке соединения A9 подходящим основанием, таким как NaOH, KOH или аналогичным в присутствии воды или растворителя, содержащего воду, при температурах в диапазоне от -20°C до температуры кипения используемых растворителей с получением требуемых пиридазинонов формулы A10. Альтернативно, в соответствии со способом B, конверсия A9 в A10 также возможно, например, обработкой соединения A9 карбоновой кислотой, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота или аналогичной, при температурах в диапазоне от 0°C до 150°C, с последующей водной обработкой.
Схема 3:
Figure 00000011
Дальнейшая разработка подходящих соединений формулы A3
В некоторых случаях, реакция связывания между фенолом A1 и структурным элементом A2 дает бициклическое промежуточное соединение, такое как, например, тиоэфир A11 (Схема 4). A11 может быть использовано для введения, например, подходящей солюбилизирующей группы, которая дополнительно изменяет все свойства соединений. Для их получения защитную группу PG соединения A11 удаляют подходящей обработкой в зависимости от природы PG: например, Boc, тритил или THP группы могут быть удалены посредством обработки сильными кислотами, такими как HBr, HCl, ТФУ или аналогичными, в подходящем растворителе, таком как диоксан, вода, этанол, метанол или ДХМ или аналогичном при температурах в диапазоне от -20°C до температуры кипения растворителя. После удаления PG промежуточное соединение подвергают окислению с получением метилсульфона A12. Подходящие окисляющие реагенты представляют собой, например, m-CPBA в ДХМ, оксон в MeOH/H2O, H2O2, KMnO4 в воде/AcOH или множество других. Обработка соединения A12 подходящим амином NRFRF' как показано на Схеме 4, который может быть в избытке, в растворителе, таком как ТГФ или N-метилпирролидон или ДМСО, или аналогичный, при температурах в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя или до 200°C в закрытой пробирке или микроволновой печи даст аминопиримидины формулы A13.
Альтернативно, A12 можно обработать подходящим спиртом HO-RH (подходящим образом защищенным, как THP) в присуствии основания, такого как NaH, KH, Cs2CO3, Na2CO3 или аналогичного, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, DMA или диоксан или т.п. при температурах в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя, с получением соединения формулы A14. Любые защитные группы боковой цепи могут быть легко удалены посредством обработки кислотой, такой как ТФУ в ДХМ для группы THP или, например водной HCl для ацетонида, с получением требуемых незащищенных соединений формулы A15.
Схема 4:
Figure 00000012
Аналогично тому, как это описано выше для пиримидинов, защищенный фторпиридин формулы A16 (PG = тритил или Boc) (Схема 5) может быть обработан подходящим спиртом HO-RH (подходяще защищенным в виде THP эфиров или ацетонидов, если он содержит множество групп OH, как показано на Схеме 5) в присутствии основания, такого как NaH, KH, Cs2CO3, Na2CO3 или т.п., в подходящем растворителе, таком как ДМФ, DMA, ТГФ или т.п., при температурах в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя, с получением замещенного гидроксипиридина формулы A17. Любые защитные группы пиразола (PG = например, тритил,Boc, PMB) и любые защитные группы боковой цепи (THP, ацетонид или аналогичная) могут быть легко удалены посредством обработки кислотой, такой как ТФУ в ДХМ или, например, водной HCl, HBr или т.п., с получением требуемых незащищенных соединений формулы A18.
Схема 5:
Figure 00000013
В некоторых случаях, реакция связывания между фенолом A1 и структурным элементом A2 дает подходяще защищённые бициклическое промежуточное соединение, такое как, например, пиразолопиперидины A19 (Схема 6). Эти соединения несут, например, Boc группу по азоту Y1 или Y2 пипердина и возможно защитную группу PG на пиразоле, которая, как описано выше, может представлять собой, например, Boc, тритил, THP или аналогичную. Для дальнейшей обработки все защитные группы удаляются в подходящих условиях, таких как ТФУ в ДХМ или HCl в диоксане или аналогичных, с получением незащищенного производного пиперидина A20. С целью получения соединений, подходящих для настоящего изобретения, A19 обрабатывают хлорангидридом в присутствии основания, такого как NEt3, основание Хунига, пиридин или т.п., в растворителе, таком как ДХМ, ДМФ, диоксан или аналогичный с получением требуемых замещенных пиперидинов формулы A21, которые показаны на Схеме 6. Последующая трансформация также возможна с карбоновыми кислотами, которые являются активированными множеством других различных способов; Подходящие условия хорошо известны квалифицированным специалистам.
Схема 6:
Figure 00000014
В некоторых случаях, реакция связывания между фенолом A1 и структурным элементом A2 дает подходящим образом защищенный эфир пиразол-карбоновой кислоты A22 (Схема 7). Несмотря на то, что данное соединение само по себе является примером соединения формулы (I) после обычного удаления пиразол защитной группы PG, эфирная группа также является полезной для дополнительной модификации. A22 можно, например. Обработать подходящим амином NRPRP' в присутствии AlMe3 в подходящем растворителе, таком как ДХМ, CH3Cl, ТГФ или диоксан или аналогичном, при температурах в диапазоне от -20°C до температуры кипения растворителя с получением амида карбоновой кислоты формулы A23. Удаление защитной группы пиразола в подходящих условиях, упомянутых выше, даст затем требуемый амид пиразол-карбоновой кислоты A34, который является примером соединения формулы (I) и в котором заместители RP и RP' определены как RD4 в формуле изобретения.
Схема 7:
Figure 00000015
Общий синтез конкретных подгрупп промежуточных соединений формулы A2, используемых в настоящем изобретении
Figure 00000016
A) Замещенные триазолоны
Триазолоновые промежуточные соединения формулы B5, в которых RD1 могут быть более сложными, чем метил, являются подгруппой соединений формулы A2 и могут быть получены в соответствии с последовательностью, которая показана на Схеме 8. Подходящим образом N-замещенный гидразинкарбоксамид формулы B1, который является коммерчески доступным или может быть получен в соответствии со способами, известными в литературе, обрабатывают бензилоксиацетилхлоридом B2 и водным основанием, таким как NaOH, KOH, K2CO3 или аналогичным, в подходящем растворителе, таком как ТГФ или т.п. с получением защищенного триазолонового промежуточного соединения формулы B3. Это промежуточное соединение может быть легко дебензилировано с использованием условий, известных в уровне техники, которые включают, например, гидрогенизирование с подходящими катализаторами, такими как Pd/C, PtO2, Pd(OH)2/C или аналогичными, в растворителях, таких как метанол, уксусная кислота, этилацетат или даже вода, с получением гидроксиметильного промежуточного соединения B4. Введение уходящей группы X с получением требуемого структурного элемента B5 происходит с использованием подходящих условий, которые зависят от вводимой уходящей группы. Если, например, X = Cl, промежуточное соединение B4 может быть обработано COCl2 с получением B5, где X = Cl. Если, например, X = Br, обработака CBr4 и PPh3 может быть использована. Если X = мезилат или тозилат, тогда B4 может быть обработано подходящим сульфонилхлоридом (метансульфонилхлорид или п-толуолсульфонилхлорид) в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, DMAP, основание Хунига или аналогичного, в подходящем растворителе, таком как CH2Cl2 или ТГФ или аналогичного, при температурах в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя с получением B5, в котором RD1 определено в соответствии с формулой изобретения.
Схема 8:
Figure 00000017
B) 1 H -пиразолопиридины, пиразолопиримидины, индазолы и аналогичные
Подходящим образом функционализированные пиразолопиридины, пиразолопиримидины и индазолы B13 снова являются подгруппой структурных элементов формулы A2, которые применяются в настоящем изобретении для получения соединений формулы (I) (Схема 9A). Подходящие предшественники для синтеза этих бициклических соединений формулы B13 являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с методиками, которые описаны в литературе. Например, является возможным применять индазолоны или аза-индазолоны B6 в качестве исходных веществ. Такие соединения являются коммерчески доступными или могут быть созданы заново. Пример создания нового соединения формулы B6 будет дан дополнительно ниже.
Для обработки B6, соединение может быть обработано POBr3 для получения бромированного промежуточного соединения B7. Хлорпроизводное также может быть использовано, хотя оно будет менее реактивным в последующих трансформациях; в этом случае необходимо применять подходящий реагент (например, POCl3 для хлорпроизводного). Промежуточное соединение B7 затем подвергают защите по атому азота с помощью подходящей защитной группы PG с получением B8. PG может быть, например, группой PMB или тритильной группой или аналогичным. Подходящие условия, которые зависят от природы вводимой защитной группы должны применяться; например, для PG = PMB хлорметил-4-метоксибензол в присутствии основания, такого как Cs2CO3, Na2CO3 или аналогичный в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ или CH3CN или аналогичный при температурах в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя, или для PG = тритил хлордифенилметил-бензол в присутствии основания такого как триэтиламин, Основание Хунига, Na2CO3 или CS2CO3 или аналогичный в растворителе, таком как ТГФ, ДМФ или аналогичном, при температурах в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя. Для получения эфира B10 из бромида B8, соединение обрабатывают монооксидом углерода в присутствии метанола, подходящего Pd катализатора, такого как, например, Pd(OAc)2 и подходящего лиганда, такого как например 1,3-бис(дифенилфосфино)-пропан (dppp) в подходящем растворителе, таком как ДМФ и при подходящей температуре. В зависимости от положения атомов азота и заместителя RE, подходящие эфиры B9 могут быть коммерчески доступны и могут быть превращены в требуемое промежуточное соединение B10 с использованием условий, как описано выше для конверсии B7 в B8. Для возможности введения уходящей группы по экзоциклическому углероду, эфирную группу B10 можно восстановить до спирта B11 с использованием условий, хорошо известных в уровне техники, таких как LiBH4 или NaBH4 в MeOH, EtOH или ТГФ или аналогичном или DIBAL в толуоле или ДХМ или аналогичным при температурах в диапазоне от -20° до температуры кипения растворителя. Необходимо отметить, что в некоторых случаях и в зависимости от реакционных условий и природы гетероцикла B10 может наблюдаться некоторое избыточное восстановление, давая соединение B12. Если это происходит, окисление с подходящим окисляющим агентом [Ox], таким как, например, хлоранилин и безводном растворителе, таком как толуол, бензол или ДХМ может снова дать B11. Для получения требуемого промежуточного соединения B13 , которое приведено здесь в качестве примера с бромидом в качестве уходящей группы, B11 можно обработать, например, с помощью PBr3 или, альтернативно, с помощью CBr4, в присутствии PPh3 в подходящем растворителе, таком как CH3CN или ДХМ или аналогичном. Другие уходящие группы, такие как хлорид или мезилат или тозилат могут также быть возможными; условия для их создания известны квалифицированным специалистам.
Исходные соединения формулы B6 являются либо коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со Схемой 9B, если необходим конкретный участок замещения. В конкретном примере, показанном ниже, подходящим образом замещенный предшественник B14 обрабатывают гидразином в этаноле с получением гидразида B15. Обработка B15 основанием таким как, водный раствор NaOH или KOH с нагреванием даст соответствующее индазолоновое производное B16, которое может быть подвергнуто стадиям синтеза, как показано выше.
Схема 9:
Figure 00000018
C) Пиразолопиперидины
Подходящим образом функционализированные пиразолопиперидины (один Y=N-Boc) или терагидроиндазолы (оба Y=CH2) B19 являются другой группой структурных элементов формулы A2, которые используются в настоящем изобретении для получения соединений формулы (I) (Схема 10A). Подходящие предшественники для синтеза этих бициклических соединений формулы B19 являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с методиками, которые описаны в литературе. Подходящим предшественником или промежуточным соединением является, например, эфир формулы B17, который может быть защищен подходящей защитной группой PG, такой как например Boc или тритил. Такие эфиры могут быть восстановлены до гидроксиметилпроизводных B18 с использованием подходящих восстанавливающих агентов, таких как NaBH4, LiBH4 или DIBAL или аналогичным в растворителях, таких как MeOH, EtOH, ТГФ или аналогичных. Как описано выше, введение уходящей группы X с получением требуемого структурного элемента B19 происходит с использованием подходящих условий которые зависят от вводимой уходящей группы. Если, например, X = Cl, промежуточное соединение B18 может быть обработано COCl2 с получением B19 , где X = Cl. Если, например, X = Br, обработка CBr4 и PPh3 может быть использована. Если X = мезилат или тозилат, тогда B18 может быть обработано подходящим сульфонилхлоридом (метансульфонилхлорид или п-толуолсульфонилхлорид) в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, DMAP, Основание Хунига или аналогичным в подходящем растворителе, таком как CH2Cl2 или ТГФ или аналогичным при температурах в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя с получением структурного элемента B19.
Если подходящий исходный материал B17 не является коммерчески доступным, что может быть в случае некоторых пиразолопиперидинов, где одни Y=N-Boc, тогда возможным является синтетический подход, как показано на Схеме 10B. Коммерчески доступный Boc-пиперидин-4-он B20 подвергают реакции альдольного типа с этилдиазоацетатом и подходящим основанием, таким как LDA, LiHMDS или т.п. в растворителе, таком как ТГФ или другой или аналогичным при температурах в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя с получением промежуточного соединения B21. B21 может быть дегидратировано с получением B22, стадия, которая проводится посредством обработки распространенным дегидратирующим агентом, таким как POCl3 или аналогичным. Циклизация B22 с получением необходимого пиразолопиперидина B23 достигается, например, посредством нагревания соединения B22 в растворителе, таком как толуол или ксилен или аналогичном вплоть до температуры кипения растворителя. Альтернативно, если растворитель обладает низкой точкой кипения, такой как ТГФ или бензол или аналогичный используемый, трансформация может быть проведена в закрытой пробирке или, например, в микроволновой печи.
Схема 10:
Figure 00000019
D) Производные пиразолов и пиразолкарбоновой кислоты
Подходящим образом функционализированные пиразолы B26 или B29 являются другой подгруппой подходящих структурных элементов формулы A2, которые применяются в настоящем изобретении для получения соединений формулы (I) (Схема 11). Подходящие предшественники для синтеза соединений формулы B26 и B29, соответственно, являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с методиками, которые описаны в литературе. Как показано на Схеме 11A, подходящий предшественник представляет собой метилпиразол B24, который может быть защищен, например, ди-трет-бутил-дикарбонатом в условиях, которые хорошо известны квалифицированным специалистам с получением Boc-защищенного промежуточного соединения B25. Другие защитные группы вместо Boc могут быть использованы в этом превращении, как показано ниже для синтеза соединения B29. Для получения требуемого структурного элемента B26 с уходящей группой, промежуточное соединение B25 обрабатывают NBS и дибензоилпероксидом в CCl4 с получением бромометилового структурного элемента B26.
Схема 11:
Figure 00000020
Если необходимы пиразолы с некоторыми дополнительными заместителями, они могут быть получены, например из коммерчески доступного диэфира B27 (Схема 11B). B27 может быть защищен, например, в виде геми-аминаля с THP: в этом случае B27 обрабатывают дигидропиранилом и ТФУ или другой подходящей кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота или аналогичной в растворителе, таком как ДХМ или ТГФ или т.п. с получением защищенного диэфирного промежуточного соединения B28. Одиночная эфирная группа может быть затем восстановлена с помощью DIBAL в растворителе, таком как толуол, бензол или ДХМ при температурах в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя с получением гидроксиметил производного B29. По аналогии с тем, как описано для других структурных элементов, введение уходящей группы X с получением требуемого структурного элемента B30 происходит с использованием подходящих условий, которые зависят от вводимой уходящей группы. Если, например, X = Cl, промежуточное соединение B29 может быть обработано COCl2 с получением B30, где X = Cl. Если, например, X = Br, обработка CBr4 и PPh3 может быть использована. Если X = мезилат или тозилат, тогда B29 может быть обработано подходящим сульфонилхлоридом (метансульфонилхлорид или п-толуолсульфонилхлорид) в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, DMAP, основание Хунига или аналогичным, в подходящем растворителе, таком как CH2Cl2 или ТГФ или аналогичным при температурах в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя с получением структурного элемента B30.
Общий синтез феноловых структурных элементов формулы A1, применяемых в настоящем изобретении
Figure 00000021
Введение и обработка ортозамесителя R A , где R A ≠арил
В данном разделе описан синтез различных фенольных структурных элементов общей формулы A1. Несмотря на то, что RA обозначает заместитель в ортоположении OH группы, RB представляет собой заместитель, который необходимо ввести, который может нуждаться в дополнительной обработке в течение синтеза, а RC представляет собой один или несколько заместителей, которые присутствуют с самого начала и существуют на протяжении синтеза. Для некоторых предпочтительных фенольных промежуточных веществ с ортозаместителем RA = трет-бутил, доступ возможен на основе соответствующего фенола с отсутствующим заместителем RA. В этих случаях, как показано на Схеме 12, подходящий фенольный предшественник C1 без ортозаместителя RA затем обрабатывают, например трет-бутанолом (C2, X = OH) в качестве предшественника трет-бутилового заместителя в присутствии сильной кислоты, такой как серная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, фосфорная кислота или т.п. в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота или аналогичная, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или при более высоких температурах вплоть до 250 °C, например в закрытой пробирке или в микроволновой печи с получением o-трет-бутилфенола формулы C3. Другие источники для трет-бутил заместителя, такого как изобутилен, 2-хлор-2-метилбутан (C2; X = Cl), 2-бромо-2-метилбутан (C2; X = Br), трет-бутилметиловый эфир (C2; X = OMe), или аналогичный также могут быть использованы в такой трансформации и подходящие аддитивы, такие как AlCl3 или ZnCl2 могут быть использованы для ускорения реакции. В зависимости от места замещения исходного соединения, региоизомеры могут быть получены, которые необходимо идентифицировать и разделить.
Схема 12:
Figure 00000022
Возможный синтез феноловых промежуточных соединений с RA заместителями, которые отличаются от трет-бутила или изо-бутила может быть выполнен, как показано на Схеме 13. Ключевым промежуточным соединением является, например йодид структуры C6 , который является подходяще защищенным с помощью PG (например, PG может быть метильной группой, бензильной группой или группой MOM или аналогичной, в зависимости от совместимости защитной группы с условиями, которые используются для синтеза) (Схема 13A). В контексте настоящего изобретения, C6 может быть получен из коммерчески доступного, подходящим образом защищенного нитрофенола C4, который может быть восставлен до соответствующего анилина C5 с помощью способов и реагентов (показанными [красным]), хорошо известных в литературе, таких как восстановление посредством каталитической гидрогенизации с использованием газообразного водорода и подходящего катализатора, такого как Pd на угле или аналогичным или других восстановительных условий, таких как цинковая пыль или железо в присутствии слабой кислоты, такой как раствор хлорида аммония или уксусная кислота в подходящих растворителях , таких как вода, этанол, метанол или их смеси. Введение йода проводится с использованием хорошо известных условий, таких как, например, обработка C5 нитритом натрия и йодидом калия в воде при нагревании с получением промежуточного соединения C6.
Как показано на Схеме 13B, алифатические или алициклические остатки RA могут быть затем введены посредством обработки предшественника C6 подходящим алифатическим или алициклическим боронатом или бороланом C7 (M = B(OH)2 или B(OR)2) и подходящим катализатором, таким как Pd(OAc)2 или PdCl2 или аналогичным в присутствии подходящего лиганда, такого как трифенилфосфин, трициклогексилфосфин или т.п. в растворителе, таком как ДМФ, вода или толуол или их смесь, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 150 °C с получением продуктов связывания C8. В некоторых случаях, таких как например, если RA = циклопропил, затем защитная группа может быть удалена с непосредственным получением требуемого фенольного структурного элемента C9. Условия для удаления PG будут зависеть от природы PG: Если PG представляет собой метил, тогда удаление может быть выполнено, например, обработкой C8, например, BBr3 в растворителе, таком как ДХМ или т.п., с получением C9. Если, например, PG представляет собой бензильную группу, тогда удаление может быть проведено, например, каталитической гидрогенизацией (например, Pd/C, H2 газ). Если PG = MOM, тогда удаление будет проведено, например, обработкой кислотой (например, водн. HCl в ТГФ или аналогичным).
В других случаях, если C8 содержит двойную связь (например, циклогексенил, дигидропропанил или пропенил), восстановление двойной связи может быть легко проведено каталитической гидрогенизацией в условиях, описанных ранее (например, H2, Pd/C) с получением промежуточных соединений C8A. Затем снова удаление PG из C8A для получения структурных элементов формулы C9 будет выполнено, как описано выше, для промежуточных соединений C8.
Схема 13:
Figure 00000023
Альтернативный подход для введения некоторых RA-заместителей показан на Схеме 13C). В этом подходе йодид C6 обрабатывают сначала изопропилмагния хлоридом, что приводит к обмену йод-магний, с последующим добавлением подходящего кетона C10 в инертном растворителе, таком как ТГФ или эфир или аналогичном при температурах в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя, с получением третичного спирта C11. Восстановление третичного спирта C11 с получением алифатического или алициклического промежуточного соединения C12 может быть проведено с применением условий, известных в литературе; например, обработкой BF3OEt2 и триэтилсиланом в растворителях, таких как ДХМ или CHCl3 или т.п., при температурах в диапазоне от -78°C до температуры кипения растворителя. Снова удаление PG из C12 с получением структурных элементов формулы C9 может быть выполнено как описано выше для C8 и C8A, соответственно.
Введение и обработка R B - Синтез различных промежуточных соединений
Во многих случаях в контексте настоящего изобретения, подходящие исходные соединения являются коммерчески доступными или легко доступными, при этом они уже несут требуемый ортозаместитель RA. В этих случаях необходимы введение и обработка требуемого заместителя RB в требуемом положении, хотя другие заместители RC могут присутствовать и обычно они не затрагиваются в процессе синтеза. В зависимости от природы вводимого RB требуются различные предшественники, а фенольные гидроксигруппы нуждаются в соответствующей защите с целью совместимости с используемыми реакционными условиями (Схема 14). Например, подходящими исходными точками являются коммерчески доступные фенилбромиды C13 с RA , который находится в рамках формулы изобретения как определено формулой (I). C13 может быть O-защищен с получением C14: подходящими защитными группами PG являются, например, метил, бензил или MOM. Условия для введения изменяются в зависимости от природы PG, но обычно основание, такое как Cs2CO3, NaH, Na2CO3 или т.п., в подходящем растворителе, таком как ДМФ, ДМСО, ТГФ или CH3CN или т.п., а также реагенты для защитных групп, такие как MeI, бензилхлорид или бромид или MOM-Cl при температуре в диапазоне от -20° до температуры кипения растворителя применяют для этого превращения. Цианогруппа может быть введена с получением арилнитрила C15 с использованием условий, хорошо известных в уровне техники. Zn(CN)2, в присутствии цинка, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf) и Pd2(dba)3 в растворителях, таких как ДМФ при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или альтернативные условия, такие как CuCN в безводном ДМФ при повышенных температурах вплоть до температуры кипения ДМФ являются примерами подходящих условий для этого превращения.
Циано группа может быть гидролизована с получением свободной карбоновой кислоты C16; подходящие условия включают присутствие водных растворов NaOH или KOH в растворителях, таких как EtOH или MeOH или т.п., при температурах в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя. Несмотря на то, что карбоновая кислота C16 сама по себе может быть полезной для дальнейшей обработки в отношении RB, эфирная группа может быть предпочтительной. Для получения, например, метилового эфира C17, C16 может быть обработано основанием, таким как Cs2CO3, NaH или K2CO3 или т.п., с последующим MeI в растворителе, таком как ДМФ, ДМСО, ТГФ или CH2CN или т.п., при температурах в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя. Альтернативно, обработка сильной кислотой (каталитическая вплоть до стехиометрических количеств), такой как H2SO4 или п-толуолсульфоновая кислота в кипящем метаноле с или без водоотделителя может дать такую же трансформацию в эфир C17.
Схема 14:
Figure 00000024
Введение и обработка R B на основе бромидов формулы C14
Один из путей обработки RB на основе арилбромидов C14 представляет собой применение Pd катализируемого связывания, такого как реакции Сузуки, Стилле или Бухвальда или аналогичные. Подходящие условия для проведения таких превращений были подробно рассмотрены в литературе. Три способа получения промежуточных соединений C18 показаны на Схеме 15, где бромид C14 либо обрабатывают M-HET, который может быть, например, гетероциклическим станнаном, таким как 2-трибутилстаннила оксазол (реакция Стилле) или гетероциклическим боронатом или бороланом, таким как 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил-1H-имидазол (реакция Сузуки), или, альтернативно, для реакции Бухвальда с азотсодержащим гетероциклом, таким как морфолин. С точки зрения условий, реакции Стилле могут быть проведены с использованием, например, катализаторов, таких как PdCl2(dppf)2 ДХМ комплекс или т.п., в растворителях, таких как диоксан или т.п., где реакции по типу Сузуку могут быть с PdCl2(dppf)2 ДХМ комплексом в присутствии основания, такого как Na2CO3 или K2CO3 или т.п. в растворителях, таких как ДМФ. Реакции Бухвальда могут проводиться с катализаторами, такими как Pd2(dba)3 и подходящим лигандом, таким как ксантфос, в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, в растворителях, таких как безводный толуол. Во всех случаях реакции выполняются при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 150°C (или выше в случае использования закрытых пробирок). Удаление защитных групп PG соединения C18 с получением фенолов C19 может быть проведено, как описано выше, для соединений формулы C8 или C8A.
Схема 15:
Figure 00000025
В некоторых особых случаях, когда необходимый гетероциклический станнановый или боронатный структурный элемент является недоступным, может быть необходима постадийная обработка для введения требуемых гетероциклов с использованием в качестве исходного вещества бромида C14. Пример такого постадийного подхода дан на Схеме 16. Обработка бромида C14 в реакции по типу Хека с н-бутилвиниловым эфиром в присутствии Pd катализатора, такого как Pd(OAc)2 или PdCl2 или аналогичным, и бидентантным лигандом, таким как бис(дифенилфосфино)пропан и основанием, таким как K2CO3 или т.п. в растворителе, таком как вода или ДМФ или их смеси, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 200°C с последующей кислотной обработкой с использованием водных минеральных кислот, таких как HCl или HBr или аналогичных, даст ацетилпроизводное C20. Впоследствии, обработка C20 бромом самим по себе или, альтернативно, источником брома, таким как Bu4NBr3 в растворителе, таком как ТГФ, эфир, диоксан или т.п., даст бромацетильное промежуточное соединение C21. Это промежуточное соединение может быть превращено в необходимое имидазольное производное C22 посредством обработки избытком формамида при температурах в диапазоне от 100 - 200°C. В этом случае с целью обеспечения возможности проведения стадии связывания, показанной на Схеме 1, требуется подходящая защита имидазольного гетероцикла. Несмотря на то, что было описано некоторое количество празличных подходящих защитных групп (см.: Green and Wuts., Protecting Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons), Схема 16 показывает применение SEM группы, которая может быть введена в C22 посредством обработки SEMCl и подходящим основанием, таким как NaH, KOtBu, LDA или Cs2CO3 или аналогичным в ТГФ, эфире или ДМФ или аналогичным при температурах в диапазоне от -20°C до температуры кипения растворителя с получением защищенного имидазола C23. Удаление защитных групп PG соединения C23 с получением фенолов C24, используемых в реакции связывания со структурными элементами формулы A2, может быть выполнено, как описано выше, для соединений формулы C8 или C8A.
Схема 16:
Figure 00000026
Вариант введения сульфонового остатка RB в бромиды C14 показана на Схеме 16. Для достижения этой трансформации C14 обрабатывают, например, сульфонатом натрия и в присутствии комплекса меди, который получают из йодида меди и L-пролина в присутствии основания гидроксида натрия или т.п.. Реация связывания с получением сульфонов формулы C25 проводится в растворителях, таких как ДМСО или аналогичные, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 130°C. Удаление защитной группы PG соединения C25 с получением фенолов C26 может быть проведено, как описано выше, для соединений формулы C8 или C8A.
Схема 17:
Figure 00000027
Введение и обработка R B на основе эфиров карбоновой кислоты формулы C17
Эфиры карбоновой кислоты формулы C17 являются другими возможными предшественниками для введения и/или обработки RB, если RB представляет собой, например, один из видов гетероцикла. Пример такого подхода показан на Схеме 18A. В соответствии с этой стратегией, C17 обрабатывают основанием, таким как NaH, Cs2CO3, Na2CO3 или аналогичным, с последующим N-гидроксиацетамидином в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ или аналогичном, при температурах в диапазоне от -20°C до температуры кипения растворителя. Эта обработка даст соответствующий 1,2,4-оксадиазол C27, который может подвергнуться депротекции с получением фенола C28 в подходящих условиях, которые зависят от природы PG, как описано выше для C8 и C8A.
Схема 18:
Figure 00000028
Альтернативный путь для введения гетероциклических заместителей в арилэфирные исходные соединения C17 показан на Схеме 18B. В этом конкретном случае защитная группа PG на феноле уже была удалена ранее, например, на стадии C17, с получением незащищенного эфира C29. Это соединение может быть обработано гидразином в растворителе, таком как метанол, этанол, ДМСО или вода или аналогичном, при температурах вплоть до 100°C с получением ацилгидразида C30. Для получения требуемых 1,3,4-оксадиазолов C31, C30 может быть обработано избытком ортоэфира карбоновой кислоты (например, триметилортоацетатом для RQ = Me) при температурах вплоть до 200°C. Возможным является использование других ортоэфиров карбоновых кислот, что может давать соединения формулы C31 с гетероциклическими заместителями, которые несут RQ отличный от метила.
Введение и обработка R B на основе нитрилов формулы C15
Арилнитрилы формулы C32 являются другими возможными предшественниками для введения и/или обработки RB, если RB является, например, другим типом гетероцикла, т.е. некоторые имидазольные производные. Пример такого подхода показан на Схеме 19. В соответствии с этой стратегией арилнитрил C15 обрабатывают сначала избытком этилендиамина и P2S5 в закрытой пробирке при температурах от комнатной температуры до 150°C с получением дигидроимидазола C32. C32 может быть окислен подходящим оксилительным агентом [Ox] с получением имидазольного производного C33. Подходящими окислительными агентами и условиями являются, например, диазетокси-йодобензол/K2CO3/ДМСО, KMnO4/Al2O3/CH3CN, фульминуровый хлорангидрид/DBU/CH3CN. Азот имидазола соединения C32 затем может быть алкилирован алкилирующим агентом RR-X, где RR представляет собой например алкильную группу и X представляет собой уходящую группу, такую как йод или бром или тозилат, в присутствии основания, такого как NaH, Cs2CO3 или Na2CO3 или аналогичным в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, CH3CN или аналогичным при температурах от -20°C до температуры кипения растворителя с получением N-алкилированного промежуточного соединения C34. Альтернативно, RR также может быть защитной группой, такой как SEM или MOM или т.п. (ортогональной к фенольной защитной группе PG) которую можно снова удалить позже для получения свободного имидазола на необходимой стадии. Удаление защитной группы PG соединения C34 с получением фенолов C35, используемых в реакции связывания с основной группой формулы A2 может быть выполнено, как описано выше, для соединений формулы C8 или C8A.
Схема 19:
Figure 00000029
Несмотря на то, что подходы, изображенные выше, показывают предпочтительные пути для множества промежуточных соединений и примеров, показанных в настоящем изобретении, некоторые конкретные соединения с особыми участками замещения могут быть получены альтернативными путями, снова в зависимости от предшественников, которые являются доступными или возможными. Например, введение нитрильной группы может быть проведено не только как показано на Схеме 14 ранее, на также нитрилы могут быть образованы дегидрированием амидов карбоновой кислоты (Схема 20). Если защитную группу удаляют на стадии первичного амида, тогда получившиеся фенолы также могут быть использованы в качестве промежуточных соединений формулы A1.
Схема 20:
Figure 00000030
Введение и обработка обоих заместителей R A и R B
В некоторых конкретных случаях, и в частности если необходимо ввести и обработать обе группы RA и RB, необходимо применять более сложный путь, который включает стратегии защитных групп в дополнение к таковым, описанным выше, для получения подходящих фенольных промежуточных соединений формулы A1. Такой путь к промежуточному соединению показан на Схеме 21A ниже.
Подходящим исходным соединением является, например, C40, который содержит арил-амин и заместитель X (X= например, Br, I) помимо RC и группы OH. C40 защищают, например, ди-трет-бутил-дикарбонатом в присутствии основания, такого как NEt3, Основание Хунига, DMAP или пиридин или аналогичным, в растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или эфир или т.п., при температурах от -20°C до температуры кипения растворителя, давая трис-Boc промежуточное соединение C41. RA теперь может быть введен, например, с помощью подходящей бороновой кислоты или боролана C42 в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd(OAc)2 или PdCl2 или аналогичного, в присутствии подходящего лиганда, такого как трифенилфосфин, трициклогексилфосфин или т.п. в растворителе, таком как ДМФ, вода или толуол или их смесь, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 150 °C с получением продуктов связывания C43, несущих подходящий заместитель RA. Удаление защитной группы Boc затем является легко возможным с использованием обычной обработки кислотой, такой как, например, ТФУ в ДХМ, HCl в диоксане или аналогичной, или водн. HCl, при подходящих температурах, с получением амино-гидрокси промежуточного соединения C44. Одним примером дополнительной обработки аминогруппы является обработка нитритом натрия в воде в присутствии кислоты, такой как H2SO4 или HCl или аналогичной, с последующим йодидом калия, с получением йодида C45. Затем возможно ввести, например, цианогруппу, посредством обработки соединения C45 CuCN в растворителе, таком как ДМФ или ДМСО или т.п. при температурах от комнатной температуры до 150 °C с получением нитрила C46, в котором RB=CN.
Альтернативно, аминогруппа промежуточного соединения C44 может быть модифицирована по разному, например посредством ацилирования, как показано на Схеме 21 посредством сульфонилирования. В случае сульфонилирования C44 обрабатывают подходящим сульфонилхлоридом C47 (RF представляет собой, например, небольшой алкил) в присутствии основания, такого как пиридин, DMAP, NEt3 или основание Хунига в растворителе, таком как ДМФ, ДХМ, или ТГФ при температурах в диапазоне от -20°C до температуры кипения растворителя, с последующей обработкой NAOH, KOH или LiOH в воде, с получением сульфонамида C48, где RB=NHSO2RF.
Схема 21:
Figure 00000031
Другой способ введения обоих заместителей RA и RB показан на Схеме 21B. В этом конкретном случае фенол C101 может быть хлорирован, например, в параположении по гидроксильной группе с помощью хлорирующего агента, такого как N-хлор-сукцинимид, в присутствии сильной кислоты, такой как трифлатная кислота или т.п., в кислотном растворителе, таком как уксусная кислота или муравьиная кислота или аналогичном, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Квалифицированный специалист определит, что сайт хлорирования может зависеть от других заместителей, присутствующих на арильном кольце соединения C101. Обычно, существует потребность в защите свободной гидроксильной группы продукта C102 для дальнейшей обработки, с получением промежуточного соединения C103. Подходящие защитные группы PG, такие как бензил или MOM или SEM или аналогичные, а также условия для введения обсуждались выше. Введение RA, который соответствует 2-метил-пропионитрил-2-ильной группе в данном случае может быть достигнуто, например, обработкой соединения C103 изобутиронитрилом в присутствии ненуклеофильного сильного основания, такого как KHMDS или NaHMDS в растворителе, таком как толуол или бензол или т.п., в закрытой пробирке при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 160°C с получением промежуточного соединения C104, с необходимым участком замещения. Условия для удаления защитной группы PG соединения C104 для получения фенола C105, который используется в реакции связывания с основными группами формулы A2 будут зависеть от природы PG и реакция может быть выполнена, как описано выше, для соединений формулы C8 или C8A.
Введение и обработка ортозаместителя R A для фенолов C49, где R A = замещенный арил
Figure 00000032
Общая последовательность, изображенная на Схемах 22 - 29 может быть значительной длины и квалифицированный специалист будет понимать, что последовательность реакций, как показано на Схемах 22 - 29 может изменяться в зависимости от реакционной способности и природы промежуточных соединений. Аналогично тому, как описано ранее, если одно из исходных соединений или промежуточных соединений содержит одну или более функциональных групп, которые не являются стабильными или являются реакционноспособными в условиях проведения реакции на одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (как описано, например, в “Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.) могут быть введены перед критической стадией с применением способов, хорошо известных в уровне техники. Такие защитные группы могут быть удалены при последующих стадиях синтеза с использованием стандартных способов, описанных в литературе.
Синтез фенольных промежуточных соединений C49 в которых RA означает возможно замещенный арильный или гетероарильный заместитель может быть выполнен, например, как показано на Схеме 22 из промежуточных соединений C6, которые являются коммерчески доступными или могут быть получены как описано на Схеме 13. Взаимодействие C6 с (замещенными) бороновыми кислотами RA-B(OH)2 или бороновыми эфирами RA-B(OR')2 (например, пинаколовый или триметиленгликолевый эфир, либо коммерчески доступный, или полученный с использованием способов из литературы, как описано, например, в “Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine” под авторством Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York) с использованием подходящего катализатора (например, дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладий(II) дихлорметановый аддукт, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или ацетат палладия (II) с трифенилфосфином) в подходящем растворителе (например, диоксан, диметоксиэтан, вода, толуол, N,N-диметилформамид или их смеси) и подходящего основания (например, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, фторид калия, карбонат калия или триэтилаамин) при температурах между комнатной температурой и температурой кипения растворителя или смеси растворителей дает промежуточные соединения C50 (стадия a). Реакции Сузуки данного типа хорошо освещены в литературе (например, A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) и хорошо известны квалифицированным специалистам. Альтернативно, арил- или гетероарил-трифторбораты RABF3K могут быть использованы в реакциях кросс-сочетания с применением палладиевого катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), ацетат палладия (II) или дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-палладий(II) дихлорметановый аддукт в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия или фосфат калия, в растворителях, таких как толуол, ТГФ, диоксан, вода или их смесь, при температурах между комнатной температурой и температурой кипения растворителя или смеси растворителей.
Промежуточные соединения C50 также могут быть синтезированы из C6 с помощью (замещенных) арил- или гетероарил реагентов олова RA-SnR3 (R = например, Me или n-Bu; либо коммерчески доступный или полученный в соответствии со способами, описанными в литературе) в присутствии подходящего катализатора (например, тетракис -(трифенилфосфин)палладий(0), бензилбис(трифенилфосфин)-палладий(II) хлорид, бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид или дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладий(II) дихлорметановый аддукт) в подходящем растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФ (N,N-диметилформамид) или HMPA (гексаметилфосфорамид) или их смесь) при температурах между комнатной температурой и температурой кипения растворителя или смеси растворителей, возможно в присутствии хлорида лития. Связывание по Стилле такого типа широко освещено в литературе (например, J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) и хорошо известно квалифицированным специалистам (стадия a).
Альтернативно, промежуточные соединения C50 могут быть синтезированы в реакции промежуточного соединения C6 с (замещенным) арил- или гетероарил цинковыми галидами RA-ZnX (X = Cl, Br или I) (либо коммерчески доступный или синтезированный способами, описанными в литературе) с использованием никелевого (например, тетракис(трифенилфосфин)никель (0)) или палладиевого катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0)) в подходящем растворителе, таком как, например, ТГФ или DMA в температурном диапазоне между комнатной температурой и точкой кипения растворителя. Связывание по Негиши такого типа широко освещено в литературе (например, “Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction”, Li, J. J., Corey, E. J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; “Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions”, Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) и хорошо известно квалифицированным специалистам (стадия a). Удаление защитной группы PG в промежуточных соединениях C50 способами, известными квалифицированному специалисту, и как описано например в “Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y. (например, бензильная группа посредством гидрогенизирования с использованием подходящего катализатора, такого как палладий на угле, в подходящем растворителе, таком как MeOH, EtOH, EtOAc ил их смеси; метильной группы посредством реакции с трехбромистым бором в подходящем растворителе, таком как дихлорметан) дает промежуточные соединения C49 (стадия b), которые являются подгруппой фенольных структурных элементов A1.
Промежуточные соединения C51 также могут быть получены из промежуточных соединений C6 сначала удалением защитной группы PG из промежуточных соединений C6 с использованием условий, описанных ранее (стадия c), и конвертацией получившихся промежуточных соединений C51 в промежуточные соединения C49 посредством применения, например, реакций кросс-сочетания Сузуки, Стилле или Негиши, как описано выше (стадия d).
Схема 22:
Figure 00000033
Если структурный элемент (т.е. замещенные арил или гетероарил-бороновые кислоты RA-B(OH)2 или бороновые эфиры, арил- или гетероарил олова реагенты RA-SnR3, или (замещенные) арил- или гетероарил цинковые галиды RA-ZnX) для получения промежуточных соединений C49 из промежуточных соединений C6 не являются коммерчески доступными или нестабильны в используемых реакционных условиях, промежуточные соединения C49 могут быть альтернативно получены в соответствии с методиками, описанными ниже.
Например, промежуточные соединения C56 и C58, в которых RA означает фенильное кольцо, подходящим образом замещенное RG1 (см. формулу изобретения) и замещенное вторичной или третичной амидной группой могут быть синтезированы в соответствии со Схемой 23. Реакции кросс-сочетания между фенилбороновыми кислотами или арилбороновыми эфирами C52 замещенными карбоксильной или эфирной группами и RG1 который соответствует заместителю в соответствии с формулой изобретения, либо коммерчески доступными, либо могущими быть синтезированными способами известными квалифицированным специалистам, с промежуточным соединением C6 в реакционных условиях , описанных на Схеме 22, Стадия a, дают биарильные промежуточные соединения C53 (стадия a). Отщепление эфирной группы карбоновой кислоты в промежуточных соединениях C53 в щелочной (например, метиловый или этиловый эфиры с литием или гидроксидом натрия в полярных растворителях, таких как метанол, H2O или ТГФ или смеси указанных растворителей) или нейтральной среде (например, бензильная группа Bn посредством гидрогенизации с использованием подходящего катализатора, такого как палладий на угле, в подходящем растворителе, таком как MeOH, EtOH, EtOAc или их смеси) приводит к промежуточным соединениям C54 (стадия b). Дополнительные эфиры включают, без ограничения, например, аллиловые эфиры, которые могут быть отщеплены способами, известными квалифицированному специалисту, и как описано например в “Protective Groups in Organic Chemistry” под авторством T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y., с применением стратегии ортогональной защитной группы, которая позволит удалить эфирную защитную группу без затрагивания других защитных групп, таких как защитная группа фенола PG. Взаимодействие промежуточных соединений C54 с аминами типа Rc-NH2 дает промежуточные соединения C55 (стадия c). Амидные связывания такого типа широко освещены в литературе и могут быть выполнены использованием связывающих реагентов, таких как, например, CDI, DCC, HATU, HBTU, HOBT, TBTU или реагент Мукаямы в подходящем растворителе, например, ДМФ, DMA, ДХМ или диоксан, возможно в присутствии основания (например, NEt3, DIPEA (Основание Хунига) или DMAP). Альтернативно, в двухстадийном способе, группа карбоновой кислоты в промежуточных соединениях C54 может быть конвертирована в соовтетствующий хлорангидрид посредством обработки, например, тионилхлоридом, чистым или возможно в растворителе, таком как ДХМ. Взаимодействие хлорангидрида с Rc-NH2 в подходящем растворителе, таком как ДХМ или ДМФ и основания, например, NEt3, основание Хунига, пиридин, DMAP или лития бис(триметилсилил)амид при температурах в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя или смеси растворителей дает промежуточные соединения C55 (стадия c). Удаление защитной группы PG соединения C55 с применением способов, описанных ранее дает промежуточные соединения C56 (стадия d).
Промежуточные соединения C58 могут быть получены также из промежуточных соединений C54 посредством связывания со вторичными аминами вида RcRdNH применением реакционных условий, описанных выше, с получением третичного амида C57 (стадия e). Последующее удаление защитной группы PG применением реакционных условий, описанных ранее, дает промежуточные соединения C58 (стадия f).
Промежуточные соединения C57 альтернативно могут быть получены алкилированием промежуточных соединений C55 соединениями Rd-LG в которых LG означает подходящую уходящую группу, такую как бром (или другую уходящую группу, такую как хлор, йод или OSO2алкил, OSO2фторалкил, OSO2арил) с использованием подходящего основания и растворителя, такого как гидрид натрия в тетрагидрофуране с получением промежуточных соединений C57 (стадия g). Амидные заместители Rc, Rd, используемые в Схеме 23 определены подходящей подгруппой замевстителей RG как определено в формуле изобретения.
Схема 23:
Figure 00000034
Промежуточные соединения C63, в которых RA означает фенильное кольцо подходящим образом замещенное RG1 и замещенное алкокси, галоалкокси, ариалкокси или гетероарилалкокси заместителем, могут быть синтезированы, например, в соответствии со Схемой 24. Алкилирование бромо-фенолов C59, возможно замещенных RG1, как определено объемом формулы изобретения, которые являются либо коммерчески доступными или могут быть получены способами, известными квалифицированному специалисту, с помощью соединений типа RSLG, в которых RS определен подгруппой объема заместителя RG в формуле изобретения и LG означает подходящую уходящую группу, такую как бром (или другую уходящую группу, такую как хлор, йод или OSO2алкил, OSO2фторалкил, OSO2арил) с использованием подходящего основания и растворителя, такого как карбонат калия в ацетоне или гидрид натрия в тетрагидрофуране, дает промежуточные соединения C60 (стадия a). Промежуточные соединения C60 могут быть превращены в соответствующие бороновые кислоты или эфиры бороновых кислот C61 с использованием литературных способов, как описано например в “Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine” by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York, например с использованием 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана (CAS RN 73183-34-3) в присутствии системы подходящего основания, катализатора и растворителя, такой как ацетат калия, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладиевый (II) комплекс с дихлорметаном в 1,4-диоксане при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей (стадия b). Подходящие условия для реакции кросс-сочетания промежуточных соединений C61 с промежуточным соединением C6 (стадия c) были описаны выше. Удаление защитной группы PG в промежуточных соединениях C62 применение литературных методик или реакционных условий, показанных ранее дает промежуточные соединения C63 (стадия d).
Промежуточные соединения C62 альтернативно могут быть получены из промежуточных соединений C67 применением стратегии ортогональной защитной группы (удаление одной защитной группы, в любом порядке, с использованием реагентов и условий, которые не затрагивают другие защитные группы в целевом соединении). Гидроксигруппы в возможно замещенных бромо-фенолах C59 могут быть защищены способами, известными квалифицированному специалисту и как описано, например, в “Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y. (например, метоксиметильная группа (MOM) посредством взаимодействия возможно замещенных бромо-фенолов с метоксиметилхлоридом в присутствии основания в подходящем растворителе, таком как NaH в ТГФ, при температурах в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя) с получением промежуточных соединений C64 (стадия e). Промежуточные соединения C64 в свою очередь могут быть конвертированы в промежуточные соединения C116 (стадия f) как показано выше на стадии b. Последующее кросс-сочетание промежуточных соединений C65 с промежуточными соединениями C6 (стадия г) применением реакционных условий, описанных выше для стадии c, дает промежуточные соединения C66. Избирательное удаление защитной группы PG' в промежуточных соединениях C66 на возможно замещенном фенильном заместителе RA дает промежуточные соединения C67 (стадия h). Промежуточные соединения C67 в свою очередь может быть трансформировано в промежуточные соединения C62 посредством алкилирования с соединениями типа RS-LG, в которых RS определен подгруппой объема заместителя RG в формуле изобретения и LG означает подходящую уходящую группу, такую как бром (или другую уходящую группу, такую как хлор, йод или OSO2алкил, OSO2фторалкил, OSO2арил) и с использованием реакционных условий, описанных ранее, дает промежуточные соединения C113 (стадия i).
Схема 24:
Figure 00000035
Промежуточные соединения C74 в которых RA означает фенильное кольцо подходящим образом замещенное RG1 и связанное через метиленовый линкер (CH2) с N-связанным лактамом или циклическим уретаном могут быть синтезированы, например, в соответствии со Схемой 25. Группа бензилового спирта в исходном соединении C68, которое является либо коммерчески доступным или может быть легко получено в соответствии с литературными методиками, может быть превращена в подходящую уходящую группу LG, такую как бром (например, посредством взаимодействия промежуточных соединений C119 с тетрабромметаном в присутствии трифенилфосфина в ТГФ в качестве растворителя) или другую уходящую группу, такую как хлор, йод или OSO2алкил, OSO2фторалкил, OSO2арил, с получением промежуточных соединений C69 (стадия a). Взаимодействие промежуточных соединений C69 с лактамами или циклическими уретанами C68 в присутствии системы подходящего основания и растворителя, такой как гидрид натрия в ДМФ дает промежуточные соединения C71 (стадия b). Промежуточные соединения C71 могут быть превращены в их соответствующие бороновые кислоты или бороновые эфиры C72 с использованием обычных литературных методик, как описано, например, в “Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine” под авторством Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York, например с использованием 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (CAS RN 73183-34-3) в присутствии системы подходящего основания, катализатора и растворителя, такой как ацетат калия, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладиевый (II) комплекс с дихлорметаном в 1,4-диоксане, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей (стадия c). Реакция кросс-сочетания промежуточных соединений C72 с промежуточным соединением C6 в реакционных условиях, описанных ранее, дает промежуточные соединения C73 (стадия d). Удаление защитной группы PG в промежуточных соединениях C73 применением литературных методик или реакционных условий, показанных ранее, дает промежуточные соединения C74 (стадия e). Промежуточные соединения C74 могут быть также получены в результате реакции кросс-сочетания промежуточных соединений C72 со структурным элементом C51 применением способов, описанных ранее (стадия f).
Схема 25:
Figure 00000036
Промежуточные соединения C79 и C83, в которых RA означает фенильное кольцо подходящим образом замещенное RG1 и которое связано метиленовым линкером (CH2) с N-связанной вторичной или третичной амидной группой карбоновой кислоты могут быть синтезированы, например, в соответствии со Схемой 26. Ацилирование аминогруппы в бензиламинах C75, которые являются либо коммерчески доступными или могут быть легко получены в соответствии с литературными методиками, с помощью карбоновых кислот вида RT-COOH дает промежуточные соединения C76 (стадия a). Амидное связывание этого типа широко освещено в литературе и может быть выполнено применением множества различных связывающих реагентов таких как, например, CDI, DCC, HATU, HBTU, HOBT, TBTU или реагент Мукаямы в подходящем растворителе, например, ДМФ, DMA, ДХМ или диоксан, возможно в присутствии основания (например, NEt3, DIPEA (Основание Хунига) или DMAP). Альтернативно, карбоновые кислоты RT-COOH могут быть конвертированы в их хлорангидриды перед реакцией связывания посредством обработки, например, тионилхлоридом, чистым или возможно в растворителе, таком как ДХМ. Взаимодействие хлорангидрида с промежуточными соединениями C75 в подходящем растворителе, таком как ДХМ или ДМФ и основания, например, NEt3, Основание Хунига, пиридин, DMAP или лития бис(триметилсилил)амида, при температурах в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя или смеси растворителей дает соединения C76 (стадия a). Промежуточные соединения C76 могут быть конвертированы в их соответствующие промежуточные соединения бороновых кислот или бороновых эфиров C77 с использованием литературных способов, как описано например в “Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine” by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York и с применением способов, описанных ранее (стадия b). Кросс-сочетание промежуточных соединений C77 с промежуточными соединениями C6 с использованием реакционных условий, описанных ранее, дает промежуточные соединения C78 (стадия c). Удаление защитной группы PG в промежуточных соединениях C78 производят применением литературных методик или реакционных условий, описанных ранее, с получением промежуточных соединений C79 (стадия d).
Промежуточные соединения C83, в которых RA означат фенильное кольцо, которое соединено через метиленовый линкер (CH2) с N-связанной третичной амидной группой могут быть получены из промежуточных соединений C76, например, N-алкилированием промежуточных соединений C76 с помощью соединений вида RU-LG, в которых LG означает подходящую уходящую группу, такую как бром (или другую уходящую группу, такую как хлор, йод или OSO2алкил, OSO2фторалкил, OSO2арил) с использованием подходящего основания и растворителя, такого как гидрид натрия в тетрагидрофуране с получением промежуточных соединений C80 (стадия e). По аналогии с описанным выше для C76, C77, C78 и C79, промежуточные соединения C80 могут быть конвертированы в промежуточные соединения C81 (стадия f), C82 (стадия г) и в заключение C83 (стадия h) с применением способов, описанных ранее. Промежуточные соединения C81 альтернативно также могут быть получены алкилированием промежуточных соединений C77 с помощью соединений вида RU-LG и применяя условия, описанные на стадии e выше (стадия i). Промежуточные соединения C82 также могут быть получены алкилированием промежуточных соединений C78 с соединениями вида RU-LG и применяя условия, описанные для стадии e выше (стадия j). Оба RT и RU используемые на Схеме 26 определены подходящей подгруппой заместителей в объеме RG, как показано в формуле изобретения.
Схема 26:
Figure 00000037
Промежуточные соединения C49, в которых RA означает арильное кольцо, которое дополнительно замещено гетероарильным кольцом и для которых подходящие бороновые кислоты RA-B(OH)2 или бороновые эфиры RA-B(OR')2, реагенты олова RA-SnR3 или галиды цинка RA-ZnX для введения заместителей RA в промежуточные соединения CC6 или C51 являются недоступными или нестабильными в используемых реакционных условиях, промежуточные соединения C49 могут быть синтезированы, например, в соответствии со Схемами 27 - 29 и способами, описанными в литературе. Квалифицированные специалисты знают, что эта методология также применима к спектру других гетероарильных систем.
Например, промежуточные соединения C87, в которых RA означает фенильное кольцо подходящим образом замещенное RG1 и замещенное [1.3.4]оксадиазол-2-ильным кольцом, в котором RV представляет собой, например, алкил, циклоалкил, трифторметил, бензил или фенил или аналогичные, могут быть получены из промежуточных соединений C53 (см Схему 23 для получения) в соответствии со Схемой 27. Избирательное отщепление эфирной группы карбоновой кислоты в промежуточных соединениях C53 (например, метиловый или этиловый эфиры с литием или гидроксид натрия в полярных растворителях, таких как метанол, H2O или ТГФ или смеси указанных растворителей; дополнительные эфиры включают, без ограничения, например, бензиловые или аллиловые эфиры, которые могут быть отщеплены способами, известными квалифицированному специалисту, и как описано например в “Protective Groups in Organic Chemistry” под авторством T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.) и в которых Ra выбирают таким образом, чтобы гидроксильная защитная группа PG не затрагивалась в реакционных условиях, применяемых для отщепления Ra (“стратегия ортогональной защитной группы”) дает промежуточные соединения C84 (стадия a). Взаимодействие промежуточных соединений C84 с ацилгидразинами вида RV-C(O)NHNH2 дает промежуточные соединения C85 (стадия b). Амидные связывания такого типа широко освещены в литературе и могут быть выполнены использованием связывающих реагентов, таких как, например, CDI, DCC, HATU, HBTU, HOBT, TBTU или реагент Мукаямы в подходящем растворителе, например, ДМФ, DMA, ДХМ или диоксан, возможно в присутствии основания (например, NEt3, DIPEA (Основание Хунига) или DMAP). Альтернативно, группа карбоновой кислоты в промежуточных соединениях C84 может быть конвертирована в её хлорангидрид посредством обработки, например, тионилхлоридом, чистым или возможно в растворителе, таком как ДХМ. Взаимодействие хлорангидрида с ацилгидразином вида RV-C(O)NHNH2 в подходящем растворителе, таком как ДХМ или ДМФ и основанием, например, NEt3, Основание Хунига, пиридин, DMAP или лития бис(триметилсилил)амид при температурах в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя или смеси растворителей дает 1,2-диацилгидразида промежуточные соединения C85 (стадия b). Циклизация диацилгидразидной группы в промежуточных соединениях C135 с использованием подходящего циклодегидратирующего агента, такого как POCl3, SOCl2, реагент Бургесса или диэтиламинодифторсульфиния тетрафторбората (XtalFluor-E®) либо чистого, либо с сипользованием подходящего растворителя, такого как дихлорметан, возможно в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, дает 1,3,4-оксадиазоловый промежуточные соединения C86 (стадия c). Синтез этого типа 1,3,4-оксадиазолов хорошо известен в уровне техники и также описан в литературе, например, M.-F. Pouliot et al., Org. Biom. Chem. 2012, 10(5), 988. Удаление защитной группы PG соедиения C86 с получением C87 проводится способами, известными квалифицированному специалисту и как описано, например, в “Protective Groups in Organic Chemistry” под авторством T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y. (например, бензильной группы гидрогенизацией с использованием подходящего катализатора, такого как палладий на угле, в подходящем растворителе, таком как MeOH, EtOH, EtOAc или их смеси; метильной группы взаимодействием с трехбромистым бором в подходящем растворителе, таком как дихлорметан) (стадия d).
Схема 27:
Figure 00000038
Промежуточные соединения C93, в которых RA означает фенильное кольцо, подходящим образом замещенное RG1 и замещенное [1.2.4]оксадиазол-5-иловым кольцом, в котором RW представляет собой например алкил, циклоалкил, трифторметил, бензил или фенил или аналогичный, может быть получено в соответствии со Схемой 28, например, из промежуточных соединений C88. Синтез [1.2.4]оксадиазолов широко описан в литературе, например в R. O. Bora et al., Mini-Reviews Med. Chem. 2013, 13 or K. Hemming, Sci. Synthesis 2004, 13, 127. Нитрильные промежуточные соединения C88 , которые являются либо коммерчески доступными или могут быть получены способами, хорошо известными в уровне техники, могут быть конвертированы в их бороновые эфиры, такие как пинаколовые эфиры C89 посредством литературных способов, например, посредством взаимодействия промежуточных соединений C88 с пинаколом в подходящем растворителе, таком как ТГФ (стадия a). Цианогруппы в промежуточных соединениях C89 могут быть превращены в амидоксимовые группы способами, известными в уровне техники, например, взаимодействием с гидроксиламином (возможно в виде его гидрохлоридной соли) в подходящем растворителе, таком как EtOH в присутствии основания, такого как, например, основание Хунига с получением промежуточных соединений C90 (стадия b). Циклизация амидоксимовой группы в промежуточных соединениях C90 с активированным производным карбоновой кислоты, несущим заместитель RW, таким как соответствующий ангидрид, хлорангидрид, эфир кислоты или ортоэфир при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя дает промежуточные соединения C91 , которые часто получают без выделения периодически образующегося O-ацилированного промежуточного соединения (стадия c). Промежуточные соединения C91 может взаимодействовать с промежуточными соединениями C6 в реакциях кросс-сочетания с использованием условий, описанных на Схеме 22, Стадия a, с получением промежуточных соединений C92 (стадия d). Удаление защитной группы в промежуточных соединениях C92 способами, известными квалифицированному специалисту, как описано, например, в “Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y. и как описано ранее, дает требуемые фенольные промежуточные соединения C93 (стадия e).
Промежуточные соединения C92 альтернативно могут быть получены из промежуточных соединений C88 проведением реакций кросс-сочетания с промежуточным соединением C6 в качестве первой стадии последовательности, как описано на Схеме 22, Стадия a, с получением промежуточных соединений C94 (стадия f), затем конверсией цианогруппы в амидоксимовую группу с использованием способов, описанных выше с получением C95 (стадия г) и затем циклизацией C95 с активированной карбоновой кислотой, несущей заместитель RW в условиях, показанных выше, с получением промежуточных соединений C92 (стадия h). Промежуточные соединения C94 также могут быть получены из промежуточных соединений C89 реакцией кросс-сочетания с промежуточными соединениями C6 применением реакционных условий, описанных ранее (стадия i).
Схема 28:
Figure 00000039
Промежуточные соединения C100, в которых RA означает фенильное кольцо подходящим образом замещенное RG1 и замещенное трет-бутил защищенной 1H-пиразол-3-ильной группой, могут быть получены, например, как описано на Схеме 29. Кросс-сочетание промежуточных соединений C96, либо коммерчески доступных или полученных в соответствии со способами, описанными в литературе, с промежуточными соединениями C6, применяя способы, описанные на Схеме 22 (стадия a), дает промежуточные соединения C97 (стадия a). Ацетильная группа в промежуточных соединениях C97 может быть трансформирована в 3-диметиламино-акрилоильную группу с применением опубликованных способов, например, взаимодействием с N,N-диметилформамида диметилацеталем, предпочтительно при повышенной температуре, с получением промежуточных соединений C98 (стадия b). Взаимодействие C98 с трет-бутил гидразином в подходящем растворителе, таком как этанол или метанол или аналогичным, предпочтительно при повышенной температуре дает пиразольные промежуточные соединения C99 (стадия c). Хемоселективное удаление фенольной защитной группы PG в промежуточных соединениях C99 применением стратегии ортогональных защитных групп, как показано ранее, дает промежуточные соединения C100 (стадия d).
Алкилирование фенольной группы C100 необходимой основной группой A2, как описано на Схеме 1 и последующее удаление трет-бутильной защитной группы пиразола способами, известными в уровне техники, как описано, например, в “Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y. (например, a трет-бутильной группы в кислотной среде, такой как HCl в диоксане, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан) дает конечные продукты формулы A3.
Схема 29:
Figure 00000040
Также воплощением настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I), как определено выше, содержащий взаимодействие соединения формулы (II) в присутствии соединения формулы (III);
Figure 00000041
где RA, RB, RC и W являются такими, как определено здесь, а X представляет собой галоген, мезилат или тозилат.
В частности, в присутствии основания, в частности в присутствии карбоната калия, возможно в присутствии йодида калия, в растворителе, таком как ацетон и при температуре между -78°C и температурой кипения, в частности между комнатной температурой и температурой кипения.
Также объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), как здесь описано, для применения в качестве терапевтически активного вещества.
Аналогично, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с формулой (I), как здесь описано и терапевтически инертный носитель.
В конкретном воплощении настоящее изобретение представляет собой соединение в соответствии с формулой (I) как здесь описано для лечения или профилактики глазных заболеваний, в частности глаукомы.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно формуле (I), как здесь описано для получения лекарственного средства для лечения или профилактики глазных заболеваний, в частности глаукомы.
Также объектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики глазных заболеваний, в частности глаукомы, который включает введение эффективного количества соединения согласно формуле (I) как здесь описано.
Заболевания почек включают, без ограничения, острые повреждения почек и хроническую почечную болезнь с и без протеинурии, в том числе в терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН). Более подробно, это включает сниженный клиренс креатинина и сниженную скорость клубочковой фильтрации, микроальбуминурию, альбуминурию и протеинурию, гломерулосклероз с расширением сетчатой ​​мезангиальной матрицы с или без существенной гиперклеточности (в частности, диабетическая нефропатия и амилоидоз), фокальный тромбоз капилляров клубочков (в частности, тромботические микроангиопатии), общий фибриноидный некроз, ишемические поражения, злокачественный нефросклероз (такой как ишемическая ретракция, снижение почечного кровотока и почечная артериопатия), отечность и пролиферация интракапиллярных (эндотелиальных и мезангиальных) и/или экстракапиллярных клеток (серповидных), как при гломерулонефрите, фокальный сегментарный гломерулосклероз, IgA-нефропатии, васкулиты/системные заболевания, а также острое и хроническое отторжение трансплантата почки
Заболевания печени включают, без ограничения, цирроз печени, застой печени, холестатическую болезнь печени, включая зуд, неалкогольный стеатогепатит и острое и хроническое отторжение трансплантата печени.
Воспалительные заболевания включают, без ограничения, артрит, остеоартрит, рассеянный склероз, системную красную волчанка, воспалительное заболевание кишечника, ненормальное нарушение эвакуации и т.д., а также воспалительные заболевания дыхательных путей, такие как идиопатический легочный фиброз (IPF), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) или хроническим бронхиальная астма.
Другие заболевания дыхательной системы включают, без ограничения, другие диффузные заболевания паренхимы легких различной этиологии, включая ятрогенный медикаментозный фиброз, фиброз, индуцированный профессиональной и/или окружающей средой, системные заболевания и васкулиты, гранулематозные заболевания (саркоидоз, аллергический альвеолит), коллагеноз сосудов, альвеолярный протеиноз, гранулематоз клеток Лангерганса, лимфангиолейомиоматоз, наследственные заболевания (синдром Германски-Пудлака, туберозный склероз, нейрофиброматоз, метаболические расстройства накопления, семейное интерстициальное заболевание легких), индуцированный радиацией фиброз, силикоз, индуцированный асбестом легочный фиброз или острый респираторный дистресс-синдром (РДСВ).
Заболевания нервной системы включают, без ограничения, невропатическую боль, шизофрению, нейровоспаление (например, астроглиоз), периферическую и/или вегетативную (диабетическую) невропатии и т.д.
Сосудистые заболевания включают, без ограничения, атеросклероз, тромботические сосудистые заболевания, а также тромботические микроангиопатии, пролиферативную артериопатию (такую как отек миоинтимальных клеток, окруженных муцинозным внеклеточным матриксом и шаровидное утолщение), атеросклероз, снижение податливости сосудов (например, жесткость, сниженная податливость желудочков и сниженная податливость сосудов), дисфункцию эндотелия и т.д.
Сердечно-сосудистые заболевания включают, без ограничения, острый коронарный синдром, ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, артериальную и легочную гипертензию, нарушение сердечного ритма, такие как фибрилляция предсердий, инсульт и другие сосудистые повреждения.
Фиброзные заболевания включают, без ограничения, фиброз миокарда и сосудов, фиброз почек, фиброз печени, фиброз легких, фиброз кожи, склеродермию и инкапсулирующий перитонит.
Рак и метастазы рака включают, без ограничения, рак молочной железы, рак яичников, рак легких, рак простаты, мезотелиомы, глиомы, рак печени, рак желудочно-кишечного тракта и их прогрессирование и метастатическая агрессивность.
Глазные заболевания включают, без ограничения, пролиферативную и непролиферативную (диабетическую) ретинопатия, сухую и влажную возрастная макулярную дегенерацию (ВМД), отек макулы, центральную артериальную/венозную окклюзию, травматическое повреждение, глаукому и т.д. В частности, глазное заболевание представляет собой глаукому.
Метаболические заболевания включают, без ограничения, ожирение и диабет.
Также воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как здесь описано, полученные любым описанным здесь способом.
Методики анализа
Получение полноцепочечного аутотаксина (ATX) человека с и без гистидиновой метки (HIS TAG)
Клонирование аутотаксина (ATX - ENPP2): кДНК получили из коммерческой тотальной РНК гематопоэтических клеток человека и использовали в качестве шаблона в ПЦР с перекрывающимися праймерами для получения полноцепочечной ОРФ ENPP2 человека с или без метки 3'-6xHis. Эти полноцепочечные вставки клонировали в вектор pcDNA3.1V5-His TOPO (Invitrogen). ДНК последовательность нескольких одиночных клонов была подтверждена. ДНК из корректного полноцепочечного клона использовали для трансфекции клеток Hek293 для верификации экспрессии белка. Последовательность кодируемого ENPP2 соответствует последовательности Swissprot Q13822, с или без дополнительной С-концевой метки 6xHis.
Ферментация ATX: Рекомбинантный белок получили крупномасштабной транзиентной трансфекцией в 20 л биореакторах с контролируемым перемешиванием (Sartorius). В течение клеточного роста и трансфекции температура, скорость перемешивания, pH и концентрация растворенного кислорода поддерживались при 37°C, 120 об/мин, 7.1 и 30% DO, соответственно. Клетки FreeStyle 293-F (Invitrogen) культивировали в суспензии в среде FreeStyle 293 (Invitrogen) и трасфицировали при приблизительно 1-1.5 x 10E6 клеток/мл с помощью вышеуказанной плазмидной ДНК с использованием X-tremeGENE Ro-1539 (коммерческий продукт, Roche Diagnostics) в качестве комплексообразующего реагента. Клетки подпитывали концентрированным питательным раствором (J Immunol Methods 194 (1996), 19, 1-199 (с. 193)) и индуцировали бутиратом натрия (2 мМ) через 72 ч после трансфекции и собрали через 96 ч после трансфекции. Экспрессию анализировали с помощью вестерн-блоттинга, ферментативного анализа и/или аналитической аффинной хроматографии на иммобилизованных ионах металла (IMAC). После охлаждения клеточной суспензии до 4°C посредством пропускания через теплообменник, разделение клеток и стерилизующее фильтрование супернатанта проводили посредством фильтрации через фильтры Zeta Plus 60M02 E16 (Cuno) и Sartopore 2 XLG (Sartorius). Супернатант хранили при 4°C перед очисткой.
Очистка ATX: 20 литров культурального супернатанта кондиционировали для ультрафильтрации посредством добавления Brij 35 до конечной концентрации 0.02% и посредством доведения pH до 7.0 с использованием 1 M HCl. Затем супернатант сначала подвергали микрофильтрации через 0.2 мкм фильтр Ultran-Pilot Open Channel PES (Whatman) и затем сконцентрировали до 1 литра через фильтр Ultran-Pilot Screen Channel PES с 30 kDa MWCO (Whatman). Перед IMAC хроматографией добавили NiSO4 до конечной концентрации 1 мМ. Затем очищенный супернатант нанесли на колонку HisTrap (GE Healthcare), предварительно уравновешенную в 50 мМ Na2HPO4 pH 7.0, 0.5 M NaCl, 10% глицерин, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3. Колонку поэтапно промыли таким же буфером, содержащим 20 мМ , 40 мМ и 50 мМ имидазола соответственно. Белок впоследствии элюировали с использованием линейного градиента до 0.5 M имидазола за 15 объемов колонки. Фракции, содержащие ATX, объединили и сконцентрировали с помощью Amicon cell, оснащённым фильтровальной мембраной 30 kDa PES. Белок дополнительно очистили с помощью эксклюзионной хроматографии на Superdex S-200 (XK 26/100) (GE Healthcare) в 20 мМ BICINE pH 8.5, 0.15 M NaCl, 10% глицерин, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3. Конечный выход белка после очистки составил 5-10 мг ATX на литр культурального супернатанта. Белок хранили при -80°C.
Анализ ингибирования фермента ATX человека
Ингибирование ATX измеряли анализом гашения флуоресценции с использованием специфично меченого субстратного аналога (MR121 субстрат). Для получения этого субстрата MR121, BOC и TBS защищенный 6-амино-гексаноевой кислоты (R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-амино-этокси)-этокси]-этокси}-этокси)-пропиониламино]-этокси}-гидрокси-фосфорилокси)-2-гидрокси-пропиловый эфир (Ferguson et al., Org Lett 2006, 8 (10), 2023) метили с помощью MR121 флуорофора (CAS 185308-24-1, 1-(3-карбоксипропил)-11-этил-1,2,3,4,8,9,10,11-октагидро-дипиридо[3,2-b:2',3'-i]феноксазин-13-иум) по свободному амину этаноламинового конца и затем, после депротекции, триптофаном со стороны аминогексаноевой кислоты.
Рабочие растворы для анализа готовили следующим образом:
Буфер для анализа (50 мМ Tris-HCl, 140 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 1 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 0.01% Triton-X-100, pH 8.0;
Раствор ATX: ATX (человека, меченый гистидином) стоковый раствор (1.08 мг/мл в 20 мМ бицине, pH 8.5, 0.15 M NaCl, 10% глицерин, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3), разбавили до 1.4 - 2.5x конечной концентрации в буфере для анализа;
Раствор субстрата MR121: стоковый раствор субстрата MR121 (800 мкМ MR121 субстрат в ДМСО), разбавили до 2 - 5x конечной концентрации в буфере для анализа.
Тестовые соединения (10 мМ сток в ДМСО, 8 мкл) приготовили в 384 луночных планшетах для образцов (Corning Costar #3655) и разбавили 8 мкл ДМСО. Построчные серийные разведения приготовили переносом 8 мкл раствора соединения в следующий ряд до ряда O. Растворы соединений и контроля перемешивали пять раз и 2 мкл перенесли в 384 луночные планшеты для анализа (Corning Costar # 3702). Затем, добавили 15 мкл 41.7 нМ раствора ATX (30 нМ конечная концентрация), перемешали пять раз и затем инкубировали в течение 15 минут при 30°C. Добавили 10 мкл субстрата MR121 (1 мкМ конечная концентрация), смешали 30 раз и затем инкубировали в течение 15 минут при 30 °C. Затем измеряли флуоресценцию каждый 2 минуты в течение 1 часа (планшетный визуальный многорежимный ридер Perkin Elmer); интенсивность света: 2.5%; время экспозиции: 1.4 сек, Фильтр: Fluo_630/690 нм) и из этих считываний рассчитывали значения IC50.
Пример ATX Ic50 [мкМ]
A 1 0.002
A 2 0.01
A 3 0.025
A 4 0.059
A 6 0.523
A 7 0.013
A 8 1.6
A 9 2.613
A 10 0.104
A 11 0.015
A 12 0.001
A 13 0.002
A 14 1.891
A 15 0.23
A 16 0.005
A 17 0.035
A 19 0.015
A 20 0.008
A 21 0.062
A 22 0.173
A 23 >27
A 24 0.091
A 25 0.958
A 26 0.012
A 27 0.019
A 28 0.005
A 29 0.05
A 30 0.009
A 31 0.019
A 32 3.768
A 34 0.028
B 1 0.003
B 2 0.001
B 3 0.001
B 4 0.006
B 5 0.003
B 6 0.008
B 7 4.195
B 8 0.01
B 9 0.012
B 10 0.023
B 11 0.166
B 12 0.022
B 13 0.006
B 14 0.079
B 15 0.011
B 16 0.025
B 17 0.016
B 18 0.052
B 19 0.065
B 20 0.913
B 21 0.104
B 22 0.227
B 23 0.212
B 24 0.126
B 25 0.02
B 26 0.495
B 27 3.717
B 28 5.941
B 29 0.078
B 30 0.467
B 31 0.043
B 32 0.031
B 33 0.115
B 34 0.051
B 35 0.081
B 36 0.082
B 37 0.079
B 38 0.008
B 39 0.093
B 40 0.015
B 41 0.040
B 42 0.021
B 43 1.102
B 44 0.013
B 45 0.029
B 46 0.007
B 47 0.082
B 48 0.192
B 49 0.008
B 50 0.173
B 51 0.017
B 52 0.012
B 53 0.042
B 54 0.029
B 55 0.009
B 56 0.015
B 57 0.011
B 58 0.016
B 59 0.025
B 60 0.011
B 61 0.01
B 62 0.009
B 63 0.01
B 64 0.021
B 65 0.013
B 66 0.007
B 67 0.006
B 68 0.007
B 69 0.009
B 70 0.004
B 71 0.009
B 72 0.010
B 73 0.009
B 74 0.006
B 75 0.01
B 76 0.011
B 77 0.015
B 78 0.007
B 79 0.010
B 80 0.005
B 81 0.003
B 82 0.008
B 83 0.008
B 84 0.019
B 85 0.021
B 86 0.049
B 87 0.005
B 88 0.001
B 89 0.004
B 90 0.007
B 91 0.004
B 92 0.001
B 93 0.005
B 94 0.005
B 95 0.006
B 96 0.037
B 97 0.008
B 98 0.009
C 1 0.019
C 2 0.022
C 3 0.004
C 4 0.003
C 5 0.001
C 6 0.007
C 7 0.022
C 8 0.005
C 9 0.046
C 10 0.032
C 11 5.978
C 12 0.003
C 13 0.04
C 14 0.005
D 1 244.592
D 2 0.014
D 3 0.004
D 4 0.009
D 5 0.001
D 6 0.019
D 7 0.012
D 8 0.006
D 9 0.215
D 10 >82
D 11 0.0045
D 12 0.001
D 13 13.186
D 14 0.013
D 15 0.006
D 16 0.018
D 17 0.002
D 18 0.017
D 19 0.035
D 20 0.022
D 21 0.009
D 22 0.01
D 23 0.021
D 24 0.099
D 25 0.018
D 26 0.014
D 27 0.008
D 28 0.098
D 29 0.01
D 30 0.009
D 31 0.007
D 32 0.008
D 33 0.006
D 34 0.002
D 35 0.009
D 36 0.008
D 37 0.006
D 38 0.009
D 39 0.008
D 40 0.006
D 41 0.007
D 42 0.006
D 43 0.007
D 44 0.009
D 45 0.023
D 46 0.004
D 47 0.011
D 48 0.032
D 49 0.002
D 50 0.001
D 51 0.069
D 52 0.002
D 53 0.008
D 54 0.028
D 55 0.003
E 1 0.746
E 2 41.319
E 3 80.381
E 4 0.019
E 5 0.017
E 6 0.015
E 7 0.202
E 8 0.069
F 1 0.027
F 2 0.018
F 3 0.01
F 4 0.008
F 5 0.015
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, как здесь описано обладают значениями IC50 между 0.00001 мкМ и 1000 мкМ, конкретные соединения обладают значениями IC50 между 0.0005 мкМ и 500 мкМ, дополнительные конкретные соединения обладают значениями IC50 между 0.0005 мкМ и 50 мкМ, более конкретные соединения обладают значениями IC50 между 0.0005 мкМ и 5 мкМ. Эти результаты были получены с использованием ферментативного анализа, описанного выше.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств (например, в форме фармацевтических препаратов). Фармацевтические препараты могут вводиться внутрь, например, перорально (например, в форме таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например в виде назальных спреев), ректально (например, в форме суппозиториев) или местно через глаза (например, в виде растворов, мазей, гелей или водорастворимых полимерных вкладок). Однако, введение может быть выполнено парентерально, например внутримышечно, внутривенно или внутриглазно (например, в форме стерильных растворов для инъекций).
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут производиться вместе с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими адъювантами для изготовления таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых желатиновых капсул, растворов для инъекций или композиций для местного применения. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или её соли и т.д. могут применяться, например, в качестве адъювантов для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.
Подходящими адъювантами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, разновидности воска, жиры, полужидкие вещества и жидкие полиолы и т.д.
Подходящими адъювантами для производства растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и т.д.
Подходящими адъювантами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.
Подходящими адъювантами для суппозиториев являются, например, натуральные или гидрогенизированные масла, разновидности воска, жиры, полужидкие и жидкие полиолы и т.д.
Подходящими адъювантами для топикальных глазных композиций являются, например, циклодекстрины, маннит или множество других носителей и эксципиентов, известных в данной области техники.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества, повышающие вязкость, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, повышающие вязкость вещества, стабилизаторы, увлажняющие средства, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для регулирования осмотического давления, буферные вещества, маскирующие агенты и антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.
Доза может варьировать в широком диапазоне и будет, естественно, подбираться в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. В общем, в случае перорального введения, подходящей дневной дозой для одного человека будет приблизительно от 0,1 до 20 мг на кг массы тела, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 4 мг на кг массы тела (например приблизительно 300 мг на индивидуума), предпочтительно разделенная на 1-3 отдельных дозы, которые могут состоять, например, из одинаковых количеств, если это подходит. В случае местного введения, композиция может содержать 0.001% - 15% по массе медикамента и необходимую дозу, которая может быть между 0.1 и 25 мг и может быть введена либо единичной дозой на день или на неделю или множественными дозами (2 - 4) в день, или множественными дозами в неделю. Однако, ясно, что вышеуказанные верхние и нижние значения могут быть расширены в случае необходимости.
Настоящее изобретение проиллюстрировано здесь с помощью Примеров, которые имеют неограничивающий характер.
В случае, если препаративные примеры получают в виде смеси энантиомеров, чистые энантиомеры могут быть разделены с помощью описанных здесь способов или с помощью способов, известных специалисту в данной области, таких как, например, хиральная хроматография или кристаллизация.
Примеры
Все примеры и промежуточные соединения получили в атмосфере азота, если не указано иного.
Аббревиатуры: водн. = водный; CAS: = регистрационный номер Chemical Abstracts Service; ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография; MS = месс-спектр; насыщ. = насыщенный; КТ = комнатная температура; ТСХ = тонкослойная хроматография; NMR: спектр ядерного магнитного резонанса;
Промежуточные соединения A
Промежуточное соединение A2:
2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенол
Figure 00000042
К раствору 4-хлор-3-фторфенола (CAS: 2713-33-9; 1.14 г) в уксусной кислоте (6.0 мл) добавили трет-бутанол (1.73 г), с последующей серной кислотой (1.53 г) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь затем нагревали при 80°C в течение 17 часов. ТСХ показала, что взаимодействие было неполным и поэтому реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (88°C) в течение дополнительных 30 часов. Несмотря на то, что по данным ТСХ еще оставалось некоторое количество видимого исходного соединения, реакционную смесь охладили до комнатной температуры и влили в воду со льдом. Водную фазу затем экстрагировали два раза этилацетатом и объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле при градиенте от 0% до 25% EtOAc в гептане в качестве элюента, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневой жидкости (320 мг). MS (m/z): 201.1 [M-H]-.
Промежуточное соединение A4:
2-трет-бутил-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенол
Figure 00000043
Стадия 1: 1-Бензилокси-4-бромо-2-трет-бутил-бензол
Figure 00000044
Это соединение, которое известно из литературы (CAS: 33839-12-2), получили следующим способом:
К раствору 4-бромо-2-трет-бутил-фенола (CAS: 10323-39-4; 8 г) в безводном ацетонитриле (150 мл) добавили Cs2CO3 (22.7 г) с последующим бензилбромидом (6.26 мл) при 25°C и смесь перемешивали при 85°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охладили до 25°C, отфильтровали и фильтрат эвапорировали при пониженном давлении. Получившийся остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 3-5% этилацетат в гексанах) с получением 1-бензилокси-4-бромо-2-трет-бутил-бензола (11.0 г) в виде серо-белого осадка. 1H-NMR (400MHz, δ, ДМСО-D6): 1.32 (s, 9H), 5.14 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.28-7.50 (m, ~7H).
Стадия 2: 4-Бензилокси-3-трет-бутил-бензонитрил
Figure 00000045
Это соединение, которое известно из литературы (CAS: 847943-59-3) получили следующим способом:
К раствору 1-бензилокси-4-бромо-2-трет-бутил-бензола (4.5 г) в безводном ДМФ (100 мл) добавили Zn(CN)2 (3.30 г), dppf (782 мг) и Zn (229 мг) в атмосфере аргона, и реакционную смесь продули аргоном в течение 10 минут. Затем, Pd2(dba)3 (645 мг) добавили при 25°C, и реакционную смесь снова продули аргоном в течение 10 мин. Смесь затем перемешивали при 110°C в течение 16 ч. Смесь охладили, отфильтровали и фильтрат эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (5-7% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (3.2 г), в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 265.0 [M]+.
Стадия 3: 4-Бензилокси-3-трет-бутил-бензойная кислота
Figure 00000046
Это соединение, которое известно из литературы (CAS: 146852-63-3), получили следующим способом:
К раствору 4-бензилокси-3-трет-бутил-бензонитрила (800 мг) в MeOH (30 мл) добавили 6 н водн. раствор NaOH (40 мл) при 25°C и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охладили до 25°C и растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Получившийся остаток разбавили водой, подкислили с помощью конц. HCl и экстрагировали EtOAc (2x50мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (830 мг) в виде коричневого осадка. MS (m/z): 285.2 [M+H]+.
Стадия 4: 4-Бензилокси-3-трет-бутил-бензойной кислоты метиловый эфир
Figure 00000047
Это соединение, которое известно из литературы (CAS: 146852-62-2), получили следующим способом:
К раствору 4-бензилокси-3-трет-бутил-бензойной кислоты (830 мг) в безводном ДМФ (30 мл) при 25°C добавили Cs2CO3 (1.9 г) с последующим йодометаном (0.273 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3ч. Реакционную смесь затем отфильтровали и фильтрат эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 3-5% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (740 мг), в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 299.3 [M+H]+.
Стадия 5: 5-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-3-метил-[1,2,4]оксадиазол
Figure 00000048
К раствору 4-бензилокси-3-трет-бутил-бензойной кислоты метилового эфира (740 мг) и N-гидрокси-ацетамидина (229.7 мг) в безводном ДМФ (30 мл) добавили NaH (218 мг) по порциям при 25°C и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Смесь затем погасили водой и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 7-10% EtOAc в гексане) с получением соединения, указанного в заголовке (650 мг), в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 323.0 [M+H]+.
Стадия 6: 2-трет-бутил-4-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-фенол
Figure 00000049
К раствору 5-(4-бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-3-метил-[1,2,4]оксадиазола (300 мг) в безводном ДХМ (30 мл), хранящемуся при -78°C, добавили BBr3 (1M раствор в ДХМ, 2.79 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч. Смесь погасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (2x30 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 5-20% EtOAc в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (150 мг), в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 233.2 [M+H]+.
Промежуточное соединение A5:
2-трет-бутил-4-[1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]фенол
Figure 00000050
Стадия 1: 2-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-4,5-дигидро-1 H -имидазол
Figure 00000051
К раствору 4-бензилокси-3-трет-бутил-бензонитрила (1.4 г), полученному в промежуточном соединении A1, Стадия 2, в этилендиамине (20 мл) в закрытой пробирке добавили P2S5 (0.985 мг) при 25°C и реакционную смесь держали под давлением при перемешивании при 120°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до 25°C, и затем влили в воду (100 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут и получившийся преципитат собрали посредством фильтрации и высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (1.45 г), в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 308.9 [M+H]+.
Стадия 2: 2-(4-Бензилокси-3-трет -бутил -фенил)-1 H -имидазол
Figure 00000052
К раствору 2-(4-бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-4,5-дигидро-1H-имидазола (1.4 г) в ДМСО (50 мл) добавили карбонат калия (690 мг) и диацетокси-йодобензол (1.61 г) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч в темноте. Смесь затем разбавили водой и экстрагировали дихлорметаном (2x40 мл). Объединенные органические слои высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии через аминосиликагель (градиент 33-40% EtOAc в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (805 мг) в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 306.8 [M+H]+.
Стадия 3: 2-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1 H -имидазол
Figure 00000053
К суспензии NaH (16 мг) в безводном ДМФ (10 мл) при 0°C добавили раствор 2-(4-бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-1H-имидазола (500 мг) в безводном ДМФ (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 минут. Затем SEM-хлорид (0.087 мл) добавили по каплям при 25°C и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Смесь затем погасили водой и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 30-40% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (310 мг) в виде вязкой бесцветной жидкости. MS (m/z): 436.9 [M]+.
Стадия 4: 2-трет-бутил-4-[1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1 H -имидазол-2-ил]-фенол
Figure 00000054
Раствор 2-(4-бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-имидазола (300 мг) в MeOH (20 мл) продули аргоном в течение 10 мин и затем добавили Pd(OH)2 (100 мг). Ввели атмосферу водорода и реакционную смесь перемешивали под H2 при 25°C в течение 6 ч. Смесь отфильтровали и фильтрат эвапорировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (200 мг), в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 347.0 [M+H]+.
Промежуточное соединение A6
2-трет-бутил-4-(1-метилимидазол-2-ил)фенол
Figure 00000055
Стадия 1: 2-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-1-метил-1 H -имидазол
Figure 00000056
Суспензию NaH (60% в минеральном масле, 31 мг) в безводном ТГФ (15 мл) охладили до 0°C и раствор 2-(4-бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-1H-имидазола (200 мг), полученного в промежуточном соединении A5, Стадия 2, в ТГФ (20 мл) затем добавили при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем йодометан (0.049 мл) добавили при 0°C. Перемешивание продолжили при 0°C в течение 3ч. Смесь погасили водой и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 60-70% EA в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (175 мг) в виде вязкого осадка. MS (m/z): 320.8 [M+H]+.
Стадия 2: 2-трет-бутил-4-(1-метилимидазол-2-ил)фенол
Figure 00000055
Соединение, указанное в заголовке, получили из 2-(4-бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-1-метил-1H-имидазола по аналогии с Промежуточным соединением 5, Стадия 4 в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 230.7 [M+H]+.
Промежуточное соединение A7
2-трет-бутил-4-(1,3-оксазол-2-ил)фенол
Figure 00000057
Стадия 1: 2-(3-трет-бутил-4-метоксиметокси-фенил)-оксазол
Figure 00000058
Раствор 4-бромо-2-трет-бутил-1-метоксиметокси-бензола (500 мг, полученного из 4-бромо-2-трет-бутил-фенола в соответствии с WO2013079223) и 2-трибутилстаннанил-оксазол (0.92 мл) в безводном диоксане (10 мл) в закрытой пробирке продули аргоном в течение 10 мин. Затем PdCl2(dppf)2 CH2Cl2 комплекс (149.5 мг) добавили и реакционную смесь снова продули аргоном в течение 10 мин. Смесь затем перемешивали при 100°C в течение 4 ч и затем охладили до 25°C, отфильтровали и фильтрат эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 5-10% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (350 мг) в виде светло-коричневой жидкости. MS (m/z): 262.8 [M+H]+.
Стадия 2: 2-трет-бутил-4-оксазол-2-ил-фенол
Figure 00000059
К раствору 2-(3-трет-бутил-4-метоксиметокси-фенил)-оксазола (200 мг) в безводном ДХМ (10 мл) при 0-5°C добавили 4 н HCl в диоксане (2.5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 28 ч. Растворитель эвапорировали при пониженном давлении и остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 8-15% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (120 мг), в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 217.9 [M+H]+.
Промежуточное соединение A8
2-трет-бутил-4-морфолин-4-илфенол
Figure 00000060
Стадия 1: 4-(3-трет-бутил-4-метоксиметокси-фенил)-морфолин
Figure 00000061
К раствору 4-бромо-2-трет-бутил-1-метоксиметокси-бензола (900 мг, полученный из 4-бромо-2-трет-бутил-фенола в соответствии с WO2013079223) и морфолина (0.44 мл) в безводном толуоле (10 мл) в закрытой пробирке добавили NaOtBu (475 мг) и ксантфос (76.2 мг) при 25°C. Пробирку продули аргоном в течение 10 мин и затем Pd2(dba)3 (60.3 мг) добавили и пробирку снова продули аргоном в течение 10 мин. Затем, смесь перемешивали под давлением в течение 16ч при 110°C и затем охладили до 25°C и отфильтровали. Фильтрат эвапорировали при пониженном давлении и получившийся неочищенный материал очистили посредством колоночной хроматографии (градиент 7-10% этилацетата в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (560 мг) в виле вязкой жидкости. 1H-NMR (400MHz, δ, CDCl3): 1.38 (s, 9H), 3.04-3.10 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.80-3.90 (m. 4H), 5.17 (s, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
Стадия 2: 2-трет-бутил-4-морфолин-4-ил-фенол
Figure 00000062
Соединение, указанное в заголовке, получили из 4-(3-трет-бутил-4-метоксиметокси-фенил)-морфолина с использованием условий, описанных для Промежуточного соединения A7, Стадия 2, в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 235.9 [M+H]+.
Промежуточное соединение A9
2-трет-бутил-4-(1-метил-1 H -имидазол-2-ил)-фенол
Figure 00000063
К раствору 4-бромо-2-трет-бутил-фенола (CAS: 10323-39-4, 200 мг) и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-имидазола (272 мг) в безводном ДМФ (10 мл) добавили K2CO3 (362 мг) при 25°C в атмосфере азота. Реакционную смесь продули аргоном в течение 10 мин, и затем PdCl2(dppf)2 ДХМ комплекс (14.2 мг) добавили. Пробирку снова продули аргоном в течение 10 мин и реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 28 ч. Смесь охладили до 25°C, отфильтровали и фильтрат эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 2-5% MeOH в ДХМ) с получением соединения, указанного в заголовке (124 мг) в виде коричневого осадка. MS (m/z): 230.9 [M+H]+.
Промежуточное соединение A10
2-трет-бутил-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенол
Figure 00000064
Стадия 1: 3-трет-бутил-4-гидрокси-бензойной кислоты метиловый эфир
Figure 00000065
К раствору 3-трет-бутил-4-гидрокси-бензойной кислоты (CAS: 66737-88-0, 3 г) в безводном MeOH (40 мл) добавили по каплям конц. H2SO4 (0.4 мл) при 25°C и реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Остаток разбавили с помощью ДХМ (50 мл) и раствор промыли водой и солевым раствором, высушили над Na2SO4 и отфильтровали. Фильтрат эвапорировали при пониженном давлении и остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0.5-1% MeOH в ДХМ) с получением соединения, указанного в заголовке (2.8 г), в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 209.4 [M+H]+.
Стадия 2: 3-трет-бутил-4-гидрокси-бензойной кислоты гидразид
Figure 00000066
К раствору 3-трет-бутил-4-гидрокси-бензойной кислоты метилового эфира (3.7 г) в безводном MeOH (40 мл) в закрытой пробирке добавили гидратгидразин (4.36 мл) при 25°C и реакционную смесь нагревали под давлением при 65°C в течение 16 ч. Смесь затем охладили до 25°C и растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 2-4% MeOH в ДХМ) с получением соединения, указанного в заголовке (2.8 г, 75%), в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 209.1 [M+H]+.
Стадия 3: 2-трет-бутил-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенол
Figure 00000064
Суспензию 3-трет-бутил-4-гидрокси-бензойной кислоты гидразида (1.5 г) в триэтилортоацетате (25 мл) нагревали до кипения при 150°C в течение 7 ч. Реакционную смесь затем охладили до 25°C и растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Остаток разбавили с помощью ДХМ (50 мл) и промыли водой и солевым раствором. Органический слой высушили над Na2SO4, отфильтровали, и эвапорировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 2-3% MeOH в ДХМ) с получением соединения, указанного в заголовке (1.15 г), в виде серо-белого осадка. MS: 233.1 [M+H]+.
Промежуточное соединение A14:
4-хлор-2-циклопропил-5-метилсульфонилфенол
Figure 00000067
Стадия 1: 1-бромо-2-хлор-5-фтор-4-нитробензол
Figure 00000068
К перемешанному раствору 2-бромо-1-хлор-4-фторбензола (CAS: 201849-15-2; 10 г) в серной кислоте (95-97%; 100 мл) постепенно добавили нитрат калия (5.82 г) при -5°C. Реакционную смесь перемешивали при -5°C в течение 1.5 часов и затем влили в 400 мл воды со льдом. Преципитат отфильтровали и высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного осадка (11.54 г). MS (m/z): 253 [M]+.
Стадия 2: 1-бромо-2-хлор-5-метокси-4-нитробензол
Figure 00000069
К раствору 1-бромо-2-хлор-5-фтор-4-нитробензола (11.0 г) в метаноле (110 мл) медленно добавили метоксид натрия (2.45 г) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1.5 часов. Суспензию влили в воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты высушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого осадка (11.2 г). MS (m/z): 265 [M]+.
Стадия 3: 1-хлор-4-метокси-2-метилсульфонил-5-нитробензол
Figure 00000070
К раствору L-пролина (61.3 мг) в ДМСО (2 мл) добавили гидроксид натрия (24.0 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Йодид меди (I) (114 мг), 1-бромо-2-хлор-5-метокси-4-нитробензол (0.20 г) и метансульфинат натрия (173 мг) добавили. Реакционную смесь нагрели до 60°C с получением мутного голубого раствора. Через 5 часов реакционной смеси дали остыть до комнатной температуры. Смесь влили в 50 мл 10% водного раствора NaHCO3 и 50 мл EtOAc и слои отфильтровали для удаления примесей. Фильтрованные слои затем разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью 50 мл EtOAc и органические слои промыли 50 мл солевого раствора, высушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого осадка (122 мг). MS (m/z): 265 [M]+.
Стадия 4: 5-хлор-2-метокси-4-метилсульфониланилин
Figure 00000071
К смеси этанола (2.00 мл) и воды (2.00 мл) добавили уксусную кислоту (140 мкл) и эту смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 10 минут. К раствору, полученному таким образом, добавили железо (163 мг) и 1-хлор-4-метокси-2-метилсульфонил-5-нитробензол (200 мг) и смесь перемешивали в течение дополнительных 20 минут. После охлаждения, 20 мл ацетона добавили и железо отфильтровали через слои дикалита и промыли 20 мл ацетона. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом и остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя при градиенте н-гептана в этилацетате (100/ 0 до 50/50). Это дало соединение, указанное в заголовке, в виде белых кристаллов (177 мг). MS (m/z): 235 [M]+.
Стадия 5: 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метилсульфонилбензол
Figure 00000072
К суспензии 5-хлор-2-метокси-4-метилсульфониланилина (1.50 г) в полуконцентрированной HCl (18.5%, 15.1 г) добавили по каплям при 0-5°C раствор нитрита натрия (461 мг) в воде (3.66 мл). Первоначальную суспензию постепенно очистили и вернули в раствор. Эту смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C и затем добавили по каплям к перемешанной суспензии йодида калия (3.17 г) в водн. HBr (48%, 21.0 мл) при комнатной температуре. Перемешивание продолжили в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь влили в 100 мл 2M водного раствора Na2CO3 и 50 мл EtOAc и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью 100 мл EtOAc. Органические слои промыли Na2S2O3 и солевым раствором (50 мл), высушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле, с элюцией при градиенте н-гептана в этилацетате (100/ 0 до 50/ 50) с получением соединения, указанного в заголовке в виде светло-желтого осадка (950 мг). MS (m/z): 346 [M]+.
Стадия 6: 4-хлор-2-йод-5-метилсульфонилфенол
Figure 00000073
К раствору 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метилсульфонилбензола (750 мг) в AcOH (15.6 г) добавили водный HBr (48%, 4.7 мл) и прозрачный бесцветный раствор перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 4 дней в закрытой пробирке. Реакционную смесь охладили, влили в 100 мл воды и 100 мл EtOAc и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью 100 мл EtOAc. Органические слои промыли 100 мл солевого раствора, высушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Соединение очистили с помощью хроматографии на силикагеле с элюцией при градиенте н-гептана в этилацетате (100/0 до 60/40) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого осадка (625 мг. MS (m/z): 330.87 [M-H]-.
Стадия 7: 4-хлор-2-циклопропил-5-метилсульфонилфенол
Figure 00000067
К суспензии 4-хлор-2-йод-5-метилсульфонилфенола (200 мг) в толуоле (3 мл) добавили в атмосфере аргона циклопропилтрифторборат калия (178 мг), воды (0.21 мл), карбонат цезия (490 мг), ацетат палладия (II) (6.75 мг и бутилди-1-адамантилфосфин (21.6 мг) и смесь перемешивали в закрытой пробирке при 125°C в течение 66 часов. Реакционную смесь охладили и влили в насыщенный водный раствор NH4Cl и этилацетат и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью дополнительного количества этилацетата. Органические слои высушили над MgSO4, отфильтровали, обработали силикагелем и эвапорировали. Соединение очистили с помощью хроматографии на силикагеле с элюцией при градиенте н-гептана в этилацетате (100/ 0 до 50/50) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного осадка (72 мг). MS (m/z): 245 [M]+.
Промежуточное соединение A15:
2-трет-бутил-4-метилсульфонилфенол
Figure 00000074
Стадия 1: 4-бромо-2-трет-бутил-1-фенилметоксибензол
Figure 00000075
К раствору 4-бромо-2-трет-бутилфенола (CAS: 10323-39-4; 500 мг) в ДМФ (5 мл) добавили NaH (114 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем бензилхлорид (290 мг) добавили и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь влили в 30 мл 10% водного раствора NH4Cl и 30 мл EtOAc и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью 30 мл EtOAc. Органические слои промыли 30 мл солевого раствора, высушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле с элюцией при градиенте н-гептана в этилацетате (100/0 до 80/20) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного осадка (583 мг. MS (m/z): 318 [M]+.
Стадия 2: 2-трет-бутил-4-метилсульфонил-1-фенилметоксибензол
Figure 00000076
К раствору L-пролина (88.3 мг) в ДМСО (10 мл) добавили гидроксид натрия (34.6 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Йодид меди (I) (165 мг), 4-бромо-2-трет-бутил-1-фенилметоксибензол (345 мг) и метансульфинат натрия (249 мг) добавили. Реакционную смесь нагрели до 60°C с получением мутного голубого раствора и затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 60°C. По данным ТСХ и ЖХ-МС конверсии не произошло. Снова добавили метансульфинат натрия (249 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 60°C. По данным ТСХ и ЖХ-МС конверсии снова не произошло. Реакционную смесь переместили в закрытую пробирку и перемешивали при 135°C в течение ночи. ТСХ и ЖХ-МС показали полную конверсию и ЖХ-МС показала присутствие вещества с требуемой молекулярной массой. Реакционную смесь влили в 50 мл 10% водного раствора NH4Cl и 50 мл EtOAc и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью 50 мл EtOAc. Органические слои промыли солевым раствором (50 мл), высушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Соединение очистили с помощью хроматографии на силикагеле с элюцией при градиенте н-гептана в этилацетате (100/0 до 60/40) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного осадка (278 мг). MS (m/z): 317.12 [M-H]-.
Стадия 3: 2-трет-бутил-4-метилсульфонилфенол
Figure 00000074
К раствору 2-трет-бутил-4-метилсульфонил-1-фенилметоксибензола (250 мг) в MeOH (3 мл) и этилацетате (3 мл) добавили Pd на угле (10% Pd, 25 мг в атмосфере аргона. Реакционную смесь откачали и заполнили водородом. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при 1.7 бар в атмосфере H2. Реакционную смесь затем отфильтровали через фильтр (дикалит) и фильтрат сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле с элюцией при градиенте н-гептана в этилацетате (100/0 до 50/50) с получением соединения, указанного в заголовке в виде бесцветного осадка (140 мг). MS (m/z): 227.08 [M-H]-.
Промежуточное соединение A16:
5-трет-бутил-4-гидрокси-2-метилбензонитрил
Figure 00000077
К раствору 4-бромо-2-трет-бутил-5-метилфенола (CAS: 51345-97-2, 0.45 г), полученного из 4-бромо-3-метилфенола в соответствии с WO2005058798 или WO2008059026, в ДМФ (4 мл) в атмосфере аргона добавили воду (40 мкл), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (30.8 мг), цианид цинка (120 мг), цинк (4.84 мг), ацетат цинка (13.6 мг) и трис(дибензилиденацетон)-дипалладий (0) (16.9 мг). Реакционную смесь закрыли и нагревали в микроволновой печи в течение 30 минут при 180°C. Реакционную смесь затем влили в насыщенный водный раствор NH4Cl, содержащий небольшой объем воды и этилацетат, и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои высушили над MgSO4, отфильтровали, обработали силикагелем и эвапорировали. Соединение очистили с помощью хроматографии на силикагеле с элюцией при градиенте н-гептана в этилацетате (100/0 до 75/25) с получением соединения, указанного в заголовке (160 мг), в виде светло-коричневого осадка. MS (m/z): 188.11 [M-H]-.
Промежуточное соединение A17:
4-трет-бутил-5-гидрокси-2-метилбензонитрил
Figure 00000078
Этот материал получили по аналогии с Промежуточным соединением A16 из 5-бромо-2-трет-бутил-4-метилфенола (CAS 1237614-78-6), полученного из 3-бромо-4-метилфенола в соответствии с WO2005058798 или WO2008059026), в виде светло-желтого осадка. MS (m/z): 188.11 [M-H]-.
Промежуточное соединение A18:
2-трет-бутил-4-[3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3 H -имидазол-4-ил]-фенол
Figure 00000079
Стадия 1: 1-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-этанон
Figure 00000080
К раствору 1-бензилокси-4-бромо-2-трет-бутил-бензола (промежуточное соединение A15, Стадия 1, 5.0 г) в ДМФ (40 мл) и воды (4 мл) добавили n-бутилвиниловый эфир (8.1 мл), 1.3-бис(дифенилфосфино)пропан (1.61 г), K2CO3 (2.60 г) и Pd(OAc)2 (351 мг) при 25°C. Затем смесь продули аргоном и перемешивали при 150°C в течение 5 ч. Смесь охладили до 25°C, разбавили с помощью 2 н HCl (25 мл) и перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Смесь экстрагировали EtOAc (2x100 мл) и объединенные органические слои промыли насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (5% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (1.6 г) в виде коричневой жидкости. MS (m/z): 283.2 [M+H]+.
Стадия 2: 1-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-2-бромо-этанон
Figure 00000081
К раствору 1-(4-бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-этанона (1.0 г) в безводном ТГФ (20 мл) и MeOH (10 мл) добавили раствор Bu4NBr3 (1.71 г) в ТГФ (10 мл) при 25°C и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 5 ч. Смесь охладили до 25°C и растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (5% этилацетат в гексане) с получением соединения, указанного в заголовке (800 мг) в виде бесцветной жидкости, которую использовали без дополнительной характеризации.
Стадия 3: 5-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-1 H -имидазол
Figure 00000082
Раствор 1-(4-бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-2-бромо-этанона (800 мг) в формамиде (30 мл) перемешивали при 160-170°C в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охладили до 25°C и разбавили с помощьюм EtOAc (30 мл) и воды (30 мл). Органический слой разделили и водный слой экстрагировали с дополнительным количеством EtOAc (2x30 мл). Объединенные органические слои высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии через аминосиликагель (градиент 5-10% MeOH в ДХМ) с получением соединения, указанного в заголовке (330 мг) в виде светло-желтого осадка. MS (m/z): 306.9 [M+H]+.
Стадия 4: 5-(4-Бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1 H -имидазол
Figure 00000083
К суспензии NaH (51 мг) в безводном ТГФ (20 мл) добавили по каплям раствор 5-(4-бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-1H-имидазола (330 мг) в безводном ТГФ (10 мл) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин и затем (2-хлорметьокси-этил)-триметил-силан (0.287 мл) добавили по каплям при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч, затем погасили водой и экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (40% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (310 мг), в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 436.9 [M+H]+.
Стадия 5: 2-трет-бутил-4-[3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3 H -имидазол-4-ил]-фенол
Figure 00000079
К раствору 5-(4-бензилокси-3-трет-бутил-фенил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-имидазола (170 мг) в MeOH (20 мл), который продули аргоном в течение 10 мин, затем Pd(OH)2 (100 мг) добавили при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 4 ч в атмосфере водорода. Смесь затем отфильтровали и фильтрат эвапорировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (170 мг), в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 347.0 [M+H]+.
Промежуточное соединение A19
4-хлор-2-циклопропил-5-метилфенол
Figure 00000084
Стадия 1: 5-хлор-2-метокси-4-метил-фениламин
Figure 00000085
К раствору 1-хлор-4-метокси-2-метил-5-нитро-бензола (CAS: 101080-03-9, 10.64 г) в MeOH (250 мл) и воды (125 мл) добавили Zn пыль (24.15 г) и NH4Cl (31.05 г) при 25 °C и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25 °C. Смесь отфильтровали через слой целита и фильтрат эвапорировали, разбавили с помощью ДХМ (300 мл) и промыли водой (2x200 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке (8.99 г), в виде светло-коричневого осадка. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.25 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.60 (1H, s), 6.68 (1H, s).
Стадия 2: 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метил-бензол
Figure 00000086
К суспензии 5-хлор-2-метокси-4-метил-фениламина (8.98 г) в конц. HCl (37%, 84 мл) добавили раствор NaNO2 (7.22 г) в воде (70 мл) at 0 °C. После перемешивания реакционную смесь в течение 30 мин при 0 °C, раствор KI (34.74 г) в воде (176 мл) добавили и реакционную смесь затем перемешивали при 25 °C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (250 мл) и органический слой разделили, промыли водой (100 мл), насыщенным раствором тиосульфата натрия (100 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали с получением неочищенного материала, который очистили с помощью флеш-хроматографии через силикагель (гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке (11.9 г), в виде желтого осадка. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.32 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.68 (1H, s).
Стадия 3: 4-хлор-2-йод-5-метил-фенол
Figure 00000087
К перемешанному раствору 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метил-бензола (3.13 г) в безводном ДХМ (20 мл) при 0 °C добавили раствор 1M трехбромистого бора в ДХМ (44.4 мл) и получившийся раствор перемешивали в течение 2 ч при 25 °C. Реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и разбавили с помощью ДХМ (20 мл). Органический слой разделили и промыли водой (25 мл) и солевым раствором (25 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (градиент 5-10% этилацетата в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого осадка (2.89 г). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.30 (3H, s), 5.12 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.57 (1H, s).
Стадия 4: 4-хлор-2-циклопропил-5-метил-фенол
Figure 00000088
К раствору 4-хлор-2-йод-5-метил-фенола (500 мг) в толуоле (8.5 мл) и воде (0.5 мл) добавили циклопропилбороновую кислоту (416 мг), K3PO4 (1.31 г), Pd(OAc)2 (33 мг) и трициклогексилфосфин (94 мг) и реакционную смесь нагревали при 100 °C в течение 16 ч. Смесь отфильтровали через целит и фильтрат промыли солевым раствором. Органический слой высушили над Na2SO4 и выпарили под вакуумом. Остаток очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (градиент 2-5% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (210 мг) в виде коричневой жидкости. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.59-0.62 (2H, m), 0.92-0.96 (2H, m), 1.69-1.76 (1H, m), 5.29 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.57 (1H, s).
Промежуточные соединения A19A и A19B
Следующие промежуточные соединения были синтезированы из 4-хлор-2-йод-5-метил-фенола и подходящих структурных элементов по аналогии с Промежуточным соединением A19, Стадия 4:
Промежуточное соединение Систематическое название Структурный элемент Аналитика
A19A 4-хлор-2-(циклогексен-1-ил)-5-метилфенол
Figure 00000089
 циклогексен-1-бороновой кислоты пинаколовый эфир Rf: 0.4
(10% этилацетат в гексанах)
A19B 4-хлор-2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-5-метил-фенол
Figure 00000090
 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.29 (3H, s), 2.38-2.40 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=4), 4.28-4.29 (2H, m), 5.33 (1H, s), 5.92 (1H, s) 6.77 (1H, s), 7.05 (1H, s).
Промежуточное соединение A20:
4-хлор-2-циклогексил-5-метил-фенол
Figure 00000091
К раствору 4-хлор-2-циклогекс-1-енил-5-метил-фенола (промежуточное соединение A19A, 202 мг) в метаноле (10 мл) добавили Pd на угле (10% Pd, 25 мг) и реакционную смесь перемешивали при 25 °C в атмосфере водорода в течение 45 мин. Раствор профильтровали целит и фильтрат эвапорировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (190 мг) в виде бесцветной жидкости. R f = 0.3 (10% этилацетат в гексане)
Следующее промежуточное соединение синтезировали из соответствующего предшественника по аналогии с Промежуточным соединением A20:
Промежуточное соединение Систематическое название Структурный элемент Аналитика
A21 4-хлор-5-метил-2-(оксан-4-ил)фенол
Figure 00000092
 4-хлор-2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-5-метил-фенол
Промежуточное соединение A19B		 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.72-1.78 (4H, m), 2.27 (3H, s), 3.01-3.05 (1H, m), 3.51-3.57 (2H, m), 4.05-4.07 (2H, m), 5.33 (1H, s), 4.73 (1H, s) 6.60 (1H, s), 7.09 (1H, s).
Промежуточное соединение A22
2-хлор-4-циклопропил-5-гидрокси-бензонитрил
Figure 00000093
Стадия 1: 5-амино-2-бромо-4-хлор-фенол
Figure 00000094
К раствору 4-бромо-2-хлор-5-метокси-фениламина (CAS: 98446-54-9, 2.05 г) в безводном ДХМ (40 мл) при 0 °C добавили раствор BBr3 в ДХМ (1M, 86.7 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 12 ч. Смесь погасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (40 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (2x60 мл). Объединенные органические слои высушили над Na2SO4 и эвапорировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (1.9 г), в виде коричневого осадка. 1H NMR (400 MHz, ДМСО-D6): 5.36 (2H, s), 6.41 (1H, s), 7.21 (1H, s), 9.94 (1H, s).
Стадия 2: Карбоновой кислоты 2-бромо-5-(ди-трет-бутоксикарбонил)амино-4-хлор-фенилового эфира трет-бутиловый эфир
Figure 00000095
К перемешанному раствору 5-амино-2-бромо-4-хлор-фенола (1.9 г) в безводном ТГФ (40 мл) при 25 °C добавили ди-трет-бутил-дикарбонат (“Boc ангидрид”, 10.96 мл), Et3N (7.12 мл) и DMAP (10 мг) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель эвапорировали при пониженном давлении и остаток очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (градиент 2-5% этилацетат / гексаны) с получением требуемого соединения (3.82 г) в виде белого осадка. MS (m/z): 522.1 [M]+.
Стадия 3: Карбоновой кислоты 5-(ди-трет-бутоксикарбонил)амино-4-хлор-2-циклопропил-фенилового эфира трет-бутиловый эфир
Figure 00000096
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением A19, Стадия 4, из карбоновой кислоты 2-бромо-5-(ди-трет-бутоксикарбонил)амино-4-хлор-фенилового эфира трет-бутилового эфира и циклопропилбороновой кислоты в виде бесцветной вязкой жидкости. MS (m/z): 484.0 [M]+.
Стадия 4: 5-амино-4-хлор-2-циклопропил-фенол
Figure 00000097
К раствору карбоновой кислоты 5-(ди-трет-бутоксикарбонил)амино-4-хлор-2-циклопропил-фенилового эфира трет-бутилового эфира (1.05 г) в ДХМ (20 мл) добавили TFA (6.45 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 2 ч. Растворитель эвапорировали при пониженном давлении и остаток разбавили с помощью ДХМ (50 мл). Раствор промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 (30 мл) и водой (20 мл). Органический слой высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке (397 мг) в виде коричневого осадка. 1H NMR (400 MHz, ДМСО-D6) δ: 0.42-0.46 (2H, m), 0.70-0.74 (2H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 4.94 (2H, s), 6.26 (1H, s), 6.51 (1H, s), 9.11 (1H, s).
Стадия 5: 4-хлор-2-циклопропил-5-йод-фенол
Figure 00000098
К суспензии 5-амино-4-хлор-2-циклопропил-фенола (395 мг в воде (1 мл) при 0 °C медленно добавили конц. H2SO4 (1.29 мл), с последующим раствором NaNO2 (148 мг) в воде (5.5 мл) при 0 °C. После перемешивания реакционной смеси в течение дополнительных 10 минут, раствор KI (714 мг) в воде (1 мл) добавили и реакционную смесь нагревали при 60 °C в течение 2 ч. Смесь охладили до 25 °C и экстрагировали с помощью ДХМ (2x30 мл). Объединенные органические экстракты высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали. Остаток очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (градиент 2-5% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (241 мг), в виде желтой жидкости. MS (m/z): 292.8 [M-H]-.
Стадия 6: 2-хлор-4-циклопропил-5-гидрокси-бензонитрил
Figure 00000099
К раствору 4-хлор-2-циклопропил-5-йод-фенола (238 мг) в безводном ДМФ (5 мл) добавили CuCN (145 мг) и реакционную смесь нагревали при 100 °C в течение 24 ч. Растворитель эвапорировали под вакуумом и остаток очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле ( градиент 5-10% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (120 мг), в виде желтого осадка. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.68-0.72 (2H, m), 1.06-1.10 (2H, m), 1.86-1.89 (1H, m), 5.64 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.10 (1H, s).
Промежуточное соединение A23
N-(2-хлор-4-циклопропил-5-гидрокси-фенил)-метансульфонамид
Figure 00000100
К раствору 5-амино-4-хлор-2-циклопропил-фенола (78 мг), полученному в промежуточном соединении A22, Стадия 4, в ДХМ (5 мл) добавили пиридин (0.04 мл) и метансульфонилхлорид (0.03 мл) при 0 °C, и реакционную смесь затем перемешивали при 25 °C в течение 12 ч. Смесь погасили 6 н водным раствором NaOH (5 мл) и водой (10 мл). Органический слой разделили и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством ДХМ (20 мл). Водный слой охладили до 0°C, подкислили с помощью конц. HCl и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты этилацетата промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (градиент 5-20% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (58 мг), в виде коричневого осадка. 1H NMR (400 MHz, ДМСО-D6): 0.62-0.65 (2H, m), 0.84-0.89 (2H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 2.95 (3H, s), 6.80 (1H, s), 6.91 (1H, s), 9.19 (1H, s), 9.80 (1H, s).
Промежуточное соединение A24:
4-трет-бутил-3-гидрокси-бензонитрил
Figure 00000101
Стадия 1: 4-трет-бутил-3-метокси-бензамид
Figure 00000102
Раствор 4-трет-бутил-3-метокси-бензойной кислоты (CAS: 79822-46-1: 2 г) в SOCl2 (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Избыток SOCl2 эвапорировали под вакуумом и остаток растворили в ТГФ (5 мл) и конц. водный раствор NH3 (2 мл) добавили по каплям при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты высушили над Na2SO4 и эвапорировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (1.95 г), в виде белого осадка. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.36 (9H, s), 3.88 (3H, s), 6.0 (2H, bs), 7.20 (1H, dd, J= 4 Hz, 12 Hz), 7.30 (1H, d, J= 12 Hz), 7.42 (1H, d, J = 4Hz).
Стадия 2: 4-трет-бутил-3-метокси-бензонитрил
Figure 00000103
Раствор 4-трет-бутил-3-метокси-бензамида (500 мг, 2.41 ммоль) в POCl3 (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Избыток POCl3 эвапорировали под вакуумом и остаток растворили в этилацетате (30 мл) и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 (25 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, отфильтровали, и затем эвапорировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии через силикагель (5% этилацетат в гексане) с получением соединения, указанного в заголовке (360 мг), в виде бесцветной жидкости. MS (M/z): 189.0 [M]+.
Стадия 3: 4-трет-бутил-3-гидрокси-бензонитрил
Figure 00000104
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением A22, Стадия 1, из 4-трет-бутил-3-метокси-бензонитрила посредством обработки BBr3, в виде желтого масла. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.39 (9H, s), 5.41 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 4Hz), 7.17 (1H, dd, J= 4Hz, 12 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8 Hz).
Следующее Промежуточное соединение синтезировали из соответствующего предшественника по аналогии с Промежуточным соединением A24, Стадия 3:
Промежуточное соединение Систематическое название Структурный элемент Аналитика
A25 4-трет-бутил-3-гидрокси-бензамид
Figure 00000105
 4-трет-бутил-3-метоксибензамид
Промежуточное соединение A24, Стадия 1		 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.55 (9H, s), 5.73 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J = 4Hz, 12 Hz), 7.30 (1H, d, J = 12 Hz), 7.34 (1H, d, J = 4Hz).
Промежуточное соединение A30:
6-циклопропил-2-метилбензо[d]тиазол-5-ол
Figure 00000106
Стадия 1: 6-йодо-5-метокси-2-метилбензо[d]тиазол
Figure 00000107
Раствор 5-метокси-2-метилбензо[d]тиазол-6-амина (CAS: 89976-71-6; 1.0 г) в воде (2.6 мл) и конц. соляной кислоте (2.54 мл) охладили до 0°C. Затем раствор нитрита натрия (373 мг) в воде (2.6 мл) добавили по каплям в течение 3 минут. Коричневый раствор перемешивали при 0°C в течение 5 минут и затем добавили по каплям к энергично перемешанной суспензии йодида калия (2.56 г) в растворе HBr (48% в воде, 12.2 мл) в течение 5 минут при комнатной температуре. Перемешивание при комнатной температуре продолжили в течение 20 минут. Реакционную смесь влили в 2M водный раствор Na2CO3 (60 мл) и этилацетат (50 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетат (30 мл, каждый). Органические слои промыли один раз водным раствором Na2S2O3 (50 мл) и один раз солевым раствором (20 мл), высушили над MgSO4, отфильтровали, обработали силикагелем и эвапорировали. Соединение очистили дважды с помощью хроматографии на силикагеле на 50 г колонке с использованием системы ЖХСД с элюцией при градиенте н-гептан/этилацетата (100/0 до 50/50) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде слегка загрязненного светло-коричневого осадка (0.66 г). MS (m/z): 306.4 [M+H]+.
Стадия 2: 6-йодо-2-метилбензо[d]тиазол-5-ол
Figure 00000108
К раствору 6-йод-5-метокси-2-метилбензо[d]тиазола (0.625 г) в дихлорметане (4 мл) в закрытой пробирке в атмосфере аргона при комнатной температуре добавили по каплям трибромборан (1M в ДХМ; 2.25 мл) и светло-коричневую суспензию перемешивали при кипении с обратным холодильником (масляная баня при 60°C) в течение 1.5 часов. После не было обнаружено какого-либо количества продукта. Дополнительное количество ДХМ (4.00 мл) и трибромборана (1M в дихлорметане; 2.25 мл) добавили через 3 часа и перемешивание продолжили при 60°C в течение выходных. Реакционную смесь влили в воду и ДХМ (содержащим небольшое количество метанола) и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью ДХМ. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали и эвапорировали. Остаток растворили в этилацетате и дихлорметане и частично эвапорировали до образования суспензии. Эту суспензию отфильтровали, промыли небольшим количеством этилацетата и высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого осадка (455 мг. MS (m/z): 292.3 [M+H]+.
Стадия 3: 6-циклопропил-2-метил-1,3-бензотиазол-5-ол
Figure 00000106
К суспензии 6-йод-2-метилбензо[d]тиазол-5-ола (0.15 г) в толуоле (3 мл) добавили в атмосфере аргона циклопропилтрифторборат калия (152 мг), воду (0.21 мл), карбонат цезия (420 мг), ацетат палладия (II) (5.78 мг) и бутилди-1-адамантилфосфин (18.5 мг) и смесь перемешивали в закрытой пробирке при 125°C в течение 66 часов. Реакционную смесь влили в насыщенный водный раствор NH4Cl и этилацетат, и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои объединили, высушили над MgSO4, отфильтровали, обработали силикагелем и эвапорировали. Соединение очистили с помощью хроматографии на силикагеле на 10 ш колонке с использованием системы ЖХСД с элюцией при градиенте н-гептана в этилацетате (100/0 до 0/100) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого осадка. MS (m/z): 206.06 [M+H]+.
ПО данным ЖХ-МС, полученное вещество содержало некоторое количество 2-метилбензо[d]тиазол-5-ола в виде примеси.
Промежуточное соединение A31
4-хлор-2-циклобутил-5-метил-фенол
Figure 00000109
Стадия 1: 1-(5-хлор-2-метокси-4-метил-фенил)-циклобутанол
Figure 00000110
К раствору 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метил-бензола (1 г), Промежуточное соединение A19, Стадия 2, в безводном ТГФ (20 мл) добавили по каплям изопропилмагния хлорид (2M в ТГФ, 2.12 мл) при -40 °C в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при -40 °C в течение 1 ч. Затем раствор циклобутанона (298 мг) в безводном ТГФ (3 мл) добавили по каплям в реакционную смесь при -40 °C и перемешивание продолжили при 25 °C в течение 11 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои высушили над Na2SO4, отфильтровали, и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (градиент 5-15% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (431 мг), в виде бесцветной жидкости. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.55-1.66 (1H, m), 1.96-2.06 (1H, m), 2.31-2.41 (5H, m) , 2.43-2.48 (2H, m) 3.48 (1H, s), 3.85 (3H, s), 6.75 (1H, s), 7.23 (1H, s).
Стадия 2: 1-хлор-5-циклобутил-4-метокси-2-метил-бензол
Figure 00000111
К смеси 1-(5-хлор-2-метокси-4-метил-фенил)-циклобутанола (428 мг) и триэтилсилана (0.362 мл) в безводном ДХМ (20 мл) при -78 °C в атмосфере аргона добавили по каплям эфират трехфтористого бора (0.237 мл) и реакционной смеси дали нагреться -40 °C в течение 3 часов. Перемешивание продолжили при -40 °C в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь затем влили в 10% водный раствор KHCO3 (30 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x30 мл). Объединенные органические слои высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0-5% этилацетат в гексанах) с получением соединения, указанного в заголовке (370 мг), в виде бесцветной жидкости. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.78-1.81 (1H, m), 1.91-2.06 (3H, m), 2.24-2.32 (5H, m) , 3.62-3.75 (1H, m), 3.38 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.12 (1H, s).
Стадия 3: 4-хлор-2-циклобутил-5-метил-фенол
Figure 00000112
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением A19, Стадия 3, из 4-хлор-2-циклобутил-5-метил-фенола посредством обработки BBr3 в ДХМ в виде коричневого осадка (327 мг). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.82-1.89 (1H, m), 1.98-2.16 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2.31-2.42 (2H, m) 3.53-3.59 (1H, m), 4.50 (1H, s), 6.61 (1H, s), 7.09 (1H, s).
Промежуточное соединение A34
4-(трет-бутил)-2-хлор-5-гидроксибензонитрил
Figure 00000113
Стадия 1: 5-бромо-2-(трет-бутил)-4-хлорфенол
Figure 00000114
К раствору 3-бромо-4-хлорфенола (2.0 г, CAS: 13659-24-0) в уксусной кислоте (6.0 мл) добавили трет-бутанол (1.07 г, 1.36 мл) с последующей серной кислотой (946 мг, 517 мкл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь нагревали до 70°C в течение 80 часов. Дополнительное количество трет-бутанола (715 мг, 905 мкл) и серной кислоты (756 мг, 413 мкл) добавили и смесь нагревали до 90°C в течение дополнительных 24 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и затем влили в воду со льдом. Водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали. Оставшийся трет-бутанол удалили эвапорацией из толуола (200 мл) досуха. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (0% до 20% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневой жидкости (506 мг, 19%). MS (ESI): m/z = 263.1 [M-H]-.
Стадия 2: 4-(трет-бутил)-2-хлор-5-гидроксибензонитрил
Figure 00000115
5-бромо-2-(трет-бутил)-4-хлорфенол (501 мг), 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен (31.6 мг), цинк в гранулах (4.97 мг), цианид цинка (123 мг), ацетат цинка (14 мг), трис (дибензилиденацетон)дипалладий (0) (17.4 мг) растворили в диметилформамиде (5.0 мл) и воде (50 мкл) при комнатной температуре. Смесь затем поместили под микроволновое излучение в течение 30 минут при 180°C. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и затем влили в воду со льдом. Водный слой подкислили насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали. Оставшийся ДМФ удалили эвапорацией из толуола (150 мл) досуха. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (0% до 20% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого осадка (71 мг, 18%). MS (ESI): m/z = 208.1 [M-H]-.
Промежуточное соединение A35
5-трет-бутил-2-хлор-4-гидрокси-бензонитрил
Figure 00000116
Стадия 1: 4-бромо-2-трет-бутил-5-хлор-фенол
Figure 00000117
В закрываемую пробирку, содержащую 4-бромо-3-хлорфенол (23 г, 111 ммоль) добавили уксусную кислоту (115 мл), tBuOH (48 мл, 499 ммоль), и серную кислоту (30 мл, 333 ммоль). Пробирку закрыли и нагревали до 90 °C при интенсивном перемешивании. Через 18 ч добавили дополнительную порцию tBuOH (48 мл, 499 ммоль), и серной кислоты (30 мл, 333 ммоль), и нагревание продолжили при 90 °C. Через 5 ч, реакционную смесь охладили до комнатной температуры, затем разделили между этилацетатом и водой. Слои разделили, и водную фазу снова промыли этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли дважды с помощью воды, один раз солевым раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали. Получившуюся неочищенную смесь очистили на SiO2, с элюцией сначала 100% гексанами, затем поднимая до 25% этилацетата в гексанах с получением 9.76 г соединения, указанного в заголовке, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (60% чистота, по данным ЯМР).
Стадия 2: 5-трет-бутил-2-хлор-4-гидрокси-бензонитрил
Figure 00000118
К 4-бромо-2-трет-бутил-5-хлор-фенолу (9.76 г, 60% чистота, 22.2 ммоль) добавили ДМФ (80 мл), затем CuCN (4 г, 44.7 ммоль). Получившуюся смесь нагрели до 170 °C в течение 8 ч. После завершения реакции реакционную смесь охладили, затем разделили между этилацетатом и водой. Получившуюся суспензию отфильтровали через целит и промыли этилацетатом. Слои разделили, и водную фазу снова промыли этилацетатом. Объединенные органические фазы промыли водой, солевым раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали. Получившуюся неочищенную смесь очистили на SiO2, с элюцией 0-60% этилацетатом в гексанах с получением 2.59 г соединения, указанного в заголовке, (56% выход).
Промежуточное соединение A36
5-трет-бутил-2-фтор-4-гидрокси-бензонитрил
Figure 00000119
Стадия 1: 2-трет-бутил-4-хлор-5-фтор-фенол
Figure 00000120
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением A35, Стадия 1, из 4-хлор-3-фторфенола (5 г) и получили (4.4 г, 64%).
Стадия 2: 5-трет-бутил-2-фтор-4-гидрокси-бензонитрил
Figure 00000121
К 2-трет-бутил-4-хлор-5-фтор-фенолу (108 мг, 0.53 ммоль) добавили диоксан/воду (1:1, 2 мл), ацетат калия (10 мг, 0.11 ммоль), и K4[Fe(CN)6]•3H2O (113 мг, 0.27 ммоль). Газообразный азот барботировали через смесь в течение 20 минут. 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (11 мг, 0.027 ммоль) и [(2-ди-трет-бутилфосфино-2,4,6-triisopropyl-1,1-бифенил)-2-(2-амино-1,1-бифенил)]палладия (II) метансульфонат (21 мг, 0.027 ммоль) добавили и смесь нагрели до 100 °C в течение 3 ч. После завершения реакции, смесь охладили, затем разделили между этилацетатом и солевым раствором. Получившуюся суспензию отфильтровали через целит и промыли этилацетатом. Слои разделили, органические фазы промыли дважды солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали. Получившуюся неочищенную смесь очистили на SiO2 с элюцией 0-100% этилацетатом в гексанах) с получением 61.3 мг соединения, указанного в заголовке, (60% выход).
Промежуточные соединения B
Промежуточное соединение B1:
4-хлор-5-метил-2-фенилфенол
Figure 00000122
Стадия 1: 5-хлор-2-метокси-4-метиланилин
Figure 00000123
К раствору 1-хлор-4-метокси-2-метил-5-нитробензола (0.15 г, полученного как описано в WO2011/141716) в ТГФ (0.22 мл) добавили Fe(acac)3 (52.6 мг, CAS: 14024-18-1) и 1,1,3,3-тетраметилдисилоксан (300 мг, CAS: 3277-26-7) и реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в закрытой пробирке в течение 15 часов. Реакционной смеси дали остыть до КТ, обработали EtOAc (5 мл) и экстрагировали водным раствором 25% HCl (2 мл). Водный слой экстрагировали еще раз с помощью EtOAc (5 мл). Водный слой затем довели до приблизительно pH 8 - 9 с использованием твердого NaHCO3 и затем экстрагировали три раза EtOAc. Объединенные органические слои высушили над MgSO4, отфильтровали и эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого осадка (0.1 г; 78%). MS (ESI): m/z = 172.4 [M+H]+.
Стадия 2: 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метилбензол
Figure 00000124
К конц. водной HCl (127 мкл) при 0°C добавили NaNO2 (57.5 мг, CAS: 7632-00-0). К этой смеси добавили по каплям в течение 7 минут раствор 5-хлор-2-метокси-4-метиланилина (0.13 г) в AcOH (1.5 мл) и получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Эту смесь добавили по каплям с помощью шприца к перемешанному раствору KI (377 мг, CAS: 7681-11-0) в 48% водном HBr (2 мл) при комнатной температуре. Коричневую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь влили в 2M водный раствор Na2CO3 и EtOAc и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью EtOAc. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали и эвапорировали. Остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле на 10 г колонке с использованием системы ЖХСД (ISCO) при градиенте н-гептана в EtOAc (100/0 до 50/50) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого осадка (0.134 г; 63%). MS (EI): m/z = 282 [M].
Стадия 3: 4-хлор-2-йод-5-метилфенол
Figure 00000125
К раствору 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метилбензола (1.13 г) в ДХМ (20 мл) добавили по каплям при 0°C трибромборан 1M в ДХМ (4.2 мл, CAS: 10294-33-4) в течение 15 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь влили в H2O (60 мл) и ДХМ (60 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали второй раз с помощью ДХМ (60 мл). Органические слои промыли солевым раствором (60 мл), высушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого осадка (1.023 г, 95%). MS (ESI): m/z = 266.907 [M-H]-.
Стадия 4: 4-хлор-5-метил-2-фенилфенол
Figure 00000126
К раствору 4-хлор-2-йод-5-метилфенола (100 мг) в DME (2 мл) добавили фенилбороновую кислоту (45.4 мг, CAS: 98-80-6) и 2M водный Na2CO3 (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут в атмосфере аргона. Ацетат Pd(II) (4.18 мг, CAS: 3375-31-3) и трифенилфосфин (9.77 мг, CAS: 603-35-0) добавили. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 90°C. Реакционную смесь влили в 10% водный раствор NaHCO3 (30 мл) и EtOAc (30 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью EtOAc (30 мл). Органические слои промыли солевым раствором (30 мл), высушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Соединение очистили с помощью хроматографии на силикагеле на 20 г колонке с использованием системы ЖХСД (Flashmaster) с элюцией при градиенте н-гептана в EtOAc (100/0 до 70/40) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого масла (0.077 г, 95%). MS (EI): m/z = 218 [M]+.
Следующие промежуточные соединения получили по аналогии с Промежуточным соединением B1, Стадия 4, из 4-хлор-2-йод-5-метилфенола (промежуточное соединение B1, Стадия 3) и соответствующей арилбороновой кислоты или арилбороланового структурного элемента, как показано в следующей Таблице:
Промежуточное соединение Систематическое название Структурный элемент/промежуточное соединение MS, m/z
B2 4-хлор-2-(2-хлорфенил)-5-метилфенол
Figure 00000127
 2-хлорфенилбороновая кислота
CAS: 3900-89-8		 MS (EI): 252.0 [M]+
B3 4-хлор-2-(3-хлорфенил)-5-метилфенол
Figure 00000128
 3-хлорфенилбороновая кислота
CAS: 63503-60-6		 MS (ESI):
251.003 [M-H]-
B4 4-хлор-2-(4-хлорфенил)-5-метилфенол
Figure 00000129
 4-хлорфенилбороновая кислота
CAS: 1679-18-1		 MS (ESI):
251.003 [M-H]-
B5 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)бензонитрил
Figure 00000130
 3-цианофенилбороновая кислота
CAS: 150255-96-2		 MS (ESI):
242.048 [M-H]-
B6 4-хлор-5-метил-2-(3-метилсульфонилфенил)фенол
Figure 00000131
 3-(метилсульфонил)фенил-бороновая кислота
CAS: 373384-18-0		 MS (ESI):
295.020 [M-H]-
B7 4-хлор-5-метил-2-(2-метилсульфонилфенил)фенол
Figure 00000132
 2-(метилсульфонил)фенил-бороновая кислота
CAS: 330804-03-0		 MS (EI): 296.0 [M]+
B8 [3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)фенил]-пиперидин-1-илметанон
Figure 00000133
 3-(пиперидин-1-карбонил)фенилбороновая кислота
CAS: 850568-34-2		 MS (ESI):
330.127 [M+H]+
B9 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-N-циклогексилбензамид
Figure 00000134
 3-(циклогексилкарбамоил)-фенилбороновая кислота
CAS: 850567-25-8		 MS (ESI):
344.143 [M+H]+
B10 [3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)фенил]-морфолин-4-илметанон
Figure 00000135
 3-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновая кислота
CAS: 723281-55-8		 MS (ESI):
332.104 [M+H]+
B11 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)бензамид
Figure 00000136
 3-карбамоилфенилбороновая кислота
CAS: 351422-73-6		 MS (ESI):
260.047 [M-H]-
B12 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-N,N-диметилбензамид
Figure 00000137
 3-(диметилкарбамоил)-фенилбороновая кислота
CAS: 373384-14-6		 MS (ESI):
290.095 [M+H]+
B13 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-N-фенилбензамид
Figure 00000138
 3-(фенилкарбамоил)-фенилбороновая кислота
CAS: 397843-71-9		 MS (ESI):
338.09 [M+H]+
B14 3-хлор-5-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)бензамид
Figure 00000139
 3-карбамоил-5-хлорфенилбороновая кислота
CAS: 957120-53-5		 MS (ESI):
294.01 [M-H]-
B15 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-N-циклопропил-4-фторбензамид
Figure 00000140
 5-(циклопропилкарбамоил)-2-фторфенилбороновая кислота
CAS: 874289-54-0		 MS (ESI):
320.08 [M+H]+
B17 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид
Figure 00000141
 N-(2-метоксиэтил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид (
CAS: 1073353-64-6		 MS (ESI):
320.11 [M+H]+
B18 4-хлор-2-(2-хлорпиридин-3-ил)-5-метилфенол
Figure 00000142
 2-хлорпиридин-3-илбороновая кислота
CAS: 381248-04-0		 MS (ESI):
254.01 [M+H]+
B19 4-хлор-2-(6-хлорпиридин-2-ил)-5-метилфенол
Figure 00000143
 6-хлорпиридин-2-бороновой кислоты пинаколовый эфир
CAS: 652148-92-0		 MS (ESI):
224.998 [M+H]+
B20 5-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)пиридин-3-карбоксамид
Figure 00000144
 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)никотинамид
CAS: 1169402-51-0		 MS (ESI):
263.06 [M+H]+
B21 4-хлор-2-(6-метоксипиридин-2-ил)-5-метилфенол
Figure 00000145
 6-метоксипиридин-2-илбороновая кислота
CAS: 372963-51-4		 MS (ESI):
250.06 [M+H]+
B36 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)-N-(2-гидроксиэтил)бензамид
Figure 00000146
 N-(2-гидроксиэтил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид
CAS: 943911-66-8		 MS (ESI):
306.1 [M+H]+
B38 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)-4-фтор-N,N-диметил-бензамид
Figure 00000147
 5-(диметилкарбамоил)-2-фторфенилбороновая кислота
CAS: 874289-46-0		 MS (ESI):
308.1 [M+H]+.
B40 [3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)-4-фтор-фенил]-морфолино-метанон
Figure 00000148
 2-фтор-5-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновая кислота
CAS: 1072951-41-7		 MS (ESI):
350.1 [M+H]+
B42 Метил 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)бензоат
Figure 00000149
 3-(метоксикарбонил)-фенилбороновая кислота
CAS: 99769-19-4		 MS (ESI):
275.2 [M-H]-
B44 Метил 3-[[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)бензоил]амино]пропаноат
Figure 00000150
 3-(3-метокси-3-оксопропилкарбамоил)-фенилбороновая кислота
CAS: 957034-72-9		 MS (ESI):
348.2 [M+H]+
B46 Этил 2-[[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)бензоил]амино]ацетат
Figure 00000151
 3-(2-этокси-2-оксоэтилкарбамоил)фенилбороновая кислота
CAS: 1072945-97-1		 MS (ESI):
348.1 [M+H]+
B49 Метил 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)-4-метил-бензоат
Figure 00000152
 5-(метоксикарбонил)-2-метилфенилбороновая кислота
CAS: 876189-18-3		 MS (ESI):
289.2 [M-H]-
B52 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)-4-(трифторметокси)бензамид
Figure 00000153
 5-карбамоил-2-(трифторметокси)фенил-бороновая кислота
eMolecules #BB-4033		 MS (ESI):
346.1 [M+H]+
B53 4-хлор-2-(2-метокси-3-пиридил)-5-метил-фенол
Figure 00000154
 2-метоксипиридин-3-илбороновая кислота
CAS: 163105-90-6		 MS (ESI):
250.1 [M+H]+
Промежуточное соединение B16:
6-гидрокси-бифенил-3-карбонитрил
Figure 00000155
Стадия 1: 4-гидрокси-3-йод-бензонитрил
Figure 00000156
К раствору 4-гидрокси-бензонитрила (5 г, CAS: 767-00-0) в NH4OH (225 мл) добавили раствор KI (34.14 г, CAS: 7681-11-0) и I2 (10.65 г, CAS: 7553-56-2) в H2O (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат эвапорировали. Остаток растворили в ДХМ (250 мл) и промыли с помощью H2O (2x150 мл), насыщенным водным раствором NaS2O3 (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органический слой высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (8.44 г, 82%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
LC-MS: (ESI): m/z = 244.0 [M-H]- .
Стадия 2: 6-гидрокси-бифенил-3-карбонитрил
Figure 00000157
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B1, Стадия 4, из 4-гидрокси-3-йод-бензонитрила и фенилбороновой кислоты (CAS: 98-80-6) в виде бесцветного осадка (0.580 г, 73%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5.72 (1H, s), 7.03-7.07 (1H, d, J = 4), 7.40-7.42 (2H, d, J = 8), 7.44-7.56 (5H, m).
Промежуточное соединение B26:
4-хлор-5-метил-2-оксазол-5-ил-фенол
Figure 00000158
Стадия 1: 5-хлор-2-метокси-4-метил-бензальдегид
Figure 00000159
К раствору 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метилбензола (1.0 г, промежуточное соединение B1, Стадия 2) в безводном ТГФ (25 мл) добавили n-BuLi (1.7 мл, 2.5M раствор в гексане) по каплям при -78 °C в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при -78 °C в течение 2 часов. Затем, ДМФ (0.329 мл), растворенный в безводном ТГФ (2 мл), добавили по каплям в реакционную смесь при -78 °C, и раствор перемешивали при -78°C в течение 2 часов. Реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (50 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого осадка (0.685 г, 76%). Rf = 0.6 (10% EtOAc/гексан).
Стадия 2: 5-(5-хлор-2-метокси-4-метил-фенил)-оксазол
Figure 00000160
К перемешанному раствору 5-хлор-2-метокси-4-метил-бензальдегида (500 мг) в MeOH (20 мл) добавили тозилметилизоцианид (582 мг, CAS: 36635-61-7), с последующим K2CO3 (561 мг), и получившуюся смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем MeOH эвапорировали и остаток очистили с помощью флеш-хроматографии через силикагель (5-10% EtOAc/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде серо-белого осадка (294 мг, 49%). MS (ESI): m/z = 224.0 [M+H]+.
Стадия 3: 4-хлор-5-метил-2-оксазол-5-ил-фенол
Figure 00000161
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B1, Стадия 3, из 5-(5-хлор-2-метокси-4-метил-фенил)-оксазола (292 мг) в виде коричневого осадка (0.266 г, 97%). MS (ESI): m/z = 210.2 [M+H]+.
Промежуточное соединение B30:
4-хлор-5-метил-2-(2-метил-2H-пиразол-3-ил)-фенол
Figure 00000162
Стадия 1: 5-(5-хлор-2-метокси-4-метил-фенил)-1-метил-1 H -пиразол
Figure 00000163
К смеси 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метил-бензола (500 мг, промежуточное соединение B1, Стадия 2), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (442 мг, CAS: 847818-74-0) и K2CO3 (733 мг) в диоксане (12 мл) и воде (4 мл) добавили PdCl2(PPh3)2-CH2Cl2 (25 мг) и реакционную смесь нагревали до 110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (50 мл), отфильтровали через целит и фильтрат эвапорировали. Получившийся остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (0-20% EtOAc/гексан) с получением 5-(5-хлор-2-метокси-4-метил-фенил)-1-метил-1H-пиразола (365 мг, 87%) в виде коричневого вязкого осадка. MS (ESI): m/z = 236.7 [M+H]+.
Стадия 2: 4-хлор-5-метил-2-(2-метил-2 H -пиразол-3-ил)-фенол
Figure 00000164
К раствору 5-(5-хлор-2-метокси-4-метил-фенил)-1-метил-1H-пиразола (355 мг в ДХМ (20 мл) при 0°C добавили BBr3 (1M раствор в ДХМ, 3 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Затем все летучие компоненты удалили под вакуумом и оставшийся остаток растворили в ДХМ (50 мл) и промыли 10% водным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Органический слой высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Получившийся неочищенный материал очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (0-30% EtOAc/гексан) с получением 4-хлор-5-метил-2-(2-метил-2H-пиразол-3-ил)-фенола (138 мг, 41%) в виде желтого осадка. MS (ESI): m/z = 223 [M+H]+.
Промежуточное соединение B31:
4-хлор-6-гидрокси-бифенил-3-карбонитрил
Figure 00000165
Способ A:
Стадия 1: 5-бромо-2-хлор-4-гидрокси-бензонитрил
Figure 00000166
К раствору 2-хлор-4-гидрокси-бензонитрила (4.0 г, CAS: 3336-16-1) в безводном ацетонитриле (80 мл) добавили TfOH (2.53 мл) по каплям при -30°C и реакционную смесь перемешивали при -30°C в течение 10 мин. Затем NBS (6.49 г) добавили и смесь перемешивали при -30°C в течение 5 мин. Реакционной смеси дали нагреться до 25°C и перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором бисульфита натрия и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и отфильтровали. Фильтрат эвапорировали при пониженном давлении и получившийся остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (2-6% EtOAc/гексан) с получением 5-бромо-2-хлор-4-гидрокси-бензонитрила (1.2 г, 20%) в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 231.6 [M+H]+.
Стадия 2: 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонитрил
Figure 00000167
К суспензии NaH (62 мг, 60% в минеральном масле) в безводном ТГФ (10 мл) при 0°C добавили раствор 5-бромо-2-хлор-4-гидрокси-бензонитрила (300 мг) в безводном ТГФ (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Затем MOM-Cl (0.147 мл) добавили по каплям и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Реакционную смесь погасили водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали при пониженном давлении. Получившийся неочищенный материал очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (0-3% EtOAc/гексан) с получением 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонитрила (315 мг, 88%) в виде серо-белого осадка. 1H-NMR (δ, CDCl3): 3.51 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.81 (s, 1H).
Стадия 3: 4-хлор-6-гидрокси-бифенил-3-карбонитрил
Figure 00000168
К смеси 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонитрила (100 мг) и фенилбороновой кислоты (132.3 мг, CAS: 98-80-6) в безводном ДМФ (50 мл) в закрытой пробирке добавили K2CO3 (149.7 мг) при 25°C и реакционную смесь продули аргоном в течение 10 мин. Затем Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 комплекс (8.85 мг) добавили и смесь снова продули аргоном в течение 10 мин и затем нагревали до 120°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охладили до 25°C и отфильтровали. Фильтрат эвапорировали при пониженном давлении и получившийся остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (5-7% EtOAc/гексан) с получением 4-хлор-6-гидрокси-бифенил-3-карбонитрила (43 мг, 44%) в виде серо-белого осадка. 1H-NMR (δ, CDCl3): 5.91 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.39 (dd, 2H), 7.44-7.56 (m, 4H).
Способ B:
Стадия 1: 5-йод-2-хлор-4-гидрокси-бензонитрил
Figure 00000169
К раствору 2-хлор-4-гидроксибензонитрила (1.18 г, CAS: 3336-16-1) в уксусной кислоте (10 мл) и ДХМ (10 мл) добавили концентрированную серную кислоты (100 мкл) и затем N-йодсукцинимид (1.66 г) за одну порцию при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь затем влили в воду со льдом и экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали. Неочищенное вещество абсорбировали на силикагеле затем очистили с помощью флеш-хроматографии (ISCO, 100 г силикагелевый картридж, градиент от 0% до 20% EtOAc в гептане). Фракции, содержащие требуемый продукт вместе с некоторым количеством ди-йодированных побочных продуктов объединили, эвапорировали и высушили в глубоком вакууме. Остаток (1.42 г) дополнительно очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (Колонка: Gemini NX 3u 50x4.6 мм; Элюент: 2% муравьиная кислота, 98% CH3CN) с получением соединения, указанного в заголовке (770 мг), в виде серо-белого осадка. MS (ESI-): m/z = 278.0 [M-H]-.
Стадия 2: 4-хлор-6-гидрокси-бифенил-3-карбонитрил
Figure 00000168
2-хлор-4-гидрокси-5-йодобензонитрил (350 мг), фенилбороновую кислоту (160 мг) и карбонат натрия (398 мг) объединили с ДМФ (13.0 мл) и водой (2.0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладиевый комплекс (II) с ДХМ (133 мг) добавили к оранжевой суспензии. Реакционную смесь три раза эвапорировали и продули аргоном и затем нагревали до 80°C в течение 3.5 часов. Смесь охладили до комнатной температуры, влили в воду со льдом и затем подкислили с помощью насыщенного раствора NH4Cl. Водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (ISCO, силикагель, 40 г картридж, 100% CH2Cl2 и затем CH2Cl2/CH3CN=96/4). Необходимые фракции объединили и эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке (150 мг), в виде серо-белого осадка.
MS (ESI-): m/z = 228.1 [M-H]-. NMR соответствует материалу, описанному выше из способа A.
Следующие промежуточные соединения получили по аналогии с Промежуточным соединением B31, либо способом A из 5-бромо-2-хлор-4-гидрокси-бензонитрила (промежуточное соединение B31, Стадия 1), или способом B из 5-йод-2-хлор-4-гидрокси-бензонитрил, и бороновокислотных предшественников, как показано в таблице ниже:
Промежуточное соединение Систематическое название Структурный элемент/промежуточное соединение MS, m/z
B32 4-хлор-4'-фтор-6-гидрокси-бифенил-3-карбонитрил
Figure 00000170
 4-фторфенилбороновая кислота
CAS: 1765-93-1
Способ A		 MS (ESI): 245.6 [M+H]+
B33 4'-хлор-5'-циано-2'-гидрокси-бифенил-3-карбоновой кислоты метиламид
Figure 00000171
 3-(N-метиламинокарбонил)фенилбороновая кислота
CAS: 832695-88-2
Способ A		 MS (ESI): 287.1 [M+H]+
B84 2-хлор-5-(2-фторфенил)-4-гидроксибензонитрил
Figure 00000172
 2-фторфенилбороновая кислота
CAS: 1993-03-9
Способ B		 MS(ESI): 248.1 [M+H]+
B85 2-хлор-5-(3-фторфенил)-4-гидроксибензонитрил
Figure 00000173
 3-фторфенилбороновая кислота
CAS: 768-35-4
Способ B		 MS(ESI): 246.1
[M-H]-
B89 2-хлор-5-(2-фтор-5-пропан-2-илоксифенил)-4-гидроксибензонитрил
Figure 00000174
 (2-фтор-5-пропан-2-илоксифенил)бороновая кислота
CAS: 849062-30-2
Способ B		 MS(ESI): 304.2
[M-H]-
Промежуточное соединение B35:
4-хлор-6-гидрокси-3'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бифенил-3-карбонитрил
Figure 00000175
Стадия 1: 3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензонитрил
Figure 00000176
К раствору 3-цианофенилбороновой кислоты (2.5 г, CAS: 150255-96-2) в безводном ТГФ (150 мл) в атмосфере азота добавили пинакол (2.95 г) и Na2SO4 (10 г) при 25°C.Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 25°C в атмосфере азота. Затем Na2SO4 отфильтровали и все летучие компоненты эвапорировали. Остаток разделили между этилацетатом и водой. Органический слой затем отделили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (4.72 г), в виде серо-белого осадка, который сразу использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной характеризации.
Стадия 2: N-гидрокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензамидин
Figure 00000177
К раствору -(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензонитрила (4.65 г) в этаноле (150 мл) добавили DIPEA (7.15 мл) и гидроксиламина гидрохлорид (3.53 г) при 25°C. Реакционную смесь затем кипятили в течение 3 ч. Все летучие компоненты эвапорировали под вакуумом и остаток разделили между этилацетатом и водой. Органический слой разделили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали с получением N-гидрокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензамидина вместе с некоторым количеством примесей (5.7 г) в виде серо-белого вязкого осадка. MS (ESI): m/z = 262.8 [M+H]+.
Стадия 3: 5-метил-3-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-[1,2,4]оксадиазол
Figure 00000178
Раствор N-гидрокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензамидина (5.7 г) в уксусном ангидриде (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Уксусный ангидрид эвапорировали и остаток разделили между водой и этилацетатом. Слой этилацетата отделили, промыли водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором и высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (0-5% EtOAc/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке (3.5 г) в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 287.0 [M+H]+.
Стадия 4: 4-хлор-6-гидрокси-3'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бифенил-3-карбонитрил
Figure 00000179
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B31, Стадия 3, из 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонитрила (промежуточное соединение B32, Стадия 2) (300 мг) и 5-метил-3-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-[1,2,4]оксадиазола (932 мг) и получили в виде серо-белого осадка (190 мг, 56%). MS (ESI): m/z = 310.2 [M-H]-.
Промежуточное соединение B37:
4-хлор-6-гидрокси-3'-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бифенил-3-карбонитрил
Figure 00000180
Стадия 1: 4'-хлор-5'-циано-2'-гидрокси-бифенил-3-карбоновой кислоты метиловый эфир
Figure 00000181
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B31, Стадия 3, из 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонитрила (промежуточное соединение B31, Стадия 2) (1.0 г) и 3-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (973 мг, CAS: 99769-19-4) и получили в виде серо-белого осадка (430 мг, 41%). MS (ESI): m/z = 286 [M-H]-.
Стадия 2: 4'-хлор-5'-циано-2'-метокси-бифенил-3-карбоновой кислоты метиловый эфир
Figure 00000182
К раствору 4'-хлор-5'-циано-2'-гидрокси-бифенил-3-карбоновой кислоты метилового эфира (650 мг) в безводном ДМФ (30 мл) добавили Cs2CO3 (1.10 г) и метилйодид (0.169 мл) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч и затем отфильтровали. Фильтрат эвапорировали при пониженном давлении и оставшийся остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (10-15% EtOAc/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке (490 мг, 71%) в виде серо-белого осадка, который использовали без дополнительной характеризации.
Стадия 3: 4'-хлор-5'-циано-2'-метокси-бифенил-3-карбоновая кислота
Figure 00000183
К раствору 4'-хлор-5'-циано-2'-метокси-бифенил-3-карбоновой кислоты метилового эфира (490 мг) в смеси ТГФ и воды (45 мл) добавили LiOH-H2O (136.6 мг) при 25°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь затем разбавили EtOAc (20 мл) и слои разделили. Водный слой подкислили посредством добавления 6 н HCl и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные экстракты промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (410 мг, 88%), в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 286.1 [M-H]-.
Стадия 4: 4'-хлор-5'-циано-2'-метокси-бифенил-3-карбоновой кислоты N'-ацетил-гидразид
Figure 00000184
К раствору 4'-хлор-5'-циано-2'-метокси-бифенил-3-карбоновой кислоты (410 мг) в безводном ДМФ (30 мл) добавили HBTU (812.1 мг) и DIPEA (0.76 мл) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и затем гидразид уксусной кислоты (211.42 мг) добавили и перемешивание продолжили в течение 16 ч. Растворитель эвапорировали и к оставшемуся остатку добавили EtOAc и воду. Органический слой разделили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (2-3% MeOH/ДХМ) с получением соединения, указанного в заголовке (470мг, 96%) в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 344.2 [M+H]+.
Стадия 5: 4-хлор-6-метокси-3'-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бифенил-3-карбонитрил
Figure 00000185
Раствор 4'-хлор-5'-циано-2'-метокси-бифенил-3-карбоновой кислоты N'-ацетил-гидразида (400 мг) в POCl3(10 мл) нагрели до 110°C в течение 6 ч. Реакционную смесь затем охладили до 25°C и все летучие компоненты удалили при пониженном давлении. К оставшемуся остатку добавили насыщенный раствор NaHCO3 (15 мл) и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (10-15% EtOAc/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке (130 мг, 34%), в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 326.2 [M+H]+.
Стадия 6: 4-хлор-6-гидрокси-3'-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бифенил-3-карбонитрил
Figure 00000186
К раствору 4-хлор-6-метокси-3'-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бифенил-3-карбонитрила (110 мг) в безводном ДХМ (10 мл) добавили BBr3 (0.4 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 28 ч. Снова добавили BBr3 (0.5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 16 ч. Все летучие компоненты удалили при пониженном давлении и остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (30-45% EtOAc/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке (80 мг, 76%), в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 310.2 [M-H]-.
Промежуточное соединение B39:
3-(4-хлор-5-циано-2-гидрокси-фенил)-N,N-диметил-бензамид
Figure 00000187
Стадия 1: 3-[4-хлор-5-циано-2-(метоксиметокси)фенил]-N,N-диметил-бензамид
Figure 00000188
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B31, Стадия 3, из 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонитрила (промежуточное соединение B31, Стадия 2) (48.9 мг) и 3-(диметилкарбамоил)фенилбороновой кислоты (40.9 мг, CAS: 373384-14-6) и получили в виде светло-желтой смолы (43 мг, 71%). MS (ESI): m/z = 698.3 [2M+H]+.
Стадия 2: 3-(4-хлор-5-циано-2-гидрокси-фенил)-N,N-диметил-бензамид
Figure 00000189
К раствору 3-[4-хлор-5-циано-2-(метоксиметокси)фенил]-N,N-диметил-бензамида (40.0 мг) в диоксане (1 мл) добавили по каплям 4 н HCl в диоксане (150 мкл) при 0°C. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Дополнительно 4 н HCl в диоксане (100 мкл) добавили, и получившуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь сконцентрировали досуха и затем совместно эвапорировали из ДХМ три раза. Получившийся серо-белый осадок (34 мг, 97%) использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки. MS (ESI): m/z = 301.1 [M+H]+.
Промежуточное соединение B41:
2-хлор-4-гидрокси-5-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]бензонитрил
Figure 00000190
Стадия 1: 2-хлор-4-(метоксиметокси)-5-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]бензонитрил
Figure 00000191
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B31, Стадия 3, из 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонитрила (промежуточное соединение B31, Стадия 2) (50.0 мг) и 3-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновой кислоты (51.0 мг, CAS: 723281-55-8) и получили в виде белого осадка (53 мг, 76%). MS (ESI): m/z = 387.2 [M+H]+.
Стадия 2: 2-хлор-4-гидрокси-5-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]бензонитрил
Figure 00000192
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B39, Стадия 2, из 2-хлор-4-(метоксиметокси)-5-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]бензонитрила (49.9 мг) и получили в виде серо-белого осадка (44 мг, 99%). MS (ESI): m/z = 343.1 [M+H]+.
Промежуточное соединение B54:
2-хлор-4-гидрокси-5-(2-метокси-3-пиридил)бензонитрил
Figure 00000193
Стадия 1: 2-хлор-4-(метоксиметокси)-5-(2-метокси-3-пиридил)бензонитрил
Figure 00000194
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B31, Стадия 3, из 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонитрила (промежуточное соединение B31, Стадия 2) (50.0 мг) и 2-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты (33.2 мг, eMolecules #BB-4033) и получили в виде белого осадка (43 мг, 78%). MS (ESI): m/z = 305.1 [M+H]+.
Стадия 2: 2-хлор-4-гидрокси-5-(2-метокси-3-пиридил)бензонитрил
Figure 00000195
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B39, Стадия 2, из 2-хлор-4-(метоксиметокси)-5-(2-метокси-3-пиридил)бензонитрила (41.1 мг) и получили в виде серо-белого осадка (35.2 мг, 100%). MS (ESI): m/z = 261.1 [M+H]+.
Промежуточное соединение B58
4-хлор-2-[2-фтор-5-(2-метилпропокси)фенил]-5-метилфенол
Figure 00000196
4-хлор-2-йод-5-метилфенол (промежуточное соединение B1, Стадия 3, (80 мг), (2-фтор-5-изобутоксифенил)бороновую кислоту (75.8 мг, CAS: 1217500-65-6) и карбонат натрия (94.7 мг) объединили с ДМФ (5.0 мл) и водой (0.85 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладиевый (II) комплекс с дихлорметаном (31.6 мг, CAS: 95464-05-4) добавили в оранжевую суспензию. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 3 часов и затем охладили и хранили при комнатной температуре в течение 64 часов. Реакционную смесь влили в воду со льдом и подкислили насыщенным раствором NH4Cl. Водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали досуха. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (0% до 50% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтой жидкости (62 мг, 65%). MS (ESI): m/z = 307.3 [M-H]-.
Следующие промежуточные соединения получили по аналогии с Промежуточным соединением B58 из 4-хлор-2-йод-5-метилфенола (промежуточное соединение B1, Стадия 3) и соответствующих структурных элементов, указанных в таблице далее:
Промежуточное соединение Систематическое название Структурный элемент/промежуточное соединение MS, m/z
B55 4-хлор-2-(5-этокси-2-фторфенил)-5-метилфенол
Figure 00000197
 5-этокси-2-фторфенилбороновая кислота
CAS: 900174-60-9		 MS (ESI): 279.2
[M-H]-
B56 4-хлор-2-(2-метоксифенил)-5-метилфенол
Figure 00000198
 (2-метоксифенил)бороновая кислота
CAS: 5720-06-9		 MS (ESI): 249.2
[M+H]+
B57 4-хлор-2-(2-фтор-5-пропан-2-илоксифенил)-5-метилфенол
Figure 00000199
 (2-фтор-5-изопропоксифенил)бороновая кислота
CAS: 849062-30-2		 MS (ESI): 293.2
[M-H]-
B59 4-хлор-2-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-5-метилфенол
Figure 00000200
 (2-метокси-5-(трифторметил)фенил)бороновая кислота
CAS: 240139-82-6)		 MS (ESI): 315.2
[M-H]-
B60 4-хлор-2-(2-метокси-5-пропан-2-илфенил)-5-метилфенол
Figure 00000201
 (5-изопропил-2-метоксифенил)бороновая кислота
CAS: 216393-63-4)		 MS (ESI): 289.3
[M-H]-
Промежуточное соединение B61
2-хлор-5-[2-фтор-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]-4-гидроксибензонитрил
Figure 00000202
Стадия 1: 2-хлор-5-[2-фтор-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]-4-(метоксиметокси)бензонитрил
Figure 00000203
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B58 из 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонитрила (промежуточное соединение B32, Стадия 2) (100 мг) и (2-фтор-5-(морфолин-4-карбонил)фенил)бороновой кислоты (110 мг, CAS: 1072951-41-7) и получили в виде светло-желтой пены (24 мг, 15%). MS (ESI): m/z = 405.2 [M+H]+.
Стадия 2: 2-хлор-5-[2-фтор-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]-4-гидроксибензонитрил
Figure 00000204
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B39, Стадия 2 из 2-хлор-5-[2-фтор-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]-4-(метоксиметокси)бензонитрила (29 мг) и получили в виде серо-белого осадка (14 мг, 54%). MS (ESI): m/z = 361.1 [M+H]+.
Промежуточное соединение B63
3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)- N -циклопропил-4-фтор- N -метилбензамид
Figure 00000205
Стадия 1: 3-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)- N -циклопропил-4-фторбензамид
Figure 00000206
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B58, из 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метилбензола (промежуточное соединение B1, Стадия 2) (265 мг) и (5-(циклопропилкарбамоил)-2-фторфенил)бороновой кислоты (251 мг, CAS: 874289-54-0) и получили в виде желтого осадка (163 мг, 52%). MS (ESI): m/z = 334.1 [M+H]+.
Стадия 2: 3-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)- N -циклопропил-4-фтор- N -метилбензамид
Figure 00000207
Гидрид натрия, 60% дисперсию в минеральном масле (37.9 мг) добавили в раствор 3-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-N-циклопропил-4-фторбензамида (158 мг) в ДМФ (4.0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Затем йодометан (87.3 мг) добавили по каплям в течение периода в 2 минуты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь затем влили в воду со льдом. Водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали досуха. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (0% до 50% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (154 мг, 93%). MS (ESI): m/z = 348.2 [M+H]+.
Стадия 3: 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)- N -циклопропил-4-фтор- N -метилбензамид
Figure 00000208
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B1, Стадия 3, из 3-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-N-циклопропил-4-фтор-N-метилбензамида (151 мг) и получили в виде серо-белой пены (157 мг, 98%). MS (ESI): m/z = 334.1 [M+H]+.
Промежуточное соединение B62
[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторфенил]-пирролидин-1-илметанон
Figure 00000209
Стадия 1: Метил 3-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-4-фторбензоат
Figure 00000210
Метил 3-бромо-4-фторбензоат (3.75 г) растворили в циклопентилметиловом эфире (70 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем ацетат калия (6.32 г), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (5.72 г) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладиевый (II) комплекс с дихлорметаном (526 мг CAS: 95464-05-4) добавили в смесь. Реакционную смесь нагревали до 95°C в течение 4 часов и затем охладили до комнатной температуры в течение дополнительного часа. К смеси добавили раствор карбоната натрия (15%, 26.2 мл), 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метилбензол (промежуточное соединение B1, Стадия 2) (6.06 г) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладиевый (II) комплекс с ДХМ (526 мг, CAS: 95464-05-4). Смесь нагревали снова до 85°C в течение 18 часов. Затем реакционную смесь охладили до КТ и влили в воду со льдом. Водный слой экстрагировали дважды с помощью циклопентилметилового эфира. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали досуха. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (0% до 50% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого осадка (4.46 г, 67%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.43 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.85 (1H, s), 7.14-7.18 (1H, t), 7.24 (1H, s), 8.0-8.07 (2H, m).
Стадия 2: 3-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-4-фторбензойная кислота
Figure 00000211
1M раствор LiOH (2.51 мл) добавили в раствор метил 3-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-4-фторбензоата (310 мг) в ТГФ (6.0 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь влили в воду со льдом и подкислили раствором HCl 1M до pH=1. Водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали досуха с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (309 мг, 99%). MS (ESI): m/z = 293.2 [M-H]-.
Стадия 3: [3-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-4-фторфенил]-пирролидин-1-илметанон
Figure 00000212
3-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-4-фторбензойную кислоту (100 мг), пирролидин (36.2 мг, CAS: 123-75-1) и 4-метилморфолин (51.5 мг растворили в ДМФ (4.0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. 1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (97.6 мг) и 1-гидроксибензотриазола гидрат (68.8 мг) добавили в светло-желтый раствор. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 часов. Реакционную смесь влили затем в воду со льдом и подщелачили раствором 2M Na2CO3. Водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли один раз 1M раствором HCl и один раз солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали досуха. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (0% до 70% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (78 мг, 65%). MS (ESI): m/z = 348.1 [M+H]+.
Стадия 4: [3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторфенил]-пирролидин-1-илметанон
Figure 00000213
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B1, Стадия 3 из [3-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-4-фторфенил]-пирролидин-1-илметанона (74 мг) и получили в виде серо-белого осадка (83 мг, 99%). MS (ESI): m/z = 334.2 [M+H]+.
Следующие промежуточные соединения были получены по аналогии с Промежуточным соединением B62, заменой пирролидина на подходящий амино структурный элемент на Стадии 3, как показано в Таблице ниже:
Промежуточное соединение Систематическое название Структурный элемент/промежуточное соединение MS, m/z
B64 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фтор-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилбензамид
Figure 00000214
 2-(метиламино)этанол
CAS: 109-83-1		 MS (ESI): 338.1 [M+H]+
B65 4-[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторбензоил]-1-метилпиперазин-2-он
Figure 00000215
 1-метилпиперазин-2-он
CAS: 59702-07-7		 MS (ESI): 377.2 [M+H]+
B66 4-[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторбензоил]-1-метилпиперазин-2-он
Figure 00000216
 N-метилциклопентанамин
CAS: 2439-56-7		 MS (ESI): 362.2 [M+H]+
B68 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фтор-N-метил-N-(тиофен-2-илметил)бензамид
Figure 00000217
 N-метил-1-(тиофен-2-ил)метанамин
CAS: 58255-18-8		 MS (ESI): 390.1 [M+H]+
B69 [3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторфенил]-пиперидин-1-илметанон
Figure 00000218
 пиперидин
CAS: 110-89-4		 MS (ESI): 348.2 [M+H]+.
B70 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-N-(циклопропилметил)-4-фтор-N-метилбензамид
Figure 00000219
 1-циклопропил-N-метилметанамин
CAS: 18977-45-2		 MS (ESI): 348.1 [M+H]+
B71 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фтор-N-метил-N-(пиридин-2-илметил)бензамид
Figure 00000220
 N-метил-1-(пиридин-2-ил)метанамин
CAS: 21035-59-6		 MS (ESI): 385.1 [M+H]+
Промежуточное соединение B67
4-хлор-2-[2-фтор-5-(оксолан-3-илметокси)фенил]-5-метилфенол
Figure 00000221
Стадия 1: 3-[(3-бромо-4-фторфенокси)метил]оксолан
Figure 00000222
Диизопропилазодикарбоксилат (1.22 г) добавили по каплям в течение периода 5 минут в раствор 3-бромо-4-фторфенола (1.05 г, CAS: 27407-11-0), (тетрагидрофуран-3-ил)метанола (674 мг, CAS: 15833-61-1) и трифенилфосфина (1.87 г) в ТГФ (12 мл) при 0°C в атмосфере аргона. Желтый раствор нагрели до КТ и поддерживали при этой температуре в течение 4.5 часов. Реакционную смесь влили в воду со льдом и подщелачили 2M раствором NaOH до достижения pH=10. Водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали досуха. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (0% до 60% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтой жидкости (1.26 г, 79%). MS (EI): m/z = 274.0 [M]+.
Стадия 2: 2-[2-фтор-5-(оксолан-3-илметокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Figure 00000223
Смесь 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би (1,3,2-диоксаборолана) (129 мг), 3-[(3-бромо-4-фторфенокси)метил]оксолана (100 мг), ацетата калия (107 мг) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладиевый (II) комплекс дихлорметаном (14.8 мг, CAS: 95464-05-4) в 1,4-диоксане (4.0 мл) продули три раза аргоном и затем нагревали при 85°C в течение 20 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и затем влили в воду со льдом. Водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали досуха. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (0% до 20% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной жидкости (90 мг, 62%, чистота приблизит. 80%). MS (EI): m/z = 322.0 [M]+.
Стадия 3: 4-хлор-2-[2-фтор-5-(оксолан-3-илметокси)фенил]-5-метилфенол
Figure 00000224
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B58 из 4-хлор-2-йод-5-метилфенола (промежуточное соединение B1, Стадия 3) (58 мг) и 2-[2-фтор-5-(оксолан-3-илметокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (83.5 мг) и получили в виде светло-желтого масла (29 мг, 39%). MS (ESI): m/z = 337.1 [M+H]+.
Следующие промежуточные соединения были получены по аналогии с Промежуточным соединением B67, посредством замены (тетрагидрофуран-3-ил)метанола на стадии 1 на подходящий спиртовой структурный элемент, как показано в Таблице ниже:
Промежуточное соединение Систематическое название Структурный элемент/промежуточное соединение MS, m/z
B72 4-хлор-2-[2-фтор-5-(оксан-4-илметокси)фенил]-5-метилфенол
Figure 00000225
 (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол
CAS: 14774-37-9		 MS (ESI): 351.1 [M+H]+
B74 4-хлор-2-[2-фтор-5-(оксолан-2-илметокси)фенил]-5-метилфенол
Figure 00000226
 (тетрагидрофуран-2-ил)метанол
CAS: 97-99-4		 MS (ESI): 335.2
[M-H]-
Промежуточное соединение B75
2-[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторфенокси]- N , N -диметилацетамид
Figure 00000227
Стадия 1: 2-(3-бромо-4-фторфенокси)- N , N -диметилацетамид
Figure 00000228
3-бромо-4-фторфенол (500мг, CAS 27407-11-0), 2-хлор-N,N-диметилацетамид (573 мг) и карбонат калия (832 мг) объединили с ацетоном (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь нагрели до кипения в течение 18 часов и затем поддерживали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь затем влили в воду со льдом и водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали досуха. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (0% до 80% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтой жидкости (934 мг, 91%, чистота приблизит. 70%). MS (ESI): m/z = 278.1 [M+H]+.
Стадия 2: 2-[4-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]- N , N -диметилацетамид
Figure 00000229
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B67, Стадия 2 из 2-(3-бромо-4-фторфенокси)-N,N-диметилацетамида (930 мг) и получили в виде бесцветного масла (188 мг, 18%, чистота 70%). MS (ESI): m/z = 324.2 [M+H]+.
Стадия 3: 2-[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторфенокси]- N , N -диметилацетамид
Figure 00000230
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B58 из 4-хлор-2-йод-5-метилфенола (промежуточное соединение B1, Стадия 3) (108 мг) и 2-[4-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-N,N-диметилацетамида (186 мг, чистота 70%) и получили в виде светло-коричневой пены (63 мг, 46%). MS (ESI): m/z = 338.1 [M+H]+.
Промежуточное соединение B73
3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фтор- N -(2-метоксиэтил)- N -метилбензамид
Figure 00000231
Стадия 1: 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторбензойная кислота
Figure 00000232
3-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-4-фторбензойную кислоту (промежуточное соединение B62, Стадия 2) (145 мг объединили дихлорметаном (5.0 мл) при 0°C в атмосфере аргона. Затем 1M раствор трехфтористого бора в дихлорметане (1.23 мл) добавили по каплям в течение периода 2 минуты. Получившийся желтый раствор затем поддерживали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь влили затем в воду со льдом и водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали досуха с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого осадка (146 мг, 100%). MS (ESI): m/z = 559.2 [2M-H]-.
Стадия 2: 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фтор- N -(2-метоксиэтил)- N -метилбензамид
Figure 00000233
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B62, Стадия 3 из 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторбензойной кислоты (50 мг) с использованием 2-метокси-N-метилэтанамина (24 мг, CAS: 38256-93-8) вместо пирролидина и получили в виде белой пены (40 мг, 63%). MS (ESI): m/z = 352.1 [M+H]+.
Промежуточное соединение B76
1-[[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторфенил]метил]-4-метилпиперазин-2,5-дион
Figure 00000234
Стадия 1: 2-бромо-4-(бромометил)-1-фторбензол
Figure 00000235
Тетрабромметан (7.28 г) добавили в раствор (3-бромо-4-фторфенил)метанола (3.0 г, CAS: 77771-03-0) в ТГФ (50 мл) при 0°C в атмосфере аргона. Затем раствор трифенилфосфина (5.76 г) в ТГФ (30 мл) добавили по каплям в течение периода 40 минут. Смесь нагрели до КТ и поддерживали при этой температуре в течение 65 часов. Реакционную смесь влили затем в воду со льдом и экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали досуха. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (0% до 10% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтой жидкости (5.10 г, 95%, чистота 70%). MS (EI): m/z = 267.9 [M]+.
Стадия 2: 1-[(3-бромо-4-фторфенил)метил]-4-метилпиперазин-2,5-дион
Figure 00000236
1-Метилпиперазин-2,5-дион (150 мг, CAS: 5625-52-5) растворили в ДМФ (5.0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь охладили до 0°C и 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (103 мг) добавили за одну порцию. Суспензию перемешивали при 0°C в течение 10 минут и затем нагрели до КТ в течение 45 минут. Затем 2-бромо-4-(бромометил)-1-фторбензол (627 мг) добавили по каплям в течение периода 5 минут. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь влили затем в воду со льдом и водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали досуха. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (0% до 10% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в заголовке в виде светло-коричневой смолы (121 мг, 32%). MS (ESI): m/z = 315.0 [M+H]+.
Стадия 3: 1-[[4-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]-4-метилпиперазин-2,5-дион
Figure 00000237
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B67, Стадия 2, из 1-[(3-бромо-4-фторфенил)метил]-4-метилпиперазин-2,5-диона (120 мг) и получили в виде светло-коричневой смолы (102 мг, 52%, чистота 70%). MS (ESI): m/z = 363.2 [M+H]+.
Стадия 4: 1-[[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторфенил]метил]-4-метилпиперазин-2,5-дион
Figure 00000238
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B58 из 4-хлор-2-йод-5-метилфенола (промежуточное соединение B1, Стадия 3) (52 мг) и 1-[[4-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]-4-метилпиперазин-2,5-диона (100 мг, чистота ~70%) и получили в виде светло-коричневой пены (28 мг, 37%). MS (ESI): m/z = 377.1 [M+H]+.
Следующие промежуточные соединения были получены по аналогии с Промежуточным соединением B76, посредством замены 1-метилпиперазин-2,5-диона на Стадии 2 на подходящий амидный структурный элемент, как показано в Таблице ниже:
Промежуточное соединение Систематическое название Структурный элемент/промежуточное соединение MS, m/z
B81 1-[[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторфенил]метил]пирролидин-2-он
Figure 00000239
 пирролидин-2-он
CAS: 616-45-5		 MS (ESI): 334.0
[M+H]+
B82 3-[[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторфенил]метил]-1,3-оксазолидин-2-он
Figure 00000240
 оксазолидин-2-он
CAS: 497-25-6		 MS (ESI): 334.1
[M-H]-
Промежуточное соединение B78
N -[[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторфенил]метил]-2-метокси- N -метилацетамид
Figure 00000241
Стадия 1: N -[(3-бромо-4-фторфенил)метил]-2-метоксиацетамид
Figure 00000242
2-метоксиуксусную кислоту (165 мг, CAS: 625-45-6), (3-бромо-4-фторфенил)-метанамина гидрохлорид (529 мг, CAS: 202865-68-7) и 4-метилморфолин (741 мг) растворили в ДМФ (6.0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. 1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (527 мг) и 1-гидроксибензотриазола гидрат (371 мг) добавили к светло-желтому раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь влили затем в воду со льдом и подщелачили раствором 2M Na2CO3. Водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали досуха. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (0% до 80% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (503 мг, 98%). MS (ESI): m/z = 278.0 [M+H]+.
Стадия 2: N -[(3-бромо-4-фторфенил)метил]-2-метокси- N -метилацетамид
Figure 00000243
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B63, Стадия 2, из N-[(3-бромо-4-фторфенил)метил]-2-метоксиацетамида (290 мг) и получили в виде бесцветной жидкости (198 мг, 62%). MS (ESI): m/z = 290.0 [M+H]+.
Стадия 3: N -[[4-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]-2-метокси- N -метилацетамид
Figure 00000244
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B67, Стадия 2, из N-[(3-бромо-4-фторфенил)метил]-2-метокси-N-метилацетамида (199 мг) и получили в виде светло-желтой жидкости (262 мг, 57%, чистота ~50%). MS (ESI): m/z = 338.2 [M+H]+.
Стадия 4: N -[[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторфенил]метил]-2-метокси- N -метилацетамид
Figure 00000245
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B58 из 4-хлор-2-йод-5-метилфенола (промежуточное соединение B1, Стадия 3) (102 мг) и N-[[4-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]-2-метокси-N-метилацетамида (256 мг, чистота ~50%) и получили в виде желтой смолы (106 мг, 64%, чистота ~80%). MS (ESI): m/z = 352.1 [M+H]+.
Следующие промежуточные соединения были получены по аналогии с Промежуточным соединением B78, посредством замены 2-метоксиуксусной кислоты на Стадии 1 на подходящий карбоновокислотный структурный элемент, как показано в Таблице ниже:
Промежуточное соединение Систематическое название Структурный элемент/промежуточное соединение MS, m/z
B80 N-[[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторфенил]метил]-N-метилциклопропанкарбоксамид
Figure 00000246
 Циклопропанкарбоновая кислота
CAS: 1759-53-1		 MS (ESI): 348.1 [M+H]+
Промежуточное соединение B79
N -[[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторфенил]метил]циклопропан-карбоксамид
Figure 00000247
Стадия 1: N -[(3-бромо-4-фторфенил)метил]циклопропанкарбоксамид
Figure 00000248
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B78, Стадия 1, из циклопропанкарбоновой кислоты (127 мг, CAS: 1759-53-1) и получили в виде белого порошка (444 мг, 100%). MS (ESI): m/z = 272.0 [M+H]+.
Стадия 2: N -[[4-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]-циклопропанкарбоксамид
Figure 00000249
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B67, Стадия 2, из N-[(3-бромо-4-фторфенил)метил]циклопропанкарбоксамида (217 мг) и получили в виде светло-желтого масла (257 мг, 61%, чистота ~60%). MS (ESI): m/z = 320.2 [M+H]+.
Стадия 3: N -[[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторфенил]метил]циклопропан-карбоксамид
Figure 00000250
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B58 из 4-хлор-2-йод-5-метилфенола (промежуточное соединение B1, Стадия 3) (119 мг) и N-[[4-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]-циклопропанкарбоксамида (236 мг, чистота ~60%) и получили в виде светло-желтой пены (63 мг, 42%). MS (ESI): m/z = 334.1 [M+H]+.
Следующие промежуточные соединения были получены по аналогии с Промежуточным соединением B79, посредством замены циклопропанкарбоновой кислоты на стадии 1 на подходящий карбоновокислотный структурный элемент, как показано в Таблице ниже:
Промежуточное соединение Систематическое название Структурный элемент/промежуточное соединение MS, m/z
B83 N-[[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторфенил]метил]-2-метоксиацетамид
Figure 00000251
 2-метоксиуксусная кислота
CAS: 625-45-6		 MS (ESI): 336.1
[M-H]-
Промежуточное соединение B77
7-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-6-фтор-3-метил-1,3-бензоксазол-2-он
Figure 00000252
Стадия 1: 7-бромо-6-фтор-3 H -1,3-бензоксазол-2-он
Figure 00000253
Раствор 1,1´-карбонилдиимидазола (378 мг) в тетрагидрофуране (6.0 мл) добавили к суспензии 6-амино-2-бромо-3-фторфенола (400 мг, CAS: 1257535-00-4) в ТГФ (5.0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь влили затем в воду со льдом и водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали досуха. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (0% до 100% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевого осадка (298 мг, 65%). MS (ESI): m/z = 230.0 [M-H]-.
Стадия 2: 7-бромо-6-фтор-3-метил-1,3-бензоксазол-2-он
Figure 00000254
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B63, Стадия 2, из 7-бромо-6-фтор-3H-1,3-бензоксазол-2-она (290 мг) и получили в виде светло-коричневой пены (263 мг, 84%). MS (EI): m/z = 245.0 [M]+.
Стадия 3: 2-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Figure 00000255
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B67, Стадия 2, из 1-хлор-5-йод-4-метокси-2-метилбензола (промежуточное соединение B1, Стадия 2) (300 мг) и получили в виде серо-белого осадка (75 мг, 21%, чистота ~80%). MS (ESI): m/z = 311.1 [M+H]+.
Стадия 4: 7-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-6-фтор-3-метил-1,3-бензоксазол-2-он
Figure 00000256
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B58 из 7-бромо-6-фтор-3-метил-1,3-бензоксазол-2-она (промежуточное соединение B77, Стадия 2) (38 мг) и 2-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (71 мг, чистота ~80%) и получили в виде серо-белого осадка (18 мг, 36%). MS (ESI): m/z = 322.0 [M+H]+.
Стадия 5: 7-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-6-фтор-3-метил-1,3-бензоксазол-2-он
Figure 00000257
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B1, Стадия 3, из 7-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-6-фтор-3-метил-1,3-бензоксазол-2-она (18 мг) и получили в виде светло-коричневого осадка (15 мг, 79%, чистота 90%). MS (ESI): m/z = 306.1 [M-H]-.
Промежуточное соединение B86
3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-(трифторметокси)бензонитрил
Figure 00000258
Циклопентилметиловый эфир (5 мл) продули три раза аргоном и затем объединили с 3-бромо-4-(трифторметокси)бензонитрилом (130 мг, CAS: 191602-89-8), ацетатом калия (144 мг), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксабороланом) (130 мг) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) ДХМ комплексом (20 мг). Смесь нагревали до 95 °C в течение 4 часов в атмосфере аргона. Реакционной смеси дали остыть до КТ и затем объединили с продутым аргоном раствором карбоната натрия (15% в воде, 600 мкл), 4-хлор-2-йод-5-метилфенолом (131 мг, полученный в способе для Промежуточного соединения B1, Стадия 3) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) ДХМ комплексом (20 мг). Реакционную смесь снова нагревали до 86 °C в течение 18 часов. Реакционную смесь охладили до КТ и влили затем в воду со льдом. Водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата и органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали. Остаток очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 20 г картридж, градиент от 0% до 20% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого осадка (48 мг). MS (ESI-): m/z = 326.3 [M-H]-.
Следующие промежуточные соединения получили по аналогии с Промежуточным соединением B86 посредством замены 3-бромо-4-(трифторметокси)бензонитрила на соответствующий арил-бромид и, если необходимо, 4-хлор-2-йод-5-метилфенол на соответствующий арил-йодид, как описано в следующей таблице:
Промежуточное соединение Систематическое название Структурные элементы/Промежуточные соединения MS, m/z
B88 2-хлор-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-гидроксибензонитрил
Figure 00000259
 1-бромо-2-фтор-3-метоксибензол
(CAS: 95970-22-2)
и
2-хлор-4-гидрокси-5-йодобензонитрил (промежуточное соединение B31,
Способ B, Стадия 1)		 MS (ESI): 278.1
[M+H]+
B90 4-хлор-2-(2-фтор-3-метоксифенил)-5-метилфенол
Figure 00000260
 1-бромо-2-фтор-3-метоксибензол
(CAS: 95970-22-2)
и
4-хлор-2-йод-5-метилфенол
(промежуточное соединение B1, Стадия 3)		 MS (ESI): 267.1
[M+H]+
B91 2-хлор-5-(2,3-дифторфенил)-4-гидроксибензонитрил
Figure 00000261
 1-бромо-2,3-дифторбензол
(CAS: 38573-88-5)
и
2-хлор-4-гидрокси-5-йодобензонитрил (промежуточное соединение B31,
Способ B, Стадия 1)		 MS (ESI-): 264.1
[M-H]-
B92 4-хлор-2-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-5-метилфенол
Figure 00000262
 2-бромо-4-циклопропилокси-1-фторбензол
(CAS: 1243469-64-8)
и
4-хлор-2-йод-5-метилфенол
(промежуточное соединение B1, Стадия 3)		 MS (ESI): 293.1
[M+H]+
B93 2-хлор-5-(5-хлор-2-фторфенил)-4-гидроксибензонитрил
Figure 00000263
 2-бромо-4-хлор-1-фторбензол
(CAS: 1996-30-1)
и
2-хлор-4-гидрокси-5-йодобензонитрил (промежуточное соединение B31,
Способ B, Стадия 1)		 MS (ESI-): 280.1
[M-H]-
B94 2-хлор-5-(2,5-дифторфенил)-4-гидроксибензонитрил
Figure 00000264
 2-бромо-1,4-дифторбензол
(CAS: 399-94-0)
и
2-хлор-4-гидрокси-5-йодобензонитрил (промежуточное соединение B31,
Способ B, Стадия 1)		 MS (ESI-): 264.1
[M-H]-
B95 2-хлор-5-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-4-гидроксибензонитрил
Figure 00000265
 2-бромо-4-циклопропилокси-1-фторбензол
(CAS: 1243469-64-8)
и
2-хлор-4-гидрокси-5-йодобензонитрил (промежуточное соединение B31,
Способ B, Стадия 1)		 MS (ESI-): 302.2
[M-H]-
B96 2-хлор-5-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-4-гидроксибензонитрил
Figure 00000266
 2-бромо-1-фтор-4-(трифторметил)бензол
(CAS: 68322-84-9)
и
2-хлор-4-гидрокси-5-йодобензонитрил (промежуточное соединение B31,
Способ B, Стадия 1)		 MS (ESI-): 314.2
[M-H]-
Промежуточное соединение B87
2-хлор-5-[2-фтор-5-(оксолан-2-илметокси)фенил]-4-гидроксибензонитрил
Figure 00000267
Это соединение получили по аналогии с Промежуточным соединением B67, Стадии 1-3, посредством замены на стадии 1 (тетрагидрофуран-3-ил)метанола на (тетрагидрофуран-2-ил)метанол (CAS: 97-99-4), и на стадии 3 4-хлор-2-йод-5-метилфенола на 2-хлор-4-гидрокси-5-йодобензонитрил (полученный в способе для Промежуточного соединения B31, Способ B, Стадия 1). Светло-коричневое масло: MS (ESI): 348.1 [M+H]+.
Промежуточное соединение B97
2-хлор-5-[2-фтор-5-(трифторметокси)фенил]-4-гидроксибензонитрил
Figure 00000268
Этот материал получили по аналогии с Промежуточным соединением B86 из 2-бромо-1-фтор-4-(трифторметокси)бензола (210 мг, CAS: 286932-57-8) и 2-хлор-4-гидрокси-5-йодобензонитрила (204 мг, промежуточное соединение B31, Способ B, Стадия 1) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного осадка (130 мг, 47%). MS (m/z): 330.1 [M-H]-.
Промежуточное соединение B98
2-хлор-5-[2-фтор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-4-гидроксибензонитрил
Figure 00000269
Стадия 1: 2-бромо-1-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензол
Figure 00000270
3-бромо-4-фторфенол (500 мг, CAS: 27407-11-0), 1,1,1-трифтор-2-йодэтан (824 мг, CAS: 353-83-3) и карбонат калия (1.09 г) объединили с ДМФ (10.0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь нагревали до 80°C в течение 2 часов и затем при 60°C в течение дополнительных 16 часов. ТСХ показала большое количество исходного соединения. Дополнительное количество 1,1,1-трифтор-2-йодэтана (824 мг) и карбоната калия (724 мг) добавили и смесь нагревали снова при 80°C в течение 64 часов. Реакционную смесь затем охладили и влили в воду со льдом. Водный слой подщелачили насыщенным раствором Na2CO3 и экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали. Оставшийся ДМФ удалили совместной эвапорацией с толуолом. Неочищенный материал очистили с помощью флеш-хроматографии (ISCO, силикагель, 25 г картридж, 0% до 20% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтой жидкости (601 мг, 80%). MS (EI, m/z): 272.0 [M]+.
Стадия 2: 2-хлор-5-[2-фтор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-4-гидроксибензонитрил
Figure 00000269
Этот материал получили по аналогии с Промежуточным соединением B86 из 2-бромо-1-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензола (220 мг) и 2-хлор-4-гидрокси-5-йодобензонитрила (203 мг, промежуточное соединение B31, Способ B, Стадия1) с получением соединения, указанного в заголовке в виде серо-белого осадка (8 мг, 3%). (MS (m/z): 346.1 [M+H]+.
Промежуточные соединения C
Промежуточное соединение C3
4-хлор-5-фтор-2-изопропил-фенол
Figure 00000271
Стадия 1: 4-хлор-5-фтор-2-изопропенил-фенол
Figure 00000272
К раствору 4-хлор-5-фтор-2-йод-фенола (500 мг, CAS: 1235407-15-4) в ДМФ (8 мл) добавили изопропенилбороновой кислоты пинаколовый эфир (771 мг, CAS: 126726-62-3) и K2CO3 (761 мг) и реакционную смесь продули аргоном в течение 30 мин. Затем добавили Pd(dppf)Cl2 ДХМ комплекс (45 мг, CAS: 14221-01-3) и реакционную смесь перемешивали при 90 °C в течение 16 часов. Растворитель эвапорировали, остаток разбавили H2O (40 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x25 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (30 мл), высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии через силикагель (2-4% EtOAc/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной жидкости (263 мг, 76%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 2.07 (3H, s), 5.15 (1H, s), 5.42 (1H, s), 5.73 (1H, bs), 6.73 (1H, d, J = 8), 7.12 (1H, d, J = 8).
Стадия 2: 4-хлор-5-фтор-2-изопропил-фенол
Figure 00000273
Раствор 4-хлор-5-фтор-2-изопропенил-фенола (524 мг) в MeOH (30 мл) продули аргоном в течение 15 мин. Затем, 10% палладий на угле (130 мг, CAS: 7440-05-3) добавили и реакционную смесь продули аргоном в течение дополнительных 5 мин. Реакционную смесь перемешивали под водородом (баллон) в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита, слой целита промыли с помощью EtOAc (20 мл) и фильтрат эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде зеленой жидкости (513 мг, 97%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.25 (6H, m), 3.07-3.14 (1H, m), 4.99 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 12), 7.13 (1H, d, J = 8).
Промежуточное соединение C4:
Figure 00000274
5-хлор-2-изопропил-4-метил-фенол
Стадия 1: 1-хлор-4-йод-5-метокси-2-метил-бензол
Figure 00000275
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением A14, Стадия 5, из 4-хлор-2-метокси-5-метил-фениламина (CAS: 62492-42-6) в виде коричневой жидкости. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.25 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.79 (1H, s), 7.60 (1H, s).
Стадия 2: 5-хлор-2-йод-4-метил-фенол
Figure 00000276
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B1, Стадия 3, из 1-хлор-4-йод-5-метокси-2-метил-бензола в виде желтой жидкости. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.25 (3H, s), 5.17 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.49 (1H, s).
Стадия 3: 5-хлор-2-изопропенил-4-метил-фенол
Figure 00000277
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением C3, Стадия 1, из 5-хлор-2-йод-4-метил-фенола и изопропенилбороновой кислоты пинаколового эфира (CAS: 126726-62-3) в виде желтой жидкости. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.20 (3H, s), 2.26 (3H, s) 5.10 (1H, s), 5.38 (1H, s), 6.93 (1H, s), 6.94 (1H, s).
Стадия 4: 5-хлор-2-изопропил-4-метил-фенол
Figure 00000274
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением C3, Стадия 2, из 5-хлор-2-изопропенил-4-метил-фенола посредством гидрогенизации в виде бесцветной жидкости. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.22 (6H, m), 2.27 (3H, s), 3.08-3.11 (1H, m), 4.63 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.93 (1H, s).
Промежуточное соединение C9:
2-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)-2-метил-пропионитрил
Figure 00000278
Стадия 1: 4-хлор-2-фтор-5-метил-фенол
Figure 00000279
К раствору 2-фтор-5-метил-фенола (5.0 г, CAS: 63762-79-8) в AcOH (50 мл) добавили NCS (5.82 г, CAS: 128-09-6) и трифторметансульфокислоту (1.76 мл, CAS: 1493-13-6) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Растворитель эвапорировали при пониженном давлении и соединение очистили с помощью флеш-хроматографии через силикагель (40-50% EtOAc/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной жидкости (3.5 г, 55%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.26 (3H, s), 6.85 (1H, d, J = 8), 7.07 (1H, d, J = 8).
Стадия 2: 1-Бензилокси-4-хлор-2-фтор-5-метил-бензол
Figure 00000280
К перемешанному раствору 4-хлор-2-фтор-5-метил-фенола (3.25 г) в CH3CN (50 мл) добавили Cs2CO3 (13.19 г, CAS: 534-17-8) и бензилбромид (2.66 мл, CAS: 100-39-0) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и фильтрат эвапорировали. Соединение очистили посредством колоночной хроматографии (10% EtOAc/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (3.94 г, 78%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.27 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.85(1H, d, J = 8), 7.09 (1H, d, J = 12), 7.30-7.42 (5H, m).
Стадия 3: 2-(2-Бензилокси-5-хлор-4-метил-фенил)-2-метил-пропионитрил
Figure 00000281
К перемешанному раствору 1-бензилокси-4-хлор-2-фтор-5-метил-бензола (1.0 г) в безводном толуоле (10 мл) в закрытой пробирке добавили изобутиронитрил (1.43 мл, CAS: 78-82-0) и KHMDS (6 мл, CAS: 40949-94-8, 1M раствор в толуоле) и реакционную смесь перемешивали при 60 °C в течение 12 часов. Реакционную смесь влили в H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2x30 мл). Объединенный органический экстракт высушили над Na2SO4 и эвапорировали при пониженном давлении. Соединение очистили с помощью флеш-хроматографии через силикагель (3-20% EtOAc/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого осадка (167 мг, 14%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.74 (6H, s) ,2.32 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.31-7.51 (5H, m).
Стадия 4: 2-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)-2-метил-пропионитрил
Figure 00000278
К перемешанному раствору 2-(2-бензилокси-5-хлор-4-метил-фенил)-2-метил-пропионитрила (420 мг) в безводном ДХМ (20 мл) при -78 °C добавили BCl3 (2.8 мл, 1M раствор в ДХМ, CAS: 10294-34-5) и реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 4 часов. Реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором Na2CO3 и экстрагировали с помощью ДХМ (2x20 мл). Объединенные органические слои высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью флеш-хроматографии через силикагель (0-10% EtOAc/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого осадка (50 мг, некоторые примеси). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.76 (6H, s), 2.28 (3H, s), 6.57 (1H, s), 7.29 (1H, s).
Промежуточное соединение C1-A:
3-хлор-6-[(4-хлор-2-изопропил-5-метил-фенокси)метил]пиридазин
Figure 00000282
К раствору 3-хлор-6-хлорметил-пиридазина (81 мг, CAS: 120276-59-7) в ацетоне (5 мл) добавили 4-хлор-2-изопропил-5-метил-фенол (92 мг, CAS: 89-68-9) и K2CO3 (104 мг) и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь влили в H2O (50 мл) и EtOAc (75 мл) и слои разделили. Органический слой промыли H2O (50 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого осадка (0.072 г, 46%). MS (ESI): m/z = 311.07 [M]+.
Промежуточное соединение C2-A:
3-хлор-6-(4-хлор-2-циклопропил-5-метил-феноксиметил)-пиридазин
Figure 00000283
К раствору 3-хлор-6-хлорметил-пиридазина (200 мг, CAS: 120276-59-7) в CH3CN (10 мл) добавили 4-хлор-2-циклопропил-5-метил-фенол (82 мг, Промежуточное соединение A19), K2CO3 (109 мг, CAS: 584-08-7) и тетрабутиламмония йодид (16 мг, CAS: 311-28-4) и реакционную смесь нагревали до кипения в течение 16 часов. Растворитель эвапорировали при пониженном давлении и продукт очистили с помощью флеш-хроматографии через силикагель (30-40% EtOAc/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого осадка (48 мг, 35%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 0.61-0.65 (2H, m), 0.90-0.95 (2H, m), 2.07-2.09 (1H, m), 2.28 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8), 7.74 (1H, d, J = 8).
Следующие промежуточные соединения получили по аналогии с Промежуточным соединением C2-A из коммерчески доступного 3-хлор-6-хлорметил-пиридазина (CAS: 120276-59-7) и подходящего фенольного структурного элемента, как показано в следующей Таблице:
Промежуточное соединение Систематическое название Структурный элемент/промежуточное соединение Аналитические данные
C3-A 3-хлор-6-(4-хлор-5-фтор-2-изопропил-феноксиметил)-пиридазин
Figure 00000284
 4-хлор-5-фтор-2-изопропил-фенол
Промежуточное соединение C3		 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (6H, m), 3.26-3.29 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8), 7.20 (1H, d, J = 8), 7.58 (1H, d, J = 8), 7.65 (1H, d, J = 8).
C4-A 3-хлор-6-(5-хлор-2-изопропил-4-метил-феноксиметил)-пиридазин
Figure 00000285
 5-хлор-2-изопропил-4-метил-фенол
Промежуточное соединение C4		 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22 (6H, m), 2.25 (3H, s) ,3.08-3.13 (1H, m), 4.65 (2H, s), 4.62 (d, J = 16), 4.76 (d, J = 8), 6.93 (1H, s), 6.99 (1H, s)
C5-A 3-хлор-6-(4-хлор-2-циклобутил-5-метил-феноксиметил)-пиридазин
Figure 00000286
 4-хлор-2-циклобутил-5-метил-фенол Промежуточное соединение A31 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.82-1.86 (1H, m), 1.98-2.16 (4H, m), 3.66-3.72 (5H, m), 5.35 (2H, s) , 6.70 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8), 7.65 (1H, d, J = 8)
C6-A 3-хлор-6-(4-хлор-2-циклогексил-5-метил-феноксиметил)-пиридазин
Figure 00000287
 4-хлор-2-циклогексил-5-метил-фенол Промежуточное соединение A20 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.24-1.42 (7H, m), 1.82-1.83 (3H, m), 2.88-2.92 (1H, m), 5.38 (2H, s) , 6.72 (1H, s) , 7.15 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8), 7.67 (1H, d, J = 8).
C7-A 3-хлор-6-[4-хлор-5-метил-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-феноксиметил]-пиридазин
Figure 00000288
 4-хлор-5-метил-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-фенол
Промежуточное соединение A21		 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.70-1.84 (4H, m), 2.30 (3H, s), 3.11-3.16 (1H, m), 3.48-3.54 (2H, m), 4.05-4.08 (2H, 5.40 (2H, s) , 6.75 (1H, s) , 7.57-7.62 (3H, m).
C8-A 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-феноксиметил)-6-хлор-пиридазин
Figure 00000289
 2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенол
CAS: 30894-16-7		 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.37 (9H, s), 2.28 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8), 7.68 (1H, d, J = 8).
C9-A 2-[5-хлор-2-(6-хлор-пиридазин-3-илметокси)-4-метил-фенил]-2-метил-пропионитрил
Figure 00000290
 2-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)-2-метил-пропионитрил
Промежуточное соединение C9		 MS (EI): m/z = 337.5 [M+H]+
Следующие промежуточные соединения типа C были получены по аналогии с Промежуточным соединением C2-A из коммерчески доступного 3-хлор-6-хлорметил-пиридазина (CAS: 120276-59-7) и подходящего фенольного структурного элемента, как показано в следующей Таблице:
Промежуточное соединение Систематическое название Структурный элемент/промежуточное соединение Аналитические данные
C10-A 3-хлор-6-[[4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-пиридазин
Figure 00000291
 4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенол
Промежуточное соединение B53		 MS (ESI, m/z):
376.1 [M+H]+
C12-A 2-хлор-4-[(6-хлорпиридазин-3-ил)метокси]-5-фенилбензонитрил
Figure 00000292
 2-хлор-4-гидрокси-5-фенилбензонитрил
Промежуточное соединение B31		 MS (ESI, m/z):
356.1 [M+H]+
C13-A 4-трет-бутил-5-[(6-хлор-пиридазин-3-ил)метокси]-2-метил-бензонитрил
Figure 00000293
 4-трет-бутил-5-гидрокси-2-метилбензонитрил
Промежуточное соединение A17		 MS (ESI, m/z):
316.2 [M+H]+
C14-A 2-хлор-4-[(6-хлорпиридазин-3-ил)метокси]-5-(5-цикло-пропилокси-2-фторфенил)-бензонитрил
Figure 00000294
 2-хлор-5-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-4-гидроксибензонитрил
Промежуточное соединение B95		 MS (ESI, m/z):
430.1 [M+H]+
Промежуточные соединения D
Промежуточное соединение D9:
2-трет-бутил-5-метил-4-метилсульфонил-фенол
Figure 00000295
Стадия 1: 4-бромо-2-трет-бутил-5-метил-фенол
Figure 00000296
К раствору 2-трет-бутил-5-метилфенола (1.0 г, CAS: 88-60-8) добавили N-бромсукцинимид (1.19 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч . Реакционную смесь затем влили в насыщенный раствор NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 20 г, градиент EtOAc в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (1.4 г, 93%) в виде желтого масла. MS (ESI): m/z = 244.2 [M+H]+.
Стадия 2: 1-Бензилокси-4-бромо-2-трет-бутил-5-метил-бензол
Figure 00000297
К раствору 4-бромо-2-трет-бутил-5-метил-фенола (1.4 г, в ДМФ (15 мл) медленно добавили NaH (302 мг, 55% в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем добавили бензилхлорид (765 мг, 696 мкл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь влили в насыщенный раствор NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (1.9 г, 97%) в виде белого порошка, который использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной характеризации.
Стадия 3: 1-Бензилокси-2-трет-бутил-5-метил-4-метилсульфонил-бензол
Figure 00000298
К смеси 1-бензилокси-4-бромо-2-трет-бутил-5-метил-бензола (1.9 г), L-пролина (525 мг и йодида меди (I) (869 мг) в ДМФ (10 мл) добавили гидроксид натрия (182 мг) и метансульфинат натрия (1.16 г) и реакционную смесь нагревали до 135°C в закрытой пробирке в течение 15 ч. Реакционную смесь влили в насыщенный раствор NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 20 г, 0% до 50% EtOAc в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (1.33 г, 69%) в виде белого осадка. MS (ESI): m/z = 331.13 [M-H]-.
Стадия 4: 2-трет-бутил-5-метил-4-метилсульфонил-фенол
Figure 00000299
К раствору 1-бензилокси-2-трет-бутил-5-метил-4-метилсульфонил-бензола (1.2 г) в смеси MeOH (100 мл) и EtOAc (100 мл) добавили Pd(C) (10% на угле, 200 мг) в атмосфере аргона. Реакционную пробирку затем откачали и продули водородом и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь отфильтровали через дикалит и фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (865 мг, 99%) в виде белого осадка. MS (ESI): m/z = 241.09 [M-H]-.
Промежуточное соединение D26-B:
3-Бромометил-1-(4-метокси-бензил)-6-метилсульфанил-1 H -пиразоло[3,4-d]пиримидин
Figure 00000300
Стадия 1: 4-Гидразино-2-метилсульфанил-пиримидин-5-карбоновой кислоты этиловый эфир
Figure 00000301
К раствору гидратгидразина (6.28 мл) в этаноле (100 мл) добавили по каплям раствор 4-хлор-2-метилсульфанил-пиримидин-5-карбоновой кислоты этилового эфира (10 г, CAS: 5909-24-0) в этаноле (250 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Все летучие компоненты удалили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (12.0 г) в виде серо-белого осадка, который использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки. MS (ESI): m/z = 229.5 [M+H]+.
Стадия 2: 6-метилсульфанил-1,2-дигидро-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-он
Figure 00000302
Раствор 4-гидразино-2-метилсульфанил-пиримидин-5-карбоновой кислоты этилового эфира (12.0 г) в 10% водном растворе KOH (300 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин. Реакционную смесь затем охладили до 0°C и подкислили 25% водным AcOH. Получившийся преципитат отфильтровали, высушили при пониженном давлении и эвапорировали совместно с толуолом с получением соединения, указанного в заголовке (6.3 г, 66%), в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 183.2 [M+H]+.
Стадия 3: 3-бромо-6-метилсульфанил-1 H -пиразоло[3,4-d]пиримидин
Figure 00000303
Смесь 6-метилсульфанил-1,2-дигидро-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-она (4.5 г) и POBr3 (21.21 г) нагревали в закрытой пробирке до 170°C в течение 8 ч. Реакционную смесь охладили до 25°C, разбавили водой и подщелачили 25% водным раствором аммония и затем экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (2.41 г, 40%) в виде светло-коричневого осадка. MS (ESI): m/z = 245.1 [M+H]+.
Стадия 4: 3-бромо-1-(4-метокси-бензил)-6-метилсульфанил-1I-пиразоло[3,4-d]пиримидин
Figure 00000304
К раствору 3-бромо-6-метилсульфанил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (3.6 г) в безводном ДМФ (100 мл) добавили Cs2CO3 (7.16 г) при 25°C и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 15 мин. Затем 1-(хлорметил)-4-метокси-бензол (2.39 мл) добавили по каплям при 25°C и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат разбавили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (3-6% EtOAc в гексане) с получением соединения, указанного в заголовке (4 г, 75%), в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 367.1 [M+H]+.
Стадия 5: 1-(4-метокси-бензил)-6-метилсульфанил-1 H -пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир
Figure 00000305
К раствору 3-бромо-1-(4-метокси-бензил)-6-метилсульфанил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (2.0 г) в смеси безводного ДМФ (30 мл) и MeOH (25 мл) добавили Pd(OAc)2 (98 мг), DPPP (135 мг) с последующим Et3N (2.34 мл) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере монооксида углерода при 70 фунт/кв. дюйм и при 70°C в течение 16 ч. Реакционную смесь отфильтровали через целит и растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (15-20% EtOAc в гексане) с получением соединения, указанного в заголовке (1.38 г, 73%), в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 345.3 [M+H]+.
Стадия 6: [1-(4-метокси-бензил)-6-метилсульфанил-4,7-дигидро-1 H -пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-метанол
Figure 00000306
Суспензию NaBH4 (2.64 г) и CaCl2 (3.87 г) в смеси ТГФ (90 мл) и EtOH (90 мл) охладили до 0°C и раствор -(4-метокси-бензил)-6-метилсульфанил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты метилового эфира (3.0 г) в безводном ТГФ (60 мл) добавили по каплям. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем погасили медленным добавлением воды при 0°C, с последующим разбавлением с помощью EtOAc. Органический слой разделили и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке (2.67 г, 97%), в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 319.2 [M+H]+.
Стадия 7: [1-(4-метокси-бензил)-6-метилсульфанил-1 H -пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-метанол
Figure 00000307
Суспензию [1-(4-метокси-бензил)-6-метилсульфанил-4,7-дигидро-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-метанола (2.67 г) и хлоранила (2.064 г) в безводном толуоле (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до 25°C и добавили EtOAc и воду. Органический слой разделили, промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали при пониженном давлении. Получившийся остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (50-70% EtOAc в гексане) с получением соединения, указанного в заголовке (2.2 г, 83%), в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 317.0 [M+H]+.
Стадия 8: 3-Бромометил-1-(4-метокси-бензил)-6-метилсульфанил-1 H -пиразоло[3,4-d]пиримидин
Figure 00000308
К раствору [1-(4-метокси-бензил)-6-метилсульфанил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-метанола (1.5 г) в безводном ацетонитриле (100 мл) добавили PBr3 (0.586 мл) по каплям при 25°C и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Смесь разбавили EtOAc и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Органический слой высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Получившийся остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (10-14% EtOAc в гексане) с получением соединения, указанного в заголовке (1.26 г, 70%), в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 381.0 [M+H]+.
Промежуточное соединение D3-A:
Трет-бутил 3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил]пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат
Figure 00000309
Суспензию 2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенола (61.0 мг, CAS: 30894-16-7), трет-бутил 3-(бромометил)пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилата (95.8 мг, CAS: 174180-76-8, полученного в соответствии с WO200876223A1) и карбоната калия (106 мг) в ацетоне (2.5 мл) нагревали до 50°C в течение 3 ч. Ацетон удалили под вакуумом и остаток разбавили насыщенным раствором NH4Cl. Смесь экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (20 г силикагель; гептан/EtOAc 90:10 - 75:25) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (89 мг, 67%). MS (ESI): m/z = 428.4 [M-H]-.
Следующие промежуточные соединения были синтезированы из подходящих структурных элементов по аналогии с Промежуточным соединением D3-A:
Промеж. Соед. Систематическое название Структурные элементы MS, m/z
D4-A трет-бутил 3-[(2-трет-бутил-4-циано-5-метил-фенокси)метил]пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат
Figure 00000310
 трет-бутил 3-(бромометил)пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат (CAS: 174180-76-8)
и
Промежуточное соединение A16		 321.2 [M-CO2tBu+H]+
D5-A трет-бутил 3-[(4-хлор-2-изоксазол-5-ил-5-метил-фенокси)метил]пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат
Figure 00000311
 трет-бутил 3-(бромометил)пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат (CAS: 174180-76-8)
и
4-хлор-2-(5-изоксазолил)-5-метилфенол
(CAS: 213690-32-5)		 441.3 [M+H]+
D6-A трет-бутил 3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил]-6-фтор-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат
Figure 00000312
 трет-бутил 3-(бромометил)-6-фтор-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат
(CAS: 920036-30-2, полученный в соответствии с J. Med. Chem. 2008, 51, 6503-6511)
и
2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенол (CAS: 30894-16-7)		 348.2 [M-CO2tBu+H]+
D9-A трет-бутил 3-[(2-трет-бутил-5-метил-4-метилсульфонил-фенокси)метил]пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат
Figure 00000313
 трет-бутил 3-(бромометил)пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат (CAS: 174180-76-8)
и
Промежуточное соединение D9		 474.3 [M+H]+
D10-A трет-бутил 3-[(2-трет-бутил-5-метил-4-метилсульфонил-фенокси)метил]индазол-1-карбоксилат
Figure 00000314
 трет-бутил 3-(бромометил)-1H-индазол-1-карбоксилат (CAS 174180-42-8)
и
Промежуточное соединение D9		 373.2 [M-CO2tBu+H]+
D12-A трет-бутил 3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-фтор-фенокси)метил]-6-фтор-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат
Figure 00000315
 трет-бутил 3-(бромометил)-6-фтор-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат
(CAS: 920036-30-2)
и
Промежуточное соединение A2		 450.2 [M-H]-
D16-A трет-бутил 3-[[4-хлор-2-[3-(2-метоксиэтилкарбамоил)фенил]-5-метил-фенокси]метил]пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат
Figure 00000316
 трет-бутил 3-(бромометил)пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат (CAS: 174180-76-8)
и
Промежуточное соединение B17		 451.2 [M+H]+
D18-A трет-бутил 3-[[4-хлор-2-[3-(диметилкарбамоил)фенил]-5-метил-фенокси]метил]пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат
Figure 00000317
 трет-бутил 3-(бромометил)пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат (CAS: 174180-76-8)
и
Промежуточное соединение B12		 421.2 [M+H]+
D39-A трет-бутил 3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(4-метил-3-оксо-пиперазин-1-карбонил)фенил]-5-метил-фенокси]метил]пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат
Figure 00000318
 трет-бутил 3-(бромометил)пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат (CAS: 174180-76-8)
и
Промежуточное соединение B65		 508.2 [M-CO2tBu+H]+
D40-A трет-бутил 3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-[2-метоксиэтил(метил)карбамоил]-фенил]-5-метил-фенокси]метил]пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат
Figure 00000319
 трет-бутил 3-(бромометил)пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат (CAS: 174180-76-8)
и
Промежуточное соединение B73		 584.3 [M+H]+
D41-A трет-бутил 3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(4-метил-3-оксо-пиперазин-1-карбонил)фенил]-5-метил-фенокси]метил]индазол-1-карбоксилат
Figure 00000320
 трет-бутил 3-(бромометил)-1H-индазол-1-карбоксилат (CAS 174180-42-8)
и
Промежуточное соединение B65		 507.2 [M-CO2tBu+H]+
D42-A трет-бутил 3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-5-метил-фенокси]метил]пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат
Figure 00000321
 трет-бутил 3-(бромометил)пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат (CAS: 174180-76-8)
и
Промежуточное соединение B62		 565.2 [M+H]+
D43-A трет-бутил 3-[[5-хлор-4-циано-2-[2-фтор-5-(пирролидин-1-карбонил)фенил]фенокси]метил]пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат
Figure 00000322
 трет-бутил 3-(бромометил)пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат (CAS: 174180-76-8)
и
Промежуточное соединение D43		 576.18 [M+H]+
D45-A трет-бутил 3-[(2-трет-бутил-4-метилсульфонил-фенокси)метил]пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат
Figure 00000323
 трет-бутил 3-(бромометил)пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат (CAS: 174180-76-8)
и
Промежуточное соединение A15		 360.1 [M-CO2tBu+H]+
Промежуточное соединение D43:
2-хлор-5-[2-фтор-5-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-4-гидрокси-бензонитрил
Figure 00000324
Стадия 1: 2-хлор-5-[2-фтор-5-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-4-(метоксиметокси)бензонитрил
Figure 00000325
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B31, Стадия 3, из 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонитрила (промежуточное соединение B31, Стадия 2) (80 мг) и (2-фтор-5-(пирролидин-1-карбонил)фенил)бороновой кислоты (82.3 мг, CAS: 874289-42-6) и получили в виде белой пены (60 мг, 52%). MS (ESI): m/z = 389.2 [M+H]+.
Стадия 2: 2-хлор-5-[2-фтор-5-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-4-гидрокси-бензонитрил
Figure 00000326
К суспензии 4-хлор-2'-фтор-6-(метоксиметокси)-5'-(пирролидин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-3-карбонитрила (50 мг) в диоксане (3 мл) добавили 4M HCl в диоксане (257 мкл) по каплям в течение периода 2 минут при комнатной температуре. Получившийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем снова 4M HCl в диоксане (129 мкл) добавили и перемешивание продолжили в течение 5 ч. Реакционную смесь эвапорировали досуха и остаток очистили перекристаллизации из ДХМ и гептана с получением соединения, указанного в заголовке (40 мг, 88%) в виде белого осадка. MS (ESI): m/z = 386.2 [M+CH3CN+H]+.
Промежуточное соединение D44-B:
3-(Хлорметил)-1-тритилпиразоло[3,4-c]пиридин
Figure 00000327
Стадия 1: Этил 1-тритилпиразоло[3,4-c]пиридин-3-карбоксилат
Figure 00000328
В 20 мл круглодонной колбе, этил 1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-карбоксилат (CAS: 1053656-33-9, 500 мг) объединили с ДМФ (3 мл). Триэтиламин (397 мг) добавили с получением светло-коричневого раствора. Смесь охладили при 0°C и затем медленно добавили [хлор(дифенил)метил]-бензол (802 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 h. Реакционную смесь влили в 20 мл этилацетат и органический раствор промыли с помощью H2O (2 x 10 мл). Водные слои снова экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Остаточный ДМФ удалили посредством добавления толуола с последующей эвапорацией под вакуумом. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 20 г, градиент от 0% до 60% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной пены (700 мг). MS (m/z): 434.18 [M+H]+.
Стадия 2: (1-Тритилпиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)метанол
Figure 00000329
В 20 мл круглодонной колбе, этил 1-тритил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-карбоксилат (700 мг) объединили с CH2Cl2 (3 мл) и затем охладили до -78°C. Раствор гидрида диизобутилалюминия (1 M в CH2CL2, 3.2 мл) медленно добавили и смесь оставили перемешиваться при -78°C в течение 2 ч. Реакционную смесь влили в 20 мл этилацетат и раствор сегнетовой соли (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 x 10 мл).Органические слои объединили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением белой пены (500 мг), которую использовали без дополнительной очистки. MS (m/z): 392.17 [M+H]+.
Стадия 3: 3-(Хлорметил)-1-тритилпиразоло[3,4-c]пиридин
Figure 00000330
В 20 мл круглодонной колбе, (1-тритил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)метанол (55 мг объединили с CH2Cl2 (3 мл) и смесь охладили до 0°C. Тионилхлорид (20.4 мкл) затем добавили по каплям. Ледяную ванну убрали и реакционную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь погасили водным раствором бикарбоната натрия и органический слой разделили, промыли солевым раствором и высушили над Na2SO4. Раствор сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной пены (53 мг). MS (m/z): 410.14 [M+H]+.
Промежуточное соединение D54-B
3-(Хлорметил)-1-тритилпиразоло[4,3-c]пиридин
Figure 00000331
Стадия 1: Этил 1 H -пиразоло[4,3-c]пиридин-3-карбоксилат
Figure 00000332
В атмосфере аргона, тионилхлорид (241 мг, 147 мкл) добавили в раствор 1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-карбоновой кислоты (300 мг, CAS: 932702-11-9) в этаноле (20 мл). Смесь затем нагревали при кипении и оставили перемешиваться в течение 2 часов. Смесь охладили до комнатной температуры и погасили насыщенным раствором Na2CO3. Водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата (80 мл). Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали, эвапорировали и высушили в глубоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого порошка (228 мг, 62%). MS (m/z): 192.1 [M+H]+.
Стадии 2 - 4: 3-(Хлорметил)-1-тритилпиразоло[4,3-c]пиридин
Figure 00000331
Этот материал получили в виде осадка в точном соответствии с Промежуточным соединением D44-B, Стадии 1 - 3, из этил 1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-карбоксилата (полученного выше на стадии 1) сначала тритилированием, затем восстановлением до гидроксиметильного производного, и, в заключение хлорированием. MS (m/z): 410.2 [M+H]+.
Промежуточные соединения F
Промежуточное соединение F1:
трет-бутил 3 -(бромометил)пиразол-1-карбоксилат
Figure 00000333
Стадия 1: трет-бутил 3 -метилпиразол-1-карбоксилат
Figure 00000334
К раствору 3-метил-1H-пиразола (500 мг) в ацетонитриле (10 мл) добавили ди-трет-бутил дикарбонат (1.59 г, 1.7 мл) и DMAP (74.4 мг) при 0°C. Смеси дали нагреться до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Затем EtOAc добавили и смесь промыли 0.1 н HCl, насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали. Неочищенный продукт (содержащий ~15% трет-бутил 5-метилпиразол-1-карбоксилата) использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: трет-бутил 3 -(бромометил)пиразол-1-карбоксилат
Figure 00000335
Смесь трет-бутил 3-метилпиразол-1-карбоксилата (1.24 г), NBS (1.7 г) и бензоилпероксида (308 мг) в CCl4 (50 мл) нагревали до кипения в течение 4 ч. Смесь затем охладили до 0°C, отфильтровали и эвапорировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (100 г SiO2, н-гептан/EtOAc 100/0 до 90/10) с получением соединения, указанного в заголовке (481 мг, 27%) в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z = 161.0 [M-CO2tBu+H]+.
Промежуточное соединение F3:
Метил 5-(гидроксиметил)-2-тетрагидропиран-2-ил-пиразол-3-карбоксилат
Figure 00000336
Стадия 1: Диметил 1-тетрагидропиран-2-илпиразол-3,5-дикарбоксилат
Figure 00000337
ТФУ (74.0 мг, 50 мкл) добавили к суспензии диметил 1H-пиразол-3,5-дикарбоксилата (1.546 г, CAS: 4077-76-3) в толуоле (15 мл) и смесь нагрели до 80 °C. Затем, 3,4-дигидро-2H-пиран (828 мг, 900 мкл) добавили и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охладили до КТ и растворитель эвапорировали. Остаток растворили в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (50 г силикагель; гептан/EtOAc 100/0 до 50/50) с получением соединения, указанного в заголовке (1.95 г, 87%) в виде белого осадка. MS (ESI): m/z = 185.1 [M-THP+H]+.
Стадия 2: Метил 5-(гидроксиметил)-2-тетрагидропиран-2-ил-пиразол-3-карбоксилат
Figure 00000338
К раствору диметил 1-тетрагидропиран-2-илпиразол-3,5-дикарбоксилата (1.95 г) в смеси ТГФ (40 мл) и диэтилового эфира (80 мл) добавили 1M раствор DIBAL-H в толуоле (16.0 мл) по каплям при -78°C и смесь перемешивали в течение 3 ч при -78°C. Затем дополнительное количество DIBAL-H 1 M в толуоле (8 мл) добавили и смесь перемешивали в течение дополнительного часа. Смесь нагревали до 0 °C и воду (15 мл) добавили по каплям. Белую суспензию эвапорировали и оставшийся белый остаток суспендировали в MeOH (120 мл), продули CO2 (газ) в течение 10 минут и затем кипятили в течение 5.5 ч. Смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали. Оставшийся материал очистили посредством хроматографии (50 г силикагель, гептан/EtOAc 100/0 до 1/2) с получением соединения, указанного в заголовке (810 мг, 47%) в виде белого осадка. MS (ESI): m/z = 157.0 [M-THP+H]+.
Примеры A: Триазолоны, где R A ≠ арил
Пример A1:
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-4-метил-1 H -1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000339
2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенол (CAS: 30894-16-7, 250 мг), 3-(хлорметил)-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-он (CAS: 1338226-21-3; 279 мг), карбонат калия (348 мг) и йодид калия (20.9 мг) объединили в ацетоне (10.0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь затем нагревали при кипении в течение 3 часов и затем поддерживали при комнатной температуре в течение дополнительных 16 часов. ТСХ показала отсутствие исходного соединения в это время. Реакционную смесь затем влили в воду со льдом и водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с 0% до 70% этилацетата в гептане в качестве элюента с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного осадка (60 мг). MS (m/z): 310.2 [MH]+.
Следующие примеры были синтезированы из подходящих структурных элементов/промежуточных соединений и известного 3-(хлорметил)-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-она по аналогии с примером A1:
Пр. Систематическое название Структурный элемент/промежуточное соединение MS, m/z
A2 3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000340
 Промежуточное соединение A1 314.2 [M+H]+
A3 3-[(3,3-диметил-6-пропан-2-ил-1,2-дигидроинден-5-ил)оксиметил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000341
 6-изопропил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ол
CAS: 1588508-77-3
полученный в соответствии с WO2014048865		 316.2 [M+H]+
A4 3-[[2-трет-бутил-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000342
 2-трет-бутил-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенол
Промежуточное соединение A4		 344.2 [M+H]+
A5 3-[[2-трет-бутил-4-[1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000343
 2-трет-бутил-4-[1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-имидазол-2-ил]фенол
Промежуточное соединение A5		 457.9 [M+H]+
A6 3-[[2-трет-бутил-4-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000344
 2-трет-бутил-4-(1-метилимидазол-2-ил)фенол
Промежуточное соединение A6		 342.0 [M+H]+
A7 3-[[2-трет-бутил-4-(1,3-оксазол-2-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000345
 2-трет-бутил-4-(1,3-оксазол-2-ил)фенол
Промежуточное соединение A7		 329.0 [M+H]+
A8 3-[(2-трет-бутил-4-морфолин-4-илфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000346
 2-трет-бутил-4-морфолин-4-илфенол
Промежуточное соединение A8		 347.0 [M+H]+
A9 3-[[2-трет-бутил-4-(3-метилимидазол-4-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000347
 2-трет-бутил-4-(3-метилимидазол-4-ил)фенол
Промежуточное соединение A9		 342.0 [M+H]+
A10 3-[[2-трет-бутил-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000348
 2-трет-бутил-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенол
Промежуточное соединение A10		 344.1 [M+H]+
A11 4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-3-пропан-2-илбензонитрил
Figure 00000349
 4-гидрокси-3-пропан-2-илбензонитрил
CAS: 46057-54-9
Полученный из 2-изопропилфенола в соответствии с WO2005023762		 271.12 [M-H]-
A12 2-метил-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-5-пропан-2-илбензонитрил
Figure 00000350
 4-гидрокси-6-метил-3-пропан-2-илбензонитрил
CAS: 858026-56-9
Полученный из 2-изопропил-5-метилфенола в соответствии с WO2005023762		 285.14 [M-H]-
A13 3-трет-бутил-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000351
 3-трет-бутил-4-гидроксибензонитрил
CAS: 4910-04-7		 287.15 [M+H]+
A14 3-[(4-хлор-2-циклопропил-5-метилсульфонилфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000352
 4-хлор-2-циклопропил-5-метилсульфонилфенол
Промежуточное соединение A14		 358.06 [M+H]+ and 375.09 [M+NH4]+
A15 3-[(2-трет-бутил-4-метилсульфонилфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000353
 2-трет-бутил-4-метилсульфонилфенол
Промежуточное соединение A15		 340.13 [M+H]+
A16 5-трет-бутил-2-метил-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000354
 5-трет-бутил-4-гидрокси-2-метилбензонитрил
Промежуточное соединение A16		 301.17 [M+H]+
A17 4-трет-бутил-2-метил-5-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000355
 4-трет-бутил-5-гидрокси-2-метилбензонитрил
Промежуточное соединение A17		 301.17 [M+H]+.
A18 3-[[2-трет-бутил-4-[3-(2-триметилсилил-этоксиметил)имидазол-4-ил]фенокси]-метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000356
 2-трет-бутил-4-[3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3H-имидазол-4-ил]-фенол
Промежуточное соединение A18		 458.10 [M+H]+
A19 3-[(4-хлор-2-циклопропил-5-метилфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000357
 4-хлор-2-циклопропил-5-метилфенол
Промежуточное соединение A19		 294.0 [M+H]+
A20 3-[(4-хлор-2-циклогексил-5-метилфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000358
 4-хлор-2-циклогексил-5-метилфенол
Промежуточное соединение A20		 336.0 [M+H]+
A21 3-[[4-хлор-5-метил-2-(оксан-4-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000359
 4-хлор-5-метил-2-(оксан-4-ил)фенол
Промежуточное соединение A21		 338.0 [M+H]+
A22 2-хлор-4-циклопропил-5-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000360
 2-хлор-4-циклопропил-5-гидрокси-бензонитрил
Промежуточное соединение A22		 305.0 [M+H]+
A23 N-[2-хлор-4-циклопропил-5-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]метансульфонамид
Figure 00000361
 N-(2-хлор-4-циклопропил-5-гидроксифенил)метансульфонамид
Промежуточное соединение A23		 373.0 [M+H]+
A24 4-трет-бутил-3-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000362
 4-трет-бутил-3-гидроксибензонитрил
Промежуточное соединение A24		 287.0 [M+H]+
A25 4-трет-бутил-3-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензамид
Figure 00000363
 4-трет-бутил-3-гидроксибензамид
Промежуточное соединение A25		 305.6 [M+H]+
Пример A26
5-трет-бутил-2-метил-4-[(5-оксо-4-пропан-2-ил-1 H -1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000364
Стадия 1: 3-(Бензилоксиметил)-4-изопропил-1 H -1,2,4-триазол-5(4 H )-он
Figure 00000365
К суспензии N-изопропилгидразинкарбоксамида гидрохлорида (CAS: 35578-82-6, 1.0 г) в ТГФ (12.5 мл) добавили 2-(бензилокси)ацетилхлорид (1.2 г) и смесь охладили до 0°C. К указанной смеси затем добавили по каплям 5M водн. гидроксид натрия (2.67 мл) в течение 3 минут и реакционную смесь тщательно перемешали при комнатной температуре в течение 2.5 часов. Затем NUA удалили эвапорацией под вакуумом. Оставшуюся коричневую вязкую суспензию обработали 2M водным гидроксидом натрия (6.51 мл) и нагрели до 95°C (температура масляной бани) в течение 16 часов. После охлаждения, мутный раствор довели до pH 4 с использованием 25% водн. HCl. Этилацетат добавили и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли солевым раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали, обработали силикагелем и эвапорировали. Остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле при градиенте н-гептана в этилацетате (100/0 до 0/100) с получением соединения, указанного в заголовке (0.705 г). MS (m/z): 248.14 [M+H]+
Стадия 2: 3-(гидроксиметил)-4-пропан-2-ил-1 H -1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000366
К раствору 3-(бензилоксиметил)-4-изопропил-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-она (0.70 г) в этаноле (12 мл) в атмосфере аргона добавили гидроксид палладия на угле (20%, 298 мг) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре и 0.5 давления в течение 18 часов. Реакционную смесь затем отфильтровали и осадок промыли этанолом (10 мл). Фильтрат эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного осадка (0.391 г). MS (m/z): 157.0 [M]+.
Стадия 3: 3-(Хлорметил)-4-пропан-2-ил-1 H -1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000367
К суспензии 3-(гидроксиметил)-4-изопропил-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-она (0.30 г) в ацетонитриле (6 мл) добавили тионилхлорид (261 мг) и суспензия быстро превратилась в раствор. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь эвапорировали и остаток дважды обработали толуолом и эвапорировали снова для удаления оставшегося тионилхлорида. Остаток серо-белого осадка тритурировали с н-гептаном в ультразвуковой ванне. Суспензию затем отфильтровали, промыли н-гептаном и осадок высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (0.37 г), в виде бесцветного осадка. MS (m/z): 175.0 [M]+.
Стадия 4: 5-трет-бутил-2-метил-4-[(5-оксо-4-пропан-2-ил-1 H -1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Это соединение получили по аналогии с примером 1 из 3-(хлорметил)-4-пропан-2-ил-1H-1,2,4-триазол-5-она и 5-трет-бутил-4-гидрокси-2-метилбензонитрила (промежуточное соединение A16) с получением соединения, указанного в заголовке в виде светло-коричневого осадка. MS (m/z): 329.20 [M+H]+.
Пример A27:
4-метил-3-[(5-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-1 H -1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000368
Стадия 1: 4-метил-3-[(5-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-5-метилсульфонил-1,2,4-триазол
Figure 00000369
К раствору 2-изопропил-5-метилфенола (300мг, CAS: 89-83-8) в ацетоне (20 мл) добавили K2CO3 (387 мг) и 3-(йодометил)-4-метил-5-(метилсульфонил)-4H-1,2,4-триазол (783 мг, CAS: 1068603-49-5, полученный в соответствии с WO2008119662). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°C и затем экстрагировали водой (150 мл) и EtOAc (150 мл). Органический слой промыли водой (150 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии (градиент вплоть до 50% EtOAc в ДХМ) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтой смолы (0.241 г). MS (m/z): 324.14 [M+H]+.
Стадия 2: 3-метокси-4-метил-5-[(5-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-1,2,4-триазол
Figure 00000370
К суспензии 4-метил-3-[(5-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-5-метилсульфонил-1,2,4-триазола (241 мг) в метаноле (8 мл) добавили метоксид натрия в метаноле (0.6 мл, 5.4 M). Реакционную смесь нагревали при 85°C при кипении с обратным холодильником. Через 2ч реакционную смесь остановили и охладили. Смесь разбавили EtOAc (50 мл), промыли насыщенным водным раствором NaHCO3(50мл) и насыщенным раствором NaCl (20 мл) и затем высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Требуемый продукт получили как таковой в виде светло-желтого осадка и использовали без дополнительной очистки (0.2 г, содержащих некоторое количество исходного соединения). MS (m/z): 276.17 [M+H]+.
Стадия 3: 4-метил-3-[(5-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-1 H -1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000371
К раствору 3-метокси-4-метил-5-[(5-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-1,2,4-триазола (113 мг) в AcOH (29 мл) добавили HBr (19.5 мл 48% раствора) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Раствор сконцентрировали (при температуре водяной бани 50-70°C) и затем разбавили с помощью ДХМ (50мл) и промыли с помощью 2M раствора KHCO3 (30 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого осадка (0.094 г). MS (m/z): 262.2 [M+H]+.
Следующие примеры были синтезированы из подходящих структурных элементов/промежуточных соединений по аналогии с примером A1, Стадии 1-3:
Пр. Систематическое название Структурный элемент/промежуточное соединение MS, m/z
A28 3-[(4-хлор-5-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000372
 4-хлор-5-метил-2-пропан-2-илфенол
CAS: 89-68-9		 296.12 [M+H]+
A29 3-[(4-хлор-2-пропан-2-илфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000373
 4-хлор-2-пропан-2-илфенол
CAS: 54461-05-1		 282.10 [M+H]+
A30 3-[(6-циклопропил-2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)оксиметил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000374
 6-циклопропил-2-метилбензо[d]тиазол-5-ол
Промежуточное соединение A30		 317.11 [M+H]+
A31 3-[(4-хлор-2-циклобутил-5-метилфенокси)метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000375
 4-хлор-2-циклобутил-5-метилфенол
Промежуточное соединение A31		 308.2 [M+H]+
Пример A32:
3-[[2-трет-бутил-4-(1 H -имидазол-2-ил)фенокси]метил]-4-метил-1 H -1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000376
К раствору 3-[[2-трет-бутил-4-[1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-она (45 мг, полученного в примере A5, в безводном ТГФ (10 мл) при 0°C добавили 2 н водную HCl (3 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 8 ч. Растворитель эвапорировали при пониженном давлении и остаток разбавили водой, подщелачили с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3 и экстрагировали с помощью ДХМ (2x30 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле ( градиент 3-5% MeOH в ДХМ) с получением соединения, указанного в заголовке (12 мг), в виде серо-белого осадка. MS (m/z): 328.1 [M+H]+.
Следующий пример синтезировали из подходящих структурных элементов/промежуточных соединений по аналогии с примером A32, за исключением того, что растворитель ТГФ заменили на ДХМ, а 2н HCl заменили на трифторуксусную кислоту.
Пр. Систематическое название Структурный элемент/промежуточное соединение MS, m/z
A33 3-[[2-трет-бутил-4-(1H-имидазол-5-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000377
 Пример A18 328.20 [M+H]+
Пример A34
4-трет-бутил-2-хлор-5-[(4-метил-5-оксо-1 H -1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000378
Этот материал получили по аналогии с примером A1 из Промежуточного соединения A34 и коммерчески доступного 3-(хлорметил)-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-она (CAS: 1338226-21-3) в виде бесцветного осадка. MS (m/z): 321.2 [M+H]+.
Пример A35
5-трет-бутил-2-хлор-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000379
К 5-трет-бутил-2-хлор-4-гидрокси-бензонитрилу (2.29 г, 10.9 ммоль) в N-метил-пирролидиноне (55 мл) добавили NaH (568 мг, 14.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. 3-(Хлорметил)-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-он (1.93 г, 13.11 ммоль) растворили в N-метил-пирролидиноне (20 мл) и добавили по каплям через капельную воронку в течение 30 мин. После завершения добавления, воду (160 мл) медленно добавили в реакционную смесь. После перемешивания до охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь отфильтровали и осадки высушили с получением 3.15 г, указанного в заголовке, в виде белого осадка (90% выход). MS (m/z): 321.5 [M+H]+.
Пример A36
5-трет-бутил-2-фтор-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000380
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером A35, из 5-трет-бутил-2-фтор-4-гидрокси-бензонитрила (0.118 г) и 3-(хлорметил)-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-она (0.108 г) и получили (17 мг, 9% ) в виде белого осадка. MS (m/z): 305.5 [M+H]+.
Примеры B: Триазолоны, где R A = арил и гетероарил
Пример B1:
3-[(4-хлор-5-метил-2-фенилфенокси)метил]-4-метил-1 H -1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000381
К раствору 4-хлор-5-метил-2-фенилфенола (62.2 мг, промежуточное соединение B1) в ацетоне (2 мл) добавили K2CO3 (42.6 мг) и 3-(хлорметил)-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-он (35 мг, CAS: 1338226-21-3). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при кипении с обратным холодильником. Реакционную смесь влили в 10% водный раствор NH4Cl (30 мл) и EtOAc (30 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью EtOAc (30 мл). Органические слои промыли солевым раствором (30 мл), высушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле на 20 г колонке, с использованием ЖХСД системы Flashmaster с элюцией при градиенте ДХМ: MeOH (100/0 до 50/50) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде серо-белого осадка (7 мг, 9%). MS (ESI): m/z = 330.100 [M+H]+.
Следующие примеры были синтезированы из подходящих структурных элементов/промежуточных соединений и известного 3-(хлорметил)-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-она по аналогии с примером B1:
Пр. Систематическое название Структурный элемент/промежуточное соединение MS, m/z
B2 3-[[4-хлор-2-(2-хлорфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000382
 4-хлор-2-(2-хлорфенил)-5-метилфенол
Промежуточное соединение B2		 364.06 [M+H]+
B3 3-[[4-хлор-2-(3-хлорфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000383
 4-хлор-2-(3-хлорфенил)-5-метилфенол
Промежуточное соединение B3		 364.06 [M+H]+
B4 3-[[4-хлор-2-(4-хлорфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000384
 4-хлор-2-(4-хлорфенил)-5-метилфенол
Промежуточное соединение B4		 364.06 [M+H]+
B5 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензонитрил
Figure 00000385
 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)бензонитрил
Промежуточное соединение B5		 355.10 [M+H]+
B6 3-[[4-хлор-5-метил-2-(3-метилсульфонилфенил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000386
 4-хлор-5-метил-2-(3-метилсульфонилфенил)фенол
Промежуточное соединение B6		 408.08 [M+H]+
B7 3-[[4-хлор-5-метил-2-(2-метилсульфонилфенил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000387
 4-хлор-5-метил-2-(2-метилсульфонилфенил)фенол
Промежуточное соединение B7		 408.08 [M+H]+
B8 3-[[4-хлор-5-метил-2-[3-(пиперидин-1-карбонил)фенил]фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000388
 [3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)фенил]-пиперидин-1-илметанон
Промежуточное соединение B8		 441.17 [M+H]+
B9 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-циклогексилбензамид
Figure 00000389
 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-N-циклогексилбензамид
Промежуточное соединение B9		 455.19 [M+H]+
B10 3-[[4-хлор-5-метил-2-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000390
 [3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)фенил]-морфолин-4-илметанон
Промежуточное соединение B10		 443.15 [M+H]+
B11 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензамид
Figure 00000391
 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)бензамид
Промежуточное соединение B11		 373.11 [M-H]-
B12 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N,N-диметилбензамид
Figure 00000392
 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-N,N-диметилбензамид
Промежуточное соединение B12		 401.14 [M+H]+
B13 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-фенилбензамид
Figure 00000393
 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-N-фенилбензамид
Промежуточное соединение B13		 449.14 [M+H]+
B14 3-хлор-5-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензамид
Figure 00000394
 3-хлор-5-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)бензамид
Промежуточное соединение B14		 407.07 [M+H]+
B15 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-циклопропил-4-фторбензамид
Figure 00000395
 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-N-циклопропил-4-фторбензамид
Промежуточное соединение B15		 431.13 [M+H]+
B16 4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-3-фенилбензонитрил
Figure 00000396
 6-гидрокси-бифенил-3-карбонитрил
Промежуточное соединение B16		 307.2 [M+H]+
B17 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-(2-метоксиэтил)бензамид
Figure 00000397
 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид
Промежуточное соединение B17		 431.15 [M+H]+
B18 3-[[4-хлор-2-(2-хлорпиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000398
 4-хлор-2-(2-хлорпиридин-3-ил)-5-метилфенол
Промежуточное соединение B18		 365.06 [M+H]+
B19 3-[[4-хлор-2-(6-хлорпиридин-2-ил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000399
 4-хлор-2-(6-хлорпиридин-2-ил)-5-метилфенол
Промежуточное соединение B19		 365.10 [M+H]+
B20 5-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]пиридин-3-карбоксамид
Figure 00000400
 5-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)пиридин-3-карбоксамид
Промежуточное соединение B20
(Реакция проводилась в ДМФ при 75°C в течение 2.5 часов)		 374.01 [M+H]+
B21 3-[[4-хлор-2-(6-метоксипиридин-2-ил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000401
 4-хлор-2-(6-метоксипиридин-2-ил)-5-метилфенол
Промежуточное соединение B21		 361.11 [M+H]+
B25 3-[[4-хлор-5-метил-2-(1,2-оксазол-5-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000402
 4-хлор-2-(5-изоксазолил)-5-метилфенол
CAS: 213690-32-5		 321.08 [M+H]+
B26 3-[[4-хлор-5-метил-2-(1,3-оксазол-5-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000403
 4-хлор-5-метил-2-оксазол-5-ил-фенол
Промежуточное соединение B26		 321.0 [M+H]+
B30 3-[[4-хлор-5-метил-2-(2-метилпиразол-3-ил)фенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000404
 4-хлор-5-метил-2-(2-метил-2H-пиразол-3-ил)-фенол
Промежуточное соединение B30		 333.8 [M+H]+
B31 2-хлор-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-5-фенилбензонитрил
Figure 00000405
 4-хлор-6-гидрокси-бифенил-3-карбонитрил
Промежуточное соединение B31		 341.1 [M+H]+
B32 2-хлор-5-(4-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000406
 4-хлор-4'-фтор-6-гидрокси-бифенил-3-карбонитрил
Промежуточное соединение B32		 359.0 [M+H]+
B33 3-[4-хлор-5-циано-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-метилбензамид
Figure 00000407
 4'-хлор-5'-циано-2'-гидрокси-бифенил-3-карбоновой кислоты метиламид
Промежуточное соединение B33		 398.3 [M+H]+
B35 2-хлор-5-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000408
 4-хлор-6-гидрокси-3'-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бифенил-3-карбонитрил
Промежуточное соединение B35		 423.1 [M+H]+
B36 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-(2-гидроксиэтил)бензамид
Figure 00000409
 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)-N-(2-гидроксиэтил)бензамид
Промежуточное соединение B36		 417.2 [M+H]+
B37 2-хлор-5-[3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000410
 4-хлор-6-гидрокси-3'-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бифенил-3-карбонитрил
Промежуточное соединение B37		 423.1 [M+H]+
B38 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N,N-диметилбензамид
Figure 00000411
 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)-4-фтор-N,N-диметил-бензамид
Промежуточное соединение B38		 419.2 [M+H]+
B39 3-[4-хлор-5-циано-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N,N-диметилбензамид
Figure 00000412
 3-(4-хлор-5-циано-2-гидрокси-фенил)-N,N-диметил-бензамид
Промежуточное соединение B39		 412.1 [M+H]+
B40 3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000413
 [3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)-4-фтор-фенил]-морфолино-метанон
Промежуточное соединение B40		 461.2 [M+H]+
B41 2-хлор-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-5-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]бензонитрил
Figure 00000414
 2-хлор-4-гидрокси-5-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]бензонитрил
Промежуточное соединение B41		 454.2 [M+H]+
B42 Метил 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензоат
Figure 00000415
 метил 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)бензоат
Промежуточное соединение B42		 388.1 [M+H]+
B44 Метил 3-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензоил]амино]пропаноат
Figure 00000416
 метил 3-[[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)бензоил]амино]пропаноат
Промежуточное соединение B44		 459.2 [M+H]+
B46 Этил 2-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензоил]амино]ацетат
Figure 00000417
 этил 2-[[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)бензоил]амино]ацетат
Промежуточное соединение B46		 459.2 [M+H]+
B49 Метил 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-метилбензоат
Figure 00000418
 метил 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)-4-метил-бензоат
Промежуточное соединение B49		 402.1 [M+H]+
B52 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-(трифторметокси)бензамид
Figure 00000419
 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метил-фенил)-4-(трифторметокси)бензамид
Промежуточное соединение B52		 457.2 [M+H]+
B53 3-[[4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000420
 4-хлор-2-(2-метокси-3-пиридил)-5-метил-фенол
Промежуточное соединение B53		 361.1 [M+H]+
B54 2-хлор-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000421
 2-хлор-4-гидрокси-5-(2-метокси-3-пиридил)бензонитрил
Промежуточное соединение B54		 372.1 [M+H]+
B55 3-[[4-хлор-2-(5-этокси-2-фторфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000422
 4-хлор-2-(5-этокси-2-фторфенил)-5-метилфенол
Промежуточное соединение B55		 392.1 [M+H]+
B56 3-[[4-хлор-2-(2-метоксифенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000423
 4-хлор-2-(2-метоксифенил)-5-метилфенол
Промежуточное соединение B56		 306.1 [M+H]+
B57 3-[[4-хлор-2-(2-фтор-5-пропан-2-илоксифенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000424
 4-хлор-2-(2-фтор-5-пропан-2-илоксифенил)-5-метилфенол
Промежуточное соединение B57		 406.2 [M+H]+
B58 3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(2-метилпропокси)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000425
 4-хлор-2-[2-фтор-5-(2-метилпропокси)фенил]-5-метилфенол
Промежуточное соединение B58		 420.2 [M+H]+
B59 3-[[4-хлор-2-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000426
 4-хлор-2-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-5-метилфенол
Промежуточное соединение B59		 428.2 [M+H]+
B60 3-[[4-хлор-2-(2-метокси-5-пропан-2-илфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000427
 4-хлор-2-(2-метокси-5-пропан-2-илфенил)-5-метилфенол
Промежуточное соединение B60		 402.3 [M+H]+
B61 2-хлор-5-[2-фтор-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000428
 2-хлор-5-[2-фтор-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]-4-гидроксибензонитрил
Промежуточное соединение B61		 472.2 [M+H]+
B62 3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000429
 [3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторфенил]-пирролидин-1-илметанон
Промежуточное соединение B62		 445.2 [M+H]+
B63 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-циклопропил-4-фтор-N-метилбензамид
Figure 00000430
 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-N-циклопропил-4-фтор-N-метилбензамид
Промежуточное соединение B63		 445.3 [M+H]+
B64 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилбензамид
Figure 00000431
 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фтор-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилбензамид
Промежуточное соединение B64		 449.2 [M+H]+
B65 4-[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторбензоил]-1-метилпиперазин-2-он
Figure 00000432
 4-[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторбензоил]-1-метилпиперазин-2-он
Промежуточное соединение B65		 488.3 [M+H]+
B66 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-циклопентил-4-фтор-N-метилбензамид
Figure 00000433
 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-N-циклопентил-4-фтор-N-метилбензамид
Промежуточное соединение B66		 473.3 [M+H]+
B67 3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(оксолан-3-илметокси)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000434
 4-хлор-2-[2-фтор-5-(оксолан-3-илметокси)фенил]-5-метилфенол
Промежуточное соединение B67		 448.3 [M+H]+
B68 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N-метил-N-(тиофен-2-илметил)бензамид
Figure 00000435
 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фтор-N-метил-N-(тиофен-2-илметил)бензамид
Промежуточное соединение B68		 501.3 [M+H]+
B69 3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(пиперидин-1-карбонил)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000436
 [3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторфенил]-пиперидин-1-илметанон
Промежуточное соединение B69		 459.3 [M+H]+
B70 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-(циклопропилметил)-4-фтор-N-метилбензамид
Figure 00000437
 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-N-(циклопропилметил)-4-фтор-N-метилбензамид
Промежуточное соединение B70		 459.3 [M+H]+
B71 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N-метил-N-(пиридин-2-илметил)бензамид
Figure 00000438
 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фтор-N-метил-N-(пиридин-2-илметил)бензамид
Промежуточное соединение B71		 496.2 [M+H]+
B72 3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(оксан-4-илметокси)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000439
 4-хлор-2-[2-фтор-5-(оксан-4-илметокси)фенил]-5-метилфенол
Промежуточное соединение B72		 462.2 [M+H]+
B73 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид
Figure 00000440
 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фтор-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид
Промежуточное соединение B73		 463.2 [M+H]+
B74 3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(оксолан-2-илметокси)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000441
 4-хлор-2-[2-фтор-5-(оксолан-2-илметокси)фенил]-5-метилфенол
Промежуточное соединение B74		 448.2 [M+H]+
B75 2-[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенокси]-N,N-диметилацетамид
Figure 00000442
 2-[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторфенокси]-N,N-диметилацетамид
Промежуточное соединение B75		 449.2 [M+H]+
B76 1-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]-4-метилпиперазин-2,5-дион
Figure 00000443
 1-[[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторфенил]метил]-4-метилпиперазин-2,5-дион
Промежуточное соединение B76		 488.2 [M+H]+
B77 7-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-6-фтор-3-метил-1,3-бензоксазол-2-он
Figure 00000444
 7-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-6-фтор-3-метил-1,3-бензоксазол-2-он
Промежуточное соединение B77		 419.1 [M+H]+
B78 N-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]-2-метокси-N-метилацетамид
Figure 00000445
 N-[[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторфенил]метил]-2-метокси-N-метилацетамид
Промежуточное соединение B78		 463.2 [M+H]+
B79 N-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]циклопропан-карбоксамид
Figure 00000446
 N-[[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторфенил]метил]циклопропан-карбоксамид
Промежуточное соединение B79		 445.1 [M+H]+
B80 N-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]-N-метилциклопропанкарбоксамид
Figure 00000447
 N-[[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторфенил]метил]-N-метилциклопропан-карбоксамид
Промежуточное соединение B80		 459.2 [M+H]+
B81 3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-[(2-оксопирролидин-1-ил)метил]фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000448
 1-[[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторфенил]метил]-пирролидин-2-он
Промежуточное соединение B81		 445.1 [M+H]+
B82 3-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]-1,3-оксазолидин-2-он
Figure 00000449
 3-[[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторфенил]метил]-1,3-оксазолидин-2-он
Промежуточное соединение B82		 447.1 [M+H]+
B83 N-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]-2-метоксиацетамид
Figure 00000450
 N-[[3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-фторфенил]метил]-2-метоксиацетамид
Промежуточное соединение B83		 449.2 [M+H]+
B84 2-хлор-5-(2-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000451
 2-хлор-5-(2-фторфенил)-4-гидроксибензонитрил
Промежуточное соединение B84		 359.1 [M+H]+
B85 2-хлор-5-(3-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000452
 2-хлор-5-(3-фторфенил)-4-гидроксибензонитрил
Промежуточное соединение B85		 359.1 [M+H]+
B86 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-(трифторметокси)бензонитрил
Figure 00000453
 3-(5-хлор-2-гидрокси-4-метилфенил)-4-(трифтор-метокси)бензонитрил
Промежуточное соединение B86		 439.1 [M+H]+
B87 2-хлор-5-[2-фтор-5-(оксолан-2-илметокси)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000454
 2-хлор-5-[2-фтор-5-(оксолан-2-илметокси)фенил]-4-гидроксибензонитрил
Промежуточное соединение B87		 459.2 [M+H]+
B88 2-хлор-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000455
 2-хлор-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-гидроксибензонитрил
Промежуточное соединение B88		 389.2 [M+H]+
B89 2-хлор-5-(2-фтор-5-пропан-2-илоксифенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000456
 2-хлор-5-(2-фтор-5-пропан-2-илоксифенил)-4-гидроксибензонитрил
Промежуточное соединение B89		 417.3 [M+H]+
B90 3-[[4-хлор-2-(2-фтор-3-метоксифенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000457
 4-хлор-2-(2-фтор-3-метоксифенил)-5-метилфенол
Промежуточное соединение B90		 378.1 [M+H]+
B91 2-хлор-5-(2,3-дифторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000458
 2-хлор-5-(2,3-дифторфенил)-4-гидроксибензонитрил
Промежуточное соединение B91		 377.1 [M+H]+
B92 3-[[4-хлор-2-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000459
 4-хлор-2-(5-циклопропил-окси-2-фторфенил)-5-метилфенол
Промежуточное соединение B92		 404.2 [M+H]+
B93 2-хлор-5-(5-хлор-2-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000460
 2-хлор-5-(5-хлор-2-фторфенил)-4-гидроксибензонитрил
Промежуточное соединение B93		 393.1 [M+H]+
B94 2-хлор-5-(2,5-дифторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000461
 2-хлор-5-(2,5-дифторфенил)-4-гидроксибензонитрил
Промежуточное соединение B94		 377.1 [M+H]+
B95 2-хлор-5-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000462
 2-хлор-5-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-4-гидроксибензонитрил
Промежуточное соединение B95		 415.2 [M+H]+
B96 2-хлор-5-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000463
 2-хлор-5-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-4-гидроксибензонитрил
Промежуточное соединение B96		 427.2 [M+H]+
Следующие примеры типа B синтезировали из подходящих структурных элементов/промежуточных соединений и известного 3-(хлорметил)-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-она по аналогии с примером B1:
Пр. Систематическое название Структурный элемент/промежуточное соединение MS, m/z
B97 2-хлор-5-[2-фтор-5-(трифторметокси)-фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000464
 2-хлор-5-[2-фтор-5-(трифторметокси)фенил]-4-гидроксибензонитрил
Промежуточное соединение B97		 443.2 [M+H]+
B98 2-хлор-5-[2-фтор-5-(2,2,2-трифтор-этокси)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000465
 2-хлор-5-[2-фтор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-4-гидроксибензонитрил
Промежуточное соединение B98		 457.2 [M+H]+
Пример B22:
3-[(4-хлор-5-метил-2-пиразин-2-илфенокси)метил]-4-метил-1 H -1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000466
Стадия 1: 5-(4-хлор-2-йод-5-метил-феноксиметил)-4-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он
Figure 00000467
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером B1 из 4-хлор-2-йод-5-метил-фенола (900 мг, промежуточное соединение B1, Стадия 3) и 3-(хлорметил)-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-она (35 мг, CAS: 1338226-21-3) в виде серо-белого осадка (1.07 г, 84%). MS (ESI): m/z = 380.1 [M+H]+.
Стадия 2: 5-[(4-хлор-2-йод-5-метил-фенокси)метил]-4-метил-2-(2-триметилсилилэтоксиметил)-1,2,4-триазол-3-он
Figure 00000468
К суспензии NaH (192 мг, 60% в минеральном масле, CAS: 7646-69-7) в безводном ДМФ (10 мл) добавили раствор 5-(4-хлор-2-йод-5-метил-феноксиметил)-4-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она (1.21 г) в безводном ДМФ (20 мл) при комнатной температуре и получившуюся реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (0.85 мл, CAS: 76513-69-4) добавили по каплям в реакционную смесь и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь погасили H2O при 0 °C и растворитель эвапорировали досуха с получением остатка, который растворили в EtOAc (30 мл). Органический слой промыли H2O (30 мл) и солевым раствором (30 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Продукт очистили с помощью флеш-хроматографии (5-25% EtOAc/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневой жидкости (0.735 г, 45%). MS (ESI): m/z = 509.8 [M+H]+.
Стадия 3: 5-[(4-хлор-5-метил-2-пиразин-2-ил-фенокси)метил]-4-метил-2-(2-триметилсилилэтоксиметил)-1,2,4-триазол-3-он
Figure 00000469
Смесь 5-[(4-хлор-2-йод-5-метил-фенокси)метил]-4-метил-2-(2-триметилсилилэтоксиметил)-1,2,4-триазол-3-она (312 мг), 2-(трибутилстаннил)пиразина (339 мг, CAS: 205371-27-3) в безводном ДМФ (6 мл) продули аргоном в течение 30 мин. Затем Pd(PPh3)4 (14 мг, CAS: 14221-01-3) добавили и реакционную смесь нагревали при 120 °C в течение 16 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита. Фильтрат эвапорировали с получением остатка, который растворили в EtOAc (40 мл). Органический слой промыли H2O (40 мл) и солевым раствором (40 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии через силикагель (15-35% EtOAc/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого масла (0.187 г, 66%). MS (ESI): m/z = 461.9 [M+H]+.
Стадия 4: 3-[(4-хлор-5-метил-2-пиразин-2-илфенокси)метил]-4-метил-1 H -1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000470
К раствору 5-[(4-хлор-5-метил-2-пиразин-2-ил-фенокси)метил]-4-метил-2-(2-триметилсилилэтоксиметил)-1,2,4-триазол-3-она (210 мг) в ДХМ (5 мл) добавили ТФУ (2 мл, CAS: 76-05-1) и смесь перемешивали при 25 °C в течение 3 часов. Растворитель эвапорировали с получением остатка, который растворили в EtOAc (30 мл) и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 (25 мл), H2O (25 мл) и солевым раствором (25 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Получившийся неочищенный продукт очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (NH4OAc/CH3CN) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (0.052 г, 35%). LC-MS: (ESI): m/z = 332.1 [M+H]+.
Пример B23:
3-[(4-хлор-5-метил-2-пиримидин-2-ил-фенокси)метил]-4-метил-1 H -1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000471
К раствору 5-(4-хлор-2-йод-5-метил-феноксиметил)-4-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она (150 мг, пример B22, Стадия 1) в диоксане (5 мл) добавили 2-трибутилстаннанил-пиримидин (364 мг, CAS: 153435-63-3) и Pd(PPh3)4 (13 мг, CAS: 14221-01-3) и реакционную смесь нагревали при 100 °C в течение 16 часов. Растворитель эвапорировали и получившийся неочищенный продукт очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (NH4OAc/CH3CN) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (0.020 г, 15%). MS (ESI): m/z = 332.3 [M+H]+.
Пример B24:
3-[[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]фенокси]метил]-4-метил-1 H -1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000472
Стадия 1: 3-(4-хлор-2-йод-5-метил-феноксиметил)-5-метансульфонил-4-метил-4 H -[1,2,4]триазол
Figure 00000473
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером B1 из 4-хлор-2-йод-5-метил-фенола (0.1 г, промежуточное соединение B1, Стадия 3) и 3-(йодометил)-4-метил-5-(метилсульфонил)-4H-1,2,4-триазола (118 мг, полученного как описано в US2008249151) в виде бесцветного осадка (0.145 г; 88%). MS (ESI): m/z = 441.95 [M+H]+.
Стадия 2: 3-[[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]фенокси]метил]-4-метил-5-метилсульфонил-1,2,4-триазол
Figure 00000474
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B1, Стадия 4, из 3-(4-хлор-2-йод-5-метил-феноксиметил)-5-метансульфонил-4-метил-4H-[1,2,4]триазола (0.066 г) и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразола (0.049 г, CAS: 1025719-23-6) в виде светло-коричневой смолы (0.038 г; 55%). MS (ESI): m/z = 464.08 [M+H]+.
Стадия 3: 3-[[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]фенокси]метил]-5-метокси-4-метил-1,2,4-триазол
Figure 00000475
К раствору 3-[[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]фенокси]метил]-4-метил-5-метилсульфонил-1,2,4-триазола (0.084 г) в MeOH (1 мл) добавили 5.4M раствор метоксида натрия в MeOH (134 мкл, CAS: 124-41-4) и раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 15 минут. Реакционную смесь влили в насыщенный водный раствор NH4Cl и EtOAc и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью EtOAc. Органические слои высушили над MgSO4, отфильтровали, обработали силикагелем и эвапорировали. Соединение очистили с помощью хроматографии на силикагеле на 5 г колонке с использованием системы ЖХСД с элюцией при градиенте ДХМ : MeOH (100/0 до 90/10) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного осадка (0.054 г; 72%). MS (ESI): m/z = 416.11 [M+H]+.
Стадия 4: 3-[[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]фенокси]метил]-4-метил-1 H -1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000476
К раствору 3-[[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]фенокси]метил]-5-метокси-4-метил-1,2,4-триазола (0.05 г) в AcOH (826 мкл) добавили HBr 48% в H2O (261 мкл) и прозрачный бесцветный раствор перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 15 минут. Затем реакционную смесь эвапорировали. Остаток растворили в водном насыщенном растворе NaHCO3 и EtOAc и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью EtOAc. Органические слои промыли солевым раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали и эвапорировали. Остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле на 5 г колонке с использованием системы ЖХСД (ISCO) с элюцией при градиенте н-гептан : EtOAc (100/0 до 0/100) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной смолы (0.036 г; 75%). MS (ESI): m/z = 402.10 [M+H]+.
Пример B27:
3-[[4-хлор-5-метил-2-(3-метилимидазол-4-ил)фенокси]метил]-4-метил-1 H -1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000477
Стадия 1: 5-[4-хлор-5-метил-2-(3-метил-3 H -имидазол-4-ил)-феноксиметил]-4-метил-2-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он
Figure 00000478
Смесь 5-(4-хлор-2-йод-5-метил-феноксиметил)-4-метил-2-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она (220 мг, пример 22, Стадия 2), 1-метил-1H-имидазол-5-бороновой кислоты пинаколового эфира (180 мг, CAS: 942070-72-6), трехосновного фосфата калия (183 мг, CAS: 7778-53-2), трициклогексилфосфина (2 мг, CAS: 2622-14-2) в диоксане (4 мл) и H2O (20 мл) продули аргоном в течение 20 мин. Затем трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (4мг, CAS: 52409-22-0) добавили и смесь нагревали при 120 °C в микроволновой печи в течение 1 часа. Смесь отфильтровали через слой целита. Фильтрат эвапорировали с получением остатка, который растворили в EtOAc (30 мл) и промыли H2O (40 мл) и солевым раствором (40 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Получившийся неочищенный материал очистили с помощью флеш-хроматографии через силикагель (1-5% MeOH/ДХМ) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде a коричневой жидкости (180 мг, 90%). MS (ESI): m/z = 464.4 [M+H]+.
Стадия 2: 3-[[4-хлор-5-метил-2-(3-метилимидазол-4-ил)фенокси]метил]-4-метил-1 H -1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000479
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B22, Стадия 4, из 5-[4-хлор-5-метил-2-(3-метил-3H-имидазол-4-ил)-феноксиметил]-4-метил-2-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она (0.160 г) в виде серо-белого осадка (28 мг, 24%). MS (ESI): m/z = 334.0 [M+H]+.
Пример B28:
3-[[4-хлор-2-(1 H -имидазол-5-ил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1 H -1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000480
Стадия 1: 5-йодо-1-тритил-1 H -имидазол
Figure 00000481
К раствору 4-йод-1H-имидазола (2.05 г, CAS: 71759-89-2) и тритилхлорида (4.4 г, CAS: 76-83-5) в ДМФ (35 мл) добавили триэтиламин (3.04 мл, CAS: 121-44-8) при 0 °C. Реакционную смесь медленно нагрели до КТ и перемешивали в течение 48 часов. Реакционную смесь затем влили в H2O (150 мл). Осадок отфильтровали, промыли H2O (60 мл) и высушили при пониженном давлении. Получившийся неочищенный материал очистили с помощью флеш-хроматографии с использованием силикагеля (EtOAc) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (4.3 г, 93%). Rf= 0.50 (10% EtOAc/гексан).
Стадия 2: 5-Трибутилстаннанил-1-тритил-1 H -имидазол
Figure 00000482
К раствору 5-йод-1-тритил-1H-имидазола (2.02 г) в ДХМ (50 мл) добавили этил магния бромид (1.8 мл, 3M в диэтиловом эфире, CAS: 925-90-6). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 1 часа. Хлорид трибутилолова (1.5 мл, CAS: 1461-22-9) добавили в реакционную смесь и получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавили с помощью ДХМ (100 мл) и тщательно промыли насыщенным водным раствором NH4Cl (100 мл), H2O (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органическую фазу высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (2.7 г, 97%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Rf= 0.60 (10% EtOAc/гексан).
Стадия 3: 5-[4-хлор-5-метил-2-(3-тритил-3 H -имидазол-4-ил)-феноксиметил]-4-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он
Figure 00000483
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 23, из 5-(4-хлор-2-йод-5-метил-феноксиметил)-4-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она (Пример 22, Стадия 1) и 5-трибутилстаннанил-1-тритил-1H-имидазола в виде желтого осадка. MS (EI): m/z = 562.3 [M+H] +.
Стадия 4: 3-[[4-хлор-2-(1H-имидазол-5-ил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1 H- 1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000484
К раствору 5-[4-хлор-5-метил-2-(3-тритил-3H-имидазол-4-ил)-феноксиметил]-4-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она (80 мг) в ДХМ (5 мл) добавили HCl (0.5 мл, 4 н в диоксане, CAS: 7647-01-0) при 25 °C и получившуюся смесь перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь эвапорировали и получившееся соединение очистили с помощью флеш-хроматографии с использованием силикагеля (10% MeOH/ДХМ) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (12 мг, 26%). MS (ESI): m/z = 320.2 [M+H]+.
Пример B29:
3-[[4-хлор-5-метил-2-(1,3-оксазол-2-ил)фенокси]метил]-4-метил-1 H -1,2,4-триазол-5-он
Figure 00000485
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером B23 из 5-(4-хлор-2-йод-5-метил-феноксиметил)-4-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она (150 мг, пример B22, Стадия 1) и 2-трибутилстаннанилоксазола (207 мг, CAS: 145214-05-7). Соединение получили в виде белого осадка (9 мг, 7%). MS (ESI): m/z = 320.9 [M+H]+.
Пример B34:
2-хлор-4-[(4-метил-5-оксо-1 H -1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-5-[3-(1 H -пиразол-3-ил)фенил]бензонитрил
Figure 00000486
Стадия 1: 3'-ацетил-4-хлор-6-гидрокси-бифенил-3-карбонитрил and 3'-ацетил-4-хлор-6-метоксиметокси-бифенил-3-карбонитрил
Figure 00000487
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B31, Стадия 3, из 5-бромо-2-хлор-4-метоксиметокси-бензонитрила (промежуточное соединение B31, Стадия 2) (1.0 г) и 3-ацетил-фенилбороновой кислоты (886 мг, CAS: 204841-19-0). Необходимо отметить, что в данном случае в качестве исходного соединения использовали MOM-защищенный фенол.
Эта реакция дала MOM-защищенный фенол 3'-ацетил-4-хлор-6-метоксиметокси-бифенил-3-карбонитрила (270 мг, 24%, 1H-NMR (400 MHz, ДМСО-D6): 2.63 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (t, 1H, J=7.6), 7.80 (d, 1H, J=7.6), 7.98 (d, 1H, J=7.6), 8.03 (s, 1H), 8.10 (s, 1H)), а также свободный фенол 3'-ацетил-4-хлор-6-гидрокси-бифенил-3-карбонитрила (190 мг, 19%): 1H-NMR (400 MHz, ДМСО-D6): 2.63 (s, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.53-7.63 (m, ~1H), 7.83 (d, 1H, J=8); 7.95 (d, 1H, J=7.8), 7.97 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 11.48 (s, 1H).
В зависимости от условий реакции MOM группа может быть частично утеряна в данной реакции с получением свободного фенол 3'-ацетил-4-хлор-6-гидрокси-бифенил-3-карбонитрила. Это соединение можно подвергнуть стадии 2, как показано ниже, для повторного введения MOM группы. MOM защищенный материал со стадии 1 может быть использован сразу на стадии 3.
Стадия 2: 3'-ацетил-4-хлор-6-метоксиметокси-бифенил-3-карбонитрил
Figure 00000488
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением B31, Стадия 2, из 3'-ацетил-4-хлор-6-гидрокси-бифенил-3-карбонитрила (250 мг) посредством взаимодействия с NaH (44 мг, 60% в минеральном масле) и MOM-Cl (0.14 мл) и получили в виде серо-белого осадка (183 мг, 63%). 1H-NMR (400 MHz, ДМСО-D6): 2.63 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (t, 1H, J=7.6), 7.80 (d, 1H, J=7.6), 7.98 (d, 1H, J=7.6), 8.04 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
Стадия 3: 4-хлор-3'-((E)-3-диметиламино-акрилоил)-6-метоксиметокси-бифенил-3-карбонитрил
Figure 00000489
Раствор 3'-ацетил-4-хлор-6-метоксиметокси-бифенил-3-карбонитрила (180 мг) в ДМФ-DMA (2.5 мл) нагревали до 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охладили до 25°C и все летучие компоненты эвапорировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (80-100% EtOAc/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке (140 мг, 66%), в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 370.9 [M+H]+.
Стадия 4: 3'-(1-трет-бутил-1H-пиразол-3-ил)-4-хлор-6-метоксиметокси-бифенил-3-карбонитрил
Figure 00000490
К раствору 4-хлор-3'-((E)-3-диметиламино-акрилоил)-6-метоксиметокси-бифенил-3-карбонитрила (140 мг) в EtOH (20 мл) добавили трет-бутил-гидразин (70.37 мг, CAS: 7400-27-3) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до кипения в течение 12 ч. Смесь затем охладили до 25°C и все летучие компоненты удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (10-15% EtOAc/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке (110 мг, 73%), в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 396.0 [M+H]+.
Стадия 5: 3'-(1-трет-бутил-1 H -пиразол-3-ил)-4-хлор-6-гидрокси-бифенил-3-карбонитрил
Figure 00000491
К раствору 3'-(1-трет-бутил-1H-пиразол-3-ил)-4-хлор-6-метоксиметокси-бифенил-3-карбонитрила (110 мг) в безводном ДХМ (10 мл) добавили HCl в диоксане (1 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 32 ч. Смесь разбавили с помощью ДХМ (30 мл) и промыли насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (1-2% MeOH/ДХМ) с получением соединения, указанного в заголовке (45 мг, 46%), в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 352.2 [M+H]+.
Стадия 6: 3'-(1-трет-бутил-1H-пиразол-3-ил)-4-хлор-6-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1 H -[1,2,4]триазол-3-илметокси)-бифенил-3-карбонитрил
Figure 00000492
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером B1 из 3'-(1-трет-бутил-1H-пиразол-3-ил)-4-хлор-6-гидрокси-бифенил-3-карбонитрила (80 мг) и 3-(хлорметил)-4-метил-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-она (34 мг) в виде серо-белого осадка (45 мг, 43%). MS (ESI): m/z = 463.0 [M+H]+.
Стадия 7: 2-хлор-4-[(4-метил-5-оксо-1 H -1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-5-[3-(1 H -пиразол-3-ил)фенил]бензонитрил
Figure 00000493
Раствор 3'-(1-трет-бутил-1H-пиразол-3-ил)-4-хлор-6-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-[1,2,4]триазол-3-илметокси)-бифенил-3-карбонитрила (45 мг в муравьиной кислоте (4 мл) нагревали до 85°C в течение 6 ч. Затем, все летучие компоненты удалили и остаток разбавили с помощью ДХМ (20 мл) и промыли водой и солевым раствором, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Получившийся материал очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (2-3% MeOH/ДХМ) с получением соединения, указанного в заголовке (15 мг, 37%), в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 407.2 [M+H]+.
Пример B43:
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1 H -1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензойная кислота
Figure 00000494
Метил 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензоат (36.0 мг, пример B42) суспендировали в ТГФ (1.5 мл) при комнатной температуре. MeOH добавили по каплям до растворения всех веществ. Затем раствор моногидрата гидроксида лития (11.7 мг) в воде (280 мкл) добавили по каплям. Небольшое количество белого осадка преципитировалось. Снова добавили MeOH по каплям до полного растворения. Бесцветный раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие компоненты удалили и оставшийся остаток растворили в воде. pH довели до 2 посредством добавления 1 н HCl. Преципитат отфильтровали, промыли небольшим количеством воды и высушили с получением соединения, указанного в заголовке в виде белого осадка (31 мг, 89%). MS (ESI): m/z = 374.1 [M+H]+.
Следующие примеры были синтезированы по аналогии с примером B43:
Пр. Систематическое название Исходное соединение MS, m/z
B47 3-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензоил]амино]-пропановая кислота
Figure 00000495
 Метил 3-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензоил]-амино]пропаноат
Пример B44		 445.2 [M+H]+
B48 2-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензоил]амино]уксусная кислота
Figure 00000496
 Этил 2-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензоил]-амино]ацетат
Пример B46		 431.1 [M+H]+
B50 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-метилбензойная кислота
Figure 00000497
 Метил 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-метилбензоат
Пример B49		 388.2 [M+H]+
Пример B45:
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1 H -1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилбензамид
Figure 00000498
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензойную кислоту (23.0 мг, пример B43) растворили в N,N-диметилформамиде (0.5 мл). Затем HATU (35.1 мг) и основание Хунига (19.9 мг, 26.9 мкл) добавили при комнатной температуре, с последующим раствором 2-(метиламино)этанола (6.47 мг) в N,N-диметилформамиде (0.5 мл). Светло-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали. Остаток очистили посредством ВЭЖХ (Gemini NX колонка, ацетонитрил/вода (содержащая 0.05% муравьиной кислоты) 85:15) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (10 мг, 38%). MS (ESI): m/z = 431.2 [M+H]+.
Пример B51:
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1 H -1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N,N,4-триметилбензамид
Figure 00000499
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером B47 из 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-метилбензойной кислоты (23 мг, пример B50) и гидрохлорида диметиламина (6.77 мг) в виде белого осадка (14 мг, 57%). MS (ESI): m/z = 415.2 [M+H]+.
Примеры C: Соединения с пиридазиноновой основной группой
Пример C1:
3-[(4-хлор-5-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-1 H -пиридазин-6-он
Figure 00000500
К раствору 3-хлор-6-[(4-хлор-2-изопропил-5-метил-фенокси)метил]пиридазина (60 мг, промежуточное соединение C1-A) в EtOH (3 мл) добавили водный 3M NaOH (0.642 мл) и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь влили в H2O и EtOAc и слои разделили. Органический слой высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Материал очистили с помощью флеш-хроматографии через силикагель (0-3% MeOH/ДХМ) с получением с получением соединения, указанного в заголовке, в виде серо-белого осадка (0.005 г, 9%). MS (ESI): m/z = 293.11 [M]+.
Пример C2:
3-[(4-хлор-2-циклопропил-5-метилфенокси)метил]-1 H -пиридазин-6-он
Figure 00000501
Раствор 3-хлор-6-(4-хлор-2-циклопропил-5-метил-феноксиметил)-пиридазина (45 мг, промежуточное соединение C2-A) кипятили с обратным холодильником в ледяной уксусной кислоте (5 мл) при 120 °C в течение 16 часов. Затем растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток растворили в ДХМ и органическую часть промыли насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором, высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Продукт очистили посредством препаративной ВЭЖХ (NH4OAc/CH3CN) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (30 мг, 71%). MS: (ESI): m/z = 291.4 [M+H]+.
Следующие примеры были синтезированы из подходящих структурных элементов/промежуточных соединений по аналогии с примером C2:
Пр. Систематическое название Структурный элемент/промежуточное соединение MS, m/z
C3 3-[(4-хлор-5-фтор-2-пропан-2-илфенокси)метил]-1H-пиридазин-6-он
Figure 00000502
 3-хлор-6-(4-хлор-5-фтор-2-изопропил-феноксиметил)-пиридазин
Промежуточное соединение C3-A		 297.2 [M+H]+
C4 3-[(5-хлор-4-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-1H-пиридазин-6-он
Figure 00000503
 3-хлор-6-(5-хлор-2-изопропил-4-метил-феноксиметил)-пиридазин
Промежуточное соединение C4-A		 293.2 [M+H]+
C5 3-[(4-хлор-2-циклобутил-5-метилфенокси)метил]-1H-пиридазин-6-он
Figure 00000504
 3-хлор-6-(4-хлор-2-циклобутил-5-метил-феноксиметил)-пиридазин
Промежуточное соединение C5-A		 305.2 [M+H]+
C6 3-[(4-хлор-2-циклогексил-5-метилфенокси)метил]-1H-пиридазин-6-он
Figure 00000505
 3-хлор-6-(4-хлор-2-циклогексил-5-метил-феноксиметил)-пиридазин
Промежуточное соединение C6-A		 333.3 [M+H]+
C7 3-[[4-хлор-5-метил-2-(оксан-4-ил)фенокси]метил]-1H-пиридазин-6-он
Figure 00000506
 3-хлор-6-[4-хлор-5-метил-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-феноксиметил]-пиридазин
Промежуточное соединение C7-A		 335.1 [M+H]+
C8 3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиридазин-6-он
Figure 00000507
 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-феноксиметил)-6-хлор-пиридазин
Промежуточное соединение C8-A		 307.3 [M+H]+
C9 2-[5-хлор-4-метил-2-[(6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)метокси]фенил]-2-метилпропаннитрил
Figure 00000508
 2-[5-хлор-2-(6-хлор-пиридазин-3-илметокси)-4-метил-фенил]-2-метил-пропионитрил
Промежуточное соединение C9-A		 318.0 [M+H]+
Следующие примеры типа C были получены из подходящих структурных элементов/промежуточных соединений по аналогии с примером C2:
Пр. Систематическое название Структурный элемент/промежуточное соединение MS, m/z
C10 3-[[4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-1H-пиридазин-6-он
Figure 00000509
 3-хлор-6-[[4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]пиридазин
Промежуточное соединение C10-A		 358.2 [M+H] +
C11 3-[[4-хлор-2-(2-гидроксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-1H-пиридазин-6-он
Figure 00000510

(соединение получили в виде основного продукта из реакции получения Примера C10)		 3-хлор-6-[[4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-пиридазин
Промежуточное соединение C10-A		 344.1 [M+H]+
C12 2-хлор-4-[(6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)метокси]-5-фенилбензонитрил
Figure 00000511
 2-хлор-4-[(6-хлорпиридазин-3-ил)метокси]-5-фенилбензонитрил
Промежуточное соединение C12-A		 338.1 [M+H]+
C13 4-трет-бутил-2-метил-5-[(6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000512
 4-трет-бутил-5-[(6-хлорпиридазин-3-ил)метокси]-2-метилбензонитрил
Промежуточное соединение C13-A		 298.2 [M+H]+
C14 2-хлор-5-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-4-[(6-оксо-1H-пиридазин-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000513
 2-хлор-4-[(6-хлор-пиридазин-3-ил)метокси]-5-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)бензонитрил
Промежуточное соединение C14-A		 412.1 [M+H]+
Примеры D: Соединения с основными группами, относящимися к индазолу, аза-индазолу и аналогичным
Пример D2:
3-[(4-хлор-5-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-1 H -индазол
Figure 00000514
К раствору 4-хлор-2-изопропил-5-метилфенола (0.15 г, CAS: 89-68-9) в ДМФ (1.5 мл) добавили гидрид натрия (42.5 мг, 55-60% в минеральном масле) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Суспензию трет-бутил 3-(бромометил)-1H-индазол-1-карбоксилата (253 мг CAS: 174180-42-8) в ДМФ (2.5 мл) затем добавили по каплям. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2.5 часов, реакционную смесь влили в смесь насыщенного водного раствора NH4Cl и этилацетат и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Объединенные органические слои промыли дважды с помощью воды и один раз солевым раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле с использованием системы ЖХСД (с элюцией градиентом н-гептан : этилацетат от 100/0 до 60/40). Получившееся светло-коричневое масло (0.157 г) растворили в дихлорметане (1.5 мл). Раствор охладили до 0°C и добавили трифторуксусную кислоту (1.85 г, 1.25 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1.25 часов, реакционную смесь влили в смесь насыщенного водного раствора NaHCO3 и дихлорметан и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали и эвапорировали. Остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле с использованием системы ЖХСД (с элюцией градиентом н-гептан : этилацетат от 100/0 до 60/40) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (48 мг; 19%). MS (ESI): m/z = 315.13 [M+H]+.
Пример D3:
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1 H -пиразоло[3,4-b]пиридин
Figure 00000515
К раствору Промежуточного соединения D3-A (85.1 мг) в диоксане (3 мл) добавили 4 н HCl в диоксане (495 мкл) и раствор перемешивали при комнатной температуре. Белый осадок преципитировался и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем дополнительное количество 4 н HCl в диоксане (495 мкл) добавили и через 4 ч при комнатной температуре снова добавили дополнительное количество 4 н HCl в диоксане (495 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 дней. Белую суспензию влили в насыщенный раствор NaHCO3 и получившуюся смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои высушили над Na2SO4 и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (10 г силикагель; гептан/EtOAc 90/10 - 70/30) с получением соединения, указанного в заголовке (54 мг, 83%) в виде белого осадка. MS (ESI): m/z = 330.2 [M+H]+.
Следующие примеры были синтезированы по аналогии с примером D3.
Пр. Систематическое название Промежуточное соединение MS, m/z
D4 5-трет-бутил-2-метил-4-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил
Figure 00000516
 Промежуточное соединение D4-A 321.2 [M+H]+
D5 5-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-1,2-оксазол
Figure 00000517
 Промежуточное соединение D5-A 341.2 [M+H]+
Пример D6:
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-6-фтор-1 H -пиразоло[3,4-b]пиридин
Figure 00000518
Раствор Промежуточного соединения D6-A (55.1 мг) в смеси ДХМ (1 мл) и трифторуксусной кислоты (0.4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем раствор разбавили с помощью ДХМ и его медленно добавили в насыщенный раствор Na2CO3. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ и объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали, и эвапорировали. Оставшийся остаток очистили посредством хроматографии (5г силикагель; ДХМ/MeOH 98:2) с получением соединения, указанного в заголовке (40 мг, 94%), в виде белого осадка. MS (ESI): m/z = 348.1 [M+H]+.
Следующие примеры были синтезированы по аналогии с примером D6.
Пр. Систематическое название Промежуточное соединение MS, m/z
D9 3-[(2-трет-бутил-5-метил-4-метилсульфонилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин
Figure 00000519
 Промежуточное соединение D9-A 374.2 [M+H]+
D10 3-[(2-трет-бутил-5-метил-4-метилсульфонилфенокси)метил]-1H-индазол
Figure 00000520
 Промежуточное соединение D10-A 373.2 [M+H]+
D12 3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил]-6-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин
Figure 00000521
 Промежуточное соединение D12-A 352.1 [M+H]+
D16 3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-N-(2-метоксиэтил)бензамид
Figure 00000522
 Промежуточное соединение D16-A 451.2 [M+H]+
D18 3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-N,N-диметилбензамид
Figure 00000523
 Промежуточное соединение D18-A 421.2 [M+H]+
D39 4-[3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фторбензоил]-1-метилпиперазин-2-он
Figure 00000524
 Промежуточное соединение D39-A 508.2 [M+H]+
D40 3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фтор-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид
Figure 00000525
 Промежуточное соединение D40-A 483.16 [M+H]+
D41 4-[3-[5-хлор-2-(1H-индазол-3-илметокси)-4-метилфенил]-4-фторбензоил]-1-метилпиперазин-2-он
Figure 00000526
 Промежуточное соединение D41-A 507.2 [M+H]+
D42 [3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фторфенил]-пирролидин-1-илметанон
Figure 00000527
 Промежуточное соединение D42-A 465.14 [M+H]+
D43 2-хлор-5-[2-фтор-5-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-4-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил
Figure 00000528
 Промежуточное соединение D43-A 476.12 [M+H]+
D45 3-[(2-трет-бутил-4-метилсульфонилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин
Figure 00000529
 Промежуточное соединение D45-A 360.1 [M+H]+
Пример D7:
2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1 H -пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]амино]этанол
Figure 00000530
Раствор Промежуточного соединения D6-A (99.9 мг) и этаноламина (136 мг, 135 мкл) в N-метил-2-пирролидиноне (1.8 мл) нагревали до 95°C в течение ночи. Раствор охладили до КТ, разбавили полунасыщенным солевым раствором и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли водой и солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (20г силикагель; ДХМ/MeOH 100/0 - 95/5) с получением белого осадка, который дополнительно очистили препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (38 мг, 44%), в виде белого осадка. MS (ESI): m/z = 389.2 [M+H]+.
Пример D8:
2-[[3-[(2-трет -бутил -4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1 H -пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]-метиламино]этанол
Figure 00000531
Раствор Промежуточного соединения D6-A (99.9 мг) и 2-(метиламино)этанола (167 мг, 178 мкл) в N-метил-2-пирролидиноне (1.8 мл) нагревали до 50°C в течение 5 ч. Раствор охладили до КТ, разбавили полунасыщенным солевым раствором и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли водой и солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали. Остаток растворили в ДХМ (2 мл) и добавили трифторуксусную кислоту (0.4 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем влили в насыщенный раствор Na2CO3 и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (5г силикагель; ДХМ/MeOH 98/2 - 95/5) с получением соединения, указанного в заголовке (41 мг, 46%), в виде белого осадка. MS (ESI): m/z = 403.2 [M+H]+.
Следующие примеры были синтезированы по аналогии с примером D8.
Пр. Систематическое название Промежуточное соединение / Амин MS, m/z
D11 2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]амино]этанол
Figure 00000532
 Промежуточное соединение D12-A
и
2-аминоэтанол 		393.2 [M+H]+
D14 2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]-метиламино]этанол
Figure 00000533
 Промежуточное соединение D12-A
и
2-(метиламино)этанол 		407.2 [M+H]+
Пример D13:
2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1 H -пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]окси]этанол
Figure 00000534
Стадия 1: 3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил]-6-фтор-1-тритил-пиразоло[3,4-b]пиридин
Figure 00000535
Гидрид натрия (23.2 мг, 55% в минеральном масле) суспендировали в ДМФ (1 мл) и раствор 3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-6-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (148 мг, пример D6) в ДМФ (1 мл) добавили по каплям при 0°C. Получившуюся коричневую суспензию перемешивали при 0 °C в течение 10 мин и затем при комнатной температуре в течение 20 мин. Раствор тритилхлорида (= [хлор(дифенил)метил]бензол) (125 мг в ДМФ (1 мл) затем добавили при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осторожно добавили воду и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли водой и солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (20г силикагель; гептан/EtOAc 98/2 - 90/10) с получением соединения, указанного в заголовке (186 мг, 74%), в виде белого осадка. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.29 (s, 9H), 2.25 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, ~15H), 8.10 (dd, 1H).
Стадия 2: 3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил]-6-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)-1-тритил-пиразоло[3,4-b]пиридин
Figure 00000536
Гидрид натрия (7.68 мг, 55% в минеральном масле) суспендировали в DMA (1 мл). Затем раствор 2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этанола (25.7 мг, 23.9 мкл, CAS: 2162-31-4) в DMA (1.5 мл) добавили по каплям при 0 °C и получившуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем белый мутный раствор 3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил]-6-фтор-1-тритил-пиразоло[3,4-b]пиридина (83.2 мг) в DMA (1.5 мл) добавили по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь осторожно разбавили водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промыли водой и солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали. Остаток очистили с помощью флеш-хроматографии (10г силикагель; гептан/EtOAc 98/2 - 95/5) с получением соединения, указанного в заголовке (91 мг, 90%), в виде бесцветного масла. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.29 (s, ~9H); 1.45-1.88 (m,~6H), 2.24 (s, 3H), 3.35-3.51 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.75-3.88 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.50 (d, 1H, J=8.4), 6.94 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, ~15H), 7.86 (d, 1H, J=8.7).
Стадия 3: 2-[[3-[(2-трет -бутил -4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1 H -пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]окси]этанол
Figure 00000534
К раствору 3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил]-6-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтокси)-1-тритил-пиразоло[3,4-b]пиридина (83.8 мг) в ДХМ (1.5 мл) добавили трифторуксусную кислоту (0.4 мл) по каплям и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили с помощью ДХМ и осторожно добавили в насыщенный раствор Na2CO3. Получившуюся смесь экстрагировали с помощью ДХМ и объединенные экстракты промыли насыщенным раствором Na2CO3 и солевым раствором, высушили над Na2SO4, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (10г силикагель; гептан/EtOAc 90/10 - 50/50) с получением соединения, указанного в заголовке (36 мг, 79%), в виде белого осадка. MS (ESI): m/z = 390.2 [M+H]+.
Пример D15:
3-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1 H -пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]окси]пропан-1,2-диол
Figure 00000537
Соединение, указанное в заголовке, получили из 3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-6-фтор-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (Пример D6) по аналогии с примером D13 с использованием (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола вместо 2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этанола на стадии 2 и получили в виде белого осадка. MS (ESI): m/z = 420.2 [M+H]+.
Пример D17:
[3-[5-хлор-4-метил-2-(1 H -пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]фенил]-морфолин-4-илметанон
Figure 00000538
Суспензию Промежуточного соединения B10 (40.1 мг), трет-бутил 3-(бромометил)пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат (37.8 мг, CAS: 174180-76-8) и карбонат калия (41.7 мг) в ацетоне (1.5 мл) нагревали до 50°C в течение 5.5 ч. Реакционную смесь охладили до КТ, разбавили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали. Остаток растворили в ДХМ (2 мл) и трифторуксусную кислоту (0.2 мл) добавили и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь погасили осторожно посредством добавления насыщенного раствора Na2CO3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (10г силикагель; гептан/EtOAc 70/30 - 0/100) с получением соединения, указанного в заголовке (40 мг, 71%), в виде белого осадка. MS (ESI): m/z = 463.2 [M+H]+.
Следующие примеры были синтезированы по аналогии с примером D17.
Пр. Систематическое название Структурные элементы MS, m/z
D1 3-[(2-трет-бутил-4-метилсульфонилфенокси)метил]-1H-индазол
Figure 00000539
 трет-бутил 3-(бромометил)-1H-индазол-1-карбоксилат (CAS 174180-42-8)
и
Промежуточное соединение A15		 359.14 [M+H]+
D19 3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-N-(2-гидроксиэтил)бензамид
Figure 00000540
 трет-бутил 3-(бромометил)пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат (CAS: 174180-76-8)
и
Промежуточное соединение B36		 437.2 [M+H]+
D20 3-[[4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин
Figure 00000541
 трет-бутил 3-(бромометил)пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат (CAS: 174180-76-8)
и
Промежуточное соединение B53		 381.1 [M+H]+
D21 3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фтор-N,N-диметилбензамид
Figure 00000542
 трет-бутил 3-(бромометил)пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат (CAS: 174180-76-8)
и
Промежуточное соединение B38		 439.2 [M+H]+
D22 [3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фторфенил]-морфолин-4-илметанон
Figure 00000543
 трет-бутил 3-(бромометил)пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат (CAS: 174180-76-8)
и
Промежуточное соединение B40		 481.2 [M+H]+
D23 3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин
Figure 00000544
 трет-бутил 3-(бромометил)пиразоло[4,3-b]пиридин-1-карбоксилат (CAS: 194278-49-4, полученный в соответствии с J. Med. Chem. 1997, 40, 2709)
и
2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенол
(CAS: 30894-16-7)		 330.2 [M+H]+
D24 3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-N,N-диметилбензамид
Figure 00000545
 трет-бутил 3-(бромометил)пиразоло[4,3-b]пиридин-1-карбоксилат (CAS: 194278-49-4)
и
Промежуточное соединение B12		 421.2 [M+H]+
D25 3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин
Figure 00000546
 трет-бутил 3-(бромометил)пиразоло[4,3-b]пиридин-1-карбоксилат (CAS: 194278-49-4)
и
Промежуточное соединение A2		 334.2 [M+H]+
D28 3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фтор-N,N-диметилбензамид
Figure 00000547
 трет-бутил 3-(бромометил)пиразоло[4,3-b]пиридин-1-карбоксилат (CAS: 194278-49-4)
и
Промежуточное соединение B38		 439.2 [M+H]+
D48 4-трет-бутил-2-метил-5-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил
Figure 00000548
 трет-бутил 3-(бромометил)пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат (CAS: 174180-76-8)
и
Промежуточное соединение A17		 321.2 [M+H]+
Пример D26:
2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1 H -пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-метиламино]этанол
Figure 00000549
Стадия 1: 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-феноксиметил)-1-(4-метокси-бензил)-6-метилсульфанил-1 H -пиразоло[3,4-]пиримидин
Figure 00000550
К раствору 2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенола (851 мг, CAS: 30894-16-7) в безводном ДМФ (50 мл) добавили Cs2CO3 (1.61 г) и TBAI (122 мг) при 25°C и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 15 мин. Затем раствор 3-бромометил-1-(4-метокси-бензил)-6-метилсульфанил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (1.26 г, промежуточное соединение D26-B) в безводном ДМФ (10 мл) добавили при 25°C и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°C. Смесь отфильтровали и фильтрат разбавили EtOAc и промыли водой и солевым раствором. Органический слой высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (5-10% EtOAc в гексане) с получением соединения, указанного в заголовке (1.41 г, 86%), в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 497.1 [M+H]+.
Стадия 2: 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-феноксиметил)-6-метилсульфанил-1 H -пиразоло[3,4-d]пиримидин
Figure 00000551
Раствор 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-феноксиметил)-1-(4-метокси-бензил)-6-метилсульфанил-1H-пиразоло[3,4-]пиримидина (1.4 г) в 30% HBr в AcOH (30 мл) нагревали до 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до 25°C, разбавили EtOAc и промыли насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Органический слой высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (15-50% EtOAc в гексане) с получением соединения, указанного в заголовке (750 мг, 71%), в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 377.2 [M+H]+.
Стадия 3: 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-феноксиметил)-6-метансульфонил-1 H -пиразоло[3,4-d]пиримидин
Figure 00000552
К раствору 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-феноксиметил)-6-метилсульфанил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (750 мг) в безводном ТГФ (100 мл) добавили m-CPBA (1.03 г) при 25°C и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Смесь разбавили EtOAc и промыли насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и солевым раствором. Органический слой высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Получившийся остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель ( 30-50% EtOAc в гексане) с получением соединения, указанного в заголовке (580 мг, 71%), в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 409.3 [M+H]+.
Стадия 4: 2-{[3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-феноксиметил)-1 H -пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-метил-амино}-этанол
Figure 00000553
К раствору 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-феноксиметил)-6-метансульфонил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (45 мг в диоксане (10 мл) при 25°C добавили 2-метиламино-этанол (24.82 мг) с последующим Et3N (0.03 мл) и реакционную смесь нагревали до кипения в течение 3 ч. Смесь охладили до 25°C и все летучие компоненты удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (60-70% EtOAc в гексане) с получением соединения, указанного в заголовке (12 мг, 27%) в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 404.4 [M+H]+.
Следующие примеры были синтезированы по аналогии с примером D26 из 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-феноксиметил)-6-метансульфонил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (Пример D26, Стадия 3) в аналогичных реакционных условиях, как описано в примере D26, Стадия 4, с подходящим аминореагентом:
Пр. Систематическое название Аминореагент MS, m/z
D27 3-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-метиламино]пропан-1,2-диол
Figure 00000554
 3-метиламино-пропан-1,2-диол 434.2 [M+H]+
D29 1-[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]азетидин-3-ол
Figure 00000555
 3-(гидрокси)азетидина гидрохлорид 402.3 [M+H]+
D30 2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино]этанол
Figure 00000556
 2-амино-этанол 390.4 [M+H]+
Пример D31:
2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1 H -пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]окси]этанол
Figure 00000557
Смесь 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-феноксиметил)-6-метансульфонил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (150 мг, пример D26, Стадия 3), этан-1,2-диола (1 мл) и Et3N (0.103 мл) нагревали до 100°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охладили до 25°C, разбавили EtOAc и промыли водой и солевым раствором. Органический слой высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (29 мг, 20%) в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 391.2 [M+H]+.
Пример D32:
5-трет-бутил-4-[[6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-1 H -пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]метокси]-2-метилбензонитрил
Figure 00000558
Стадия 1: 5-трет-бутил-4-[1-(4-метокси-бензил)-6-метилсульфанил-1 H- пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-илметокси]-2-метил-бензонитрил
Figure 00000559
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером D26, Стадия 1 из 3-бромометил-1-(4-метокси-бензил)-6-метилсульфанил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (400 мг, промежуточное соединение D26-B) и 5-трет-бутил-4-гидрокси-2-метил-бензонитрила (259.31 мг, Промежуточное соединение A16) и получили в виде серо-белого осадка (450 мг, 87%). MS (ESI): m/z = 488.5 [M+H]+.
Стадия 2: 5-трет-бутил-2-метил-4-(6-метилсульфанил-1 H -пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-илметокси)-бензонитрил
Figure 00000560
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером D26, Стадия 2 из 5-трет-бутил-4-[1-(4-метокси-бензил)-6-метилсульфанил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-илметокси]-2-метил-бензонитрила (450 мг) и получили в виде серо-белого осадка (225 мг, 66%). MS (ESI): m/z = 368.2 [M+H]+.
Стадия 3: 5-трет-бутил-4-(6-метансульфонил-1 H -пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-илметокси)-2-метил-бензонитрил
Figure 00000561
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером D26, Стадия 3, из 5-трет-бутил-2-метил-4-(6-метилсульфанил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-илметокси)-бензонитрила (700 мг) и получили в виде серо-белого осадка (580 мг, 76%). MS (ESI): m/z = 400.2 [M+H]+.
Стадия 4: 5-трет-бутил-4-[[6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-1 H -пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]метокси]-2-метилбензонитрил
Figure 00000558
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером D26, Стадия 4, из 5-трет-бутил-4-(6-метансульфонил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-илметокси)-2-метил-бензонитрила (100 мг) и 3-(гидрокси)азетидина гидрохлорида (82.0 мг) и получили в виде серо-белого осадка (35 мг, 36%). MS (ESI): m/z = 393.3 [M+H]+.
Следующие примеры были синтезированы по аналогии с примером D32 из 5-трет-бутил-4-(6-метансульфонил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-илметокси)-2-метил-бензонитрила (Пример D32, Стадия 3) в аналогичных реакционных условиях, как описано в примере D26, Стадия 4, с подходящим аминореагентом:
Пр. Систематическое название Аминореагент MS, m/z
D33 5-трет-бутил-4-[[6-[2-гидроксиэтил(метил)амино]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]метокси]-2-метилбензонитрил
Figure 00000562
 2-метиламино-этанол 425.2 [M+H]+
D35 5-трет-бутил-4-[[6-(2-гидроксиэтиламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]метокси]-2-метилбензонитрил
Figure 00000563
 2-амино-этанол 381.2 [M+H]+
D36 5-трет-бутил-4-[[6-[2,3-дигидроксипропил(метил)амино]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]метокси]-2-метилбензонитрил
Figure 00000564
 3-метиламино-пропан-1,2-диол 395.4 [M+H]+
Пример D34:
3-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1 H -пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]окси]пропан-1,2-диол
Figure 00000565
Стадия 1: 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-феноксиметил)-6-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-1 H -пиразоло[3,4-d]пиримидин
Figure 00000566
Смесь 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-феноксиметил)-6-метансульфонил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (150 мг, пример D26, Стадия 3), (2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-метанола (1 мл) и Et3N (0.103 мл) нагрели до 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охладили до 25°C и все летучие компоненты эвапорировали при пониженном давлении. Остаток разбавили EtOAc и органическую фазу промыли водой и солевым раствором. Органический слой высушили над Na2SO4 и эвапорировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, которое использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки. MS (ESI): m/z = 461.1 [M+H]+.
Стадия 2: 3-[3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-феноксиметил)-1 H -пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-илокси]-пропан-1,2-диол
Figure 00000567
Раствор 3-(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-феноксиметил)-6-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (135 мг в 2 н водной HCl (15 мл) перемешивали при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили с помощью ДХМ и органический слой разделили, промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (36 мг, 29%), в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/z = 421.2 [M+H]+.
Пример D37:
5-трет-бутил-4-[[6-(2,3-дигидроксипропокси)-1 H -пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]метокси]-2-метилбензонитрил
Figure 00000568
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером D34, Стадии 1 и 2, из 5-трет-бутил-4-(6-метансульфонил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-илметокси)-2-метил-бензонитрила (150 мг, пример D32, Стадия 3) и получили в виде серо-белого осадка (26 мг, 18%). MS (ESI): m/z = 412.2 [M+H]+.
Пример D38:
5-трет-бутил-4-[[6-(2-гидроксиэтокси)-1 H -пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]метокси]-2-метилбензонитрил
Figure 00000569
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером D31 из 5-трет-бутил-4-(6-метансульфонил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-илметокси)-2-метил-бензонитрила (105 мг, пример D32, Стадия 3) и получили в виде серо-белого осадка (16 мг, 16%). MS (ESI): m/z = 382.2 [M+H]+.
Пример D44:
4-[3-[5-хлор-4-метил-2-(1 H -пиразоло[3,4-c]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фторбензоил]-1-метилпиперазин-2-он
Figure 00000570
Стадия 1: 4-[3-[5-хлор-4-метил-2-[(1-тритилпиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)метокси]фенил]-4-фторбензоил]-1-метилпиперазин-2-он
Figure 00000571
В 20 мл круглодонной колбе, 4-(5'-хлор-6-фтор-2'-гидрокси-4'-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбонил)-1-метилпиперазин-2-он (промежуточное соединение B65, 50 мг), 3-(хлорметил)-1-тритил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин (промежуточное соединение D44-B, 54.4 мг) и карбонат калия (40.3 мг) объединили с ацетоном (6 мл) с получением белой суспензии. Смесь затем нагревали при 50°C и перемешивали в течение 4 ч, однако взаимодействия не наблюдалось. Таким образом, ацетон удалили под вакуумом и ацетонитрил (6 мл) и карбонат цезия (95 мг) добавили. Смесь снова нагревали при 80°C в течение 4 часов. Растворитель удалили под вакуумом и в светло-коричневй остаток добавили насыщенный водный раствор NH4Cl. Смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом и объединенные органические слои высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением светло-коричневой пены. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 20 г, градиент от 0% до 100% этилацетат в гептане, с последующим от 0% до 10% MeOH в ДХМ) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной пены (53 мг). MS (m/z): 750.26 [M+H]+.
Стадия 2: 4-[3-[5-хлор-4-метил-2-(1 H -пиразоло[3,4-c]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фторбензоил]-1-метилпиперазин-2-он
Figure 00000570
В 10 мл круглодонной колбе, 4-(5'-хлор-6-фтор-4'-метил-2'-((1-тритил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)метокси)-[1,1'-бифенил]-3-карбонил)-1-метилпиперазин-2-он (50 мг) растворили в CH2Cl2 (2.9 мл) с получением бесцветного раствора. ТФУ (444 мкл) добавили при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. ТСХ анализ подтвердил израсходование исходного материала и образование единого продукта. Реакционную смесь затем погасили осторожным добавлением насыщенного раствора Na2CO3. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (2 x 25 мл) и объединенные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, и эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной пены (27.0 мг). MS (m/z): 508.15 [M+H]+.
Следующие примеры были синтезированы из подходящих структурных элементов/промежуточных соединений по аналогии с примером D44, Стадии 1-2:
Пр. Систематическое название Структурный элемент/промежуточные соединения MS, m/z
D46 3-[5-хлор-4-метил-2-(1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фтор-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид
Figure 00000572
 Промежуточное соединение D44-B
и
Промежуточное соединение B64		 483.3 [M+H]+
D47 3-[[4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин
Figure 00000573
 Промежуточное соединение D44-B
и
Промежуточное соединение B53		 381.2 [M+H]+
D49 4-трет-бутил-2-метил-5-(1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-илметокси)бензонитрил
Figure 00000574
 Промежуточное соединение D44-B
и
Промежуточное соединение A17		 321.2 [M+H]+
Следующие дополнительные примеры типа D были синтезированы из подходящих структурных элементов/промежуточных соединений по аналогии с примером D44, Стадии 1-2:
Пр. Систематическое название Структурный элемент/промежуточные соединения MS, m/z
D50 4-трет-бутил-2-хлор-5-(1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-илметокси)бензонитрил
Figure 00000575
 Промежуточное соединение D44-B
и
Промежуточное соединение A34 		341.2 [M+H]+
D51 2-хлор-5-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-4-(1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-илметокси)бензонитрил
Figure 00000576
 Промежуточное соединение D44-B
и
Промежуточное соединение B95		 435.2 [M+H]+
D54 2-хлор-5-[2-фтор-5-(трифторметокси)фенил]-4-(1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-илметокси)бензонитрил
Figure 00000577
 Промежуточное соединение D54-B
и
Промежуточное соединение B97		 463.1 [M+H]+
Следующие дополнительные примеры типа D были синтезированы из подходящих структурных элементов/промежуточных соединений по аналогии с примером D17:
D52 4-трет-бутил-2-хлор-5-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил
Figure 00000578
 трет-бутил 3-(бромометил)-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат
(CAS: 174180-76-8)
и
Промежуточное соединение A34		 341.2 [M+H]+
D53 2-хлор-5-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-4-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил
Figure 00000579
 трет-бутил 3-(бромометил)-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат
(CAS: 174180-76-8)
и
Промежуточное соединение B95		 435.1 [M+H]+
D55 2-хлор-5-[2-фтор-5-(трифторметокси)фенил]-4-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил
Figure 00000580
 трет-бутил 3-(бромометил)-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат
(CAS: 174180-76-8)
и
Промежуточное соединение B97		 463.1 [M+H]+
Примеры E: Примеры, относящиеся к тетрагидро-пиразолопиридиновым основным группам
Пример E1:
трет-бутил 3 -((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-6,7-дигидро-1 H -пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4 H )-карбоксилат
Figure 00000581
Стадия 1: 5-трет-бутил 3-этил 6,7-дигидро-1 H -пиразоло[4,3-c]пиридин-3,5(4 H )-дикарбоксилат
Figure 00000582
Ди-трет-бутил-дикарбонат (1.04 г) добавили к суспензии этил 4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-карбоксилата (930 мг, CAS: 926926-62-7) в диэтиловом эфире (45 мл) при 0°C. После добавления реагентов, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Воду добавили и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли водой и солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (50 г силикагель; гептан/EtOAc 70/30 - 45/55) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (1.079 г, 77%). MS (ESI): m/z = 294.2 [M-H]-.
Стадия 2: трет-бутил 3 -(гидроксиметил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат
Figure 00000583
Раствор 5-трет-бутил 3-этил 6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,5(4H)-дикарбоксилата (60.0 мг) в ТГФ (0.5 мл) добавили по каплям при 0°C к белой суспензии хлорида кальция (90.1 мг) и борогидрида натрия (61.4 мг) в смеси EtOH (1 мл) и ТГФ (0.5 мл). Получившуюся белую суспензию перемешивали при 0°C в течение ночи. Затем 0.1 н HCl добавили осторожно и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (5 г силикагель; ДХМ/MeOH 98/2 - 95/5) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (47 мг, 92%). MS (ESI): m/z = 254.2 [M+H]+.
Стадия 3: трет-бутил 3 -(хлорметил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат
Figure 00000584
трет-бутил 3-(гидроксиметил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат (94.0 мг) суспендировали в смеси ДХМ (1 мл), ацетонитрила (1 мл) и ТГФ (1 мл). Трифенилфосфин (102 мг) и тетрахлорид углерода (285 мг, 179 мкл) добавили к белой суспензии и смесь перемешивали при комнатной температуре. После этого реакционная смесь превратилась в бесцветный раствор, который перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Дополнительное количество тетрахлорида углерода (285 мг, 179 мкл) добавили и раствор перемешивали в течение еще 1 дня при комнатной температуре. Затем смесь сконцентрировали досуха и остаток очистили посредством колоночной хроматографии (20 г силикагель; ДХМ/MeOH 98/2 - 90/10) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (37 мг, 35%). MS (ESI): m/z = 272.2 [M+H]+.
Стадия 4: трет-бутил 3 -((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-6,7-дигидро-1 H -пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4 H )-карбоксилат
Figure 00000585
Смесь трет-бутил 3-(хлорметил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилата (45.1 мг), 2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенола (82.5 мг, CAS: 30894-16-7) и карбоната калия (57.4 мг) в ацетонитриле (2 мл) нагревали до кипения в течение 5 ч. Реакционную смесь охладили до КТ и затем сконцентрировали. Остаток разделили между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали. Оставшееся масло очистили посредством колоночной хроматографии (10г силикагель; гептан/EtOAc 70/30 - 10/90) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (19 мг, 26%). MS (ESI): m/z = 434.3 [M+H]+.
Пример E2:
1-(3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-6,7-дигидро-1 H -пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4 H )-ил)этанон
Figure 00000586
Стадия 1: 5-трет-Бутил 3-этил 1-тритил-6,7-дигидро-4 H -пиразоло[4,3-c]пиридин-3,5-дикарбоксилат и 5-трет-Бутил 3-этил 2-тритил-6,7-дигидро-4 H -пиразоло[4,3-c]пиридин-3,5-дикарбоксилат
Figure 00000587
Figure 00000588
Раствор 5-трет-бутил 3-этил 6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,5(4H)-дикарбоксилата (1.17 г, пример E1, Стадия 1) в ДМФ (7 мл) добавили по каплям К суспензии гидрида натрия (216 мг, 55% в минеральном масле) в ДМФ (7 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин и затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор снова охладили до 0°C и раствор [хлор(дифенил)метил]бензола (1.16 г) в ДМФ (7 мл) добавили. Получившуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Воду добавили осторожно и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промыли водой (3 раза) и солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (120 г силикагель; гептан/EtOAc 95/5 - 25/75) с получением 5-трет-бутил 3-этил 1-тритил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,5-дикарбоксилата (серо-белый осадок, 790 мг, 37%, MS (ESI): m/z = 560.4 [M+Na]+) а также 5-трет-бутил 3-этил 2-тритил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,5-дикарбоксилата (белый осадок, 450 мг, 21%). MS (ESI): m/z = 560.4 [M+Na]+).
Стадия 2: трет-бутил 3 -(гидроксиметил)-1-тритил-6,7-дигидро-4 H -пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат
Figure 00000589
К раствору 5-трет-бутил 3-этил 1-тритил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,5-дикарбоксилата (200 мг) в ТГФ (3 мл) добавили по каплям диизобутилалюминия гидрид (818 мкл, 1M в толуоле) при 0°C. После добавления, бесцветный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. 0.5 мл MeOH добавили с интенсивным перемешиванием и получившийся раствор влили в смесь 20 мл 10 мас. % раствора сегнетовой соли и 20 мл EtOAc. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и слои затем разделили. Водный слой экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (20 г силикагель; гептан/EtOAc 80/20 - 50/50) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (156 мг, 85%). MS (ESI): m/z = 518.4 [M+Na]+).
Стадия 3: трет-бутил 3 -[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил]-1-тритил-6,7-дигидро-4 H -пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат
Figure 00000590
К раствору трет-бутил 3-(гидроксиметил)-1-тритил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилата (100 мг) в 2-метилтетрагидрофуране (1 мл) добавили триэтиламин (22.5 мг, 30.9 мкл) при 0°C. К этой смеси добавили по каплям метансульфонилхлорид (24.3 мг, 16.5 мкл) и получившуюся смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Преципитировался белый осадок, который отфильтровали и промыли 2-метилтетрагидрофураном. Фильтрат сконцентрировали и оставшееся бесцветное масло растворили в DMA (0.5 мл) и получившийся раствор добавили по каплям к суспензии 2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенола (40.1 мг, CAS: 30894-16-7), калия йодида (56.9 мг) и фторида цезия (153 мг) в DMA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Воду добавили и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли водой (3 раза) и солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (20 г силикагель; гептан/EtOAc 98/2 - 50/50) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде серо-белого осадка (49 мг, 36%). MS (ESI): m/z = 674.5 [M-H]-.
Стадия 4: 3-[(2-трет -бутил -4-хлор-5-метил-фенокси)метил]-4,5,6,7-тетрагидро-1 H -пиразоло[4,3-c]пиридин
Figure 00000591
Трифторуксусную кислоту (0.2 мл) добавили в раствор трет-бутил 3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил]-1-тритил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилата (47.0 мг) в ДХМ (1 мл) при комнатной температуре. Через 30 мин осторожно добавили насыщенный раствор Na2CO3 и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные экстракты промыли небольшим количеством солевого раствора, высушили над Na2SO4 и эвапорировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (5 г силикагель; ДХМ/MeOH 95/5 - 85/15) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (18 мг, 78%). MS (ESI): m/z = 334.2 [M+H]+.
Стадия 5: 1-(3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-6,7-дигидро-1 H -пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4 H )-ил)этанон
Figure 00000592
Смесь 3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (15.0 мг), триэтиламина (9.09 мг, 12.5 мкл) и ацетилхлорида (3.52 мг, 3.19 мкл) в ТГФ (0.5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавили воду и смесь экстрагировали EtOAc и затем с помощью ДХМ. Объединенные экстракты промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (5 г силикагель; ДХМ/MeOH 19/1) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (13 мг, 77%). MS (ESI): m/z = 376.2 [M+H]+.
Пример E3:
1-(3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-6,7-дигидро-1 H -пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4 H )-ил)-2-метоксиэтанон
Figure 00000593
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером E2, Стадия 5, из 3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (15.0 мг) и 2-метоксиацетилхлорида (5.11 мг, 4.27 мкл) и получили в виде белого осадка (13 мг, 71%). MS (ESI): m/z = 406.3 [M+H]+.
Пример E4:
3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1 H -пиразоло[3,4-c]пиридин
Figure 00000594
Стадия 1: трет -Бутил 4-(1-диазо-2-этокси-2-оксо-этил)-4-гидрокси-пиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000595
Раствор диизопропиламида лития получили посредством покапельного добавления nBuLi (19.1 мл, 1.6 M в гексане) в раствор диизопропиламина (3.12 г, 4.4 мл) в безводном ТГФ (77 мл) при -78 °C. Этот раствор диизопропиламида лития затем добавили по каплям в течение 1 часа в раствор трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилата (3.854 г) и этилдиазоацетата (2.31 г, 2.1 мл) в безводном ТГФ (115 мл) при -78 °C. Смесь перемешивали в течение 2 часов при -78 °C. Затем AcOH (5.81 г, 5.54 мл) добавили при -78 °C и смесь затем держали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении до примерно 1/10 объема и диэтиловый эфир (400 мл) добавили. Смесь промыли насыщенным раствором NaHCO3 и затем высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали. Оставшееся оранжево-коричневое вязкое масло (6.46 г) использовали без дополнительного анализа на следующей реакционной стадии.
Стадия 2: трет -бутил 4-(1-диазо-2-этокси-2-оксо-этил)-3,6-дигидро-2 H -пиридин-1-карбоксилат
Figure 00000596
Пиридин (30.5 г, 31.2 мл) добавили в раствор трет-бутил 4-(1-диазо-2-этокси-2-оксо-этил)-4-гидрокси-циклогексанкарбоксилата (6.05 г) в MTBE (120 мл). Смесь охладили до -10 °C и оксихлорид фосфора (5.92 г, 3.6 мл) добавили по каплям в течение 8 минут при интенсивном перемешивании. Смесь медленно нагрели до КТ и перемешивали в течение ночи. Смесь охладили снова до -10°C и дополнительное количество оксихлорида фосфора (592 мг, 360 мкл) добавили по каплям. Реакционную смесь медленно нагрели до КТ и перемешивали в течение 3 ч перед тем, как 0.1M NaOH (193 мл) медленно добавили. Смесь экстрагировали EtOAc и объединенные экстракты промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали. Остаток (6.2 г) использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки. MS (ESI): m/z = 294.2 [M-H]-.
Стадия 3: 6-трет-Бутил 3-этил 1,4,5,7-тетрагидропиразоло[3,4-c]пиридин-3,6-дикарбоксилат
Figure 00000597
В двухгорловой колбе, оснащенной капельной воронкой и дистиляционной колонной, толуол (80 мл) нагрели до кипения. Раствор трет-бутил 4-(1-диазо-2-этокси-2-оксо-этил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (5.7 г) в смеси EtOAc (20 мл) и пиридина (8 мл) добавили через капельную воронку при скорости аналогичной скорости дистилляции. Дополнительное количество толуола (7 мл) добавили. Темно-коричневую смесь перемешивали в течение часа и was затем дали остыть до КТ. EtOAc (250 мл) добавили и смесь промыли водой (3 раза) и солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии (50 г силикагель; гептан/EtOAc 9/1 до 1/1) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого осадка (3.12 г, 55%). MS (ESI): m/z = 294.2 [M-H]-.
Стадия 4: 6-трет-Бутил 3-этил 1-тритил-5,7-дигидро-4 H -пиразоло[3,4-c]пиридин-3,6-дикарбоксилат, и 6-трет-Бутил 3-этил 2-тритил-5,7-дигидро-4 H -пиразоло[3,4-c]пиридин-3,6-дикарбоксилат
Figure 00000598
Figure 00000599
По аналогии с примером E2, Стадия 1, 6-трет-бутил 3-этил 1,4,5,7-тетрагидропиразоло[3,4-c]пиридин-3,6-дикарбоксилат (980 мг) конвертировали в 6-трет-бутил 3-этил 1-тритил-5,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3,6-дикарбоксилат (белый осадок, 762 мг, 43%, MS (ESI): m/z = 1097.8 [2M+Na]+) и 6-трет-бутил 3-этил 2-тритил-5,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3,6-дикарбоксилат (белый осадок, 510 мг, 29%). MS (ESI): m/z = 560.4 [M+Na]+).
Стадия 5: трет-бутил 3 -(гидроксиметил)-1-тритил-5,7-дигидро-4 H -пиразоло[3,4-c]пиридин-6-карбоксилат
Figure 00000600
Из 6-трет-бутил 3-этил 1-тритил-5,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3,6-дикарбоксилата (715 мг) соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером E2, Стадия 2, в виде белого осадка (581 мг, 88%). MS (ESI): m/z = 496.3 [M+H]+.
Стадия 6: трет-бутил 3 -[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил]-1-тритил-5,7-дигидро-4 H -пиразоло[3,4-c]пиридин-6-карбоксилат
Figure 00000601
Из трет-бутил 3-(гидроксиметил)-1-тритил-5,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]пиридин-6-карбоксилата (100 мг) соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером E2, Стадия 3, в виде светло-желтой пены (58 мг, 43%). MS (ESI): m/z = 698.5 [M+Na]+.
Стадия 7: 3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1 H -пиразоло[3,4-c]пиридин
Figure 00000602
Из трет-бутил 3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил]-1-тритил-5,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]пиридин-6-карбоксилата (75.7 мг) Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером E2, Стадия 4, в виде светло-желтого осадка (29 мг, 78%). MS (ESI): m/z = 334.2 [M+H]+.
Пример E5:
1-(3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5-дигидро-1 H -пиразоло[3,4-c]пиридин-6(7 H )-ил)этанон
Figure 00000603
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером E2, Стадия 5, из 3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина (25.0 мг, пример 4) и ацетилхлорида (5.88 мг, 5.33 мкл) и получили в виде белого осадка (19 мг, 67%). MS (ESI): m/z = 376.2 [M+H]+.
Пример E6:
1-(3-((2-трет -бутил -4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5-дигидро-1 H -пиразоло[3,4-c]пиридин-6(7 H )-ил)-2-метоксиэтанон
Figure 00000604
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером E2, Стадия 5, из 3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина (22.0 мг, пример 4) и 2-метоксиацетилхлорида (7.51 мг, 6.27 мкл) и получили в виде белого осадка (17 мг, 64%). MS (ESI): m/z = 406.2 [M+H]+.
Пример E7:
3-((4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1 H -пиразоло[3,4-c]пиридин
Figure 00000605
Триэтиламин (26.9 мг, 37.1 мкл) добавили в раствор трет-бутил 3-(гидроксиметил)-1-тритил-5,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]пиридин-6-карбоксилата (120 мг, полученный в примере E4, Стадия 5) в 2-метилтетрагидрофуране (1.5 мл) при 0°C. К указанной смеси добавили по каплям метансульфонилхлорид (29.1 мг, 19.7 мкл) и получившуюся смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Суспензию затем отфильтровали, остаток на фильтре промыли 2-метилтетрагидрофураном и фильтрат сконцентрировали. Остаток растворили в DMA (1.5 мл) и этот раствор добавили по каплям к суспензии 4-хлор-2-(2-метокси-3-пиридил)-5-метил-фенола (60.4 мг, промежуточное соединение B53), калия йодида (68.2 мг) и цезия фторида (184 мг) в DMA (1.5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем воду добавили и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли водой (3 раза) и солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (20 г силикагель; гептан/EtOAc 90/10 - 50/50) с получением желтой пены (81 мг), которую растворили в смеси ДХМ (2 мл) и трифторуксусной кислоты (0.2 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем насыщенный раствор Na2CO3 добавили осторожно и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои промыли очень небольшим количеством солевого раствора, высушили над Na2SO4 и эвапорировали. Оставшийся остаток очистили посредством колоночной хроматографии (5 г силикагель; ДХМ/MeOH 95/5 + ДХМ/MeOH/NH4OH 8/1.9/0.1) с получением соединения, указанного в заголовке в виде белой пены (21 мг, 23%). MS (ESI): m/z = 385.2 [M+H]+.
Пример E8:
1-(3-((4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси)метил)-4,5-дигидро-1 H -пиразоло[3,4-c]пиридин-6(7 H )-ил)этанон
Figure 00000606
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером E2, Стадия 5, из 3-((4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина (25.0 мг, пример E7) и ацетилхлорида (5.88 мг, 5.33 мкл) и получили в виде белого осадка (8 мг, 42%). MS (ESI): m/z = 427.2 [M+H]+.
Примеры F: Примеры, относящиеся к пиразоловым основным группам
Пример F1:
3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1 H -пиразол
Figure 00000607
Стадия 1: трет-бутил 3 -[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил]пиразол-1-карбоксилат
Figure 00000608
Смесь трет-бутил 3-(бромометил)пиразол-1-карбоксилата (65.8 мг, промежуточное соединение F1), 2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенола (50 мг, CAS: 30894-16-7) и карбоната калия (87.1 мг) в ацетоне (5 мл) нагрели до 50°C. Через 6 ч и после 7.5 ч, дополнительное количество 2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенола (10 мг и 22 мг, соответственно) добавили и нагревание продолжили в течение 4 ч. Насыщенный раствор NH4Cl добавили и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и эвапорировали. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (20 г SiO2, н-гептан/EtOAc 100/0 до 65/35) с получением соединения, указанного в заголовке (71 мг, 74%), в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z = 279.2 [M-CO2tBu+H]+.
Стадия 2: 3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1 H -пиразол
Figure 00000607
Раствор трет-бутил 3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил]пиразол-1-карбоксилата (65 мг в смеси ДХМ (1 мл) и ТФУ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем насыщенный раствор NaHCO3 добавили и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промыли солевым раствором, высушили Na2SO4 и эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке (47 мг, 98%), в виде вязкого бесцветного масла. MS (ESI): m/z = 279.2 [M+H]+.
Пример F2:
4-((1 H -пиразол-3-ил)метокси)-5-трет-бутил-2-метилбензонитрил
Figure 00000609
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером F1, Стадии 1 и 2, из трет-бутил 3-(бромометил)пиразол-1-карбоксилата (промежуточное соединение F1) и 5-трет-бутил-4-гидрокси-2-метил-бензонитрила (промежуточное соединение A16) и получили в виде белой пены. MS (ESI): m/z = 270.2 [M+H]+.
Пример F3:
Метил 3-((2-(трет -бутил )-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1 H -пиразол-5-карбоксилат
Figure 00000610
Стадия 1: Метил 5-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил]-2-тетрагидропиран-2-ил-пиразол-3-карбоксилат
Figure 00000611
Триэтиламин (29 мг, 40 мкл) добавили в раствор метил 5-(гидроксиметил)-2-тетрагидропиран-2-ил-пиразол-3-карбоксилата (63 мг, промежуточное соединение F3) в 2-метилтетрагидрофуране (1.5 мл) при 0 °C. Затем метансульфонилхлорид (30.9 мг, 21 мкл) добавили по каплям и реакционную смесь перемешивали при 0 °C в течение 2 ч. Белый преципитат отфильтровали и промыли 2-метилтетрагидрофураном. Фильтрат сконцентрировали и остаток суспендировали в DMA (2.4 мл) и добавили к суспензии 2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенола (52 мг, CAS: 30894-16-7), йодида калия (76 мг) и фторида цезия (197 мг) в DMA (1.5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавили воду и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (20 г силикагель; гептан/EtOAc 100/0 до 1/2) с получением соединения, указанного в заголовке (22 мг, 20%) в виде воскообразного осадка. MS (ESI): m/z = 337.2 [M-THP+H]+.
Стадия 2: Метил 3-((2-(трет -бутил )-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1 H -пиразол-5-карбоксилат
Figure 00000610
Метил 5-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил]-2-тетрагидропиран-2-ил-пиразол-3-карбоксилат (22 мг) суспендировали в MeOH (1 мл) и HCl (4 M в 1,4-диоксане, 70 мкл) добавили. Бесцветный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч перед тем, как добавили насыщенный раствор NaHCO3 (5 мл). Смесь эвапорировали до половины от объема и затем экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли солевым раствором (10 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (10 г силикагель; гептан/EtOAc 100/0 до 70/30) с получением соединения, указанного в заголовке (16 мг, 91%), в виде белого порошка. MS (ESI): m/z = 337.2 [M+H]+.
Пример F4:
(3-((2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1 H -пиразол-5-ил)(пирролидин-1-ил)метанон
Figure 00000612
Стадия 1: [5-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил]-2-тетрагидропиран-2-ил-пиразол-3-ил]-пирролидин-1-ил-метанон
Figure 00000613
К раствору пирролидина (12.9 мг, 15 мкл) в ДХМ (0.3 мл) добавили 2M раствор триметилалюминия в гексане (90 мкл) по каплям при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем раствор метил 5-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил]-2-тетрагидропиран-2-ил-пиразол-3-карбоксилата (50 мг, пример F3, Стадия 1) в ДХМ (0.6 мл) медленно добавили. Реакционную смесь нагревали до кипения в течение ночи. Смесь осторожно разбавили 1 M HCl, экстрагировали с помощью ДХМ, и объединенные органические слои высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (20 г силикагель; гептан/EtOAc 100/0 до 1/1) с получением соединения, указанного в заголовке (36 мг, 66%), в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/z = 376.3 [M-THP+H]+.
Стадия 2: (3-((2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1 H -пиразол-5-ил)(пирролидин-1-ил)метанон
Figure 00000612
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером F3, Стадия 2, из [5-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил]-2-тетрагидропиран-2-ил-пиразол-3-ил]-пирролидин-1-ил-метанона (36 мг) и получили в виде белого осадка (21 мг, 71%). MS (ESI): m/z = 376.3 [M+H]+.
Пример F5:
3-((2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-N,N-диметил-1 H -пиразол-5-карбоксамид
Figure 00000614
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером F4, Стадии 1 и 2, из метил 5-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метил-фенокси)метил]-2-тетрагидропиран-2-ил-пиразол-3-карбоксилата (Пример F3, Стадия 1) и гидрохлорида диметиламина и получили в виде белого осадка. MS (ESI): m/z = 350.3 [M+H]+.
Пример F6
4-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-2 H -триазол
Figure 00000615
Стадия 1: 1-трет-бутил-5-хлор-4-метил-2-проп-2-иноксибензол
Figure 00000616
В 25 мл круглодонной колбе, 2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенол (CAS: 30894-16-7, 200 мг), 3-бромпроп-1-ин (80% в толуоле) (225 мг, 163 мкл) и карбонат калия (209 мг) объединили с CH3CN (4 мл) с получением белой суспензии. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч и затем сконцентрировали под вакуумом. Реакционную смесь влили в этилацетат (25 мл) и органический слой промыли H2O (1 x 10 мл). Органический слой высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (180 мг, 74%). MS (m/z): 236.1 [M]+.
Стадия 2: 4-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-2 H -триазол
Figure 00000615
В 25 мл круглодонной колбе, 1-(трет-бутил)-5-хлор-4-метил-2-(проп-2-ин-1-илокси)бензол (180 мг) объединили с ДМФ (4 мл) и водой (4 мл) с получением белой суспензии. Пентагидрат сульфата меди (II) (38 мг) и натриевую соль L-аскорбиновой кислоты (304 мг) добавили. Реакционную смесь откачали дважды и продули азотом. Триметилсилилазид (746 мг) добавили и реакционную смесь нагрели до 90°C в течение 2 ч при перемешивании. Смесь разбавили H2O (50 мл) и этилацетатом (100 мл) и слои разделили. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (2 x 50 мл). Органические слои высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного масла. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (20 г силикагелевый картридж, 0% до 10% MeOH в CH2Cl2) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной пены (80 мг, 37%). MS (m/z): 280.2 [M+H] +.
Пример F7
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-5-фенил-1 H -пиразол
Figure 00000617
Стадия 1: 3-(Хлорметил)-5-фенил-1 H -пиразол
Figure 00000618
Это известное промежуточное соединение (CAS: 755700-32-4) получили из (5-фенил-1H-пиразол-3-ил)метанола, который является коммерчески доступным (CAS: 179057-19-3), следующим образом: В 25 мл круглодонной колбе, (5-фенил-1H-пиразол-3-ил)метанол (50 мг) объединили с CH2Cl2 (3 мл) и смесь охладили до 0°C в атмосфере аргона. Затем, тионилхлорид (68.3 мг, 41.6 мкл) добавили по каплям в течение периода 2 минут и через 30 минут ледяную ванну убрали. Реакционную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение дополнительных 2 часов. Смесь влили в лед и раствор NaHCO3. Водный слой затем экстрагировали дважды с помощью этилацетата и органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного светло-желтого осадка (55 мг, 95%), который использовали без дополнительной очистки. MS (m/z): 193.0 [M+H]+.
Стадия 2: 3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-5-фенил-1 H -пиразол
Figure 00000619
2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенол (CAS: 30894-16-7, 62.4 мг), карбонат калия (233 мг) и 3-(хлорметил)-5-фенил-1H-пиразол (55 мг) объединили с ацетонитрилом (4 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем нагревали при 50°C в течение 16 часов, после чего ТСХ подтвердила образование некоторого количества продукта. Реакционную смесь влили в воду со льдом и водный слой подщелачили с помощью 2M раствора NaOH и экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (25 г силикагелевый картридж, 0% до 40% этилацетат в гептане) с получением - помимо некоторых других неидентифицированных соединений- соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного осадка (16 мг, 16%). MS (m/z): 355.2 [M+H]+.
Следующие примеры типа F были синтезированы из подходящих фенольных структурных элементов/промежуточных соединений по аналогии с примером F7, Стадия 2:
Пр. Систематическое название Структурный элемент/промежуточное соединение MS, m/z
F8 5-трет-бутил-2-метил-4-[(5-фенил-1H-пиразол-3-ил)метокси]бензонитрил
Figure 00000620
 5-трет-бутил-4-гидрокси-2-метилбензонитрил Промежуточное соединение A16 346.2 [M+H] +
Пример A
Соединение формулы (I) может быть использовано известными способами само по себе в качестве активного ингредиента для получения таблеток следующего состава:
На таблетку
Активный ингредиент 200 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 155 мг
Кукурузный крахмал 25 мг
Тальк 25 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 20 мг
425 мг
Пример B
Соединение формулы (I) может быть использовано известными способами само по себе в качестве активного ингредиента для получения капсул следующего состава:
На капсулу
Активный ингредиент 100.0 мг
Кукурузный крахмал 20.0 мг
Лактоза 95.0 мг
Тальк 4.5 мг
Стеарат магния 0.5 мг
220.0 мг

Claims (519)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000621
где
RA выбран из группы, состоящей из
i) метила, этила, пропила, бутила,
ii) циано-С1-С6-алкила,
iii) С3-С8-циклоалкила,
iv) фенила, замещенного RG и RG1,
v) одновалентной насыщенной моноциклической кольцевой системы из 6 кольцевых атомов, содержащей 1 кольцевой гетероатом, выбранный из О, замещенной RG и RG1, и
vi) одновалентной ароматической гетероциклической системы из 5-6 кольцевых атомов, содержащей 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из О и N, замещенной RG и RG1;
RB выбран из группы, состоящей из
i) метила, этила, пропила, бутила,
ii) С1-С6-алкилсульфонила,
iii) С1-С6-алкилсульфониламино,
iv) аминокарбонила,
v) циано,
vi) галогена,
vii) одновалентной насыщенной моноциклической кольцевой системы из 6 кольцевых атомов, содержащей 2 кольцевых гетероатома, выбранных из О, N, и
viii) одновалентной ароматической гетероциклической монокольцевой системы из 5 кольцевых атомов, содержащей 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из О и N, замещенной одним Н, С1-С6-алкилом или триалкилсилил-С1-С6-алкокси-С1-С6-алкилом;
RC1 представляет собой Н,
RC выбран из группы, состоящей из
i) Н,
ii) метила, этила, пропила, бутила и
iii) галогена;
или RB и RC вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из
i) одновалентной насыщенной моноциклической кольцевой системы из 3-7 кольцевых атомов, содержащей 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из О, N и S, замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из Н и С1-С6-алкила,
ii) одновалентной ароматической гетероциклической монокольцевой системы из 5 кольцевых атомов, содержащей 1 кольцевой гетероатом, выбранный из S, замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из Н и С1-С6-алкила;
W выбран из кольцевых систем А, В, С, D и Е;
Figure 00000622
Figure 00000623
А1, А3 и А4 представляют собой -СН- и А2 представляет собой -CRD2-,
А1 представляет собой -N-, А2 представляет собой -CRD2-, А3 представляет собой -СН- или -N-, и А4 представляет собой -СН-,
А1, А3 и А4 представляют собой -СН-, и А2 представляет собой -N-,
или
А1 и А3 представляют собой -СН-, А2 представляет собой -CRD2-, и А4 представляет собой -N-;
один из А5 и А6 представляет собой -NRD3-, а другой представляет собой -CRLRM-;
RD1 представляет собой С1-С6-алкил,
RD2 выбран из группы, состоящей из
i) Н,
ii) галогена,
iii) гидрокси-С1-С6-алкокси,
iv) гидрокси-С1-С6-алкил(С1-С6-алкил)амино,
v) гидрокси-С1-С6-алкиламино,
vi) дигидрокси-С1-С6-алкокси,
vii) дигидрокси-С1-С6-алкил(С1-С6-алкил)амино, и
viii) одновалентной насыщенной моноциклической кольцевой системы из 4 кольцевых атомов, содержащей 1 кольцевой гетероатом, выбранный из N;
RD3 выбран из группы, состоящей из
i) Н,
ii) С1-С6-алкокси-С1-С6-алкилкарбонил,
iii) С1-С6-алкоксикарбонил,
iv) С1-С6-алкилкарбонил;
RD4 выбран из группы, состоящей из
i) Н,
ii) С1-С6-алкилкарбонила,
iii) (одновалентная насыщенная моноциклическая кольцевая система из 5 кольцевых атомов, содержащая 1 кольцевой гетероатом, выбранный из N)-карбонила и
iv) аминокарбонила, замещенного по атому азота двумя независимо выбранными С1-С6-алкилами;
RG выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) С1-С6-алкокси,
iii) С1-С6-алкокси-С1-С6-алкилкарбониламино-С1-С6-алкила,
iv) С1-С6-алкокси-С1-С6-алкилкарбонил(С1-С6-алкил)амино-С1-С6-алкила,
v) С1-С6-алкоксикарбонила,
vi) С1-С6-алкила,
vii) С1-С6-алкилсульфонила,
viii) карбокси,
ix) циано,
x) С3-С8-циклоалкокси,
xi) С3-С8-циклоалкилкарбониламино-С1-С6-алкила,
xii) С3-С8-циклоалкилкарбонил(С1-С6-алкил)амино-С1-С6-алкила,
xiii) гало-С1-С6-алкила,
xiv) галогена,
xv) гидрокси,
xvi) аминокарбонила, замещенного по атому азота RN и RO,
xvii) аминокарбонил-С1-С6-алкокси, замещенного по атому азота RN и RO,
xviii) одновалентной ароматической гетероциклической монокольцевой системы из 5 кольцевых атомов, содержащей 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N и О, замещенной одним Н или С1-С6-алкилом,
xix) (одновалентная насыщенная моноциклическая кольцевая система из 5-6 кольцевых атомов, содержащая 1 кольцевой гетероатом, выбранный из О)-С1-С6-алкокси, замещенная Н;
RG1 и RG2 независимо выбраны из группы, состоящей из
i) Н,
ii) галогена,
iii) С1-С6-алкила и
iv) гало-С1-С6-алкокси;
RL и RM представляют собой Н;
RN выбран из группы, состоящей из
i) Н,
ii) С1-С6-алкокси,
iii) С1-С6-алкокси-С1-С6-алкила,
iv) С1-С6-алкоксикарбонил-С1-С6-алкила,
v) С1-С6-алкила,
vi) карбокси-С1-С6-алкила,
vii) С3-С8-циклоалкила,
viii) С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила,
ix) гидрокси-С1-С6-алкила,
x) фенила, и
xi) (одновалентная ароматическая гетероциклическая монокольцевая система из 5 и 6 кольцевых атомов, содержащая 1 кольцевой гетероатом, выбранный из N и S)-С1-С6-алкила;
RO выбран из группы, состоящей из
i) Н и
ii) С1-С6-алкила;
или RN и RO вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют одновалентную насыщенную моноциклическую кольцевую систему из 5-6 кольцевых атомов, содержащую 1 кольцевой гетероатом, выбранный из О и N;
при условии, что RD2 не является Н, галогеном или гидрокси-С1-С6-алкиламино, когда W выбран из кольцевой системы С, где А1, А3 и А4 представляют собой -СН-, А2 представляет собой -CRD2-;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где RA выбран из группы, состоящей из
i) метила, этила, пропила, бутила,
ii) циано-С1-С6-алкила,
iii) С3-С8-циклоалкила,
iv) фенила, замещенного RG и RG1,
v) тетрагидропиранила, замещенного RG и RG1, и
vi) одновалентной ароматической гетероциклической системы из 5, 6 кольцевых атомов, содержащей 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из О и N, замещенной RG и RG1, где указанная гетероциклическая система выбрана из имидазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразинила, пиразолила, пиридинила и пиримидинила.
3. Соединение по п. 1, где RA выбран из группы, состоящей из
i) метила, этила, пропила, бутила,
ii) С3-С8-циклоалкила,
iii) фенила, замещенного RG и RG1, и
iv) одновалентной ароматической гетероциклической системы из 5, 6 кольцевых атомов, содержащей 1, 2 кольцевых гетероатома, выбранных из О и N, замещенной RG и RG1, где указанная гетероциклическая система выбрана из изоксазолила и пиридинила.
4. Соединение по п. 1, где RA выбран из группы, состоящей из
i) метила, этила, пропила, бутила и
ii) фенила, замещенного RG и RG1.
5. Соединение по п. 1, где RA представляет собой метил, этил, пропил или бутил.
6. Соединение по п. 1, где RA представляет собой фенил, замещенный RG и RG1.
7. Соединение по п. 1, где RG выбран из группы, состоящей из
i) Н,
ii) С1-С6-алкокси,
iii) С1-С6-алкокси-С1-С6-алкилкарбонил(С1-С6-алкил)амино-С1-С6-алкила,
iv) С3-С8-циклоалкокси,
v) галогена,
vi) аминокарбонила, замещенного по атому азота RN и RO,
vii) аминокарбонил-С1-С6-алкокси, замещенного по атому азота RN и RO,
viii) одновалентной ароматической гетероциклической монокольцевой системы из 5 кольцевых атомов, содержащей 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N и О, замещенной одним Н или С1-С6-алкилом,
ix) (одновалентная насыщенная моноциклическая кольцевая система из 5, 6 кольцевых атомов, содержащая 1 кольцевой гетероатом, выбранный из О)-С1-С6-алкокси, замещенная Н.
8. Соединение по п. 1, где RG1 выбран из группы, состоящей из
i) H,
ii) галогена,
iii) С1-С6-алкила и
iv) гало-С1-С6-алкокси.
9. Соединение по п. 1, где RG1 выбран из группы, состоящей из
i) Н и
ii) галогена.
10. Соединение по п. 1, где RG2 представляет собой Н.
11. Соединение по п. 1, где RL и RM представляют собой Н.
12. Соединение по п. 1, где RN выбран из группы, состоящей из
i) С1-С6-алкокси-С1-С6-алкила и
ii) С1-С6-алкила.
13. Соединение по п. 1, где RO представляет собой С1-С6-алкил.
14. Соединение по п. 1, где RN и RO вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил.
15. Соединение по п. 1, где RB выбран из группы, состоящей из
i) метила, этила, пропила, бутила,
ii) С1-С6-алкилсульфонила,
iii) С1-С6-алкилсульфониламино,
iv) аминокарбонила,
v) циано,
vi) галогена,
vii) одновалентной насыщенной моноциклической кольцевой системы из 6 кольцевых атомов, содержащей 2 кольцевых гетероатома, выбранных из О и N, и
viii) одновалентной ароматической гетероциклической системы из 5 кольцевых атомов, содержащей 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из О и N, замещенной одним Н, С1-С6-алкилом или триалкилсилил-С1-С6-алкокси-С1-С6-алкилом.
16. Соединение по п. 1, где RB выбран из группы, состоящей из
i) циано и
ii) галогена.
17. Соединение по п. 1, где RB представляет собой галоген.
18. Соединение по п. 1, где RC выбран из группы, состоящей из
i) Н,
ii) метила, этила, пропила, бутила и
iii) галогена.
19. Соединение по п. 1, где RC представляет собой метил, этил, пропил, бутил.
20. Соединение по п. 1, где RC1 представляет собой Н.
21. Соединение по п. 1, где W выбран из кольцевых систем А и С.
22. Соединение по п. 1, где W представляет собой кольцевую систему А.
23. Соединение по п. 1, где RD2 выбран из группы, состоящей из
i) Н,
ii) гидрокси-С1-С6-алкокси и
iii) гидрокси-С1-С6-алкил(С1-С6-алкил)амино.
24. Соединение по п. 1, где RD4 выбран из группы, состоящей из
i) Н,
ii) С1-С6-алкоксикарбонила,
iii) (одновалентной насыщенной моноциклической кольцевой системы из 5 кольцевых атомов, содержащей 1 кольцевой гетероатом, выбранный из N)-карбонил, и
iv) аминокарбонила, замещенного по атому азота двумя независимо выбранными С1-С6-алкилами.
25. Соединение по п. 1 и формулы I(a),
Figure 00000624
или его фармацевтически приемлемая соль.
26. Соединение по п. 1 и формулы I(b),
Figure 00000625
где
RA выбран из группы, состоящей из
i) метила, этила, пропила, бутила и
ii) фенила, замещенного RG и RG1;
RB выбран из группы, состоящей из
i) циано и
ii) галогена;
RC выбран из группы, состоящей из
i) Н,
ii) метила, этила, пропила, бутила и
iii) галогена;
RD1 представляет собой С1-С6-алкил;
RG выбран из группы, состоящей из
i) Н,
ii) С1-С6-алкокси,
iii) С1-С6-алкокси-С1-С6-алкилкарбонил(С1-С6-алкил)амино-С1-С6-алкила,
iv) галогена,
v) аминокарбонила, замещенного по атому азота RN и RO,
vi) аминокарбонил-С1-С6-алкокси, замещенного по атому азота RN и RO, и
vii) (одновалентная насыщенная моноциклическая кольцевая система из 5, 6 кольцевых атомов, содержащая 1 кольцевой гетероатом, выбранный из О)-С1-С6-алкокси, замещенная Н, где (одновалентная насыщенная моноциклическая кольцевая система из 5, 6 кольцевых атомов, содержащая 1 кольцевой гетероатом, выбранный из O)-С1-С6-алкокси, представляет собой тетрагидропиранилметокси или тетрагидрофуранилметокси;
RG1 выбран из группы, состоящей из
i) Н и
ii) галогена;
RN выбран из группы, состоящей из
i) С1-С6-алкокси-С1-С6-алкила и
ii) С1-С6-алкила;
RO представляет собой С1-С6-алкил;
или RN и RO вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
27. Соединение по п. 1 и формулы I(b),
Figure 00000626
где
RA выбран из группы, состоящей из
i) метила, этила, пропила, бутила и
ii) фенила, замещенного RG и RG1;
RB выбран из группы, состоящей из
i) циано и
ii) галогена;
RD1 представляет собой С1-С6-алкил;
RG выбран из группы, состоящей из
i) Н,
ii) С1-С6-алкокси,
iii) С1-С6-алкокси-С1-С6-алкилкарбониламино-С1-С6-алкила,
iv) С1-С6-алкокси-С1-С6-алкилкарбонил(С1-С6-алкил)амино-С1-С6-алкила,
v) С1-С6-алкоксикарбонила,
vi) С1-С6-алкила,
vii) С1-С6-алкилсульфонила,
viii) карбокси,
ix) циано,
x) С3-С8-циклоалкокси,
xi) С3-С8-циклоалкилкарбониламино-С1-С6-алкила,
xii) С3-С8-циклоалкилкарбонил(С1-С6-алкил)амино-С1-С6-алкила,
xiii) гало-С1-С6-алкила,
xiv) галогена,
xv) аминокарбонила, замещенного по атому азота RN и RO,
xvi) аминокарбонил-С1-С6-алкокси, замещенного по атому азота RN и RO,
xvii) (одновалентная насыщенная моноциклическая кольцевая система из 5, 6 кольцевых атомов, содержащая 1 кольцевой гетероатом, выбранный из О)-С1-С6-алкокси, замещенная Н, где (одновалентная насыщенная моноциклическая кольцевая система из 5, 6 кольцевых атомов, содержащая 1 кольцевой гетероатом, выбранный из О)-С1-С6-алкокси, представляет собой тетрагидропиранилметокси или тетрагидрофуранилметокси;
RG1 выбран из группы, состоящей из
i) Н,
ii) галогена,
iii) С1-С6-алкила и
iv) гало-С1-С6-алкокси;
RN выбран из группы, состоящей из
i) Н,
ii) С1-С6-алкокси,
iii) С1-С6-алкокси-С1-С6-алкила,
iv) С1-С6-алкоксикарбонил-С1-С6-алкила,
v) С1-С6-алкила,
vi) карбокси-С1-С6-алкила,
vii) С3-С8-циклоалкила,
viii) С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила,
ix) гидрокси-С1-С6-алкила,
x) фенила, и
xi) (одновалентная ароматическая гетероциклическая монокольцевая система из 5, 6 кольцевых атомов, содержащая 1 кольцевой гетероатом, выбранный из N и S)-С1-С6-алкил, где (одновалентная насыщенная гетероциклическая монокольцевая система из 5, 6 кольцевых атомов, содержащая 1 кольцевой гетероатом, выбранный из N и S)-С1-С6-алкил представляет собой пиридинилалкил или тиофенилалкил;
RO выбран из группы, состоящей из
i) Н и
ii) С1-С6-алкила;
или RN и RO вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил или пирролидинил; или его фармацевтически приемлемая соль.
28. Соединение по п. 1 и формулы I(c),
Figure 00000627
где
RA представляет собой метил, этил, пропил или бутил;
RC выбран из группы, состоящей из
i) метила, этила, пропила, бутила и
ii) галогена;
RD1 представляет собой С1-С6-алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
29. Соединение, выбранное из
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(3,3-диметил-6-пропан-2-ил-1,2-дигидроинден-5-ил)оксиметил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[2-трет-бутил-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[2-трет-бутил-4-[1-(2-триметилсилилэтоксиметил)имидазол-2-ил]фенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[2-трет-бутил-4-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[2-трет-бутил-4-(1,3-оксазол-2-ил)фенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(2-трет-бутил-4-морфолин-4-илфенокси)метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[2-трет-бутил-4-(3-метилимидазол-4-ил)фенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[2-трет-бутил-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-3-пропан-2-илбензонитрил;
2-метил-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-5-пропан-2-илбензонитрил;
3-трет-бутил-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[(4-хлор-2-циклопропил-5-метилсульфонилфенокси)метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(2-трет-бутил-4-метилсульфонилфенокси)метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
5-трет-бутил-2-метил-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
4-трет-бутил-2-метил-5-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[[2-трет-бутил-4-[3-(2-триметилсилил-этоксиметил)имидазол-4-ил]фенокси]-метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(4-хлор-2-циклопропил-5-метилфенокси)метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(4-хлор-2-циклогексил-5-метилфенокси)метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-5-метил-2-(оксан-4-ил)фенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
2-хлор-4-циклопропил-5-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
N-[2-хлор-4-циклопропил-5-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]метансульфонамид;
4-трет-бутил-3-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
4-трет-бутил-3-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензамид;
5-трет-бутил-2-метил-4-[(5-оксо-4-пропан-2-ил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
4-метил-3-[(5-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(4-хлор-5-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(4-хлор-2-пропан-2-илфенокси)метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(6-циклопропил-2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)оксиметил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(4-хлор-2-циклобутил-5-метилфенокси)метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[2-трет-бутил-4-(1Н-имидазол-2-ил)фенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[2-трет-бутил-4-(1Н-имидазол-5-ил)фенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(4-хлор-5-метил-2-фенилфенокси)метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-2-(2-хлорфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-2-(3-хлорфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-2-(4-хлорфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензонитрил;
3-[[4-хлор-5-метил-2-(3-метилсульфонилфенил)фенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-5-метил-2-(2-метилсульфонилфенил)фенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-5-метил-2-[3-(пиперидин-1-карбонил)фенил]фенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-циклогексилбензамид;
3-[[4-хлор-5-метил-2-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]фенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензамид;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N,N-диметилбензамид;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-фенилбензамид;
3-хлор-5-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензамид;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-циклопропил-4-фторбензамид;
4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-3-фенилбензонитрил;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-(2-метоксиэтил)бензамид;
3-[[4-хлор-2-(2-хлорпиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-2-(6-хлорпиридин-2-ил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
5-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]пиридин-3-карбоксамид;
3-[[4-хлор-2-(6-метоксипиридин-2-ил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(4-хлор-5-метил-2-пиразин-2-илфенокси)метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(4-хлор-5-метил-2-пиримидин-2-илфенокси)метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]фенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-5-метил-2-(1,2-оксазол-5-ил)фенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-5-метил-2-(1,3-оксазол-5-ил)фенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-5-метил-2-(3-метилимидазол-4-ил)фенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-2-(1Н-имидазол-5-ил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-5-метил-2-(1,3-оксазол-2-ил)фенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-5-метил-2-(2-метилпиразол-3-ил)фенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
2-хлор-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-5-фенилбензонитрил;
2-хлор-5-(4-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[4-хлор-5-циано-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-метилбензамид,
2-хлор-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-5-[3-(1Н-пиразол-3-ил)фенил]бензонитрил;
2-хлор-5-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-(2-гидроксиэтил)бензамид;
2-хлор-5-[3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N,N-диметилбензамид;
3-[4-хлор-5-циано-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N,N-диметилбензамид;
3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
2-хлор-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-5-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]бензонитрил;
метил 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензоат;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензойная кислота;
метил 3-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензоил]амино]пропаноат;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилбензамид;
этил 2-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензоил]амино]ацетат;
3-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензоил]амино]пропановая кислота;
2-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]бензоил]амино]уксусная кислота;
метил 3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-метилбензоат;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-метилбензойная кислота;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N,N,4-триметилбензамид;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-(трифторметокси)бензамид;
3-[[4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
2-хлор-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[[4-хлор-2-(5-этокси-2-фторфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-2-(2-метоксифенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-2-(2-фтор-5-пропан-2-илоксифенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(2-метилпропокси)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-2-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-2-(2-метокси-5-пропан-2-илфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
2-хлор-5-[2-фтор-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-циклопропил-4-фтор-N-метилбензамид;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилбензамид;
4-[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторбензоил]-1-метилпиперазин-2-он;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-циклопентил-4-фтор-N-метилбензамид;
3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(оксолан-3-илметокси)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N-метил-N-(тиофен-2-илметил)бензамид;
3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(пиперидин-1-карбонил)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-N-(циклопропилметил)-4-фтор-N-метилбензамид;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N-метил-N-(пиридин-2-илметил)бензамид;
3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(оксан-4-илметокси)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид;
3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(оксолан-2-илметокси)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
2-[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенокси]-N,N-диметилацетамид;
1-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]-4-метилпиперазин-2,5-дион;
7-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-6-фтор-3-метил-1,3-бензоксазол-2-он;
N-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]-2-метокси-N-метилацетамид;
N-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]циклопропанкарбоксамид;
N-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]-N-метилциклопропанкарбоксамид;
3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-[(2-оксопирролидин-1-ил)метил]фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]-1,3-оксазолидин-2-он;
N-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]-2-метоксиацетамид;
2-хлор-5-(2-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
2-хлор-5-(3-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-(трифторметокси)бензонитрил;
2-хлор-5-[2-фтор-5-(оксолан-2-илметокси)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
2-хлор-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
2-хлор-5-(2-фтор-5-пропан-2-илоксифенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[[4-хлор-2-(2-фтор-3-метоксифенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
2-хлор-5-(2,3-дифторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[[4-хлор-2-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
2-хлор-5-(5-хлор-2-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
2-хлор-5-(2,5-дифторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
2-хлор-5-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
2-хлор-5-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[(4-хлор-5-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-1Н-пиридазин-6-он;
3-[(4-хлор-2-циклопропил-5-метилфенокси)метил]-1Н-пиридазин-6-он;
3-[(4-хлор-5-фтор-2-пропан-2-илфенокси)метил]-1Н-пиридазин-6-он;
3-[(5-хлор-4-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-1Н-пиридазин-6-он;
3-[(4-хлор-2-циклобутил-5-метилфенокси)метил]-1Н-пиридазин-6-он;
3-[(4-хлор-2-циклогексил-5-метилфенокси)метил]-1Н-пиридазин-6-он;
3-[[4-хлор-5-метил-2-(оксан-4-ил)фенокси]метил]-1Н-пиридазин-6-он;
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1Н-пиридазин-6-он;
2-[5-хлор-4-метил-2-[(6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)метокси]фенил]-2-метилпропаннитрил;
3-[(2-трет-бутил-4-метилсульфонилфенокси)метил]-1Н-индазол;
3-[(4-хлор-5-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-1Н-индазол;
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;
5-трет-бутил-2-метил-4-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;
5-[5-хлор-4-метил-2-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-1,2-оксазол;
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-6-фтор-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;
2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]амино]этанол;
2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]-метиламино]этанол;
3-[(2-трет-бутил-5-метил-4-метилсульфонилфенокси)метил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;
3-[(2-трет-бутил-5-метил-4-метилсульфонилфенокси)метил]-1Н-индазол;
2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-ил]амино]этанол;
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил]-6-фтор-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;
2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]окси]этанол;
2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-ил]-метиламино]этанол;
3-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]окси]пропан-1,2-диол;
3-[5-хлор-4-метил-2-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-N-(2-метоксиэтил)бензамид;
[3-[5-хлор-4-метил-2-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]фенил]-морфолин-4-илметанон;
3-[5-хлор-4-метил-2-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-N,N-диметилбензамид;
3-[5-хлор-4-метил-2-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-N-(2-гидроксиэтил)бензамид;
3-[[4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;
3-[5-хлор-4-метил-2-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фтор-N,N-диметилбензамид;
[3-[5-хлор-4-метил-2-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фторфенил]-морфолин-4-илметанон;
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин;
3-[5-хлор-4-метил-2-(1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-N,N-диметилбензамид;
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил]-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин;
2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-метиламино]этанол;
3-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-метиламино]пропан-1,2-диол;
3-[5-хлор-4-метил-2-(1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фтор-N,N-диметилбензамид;
1-[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]азетидин-3-ол;
2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино]этанол;
2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]окси]этанол;
5-трет-бутил-4-[[6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]метокси]-2-метилбензонитрил;
5-трет-бутил-4-[[6-[2-гидроксиэтил(метил)амино]-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]метокси]-2-метилбензонитрил;
3-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]окси]пропан-1,2-диол;
5-трет-бутил-4-[[6-(2-гидроксиэтиламино)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]метокси]-2-метилбензонитрил;
5-трет-бутил-4-[[6-[2,3-дигидроксипропил(метил)амино]-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]метокси]-2-метилбензонитрил;
5-трет-бутил-4-[[6-(2,3-дигидроксипропокси)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]метокси]-2-метилбензонитрил;
5-трет-бутил-4-[[6-(2-гидроксиэтокси)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]метокси]-2-метилбензонитрил;
4-[3-[5-хлор-4-метил-2-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фторбензоил]-1-метилпиперазин-2-он;
3-[5-хлор-4-метил-2-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фтор-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид;
4-[3-[5-хлор-2-(1Н-индазол-3-илметокси)-4-метилфенил]-4-фторбензоил]-1-метилпиперазин-2-он;
[3-[5-хлор-4-метил-2-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фторфенил]-пирролидин-1-илметанон;
2-хлор-5-[2-фтор-5-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-4-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;
4-[3-[5-хлор-4-метил-2-(1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фторбензоил]-1-метилпиперазин-2-он;
3-[(2-трет-бутил-4-метилсульфонилфенокси)метил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;
3-[5-хлор-4-метил-2-(1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фтор-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид;
3-[[4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин;
4-трет-бутил-2-метил-5-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;
4-трет-бутил-2-метил-5-(1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;
трет-бутил 3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилат;
1-(3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-ил)этанон;
1-(3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-ил)-2-метоксиэтанон;
3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
1-(3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)этанон;
1-(3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)-2-метоксиэтанон;
3-((4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин;
1-(3-((4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси)метил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-6(7Н)-ил)этанон;
3-((2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1Н-пиразол;
4-((1Н-пиразол-3-ил)метокси)-5-трет-бутил-2-метилбензонитрил;
метил 3-((2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат;
(3-((2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-1Н-пиразол-5-ил)(пирролидин-1-ил)метанон;
3-((2-(трет-бутил)-4-хлор-5-метилфенокси)метил)-N,N-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
4-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-2Н-триазол;
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-5-фенил-1Н-пиразол;
5-трет-бутил-2-метил-4-[(5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метокси]бензонитрил;
5-трет-бутил-2-хлор-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
5-трет-бутил-2-фтор-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
и его фармацевтически приемлемая соль.
30. Соединение по п. 29, выбранное из
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-фторфенокси)метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-трет-бутил-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
5-трет-бутил-2-метил-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
4-трет-бутил-2-метил-5-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[(4-хлор-2-циклогексил-5-метилфенокси)метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
5-трет-бутил-2-метил-4-[(5-оксо-4-пропан-2-ил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[(4-хлор-5-метил-2-пропан-2-илфенокси)метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[(4-хлор-2-циклобутил-5-метилфенокси)метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-5-метил-2-[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]фенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-5-метил-2-(1,2-оксазол-5-ил)фенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
2-хлор-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-5-фенилбензонитрил;
2-хлор-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]-5-[3-(1Н-пиразол-3-ил)фенил]бензонитрил;
2-хлор-5-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N,N-диметилбензамид;
3-[[4-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-2-(2-фтор-5-пропан-2-илоксифенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
4-[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторбензоил]-1-метилпиперазин-2-он;
3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фтор-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид;
3-[[4-хлор-2-[2-фтор-5-(оксолан-2-илметокси)фенил]-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
2-[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенокси]-N,N-диметилацетамид;
N-[[3-[5-хлор-4-метил-2-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]фенил]-4-фторфенил]метил]-2-метокси-N-метилацетамид;
2-хлор-5-(2-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
2-хлор-5-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
2-хлор-5-(2-фтор-5-пропан-2-илоксифенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
3-[[4-хлор-2-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-5-метилфенокси]метил]-4-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-он;
2-хлор-5-(5-циклопропилокси-2-фторфенил)-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
5-трет-бутил-2-метил-4-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;
2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-метиламино]этанол;
2-[[3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил]окси]этанол;
2-хлор-5-[2-фтор-5-(пирролидин-1-карбонил)фенил]-4-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметокси)бензонитрил;
3-[5-хлор-4-метил-2-(1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-илметокси)фенил]-4-фтор-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид;
и его фармацевтически приемлемая соль.
31. Соединение по п. 29, выбранное из
4-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-2Н-триазол;
3-[(2-трет-бутил-4-хлор-5-метилфенокси)метил]-5-фенил-1Н-пиразол и
5-трет-бутил-2-метил-4-[(5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метокси]бензонитрил.
32. Соединение по п. 29, выбранное из
5-трет-бутил-2-метил-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил;
5-трет-бутил-2-хлор-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил и
5-трет-бутил-2-фтор-4-[(4-метил-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси]бензонитрил.
33. Соединение по любому из пп. 1-32 для применения в качестве терапевтически активного вещества, ингибирующего АТХ.
34. Соединение по любому из пп. 1-32 для ингибирования АТХ.
35. Фармацевтическая композиция для ингибирования АТХ, содержащая соединение по любому из пп. 1-32 в эффективном количестве и терапевтически инертный носитель.
36. Применение соединения по любому из пп. 1-32 для ингибирования АТХ.
37. Применение соединения по любому из пп. 1-32 для получения лекарственного средства для ингибирования АТХ.
38. Способ ингибирования АТХ, который включает введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-32.
RU2018109766A 2015-09-04 2016-09-01 Феноксиметильные производные RU2746481C1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15183953.7 2015-09-04
EP15183953 2015-09-04
EP15197364 2015-12-01
EP15197364.1 2015-12-01
PCT/EP2016/070561 WO2017037146A1 (en) 2015-09-04 2016-09-01 Phenoxymethyl derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2746481C1 true RU2746481C1 (ru) 2021-04-14

Family

ID=56851611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018109766A RU2746481C1 (ru) 2015-09-04 2016-09-01 Феноксиметильные производные

Country Status (19)

Country Link
US (2) US10640472B2 (ru)
EP (1) EP3344619B1 (ru)
JP (1) JP6886967B2 (ru)
KR (1) KR20180043837A (ru)
CN (1) CN108026077B (ru)
AU (1) AU2016316717B2 (ru)
CA (1) CA2992889A1 (ru)
CL (1) CL2018000542A1 (ru)
CO (1) CO2018000696A2 (ru)
CR (1) CR20180058A (ru)
HK (1) HK1253304A1 (ru)
IL (1) IL256548B (ru)
MX (2) MX2018000511A (ru)
PE (1) PE20180479A1 (ru)
PH (1) PH12018500457A1 (ru)
RU (1) RU2746481C1 (ru)
TW (1) TWI725986B (ru)
UA (1) UA123362C2 (ru)
WO (1) WO2017037146A1 (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104364239B (zh) 2012-06-13 2017-08-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 二氮杂螺环烷烃和氮杂螺环烷烃
MX368615B (es) 2012-09-25 2019-10-09 Hoffmann La Roche Derivados bicíclicos como inhibidores de la autotaxina (atx) que son inhibidores de la producción de ácido lisofosfatídico (lpa) y el uso de los mismos.
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
HUE036117T2 (hu) 2013-11-26 2018-06-28 Hoffmann La Roche Oktahidro-ciklobuta[1,2-C;3,4-C']dipirrol származékok, mint autotaxin inhibitorok
RU2016134947A (ru) 2014-01-31 2018-03-01 Дана-Фарбер Кансер Институт, Инк. Производные диаминопиримидин бензолсульфона и их применение
JP2017504651A (ja) 2014-01-31 2017-02-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ジアゼパン誘導体の使用
CN106029667B (zh) 2014-03-26 2019-08-23 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的稠合[1,4]二氮杂*化合物
MA39792B1 (fr) 2014-03-26 2019-12-31 Hoffmann La Roche Composés bicycliques en tant qu'inhibiteurs de production d'autotaxine (atx) et d'acide lysophosphatidique (lpa)
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
UA123362C2 (uk) 2015-09-04 2021-03-24 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Феноксиметильні похідні
US11306105B2 (en) 2015-09-11 2022-04-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof
SG10202007099TA (en) 2015-09-11 2020-08-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Acetamide thienotriazoldiazepines and uses thereof
WO2017050791A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as dual atx/ca inhibitors
CN107614505B (zh) 2015-09-24 2021-05-07 豪夫迈·罗氏有限公司 作为双重atx/ca抑制剂的新型二环化合物
CA2991615A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as atx inhibitors
AU2016328535A1 (en) 2015-09-24 2017-11-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as ATX inhibitors
CN114957291A (zh) 2015-11-25 2022-08-30 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 二价溴结构域抑制剂及其用途
AU2018233079B9 (en) 2017-03-16 2021-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds useful as dual ATX/CA inhibitors
WO2018167113A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as atx inhibitors
JP7269876B2 (ja) 2017-06-01 2023-05-09 住友化学株式会社 複素環化合物及びそれを含有する組成物
JP7044011B2 (ja) * 2017-09-13 2022-03-30 信越化学工業株式会社 重合性単量体、重合体、レジスト材料、及びパターン形成方法
CN114181088B (zh) * 2021-12-21 2024-05-17 大连大学 一种离子液体[TEA][TfOH]2催化制备α-卤代苯乙酮类化合物的方法
TW202342017A (zh) 2022-02-25 2023-11-01 美商洛子峰生物有限公司 用於治療與ｌｐａ受體活性相關的病狀的化合物及組合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012080727A2 (en) * 2010-12-14 2012-06-21 Electrophoretics Limited Casein kinase 1delta (ck1delta) inhibitors
WO2013054185A1 (en) * 2011-10-13 2013-04-18 Pfizer, Inc. Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy
RU2480463C1 (ru) * 2009-03-05 2013-04-27 Дайити Санкио Компани, Лимитед Пиридилокси производные, полезные в качестве активатора/модулятора гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (ppar) гамма
WO2015008230A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Novartis Ag Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core

Family Cites Families (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1252898B (de) 1965-06-12 1967-10-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Copolymerisaten des Trioxans
IT1176613B (it) 1984-08-14 1987-08-18 Ravizza Spa Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione
US5240928A (en) 1989-07-03 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists
DE3930262A1 (de) 1989-09-11 1991-03-21 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
KR910009330B1 (ko) 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
CA2037630C (en) 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
US5470975A (en) 1990-10-16 1995-11-28 E.R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
US5290780A (en) 1991-01-30 1994-03-01 American Cyanamid Co. Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5238942A (en) 1991-05-10 1993-08-24 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
DE4121214A1 (de) 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
US5202322A (en) 1991-09-25 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists
US5532243A (en) 1992-02-14 1996-07-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic nitrogen-containing bicyclic compounds
US5358951A (en) 1993-04-23 1994-10-25 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2, 3, 6 substituted quinazolinones
DE4407047A1 (de) 1994-03-03 1995-09-07 Merck Patent Gmbh Acetamide
US20010016657A1 (en) 1997-03-18 2001-08-23 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
EP1061076B1 (en) 1998-02-04 2004-12-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-acyl cyclic amine derivatives
JP2001039950A (ja) 1999-07-30 2001-02-13 Banyu Pharmaceut Co Ltd Ｎ−アシル環状アミン誘導体
DE60005545D1 (de) 1999-10-27 2003-10-30 Millennium Pharm Inc Pyridyl enthaltende spirocyclische verbindungen als inhibitoren der fibrinogen-abhängigen blutplättchen aggregation
DK1233787T3 (da) 1999-11-09 2005-08-15 Sod Conseils Rech Applic Produkt, der inhiberer signaltransduktion fra heterotrimere G-proteiner, kombineret med et andet cancerbekæmpende middel til terapeutisk anvendelse i cancerbehandlingen
MXPA03008109A (es) 2001-03-07 2003-12-12 Pfizer Prod Inc Moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas.
WO2003086288A2 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Bicyclic amides
CA2501611A1 (en) 2002-10-11 2004-04-22 Astrazeneca Ab 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11-betahsd1 inhibitors
GB0303852D0 (en) 2003-02-19 2003-03-26 Pfizer Ltd Triazole compounds useful in therapy
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
SE0302811D0 (sv) 2003-10-23 2003-10-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
US7226951B2 (en) 2003-12-17 2007-06-05 Allergan, Inc. Compounds having selective cytochrome P450RAI-1 or selective cytochrome P450RAI-2 inhibitory activity and methods of obtaining the same
KR100610731B1 (ko) 2004-02-24 2006-08-09 한국과학기술연구원 Ｔ-형 칼슘 채널 차단제로서 유용한 ３,４-디히드로퀴나졸린유도체 및 그의 제조 방법
CA2558211C (en) 2004-03-03 2013-09-03 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
DE602005004144T2 (de) 2004-06-09 2009-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrroloä3,4-cüpyrrolderivate und deren verwendung als antivirale mittel
CN101035773B (zh) * 2004-08-10 2012-06-06 詹森药业有限公司 抑制hiv的1,2,4-三嗪-6-酮衍生物
US7410949B2 (en) 2005-01-18 2008-08-12 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof
GB0504019D0 (en) 2005-02-26 2005-04-06 Astrazeneca Ab Amide derivatives
CN101166736B (zh) 2005-04-28 2013-02-06 惠氏公司 他那普戈特的多晶型ⅱ
US7737279B2 (en) 2005-05-10 2010-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 1,6-dihydro-1,3,5,6-tetraaza-as-indacene based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
TW200800999A (en) 2005-09-06 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
EA014329B1 (ru) 2005-09-23 2010-10-29 Пфайзер Продактс Инк. Пиридинаминосульфонилзамещенные бензамиды в качестве ингибиторов цитохрома р450 3а4 (cyp3a4)
PL1942108T3 (pl) 2005-10-28 2014-03-31 Ono Pharmaceutical Co Związek zawierający grupę zasadową i jego zastosowanie
PT1961744E (pt) 2005-11-18 2013-05-15 Ono Pharmaceutical Co Composto que contém um grupo básico e sua utilização
JP2007176809A (ja) 2005-12-27 2007-07-12 Hideaki Natsukari 複素環置換アミド化合物、その製造法および医薬組成物
BRPI0707923A2 (pt) 2006-02-15 2011-05-17 Hoffmann La Roche compostos heterocìclicos antivirais
US20070208001A1 (en) 2006-03-03 2007-09-06 Jincong Zhuo Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
JP2008031064A (ja) 2006-07-27 2008-02-14 Astellas Pharma Inc ジアシルピペラジン誘導体
US7820649B2 (en) 2006-09-11 2010-10-26 N.V. Organon Quinazolinone and isoquinolinone acetamide derivatives
MX2009002923A (es) 2006-09-15 2009-03-31 Schering Corp Derivados de azetidina espiro condensados utiles en el tratamiento del dolor, diabetes y trastornos del metabolismo de los lipidos.
WO2008034731A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrole derivatives an their use as antiviral agents
US8735411B2 (en) 2006-10-02 2014-05-27 Abbvie Inc. Macrocyclic benzofused pyrimidine derivatives
TWI454262B (zh) 2006-11-02 2014-10-01 Targacept Inc 菸鹼乙醯膽鹼受體亞型選擇性之二氮雜雙環烷類醯胺
WO2008059026A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel 2-(2-hydroxyphenyl)benzimidazoles useful for treating obesity and diabetes
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1975165A1 (de) 2007-03-27 2008-10-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Substituierte Pyrrolidinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BRPI0809617A2 (pt) 2007-03-29 2014-09-16 Hoffmann La Roche Inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa
CL2008001002A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
MX2009011112A (es) 2007-04-27 2009-10-28 Sanofi Aventis Derivados de 2-heteroaril-pirrolo[3,4-cipirrolo y su uso como inhibidores de scd.
JP5501230B2 (ja) 2007-08-07 2014-05-21 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー セロトニン５−ｈｔ６受容体の調節に応答する障害の治療に好適なキノリン化合物
JP4940055B2 (ja) 2007-08-17 2012-05-30 マツ六株式会社 手摺り用ブラケット
DE102007047737A1 (de) 2007-10-05 2009-04-30 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
ES2830024T3 (es) 2007-10-19 2021-06-02 Novartis Ag Composiciones y métodos para el tratamiento del edema macular
PE20091017A1 (es) 2007-10-31 2009-07-16 Janssen Pharmaceutica Nv Diaminas en puente o fusionadas sustituidas con arilo como moduladores de leucotrieno a4 hidrolasa
JP2009161449A (ja) 2007-12-28 2009-07-23 Lion Corp Ｐｐａｒ活性促進剤並びに美容用飲食品、皮膚外用剤及び医薬
US20110071129A1 (en) 2008-06-19 2011-03-24 Makoto Ando Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative
US8673917B2 (en) 2008-09-09 2014-03-18 Sanofi 2-heteroaryl-pyrrolo [3,4-C]pyrrole derivatives, and use thereof as SCD inhibitors
TW201020247A (en) 2008-11-06 2010-06-01 Gruenenthal Gmbh Substituierte disulfonamide
EP2358677B1 (en) 2008-11-17 2014-01-08 F. Hoffmann-La Roche AG Naphthylacetic acids used as crth2 antagonists or partial agonists
DE102008059578A1 (de) 2008-11-28 2010-06-10 Merck Patent Gmbh Benzo-Naphtyridin Verbindungen
US8530650B2 (en) 2008-12-01 2013-09-10 Merck Patent Gmbh 2, 5-diamino-substituted pyrido [4, 3-D] pyrimidines as autotaxin inhibitors against cancer
TW201035102A (en) 2009-03-04 2010-10-01 Gruenethal Gmbh Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products
WO2010108268A1 (en) 2009-03-23 2010-09-30 Merck Frosst Canada Ltd. Heterocyclic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
TW201038572A (en) 2009-03-25 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted spiro-amide compounds
US8841324B2 (en) 2009-04-02 2014-09-23 Merck Patent Gmbh Heterocyclic compounds as autotaxin inhibitors
ES2775000T3 (es) 2009-04-02 2020-07-23 Merck Patent Gmbh Derivados de piperidina y piperazina como inhibidores de autotaxina
CA2757415C (en) 2009-04-02 2018-02-06 Merck Patent Gmbh Autotaxin inhibitors
FR2945534B1 (fr) 2009-05-12 2012-11-16 Sanofi Aventis DERIVES DE CYCLOPENTAL[c]PYRROLE-2-CARBOXYLATES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
WO2010135524A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Exelixis, Inc. Benzoxazepines based p13k/mt0r inhibitors against proliferative diseases
US20120083476A1 (en) 2009-06-05 2012-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
DE102009033392A1 (de) 2009-07-16 2011-01-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Verbindungen als Autotaxin-Inhibitoren II
EP2462128B1 (en) 2009-08-04 2016-09-21 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
EP2521450B1 (en) 2010-01-07 2015-02-25 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal heterocyclic compounds
WO2011115813A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Abbott Laboratories Lactam acetamides as calcium channel blockers
BR112012023664B1 (pt) 2010-03-19 2020-01-28 Pfizer Compostos derivados de 2,3-di-hidro-1hinden-1-il-2,7- diazaspiro [3,5] nonano e composiçãofarmacêutica compreendendo os mesmos
CN102822171B (zh) 2010-03-26 2015-09-02 默克专利有限公司 作为自分泌运动因子抑制剂的苯并萘啶胺类
GB201008005D0 (en) 2010-05-13 2010-06-30 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
EP2575794A2 (en) 2010-06-04 2013-04-10 B.S.R.C. "Alexander Fleming" Autotaxin pathway modulation and uses thereof
AR082590A1 (es) 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
WO2012024620A2 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Amira Pharmaceuticals, Inc. Autotaxin inhibitors and uses thereof
CN103189378B (zh) 2010-09-02 2016-03-02 默克专利股份公司 作为lpa受体拮抗剂的吡唑并吡啶酮衍生物
WO2012071684A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Shanghai De Novo Pharmatech Co Ltd. Heterocyclic derivates，preparation processes and medical uses thereof
US8541587B2 (en) 2011-04-05 2013-09-24 Amira Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
WO2012166415A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
EP2751118B1 (en) 2011-08-29 2016-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Spiro bicyclic diamine derivatives as hiv attachment inhibitors
JPWO2013065712A1 (ja) 2011-10-31 2015-04-02 東レ株式会社 ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途
US8809552B2 (en) 2011-11-01 2014-08-19 Hoffmann-La Roche Inc. Azetidine compounds, compositions and methods of use
CA2856946C (en) 2011-12-02 2016-08-02 Phenex Pharmaceuticals Ag Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rory, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmunediseases
TWI638802B (zh) 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
SG10201610416TA (en) 2012-06-13 2017-01-27 Incyte Corp Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
CN104364239B (zh) 2012-06-13 2017-08-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 二氮杂螺环烷烃和氮杂螺环烷烃
KR20150028999A (ko) 2012-06-27 2015-03-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-아자인다졸 화합물 및 이의 사용 방법
WO2014018891A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Biogen Idec Ma Inc. Compounds that are s1p modulating agents and/or atx modulating agents
EP2877166B1 (en) 2012-07-27 2018-02-28 Biogen MA Inc. 1-[7-(cis-4-methyl-cyclohexyloxy)-8-trifluoromethyl-naphthalen-2-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid derivatives as autotaxin (ATX) modulators for treating inflammations and autoimmune disorders
AR092211A1 (es) 2012-09-24 2015-04-08 Merck Patent Ges Mit Beschränkter Haftung Derivados de hidropirrolopirrol
PL2900269T3 (pl) 2012-09-25 2019-02-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Połączenie regorafenibu i kwasu acetylosalicylowego do leczenia raka jelita grubego
MX368615B (es) 2012-09-25 2019-10-09 Hoffmann La Roche Derivados bicíclicos como inhibidores de la autotaxina (atx) que son inhibidores de la producción de ácido lisofosfatídico (lpa) y el uso de los mismos.
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
EP3842420B1 (en) 2012-10-25 2022-12-07 Tetra Discovery Partners LLC Heteroaryl inhibitors of pde4
MA38080A1 (fr) 2012-12-31 2018-02-28 Cadila Healthcare Ltd Dérivés substitués de phtalazin-1(2h)-one comme inhibiteurs sélectifs de la poly(adp-ribose) polymérase-1
WO2014133112A1 (ja) 2013-03-01 2014-09-04 国立大学法人東京大学 オートタキシン阻害活性を有する８－置換イミダゾピリミジノン誘導体
CA2903483A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Acucela Inc. Substituted 3-phenylpropylamine derivatives for the treatment of ophthalmic diseases and disorders
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
CN108440528A (zh) 2013-03-12 2018-08-24 艾伯维公司 四环布罗莫结构域抑制剂
TWI593692B (zh) 2013-03-12 2017-08-01 美國禮來大藥廠 四氫吡咯并噻嗪化合物
EP2970302A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Biogen MA Inc. S1p and/or atx modulating agents
US9868748B2 (en) 2013-05-01 2018-01-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Thiazolopyrrolidine inhibitors of ROR- γ
TR201807411T4 (tr) 2013-10-17 2018-06-21 Vertex Pharma DNA-PK inhibitörleri.
NZ720478A (en) 2013-11-22 2022-02-25 Sabre Therapeutics Llc Autotaxin inhibitor compounds
AR098475A1 (es) 2013-11-26 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Compuestos pesticidas y usos
HUE036117T2 (hu) 2013-11-26 2018-06-28 Hoffmann La Roche Oktahidro-ciklobuta[1,2-C;3,4-C']dipirrol származékok, mint autotaxin inhibitorok
CN106029667B (zh) 2014-03-26 2019-08-23 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的稠合[1,4]二氮杂*化合物
MA39792B1 (fr) 2014-03-26 2019-12-31 Hoffmann La Roche Composés bicycliques en tant qu'inhibiteurs de production d'autotaxine (atx) et d'acide lysophosphatidique (lpa)
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
KR20160137619A (ko) 2014-03-26 2016-11-30 바스프 에스이 살진균제로서의 치환된 [1,2,4]트리아졸 및 이미다졸 화합물
CN107106559A (zh) 2014-04-04 2017-08-29 X-Rx股份有限公司 自分泌运动因子的取代的螺环抑制剂
JP6632532B2 (ja) 2014-08-29 2020-01-22 国立大学法人 東京大学 オートタキシン阻害活性を有するピリミジノン誘導体
UA118989C2 (uk) 2014-10-14 2019-04-10 Вітае Фармасьютікалс, Інк. Дигідропіролопіридинові інгібітори ror-гамма
JP6700291B2 (ja) 2015-02-15 2020-05-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ １−（ｈｅｔ）アリールスルホニル−（ピロリジン又はピペリジン）−２−カルボキサミド誘導体、及びｔｒｐａ１拮抗薬としてのそれらの使用
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
WO2016181408A2 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Cadila Healthcare Limited NOVEL SHORT-CHAIN PEPTIDES AS KAPPA (κ) OPIOID RECEPTORS (KOR) AGONIST
CN104927727B (zh) 2015-07-06 2017-01-11 香山红叶建设有限公司 一种玻璃幕墙用结构密封胶及其制备方法
PL415078A1 (pl) 2015-09-04 2017-03-13 Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Podstawione aminotriazole przydatne jako inhibitory kwaśnej chitynazy ssaków
UA123362C2 (uk) 2015-09-04 2021-03-24 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Феноксиметильні похідні
AU2016328535A1 (en) 2015-09-24 2017-11-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as ATX inhibitors
JP6877414B2 (ja) 2015-09-24 2021-05-26 アイオニス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＩｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． Ｋｒａｓ発現のモジュレーター
WO2017050791A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as dual atx/ca inhibitors
CN107614505B (zh) 2015-09-24 2021-05-07 豪夫迈·罗氏有限公司 作为双重atx/ca抑制剂的新型二环化合物
CA2991615A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as atx inhibitors
US10323038B2 (en) 2015-11-20 2019-06-18 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
US10385057B2 (en) 2015-11-20 2019-08-20 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
CN114957291A (zh) 2015-11-25 2022-08-30 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 二价溴结构域抑制剂及其用途
KR102070746B1 (ko) 2015-12-01 2020-01-29 니혼노야쿠가부시키가이샤 3h-피롤로피리딘 화합물 또는 그의 n-옥사이드, 또는 그들의 염류 및 상기 화합물을 함유하는 농원예용 살충제 및 그의 사용 방법
WO2017139978A1 (zh) 2016-02-19 2017-08-24 吴伟东 手机app更新方法及系统
WO2018167113A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as atx inhibitors
AU2018233079B9 (en) 2017-03-16 2021-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds useful as dual ATX/CA inhibitors
PL3448859T3 (pl) 2017-03-20 2020-02-28 Forma Therapeutics, Inc. Kompozycje pirolopirolu jako aktywatory kinazy pirogronianowej (PKR)

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2480463C1 (ru) * 2009-03-05 2013-04-27 Дайити Санкио Компани, Лимитед Пиридилокси производные, полезные в качестве активатора/модулятора гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (ppar) гамма
WO2012080727A2 (en) * 2010-12-14 2012-06-21 Electrophoretics Limited Casein kinase 1delta (ck1delta) inhibitors
WO2013054185A1 (en) * 2011-10-13 2013-04-18 Pfizer, Inc. Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy
WO2015008230A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Novartis Ag Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Database CА [online], Tippe, Andrzej et al. "Use of phenoxyalkanoic acid esters for synthesis of 1,3-butane- and 1,3-pentanediones", Przemysl Chemiczny, 72(11), 446-448, 1993 (abstract), RN 156411-73-3, RN 156411-74-4. Retrieved from STN, AN 121:83155. *

Also Published As

Publication number Publication date
PE20180479A1 (es) 2018-03-07
IL256548A (en) 2018-02-28
MX2018000511A (es) 2018-04-24
CO2018000696A2 (es) 2018-07-10
US10640472B2 (en) 2020-05-05
UA123362C2 (uk) 2021-03-24
MX2020004504A (es) 2021-11-10
JP2018527353A (ja) 2018-09-20
WO2017037146A1 (en) 2017-03-09
KR20180043837A (ko) 2018-04-30
US20180201588A1 (en) 2018-07-19
US20200339522A1 (en) 2020-10-29
CL2018000542A1 (es) 2018-08-03
PH12018500457A1 (en) 2018-09-10
TWI725986B (zh) 2021-05-01
TW201718509A (zh) 2017-06-01
CN108026077A (zh) 2018-05-11
CN108026077B (zh) 2021-11-05
AU2016316717A1 (en) 2018-01-25
JP6886967B2 (ja) 2021-06-16
IL256548B (en) 2021-03-25
EP3344619A1 (en) 2018-07-11
CA2992889A1 (en) 2017-03-09
US11352330B2 (en) 2022-06-07
HK1253304A1 (zh) 2019-06-14
EP3344619B1 (en) 2020-10-28
AU2016316717B2 (en) 2021-02-18
CR20180058A (es) 2018-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2746481C1 (ru) Феноксиметильные производные
TWI678370B (zh) 新穎７員雙環化合物
JP2020510668A (ja) Ｃｆｔｒ増強物質としてのピロロピリミジン
KR20070024650A (ko) 당뇨병 치료에 있어서 ｇｌｋ 활성화제로서 사용하기 위한헤테로아릴 벤즈아미드 유도체
JP2001525802A (ja) ＧＡＢＡα５リガンドとしての置換１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン誘導体
US11168079B2 (en) Alkene compounds as farnesoid x receptor modulators
CN107074864B (zh) 作为大麻素受体2的激动剂的三唑并[4，5-d]嘧啶类
US20100069441A1 (en) Antimicrobial indoline compounds for treatment of bacterial infections
JP5973576B2 (ja) Ｐｄｅ１０モジュレーター
KR20150135458A (ko) 신규한 피리딘 유도체
CA3215260A1 (en) Heterocyclic compounds
US9751843B2 (en) Substituted uracils and use thereof
KR20230049675A (ko) 신규한 옥사디아졸-기반 선택적 hdac6 억제제
US20230065629A1 (en) Substituted 6-(1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof
US20230112172A1 (en) Substitued amino-pyrimidines
TW200410961A (en) Antimicrobial [3.1.0] bicyclic oxazolidinone derivatives
WO2024088922A1 (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of monoacylglycerol lipase (magl)