CN108026077A

CN108026077A - 苯氧基甲基衍生物

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Publication number: CN108026077A
Application number: CN201680050510.7A
Authority: CN
Inventors: 热罗姆·埃尔特; 丹尼尔·洪齐格; 豪格·屈内; 托马斯·吕贝斯; 赖纳·E·马丁; 帕特里齐奥·马太; 维尔纳·奈德哈特; 汉斯·理查德; 马库斯·鲁道夫; 伊曼纽尔·皮纳德
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG; Hoffmann La Roche Inc
Priority date: 2015-09-04
Filing date: 2016-09-01
Publication date: 2018-05-11
Anticipated expiration: 2036-09-01
Also published as: PE20180479A1; IL256548A; MX2018000511A; CO2018000696A2; US10640472B2; UA123362C2; MX2020004504A; JP2018527353A; RU2746481C1; WO2017037146A1; KR20180043837A; US20180201588A1; US20200339522A1; CL2018000542A1; PH12018500457A1; TWI725986B; TW201718509A; CN108026077B; AU2016316717A1; JP6886967B2

Abstract

本发明提供具有通式(I)的新化合物、包含所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法，其中R_A、R_B、R_C、R_C1和W如本文所定义。

Description

苯氧基甲基衍生物

本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且特别涉及自分泌运动因子(autotaxin)(ATX)抑制剂，其是溶血磷脂酸(LPA)生产的抑制剂，并且因此是LPA水平和相关信号传导的调节剂，用于肾脏病症、肝脏病症、炎症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症(ocular conditions)、代谢病症、胆汁淤积性(cholestatic)及其他形式的慢性瘙痒症(pruritus)以及急性和慢性器官移植排斥反应的治疗或预防。

本发明提供新型的式(I)的化合物

其中

R_A选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)氰基-C₁-C₆-烷基，

iii)C₃-C₈-环烷基，

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

v)卤代-C₁-C₆-烷基，

vi)被R_G、R_G1和R_G2取代的芳基，

vii)被R_G、R_G1和R_G2取代的杂环烷基，和

viii)被R_G、R_Gi和R_G2取代的杂芳基；

R_B选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)C₃-C₈-环烷基，

iii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

iv)C₃-C₈-环烷基磺酰基，

v)C₁-C₆-烷基磺酰基氨基，

vi)C₃-C₈-环烷基磺酰基氨基，

vii)氨基羰基，

viii)氰基，

ix)卤素，

x)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

xi)卤代-C₁-C₆-烷基，

xii)杂环烷基，和

xiii)被一个H、C₁-C₆-烷基或三烷基甲硅烷基-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基取代的杂芳基；

R_C和R_C1独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，

iii)C₃-C₈-环烷基，

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

v)卤代-C₁-C₆-烷基，和

vi)卤素；

或者R_B和R_C与它们所连接的碳原子一起形成选自由以下各项组成的组中的环系统：

i)被一至二个独立地选自以下各项的取代基取代的C₃-C₈-环烷基：H，C₁-C₆-烷基，卤代-C₁-C₆-烷氧基，卤代-C₁-C₆-烷基和C₃-C₈-环烷基，

ii)被一至二个独立地选自以下各项的取代基取代的杂环烷基：H，C₁-C₆-烷基，卤代-C₁-C₆-烷氧基，卤代-C₁-C₆-烷基和C₃-C₈-环烷基，

iii)被一至二个独立地选自以下各项的取代基取代的芳基：H，卤素，C₁-C₆-烷基，卤代-C₁-C₆-烷氧基，卤代-C₁-C₆-烷基和C₃-C₈-环烷基，和

iv)被一至二个独立地选自以下各项的取代基取代的杂芳基：H，卤素，C₁-C₆-烷基，卤代-C₁-C₆-烷氧基，卤代-C₁-C₆-烷基和C₃-C₈-环烷基；

W选自环系统A、B、C、D、E、F和G；

A¹、A³和A⁴是-CH-并且A²是-CR_D2-，

A¹是-N-，A²是-CR_D2-，A³是-CH-或-N-并且A⁴是-CH-，

A¹、A³和A⁴是-CH-并且A²是-N-，

A¹、A²和A⁴是-CH-并且A³是-N-，或

A¹和A³是-CH-，A²是-CR_D2-并且A⁴是-N-；

A⁵和A⁶中的一个是-NR_D3-，并且另一个是-CR_LR_M-；

R_D1选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，

iii)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

iv)卤代-C₁-C₆-烷基，和

v)C₃-C₈-环烷基；

R_D2选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

iv)C₁-C₆-烷氧基羰基，

v)C₁-C₆-烷基羰基，

vi)C₃-C₈-环烷基羰基，

vii)C₁-C₆-烷基，

viii)C₃-C₈-环烷基，

ix)羟基-C₁-C₆-烷氧基，

x)羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基，

xi)羟基-C₁-C₆-烷基氨基，

xii)羟基-C₁-C₆-烷基，

xiii)二羟基-C₁-C₆-烷氧基，

xiv)二羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基，

xv)二羟基-C₁-C₆-烷基氨基，

xvi)二羟基-C₁-C₆-烷基，

xvii)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

xviii)卤代-C₁-C₆-烷基，

xix)杂环烷基，

xx)杂环烷基羰基，和

xxi)在氮原子上被一至二个独立选择的C₁-C₆-烷基取代的氨基羰基；

R_D3选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

iii)C₁-C₆-烷氧基羰基，

iv)C₁-C₆-烷基羰基，

v)C₃-C₈-环烷基羰基，

vi)C₁-C₆-烷基，

vii)C₃-C₈-环烷基，

viii)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

ix)卤代-C₁-C₆-烷基，

x)羟基-C₁-C₆-烷基，和

xi)二羟基-C₁-C₆-烷基，

R_D4选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

iii)C₁-C₆-烷氧基羰基，

iv)C₁-C₆-烷基羰基，

v)C₃-C₈-环烷基羰基，

vi)C₁-C₆-烷基，

vii)C₃-C₈-环烷基，

viii)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

ix)卤代-C₁-C₆-烷基，

x)杂环烷基羰基，

xi)在氮原子上被一至二个独立选择的C₁-C₆-烷基取代的氨基羰基，和

xii)被一至三个独立地选自以下各项的取代基取代的芳基：H，C₁-C₆-烷基，C₃-C₈-环烷基，卤代-C₁-C₆-烷基和卤代-C₁-C₆-烷氧基；

R_D5、R_D6和R_D7独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，

iii)C₁-C₆-烷氧基

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

v)卤代-C₁-C₆-烷基，

vi)C₃-C₈-环烷基，和

vii)C₃-C₈-环烷氧基；

R_D8选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，

iii)C₁-C₆-烷氧基

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

v)卤代-C₁-C₆-烷基，

vi)C₃-C₈-环烷基，

vii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

viii)C₁-C₆-烷氧基羰基，

ix)C₁-C₆-烷基羰基，

x)C₃-C₈-环烷基羰基，

xi)杂环烷基羰基，和

xii)在氮原子上被一至二个独立选择的C₁-C₆-烷基取代的氨基羰基；

R_G选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

iv)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基(C₁-C₆-烷基)氨基-C₁-C₆-烷基，

v)C₁-C₆-烷氧基羰基，

vi)C₁-C₆-烷基，

vii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

viii)C₃-C₈-环烷基磺酰基，

ix)羧基，

x)氰基，

xi)C₃-C₈-环烷基，

xii)C₃-C₈-环烷氧基，

xiii)C₃-C₈-环烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

xiv)C₃-C₈-环烷基羰基(C₁-C₆-烷基)氨基-C₁-C₆-烷基，

xv)C₁-C₆-烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

xvi)C₁-C₆-烷基羰基(C₁-C₆-烷基)氨基-C₁-C₆-烷基，

xvii)卤代-C₁-C₆-烷基，

xviii)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

xix)卤素，

xx)羟基，

xxi)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基，

xxii)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基-C₁-C₆-烷氧基，

xxiii)被一个H、C₁-C₆-烷基、C₃-C₈-环烷基、卤代-C₁-C₆-烷基、卤代-C₁-C₆-烷氧基、苄基或芳基取代的杂芳基，其中苄基和芳基被一至三个独立地选自以下各项的取代基取代：H，C₁-C₆-烷基，C₃-C₈-环烷基，卤代-C₁-C₆-烷基和卤代-C₁-C₆-烷氧基，

xxiv)被一个H、C₁-C₆-烷基、C₃-C₈-环烷基、卤代-C₁-C₆-烷基、卤代-C₁-C₆-烷氧基、苄基或芳基取代的杂环烷基-C₁-C₆-烷氧基，其中苄基和芳基被一至三个独立地选自以下各项的取代基取代：H，C₁-C₆-烷基，C₃-C₈-环烷基，卤代-C₁-C₆-烷基和卤代-C₁-C₆-烷氧基，和

xxv)被一个H、C₁-C₆-烷基、C₃-C₈-环烷基、卤代-C₁-C₆-烷基、卤代-C₁-C₆-烷氧基、苄基或芳基取代的杂环烷基-C₁-C₆-烷基，其中苄基和芳基被一至三个独立地选自以下各项的取代基取代：H，C₁-C₆-烷基，C₃-C₈-环烷基，卤代-C₁-C₆-烷基和卤代-C₁-C₆-烷氧基；

R_G1和R_G2独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)C₁-C₆-烷基，

iv)C₃-C₈-环烷基，

v)卤代-C₁-C₆-烷氧基，和

vi)卤代-C₁-C₆-烷基；

R_L和R_M独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)C₁-C₆-烷基；

R_N选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，

iv)C₁-C₆-烷氧基羰基-C₁-C₆-烷基，

v)C₁-C₆-烷基，

vi)羧基-C₁-C₆-烷基，

vii)C₃-C₈-环烷基，

viii)C₃-C₈-环烷基-C₁-C₆-烷基，

ix)羟基-C₁-C₆-烷基，

x)苯基，和

xi)杂芳基-C₁-C₆-烷基；

R_O选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)C₁-C₆-烷基；

或者R_N和R_O与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；

或药用盐。

自分泌运动因子(ATX)是一种也称作外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或溶血磷脂酶D的分泌型酶，其对于将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为生物活性的信号分子溶血磷脂酸(LPA)而言是重要的。已经表明，血浆LPA水平与ATX活性良好地相关，并且因此相信ATX是细胞外LPA的重要来源。早期用原型ATX抑制剂的实验已经证实了，这样的化合物能够抑制在小鼠血浆中的LAP合成活性。在1970年代和1980年代早期进行的工作证明了，LPA可以引起各种各样的细胞响应；包括平滑肌细胞收缩、血小板活化、细胞增殖、趋化性等等。LPA经由向若干G蛋白偶联受体(GPCR)发出信号来介导它的效果；第一批成员最初被表示为Edg(内皮细胞分化基因)受体或心室区基因-1(vzg-1)，但现在称为LPA受体。现在，原型群由LPA1/Edg-2/VZG-1、LPA2/Edg-4和LPA3/Edg-7组成。最近，已经描述了三种附加的LAP受体LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92和LPA6/p2Y5，它们与原型LPA1-3受体相关相比，更加紧密地与核苷酸选择性嘌呤能受体相关。ATX-LPA信号轴涉及多种多样的生理和病理生理功能，包括例如，神经系统功能、血管发育、心血管生理学、繁殖、免疫系统功能、慢性炎症、肿瘤转移和进展、器官纤维变性及肥胖症(obesity)和/或其他代谢疾病如糖尿病(diabetes mellitus)。因此，提高的ATX活性和/或提高的LPA水平，改变的LPA受体表达和改变的对LPA的响应可以有助于与ATX/LPA轴相关的大量不同的病理生理病症的引发、进展和/或结果。

按照本发明，可以使用式(I)化合物或它们的药用盐和酯用于治疗或预防与自分泌运动因子的活性和/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相关的疾病、障碍或病症。

本文的式(I)化合物或它们的药用盐和酯抑制自分泌运动因子活性，并且因此抑制LPA生产和调节LAP水平及相关的信号。本文所述的自分泌运动因子抑制剂可用作用于治疗或预防疾病或病症的药剂：在所述疾病或病症中，ATX活性和/或LPA信号参与、涉及所述疾病的病原学或病理学，或者以其他方式与所述疾病的至少一种症状相关。ATX-LPA轴已经参与在血管发生、慢性炎症、自体免疫疾病、纤维变性疾病、癌症和肿瘤转移和进展、眼病症、代谢病症如肥胖症和/或糖尿病、病症如胆汁淤积性或其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应中。

本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述的盐和酯，以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药用组合物，含有所述化合物的药物，它们的药用盐或酯，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防以下各项的用途：与ATX活性和/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相关的障碍或病症，特别是治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性及其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应，以及所述化合物、盐或酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性及其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应。更特别地，式(I)的化合物和它们的前述盐和酯以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，含有所述化合物、它们的药用盐或酯的药物组合物、药剂，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防眼病症，更特别地青光眼的用途。

术语“C_1-6-烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是C_1-6-烷基。C_1-6-烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特别的实例是甲氧基和异丙氧基。

术语“C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基”表示C_1-6-烷基，其中该C_1-6-烷基的氢原子中的至少一个被C_1-6-烷氧基替代。特别的实例是甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、异丙氧基甲基和异丙氧基乙基。特别的实例是甲氧基乙基。

术语“C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基(C₁-C₆-烷基)氨基-C₁-C₆-烷基”表示氨基-C₁-C₆-烷基，其中氮原子被C₁-C₆-烷基并且被C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基取代。特别的实例是其中氮原子被甲基和甲氧基甲基羰基取代的氨基甲基。

术语“C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基。C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基的实例包括这样的基团，其中R’是甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、异丙氧基甲基和异丙氧基乙基。特别的实例是其中R’是甲氧基甲基的基团。

术语“C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基”表示氨基-C₁-C₆-烷基，其中氮原子被H并且被C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基取代。特别的实例是其中氮原子被H和甲氧基甲基羰基取代的氨基甲基。

术语“C₁-C₆-烷氧基羰基-C₁-C₆-烷基”表示C_1-6-烷基，其中该C_1-6-烷基的氢原子中的至少一个被C₁-C₆-烷氧基羰基取代。特别的实例是这样的基团，其中C₁-C₆-烷氧基羰基是甲氧基羰基或乙氧基羰基并且C_1-6-烷基是甲基或乙基。更特别的实例是甲氧基氧代丙基和乙氧基氧代乙基。

术语“C₁-C₆-烷氧基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是C₁-C₆-烷氧基。C₁-C₆-烷氧基羰基的实例包括其中R’是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基的这样的基团。特别的实例是中R’是甲氧基或叔丁氧基的基团。

术语“C_1-6-烷基”表示1至6个碳原子的一价直链或支链的饱和烃基。C_1-6-烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。特别的烷基包括甲基、异丙基和叔丁基。

术语“C₁-C₆-烷基羰基(C₁-C₆-烷基)氨基-C₁-C₆-烷基”表示氨基-C₁-C₆-烷基，其中氮原子被C₁-C₆-烷基并且被C₁-C₆-烷基羰基取代。特别的实例是其中氮原子被甲基和甲基羰基或乙基羰基取代的氨基甲基。

术语“C₁-C₆-烷基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是C₁-C₆-烷基。C₁-C₆-烷基羰基的实例包括这样的基团，其中R’是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特别的实例是其中R’是甲基的基团。

术语“C₁-C₆-烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基”表示氨基-C₁-C₆-烷基，其中氮原子被H并且被C₁-C₆-烷基羰基取代。特别的实例是其中氮原子被H和甲基羰基或乙基羰基取代的氨基甲基。

术语“C₁-C₆-烷基磺酰基”表示式-S(O)₂-R’的基团，其中R’是C₁-C₆-烷基。特别的实例是其中R’是甲基的基团。

术语“C₁-C₆-烷基磺酰基氨基”表示式-NH-S(O)₂-R’的基团，其中R’是C₁-C₆-烷基。特别的实例是其中R’是甲基的基团。

术语“氨基”表示-NH₂基团。

术语“氨基烷基”表示C_1-6-烷基，其中该C_1-6-烷基的氢原子中的一个被氨基取代。特别的实例是氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基和氨基丁基。

术语“氨基羰基”表示式-C(O)-NH₂的基团。

术语“氨基羰基-C₁-C₆-烷氧基”表示C_1-6-烷氧基，其中该C_1-6-烷氧基的氢原子中的一个被氨基羰基取代。特别的实例是其中该C_1-6-烷氧基是甲氧基的基团。

术语“芳基”表示苯基或萘基。特别的实例是苯基。

术语“羧基”表示-COOH基团。

术语“羧基-C₁-C₆-烷基”表示C_1-6-烷基，其中该C_1-6-烷基的氢原子中的一个被羧基取代。特别的实例是羧基甲基和羧基乙基。

术语“氰基”表示-C≡N基团。

术语“氰基-C₁-C₆-烷基”表示C_1-6-烷基，其中该C_1-6-烷基的氢原子中的一个被氰基取代。特别的实例是氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基和氰基丁基。特别的实例是氰基丙基。

术语“C_3-8-环烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是C_3-8-环烷基。特别的实例是其中R’是环丙基的基团。

术语“C_3-8-环烷基”表示3至8个环碳原子的一价饱和单环或双环烃基。双环表示由具有两个共同碳原子的两个饱和碳环组成的环系统。单环环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。双环C_3-8-环烷基的实例是双环[2.2.1]庚基(heptanyl)或双环[2.2.2]辛基。特别的C_3-8-环烷基是环丁基、环丙基、环戊基和环己基。

由取代基R_B和R_C与它们所连接的碳原子一起形成的“C_3-8-环烷基”的特别实例是环戊基或环己基，更特别地环戊基。

术语“C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基”表示C_1-6-烷基，其中该C_1-6-烷基的氢原子中的至少一个被C_3-8-环烷基取代。特别的实例是环丙基甲基。

术语“C₃-C₈-环烷基羰基(C₁-C₆-烷基)氨基-C₁-C₆-烷基”表示氨基-C₁-C₆-烷基，其中氮原子被C₁-C₆-烷基并且被C₃-C₈-环烷基羰基取代。特别的实例是其中氮原子被甲基和环丙基羰基取代的氨基甲基。

术语“C₃-C₈-环烷基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是C₃-C₈-环烷基。C₃-C₈-环烷基羰基的实例是其中R’是环丙基的基团。

术语“C₃-C₈-环烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基”表示氨基-C₁-C₆-烷基，其中氮原子被H并且被C₃-C₈-环烷基羰基取代。特别的实例是其中氮原子被H和环丙基羰基取代的氨基甲基。

术语“C₃-C₈-环烷基磺酰基”表示式-S(O)₂-R’的基团，其中R’是C₃-C₈-环烷基。C₃-C₈-环烷基磺酰基的实例是其中R’是环丙基的基团。

术语“C₃-C₈-环烷基磺酰基氨基”表示式-NH-S(O)₂-R’的基团，其中R’是C₃-C₈-环烷基。C₃-C₈-环烷基磺酰基的实例是其中R’是环丙基的基团。

术语“二羟基-C₁-C₆-烷氧基”表示C_1-6-烷氧基，其中该二羟基-C₁-C₆-烷氧基的位于不同碳原子上的氢原子中的两个已各自被羟基取代。特别的实例是二羟基丙氧基。进一步特别的实例是2，3-二羟基丙氧基。

术语“二羟基-C₁-C₆-烷基”表示C_1-6-烷基，其中该C_1-6-烷基的位于不同碳原子上的氢原子中的两个已各自被羟基取代。特别的实例是二羟基丙基。进一步特别的实例是2，3-二羟基丙基。

术语“二羟基-C₁-C₆-烷基氨基”表示式-NH-R’的基团，其中R’是二羟基-C₁-C₆-烷基。二羟基-C₁-C₆-烷基氨基的实例是其中R’是二羟基丙基的基团，更特别地是2，3-二羟基丙基。

术语“二羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基”表示式-NRR’的基团，其中R是C₁-C₆-烷基并且R’是二羟基-C₁-C₆-烷基。二羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基的实例是二羟基丙基(甲基)氨基，进一步特别的实例是2，3-二羟基丙基(甲基)氨基。

术语“卤代-C_1-6-烷氧基”表示C_1-6-烷氧基，其中该C₁-C₆-烷氧基的氢原子中的至少一个已被相同或不同的卤素原子替代。特别的实例是二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基和三氟乙氧基。更特别的实例是三氟甲氧基。

术语“卤素”和“卤代”在本文中互换使用并且表示氟、氯、溴或碘。特别的卤素是氯和氟。

术语“卤代-C_1-6-烷基”表示C_1-6-烷基，其中该C_1-6-烷基的氢原子中的至少一个已被相同或不同的卤素原子替代。特别的实例是二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基和三氟乙基。更特别的实例是三氟甲基。

术语“杂芳基”，单独或组合地，表示5至12个环原子的一价芳族杂环单环或双环系统，所述环原子包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，剩余环原子是碳。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和苯并噻吩基。特别的杂芳基是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、异唑基、异噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基。更特别的杂芳基是苯并唑酮基、咪唑基、异唑基、唑基、噻唑基、二唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基。

在取代基R_A的情况下，特别的杂芳基是苯并唑酮基、咪唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基。更特别的实例是异唑基和吡啶基。

在取代基R_B的情况下，特别的杂芳基是二唑基、咪唑基、1，3，4-唑基和1，2，4-唑基。

由取代基R_B和R_C与它们所连接的碳原子一起形成的杂环烷基的特别实例是噻唑基。

在取代基R_G的情况下，特别的杂芳基是异唑基、唑基和吡唑基。更特别的实例是异唑基和吡唑基。

术语“杂芳基-C₁-C₆-烷基”表示烷基，其中该C₁-C₆-烷基的氢原子中的一个已被杂芳基替代。

在取代基R_N的情况下，特别的杂芳基烷基是吡啶基烷基和噻吩基烷基，更特别地是吡啶基甲基和噻吩基甲基。

术语“杂环烷基”，单独或组合地，表示4至9个环原子的一价饱和或部分不饱和的单环或双环系统，所述环原子包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余环原子是碳。双环意指由具有两个共用环原子的两个环组成，即分开两个环的桥要么是单键要么是一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的实例是4，5-二氢-唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。双环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。

在取代基R_D2的情况下，杂环烷基的特别实例是羟基氮杂环丁烷基，更特别地是3-羟基氮杂环丁烷-1-基。

在取代基R_A的情况下，杂环烷基的特别实例是四氢吡喃基.

在取代基R_B的情况下，杂环烷基的特别实例是吗啉基。

由取代基R_N和R_O与它们所连接的氮原子一起形成的杂环烷基的特别实例是哌啶基、吗啉基、吡咯烷基和甲基哌嗪酮基。

术语“杂环烷基-C_1-6-烷氧基”表示C_1-6-烷氧基，其中该烷基的氢原子中的至少一个被杂环烷基替代。特别的实例是四氢吡喃基甲氧基和四氢呋喃基甲氧基。

术语“杂环烷基-C_1-6-烷基”表示C_1-6-烷基，其中该C_1-6-烷基的氢原子中的至少一个被杂环烷基替代。杂环烷基-C_1-6-烷基的特别实例是这样的基团，其中该杂环烷基是甲基哌嗪二酮基、吡咯烷酮基和唑烷酮基并且其中该C_1-6-烷基是甲基。

术语“杂环烷基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是杂环烷基。杂环烷基羰基的实例是这样的基团，其中R’是4，5-二氢-唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。

在取代基R_D3的情况下，杂环烷基羰基的特别实例是其中R’是吡咯烷基的基团。

术语“羟基”表示-OH基团。

术语“羟基-C_1-6-烷氧基”表示C_1-6-烷氧基，其中该C_1-6-烷氧基的氢原子中的一个被羟基替代。特别的实例是羟基乙氧基和羟基丙氧基。更特别实例是羟基乙氧基。

术语“羟基-C_1-6-烷基”表示C_1-6-烷基，其中该C_1-6-烷基的氢原子中的一个被羟基替代。特别的实例是羟基甲基和羟基乙基。更特别的实例是羟基乙基。

术语“羟基-C₁-C₆-烷基氨基”表示式-NH-R’的基团，其中R’是羟基-C₁-C₆-烷基。羟基-C₁-C₆-烷基氨基的实例包括其中R’是羟基乙基或羟基丙基的基团。特别的实例是其中R’是羟基乙基的基团。

术语“羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基”表示式-NRR’的基团，其中R是C₁-C₆-烷基并且R’是羟基-C₁-C₆-烷基。羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基的实例包括这样的基团，其中R是甲基、乙基、丙基或异丙基并且其中R’是羟基乙基或羟基丙基。特别的实例是其中R是甲基并且R’是羟基乙基的基团。

术语“三烷基甲硅烷基-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基”表示C₁-C₆-烷基，其中该C_1-6-烷基的氢原子中的一个被三烷基甲硅烷基-C₁-C₆-烷氧基替代。特别的实例是三甲基甲硅烷基乙氧基甲基。

术语“三烷基甲硅烷基-C₁-C₆-烷氧基”表示C₁-C₆-烷氧基，其中该C_1-6-烷氧基的氢原子中的一个被三烷基甲硅烷基替代。特别的实例是三甲基甲硅烷基乙氧基。

术语“三烷基甲硅烷基”表示式-Si(R’)₃的基团，其中各个R’是独立地选择的C₁-C₆-烷基。特别的实例是这样的基团，其中R’是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。更特别的实例是这样的基团：其中全部R’是相同的，此外特别地是其中R’是甲基。

术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些盐，它们不是在生物学或其他方面不适宜的。所述盐与以下酸形成：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。此外，可以通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备这些盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。特别的式(I)化合物的药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。

“药用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这样的化合物的实例包括生理学上可接受的且在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等价物都在本发明的范围内。

术语“保护基团”(PG)表示这样的基团，在与其在合成化学中相关的传统含义中选择性地阻挡多官能化合物中的反应性位点以使得化学反应可以在另一个未保护的反应性位点选择性地进行。可以将保护基团在合适的点移除。示例性保护基团是氨基-保护基团、羧基-保护基团或羟基-保护基团。特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)基团。更特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)基团。更特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)基团。

缩写uM表示微摩尔浓度且等价于符号μM。

缩写uL表示微升且等价于符号μL。

缩写ug表示微克且等价于符号μg。

式(I)的化合物可以含有数个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，光学纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。

根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。

本发明的还一个实施方案提供根据本文所述的式(I)的化合物及其药用盐或酯，特别是根据本文所述的式(I)的化合物及其药用盐，更特别是根据本文所述的式(I)的化合物。

本发明的一个特别的实施方案提供本文中所述的根据式(I)的化合物，

其中

本发明提供新型的式(I)的化合物

其中

R_A选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)氰基-C₁-C₆-烷基，

iii)C₃-C₈-环烷基，

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

v)卤代-C₁-C₆-烷基，

vi)被R_G、R_G1和R_G2取代的芳基，

vii)被R_G、R_G1和R_G2取代的杂环烷基，和

viii)被R_G、R_G1和R_G2取代的杂芳基；

R_B选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)C₃-C₈-环烷基，

iii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

iv)C₃-C₈-环烷基磺酰基，

v)C₁-C₆-烷基磺酰基氨基，

vi)C₃-C₈-环烷基磺酰基氨基，

vii)氨基羰基，

viii)氰基，

ix)卤素，

x)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

xi)卤代-C₁-C₆-烷基，

xii)杂环烷基，和

R_C和R_C1独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，

iii)C₃-C₈-环烷基，

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

v)卤代-C₁-C₆-烷基，和

vi)卤素；

W选自环系统A、B、C、D、E、F和G；

A¹、A³和A⁴是-CH-并且A²是-CR_D2-，

A¹是-N-，A²是-CR_D2-，A³是-CH-或-N-并且A⁴是-CH-，

A¹、A³和A⁴是-CH-并且A²是-N-，

A¹、A²和A⁴是-CH-并且A³是-N-，或

A¹和A³是-CH-，A²是-CR_D2-并且A⁴是-N-；

A⁵和A⁶中的一个是-NR_D3-并且另一个是-CR_LR_M-；

R_D1选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，

iii)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

iv)卤代-C₁-C₆-烷基，和

v)C₃-C₈-环烷基；

R_D2选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

iv)C₁-C₆-烷氧基羰基，

v)C₁-C₆-烷基羰基，

vi)C₃-C₈-环烷基羰基，

vii)C₁-C₆-烷基，

viii)C₃-C₈-环烷基，

ix)羟基-C₁-C₆-烷氧基，

x)羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基，

xi)羟基-C₁-C₆-烷基氨基，

xii)羟基-C₁-C₆-烷基，

xiii)二羟基-C₁-C₆-烷氧基，

xiv)二羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基，

xv)二羟基-C₁-C₆-烷基氨基，

xvi)二羟基-C₁-C₆-烷基，

xvii)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

xviii)卤代-C₁-C₆-烷基，

xix)杂环烷基，

xx)杂环烷基羰基，和

R_D3选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

iii)C₁-C₆-烷氧基羰基，

iv)C₁-C₆-烷基羰基，

v)C₃-C₈-环烷基羰基，

vi)C₁-C₆-烷基，

vii)C₃-C₈-环烷基，

viii)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

ix)卤代-C₁-C₆-烷基，

x)羟基-C₁-C₆-烷基，和

xi)二羟基-C₁-C₆-烷基，

R_D4选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

iii)C₁-C₆-烷氧基羰基，

iv)C₁-C₆-烷基羰基，

v)C₃-C₈-环烷基羰基，

vi)C₁-C₆-烷基，

vii)C₃-C₈-环烷基，

viii)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

ix)卤代-C₁-C₆-烷基，

x)杂环烷基羰基，和

xi)在氮原子上被一至二个独立选择的C₁-C₆-烷基取代的氨基羰基；

R_D5、R_D6和R_D7独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，

iii)C₁-C₆-烷氧基

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

v)卤代-C₁-C₆-烷基，

vi)C₃-C₈-环烷基，和

vii)C₃-C₈-环烷氧基；

R_D8选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，

iii)C₁-C₆-烷氧基

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

v)卤代-C₁-C₆-烷基，

vi)C₃-C₈-环烷基，

vii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

viii)C₁-C₆-烷氧基羰基，

ix)C₁-C₆-烷基羰基，

x)C₃-C₈-环烷基羰基，

xi)杂环烷基羰基，和

R_G选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

v)C₁-C₆-烷氧基羰基，

vi)C₁-C₆-烷基，

vii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

viii)C₃-C₈-环烷基磺酰基，

ix)羧基，

x)氰基，

xi)C₃-C₈-环烷基，

xii)C₃-C₈-环烷氧基，

xiii)C₃-C₈-环烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

xiv)C₃-C₈-环烷基羰基(C₁-C₆-烷基)氨基-C₁-C₆-烷基，

xv)C₁-C₆-烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

xvi)C₁-C₆-烷基羰基(C₁-C₆-烷基)氨基-C₁-C₆-烷基，

xvii)卤代-C₁-C₆-烷基，

xviii)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

xix)卤素，

xx)羟基，

xxi)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基，

xxii)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基-C₁-C₆-烷氧基，

R_G1和R_G2独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)C₁-C₆-烷基，

iv)C₃-C₈-环烷基，

v)卤代-C₁-C₆-烷氧基，和

vi)卤代-C₁-C₆-烷基；

R_L和R_M独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)C₁-C₆-烷基；

R_N选自由以下各项组成的组：

xii)H，

xiii)C₁-C₆-烷氧基，

xiv)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，

xv)C₁-C₆-烷氧基羰基-C₁-C₆-烷基，

xvi)C₁-C₆-烷基，

xvii)羧基-C₁-C₆-烷基，

xviii)C₃-C₈-环烷基，

xix)C₃-C₈-环烷基-C₁-C₆-烷基，

xx)羟基-C₁-C₆-烷基，

xxi)苯基，和

xxii)杂芳基-C₁-C₆-烷基；

R_O选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)C₁-C₆-烷基；

或者R_N和R_O与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；

或药用盐。

在另一个实施方案中，本发明提供新型的式(I)的化合物

其中

R_A选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)氰基-C₁-C₆-烷基，

iii)C₃-C₈-环烷基，

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

v)卤代-C₁-C₆-烷基，

vi)被R_G、R_G1和R_G2取代的芳基，

vii)被R_G、R_G1和R_G2取代的杂环烷基，和

viii)被R_G、R_G1和R_G2取代的杂芳基；

R_B选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)C₃-C₈-环烷基，

iii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

iv)C₃-C₈-环烷基磺酰基，

v)C₁-C₆-烷基磺酰基氨基，

vi)C₃-C₈-环烷基磺酰基氨基，

vii)氨基羰基，

viii)氰基，

ix)卤素，

x)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

xi)卤代-C₁-C₆-烷基，

xii)杂环烷基，和

R_C和R_C1独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，

iii)C₃-C₈-环烷基，

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

v)卤代-C₁-C₆-烷基，和

vi)卤素；

W选自环系统A、B、C、D和E；

A¹、A³和A⁴是-CH-并且A²是-CR_D2-，

A¹是-N-，A²是-CR_D2-，A³是-CH-或-N-并且A⁴是-CH-，

A¹、A³和A⁴是-CH-并且A²是-N-，

A¹、A²和A⁴是-CH-并且A³是-N-，或

A¹和A³是-CH-，A²是-CR_D2-并且A⁴是-N-；

A⁵和A⁶中的一个是-NR_D3-并且另一个是-CR_LR_M-；

R_D1选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，

iii)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

iv)卤代-C₁-C₆-烷基，和

v)C₃-C₈-环烷基；

R_D2选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

iv)C₁-C₆-烷氧基羰基，

v)C₁-C₆-烷基羰基，

vi)C₃-C₈-环烷基羰基，

vii)C₁-C₆-烷基，

viii)C₃-C₈-环烷基，

ix)羟基-C₁-C₆-烷氧基，

x)羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基，

xi)羟基-C₁-C₆-烷基氨基，

xii)羟基-C₁-C₆-烷基，

xiii)二羟基-C₁-C₆-烷氧基，

xiv)二羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基，

xv)二羟基-C₁-C₆-烷基氨基，

xvi)二羟基-C₁-C₆-烷基，

xvii)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

xviii)卤代-C₁-C₆-烷基，

xix)杂环烷基，

xx)杂环烷基羰基，和

R_D3选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

iii)C₁-C₆-烷氧基羰基，

iv)C₁-C₆-烷基羰基，

v)C₃-C₈-环烷基羰基，

vi)C₁-C₆-烷基，

vii)C₃-C₈-环烷基，

viii)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

ix)卤代-C₁-C₆-烷基，

x)羟基-C₁-C₆-烷基，和

xi)二羟基-C₁-C₆-烷基，

R_D4选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

iii)C₁-C₆-烷氧基羰基，

iv)C₁-C₆-烷基羰基，

v)C₃-C₈-环烷基羰基，

vi)C₁-C₆-烷基，

vii)C₃-C₈-环烷基，

viii)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

ix)卤代-C₁-C₆-烷基，

x)杂环烷基羰基，和

R_D5、R_D6和R_D7独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，

iii)C₁-C₆-烷氧基

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

v)卤代-C₁-C₆-烷基，

vi)C₃-C₈-环烷基，和

vii)C₃-C₈-环烷氧基，

R_G选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

v)C₁-C₆-烷氧基羰基，

vi)C₁-C₆-烷基，

vii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

viii)C₃-C₈-环烷基磺酰基，

ix)羧基，

x)氰基，

xi)C₃-C₈-环烷基，

xii)C₃-C₈-环烷氧基，

xiii)C₃-C₈-环烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

xiv)C₃-C₈-环烷基羰基(C₁-C₆-烷基)氨基-C₁-C₆-烷基，

xv)C₁-C₆-烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

xvi)C₁-C₆-烷基羰基(C₁-C₆-烷基)氨基-C₁-C₆-烷基，

xvii)卤代-C₁-C₆-烷基，

xviii)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

xix)卤素，

xx)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基，

xxi)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基-C₁-C₆-烷氧基，

xxii)被一个H、C₁-C₆-烷基、C₃-C₈-环烷基、卤代-C₁-C₆-烷基、卤代-C₁-C₆-烷氧基、苄基或芳基取代的杂芳基，其中苄基和芳基被一至三个独立地选自以下各项的取代基取代：H，C₁-C₆-烷基，C₃-C₈-环烷基，卤代-C₁-C₆-烷基和卤代-C₁-C₆-烷氧基，

xxiii)被一个H、C₁-C₆-烷基、C₃-C₈-环烷基、卤代-C₁-C₆-烷基、卤代-C₁-C₆-烷氧基、苄基或芳基取代的杂环烷基-C₁-C₆-烷氧基，其中苄基和芳基被一至三个独立地选自以下各项的取代基取代：H，C₁-C₆-烷基，C₃-C₈-环烷基，卤代-C₁-C₆-烷基和卤代-C₁-C₆-烷氧基，和

xxiv)被一个H、C₁-C₆-烷基、C₃-C₈-环烷基、卤代-C₁-C₆-烷基、卤代-C₁-C₆-烷氧基、苄基或芳基取代的杂环烷基-C₁-C₆-烷基，其中苄基和芳基被一至三个独立地选自以下各项的取代基取代：H，C₁-C₆-烷基，C₃-C₈-环烷基，卤代-C₁-C₆-烷基和卤代-C₁-C₆-烷氧基；

R_G1和R_G2独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)C₁-C₆-烷基，

iv)C₃-C₈-环烷基，

v)卤代-C₁-C₆-烷氧基，和

vi)卤代-C₁-C₆-烷基；

R_L和R_M独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)C₁-C₆-烷基；

R_N选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，

iv)C₁-C₆-烷氧基羰基-C₁-C₆-烷基，

v)C₁-C₆-烷基，

vi)羧基-C₁-C₆-烷基，

vii)C₃-C₈-环烷基，

viii)C₃-C₈-环烷基-C₁-C₆-烷基，

ix)羟基-C₁-C₆-烷基，

x)苯基，和

xi)杂芳基-C₁-C₆-烷基；

R_O选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)C₁-C₆-烷基；

或者R_N和R_O与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；

或药用盐。

本发明的一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中

R_A选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)氰基-C₁-C₆-烷基，

iii)C₃-C₈-环烷基，

iv)被R_G和R_G1取代的芳基，

v)被R_G和R_G1取代的杂环烷基，和

vi)被R_G和R_G1取代的杂芳基；

R_B选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

iii)C₁-C₆-烷基磺酰基氨基，

iv)氨基羰基，

v)氰基，

vi)卤素，

vii)杂环烷基，和

viii)被一个H、C₁-C₆-烷基或三烷基甲硅烷基-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基取代的杂芳基；

R_C1是H并且R_C选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，和

iii)卤素；

i)被一至二个独立地选自以下各项的取代基取代的杂环烷基：H和C₁-C₆-烷基，和

ii)被一至二个独立地选自以下各项的取代基取代的杂芳基：H和C₁-C₆-烷基；

W选自环系统A、B、C、D和E；

A¹、A³和A⁴是-CH-并且A²是-CR_D2-，

A¹是-N-，A²是-CR_D2-，A³是-CH-或-N-并且A⁴是-CH-，

A¹、A³和A⁴是-CH-并且A²是-N-，或

A¹和A³是-CH-，A²是-CR_D2-并且A⁴是-N-；

A⁵和A⁶中的一个是-NR_D3-并且另一个是-CR_LR_M-；

R_D1是C₁-C₆-烷基；

R_D2选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)羟基-C₁-C₆-烷氧基，

iv)羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基，

v)羟基-C₁-C₆-烷基氨基，

vi)二羟基-C₁-C₆-烷氧基，

vii)二羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基，和

viii)杂环烷基；

R_D3选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

iii)C₁-C₆-烷氧基羰基，和

iv)C₁-C₆-烷基羰基；

R_D4选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基羰基，

iii)杂环烷基羰基，

iv)在氮原子上被一至二个独立选择的C₁-C₆-烷基取代的氨基羰基，和

v)被一至三个独立地选自以下各项的取代基取代的芳基：H，C₁-C₆-烷基，C₃-C₈-环烷基，卤代-C₁-C₆-烷基和卤代-C₁-C₆-烷氧基；

R_G选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

v)C₁-C₆-烷氧基羰基，

vi)C₁-C₆-烷基，

vii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

viii)羧基，

ix)氰基，

x)C₃-C₈-环烷氧基，

xi)C₃-C₈-环烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

xii)C₃-C₈-环烷基羰基(C₁-C₆-烷基)氨基-C₁-C₆-烷基，

xiii)卤代-C₁-C₆-烷基，

xiv)卤素，

xv)羟基，

xvi)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基，

xvii)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基-C₁-C₆-烷氧基，

xviii)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂芳基，

xix)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂环烷基-C₁-C₆-烷氧基，和

xx)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂环烷基-C₁-C₆-烷基；

R_G1和R_G2独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)C₁-C₆-烷基，和

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基；

R_L和R_M是H；

R_N选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，

iv)C₁-C₆-烷氧基羰基-C₁-C₆-烷基，

v)C₁-C₆-烷基，

vi)羧基-C₁-C₆-烷基，

vii)C₃-C₈-环烷基，

viii)C₃-C₈-环烷基-C₁-C₆-烷基，

ix)羟基-C₁-C₆-烷基，

x)苯基，和

xi)杂芳基-C₁-C₆-烷基；

R_O选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)C₁-C₆-烷基；

或者R_N和R_O与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；

或药用盐。

R_A选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)氰基-C₁-C₆-烷基，

iii)C₃-C₈-环烷基，

iv)被R_G和R_G1取代的芳基，

v)被R_G和R_G1取代的杂环烷基，和

vi)被R_G和R_G1取代的杂芳基；

R_B选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

iii)C₁-C₆-烷基磺酰基氨基，

iv)氨基羰基，

v)氰基，

vi)卤素，

vii)杂环烷基，和

R_C1是H并且R_C选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，和

iii)卤素；

W选自环系统A、B、C、D和E；

A¹、A³和A⁴是-CH-并且A²是-CR_D2-，

A¹是-N-，A²是-CR_D2-，A³是-CH-或-N-并且A⁴是-CH-，

A¹、A³和A⁴是-CH-并且A²是-N-，或

A¹和A³是-CH-，A²是-CR_D2-并且A⁴是-N-；

A⁵和A⁶中的一个是-NR_D3-并且另一个是-CR_LR_M-；

R_D1是C₁-C₆-烷基；

R_D2选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)羟基-C₁-C₆-烷氧基，

iv)羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基，

v)羟基-C₁-C₆-烷基氨基，

vi)二羟基-C₁-C₆-烷氧基，

vii)二羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基，和

viii)杂环烷基；

R_D3选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

iii)C₁-C₆-烷氧基羰基，和

iv)C₁-C₆-烷基羰基；

R_D4选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基羰基，

iii)杂环烷基羰基，和

iv)在氮原子上被一至二个独立选择的C₁-C₆-烷基取代的氨基羰基；

R_G选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

v)C₁-C₆-烷氧基羰基，

vi)C₁-C₆-烷基，

vii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

viii)羧基，

ix)氰基，

x)C₃-C₈-环烷氧基，

xi)C₃-C₈-环烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

xii)C₃-C₈-环烷基羰基(C₁-C₆-烷基)氨基-C₁-C₆-烷基，

xiii)卤代-C₁-C₆-烷基，

xiv)卤素，

xv)羟基，

xvi)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基，

xvii)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基-C₁-C₆-烷氧基，

xviii)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂芳基，

xx)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂环烷基-C₁-C₆-烷基；

R_G1和R_G2独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)C₁-C₆-烷基，和

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基；

R_L和R_M是H；

R_N选自由以下各项组成的组：

xii)H，

xiii)C₁-C₆-烷氧基，

xiv)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，

xv)C₁-C₆-烷氧基羰基-C₁-C₆-烷基，

xvi)C₁-C₆-烷基，

xvii)羧基-C₁-C₆-烷基，

xviii)C₃-C₈-环烷基，

xix)C₃-C₈-环烷基-C₁-C₆-烷基，

xx)羟基-C₁-C₆-烷基，

xxi)苯基，和

xxii)杂芳基-C₁-C₆-烷基；

R_O选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)C₁-C₆-烷基；

或者R_N和R_O与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；

或药用盐。

R_A选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)氰基-C₁-C₆-烷基，

iii)C₃-C₈-环烷基，

iv)被R_G和R_Gi取代的芳基，

v)被R_G和R_G1取代的杂环烷基，和

vi)被R_G和R_G1取代的杂芳基；

R_B选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

iii)C₁-C₆-烷基磺酰基氨基，

iv)氨基羰基，

v)氰基，

vi)卤素，

vii)杂环烷基，和

R_C1是H并且R_C选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，和

iii)卤素；

W选自环系统A、B、C、D和E；

A¹、A³和A⁴是-CH-并且A²是-CR_D2-，

A¹是-N-，A²是-CR_D2-，A³是-CH-或-N-并且A⁴是-CH-，

A¹、A³和A⁴是-CH-并且A²是-N-，或

A¹和A³是-CH-，A²是-CR_D2-并且A⁴是-N-；

A⁵和A⁶中的一个是-NR_D3-并且另一个是-CR_LR_M-；

R_D1是C₁-C₆-烷基；

R_D2选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)羟基-C₁-C₆-烷氧基，

iv)羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基，

v)羟基-C₁-C₆-烷基氨基，

vi)二羟基-C₁-C₆-烷氧基，

vii)二羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基，和

viii)杂环烷基；

R_D3选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

iii)C₁-C₆-烷氧基羰基，和

iv)C₁-C₆-烷基羰基；

R_D4选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基羰基，

iii)杂环烷基羰基，和

R_G选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

v)C₁-C₆-烷氧基羰基，

vi)C₁-C₆-烷基，

vii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

viii)羧基，

ix)氰基，

x)C₃-C₈-环烷氧基，

xi)C₃-C₈-环烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

xii)C₃-C₈-环烷基羰基(C₁-C₆-烷基)氨基-C₁-C₆-烷基，

xiii)卤代-C₁-C₆-烷基，

xiv)卤素，

xv)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基，

xvi)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基-C₁-C₆-烷氧基，

xvii)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂芳基，

xviii)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂环烷基-C₁-C₆-烷氧基，和

xix)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂环烷基-C₁-C₆-烷基；

R_G1和R_G2独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)C₁-C₆-烷基，和

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基；

R_L和R_M是H；

R_N选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，

iv)C₁-C₆-烷氧基羰基-C₁-C₆-烷基，

v)C₁-C₆-烷基，

vi)羧基-C₁-C₆-烷基，

vii)C₃-C₈-环烷基，

viii)C₃-C₈-环烷基-C₁-C₆-烷基，

ix)羟基-C₁-C₆-烷基，

x)苯基，和

xi)杂芳基-C₁-C₆-烷基；

R_O选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)C₁-C₆-烷基；

或者R_N和R_O与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；

或药用盐。

本发明的另一个实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_A选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)氰基-C₁-C₆-烷基，

iii)C₃-C₈-环烷基，

iv)被R_G和R_G1取代的芳基，

v)被R_G和R_G1取代的杂环烷基，和

vi)被R_G和R_G1取代的杂芳基。

本发明的一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_A选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)氰基-C₁-C₆-烷基，

iii)C₃-C₈-环烷基，

iv)被R_G和R_G1取代的苯基，

v)被R_G和R_G1取代的四氢吡喃基，和

vi)被R_G和R_G1取代的杂芳基，其中杂芳基选自苯并唑酮基、咪唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基。

本发明的一个更特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_A选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)C₃-C₈-环烷基，

iii)被R_G和R_G1取代的苯基，和

iv)被R_G和R_G1取代的杂芳基，其中杂芳基选自异唑基和吡啶基。

i)C₁-C₆-烷基，和

ii)被R_G和R_G1取代的苯基。

本发明的另一个更特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_A是C₁-C₆-烷基。

本发明的另一个更特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_A是被R_G和R_G1取代的苯基。

本发明的另一个实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_G选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

v)C₁-C₆-烷氧基羰基，

vi)C₁-C₆-烷基，

vii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

viii)羧基，

ix)氰基，

x)C₃-C₈-环烷氧基，

xi)C₃-C₈-环烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

xii)C₃-C₈-环烷基羰基(C₁-C₆-烷基)氨基-C₁-C₆-烷基，

xiii)卤代-C₁-C₆-烷基，

xiv)卤素，

xv)羟基，

xvi)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基，

xvii)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基-C₁-C₆-烷氧基，

xviii)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂芳基，

xx)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂环烷基-C₁-C₆-烷基。

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

v)C₁-C₆-烷氧基羰基，

vi)C₁-C₆-烷基，

vii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

viii)羧基，

ix)氰基，

x)C₃-C₈-环烷氧基，

xi)C₃-C₈-环烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

xii)C₃-C₈-环烷基羰基(C₁-C₆-烷基)氨基-C₁-C₆-烷基，

xiii)卤代-C₁-C₆-烷基，

xiv)卤素，

xv)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基，

xvi)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基-C₁-C₆-烷氧基，

xvii)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂芳基，

xix)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂环烷基-C₁-C₆-烷基。

本发明的一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_G选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基(C₁-C₆-烷基)氨基-C₁-C₆-烷基，

iv)C₃-C₈-环烷氧基，

v)卤素，

vi)羟基，

vii)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基，

viii)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基-C₁-C₆-烷氧基，

ix)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂芳基，和

x)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂环烷基-C₁-C₆-烷基。

本发明的另一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_G选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iv)C₃-C₈-环烷氧基，

v)卤素，

vi)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基，

vii)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基-C₁-C₆-烷氧基，

viii)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂芳基，和

ix)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂环烷基-C₁-C₆-烷基。

本发明的另一个实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_G1选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)C₁-C₆-烷基，和

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基。

本发明的一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_G1选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)卤素。

本发明的另一个实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_G2是H。

本发明的另一个实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_L和R_M是H。

本发明的另一个实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_N选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，和

ii)C₁-C₆-烷基。

本发明的另一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_O是C₁-C₆-烷基。

本发明的另一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_N和R_O与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、吡咯烷基或甲基哌嗪酮基。

本发明的另一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_B选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

iii)C₁-C₆-烷基磺酰基氨基，

iv)氨基羰基，

v)氰基，

vi)卤素，

vii)杂环烷基，其中杂芳基选自二唑基、咪唑基、1，3，4-唑基和1，2，4-唑基，和

viii)被一个H、C₁-C₆-烷基或三烷基甲硅烷基-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基取代的吗啉基。

本发明的一个更特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_B选自由以下各项组成的组：

i)氰基，和

ii)卤素。

本发明的一个更特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_B是卤素。

本发明的另一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_C选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，和

iii)卤素。

本发明的一个更特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_C是C₁-C₆-烷基。

本发明的另一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_C1是H。

本发明的另一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中W选自环系统A、B和C。

本发明的另一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中W选自环系统A和C。

本发明的一个更特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中W是环系统A。

本发明的另一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_D1是C₁-C₆-烷基。

本发明的另一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_D2选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)羟基-C₁-C₆-烷氧基，

iv)羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基，

v)羟基-C₁-C₆-烷基氨基，

vi)二羟基-C₁-C₆-烷氧基，

vii)二羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基，和

viii)杂环烷基。

本发明的一个更特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_D2选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)羟基-C₁-C₆-烷氧基，和

iii)羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基。

本发明的另一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_D3选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

iii)C₁-C₆-烷氧基羰基，和

iv)C₁-C₆-烷基羰基。

本发明的另一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R_D4选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基羰基，

iii)杂环烷基羰基，和

iv)在氮原子上被一至二个独立选择的C₁-C₆-烷基取代的氨基羰基。

本发明的一个特别的实施方案提供如本文所述的根据式I(a)的化合物，

或药用盐。

本发明的一个进一步特别的实施方案提供如本文所述的根据式I(b)的化合物，

其中

R_A选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，和

ii)被R_G和R_G1取代的苯基；

R_B选自由以下各项组成的组：

i)氰基，和

ii)卤素；

R_C选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，和

iii)卤素；

R_D1是C₁-C₆-烷基；

R_G选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iv)卤素，

v)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基，

vi)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基-C₁-C₆-烷氧基，

vii)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂芳基，其中杂芳基是异唑基、唑基或吡唑基，和

viii)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂环烷基-C₁-C₆-烷氧基，其中杂环烷基-C₁-C₆-烷氧基是四氢吡喃基甲氧基或四氢呋喃基甲氧基；

R_G2是H并且R_G1选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)卤素；

R_N选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，和

ii)C₁-C₆-烷基；

R_O是C₁-C₆-烷基；

或R_N和R_O与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、吡咯烷基或甲基哌嗪酮基；

或药用盐。

其中

R_A选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，和

ii)被R_G和R_G1取代的苯基；

R_B选自由以下各项组成的组：

i)氰基，和

ii)卤素；

R_D1是C₁-C₆-烷基；

R_G选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

v)C₁-C₆-烷氧基羰基，

vi)C₁-C₆-烷基，

vii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

viii)羧基，

ix)氰基，

x)C₃-C₈-环烷氧基，

xi)C₃-C₈-环烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

xii)C₃-C₈-环烷基羰基(C₁-C₆-烷基)氨基-C₁-C₆-烷基，

xiii)卤代-C₁-C₆-烷基，

xiv)卤素，

xv)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基，

xvi)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基-C₁-C₆-烷氧基，

xvii)被一个H、C₁-C₆-烷基取代的杂芳基，其中杂芳基是异唑基、唑基或吡唑基，

xviii)被一个H、C₁-C₆-烷基取代的杂环烷基-C₁-C₆-烷氧基，其中杂环烷基-C₁-C₆-烷氧基是四氢吡喃基甲氧基或四氢呋喃基甲氧基，和

xix)被一个H、C₁-C₆-烷基取代的杂环烷基-C₁-C₆-烷基，其中杂环烷基-C₁-C₆-烷基是甲基二氧代哌嗪基甲基、氧代吡咯烷基甲基或氧代唑烷基甲基；

R_G2是H并且R_G1选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)C₁-C₆-烷基，

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基，和

R_N选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，

iv)C₁-C₆-烷氧基羰基-C₁-C₆-烷基，

v)C₁-C₆-烷基，

vi)羧基-C₁-C₆-烷基，

vii)C₃-C₈-环烷基，

viii)C₃-C₈-环烷基-C₁-C₆-烷基，

ix)羟基-C₁-C₆-烷基，

x)苯基，和

xi)杂芳基-C₁-C₆-烷基，其中杂芳基-C₁-C₆-烷基是吡啶基烷基或噻吩基烷基；

R_O选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)C₁-C₆-烷基；

或R_N和R_O与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或甲基哌嗪酮基；

或药用盐。

本发明的一个更特别的实施方案提供如本文所述的根据式I(b)的化合物，

其中

R_A是C₁-C₆-烷基；

R_C选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，和

ii)卤素；

R_D1是C₁-C₆-烷基；

或药用盐。

如本文所述的式(I)的化合物的特别实例选自

3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[(2-叔丁基-4-氯-5-氟苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[(3，3-二甲基-6-丙烷-2-基-1，2-二氢茚-5-基)氧基甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[2-叔丁基-4-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[2-叔丁基-4-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[2-叔丁基-4-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[2-叔丁基-4-(1，3-唑-2-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[(2-叔丁基-4-吗啉-4-基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[2-叔丁基-4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[2-叔丁基-4-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]-3-丙烷-2-基苯甲腈；

2-甲基-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]-5-丙烷-2-基苯甲腈；

3-叔丁基-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；

3-[(4-氯-2-环丙基-5-甲基磺酰基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[(2-叔丁基-4-甲基磺酰基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

5-叔丁基-2-甲基-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；

4-叔丁基-2-甲基-5-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；

3-[[2-叔丁基-4-[3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)咪唑-4-基]苯氧基]-甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[(4-氯-2-环丙基-5-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[(4-氯-2-环己基-5-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[4-氯-5-甲基-2-(烷-4-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

2-氯-4-环丙基-5-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；

N-[2-氯-4-环丙基-5-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]甲磺酰胺；

4-叔丁基-3-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；

4-叔丁基-3-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲酰胺；

5-叔丁基-2-甲基-4-[(5-氧代-4-丙烷-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；

4-甲基-3-[(5-甲基-2-丙烷-2-基苯氧基)甲基]-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[(4-氯-5-甲基-2-丙烷-2-基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[(4-氯-2-丙烷-2-基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[(6-环丙基-2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[(4-氯-2-环丁基-5-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[2-叔丁基-4-(1H-咪唑-2-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[2-叔丁基-4-(1H-咪唑-5-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[(4-氯-5-甲基-2-苯基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[4-氯-2-(2-氯苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[4-氯-2-(3-氯苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[4-氯-2-(4-氯苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲腈；

3-[[4-氯-5-甲基-2-(3-甲基磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[4-氯-5-甲基-2-(2-甲基磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[4-氯-5-甲基-2-[3-(哌啶-1-羰基)苯基]苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-环己基苯甲酰胺；

3-[[4-氯-5-甲基-2-[3-(吗啉-4-羰基)苯基]苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲酰胺；

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-苯基苯甲酰胺；

3-氯-5-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲酰胺；

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺；

4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]-3-苯基苯甲腈；

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；

3-[[4-氯-2-(2-氯吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[4-氯-2-(6-氯吡啶-2-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

5-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]吡啶-3-甲酰胺；

3-[[4-氯-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[(4-氯-5-甲基-2-吡嗪-2-基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[(4-氯-5-甲基-2-嘧啶-2-基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[4-氯-5-甲基-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[4-氯-5-甲基-2-(1，2-唑-5-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[4-氯-5-甲基-2-(1，3-唑-5-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[4-氯-5-甲基-2-(3-甲基咪唑-4-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[4-氯-2-(1H-咪唑-5-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[4-氯-5-甲基-2-(1，3-唑-2-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[4-氯-5-甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

2-氯-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]-5-苯基苯甲腈；

2-氯-5-(4-氟苯基)-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；

3-[4-氯-5-氰基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-甲基苯甲酰胺；

2-氯-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]-5-[3-(1H-吡唑-3-基)苯基]苯甲腈；

2-氯-5-[3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺；

2-氯-5-[3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)苯基]-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺；

3-[4-氯-5-氰基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；

3-[[4-氯-2-[2-氟-5-(吗啉-4-羰基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

2-氯-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]-5-[3-(吗啉-4-羰基)苯基]苯甲腈；

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲酸甲酯；

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲酸；

3-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲酰基]氨基]丙酸甲酯；

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺；

2-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲酰基]氨基]乙酸乙酯；

3-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲酰基]氨基]丙酸；

2-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲酰基]氨基]乙酸；

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-甲基苯甲酸甲酯；

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-甲基苯甲酸；

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺；

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

3-[[4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

2-氯-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；

3-[[4-氯-2-(5-乙氧基-2-氟苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[4-氯-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[4-氯-2-(2-氟-5-丙烷-2-基氧基苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[4-氯-2-[2-氟-5-(2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[4-氯-2-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[4-氯-2-(2-甲氧基-5-丙烷-2-基苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

2-氯-5-[2-氟-5-(吗啉-4-羰基)苯基]-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；

3-[[4-氯-2-[2-氟-5-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-环丙基-4-氟-N-甲基苯甲酰胺；

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺；

4-[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯甲酰基]-1-甲基哌嗪-2-酮；

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-环戊基-4-氟-N-甲基苯甲酰胺；

3-[[4-氯-2-[2-氟-5-(氧杂环戊烷-3-基甲氧基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟-N-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺；

3-[[4-氯-2-[2-氟-5-(哌啶-1-羰基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-(环丙基甲基)-4-氟-N-甲基苯甲酰胺；

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺；

3-[[4-氯-2-[2-氟-5-(烷-4-基甲氧基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺；

3-[[4-氯-2-[2-氟-5-(氧杂环戊烷-2-基甲氧基)苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

2-[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺；

1-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯基]甲基]-4-甲基哌嗪-2，5-二酮；

7-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-6-氟-3-甲基-1，3-苯并唑-2-酮；

N-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺；

N-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯基]甲基]环丙烷甲酰胺；

N-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯基]甲基]-N-甲基环丙烷甲酰胺；

3-[[4-氯-2-[2-氟-5-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯基]-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

3-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯基]甲基]-1，3-唑烷-2-酮；

N-[[3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-氟苯基]甲基]-2-甲氧基乙酰胺；

2-氯-5-(2-氟苯基)-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；

2-氯-5-(3-氟苯基)-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-(三氟甲氧基)苯甲腈；

2-氯-5-[2-氟-5-(氧杂环戊烷-2-基甲氧基)苯基]-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；

2-氯-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；

2-氯-5-(2-氟-5-丙烷-2-基氧基苯基)-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；

3-[[4-氯-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

2-氯-5-(2，3-二氟苯基)-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；

3-[[4-氯-2-(5-环丙基氧基-2-氟苯基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

2-氯-5-(5-氯-2-氟苯基)-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；

2-氯-5-(2，5-二氟苯基)-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；

2-氯-5-(5-环丙基氧基-2-氟苯基)-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；

2-氯-5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；

3-[(4-氯-5-甲基-2-丙烷-2-基苯氧基)甲基]-1H-哒嗪-6-酮；

3-[(4-氯-2-环丙基-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-哒嗪-6-酮；

3-[(4-氯-5-氟-2-丙烷-2-基苯氧基)甲基]-1H-哒嗪-6-酮；

3-[(5-氯-4-甲基-2-丙烷-2-基苯氧基)甲基]-1H-哒嗪-6-酮；

3-[(4-氯-2-环丁基-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-哒嗪-6-酮；

3-[(4-氯-2-环己基-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-哒嗪-6-酮；

3-[[4-氯-5-甲基-2-(烷-4-基)苯氧基]甲基]-1H-哒嗪-6-酮；

3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-哒嗪-6-酮；

2-[5-氯-4-甲基-2-[(6-氧代-1H-哒嗪-3-基)甲氧基]苯基]-2-甲基丙腈；

3-[(2-叔丁基-4-甲基磺酰基苯氧基)甲基]-1H-吲唑；

3-[(4-氯-5-甲基-2-丙烷-2-基苯氧基)甲基]-1H-吲唑；

3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；

5-叔丁基-2-甲基-4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈；

5-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-1，2-唑

3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-6-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；

2-[[3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]氨基]乙醇；

2-[[3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]-甲基氨基]乙醇；

3-[(2-叔丁基-5-甲基-4-甲基磺酰基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；

3-[(2-叔丁基-5-甲基-4-甲基磺酰基苯氧基)甲基]-1H-吲唑；

2-[[3-[(2-叔丁基-4-氯-5-氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]氨基]乙醇；

3-[(2-叔丁基-4-氯-5-氟苯氧基)甲基]-6-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；

2-[[3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]氧基]乙醇；

2-[[3-[(2-叔丁基-4-氯-5-氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]-甲基氨基]乙醇；

3-[[3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]氧基]丙烷-1，2-二醇；

3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；

[3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]苯基]-吗啉-4-基甲酮；

3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；

3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺；

3-[[4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；

3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺；

[3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟苯基]-吗啉-4-基甲酮；

3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；

3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；

3-[(2-叔丁基-4-氯-5-氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；

2-[[3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-甲基氨基]乙醇；

3-[[3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-甲基氨基]丙烷-1，2-二醇；

3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺；

1-[3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]氮杂环丁烷-3-醇；

2-[[3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]氨基]乙醇；

2-[[3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]氧基]乙醇；

5-叔丁基-4-[[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]甲氧基]-2-甲基苯甲腈；

5-叔丁基-4-[[6-[2-羟基乙基(甲基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]甲氧基]-2-甲基苯甲腈；

3-[[3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]氧基]丙烷-1，2-二醇；

5-叔丁基-4-[[6-(2-羟基乙基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]甲氧基]-2-甲基苯甲腈；

5-叔丁基-4-[[6-[2，3-二羟基丙基(甲基)氨基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]甲氧基]-2-甲基苯甲腈；

5-叔丁基-4-[[6-(2，3-二羟基丙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]甲氧基]-2-甲基苯甲腈；

5-叔丁基-4-[[6-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]甲氧基]-2-甲基苯甲腈；

4-[3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟苯甲酰基]-1-甲基哌嗪-2-酮；

3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺；

4-[3-[5-氯-2-(1H-吲唑-3-基甲氧基)-4-甲基苯基]-4-氟苯甲酰基]-1-甲基哌嗪-2-酮；

[3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟苯基]-吡咯烷-1-基甲酮；

2-氯-5-[2-氟-5-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈；

4-[3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟苯甲酰基]-1-甲基哌嗪-2-酮；

3-[(2-叔丁基-4-甲基磺酰基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；

3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺；

3-[[4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；

4-叔丁基-2-甲基-5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈；

4-叔丁基-2-甲基-5-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈；

3-((2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯；

1-(3-((2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮；

1-(3-((2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)-2-甲氧基乙酮；

3-((2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；

1-(3-((2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6(7H)-基)乙酮；

1-(3-((2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6(7H)-基)-2-甲氧基乙酮；

3-((4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；

1-(3-((4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6(7H)-基)乙酮；

3-((2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-1H-吡唑；

4-((1H-吡唑-3-基)甲氧基)-5-叔丁基-2-甲基苯甲腈；

3-((2-(叔丁基)-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯；

(3-((2-(叔丁基)-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；

3-((2-(叔丁基)-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-N，N-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；

及其药用盐。

此外如本文所述的式(I)的化合物的特别实例选自

4-叔丁基-2-氯-5-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；

2-氯-5-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；

2-氯-5-[2-氟-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；

3-[[4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-1H-哒嗪-6-酮；

3-[[4-氯-2-(2-羟基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-1H-哒嗪-6-酮；

2-氯-4-[(6-氧代-1H-哒嗪-3-基)甲氧基]-5-苯基苯甲腈；

4-叔丁基-2-甲基-5-[(6-氧代-1H-哒嗪-3-基)甲氧基]苯甲腈；

2-氯-5-(5-环丙基氧基-2-氟苯基)-4-[(6-氧代-1H-哒嗪-3-基)甲氧基]苯甲腈；

4-叔丁基-2-氯-5-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈；

2-氯-5-(5-环丙基氧基-2-氟苯基)-4-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈；

4-叔丁基-2-氯-5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈

2-氯-5-(5-环丙基氧基-2-氟苯基)-4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈；

2-氯-5-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-4-(1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈；

2-氯-5-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈；

及其药用盐。

如本文所述的式(I)的化合物的进一步特别实例选自

5-叔丁基-2-甲基-4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈；

及其药用盐。

此外如本文所述的式(I)的化合物的进一步特别实例选自

4-叔丁基-2-氯-5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈；

及其药用盐。

此外如本文所述的式(I)的化合物的特别实例选自

4-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-2H-三唑；

3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-5-苯基-1H-吡唑；和

5-叔丁基-2-甲基-4-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]苯甲腈。

如本文所述的式(I)的化合物的进一步特别实例选自

5-叔丁基-2-氯-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；和

5-叔丁基-2-氟-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈；

及其药用盐。

用于制备如本文所述的式(I)化合物的方法是本发明的一个目的。

本发明的式(I)化合物的制备可以以顺序的或汇集的合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在反应过程中产生对映异构体或非对映异构体的混合物的情况下，可以通过本文描述的方法或者本领域技术人员已知的方法例如手性层析法或结晶法分离这些对映异构体或非对映异构体。以下方法的描述中使用的取代基和标志具有本文给出的含义。

在以下部分中给出本发明的一般描述。为了获得式(I)的化合物，处于未保护或受保护形式(PG＝保护基)，关键步骤通常是合适酚结构单元A1与所需结构单元A2之间的偶联反应，以提供式A3的取代苯基醚(方案1)，其中R_A是该芳基-羟基的强制性邻位取代基，R_B是通常需要被引入或改性的在该苯环的另一位置上的取代基(如果在R_A和R_B内存在任何潜在干扰官能团，则涉及合适的保护)，并且R_C是通常在起始物料中存在并且保持不变的任何其他官能团。在本发明的上下文中，A2通常由含有两个相邻氮原子的5或6元杂环和被合适离去基团X取代的甲基组成，其中两个相邻氮原子中的一个氮原子带有氢(或者如果该氮保持受保护则是合适的保护基PG)。X可以是卤素如例如氯、溴或碘或任何其他合适的离去基团如甲苯磺酸根(甲苯磺酸盐，tosylate)或甲磺酸根(甲磺酸盐，mesylate)。A2也可是双环的，其中芳族或饱和的并且可以含有更多氮原子和额外的取代基的6元环被稠合至主5元杂环。A1和A2(如果需要，它们二者都可以带有正交保护基PG、PG’或PG”)之间的偶联反应，通常在碱如碳酸钾、碳酸铯或氢化钠存在下、在恰当溶剂如THF、DMF、CH₃CN或类似物中、在零下20℃至溶剂的沸点的温度或在甚至更高的温度的范围、在密封容器中进行，以提供偶联产物A3a。在许多情况下，如果不需要保护，则A3a等同于A3并且已经是式(I)的结构的一个实例，然而，如果A3a含有PG或PG’或PG”之类的任何保护基例如BOC或三苯甲基、叔丁基、pMB、MOM、SEM、苄基或类似物，则它们可以在取决于保护基PG的性质的已知条件下被移除。例如BOC、叔丁基、pMB和三苯甲基、MOM、SEM，可以在酸如TFA、HCl、HBr、H₂5O₄或类似物存在下在合适的溶剂如CH₂Cl₂、THF、水、二烷或类似物中移除，而苄基或类似基团可以通过催化氢化(例如H₂、炭载Pd或类似物，在乙醇、甲醇、水、EtOAc或HOAc等，在不同温度)移除。SEM也可以通过氟化物处理(例如四丁基氟化铵，在HMPT或DMPU或类似物中)移除。对于许多官能团的保护基策略(包括用于保护和脱保护的条件)良好描述于例如“Protective Groups inOrganic Chemistry(有机化学中的保护基)”，T.W.Greene和P.G.M.Wutts，第5版，2014，John Wiley&Sons，N.Y.。如果需要，A3a的脱保护将提供脱保护的式A3的化合物，其对应于如权利要求中所概述的式(I)的化合物，所述脱保护在PG、PG’或PG”是正交的情况下则可能包括若干步骤。

方案1：

偶联产物的后续改性

在一些情况下，取决于用于偶联反应的结构单元A2的性质，偶联产物还不是所需的材料并且需要不同于简单保护基操作的进一步改性来制备式A3的化合物(方案2)。

对于三唑酮类：例如，如果将其中R_D1＝甲基的商购三唑结构单元如A4用作与酚A1的偶联反应(其在上述的条件下进行)中的A2，则中间偶联产物A5的合适下游转化包括：1)A5用甲醇钠在溶剂如甲醇中在0℃至溶剂的回流温度的温度范围的处理提供杂芳基-甲醚A6，和2)A6在强酸如HCl、HBr、H₂SO₄或对甲苯磺酸或类似物存在下在溶剂如含有一些水的乙酸中在0℃至130℃的温度范围的水解，提供式A7的三唑酮类，其是方案1中所示的式A3的化合物的分组。

方案2：

对于哒嗪酮类：例如，如果商购哒嗪酮结构单元如A8用于与酚A1的偶联反应，则制备式A10的哒嗪酮类所需的后续转化被概述在方案3中，该式A10的哒嗪酮类是式A3的实例的分组。在这种情况下，将式A1的酚结构单元用合适的3-氯-6-氯甲基-哒嗪A8处理以提供式A9的氯哒嗪中间体。式A9的氯甲基-哒嗪类商购可得或可以根据来自文献的已知过程制备。偶联反应在碱存在下在上述的条件下进行。中间体A10可以利用不同的方法转化为所需的式A3的哒嗪酮类。例如，方法a基于A9用合适的碱如NaOH、KOH或类似物在水或含一些水的溶剂存在下在-20℃至所使用溶剂的沸点的温度范围的处理，以得到所需的式A10的哒嗪酮类。备选地，根据方法b，A9至A10的转化，例如通过用羧酸如乙酸、甲酸或类似物，在范围为0℃至150℃的温度处理A9，接着水性处理(aqueous workup)也是可能的。

方案3：

合适的式A3的化合物的进一步加工

在一些情况下，酚A1和结构单元A2之间的偶联反应产生双环中间体如例如硫醚A11(方案4)。A11可以用于引入例如合适的增溶基团，其进一步改变化合物的整体性能。为了达成此目的，将A11的保护基PG通过恰当处理移除，这取决于PG的性质：例如，Boc、THP基团的三苯甲基可以全部通过在恰当溶剂如二烷、水、乙醇、甲醇或DCM等中、在-20℃至溶剂的沸点的温度范围、用强酸如HBr、HCl、TFA等处理移除。随后在移除PG之后，将该中间体氧化以提供甲基砜A12。合适的氧化剂是例如在中的m-CPBA、在MeOH/H₂O中的过硫酸氢钾试剂(oxone)、H₂O₂、在水/AcOH中的KMnO₄或许多其他氧化剂。在溶剂如THF或N-甲基吡咯烷酮或DMSO等中在范围为0℃至溶剂的沸点或不超过200℃的温度下在密封管或微波中，A12用如方案4中所定义的合适的胺NR_FR_F’(其可以过量)处理将提供式A13的氨基嘧啶。

备选地，在碱如NaH、KH、Cs₂CO₃、Na₂CO₃等存在下在合适的溶剂如DMF、THF、DMA或二烷等中在范围为0℃至溶剂的沸点的温度下，A12可以用恰当的HO-R_H(适当地作为THP保护)处理，以提供式A14的化合物。任何侧链保护基通过用酸(比如对于THP基团，用在DCM中的TFA，或例如对于丙酮化合物，用HCl水溶液)处理均可以容易地移除，以提供所需的式A15的未受保护化合物。

方案4：

与以以上对于嘧啶类所述的类似，在碱如NaH、KH、Cs₂CO₃、Na₂CO₃等存在下在合适的溶剂如DMF、DMA、THF等中在范围为0℃至溶剂的沸点的温度下，式A16的受保护的氟吡啶(PG＝三苯甲基或Boc)(方案5)可以用恰当的醇HO-R_H(如果它含有多个OH基团，则作为THP醚或丙酮化合物适当保护，如方案5中所定义)处理，以提供式A17的取代羟基吡啶。在吡唑上的任何保护基(PG＝例如三苯甲基、Boc、PMB)和任何侧链保护基(THP、丙酮化合物或类似物)可以通过用酸(比如在DCM中的TFA或例如用HCl、HBr水溶液等)处理而可以容易地移除，从而提供所需的式A18的未受保护化合物。

方案5：

在一些情况下，酚A1和结构单元A2之间的偶联反应产生适当保护的双环中间体如例如吡唑并哌啶A19(方案6)。这些化合物带有例如在哌啶氮Y¹或Y²处的Boc基团和任选的在吡唑上的保护基PG，其如上所述可以是例如Boc、三苯甲基、THP或类似物。对于进一步的修饰，所有的保护基可以在恰当条件下如在DCM中的TFA或在二烷中的HCl或类似物中移除，以提供未受保护的哌啶衍生物A20。为了获得用于本发明的合适化合物，在碱如NEt₃、Huenigs碱、吡啶等存在下在溶剂如DCM、DMF、二烷或类似物中，将A19用酰氯处理，以提供所需的式A21的取代哌啶，其如方案6中所示的定义。后一个转化利用以许多其他不同方式活化的羧酸也是可能的；合适的条件对于本领域技术人员是熟知的。

方案6：

在一些情况下，在酚A1和结构单元A2的偶联反应产生适当受保护的吡唑-甲酸酯A22(方案7)。尽管这样的化合物本身是式(I)的化合物在常规移除吡唑保护基PG之后的一个实例，但是酯基也可用于进一步的修饰。在AlMe₃存在下在合适溶剂如DCM、CH₃Cl、THF或二烷或类似物中在范围为-20℃至溶剂的沸点的温度下，A22可以例如用合适的胺NR_PR_P’处理，以提供式A23的羧酰胺。然后吡唑保护基在以上提及的恰当条件下的移除将提供所需的吡唑-甲酰胺A34，其是式(I)的化合物的一个实例并且其中取代基R_P和R_P’如权利要求中通过R_D4所定义的。

方案7：

在本发明中使用的式A2的中间体的具体分组的通用合成

A)取代的三唑酮类

其中R_D1可以比甲基更复杂的式B5的三唑酮中间体是式A2的化合物的分组，并且可以根据方案8中所示的次序制备。商购可得或可以根据文献中已知的方法制备的式B1的适当N-取代的肼甲酰胺用苄氧基乙酰氯B2和碱水溶液如NaOH、KOH、K₂CO₃或类似物在合适的溶剂如THF等中处理，以提供式B3的受保护三唑酮中间体。此中间体可以利用本领域已知的条件容易地去苄基化，所示条件包括例如利用合适催化剂如Pd/C、PtO₂、Pd(OH)₂/C或类似物在溶剂如甲醇、乙酸、乙酸乙酯或甚至水中的氢化，以提供羟基甲基中间体B4。引入离去基团X以提供所需的结构单元B5是利用适当条件实现的，这取决于要被引入的离去基团。例如，如果X＝Cl，则中间体B4可以用COCl₂处理以提供其中X＝Cl的B5。例如，如果X＝Br，则可以利用用CBr₄和PPh₃的处理。如果X＝甲磺酸根或甲苯磺酸根，则B4可以用恰当的磺酰氯(甲烷磺酰氯或对甲苯磺酰氯)在碱如三乙胺、吡啶、DMAP、Huenig’s碱或类似物存在下在合适的溶剂如CH₂Cl₂或THF或类似物中在-78℃至溶剂的沸点的温度范围处理，以提供其中R_D1是根据权利要求所定义的B5。

方案8：

B)1H-吡唑并吡啶类、吡唑并嘧啶类、吲唑类和类似物

恰当官能化的吡唑并吡啶类、吡唑并嘧啶类和吲唑类B13同样是在本发明中用来制备式(I)的化合物的式A2的结构单元的分组(方案9A)。用于合成式B13的这些双环化合物的合适前体可商购或可以根据文献中所述的方法制备。例如，可以利用吲唑酮类或氮杂-吲唑酮类B6作为起始物料。这样的化合物可商购或可以新制备。用于制备新的式B6的化合物的一个实例将在以下进一步给出。

为了修饰B6，该物料可以用POBr₃处理以获得溴化的中间体B7。也可以预想到氯代衍生物，尽管它可能在后续转化中反应性较低；在这种情况下必须应用恰当的试剂(例如用于氯代衍生物的POCl₃)。然后将中间体B7在氮处利用恰当保护基PG进行保护以提供B8。PG可以例如是PMB基团或三苯甲基或类似物。必须应用合适的条件，这取决于要被引入的保护基的性质；例如对于PG＝PMB，氯甲基-4-甲氧基苯，在碱如Cs₂CO₃、Na₂CO₃或类似物存在下在溶剂如DMF、THF或CH₃CN或类似物中在0℃至溶剂的沸点的温度范围进行，或对于PG＝三苯甲基，氯二苯基甲基-苯，在碱如三乙胺、Huenig’s碱、Na₂CO₃或CS₂CO₃或类似物存在下在溶剂如THF、DMF或类似物中在0℃至溶剂的沸点的温度范围进行。为了由溴化物B8获得酯B10，在甲醇、合适的Pd催化剂如例如Pd(OAc)₂和恰当配体如例如1，3-二(二苯基膦基)-丙烷(dppp)存在下在合适的溶剂如DMF中和在恰当温度下将物料用一氧化碳处理。取决于一个或多个氮的位置和取代基R_E，合适的酯B9可以商购可得并且可以利用如上对于B7至B8的转化所述的条件转化为所需的中间体B10。为了能够在外环碳处引入离去基团，利用本领域熟知的的条件如LiBH4或NaBH₄在MeOH、EtOH或THF或类似物中或者在甲苯或DCM或类似物中的DIBAL在范围为-20°至溶剂的沸点的温度下，可以将B10的酯基还原为醇B11。注意，在一些情况下并且取决于所述条件和B10的杂环的性质，会观察到某些过度还原，从而提供化合物B12。如果这发生，则利用适当的氧化剂[Ox]如例如氯醌和无水溶剂如甲苯、苯或DCM的再氧化可以重新生成B11。为了获得所需的中间体B13(其在这里用溴离子作为离去基团例示)，B11可以例如用PBr₃或备选地用CBr₄在PPh₃存在下在合适的溶剂如CH₃CN或DCM或类似物中进行处理。其他离去基团如氯离子或甲磺酸根或甲苯磺酸根也可以是可能的；制备这些的条件对于本领域技术人员是已知的。

式B6的起始物料商购可得或者如果需要特定的取代方式则可以根据方案9B制备。在以下所示的特别实例中，适当取代的前体B14用肼在乙醇中处理以提供酰肼B15。B15用碱如NaOH或KOH水溶液在加热下的处理将提供相应的吲唑酮衍生物B16，其可以经历以上指出的合成步骤。

方案9：

C)吡唑并哌啶类

恰当官能化的吡唑并哌啶(一个Y＝N-Boc)或四氢吲唑类(两个Y＝CH₂)B19是在本发明中用来制备式(I)的化合物的式A2的结构单元的另一个分组(方案10A)。用于合成式B19的这些双环化合物的合适前体商购可得或者可以根据文献中所述的方法制备。合适的前体或中间体是例如式B17的酯，其可以用合适的保护基PG如例如Boc或三苯甲基保护。这样的酯可以使用恰当还原剂如NaBH₄、LiBH₄或DIBAL或类似物在溶剂如MeOH、EtOH、THF或类似物中还原为羟基甲基衍生物B18。如上所述，引入离去基团X以提供所需的结构单元B19是利用适当条件实现的，所述条件取决于要引入的离去基团。例如，如果X＝Cl，则中间体B18可以用COCl₂处理以提供其中X＝Cl的B19。例如，如果X＝Br，则可以利用用CBr₄和PPh₃的处理。如果X＝甲磺酸根或甲苯磺酸根，则在碱如三乙胺、吡啶、DMAP、Huenig’s碱或类似物存在下在合适的溶剂如CH₂Cl₂或THF或类似物在-78℃至溶剂的沸点的温度范围，B18可以用恰当的磺酰氯(甲烷磺酰氯或对甲苯磺酰氯)处理以提供结构单元B19。

如果合适的起始物料B17不是商购可得的(这可以对于其中一个Y＝N-Boc的吡唑并哌啶类中的一些的情形)，则一种可能的合成途径概述在方案10B中。商购可得的Boc-哌啶-4-酮B20经历与偶氮乙酸乙酯和合适的碱如LDA、LiHMDS等在溶剂如THF或醚或类似物中在-78℃至溶剂的沸点的温度范围下的醇醛缩合型反应以提供中间体B21。B21可以脱水以提供B22，这是一个通过用常见脱水剂如POCl₃或类似物处理进行的步骤。B22的环化以提供所需的吡唑并哌啶B23是例如通过在溶剂如甲苯或二甲苯或类似物中加热B22一直至溶剂的沸点而达成的。备选地，如果使用具有较低沸点的溶剂如THF或苯或类似物，则转化可以在密封管中或例如在微波中完成。

方案10：

D)吡唑类和吡唑-甲酸衍生物

恰当官能化的吡唑类B26或B29是在本发明中用来制备式(I)的化合物的式A2的合适结合单元的另一个分组(方案11)。分别用于合成式B26和B29的合适前体可商购获得或可以根据文献中所述的方法制备。如在方案11A中概述的，合适的前体是甲基吡唑B24，其可以例如用二碳酸二叔丁酯在本领域技术人员所熟知的条件下进行保护以提供Boc-保护的中间体B25。替代Boc的其他保护基可以用于此转化，如在以下用于B29的合成中例举的。为了获得所需的具有离去基团的结构单元B26，中间体B25用NBS和过氧化二苯甲酰在CCl₄中处理以提供溴甲基结构单元B26。

方案11：

如果具有另外的取代的吡唑类是期望的，则它们可以例如由可商购获得的二酯B27制备(方案11B)。B27可以例如作为半缩醛胺用THP保护：在这种情况下，B27用二氢吡喃和TFA或另一种合适酸如对甲苯磺酸(p-tolenesulfoninic acid)或类似物在溶剂如DCM或THF等中处理，以提供受保护的二酯中间体B28。然后单个酯基可以用DIBAL在溶剂如甲苯、苯或DCM中在范围为-78℃至溶剂的沸点的温度下还原以得到羟甲基衍生物B29。类似于对于其他结构单元所描述的，引入离去基团X以提供所需的结构单元B30是利用合适的条件实现的，所述条件取决于要引入的离去基团。例如，如果X＝Cl，则中间体B29可以用COCl₂处理以提供其中X＝Cl的B30。例如，如果X＝Br，则可以利用用CBr₄和PPh₃进行处理。如果X＝甲磺酸根或甲苯磺酸根，则B29可以用恰当磺酰氯(甲烷磺酰氯或p-甲苯磺酰氯)在碱如三乙胺、吡啶、DMAP、Huenig’s碱或类似物存在下在合适的溶剂如CH₂Cl₂或THF或类似物中在-78℃至溶剂的沸点的温度范围中处理，以提供结构单元B30。

在本发明中使用的式A1的酚结构单元的通用合成

在R_A≠芳基的情况下邻位取代基R_A的引入和修饰

在此部分，描述通式A1的多种酚结构单元的合成。尽管R_A指定为OH基团的邻位的取代基，但是R_B是需要被引入的取代基，其可能在合成期间需要进一步修饰，并且R_C是从开始就存在且在整个合成中携带的一个或多个取代基。对于其中邻位取代基R_A＝叔丁基的优选酚中间体中的一些，可以基于缺少R_A取代基的相应酚而获得。在如方案12中概述的这些情况下，没有邻位取代基R_A的合适酚前体C1接着用作为叔丁基取代基的前体的叔丁醇(C2，X＝OH)在强酸如硫酸或对甲苯磺酸、磷酸等存在下在合适的溶剂如乙酸或类似物中在范围为室温至溶剂的沸点或在甚至更高的温度(高至250℃)的温度下例如在密封管中或在微波中进行处理，以提供式C3的邻叔丁基酚。在这样的转化中也可以使用叔丁基取代基的其他来源比如异丁烯、2-氯-2-甲基丁烷(C2；X＝Cl)、2-溴-2-甲基丁烷(C2；X＝Br)、叔丁基甲醚(C2；X＝OMe)或类似物，并且可以使用合适的添加剂如AlCl₃或ZnCl₂以促进反应。取决于起始物料的取代方式，可以获得需要鉴别和分离的区域异构体。

方案12：

具有不同于叔丁基或异丁基的R_A取代基的酚中间体的一种可能合成可以如方案13中概述来实现。关键中间体是例如结构C6的碘化物，其适当地用PG保护(例如，PG可以是甲基、苄基或MOM基团或类似物，取决于保护基与在合成中所使用的条件的相容性)(方案13A)。在本发明的情形下，C6可以由商购可得的、适当保护的硝基酚C4制备，该硝基酚C4可以通过文献中熟知的方法和试剂(通过[红色]指示的)还原为相应的苯胺C5，如通过利用氢气和合适催化剂如炭载Pd或类似物的催化氢化还原或者其他还原条件如锌粉或铁在弱酸如氯化铵溶液或乙酸存在下在合适溶剂如水、乙醇、甲醇或其混合物中还原。碘的引入利用熟知的条件完成，如例如用亚硝酸钠和碘化钾在水中在加热下处理C5，以提供中间体C6。

如在方案13B中概述的，脂肪族或脂环族R_A基团然后可以通过用合适的脂肪族或脂环族硼酸酯或环戊硼烷C7(M＝B(OH)₂或B(OR)₂)和恰当催化剂如Pd(OAc)₂或PdCl₂或类似物在合适配体如三苯基膦、三环己基膦等存在下在溶剂如DMF、水或甲苯或其混合物中在范围为室温至150℃的温度下处理前体C6而引入，从而提供偶联产物C8。在一些情况下，如例如如果R_A＝环丙基，则可以移除保护基以直接提供所需的酚结构单元C9。用于移除PG的条件将取决于PG的性质：如果PG是甲基，则移除例如通过例如用BBr₃在溶剂如DCM等中处理C8来实现，从而提供C9。如果，例如PG是苄基，则移除例如用催化氢化(例如Pd/C、H₂气体)实现。如果PG＝MOM，则移除将例如通过酸处理(例如HCl水溶液在THF或类似物中)实现。

在其他情况下，如果C8含有双键(例如，环己烯基，二氢吡喃基或丙烯基)，则双键的还原可以利用催化氢化在前述条件(例如H₂、Pd/C)下容易地实现，从而获得中间体C8A。然后同样，从C8A移除PG以获得式C9的结构单元将按以上对于中间体C8所述完成。

方案13：

用于引入某些R_A-取代基的一种备选方式在方案13C)中概述。在此方式中，碘化物C6首先用异丙基氯化镁处理，导致碘-镁交换，接着在惰性溶剂如THF或醚或类似物在范围为-78℃至溶剂的沸点的温度下加入合适的酮C10，以提供叔醇C11。叔醇C11还原以提供脂肪族或脂环族中间体C12可以利用文献中已知的条件进行；例如通过由BF₃OEt₂和三乙基硅烷在溶剂如DCM或CHCl₃等中在范围为-78℃至溶剂的沸点的温度下进行处理。同样，从C12移除PG以提供式C9的结构单元可以按以上分别对于C8和C8A所述的进行。

R_B的引入和修饰-不同中间体的合成

在本发明上下文的许多情况下，合适的起始物料商购可得或易于得到，其已带有所需的邻位-取代基R_A。在这些情况下，需要在适当位置处引入和修饰所需取代基R_B，同时其他取代基R_C可能存在并且通常在合成过程中携带且不改变。取决于要引入的R_B的性质，需要不同的前体并且酚羟基需要适当地保护以与预期的反应条件相容(方案14)。例如，合适的起始点是可商购获得的苯基溴C13，其中R_A在如式(I)内所定义的权利要求的范围内。C13可以是O-保护的以提供C14：合适的保护基PG例如是甲基、苄基或MOM。用于引入的条件取决于PG的性质而变化，但通常将碱如Cs₂CO₃、NaH、Na₂CO₃等在合适的溶剂如DMF、DMSO、THF或CH₃CN等中以及用于保护基的试剂如MeI、苄基氯或苄基溴、或MOM-Cl在范围为-20°至溶剂的沸点的温度下用于此转化。然后可以引入氰基以提供芳基腈C15，其利用本领域熟知的条件。Zn(CN)₂，在锌、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(dppf)和Pd₂(dba)₃存在下在溶剂如DMF在范围为室温直至溶剂的沸点的温度下，或者备选地诸如CuCN在无水DMF中在高温直至DMF的沸点下之类的条件是用于此转化的合适条件的实例。

氰基可以水解以提供游离羧酸C16；合适的条件包括存在NaOH或KOH水溶液在溶剂如EtOH或MeOH等中在0℃至溶剂的沸点的温度范围下。尽管羧酸C16本身可以是可用于针对R_B的进一步修饰的中间体，但是酯基可能的优选的。为了获得例如甲酯C17，C16可以用碱如Cs₂CO₃、NaH或K₂CO₃等接着用MeI在溶剂如DMF、DMSO、THF或CH₂CN等中在0℃至溶剂的沸点的温度范围下进行处理。备选地，用强酸(催化量不超过化学计量量)如H₂SO₄或对甲苯磺酸在沸腾甲醇中、在有或没有分水器的情况下的处理可以实现向酯C17的相同转化。

方案14：

基于式C14的溴化物的R_B的引入和修饰

基于芳基溴化物C14修饰R_B的一种方式是利用Pd催化的偶联反应如Suzuki、Stille或Buchwald反应或类似反应。用于实现这些转化的合适条件已在文献中广泛地进行了综述。用于获得中间体C18的三种选择显示在方案15中，其中溴化物C14要么用M-HET处理，所述M-HET可以例如是杂环锡烷如2-三丁基锡烷基唑(Stille条件)或杂环硼酸酯或环戊硼烷如1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基-1H-咪唑(Suzuki条件)，要么备选地对于Buchwald条件，用含氮杂环如吗啉处理。就条件而言，Stille反应可以利用例如催化剂如PdCl₂(dppf)₂DCM复合物等在溶剂如二烷等中进行，而Suzuki类型反应可以用PdCl₂(dppf)₂DCM复合物在碱如Na₂CO₃或K₂CO₃等存在下在溶剂如DMF中进行。Buchwald反应可以用催化剂如Pd₂(dba)₃和合适的配体如xantphos在碱如叔丁醇钾(potassium tert-butlylate)存在下在溶剂如无水甲苯中进行。在所有情况下，这些反应在室温至150℃(或更高，如果使用密封管)下进行。C18的保护基PG的移除以获得酚C19可以按以上对于式C8或C8A的化合物所述进行。

方案15：

在其中所需的杂环锡烷或硼酸酯结构单元是不易得到的特殊情况下，逐步修饰可能是必要的以从溴化物C14开始引入所需的杂环。用于这样的逐步方法的一个实例在方案16中给出。溴化物C14在Heck类型反应中用正丁基乙烯基醚在Pd催化剂如Pd(OAc)₂或PdCl₂或类似物和二齿配体如二(二苯基膦基)丙烷以及碱如K₂CO₃等存在下在溶剂如水或DMF或其混合物中在室温多至200℃的温度范围中处理，接着利用无机酸水溶液如HCl或HBr或类似物的酸处理，将提供乙酰基衍生物C20。随后，C20用溴本身或备选地用溴源如Bu₄NBr₃在溶剂如THF、醚、二烷等中处理将提供溴乙酰基中间体C21。此中间体可以通过用过量甲酰胺在100-200℃的温度范围中转化为所需的咪唑衍生物C22。在这种情况下，为了能够进行方案1中所示的偶联步骤，需要咪唑杂环的适当保护。尽管可以设想大量不同的合适保护基(参见：Green和Wuts.，Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，J.Wiley&Sons)，但方案16示出了使用SEM基团，其可以通过用SEMCl和合适的碱如NaH、KO^tBu、LDA或Cs₂CO₃或类似物在THF、醚或DMF或类似物中在-20℃至溶剂的沸点的温度范围处理而引入至C22，以提供受保护的咪唑C23。C23的保护基PG的移除以获得在与式A2的结构单元的偶联反应中使用的酚C24可以按以上对于式C8或C8A的化合物所述进行。

方案16：

用于将砜残基R_B引入至溴化物C14的一种选择显示在方案16中。为了实现此转化，C14例如用磺酸钠并且在铜复合物(其在碱氢氧化钠等存在下由碘化铜和L-脯氨酸预先形成)存在下处理。以提供式C25的砜的偶联反应在溶剂如DMSO或类似物中在室温至130℃的温度范围进行。C25的保护基PG的移除以获得酚C26可以按以上对于式C8或C8A的化合物所述进行。

方案17：

基于式C17的羧酸酯的R_B的引入和修饰

如果R_B例如是某种类型的杂环，则式C17的羧酸酯是用于R_B的引入和/或修饰的其他可能前体。这样的方法的一个实例显示在方案18A中。根据此策略，C17用碱如NaH、Cs₂CO₃、Na₂CO₃或类似物接着用N-羟基乙脒在溶剂如DMF、THF或类似物中在-20℃至溶剂的沸点的温度下处理。此处理将提供相应的1，2，4-二唑C27，其可以在适当条件下脱保护以提供酚C28，如上对于C8和C8A所述的，所述条件取决于PG的性质。

方案18：

用于将杂环取代基引入至芳基酯起始物料C17的一种备选路线在方案18B中概述。在此特别情况下，酚上的保护基PG已较早地，例如在C17的阶段移除，从而提供脱保护的酯C29。此物料可以用肼在溶剂如甲醇、乙醇、DMSO或水或类似物中在不超过100℃的温度下进行处理，从而提供酰肼(acylhydrazide)C30。为了获得所需的1，3，4-二唑C31，C30可以用过量的羧酸原酸酯(例如用于R_Q＝Me的原乙酸三甲酯)在不超过200℃的温度下进行处理。可想到使用其他羧酸原酯，其可以导致具有带有不同于甲基的R_Q的杂环取代基的式C31的化合物。

基于式C15的腈的R_B的引入和修饰

如果R_B例如是另一种类型的杂环，即某些咪唑衍生物，则式C32的芳基腈是用于引入和/或修饰R_B的其他可能的前体。这样的方法的一个实例显示在方案19中。根据此策略，芳基腈C15开始用过量乙二胺和P₂S₅在密封管中在室温至150℃的温度下处理以提供二氢咪唑C32。C32可以用恰当氧化剂[Ox]氧化以提供咪唑衍生物C33。恰当氧化剂和条件例如是二氮杂氧基(diazetoxy)-碘苯/K₂CO₃/DMSO、KMnO₄/Al₂O₃/CH₃CN、异氰尿酰氯(isocyanuricchloride)/DBU/CH₃CN。然后在碱如NaH、Cs₂CO₃或Na₂CO₃或类似物存在下在溶剂如DMF、THF、CH₃CN或类似物中在-20℃至溶剂的沸点的温度下，C32的咪唑氮可以用烷基化剂R_R-X烷基化(其中R_R例如是烷基并且X是离去基团如碘或溴或甲苯磺酸根)，以提供N-烷基化的中间体C34。备选地，R_R也可以是保护基如SEM或MOM等(与酚保护基PG正交)，其可以在之后再次移除以在恰当阶段再生成游离咪唑。C34的保护基PG的移除以获得在与式A2的头基的偶联反应中使用的酚C35可以按以上对于式C8或C8A的化合物所述的进行。

方案19：

R_R：例如H，C₁-C₆烷基或SEM

尽管以上概述的方法显示了本发明所示的中间体和实施例中的许多的优选路线，但是具有特殊取代方式的一些特定化合物可以经由备选路线制备，这同样取决于方便可得或可接近的前体。例如，腈基团的引入不仅可以如之前在方案14中所示进行，而且腈也可以通过羧酰胺脱水形成(方案20)。如果保护基在伯酰胺阶段移除，则所得的酚也可以用作式A1的中间体。

方案20：

R_A和R_B二者的引入和修饰

在一些特定情形中并且特别地如果对于引入和修饰R_A和R_B这二者存在需要，则除了以上所述的能够生产式A1的合适酚中间体的路线之外，必须作出包括保护基策略的更复杂路线。用于中间体的这样的路线概述在以下方案21A中。

合适的起始物料例如是含有芳基-胺和除了R_C和OH基团之外的取代基X(X＝例如Br、I)的C40。在碱如NEt₃、Huenig’s碱、DMAP或吡啶或类似物存在下在溶剂如DCM、THF或醚等中在-20℃至溶剂的沸点的温度下，C40例如用二碳酸二叔丁酯处理，从而提供tris-Boc中间体C41。在恰当催化剂如Pd(OAc)₂或PdCl₂或类似物存在下在合适配体如三苯基膦、三环己基膦等存在下在溶剂如DMF、水或甲苯或其混合物存在下在室温至150℃的温度范围下，R_A现在可以例如通过使用合适硼酸或环戊硼烷C42引入，以提供带有恰当RA取代基的偶联产物C43。然后利用标准酸处理如例如在DCM中的TFA、在二烷中的HCl或类似物或HCl水溶液，在恰当温度下，Boc保护基的移除是轻易可能的，以提供氨基-羟基中间体C44。氨基的进一步修饰的一个实例由以下组成：用亚硝酸钠在水中在酸如H₂SO₄或HCl或类似物存在下处理，接着用碘化钾处理，以提供碘化物C45。然后可以通过用CuCN在溶剂如DMF或DMSO等中在室温至150℃的温度下处理C45来引入例如氰基，以提供其中R_B＝CN的腈C46。

备选地，中间体C44的氨基可以不同地进行改性，例如通过磺酰化的如方案21所示的酰化进行改性。对于磺酰化，C44用合适的磺酰氯C47(R_F例是如小的烷基)在碱如吡啶、DMAP、NEt₃或Hunig’s碱存在下在溶剂如DMF、DCM或THF中在-20℃至溶剂的沸点的温度范围处理，接着用NAOH、KOH或LiOH在水中处理，以提供其中R_B＝NHSO₂R_F的磺酰胺C48。

方案21：

引入R_A和R_B二者的另一种选择显示在方案21B中。在此特别情况下，酚C101可以例如在羟基的对位用氯化剂如N-氯代-琥珀酰亚胺在强酸如三氟甲磺酸等在酸性溶剂如乙酸或甲酸或类似物中在室温至溶剂的沸点的温度范围被氯化。本领域技术人员将知悉氯化的部位可能依赖于在C101的芳基环上存在的其他取代基。通常，将需要保护产物C102的游离羟基以进一步修饰，提供中间体C103。合适的保护基PG如苄基或MOM或SEM或类似物以及用于引入的条件已在上面讨论。R_A(在这种情况下对应于2-甲基-丙腈-2-基)的引入可以例如通过用异丁腈在非亲核性强碱如KHMDS或NaHMDS存在下在溶剂如甲苯或苯等中在密封管中在室温至160℃的温度范围处理C103实现，从而提供具有所需取代方式的中间体C104。用于移除C104的保护基PG以获得在与式A2的头基的偶联反应中使用的酚C105的条件将取决于PG的性质并且可以按以上对于式C8或C8A的化合物所述的进行。

用于其中R_A＝取代芳基的酚C49的邻位取代基R_A的引入和修饰

在方案22-29中所示的通用序列可能相当长，并且本领域技术人员将知悉在方案22-29中所示的反应步骤的序列可以变化，这取决于这些中间体的反应性和性质。类似于前面所述的，如果起始物料或中间体中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或反应性的的官能团，利用本领域熟知的方法，在关键步骤之前可以引入恰当保护基(如描述例如于T.W.Greene和P.G.M.Wutts的“Protective Groups inOrganic Chemistry(有机化学中保护基)”，第5版，2014，John Wiley&Sons，N.Y.)。这样的保护基可以在合成的后一阶段利用文献中所述的标准方法移除。

其中R_A表示任选取代的芳基或杂芳基取代基的酚中间体C49的合成可以，例如，如在方案22中概述的，由商购可得或可以按方案13所述制备的中间体C6实现。利用合适的催化剂(例如二氯[1，1`-二(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、四(三苯基膦)钯(0)或乙酸钯(II)与三苯基膦)在恰当溶剂(例如二烷、二甲氧基乙烷、水、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物)和合适的碱(例如碳酸钠、碳酸氢钠、氟化钾、碳酸钾或三乙胺)中在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度下，C6与(取代的)硼酸R_A-B(OH)₂或硼酸酯R_A-B(OR’)₂(例如频哪醇或丙二醇酯，要么商购可得要么利用文献方法制备的，例如描述于Dennis G.Hall(ed.)的“Boronic Acids-Preparation and Applications in OrganicSynthesis and Medicine(硼酸-在有机合成和医药中的制备和应用)”，第1版，2005，JohnWiley&Sons，New York)的反应生成了中间体C50(步骤a)。这种类型的Suzuki反应广泛地描述于文献(例如A.Suzuki，Pure Appl.Chem.1991，63，419-422；A.Suzuki，N.Miyaura，Chem.Rev.1995，95，2457-2483；A.Suzuki，J.Organomet.Chem.1999，576，147-168；V.Polshettiwar等，Chem.Sus.Chem.2010，3，502-522)并且对于本领域技术人员是熟知的。备选地，应用钯催化剂如，例如四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)或二氯[1，1`-二(二苯基膦基)二茂铁]-钯(II)二氯甲烷加合物在合适的碱如碳酸铯或磷酸钾存在下在溶剂如甲苯、THF、二烷、水或其混合物中，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度范围下，芳基-或杂芳基-三氟硼酸酯R_ABF₃K可以用于交联反应。

利用(取代的)芳基-或杂芳基锡试剂R_A-SnR₃(R＝例如Me或n-Bu；要么商购可得要么根据文献方法制备的)在合适的催化剂(例如四-(三苯基膦)钯(0)、氯化苄基二(三苯基膦)-钯(II)、二氯化二(三苯基膦)钯(II)或二氯[1，1`-二(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物)存在下在恰当溶剂如THF、二烷、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或HMPA(六甲基磷酰胺)或其混合物)中在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度范围，任选地在氯化锂存在下，中间体C50也可以由C6合成。这种类型的Stille偶联广泛地描述于文献(例如J.K.Stille，Angew.Chem.Iht.Ed.Engl.1986，25，508-524；V.Farina等，J.Org.React.1998，50，1-652；T.N.Mitchell，Synthesis 1992，9，803-815)并且对于本领域技术人员是熟知的(步骤a)。

备选地，中间体C50可以由中间体C6与(取代的)芳基-或杂芳基卤化锌R_A-ZnX(X＝Cl、Br或I)(要么商购可得要么根据文献方法合成)利用镍(例如四(三苯基膦)镍(0))或钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))在恰当溶剂如例如THF或DMA中在室温至溶剂的沸点的温度范围的反应合成。这种类型的Negishi偶联广泛地描述于文献(例如“Name Reactionsfor Homologations-Part I：Negishi cross-coupling reaction(用于同系化的人名反应-第I部分：Negishi交联反应)”，Li，J.J.，Corey，E.J.，Eds.；Wiley&Sons，Hoboken，NJ，2009，70-99；“Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(金属催化的偶联反应)”，Diederich，F.；Stang，P.J.，Eds.；Wiley-VCH：Weinheim，Germany，1998，1-47；E.Erdik，Tetrahedron 1992，48，9577-9648；G.Organ，Eur.J.Org.Chem.2010，4343-4354)并且对于本领域技术人员是熟知的(步骤a)。中间体C50中的保护基PG通过本领域技术人员已知并且如例如描述于T.W.Greene和P.G.M.Wutts的“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，第5版，2014，John Wiley&Sons，N.Y.的方法(例如苄基通过利用合适的催化剂如炭载钯在恰当溶剂如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物中的氢化；甲基通过与三溴化硼在恰当溶剂如二氯甲烷中的反应)移除，得到中间体C49(步骤b)，其是所需的式A1的酚结构单元的分组。

中间体C51也可以由中间体C6通过如下制备：利用前面描述的条件首先从中间体C6移除保护基PG(步骤c)并通过应用例如如上所述的Suzuki、Stille或Negishi交联反应将所得的中间体C51转化为中间体C49(步骤d)。

方案22：

如果用于由中间体C6制备中间体C49的结构单元(即取代的芳基或杂芳基硼酸R_A-B(OH)₂或硼酸酯、芳基-或杂芳基锡试剂R_A-SnR₃，或(取代的)芳基-或杂芳基锌卤化物R_A-ZnX)不是商购可得或在所应用的反应条件下是不稳定的，则中间体C49可以备选地根据以下所述的方法制备。

例如，其中R_A表示被R_G1适当取代(参见权利要求)并且被仲或叔酰胺官能度取代的苯环的中间体C56和C58可以根据方案23合成。在被羧基或酯基取代并且被对应于根据权利要求的取代基的R_G1取代的苯基硼酸或芳基硼酸酯C52(要么商购可得要么可通过本领域技术人员熟知的方法合成)与中间体C6在按照方案22、步骤a所述的反应条件下的交联反应，生成联芳基中间体C53(步骤a)。在碱性(例如甲基或乙基酯用氢氧化锂或氢氧化钠在极性溶剂如甲醇、H₂O或THF或所述溶剂的混合物中)或中性条件(例如苄基Bn通过利用合适的催化剂如炭载钯在恰当溶剂如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物中氢化)下，中间体C53中的羧酸酯官能度的裂解提供中间体C54(步骤b)。另外的酯包括，但不限于，例如烯丙基酯，其可以通过本领域技术人员已知的以及如例如描述于T.W.Greene和P.G.M.Wutts的“ProtectiveGroups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，第5版，2014，John Wiley&Sons，N.Y.的方法，应用将允许移除酯保护基同时不影响其他保护基如酚保护基PG的正交保护基策略裂解。中间体C54与类型R^c-NH₂的胺的反应提供中间体C55(步骤c)。这种类型的酰胺偶联广泛地描述于文献并且可以通过利用偶联剂如例如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU或Mukaiyama试剂在合适的溶剂例如DMF、DMA、DCM或二烷中，任选地在碱(例如，NEt₃、DIPEA(Huenig’s碱)或DMAP)存在下实现。备选地，在一种两步骤方法中，通过用例如亚硫酰氯，纯的或任选地在溶剂如DCM中处理，中间体C54中的羧酸官能度可以转化为其酰氯。该酰氯与R^c-NH₂在恰当溶剂如DCM或DMF和碱例如NEt₃、Huenig’s碱、吡啶、DMAP或二(三甲基甲硅烷基)胺基锂中在0℃至溶剂或溶剂混合物的回流温度的温度范围的反应，生成中间体C55(步骤c)。应用之前描述的方法除去C55的保护基PG，这提供了中间体C56(步骤d)。

通过应用以上所述的反应条件，通过与类型R^cR^dNH的仲胺偶联，以提供叔酰胺C57，中间体C58也可以由中间体C54制备(步骤e)。保护基PG通过应用之前概述的反应条件的后续移除得到中间体C58(步骤f)。

中间体C57可以备选地通过使用恰当的碱和溶剂如氢化钠在四氢呋喃中，将中间体C55用其中LG表示合适的离去基团如溴(或另一种离去基团如氯、碘或OSO₂烷基、OSO₂氟烷基、OSO₂芳基)的化合物R^d-LG烷基化，以提供中间体C57(步骤g)。方案23中使用的酰胺取代基R^c、R^d通过如权利要求中所定义的R_G的取代基的恰当分组来定义。

方案23：

其中R_A表示被R_G1恰当取代并且被烷氧基、卤代烷氧基、芳基烷氧基或杂芳基烷氧基取代基取代的苯环的中间体C63可以例如根据方案24合成。使用恰当的碱和溶剂如碳酸钾在丙酮中或在氢化钠的四氢呋喃中，任选地被如权利要求的范围所定义的R_G1取代的溴代-酚C59(其商购可得或可以通过本领域技术人员已知的方法制备)用R_SLG类型的化合物烷基化，从而生成中间体C60(步骤a)，其中R_S通过权利要求中R_G的范围的分组定义并且LG表示合适的离去基团如溴(或另一种离去基团如氯、碘或OSO₂烷基、OSO₂氟烷基、OSO₂芳基)。利用文献方法如例如描述于Dennis G.Hall(ed.)的“Boronic Acids-Preparation andApplications in Organic Synthesis and Medicine(硼酸-在有机合成和药物中的制备和应用)”，第1版，2005，John Wiley&Sons，New York，例如使用4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷(CAS RN 73183-34-3)在合适的碱、催化剂和溶剂体系如乙酸钾、[1，1`-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物存在下在1，4-二烷中在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度范围，中间体C60可以转化为相应的硼酸或硼酸酯C61(步骤b)。用于中间体C61与中间体C6的交联反应(步骤c)的合适条件在上文描述。通过应用文献方法或之前概述的反应条件，移除中间体C62中的保护基PG提供了中间体C63(步骤d)。

通过应用正交保护基策略(移除一个保护基，以任何顺序，使用不影响目标化合物中的其他保护基的试剂和条件)，中间体C62可以备选地由中间体C67制备。在任选取代的溴-酚C59中的羟基可以通过本领域技术人员已知的以及如例如描述于T.W.Greene和P.G.M.Wutts的“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，第5版，2014，John Wiley&Sons，N.Y.的方法(例如甲氧基甲基(MOM)基团，通过使任选取代的溴代-酚与甲氧基甲基氯在碱存在下在合适的溶剂(如在THF中的NaH)中在0℃至溶剂的沸点的温度范围反应)进行保护，得到中间体C64(步骤e)。中间体C64又可以按照步骤b如以上概述的转化为中间体C116(步骤f)。通过应用以上对于步骤c所述的反应条件，中间体C65与中间体C6(步骤g)的随后交联，提供中间体C66。在任选取代的苯基取代基R_A上的中间体C66中的保护基PG’的选择性移除，生成了中间体C67(步骤h)。通过用R_S-LG类型的化合物烷基化并且使用之前描述的反应条件，其中R_S通过权利要求中的R_G的范围的分组定义并且LG表示合适的离去基团如溴(或另一种离去基团如氯、碘或OSO₂烷基、OSO₂氟烷基、OSO₂芳基)，中间体C67又可以转化为中间体C62，生成中间体C113(步骤i)。

方案24：

其中R_A表示被R_G1恰当取代且经由亚甲基(CH₂)接头连接至N-连接内酰胺或环状氨基甲酸酯的苯环的中间体C74可以例如根据方案25合成。起始物料C68(其商购可得或可以容易地根据文献方法制备)中的苄醇官能可以转化为合适的离去基团LG如溴(例如通过使中间体C119与四溴甲烷在三苯基膦存在下在作为溶剂的THF中反应)或另一种离去基团如氯、碘或OSO₂烷基、OSO₂氟烷基、OSO₂芳基，得到中间体C69(步骤a)。中间体C69与内酰胺或环状氨基甲酸酯C68在合适的碱和溶剂体系如在DMF中的氢化钠存在下反应得到中间体C71(步骤b)。利用常见文献方法如例如描述于Dennis G.Hall(ed.)的“Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine(硼酸-在有机合成和药物中的制备和应用)”，第1版，2005，John Wiley&Sons，New York，例如使用4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷(CAS RN 73183-34-3)在合适的碱、催化剂和溶剂体系存在下如乙酸钯、[1，1`-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物在1，4-二烷中，在室温至溶剂或溶剂的混合物的沸点的温度范围，中间体C71可以转化为其相应的硼酸或硼酸酯C72(步骤c)。中间体C72与中间体C6在之前所述的反应条件下的交联反应生成中间体C73(步骤d)。通过应用文献方法或之前概述的反应条件，移除中间体C73中的保护基PG得到了中间体C74(步骤e)。通过应用之前所述的方法，中间体C74也可以由中间体C72与结构单元C51的交联反应制备(步骤f)。

方案25：

其中R_A表示被R_G1恰当取代且其经由亚甲基(CH₂)接头连接至N-连接的仲或叔羧酰胺的苯环的中间体C79和C83可以例如根据方案26合成。苄基胺C75(其商购可得或可以容易地根据文献方法制备)中的氨基用R_T-COOH类型的羧酸的酰化提供中间体C76(步骤a)。这类型的酰胺偶联广泛地描述于文献中并且可以通过利用许多不同的偶联试剂如例如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU或Mukaiyama试剂在合适的溶剂例如DMF、DMA、DCM或二烷中，任选地在碱(例如，NEt₃、DIPEA(Huenig’s碱)或DMAP)存在下实现。备选地，通过用例如亚硫酰氯，纯的或任选地在溶剂如DCM中处理，羧酸R_T-COOH可以在偶联反应之前转化为其酰氯。该酰氯与中间体C75在恰当溶剂如DCM或DMF和碱例如NEt₃、Huenig’s碱、吡啶、DMAP或二(三甲基甲硅烷基)胺基锂中在0℃至溶剂或溶剂混合物的回流温度的温度范围反应，得到化合物C76(步骤a)。利用文献方法例如描述于Dennis G.Hall(ed.)的“Bornic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine(硼酸-在有机合成和药物中的制备和应用)”，第1版，2005，John Wiley&Sons，New York并且应用之前描述的方法，中间体C76可以转化为其硼酸或硼酸酯中间体C77(步骤b)。利用之前描述的反应条件，中间体C77与中间体C6的交联生成中间体C78(步骤c)。通过应用文献方法或之前所述的反应条件，进行中间体C78中的保护基PG的移除，从而得到中间体C79(步骤d)。

例如使用恰当碱和溶剂如在四氢呋喃中的氢化钠，通过中间体C76用R_U-LG类型的化合物的N-烷基化以提供中间体C80，其中LG表示合适的离去基团如溴(或另一种离去基团如氯、碘或OSO₂烷基、OSO₂氟烷基、OSO₂芳基)，可以由中间体C76制备其中R_A表示经由亚甲基(CH₂)接头连接至N-连接的叔羧酰胺基团的苯环的中间体C83(步骤e)。类似于以上对于C76、C77、C78和C79的描述，应用之前所述的方法，中间体C80可以转化为中间体C81(步骤 f)、C82(步骤g)以及最后的C83(步骤h)。中间体C81也可以通过中间体C77用R_U-LG类型的化合物烷基化并应用以上按步骤e所述的条件备选地制备(步骤i)。中间体C82也可以通过中间体C78用R_U-LG类型的化合物烷基化并应用以上按步骤e所述的条件制备(步骤j)。方案26中使用的R_T和R_U二者通过如权利要求中所概述的R_G的范围的取代基的恰当分组来定义。

方案26：

其中R_A表示芳基环(其进一步被杂芳基环取代并且适当硼酸R_A-B(OH)₂或硼酸酯R_A-B(OR’)₂、锡试剂R_A-SnR₃或氯化锌R_A-ZnX用于将取代基R_A引入中间体CC6或C51中)的中间体C49不可得或在所应用的反应条件下不稳定，中间体C49可以例如根据方案27至29以及通过文献中所述的方法合成。本领域技术人员将知悉，此方法也适用于多种其他杂芳基体系。

例如，其中R_A表示被R_G1恰当取代且被[1.3.4]二唑-2-基环取代的苯环的中间体C87，其中R_V例如是烷基、环烷基、三氟甲基、苄基或苯基或类似物，可以根据方案27由中间体C53(对于制备，参见方案23)制备。中间体C53中的羧酸酯官能度的选择性裂解(例如甲基或乙基酯，利用氢氧化锂或氢氧化钠在极性溶剂如甲醇、H₂O或THF或者所述溶剂的混合物中；另外的酯包括，但不限于，例如苄基酯或烯丙基酯，其可以通过本领域技术人员已知的以及如例如描述于T.W.Greene和P.G.M.Wutts的“Protective Groups in OrganicChemistry(有机化学中的保护基)”，第5版，2014，John Wiley&Sons，N.Y.的方法裂解)，并且其中R^a以使得羟基保护基PG在应用于裂解R^a(“正交保护基策略”)提供中间体C84(步骤a)的反应条件下不受影响的方式进行选择。中间体C84与R_V-C(O)NHNH₂类型的酰肼反应生成中间体C85(步骤b)。这种类型的酰胺偶联广泛描述于文献中并且可以通过利用偶联剂如例如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU或Mukaiyama试剂在合适的溶剂例如DMF、DMA、DCM或二烷中，任选地在碱(例如，NEt₃、DIPEA(Huenig’s碱)或DMAP)存在下实现。备选地，通过利用例如亚硫酰氯，纯的或任选地在溶剂如DCM中处理，中间体C84中的羧酸官能度可以转化为其酰氯。该酰氯与R_V-C(O)NHNH₂类型的酰肼在恰当溶剂如DCM或DMF和碱例如NEt₃、Huenig’s碱、吡啶、DMAP或二(三甲基甲硅烷基)胺基锂中在0℃至溶剂或溶剂混合物的回流温度的温度范围反应，生成1，2-二酰基酰肼中间体C85(步骤b)。使用合适的环脱水剂如POCl₃、SOCl₂、Burgess试剂或二乙基氨基二氟锍四氟硼酸盐，纯的或使用恰当溶剂如二氯甲烷，任选地在酸如乙酸存在下在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度范围，中间体C135中的二甲酰肼基团的环化提供1，3，4-二唑中间体C86(步骤c)。这种类型的1，3，4-二唑类的合成在本领域是熟知的并且也已经描述于文献，例如M.-F.Pouliot等，Org.Biom.Chem.2012，10(5)，988。移除C86的保护基PG以提供C87通过本领域技术人员已知的以及例如描述于T.W.Greene和P.G.M.Wutts的“Protective Groups in OrganicChemistry(有机化学中的保护基)”，第5版，2014，John Wiley&Sons，N.Y.的方法进行(例如苄基，通过使用合适的催化剂如炭载钯在恰当溶剂如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物中氢化；甲基，通过与三溴化硼在恰当溶剂如二氯甲烷中的反应)(步骤d)。

方案27：

其中R_A表示被R_G1恰当取代且被[1.2.4]二唑-5-基环取代的苯环的中间体C93，其中R_W例如是烷基、环烷基、三氟甲基、苄基或苯基或类似物，可以根据方案28例如由中间体C88制备。[1.2.4]二唑类的合成广泛地描述于文献，例如R.O.Bora等，Mini-ReviewsMed.Chem.2013，13或K.Hemming，Sci.Synthesis 2004，13，127。通过文献方法，例如通过中间体C88与频哪醇在合适的溶剂如THF中反应，腈中间体C88(其商购可得或可以通过本领域熟知的方法制备)可以转化为其硼酸酯如频哪醇酯C89(步骤a)。通过本领域已知的方法，例如通过与羟胺(任选地作为其盐酸盐)在合适的溶剂如EtOH中在碱如例如Huenig’s碱存在下反应，中间体C89中的氰基官能度可以转化为脒肟基团，以得到中间体C90(步骤b)。中间体C90中的脒肟官能度用活化的带有取代基R_W的羧酸衍生物如相应的酸酐、酰氯、酸酯或原酸酯在室温至溶剂的沸点的温度范围环化，生成中间体C91，其经常在没有分离间歇地形成的O-酰化脒肟中间体的情况下获得(步骤c)。中间体C91可以与中间体C6在使用按照方案22、步骤a所述的条件的交联反应中反应，以提供中间体C92(步骤d)。通过本领域技术人员已知的、如例如描述于T.W.Greene and P.G.M.Wutts的“Protective Groups in OrganicChemistry(有机化学中的保护基)”，第5版，2014，John Wiley&Sons，N.Y.以及如之前描述的方法，移除中间体C92中的保护基，提供所需的酚中间体C93(步骤e)。

中间体C92可以备选地由中间体C88通过如下过程制备：通过如按照方案22、步骤a所述的序列的第一个步骤进行与中间体C6的交联反应以提供中间体C94(步骤f)，然后利用以上所述的方法将氰基转化为脒肟官能度以提供C95(步骤g)，然后C95用活化的带有取代基R_W的羧酸在之前概述的条件下环化以得到中间体C92(步骤h)。通过应用之前所述的反应条件，通过与中间体C6的交联反应，中间体C94也可以由中间体C89制备(步骤i)。

方案28：

其中R_A表示被R_G1恰当取代且被叔丁基保护的1H-吡唑-3-基取代的苯环的中间体C100可以例如如在方案29所示制备。应用按照方案22(步骤a)所述的方法，中间体C96(要么商购可得要么过呢就文献方法制备)与中间体C6的交联，生成中间体C97(步骤a)。应用公开的方法，例如通过与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，优先地在高温下反应，中间体C97中的乙酰基可以转化为3-二甲基氨基-丙烯酰基，得到中间体C98(步骤b)。C98与叔丁基肼在合适的溶剂如乙醇或甲醇或类似物中，优选地在高温下反应，提供吡唑中间体C99(步骤c)。通过应用如之前概述的正交保护基策略进行的中间体C99中的酚保护基PG的化学选择性移除，提供了中间体C100(步骤d)。

C100的酚基如按照方案1所述的用所需的头基A2的烷基化，以及吡唑的叔丁基保护基通过本领域已知的和如例如描述于T.W.Greene和P.G.M.Wutts的“Protective Groupsin Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，第5版，2014，John Wiley&Sons，N.Y.的方法的后续移除(例如叔丁基，在酸性条件下如在二烷中的HCl在合适的溶剂如二氯甲烷中)，得到式A3的最终产物。

方案29：

R^b＝例如H，Me，“频哪醇”PG＝保护基

此外，本发明的一个实施方案是一种用于制备如上述的式(I)的化合物的方法，所述方法包括式(II)的化合物在式(III)的化合物存在下反应；

其中R_A、R_B、R_C和W如本文中所定义并且X是卤素、甲磺酸根或甲苯磺酸根。

特别地，在碱存在下，特别是在碳酸钾存在下，任选地在碘化钾存在下，在溶剂如丙酮中并且范围在-78℃至回流，特别是室温至回流的温度下。

此外，本发明的一个目的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用作治疗活性物质。

同样，本发明的一个目的是一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。

本发明的一个特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用于治疗或预防眼病症，特别是青光眼。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防眼病症，特别是青光眼。

此外，本发明的一个目的是一种用于治疗或预防眼病症，特别是青光眼的方法，所述方法包括施用有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。

肾脏病症包括，但是不限于，包括末期肾病(ESRD)在内的伴有或不伴有蛋白尿症(proteinuria)的急性肾损伤(kidney injury)和慢性肾病(renal disease)。更详细地，这包括降低的肌酸酐清理和降低的肾小球过滤速率，微蛋白尿(micro-albuminuria)，蛋白尿(albuminuria)和蛋白尿症(proteinuria)，具有伴有或不伴有明显细胞过多(hypercellularity)的网状系膜基质扩增(expansion of reticulated mesangialmatrix)的肾小球硬化症(glomerulosclerosis)(特别是糖尿病性肾病(diabeticnephropathy)和淀粉样变性(amyloidosis))，肾小球毛细管的局灶性血栓形成(focalthrombosis)(特别是血栓形成性微血管病(thrombotic microangiopathies))，整体性类纤维蛋白坏死(global fibrinoid necrosis)，缺血性损害(ischemic lesions)，恶性肾硬化症(malignant nephrosclerosis)(如缺血性缩回(ischemic retraction)、降低的肾血流量和肾动脉病(arteriopathy))，如同在肾小球肾炎病种(glomerular nephritisentities)中的毛细血管内(内皮和系膜)和/或毛细血管外细胞(新月体)的肿胀和增殖，局灶性节段性肾小球硬化症(focal segmental glomerular sclerosis)，IgA肾病，血管炎(vasculitides)/系统性疾病(systemic djseases)以及急性和慢性肾移植排斥反应。

肝脏病症包括，但是不限于，肝硬变(liver cirrhosis)，肝充血(hepaticcongestion)，包括瘙痒症在内的胆汁淤积性肝脏病症，非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis)以及急性和慢性肝移植排斥反应。

炎症包括，但是不限于，关节炎(arthritis)，骨关节炎(osteoarthritis)，多发性硬化(multiple sclerosis)，全身性红斑狼疮(systemic lupus erythematodes)，炎性肠病(inflammatory bowel disease)，反常排泄紊乱(abnormal evacuation disorder)等，以及炎性气道疾病如特发性肺纤维变性(idiopathic pulmonary fibrosis)(IPF)，慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)(COPD)或慢性支气管哮喘(asthmabronchiale)。

其他呼吸系统病症包括，但是不限于，其他不同病因的弥散性实质性肺疾病(diffuse parenchymal lung diseases)，包括医源性药物引起的纤维变性，职业和/或环境引起的纤维变性，系统性疾病和血管炎，肉芽肿疾病(granulomatous diseases)(结节病(sarcoidosis)、超敏性肺炎(hypersensitivity pneumonia))，胶原血管疾病(collagenvascular disease)，肺泡蛋白沉积症(alveolar proteinosis)，朗格汉斯细胞肉芽肿病(Langerhans cell granulomatosis)，淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis)，遗传疾病(赫曼斯基-普德拉克综合征(Hermansky-Pudlak Syndrome)、结节性硬化(tuberous sclerosis)、纤维神经瘤(neurofibromatosis)、代谢存储障碍(metabolicstorage disorders)、家族性间质性肺病(familial interstitial lung disease))，辐射引起的纤维变性，矽肺病，石棉引起的肺纤维变性(pulmonary fibrosis)或急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome)(ARDS)。

神经系统病症包括，但是不限于，神经痛(neuropathic pain)，精神分裂症(schizophrenia)，神经炎症(neuro-inflammation)(例如星形胶质细胞增生(astrogliosis))，外部和/或自发的(糖尿病)神经病(neuropathies)等。

血管病症包括，但是不限于，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，血栓形成性血管疾病(thrombotic vascular disease)以及血栓形成性微血管病(thromboticmicroangiopathies)，增生性动脉病(proliferative arteriopathy)(如被黏蛋白的细胞外基质包围的肿胀肌内膜细胞和小结增厚)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，降低的血管顺应性(如刚性、降低的腔室顺应性和降低的血管顺应性)，内皮机能障碍(endothelialdysfunction)等。

心血管病症包括，但是不限于，急性冠状动脉综合征(acute coronarysyndrome)，冠心病(coronary heart disease)，心肌梗死(myocardial infarction)，动脉的和肺部的高血压(hypertension)，心率失常(cardiac arrhythmia)如心房颤动(atrialfibrillation)，卒中(stroke)及其他血管损伤。

纤维变性疾病包括，但是不限于心肌和血管纤维变性，肾纤维变性，肝纤维变性，肺纤维变性，皮肤纤维变性，硬皮病(scleroderma)和被囊性腹膜炎(encapsulatingperitonitis)。

癌症和癌症转移包括，但是不限于，乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、间皮瘤(mesothelioma)、神经胶质瘤(glioma)、肝癌、肠胃癌和它们的进展和转移性侵占(metastatic aggressiveness)。

眼病症包括，但是不限于，增殖性和非增殖性(糖尿病)视网膜病(retinopathy)，干性和湿性老年黄斑退化(age-related macular degeneration)(AMD)，黄斑水肿(macular edema)，主动脉/静脉闭塞(central arterial/venous occlusion)，外伤性损伤，青光眼(glaucoma)等。特别地，眼病症是青光眼。

代谢病症包括，但是不限于，肥胖症和糖尿病。

此外，本发明的一个实施方案提供根据所述方法中任一种制备的如本文所述的式(I)化合物。

测定步骤

具有和不具有HIS标记的人全长ATX的制备

自分泌运动因子(ATX-ENPP2)克隆：cDNA由商用人造血细胞总RNA制备，并且在重叠PCR中用作模板以产生具有或不具有3’-6xHis标记的全长人ENPP2 ORF。将这些全长插入物克隆到pcDNA3.1V5-His TOPO(Invitrogen)载体中。检验若干个单克隆的DNA序列。来自正确全长克隆的DNA用于转染Hek293细胞以检验蛋白表达。编码ENPP2的序列符合Swissprot条目Q13822，具有或不具有额外的C-末端6xHis标记。

ATX发酵：通过在20L受控的搅拌槽生物反应器(Sartorius)中大规模瞬时转染来制备重组的蛋白。在细胞生长和转染期间，将温度、搅拌速度、pH和溶解氧浓度分别保持在37℃、120rpm、7.1和30％DO。在FreeStyle 293培养基(Invitrogen)中的悬浮液中培养FreeStyle 293-F细胞(Invitrogen)，并使用X-tremeGENE Ro-1539(商品，RocheDiagnostics)作为复合剂以约1-1.5x10E6细胞/mL用上述质粒DNAs转染。将细胞进料至浓缩的营养液(J Immunol Methods 194(1996)，19，1-199(第193页))并在转染后72h由丁酸钠(2mM)诱导及在转染后96h收获。表达通过Western Blot、酶测定和/或分析型IMAC层析分析。在将细胞悬浮液在流通式热交换器冷却至4℃之后，通过经过Zeta Plus 60M02 E16(Cuno)和Sartopore 2 XLG(Sartorius)过滤单元的过滤，进行细胞分离和上清液的无菌过滤。在纯化之前，将上清液在4℃储存。

ATX纯化：通过添加Brij 35至0.02％的最终浓度和通过使用1M HCl调节pH至7.0，调节20升的培养物上清液用于超滤。随后首先将上清液经过0.2μm Ultran-Pilot OpenChannel PES过滤器(Whatman)微过滤，随后通过具有30kDa MWCO的Ultran-Pilot ScreenChannel PES过滤器(Whatman)浓缩至1升。在IMAC层析之前，加入NiSO₄至1mM的最终浓度。随后将清澈了的上清液施加至预先在50mM Na₂HPO₄ pH 7.0、0.5M NaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN₃中平衡的HisTrap柱(GE Healthcare)。分别用相同的含有20mM、40mM和50mM咪唑的缓冲液分步洗涤该柱。随后使用线性梯度至0.5M咪唑，以15柱体积洗脱蛋白。使用配备有30kDa PES过滤膜的Amicon池将含有ATX的级分汇集并浓缩。随后在Superdex S-200制备级(XK 26/100)(GE Healthcare)上，在20mM BICINE pH 8.5、0.15M NaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN₃中，通过尺寸排阻层析将蛋白进一步纯化。在纯化后蛋白的最终收率为5-10mg ATX/升培养物上清液。将蛋白在-80℃储存。

人ATX酶抑制测定

使用特别标记的底物模拟物(MR121底物)，通过荧光猝灭测定，测量ATX抑制。为了获得此MR121底物，用MR121荧光团(CAS 185308-24-1，1-(3-羧基丙基)-11-乙基-1，2，3，4，8，9，10，11-八氢-二吡啶并[3，2-b：2’，3’-i]吩嗪-13-)在乙醇胺侧的游离胺上标记BOC和TBS保护的6-氨基-己酸(R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙酰氨基]-乙氧基}-羟基-磷酰氧基)-2-羟基-丙酯(Ferguson等，Org Lett2006，8(10)，2023)，并随后，在脱保护后，接着用色氨酸在氨基己酸侧上标记。

测定工作溶液按如下制备：

测定缓冲液(50mM Tris-HCl、140mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl₂、1mM MgCl₂、0.01％Triton-X-100、pH 8.0；

ATX溶液：ATX(人His-标记的)储备溶液(1.08mg/mL，在20mM N-二(羟乙基)甘氨酸中，pH 8.5、0.15M NaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN₃)，在测定缓冲液中稀释至1.4-2.5x最终浓度；

MR121底物溶液：MR121底物储备溶液(800μM MR121底物，在DMSO中)，在测定缓冲液中稀释至2-5x最终浓度。

在384孔样品板(Corning Costar#3655)中获得测试化合物(10mM储备，在DMSO中，8μL)，并用8μL DMSO稀释。通过将8μL cpd溶液转移至下一列直至O列，进行逐列地连续稀释。将化合物和对照溶液混合五次，并将2μL转移至384孔测定板(Corning Costar#3702)。随后，添加15μL的41.7nM ATX溶液(30nM最终浓度)，混合五次并随后在30℃温育15分钟。添加10μL的MR121底物溶液(1μM最终浓度)，混合30次，随后在30℃温育15分钟。随后每2分钟测定荧光，持续1小时(Perkin Elmer板：视觉多模态读出装置)；光强度：2.5％；曝光时间：1.4秒，过滤器：Fluo_630/690nm)，且从这些读数计算IC₅₀值。

本文所述的式(I)化合物和它们的药用盐或酯具有0.00001μM至1000μM之间的IC₅₀值，具体的化合物具有0.0005μM至500μM之间的IC₅₀值，进一步具体的化合物具有0.0005μM至50μM之间的IC₅₀值，更具体的化合物具有0.0005μM至5μM的IC₅₀值。这些结果已经通过使用上述酶测定获得。

式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可以以下列方式内部给药：如经口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或混悬剂的形式)，经鼻(例如以鼻喷雾的形式)，经直肠(例如以栓剂的形式)或局部经眼部(例如以溶液、软膏、凝胶剂或水溶性聚合物插入物的形式)。然而，给药也可以在肠胃外实现，如肌肉内、静脉内或眼内(例如以无菌注射液的形式)。

式(I)化合物及其药用盐可以用药物惰性的、无机或有机辅料处理，用于制备片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的辅料。

合适的用于软明胶胶囊的辅料是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。

合适的用于制备溶液剂和糖浆剂的辅料是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

合适的用于注射液的辅料是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

合适的用于栓剂的辅料是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。

合适的用于局部眼部制剂的辅料是例如环糊精、甘露醇或本领域已知的许多其他载体和赋形剂。

此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、香料、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。

剂量可以在宽范围内变化，并且当然将适合每种特定情况下的个体需求。通常，在经口给药的情况下，每kg体重为约0.1mg至20mg、优选每kg体重为约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)的每日剂量，优选分成1-3个可以例如由相同量组成的单个剂量，其应当是适合的。在局部施用的情况下，制剂可以含有0.001重量％至15重量％的药物，并且所需剂量，其可以在0.1至25mg之间，可以通过每天或每周的单一剂量施用，或者通过每天多个剂量(2至4个)施用，或者通过每周多个剂量施用。然而，将清楚的是，当明确指示时，可以超过本文给出的上限或下限。

以下通过非限制性的实施例阐明本发明。

在制备实施例是作为对映异构体混合物的形式获得的情况下，可以通过本文中描述的方法或本领域技术人员已知的方法诸如例如手性色谱法或结晶来获得纯的对映异构体。

实施例

如果不另外规定，所有实施例和中间体都在氮气氛下制备。

缩写：aq.＝水性的；CAS：＝化学文摘服务处登记号；HPLC＝高效液相色谱；MS＝质谱；sat.＝饱和的；rt＝室温；TLC＝薄层色谱；NMR：核磁共振光谱；

中间体A

中间体A2：

2-叔丁基-4-氯-5-氟苯酚

向4-氯-3-氟苯酚(CAS：2713-33-9；1.14g)在乙酸(6.0mL)中的溶液中加入叔丁醇(1.73g)，接着在室温在氩气氛下加入硫酸(1.53g)。然后将混合物加热至80℃达17小时。TLC显示反应没有完成并且因此将反应回流(88℃)另外的30小时。尽管在TLC上仍然存在可见的某些起始物料，但将反应混合物冷却至室温并倒入冰/水中。然后水相用乙酸乙酯萃取两次并且合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将粗制物料通过硅胶上的急骤色谱利用在庚烷中的0％至25％EtOAc的梯度作为洗脱剂进行纯化，提供标题化合物，为褐色液体(320mg)。MS(m/z)：201.1[M-H]^-。

中间体A4：

2-叔丁基-4-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)苯酚

步骤1：1-苄氧基-4-溴-2-叔丁基-苯

这种物料(CAS：33839-12-2)在文献中是已知的，其按如下制备：

在25℃向4-溴-2-叔丁基-苯酚(CAS：10323-39-4；8g)在无水乙腈(150mL)中的溶液中加入Cs₂CO₃(22.7g)，接着加入苄基溴(6.26mL)并将混合物在85℃搅拌3h。将反应混合物冷却至25℃，过滤并将滤液在减压下蒸发。将所得的剩余物通过在硅胶上的柱色谱(在己烷中的3-5％乙酸乙酯的梯度)纯化，以提供1-苄氧基-4-溴-2-叔丁基-苯(11.0g)，为灰白色固体。¹H-NMR(400MHz，δ，DMSO-D₆)：1.32(s，9H)，5.14(s，2H)，7.04(d，1H)，7.28-7.50(m，～7H)。

步骤2：4-苄氧基-3-叔丁基-苯甲腈

这种物料(CAS：847943-59-3)在文献中是已知的，其按如下制备：

在氩气氛下向1-苄氧基-4-溴-2-叔丁基-苯(4.5g)在无水DMF(100mL)中的溶液中加入Zn(CN)₂(3.30g)、dppf(782mg)和Zn(229mg)并将反应混合物用氩气吹扫10分钟。然后，在25℃加入Pd₂(dba)₃(645mg)并将反应混合物用氩气再次吹扫10min。然后将混合物在110℃搅拌16h。将混合物冷却，过滤并将滤液在减压下蒸发。将剩余物通过硅胶上的柱色谱(在己烷中的5-7％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(3.2g)，为灰白色固体。MS(m/z)：265.0[M]⁺。

步骤3：4-苄氧基-3-叔丁基-苯甲酸

这种物料(CAS：146852-63-3)在文献中是已知的，其按如下制备：

在25℃向4-苄氧基-3-叔丁基-苯甲腈(800mg)在MeOH(30mL)中的溶液中加入6NNaOH水溶液(40mL)并将反应混合物回流16h。将混合物冷却至25℃并将溶剂在减压下蒸发。将所得的剩余物用水稀释，用浓HCl酸化并用EtOAc(2x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发，得到标题化合物(830mg)，为褐色固体。MS(m/z)：285.2[M+H]⁺。

步骤4：4-苄氧基-3-叔丁基-苯甲酸甲酯

这种物料(CAS：146852-62-2)在文献中是已知的，其按如下制备：

在25℃向4-苄氧基-3-叔丁基-苯甲酸(830mg)在无水DMF(30mL)中的溶液中加入Cs₂CO₃(1.9g)接着加入碘甲烷(0.273mL)并将反应混合物在25℃搅拌3h。然后将反应混合物过滤并将滤液在减压下蒸发。将剩余物通过硅胶上的柱色谱(在己烷中的3-5％乙酸乙酯的梯度)纯化，得到标题化合物(740mg)，为灰白色固体。MS(m/z)：299.3[M+H]⁺。

步骤5：5-(4-苄氧基-3-叔丁基-苯基)-3-甲基-[1，2，4] 二唑

在25℃向4-苄氧基-3-叔丁基-苯甲酸甲酯(740mg)和N-羟基-乙脒(229.7mg)在无水DMF(30mL)中的溶液中分批加入NaH(218mg)并将反应混合物在25℃搅拌3h。然后将混合物用水猝灭并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。将剩余物通过硅胶上的柱色谱(在己烷中的7-10％EtOAc的梯度)纯化，得到标题化合物(650mg)，为灰白色固体。MS(m/z)：323.0[M+H]⁺。

步骤6：2-叔丁基-4-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-苯酚

向保持在在-78℃的5-(4-苄氧基-3-叔丁基-苯基)-3-甲基-[1，2，4]二唑(300mg)在无水DCM(30mL)中的溶液中加入BBr₃(在DCM中的1M溶液，2.79mL)并将反应混合物在-78℃搅拌2h。将混合用饱和NaHCO₃水溶液(20mL)猝灭并用DCM(2x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发。将剩余物通过硅胶上的柱色谱(在己烷中的5-20％EtOAc的梯度)纯化，得到标题化合物(150mg)，为灰白色固体。MS(m/z)：233.2[M+H]⁺。

中间体A5：

2-叔丁基-4-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]苯酚

步骤1：2-(4-苄氧基-3-叔丁基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑

在25℃向在密封管中的在中间体A1、步骤2中获得的4-苄氧基-3-叔丁基-苯甲腈(1.4g)在乙二胺(20mL)中的溶液中加入P₂S₅(0.985mg)并将反应混合物在120℃在搅拌的压力下保持2h。将反应混合物冷却至25℃然后倒入水(100mL)中。将混合物搅拌30分钟并将所得的沉淀通过过滤收集并在真空干燥，得到标题化合物(1.45g)，为灰白色固体。MS(m/z)：308.9[M+H]⁺。

步骤2：2-(4-苄氧基-3-叔丁基-苯基)-1H-咪唑

向2-(4-苄氧基-3-叔丁基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(1.4g)在DMSO(50mL)中的溶液中加入碳酸钾(690mg)和二乙酰氧基-碘苯(1.61g)并在黑暗中将反应混合物在25℃搅拌16h。然后将混合物用水稀释并用二氯甲烷(2x40mL)萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空浓缩。剩余物通过在氨基硅胶上的柱色谱(在己烷中的33-40％EtOAc的梯度)纯化，得到标题化合物(805mg)，为灰白色固体。MS(m/z)：306.8[M+H]⁺。

步骤3：2-(4-苄氧基-3-叔丁基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑

在0℃向NaH(16mg)在无水DMF(10mL)中的悬浮液中，加入2-(4-苄氧基-3-叔丁基-苯基)-1H-咪唑(500mg)在无水DMF(5mL)中的溶液，并将反应混合物在25℃搅拌30分钟。然后，在25℃逐滴加入SEM-氯(0.087ml)并将反应混合物在25℃搅拌2h。然后将混合物用水猝灭并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空蒸发。将剩余物通过硅胶上的柱色谱(在己烷中的30-40％乙酸乙酯的梯度)纯化，得到标题化合物(310mg)，为粘稠、无色液体。MS(m/z)：436.9[M]⁺。

步骤4：2-叔丁基-4-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-苯酚

将2-(4-苄氧基-3-叔丁基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(300mg)在MeOH(20mL)中的溶液用氩气吹扫10min，然后加入Pd(OH)₂(100mg)。引入氢气氛并将反应混合物在25℃在H₂下搅拌6h。将混合物过滤并将滤液在真空蒸发，得到标题化合物(200mg)，为灰白色固体。MS(m/z)：347.0[M+H]⁺。

中间体A6

2-叔丁基-4-(1-甲基咪唑-2-基)苯酚

步骤1：2-(4-苄氧基-3-叔丁基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑

将NaH(60％，在矿物油中，31mg)在无水THF(15mL)中的悬浮液冷却至0℃，然后在0℃加入在中间体A5、步骤2中获得的2-(4-苄氧基-3-叔丁基-苯基)-1H-咪唑(200mg)在THF(20mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30min，然后在0℃加入碘甲烷(0.049mL)。在0℃继续搅拌3h。混合物用水猝灭并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。将剩余物通过硅胶上的柱色谱(在己烷中的60-70％EA的梯度)纯化，得到标题化合物(175mg)，为粘稠固体。MS(m/z)：320.8[M+H]⁺。

步骤2：2-叔丁基-4-(1-甲基咪唑-2-基)苯酚

类似于中间体5、步骤4，由2-(4-苄氧基-3-叔丁基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑获得标题化合物，为灰白色固体。MS(m/z)：230.7[M+H]⁺。

中间体A7

2-叔丁基-4-(1，3-唑-2-基)苯酚

步骤1：2-(3-叔丁基-4-甲氧基甲氧基-苯基)- 唑

在密封管中将4-溴-2-叔丁基-1-甲氧基甲氧基-苯(500mg，根据WO2013079223制备自4-溴-2-叔丁基-苯酚)和2-三丁基锡烷基-唑(0.92mL)在无水二烷(10mL)中的溶液用氩气吹扫10min。然后，加入PdCl₂(dppf)₂CH₂Cl₂复合物(149.5mg)并将反应混合物用氩气再次吹扫10min。然后将混合物在100℃搅拌4h接着冷却至25℃，过滤并将滤液在减压下蒸发。将剩余物通过硅胶上的柱色谱(在己烷中的5-10％乙酸乙酯的梯度)纯化，得到标题化合物(350mg)，为浅褐色液体。MS(m/z)：262.8[M+H]⁺。

步骤2：2-叔丁基-4- 唑-2-基-苯酚

在0-5℃向2-(3-叔丁基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-唑(200mg)在无水DCM(10mL)中的溶液中，加入在二烷(2.5mL)中的4N HCl，并将反应混合物在25℃搅拌28h。将溶剂在减压下蒸发并将剩余物通过硅胶上的柱色谱(在己烷中的8-15％乙酸乙酯的梯度)纯化，得到标题化合物(120mg)，为灰白色固体。MS(m/z)：217.9[M+H]⁺。

中间体A8

2-叔丁基-4-吗啉-4-基苯酚

步骤1：4-(3-叔丁基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-吗啉

在25℃在密封管中向4-溴-2-叔丁基-1-甲氧基甲氧基-苯(900mg，根据WO2013079223制备自4-溴-2-叔丁基-苯酚)和吗啉(0.44mL)在无水甲苯(10mL)中的溶液中，加入NaOtBu(475mg)和xantphos(76.2mg)。将密封管用氩气吹扫10min，然后加入Pd₂(dba)₃(60.3mg)并将密封管再次用氩气吹扫10min。然后，将混合物在110℃在压力下搅拌16接着冷却至25℃并过滤。将滤液在减压下蒸发并将所得的粗制物料通过柱色谱(在己烷中的7-10％乙酸乙酯的梯度)纯化，得到标题化合物(560mg)，为粘稠液体。¹H-NMR(400MHz，δ，CDCl₃)：1.38(s，9H)，3.04-3.10(m，4H)，3.48(s，3H)，3.80-3.90(m.4H)，5.17(s，2H)，6.69(dd，1H)，6.93(d，1H)，7.04(d，1H)。

步骤2：2-叔丁基-4-吗啉-4-基-苯酚

利用中间体A7、步骤2中描述的条件，由4-(3-叔丁基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-吗啉获得标题化合物，为灰白色固体。MS(m/z)：235.9[M+H]⁺。

中间体A9

2-叔丁基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯酚

在氮气氛下在25℃向4-溴-2-叔丁基-苯酚(CAS：10323-39-4，200mg)和1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-咪唑(272mg)在无水DMF(10mL)中的溶液中加入K₂CO₃(362mg)。将反应混合物用氩气吹扫10min，然后加入PdCl₂(dppf)₂DCM复合物(14.2mg)。将容器再次用氩气吹扫10min并将反应混合物在120℃搅拌28h。将混合物冷却至25℃，过滤并将滤液在减压下蒸发。将剩余物通过硅胶上的柱色谱(在DCM中的2-5％MeOH的梯度)纯化，得到标题化合物(124mg)，为褐色固体。MS(m/z)：230.9[M+H]⁺。

中间体A10

2-叔丁基-4-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)苯酚

步骤1：3-叔丁基-4-羟基-苯甲酸甲酯

在25℃向3-叔丁基-4-羟基-苯甲酸(CAS：66737-88-0，3g)在无水MeOH(40mL)中的溶液中逐滴加入浓H₂SO₄(0.4mL)并将反应混合物在回流下搅拌16h。然后，将溶剂在减压下蒸发。将剩余物用DCM(50mL)稀释并将溶液用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液在减压下蒸发并将剩余物通过硅胶上的柱色谱(在DCM中的0.5-1％MeOH的梯度)纯化，得到标题化合物(2.8g)，为灰白色固体。MS(m/z)：209.4[M+H]⁺。

步骤2：3-叔丁基-4-羟基-苯甲酰肼

在25℃在密封管中向3-叔丁基-4-羟基-苯甲酸甲酯(3.7g)在无水MeOH(40mL)中的溶液中，加入水合肼(4.36mL)并将反应混合物在压力下加热至65℃达16h。然后将混合物冷却至25℃并将溶剂在减压下蒸发。将剩余物通过硅胶上的柱色谱(在DCM中的2-4％MeOH的梯度)纯化，得到标题化合物(2.8g，75％)，为灰白色固体。MS(m/z)：209.1[M+H]⁺。

步骤3：2-叔丁基-4-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)苯酚

将3-叔丁基-4-羟基-苯甲酰肼(1.5g)在原乙酸三乙酯(25mL)中的悬浮液在150℃加热至回流达7h。然后将反应混合物冷却至25℃并将溶剂在减压下蒸发。将剩余物用DCM(50mL)稀释并用水和盐水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗制物料通过硅胶上的柱色谱(在DCM中的2-3％MeOH的梯度)纯化，得到标题化合物(1.15g)，为灰白色固体。MS：233.1[M+H]⁺。

中间体A14：

4-氯-2-环丙基-5-甲基磺酰基苯酚

步骤1：1-溴-2-氯-5-氟-4-硝基苯

在-5℃向2-溴-1-氯-4-氟苯(CAS：201849-15-2；10g)在硫酸(95-97％；100mL)中的搅拌溶液中逐渐加入硝酸钾(5.82g)。将反应混合物在-5℃搅拌1.5小时，然后倒到400mL冰-水上。将沉淀过滤并在真空干燥，提供标题化合物，为无色固体(11.54g)。MS(m/z)：253[M]⁺。

步骤2：1-溴-2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯

在0℃向1-溴-2-氯-5-氟-4-硝基苯(11.0g)在甲醇(110mL)中的溶液中缓慢加入甲醇钠(2.45g)并将反应混合物在0℃搅拌1.5小时。将悬浮液倒到水上并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并在真空浓缩，提供标题化合物，为黄色固体(11.2g)。MS(m/z)：265[M]⁺。

步骤3：1-氯-4-甲氧基-2-甲基磺酰基-5-硝基苯

向L-脯氨酸(61.3mg)在DMSO(2mL)中的溶液中，加入氢氧化钠(24.0mg)并将混合物在室温搅拌30分钟。加入碘化铜(I)(114mg)，1-溴-2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯(0.20g)和甲亚磺酸钠(173mg)。将反应混合物加热至60℃，得到浑浊蓝色溶液。在5小时之后，使反应冷却至室温。将混合物倒在50mL 10％NaHCO₃水溶液和50mL EtOAc上并将这些层过滤以除去任何沉淀。然后分离过滤后的层。水层再次用50mL EtOAc萃取并且有机层用50mL盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并在真空浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(122mg)。MS(m/z)：265[M]⁺。

步骤4：5-氯-2-甲氧基-4-甲基磺酰基苯胺

向乙醇(2.00mL)和水(2.00mL)的混合物中加入乙酸(140μL)并将此混合物在回流下搅拌10分钟。向由此获得的溶液中加入铁(163mg)和1-氯-4-甲氧基-2-甲基磺酰基-5-硝基苯(200mg)，并将混合物搅拌另外的20分钟。在冷却之后，加入20mL的丙酮并将铁通过硅藻土垫滤除并用20mL的丙酮洗涤。将滤液在真空浓缩并将剩余物通过硅胶色谱纯化，利用在乙酸乙酯中的正庚烷的梯度(100/0至50/50)洗脱。这提供标题化合物为白色晶体(177mg)。MS(m/z)：235[M]⁺。

步骤5：1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-甲基磺酰基苯

在0-5℃向5-氯-2-甲氧基-4-甲基磺酰基苯胺(1.50g)在半浓HCl(18.5％，15.1g)中的悬浮液中，逐滴加入亚硝酸钠(461mg)在(3.66mL)中的溶液。初始悬浮液逐渐变清澈并且几乎变成溶液。在0℃将此混合物搅拌1小时然后在室温逐滴加入至碘化钾(3.17g)在HBr水溶液(48％，21.0mL)中的搅拌悬浮液。在室温继续搅拌30分钟。将反应混合物倒到100mL2M Na₂CO₃水溶液和50mL EtOAc上并分离各个层。水层被萃取，并且用100mL EtOAc再次萃取。有机层用Na₂S₂O₃和盐水(50mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并在真空浓缩。剩余物通过硅胶色谱纯化，利用在乙酸乙酯中的正庚烷的梯度(100/0至50/50)洗脱，提供标题化合物，为浅黄色固体(950mg)。MS(m/z)：346[M]⁺。

步骤6：4-氯-2-碘-5-甲基磺酰基苯酚

在密封管中向1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-甲基磺酰基苯(750mg)在AcOH(15.6g)中的溶液中加入HBr水溶液(48％，4.7ml)并将清澈、无色的溶液在回流下搅拌4天。将反应混合物冷却，倒到100mL水和100mL EtOAc上并分离各个层。水层再次用100mL EtOAc萃取。有机层用100mL盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并在真空浓缩。化合物通过硅胶色谱纯化，利用在乙酸乙酯中的正庚烷的梯度(100/0至60/40)洗脱，得到标题化合物，为浅黄色固体(625mg)。MS(m/z)：330.87[M-H]^-。

步骤7：4-氯-2-环丙基-5-甲基磺酰基苯酚

在氩气下向4-氯-2-碘-5-甲基磺酰基苯酚(200mg)在甲苯(3mL)中的悬浮液中加入环丙基三氟硼酸钾(178mg)、水(0.21mL)、碳酸铯(490mg)、乙酸钯(II)(6.75mg)和丁基二-1-金刚烷基膦(21.6mg)，并将混合物在密封管中在125℃搅拌66小时。将反应混合物冷却并倒到饱和NH₄Cl水溶液和乙酸乙酯上并分离各个层。水层用另外的乙酸乙酯萃取两次。有机层用MgSO₄干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。化合物通过硅胶色谱纯化，利用在乙酸乙酯中的正庚烷的梯度洗脱(100/0至50/50)提供标题化合物，为无色固体(72mg)。MS(m/z)：245[M]⁺。

中间体A15：

2-叔丁基-4-甲基磺酰基苯酚

步骤1：4-溴-2-叔丁基-1-苯基甲氧基苯

向4-溴-2-叔丁基苯酚(CAS：10323-39-4；500mg)在DMF(5mL)中的溶液中，加入NaH(114mg)并将反应混合物在室温搅拌10分钟。然后，加入苄基氯(290mg)并将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物倒在30mL 10％NH₄Cl水溶液和30mL EtOAc上并分离各个层。水层再次用30mL EtOAc萃取。有机层用30mL盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并在真空浓缩。有机层通过利用在乙酸乙酯中的正庚烷的梯度(100/0至80/20)洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物，为无色固体(583mg，MS(m/z)：318[M]⁺。

步骤2：2-叔丁基-4-甲基磺酰基-1-苯基甲氧基苯

向L-脯氨酸(88.3mg)在DMSO(10mL)中的溶液中加入氢氧化钠(34.6mg)并将混合物在室温搅拌30分钟。加入碘化铜(I)(165mg)、4-溴-2-叔丁基-1-苯基甲氧基苯(345mg)和甲亚磺酸钠(249mg)。将反应混合物加热至60℃得到浑浊蓝色溶液，然后将反应在60℃搅拌2小时。TLC和LC-MS显示无转化。再次，加入甲亚磺酸钠(249mg)并将反应混合物在60℃搅拌2小时。TLC和LS-MS再次显示无转化。将反应混合物转移到密封管中并在135℃搅拌过夜。TLC和LC-MS显示完全转化并且LC-MS显示存在所需物质。将反应混合物倒到50mL 10％NH₄Cl水溶液和50mL EtOAc上并分离各个层。水层再次用50mL EtOAc萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并在真空浓缩。化合物通过硅胶色谱纯化，利用在乙酸乙酯中的正庚烷的梯度(100/0至60/40)洗脱，提供标题化合物，为无色固体(278mg)。MS(m/z)：317.12[M-H]^-。

步骤3：2-叔丁基-4-甲基磺酰基苯酚

在氩气氛下向2-叔丁基-4-甲基磺酰基-1-苯基甲氧基苯(250mg)在MeOH(3mL)和乙酸乙酯(3mL)中的溶液中，加入炭载Pd(10％Pd，25mg)。对反应抽真空并用氢气吹扫。将反应在1.7巴在H₂-气氛下搅拌18小时。然后将反应混合物通过过滤器辅助(淡水硅藻土)过滤并将滤液在真空浓缩。剩余物通过硅胶色谱纯化，利用在乙酸乙酯中的正庚烷的梯度(100/0至50/50)洗脱，提供标题化合物，为无色固体(140mg)。MS(m/z)：227.08[M-H]^-。

中间体A16：

5-叔丁基-4-羟基-2-甲基苯甲腈

在氩气下，向根据WO2005058798或WO2008059026制备自4-溴-3-甲基苯酚的4-溴-2-叔丁基-5-甲基苯酚(CAS：51345-97-2，0.45g)在DMF(4mL)中的溶液中，加入水(40μL)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(30.8mg)、氰化锌(120mg)、锌(4.84mg)、乙酸锌(13.6mg)和三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(16.9mg)。将反应混合物盖上盖并在180℃在微波炉中加热30分钟。然后将反应混合物倒到含有小体积的水的饱和NH₄Cl水溶液和乙酸乙酯中，并分离各个层。水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用MgSO₄干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。化合物通过利用在乙酸乙酯中的正庚烷的梯度(100/0至75/25)洗脱的硅胶色谱纯化，得到标题化合物(160mg)，为浅褐色固体。MS(m/z)：188.11[M-H]^-。

中间体A17：

4-叔丁基-5-羟基-2-甲基苯甲腈

类似于中间体A16，由(根据WO2005058798或WO2008059026制备自3-溴-4-甲基苯酚的)5-溴-2-叔丁基-4-甲基苯酚(CAS 1237614-78-6)制备，为浅黄色固体此物料。MS(m/z)：188.11[M-H]^-。

中间体A18：

2-叔丁基-4-[3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-苯酚

步骤1：1-(4-苄氧基-3-叔丁基-苯基)-乙酮

在25℃向1-苄氧基-4-溴-2-叔丁基-苯(中间体A15、步骤1，5.0g)在DMF(40mL)和水(4mL)中的溶液中，加入正丁基乙烯基醚(8.1mL)、1.3-二(二苯基膦基)丙烷(1.61g)、K₂CO₃(2.60g)和Pd(OAc)₂(351mg)。然后，将混合物用氩气吹扫并在150℃搅拌5h。将混合物冷却至25℃，用2N HCl水溶液(25mL)稀释并在25℃搅拌2h。将混合物用EtOAc(2x100mL)萃取并将合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。将剩余物通过硅胶上的柱色谱(在己烷中的5％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.6g)，为褐色液体。MS(m/z)：283.2[M+H]⁺。

步骤2：1-(4-苄氧基-3-叔丁基-苯基)-2-溴-乙酮

在25℃向1-(4-苄氧基-3-叔丁基-苯基)-乙酮(1.0g)在无水THF(20mL)和MeOH(10mL)中的溶液中，加入Bu₄NBr₃(1.71g)在THF(10mL)中的溶液并将反应混合物在50℃搅拌5h。将混合物冷却至25℃并将溶剂在减压下蒸发。将剩余物通过硅胶上的柱色谱(在己烷中的5％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(800mg)，为无色液体，其在未经进一步表征下使用。

步骤3：5-(4-苄氧基-3-叔丁基-苯基)-1H-咪唑

将1-(4-苄氧基-3-叔丁基-苯基)-2-溴-乙酮(800mg)在甲酰胺(30mL)中的溶液在160-170℃搅拌4h。然后将反应混合物冷却至25℃并用EtOAc(30mL)和水(30mL)稀释。将有机层分离并将水层用更多的EtOAc(2x30mL)萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。剩余物通过在胺硅胶上的柱色谱(在DCM中的5-10％MeOH的梯度)纯化，得到标题化合物(330mg)，为浅黄色固体。MS(m/z)：306.9[M+H]⁺。

步骤4：5-(4-苄氧基-3-叔丁基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑

在25℃向NaH(51mg)在无水THF(20mL)中的悬浮液中，逐滴加入5-(4-苄氧基-3-叔丁基-苯基)-1H-咪唑(330mg)在无水THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌30min然后在25℃逐滴加入(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(0.287ml)。将反应混合物在25℃搅拌3h，然后用水淬灭并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。将剩余物通过硅胶上的柱色谱(在己烷中的40％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(310mg)，为灰白色固体。MS(m/z)：436.9[M+H]⁺。

步骤5：2-叔丁基-4-[3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-苯酚

将5-(4-苄氧基-3-叔丁基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(170mg)在MeOH(20mL)中的溶液用氩气吹扫10min，然后在25℃加入Pd(OH)₂(100mg)。在H₂气氛下将反应混合物在25℃搅拌4h。然后将混合物过滤并将滤液在减压下蒸发，得到标题化合物(170mg)，为灰白色固体。MS(m/z)：347.0[M+H]⁺。

中间体A19

4-氯-2-环丙基-5-甲基苯酚

步骤1：5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯胺

在25℃向1-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基-苯(CAS：101080-03-9，10.64g)在MeOH(250mL)和水(125mL)中的溶液中加入Zn粉(24.15g)和NH₄Cl(31.05g)并将反应混合物在25℃搅拌2h。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液蒸发，用DCM(300mL)稀释并用水(2x200mL)洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，提供标题化合物(8.99g)，为浅褐色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：2.25(3H，s)，3.80(3H，s)，6.60(1H，s)，6.68(1H，s)。

步骤2：1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-甲基-苯

在0℃向5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基胺(8.98g)在浓HCl(37％，84mL)中的悬浮液中加入NaNO₂(7.22g)在水(70mL)中的溶液。在将反应混合物0℃搅拌30min之后，加入KI(34.74g)在水(176mL)中的溶液，然后将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释并将有机层分离，用水(100mL)、饱和硫代硫酸钠溶液(100mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到粗制物料，将其在硅胶(己烷)上的急骤色谱纯化，得到标题化合物(11.9g)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.32(3H，s)，3.84(3H，s)，6.65(1H，s)，7.68(1H，s)。

步骤3：4-氯-2-碘-5-甲基-苯酚

在0℃向1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-甲基-苯(3.13g)在无水DCM(20mL)中的搅拌溶液中加入1M三溴化硼在DCM(44.4ml)中的溶液并将所得的溶液在25℃搅拌2h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭并用DCM(20mL)稀释。将有机层分离并用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。剩余物通过急骤硅胶色谱(在己烷中的5-10％乙酸乙酯的梯度)纯化，得到标题化合物，为褐色固体(2.89g)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.30(3H，s)，5.12(1H，s)，6.86(1H，s)，7.57(1H，s)。

步骤4：4-氯-2-环丙基-5-甲基-苯酚

向4-氯-2-碘-5-甲基-苯酚(500mg)在甲苯(8.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入环丙基硼酸(416mg)、K₃PO₄(1.31g)、Pd(OAc)₂(33mg)和三环己基膦(94mg)并将反应混合物在100℃加热16h。将混合物通过硅藻土过滤并将滤液用盐水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥并在真空蒸发。剩余物通过硅胶上的急骤色谱(在己烷中的2-5％乙酸乙酯的梯度)纯化，得到标题化合物(210mg)，为褐色液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.59-0.62(2H，m)，0.92-0.96(2H，m)，1.69-1.76(1H，m)，5.29(1H，s)，6.86(1H，s)，7.57(1H，s)。

中间体A19A和A19B

类似于中间体A19、步骤4，以下中间体由4-氯-2-碘-5-甲基-苯酚和合适的硼酸酯结构单元合成：

中间体A20：

4-氯-2-环己基-5-甲基-苯酚

向4-氯-2-环己-1-烯基-5-甲基-苯酚(中间体A19A，202mg)在甲醇(10mL)中的溶液中加入炭载Pd(10％Pd，25mg)并将反应混合物在25℃在氢气氛下搅拌45min。然后将混合物通过硅藻土过滤并将滤液在减压下蒸发，得到标题化合物(190mg)，为无色液体。R_f＝0.3(在己烷中的10％乙酸乙酯)

类似于中间体A20，以下中间体由相应的前体合成：

中间体A22

2-氯-4-环丙基-5-羟基-苯甲腈

步骤1：5-氨基-2-溴-4-氯-苯酚

在0℃向4-溴-2-氯-5-甲氧基-苯基胺(CAS：98446-54-9，2.05g)在无水DCM(40mL)中的溶液中加入BBr₃在DCM中的溶液(1M，86.7mL)并将反应混合物在25℃搅拌12h。混合物用饱和NaHCO₃水溶液(40mL)猝灭并用DCM(2x60mL)萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发，得到标题化合物(1.9g)，为褐色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)：5.36(2H，s)，6.41(1H，s)，7.21(1H，s)，9.94(1H，s)。

步骤2：碳酸2-溴-5-(二叔丁氧基羰基)氨基-4-氯-苯酯叔丁酯

在25℃向5-氨基-2-溴-4-氯-苯酚(1.9g)在无水THF(40mL)中的搅拌溶液中加入二碳酸二叔丁酯(“Boc酸酐”，10.96mL)、Et₃N(7.12mL)和DMAP(10mg)并将反应混合物回流12h。将溶剂在减压下蒸发并将剩余物通过硅胶上的急骤色谱(在己烷中2-5％乙酸乙酯/的梯度)纯化，得到所需的化合物(3.82g)，为白色固体。MS(m/z)：522.1[M]⁺。

步骤3：碳酸5-(二叔丁氧基羰基)氨基-4-氯-2-环丙基-苯酯叔丁酯

类似于中间体A19、步骤4，由碳酸2-溴-5-(二叔丁氧基羰基)氨基-4-氯-苯酯叔丁酯和环丙基硼酸获得标题化合物，为无色、粘稠液体。MS(m/z)：484.0[M]⁺。

步骤4：5-氨基-4-氯-2-环丙基-苯酚

向碳酸5-(二叔丁氧基羰基)氨基-4-氯-2-环丙基-苯酯叔丁酯(1.05g)在DCM(20mL)中的溶液中加入TFA(6.45mL)并将反应混合物在25℃搅拌2h。将溶剂在减压下蒸发并将剩余物用DCM(50mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO₃水溶液(30mL)和水(20mL)洗涤。将有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(397mg)，为褐色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ：0.42-0.46(2H，m)，0.70-0.74(2H，m)，1.80-1.87(1H，m)，4.94(2H，s)，6.26(1H，s)，6.51(1H，s)，9.11(1H，s)。

步骤5：4-氯-2-环丙基-5-碘-苯酚

在0℃向5-氨基-4-氯-2-环丙基-苯酚(395mg)在水(1mL)中的悬浮液中缓慢地加入浓H₂SO₄(1.29mL)，接着在0℃加入NaNO₂(148mg)在(5.5mL)中的溶液。在将反应混合物搅拌10分钟以上之后，加入KI(714mg)在(1mL)中的溶液并将反应混合物在60℃加热2h。将混合物冷却至25℃并用DCM(2x30mL)萃取。合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。剩余物通过硅胶上的急骤色谱(在己烷中的2-5％乙酸乙酯的梯度)纯化，得到标题化合物(241mg)，为黄色液体。MS(m/z)：292.8[M-H]^-。

步骤6：2-氯-4-环丙基-5-羟基-苯甲腈

向4-氯-2-环丙基-5-碘-苯酚(238mg)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入CuCN(145mg)并将反应混合物在100℃加热24h。将溶剂在真空蒸发并将剩余物通过硅胶上的急骤色谱(在己烷中的5-10％乙酸乙酯的梯度)纯化，得到标题化合物(120mg)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.68-0.72(2H，m)，1.06-1.10(2H，m)，1.86-1.89(1H，m)，5.64(1H，s)，7.09(1H，s)，7.10(1H，s)。

中间体A23

N-(2-氯-4-环丙基-5-羟基-苯基)-甲磺酰胺

在0℃向在中间体A22、步骤4中获得的5-氨基-4-氯-2-环丙基-苯酚(78mg)在DCM(5mL)中的溶液中加入吡啶(0.04mL)和甲磺酰氯(0.03mL)，然后将反应混合物在25℃搅拌12h。将混合物用6N NaOH水溶液(5mL)和水(10mL)猝灭。将有机层分离并将水相用另外的DCM(20mL)萃取。将水层冷却至0℃，用浓HCl酸化并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。剩余物通过硅胶上的急骤色谱(在己烷中的5-20％乙酸乙酯的梯度)纯化，提供标题化合物(58mg)，为褐色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)：0.62-0.65(2H，m)，0.84-0.89(2H，m)，1.97-2.05(1H，m)，2.95(3H，s)，6.80(1H，s)，6.91(1H，s)，9.19(1H，s)，9.80(1H，s)。

中间体A24：

4-叔丁基-3-羟基-苯甲腈

步骤1：4-叔丁基-3-甲氧基-苯甲酰胺

将4-叔丁基-3-甲氧基-苯甲酸(CAS：79822-46-1：2g)在SOCl₂(5mL)中的溶液回流2h。将过量的SOCl₂在真空蒸发并将剩余物溶解于THF(5mL)并在0℃逐滴加入浓NH₃水溶液(2mL)。将反应混合物在室温搅拌1h然后用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发，得到标题化合物(1.95g)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：1.36(9H，s)，3.88(3H，s)，6.0(2H，bs)，7.20(1H，dd，J＝4Hz，12Hz)，7.30(1H，d，J＝12Hz)，7.42(1H，d，J＝4Hz)。

步骤2：4-叔丁基-3-甲氧基-苯甲腈

将4-叔丁基-3-甲氧基-苯甲酰胺(500mg，2.41mmol)在POCl₃(5mL)中的溶液回流6h。将过量的POCl₃在真空蒸发并将剩余物溶解于乙酸乙酯(30mL)并用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，然后在减压下蒸发。粗制物料通过在硅胶上的急骤色谱(在己烷中的5％乙酸乙酯)纯化，提供标题化合物(360mg)，为无色液体。MS(M/z)：189.0[M]⁺。

步骤3：4-叔丁基-3-羟基-苯甲腈

类似于中间体A22、步骤1，由4-叔丁基-3-甲氧基-苯甲腈通过用BBr₃处理获得标题化合物，为黄色油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：1.39(9H，s)，5.41(1H，s)，6.93(1H，d，J＝4Hz)，7.17(1H，dd，J＝4Hz，12Hz)，7.33(1H，d，J＝8Hz)。

类似于中间体A24、步骤3，以下中间体由相应的前体合成：

中间体A30：

6-环丙基-2-甲基苯并[d]噻唑-5-醇

步骤1：6-碘-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑

将5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-6-胺(CAS：89976-71-6；1.0g)在水(2.6mL)和浓盐酸(2.54mL)中的溶液冷却至0℃。然后，在3分钟内逐滴加入亚硝酸钠(373mg)在水(2.6mL)中的溶液。将褐色溶液在0℃搅拌5分钟，然后在室温在5分钟内逐滴加入至碘化钾(2.56g)在HBr溶液(在水中的48％，12.2mL)中的剧烈搅拌的悬浮液。在室温的搅拌继续20分钟。将反应混合物倒入2M Na₂CO₃水溶液(60mL)和乙酸乙酯(50mL)中并分离各个层。水层用乙酸乙酯(30mL，每次)萃取两次。有机层用Na₂S₂O₃水溶液(50mL)洗涤一次并用盐水(20mL)洗涤一次，用MgSO₄干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。化合物通过在利用MPLC系统的50g柱上的硅胶色谱纯化两次，利用正庚烷/乙酸乙酯(100/0至50/50)的梯度洗脱，提供标题化合物，为轻微不纯的、浅褐色固体(0.66g)。MS(m/z)：306.4[M+H]⁺。

步骤2：6-碘-2-甲基苯并[d]噻唑-5-醇

在室温在氩气下在密封管中，向6-碘-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(0.625g)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中逐滴加入三溴硼烷(在DCM中的1M；2.25mL)并将浅褐色悬浮液在回流下(在60℃的油浴)搅拌1.5小时。在此时没有检测到产物。在3小时之后加入更多的DCM(4.00mL)和三溴硼烷(在二氯甲烷中的1M；2.25mL)并在60℃继续搅拌过周末。将反应混合物倒入水和DCM(含有小体积的甲醇)中并分离各个层。水层用DCM萃取两次。有机层用盐水洗涤一次，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发。将剩余物放入乙酸乙酯和二氯甲烷中并部分蒸发直至形成悬浮液。将此悬浮液过滤，用少量的乙酸乙酯洗涤并在真空干燥，提供标题化合物，为浅褐色固体(455mg)。MS(m/z)：292.3[M+H]⁺。

步骤3：6-环丙基-2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-醇

在氩气下向6-碘-2-甲基苯并[d]噻唑-5-醇(0.15g)在甲苯(3mL)中的悬浮液中加入环丙基三氟硼酸钾(152mg)、水(0.21mL)、碳酸铯(420mg)、乙酸钯(II)(5.78mg)和丁基二-1-金刚烷基膦(18.5mg)并将混合物在密封管中在125℃搅拌66小时。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液和乙酸乙酯中并分离各个层。水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用MgSO₄干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。化合物通过在使用MPLC系统的10g柱上的硅胶色谱纯化，利用在乙酸乙酯中的正庚烷的梯度(100/0至0/100)洗脱，提供标题化合物，为浅褐色固体。MS(m/z)：206.06[M+H]⁺。

根据LC-MS，该物料含有一些作为杂质的2-甲基苯并[d]噻唑-5-醇。

中间体A31

4-氯-2-环丁基-5-甲基-苯酚

步骤1：1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-环丁醇

在氮气氛下在-40℃向1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-甲基-苯(1g)(中间体A19、步骤2)在无水THF(20mL)中的溶液中逐滴加入异丙基氯化镁(在THF中的2M，2.12mL)并将反应混合物在-40℃搅拌1h。然后，在-40℃将环丁酮(298mg)在无水THF(3mL)中的溶液逐滴加入至反应混合物，并在25℃继续搅拌11h。将反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液猝灭并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下蒸发。剩余物通过硅胶上的急骤色谱(在己烷中的5-15％乙酸乙酯的梯度)纯化，得到标题化合物(431mg)，为无色液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：1.55-1.66(1H，m)，1.96-2.06(1H，m)，2.31-2.41(5H，m)，2.43-2.48(2H，m)3.48(1H，s)，3.85(3H，s)，6.75(1H，s)，7.23(1H，s)。

步骤2：1-氯-5-环丁基-4-甲氧基-2-甲基-苯

在氩气氛下在-78℃，向1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-环丁醇(428mg)和三乙基硅烷(0.362mL)在无水DCM(20mL)中的混合物中逐滴加入醚合三氟化硼(0.237mL)，并使反应混合物在3h的时间内温热至-40℃。然后在-40℃继续搅拌另外的2h。然后将反应混合物倒入10％KHCO₃水溶液(30mL)中并用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，并蒸发。将剩余物通过硅胶上的柱色谱(在己烷中的0-5％乙酸乙酯的梯度)纯化，提供标题化合物(370mg)，为无色液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：1.78-1.81(1H，m)，1.91-2.06(3H，m)，2.24-2.32(5H，m)，3.62-3.75(1H，m)，3.38(3H，s)，6.63(1H，s)，7.12(1H，s)。

步骤3：4-氯-2-环丁基-5-甲基-苯酚

类似于中间体A19、步骤3，由4-氯-2-环丁基-5-甲基-苯酚通过用在DCM中的BBr₃处理获得标题化合物，为褐色固体(327mg)。¹H NMR(400MHz，CDCl3)：1.82-1.89(1H，m)，1.98-2.16(3H，m)，2.27(3H，s)，2.31-2.42(2H，m)3.53-3.59(1H，m)，4.50(1H，s)，6.61(1H，s)，7.09(1H，s)。

中间体A34

4-(叔丁基)-2-氯-5-羟基苯甲腈

步骤1：5-溴-2-(叔丁基)-4-氯苯酚

在氩气氛下在室温向3-溴-4-氯苯酚(2.0g，CAS：13659-24-0)在乙酸(6.0mL)中的溶液中加入叔丁醇(1.07g，1.36mL)，接着加入硫酸(946mg，517μL)。将混合物加热至70℃达80小时。加入更多的叔丁醇(715mg，905μL)和硫酸(756mg，413μL)并将混合物加热至90℃达另外的24小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入冰/水中。水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤一次，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。剩余的叔丁醇通过从甲苯(200mL)蒸发至干而除去。粗制物料通过急骤色谱(在庚烷中的0％至20％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为浅褐色液体(506mg，19％)。MS(ESI)：m/z＝263.1[M-H]^-。

步骤2：4-(叔丁基)-2-氯-5-羟基苯甲腈

在室温将5-溴-2-(叔丁基)-4-氯苯酚(501mg)、1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁(31.6mg)、锌颗粒(4.97mg)、氰化锌(123mg)、乙酸锌(14mg)、三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)(17.4mg)溶解于二甲基甲酰胺(5.0mL)和水(50μL)。然后在180℃使混合物经过微波照射达30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后倒入冰/水中。水层用饱和NH₄Cl溶液酸化并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤一次，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。剩余的DMF通过从甲苯(150mL)蒸发至干而除去。粗制物料通过急骤色谱(在庚烷中的0％至20％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(71mg，18％)。MS(ESI)：m/z＝208.1[M-H]^-。

中间体A35

5-叔丁基-2-氯-4-羟基-苯甲腈

步骤1：4-溴-2-叔丁基-5-氯-苯酚

向容纳有4-溴-3-氯苯酚(23g，111mmol)的可密封容器中加入乙酸(115mL)、tBuOH(48mL，499mmol)和硫酸(30mL，333mmol)。将容器密封并在剧烈搅拌下加热至90℃。在18h之后，加入另外量的tBuOH(48mL，499mmol)和硫酸(30mL，333mmol)，并在90℃继续加热。在5h之后，将反应冷却至室温，然后分配在乙酸乙酯和水之间。分离各个层，并且水层再次用乙酸乙酯洗涤。合并的有机相用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。所得的粗制混合物在SiO₂上纯化，首先用100％己烷洗脱，然后变成在己烷中的25％乙酸乙酯，得到9.76g的标题化合物，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤(60％纯，通过NMR测量)。

步骤2：5-叔丁基-2-氯-4-羟基-苯甲腈

向4-溴-2-叔丁基-5-氯-苯酚(9.76g，60％纯，22.2mmol)中加入DMF(80mL)然后加入CuCN(4g，44.7mmol)。将所得的混合物加热至170℃达8h。在反应完成后，将混合物冷却然后分配在乙酸乙酯和水之间。将所得的悬浮液用硅藻土过滤并用乙酸乙酯漂洗。分离各个层，并将水相再次用乙酸乙酯洗涤。合并的有机相用水、盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。所得的粗制混合物在SiO2上纯化，用在己烷中的0-60％乙酸乙酯洗脱，得到2.59g的标题化合物(56％收率)。

中间体A36

5-叔丁基-2-氟-4-羟基-苯甲腈

步骤1：2-叔丁基-4-氯-5-氟-苯酚

类似于中间体A35、步骤1，标题化合物由4-氯-3-氟苯酚(5g)制备并获得(4.4g，64％)。

步骤2：5-叔丁基-2-氟-4-羟基-苯甲腈

向2-叔丁基-4-氯-5-氟-苯酚(108mg，0.53mmol)中加入二烷/(1∶1，2mL)、乙酸钾(10mg，0.11mmol)和K₄[Fe(CN)₆]·3H₂O(113mg，0.27mmol)。使氮气鼓泡通过达20分钟。加入2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(11mg，0.027mmol)和[(2-二-叔丁基膦基-2，4，6-三异丙基-1，1-联苯基)-2-(2-氨基-1，1-联苯基)]甲磺酸钯(II)(21mg，0.027mmol)并将混合物加热至100℃达3h。在反应完成后，将混合物冷却然后分配在乙酸乙酯和盐水之间。将所得的悬浮液用硅藻土过滤并用乙酸乙酯漂洗。分离各个层，将有机相用盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得的粗制混合物在SiO2上纯化，利用在己烷中的0-100％乙酸乙酯)洗脱，得到61.3mg的标题化合物(60％收率)。

中间体B

中间体B1：

4-氯-5-甲基-2-苯基苯酚

步骤1：5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯胺

向1-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯(0.15g，如WO2011/141716中所述制备)在THF(0.22mL)中的溶液中加入Fe(acac)₃(52.6mg，CAS：14024-18-1)和1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(300mg，CAS：3277-26-7)并将反应混合物在密封管中在回流下搅拌15小时。使反应混合物冷却至室温，用EtOAc(5mL)处理并用25％HCl水溶液(2mL)萃取。水层再次用EtOAc(5mL)萃取。然后利用固体NaHCO₃将水层调节至大约pH 8至9，并且随后用EtOAc萃取三次。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物，为褐色固体(0.1g；78％)。MS(ESI)：m/z＝172.4[M+H]⁺。

步骤2：1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-甲基苯

在0℃向浓HCl水溶液(127μL)中加入NaNO₂(57.5mg，CAS：7632-00-0)。在7分钟内向此混合物中逐滴加入5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯胺(0.13g)在AcOH(1.5mL)中的溶液并且将所得的混合物在室温搅拌30分钟。在室温经由注射器将此混合物逐滴加入至KI(377mg，CAS：7681-11-0)在48％HBr水溶液(2mL)中的搅拌溶液中。将褐色混合物在室温搅拌另外的2小时。将反应混合物倒到2M Na₂CO₃水溶液和EtOAc上并分离各个层。水层用EtOAc萃取两次。有机层用盐水洗涤一次，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发。有机层使用MPLC(ISCO)系统通过在10g柱上的硅胶柱色谱纯化，用在EtOAc中的正庚烷(100/0至50/50)的梯度洗脱，得到标题化合物，为浅褐色固体(0.134g；63％)。MS(EI)：m/z＝282[M]。

步骤3：4-氯-2-碘-5-甲基苯酚

在0℃向1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-甲基苯(1.13g)在DCM(20mL)中的溶液中，在15分钟内逐滴加入在DCM中的三溴硼烷1M(4.2mL，CAS：10294-33-4)。将反应混合物搅拌4小时在室温。将反应混合物倒到H₂O(60mL)和DCM(60mL)上并分离各个层。水层再次用DCM(60mL)萃取。有机层用盐水(60mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并在真空浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体(1.023g，95％)。MS(ESI)：m/z＝266.907[M-H]^-。

步骤4：4-氯-5-甲基-2-苯基苯酚

向4-氯-2-碘-5-甲基苯酚(100mg)在DME(2mL)中的溶液中加入苯基硼酸(45.4mg，CAS：98-80-6)和2M Na₂CO₃水溶液(1mL)。在氩气氛下将反应混合物搅拌15分钟。加入乙酸Pd(II)(4.18mg，CAS：3375-31-3)和三苯基膦(9.77mg，CAS：603-35-0)。将反应混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物倒到10％NaHCO₃水溶液(30mL)和EtOAc(30mL)上并分离各个层。水层再次用EtOAc(30mL)萃取。有机层用盐水(30mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。化合物使用MPLC(Flashmaster)系统通过在20g柱上的硅胶色谱纯化，用在EtOAc中的正庚烷(100/0至70/40)的梯度洗脱，得到标题化合物，为浅黄色油状物(0.077g，95％)。MS(EI)：m/z＝218[M]⁺。

类似于中间体B1、步骤4，由4-氯-2-碘-5-甲基苯酚(中间体B1、步骤3)和如以下表中所指示的相应芳基硼酸或芳基环戊硼烷结构单元制备以下中间体：

中间体B16：

6-羟基-联苯基-3-甲腈

步骤1：4-羟基-3-碘-苯甲腈

向4-羟基-苯甲腈(5g，CAS：767-00-0)在NH₄OH(225mL)中的溶液中，加入KI(34.14g，CAS：7681-11-0)和I₂(10.65g，CAS：7553-56-2)在H₂O(50mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物过滤并将滤液蒸发。将剩余物溶解于DCM(250mL)并用H₂O(2x150mL)、饱和NaS₂O₃水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(8.44g，82％)，其在未经进一步纯化下用于下一步骤。

LC-MS：(ESI)：m/z＝244.0[M-H]^-。

步骤2：6-羟基-联苯基-3-甲腈

类似于中间体B1、步骤4，由4-羟基-3-碘-苯甲腈和苯基硼酸(CAS：98-80-6)获得标题化合物，为无色固体(0.580g，73％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：5.72(1H，s)，7.03-7.07(1H，d，J＝4)，7.40-7.42(2H，d，J＝8)，7.44-7.56(5H，m)。

中间体B26：

4-氯-5-甲基-2-唑-5-基-苯酚

步骤1：5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛

在-78℃在氮气氛下向1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-甲基苯(1.0g，中间体B1、步骤2)在无水THF(25mL)中的溶液中，逐滴加入n-BuLi(1.7mL，在己烷中的2.5M溶液)并将反应混合物在-78℃搅拌2小时。然后，在-78℃将溶解在无水THF(2mL)中的DMF(0.329mL)逐滴加入反应混合物并将溶液在-78℃搅拌2小时。反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液猝灭并用EtOAc(2x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发，得到标题化合物，为黄色固体(0.685g，76％)。Rf＝0.6(10％EtOAc/己烷)。

步骤2：5-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)- 唑

向5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛(500mg)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中，加入甲苯磺酰基甲基异腈(582mg，CAS：36635-61-7)，接着加入K₂CO₃(561mg)并且将所得的混合物回流3小时。然后，将MeOH蒸发并将剩余物通过硅胶上的急骤色谱(5-10％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(294mg，49％)。MS(ESI)：m/z＝224.0[M+H]⁺。

步骤3：4-氯-5-甲基-2- 唑-5-基-苯酚

类似于中间体B1、步骤3，由5-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-唑(292mg)获得标题化合物，为褐色固体(0.266g，97％)。MS(ESI)：m/z＝210.2[M+H]⁺。

中间体B30：

4-氯-5-甲基-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯酚

步骤1：5-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑

向1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-甲基-苯(500mg，中间体B1、步骤2)、1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(442mg，CAS：847818-74-0)和K₂CO₃(733mg)在二烷(12ml)和水(4ml)中的混合物中加入PdCl₂(PPh₃)₂-CH₂Cl₂(25mg)并将反应混合物加热至110℃达16h。反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，通过硅藻土过滤并将滤液蒸发。将所得的剩余物通过在硅胶上的柱色谱(0-20％EtOAc/己烷)纯化，获得5-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑(365mg，87％)，为褐色粘稠固体。MS(ESI)：m/z＝236.7[M+H]⁺。

步骤2：4-氯-5-甲基-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯酚

在0℃向5-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑(355mg)在DCM(20ml)中的溶液中加入BBr₃(在DCM中的1M溶液，3mL)并将反应混合物在25℃搅拌3h。将所有挥发物在真空除去并将剩下的剩余物溶解于DCM(50ml)并用10％NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩。所得的粗物料通过在硅胶上的柱色谱(0-30％EtOAc/己烷)纯化，得到4-氯-5-甲基-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯酚(138mg，41％)，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝223[M+H]⁺。

中间体B31：

4-氯-6-羟基-联苯基-3-甲腈

方法A：

步骤1：5-溴-2-氯-4-羟基-苯甲腈

在-30℃向2-氯-4-羟基-苯甲腈(4.0g，CAS：3336-16-1)在无水乙腈(80ml)中的溶液中逐滴加入TfOH(2.53ml)并将反应混合物在-30℃搅拌10min。然后加入NBS(6.49g)并将混合物在-30℃搅拌5min。然后使反应混合物温热至25℃并在25℃搅拌16h。反应混合物用饱和亚硫酸氢钠水溶液猝灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液在减压下蒸发并将所得的剩余物通过在硅胶上的柱色谱(2-6％EtOAc/己烷)纯化，得到5-溴-2-氯-4-羟基-苯甲腈(1.2g，20％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝231.6[M+H]⁺。

步骤2：5-溴-2-氯-4-甲氧基甲氧基-苯甲腈

在0℃向NaH(62mg，在矿物油中的60％)在无水THF(10mL)中的悬浮液中，加入5-溴-2-氯-4-羟基-苯甲腈(300mg)在无水THF(5mL)中的溶液并将反应混合物在25℃搅拌30min。然后逐滴加入MOM-Cl(0.147ml)并将反应混合物在25℃搅拌3h。反应混合物用水猝灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发。所得的粗制物料通过硅胶上的柱色谱(0-3％EtOAc/己烷)纯化，得到5-溴-2-氯-4-甲氧基甲氧基-苯甲腈(315mg，88％)，为灰白色固体。¹H-NMR(δ，CDCl₃)：3.51(s，3H)，5.30(s，2H)，7.28(s，1H)，7.81(s，1H)。

步骤3：4-氯-6-羟基-联苯基-3-甲腈

在25℃向在密封管中的5-溴-2-氯-4-甲氧基甲氧基-苯甲腈(100mg)和苯基硼酸(132.3mg，CAS：98-80-6)在无水DMF(50mL)中的混合物中加入K₂CO₃(149.7mg)并将反应混合物用氩气吹扫10min。然后加入Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂复合物(8.85mg)并将混合物再次用氩气吹扫10min，然后加热至120℃达16h。将反应混合物冷却至25℃并过滤。将滤液在减压下蒸发并将所得的剩余物通过在硅胶上的柱色谱(5-7％EtOAc/己烷)纯化，得到4-氯-6-羟基-联苯基-3-甲腈(43mg，44％)，为灰白色固体。¹H-NMR(δ，CDCl₃)：5.91(s，1H)，7.13(s，1H)，7.39(dd，2H)，7.44-7.56(m，4H)。

方法B：

步骤1：5-碘-2-氯-4-羟基-苯甲腈

在室温在氩气氛下向2-氯-4-羟基苯甲腈(1.18g，CAS：3336-16-1)在乙酸(10mL)和DCM(10mL)中的溶液中加入浓硫酸(100μL)，然后分批加入N-碘代琥珀酰亚胺(1.66g)。将混合物在室温搅拌16小时。然后将反应混合物倒入冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤一次，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将粗制物料吸附到硅胶上然后通过急骤色谱(ISCO，100g硅胶筒，在庚烷中的0％至20％EtOAc的梯度)纯化。将含有所需产物的级分连同一些二碘化副产物合并，蒸发并在高真空干燥。剩余物(1.42g)通过制备型HPLC(柱：GeminiNX 3u 50x4.6mm；洗脱剂：2％甲酸，98％CH₃CN)进一步纯化，提供标题化合物(770mg)，为灰白色固体。MS(ESI-)：m/z＝278.0[M-H]^-。

步骤2：4-氯-6-羟基-联苯基-3-甲腈

在室温在氩气氛下将2-氯-4-羟基-5-碘苯甲腈(350mg)、苯基硼酸(160mg)和碳酸钠(398mg)与DMF(13.0mL)和水(2.0mL)合并。然后，将[1，1`-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与DCM的复合物(133mg)加入至橙色悬浮液。反应混合物蒸发三次并用氩气吹扫，然后加热至80℃达3.5小时。将混合物冷却至室温，倒入冰/水中，然后用饱和NH₄Cl溶液酸化。水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。粗制物料通过急骤色谱(ISCO，硅胶，40g料筒，100％CH₂Cl₂，然后CH₂Cl₂/CH₃CN＝96/4)纯化。将恰当级分合并并蒸发，提供标题化合物(150mg)，为灰白色固体。

MS(ESI^-)：m/z＝228.1[M-H]^-。NMR符合以上来自方法A所述的物料。

类似于中间体B31，经由方法A由5-溴-2-氯-4-羟基-苯甲腈(中间体B31、步骤1)或经由方法B由5-碘-2-氯-4-羟基-苯甲腈，和如以下表中所指示的硼酸前体，制备以下中间体：

中间体B35：

4-氯-6-羟基-3′-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-联苯基-3-甲腈

步骤1：3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲腈

在25℃在氮气氛下向3-氰基苯基硼酸(2.5g，CAS：150255-96-2)在无水THF(150ml)中的溶液中加入频哪醇(2.95g)和Na₂SO₄(10g)。将反应混合物在25℃在氮气氛下搅拌12h。然后，将Na₂SO₄滤除并将所有挥发物蒸发。将剩余物分配在乙酸乙酯和水之间。然后将有机层分离，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物(4.72g)，为灰白色固体，其在未经进一步表征下直接用于下一反应步骤。

步骤2：N-羟基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲脒

在25℃向-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲腈(4.65g)在乙醇(150ml)中的溶液中加入DIPEA(7.15mL)和羟胺盐酸盐(3.53g)。然后将反应混合物回流3h。将所有挥发物在真空蒸发并将剩余物分配在乙酸乙酯和水之间。将有机层分离，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到N-羟基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲脒连同一些杂质(5.7g)，为灰白色、粘稠固体。MS(ESI)：m/z＝262.8[M+H]⁺。

步骤3：5-甲基-3-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]- [1，2，4] 二唑

将N-羟基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲脒(5.7g)在乙酸酐(100mL)中的溶液回流3h。将乙酸酐蒸发并将剩余物分配在水和乙酸乙酯之间。将乙酸乙酯层分离，用NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤并且用Na₂SO₄干燥并浓缩。粗产物通过硅胶上的柱色谱(0-5％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(3.5g)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝287.0[M+H]⁺。

步骤4：4-氯-6-羟基-3′-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-联苯基-3-甲腈

类似于中间体B31、步骤3，由5-溴-2-氯-4-甲氧基甲氧基-苯甲腈(中间体B32、步骤2)(300mg)和5-甲基-3-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-[1，2，4]二唑(932mg)制备标题化合物并作为灰白色固体获得(190mg，56％)。MS(ESI)：m/z＝310.2[M-H]^-。

中间体B37：

4-氯-6-羟基-3′-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-联苯基-3-甲腈

步骤1：4′-氯-5′-氰基-2′-羟基-联苯基-3-甲酸甲酯

类似于中间体B31、步骤3，由5-溴-2-氯-4-甲氧基甲氧基-苯甲腈(中间体B31、步骤2)(1.0g)和3-甲氧基羰基苯基硼酸(973mg，CAS：99769-19-4)制备标题化合物并作为灰白色固体获得(430mg，41％)。MS(ESI)：m/z＝286[M-H]^-。

步骤2：4′-氯-5′-氰基-2′-甲氧基-联苯基-3-甲酸甲酯

在25℃向4′-氯-5′-氰基-2′-羟基-联苯基-3-甲酸甲酯(650mg)在无水DMF(30mL)中的溶液中加入Cs₂CO₃(1.10g)和甲基碘(0.169mL)。将反应混合物在25℃搅拌16h，然后过滤。将滤液在减压下蒸发并且剩下的剩余物通过硅胶上的柱色谱(10-15％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(490mg，71％)，为灰白色固体，其在未经进一步表征下使用。

步骤3：4′-氯-5′-氰基-2′-甲氧基-联苯基-3-甲酸

在25℃向4′-氯-5′-氰基-2′-甲氧基-联苯基-3-甲酸甲酯(490mg)在THF和水(45mL)的混合物中的溶液中加入LiOH-H₂O(136.6mg)并将反应混合物在室温搅拌12h。然后将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并分离各个层。水层通过添加6N HCl酸化并用EtOAc萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，获得标题化合物(410mg，88％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝286.1[M-H]^-。

步骤4：4′-氯-5′-氰基-2′-甲氧基-联苯基-3-甲酸N′-乙酰基-酰肼

在25℃向4′-氯-5′-氰基-2′-甲氧基-联苯基-3-甲酸(410mg)在无水DMF(30mL)中的溶液中加入HBTU(812.1mg)和DIPEA(0.76mL)。将反应混合物搅拌10min，然后加入乙酰肼(211.42mg)并继续搅拌16h。将溶剂蒸发并向剩下的剩余物中加入EtOAc和水。将有机层分离，用Na₂SO₄干燥并浓缩。将剩余物通过硅胶上的柱色谱(2-3％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(470mg，96％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝344.2[M+H]⁺。

步骤5：4-氯-6-甲氧基-3′-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-联苯基-3-甲腈

将4′-氯-5′-氰基-2′-甲氧基-联苯基-3-甲酸N′-乙酰基-酰肼(400mg)在POCl₃(10mL)中的溶液加热至110℃达6h。然后将反应混合物冷却至25℃并将所有挥发物在减压下除去。向剩下的剩余物中加入饱和NaHCO₃溶液(15mL)并将混合物用EtOAc萃取。合并的萃取物用Na₂SO₄干燥并浓缩。将剩余物通过硅胶上的柱色谱(10-15％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(130mg，34％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝326.2[M+H]⁺。

步骤6：4-氯-6-羟基-3′-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-联苯基-3-甲腈

在0℃向4-氯-6-甲氧基-3′-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-联苯基-3-甲腈(110mg)在无水DCM(10mL)中的溶液中加入BBr₃(0.4mL)。将反应混合物在25℃搅拌28h。再次加入BBr₃(0.5mL)并将反应混合物搅拌另外的16h。将所有挥发物在减压下除去并将剩余物通过硅胶上的柱色谱(30-45％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(80mg，76％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝310.2[M-H]^-。

中间体B39：

3-(4-氯-5-氰基-2-羟基-苯基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺

步骤1：3-[4-氯-5-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺

类似于中间体B31、步骤3，由5-溴-2-氯-4-甲氧基甲氧基-苯甲腈(中间体B31、步骤2)(48.9mg)和3-(二甲基氨基甲酰基)苯基硼酸(40.9mg，CAS：373384-14-6)制备标题化合物，并且作为浅黄色胶状物获得(43mg，71％)。MS(ESI)：m/z＝698.3[2M+H]⁺。

步骤2：3-(4-氯-5-氰基-2-羟基-苯基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺

在0℃向3-[4-氯-5-氰基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺(40.0mg)在二烷(1mL)中的溶液中，逐滴加入在二烷(150μl)中的4N HCl。然后将反应混合物在室温搅拌4h。加入另外的在二烷(100μl)中的4N HCl并将所得的悬浮液在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，然后从DCM共蒸发三次。所得的灰白色固体(34mg，97％)在未经进一步纯化下用于下一反应步骤。MS(ESI)：m/z＝301.1[M+H]⁺。

中间体B41：

2-氯-4-羟基-5-[3-(吗啉-4-羰基)苯基]苯甲腈

步骤1：2-氯-4-(甲氧基甲氧基)-5-[3-(吗啉-4-羰基)苯基]苯甲腈

类似于中间体B31、步骤3，由5-溴-2-氯-4-甲氧基甲氧基-苯甲腈(中间体B31、步骤2)(50.0mg)和3-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸(51.0mg，CAS：723281-55-8)制备标题化合物并作为白色固体获得(53mg，76％)。MS(ESI)：m/z＝387.2[M+H]⁺。

步骤2：2-氯-4-羟基-5-[3-(吗啉-4-羰基)苯基]苯甲腈

类似于中间体B39、步骤2，由2-氯-4-(甲氧基甲氧基)-5-[3-(吗啉-4-羰基)苯基]苯甲腈(49.9mg)制备标题化合物并作为灰白色固体获得(44mg，99％)。MS(ESI)：m/z＝343.1[M+H]⁺。

中间体B54：

2-氯-4-羟基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)苯甲腈

步骤1：2-氯-4-(甲氧基甲氧基)-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)苯甲腈

类似于中间体B31、步骤3，由5-溴-2-氯-4-甲氧基甲氧基-苯甲腈(中间体B31、步骤2)(50.0mg)和2-甲氧基吡啶-3-基硼酸(33.2mg，eMolecules#BB-4033)制备标题化合物并作为白色固体获得(43mg，78％)。MS(ESI)：m/z＝305.1[M+H]⁺。

步骤2：2-氯-4-羟基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)苯甲腈

类似于中间体B39、步骤2，由2-氯-4-(甲氧基甲氧基)-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)苯甲腈(41.1mg)制备标题化合物并作为灰白色固体获得(35.2mg，100％)。MS(ESI)：m/z＝261.1[M+H]⁺。

中间体B58

4-氯-2-[2-氟-5-(2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基苯酚

将4-氯-2-碘-5-甲基苯酚(中间体B1、步骤3、(80mg)、(2-氟-5-异丁氧基苯基)硼酸(75.8mg，CAS：1217500-65-6)和碳酸钠(94.7mg)与DMF(5.0mL)和水(0.85mL)在室温在氩气氛下混合。然后，将[1，1`-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(31.6mg，CAS：95464-05-4)加入至橙色悬浮液。将反应混合物加热至80℃达3小时，然后冷却并保持在室温达64小时。将反应混合物倒入冰/水中并用饱和NH₄Cl溶液酸化。水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤一次，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干。粗制物料通过急骤色谱(在庚烷中的0％至50％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为浅黄色液体(62mg，65％)。MS(ESI)：m/z＝307.3[M-H]^-。

类似于中间体B58由4-氯-2-碘-5-甲基苯酚(中间体B1、步骤3)和如以下表中所指示的相应结构单元制备以下中间体：

中间体B61

2-氯-5-[2-氟-5-(吗啉-4-羰基)苯基]-4-羟基苯甲腈

步骤1：2-氯-5-[2-氟-5-(吗啉-4-羰基)苯基]-4-(甲氧基甲氧基)苯甲腈

类似于中间体B58，由5-溴-2-氯-4-甲氧基甲氧基-苯甲腈(中间体B32、步骤2)(100mg)和(2-氟-5-(吗啉-4-羰基)苯基)硼酸(110mg，CAS：1072951-41-7)制备标题化合物并作为浅黄色泡沫获得(24mg，15％)。MS(ESI)：m/z＝405.2[M+H]⁺。

步骤2：2-氯-5-[2-氟-5-(吗啉-4-羰基)苯基]-4-羟基苯甲腈

类似于中间体B39、步骤2，由2-氯-5-[2-氟-5-(吗啉-4-羰基)苯基]-4-(甲氧基甲氧基)苯甲腈(29mg)制备标题化合物并作为灰白色固体获得(14mg，54％)。MS(ESI)：m/z＝361.1[M+H]⁺。

中间体B63

3-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)-N-环丙基-4-氟-N-甲基苯甲酰胺

步骤1：3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺

类似于中间体B58，由1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-甲基苯(中间体B1、步骤2)(265mg)和(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-氟苯基)硼酸(251mg，CAS：874289-54-0)制备标题化合物并作为黄色固体获得(163mg，52％)。MS(ESI)：m/z＝334.1[M+H]⁺。

步骤2：3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-N-环丙基-4-氟-N-甲基苯甲酰胺

在室温在氩气氛下将在矿物油中的氢化钠60％分散体(37.9mg)加入至3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(158mg)在DMF(4.0mL)中的溶液中。混合物在室温搅拌45分钟。然后，在2分钟时间段内逐滴加入碘甲烷(87.3mg)并将混合物在室温搅拌3小时。然后将反应混合物倒入冰/水中。水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤一次，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干。粗制物料通过急骤色谱(在庚烷中的0％至50％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(154mg，93％)。MS(ESI)：m/z＝348.2[M+H]⁺。

步骤3：3-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)-N-环丙基-4-氟-N-甲基苯甲酰胺

类似于中间体B1、步骤3，由3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-N-环丙基-4-氟-N-甲基苯甲酰胺(151mg)制备标题化合物并作为灰白色泡沫获得(157mg，98％)。MS(ESI)：m/z＝334.1[M+H]⁺。

中间体B62

[3-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)-4-氟苯基]-吡咯烷-1-基甲酮

步骤1：3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-氟苯甲酸甲酯

在室温在氩气氛下将3-溴-4-氟苯甲酸甲酯(3.75g)溶解于环戊基甲基醚(70mL)。然后，将乙酸钾(6.32g)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(5.72g)和[1，1`-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(526mg CAS：95464-05-4)加入至混合物。将反应混合物加热至95℃达4小时，然后冷却至室温达另一个小时。向混合物中加入碳酸钠溶液(15％，26.2mL)、1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-甲基苯(中间体B1、步骤2)(6.06g)和[1，1`-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与DCM的复合物(526mg，CAS：95464-05-4)。将混合物再次加热至85℃达18小时。然后，将反应混合物冷却至室温并倒入冰/水中。水层用环戊基甲基醚萃取两次。有机层用盐水洗涤一次，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干。粗制物料通过急骤色谱(在庚烷中的0％至50％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(4.46g，67％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：2.43(3H，s)，3.76(3H，s)，3.91(3H，s)，6.85(1H，s)，7.14-7.18(1H，t)，7.24(1H，s)，8.0-8.07(2H，m)。

步骤2：3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-氟苯甲酸

在室温将LiOH 1M溶液(2.51mL)加入至3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-氟苯甲酸甲酯(310mg)在THF(6.0mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物倒入冰/水中并用HCl 1M溶液酸化至pH＝1。水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤一次，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干，得到标题化合物，为白色固体(309mg，99％)。MS(ESI)：m/z＝293.2[M-H]^-。

步骤3：[3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-氟苯基]-吡咯烷-1-基甲酮

在室温在氩气氛下，将3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-氟苯甲酸(100mg)、吡咯烷(36.2mg，CAS：123-75-1)和4-甲基吗啉(51.5mg)溶解于DMF(4.0mL)。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(97.6mg)和1-羟基苯并三唑水合物(68.8mg)加入至浅黄色溶液。将混合物在室温搅拌2.5小时。然后将反应混合物倒入冰/水中并用2M Na₂CO₃溶液碱化。水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用1M HCl溶液洗涤乙醇并用盐水洗涤一次，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干。粗制物料通过急骤色谱(在庚烷中的0％至70％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为白色固体(78mg，65％)。MS(ESI)：m/z＝348.1[M+H]⁺。

步骤4：[3-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)-4-氟苯基]-吡咯烷-1-基甲酮

类似于中间体B1、步骤3由[3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-氟苯基]-吡咯烷-1-基甲酮(74mg)制备标题化合物并作为灰白色固体获得(83mg，99％)。MS(ESI)：m/z＝334.2[M+H]⁺。

类似于中间体B62，通过在步骤3中用下表中所指示的恰当胺结构单元替代吡咯烷获得以下中间体：

中间体B67

4-氯-2-[2-氟-5-(氧杂环戊烷-3-基甲氧基)苯基]-5-甲基苯酚

步骤1：3-[(3-溴-4-氟苯氧基)甲基]氧杂环戊烷

在0℃在氩气氛下，在5分钟的时间内将偶氮二甲酸二异丙酯(1.22g)逐滴加入至3-溴-4-氟苯酚(1.05g，CAS：27407-11-0)、(四氢呋喃-3-基)甲醇(674mg，CAS：15833-61-1)和三苯基膦(1.87g)在THF(12mL)中的溶液中。将黄色溶液温热至室温并在此温度保持4.5小时。将反应混合物倒入冰/水中并用2M NaOH溶液碱化以达到pH＝10。水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤一次，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干。粗制物料通过急骤色谱(在庚烷中的0％至60％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为浅黄色液体(1.26g，79％)。MS(EI)：m/z＝274.0[M]⁺。

步骤2：2-[2-氟-5-(氧杂环戊烷-3-基甲氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷

将4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(129mg)、3-[(3-溴-4-氟苯氧基)甲基]氧杂环戊烷(100mg)、乙酸钾(107mg)和[1，1`-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(14.8mg，CAS：95464-05-4)在1，4-二烷(4.0mL)中的混合物用氩气吹扫三次，然后在氩气氛下加热至85℃达20小时。将反应混合物冷却至室温然后倒入冰/水中。水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤一次，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干。粗制物料通过急骤色谱(在庚烷中的0％至20％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为无色液体(90mg，62％，纯度大约80％)。MS(EI)：m/z＝322.0[M]⁺。

步骤3：4-氯-2-[2-氟-5-(氧杂环戊烷-3-基甲氧基)苯基]-5-甲基苯酚

类似于中间体B58由4-氯-2-碘-5-甲基苯酚(中间体B1、步骤3)(58mg)和2-[2-氟-5-(氧杂环戊烷-3-基甲氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(83.5mg)制备标题化合物并作为浅黄色油状物获得(29mg，39％)。MS(ESI)：m/z＝337.1[M+H]⁺。

类似于中间体B67，通过用如下表中指示的恰当醇结构单元替代步骤1中的(四氢呋喃-3-基)甲醇获得以下中间体：

中间体B75

2-[3-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)-4-氟苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺

步骤1：2-(3-溴-4-氟苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺

在室温在氩气氛下，将3-溴-4-氟苯酚(500mg，CAS 27407-11-0)、2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(573mg)和碳酸钾(832mg)与丙酮(15mL)混合。将混合物加热至回流达18小时，然后在室温保持1小时。然后将反应混合物倒入冰/水中并将水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤一次，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干。粗制物料通过急骤色谱(在庚烷中的0％至80％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为浅黄色液体(934mg，91％，纯度大约70％)。MS(ESI)：m/z＝278.1[M+H]⁺。

步骤2：2-[4-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]-N， N-二甲基乙酰胺

类似于中间体B67、步骤2由2-(3-溴-4-氟苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺(930mg)制备标题化合物并且作为无色油状物获得(188mg，18％，纯度70％)。MS(ESI)：m/z＝324.2[M+H]⁺。

步骤3：2-[3-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)-4-氟苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺

类似于中间体B58由4-氯-2-碘-5-甲基苯酚(中间体B1、步骤3)(108mg)和2-[4-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺(186mg，纯度70％)制备标题化合物并且作为浅褐色泡沫获得(63mg，46％)。MS(ESI)：m/z＝338.1[M+H]⁺。

中间体B73

3-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)-4-氟-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺

步骤1：3-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)-4-氟苯甲酸

在0℃在氩气氛下将3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-氟苯甲酸(中间体B62、步骤2)(145mg)与二氯甲烷(5.0mL)混合。然后，在2分钟的时间内逐滴加入在二氯甲烷(1.23mL)中的三溴化硼1M溶液。然后将所得的黄色溶液在室温保持6小时。然后将反应混合物倒入冰/水中并将水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤一次，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干，得到标题化合物，为浅褐色固体(146mg，100％)。MS(ESI)：m/z＝559.2[2M-H]^-。

步骤2：3-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)-4-氟-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺

类似于中间体B62、步骤3，由3-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)-4-氟苯甲酸(50mg)，且使用2-甲氧基-N-甲基乙胺(24mg，CAS：38256-93-8)代替吡咯烷获得标题化合物并作为白色泡沫获得(40mg，63％)。MS(ESI)：m/z＝352.1[M+H]⁺。

中间体B76

1-[[3-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)-4-氟苯基]甲基]-4-甲基哌嗪-2，5-二酮

步骤1：2-溴-4-(溴甲基)-1-氟苯

在0℃在氩气氛下将四溴甲烷(7.28g)加入至3-溴-4-氟苯基)甲醇(3.0g，CAS：77771-03-0)在THF(50mL)中的溶液。然后，在40分钟的时间内逐滴加入三苯基膦(5.76g)在THF(30mL)中的溶液。将混合物温热至室温并在此温度保持65小时。然后将反应混合物倒入冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤一次，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干。粗制物料通过急骤色谱(在庚烷中的0％至10％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为浅黄色液体(5.10g，95％，纯度70％)。MS(EI)：m/z＝267.9[M]⁺。

步骤2：1-[(3-溴-4-氟苯基)甲基]-4-甲基哌嗪-2，5-二酮

在室温在氩气氛下将1-甲基哌嗪-2，5-二酮(150mg，CAS：5625-52-5)溶解于DMF(5.0mL)中。将混合物冷却至0℃并以一个部分加入在矿物油中的氢化钠60％分散体(103mg)。将悬浮液在0℃搅拌10分钟然后温热至室温达45分钟。然后，在5分钟的时间段内逐滴加入2-溴-4-(溴甲基)-1-氟苯(627mg)。将混合物在室温搅拌16小时。然后将反应混合物倒入冰/水中并将水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤一次，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干。粗制物料通过急骤色谱(在二氯甲烷中的0％至10％甲醇)纯化，得到标题化合物，为浅褐色胶状物(121mg，32％)。MS(ESI)：m/z＝315.0[M+H]⁺。

步骤3：1-[[4-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]-4-甲基哌嗪-2，5-二酮

类似于中间体B67、步骤2，由1-[(3-溴-4-氟苯基)甲基]-4-甲基哌嗪-2，5-二酮(120mg)制备标题化合物并作为浅褐色胶状物获得(102mg，52％，纯度70％)。MS(ESI)：m/z＝363.2[M+H]⁺。

步骤4：1-[[3-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)-4-氟苯基]甲基]-4-甲基哌嗪-2，5-二酮

类似于中间体B58由4-氯-2-碘-5-甲基苯酚(中间体B1、步骤3)(52mg)和1-[[4-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]-4-甲基哌嗪-2，5-二酮(100mg，纯度～70％)制备标题化合物并且作为浅褐色泡沫获得(28mg，37％)。MS(ESI)：m/z＝377.1[M+H]⁺。

类似于中间体B76，通过用如下表中指示的恰当酰胺结构单元代替步骤2中的1-甲基哌嗪-2，5-二酮，获得以下中间体：

中间体B78

N-[[3-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)-4-氟苯基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺

步骤1：N-[(3-溴-4-氟苯基)甲基]-2-甲氧基乙酰胺

在室温在氩气氛下将2-甲氧基乙酸(165mg，CAS：625-45-6)、(3-溴-4-氟苯基)-甲胺盐酸盐(529mg，CAS：202865-68-7)和4-甲基吗啉(741mg)溶解于DMF(6.0mL)。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(527mg)和1-羟基苯并三唑水合物(371mg)加入至浅黄色溶液。将混合物在室温搅拌16小时。然后将反应混合物倒入冰/水中并用2M Na₂CO₃溶液碱化。水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤一次，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干。粗制物料通过急骤色谱(在庚烷中的0％至80％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为白色固体(503mg，98％)。MS(ESI)：m/z＝278.0[M+H]⁺。

步骤2：N-[(3-溴-4-氟苯基)甲基]-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺

类似于中间体B63、步骤2，由N-[(3-溴-4-氟苯基)甲基]-2-甲氧基乙酰胺(290mg)制备标题化合物并作为无色液体获得(198mg，62％)。MS(ESI)：m/z＝290.0[M+H]⁺。

步骤3：N-[[4-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺

类似于中间体B67、步骤2，由N-[(3-溴-4-氟苯基)甲基]-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺(199mg)制备标题化合物并作为浅黄色液体获得(262mg，57％，纯度～50％)。MS(ESI)：m/z＝338.2[M+H]⁺。

步骤4：N-[[3-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)-4-氟苯基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺

类似于中间体B58由4-氯-2-碘-5-甲基苯酚(中间体B1、步骤3)(102mg)和N-[[4-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺(256mg，纯度～50％)制备标题化合物并作为黄色胶状物获得(106mg，64％，纯度～80％)。MS(ESI)：m/z＝352.1[M+H]⁺。

类似于中间体B78，通过用如下表中指示的恰当羧酸结构单元代替步骤1中的2-甲氧基乙酸，获得以下中间体：

中间体B79

N-[[3-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)-4-氟苯基]甲基]环丙烷-甲酰胺

步骤1：N-[(3-溴-4-氟苯基)甲基]环丙烷甲酰胺

类似于中间体B78、步骤1，由环丙烷甲酸(127mg，CAS：1759-53-1)制备标题化合物并作为白色粉末获得(444mg，100％)。MS(ESI)：m/z＝272.0[M+H]⁺。

步骤2：N-[[4-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]-环丙烷甲酰胺

类似于中间体B67、步骤2，由N-[(3-溴-4-氟苯基)甲基]环丙烷甲酰胺(217mg)制备标题化合物并作为浅黄色油状物获得(257mg，61％，纯度～60％)。MS(ESI)：m/z＝320.2[M+H]⁺。

步骤3：N-[[3-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)-4-氟苯基]甲基]环丙烷-甲酰胺

类似于中间体B58由4-氯-2-碘-5-甲基苯酚(中间体B1、步骤3)(119mg)和N-[[4-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]-环丙烷甲酰胺(236mg，纯度～60％)制备标题化合物并作为浅黄色泡沫获得(63mg，42％)。MS(ESI)：m/z＝334.1[M+H]⁺。

类似于中间体B79，通过用如下表中所指示的恰当羧酸结构单元代替步骤1中的环丙烷甲酸，获得以下中间体：

中间体B77

7-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1，3-苯并唑-2-酮

步骤1：7-溴-6-氟-3H-1，3-苯并唑-2-酮

在室温在氩气氛下将1，1`-羰基二咪唑(378mg)在四氢呋喃(6.0mL)中的溶液加入至6-氨基-2-溴-3-氟苯酚(400mg，CAS：1257535-00-4)在THF(5.0mL)中的悬浮液。将混合物在室温搅拌4小时。然后将反应混合物倒入冰/水中并将水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤一次，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干。粗制物料通过急骤色谱(在庚烷中的0％至100％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为橙色固体(298mg，65％)。MS(ESI)：m/z＝230.0[M-H]^-。

步骤2：7-溴-6-氟-3-甲基-1，3-苯并唑-2-酮

类似于中间体B63、步骤2，由7-溴-6-氟-3H-1，3-苯并唑-2-酮(290mg)制备标题化合物并且作为浅褐色泡沫获得(263mg，84％)。MS(EI)：m/z＝245.0[M]⁺。

步骤3：2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷

类似于中间体B67、步骤2，由1-氯-5-碘-4-甲氧基-2-甲基苯(中间体B1、步骤2)(300mg)制备标题化合物并作为灰白色固体获得(75mg，21％，纯度～80％)。MS(ESI)：m/z＝311.1[M+H]⁺。

步骤4：7-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1，3-苯并唑-2-酮

类似于中间体B58由7-溴-6-氟-3-甲基-1，3-苯并唑-2-酮(中间体B77、步骤2)(38mg)和2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(71mg，纯度～80％)制备标题化合物并作为灰白色固体获得(18mg，36％)。MS(ESI)：m/z＝322.0[M+H]⁺。

步骤5：7-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1，3-苯并唑-2-酮

类似于中间体B1、步骤3，由7-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-6-氟-3-甲基-1，3-苯并唑-2-酮(18mg)制备标题化合物并作为浅褐色固体获得(15mg，79％，纯度90％)。MS(ESI)：m/z＝306.1[M-H]^-。

中间体B86

3-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲腈

将环戊基甲基醚(5mL)用氩气吹扫三次然后与3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲腈(130mg，CAS：191602-89-8)、乙酸钾(144mg)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(130mg)和[1，1`-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)DCM复合物(20mg)混合。在氩气氛下将混合物加热至95℃达4小时。使反应混合物冷却至室温，然后与氩气吹扫的碳酸钠溶液(在水中的15％，600μL)、4-氯-2-碘-5-甲基苯酚(131mg，在中间体B1、步骤3中获得)和[1，1`-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)DCM复合物(20mg)混合。将反应混合物再次加热至86℃达18小时。将反应混合物冷却至室温然后倒入冰/水中。水层用乙酸乙酯萃取两次并且有机层用盐水洗涤一次，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。剩余物通过急骤色谱(硅胶，20g料筒，在庚烷中的0％至20％乙酸乙酯的梯度)纯化，提供标题化合物，为浅黄色固体(48mg)。MS(ESI^-)：m/z＝326.3[M-H]^-。

类似于中间体B86，通过用如下表中所述的相应芳基-溴以及合适条件下的4-氯-2-碘-5-甲基苯酚与相应的芳基-碘代替3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲腈，制备以下中间体：

中间体B87

2-氯-5-[2-氟-5-(氧杂环戊烷-2-基甲氧基)苯基]-4-羟基苯甲腈

类似于中间体B67、步骤1-3，通过用在步骤1中(四氢呋喃-2-基)甲醇(CAS：97-99-4)代替(四氢呋喃-3-基)甲醇，并且在步骤3中用2-氯-4-羟基-5-碘苯甲腈(在中间体B31、方法B、步骤1中制得)代替4-氯-2-碘-5-甲基苯酚，制备此物料。浅褐色油状物：MS(ESI)：348.1[M+H]⁺。

中间体B97

2-氯-5-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-4-羟基苯甲腈

该物料类似于中间体B86由2-溴-1-氟-4-(三氟甲氧基)苯(210mg，CAS：286932-57-8)和2-氯-4-羟基-5-碘苯甲腈(204mg，中间体B31、方法B、步骤1)制备，以提供标题化合物，为无色固体(130mg，47％)。MS(m/z)：330.1[M-H]^-。

中间体B98

2-氯-5-[2-氟-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-4-羟基苯甲腈

步骤1：2-溴-1-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯

在室温在氩气氛下将3-溴-4-氟苯酚(500mg，CAS：27407-11-0)、1，1，1-三氟-2-碘乙烷(824mg，CAS：353-83-3)和碳酸钾(1.09g)与DMF(10.0mL)混合。将混合物加热至80℃达2小时，然后在60℃加热另外的16小时。TLC显示大量的起始物料。加入更多的1，1，1-三氟-2-碘乙烷(824mg)和碳酸钾(724mg)并将混合物再次在80℃加热64小时。然后将反应混合物冷却并倒入冰/水中。水层用饱和Na₂CO₃溶液碱化并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤一次，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。残留的DMF通过与甲苯共蒸发而除去。粗制物料通过急骤色谱(ISCO，硅胶，25g料筒，在庚烷中的0％至20％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为浅黄色液体(601mg，80％)。MS(EI，m/z)：272.0[M]⁺。

步骤2：2-氯-5-[2-氟-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-4-羟基苯甲腈

该物料类似于中间体B86由2-溴-1-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯(220mg)和2-氯-4-羟基-5-碘苯甲腈(203mg，中间体B31、方法B、步骤1)制备，以提供标题化合物，为灰白色固体(8mg，3％)。(MS(m/z)：346.1[M+H]⁺。

中间体C

中间体C3

4-氯-5-氟-2-异丙基-苯酚

步骤1：4-氯-5-氟-2-异丙烯基-苯酚

向4-氯-5-氟-2-碘-苯酚(500mg，CAS：1235407-15-4)在DMF(8mL)中的溶液中加入异丙烯基硼酸频哪醇酯(771mg，CAS：126726-62-3)和K₂CO₃(761mg)并将反应混合物用氩气吹扫30min。然后加入Pd(dppf)Cl₂DCM复合物(45mg，CAS：14221-01-3)并将反应混合物在90℃搅拌16小时。将溶剂蒸发，将剩余物用H₂O(40mL)稀释并用EtOAc(3x25mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。粗制物料通过在硅胶上的急骤色谱(2-4％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为无色液体(263mg，76％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)2.07(3H，s)，5.15(1H，s)，5.42(1H，s)，5.73(1H，bs)，6.73(1H，d，J＝8)，7.12(1H，d，J＝8)。

步骤2：4-氯-5-氟-2-异丙基-苯酚

将4-氯-5-氟-2-异丙烯基-苯酚(524mg)在MeOH(30mL)中的溶液用氩气吹扫15min。然后，加入10％炭载钯(130mg，CAS：7440-05-3)并将反应混合物用氩气吹扫另外的5min。将反应混合物在室温在氢气(气球)下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土床层过滤，将硅藻土床层用EtOAc(20mL)洗涤并将滤液蒸发，得到标题化合物，为绿色液体(513mg，97％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)1.25(6H，m)，3.07-3.14(1H，m)，4.99(1H，s)，6.58(1H，d，J＝12)，7.13(1H，d，J＝8)。

中间体C4：

5-氯-2-异丙基-4-甲基-苯酚

步骤1：1-氯-4-碘-5-甲氧基-2-甲基-苯

类似于中间体A14、步骤5，由4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基胺(CAS：62492-42-6)获得标题化合物，为褐色液体。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：2.25(3H，s)，3.83(3H，s)，6.79(1H，s)，7.60(1H，s)。

步骤2：5-氯-2-碘-4-甲基-苯酚

类似于中间体B1、步骤3，由1-氯-4-碘-5-甲氧基-2-甲基-苯获得标题化合物，为黄色液体。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：2.25(3H，s)，5.17(1H，s)，6.99(1H，s)，7.49(1H，s)。

步骤3：5-氯-2-异丙烯基-4-甲基-苯酚

类似于中间体C3、步骤1，由5-氯-2-碘-4-甲基-苯酚和异丙烯基硼酸频哪醇酯(CAS：126726-62-3)获得标题化合物，为黄色液体。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：2.20(3H，s)，2.26(3H，s)5.10(1H，s)，5.38(1H，s)，6.93(1H，s)，6.94(1H，s)。

步骤4：5-氯-2-异丙基-4-甲基-苯酚

类似于中间体C3、步骤2，由5-氯-2-异丙烯基-4-甲基-苯酚通过氢化获得标题化合物，为无色液体。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)1.22(6H，m)，2.27(3H，s)，3.08-3.11(1H，m)，4.63(1H，s)，6.75(1H，s)，6.93(1H，s)。

中间体C9：

2-(5-氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-2-甲基-丙腈

步骤1：4-氯-2-氟-5-甲基-苯酚

向2-氟-5-甲基-苯酚(5.0g，CAS：63762-79-8)在AcOH(50mL)中的溶液中加入NCS(5.82g，CAS：128-09-6)和三氟甲磺酸(1.76mL，CAS：1493-13-6)并将反应混合物回流24小时。将溶剂在减压下蒸发并将化合物通过硅胶上的急骤色谱(40-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为无色液体(3.5g，55％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：2.26(3H，s)，6.85(1H，d，J＝8)，7.07(1H，d，J＝8)。

步骤2：1-苄氧基-4-氯-2-氟-5-甲基-苯

向4-氯-2-氟-5-甲基-苯酚(3.25g)在CH₃CN(50mL)中的搅拌溶液中加入Cs₂CO₃(13.19g，CAS：534-17-8)和苄基溴(2.66mL，CAS：100-39-0)并将反应混合物回流2小时。将反应混合物通过硅藻土床层过滤并将滤液蒸发。化合物通过柱色谱(10％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体(3.94g，78％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：2.27(3H，s)，5.09(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8)，7.09(1H，d，J＝12)，7.30-7.42(5H，m)。

步骤3：2-(2-苄氧基-5-氯-4-甲基-苯基)-2-甲基-丙腈

在密封管中向1-苄氧基-4-氯-2-氟-5-甲基-苯(1.0g)在无水甲苯(10mL)中的搅拌溶液中加入异丁腈(1.43mL，CAS：78-82-0)和KHMDS(6mL，CAS：40949-94-8，在甲苯中1M溶液)并将反应混合物在60℃搅拌12小时。将反应混合物倒入H₂O(20mL)中并用EtOAc(2x30mL)萃取。合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发。化合物通过硅胶上的急骤色谱(3-20％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为褐色固体(167mg，14％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.74(6H，s)，2.32(3H，s)，5.15(2H，s)，6.85(1H，s)，7.28(1H，s)，7.31-7.51(5H，m)。

步骤4：2-(5-氯-2-羟基-4-甲基-苯基)-2-甲基-丙腈

在-78℃向2-(2-苄氧基-5-氯-4-甲基-苯基)-2-甲基-丙腈(420mg)在干燥DCM(20mL)中的搅拌溶液中加入BCl₃(2.8mL，在DCM中的1M溶液，CAS：10294-34-5)并将反应混合物在25℃搅拌4小时。反应混合物用饱和Na₂CO₃水溶液猝灭并用DCM(2x20mL)萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。剩余物通过硅胶上的急骤色谱(0-10％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为褐色固体(50mg，一些杂质)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.76(6H，s)，2.28(3H，s)，6.57(1H，s)，7.29(1H，s)。

中间体C1-A：

3-氯-6-[(4-氯-2-异丙基-5-甲基-苯氧基)甲基]哒嗪

向3-氯-6-氯甲基-哒嗪(81mg，CAS：120276-59-7)在丙酮(5mL)中的溶液中加入4-氯-2-异丙基-5-甲基-苯酚(92mg，CAS：89-68-9)和K₂CO₃(104mg)并将反应混合物在回流下加热16小时。将反应混合物倒入H₂O(50mL)和EtOAc(75mL)并分离各个层。有机层用H₂O(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.072g，46％)。MS(ESI)：m/z＝311.07[M]⁺。

中间体C2-A：

3-氯-6-(4-氯-2-环丙基-5-甲基-苯氧基甲基)-哒嗪

向3-氯-6-氯甲基-哒嗪(200mg，CAS：120276-59-7)在CH₃CN(10mL)中的溶液中加入4-氯-2-环丙基-5-甲基-苯酚(82mg，中间体A19)、K₂CO₃(109mg，CAS：584-08-7)和四丁基碘化铵(16mg，CAS：311-28-4)并将反应混合物加热至回流达16小时。将溶剂在减压下蒸发并且产物通过硅胶上的急骤色谱(30-40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(48mg，35％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.61-0.65(2H，m)，0.90-0.95(2H，m)，2.07-2.09(1H，m)，2.28(3H，s)，5.41(2H，s)，6.73(1H，s)，6.83(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8)，7.74(1H，d，J＝8)。

类似于中间体C2-A，由商购的3-氯-6-氯甲基-哒嗪(CAS：120276-59-7)和如下表中指示的合适苯酚结构单元，制备以下中间体：

类似于中间体C2-A由商购的3-氯-6-氯甲基-哒嗪(CAS：120276-59-7)和如下表中所示的合适苯酚结构单元，制备以下C类型的中间体：

中间体D

中间体D9：

2-叔丁基-5-甲基-4-甲基磺酰基-苯酚

步骤1：4-溴-2-叔丁基-5-甲基-苯酚

向2-叔丁基-5-甲基苯酚(1.0g，CAS：88-60-8)的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.19g)并将反应混合物搅拌15h。然后将反应混合物倒到饱和NH₄Cl溶液上并用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩。剩余物通过色谱(硅胶，20g，在庚烷中的EtOAc的梯度)纯化，得到标题化合物(1.4g，93％)，为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝244.2[M+H]⁺。

步骤2：1-苄氧基-4-溴-2-叔丁基-5-甲基-苯

向4-溴-2-叔丁基-5-甲基-苯酚(1.4g，在DMF(15mL)中的溶液中缓慢加入NaH(302mg，在矿物油中的55％)并将反应混合物在室温搅拌30分钟。然后，加入苄基氯(765mg，696μL)并将反应混合物搅拌2h。将反应混合物倒到饱和NH₄Cl溶液上并用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩，得到标题化合物(1.9g，97％)，为白色粉末，其在未经进一步表征下用于下一反应步骤。

步骤3：1-苄氧基-2-叔丁基-5-甲基-4-甲基磺酰基-苯

向1-苄氧基-4-溴-2-叔丁基-5-甲基-苯(1.9g)、L-脯氨酸(525mg)和碘化铜(I)(869mg)在DMF(10mL)中的混合物中，加入氢氧化钠(182mg)和甲亚磺酸钠(1.16g)并将反应混合物在密封管中加热至135℃达15h。将反应混合物倒到饱和NH₄Cl溶液上并用EtOAc萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩。剩余物通过色谱(硅胶，20g，在庚烷中的0％至50％EtOAc)纯化，获得标题化合物(1.33g，69％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝331.13[M-H]^-。

步骤4：2-叔丁基-5-甲基-4-甲基磺酰基-苯酚

在氩气氛下向1-苄氧基-2-叔丁基-5-甲基-4-甲基磺酰基-苯(1.2g)在MeOH(100mL)和EtOAc(100mL)的混合物中的溶液中加入Pd(C)(10％，在炭上，200mg)。然后将反应容器抽真空并用氢气吹扫并将反应混合物搅拌18h。将反应混合物通过淡水硅藻土(dicalite)过滤并将滤液在真空浓缩，得到标题化合物(865mg，99％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝241.09[M-H]^-。

中间体D26-B：

3-溴甲基-1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶

步骤1：4-肼基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酸乙酯

在0℃向水合肼(6.28mL)在乙醇(100mL)中的溶液中逐滴加入4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酸乙酯(10g，CAS：5909-24-0)在乙醇(250mL)中的溶液并将反应混合物在25℃搅拌1h。将所有挥发物在减压下除去，得到标题化合物(12.0g)，为灰白色固体，将其在未经另外的纯化下用于下一反应步骤。MS(ESI)：m/z＝229.5[M+H]⁺。

步骤2：6-甲硫基-1，2-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮

将4-肼基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酸乙酯(12.0g)在10％KOH水溶液(300mL)中的溶液回流15min。然后将反应混合物冷却至0℃并用25％AcOH水溶液酸化。将所得的沉淀滤除，在减压下干燥并与甲苯共蒸发，得到标题化合物(6.3g，66％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝183.2[M+H]⁺。

步骤3：3-溴-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶

将6-甲硫基-1，2-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮(4.5g)和POBr₃(21.21g)的混合物在密封管中加热至170℃达8h。将反应混合物冷却至25℃，用水稀释并用25％氨水溶液碱化，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发，得到标题化合物(2.41g，40％)，为浅褐色固体。MS(ESI)：m/z＝245.1[M+H]⁺。

步骤4：3-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲硫基-1I-吡唑并[3，4-d]嘧啶

在25℃向3-溴-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(3.6g)在无水DMF(100mL)中的溶液中加入Cs₂CO₃(7.16g)并将反应混合物在25℃搅拌15min。然后，在25℃逐滴加入1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(2.39mL)并将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物过滤并将滤液用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。将剩余物通过硅胶上的柱色谱(在己烷中的3-6％EtOAc)纯化，得到标题化合物(4g，75％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝367.1[M+H]⁺。

步骤5：1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-甲酸甲酯

在25℃向3-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(2.0g)在无水DMF(30mL)和MeOH(25mL)的混合物中的溶液中，加入Pd(OAc)₂(98mg)、DPPP(135mg)，接着加入Et₃N(2.34mL)。将反应混合物在70PSI和在70℃在一氧化碳气氛下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤并将溶剂在减压下蒸发。将剩余物通过硅胶上的柱色谱(在己烷中的15-20％EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.38g，73％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝345.3[M+H]⁺。

步骤6：[1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲硫基-4，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3- 基]-甲醇

将NaBH₄(2.64g)和CaCl₂(3.87g)在THF(90mL)和EtOH(90mL)的混合物中的悬浮液冷却至0℃并逐滴加入-(4-甲氧基-苄基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-甲酸甲酯(3.0g)在无水THF(60mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌2h，然后通过在0℃缓慢加入水猝灭，接着用EtOAc稀释。将有机层分离并且水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(2.67g，97％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝319.2[M+H]⁺。

步骤7：[1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-甲醇

将[1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲硫基-4，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-甲醇(2.67g)和氯醌(2.064g)在无水甲苯(100mL)中的悬浮液回流2h。将反应混合物冷却至25℃并加入EtOAc和水。将有机层分离，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发。将所得的剩余物通过在硅胶上的柱色谱(在己烷中的50-70％EtOAc)纯化，得到标题化合物(2.2g，83％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝317.0[M+H]⁺。

步骤8：3-溴甲基-1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶

在25℃向[1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-甲醇(1.5g)在无水乙腈(100mL)中的溶液中逐滴加入PBr₃(0.586mL)并将反应混合物在25℃搅拌2h。混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。将所得的剩余物通过在硅胶上的柱色谱(在己烷中的10-14％EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.26g，70％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝381.0[M+H]⁺。

中间体D3-A：

3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯

将2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯酚(61.0mg，CAS：30894-16-7)、3-(溴甲基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(95.8mg，CAS：174180-76-8，根据WO200876223A1制备)和碳酸钾(106mg)在丙酮(2.5mL)中的悬浮液加热至50℃达3h。将丙酮在真空除去并将剩余物用饱和NH₄Cl溶液稀释。混合物用EtOAc萃取并且合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。剩余物通过色谱(20g硅胶；庚烷/EtOAc 90∶10-75∶25)纯化，获得标题化合物，为白色固体(89mg，67％)。MS(ESI)：m/z＝428.4[M-H]^-。

类似于中间体D3-A，由合适的结构单元合成以下中间体：

中间体D43：

2-氯-5-[2-氟-5-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-4-羟基-苯甲腈

步骤1：2-氯-5-[2-氟-5-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-4-(甲氧基甲氧基)苯甲腈

类似于中间体B31、步骤3，由5-溴-2-氯-4-甲氧基甲氧基-苯甲腈(中间体B31、步骤2)(80mg)和(2-氟-5-(吡咯烷-1-羰基)苯基)硼酸(82.3mg，CAS：874289-42-6)制备标题化合物并作为白色泡沫获得(60mg，52％)。MS(ESI)：m/z＝389.2[M+H]⁺。

步骤2：2-氯-5-[2-氟-5-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-4-羟基-苯甲腈

在室温在2分钟的时间内，向4-氯-2′-氟-6-(甲氧基甲氧基)-5′-(吡咯烷-1-羰基)-[1，1′-联苯基]-3-甲腈(50mg)在二烷(3mL)中的悬浮液中，逐滴加入在二烷(257μL)中的4M HCl。所得的溶液在室温搅拌2h。然后再次，加入在二烷(129μL)中的4M HCl并继续搅拌5h。将反应混合物蒸发至干并且剩余物通过从DCM和庚烷重结晶进行纯化，得到标题化合物(40mg，88％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝386.2[M+CH₃CN+H]⁺。

中间体D44-B：

3-(氯甲基)-1-三苯甲基吡唑并[3，4-c]吡啶

步骤1：1-三苯甲基吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯

在20mL圆底烧瓶中，将1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(CAS：1053656-33-9，500mg)与DMF(3mL)混合。加入三乙胺(397mg)，得到浅褐色溶液。将混合物在0℃冷却，然后缓慢加入[氯(二苯基)甲基]-苯(802mg)。将反应混合物搅拌4h。将反应混合物倒入20mL乙酸乙酯中并将有机溶液用H₂O(2x10mL)洗涤。将水洗物用乙酸乙酯再萃取。将有机层合并用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩。残留的DMF通过加入甲苯接着在真空蒸发除去。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，20g，在庚烷中的0％至60％乙酸乙酯的梯度)纯化，得到标题化合物，为无色泡沫(700mg)。MS(m/z)：434.18[M+H]⁺。

步骤2：(1-三苯甲基吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基)甲醇

在20mL圆底烧瓶中，将1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(700mg)与CH₂Cl₂(3mL)混合接着冷却至-78℃。缓慢地加入二异丁基氢化铝溶液(在CH₂CL₂中的1M，3.2mL)并允许混合物在-78℃搅拌2h。将反应混合物倒入20mL乙酸乙酯和Rochelle盐溶液(10mL)中并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将有机层合并，用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩，得到白色泡沫(500mg)，其在未经进一步纯化下使用。MS(m/z)：392.17[M+H]⁺。

步骤3：3-(氯甲基)-1-三苯甲基吡唑并[3，4-c]吡啶

在20mL圆底烧瓶中，将(1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基)甲醇(55mg)与CH₂Cl₂(3mL)混合并将混合物冷却至0℃。然后逐滴加入亚硫酰二氯(20.4μL)。将冰浴移除并允许反应在室温搅拌1h。混合物用碳酸氢钠水溶液猝灭并将有机层分离，用盐水洗涤并用Na₂SO₄干燥。将溶液在真空浓缩，提供标题化合物，为无色泡沫(53mg)。MS(m/z)：410.14[M+H]⁺。

中间体D54-B

3-(氯甲基)-1-三苯甲基吡唑并[4，3-c]吡啶

步骤1：1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯

在氩气氛下，将亚硫酰二氯(241mg，147μl)加入至1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酸(300mg，CAS：932702-11-9)在乙醇(20mL)中的溶液。然后将混合物加热至回流并允许搅拌2小时。将混合物冷却至室温并用饱和Na₂CO₃溶液猝灭。水层用乙酸乙酯萃取两次(80mL)。有机层用盐水洗涤一次，用Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发并在高真空干燥，提供标题化合物，为浅黄色粉末(228mg，62％)。MS(m/z)：192.1[M+H]⁺。

步骤2-4：3-(氯甲基)-1-三苯甲基吡唑并[4，3-c]吡啶

完全类似于中间体D44-B、步骤1-3，由1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(以上步骤1中获得)首先通过三苯甲基化，然后还原为羟甲基衍生物，并最后氯化，获得此物料，为固体。MS(m/z)：410.2[M+H]⁺。

中间体F

中间体F1：

3-(溴甲基)吡唑-1-甲酸叔丁酯

步骤1：3-甲基吡唑-1-甲酸叔丁酯

在0℃向3-甲基-1H-吡唑(500mg)在乙腈(10mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(1.59g，1.7mL)和DMAP(74.4mg)。使混合物温热至室温并搅拌2h。然后，加入EtOAc并将混合物用0.1N HCl、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。粗产物(含有～15％的5-甲基吡唑-1-甲酸叔丁酯)在未经进一步纯化下用于下一反应步骤。

步骤2：3-(溴甲基)吡唑-1-甲酸叔丁酯

将3-甲基吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.24g)、NBS(1.7g)和过氧化苯甲酰(308mg)在CCl₄(50mL)中的混合物加热至回流达4h。然后将混合物冷却至0℃，过滤并蒸发。剩余物通过柱色谱(100g SiO₂，正庚烷/EtOAc 100/0至90/10)纯化，提供标题化合物(481mg，27％)，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝161.0[M-CO₂tBu+H]⁺。

中间体F3：

5-(羟基甲基)-2-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-甲酸甲酯

步骤1：1-四氢吡喃-2-基吡唑-3，5-二甲酸二甲酯

将TFA(74.0mg，50μL)加入至1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲酯(1.546g，CAS：4077-76-3)在甲苯(15mL)中的悬浮液并将混合物加热至80℃。然后，加入3，4-二氢-2H-吡喃(828mg，900μL)并将反应混合物回流过夜。将混合物冷却至室温并将溶剂蒸发。将剩余物溶解于水并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。剩余物通过色谱(50g硅胶；庚烷/EtOAc 100/0至50/50)纯化，获得标题化合物(1.95g，87％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝185.1[M-THP+H]⁺。

步骤2：5-(羟基甲基)-2-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-甲酸甲酯

在-78℃向1-四氢吡喃-2-基吡唑-3，5-二甲酸二甲酯(1.95g)在THF(40mL)和二乙醚(80mL)的混合物中的溶液中逐滴加入DIBAL-H在甲苯(16.0mL)中的1M溶液并将混合物在-78℃搅拌3h。然后，加入更多的在甲苯(8mL)中的DIBAL-H 1M并将混合物搅拌另一个小时。将混合物温热至0℃并逐滴加入(15mL)。将白色悬浮液蒸发并将剩下的白色滤饼悬浮在MeOH(120mL)中，用CO₂(g)冲洗10分钟，然后回流5.5h。将混合物过滤并将滤液浓缩。剩下的物料通过色谱(50g硅胶，庚烷/EtOAc 100/0至1/2)纯化，获得标题化合物(810mg，47％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝157.0[M-THP+H]⁺。

实施例A：其中R_A≠芳基的三唑酮类

实施例A1：

3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮

在室温在氩气氛下，将2-(叔丁基)-4-氯-5-甲基苯酚(CAS：30894-16-7，250mg)、3-(氯甲基)-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(CAS：1338226-21-3；279mg)、碳酸钾(348mg)和碘化钾(20.9mg)在丙酮(10.0mL)中混合。然后将混合物加热至回流达3小时，然后在室温保持另外的16小时。TLC显示此时无残留的起始物料。然后将反应混合物倒入冰/水中并将水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤一次，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将粗制物料通过硅胶上的急骤色谱纯化，利用在庚烷中的0％至70％乙酸乙酯作为洗脱剂，提供标题化合物，为无色固体(60mg)。MS(m/z)：310.2[MH]⁺。

类似于实施例A1，由合适的结构单元/中间体和已知的3-(氯甲基)-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮合成以下实施例：

实施例A26

5-叔丁基-2-甲基-4-[(5-氧代-4-丙烷-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈

步骤1：3-(苄氧基甲基)-4-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮

向N-异丙基肼甲酰胺盐酸盐(CAS：35578-82-6，1.0g)在THF(12.5mL)中的溶液中加入2-(苄氧基)乙酰氯(1.2g)并将混合物冷却至0℃。然后在3分钟内向混合物中逐滴加入5M氢氧化钠水溶液(2.67mL)并将反应混合物在室温剧烈搅拌2.5小时。然后将THF通过在真空蒸发除去。剩下的褐色、粘性悬浮液用2M氢氧化钠水溶液(6.51mL)处理并加热至95℃(油浴温度)达16小时。在冷却之后，使用25％HCl水溶液将浑浊溶液调节至pH 4。加入乙酸乙酯并分离各个层。水层用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。有机层通过利用在乙酸乙酯中的正庚烷的梯度(100/0至0/100)的硅胶柱色谱纯化，提供标题化合物(0.705g)。MS(m/z)：248.14[M+H]⁺

步骤2：3-(羟基甲基)-4-丙烷-2-基-1H-1，2，4-三唑-5-酮

在氩气下向3-(苄氧基甲基)-4-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(0.70g)在乙醇(12mL)中的溶液中加入炭载氢氧化钯(20％，298mg)并将反应混合物在氢气氛下在室温和0.5巴过压搅拌超过18小时。然后将反应混合物过滤并将固体用乙醇(10mL)洗涤。将滤液蒸发，提供标题化合物，为无色固体(0.391g)。MS(m/z)：157.0[M]⁺。

步骤3：3-(氯甲基)-4-丙烷-2-基-1H-1，2，4-三唑-5-酮

向3-(羟基甲基)-4-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(0.30g)在乙腈(6mL)中的悬浮液中加入亚硫酰二氯(261mg)并且悬浮液快速地转变为溶液。将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物蒸发并将剩余物用甲苯处理两次并再次蒸发以除去剩下的亚硫酰二氯。将剩余物，灰白色固体，在超声浴中用正庚烷研磨。然后将悬浮液过滤，用正庚烷洗涤并将固体在真空干燥，提供标题化合物(0.37g)，为无色固体。MS(m/z)：175.0[M]⁺。

步骤4：5-叔丁基-2-甲基-4-[(5-氧代-4-丙烷-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈

似于实施例1，由3-(氯甲基)-4-丙烷-2-基-1H-1，2，4-三唑-5-酮和5-叔丁基-4-羟基-2-甲基苯甲腈(中间体A16)获得此物料类，以提供标题化合物，为浅褐色固体。MS(m/z)：329.20[M+H]⁺。

实施例A27：

4-甲基-3-[(5-甲基-2-丙烷-2-基苯氧基)甲基]-1H-1，2，4-三唑-5-酮

步骤1：4-甲基-3-[(5-甲基-2-丙烷-2-基苯氧基)甲基]-5-甲基磺酰基-1，2，4-三唑

向2-异丙基-5-甲基苯酚(300mg，CAS：89-83-8)在丙酮(20mL)中的溶液中加入K₂CO₃(387mg)和3-(碘甲基)-4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑(783mg，CAS：1068603-49-5，根据WO2008119662制得)。将反应混合物在60℃搅拌过夜，然后用(150mL)和EtOAc(150mL)萃取。有机层用水(150mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。粗制物料通过柱色谱(在DCM中的不超过50％EtOAc的梯度)纯化，提供标题化合物，为黄色胶状物(0.241g)。MS(m/z)：324.14[M+H]⁺。

步骤2：3-甲氧基-4-甲基-5-[(5-甲基-2-丙烷-2-基苯氧基)甲基]-1，2，4-三唑

向4-甲基-3-[(5-甲基-2-丙烷-2-基苯氧基)甲基]-5-甲基磺酰基-1，2，4-三唑(241mg)在甲醇(8mL)中的悬浮液中，加入在甲醇中的甲醇钠(0.6mL，5.4M)。将反应混合物在回流下在85℃加热。在2h之后，使反应停止并冷却。将混合物用EtOAc稀释(50mL)，用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，然后用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩。由此获得所需的产物，为浅黄色固体，并且在未经进一步纯化下使用(0.2g，含有一些起始物料)。MS(m/z)：276.17[M+H]⁺。

步骤3：4-甲基-3-[(5-甲基-2-丙烷-2-基苯氧基)甲基]-1H-1，2，4-三唑-5-酮

在室温向3-甲氧基-4-甲基-5-[(5-甲基-2-丙烷-2-基苯氧基)甲基]-1，2，4-三唑(113mg)在AcOH(29mL)中的溶液中加入HBr(19.5mL的48％溶液)，并将反应混合物搅拌过夜。将溶液浓缩(在50-70℃水浴温度)，然后用DCM(50mL)稀释并用2M KHCO₃溶液(30mL)洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.094g)。MS(m/z)：262.2[M+H]⁺。

类似于实施例A1、步骤1-3，由合适的结构单元/中间体合成以下实施例：

实施例A32：

3-[[2-叔丁基-4-(1H-咪唑-2-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮

向在实施例A5中获得的3-[[2-叔丁基-4-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑-2-基]苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮(45mg)在无水THF(10mL)中的在0℃溶液中，在0℃加入2N HCl水溶液(3mL)并将反应混合物在25℃搅拌8h。将溶剂在减压下蒸发并将剩余物用水稀释，使用饱和NaHCO₃水溶液碱化并用DCM(2x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发。将剩余物在硅胶上的柱色谱(在DCM中的3-5％MeOH的梯度)纯化，得到标题化合物(12mg)，为灰白色固体。MS(m/z)：328.1[M+H]⁺。

类似于实施例A32，由合适的结构单元/中间体合成以下实施例，除了溶剂THF被DCM代替并且2N HCl被三氟乙酸代替。

实施例A34

4-叔丁基-2-氯-5-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈

类似于实施例A1由中间体A34和商购的3-(氯甲基)-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(CAS：1338226-21-3)制备该物料，为无色固体。MS(m/z)：321.2[M+H]⁺。

实施例A35

5-叔丁基-2-氯-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈

向在N-甲基-吡咯烷酮(55mL)中的5-叔丁基-2-氯-4-羟基-苯甲腈(2.29g，10.9mmol)中加入NaH(568mg，14.2mmol)。将混合物在室温搅拌30min。将3-(氯甲基)-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(1.93g，13.11mmol)溶解于N-甲基-吡咯烷酮(20mL)并在30min内经由添加漏斗逐滴加入。在完成添加后，将水(160mL)缓慢添加至反应中。在搅拌直至冷却至室温之后，将反应过滤并将固体干燥，得到3.15g的标题化合物，为白色固体(90％收率)。MS(m/z)：321.5[M+H]⁺。

实施例A36

5-叔丁基-2-氟-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈

类似于实施例A35，由5-叔丁基-2-氟-4-羟基-苯甲腈(0.118g)和3-(氯甲基)-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(0.108g)制备标题化合物并作为白色固体获得(17mg，9％)。MS(m/z)：305.5[M+H]⁺。

实施例B：其中R_A＝芳基和杂芳基的三唑酮类

实施例B1：

3-[(4-氯-5-甲基-2-苯基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮

向4-氯-5-甲基-2-苯基苯酚(62.2mg，中间体B1)在丙酮(2mL)中的溶液中加入K₂CO₃(42.6mg)和3-(氯甲基)-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(35mg，CAS：1338226-21-3)。将反应混合物在回流下搅拌2小时。将反应混合物倒到10％NH₄Cl水溶液(30mL)和EtOAc(30mL)上并分离各个层。水层再次用EtOAc(30mL)萃取。有机层用盐水(30mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并在真空浓缩。有机层通过使用Flashmaster MPLC-系统在20g柱上的硅胶柱色谱纯化，用DCM∶MeOH的梯度(100/0至50/50)洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(7mg，9％)。MS(ESI)：m/z＝330.100[M+H]⁺。

类似于实施例B1，由合适的结构单元/中间体和已知的3-(氯甲基)-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮合成以下实施例：

类似于实施例B1，由合适的结构单元/中间体和已知的3-(氯甲基)-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮合成B类型的以下实施例：

实施例B22：

3-[(4-氯-5-甲基-2-吡嗪-2-基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮

步骤1：5-(4-氯-2-碘-5-甲基-苯氧基甲基)-4-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3- 酮

类似于实施例B1，由4-氯-2-碘-5-甲基-苯酚(900mg，中间体B1、步骤3)和3-(氯甲基)-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(35mg，CAS：1338226-21-3)获得标题化合物，为灰白色固体(1.07g，84％)。MS(ESI)：m/z＝380.1[M+H]⁺。

步骤2：5-[(4-氯-2-碘-5-甲基-苯氧基)甲基]-4-甲基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1，2，4-三唑-3-酮

在室温向NaH(192mg，60％，在矿物油中，CAS：7646-69-7)在无水DMF(10mL)中的浆液中，加入5-(4-氯-2-碘-5-甲基-苯氧基甲基)-4-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(1.21g)在无水DMF(20mL)中的溶液，并将所得的反应混合物在室温搅拌30min。然后，将2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.85mL，CAS：76513-69-4)逐滴加至反应混合物并将混合物在室温搅拌16小时。在0℃将混合物用H₂O猝灭并将溶剂蒸发至干，得到剩余物，将其溶解于EtOAc(30mL)。有机层用H₂O(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。产物通过急骤色谱(5-25％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为浅褐色液体(0.735g，45％)。MS(ESI)：m/z＝509.8[M+H]⁺。

步骤3：5-[(4-氯-5-甲基-2-吡嗪-2-基-苯氧基)甲基]-4-甲基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1，2，4-三唑-3-酮

将5-[(4-氯-2-碘-5-甲基-苯氧基)甲基]-4-甲基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1，2，4-三唑-3-酮(312mg)、2-(三丁基锡烷基)吡嗪(339mg，CAS：205371-27-3)在无水DMF(6mL)中的混合物用氩气吹扫30min。然后加入Pd(PPh₃)₄(14mg，CAS：14221-01-3)并将反应混合物在氩气氛下在120℃加热16小时。将反应混合物通过硅藻土床层过滤。将滤液蒸发，得到剩余物，将其溶解于EtOAc(40mL)。有机层用H₂O(40mL)和盐水(40mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。粗产物通过硅胶上的急骤色谱(15-35％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为浅黄色油状物(0.187g，66％)。MS(ESI)：m/z＝461.9[M+H]⁺。

步骤4：3-[(4-氯-5-甲基-2-吡嗪-2-基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5- 酮

向5-[(4-氯-5-甲基-2-吡嗪-2-基-苯氧基)甲基]-4-甲基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1，2，4-三唑-3-酮(210mg)在DCM(5mL)中的溶液中，加入TFA(2mL，CAS：76-05-1)并将混合物在25℃搅拌3小时。将溶剂蒸发，得到剩余物，将其溶解于EtOAc(30mL)并用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)、H₂O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。所得的粗产物通过制备型HPLC(NH₄OAc/CH₃CN)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.052g，35％)。LC-MS：(ESI)：m/z＝332.1[M+H]⁺。

实施例B23：

3-[(4-氯-5-甲基-2-嘧啶-2-基-苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮

向5-(4-氯-2-碘-5-甲基-苯氧基甲基)-4-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(150mg，实施例B22、步骤1)在二烷(5mL)中的溶液中加入2-三丁基锡烷基-嘧啶(364mg，CAS：153435-63-3)和Pd(PPh₃)₄(13mg，CAS：14221-01-3)，并将反应混合物在100℃加热16小时。将溶剂蒸发并将所得的粗产物通过制备型HPLC(NH₄OAc/CH₃CN)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.020g，15％)。MS(ESI)：m/z＝332.3[M+H]⁺。

实施例B24：

3-[[4-氯-5-甲基-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮

步骤1：3-(4-氯-2-碘-5-甲基-苯氧基甲基)-5-甲烷磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4] 三唑

类似于实施例B1，由4-氯-2-碘-5-甲基-苯酚(0.1g，中间体B1、步骤3)和3-(碘甲基)-4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑(118mg，如在US2008249151中所述的制备)获得标题化合物，为无色固体(0.145g；88％)。MS(ESI)：m/z＝441.95[M+H]⁺。

步骤2：3-[[4-氯-5-甲基-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4- 甲基-5-甲基磺酰基-1，2，4-三唑

类似于中间体B1、步骤4，由3-(4-氯-2-碘-5-甲基-苯氧基甲基)-5-甲烷磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑(0.066g)和1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(0.049g，CAS：1025719-23-6)获得标题化合物，为浅褐色胶状物(0.038g；55％)。MS(ESI)：m/z＝464.08[M+H]⁺。

步骤3：3-[[4-氯-5-甲基-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-5- 甲氧基-4-甲基-1，2，4-三唑

向3-[[4-氯-5-甲基-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4-甲基-5-甲基磺酰基-1，2，4-三唑(0.084g)在MeOH(1mL)中的溶液中，加入在MeOH(134μL，CAS：124-41-4)中的5.4M甲醇钠溶液，并将该溶液在回流下加热15分钟。将反应混合物倒到饱和NH₄Cl水溶液和EtOAc上并分离各个层。水层用EtOAc萃取两次。有机层用MgSO₄干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。化合物通过使用MPLC在5g柱上的硅胶色谱纯化，用DCM∶MeOH梯度(100/0至90/10)洗脱，得到标题化合物，为无色固体(0.054g；72％)。MS(ESI)：m/z＝416.11[M+H]⁺。

步骤4：3-[[4-氯-5-甲基-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4- 甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮

向3-[[4-氯-5-甲基-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-5-甲氧基-4-甲基-1，2，4-三唑(0.05g)在AcOH(826μL)中的溶液中，加入在H₂O(261μL)中的HBr48％，并将清澈、无色溶液在回流下搅拌15分钟。然后，将反应混合物蒸发。将剩余物放入饱和NaHCO₃水溶液和EtOAc中并分离各个层。水层用EtOAc萃取两次。有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发。有机层通过使用MPLC(ISCO)系统在5g柱上的硅胶柱色谱纯化，用正庚烷∶EtOAc的梯度(100/0至0/100)洗脱，得到标题化合物，为无色胶状物(0.036g；75％)。MS(ESI)：m/z＝402.10[M+H]⁺。

实施例B27：

3-[[4-氯-5-甲基-2-(3-甲基咪唑-4-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮

步骤1：5-[4-氯-5-甲基-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯氧基甲基]-4-甲基-2-(2- 三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮

将5-(4-氯-2-碘-5-甲基-苯氧基甲基)-4-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(220mg，实施例22、步骤2)、1-甲基-1H-咪唑-5-硼酸频哪醇酯(180mg，CAS：942070-72-6)、磷酸三钾(183mg，CAS：7778-53-2)、三环己基膦(2mg，CAS：2622-14-2)在二烷(4mL)和H₂O(20mL)中的混合物用氩气吹扫20min。然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4mg，CAS：52409-22-0)，并将混合物在120℃在微波炉中加热1小时。将混合物通过硅藻土床层过滤。将滤液蒸发，得到剩余物，将其溶解于EtOAc(30mL)并用H₂O(40mL)和盐水(40mL)洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。所得的粗制物料通过硅胶上的急骤色谱(1-5％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物，为褐色液体(180mg，90％)。MS(ESI)：m/z＝464.4[M+H]⁺。

步骤2：3-[[4-氯-5-甲基-2-(3-甲基咪唑-4-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2， 4-三唑-5-酮

类似于中间体B22、步骤4，由5-[4-氯-5-甲基-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯氧基甲基]-4-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(0.160g)获得标题化合物，为灰白色固体(28mg，24％)。MS(ESI)：m/z＝334.0[M+H]⁺。

实施例B28：

3-[[4-氯-2-(1H-咪唑-5-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮

步骤1：5-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑

在0℃向4-碘-1H-咪唑(2.05g，CAS：71759-89-2)和三苯甲基氯(4.4g，CAS：76-83-5)在DMF(35mL)中的溶液中，加入三乙胺(3.04mL，CAS：121-44-8)。将反应混合物缓慢地温热至室温并搅拌48小时。然后将反应混合物倒入H₂O(150mL)中。将固体过滤，用H₂O(60mL)洗涤并在减压下干燥。所得的粗制物料通过使用硅胶(EtOAc)的急骤色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体(4.3g，93％)。Rf＝0.50(10％EtOAc/己烷)。

步骤2：5-三丁基锡烷基-1-三苯甲基-1H-咪唑

向5-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(2.02g)在DCM(50mL)中的溶液中加入乙基溴化镁(1.8mL，在二乙醚中的3M，CAS：925-90-6)。将反应在氩气氛下在室温搅拌1小时。将三氯化三丁基锡(1.5mL，CAS：1461-22-9)加入至反应混合物中并且将所得的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用DCM(100mL)洗涤并连续用饱和NH₄Cl水溶液(100mL)、H₂O(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物，为白色固体(2.7g，97％)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。Rf＝0.60(10％EtOAc/己烷)。

步骤3：5-[4-氯-5-甲基-2-(3-三苯甲基-3H-咪唑-4-基)-苯氧基甲基]-4-甲基- 2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮

类似于实施例23，由5-(4-氯-2-碘-5-甲基-苯氧基甲基)-4-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(实施例22、步骤1)和5-三丁基锡烷基-1-三苯甲基-1H-咪唑获得标题化合物，为黄色固体。MS(EI)：m/z＝562.3[M+H]⁺。

步骤4：3-[[4-氯-2-(1H-咪唑-5-基)-5-甲基苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮

在25℃向5-[4-氯-5-甲基-2-(3-三苯甲基-3H-咪唑-4-基)-苯氧基甲基]-4-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(80mg)在DCM(5mL)中的溶液中加入HCl(0.5mL，在二烷的4N，CAS：7647-01-0)并且将所得的混合物搅拌4小时。将反应混合物蒸发并将所得的物料通过使用硅胶(10％MeOH/DCM)的急骤色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体(12mg，26％)。MS(ESI)：m/z＝320.2[M+H]⁺。

实施例B29：

3-[[4-氯-5-甲基-2-(1，3-唑-2-基)苯氧基]甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮

类似于实施例B23，由5-(4-氯-2-碘-5-甲基-苯氧基甲基)-4-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(150mg，实施例B22、步骤1)和2-三丁基锡烷基唑(207mg，CAS：145214-05-7)制备标题化合物。该化合物作为白色固体获得(9mg，7％)。MS(ESI)：m/z＝320.9[M+H]⁺。

实施例B34：

2-氯-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]-5-[3-(1H-吡唑-3-基)苯基]苯甲腈

步骤1：3′-乙酰基-4-氯-6-羟基-联苯基-3-甲腈和3′-乙酰基-4-氯-6-甲氧基甲氧基-联苯基-3-甲腈

类似于中间体B31、步骤3，由5-溴-2-氯-4-甲氧基甲氧基-苯甲腈(中间体B31、步骤2)(1.0g)和3-乙酰基-苯基硼酸(886mg，CAS：204841-19-0)制备标题化合物。注意，在这种情况下，MOM-保护的苯酚用作起始物料。

这些条件提供MOM保护的苯酚3′-乙酰基-4-氯-6-甲氧基甲氧基-联苯基-3-甲腈(270mg，24％，¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)：2.63(s，3H)，3.36(s，3H)，5.37(s，2H)，7.55(s，1H)，7.62(t，1H，J＝7.6)，7.80(d，1H，J＝7.6)，7.98(d，1H，J＝7.6)，8.03(s，1H)，8.10(s，1H))，以及游离的苯酚3′-乙酰基-4-氯-6-羟基-联苯基-3-甲腈(190mg，19％)：¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)：2.63(s，3H)，7.19(s，1H)，7.53-7.63(m，～1H)，7.83(d，1H，J＝8)；7.95(d，1H，J＝7.8)，7.97(s，1H)，8.11(s，1H)，11.48(s，1H)。

注意，取决于反应条件，MOM基团在此反应中可以部分地失去以得到游离的苯酚3′-乙酰基-4-氯-6-羟基-联苯基-3-甲腈。此物料可以经过以下的步骤2从而再次引入该MOM基团。来自步骤1的MOM保护的物料可以直接在步骤3中使用。

步骤2：3′-乙酰基-4-氯-6-甲氧基甲氧基-联苯基-3-甲腈

类似于中间体B31、步骤2，由3′-乙酰基-4-氯-6-羟基-联苯基-3-甲腈(250mg)通过与NaH(44mg，在矿物油中的60％)和MOM-Cl(0.14mL)反应制备标题化合物，并且该标题化合物作为灰白色固体获得(183mg，63％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-D₆)：2.63(s，3H)，3.36(s，3H)，5.37(s，2H)，7.55(s，1H)，7.62(t，1H，J＝7.6)，7.80(d，1H，J＝7.6)，7.98(d，1H，J＝7.6)，8.04(s，1H)，8.10(s，1H)。

步骤3：4-氯-3′-((E)-3-二甲基氨基-丙烯酰基)-6-甲氧基甲氧基-联苯基-3-甲腈

将3′-乙酰基-4-氯-6-甲氧基甲氧基-联苯基-3-甲腈(180mg)在DMF-DMA(2.5mL)中的溶液加热至80℃达16h。将反应混合物冷却至25℃并将所有挥发物在减压下蒸发。剩下的剩余物通过硅胶上的柱色谱(80-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(140mg，66％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝370.9[M+H]⁺。

步骤4：3′-(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-4-氯-6-甲氧基甲氧基-联苯基-3-甲腈

在0℃向4-氯-3′-((E)-3-二甲基氨基-丙烯酰基)-6-甲氧基甲氧基-联苯基-3-甲腈(140mg)在EtOH(20mL)中的溶液中加入叔丁基-肼(70.37mg，CAS：7400-27-3)。将反应混合物加热至回流达12h。然后将混合物冷却至25℃并将所有挥发物在减压下除去。将剩余物通过硅胶上的柱色谱(10-15％EtOAc/己烷)纯化，获得标题化合物(110mg，73％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝396.0[M+H]⁺。

步骤5：3′-(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-4-氯-6-羟基-联苯基-3-甲腈

在0℃向3′-(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-4-氯-6-甲氧基甲氧基-联苯基-3-甲腈(110mg)在无水DCM(10mL)中的溶液中加入在二烷(1mL)中的HCl，并将反应混合物在25℃搅拌32h。混合物用DCM(30mL)稀释并用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。将剩余物通过硅胶上的柱色谱(1-2％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(45mg，46％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝352.2[M+H]⁺。

步骤6：3′-(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-4-氯-6-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H- [1，2，4]三唑-3-基甲氧基)-联苯基-3-甲腈

类似于实施例B1，由3′-(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-4-氯-6-羟基-联苯基-3-甲腈(80mg)和3-(氯甲基)-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(34mg)获得标题化合物，为灰白色固体(45mg，43％)。MS(ESI)：m/z＝463.0[M+H]⁺。

步骤7：2-氯-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]-5-[3-(1H-吡唑-3-基)苯基]苯甲腈

将3′-(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-4-氯-6-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)-联苯基-3-甲腈(45mg)在甲酸(4mL)中的溶液加热至85℃达6h。然后，除去所有的挥发物并将剩余物用DCM(20mL)稀释，并用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。所得的物料通过硅胶上的柱色谱(2-3％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(15mg，37％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝407.2[M+H]⁺。

实施例B43：

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲酸

在室温将3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲酸甲酯(36.0mg，实施例B42)悬浮在THF(1.5mL)中。逐滴加入MeOH直至全部溶解。然后，逐滴加入氢氧化锂一水合物(11.7mg)在水(280μL)中的溶液。少量的白色固体沉淀。再次，逐滴加入MeOH直至全部处于溶液。然后将无色溶液在室温搅拌过夜。除去挥发物，并将剩下的剩余物溶解于水。通过添加1N HCl将pH调节至2。将沉淀滤除，用少量水洗涤并干燥，获得标题化合物，为白色固体(31mg，89％)。MS(ESI)：m/z＝374.1[M+H]⁺。

类似于实施例B43，合成以下实施例：

实施例B45：

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺

将3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]苯甲酸(23.0mg，实施例B43)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)。然后，在室温加入HATU(35.1mg)和Hunig′s碱(19.9mg，26.9μL)，接着加入2-(甲基氨基)乙醇(6.47mg)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液。将浅黄色溶液在室温搅拌2h。反应混合物用饱和NH₄Cl溶液稀释并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。剩余物通过HPLC(Gemini NX柱，乙腈/水(含有0.05％甲酸)85：15)纯化，获得标题化合物，为白色固体(10mg，38％)。MS(ESI)：m/z＝431.2[M+H]⁺。

实施例B51：

3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺

类似于实施例B47，由3-[5-氯-4-甲基-2-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯基]-4-甲基苯甲酸(23mg，实施例B50)和二甲基胺盐酸盐(6.77mg)获得标题化合物，为白色固体(14mg，57％)。MS(ESI)：m/z＝415.2[M+H]⁺。

实施例C：具有哒嗪酮头基的化合物

实施例C1：

3-[(4-氯-5-甲基-2-丙烷-2-基苯氧基)甲基]-1H-哒嗪-6-酮

向3-氯-6-[(4-氯-2-异丙基-5-甲基-苯氧基)甲基]哒嗪(60mg，中间体C1-A)在EtOH(3mL)中的溶液中，加入3M NaOH水溶液(0.642mL)，并将反应混合物在回流下加热16小时。将反应混合物倒入H₂O和EtOAc中并分离各个层。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空浓缩。将物料通过硅胶上的急骤色谱(0-3％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(0.005g，9％)。MS(ESI)：m/z＝293.11[M]⁺。

实施例C2：

3-[(4-氯-2-环丙基-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-哒嗪-6-酮

将3-氯-6-(4-氯-2-环丙基-5-甲基-苯氧基甲基)-哒嗪(45mg，中间体C2-A)的溶液在冰乙酸(5mL)中在120℃回流16小时。然后，将溶剂在减压下除去。将剩余物溶解于DCM并将有机部分用NaHCO₃的饱和溶液和盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。产物通过制备型HPLC(NH₄OAc/CH₃CN)纯化，得到标题产物，为白色固体(30mg，71％)。MS：(ESI)：m/z＝291.4[M+H]⁺。

类似于实施例C2，由合适的结构单元/中间体，合成以下实施例：

类似于实施例C2，由合适的结构单元/中间体合成C类型的以下实施例：

实施例D：涉及具有吲唑、氮杂-吲唑和类似物的头基的化合物

实施例D2：

3-[(4-氯-5-甲基-2-丙烷-2-基苯氧基)甲基]-1H-吲唑

向4-氯-2-异丙基-5-甲基苯酚(0.15g，CAS：89-68-9)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入氢化钠(42.5mg，在矿物油中的55-60％)并将混合物在室温搅拌15分钟。然后逐滴加入3-(溴甲基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(253mg CAS：174180-42-8)在DMF(2.5mL)中的悬浮液。在室温搅拌2.5小时之后，将反应混合物倒到饱和NH₄Cl水溶液和乙酸乙酯的混合物上并分离各个层。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水洗涤一次并用盐水洗涤一次，用MgSO₄干燥，过滤，并蒸发。有机层通过使用MPLC系统的硅胶柱色谱(用100/0至60/40的正庚烷∶乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化。将所得的浅褐色油状物(0.157g)溶解于二氯甲烷(1.5mL)。将溶液冷却至0℃并加入三氟乙酸(1.85g，1.25mL)。在室温搅拌1.25小时之后，将反应混合物倒入饱和NaHCO₃水溶液和二氯甲烷的混合物中并分离各个层。水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤一次，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发。有机层通过使用MPLC系统的硅胶柱色谱(用100/0至60/40的正庚烷∶乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(48mg；19％)。MS(ESI)：m/z＝315.13[M+H]⁺。

实施例D3：

3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

向中间体D3-A(85.1mg)在二烷(3mL)中的溶液中加入在二烷(495μl)中的4NHCl并将溶液在室温搅拌。白色固体沉淀并将悬浮液在室温搅拌过夜。然后加入另外的二烷(495μl)中的4N HCl并在4h之后，在室温再次加入另外的在二烷(495μl)中的4N HCl，并将混合物在室温搅拌另外的2天。将白色悬浮液倒到饱和NaHCO₃溶液上并将所得的混合物用DCM萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥并蒸发。剩余物通过色谱(10g硅胶；庚烷/EtOAc90/10-70/30)纯化，得到标题化合物(54mg，83％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝330.2[M+H]⁺。

类似于实施例D3，合成以下实施例。

实施例D6：

3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-6-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

将中间体D6-A(55.1mg)在DCM(1mL)和三氟乙酸(0.4mL)的混合物中的溶液在室温搅拌1h。然后，溶液用DCM稀释并将其缓慢地加入至饱和Na₂CO₃溶液。混合物用DCM萃取并且合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发。剩下的剩余物通过色谱(5g硅胶；DCM/MeOH 98∶2)纯化，获得标题化合物(40mg，94％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝348.1[M+H]⁺。

类似于实施例D6，合成以下实施例。

实施例D7：

2-[[3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]氨基]乙醇

将中间体D6-A(99.9mg)和乙醇胺(136mg，135μL)在N-甲基-2-吡咯烷酮(1.8mL)中的溶液加热至95℃过夜。将溶液冷却至室温，用半饱和的盐水稀释并将混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。粗制物料通过色谱(20g硅胶；DCM/MeOH 100/0-95/5)纯化，获得白色固体，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物(38mg，44％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝389.2[M+H]⁺。

实施例D8：

2-[[3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]-甲基氨基]乙醇

将中间体D6-A(99.9mg)和2-(甲基氨基)乙醇(167mg，178μl)在N-甲基-2-吡咯烷酮(1.8mL)中的溶液加热至50℃达5h。将溶液冷却至室温，用半饱和盐水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。将剩余物溶解于DCM(2mL)并加入三氟乙酸(0.4mL)。将溶液在室温搅拌30min，然后倒到饱和Na₂CO₃溶液上并且混合物用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。剩余物通过柱色谱(5g硅胶；DCM/MeOH 98/2-95/5)纯化，得到标题化合物(41mg，46％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝403.2[M+H]⁺。

类似于实施例D8，合成以下实施例。

实施例D13：

2-[[3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]氧基]乙醇

步骤1：3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-6-氟-1-三苯甲基-吡唑并[3， 4-b]吡啶

将氢化钠(23.2mg，在矿物油中的55％)悬浮在DMF(1mL)中，并在0℃逐滴加入3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-6-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(148mg，实施例D6)在DMF(1mL)中的溶液。将所得的褐色悬浮液在0℃搅拌10min，然后在室温搅拌20min。然后在0℃加入三苯甲基氯(＝[氯(二苯基)甲基]苯)(125mg)在DMF(1mL)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌过夜。小心地加入水并将混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。剩余物通过色谱(20g硅胶；庚烷/EtOAc 98/2-90/10)纯化，获得标题化合物(186mg，74％)，为白色固体。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：1.29(s，9H)，2.25(s，3H)，5.34(s，2H)，6.64(dd，1H)，6.92(s，1H)，7.19(s，1H)，7.20-7.35(m，～15H)，8.10(dd，1H)。

步骤2：3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-6-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶

将氢化钠(7.68mg，在矿物油中的55％)悬浮在DMA(1mL)。然后，在0℃逐滴加入2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙醇(25.7mg，23.9μL，CAS：2162-31-4)在DMA(1.5mL)中的溶液并将所得的悬浮液在室温搅拌30min。然后，逐滴加入3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-6-氟-1-三苯甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶(83.2mg)在DMA(1.5ml)中的白色混浊溶液，并将反应混合物在室温搅拌3h。混合物小心地用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。剩余物通过急骤色谱(10g硅胶；庚烷/EtOAc 98/2-95/5)纯化，获得标题化合物(91mg，90％)，为无色油状物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：1.29(s，～9H)；1.45-1.88(m，～6H)，2.24(s，3H)，3.35-3.51(m，2H)，3.60-3.70(m，1H)，3.75-3.88(m，2H)，4.50(m，1H)，5.30(s，2H)，6.50(d，1H，J＝8.4)，6.94(s，1H)，7.18(s，1H)，7.20-7.30(m，～15H)，7.86(d，1H，J＝8.7)。

步骤3：2-[[3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶- 6-基]氧基]乙醇

向3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-6-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶(83.8mg)在DCM(1.5mL)中的溶液中逐滴加入三氟乙酸(0.4mL)并将混合物在室温搅拌30min。反应混合物用DCM稀释并小心地加入至饱和Na₂CO₃溶液。所得的混合物用DCM萃取并且合并的萃取物用饱和Na₂CO₃溶液和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并蒸发。剩余物通过色谱(10g硅胶；庚烷/EtOAc 90/10-50/50)纯化，获得标题化合物(36mg，79％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝390.2[M+H]⁺。

实施例D15：

3-[[3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]氧基]丙烷-1，2-二醇

类似于实施例D13，使用(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇代替步骤2中的2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙醇，由3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-6-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(实施例D6)制备标题化合物，并作为白色固体获得。MS(ESI)：m/z＝420.2[M+H]⁺。

实施例D17：

[3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯基]苯基]-吗啉-4-基甲酮

将中间体B10(40.1mg)、3-(溴甲基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(37.8mg，CAS：174180-76-8)和碳酸钾(41.7mg)在丙酮(1.5mL)中的悬浮液加热至50℃达5.5h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。将剩余物溶解于DCM(2mL)并加入三氟乙酸(0.2mL)，并将溶液在室温搅拌2h。反应混合物小心地通过添加饱和Na₂CO₃溶液猝灭并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。剩余物通过色谱(10g硅胶；庚烷/EtOAc 70/30-0/100)纯化，获得标题化合物(40mg，71％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝463.2[M+H]⁺。

类似于实施例D17，合成以下实施例：

实施例D26：

2-[[3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-甲基氨基]乙醇

步骤1：3-(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基甲基)-1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲硫基- 1H-吡唑并[3，4-]嘧啶

在25℃向2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯酚(851mg，CAS：30894-16-7)在无水DMF(50mL)中的溶液中，加入Cs₂CO₃(1.61g)和TBAI(122mg)，并将反应混合物在25℃搅拌15min。然后，在25℃加入3-溴甲基-1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.26g，中间体D26-B)在无水DMF(10mL)中的溶液，并将反应混合物在25℃搅拌16h。将混合物过滤并且滤液用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。将剩余物通过硅胶上的柱色谱(在己烷中的5-10％EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.41g，86％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝497.1[M+H]⁺。

步骤2：3-(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基甲基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶

将3-(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基甲基)-1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-]嘧啶(1.4g)在AcOH(30mL)中的30％HBr中的溶液加热至80℃达2h。将反应混合物冷却至25℃，用EtOAc稀释并用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。将剩余物通过硅胶上的柱色谱(在己烷中的15-50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(750mg，71％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝377.2[M+H]⁺。

步骤3：3-(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基甲基)-6-甲烷磺酰基-1H-吡唑并[3，4- d]嘧啶

在25℃向3-(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基甲基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(750mg)在无水THF(100mL)中的溶液中加入m-CPBA(1.03g)，并将反应混合物在25℃搅拌16h。混合物用EtOAc稀释并用饱和硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。将所得的剩余物通过在硅胶上的柱色谱(在己烷中的30-50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(580mg，71％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝409.3[M+H]⁺。

步骤4：2-{[3-(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6- 基]-甲基-氨基}-乙醇

向在25℃的3-(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基甲基)-6-甲烷磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(45mg)在二烷(10mL)中的溶液中，加入2-甲基氨基-乙醇(24.82mg)，接着加入Et₃N(0.03mL)并将反应混合物加热至回流达3h。将混合物冷却至25℃并将所有挥发物在减压下除去。将剩余物通过硅胶上的柱色谱(在己烷中的60-70％EtOAc)纯化，得到标题化合物(12mg，27％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝404.4[M+H]⁺。

类似于实施例D26，在如实施例D26、步骤4中所述的类似反应条件下，利用合适的胺试剂，由3-(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基甲基)-6-甲烷磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(实施例D26、步骤3)合成以下实施例：

实施例D31：

2-[[3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]氧基]乙醇

将3-(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基甲基)-6-甲烷磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(150mg，实施例D26、步骤3)、乙烷-1，2-二醇(1mL)和Et₃N(0.103mL)的混合物加热至100℃达6h。将反应混合物冷却至25℃，用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。剩余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(29mg，20％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝391.2[M+H]⁺。

实施例D32：

5-叔丁基-4-[[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]甲氧基]-2-甲基苯甲腈

步骤1：5-叔丁基-4-[1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3- 基甲氧基]-2-甲基-苯甲腈

类似于实施例D26、步骤1，由3-溴甲基-1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(400mg，中间体D26-B)和5-叔丁基-4-羟基-2-甲基-苯甲腈(259.31mg，中间体A16)制备标题化合物，并其该标题化合物作为灰白色固体获得(450mg，87％)。MS(ESI)：m/z＝488.5[M+H]⁺。

步骤2：5-叔丁基-2-甲基-4-(6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基甲氧基)-苯甲腈

类似于实施例D26、步骤2，由5-叔丁基-4-[1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯甲腈(450mg)制备标题化合物，并作为灰白色固体获得(225mg，66％)。MS(ESI)：m/z＝368.2[M+H]⁺。

步骤3：5-叔丁基-4-(6-甲烷磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基甲氧基)-2-甲基-苯甲腈

类似于实施例D26、步骤3，由5-叔丁基-2-甲基-4-(6-甲硫基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基甲氧基)-苯甲腈(700mg)制备标题化合物，并作为灰白色固体获得(580mg，76％)。MS(ESI)：m/z＝400.2[M+H]⁺。

步骤4：5-叔丁基-4-[[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3- 基]甲氧基]-2-甲基苯甲腈

类似于实施例D26、步骤4，由5-叔丁基-4-(6-甲烷磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基甲氧基)-2-甲基-苯甲腈(100mg)和3-(羟基)氮杂环丁烷盐酸盐(82.0mg)制备标题化合物，并作为灰白色固体获得(35mg，36％)。MS(ESI)：m/z＝393.3[M+H]⁺。

类似于实施例D32，在如实施例D26、步骤4中所述的类似反应条件下，利用合适的胺试剂，由5-叔丁基-4-(6-甲烷磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基甲氧基)-2-甲基-苯甲腈(实施例D32、步骤3)合成以下实施例：

实施例D34：

3-[[3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]氧基]丙烷-1，2-二醇

步骤1：3-(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基甲基)-6-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶

将3-(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基甲基)-6-甲烷磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(150mg，实施例D26、步骤3)、(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)-甲醇(1mL)和Et₃N(0.103mL)的混合物加热至100℃达3h。将反应混合物冷却至25℃，并将所有的挥发物在减压下除去。剩余物用EtOAc稀释并且有机相用水和盐水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发，得到标题化合物，将其在未经进一步纯化下用于下一反应步骤。MS(ESI)：m/z＝461.1[M+H]⁺。

步骤2：3-[3-(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6- 基氧基]-丙烷-1，2-二醇

将3-(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基甲基)-6-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(135mg)在2N HCl水溶液(15mL)中的溶液在25℃搅拌16h。反应混合物用DCM稀释并将有机层分离，用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发。剩余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(36mg，29％)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝421.2[M+H]⁺。

实施例D37：

5-叔丁基-4-[[6-(2，3-二羟基丙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]甲氧基]-2-甲基苯甲腈

制类似于实施例D34、步骤1和2，由5-叔丁基-4-(6-甲烷磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基甲氧基)-2-甲基-苯甲腈(150mg，实施例D32、步骤3)备标题化合物，并作为灰白色固体获得(26mg，18％)。MS(ESI)：m/z＝412.2[M+H]⁺。

实施例D38：

5-叔丁基-4-[[6-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]甲氧基]-2-甲基苯甲腈

类似于实施例D31，由5-叔丁基-4-(6-甲烷磺酰基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基甲氧基)-2-甲基-苯甲腈(105mg，实施例D32、步骤3)制备标题化合物，并作为灰白色固体获得(16mg，16％)。MS(ESI)：m/z＝382.2[M+H]⁺。

实施例D44：

4-[3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟苯甲酰基]-1-甲基哌嗪-2-酮

步骤1：4-[3-[5-氯-4-甲基-2-[(1-三苯甲基吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基)甲氧基] 苯基]-4-氟苯甲酰基]-1-甲基哌嗪-2-酮

在20mL圆底烧瓶中，将4-(5′-氯-6-氟-2′-羟基-4′-甲基-[1，1′-联苯基]-3-羰基)-1-甲基哌嗪-2-酮(中间体B65，50mg)、3-(氯甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(中间体D44-B，54.4mg)和碳酸钾(40.3mg)与丙酮(6mL)混合，得到白色悬浮液。然后将混合物加热至50℃并搅拌4h，但未能观察到反应。因此，将丙酮在真空除去并加入乙腈(6mL)和碳酸铯(95mg)。然后将混合物再次在80℃加热4小时。将溶剂在真空除去并向浅褐色剩余物中加入饱和NH₄Cl水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取3次，并且合并的有机层用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩，得到浅褐色泡沫。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，20g，在庚烷中的0％至100％乙酸乙酯的梯度，接着是在DCM中的0％至10％MeOH的梯度)纯化，得到标题化合物，为无色泡沫(53mg)。MS(m/z)：750.26[M+H]⁺。

步骤2：4-[3-[5-氯-4-甲基-2-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲氧基)苯基]-4-氟苯甲酰基]-1-甲基哌嗪-2-酮

在10mL圆底烧瓶中，将4-(5′-氯-6-氟-4′-甲基-2′-((1-三苯甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基)甲氧基)-[1，1′-联苯基]-3-羰基)-1-甲基哌嗪-2-酮(50mg)溶解于CH₂Cl₂(2.9mL)，得到无色溶液。在室温加入TFA(444μL)并将反应混合物搅拌30min。TLC分析确认起始物料消耗并且形成单一产物。然后将反应通过小心添加饱和Na₂CO₃溶液猝灭。混合物用DCM(2x25mL)萃取，并且合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并蒸发，提供标题化合物，为无色泡沫(27.0mg)。MS(m/z)：508.15[M+H]⁺。

类似于实施例D44、步骤1-2，由合适的结构单元/中间体合成以下实施例：

类似于实施例D44、步骤1-2，由合适的结构单元/中间体合成以下D类型的另外的实施例：

类似于实施例D17，由合适的结构单元/中间体合成以下D类型的另外的实施例：

实施例E：涉及四氢-吡唑并吡啶头基的实施例

实施例E1：

3-((2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯

步骤1：6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，5(4H)-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯

在0℃将二碳酸二叔丁酯(1.04g)加入至4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(930mg，CAS：926926-62-7)在二乙醚(45mL)中的悬浮液中。在这些试剂添加之中，将反应混合物在室温搅拌过夜。加入水并将混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。剩余物通过柱色谱(50g硅胶；庚烷/EtOAc 70/30-45/55)纯化，获得标题化合物，为白色泡沫(1.079g，77％)。MS(ESI)：m/z＝294.2[M-H]^-。

步骤2：3-(羟基甲基)-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯

在0℃将6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，5(4H)-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯(60.0mg)在THF(0.5mL)中的溶液逐滴加入至氯化钙(90.1mg)和硼氢化钠(61.4mg)在EtOH(1mL)和THF(0.5mL)的混合物中的白色悬浮液。将所得的白色悬浮液在0℃搅拌过夜。然后，小心地加入0.1N HCl并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。剩余物通过柱色谱(5g硅胶；DCM/MeOH 98/2-95/5)纯化，得到标题化合物，为白色固体(47mg，92％)。MS(ESI)：m/z＝254.2[M+H]⁺。

步骤3：3-(氯甲基)-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯

将3-(羟基甲基)-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(94.0mg)悬浮在DCM(1mL)、乙腈(1mL)和THF(1mL)的混合物中。将三苯基-膦(102mg)和四氯化碳(285mg，179μL)加入至白色悬浮液并将混合物在室温搅拌。过一会儿，反应混合物变成无色溶液，将其在室温搅拌2天。加入另外的四氯化碳(285mg，179μL)并将溶液在室温再搅拌1天。然后，将混合物浓缩至干并将剩余物通过柱色谱(20g硅胶；DCM/MeOH98/2-90/10)纯化，获得标题化合物，为白色固体(37mg，35％)。MS(ESI)：m/z＝272.2[M+H]⁺。

步骤4：3-((2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c] 吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯

将3-(氯甲基)-1，4，6，7-四氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(45.1mg)、2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯酚(82.5mg，CAS：30894-16-7)和碳酸钾(57.4mg)在乙腈(2mL)中的混合物加热至回流达5h。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。将剩余物分配在EtOAc和水之间。水层用EtOAc萃取并且合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。剩下的油状物通过柱色谱(10g硅胶；庚烷/EtOAc 70/30-10/90)纯化，得到标题化合物，为白色固体(19mg，26％)。MS(ESI)：m/z＝434.3[M+H]⁺。

实施例E2：

1-(3-((2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮

步骤1：1-三苯甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，5-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯和2-三苯甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，5-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯

在0℃将6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，5(4H)-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯(1.17g，实施例E1、步骤1)在DMF(7mL)中的溶液逐滴加入至氢化钠(216mg，在矿物油中的55％)在DMF(7mL)中的悬浮液。将反应混合物在0℃搅拌15min，然后在室温搅拌30min。然后将混合物再次冷却至0℃并加入[氯(二苯基)甲基]苯(1.16g)在DMF(7mL)中的溶液。所得的悬浮液在室温搅拌2天。小心地加入水并将混合物用EtOAc萃取。合并的萃取物用水(3次)和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。剩余物通过柱色谱(120g硅胶；庚烷/EtOAc 95/5-25/75)纯化，获得1-三苯甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，5-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯(灰白色固体，790mg，37％，MS(ESI)：m/z＝560.4[M+Na]⁺)以及2-三苯甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，5-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯(白色固体，450mg，21％)。MS(ESI)：m/z＝560.4[M+Na]⁺)。

步骤2：3-(羟基甲基)-1-三苯甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯

在0℃向1-三苯甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3，5-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯(200mg)在THF(3mL)中的溶液中，逐滴加入二异丁基氢化铝(818μL，在甲苯中的1M)。在添加之后，将无色溶液在室温搅拌过夜。在剧烈搅拌下加入0.5mL MeOH并将所得的溶液倒入到20mL 10wt％Rochelle-盐溶液和20mL EtOAc的混合物中。将此混合物在室温搅拌1h然后分离各个层。水层用EtOAc萃取并且合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。剩余物通过柱色谱(20g硅胶；庚烷/EtOAc 80/20-50/50)纯化，获得标题化合物，为白色固体(156mg，85％)。MS(ESI)：m/z＝518.4[M+Na]⁺)。

步骤3：3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-1-三苯甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯

在0℃向3-(羟基甲基)-1-三苯甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(100mg)在2-甲基四氢呋喃(1mL)中的溶液中加入三乙胺(22.5mg，30.9μL)。向此混合物中逐滴加入甲磺酰氯(24.3mg，16.5μL)并且将所得的混合物在0℃搅拌1h。白色固体沉淀，将其滤除并用2-甲基四氢呋喃洗涤。将滤液浓缩并将剩下的无色油状物溶解于DMA(0.5mL)，并且将所得的溶液逐滴加入至2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯酚(40.1mg，CAS：30894-16-7)、碘化钾(56.9mg)和氟化铯(153mg)在DMA(1mL)中的悬浮液。反应混合物在室温搅拌过夜。加入水并将混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用水(3次)和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。剩余物通过柱色谱(20g硅胶；庚烷/EtOAc 98/2-50/50)纯化，获得标题化合物，为灰白色固体(49mg，36％)。MS(ESI)：m/z＝674.5[M-H]^-。

步骤4：3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4， 3-c]吡啶

在室温将三氟乙酸(0.2mL)加入至3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-1-三苯甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(47.0mg)在DCM(1mL)中的溶液。在30min之后，小心地加入饱和Na₂CO₃溶液并将混合物用DCM萃取。合并的萃取物用少量的盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。剩余物通过柱色谱(5g硅胶；DCM/MeOH 95/5-85/15)纯化，获得标题化合物，为白色固体(18mg，78％)。MS(ESI)：m/z＝334.2[M+H]⁺。

步骤5：1-(3-((2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3- c]吡啶-5(4H)-基)乙酮

将3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(15.0mg)、三乙胺(9.09mg，12.5μL)和乙酰氯(3.52mg，3.19μL)在THF(0.5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后加入水并将混合物用EtOAc萃取，然后用DCM萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。剩余物通过柱色谱(5g硅胶；DCM/MeOH 19/1)纯化，获得标题化合物，为白色固体(13mg，77％)。MS(ESI)：m/z＝376.2[M+H]⁺。

实施例E3：

1-(3-((2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)-2-甲氧基乙酮

类似于实施例E2、步骤5，由3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(15.0mg)和2-甲氧基乙酰氯(5.11mg，4.27μL)制备标题化合物，并作为白色固体获得(13mg，71％)。MS(ESI)：m/z＝406.3[M+H]⁺。

实施例E4：

3-((2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶

步骤1：4-(1-重氮-2-乙氧基-2-氧代-乙基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

二异丙基胺基锂溶液通过在-78℃将nBuLi(19.1mL，在己烷中的1.6M)逐滴添加至二异丙基胺(3.12g，4.4mL)在干燥THF(77mL)中的溶液中而制备。然后在-78℃将此二异丙基胺基锂溶液在1小时内逐滴加入至4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.854g)和重氮乙酸乙酯(2.31g，2.1mL)在干燥THF(115mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌2小时。然后，在-78℃加入AcOH(5.81g，5.54mL)，然后将混合物在室温保持过夜。将溶剂在减压下除去至大约其体积的1/10并加入二乙醚(400mL)。混合物用饱和NaHCO₃溶液洗涤，然后用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。剩下的橙褐色粘性油状物在未经进一步分析下用于下一反应步骤。

步骤2：4-(1-重氮-2-乙氧基-2-氧代-乙基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯

将吡啶(30.5g，31.2mL)加入至4-(1-重氮-2-乙氧基-2-氧代-乙基)-4-羟基-环己烷甲酸叔丁酯(6.05g)在MTBE(120mL)中的溶液。将混合物冷却至-10℃并在剧烈搅拌下在8分钟内逐滴加入磷酰氯(5.92g，3.6mL)。将混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。将混合物再次冷却至-10℃并逐滴加入更多的磷酰氯(592mg，360μL)。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌3h，然后缓慢地加入0.1M NaOH(193mL)。混合物用EtOAc萃取并且合并的萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。剩余物(6.2g)在未经进一步纯化下用于下一反应步骤。MS(ESI)：m/z＝294.2[M-H]^-。

步骤3：1，4，5，7-四氢吡唑并[3，4-c]吡啶-3，6-二甲酸6-叔丁酯3-乙酯

在装配有滴液漏斗和蒸馏塔的两颈烧瓶中，将甲苯(80mL)加热至回流。以与蒸馏速率相同的速率经由滴液漏斗加入4-(1-重氮-2-乙氧基-2-氧代-乙基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.7g)在EtOAc(20mL)和吡啶(8mL)的混合物中的溶液。加入更多的甲苯(7mL)。将深褐色混合物搅拌一小时，然后允许冷却至室温。加入EtOAc(250mL)并且混合物用水(3次)和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。粗制物料通过柱色谱(50g硅胶；庚烷/EtOAc 9/1 to 1/1)纯化，获得标题化合物，为浅褐色固体(3.12g，55％)。MS(ESI)：m/z＝294.2[M-H]^-。

步骤4：1-三苯甲基-5，7-二氢-4H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3，6-二甲酸6-叔丁酯3-乙酯，和2-三苯甲基-5，7-二氢-4H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3，6-二甲酸6-叔丁酯3-乙酯

类似于实施例E2、步骤1，将1，4，5，7-四氢吡唑并[3，4-c]吡啶-3，6-二甲酸6-叔丁酯3-乙酯(980mg)转化为1-三苯甲基-5，7-二氢-4H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3，6-二甲酸6-叔丁酯3-乙酯(白色固体，762mg，43％，MS(ESI)：m/z＝1097.8[2M+Na]⁺)和2-三苯甲基-5，7-二氢-4H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3，6-二甲酸6-叔丁酯3-乙酯(白色固体，510mg，29％)。MS(ESI)：m/z＝560.4[M+Na]⁺)。

步骤5：3-(羟基甲基)-1-三苯甲基-5，7-二氢-4H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯

类似于实施例E2、步骤2，由1-三苯甲基-5，7-二氢-4H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3，6-二甲酸6-叔丁酯3-乙酯(715mg)获得标题化合物，为白色固体(581mg，88％)。MS(ESI)：m/z＝496.3[M+H]⁺。

步骤6：3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-1-三苯甲基-5，7-二氢-4H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯

类似于实施例E2、步骤3，由3-(羟基甲基)-1-三苯甲基-5，7-二氢-4H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(100mg)获得标题化合物，为浅黄色泡沫(58mg，43％)。MS(ESI)：m/z＝698.5[M+Na]⁺。

步骤7：3-((2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3， 4-c]吡啶

类似于实施例E2、步骤4，由3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-1-三苯甲基-5，7-二氢-4H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(75.7mg)获得标题化合物，为浅黄色固体(29mg，78％)。MS(ESI)：m/z＝334.2[M+H]⁺。

实施例E5：

1-(3-((2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6(7H)-基)乙酮

类似于实施例E2、步骤5，由3-((2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(25.0mg实施例4)和乙酰氯(5.88mg，5.33μL)制备标题化合物，并作为白色固体获得(19mg，67％)。MS(ESI)：m/z＝376.2[M+H]⁺。

实施例E6：

1-(3-((2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6(7H)-基)-2-甲氧基乙酮

类似于实施例E2、步骤5，由3-((2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(22.0mg，实施例4)和2-甲氧基乙酰氯(7.51mg，6.27μL)制备标题化合物，并作为白色固体获得(17mg，64％)。MS(ESI)：m/z＝406.2[M+H]⁺。

实施例E7：

3-((4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶

在0℃将三乙胺(26.9mg，37.1μL)加入至3-(羟基甲基)-1-三苯甲基-5，7-二氢-4H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(120mg，在实施例E4、步骤5中获得)在2-甲基四氢呋喃(1.5mL)中的溶液。向混合物中逐滴加入甲磺酰氯(29.1mg，19.7μL)，并且将所得的混合物在0℃搅拌1h。然后将悬浮液过滤，滤饼用2-甲基四氢呋喃洗涤并将滤液浓缩。将剩余物溶解于DMA(1.5mL)并将此溶液逐滴加入至4-氯-2-(2-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-苯酚(60.4mg，中间体B53)、碘化钾(68.2mg)和氟化铯(184mg)在DMA(1.5mL)中的悬浮液，并将反应混合物在室温搅拌过夜。然后，加入水并将混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用水(3次)和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。剩余物通过柱色谱(20g硅胶；庚烷/EtOAc 90/10-50/50)纯化，获得黄色泡沫(81mg)，将其溶解于DCM(2mL)和三氟乙酸(0.2mL)的混合物。将此混合物在室温搅拌1h。然后，小心地加入饱和Na₂CO₃溶液并且混合物用DCM萃取。合并的有机层用极少量的盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。剩下的剩余物通过柱色谱(5g硅胶；DCM/MeOH 95/5+DCM/MeOH/NH₄OH 8/1.9/0.1)纯化，获得标题化合物，为白色泡沫(21mg，23％)。MS(ESI)：m/z＝385.2[M+H]⁺。

实施例E8：

1-(3-((4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6(7H)-基)乙酮

类似于实施例E2、步骤5，由3-((4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(25.0mg，实施例E7)和乙酰氯(5.88mg，5.33μL)制备标题化合物，并作为白色固体获得(8mg，42％)。MS(ESI)：m/z＝427.2[M+H]⁺。

实施例F：涉及吡唑头基的实施例

实施例F1：

3-((2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-1H-吡唑

步骤1：3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]吡唑-1-甲酸叔丁酯

将3-(溴甲基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(65.8mg，中间体F1)、2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯酚(50mg，CAS：30894-16-7)和碳酸钾(87.1mg)在丙酮(5mL)中的混合物加热至50℃。在6h之后和在7.5h之后，加入更多的2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯酚(分别为10mg和22mg)，并继续加热4h。加入饱和NH₄Cl溶液并将混合物用EtOAc萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。剩余物通过柱色谱(20g SiO₂，正庚烷/EtOAc 100/0至65/35)纯化，获得标题化合物(71mg，74％)，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝279.2[M-CO₂tBu+H]⁺。

步骤2：3-((2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-1H-吡唑

将3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(65mg)在DCM(1mL)和TFA(1mL)中的溶液在室温搅拌4h。然后，加入饱和NaHCO₃溶液并将混合物用EtOAc萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发，提供标题化合物(47mg，98％)，为无色粘性油状物。MS(ESI)：m/z＝279.2[M+H]⁺。

实施例F2：

4-((1H-吡唑-3-基)甲氧基)-5-叔丁基-2-甲基苯甲腈

类似于实施例F1、步骤1和2，由3-(溴甲基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(中间体F1)和5-叔丁基-4-羟基-2-甲基-苯甲腈(中间体A16)制备标题化合物，并且作为白色泡沫获得。MS(ESI)：m/z＝270.2[M+H]⁺。

实施例F3：

3-((2-(叔丁基)-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯

步骤1：5-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-2-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-甲酸甲酯

在0℃将三乙胺(29mg，40μL)加入至5-(羟基甲基)-2-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-甲酸甲酯(63mg，中间体F3)在2-甲基四氢呋喃(1.5mL)中的溶液。然后，逐滴加入甲磺酰氯(30.9mg，21μL)并将反应混合物在0℃搅拌2h。将白色沉淀滤除并用2-甲基四氢呋喃洗涤。将滤液浓缩并将剩余物悬浮在DMA(2.4mL)中并加入至2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯酚(52mg，CAS：30894-16-7)、碘化钾(76mg)和氟化铯(197mg)在DMA(1.5mL)中的悬浮液。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后，加入水并将混合物用EtOAc萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。剩余物通过色谱(20g硅胶；庚烷/EtOAc 100/0至1/2)纯化，提供标题化合物(22mg，20％)，为蜡状固体。MS(ESI)：m/z＝337.2[M-THP+H]⁺。

步骤2：3-((2-(叔丁基)-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯

将5-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-2-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-甲酸甲酯(22mg)悬浮液在MeOH(1mL)并加入HCl(在1，4-二烷中的4M，70μL)。将无色溶液在室温搅拌2h，然后加入饱和NaHCO₃溶液(5mL)。将混合物蒸发至其体积的一半，然后用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。剩余物通过色谱(10g硅胶；庚烷/EtOAc 100/0至70/30)纯化，得到标题化合物(16mg，91％)，为白色粉末。MS(ESI)：m/z＝337.2[M+H]⁺。

实施例F4：

(3-((2-(叔丁基)-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)(吡咯烷-1-基)甲酮

步骤1：[5-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-2-四氢吡喃-2-基-吡唑-3- 基]-吡咯烷-1-基-甲酮

在室温向吡咯烷(12.9mg，15μL)在DCM(0.3mL)中的溶液中，逐滴加入三甲基铝在己烷(90μL)中的2M溶液并将混合物搅拌15分钟。然后，缓慢加入5-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-2-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-甲酸甲酯(50mg，实施例F3、步骤1)在DCM(0.6mL)中的溶液。将反应混合物加热至回流过夜。将混合物小心地用1M HCl稀释，用DCM萃取，并且合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。剩余物通过色谱(20g硅胶；庚烷/EtOAc100/0至1/1)纯化，获得标题化合物(36mg，66％)，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝376.3[M-THP+H]⁺。

步骤2：(3-((2-(叔丁基)-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)(吡咯烷-1- 基)甲酮

类似于实施例F3、步骤2，由[5-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-2-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮(36mg)制备标题化合物，并作为白色固体获得(21mg，71％)。MS(ESI)：m/z＝376.3[M+H]⁺。

实施例F5：

3-((2-(叔丁基)-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-N，N-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

类似于实施例F4、步骤1和2，由5-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基-苯氧基)甲基]-2-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-甲酸甲酯(实施例F3、步骤1)和二甲基胺盐酸盐制备标题化合物，并且标题化合物作为白色固体获得。MS(ESI)：m/z＝350.3[M+H]⁺。

实施例F6

4-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-2H-三唑

步骤1：1-叔丁基-5-氯-4-甲基-2-丙-2-炔氧基苯

在25mL圆底烧瓶中，将2-(叔丁基)-4-氯-5-甲基苯酚(CAS：30894-16-7，200mg)、3-溴丙-1-炔(在甲苯中的80％)(225mg，163μL)和碳酸钾(209mg)与CH₃CN(4mL)混合，得到白色悬浮液。将反应混合物搅拌15h，然后在真空浓缩。将反应混合物倒入乙酸乙酯(25mL)中并将有机层用H₂O(1x10mL)洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩提供标题化合物(180mg，74％)。MS(m/z)：236.1[M]⁺。

步骤2：4-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-2H-三唑

在25mL圆底烧瓶中，将1-(叔丁基)-5-氯-4-甲基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(180mg)与DMF(4mL)和水(4mL)混合，得到白色悬浮液。加入硫酸铜(II)五水合物(38mg)和L-抗坏血酸钠盐(304mg)。将该系统抽真空两次并用氮气冲洗。加入叠氮化三甲基甲硅烷(746mg)并在搅拌下将反应混合物加热至90℃达2h。混合物用H₂O(50mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释并分离各个层。水层用更多的乙酸乙酯(2x50mL)萃取。有机层用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩，得到粗制油状物。将粗制物料通过急骤色谱(20g硅胶筒，在CH₂Cl₂中的0％至10％MeOH)纯化，得到标题化合物，为无色泡沫(80mg，37％)。MS(m/z)：280.2[M+H]⁺。

实施例F7

3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-5-苯基-1H-吡唑

步骤1：3-(氯甲基)-5-苯基-1H-吡唑

此已知的中间体(CAS：755700-32-4)由商购可得的(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲醇(CAS：179057-19-3)按如下制备：在25mL圆底烧瓶中，将(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲醇(50mg)与CH₂Cl₂(3mL)混合并在氩气氛下将混合物冷却至0℃。然后，在2分钟的时间内逐滴加入亚硫酰二氯(68.3mg，41.6μL)并在30分钟之后，将冰浴移除。使反应混合物在室温搅拌另外的2小时。将混合物倒入冰和NaHCO₃溶液中。然后水层用乙酸乙酯萃取两次并且有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在真空浓缩，得到粗制浅黄色固体(55mg，95％)，将其在未经进一步纯化下使用。MS(m/z)：193.0[M+H]⁺。

步骤2：3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-5-苯基-1H-吡唑

在室温在氩气氛下将2-(叔丁基)-4-氯-5-甲基苯酚(CAS：30894-16-7，62.4mg)、碳酸钾(233mg)和3-(氯甲基)-5-苯基-1H-吡唑(55mg)与乙腈(4mL)混合。然后将反应混合物加热至50℃达16小时，而TLC确认形成一些产物。将反应混合物倒入冰/水中并将水层用2M NaOH溶液碱化并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤一次，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。粗制物料通过急骤色谱(25g硅胶筒，在庚烷中的0％至40％乙酸乙酯)纯化，以提供-除了一些其他未鉴别的物料之外-标题化合物，为无色固体(16mg，16％)。MS(m/z)：355.2[M+H]⁺。

类似于实施例F7、步骤2，由合适的苯酚结构单元/中间体合成以下类型F的实施例：

实施例A

式(I)的化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于制备以下组成的片剂：

实施例B

式(I)的化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于制备以下组成的胶囊：

Claims

1.式(I)的化合物

其中

R_A选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)氰基-C₁-C₆-烷基，

iii)C₃-C₈-环烷基，

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

v)卤代-C₁-C₆-烷基，

vi)被R_G、R_G1和R_G2取代的芳基，

vii)被R_G、R_G1和R_G2取代的杂环烷基，和

viii)被R_G、R_G1和R_G2取代的杂芳基；

R_B选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)C₃-C₈-环烷基，

iii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

iv)C₃-C₈-环烷基磺酰基，

v)C₁-C₆-烷基磺酰基氨基，

vi)C₃-C₈-环烷基磺酰基氨基，

vii)氨基羰基，

viii)氰基，

ix)卤素，

x)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

xi)卤代-C₁-C₆-烷基，

xii)杂环烷基，和

R_C和R_C1独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，

iii)C₃-C₈-环烷基，

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

v)卤代-C₁-C₆-烷基，和

vi)卤素；

W选自环系统A、B、C、D、E、F和G；

A¹、A³和A⁴是-CH-并且A²是-CR_D2-，

A¹是-N-，A²是-CR_D2-，A³是-CH-或-N-并且A⁴是-CH-，

A¹、A³和A⁴是-CH-并且A²是-N-，

A¹、A²和A⁴是-CH-并且A³是-N-，或

A¹和A³是-CH-，A²是-CR_D2-并且A⁴是-N-；

A⁵和A⁶中的一个是-NR_D3-，并且另一个是-CR_LR_M-；

R_D1选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，

iii)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

iv)卤代-C₁-C₆-烷基，和

v)C₃-C₈-环烷基，

R_D2选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

iv)C₁-C₆-烷氧基羰基，

v)C₁-C₆-烷基羰基，

vi)C₃-C₈-环烷基羰基，

vii)C₁-C₆-烷基，

viii)C₃-C₈-环烷基，

ix)羟基-C₁-C₆-烷氧基，

x)羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基，

xi)羟基-C₁-C₆-烷基氨基，

xii)羟基-C₁-C₆-烷基，

xiii)二羟基-C₁-C₆-烷氧基，

xiv)二羟基-C1-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基，

xv)二羟基-C₁-C₆-烷基氨基，

xvi)二羟基-C₁-C₆-烷基，

xvii)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

xviii)卤代-C₁-C₆-烷基，

xix)杂环烷基，

xx)杂环烷基羰基，和

R_D3选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

iii)C₁-C₆-烷氧基羰基，

iv)C₁-C₆-烷基羰基，

v)C₃-C₈-环烷基羰基，

vi)C₁-C₆-烷基，

vii)C₃-C₈-环烷基，

viii)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

ix)卤代-C₁-C₆-烷基，

x)羟基-C₁-C₆-烷基，和

xi)二羟基-C₁-C₆-烷基；

R_D4选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

iii)C₁-C₆-烷氧基羰基，

iv)C₁-C₆-烷基羰基，

v)C₃-C₈-环烷基羰基，

vi)C₁-C₆-烷基，

vii)C₃-C₈-环烷基，

viii)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

ix)卤代-C₁-C₆-烷基，

x)杂环烷基羰基，

R_D5、R_D6和R_D7独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，

iii)C₁-C₆-烷氧基

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

v)卤代-C₁-C₆-烷基，

vi)C₃-C₈-环烷基，和

vii)C₃-C₈-环烷氧基；

R_D8选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，

iii)C₁-C₆-烷氧基

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

v)卤代-C₁-C₆-烷基，

vi)C₃-C₈-环烷基，

vii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

viii)C₁-C₆-烷氧基羰基，

ix)C₁-C₆-烷基羰基，

x)C₃-C₈-环烷基羰基，

xi)杂环烷基羰基，和

R_G选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

v)C₁-C₆-烷氧基羰基，

vi)C₁-C₆-烷基，

vii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

viii)C₃-C₈-环烷基磺酰基，

ix)羧基，

x)氰基，

xi)C₃-C₈-环烷基，

xii)C₃-C₈-环烷氧基，

xiii)C₃-C₈-环烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

xiv)C₃-C₈-环烷基羰基(C₁-C₆-烷基)氨基-C₁-C₆-烷基，

xv)C₁-C₆-烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

xvi)C₁-C₆-烷基羰基(C₁-C₆-烷基)氨基-C₁-C₆-烷基，

xvii)卤代-C₁-C₆-烷基，

xviii)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

xix)卤素，

xx)羟基，

xxi)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基，

xxii)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基-C₁-C₆-烷氧基，

R_G1和R_G2独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)C₁-C₆-烷基，

iv)C₃-C₈-环烷基，

v)卤代-C₁-C₆-烷氧基，和

vi)卤代-C₁-C₆-烷基；

R_L和R_M独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)C₁-C₆-烷基；

R_N选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，

iv)C₁-C₆-烷氧基羰基-C₁-C₆-烷基，

v)C₁-C₆-烷基，

vi)羧基-C₁-C₆-烷基，

vii)C₃-C₈-环烷基，

viii)C₃-C₈-环烷基-C₁-C₆-烷基，

ix)羟基-C₁-C₆-烷基，

x)苯基，和

xi)杂芳基-C₁-C₆-烷基；

R_O选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)C₁-C₆-烷基；

或者R_N和R_O与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；或药用盐。

2.根据权利要求1的化合物，其中

R_A选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)氰基-C₁-C₆-烷基，

iii)C₃-C₈-环烷基，

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

v)卤代-C₁-C₆-烷基，

vi)被R_G、R_G1和R_G2取代的芳基，

vii)被R_G、R_G1和R_G2取代的杂环烷基，和

viii)被R_G、R_G1和R_G2取代的杂芳基；

R_B选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)C₃-C₈-环烷基，

iii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

iv)C₃-C₈-环烷基磺酰基，

v)C₁-C₆-烷基磺酰基氨基，

vi)C₃-C₈-环烷基磺酰基氨基，

vii)氨基羰基，

viii)氰基，

ix)卤素，

x)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

xi)卤代-C₁-C₆-烷基，

xii)杂环烷基，和

R_C和R_C1独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，

iii)C₃-C₈-环烷基，

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

v)卤代-C₁-C₆-烷基，和

vi)卤素；

v)被一至二个独立地选自以下各项的取代基取代的C₃-C₈-环烷基：H，C₁-C₆-烷基，卤代-C₁-C₆-烷氧基，卤代-C₁-C₆-烷基和C₃-C₈-环烷基，

vi)被一至二个独立地选自以下各项的取代基取代的杂环烷基：H，C₁-C₆-烷基，卤代-C₁-C₆-烷氧基，卤代-C₁-C₆-烷基和C₃-C₈-环烷基，

vii)被一至二个独立地选自以下各项的取代基取代的芳基：H，卤素，C₁-C₆-烷基，卤代-C₁-C₆-烷氧基，卤代-C₁-C₆-烷基和C₃-C₈-环烷基，和

viii)被一至二个独立地选自以下各项的取代基取代的杂芳基：H，卤素，C₁-C₆-烷基，卤代-C₁-C₆-烷氧基，卤代-C₁-C₆-烷基和C₃-C₈-环烷基；

W选自环系统A、B、C、D和E；

A¹、A³和A⁴是-CH-并且A²是-CR_D2-，

A¹是-N-，A²是-CR_D2-，A³是-CH-或-N-并且A⁴是-CH-，

A¹、A³和A⁴是-CH-并且A²是-N-，

A¹、A²和A⁴是-CH-并且A³是-N-，或

A¹和A³是-CH-，A²是-CR_D2-并且A⁴是-N-；

A⁵和A⁶中的一个是-NR_D3-并且另一个是-CR_LR_M-；

R_D1选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，

iii)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

iv)卤代-C₁-C₆-烷基，和

v)C₃-C₈-环烷基，

R_D2选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

iv)C₁-C₆-烷氧基羰基，

v)C₁-C₆-烷基羰基，

vi)C₃-C₈-环烷基羰基，

vii)C₁-C₆-烷基，

viii)C₃-C₈-环烷基，

ix)羟基-C₁-C₆-烷氧基，

x)羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基，

xi)羟基-C₁-C₆-烷基氨基，

xii)羟基-C₁-C₆-烷基，

xiii)二羟基-C₁-C₆-烷氧基，

xiv)二羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基，

xv)二羟基-C₁-C₆-烷基氨基，

xvi)二羟基-C₁-C₆-烷基，

xvii)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

xviii)卤代-C₁-C₆-烷基，

xix)杂环烷基，

xx)杂环烷基羰基，和

R_D3选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

iii)C₁-C₆-烷氧基羰基，

iv)C₁-C₆-烷基羰基，

v)C₃-C₈-环烷基羰基，

vi)C₁-C₆-烷基，

vii)C₃-C₈-环烷基，

viii)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

ix)卤代-C₁-C₆-烷基，

x)羟基-C₁-C₆-烷基，和

xi)二羟基-C₁-C₆-烷基；

R_D4选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

iii)C₁-C₆-烷氧基羰基，

iv)C₁-C₆-烷基羰基，

v)C₃-C₈-环烷基羰基，

vi)C₁-C₆-烷基，

vii)C₃-C₈-环烷基，

viii)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

ix)卤代-C₁-C₆-烷基，

x)杂环烷基羰基，和

R_D5、R_D6和R_D7独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，

iii)C₁-C₆-烷氧基

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

v)卤代-C₁-C₆-烷基，

vi)C₃-C₈-环烷基，和

vii)C₃-C₈-环烷氧基；

R_D8选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，

iii)C₁-C₆-烷氧基

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

v)卤代-C₁-C₆-烷基，

vi)C₃-C₈-环烷基，

vii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

viii)C₁-C₆-烷氧基羰基，

ix)C₁-C₆-烷基羰基，

x)C₃-C₈-环烷基羰基，

xi)杂环烷基羰基，和

R_G选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

v)C₁-C₆-烷氧基羰基，

vi)C₁-C₆-烷基，

vii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

viii)C₃-C₈-环烷基磺酰基，

ix)羧基，

x)氰基，

xi)C₃-C₈-环烷基，

xii)C₃-C₈-环烷氧基，

xiii)C₃-C₈-环烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

xiv)C₃-C₈-环烷基羰基(C₁-C₆-烷基)氨基-C₁-C₆-烷基，

xv)C₁-C₆-烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

xvi)C₁-C₆-烷基羰基(C₁-C₆-烷基)氨基-C₁-C₆-烷基，

xvii)卤代-C₁-C₆-烷基，

xviii)卤代-C₁-C₆-烷氧基，

xix)卤素，

xx)羟基，

xxi)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基，

xxii)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基-C₁-C₆-烷氧基，

R_G1和R_G2独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)C₁-C₆-烷基，

iv)C₃-C₈-环烷基，

v)卤代-C₁-C₆-烷氧基，和

vi)卤代-C₁-C₆-烷基；

R_L和R_M独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)C₁-C₆-烷基；

R_N选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，

iv)C₁-C₆-烷氧基羰基-C₁-C₆-烷基，

v)C₁-C₆-烷基，

vi)羧基-C₁-C₆-烷基，

vii)C₃-C₈-环烷基，

viii)C₃-C₈-环烷基-C₁-C₆-烷基，

ix)羟基-C₁-C₆-烷基，

x)苯基，和

xi)杂芳基-C₁-C₆-烷基；

R_O选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)C₁-C₆-烷基；

或者R_N和R_O与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；

或药用盐。

3.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中

R_A选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)氰基-C₁-C₆-烷基，

iii)C₃-C₈-环烷基，

iv)被R_G和R_G1取代的芳基，

v)被R_G和R_G1取代的杂环烷基，和

vi)被R_G和R_G1取代的杂芳基；

R_B选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

iii)C₁-C₆-烷基磺酰基氨基，

iv)氨基羰基，

v)氰基，

vi)卤素，

vii)杂环烷基，和

R_C1是H并且R_C选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，和

iii)卤素；

W选自环系统A、B、C、D、E和F；

A¹、A³和A⁴是-CH-并且A²是-CR_D2-，

A¹是-N-，A²是-CR_D2-，A³是-CH-或-N-并且A⁴是-CH-，

A¹、A²和A⁴是-CH-并且A²是-N-，或

A¹和A³是-CH-，A²是-CR_D2-并且A⁴是-N-；

A⁵和A⁶中的一个是-NR_D3-并且另一个是-CR_LR_M-；

R_D1是C₁-C₆-烷基；

R_D2选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)羟基-C₁-C₆-烷氧基，

iv)羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基，

v)羟基-C₁-C₆-烷基氨基，

vi)二羟基-C₁-C₆-烷氧基，

vii)二羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基，和

viii)杂环烷基；

R_D3选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

iii)C₁-C₆-烷氧基羰基，和

iv)C₁-C₆-烷基羰基；

R_D4选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基羰基，

iii)杂环烷基羰基，

R_G选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

v)C₁-C₆-烷氧基羰基，

vi)C₁-C₆-烷基，

vii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

viii)羧基，

ix)氰基，

x)C₃-C₈-环烷氧基，

xi)C₃-C₈-环烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

xii)C₃-C₈-环烷基羰基(C₁-C₆-烷基)氨基-C₁-C₆-烷基，

xiii)卤代-C₁-C₆-烷基，

xiv)卤素，

xv)羟基，

xvi)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基，

xvii)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基-C₁-C₆-烷氧基，

xviii)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂芳基，

xx)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂环烷基-C₁-C₆-烷基；

R_G1和R_G2独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)C₁-C₆-烷基，和

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基；

R_L和R_M是H；

R_N选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，

iv)C₁-C₆-烷氧基羰基-C₁-C₆-烷基，

v)C₁-C₆-烷基，

vi)羧基-C₁-C₆-烷基，

vii)C₃-C₈-环烷基，

viii)C₃-C₈-环烷基-C₁-C₆-烷基，

ix)羟基-C₁-C₆-烷基，

x)苯基，和

xi)杂芳基-C₁-C₆-烷基；

R_O选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)C₁-C₆-烷基；

或者R_N和R_O与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；

或药用盐。

4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中

R_A选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)氰基-C₁-C₆-烷基，

iii)C₃-C₈-环烷基，

iv)被R_G和R_G1取代的芳基，

v)被R_G和R_G1取代的杂环烷基，和

vi)被R_G和R_G1取代的杂芳基；

R_B选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

iii)C₁-C₆-烷基磺酰基氨基，

iv)氨基羰基，

v)氰基，

vi)卤素，

vii)杂环烷基，和

R_C1是H并且R_C选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，和

iii)卤素；

W选自环系统A、B、C、D和E；

A¹、A³和A⁴是-CH-并且A²是-CR_D2-，

A¹是-N-，A²是-CR_D2-，A³是-CH-或-N-并且A⁴是-CH-，

A¹、A³和A⁴是-CH-并且A²是-N-，或

A¹和A³是-CH-，A²是-CR_D2-并且A⁴是-N-；

A⁵和A⁶中的一个是-NR_D3-并且另一个是-CR_LR_M-；

R_D1是C₁-C₆-烷基；

R_D2选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)羟基-C₁-C₆-烷氧基，

iv)羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基，

v)羟基-C₁-C₆-烷基氨基，

vi)二羟基-C₁-C₆-烷氧基，

vii)二羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基，和

viii)杂环烷基；

R_D3选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

iii)C₁-C₆-烷氧基羰基，和

iv)C₁-C₆-烷基羰基；

R_D4选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基羰基，

iii)杂环烷基羰基，和

R_G选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

v)C₁-C₆-烷氧基羰基，

vi)C₁-C₆-烷基，

vii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

viii)羧基，

ix)氰基，

x)C₃-C₈-环烷氧基，

xi)C₃-C₈-环烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

xii)C₃-C₈-环烷基羰基(C₁-C₆-烷基)氨基-C₁-C₆-烷基，

xiii)卤代-C₁-C₆-烷基，

xiv)卤素，

xv)羟基，

xvi)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基，

xvii)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基-C₁-C₆-烷氧基，

xviii)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂芳基，

xx)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂环烷基-C₁-C₆-烷基；

R_G1和R_G2独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)C₁-C₆-烷基，和

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基；

R_L和R_M是H；

R_N选自由以下各项组成的组：

xii)H，

xiii)C₁-C₆-烷氧基，

xiv)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，

xv)C₁-C₆-烷氧基羰基-C₁-C₆-烷基，

xvi)C₁-C₆-烷基，

xvii)羧基-C₁-C₆-烷基，

xviii)C₃-C₈-环烷基，

xix)C₃-C₈-环烷基-C₁-C₆-烷基，

xx)羟基-C₁-C₆-烷基，

xxi)苯基，和

xxii)杂芳基-C₁-C₆-烷基；

R_O选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)C₁-C₆-烷基；

或者R_N和R_O与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；

或药用盐。

5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R_A选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)氰基-C₁-C₆-烷基，

iii)C₃-C₈-环烷基，

iv)被R_G和R_G1取代的芳基，

v)被R_G和R_G1取代的杂环烷基，和

vi)被R_G和R_G1取代的杂芳基。

6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R_A选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)氰基-C₁-C₆-烷基，

iii)C₃-C₈-环烷基，

iv)被R_G和R_G1取代的苯基，

v)被R_G和R_G1取代的四氢吡喃基，和

7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R_A选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)C₃-C₈-环烷基，

iii)被R_G和R_G1取代的苯基，和

8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R_A选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，和

ii)被R_G和R_G1取代的苯基。

9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中R_A是C₁-C₆-烷基。

10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中R_A是被R_G和R_G1取代的苯基。

11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中R_G选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

v)C₁-C₆-烷氧基羰基，

vi)C₁-C₆-烷基，

vii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

viii)羧基，

ix)氰基，

x)C₃-C₈-环烷氧基，

xi)C₃-C₈-环烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

xii)C₃-C₈-环烷基羰基(C₁-C₆-烷基)氨基-C₁-C₆-烷基，

xiii)卤代-C₁-C₆-烷基，

xiv)卤素，

xv)羟基，

xvi)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基，

xvii)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基-C₁-C₆-烷氧基，

xviii)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂芳基，

xx)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂环烷基-C₁-C₆-烷基。

12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中R_G选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iv)C₃-C₈-环烷氧基，

v)卤素，

vi)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基，

vii)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基-C₁-C₆-烷氧基，

viii)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂芳基，和

ix)被一个H或C₁-C₆-烷基取代的杂环烷基-C₁-C₆-烷基。

13.根据权利要求1至12中任一项的化合物，其中R_G1选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)C₁-C₆-烷基，和

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基。

14.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其中R_G1选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)卤素。

15.根据权利要求1至14中任一项的化合物，其中R_G2是H。

16.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中R_L和R_M是H。

17.根据权利要求1至16中任一项的化合物，其中R_N选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，和

ii)C₁-C₆-烷基。

18.根据权利要求1至17中任一项的化合物，其中R_O是C₁-C₆-烷基。

19.根据权利要求1至18中任一项的化合物，其中R_N和R_O与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、吡咯烷基或甲基哌嗪酮基。

20.根据权利要求1至19中任一项的化合物，其中R_B选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，

ii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

iii)C₁-C₆-烷基磺酰基氨基，

iv)氨基羰基，

v)氰基，

vi)卤素，

vii)杂环烷基，和

viii)被一个H、C₁-C₆-烷基或三烷基甲硅烷基-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基取代的杂芳基。

21.根据权利要求1至20中任一项的化合物，其中R_B选自由以下各项组成的组：

i)氰基，和

ii)卤素。

22.根据权利要求1至21中任一项的化合物，其中R_B是卤素。

23.根据权利要求1至22中任一项的化合物，其中R_C选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，和

iii)卤素。

24.根据权利要求1至23中任一项的化合物，其中R_C是C₁-C₆-烷基。

25.根据权利要求1至24中任一项的化合物，其中R_C1是H。

26.根据权利要求1至25中任一项的化合物，其中W选自环系统A和C。

27.根据权利要求1至26中任一项的化合物，其中W是环系统A。

28.根据权利要求1至27中任一项的化合物，其中R_D1是C₁-C₆-烷基。

29.根据权利要求1至28中任一项的化合物，其中R_D2选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)羟基-C₁-C₆-烷氧基，

iv)羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基，

v)羟基-C₁-C₆-烷基氨基，

vi)二羟基-C₁-C₆-烷氧基，

vii)二羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基，和

viii)杂环烷基。

30.根据权利要求1至29中任一项的化合物，其中R_D2选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)羟基-C₁-C₆-烷氧基，和

iii)羟基-C₁-C₆-烷基(C₁-C₆-烷基)氨基。

31.根据权利要求1至30中任一项的化合物，其中R_D3选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基，

iii)C₁-C₆-烷氧基羰基，和

iv)C₁-C₆-烷基羰基。

32.根据权利要求1至31中任一项的化合物，其中R_D4选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基羰基，

iii)杂环烷基羰基，和

33.根据权利要求1且具有式I(a)的化合物，

或药用盐。

34.根据权利要求1且具有式I(b)的化合物，

其中

R_A选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，和

ii)被R_G和R_G1取代的苯基；

R_B选自由以下各项组成的组：

i)氰基，和

ii)卤素；

R_C选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷基，和

iii)卤素；

R_D1是C₁-C₆-烷基；

R_G选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iv)卤素，

v)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基，

vi)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基-C₁-C₆-烷氧基，

R_G2是H并且R_G1选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)卤素；

R_N选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，和

ii)C₁-C₆-烷基；

R_O是C₁-C₆-烷基；

或药用盐。

35.根据权利要求1且具有式I(b)的化合物，

其中

R_A选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，和

ii)被R_G和R_G1取代的苯基；

R_B选自由以下各项组成的组：

i)氰基，和

ii)卤素；

R_D1是C₁-C₆-烷基；

R_G选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

v)C₁-C₆-烷氧基羰基，

vi)C₁-C₆-烷基，

vii)C₁-C₆-烷基磺酰基，

viii)羧基，

ix)氰基，

x)C₃-C₈-环烷氧基，

xi)C₃-C₈-环烷基羰基氨基-C₁-C₆-烷基，

xii)C₃-C₈-环烷基羰基(C₁-C₆-烷基)氨基-C₁-C₆-烷基，

xiii)卤代-C₁-C₆-烷基，

xiv)卤素，

xv)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基，

xvi)在氮原子上被R_N和R_O取代的氨基羰基-C₁-C₆-烷氧基，

R_G2是H并且R_G1选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)C₁-C₆-烷基，和

iv)卤代-C₁-C₆-烷氧基；

R_N选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C₁-C₆-烷氧基，

iii)C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，

iv)C₁-C₆-烷氧基羰基-C₁-C₆-烷基，

v)C₁-C₆-烷基，

vi)羧基-C₁-C₆-烷基，

vii)C₃-C₈-环烷基，

viii)C₃-C₈-环烷基-C₁-C₆-烷基，

ix)羟基-C₁-C₆-烷基，

x)苯基，和

R_O选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)C₁-C₆-烷基；

或者R_N和R_O与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或甲基哌嗪酮基；

或药用盐。

36.根据权利要求1且具有式I(c)的化合物，

其中

R_A是C₁-C₆-烷基；

R_C选自由以下各项组成的组：

i)C₁-C₆-烷基，和

ii)卤素；

R_D1是C₁-C₆-烷基；

或药用盐。

37.根据权利要求1至36中任一项的化合物，其选自

3-[(4-氯-2-丙烷-2-基苯氧基)甲基]-4-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮；

4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]-3-苯基苯甲腈；

3-[(4-氯-5-甲基-2-丙烷-2-基苯氧基)甲基]-1H-哒嗪-6-酮；

3-[(4-氯-2-环丙基-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-哒嗪-6-酮；

3-[(4-氯-5-氟-2-丙烷-2-基苯氧基)甲基]-1H-哒嗪-6-酮；

3-[(5-氯-4-甲基-2-丙烷-2-基苯氧基)甲基]-1H-哒嗪-6-酮；

3-[(4-氯-2-环丁基-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-哒嗪-6-酮；

3-[(4-氯-2-环己基-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-哒嗪-6-酮；

3-[[4-氯-5-甲基-2-(烷-4-基)苯氧基]甲基]-1H-哒嗪-6-酮；

3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-哒嗪-6-酮；

3-[(2-叔丁基-4-甲基磺酰基苯氧基)甲基]-1H-吲唑；

3-[(4-氯-5-甲基-2-丙烷-2-基苯氧基)甲基]-1H-吲唑；

3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；

5-叔丁基-2-甲基-4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈；

3-[(2-叔丁基-5-甲基-4-甲基磺酰基苯氧基)甲基]-1H-吲唑；

3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；

3-[(2-叔丁基-4-氯-5-氟苯氧基)甲基]-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；

5-叔丁基-4-[[6-(2,3-二羟基丙氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]甲氧基]-2-甲基苯甲腈；

4-叔丁基-2-甲基-5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈；

4-叔丁基-2-甲基-5-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈；

1-(3-((2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮；

1-(3-((2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-基)-2-甲氧基乙酮；

1-(3-((2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-6(7H)-基)乙酮；

3-((4-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基苯氧基)甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；

3-((2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-1H-吡唑；

4-((1H-吡唑-3-基)甲氧基)-5-叔丁基-2-甲基苯甲腈；

3-((2-(叔丁基)-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯；

及其药用盐。

38.根据权利要求1至37中任一项的化合物，其选自

5-叔丁基-2-甲基-4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲氧基)苯甲腈；

及其药用盐。

39.根据权利要求1至36中任一项的化合物，其选自

4-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-2H-三唑；

3-[(2-叔丁基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基]-5-苯基-1H-吡唑；和

5-叔丁基-2-甲基-4-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]苯甲腈。

40.根据权利要求1至36中任一项的化合物，其选自

5-叔丁基-2-氟-4-[(4-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基]苯甲腈。

41.一种制备根据权利要求1至40中任一项的化合物的方法，所述方法包括式(II)的化合物在式(III)的化合物存在下反应，其中R_A、R_B、R_C和W如权利要求1至34中任一项中所定义，并且X是卤素、甲磺酸根或甲苯磺酸根，

42.根据权利要求1至40中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。

43.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至40中任一项的化合物和治疗惰性载体。

44.根据权利要求1至40中任一项的化合物用于治疗或预防眼病症的用途。

45.根据权利要求1至40中任一项的化合物，其用于治疗或预防眼病症。

46.根据权利要求1至40中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防眼病症。

47.一种用于治疗或预防眼病症的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1至40中任一项的化合物。

48.根据权利要求41所述的方法制备的根据权利要求1至40中任一项的化合物。

49.如上所述的本发明。