CN103842340B - 核转运调节剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

总体上，本发明涉及核运输调节剂，例如CRM1抑制剂，并且更具体地涉及一种由式(I)代表的化合物：

Description

核转运调节剂及其应用
相关申请
本申请要求于2011年7月29日提交的美国临时申请号61/513,428，2011年7月29日提交的美国临时申请号61/513,432，以及于2012年5月31日提交的美国临时申请号61/653,588的权益。通过引用以其全文将以上申请的内容结合在此。
发明背景
大多数主要的人类实体及血液系统恶性肿瘤的细胞呈现出多种致瘤蛋白、肿瘤抑制蛋白、及细胞周期调控因子的异常的细胞定位（Cronshaw（克朗萧）等人，2004，Falini（富里尼）等人2006）。例如，某些p53突变可导致细胞基质定位，而非细胞核定位。这导致了正常生长调控的缺失，尽管肿瘤抑制功能是完整的。在其他肿瘤中，野生型p53被隔离在细胞质细胞质中或被迅速降解，再次导致该野生型p53的抑制剂功能的丧失。功能性p53蛋白的恰当的细胞核定位的恢复，可使肿瘤细胞的一些特性正常化（Cai（蔡）等人，2008；Hoshino（星野）等人，2008；Lain（莱恩）等人，1999a；Lain（莱恩）等人，1999b；Smart（斯马特）等人，1999），可恢复癌细胞对DNA损伤试剂的敏感度（Cai（蔡）等人，2008），可导致长成的肿瘤的退化（Sharpless（沙普利斯）&DePinho（迪非欧）2007，Xue（薛）等人，2007）。从其他肿瘤抑制蛋白如叉头（forkhead）（Turner（特纳）和Sullivan（苏利文）2008）和c-Abl（Vignari（魏格纳瑞）和Wang（王） 2001）中也获得了类似的数据。此外，一些肿瘤抑制因子和生长调控蛋白的异常定位可能与自身免疫性疾病的发病机理有关（Davis（戴维斯）2007,Nakahara（中原）2009）。CRM1抑制可在家族性癌症综合征中提供特别有意义的应用（例如，由一个p53等位基因缺失引起的Li-Fraumeni（李-佛美尼）综合征、BRCA1或BRCA2癌症综合征），其中特异的肿瘤抑制蛋白（TSP）被清除或具有功能障碍，并且其中通过系统的（或局部的）CRM1抑制因子的给予实现的TSP水平的提高能够帮助恢复正常的肿瘤抑制功能。
特异的蛋白和RNA由特异的转运分子输入或输出细胞核，若它们将分子输入细胞核，则这被分类为输入蛋白，若它们将分子输出细胞核，则被分类为输出蛋白（Terry（特里）等人，2007;Sorokin（索罗金）等人2007）。被输入或输出细胞核的蛋白质包含核输入/定位（NLS）或核输出（NES）序列，使它们与相关的转运因子相互作用。染色体区域稳定蛋白1（Crm1或CRM1），也称作输出蛋白-1或Xpo1，为主要的输出蛋白。
根据报道，在几种肿瘤中Crm1过表达，这些肿瘤包括人类卵巢癌（Noske（诺斯克）等人，2008）、宫颈癌（van der Watt（范德瓦）等人，2009）、胰腺癌（Huang（黄）等人，2009）、肝癌（Pascale（帕斯卡莱）等人，2005）、及成骨肉瘤（Yao（（姚）等人，2009），并且Crm1的过表达独立的与这些肿瘤类型的贫乏的临床结果相互关联。
Crm1的抑制阻断肿瘤抑制蛋白和/或生长调控因子如p53、c-Abl、p21、p27、pRB、BRCA1、IkB、ICp27、E2F4、KLF5、YAP1、ZAP、KLF5、HDAC4、HDAC5或叉头蛋白（如FOXO3a）的核输出，该核输出与基因表达、细胞增殖、血管生成、和表现遗传相关。有结果表明Crm1抑制因子可诱导癌细胞的凋亡，甚至是在致癌激活信号或生长激励信号存在的情况下，而不影响正常的（未被转化的）细胞。大多数关于Crm1抑制的研究应用了天然 产物Crm1抑制因子来普霉素B（LMB）。LMB本身对肿瘤细胞具有很高的毒性，但因显著的胃肠毒性很难被动物（Roberts（罗伯茨）等人，1986）和人（Newlands（纽兰兹）等人，1996）接受。衍生LMB来改善类药特性可得到既可保留抗肿瘤活性也又可被动物肿瘤模型更好的耐受的化合物（Yang（杨）等人，2007,Yang（杨）等人，2008,Mutka（穆特卡）等人，2009）。因此，核输出抑制因子对肿瘤性疾病及其他增生性疾病可具有有益效果。
除肿瘤抑制蛋白外，Crm1还输出若干与很多炎性过程相关的关键蛋白。这些蛋白包括IkB、NF-kB、Cox-2、RXRα、Commd1、HIF1、HMGB1、FOXO、FOXP以及其他。因为能够引发免疫球蛋白k（kappa）基因的表达而得名的核因子kB（NF-kB/rel）族的转录激活因子，可调控各种与炎症、增殖、免疫与细胞生存相关的基因的mRNA的表达。在基本情况下，一个称为IkB的NF-kB蛋白抑制因子，在核内与NF-kB结合，且IkB-NF-kB复合物使NF-kB的转录功能失活。在炎症刺激的应答中，IkB从IkB-NF-kB复合物中解离，释放NF-kB，同时恢复其潜在的转录活性。很多激活NF-kB的信号就是通过靶向IkB蛋白水解来做到这些的（IkB的磷酸化可“标记”它进行泛素化并且然后蛋白水解）。核IkBa-NF-kB复合物可被Crm1输出到细胞质，在细胞质中该复合物解离，从而使NF-kB重新活化。泛素化的IkB还可以从NF-kB复合物上解离，恢复NF-kB的转录活性。通过LMB的在人嗜中性细胞和类巨噬细胞（U937）中Crm1诱导的输出的抑制不仅导致无转录活性的核IkBa-NF-kB复合物的聚积，还防止了初始的NF-kB活化，甚至是在细胞刺激下（Ghosh（高希）2008,Huang（黄）2000）。在一项不同研究中，在肺毛细血管内皮细胞中，用LMB处理抑制了IL-1β诱导的NF-kB DNA结合（NF-kB转录激活的第一个步骤）、IL-8表达以及胞间黏附分子表达（Walsh（沃尔什）2008）。COMMD1是NF-kB和缺氧诱导因子1（HIF1）两者的转录活性的另一个抑制因子。通过抑制Crm1阻断COMMD1的核输出可导致对NF-kB和HIF1的转录活性的抑制的增加(Muller(穆勒)2009)。
Crm1还介导类视黄质X受体α(RXRα)转运。RXRα在肝脏中高度表达并且在调控胆汁酸、胆固醇、脂肪酸、类固醇和异生物质代谢以及内环境稳定中起到核心作用。在肝炎中，核RXRα水平显著降低，主要归因于通过Crm1的炎症介导的RXRα核输出。LMB可防止IL-1β诱导的RXRα水平在人肝源性细胞中的胞质增加(Zimmerman(齐默尔曼)2006)。
在NF-kB、HIF-1和RXRα信号中Crm1介导的核输出的作用表明阻断核输出对于很多跨多组织和器官的炎症过程有潜在的益处，包括脉管系统(血管炎、动脉炎、风湿性多肌痛、动脉粥样硬化)、皮肤病(见下文)、风湿病(类风湿及相关关节炎、银屑病关节炎、脊椎关节病、结晶性关节病、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎、未分化结缔组织病、干燥综合征、修格连氏症候群(Sjogren’s syndrome)、重叠综合征等)。
CRM1抑制可通过抑制/激活一系列转录因子如ICp27、E2F4、KLF5、YAP1、和ZAP来影响基因表达。
Crm1抑制对很多皮肤科综合征有潜在的治疗效果，包括炎性皮肤病(过敏症、变应性皮炎、化学性皮炎、银屑病)、阳光损伤(紫外(UV)损伤)和感染。用LMB研究的最充分的CRM1抑制，对正常的角质化细胞呈现最小的作用，且对在UV、TNFα或其他炎症刺激下的角质化细胞呈现抗炎活性(Kobayashi(小林)&Shinkai(新海)2005,Kannan(卡纳安)&Jaiswal(杰斯沃)2006)。抑制Crm1还可以上调NRF2(核因子红细胞系统相关因子2)的活性，其中NRF2可保护角质化细胞(Schafer(谢弗)等人，2010,Kannan(卡纳安)&Jaiswal(杰斯沃)2006)及其他细胞类型(Wang(王) 等人，2009）免于氧化损伤。LMB诱导被致癌性人乳头瘤病毒（HPV）毒株如HPV16感染的角质化角质化细胞的凋亡，但不诱导未被感染的角质化细胞的凋亡（Jolly（乔利）等人，2009）。
Crm1还介导关键神经保护蛋白的转运，这些神经保护蛋白可对神经变性疾病包括帕金森氏综合征（PD）、阿尔茨海默病、和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）有用。例如，通过（1）对关键神经保护调控因子如NRF2（Wang（王）2009）、FOXA2（Kittappa（凯塔巴）等人，2007）的强制核阻留，停泊在神经细胞中，和/或（2）通过将IB隔离于神经胶质细胞的细胞核实现NFB的转录活性的抑制，Crm1抑制可减缓或防止这些疾病中的神经细胞死亡。还有证据表明，异常的神经胶质细胞增殖与CRM1水平或CRM1功能的异常相关（Shen（沈）2008）。
很多病毒的完整的成熟也要求主要由CRM1介导的完整的核输出。生命周期里牵涉到核输出和/或CRM1自身的病毒包括人免疫缺陷病毒（HIV）、腺病毒、猴I型逆转录病毒、波尔纳病病毒、流感病毒（常规株以及H1N1和禽H5N1株）、乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）、人乳头瘤病毒（HPV）、呼吸道合胞体病毒（RSV）、Dungee、严重急性呼吸器官综合征冠状病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、单纯性疱疹病毒（HSV）、巨细胞病毒（CMV）、默克尔细胞多瘤病毒（MCV）。（Bhuvanakantham（巴万科萨姆）2010,Cohen（科赫）2010,Whittaker（维特克尔）1998）。预计，在将来，可以发现更多依赖完整的核输出的病毒感染。
穿过核仁并穿梭于细胞核与细胞质之间的HIV-1Rev蛋白促使未剪接的和单剪接的含有Rev应答元件（RRE）RNA的HIV转录物的通过CRM1输出通路的输出。通过CRM1抑制因子如LMB或PKF050-638实现的Rev-介导的RNA转运的抑制，可以阻止HIV-1的转录过程，抑制新的HIV-1病毒粒子的 生成，从而降低HIV-1的水平（Pollard（波拉德）1998,Daelemans（戴乐曼茨）2002）。
登革热病毒（DENV）为常见的节肢动物传播的病毒疾病登革热（DF）及其更严重的和潜在致命的登革出血热（DHF）的致病因素。DHF似乎是由对DENV的过旺的炎症应答导致的。NS5是DENV的最大的也是最保守的蛋白。CRM1调控NS5从细胞核到细胞质的转运，其中NS5的大部分功能是被介导的。抑制CRM1介导的NS5的输出，可导致病毒生成的动力学的改变，减少炎性趋化因子白细胞介素-8（IL-8）的诱导，为治疗DENV以及其他医学上重要的黄病毒包括丙型肝炎病毒引发的疾病提供了一个新的途径（Rawlinson（罗林森）2009）。
其他使用CRM1输出细胞核的病毒编码的RNA结合蛋白包括HSV I型间层蛋白（VP13/14或hUL47）、人CMV蛋白pp65、SARS冠状病毒ORF3b蛋白、以及RSV基质（M）蛋白（Williams（威廉姆斯）2008,Sanchez（桑切斯）2007,Freundt（弗兰德）2009,Ghildyal（吉友戴尔）2009）。
有趣的是，很多这些病毒与特定类型的人类癌症相关，这些癌症包括由慢性HBV或HCV感染引起的肝癌（HCC）、HPV引起的子宫颈癌、MCV相关的默克尔细胞癌。因此CRM1抑制因子对病毒感染过程及这些病毒引起的癌性转化过程均有益。
CRM1控制细胞核定位，从而控制多个DNA代谢酶的活性，这些酶包括组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）、组蛋白乙酰转移酶（HAT）、组蛋白甲基转移酶（HMT）。已被证明和公认的是，不可逆的CRM1抑制因子对心肌细胞肥大的抑制与HDAC5的核阻留（和激活）相关，其中HDAC5为一个已知的抑制肥大遗传程序的酶（Monovich（莫纳维奇）等人，2009）。因此，CRM1抑制可对肥大综合征，包括特定形式的充血性心力衰竭和肥厚性心肌 病，有有益效果。
CRM1也与其他疾病相关。一种以视网膜神经节细胞的退化和视觉丧失为特征的遗传疾病-莱伯病（Leber’s disorder）与CRM1开关的无效相关（2008）。还有证据表明，神经退行性疾病与异常的细胞核转运相关。
然而至今，用于体外和体内的小分子的类药Crm1抑制因子仍不常见。
发明概述
本发明涉及有用于作为核转运调节剂的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了包含本发明的化合物的药学上可接受的组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗不同紊乱如与不当的核运输触发的异常细胞反应相关的紊乱或病况的方法。
在本发明的一个实施例中，这些作为核运输调节剂是有用的化合物是由式I代表：
或其药学上可接受的盐，其中，每个变量是如在此定义和描述的。
本发明的另一个实施例是一种组合物，该组合物包括一种本发明的化合物，或其一种药学上可接受的盐，以及一种药学上可接受的载体。
本发明的又另一个实施例是一种用于治疗与CRM1活性关联的一种紊乱的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予一种治疗有效量的本发明的化合物或其一种药学上可接受的盐、或一种包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
本发明的另一个实施例是本发明的化合物用于治疗一个受试者体内与CRM1活性关联的一种紊乱的用途。
本发明的另一个实施例是本发明的一种化合物用于制造一种药物的用途，该药物用于治疗一个受试者体内与CRM1活性关联的一种紊乱。
本发明的核运输调节剂和其药学上可接受的盐和/或组合物提供了优异的体内曝露，如通过AUC在小鼠、大鼠、狗和猴中所测量的，同时展现了低水平的脑渗透。因此，本发明的化合物及其药学上可接受的盐和/或组合物对于治疗多种与不当的核运输触发的异常细胞反应相关的疾病、紊乱或者病症（如此处所述的那些疾病、紊乱、或病况）是有用的。由本发明提供的化合物对于在生物学以及病理学现象中的核运输调节的研究；由激酶介导的胞内信号转导通路的研究；以及核运输调节剂的对比评价也是有用的。
附图简要说明
图1是作为时间的函数的平均肿瘤体积的图并展示了(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮（化合物1）对HCT-116的小鼠异种移植瘤模型中肿瘤体积的影响。
图2A是蛋白质印迹的图像，并显示在用化合物1处理之前和之后的不同时间，来自HCT-116细胞的细胞质部分的蛋白提取物的中的p53、p21、全长(FL)PARP和裂解的PARP以及核纤层蛋白B的量。
图2B是蛋白质印迹的图像，并显示在用化合物1处理之前和之后的不同时间，来自HCT-116细胞的核部分的蛋白提取物中的p53、p21、全长(FL)PARP和裂解的PARP以及核纤层蛋白B的量。
图3A是蛋白质印迹的图像，并显示在用化合物1处理之前和之后的不同时间，来自HCT-116细胞的细胞质部分的蛋白提取物中的pRb、磷酸化的pRB（pRbphos）以及核纤层蛋白B的量。
图3B是蛋白质印迹的图像，并显示在用化合物1处理之前和之后的不 同时间，来自HCT-116细胞的核部分的蛋白提取物中的pRb、磷酸化的pRB（pRbphos）以及核纤层蛋白B的量。
图4A是作为时间的函数的EAE得分的图，并展示了不同量的化合物1对多发性硬化症的EAE模型中的EAE得分的影响。
图4B是作为时间的函数的体重的图，并展示了不同量的化合物1对多发性硬化症的EAE模型中的体重的影响。
图5显示对于此处所述的EAE模型在第26天的小鼠亚组的淋巴细胞的FACS分类的结果。
发明详细说明
根据本发明的以下详细的说明的检查，本发明的新颖的特征对于本领域的普通技术人员而言将变得清楚。然而，应当理解的是，虽然指出了本发明的某些实施例，本发明的详细说明及其给出的具体实例仅仅是作为说明性的目的而提供的，这是因为从本发明的详细说明以及下文的权利要求书，在本发明的精神和范围之内的不同的变更或修改对于本领域的普通技术人员而言将变得清楚。
定义
本发明的化合物包括在上文中总体上描述的那些，并且通过在此披露的类别、子类别以及种类进一步描述。如如在此使用的，除非另外指明，应当使用下面的定义。出于本发明的所有的目的，这些化学元素是依照元素周期表，CAS版本，物理化学手册，第75版（Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry andPhysics,75th Ed）鉴定的。此外，有机化学的一般原则描述于“Organic Chemistry（有机化学）”，Thomas Sorrell（托马斯·索雷尔），University Science Books（大学科学书籍出版社），索萨利 托：1999，以及“March’s Advanced Organic Chemistry（马奇的高等有机化学）”，第5版，Smith（史密斯），M.B.与March（玛奇），J.编,John Wiley&Sons（约翰威利父子出版公司），纽约：2001中，将它们的全部内容通过引用结合在此。
在本说明书之内除非另外说明，在本说明书中使用的命名法总体上遵循在Nomenclature of Organic Chemistry（有机化学命名法），A、B、C、D、E、F、和H章节，Pergamon Press（帕加马出版社），牛津，1979中说明的实例和规则，对于它的示例性的化学结构命名及关于化学结构命名的规则，将它通过引用结合在此。可任选的是，可以使用一种化学命名程序（ACD/ChemSketch，5.09版/2001年9月，Advanced Chemistry Development,Inc.（高等化学发展有限公司），加拿大，多伦多）产生化合物的名称。
本发明的化合物可以具有不对称中心、手性轴以及手性平面（例如，如描述于E.L.Eliel（伊莱尔）与S.H.Wilen（威伦）著，Stereo-chemistry of Carbon Compounds（碳化合物的立体化学），John Wiley&Sons（约翰威利父子出版公司），纽约，1994，1119-1190页），并且作为消旋体、消旋混合物以及单个的非对映异构体或者对映异构体存在，其中全部可能的异构体及其混合物（包括旋光异构体）包括在本发明中的。
如此处使用的术语“脂肪族的”或“脂肪族基团”指代一种单价烃基，该烃基是直链（即非支链）、支链、或环状（包括稠合的、桥联的、以及螺稠合的多环的）。一种脂肪族基团可以是饱和的或包含一个或多个不饱和但不是芳香族的单元。除非另外说明，脂肪族基团包含1-6个碳原子。然而，在某些实施例中，一个脂肪族基团包含1-10或2-8碳原子。在某些实施例中，脂肪族基团包含1-4个碳原子，并且在另外的其他实施例中，脂肪族基团包含1-3个碳原子。适合的脂肪族基团包括但不限于直链的或支链的烷基、烯基、 和炔基、及其杂化物如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如此处使用的术语“烷基”意思是一种饱和的、直链的或支链的脂肪族基团。在一个方面中，一个烷基包含1-10或2-8碳原子。烷基包含但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、以及类似物。
如此处使用的术语“烯基”意思是一种直链的或支链的脂肪族基团，该基团具有一个或多个碳碳双键（即-CH=CH-）。在一个方面中，一个烯基具有自二至八个碳原子，并且包含，例如，但不限于此的乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基以及类似物。术语“烯基”囊括具有处于“顺式”与“反式”的或者可替代地处于“E”与“Z”构象的碳碳双键的基团。如果一个烯基包含多于一个碳碳双键，每个碳碳双键独立地是一种顺式或反式双键，或其一种混合物。
如此处使用的术语“炔基”意思是一种直链的或支链的脂肪族基团，该基团具有一个或多个碳碳三键（即-C≡C-）。在一个方面中，一个烷基具有自二至八个碳原子，并且包含，例如，但不限于此的1-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基以及类似物。
单独使用的或作为一个更大部分的部分的术语“脂环族的”、“碳环基”、“碳环”和“碳环型的”指的是一种饱和的或部分地不饱和的环状脂肪族单环或双环的环系统，如在此说明的具有自3至10个成员，其中如以上定义的和此处说明的该脂肪族环系统可任选地被取代。在一些实施例中，一个脂环族基团具有3-6个碳原子。脂环族基团包括而不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基、以及环辛二烯基。术语“脂环族的”、“碳环基”、“碳环”、和“碳环型的”还包括脂肪族的环，这些环稠合至一个或多个芳香族的或非芳香族的环，如十氨萘基、四氢萘基、十氢化萘、或二环[2.2.2]辛烷。
如此处使用的术语“环烷基”意思是一种饱和的环状脂肪族单环的或双环的环系统，该环系统具有自3-10个成员。一种环烷基如在此说明地可以任选地被取代。在一些实施例中，一个环烷基具有3-6个碳。
如在此所使用的术语“杂环烷基”意思是一种饱和的或不饱和的脂肪族的环系统，其中至少一个碳原子被一个选自N、S和O的杂原子代替。一个杂环烷基可包含一个或多个环，该环能以一种悬着的方式附接在一起或者可以是稠合的。在一个方面中，一个杂环烷基是一个三-至七-元的环系统，并且包含，例如，但不限于此的哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基以及类似物。
术语“杂原子”指的是氧、硫、氮、磷或者硅中的一个或多个，并包含氮、硫、磷或者硅的任何氧化的形式；任何碱性的氮的季铵化的形式；以及一个杂环的可取代的氮，例如N（如在3,4-二氢-2H-吡咯基中）、NH（如在吡咯烷基中）或者NR+（如在N-取代的吡咯烷基中）。
在此使用的术语“不饱和的”指的是具有一个或多个不饱和单位的部分。
如在此使用的，术语“烷氧基”指的是-O-烷基。“烷氧基”可包括一种直链的或支链的烷基。在一个方面中，“烷氧基”具有自一至八个碳原子，并且包含，例如，但不限于此的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、t-丁氧基以及类似物。
在此使用的术语“卤代（halo）”或“卤素（halogen）”意思是处于放射性的和非放射性的形式的卤素，并且包含，例如，但不局限于此的氟、氯、溴、碘等。
在此使用的术语“卤烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的一种烷基。在一些实施例中，卤烷基是指一种全卤化烷基。在一些实施例中，卤烷 基是指被一个或多个卤原子取代的一种烷基。示例性的卤烷基包括-CF3、-CCl3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2(CF3)2、-CF2(CF3)2、以及类似物。
如在此使用的术语“亚烷基”意指一种二价的支链的或非支链的饱和烃基。在一个方面中，“亚烷基”具有一至八个碳原子，并且包含，例如，但不限于此的亚甲基、亚乙基、n-亚丙基、n-亚丁基以及类似物。
如此处使用的术语“亚烯基”意思是一种二价的支链的或非支链的烃基，该烃基具有一个或多个碳碳双键（即-CH=CH-）。在一个方面中，“亚烯基”具有二至八个碳原子，并且包含，例如，但不限于此的亚乙烯基、n-亚丙烯基、n-亚丁烯基以及类似物。
如此处使用的术语“亚炔基”意思是一种二价的支链的或非支链的烃基，该烃基具有一个或多个碳碳三键（即-C≡C-）。在一个方面中，“亚炔基”具有二至八个碳原子，并且包含，例如，但不限于此的亚乙炔基、n-亚丙炔基、n-亚丁炔基以及类似物。
在此单独或者组合使用的术语“芳基”指的是一种碳环芳香系统，该系统包含一个或多个环，该环能以一种悬着的方式附接在一起或者可以是稠合的。在具体实施例中，芳基是一个、两个或者三个环。一方面，该芳基有5至12个环原子。术语“芳基”包括芳族基团，如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基、菲基、蒽基以及苊基（acenaphthyl）。一种“芳基”基团可以具有1至4个取代基，如低级烷基、羟基、卤素、卤烷基、硝基、氰基、烷氧基、低级烷氨基等。
如在此所使用的单独或组合的术语“杂芳基”意思是一种芳香系统，其中至少一个碳原子被选自N、S和O的杂原子代替。一个杂芳基可包含一个或多个环，该环能以一种悬着的方式附接在一起或者可以是稠合的。在具体实施例中，杂芳基是一个、两个或者三个环。一方面，该杂芳基有5至12个 环原子。术语“杂芳基”包括杂芳基团，如三唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、以及类似物。一种“杂芳基”基团可以具有1至4个取代基，如低级烷基、羟基、卤素、卤烷基、硝基、氰基、烷氧基、低级烷氨基等。
应当理解的是在本发明的化合物上的取代基与取代模式可以由一个在本领域的普通技术人员选择，从而提供化合物，这些化合物是化学稳定的，并易于由本领域中已知的技术以及下文列举的那些方法合成。通常，不论是否由“可任选地”在它之前面，术语“被取代的”指的是指定部分的一个或者多个氢被合适的取代基所替代。除非另外指明，一种“可任选地被取代的”基团可以在该基团的每个可取代的位置上具有一种适当的取代基，并且在任何给定的结构中，当一个以上的位置被一个以上的选自一种指明的基团的取代基取代时，在每一位置的取代基可以是相同的或者不同的。可替代地，一种“可任选地被取代的”基团可以是不取代的。
本发明考虑的取代基的组合优选地是那些结果是形成稳定的或者化学上可行的化合物。如果一种取代基本身被多于一个基团取代，应当理解的是这些多个基团可以是在同一个碳原子上或者是在不同的碳原子上，只要结果是得到一种稳定的结构。在此使用的术语“稳定的”是指这样的化合物，当经受它们的生产、检测所容许的条件，以及在某些实施例中，它们的回收、纯化以及用于在此披露的一个或多个目的时，它们大体上不改变。
在“可任选地被取代的”基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地是：卤素；-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°；-O(CH2)0-4R°，-O-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4CH(OR°)2；-(CH2)0-4SR°；-(CH2)0-4Ph，其可被R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可被R°取代；-CH=CHPh，其可被R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基其可被R°取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R°)2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)C(S)NR°2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)SR°；-(CH2)0-4C(O)OSiR°3；-(CH2)0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH2)0-4SR-，SC(S)SR°；-(CH2)0-4SC(O)R°；-(CH2)0-4C(O)NR°2；-C(S)NR°2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°，-(CH2)0-4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-C(NOR°)R°;-(CH2)0-4SSR°；-(CH2)0-4S(O)2R°；-(CH2)0-4S(O)2OR°；-(CH2)0-4OS(O)2R°；-S(O)2NR°2；-(CH2)0-4S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；-N(R°)S(O)2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2；-P(O)2R°；-P(O)R°2；-OP(O)R°2；-OP(O)(OR°)2；SiR°3；-(C1-4直链或支链的亚烷基)O-N(R°)2;或-(C1-4直链或支链的亚烷基)C(O)O-N(R°)2，其中每个R°可以如下文所定义被取代并且独立地是氢，C1-6脂肪族的，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，-CH2-(5-6元的杂芳环)，或具有0-4个独立地选自氮、氧、和硫的杂原子的5-6-元饱和的、部分不饱和的、或芳基的环，或，尽管存在上文定义，但是两个独立发生的R°连同它们的一个或多个插入原子一起形成一个具有0-4个独立地选自氮、氧、和硫的杂原子的3-12-元饱和的、部分不饱和的、或芳基的单环的或二环的环，其可以如下文所定义被取代。
R°（或由两个独立发生的R°连同它们的插入原子一起形成的环）上的合适单价取代基独立地是卤素，-(CH2)0-2R●，-(卤代R●)，-(CH2)0-2OH，-(CH2)0-2OR●，-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(卤代R●)，-CN，-N3，-(CH2)0-2C(O)R●，-(CH2)0-2C(O)OH，-(CH2)0-2C(O)OR●，-(CH2)0-2SR●，-(CH2)0-2SH，-(CH2)0-2NH2，-(CH2)0-2NHR●，-(CH2)0-2NR● 2，-NO2，-SiR● 3，-OSiR● 3，-C(O)SR●，-(C1-4直链或支链的亚烷基)C(O)OR●，或-SSR●其中每个R●未被取代或其前有 “卤代（halo）”的情况是仅由一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族的，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，或具有独立地选自氮、氧、和硫的0-4个杂原子的5-6-元饱和的、部分不饱和的、或芳基的环。在R的饱和的碳原子上的适当的二价的取代基包括=O和=S。
在“可任选地被取代的”基团的饱和的碳原子上的适当的二价的取代基包括下面的这些：=O，=S，=NNR* 2，=NNHC(O)R*，=NNHC(O)OR*，=NNHS(O)2R*，=NR*，=NOR*，-O(C(R* 2))2- 3O-，和-S(C(R* 2))2-3S-，其中，每个独立存在的R*选自氢，可以如下文定义的被取代的C1-6脂肪族的，或者一个具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未被取代的5-6元的饱和的、部分不饱和的、或者芳基的环。结合到“可任选地被取代的”基团的邻位上的可取代的碳上的适当的二价的取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中，每个独立存在的R*选自氢，可以如下文定义的被取代的C1-6脂肪族的，或者一个具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未被取代的5至6元的饱和的、部分不饱和的、或者芳基的环。
在R*的脂肪基上的适当的取代基包括卤素，-R●，-(卤代R●)，-OH，-OR●，-O(卤代R●)，-CN，-C(O)OH，-C(O)OR●，-NH2，-NHR●，-NR● 2，和-NO2，其中每个R●是未被取代的或者在其前有“卤代”的情况是仅由一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂肪族的，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，或一种具有独立地选自氮、氧、或硫的0-4个杂原子的5-6-元饱和的、部分不饱和的、或芳基的环。
“可任选地被取代的”基团的可取代氮上的合适取代基包括 和其中每个独立地是氢，可以如下文所定义被取代的C1-6脂肪族的，未被取代的-OPh，或具有0-4 个独立地选自氮、氧、和硫的杂原子的未被取代的5-6-元饱和的、部分不饱和的、或芳基的环，或，尽管存在上文定义，但是两个独立发生的连同它们的一个或多个插入原子一起形成一个具有0-4个独立地选自氮、氧、和硫的杂原子的未被取代的3-12-元饱和的、部分不饱和的、或芳基的单环的或二环的环。
在的脂肪基上的适当的取代基独立地是卤素，-R●，-(卤代R●)，-OH，-OR●，-O(卤代R●)，-CN，-C(O)OH，-C(O)OR●，-NH2，-NHR●，-NR● 2，或-NO2，其中每个R●是未被取代的或者在其前有“卤代”的情况是仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂肪族的，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，或一种具有独立地选自氮、氧、或硫的0-4个杂原子的5-6-元饱和的、部分不饱和的、或芳基的环。
如在此所用的，术语“药学上可接受的盐”意为，在合理的医学判断的范围之内，适合用于和人类以及低等动物的组织相接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等的那些盐，与合理的获益/风险比相称。这些药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。例如，S.M.Berge（贝尔热）等人在J.Pharmaceutical Sciences（药物科学杂志），1977,66,1-19中详细描述了这些药学上可接受的盐，将其相关传授内容通过引用以其全文结合在此。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适当的无机的和有机的酸以及碱的盐，这些盐与病人的治疗兼容。
药学上可接受的，无毒的酸加成盐的实例是一种与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或者有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或者丙二酸形成的或者通过使用在本领域中使用的其他的方法如离子交换形成的氨基的盐。其他的药学上可接受的酸加成盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、 硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、硫酸月桂盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸酯、十一酸盐、戊酸盐等。
在一些实施例中，形成适当的盐的示例性的无机酸包括但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸与磷酸以及酸金属盐如磷酸氢二钠与硫酸氢钾。形成适当的盐的说明性的有机酸包括单羧酸、双羧酸以及三羧酸。说明性的此类酸是，例如，乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基-苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲基苯磺酸以及其他的磺酸如甲磺酸与2-羟基乙磺酸。可以形成单-或者二-酸的盐，并且此类盐能以水合的、溶剂化物的或者大体上无水的形式存在。通常，这些化合物的酸加成盐与它们的游离碱形式相比较，在水中以及不同的亲水的有机溶剂中是更加易溶的，并且通常展示了更高的熔点。
在一些实施例中，具有式I的化合物的酸加成盐最适合从药学上可接受的酸形成，并且包括，例如，那些与无机酸，例如盐酸、硫酸或者磷酸以及有机酸，例如琥珀酸、马来酸、乙酸或者富马酸形成的。
其他的非药学上可接受的盐，例如草酸盐可以用于例如针对实验室中使用的，或者针对随后的至一种药学上可接受的酸加成盐的转换的具有式I的化合物的离析。碱加成盐（如钠、钾以及铵盐）、本发明的化合物的溶剂化物 以及水合物也包括在本发明的范围之内。通过应用本领域内普通技术人员熟知的标准技术可以完成从一种给定的化合物的盐到一种希望的化合物的盐的转化。
一种“药学上可接受的碱加成盐”是通过式I代表的这些酸性化合物的任何的无毒的、有机的或者无机的碱加成盐，或者它的任何中间体。形成适当的盐的示例性的无机碱包括但不限于，锂、钠、钾、钙、镁或者钡的氢氧化物。形成适当的盐的示例性的有机碱包括，脂肪族的、脂环族的或者芳香族的有机胺，如甲胺、三甲基胺以及甲基吡啶或者氨。适当的盐的选择可能是重要的，使得酯官能度（如果有的话）在分子中的其他地方是不水解的。用于适当的盐的选择标准是本领域内普通技术人员熟知的。
衍生自适当的碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵以及N+(C1-4烷基)4盐类。代表性的碱或者碱土金属盐类包括钠、锂、钾、钙、镁等。此外的药学上可接受的盐包括，在适当的情况下，无毒的铵，季铵以及使用抗衡离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低等烷基磺酸盐以及芳基磺酸盐形成的胺阳离子。
除非另行说明，在此描绘的结构还意味着包括该结构的所有同分异构的（例如，对映异构体的、非对映异构体的以及几何学的（或者构象的））形式；例如，对每个不对称中心的R与S构型，Z与E双键异构体，以及Z与E构象异构体。因此，这些化合物的单一的立体化学的同分异构体连同对映异构体的、非对映异构体的以及几何学的（或者构象的）混合物在本发明的范围之内。除非另行说明，本发明的化合物的所有互变异构形式在本发明的范围之内。
此外，除非另行说明，在此描绘的结构还意味着包括，不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的这些化合物。例如，通过用氘或氚替代 氢，或者用一种13C-或14C-富集的碳替代碳产生的的化合物在本发明范围之内。此类化合物作为，例如，分析的工具，在生物学测定中的探针，或者依照本发明的治疗剂是有用的。
术语“立体异构体”是一个通用的术语，用于仅在它们的原子在空间的取向不同的单个分子的所有异构体。它包括镜像异构体（对映异构体）、几何（顺/反）异构体以及具有一个以上彼此不成镜像的手性中心的化合物的异构体（非对映异构体）。
术语“药学上可接受的载体”指的是一种无毒的溶剂、分散剂、赋形剂、佐剂或者其他的与该活性成分混合以便于容许药用组合物（亦即，能够给病人用药的剂型）的形成的材料。这样一种载体的一个实例是典型地用于肠胃外投药的药学上可接受的油。这些药学上可接受的载体在本领域中是熟知的。
当介绍在此披露的要素时，冠词“一个/一种（a/an）”、“该（the）”以及“所述（said）”意在表明有一个或者多个这种要素。术语“包含（comprising）”、“具有（having）”以及“包括（including）”旨在是开放式的，意为有可以存在列出的元素以外的其他元素。
本发明的化合物
本发明的一个实施例是一种由式I代表的化合物：
或其一种药学上可接受的盐，其中：
环A是选自以下的一种可任选地被取代的环：苯基，8-10-元二环芳基环，具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元单环杂芳环、以及具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的8-10-元二环杂芳环；
环B是一个可任选地被取代的环，该环选自3-8元的饱和的或者部分不饱和的单环碳环的环，苯基，8-10元的二环芳环，具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元的饱和的或者部分不饱和的单环杂环的环，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元的单环的杂芳环，以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元的二环的杂芳环；
X选自O、S、N-CN、和NR；
R是氢或一种选自以下的可任选地被取代的基团：C1-6脂肪族的基团，苯基，具有独立地选自氮、氧、和硫的1-2个杂原子的3-8元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，苯基，以及具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环；
Y是一个共价键或者一个可任选地被取代的二价的C1-4烃基，其中，Y的一个亚甲基单位可任选地被-O-、-S-、-N(R6)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-N(R6)C(O)O-、-OC(O)N(R6)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R6)-、-N(R6)S(O)2-、-OC(O)-或-C(O)O-替代；
R1和R2各自独立地是氢或一种选自以下的可任选地被取代的基团：C1-6脂肪族的，3-8元的、饱和的或者部分不饱和的单环碳环的环，苯基，8-10元的二环芳环，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元的、饱和的或者部分不饱和的单环杂环的环，具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元的单环的杂芳环，以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元的二环的杂芳环，或：
R1和R2与插入它们之间的原子一起形成一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-3个杂原子的4-8元饱和的、部分地不饱和的、或芳香族的杂环的环，其中由此形成的环被-(R5)p取代。
n、m、和p各自独立地是选自0、1、2、3和4的一个整数；
q是一个整数，选自0、1和2；
R3、R4、和R5各自独立地是卤素、-NO2、-CN、-N3、-L-R6、或选自以下的可任选地被取代的基团：C1-6脂肪族的基团，3-8元的饱和的或者部分不饱和的单环碳环的环，苯基，8-10元的二环芳环，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元的饱和的或者部分不饱和的单环杂环的环，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元的单环的杂芳环，以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元的二环的杂芳环，或：
在环B上的两个R3基团与插入它们之间的原子一起形成一种具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳基的环；或：
在环A上的两个R4基团与插入它们之间的原子一起形成一种具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳基的环；或：
在由R1和R2形成的环上的两个R5基团与插入它们之间的原子一起形成一种具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳基的环；
L是共价键或者可任选地被取代的二价的C1-6烃基，其中，L的一个或两个亚甲基单位可任选地和独立地被以下替代-Cy-、-O-、-S-、-N(R6)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-N(R6)C(O)O-、-OC(O)N(R6)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R6)-、-N(R6)S(O)2-、-OC(O)-或-C(O)O-；
-Cy-是一个可任选地被取代的二价环，该环选自一个3-7元的、饱和的或者部分不饱和的环亚烯基环，一个具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元的、饱和的或者部分不饱和的杂环亚烷基环，亚苯基，一个具有 1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元的单环的杂亚芳基，一个8-10元的二环的亚芳基，以及一个具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元的二环的杂亚芳基；并且
每个R6独立地是氢或一种选自以下的可任选地被取代的基团：C1-6脂肪族的基团，苯基，3-7元的、饱和的或者部分不饱和的碳环的环，8-10元的二环的饱和的、部分地不饱和的或芳基的碳环的环，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元的、饱和的或者部分不饱和的杂环的环，具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元的单环的杂芳环，以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元的二环的杂芳环；或：
在相同氮上的两个R6与插入它们之间的原子一起形成一个具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元的饱和的、部分地不饱和的、或芳香族的杂环。
如在上文中总体上描述的，环A是选自以下的一种可任选地被取代的环：苯基，8-10-元二环芳基环，具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元单环杂芳环、以及具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的8-10-元二环杂芳环。
在一些实施例中，环A是可任选地被取代的苯基环。
在一些实施例中，环A是可任选地被取代的8-10元的二环芳基环。在一些实施例中，环A是可任选地被取代的萘基环。
在一些实施例中，环A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-6元的单环杂芳环。在一些实施例中，环A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环杂芳环。在一些实施例中，环A是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的杂芳环。在一些实施例中，环A是具有1-2个独立地选自 氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的杂芳环。在一些实施例中，环A是具有3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的杂芳环。在一些实施例中，环A是具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的杂芳环。在一些实施例中，环A是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的杂芳环。在一些实施例中，环A是具有1-3个氮原子的可任选地被取代的5-元的杂芳环。在一些实施例中，环A是选自以下的一种可任选地被取代的基团：吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基。
在一些实施例中，环A选自：
在一些实施例中，环A是：
在一些实施例中，环A是具有1-4个氮原子的可任选地被取代的6-元的杂芳环。在一些实施例中，环A是具有1-3个氮原子的可任选地被取代的6-元的杂芳环。在一些实施例中，环A是具有1-2个氮原子的可任选地被取代的6-元的杂芳环。在一些实施例中，环A是具有2个氮原子的可任选地被取代的6-元的杂芳环。在一些实施例中，环A是具有1个氮原子的可任选地被取代的6-元的杂芳环。在一些实施例中，环A是选自以下的一种可任选地被取代的基团：吡啶基、吡嗪基、哒嗪基（pyridizinyl）、嘧啶基、三嗪基和四嗪基。
在一些实施例中，环A是可任选地被取代的吡啶基环。在一些实施例 中，环A是可任选地被取代的1,6-吡啶基环。在一些实施例中，环A是：
如在上文中总体上描述的，环B是一个可任选地被取代的环，该环选自3-8元的饱和的或者部分不饱和的单环碳环的环，苯基，8-10元的二环芳环，具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元的饱和的或者部分不饱和的单环杂环的环，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元的单环的杂芳环，以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元的二环的杂芳环。
在一些实施例中，环B是可任选地被取代的3-8元的饱和的或部分不饱和的单环的碳环的环。在一些实施例中，环B是可任选地被取代的3-8元的饱和的单环的碳环的环。在一些实施例中，环B选自可任选地被取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在一些实施例中，环B是可任选地被取代的3-8元的部分不饱和的单环的碳环的环。在一些实施例中，环B选自可任选地被取代的环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环己二烯基和环辛二烯基。
在一些实施例中，环B是可任选地被取代的苯基环。
在一些实施例中，环B是被一个或多个独立地选自卤素、羟基或三氟甲基的基团取代的苯基环。
在一些实施例中，环B是被一个或多个可任选地被取代的甲基取代的苯基。在一些实施例中，环B是被一个可任选地被取代的甲基取代的苯基。在一些实施例中，环B是被两个可任选地被取代的甲基取代的苯基。
在一些实施例中，环B是被一个或多个甲基取代的苯基，该甲基被至少 一个卤素取代。在一些实施例中，环B是被一个或多个甲基取代的苯基，该甲基被至少两个卤素取代。在一些实施例中，环B是被一个或多个甲基取代的苯基，该甲基被至少三个卤素取代。
在一些实施例中，环B是被一个或多个-CF3基团取代的苯基。在一些实施例中，环B是被两个-CF3基团取代的苯基。
在一些实施例中，环B是：
在一些实施例中，环B是可任选地被取代的8-10元的二环芳基环。在一些实施例中，环B是可任选地被取代的萘基。
在一些实施例中，环B是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的饱和的或部分不饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，环B是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，环B是具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，环B是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，环B选自可任选地被取代的氮丙啶基（aziridinyl）、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氧杂氮丙啶基（oxaziridinyl）、二环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环戊基、硫杂环戊基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊基、二硫杂环戊基、哌啶基、氧杂环己基、硫杂环己基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、二硫杂环己基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基和高哌嗪基。
在一些实施例中，环B是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的部分不饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，环B选自可任选地被取代的氮杂环丙烯基（azirinyl）、氧杂环丙烯基（oxirenyl）、硫杂环丙烯基（thiirenyl）、双氮杂环丙烯基（diazirinyl）、氮杂环丁二烯基（azetyl）、氧杂环丁烯基（oxetyl）、硫杂环丁烯基（thietyl）、二氧杂环丁烯基（dioxetyl）、二硫杂环丁烯基（dithietyl）、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基和噻唑啉基。
在一些实施例中，环B是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-6元的单环杂芳环。在一些实施例中，环B是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环杂芳环。在一些实施例中，环B是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环杂芳环。在一些实施例中，环B是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环杂芳环。在一些实施例中，环B是具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环杂芳环。在一些实施例中，环B是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环杂芳环。在一些实施例中，环B是选自可任选地被取代的吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基。
在一些实施例中，环B是具有1-4个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环杂芳环。在一些实施例中，环B是具有1-3个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环杂芳环。在一些实施例中，环B是具有1-2个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环杂芳环。在一些实施例中，环B是具有2个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，环B是具有1个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环杂芳环。在一些实施例中，环B是可 任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基或四嗪基。
在一些实施例中，环B是可任选地被取代的吡啶基环。在一些实施例中，环B是被一个或多个可任选地被取代的C1-6脂肪族基团取代的吡啶基环。在一些实施例中，环B是被一个或多个可任选地被取代的C1-4脂肪族基团取代的吡啶基环。在一些实施例中，环B是被一个或多个可任选地被取代的C1-2脂肪族基团取代的吡啶基环。在一些实施例中，环B是被一个或多个可任选地被取代的甲基取代的吡啶基环。在一些实施例中，环B是被一个或多个甲基取代的吡啶基环，该甲基进一步被一个或多个卤素取代。在一些实施例中，环B是被一个或多个甲基取代的吡啶基环，该甲基被至少一个卤素取代。在一些实施例中，环B是被一个或多个甲基取代的吡啶基环，该甲基被至少两个卤素取代。在一些实施例中，环B是被一个或多个甲基取代的吡啶基环，该甲基被至少三个卤素取代。在一些实施例中，环B是被一个或多个-CF3基团取代的吡啶基环。在一些实施例中，环B是被两个-CF3基团取代的吡啶基环。在一些实施例中，环B是：
在一些实施例中，环B是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环杂芳环。在一些实施例中，环B是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环杂芳环。在一些实施例中，环B是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环杂芳环。在一些实施例中，环B是具有1个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环杂芳环。在一些实施例中，环B是可任选地被取代的苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并 三唑基、氮杂吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或噌啉基。
如在上文中总体上描述的，X选自O、S、N-CN和NR，其中R是氢或一种选自以下的可任选地被取代的基团：C1-6脂肪族的基团，具有独立地选自氮、氧、和硫的1-2个杂原子的3-8元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，苯基，苯基，以及具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环。
在一些实施例中，X是O。
在一些实施例中，X是S。
在一些实施例中，X是N-CN。
在一些实施例中，X是NR。更具体地，X是NH。可替代地，X是NCH3。
如在上文中总体上描述的，R是氢或一种选自以下的可任选地被取代的基团：C1-6脂肪族的，具有独立地选自氮、氧、和硫的1-2个杂原子的3-8元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，苯基，以及具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环。
在一些实施例中，R是氢。
在一些实施例中，R是可任选地被取代的C1-6脂肪族的。在一些实施例中，R是可任选地被取代的C1-5脂肪族的。在一些实施例中，R是可任选地被取代的C1-4脂肪族的。在一些实施例中，R是可任选地被取代的C1-3脂肪族的。在一些实施例中，R是可任选地被取代的C1-2脂肪族的。在一些实施例中，R选自可任选地被取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基或异丁烯基。
在一些实施例中，R是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可 任选地被取代的3-8元的饱和的或部分不饱和的杂环的环。在一些实施例中，R是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的饱和的杂环的环。在一些实施例中，R是具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的饱和的杂环的环。在一些实施例中，R是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的饱和的杂环的环。在一些实施例中，R是可任选地被取代的氮丙啶基（aziridinyl）、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氧杂氮丙啶基（oxaziridinyl）、二环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环戊基、硫杂环戊基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊基、二硫杂环戊基、哌啶基、氧杂环己基、硫杂环己基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、二硫杂环己基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基或高哌嗪基。
在一些实施例中，R是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的部分不饱和的杂环的环。在一些实施例中，R是具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的部分不饱和的杂环的环。在一些实施例中，R是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的一种可任选地被取代的3-8元的部分不饱和的杂环的环。在一些实施例中，R是可任选地被取代的氮杂环丙烯基（azirinyl）、氧杂环丙烯基（oxirenyl）、硫杂环丙烯基（thiirenyl）、双氮杂环丙烯基（diazirinyl）、氮杂环丁二烯基（azetyl）、氧杂环丁烯基（oxetyl）、硫杂环丁烯基（thietyl）、二氧杂环丁烯基（dioxetyl）、二硫杂环丁烯基（dithietyl）、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基或噻唑啉基。
在一些实施例中，R是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可 任选地被取代的5-6元的杂芳环。在一些实施例中，R是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的杂芳环。在一些实施例中，R是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的杂芳环。在一些实施例中，R是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的杂芳环。在一些实施例中，R是具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的杂芳环。在一些实施例中，R是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的一种可任选地被取代的5-元的杂芳环。在一些实施例中，R选自可任选地被取代的吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基和四唑基。
在一些实施例中，R是具有1-4个氮原子的可任选地被取代的6-元的杂芳环。在一些实施例中，R是具有1-3个氮原子的可任选地被取代的6-元的杂芳环。在一些实施例中，R是具有1-2个氮原子的可任选地被取代的6-元的杂芳环。在一些实施例中，R是具有2个氮原子的可任选地被取代的6-元的杂芳环。在一些实施例中，R是具有1个氮原子的可任选地被取代的6-元的杂芳环。在一些实施例中，R选自可任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基和四嗪基。
在一些实施例中，X是NH。在一些实施例中，X是NCH3。
如在上文中总体上描述的，Y是一个共价键或者一个可任选地被取代的二价的C1-4烃链，其中，Y的一个亚甲基单位可任选地被-O-、-S-、-N(R6)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-N(R6)C(O)O-、-OC(O)N(R6)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R6)-、-N(R6)S(O)2-、-OC(O)-或-C(O)O-替代。
在一些实施例中，Y是一个共价键。
在一些实施例中，Y是一个可任选地被取代的二价的C1-4烃链，其中，Y的一个亚甲基单位可任选地被-O-、-S-、-N(R6)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-N(R6)C(O)O-、-OC(O)N(R6)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R6)-、-N(R6)S(O)2-、-OC(O)-或-C(O)O-替代。在一些实施例中，Y是一个可任选地被取代的二价的C1-3烃链，其中，Y的一个亚甲基单位可任选地被-O-、-S-、-N(R6)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-N(R6)C(O)O-、-OC(O)N(R6)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R6)-、-N(R6)S(O)2-、-OC(O)-或-C(O)O-替代。在一些实施例中，Y是一个可任选地被取代的二价的C1-2烃链，其中，Y的一个亚甲基单位可任选地被-O-、-S-、-N(R6)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-N(R6)C(O)O-、-OC(O)N(R6)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R6)-、-N(R6)S(O)2-、-OC(O)-或-C(O)O-替代。
在一些实施例中，Y是-O-。在一些实施例中，Y是-S-。在一些实施例中，Y是-N(R6)-。在一些实施例中，Y是-C(O)-。在一些实施例中，Y是-C(O)-。在一些实施例中，Y是-NH-。在一些实施例中，Y是-CH2O-。在一些实施例中，Y是-CH2S-。在一些实施例中，Y是-CH2N(H)-。
如在上文中总体上描述的，R1和R2各自独立地选自氢或一种选自以下的可任选地被取代的基团：C1-6脂肪族的，3-8元的、饱和的或者部分不饱和的单环碳环的环，苯基，8-10元的二环芳环，具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元的、饱和的或者部分不饱和的单环杂环的环，具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元的单环的杂芳环，以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元的二环的杂芳环。
在一些实施例中，R1和R2各自是氢。在一些实施例中，R1和R2中的一个是氢。
在一些实施例中，R1是氢。在一些实施例中，R1是可任选地被取代的C1-6脂肪族的。在一些实施例中，R1是可任选地被取代的C1-5脂肪族的。在一些实施例中，R1是可任选地被取代的C1-4脂肪族的。在一些实施例中，R1是可任选地被取代的C1-3脂肪族的。在一些实施例中，R1是可任选地被取代的C1-2脂肪族的。在一些实施例中，R1选自可任选地被取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
在一些实施例中，R1是可任选地被取代的苯基环。
在一些实施例中，R1是可任选地被取代的3-8元的饱和的或部分不饱和的单环的碳环的环。在一些实施例中，R1是可任选地被取代的3-8元的饱和的单环的碳环的环。在一些实施例中，R1是可任选地被取代的3-8元的部分不饱和的单环的碳环的环。在一些实施例中，R1选自可任选地被取代的环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛基、环辛烯基、以及环辛二烯基。
在一些实施例中，R1是可任选地被取代的8-10元的二环芳基环。在一些实施例中，R1是可任选地被取代的萘基环。
在一些实施例中，R1是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的饱和的或部分不饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R1是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R1是具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R1是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R1是具有1-2个独立地选 自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的部分不饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R1是具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的部分不饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R1是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的部分不饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R1选自可任选地被取代的氮丙啶基（aziridinyl）、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氧杂氮丙啶基（oxaziridinyl）、二环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环戊基、硫杂环戊基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊基、二硫杂环戊基、哌啶基、氧杂环己基、硫杂环己基、哌嗪基、吗啉基、高哌嗪基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、二硫杂环己基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环丙烯基（azirinyl）、氧杂环丙烯基（oxirenyl）、硫杂环丙烯基（thiirenyl）、双氮杂环丙烯基（diazirinyl）、氮杂环丁二烯基（azetyl）、氧杂环丁烯基（oxetyl）、硫杂环丁烯基（thietyl）、二氧杂环丁烯基（dioxetyl）、二硫杂环丁烯基（dithietyl）、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基和噻唑啉基。
在一些实施例中，R1是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-6元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R1是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R1是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R1是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R1是具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R1是具有1个选自氮、氧和硫的杂 原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R1选自可任选地被取代的吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。
在一些实施例中，R1是具有1-4个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R1是具有1-3个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R1是具有1-2个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R1是具有2个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R1是具有1个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R1选自可任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基和四嗪基。
在一些实施例中，R1是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环的杂芳环。在一些实施例中，R1是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环的杂芳环。在一些实施例中，R1是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环的杂芳环。在一些实施例中，R1是具有1选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环的杂芳环。在一些实施例中，R1选自可任选地被取代的吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和噌啉基。
在一些实施例中，R2是氢。在一些实施例中，R2是可任选地被取代的C1-6脂肪族的。在一些实施例中，R2是可任选地被取代的C1-5脂肪族的。在一些实施例中，R2是可任选地被取代的C1-4脂肪族的。在一些实施例中，R2是可任选地被取代的C1-3脂肪族的。在一些实施例中，R2是可任选地被取代的C1-2脂肪族的。在一些实施例中，R2选自可任选地被取代的甲基、乙基、丙 基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
在一些实施例中，R2是可任选地被取代的苯基环。
在一些实施例中，R2是可任选地被取代的3-8元的饱和的或部分不饱和的单环的碳环的环。在一些实施例中，R2是可任选地被取代的3-8元的饱和的单环的碳环的环。在一些实施例中，R2是可任选地被取代的3-8元的部分不饱和的单环的碳环的环。在一些实施例中，R2选自可任选地被取代的环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛基、环辛烯基、以及环辛二烯基。
在一些实施例中，R2是可任选地被取代的8-10元的二环芳基环。在一些实施例中，R2是可任选地被取代的萘基环。
在一些实施例中，R2是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的饱和的或部分不饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R2是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R2是具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R2是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R2是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的部分不饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R2是具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的部分不饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R2是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的部分不饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R2选自可任选地被取代的氮丙啶基 （aziridinyl）、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氧杂氮丙啶基（oxaziridinyl）、二环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环戊基、硫杂环戊基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊基、二硫杂环戊基、哌啶基、高哌嗪基、氧杂环己基、硫杂环己基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、二硫杂环己基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环丙烯基（azirinyl）、氧杂环丙烯基（oxirenyl）、硫杂环丙烯基（thiirenyl）、双氮杂环丙烯基（diazirinyl）、氮杂环丁二烯基（azetyl）、氧杂环丁烯基（oxetyl）、硫杂环丁烯基（thietyl）、二氧杂环丁烯基（dioxetyl）、二硫杂环丁烯基（dithietyl）、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基和噻唑啉基。
在一些实施例中，R2是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-6元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R2是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R2是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R2是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R2是具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R2是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R2选自可任选地被取代的吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。
在一些实施例中，R2是具有1-4个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R2是具有1-3个氮原子的可任选地被取代的 6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R2是具有1-2个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R2是具有2个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R2是具有1个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R2选自可任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基和四嗪基。
在一些实施例中，R2是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环的杂芳环。在一些实施例中，R2是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环的杂芳环。在一些实施例中，R2是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环的杂芳环。在一些实施例中，R2是具有1选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环的杂芳环。在一些实施例中，R2选自可任选地被取代的吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和噌啉基。
如在上文中总体上描述的，R1和R2与插入它们之间的原子一起形成一个具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳香族的杂环。在一些实施例中，R1和R2与插入它们之间的原子一起形成一个具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元的饱和的杂环的环。在一些实施例中，R1和R2与插入它们之间的原子一起形成一个具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元的饱和的杂环的环。在一些实施例中，R1和R2与插入它们之间的原子一起形成一个具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元的饱和的杂环的环。在一些实施例中，R1和R2与插入它们之间的原子一起形成一个具有1个氮原子的4-8元的饱和的杂环的环。在一些实施例中，R1和R2与插入它们之间的原子一起形成一种选自以下的环： 氮杂卓基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、和吗啉基。
在一些实施例中，由R1、R2与插入它们之间的原子形成的4-8元的饱和的杂环的环是：
其中R5和p是如以上所定义的和此处所述的。
在一些实施例中，由R1、R2与插入它们之间的原子形成的4-8元的饱和的杂环的环被一个或多个卤素取代。在一些这类的实施例中，由R1、R2与插入它们之间的原子形成的4-8元的饱和的杂环的环是：
在一些实施例中，R1和R2与插入它们之间的原子一起形成一个具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元的部分不饱和的杂环的环。在一些实施例中，R1和R2与插入它们之间的原子一起形成一个具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元的部分不饱和的杂环的环。在一些实施例中，R1和R2与插入它们之间的原子一起形成一个具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元的部分不饱和的杂环的环。在一些实施例中，R1和R2与插入它们之间的原子一起形成一个具有1个氮原子的4-8元的部分不饱和的杂环的环。在一些实施例中，R1和R2与插入它们之间的原子一起形成一种选自以下的环：氮杂环丁二烯基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噁嗪基、噻嗪基、氮杂卓基和二氮杂卓基。
在一些实施例中，R1和R2与插入它们之间的原子一起形成一个具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元的芳香族的杂环的环。在一些实施例中，R1和R2与插入它们之间的原子一起形成一个具有1-2个独立地选自 氮、氧和硫的杂原子的4-8元的芳香族的杂环的环。在一些实施例中，R1和R2与插入它们之间的原子一起形成一个具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-8元的芳香族的杂环的环。在一些实施例中，R1和R2与插入它们之间的原子一起形成一个具有1个氮原子的4-8元的芳香族的杂环的环。在一些实施例中，R1和R2与插入它们之间的原子一起形成一种选自以下的环：吡咯基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。
如在上文中总体上描述的，由R1和R2、以及插入它们之间的原子形成的环被-(R5)p取代，其中p是0-4。如在上文中定义的，R5是卤素、-NO2、-CN、-N3、-L-R6、或一种选自以下的可任选地被取代的基团：C1-6脂肪族的，3-8元的饱和的或者部分不饱和的单环碳环的环，苯基，8-10元的二环芳环，具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元的饱和的或者部分不饱和的单环杂环的环，具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元的单环的杂芳环，以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元的二环的杂芳环，或在由R1和R2形成的环上的两个R5基团与插入它们之间的原子一起形成一种具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳基的环。
在一些实施例中，R5是卤素。在一些实施例中，R5是氟。在一些实施例中，R5是氯。在一些实施例中，R5是溴。在一些实施例中，R5是-NO2。在一些实施例中，R5是-CN。在一些实施例中，R5是-N3。在一些实施例中，R5是-L-R6。
如在上文中总体上定义的，每个R6独立地是氢或一种选自以下的可任选地被取代的基团：C1-6脂肪族的，苯基，3-7元的饱和的或者部分不饱和的碳环的环，8-10元的二环的饱和的、部分地不饱和的或芳基的碳环的环，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元的饱和的或者部分不饱和的杂 环的环，具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元的单环的杂芳环，以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元的二环的杂芳环。
在一些实施例中，R6是氢。在一些实施例中，R6是可任选地被取代的苯基。在一些实施例中，R6是一种可任选地被取代的C1-6脂肪族的。在一些实施例中，R6是一种可任选地被取代的C1-5脂肪族的。在一些实施例中，R6是一种可任选地被取代的C1-4脂肪族的。在一些实施例中，R6是一种可任选地被取代的C1-3脂肪族的。在一些实施例中，R6是一种可任选地被取代的C1-2脂肪族的。
在一些实施例中，R6是一个可任选地被取代的3-7元的饱和的或部分不饱和的碳环的环。在一些实施例中，R6是一个可任选地被取代的3-7元的饱和的碳环的环。在一些实施例中，R6是一个可任选地被取代的3-7元的部分不饱和的碳环的环。在一些实施例中，R6选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环己二烯基和环辛二烯基。
在一些实施例中，R6是可任选地被取代的8-10元的二环的饱和的、部分不饱和的或芳基的碳环的环。在一些实施例中，R6是可任选地被取代的8-10元的二环的饱和的碳环的环。在一些实施例中，R6是可任选地被取代的8-10元的二环的部分不饱和的碳环的环。在一些实施例中，R6是可任选地被取代的8-10元的二环芳基碳环的环。在一些实施例中，R6是萘基。
在一些实施例中，R6是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的4-7元的饱和的或部分不饱和的杂环的环。在一些实施例中，R6是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的4-7-元的饱和的杂环的环。在一些实施例中，R6是具有1-3个独立地选自氮、氧和 硫的杂原子的可任选地被取代的4-7-元的饱和的杂环的环。在一些实施例中，R6是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的4-7-元的饱和的杂环的环。在一些实施例中，R6是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的4-7-元的饱和的杂环的环。在一些实施例中，R6选自氮丙啶基（aziridinyl）、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氧杂氮丙啶基（oxaziridinyl）、二环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环戊基、硫杂环戊基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊基、二硫杂环戊基、哌啶基、氧杂环己基、硫杂环己基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、二硫杂环己基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基和高哌嗪基。
在一些实施例中，R6是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的4-7-元的部分不饱和的杂环的环。在一些实施例中，R6是一种具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的4-7-元的部分不饱和的杂环的环。在一些实施例中，R6是一种具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的4-7-元的部分不饱和的杂环的环。在一些实施例中，R6是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的4-7-元的部分不饱和的杂环的环。在一些实施例中，R6选自氮杂环丙烯基（azirinyl）、氧杂环丙烯基（oxirenyl）、硫杂环丙烯基（thiirenyl）、双氮杂环丙烯基（diazirinyl）、氮杂环丁二烯基（azetyl）、氧杂环丁烯基（oxetyl）、硫杂环丁烯基（thietyl）、二氧杂环丁烯基（dioxetyl）、二硫杂环丁烯基（dithietyl）、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基和噻唑啉基。
在一些实施例中，R6是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-6元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R6是具有1-4个独 立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R6是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R6是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R6是具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R6是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R6选自可任选地被取代的吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。
在一些实施例中，R6是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R6是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R6是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R6是具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R6是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R6选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基和四嗪基。
在一些实施例中，R6是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环的杂芳环。在一些实施例中，R6是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环的杂芳环。在一些实施例中，R6是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环的杂芳环。在一些实施例中，R6是具有1选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环的杂芳环。在一些实施例中，R6选自吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和噌啉基。
在一些实施例中，在相同氮上的两个R6与插入它们之间的原子一起形成一个具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元的饱和的、部分地不饱和的、或芳香族的杂环。在一些实施例中，在相同氮上的两个R6与插入它们之间的原子一起形成一个具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和的杂环的环。在一些实施例中，在相同氮上的两个R6与插入它们之间的原子一起形成一个具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的部分不饱和的杂环的环。在一些实施例中，在相同氮上的两个R6与插入它们之间的原子一起形成一个具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的芳香族的杂环的环。在一些实施例中，R6选自双氮杂环丙烯、氮杂环丁烯基、氧杂环丁烯基、硫杂环丁烯基、二氧杂环丁烯基、二硫杂环丁烯基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环戊基、硫杂环戊基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊基、二硫杂环戊基、哌啶基、氧杂环己基、硫杂环己基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、二硫杂环己基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基。
如在上文中总体上定义的，n、m、和p各自独立地是选自0、1、2、3和4的一个整数。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，n是1。在一些实施例中，n是2。在一些实施例中，n是3。在一些实施例中，n是4。在一些实施例中，m是0。在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是 2。在一些实施例中，m是3。在一些实施例中，m是4。在一些实施例中，p是0。在一些实施例中，p是1。在一些实施例中，p是2。在一些实施例中，p是3。在一些实施例中，p是4。
如在上文中总体上定义的，q是一个整数，选自0、1和2。在一些实施例中，q是0。在一些实施例中，q是1。在一些实施例中，q是2。
如在上文中总体上定义的，R3、R4、和R5各自独立地是卤素、-NO2、-CN、-N3、-L-R6、或一种选自以下的可任选地被取代的基团：C1-6脂肪族的，3-8元的饱和的或者部分不饱和的单环碳环的环，苯基，8-10元的二环芳环，具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元的饱和的或者部分不饱和的单环杂环的环，具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元的单环的杂芳环，以及具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元的二环的杂芳环。
在一些实施例中，R3是卤素。在一些实施例中，R3是-NO2。在一些实施例中，R3是-CN。在一些实施例中，R3是-N3。
在一些实施例中，R3是可任选地被取代的C1-6脂肪族的。在一些实施例中，R3是可任选地被取代的C1-5脂肪族的。在一些实施例中，R3是可任选地被取代的C1-4脂肪族的。在一些实施例中，R3是可任选地被取代的C1-3脂肪族的。在一些实施例中，R3是可任选地被取代的C1-2脂肪族的。在一些实施例中，R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、异戊基和己基。
在一些实施例中，R3是-L-R6。
在一些实施例中，R3是可任选地被取代的苯基。
在一些实施例中，R3是可任选地被取代的3-8元的饱和的或部分不饱和的单环的碳环的环。在一些实施例中，R3是可任选地被取代的3-8元的饱和 的单环的碳环的环。在一些实施例中，R3选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在一些实施例中，R3是可任选地被取代的3-8元的部分不饱和的单环的碳环的环。在一些实施例中，R3选自环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环庚二烯基和环辛二烯基。
在一些实施例中，R3是可任选地被取代的8-10元的二环芳基环。在一些实施例中，R3是萘基。
在一些实施例中，R3是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R3是具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R3是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R3选自氮丙啶基（aziridinyl）、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氧杂氮丙啶基（oxaziridinyl）、二环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、二氧杂环戊基、二硫杂环戊基、氧杂环戊基、硫杂环戊基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氧杂环己基、硫杂环己基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、二硫杂环己基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基和高哌嗪基。
在一些实施例中，R3是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的部分不饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R3选自氮杂环丙烯基（azirinyl）、氧杂环丙烯基（oxirenyl）、硫杂环丙烯基（thiirenyl）、双氮杂环丙烯基（diazirinyl）、氮杂环丁二烯基（azetyl）、氧 杂环丁烯基（oxetyl）、硫杂环丁烯基（thietyl）、二氧杂环丁烯基（dioxetyl）、二硫杂环丁烯基（dithietyl）、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基和噻唑啉基。
在一些实施例中，R3是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-6元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R3是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R3是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R3是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R3是具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R3是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R3选自可任选地被取代的吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。
在一些实施例中，R3是具有1-4个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R3是具有1-3个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R3是具有1-2个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R3是具有2个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R3是具有1个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R3选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基和四嗪基。
在一些实施例中，R3是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环的杂芳环。在一些实施例中，R3是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环的杂芳 环。在一些实施例中，R3是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环的杂芳环。在一些实施例中，R3是具有1选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环的杂芳环。在一些实施例中，R3选自吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和噌啉基。
在一些实施例中，R4是卤素。在一些实施例中，R4是-NO2。在一些实施例中，R4是-CN。在一些实施例中，R4是-N3。
在一些实施例中，R4是可任选地被取代的C1-6脂肪族的。在一些实施例中，R4是可任选地被取代的C1-5脂肪族的。在一些实施例中，R4是可任选地被取代的C1-4脂肪族的。在一些实施例中，R4是可任选地被取代的C1-3脂肪族的。在一些实施例中，R4是可任选地被取代的C1-2脂肪族的。在一些实施例中，R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、异戊基和己基。
在一些实施例中，R4是-L-R6。
在一些实施例中，R4是可任选地被取代的苯基。
在一些实施例中，R4是可任选地被取代的3-8元的饱和的或部分不饱和的单环的碳环的环。在一些实施例中，R4是可任选地被取代的3-8元的饱和的单环的碳环的环。在一些实施例中，R4选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在一些实施例中，R4是可任选地被取代的3-8元的部分不饱和的单环的碳环的环。在一些实施例中，R4选自环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环庚二烯基和环辛二烯基。
在一些实施例中，R4是可任选地被取代的8-10元的二环芳基环。在一些实施例中，R4是萘基。
在一些实施例中，R4是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R4是具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R4是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R4选自氮丙啶基（aziridinyl）、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氧杂氮丙啶基（oxaziridinyl）、二环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、二氧杂环戊基、二硫杂环戊基、氧杂环戊基、硫杂环戊基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氧杂环己基、硫杂环己基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、二硫杂环己基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基和高哌嗪基。
在一些实施例中，R4是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的部分不饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R4选自氮杂环丙烯基（azirinyl）、氧杂环丙烯基（oxirenyl）、硫杂环丙烯基（thiirenyl）、双氮杂环丙烯基（diazirinyl）、氮杂环丁二烯基（azetyl）、氧杂环丁烯基（oxetyl）、硫杂环丁烯基（thietyl）、二氧杂环丁烯基（dioxetyl）、二硫杂环丁烯基（dithietyl）、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基和噻唑啉基。
在一些实施例中，R4是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-6元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R4是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在 一些实施例中，R4是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R4是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R4是具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R4是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R4选自可任选地被取代的吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。
在一些实施例中，R4是具有1-4个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R4是具有1-3个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R4是具有1-2个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R4是具有2个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R4是具有1个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R4选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基和四嗪基。
在一些实施例中，R4是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环的杂芳环。在一些实施例中，R4是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环的杂芳环。在一些实施例中，R4是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环的杂芳环。在一些实施例中，R4是具有1选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环的杂芳环。在一些实施例中，R4选自吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和噌啉基。
在一些实施例中，R5是卤素。在一些实施例中，R5是-NO2。在一些实施例中，R5是-CN。在一些实施例中，R5是-N3。
在一些实施例中，R5是可任选地被取代的C1-6脂肪族的。在一些实施例中，R5是可任选地被取代的C1-5脂肪族的。在一些实施例中，R5是可任选地被取代的C1-4脂肪族的。在一些实施例中，R5是可任选地被取代的C1-3脂肪族的。在一些实施例中，R5是可任选地被取代的C1-2脂肪族的。在一些实施例中，R5选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、异戊基和己基。
在一些实施例中，R5是-L-R6。
在一些实施例中，R5是可任选地被取代的苯基。
在一些实施例中，R5是可任选地被取代的3-8元的饱和的或部分不饱和的单环的碳环的环。在一些实施例中，R5是可任选地被取代的3-8元的饱和的单环的碳环的环。在一些实施例中，R5选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在一些实施例中，R5是可任选地被取代的3-8元的部分不饱和的单环的碳环的环。在一些实施例中，R5选自环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环庚二烯基和环辛二烯基。
在一些实施例中，R5是可任选地被取代的8-10元的二环芳基环。在一些实施例中，R5是萘基。
在一些实施例中，R5是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R5是具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R5是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的 可任选地被取代的3-8元的饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R5选自氮丙啶基（aziridinyl）、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氧杂氮丙啶基（oxaziridinyl）、二环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、二氧杂环戊基、二硫杂环戊基、氧杂环戊基、硫杂环戊基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氧杂环己基、硫杂环己基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、二硫杂环己基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基和高哌嗪基。
在一些实施例中，R5是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的3-8元的部分不饱和的单环的杂环的环。在一些实施例中，R5选自氮杂环丙烯基（azirinyl）、氧杂环丙烯基（oxirenyl）、硫杂环丙烯基（thiirenyl）、双氮杂环丙烯基（diazirinyl）、氮杂环丁二烯基（azetyl）、氧杂环丁烯基（oxetyl）、硫杂环丁烯基（thietyl）、二氧杂环丁烯基（dioxetyl）、二硫杂环丁烯基（dithietyl）、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基和噻唑啉基。
在一些实施例中，R5是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-6元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R5是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R5是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R5是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R5是具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R5是具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的5-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R5选自可 任选地被取代的吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。
在一些实施例中，R5是具有1-4个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R5是具有1-3个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R5是具有1-2个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R5是具有2个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R5是具有1个氮原子的可任选地被取代的6-元的单环的杂芳环。在一些实施例中，R5选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基和四嗪基。
在一些实施例中，R5是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环的杂芳环。在一些实施例中，R5是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环的杂芳环。在一些实施例中，R5是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环的杂芳环。在一些实施例中，R5是具有1选自氮、氧和硫的杂原子的可任选地被取代的8-10元的二环的杂芳环。在一些实施例中，R5选自吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和噌啉基。
在一些实施例中，在环B上的两个R3基团与插入它们之间的原子一起形成一种具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳基的环。在一些实施例中，在环B上的两个R3基团与插入它们之间的原子一起形成一种具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳基的环。在一些实施例中，在环B上的两个R3基团与插入它们之间的原子一起形成一种具有1个选自 氮、氧和硫的杂原子的稠合的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳基的环。在一些实施例中，在环B上的两个R3基团与插入它们之间的原子一起形成一种具有2-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳基的环。在一些实施例中，在环B上的两个R3基团与插入它们之间的原子一起形成一种具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳基的环。在某些实施例中，在环B上的两个R3基团与插入它们之间的原子一起形成一个苯基环。在一些实施例中，在环B上的两个R3基团与插入它们之间的原子一起形成一个选自以下的环：氮丙啶基（aziridinyl）、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氧杂氮丙啶基（oxaziridinyl）、二环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环戊基、硫杂环戊基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊基、二硫杂环戊基、哌啶基、氧杂环己基、硫杂环己基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、二硫杂环己基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、高哌嗪基、氮杂环丙烯基（azirinyl）、氧杂环丙烯基（oxirenyl）、硫杂环丙烯基（thiirenyl）、双氮杂环丙烯基（diazirinyl）、氮杂环丁二烯基（azetyl）、氧杂环丁烯基（oxetyl）、硫杂环丁烯基（thietyl）、二氧杂环丁烯基（dioxetyl）、二硫杂环丁烯基（dithietyl）、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基和四嗪基。
在一些实施例中，在环A上的两个R4基团与插入它们之间的原子一起 形成一种具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳基的环。在一些实施例中，在环B上的两个R4基团与插入它们之间的原子一起形成一种具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳基的环。在一些实施例中，在环B上的两个R4基团与插入它们之间的原子一起形成一种具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳基的环。在一些实施例中，在环B上的两个R4基团与插入它们之间的原子一起形成一种具有2-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳基的环。在一些实施例中，在环B上的两个R4基团与插入它们之间的原子一起形成一种具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳基的环。在某些实施例中，在环B上的两个R4基团与插入它们之间的原子一起形成一个苯基环。在一些实施例中，在环B上的两个R4基团与插入它们之间的原子一起形成一个选自以下的环：氮丙啶基（aziridinyl）、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氧杂氮丙啶基（oxaziridinyl）、二环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环戊基、硫杂环戊基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊基、二硫杂环戊基、哌啶基、氧杂环己基、硫杂环己基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、二硫杂环己基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、高哌嗪基、氮杂环丙烯基（azirinyl）、氧杂环丙烯基（oxirenyl）、硫杂环丙烯基（thiirenyl）、双氮杂环丙烯基（diazirinyl）、氮杂环丁二烯基（azetyl）、氧杂环丁烯基（oxetyl）、硫杂环丁烯基（thietyl）、二氧杂环丁烯基（dioxetyl）、二硫杂环丁烯基（dithietyl）、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、环丁 基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基和四嗪基。
在一些实施例中，在由R1和R2形成的环上的两个R5基团与插入它们之间的原子一起形成一种具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳基的环。在一些实施例中，在环B上的两个R5基团与插入它们之间的原子一起形成一种具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳基的环。在一些实施例中，在环B上的两个R5基团与插入它们之间的原子一起形成一种具有1个选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳基的环。在一些实施例中，在环B上的两个R5基团与插入它们之间的原子一起形成一种具有2-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳基的环。在一些实施例中，在环B上的两个R5基团与插入它们之间的原子一起形成一种具有2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳基的环。在式I的某些实施例中，在环B上的两个R5基团与插入它们之间的原子一起形成一个苯基环。在一些实施例中，在环B上的两个R5基团与插入它们之间的原子一起形成一个选自以下的环：氮丙啶基（aziridinyl）、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氧杂氮丙啶基（oxaziridinyl）、二环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环戊基、硫杂环戊基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊基、二硫杂环戊基、哌啶基、氧杂环己基、硫杂环己基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二 氧杂环己基、二硫杂环己基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、高哌嗪基、氮杂环丙烯基（azirinyl）、氧杂环丙烯基（oxirenyl）、硫杂环丙烯基（thiirenyl）、双氮杂环丙烯基（diazirinyl）、氮杂环丁二烯基（azetyl）、氧杂环丁烯基（oxetyl）、硫杂环丁烯基（thietyl）、二氧杂环丁烯基（dioxetyl）、二硫杂环丁烯基（dithietyl）、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基和四嗪基。
如在上文中总体上定义的，L是共价键或者可任选地被取代的二价的C1-6烃链，其中，L的一个或两个亚甲基单位可任选地和独立地被-Cy-、-O-、-S-、-N(R6)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-N(R6)C(O)O-、-OC(O)N(R6)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R6)-、-N(R6)S(O)2-、-OC(O)-或-C(O)O-替代。在一些实施例中，L是共价键。在一些实施例中，L是可任选地被取代的二价的C1-6烃链，其中，L的一个或两个亚甲基单位可任选地和独立地被-Cy-、-O-、-S-、-N(R6)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-N(R6)C(O)O-、-OC(O)N(R6)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R6)-、-N(R6)S(O)2-、-OC(O)-或-C(O)O-替代。在一些实施例中，L是可任选地被取代的二价的C1-5烃链，其中，L的一个或两个亚甲基单位可任选地和独立地被-Cy-、-O-、-S-、-N(R6)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-N(R6)C(O)O-、-OC(O)N(R6)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R6)-、-N(R6)S(O)2-、-OC(O)-或-C(O)O-替代。在一些实施例中，L是可任选地被取代的二价的C1-4烃链，其中，L的一个或两个亚甲基单位可任选地和独立地被-Cy-、-O-、-S-、-N(R6)-、-C(O)-、-C(S)- 、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-N(R6)C(O)O-、-OC(O)N(R6)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R6)-、-N(R6)S(O)2-、-OC(O)-或-C(O)O-替代。在一些实施例中，L是可任选地被取代的二价的C1-3烃链，其中，L的一个或两个亚甲基单位可任选地和独立地被-Cy-、-O-、-S-、-N(R6)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-N(R6)C(O)O-、-OC(O)N(R6)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R6)-、-N(R6)S(O)2-、-OC(O)-或-C(O)O-替代。在一些实施例中，L是可任选地被取代的二价的C1-2烃链，其中，L的一个或两个亚甲基单位可任选地和独立地被-Cy-、-O-、-S-、-N(R6)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-N(R6)C(O)O-、-OC(O)N(R6)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R6)-、-N(R6)S(O)2-、-OC(O)-或-C(O)O-替代。在一些实施例中，L是-Cy-。在一些实施例中，L是-O-。在一些实施例中，L是-S-。在一些实施例中，L是-N(R6)-。在一些实施例中，L是-C(O)-。在一些实施例中，L是-C(S)-。在一些实施例中，L是-C(O)N(R6)-。在一些实施例中，L是-N(R6)C(O)N(R6)-。在一些实施例中，L是-N(R6)C(O)-。在一些实施例中，L是-N(R6)C(O)O-。在一些实施例中，L是-OC(O)N(R6)-。在一些实施例中，L是-S(O)-。在一些实施例中，L是-S(O)2-。在一些实施例中，L是-S(O)2N(R6)-。在一些实施例中，L是-N(R6)S(O)2-。在一些实施例中，L是-OC(O)-。在一些实施例中，L是-C(O)O-。
在一些实施例中，L是-CH2-Cy-。在一些实施例中，L是-CH2-O-。在一些实施例中，L是-CH2-S-。在一些实施例中，L是-CH2-N(R6)-。在一些实施例中，L是-CH2-C(O)-。在一些实施例中，L是-CH2-C(S)-。在一些实施例中，L是-CH2-C(O)N(R6)-。在一些实施例中，L是-CH2-N(R6)C(O)N(R6)-。在一些实施例中，L是-CH2-N(R6)C(O)-。在一些实施例中，L是-CH2- N(R6)C(O)O-。在一些实施例中，L是-CH2-OC(O)N(R6)-。在一些实施例中，L是-CH2-S(O)-。在一些实施例中，L是-CH2-S(O)2-。在一些实施例中，L是-CH2-S(O)2N(R6)-。在一些实施例中，L是-CH2-N(R6)S(O)2-。在一些实施例中，L是-CH2-OC(O)-。在一些实施例中，L是-CH2-C(O)O-。
在一些实施例中，L是-Cy-CH2-。在一些实施例中，L是-O-CH2-。在一些实施例中，L是-S-CH2-。在一些实施例中，L是-N(R6)-CH2-。在一些实施例中，L是-C(O)-CH2-。在一些实施例中，L是-C(S)-CH2-。在一些实施例中，L是-C(O)N(R6)-CH2-。在一些实施例中，L是-N(R6)C(O)N(R6)-CH2-。在一些实施例中，L是-N(R6)C(O)-CH2-。在一些实施例中，L是-N(R6)C(O)O-CH2-。在一些实施例中，L是-OC(O)N(R6)-CH2-。在一些实施例中，L是-S(O)-CH2-。在一些实施例中，L是-S(O)2-CH2-。在一些实施例中，L是-S(O)2N(R6)-CH2-。在一些实施例中，L是-N(R6)S(O)2-CH2-。在一些实施例中，L是-OC(O)-CH2-。在一些实施例中，L是-C(O)O-CH2-。
如在上文中总体上定义的，-Cy-是一个可任选地被取代的二价环，该环选自一个3-7元的、饱和的或者部分不饱和的环亚烯基环，一个具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元的、饱和的或者部分不饱和的杂环亚烷基环，亚苯基，一个具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元的单环的杂亚芳基，一个8-10元的二环的亚芳基，或一个具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元的二环的杂亚芳基。
在一些实施例中，本发明提供了一种具有式I-a或者I-b的化合物：
或其一种药学上可接受的盐，其中环A、环B、X、Y、R1、R2、R3、R4、m、n以及p各自是如以上定义的和在此描述的。
在式I-a和I-b的一些实施例中，q是0。因此，在一些实施例中，本发明提供了一种具有式II-a或者II-b的化合物：
或其一种药学上可接受的盐，其中环A、环B、X、Y、R1、R2、R3、R4、m以及n各自是如以上定义的和在此描述的。
在式II-a和II-b的一些实施例中，Y是一个共价键。因此，在一些实施例中，本发明提供了一种具有式III-a或者III-b的化合物：
或其一种药学上可接受的盐，其中环A、环B、X、R1、R2、R3、R4、m以及n各自是如以上定义的和在此描述的。
在式III-a和III-b的一些实施例中，X是O。因此，在一些实施例中，本发明提供了一种具有式IV-a或者IV-b的化合物：
或其一种药学上可接受的盐，其中环A、环B、R1、R2、R3、R4、m以及n各自是如以上定义的和在此描述的。
在式IV-a和IV-b的一些实施例中，环A是具有1-4个独立地选自氮、氧、和硫的杂原子的5元的单环的杂芳环。在式IV-a和IV-b的一些实施例中，环A是具有1-3个独立地选自氮、氧、和硫的杂原子的5元的单环的杂芳环。在式IV-a和IV-b的一些实施例中，环A是具有1-2个独立地选自氮、氧、和硫的杂原子的5元的单环的杂芳环。在式IV-a和IV-b的一些实施例中，环A是具有2个独立地选自氮、氧、和硫的杂原子的5元的单环的杂芳环。在式IV-a和IV-b的一些实施例中，环A是具有1个选自氮、氧、和硫的杂原子的5元的单环的杂芳环。在式IV-a和IV-b的一些实施例中，环A选自 可任选地被取代的吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。
在式IV-a和IV-b的一些实施例中，环A是三唑基。因此，在一些实施例中，本发明提供了具有式V-a、V-b、V-c和V-d的化合物：
或其一种药学上可接受的盐，其中环B、R1、R2、R3、R4和及n各自是如以上定义的和在此描述的，并且m是0或1。
在式IV-a和IV-b的一些实施例中，环A是咪唑基。因此，在一些实施例中，本发明提供了具有式V-e、V-f、V-g、V-h、V-i和V-j的化合物：
或其一种药学上可接受的盐，其中环B、R1、R2、R3、R4、m以及n各自是如以上定义的和在此描述的。
在式IV-a和IV-b的一些实施例中，环A是吡唑基。因此，在一些实施例中，本发明提供了具有式V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s和V-t的化合物：
或其一种药学上可接受的盐，其中环B、R1、R2、R3、R4、m以及n各自是如以上定义的和在此描述的。
在式IV-a和IV-b的一些实施例中，环A是吡咯基。因此，在一些实施例中，本发明提供了具有式V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc和V-dd的化合物：
或其一种药学上可接受的盐，其中环B、R1、R2、R3、R4、m以及n各自是如以上定义的和在此描述的。
在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是可任选地被取代的苯基。在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是被一个或多个可任选地被取代的甲基取代的苯基。在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是被一个可任选地被取代的甲基取代的苯基。在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是被两个可任选地被取代的甲基取代的苯基。
在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是被一个或多个甲基取代的苯基，该甲基被至少一个卤素取代。在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是被一个或多个甲基取代的苯基，该甲基被至少两个卤素取代。在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是被一个或多个甲基取代的苯基，该甲基被三个卤素取代。
在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是被一个或多个-CF3基团取代的苯基。在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是被两个-CF3基团取代的苯基。
在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是：
在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，R1和R2与插入它们之间的原子一起形成一种具有1-3个独立地选自氮、氧、和硫的杂原子的4-8元饱和的、部分地不饱和的、或芳香族的杂环的环，其中由此形成的环被-(R5)p 取代。
在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，由R1、R2与插入它们之间的原子形成的4-8元的饱和的杂环的环是：
其中R5和p是如以上所定义的和此处所述的。
在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，由R1、R2与插入它们之间的原子形成的4-8元的饱和的杂环的环被一个或者多个卤素取代。在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些这样的实施例中，由R1、R2与插入它们之间的原子形成的4-8元的饱和的杂环的环是：
在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是可任选地被取代的苯基并且由R1、R2与插入它们之间的原子形成的4-8元的饱和的杂环的环是：
其中R5和p是如以上所定义的和此处所述的。
在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V- l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是被一个或多个可任选地被取代的甲基取代的苯基并且由R1、R2与插入它们之间的原子形成的4-8元的饱和的杂环的环是：
其中R5和p是如以上所定义的和此处所述的。
在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是被两个可任选地被取代的甲基取代的苯基并且由R1、R2与插入它们之间的原子形成的4-8元的饱和的杂环的环是：
其中R5和p是如以上所定义的和此处所述的。
在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是被一个或多个甲基取代的苯基，该甲基被至少一个卤素取代，并且由R1、R2与插入它们之间的原子形成的4-8元的饱和的杂环的环是：
其中R5和p是如以上所定义的和此处所述的。
在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是被一个或多个甲基取代的苯基，该甲基被三个卤素取代，并且由R1、R2与插入它们之间的原子形成的4-8元的饱和的杂环的环是：
其中R5和p是如以上所定义的和此处所述的。
在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是被一个或多个-CF3基团取代的苯基并且由R1、R2与插入它们之间的原子形成的4-8元的饱和的杂环的环是：
其中R5和p是如以上所定义的和此处所述的。
在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是被两个-CF3基团取代的苯基并且由R1、R2与插入它们之间的原子形成的4-8元的饱和的杂环的环是：
其中R5和p是如以上所定义的和此处所述的。
在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是：
并且由R1、R2与插入它们之间的原子形成的4-8元的饱和的杂环的环是：
其中R5和p是如以上所定义的和此处所述的。
在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V- l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是可任选地被取代的苯基并且由R1、R2与插入它们之间的原子形成的4-8元的饱和的杂环的环是：
在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是被一个或多个可任选地被取代的甲基取代的苯基并且由R1、R2与插入它们之间的原子形成的4-8元的饱和的杂环的环是：
在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是被两个可任选地被取代的甲基取代的苯基并且由R1、R2与插入它们之间的原子形成的4-8元的饱和的杂环的环是：
在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是被一个或多个甲基取代的苯基，该甲基被至少一个卤素取代，并且由R1、R2与插入它们之间的原子形成的4-8元的饱和的杂环的环是：
在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是被一个或多个甲基取代的苯基，该甲基被三个卤素取代，并且由R1、R2与插入它们之间的原子形成的4-8元的饱和的杂环的环是：
在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是被一个或多个-CF3基团取代的苯基并且由R1、R2与插入它们之间的原子形成的4-8元的饱和的杂环的环是：
在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是被两个-CF3基团取代的苯基并且由R1、R2与插入它们之间的原子形成的4-8元的饱和的杂环的环是：
在式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k、V-l、V-m、V-n、V-o、V-p、V-q、V-r、V-s、V-t、V-u、V-v、V-w、V-x、V-y、V-z、V-aa、V-bb、V-cc或V-dd的一些实施例中，环B是：
并且由R1、R2与插入它们之间的原子形成的4-8元的饱和的杂环的环是：
本发明的一个实施例是一种具有式I的化合物，或其一种药学上可接受的盐，其中：
环A是选自以下的一种可任选地被取代的环：苯基，8-10-元二环芳基环，具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元单环杂芳环、以及具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的8-10-元二环杂芳环；
环B是一个可任选地被取代的环，该环选自3-8元的饱和的或者部分不饱和的单环碳环的环，苯基，8-10元的二环芳环，具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元的饱和的或者部分不饱和的单环杂环的环，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元的单环的杂芳环，以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元的二环的杂芳环；
X选自O、S、N-CN、和NR；
R是氢或一种选自以下的可任选地被取代的基团：C1-6脂肪族的基团，苯基，具有独立地选自氮、氧、和硫的1-2个杂原子的3-8元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，苯基，以及具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环；
Y是共价键或者可任选地被取代的二价的C1-4烃基，其中，Y的一个亚甲基单位可任选地被-O-、-S-、-N(R6)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-N(R6)C(O)O-、-OC(O)N(R6)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R6)-、-N(R6)S(O)2-、-OC(O)-或-C(O)O-替代；
R1和R2各自独立地是氢或选自以下的可任选地被取代的基团：C1-6脂肪族的，3-8元的、饱和的或者部分不饱和的单环碳环的环，苯基，8-10元的二环芳环，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元的、饱和的或者部分不饱和的单环杂环的环，具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元的单环的杂芳环，以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元的二环的杂芳环，或：
R1和R2与插入它们之间的原子一起形成一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-3个杂原子的4-8元饱和的、部分地不饱和的、或芳香族的杂环的环，其中由此形成的环被-(R5)p取代；
n、m、和p各自独立地是选自0、1、2、3和4的一个整数；
q是一个整数，选自0、1和2；
R3、R4、和R5各自独立地是卤素、-NO2、-CN、-N3、-L-R6、或选自以下的可任选地被取代的基团：C1-6脂肪族的基团，3-8元的饱和的或者部分不饱和的单环碳环的环，苯基，8-10元的二环芳环，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元的饱和的或者部分不饱和的单环杂环的环，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元的单环的杂芳环，以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元的二环的杂芳环，或：
在环B上的两个R3基团与插入它们之间的原子一起形成一种具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳基的环；或：
在环A上的两个R4基团与插入它们之间的原子一起形成一种具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳基的环；或：
在由R1和R2形成的环上的两个R5基团与插入它们之间的原子一起形成 一种具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳基的环；
L是共价键或者可任选地被取代的二价的C1-6烃基，其中，L的一个或两个亚甲基单位可任选地和独立地被以下替代-Cy-、-O-、-S-、-N(R6)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-N(R6)C(O)O-、-OC(O)N(R6)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R6)-、-N(R6)S(O)2-、-OC(O)-或-C(O)O-；
-Cy-是一个可任选地被取代的二价环，该环选自一个3-7元的、饱和的或者部分不饱和的环亚烯基环，一个具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元的、饱和的或者部分不饱和的杂环亚烷基环，亚苯基，一个具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元的单环的杂亚芳基，一个8-10元的二环的亚芳基，以及一个具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元的二环的杂亚芳基；并且
每个R6独立地是氢或一种选自以下的可任选地被取代的基团：C1-6脂肪族的基团，苯基，3-7元的、饱和的或者部分不饱和的碳环的环，8-10元的二环的饱和的、部分地不饱和的或芳基的碳环的环，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元的、饱和的或者部分不饱和的杂环的环，具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元的单环的杂芳环，以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元的二环的杂芳环；或：
在相同氮上的两个R6与插入它们之间的原子一起形成一个具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元的饱和的、部分地不饱和的、或芳香族的杂环。
在具有式I的化合物的一个具体实施例中，该化合物不是表1A中列出的一种化合物。
表1A.
在具有式I的一种化合物的另一个具体实施例中，该化合物不是表1B中列出的一种化合物。
表1B.
在具有式I的一种化合物的另一个具体实施例中，该化合物不是表1C中列出的一种化合物。
表1C.
本发明的示例性的化合物在表2中列出。
表2.本发明的示例性的化合物
本发明的另一个实施例是由结构式(VI)代表的一种化合物：
或其一种药学上可接受的盐，其中：
Z选自N、CH和C(Cl)；
R1是氢；并且
R2选自-CH2-噁唑-5-基、-CH2-嘧啶-5-基、-CH2-(1-甲基吡咯烷-3-基)、或或：
R1和R2与它们结合的氮原子一起形成
4-羟基哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、或氮杂环丁-1-基，其中该吡咯烷-1-基和氮杂环丁-1-基各自在3-位置上任选地和独立地被多至2个取代基取代，该取代基选自氟、-CF3、-CH3、-OH、吡啶-2-基、-CH2-N(CH3)2、-CH2-NH-CH3、-CH2-NH2、-CN、-C(O)-O-CH3；并且
R7选自氟、-OH和-CF3。
具有结构式VI的代表性的化合物包括：
本发明的另一个实施例是一种由以下结构式中的任一个代表的化合物，或其一种药学上可接受的盐:
配制品以及给药
本发明的另一个实施例是一种组合物，该组合物包括一种本发明的化合物，或其一种药学上可接受的盐，以及一种药学上可接受的载体、佐剂、或运载体。在本发明的一种组合物中的化合物的量值是在生物试样或者患者中可测量地抑制CRM1的一个量值。在某些实施例中，本发明的组合物被配制成用于给药于需要该组合物的患者。在一些实施例中，本发明的一种组合物被配制成用于口服、静脉施用、皮下施用、腹膜内施用或者皮肤施用于对其有需要的患者上。
如如在此使用的，术语“患者”指的是一种动物。在一些实施例中，该 动物是一种哺乳动物。在某些实施例中，该患者是一种兽用患者（即，一种非人类的哺乳动物患者）。在一些实施例中，该患者是狗。在其他的实施例中，该患者是人类。
“药学上或者药理学上可接受的”包括当给予如适当的一种动物、一个人时，不产生不利的、过敏的或者其他不良反应的分子实体和组合物。对于人类的给药，制剂应当符合如FDA生物制剂标准办公室（Office of Biologics standards）要求的无菌性、致热原性以及总体上安全性和纯度的标准。
短语“药学上可接受的载体、辅助剂或者运载体”指的是不会破坏和它一起被配制的化合物的药理学活性的一种无毒的载体、佐剂或者运载体，并且当以有效地递送治疗量的该化合物的剂量给予时是无毒的。可以在本发明的组合物中使用的药学上可接受的载体、佐剂或运载体包括但不局限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白（如人血清白蛋白）、缓冲物质（如磷酸盐）、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质（如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐）、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明的组合物可以经口给药、肠胃外（包括皮下、肌内、静脉内以及真皮内）给药、通过吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔含化给药、阴道给药或者经由植入型储器给药。在一些实施例中，提供的化合物或者组合物是可以静脉内给药的和/或向腹膜内给药的。
在此使用的术语“肠胃外的”包括皮下的、皮内的、静脉内的、肌肉的、眼球内的、玻璃体内的、关节内的、动脉内的、滑膜腔内的、胸骨内的、膜内的、病灶内的、肝内的、腹膜内病灶内的以及颅内的注射或者注入 技术。优选地，将该组合物经口给药、皮下给药、腹腔内给药或者静脉给药。
本发明的药学上可接受的组合物可以是以任何经口可接受的剂型经口给药的，该剂型包括但不局限于胶囊、片剂、水混悬液、分散剂和溶液。在用于口服使用的片剂的情况中，常用的载体包括乳糖以及玉米淀粉。典型地还加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服给药，有用的稀释剂包括乳糖与干玉米淀粉。当需要将水混悬液和/或乳液口服使用时，该活性成分可以悬浮或者溶解在一种油相中并且与乳化和/或悬浮剂组合。如果希望的话，还可以加入某些甜化剂、香料或者着色剂。
在一些实施例中，一种口服配制品被配制成用于立即释放或者持续的/延迟的释放。
用于经口给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂以及颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与下列物质混合：至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或者增充剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸，b)粘合剂如羧甲纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、以及阿拉伯胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、以及碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵盐，g)湿润剂如乙酰基醇以及甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂如高岭土以及膨润土以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的案例中，该剂型还可以包括缓冲剂。
适用于口腔含化或者舌下给药的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中将该活性成分与一种载体如糖和阿拉伯胶、黄蓍胶、或者明胶以及甘油一起配制。
使用赋形剂如乳糖（lactose）或奶糖（milk sugar），以及高分子量聚乙二醇等等，类似类型的固体组合物还可以被用作软以及硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂以及颗粒剂的固体剂型可以用包衣和包壳，如肠溶包衣以及其他的在药物配制领域已知的包衣制备。它们可以可任选地包含遮光剂并且还可以是一种组合物，该组合物在该肠道的某一部分，可任选地，以一种延迟的的方式，仅或者优先释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物以及蜡类。
本发明的一种化合物还可以是处于具有一种或多种如以上所指出的赋形剂的微囊化形式。在此类固体剂型中，可以将本发明的化合物与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖和淀粉混合。作为一般惯例，此类剂型还可以包括除惰性稀释剂外的另外的物质，例如，压片润滑剂以及其他的压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。
可以通过，例如，一种在片剂或者胶囊上的配制品的外包衣将用于经口给药的组合物设计成当它经过消化道时，保护该活性成分不受降解。
在另一个实施例中，可以以一种延长的（或“延迟的”或“持续的”）释放组合物的形式提供本发明的一种化合物。这种延迟释放的组合物包括与一种延迟释放组分组合的本发明的一种化合物。这样一种组合物允许提供的化合物靶向释放到胃肠道下部，例如释放到小肠、大肠、结肠和/或直肠。在某些实施例中，包括本发明的一种化合物的延迟释放组合物进一步包括一种肠溶的或者pH依赖性包衣，如乙酸邻苯二甲酸纤维素，以及其他的邻苯二甲酸酯（例如，聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯（丙烯酸树脂））。可替代地，通过提供pH敏感性甲基丙烯酸酯包衣、pH敏感性聚合物微球或者经由水解进行降解的聚合物，该延迟释放的组合物提供向小肠和/或结肠的控制释放。可以将该延迟释放的组合物与疏水的或者凝胶的辅料或者包衣一 起进行配制。可以进一步通过被细菌酶消化的包衣如直链淀粉或者果胶，通过pH依赖性聚合物，通过随时间溶胀的水凝胶栓（脉冲塞囊（Pulsincap）），通过时间依从性的水凝胶包衣和/或通过连接到偶氮芳香族键上的丙烯酸包衣，从而提供结肠的递送。
在某些实施例中，本发明的延迟释放的组合物包括羟丙甲纤维素、微晶纤维素以及一种润滑剂。可以将本发明的一种化合物、羟丙甲纤维素以及微晶纤维素的混合物配制进入用于经口给药的片剂或者胶囊中。在某些实施例中，对该混合物进行颗粒化的并且压制成片剂。
可替代地，对于直肠给药，本发明的药学上可接受的组合物能以栓剂的形式进行给药。这些可以通过将一种适当的无刺激性的赋形剂与本发明的化合物混合制备，该赋形剂在室温下是固体的而在直肠温度下是液体的并且因此在直肠中将会溶化从而释放药物。此类材料包括可可豆油、蜂蜡以及聚乙二醇。
还可以将本发明的药学上可接受的组合物局部地给药，尤其是当治疗靶点包含局部施用易于接近的区域或者器官时，包括眼部、皮肤或者低位肠道的疾病。用于这些区域或者器官的每一个的适当的局部的配制品是易于制备的。
用于低位肠道的局部施用能以直肠栓剂配制品（见上文）或适当的灌肠剂配制品完成。还可以使用局部透皮贴剂。
对于其他局部施用，本发明的药学上可接受的组合物可以被配制在一种适当的软膏中，该软膏包含悬浮或者溶解在一种或者多种载体中的活性组分。用于本发明的化合物的局部给药的载体包括但不局限于，矿物油、石蜡油、白蜡膏、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡与水和穿透促进剂。可替代地，本发明的药学上可接受的组合物可以被配制在一种适当的洗 液或者乳膏中，该洗液或者乳膏包含悬浮或者溶解在一种或者多种药学上可接受的载体中的活性组分。可替代地，可以与一种适当的洗液或者乳膏来配制该药用组合物，该洗液或者乳膏包含悬浮或者溶解在一种具有适当的乳化剂的载体中的活性组分。在一些实施例中，适当的载体包括但不局限于，矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇，2-辛基十二烷醇、苯甲醇以及水。在其他实施例中,适当的载体包括但不局限于，矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇，2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水以及渗透增强剂。
对于眼科使用，可以将本发明的药学上可接受的组合物配制为在等渗的、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或者优选地，配制为在等渗的、pH调节的无菌盐水中的溶液（有或没有防腐剂例如苯扎氯铵）。可替代地，对于眼科使用，可以将该药学上可接受的组合物配制在一种软膏如凡士林中。
还可以将本发明的药学上可接受的组合物通过鼻用气溶胶或者吸入剂进行给药。此类组合物是根据制药配方领域中已知的技术制备并且可以使用苯甲醇或者其他适当的防腐剂、增强生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶或分散剂将此类组合物制备为在盐水中的溶液。
在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物被配制为用于经口给药。
在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物被配制为用于腹膜内给药。
在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物被配制为用于局部给药。
可以与这些载体材料进行组合以便产生处于一个单一剂型的一种组合物 的本发明的化合物的量将取决于被治疗的主体、具体的给予方式以及采用的化合物的活性而变化。优选地，应当将组合物配制成这样以便于在0.01至100mg/kg体重/天的之间抑制剂的剂量可以被给药于接受该组合物的患者。
还应当理解的是，用于任何特定的患者的具体的剂量以及治疗方案将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合、治疗医生的判断和要治疗的特定疾病的严重性。在该组合物中的本发明的化合物的量还将取决于在该组合物中的特定的化合物。
可以用在本发明的药用组合物中的其他药学上可接受的载体、佐剂或者赋形剂包括但不局限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化药物递送系统（SEDDS）如d--生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐，在药物剂型中使用的表面活性剂如吐温或其他类似的聚合物递送基质，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或者电解质，（如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐），胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇以及羊毛脂。环糊精如α-、β-、和γ-环糊精，或化学修饰的衍生物（例如羟烷基环糊精），包括2-和3-羟丙基-β-环糊精，或其他增溶衍生物也可以有利地用于增强此处所述的化合物的递送。
本发明的药用组合物优选地是通过口服给药或者通过注射进行给药的。本发明的药用组合物可以包含任意常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂或者运载体。在一些案例中，该配制品的pH可以用药学上可接受的酸、碱或者缓冲剂进行调节，从而增强该配制的化合物或其递送形式的稳定性。
该药用组合物可以是处于无菌注射剂的形式，例如，为一种无菌注射水 性或者油性悬浮液。该悬浮液可以根据本领域中已知的技术，使用适当的分散或者湿润剂（如，例如，吐温80）以及悬浮剂来配制。该无菌注射的制品还可以是一种在无毒的、胃肠外可接受的稀释剂或者溶剂中（例如在1,3-丁二醇溶液中）的无菌注射溶液或者悬浮液。其中可以采用的可接受的运载体和溶剂是甘露醇、水、林格氏溶液（Ringer’s solution）和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油惯例上用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任意温和的非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，如油酸和它的甘油酯衍生物在注射剂的制备中是有用的，因为它们是天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，尤其是处于它们的聚氧乙烯化的形式。这些油溶液或悬浮液还可以包含长链醇稀释剂或分散剂，或者羧甲基纤维素或类似的在药学上可接受的剂型的配制品（如乳液和/或悬浮液）中常用的分散剂。也可以使用其它的常用的表面活性剂用于配制目的，如吐温（Tweens）或者斯盘（Spans）和/或其他类似的乳化剂或者生物利用率增强剂，它们在药学上可接受的固体、液体或者其他的剂型制造中是常用的。
当本发明的组合物包括具有在此描述的公式的化合物与一种或者多种另外的治疗剂或者预防剂的组合时，该化合物以及该另外的剂都应当在单一疗法方案中正常给药剂量的大约1%至100%之间的剂量水平，并且更优选在大约5%至95%之间的剂量水平。这种或这些添加剂可以与本发明的这些化合物单独地给药，作为多剂量方案的一部分地给药。可替代地，这种或这些添加剂可以是一种单一的剂量形式的一部分，可以在一种单一的组合物中与本发明的化合物混合在一起。
在此描述的化合物可以，例如，通过注射、静脉内、动脉内、眼内、玻璃体内、皮下（subdermallym）或者经口、口腔含化、经鼻、穿粘膜地、局部、以眼制剂或者通过吸入剂给药，使用的剂量范围是，每4至120个小 时，从大约0.5至大约100mg/kg的体重，或可替代地以从大约1mg至大约1000mg/剂的范围的剂量，或者根据特定的药物要求而定。在此的方法考虑给予一个有效量的本发明的一种化合物或其一种组合物，以达到所希望的或说明的效果。典型地，本发明的药用组合物将从每天大约1次至大约6次给药，或者可替代地，作为一种连续输注给药。此类给药可以用作慢性的或者急性的疗法。可以与一种载体材料组合从而产生一种单一剂型的活性成分的量将取决于治疗的主体以及特定的给药方式而变化。一种典型的制剂将包含从大约5%至大约95%的活性化合物（w/w）。可替代地，一种制剂可包含从大约20%至大约80%的活性化合物。
可以需要低于或者高于上文中列举的那些剂量。用于任何特定的患者的具体的药量以及治疗方案将取决于多种因素，包括具体使用的化合物的活性，年龄，体重，总体健康状况，性别，饮食，给药时间，排泄率，药物组合以及疾病、病症或者症状的严重性和诱因，患者对该疾病、病症或者症状的处置以及治疗医生的判断。
根据患者病症的好转，如果有必要，可以给药本发明的化合物、组合物或组合的维持剂量。随后，在症状已缓解到所希望的水平时，可以将给药的剂量或者频率或者是两者作为这些症状的函数降低至好转的病症得以保持的这样一个水平。然而，患者可以要求基于任何疾病症状复发的长期的间歇疗法。
化合物和药学上可接受的组合物的使用
通常在此描述的化合物以及组合物对抑制CRM1是有用的，并且因此对于治疗一种或者多种与CRM1的活性相关的紊乱是有用的。因此，在某些实施例中，本发明提供了一种用于治疗CRM1-介导的紊乱的方法，该方法包括将本发明的一种化合物或者其药学上可接受的盐或组合物给药于需要其的患 者这一步骤。还可以将在此描述的化合物以及组合物给药于在培养系中的细胞，例如在体内的或者在体外的，或者给药于一个受试者，例如，在体内，从而治疗、预防和/或诊断多种紊乱，包括在此描述的下面的那些。
可以在体内、体外或者在细胞系中测定在本发明中使用的作为CRM1的抑制剂的化合物的活性。用于测定在本发明中使用的作为CRM1抑制剂的化合物的详细条件列于例证中。
如在此所使用的，术语“治疗”（“treat”或者“treatment”）被定义为单独地或者与一种第二化合物组合地将一种化合物施用或者给药于一个受试者，例如，一位患者；或者将该化合物施用或者给药于一种离体组织或者细胞，例如来自一个受试者的细胞系，该受试者是例如一位具有紊乱（例如，在此描述的一种紊乱）、一种紊乱的症状、或者紊乱倾向的易患病体质的患者，以治愈、痊愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、改良或影响该紊乱、该紊乱的一种或者多种症状或者紊乱倾向（例如，预防该紊乱的至少一种症状或者延迟该紊乱的至少一种症状的发病）。
如如在此使用的，治疗紊乱的化合物有效量，或者“治疗有效量”指的是当对一个受试者或一种细胞单或多剂量给药时，在治愈、减轻、缓解或者改良一种紊乱的一个或多个症状中该化合物的一个有效的量值。
如在此使用的，预防紊乱的化合物有效量，或者该化合物的“预防有效量”指的是当对该受试者单或多剂量给药时，在预防或者延迟一种紊乱的发病或复发，或者该紊乱的一个或多个症状中的一种有效的量值。
如在此使用的，术语“受试者”旨在包括人类或者非人类动物。示例性的人类受试者包括具有紊乱的人类患者（例如，一种在此描述的紊乱）或者正常受试者。本发明中的术语“非人类动物”包括所有的脊椎动物，例如，非哺乳动物（如鸡、两栖动物、爬行动物）以及哺乳动物，如非人类灵长 类、家养的和/或农业上有用动物，例如，羊、奶牛、猪等，以及伴侣动物（狗、猫、马等）。
如在此使用的，术语“CRM1介导的紊乱或者病症”或“与CRM1活性相关的紊乱或病症”意思是任何CRM1在其中发挥作用的疾病或者其他的有害病症。因此，本发明的另一个实施例涉及治疗或者减轻CRM1在其中发挥作用的一种或者多种疾病的严重性。具体地，本发明涉及一种治疗或者减轻一种增生性紊乱的严重性的方法，该方法包括将本发明的一种化合物、或其一种药学上可接受的盐或者其组合物给药于需要其的患者。其他紊乱在下文详细列出。
在一些实施例中，本发明提供了治疗患者的与p53、p73、p21、pRB、p27、I B、NF B、c-Abl、FOXO蛋白质、COX-2的表达或活性相关的一种疾病的方法，该方法包括向该患者给予一个治疗有效量的此处所述的一种化合物、或其一种药学上可接受的盐或者其组合物。例如，在此提供了在哺乳动物（包括人类和非人类）中治疗不同癌症的方法，该方法包括将本发明的一种化合物、或其一种药学上可接受的盐给药于需要其的患者。这类的癌症包括：恶性血液病（白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生异常和骨髓增生综合征）以及实体瘤（癌如前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌、以及软组织和骨肉瘤、和间质瘤）。乳腺癌（BC）可包括基底样乳腺癌（BLBC）、三阴性乳腺癌（TNBC）以及是BLBC又是TNBC的乳腺癌。另外，乳腺癌可包括侵入性的或非侵入性的导管癌或小叶癌，乳腺的管状癌、髓质癌、粘液癌、乳头状癌、筛状癌，男性乳腺癌，复发性或转移性乳腺癌，乳腺叶状瘤，以及乳头佩吉特病（Paget’s disease）。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗患者的炎症性紊乱的方法，该方法包括将本发明的一种化合物或者其药学上可接受的盐给药于该患者这一步骤。这类的炎症性紊乱包括类风湿关节炎、全身性红斑狼疮、系统性硬化病、血管炎综合征(小、中和大血管)、动脉粥样硬化、银屑病和其他皮肤炎症性紊乱(如天疱疮、类天疱疮、变应性皮炎)、和荨麻疹综合征。
在一些实施例中，与CRM1活性相关的紊乱或病症是肌肉萎缩、关节炎(例如骨关节炎和类风湿关节炎)、强直性脊柱炎、外伤性脑损伤、脊髓损伤、败血症、类风湿疾病、癌性动脉粥样硬化、1型糖尿病、2型糖尿病、钩端螺旋体肾功能障碍、青光眼、视网膜疾病、老化、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合征、心脏肥大、肌肉耗损、分解代谢紊乱、肥胖、胎儿生长迟缓、血胆固醇过多、心脏病、慢性心力衰竭、局部缺血/再灌注、中风、脑动脉瘤、心绞痛、肺病、囊性纤维病、酸源性肺损伤、肺动脉高压、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、舍格伦综合征、透明膜病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、肠疾病、腹膜性子宫内膜组织异位、皮肤病、鼻窦炎、间皮瘤、无汗型外胚层性发育异常-ID、贝切特氏病、色素失调症、结核病、哮喘、克罗恩病、结肠炎、眼部过敏、阑尾炎、佩吉特病、胰腺炎、齿根骨膜炎、子宫内膜组织异位、炎症性肠病、炎症性肺病、硅源性疾病、睡眠呼吸暂停、AIDS、HIV-1、自身免疫性疾病,、抗磷脂综合征、狼疮、狼疮肾炎、家族性地中海热、遗传性周期性发热综合征、心理社会应激性疾病、神经病理学疾病、家族性淀粉样多神经病、炎症性神经病、帕金森病、多发性硬化、阿尔茨海默病、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿(Huntington)病、白内障、或听力损失。
在其他实施例中，与CRM1活性相关的紊乱或病症是头部伤害、葡萄膜炎、炎性疼痛、过敏原诱发哮喘、非过敏原诱发哮喘、肾小球肾炎、溃疡性结肠炎、坏死性肠结肠炎、具有反覆性发烧的高免疫球蛋白血症D(HIDS)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、隐热蛋白-相关周期综合征、穆-韦综合征（荨麻疹耳聋淀粉样变性）,家族性冷性荨麻疹、新生儿多系统炎症性疾病（NOMID）、周期性发热、口疮性口炎、咽炎和腺炎（PFAPA综合征）、布劳综合征、化脓性无菌性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮（PAPA）、白细胞介素-1受体拮抗因子缺乏（DIRA）、蛛网膜下腔出血、多囊肾病、移植、器官移植、组织移植、骨髓增生异常综合征、刺激物诱发炎症、植物刺激物诱发炎症、野葛/漆酚原油带来炎症、化学刺激物诱发炎症、蜂蜇伤诱发炎症、昆虫叮咬诱发炎症、日晒病、烧伤、皮炎、内毒素血症、肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、酒精性肝炎、或由寄生虫感染引起的肾损伤。
在另外的方面，本发明提供了本发明的一种化合物或其一种药学上可接受的盐用于制造一种药物的用途，该药物用于治疗与p53、p73、p21、pRB、p27、IB、NFB、c-Abl、FOXO蛋白质或COX-2的表达或活性相关的一种疾病。在一些实施例中，本发明提供了本发明的一种化合物在制造一种药物中的一种用途，该药物用于治疗癌和/或肿瘤性紊乱，血管发生、自身免疫紊乱、和/或疾病，表观遗传、激素紊乱和/或疾病，病毒性疾病，神经退行性紊乱和/或疾病或眼科紊乱中的任一种。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于在生物试样或者患者中抑制CRM1的方法，该方法包括将本发明的一种化合物的药学上可接受的盐或其一种药学上可接受的盐或组合物与该生物试样接触或者给药于该患者。
肿瘤性紊乱
在此描述的化合物或者组合物可以用以治疗肿瘤性紊乱。“肿瘤性紊乱”是一种疾病或者紊乱，其特征为具有自主生长或者复制能力的细胞，例如，一种异常状态或者特征为增殖性细胞生长的病症。示例性的肿瘤紊乱包括：癌，肉瘤，转移性紊乱,例如，起于前列腺、脑、骨头、结肠、肺、乳 腺、卵巢以及肝脏起源的肿瘤，造血肿瘤性紊乱，例如，白血病，淋巴瘤，骨髓瘤以及其他的恶性浆细胞紊乱和转移性肿瘤。常见癌症包括：乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌以及胰腺癌。使用该化合物的治疗可以处于一种有效量值，从而改善肿瘤性紊乱的至少一种症状，例如，减少细胞增殖、降低肿瘤质量，等。
这些披露的方法在包括，例如，实体瘤、软组织瘤及其转移的癌症，连同在家族性癌症综合征如李-佛美尼症候群（Li Fraumeni Syndrome）、家族性乳癌与卵巢癌（BRCA1或者BRAC2突变）综合征，以及其他的预防和治疗中是有用的。这些披露的方法在治疗非实体癌中也是有用的。示例性的实体瘤包括不同器官系统的恶性肿瘤（例如，肉瘤、腺癌以及癌），如肺、乳腺、淋巴、胃肠道（例如，结肠）以及泌尿生殖器道（例如，肾脏、泌尿道上皮或者睾丸肿瘤）、咽喉癌、前列腺癌以及卵巢癌。示例性的腺癌包括结肠直肠癌、肾细胞癌、肝癌、肺非小细胞癌以及小肠癌。
由美国国家癌症研究所描述的示例性的癌症包括：急性成淋巴细胞性白血病，成人；急性成淋巴细胞性白血病，儿童；急性髓细胞样白血病，成人；肾上腺皮质癌；肾上腺皮质癌，儿童；AIDS-相关的淋巴瘤；AIDS-相关的恶性肿瘤；肛门癌；星形细胞瘤，儿童小脑；星形细胞瘤，儿童大脑；胆管癌，肝外的；膀胱癌；膀胱癌，儿童；骨癌，骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤；脑干神经胶质瘤，儿童；脑肿瘤，成人；脑肿瘤，脑干神经胶质瘤，儿童；脑肿瘤，小脑星形细胞瘤，儿童；脑肿瘤，大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤，儿童；脑肿瘤，室管膜细胞瘤，儿童；脑肿瘤，成神经管细胞瘤，儿童；脑肿瘤，幕上原发性神经外胚层瘤，儿童；脑肿瘤，视神经通路和下丘脑胶质瘤，儿童；脑肿瘤，儿童（其他的）；乳腺癌；乳腺癌和妊娠；乳腺癌，儿童；乳腺癌，男性；支气管腺瘤/类癌肿瘤，儿童；类癌肿瘤，儿童； 类癌肿瘤，胃肠的；癌瘤，肾上腺皮质的；癌瘤，胰岛细胞；未知原癌瘤；中央神经系统淋巴瘤，原发性；小脑星形细胞瘤，儿童；大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤，儿童；子宫颈癌；儿童癌；慢性淋巴细胞性白血病；慢性粒细胞性白血病；慢性骨髓增生障碍；腱鞘的明细胞肉瘤；结肠癌；结肠直肠癌，儿童；皮肤T-细胞淋巴瘤；子宫内膜癌；室管膜瘤，儿童；上皮癌，卵巢；食管癌；食管癌，儿童；尤因氏家族的肿瘤（Ewing's Family of Tumors）；颅外生殖细胞瘤，儿童；性腺外生殖细胞瘤；肝外胆道癌；眼癌，眼黑色素瘤；眼癌，成视网膜细胞瘤；胆囊癌；胃（Gastric或Stomach）癌；胃（Gastric或Stomach）癌，儿童；胃肠类癌瘤；生殖细胞瘤，颅外的，儿童；生殖细胞瘤，性腺外的；生殖细胞瘤，卵巢的；妊娠性滋养层细胞瘤；神经胶质瘤，儿童脑干；神经胶质瘤，儿童儿童视觉通路和下丘脑；毛细胞性白血病；头颈部癌；肝细胞性的（肝）癌，成人（原发性）；肝细胞性的（肝）癌，儿童（原发性）；何杰金（氏）淋巴瘤，成人；何杰金（氏）淋巴瘤，儿童；在怀孕期间的何杰金（氏）淋巴瘤；下咽癌；下丘脑和视觉通路的神经胶质瘤，儿童；眼黑色素瘤；胰岛细胞癌（内分泌胰腺）；卡波西肉瘤；肾癌；喉癌；喉癌，儿童；白血病，急性淋巴细胞白血病，成人；白血病，白血病，急性淋巴细胞，儿童；白血病，急性骨髓性，成人；白血病，急性骨髓性，儿童；白血病，慢性淋巴细胞性；白血病，慢性骨髓性；白血病，毛细胞；唇及口腔癌；肝癌，成人（原发性）；肝癌，儿童（原发性）；肺癌，非小细胞；肺癌，小细胞；淋巴细胞性白血病，成人急性；淋巴细胞性白血病，儿童急性；淋巴细胞性白血病，慢性；白血病，AIDS-相关；淋巴瘤，中枢神经系统（原发性）；淋巴瘤，皮肤T-细胞；淋巴瘤，何杰金氏，成人；淋巴瘤，何杰金氏，儿童；淋巴瘤，何杰金氏在怀孕期间；淋巴瘤，非-何杰金氏（Non-Hodgkin's），成人；淋巴瘤，非何杰金氏，儿 童；淋巴瘤，非何杰金氏在怀孕期间；淋巴瘤，原发性中枢神经系统；巨球蛋白血症，威尔登斯托姆氏（Waldenstrom's）；男性乳腺癌；恶性间皮细胞瘤，成人；恶性间皮细胞瘤，儿童；恶性胸腺瘤；成神经管细胞瘤，儿童；黑素瘤；黑素瘤，眼球内的；默克尔细胞癌瘤；间皮瘤，恶性的；具有隐匿原发性的恶性转移性鳞状颈部肿瘤；多发性内分泌腺瘤综合征，儿童；多发性骨髓瘤/浆细胞瘤；蕈样霉菌病；骨髓增生异常综合征；粒细胞性白血病，慢性；髓细胞性白血病，儿童急性；骨髓瘤，多发性；骨髓增生障碍，慢性；鼻腔和鼻窦癌；鼻咽癌；鼻咽癌，儿童；成神经细胞瘤；非-何杰金氏淋巴瘤，成人；非-何杰金氏淋巴瘤，儿童；非-何杰金氏淋巴瘤在怀孕期间；非小细胞肺癌；口腔癌，儿童；口腔和唇癌；口咽癌；骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤；卵巢癌，儿童；卵巢上皮癌；卵巢生殖细胞瘤；卵巢低度恶性潜能的肿瘤；胰腺癌；胰腺癌，儿童；胰腺癌，胰岛细胞；鼻窦和鼻腔癌；甲状旁腺癌；阴茎癌；嗜铬细胞瘤；松果体和幕上原发性神经外胚层肿瘤，儿童；垂体瘤；浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤；胸膜肺胚细胞瘤；妊娠及乳腺癌；妊娠及何杰金氏淋巴瘤；妊娠及非-何杰金氏淋巴瘤；原发性中央神经系统淋巴瘤；原发性肝癌，成人；原发性肝癌，儿童；前列腺癌；直肠癌；肾细胞（肾）癌；肾细胞癌，儿童；肾盂和输尿管，过渡细胞癌；眼癌；横纹肌肉瘤，儿童；唾液腺癌；唾液腺癌，儿童；恶性毒瘤，尤因氏家的肿瘤；肉瘤，卡波西氏（Kaposi's）；肉瘤（骨肉瘤）/骨恶性纤维组织细胞瘤；肉瘤，横纹肌肉瘤，儿童；肉瘤，软组织，成人；肉瘤，软组织，儿童；塞扎里（氏）综合征；皮肤癌；皮肤癌，儿童；黑素瘤（黑素瘤）；皮肤癌，默克尔细胞；小细胞肺癌；小肠癌；软组织肉瘤，成人；软组织肉瘤，儿童；具有隐匿原发性的转移性鳞状颈部肿瘤；胃（Gastric或Stomach）癌；胃（Gastric或Stomach）癌，儿童；幕上原发性神经外胚层瘤，儿童；T细胞淋 巴瘤，皮肤；睾丸癌；胸腺瘤，儿童；胸腺瘤，恶性；甲状腺癌；甲状腺癌，儿童；肾盂和输尿管移行细胞癌；滋养层细胞瘤，妊娠；原发部位不明的癌，儿童；罕见儿童癌；输尿管和肾盂，移行细胞癌；尿道癌；子宫肉瘤；阴道癌；视神经通路和下丘脑胶质瘤，儿童；外阴癌；威尔登斯托姆氏（Waldenstrom's）巨球蛋白血症；以及维尔姆斯氏肿瘤（Wilms'Tumor）。依照在此描述的方法，还可以治疗或者预防上述癌症的转移。
癌症联合疗法
在一些实施例中，在此描述的化合物与一种另外的癌症治疗一起给药。示例性癌症治疗包括，例如：化学疗法，标靶疗法（例如抗体疗法），酶抑制剂，免疫疗法，和激素疗法，以及抗血管形成疗法。在下面提供这些治疗的每个的实例。
如在此使用的，术语“联合”、“联合的”以及相关的术语指的是依照本发明的治疗剂的同时的或者连续的给药。例如，可以将本发明的一种化合物与另一种治疗剂同时地或者以分开的单位剂型顺序地或者以单个的单位剂型一起地进行给药。因此，本发明提供一种单个的单位剂型，该剂型包括本发明的一种化合物、一种另外的治疗剂以及一种药学上可接受的载体、佐剂或者运载体。
一种本发明的化合物以及一种另外的治疗剂两者（在包括一种如在上文中描述的另外的治疗剂的那些组合物中）可以与载体材料组合从而产生一种单一剂型的量将取决于治疗的主体以及特定的给药方式而变化。优选地，应当将本发明的组合物配制成这样以便于可以按在0.01-100mg/kg体重/天之间的本发明的一种化合物的剂量给药。
化学疗法
在一些实施例中，将在此描述的化合物与一种化学疗法一起进行给药。 化学疗法是用药物治疗癌症，这些药物可以破坏癌细胞。“化学疗法”通常在一般情况下是指影响迅速分裂的细胞的细胞毒类药物，与标靶疗法相反。化学疗法药物以多种可能的途径干扰细胞分裂，例如干扰DNA的复制或者新形成的同原染色体的分离。尽管某些程度的特异性可以来自多种癌症细胞无能力对DNA损伤进行修复（而正常细胞通常可以），化学疗法的大多数形式都靶向迅速分裂的细胞并且不是特异性针对癌细胞的。
用在癌症疗法中的化学治疗剂的实例包括，例如，抗代谢物（例如，叶酸、嘌呤和嘧啶衍生物）以及烷化剂（例如，氮芥、亚硝基脲、铂、磺酸烷基酯、肼、三氮烯、氮丙啶、纺锤体抑制剂、细胞毒剂、拓扑异构酶抑制剂以及其他的）。示例性的试剂包括阿柔比星、放线菌素、阿利维A酸（Alitretinoin）、六甲密胺、氨蝶呤、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿曲生坦、贝洛替康、贝沙罗汀、苯达莫司汀、博来霉素、硼替佐米、白消安、喜树碱、卡培他滨、碳铂、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀、塞来考昔、苯丁酸氮芥、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、菊欧文氏酶（Crisantaspase）、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、地西他滨、秋水仙胺、多西他赛、阿霉素、乙丙昔罗、伊利司莫、依沙芦星、依诺他滨、表柔比星、雌莫司汀、依托格鲁、依托泊苷、氮尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶（5FU）、福莫司汀、吉西他滨、卡氮芥糯米纸胶囊剂埋植剂、羟基尿素（Hydroxycarbamide）、羟基脲（Hydroxyurea）、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、伊罗夫文、伊沙匹隆、拉洛他赛（Larotaxel）、亚叶酸、多柔比星脂质体、柔红霉素脂质体、氯尼达明、环己亚硝脲、硫蒽酮、甘露舒凡、马索罗酚、左旋溶肉瘤素、巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、甲基氨基酮戊酸盐、二溴甘露醇、米托胍腙、米托坦、丝裂霉素、米托蒽醌、奈达铂、嘧啶亚硝脲、奥利莫森 （Oblimersen）、高三尖杉酯碱（Omacetaxine）、奥他赛、奥沙利铂、紫杉醇、聚乙烯苷醇轭合物、培美曲塞、喷司他丁、吡柔比星、匹杉琼、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、雷替曲塞、雷莫司汀、卢比替康、萨帕茨他比尼（Sapacitabine）、司莫司汀、腺病毒载体定位码基因、斯唑他铂（Strataplatin）、链佐星、他拉泊芬、替加氟尿嘧啶、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、替司他赛（Tesetaxel）、睾内酯、四硝酸酯、噻替派、噻唑呋林、硫鸟嘌呤、替吡法尼、托泊替康、曲贝替定、三亚胺醌、三乙烯三聚氰胺、三钼（Triplatin）、维甲酸、丁四醇磺酯、氯乙环磷酰胺、乌拉莫司汀、戊柔比星、维替泊芬、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞宾、伏立诺他、佐柔比星以及其他的在此描述的细胞生长抑制剂或者细胞毒素剂。
由于一些药物一起使用的作用大于单独使用，因此经常同时给出两种或者更多种药物。经常地，将两种或者更多种化学治疗剂用作联合化学疗法。在一些实施例中，这些化学治疗剂（包括组合化学疗法）可以与在此描述的一种化合物联合使用。
标靶疗法
标靶疗法包括使用对于癌细胞的下调蛋白特异性的药剂。小分子标靶疗法药物通常是在癌细胞之内的突变的、过表达的或者另外的关键性蛋白的酶结构域的抑制剂。显著的实例是酪氨酸激酶抑制剂，如阿西替尼、博舒替尼、西地尼布、德萨替尼（desatinib）、二罗替尼（erolotinib）、伊马替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来他替你、尼洛替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、以及凡德他尼，和周期素依赖性激酶抑制剂，如黄酮吡多（Alvocidib）与瑟里斯克莱伯（Seliciclib）。单克隆抗体疗法是另外一种策略，其中，该治疗剂是一种抗体，该抗体特异性地结合到在癌细胞表面的一种蛋白。实例包 括典型地用在乳腺癌中的抗-HER2/neu抗体曲妥珠单抗以及典型地用在多种B-细胞恶性肿瘤中的抗-CD20抗体利妥昔单抗和托西莫单抗。其它的示例性的抗体包括西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、贝伐单抗、依决洛单抗以及吉姆单抗。示例性的融合蛋白包括阿柏西普和地尼白介素-毒素连接物。在一些实施例中，标靶疗法可以与在此描述的一种化合物，2001）组合使用，例如，格列卫（Gleevec）（Vignari（魏格纳瑞）和Wang（王）。
标靶疗法还可以包括作为“导归器（homing devices）”的小分子肽，该小分子肽可以结合到细胞表面受体或者影响肿瘤周围的细胞外基质。如果核素在邻近细胞衰变，则附接到这些肽（例如，RGD）上的放射性核素最终杀死癌细胞。此类疗法的一个实例包括
血管生成
在此描述的化合物可以被用以治疗或者预防与血管生成相关的疾病或者紊乱。与血管生成相关的疾病包括癌症、心血管疾病以及黄斑变性。
血管生成是一种生理学过程，涉及新的血管从现有血管中的生长。血管生成是一种在生长和发育，连同在创伤愈合以及在肉芽组织中的正常的且至关重要的过程。然而，它也是肿瘤细胞从休眠状态转变为恶性状态的一个基本步骤。血管生成可以是用于对抗疾病的一个目标，这些疾病的特征为很少的血管化作用或者不正常的血管系统。
可以抑制或者诱导在体内的新血管建立的特异性化合物的施用可以帮助对抗此类疾病。在不应当存在的部位存在的血管可以影响一种组织的力学特性，增加衰竭的可能性。在损伤修复或者另外的代谢活跃组织中的血管的缺乏能抑制修复或者其他的基本功能。若干疾病，如局部缺血性慢性创伤是衰竭或者血管生成不足的结果，并且能通过局部血管扩张进行治疗，由此给这 些部位带来新的营养素，从而促进修复。其他的疾病，如与年龄相关的黄斑退行性相关的，能通过局部血管扩张引起，从而干扰正常的生理学过程。
血管内皮生长因子（VEGF）已经被证明是血管生成，从而在给定的血管网中增加微血管的数目的主要贡献者。VEGF上调是生理学响应于运动（exercise）的一种主要成分，并且它在血管生成中的作用被怀疑是在血管损伤中的一种可能的治疗。体外研究清楚地证明，VEGF是一种血管生成的有效的刺激物，因为，在该生长因子的存在下，盘状内皮细胞将会增生并移行，从而最终形成类似微血管的管状结构。
肿瘤通过分泌不同的生长因子（例如，VEGF），诱导血管生长（血管生成）。生长因子如bFGF和VEGF可以诱导微血管生长进入肿瘤中，一些研究者怀疑，这供应所要求的营养素，从而允许肿瘤扩张。
血管生成代表用于心血管疾病治疗的一个极好的治疗目标。这是一种基于自然方式的有效的生理学过程，以这样的方式，我们的身体响应于供给到至关重要的器官血液的减少，换句话说，生成新的并行管从而克服缺血性的损伤。
VEGF的过表达在血管中引起除刺激血管生成以外的渗透性增强。在湿性黄斑变性中，VEGF引起微血管增生进入视网膜中。由于血管生成的增加还引起浮肿，血液以及其他的视网膜流体渗漏进入视网膜，从而引起失明。
抗血管生成疗法可以包括靶向血管内皮生长因子（VEGF）的激酶抑制剂如舒尼替尼、索拉非尼，或者对于VEGF或者VEGF受体的单克隆抗体或者受体“诱饵”包括贝伐单抗或VEGF-Trap，或者沙利度胺或其类似物（来那度胺、珀玛力度胺（pomalidomide）），或者靶向非-VEGF血管原目标的药剂如成纤维细胞生长因子（FGF）、血管生成素、或者血管他丁或者内皮他丁。
表观遗传学
在此描述的化合物可以被用以治疗或者预防与表观遗传学相关的疾病或者紊乱。表观遗传学是由除基于DNA序列的改变外的机制引起的表型或基因表达的遗传改变的研究。在真核生物中的表观遗传变化的一个实例是细胞分化的过程。在形态建成过程中，干细胞成为胚的不同细胞系，并进而成为完全分化的细胞。换言之，一个单一的受精卵细胞变为许多种细胞类型，包括神经元、肌细胞、上皮细胞、血管等，正如它继续分裂的那些。它通过激活一些基因同时抑制另一些基因来实现该分化。
当细胞分裂时，表观遗传变化被保持。大多数的表观遗传变化仅发生在个体生物体的生命周期过程中，但是，如果已经引起在精子或者卵细胞中的导致受精的DNA突变，那么一些表观遗传变化将会由一代遗传到下一代。具体的表观遗传过程包括副突变、加书签（bookmarking）、加印迹、基因沉默、X染色体失活、位置效应、程序重排、转病毒（transvection）、母体效应、致癌作用的过程、致畸因子的多种效应、组蛋白修饰和异染色质的调节以及影响孤雌生殖和克隆的技术限制。
与表观遗传学相关的示例性疾病包括ATR-综合征、脆性X染色体综合征、ICF综合征、天使人综合征（Angelman’s syndrome）、普瑞德-威利氏综合征（Prader-Willssyndrome）、BWS、Rett综合征、α-地中海贫血、癌症、白血病、鲁宾斯坦-泰比（Rubinstein-Taybi）综合征和考费因-劳里（Coffin-Lowry）综合征。
第一个与表观遗传学相关的人类疾病是癌症。研究者发现来自患有结肠直肠癌的患者的病变组织具有比来自同类患者的正常组织更少的DNA甲基化。由于甲基化的基因被典型地关闭，DNA甲基化的缺失可以通过改变染色质的排列而导致反常的高的基因激活。另一方面，过多的甲基化会取消保护 性的肿瘤抑制基因的工作。
DNA甲基化发生在CpG位点，并且在哺乳动物中，大部分CpG胞嘧啶被甲基化。然而，在启动子附近区域存在DNA区段，这些区段在正常细胞中具有集中度更高的、未甲基化的CpG位点（称为CpG岛）。这些CpG岛在癌细胞中变为极度甲基化，由此导致不应当沉默的基因的关闭。这种异常是在肿瘤中发生的表观遗传变化的标志并且在癌症发育早期发生。CpG岛的超甲基化可以通过切断肿瘤抑制基因而导致肿瘤。事实上，这些类型的改变在人类癌症中比DNA序列突变更加普遍。
此外，尽管表观遗传变化不会改变DNA序列，但它们能导致突变。这些导致癌症的家族性的或者遗传性的基因的大约一半通过甲基化被关闭。这些基因的大多数正常地抑制肿瘤形成并且帮助修复DNA，包括O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）、MLH1周期素依赖性蛋白激酶抑制剂2B（CDKN2B）以及RASSF1A。例如，MGMT启动子的超甲基化导致G-到A-突变数目的增加。
超甲基化还可导致微卫星的不稳定，微卫星是重复的DNA序列。微卫星在正常个体中普遍存在，并且它们通常由重复的二核苷酸CA组成。DNA修复基因MLH1的启动子过度甲基化能使微卫星不稳定并且将其延长或者缩短。微卫星的不稳定性与许多癌症有关，包括结肠直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌以及胃癌。
脆性X染色体综合征是最常遗传的智力障碍，尤其是在男性中。两种性别都会受到这种病症的影响，但是由于男性仅有一条X染色体，一条脆性的X对他们的影响将更严重。确实，脆性X染色体综合征发生率大致在男性中1/4000，且在女性中1/8000。患有这种综合征的人具有严重的智力障碍，延迟的言语发育，以及“类自闭症”行为。
脆性X综合征从包含基因异常的X染色体部分在显微镜下看起来的样子得名；它通常呈现出似乎由一根线悬挂着并且易于破碎。该综合征是由一种在FMR1（脆性X综合征1）基因中的异常导致的。未患脆性X综合征的人在他们的FMR1基因中具有6至50个三核苷酸CGG的重复。然而，具有超过200个重复的个体具有一种完全突变，并且他们通常表现出该综合征的症状。过多的CGG导致在FMR1基因启动子区的CpG岛变为甲基化的；而正常情况下，它们是非甲基化的。这种甲基化关闭该基因，使该FMR1基因停止产生一种称作脆性X综合征蛋白的重要的蛋白。这种特异性蛋白的缺失导致了脆性X染色体综合征。虽然已经给予脆性X导致的CGG扩增突变很多的关注，与FMR1甲基化相关的表观遗传变化是该综合征的真正的原因。
脆性X染色体综合征不是唯一的涉及表观遗传变化的智力迟钝相关的的紊乱。其他的此类病症包鲁宾斯坦-泰比（Rubinstein-Taybi）综合征和考费因-劳里（Coffin-Lowry）综合征、普瑞德-威利氏综合征（Prader-Wills syndrome）、天使人综合征、伯-韦综合征（Beckwith-Wiedemann）、ATR-X综合征、以及Rett综合征。
表观遗传学疗法包括控制后天修饰的酶，特别是DNA甲基转移酶以及组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂（对于一些恶性肿瘤，它们表现出良好的抗肿瘤发生的效果），连同反义寡核苷酸以及siRNA。
免疫疗法
在一些实施例中，将在此描述的化合物与一种免疫疗法一起进行给药。肿瘤免疫疗法指的是被设计成诱导患者自身免疫系统对抗肿瘤的一组不同的治疗策略。用于产生免疫反应对抗肿瘤的现代的方法包括用于浅表性膀胱癌的血管内BCG免疫疗法、前列腺癌疫苗普罗文奇（Provenge）、以及使用干扰素以及其他细胞因子在肾细胞癌以及黑素瘤患者中诱导免疫应答。
同种异体的造血干细胞移植可以被考虑为一种免疫疗法的形式，因为在移植-对-肿瘤效应中，供体的免疫细胞将经常攻击肿瘤。在一些实施例中，这些免疫疗法剂可以与在此描述的一种化合物组合使用。
激素疗法
在一些实施例中，将在此描述的化合物与一种激素疗法一起进行给药。一些癌症的生长可以通过提供或者阻断激素进行抑制。激素敏感型肿瘤的常见实例包括某些类型的乳腺癌以及前列腺癌，连同某些类型的响应于视黄酸/维甲酸的白血病。去除或者阻断雌激素或睾酮常常是一种重要的附加的治疗。在某些癌症中，给与激素促效剂，如孕激素类可以是治疗上有益的。在一些实施例中，这些激素疗法剂可以与在此描述的一种化合物联合使用。
炎症和自身免疫性疾病
在此描述的化合物可以在尤其人类和其他的哺乳动物中被用以治疗或者预防与炎症相关的疾病或者紊乱。在此描述的化合物可以在炎症开始发病之前、之时或者之后给药。当预防性地使用时，这些化合物优选地在任何炎症应答或者症状之前被提供。给予这些化合物能预防或者减弱炎症应答或者症状。示例性的发炎性病症包括，例如，多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、退行性关节病、脊椎关节病、其他的血清反应阴性的炎性关节炎、风湿性多肌病、各种脉管炎（例如，巨细胞动脉炎、ANCA+脉管炎）、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮、幼年型关节炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、糖尿病（例如，胰岛素依赖型糖尿病或者青少年型糖尿病）、经期痉挛、纤维囊泡症、炎性肠病、过敏性肠综合征、克隆氏病（Crohn's disease）、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎、胃炎、食道炎、胰腺炎、腹膜炎、阿尔茨海默氏病、休克、强直性脊椎炎、胃炎、结膜炎、胰活动（急性或者慢性）、多器官损伤综合征（例如，继发性败血症或创伤)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、中风、再灌注损伤(例如，由于心肺分流术或者肾透析)、急性肾小球肾炎、热损伤(即，晒伤)、坏死性小肠结肠炎、粒细胞输注相关的综合征、和/或斯耶格伦氏综合征(Sjogren's syndrome)。示例性的皮肤炎症性病症包括，例如，湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、硬皮病、银屑病以及具有急性炎症性组分的皮肤病。
在另一个实施例中，在此描述的一种化合物或者方法可以用于治疗或者预防变态反应以及呼吸病症，包括哮喘、支气管炎、肺纤维化、过敏性鼻炎、氧中毒、肺气肿、慢性支气管炎、急性呼吸窘迫综合征以及任何慢性阻塞性肺病(COPD)。这些化合物可以被用于治疗慢性肝炎感染，包括乙型肝炎以及丙型肝炎。
此外，在此描述的化合物或者方法可以用于治疗自身免疫疾病和/或与自身免疫疾病相关的炎症如器官-组织自身免疫性疾病(例如，雷诺氏综合征(Raynaud'ssyndrome))、硬皮病、重症肌无力、移植排斥、内毒素休克、败血病、银屑病、湿疹、皮炎、多发性硬化症、自身免疫性甲状腺炎、葡萄膜炎、全身性红斑狼疮、阿狄森氏病(Addison'sdisease)、自身免疫多腺病(也称作自身免疫性多腺体综合征)以及格雷弗氏病(Grave'sdisease)。
在一个具体的实施例中，此处所述的这些化合物可用于治疗多发性硬化症。在一个具体的方面中，用于治疗多发性硬化症的化合物是化合物1：(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮。
组合疗法
在某些实施例中，一种在此描述的化合物可以单独地或者与其他的有用于治疗或者预防炎症的化合物组合地给药。示例性的抗-炎症剂包括，例如，类固醇(例如，氢化可的松、可的松、氟氢可的松、泼尼松、6[α]-甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松或地塞米松)、非甾体抗炎药物（NSAIDS）（例如阿司匹林、扑热息痛、托美汀、布洛芬、甲芬那酸、吡罗昔康、萘丁美酮、罗非考昔、塞来昔布、依托度酸或尼美舒利）。在另一个实施例中，其他的治疗剂是抗生素（例如，万古霉素、盘尼西林、阿莫西林、氨比西林、头孢噻肟、头孢曲松、头孢克肟、利福平甲硝唑、多西环素或者链霉素）。在另一个实施例中，其他的治疗剂是PDE4抑制剂（例如，罗氟司特或者咯利普兰）。在另一个实施例中，其他的治疗剂是抗组织胺剂（例如，赛克力嗪、羟嗪、普鲁米近或者苯海拉明）。在另一个实施例中，其他的治疗剂是抗疟药（例如，青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、磷酸氯喹、盐酸甲氟喹、盐酸多西环素、盐酸氯胍、阿托伐醌或者卤泛群）。在一个实施例中，其他的化合物是屈曲克凝α。
抗炎症剂的另外的实例包括，例如，醋氯芬酸、阿西美辛、e-乙酰氨基己酸、扑热息痛、醋氨沙洛、乙酰苯胺、乙酰水杨酸、S-腺苷甲硫氨酸、阿氯芬酸、阿氯米松、阿芬太尼、阿尔孕酮、烯丙罗定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法罗定、阿司匹林铝(乙酰水杨酸盐)、安西奈德、氨芬酸、氨氯苯噁嗪、3-氨基-4-羟丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮、氨基比林、阿米西群、水杨酸铵、安吡昔康、呱氨托美丁、阿尼利定、安替比林、安曲非宁、阿扎丙宗、丙酸倍氯米松、苄达酸、贝诺酯、苯噁洛芬、苄哌吡酮、苄达明、苄吗啡、柏莫洛芬、倍他米松、倍他米松-17-戊酸盐、贝齐米特、[α]-没药醇、溴芬酸、对溴乙酰苯胺、5-溴酸酯、溴水杨醇、布西丁、布氯酸、布可隆、布地奈德、丁苯羟酸、丁丙二苯肼、丁丙诺啡、布他西丁、布替布芬、布托啡诺、卡马西平、卡比芬、卡洛芬、卡沙兰、三氯叔丁醇、氯泼尼松、氯乙苯噁嗪酮、水杨酸胆碱、辛可芬、桂美辛、西拉马朵、环氯茚酸、氯倍他索、氯可托龙、氯美辛、氯尼他秦、氯尼辛、氯吡酸、氯泼尼醇、丁 香（clove）、可待因、溴甲可待因、可待因磷酸盐、硫酸可待因、可的松、克罗丙胺、克罗丙胺、克罗乙胺、环佐辛、地夫可特、去氢睾酮、地素吗啡、地奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松-21-异烟酸盐、右奥沙屈、右吗拉胺、右丙氧芬、右丙氧芬、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡、双氯芬酸、二苯米唑、联苯吡胺、二氟拉松、二氟可龙、二氟尼柳、二氟泼尼酯、双氢可待因、双氢可待因酮烯醇乙酸酯、双氢吗啡、乙酰水杨酸二羟铝、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、帝普昔替（diprocetyl）、安乃近、地他唑、屈噁昔康、依莫法宗、恩芬那酸、甘草次酸、依匹唑、依他佐辛、依特柳酯、乙水杨胺、依索庚嗪、依托沙秦、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托度酸、依托芬那酯、依托尼秦、丁香酚、联苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非诺洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非宁、氟扎可特、氟氯奈德、氟芬那酸、二氟美松、氟尼缩松、氟尼辛、氟诺洛芬、氟轻松、醋酸氟轻松、氟轻松、氟可丁酯、氟考龙、氟苯乙砜、氟米龙、氟培龙、氟吡汀、氟泼尼定、氟泼尼龙、氟丙喹宗、氟氢缩松、氟比洛芬、氟替卡松、福莫可他、磷柳酸、龙胆酸、格拉非宁、葡美辛、水杨酸乙二醇酯、愈创蓝油烃、哈西奈德、乌倍他索、卤米松、卤泼尼松、海洛英、氢可酮、氢可他酯、氢化可的松、氢化可的松乙酸酯、氢化可的松琥珀酸酯、氢化可的松半琥酯、氢化可的松21-赖氨酸盐、氢化可的松环戊丙酸酯、氢吗啡酮、羟哌替啶、异丁芬酸、异丁洛芬、异丁普生、水杨酸咪唑、吲哚美辛、吲哚洛芬、三苯唑酸、异氟泼尼龙、9-氟强的松龙-21-醋酸酯、异拉朵（isoladol）、异美沙酮、异尼辛、伊索克酸、伊索昔康、凯托米酮、酮洛芬、酮咯酸、对乳酰乙氧苯胺、来苯胺、左洛啡烷、左吗南、左芬啡烷、洛芬太尼、氯那唑酸、氯诺昔康、洛索洛芬、赖氨酸乙酰水杨酸、马泼尼酮、甲氯芬那酸、甲羟松、甲芬那酸、美洛昔康、哌替啶、甲泼尼松、美普他 酚、氨基水杨酸、美他佐辛、美沙酮、左美丙嗪、甲基氢化泼尼松、醋酸甲基氢化泼尼松、甲泼尼龙、甲基氢化泼尼松瑟尔奈（methylprednisolone suleptnate）、甲嗪酸、甲氧夫啉、美托酮、莫非布宗、莫苯唑酸、莫米松、吗拉宗、吗啡、盐酸吗啡、硫酸吗啡、水杨吗啉、麦罗啡、萘丁美酮、纳布啡、烯丙吗啡、水杨酸1-萘酯、萘普生、罂粟碱、奈福泮、尼可吗啡、烟胺比林、尼氟灭酸、尼美舒利、5'-硝基-2'-丙氧基乙酰苯胺、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、奥沙拉秦、阿片、奥沙西罗、奥沙美辛、奥沙普秦、羟考酮、羟吗啡酮、羟布宗、阿片全碱、帕拉米松、瑞尼托林、帕沙米特、喷他佐辛、哌立索唑、非那西丁、苯吗庚酮、非那佐辛、盐酸非那吡啶、非诺可、苯哌利定、非诺吡酮、羟苯乙吗喃、乙酰水杨酸苯酯、苯丁唑酮、水杨酸苯酯、非尼拉朵、吡优布芬、匹米诺定、哌布宗、哌立酮、吡拉唑酸、哌腈米特、吡罗昔康、吡洛芬、普拉洛芬、泼尼卡酯、去氢氢化可的松、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、丙谷美辛、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙帕他莫、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、异丙安替比林、普罗喹宗、丙替嗪酸、普罗沙唑、雷米那酮、瑞芬太尼、甲硫利马唑、醋水杨胺、水杨苷、水杨酰胺、水杨酰胺O-乙酸、水杨酸、水杨基硫酸、双水杨酯、沙维林、西美曲特、舒芬太尼、柳氮磺吡啶、舒林酸、超氧化物歧化酶、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼达普、替诺昔康、特罗芬那酯、粉防己碱、噻唑丁炎酮、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、替诺立定、替可的松、托芬那酸、托美丁、曲马多、曲安西龙、曲安奈德、托培辛、维米醇、联苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬以及苯酰吡酸钠。
在一个实施例中，一种在此描述的化合物可以与一种用于治疗或者预防炎症的选择性COX-2抑制剂一起给药。示例性的选择性COX-2抑制剂包括，例如，地拉考昔、帕瑞考昔、塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔、艾托考昔以 及芦米考昔。
在一些实施例中，提供的化合物与一种蒽环类抗生素或者一种Topo II抑制剂联合给药。在某些实施例中，提供的化合物与阿霉素（Dox）联合给药。在某些实施例中，提供的化合物与硼替佐米（并且更广泛地包括卡非佐米（carfilzomib））组合给药。出人意料地，已经发现提供的化合物与Dox或者硼替佐米联合致使一种协同效应（亦即，大于相加的）。
病毒感染
在此描述的化合物和方法可以被用以治疗或者预防尤其在人类和其他哺乳动物中的病毒感染相关的疾病或者紊乱。在此描述的化合物可以在病毒感染开始发病之前、之时或者之后给药。当预防性地使用时，这些化合物优选地在任何病毒感染或其症状之前被提供。
示例性病毒病包括急性发热性咽炎、咽结膜热、病毒性角膜结膜炎、幼儿肠胃炎、柯萨奇病毒感染（Coxsackie infections）、传染性单核细胞增多、伯基特淋巴瘤（Burkittlymphoma）、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、肝细胞癌、原发性HSV-1感染（primary HSV-1infection）（例如，儿童龈口炎、成人扁桃腺炎以及咽头炎、角膜结膜炎）、潜伏性HSV-1感染（latent HSV-1infection）（例如，唇疱疹以及感冒疮）、原发性HSV-2感染、潜伏性HSV-2感染、无菌性脑膜炎、传染性单核细胞增多、巨大细胞包涵体病、卡波西氏恶性毒瘤、多中心巨大淋巴结增生症、原发性渗出性淋巴瘤、AIDS、流行性感冒、莱耶综合征（Reyesyndrome）、麻疹、传染病后脑脊髓炎、腮腺炎、增生性上皮病变（例如，常见的、平坦的、跖和肛门生殖器疣，喉乳头状瘤，疣状表皮发育不良）、宫颈癌、鳞状上皮细胞癌、义膜性喉炎、肺炎、细支气管炎、普通感冒、脊髓灰质炎、狂犬病、流感样综合征、严重的细支气管炎与肺炎、德国麻疹、先天性风疹、水痘、以及带状疱疹。
示例性的病毒病原体包括腺病毒、柯萨奇病毒、登革病毒、脑膜炎病毒、非洲淋巴细胞瘤病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、1型单纯疱疹病毒、2型单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、8型人类疱疹病毒、人免疫缺陷病毒、流行性感冒病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、人类乳头瘤病毒、副流感病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病毒、呼吸道合胞病毒、德国麻疹病毒、水痘带状疱疹病毒、西尼罗病毒、登革病毒、以及黄热病毒。病毒病原体还可以包括那些引起抗性病毒感染的病毒。
抗病毒药是一类特异性地用于治疗病毒感染的药剂。抗病毒作用通常是三种机制之一：干扰病毒侵袭靶细胞的能力（例如，金刚烷胺、金刚乙胺以及普来可那立），病毒合成的抑制（例如，核苷类似物，例如，阿昔洛韦以及齐多夫定（AZT））以及病毒释放的抑制（例如，扎那米韦以及奥塞米韦）。
眼科
在此描述的化合物可以被用以治疗或者预防眼科紊乱。示例性的眼科紊乱包括黄斑水肿（糖尿病的以及非糖尿病的黄斑水肿）、与年龄有关的黄斑湿性以及干性变性、年龄性盘状黄斑变性、囊样黄斑水肿、眼睑水肿、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病、脉络膜视网膜病、新生血管性黄斑病变、新生血管性青光眼、眼葡萄膜炎、虹膜炎、视网膜脉管炎、眼内炎、全眼球炎、转移性眼炎、脉络膜炎、视网膜色素上皮炎、结膜炎、睫状体炎、巩膜炎、巩膜外层炎、视神经炎、球后视神经炎、角膜炎、睑炎、渗出性视网膜脱离、角膜溃疡、结膜溃疡、钱币状角膜炎、与组织缺氧或者局部缺血相关的眼科疾病、早产儿视网膜病、糖尿病增生性视网膜病、息肉状脉络膜血管病变、视网膜血管瘤样增生、视网膜动脉阻断、视网膜静脉闭塞、冠茨氏病、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、无脉病（高安氏病）、视网膜静脉周围 炎、抗磷脂抗体综合征、白血病性视网膜病、粘滞性过高综合征、巨球蛋白血症、干扰素-相关的视网膜病、高血压性视网膜病、放射性视网膜病、角膜上皮干细胞缺乏和白内障。
神经变性疾病
神经变性是针对神经元的结构或功能的逐渐丧失，包括神经元死亡的涵盖性术语。包括帕金森症、阿尔茨海默氏症以及亨廷顿氏症的许多神经变性疾病的发生是神经变性过程的结果。随着研究进展，与这些疾病有关的疾病在亚细胞水平上彼此显示出许多相似性。这些发现的相似性为可以同时改善多种疾病的进一步治疗提供了希望。在包含非典型性蛋白质装配连同诱导性细胞死亡的不同的神经变性紊乱之间存在很多相似之处。
阿尔茨海默氏病的特征为在脑皮层以及某些皮层下区域的神经元以及神经节的损失。这种损失导致包括颞叶以及顶叶，以及额皮质与扣带回的部分的变性的受影响区域的严重萎缩。
亨廷顿氏病导致星形胶质细胞增生以及中棘神经元的损失。脑区域根据它们的结构以及它们所包含的神经元的类型，因为它们累积地失去细胞而减少的大小而受损。受影响区域主要是在纹状体，但是在额皮质以及颞皮质中也有。该纹状体的丘脑下神经核传递控制信号至该苍白球，该苍白球开始并调节运动。来自丘脑下神经核的信号越弱，由此导致运动开始与调节的减少，从而导致典型性的运动紊乱。示例性的用于亨廷顿氏病的治疗包括丁苯那嗪、神经镇定药、苯并二氮杂卓、金刚烷胺、瑞马西胺、丙戊酸、选择性5羟色胺再吸收抑制剂（SSRIs）、米氮平以及抗紧张剂。
在帕金森氏症中通过它损失脑细胞的机理可以包括在受损细胞中的结合至泛素的蛋白α-突触核蛋白的异常积累。该α-突触核蛋白-泛素复合体不可以导向蛋白酶体。这种蛋白累积形成了称为路易体的蛋白质细胞质内含物。最 新的疾病发病机理研究表明通过α-突触核蛋白的多巴胺能神经元的死亡取决于在两种主要的细胞器-内质网（ER）与高尔基体之间的蛋白运输的结构缺陷。在动物模型中，某些蛋白如Rab1可以逆转这种由α-突触核蛋白引起的缺陷。示例性的帕金森病疗法包括左旋多巴，多巴胺受体激动药如包含溴麦角环肽、丙基麦角灵、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、卡麦角林、阿扑吗啡和麦角乙脲，多巴脱羧基抑制剂，MAO-B抑制剂如司来吉兰和雷沙吉兰（selegilene and rasagilene），抗胆碱能类以及金刚烷胺。
肌萎缩性侧索硬化（ALS/卢伽雷氏病（Lou Gehrig’s Disease））是一种运动神经元选择性地定向变性的疾病。示例性的ALS疗法包括利鲁唑、巴氯芬、地西泮、苯海索以及阿米替林。
其他的示例性的神经变性的疗法包括反义寡核苷酸以及干细胞。
其他的紊乱
在此描述的化合物以及组合物还可以用于治疗异常组织生长以及纤维化的紊乱，包括膨胀性心肌症、肥厚性心肌病、限制性心肌病、肺纤维化、肝纤维化、肾小球肾炎以及其他的肾病症。
上文的披露总体上描述了本发明。通过参照以下的具体实例可以获得更完整的理解。这些实例仅仅是作为说明性的目的而描述的，并且不旨在限制本发明的范围。随着建议或者赋予方便的情况，考虑形式的变化以及等值的替代。尽管已经在此使用了特定的术语，这些术语旨在说明性的意义并且不是出于限制性的目的。
例证
缩写
atm 气氛
aq. 水性
BINAP 2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基
Boc 叔-丁氧基羰基
CDI N,N’-羰基二咪唑
DCC N,N-二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DBU 二氮杂(1,3)二环[5.4.0]十一烷
DEA N,N-二异丙基乙基胺
DIBAL-H 氢化二异丁基铝
DIC N,N’-二异丙基碳二亚胺
DMAP N,N-二甲基-4-氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPF 二苯基膦二茂铁
EA 乙酸乙酯
EDCI N-[3-(二甲氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
Et2O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
EtI 碘乙烷
Et 乙基
Fmoc 9-芴甲氧羰基
h 小时
HetAr 杂芳基
HOBt N-羟基苯并三唑
HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸酯
HPLC 高效液相色谱法
LAH 氢化铝锂
LCMS HPLC质谱
MCPBA m-氯苯甲酸
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分钟
MeI 碘代甲烷
MeMgCl 甲基氯化镁
Me 甲基
n-BuLi 1-丁基锂
NaOAc 乙酸钠
NMR 核磁共振
NMP N-甲基吡咯烷酮
nBuLi 1-丁基锂
o.n. 过夜
RBF 圆底烧瓶
RT，rt，r.t. 室温
T3P 丙基膦酸酐（可从Archimica（阿奇米卡公司）获得
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
nBu 正丁基
OMs 甲磺酸盐或甲烷磺酸盐
OTs 托西酸盐、甲苯磺酸盐或4-甲苯磺酸酯
PCC 氯铬酸吡啶鎓
PPTS p-甲苯磺酸吡啶鎓
TBAF 氟化四丁基铵
pTsOH p-甲苯磺酸
SPE 固相萃取（通常包括用于迷你色谱法的硅胶）
sat. 饱和的
GP 保护基
mins 分钟
通过此类过程在下文中的描述，应当理解的是，在适当的情况下，将加入适当的保护基团，并且随后以易于被有机合成领域的普通技术人员所理解的方式，从不同的反应物以及中间体中去除。用于使用此类保护基团的常规程序连同适当的保护基团的实例描述于，例如，在“Protective Groups in Organic Synthesis（有机合成中的保护基团）”，T.W.Green（格林），P.G.M.Wuts（瓦茨），Wiley-Interscience（威利出版社），纽约，（1999）中。还应理解的是，通过化学操作将一个基团或者取代基转化为另一个基团或者取代基，可以在任何中间体或者终产物上，在形成终产物的合成途径下实施，其中，可能的转化类型仅受在该阶段的分子所带的官能度与该转化中使用的条件或者试剂的固有不兼容性的限制。此类固有的不相容性以及通过以适当的顺序进行适当的转化以及合成步骤从而避免它们发生的方法将是易于被有机合成领域的普通技术人员所理解的。在下文给出了转化的实例，并且应当理解的是，所描述的转化不仅限制于用于例证的转化的概属的基团或者取代基。关于其他的适当的转化的参考和描述在“Comprehensive Organic Transformations-AGuide to Functional Group Preparations（综合有机转化-官能团制备指南）”，R.C.Larock（拉洛克），VHC出版公司(1989)中给出。其他的适当的反应的参考和描述在有机化学教科书，例如“Advanced Organic Chemistry（高等有机化学）”March（玛奇），March，第4版，McGraw Hill(1992)或者“Organic Synthesis（有机合成）”，Smith（史密斯），McGrawHill,(1994)）中给出。用于纯化中间体以及终产物的技术包括，例如，在柱上或者旋转板上的正相和反相色谱法或、重结晶、蒸馏以及液-液或者固-液萃取，它们将易于被在本领域的普通技术人员所理解。除非进行不同地定义，取代基以及基团的定义是如在式I中的。术语“室温”以及“环境温度”应当指的是，除非另外说明，一个在16℃和25℃之间的温度。术语“回流”应当指的是，除非另行说明，关于一种溶剂，在该溶剂的沸点或其之上的温度下。
共用中间体4的合成
3,5-双(三氟甲基)苯并硫代酰胺(1)的合成：
将3,5-双(三氟甲基)苯甲腈（200g，1.0eq）在DMF（1L）中的一种溶液装入一个3颈圆底烧瓶中，向其中添加NaSH（123.7g，2.0eq.）和MgCl2（186.7g，1eq.）。在倾倒至冰-水浆料（10L）中并且用EtOAc（3x1L）进行萃取之前将该反应混合物在环境温度下搅拌2-3h。将这些合并的有机层用盐水（3x100mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下进行浓缩以获得205g（90%产率）粗的想要的硫代酰胺(1)，将其就这样用在随后的步骤 中。
3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑(2)的合成：
将3,5-双(三氟甲基)苯并硫代酰胺(1)（205.65g）在DMF（1.03L）中的一种溶液用水合肼（73.16mL，2.0eq.）处理。在用甲酸（1.03L）处理之前，将该反应混合物在环境温度下搅拌1h。将该反应混合物在90℃回流2-3h，然后允许其冷却至环境温度，倾倒至饱和的水性碳酸氢钠（7L）中，并且用EtOAc（3x1L）进行萃取，将这些合并的有机层用盐水（3x500mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下进行浓缩，以获得180g的一种粗化合物。将这一粗材料用石油醚（3x500mL）进行洗涤，过滤并充分干燥以获得160克（75%产率）的三唑(2)，获得为一种浅黄色固体。
(Z)-异丙基3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸酯(3)的合成：
将3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑(2)（160g，1.0eq.）在DMF（960mL）中的一种溶液装入一个3颈圆底烧瓶中。用DABCO（127.74g，2eq.）处理该溶液并在用(Z)-异丙基3-碘代丙烯酸酯（150.32g，1.1eq.）处理之前搅拌30min。在1hm之后，将该反应混合物倾倒在冰水浆料（5L）中并 且用EtOAc（3x1L）进行萃取。将这些合并的有机层用盐水（3x100mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下进行浓缩，以获得250g的一种粗化合物。通过柱色谱法（硅胶，用EtOAc/己烷洗脱）进行纯化，获得138g（61%产率）纯的异丙酯(3)。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(4)的合成：
将(Z)-异丙基3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸酯(3)（130g，1.0eq.）在THF（1.3L）中的一种溶液装入一个3颈圆底烧瓶中，并用LiOH（69.3g，5eq）在水（1.3L）中的一种溶液进行处理。在用400mL水稀释，用稀的水性HCl酸化（pH=2-3）并用EtOAc（3x1L）萃取之前，将该反应混合物在环境温度下搅拌3-4h。将这些合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩以获得110g（94%产率）想要的化合物(4)；Z/E比值=90.0/8.2（通过LCMS）。
(Z)-3-碘代丙烯酸(1a)的合成：
将丙炔酸（50.0g，1.0eq）在乙酸（500mL）中的一种溶液用碘化钠（213.97g，2.0eq）处理。将该反应混合物在100℃下回流2-3h，然后冷却至环境温度，倾倒入冰水（5.0L）中，用饱和水性碳酸氢钠中和并用EtOAc（3x1L）进行萃取。将这些合并的有机层用盐水（3x1L）洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下进行浓缩，以获得90.0g的粗化合物，将其 通过柱色谱法（硅胶，用MeOH:CH2Cl2洗脱）进行纯化，获得56.0g（39.7%产率）的纯的羧酸(1a)。
实例1
(Z)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-3-碘代丙-2-烯-1-酮(2a)的合成：
将(Z)-3-碘代丙烯酸(1a)（2.75g，1.0eq.）在CH2Cl2（25.0mL）中的一种溶液冷却至0℃，并依次用DIPEA（1.96g，1.1eq）、HATU（5.78g，1.1eq）和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐（1.98g，1.1eq）处理。在过滤和在减压下进行浓缩之前将该反应混合物在0℃搅拌2-3hr，获得3.5g的粗化合物。通过柱色谱法（硅胶，用EtOAc/己烷洗脱）进行纯化，获得1.89g纯的想要的化合物。产率49.87%。质量:(ES+)273.8(M+1)。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
将3-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑(2)（1.5g，1.0eq.）在DMF（9.0mL）中的一种溶液用DABCO（1.19g，2.0eq.）进行处理并在用(Z)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-3-碘代丙-2-烯-1-酮(2a)（1.60g，1.1eq.）处理之前将其搅拌30min。将该反应混合物在环境温度下搅拌2-3hr，然后倾倒至冰水浆料（90mL）中并且用EtOAc（3x50mL）进行萃取。将这些合并的有 机层用盐水（3x50mL）洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下进行浓缩，以获得2.0g的一种粗酰胺。（顺式异构体：71.1%，反式异构体：15.87%）。通过柱色谱法（硅胶，用EtOAC/己烷洗脱）进行纯化，获得500mg纯的想要的酰胺（22.0%产率）：
1H NMR(CDCl3):δ9.63(s,1H),7.95-7.65(m,3H),7.24-7.27(d,J=10.8Hz,1H),5.66-5.69(d,J=10.8Hz,1H),4.46-4.59(m,4H)。C16H10F8N4O的LCMS：[M+H]+为427.27;发现为427.29,RT:3.03min(98.17%)。
(E)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮：1H NMR(CDCl3):δ9.18(s,1H),8.59(s,2H),8.32(s,1H),8.24-8.27(d,J=13.6Hz,1H),6.80-6.84(d,J=13.6Hz,1H),4.83-4.88(m,2H),4.40-4.46(m,2H)。C16H10F8N4O的LCMS：[M+H]+为427.27;发现为427.34,RT:3.13min(100%)。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮的替代合成：
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸（33.0g，1.0eq.）在CH2Cl2（660mL）中的一种溶液冷却至0℃，并依次用HOBT（17.27g，1.2eq）、EDC.HCl（27.029g，1.5eq）和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐（14.61g，1.2eq.）和DIPEA（24.31mL，1.5eq）处理。在用1L水进行淬灭和用EtOAc（3x500mL）进行萃取之前将该反应混合物在0℃下搅拌1.15hr。将这些合并的有机层用盐水洗涤，用无水NaSO4干燥，并在减压下进行浓缩，以获得35g的粗化合物。通过柱色谱法（硅胶，用MeOH:CH2Cl2洗脱） 进行纯化，获得纯的想要的酰胺（15g，37%产率）：
(Z)-3-(3-(3,5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮：1H NMR(CDCl3):δ9.63(s,1H),7.95-7.65(m,3H),7.24-7.27(d,J=10.8Hz,1H),5.66-5.69(d,J=10.8Hz,1H),4.46-4.59(m,4H)。C16H10F8N4O的LCMS：[M+H]+为427.27;发现为427.29,RT:3.027(98.17%)。
实例2
(Z)-3-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(1)的合成：
将(Z)-异丙基3-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸酯（0.400g，1.0eq.）在THF（5mL）和水（5mL）中的一种溶液用LiOH（0.097g，2.0eq.）处理。将该反应混合物在室温下搅拌2-3hr，用冰冷的水（10mL）淬灭，用稀的水性HCl酸化至pH=1-2并用EtOAc（3x25mL）萃取。将这些合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩以获得150mg（42%产率）想要的羧酸，将其就这样用在随后的步骤中。质量:(ES+)302.19(M+1)。
(Z)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-3-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
将(Z)-3-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(1)（0.150g，1.0eq.）装入一个25-mL烧瓶中，接着在0℃下依次用DIPEA（0.102mL，1.2eq）、EDC.HCl（0.143g，1.5eq）、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐（0.077g，1.2eq.）和HOBT（0.091g，1.2eq）处理之前，向其中装入二氯甲烷（3mL）。将该反应混合物在0℃搅拌1hr，用水（5mL）稀释并且用二氯甲烷（3x5mL）进行萃取。用Na2SO4干燥，并在减压下进行浓缩，获得0.150g的粗化合物。（顺式49%，反式42%）。通过柱色谱法（硅胶，用MeOH/CH2Cl2洗脱）进行纯化，获得纯的想要的酰胺（0.025g；13%产率）：
(Z)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-3-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.6(s,1H),7.40-8.37(m,3H),7.22-7.25(d,J=10.8Hz,1H),5.64-5.67(d,J=10.8Hz,1H),4.46-4.59(m,4H)。C15H10F6N4O的LCMS[M+H]+为377.26;发现为377.24(在RT2.79min纯度(92.79%))。质量:(ES+)377.2(M+1)。
实例3
(Z)-3-(3-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(1)的合成：
将(Z)-异丙基3-(3-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸酯（4g，1.0eq.）在THF（40mL）和水（40mL）中的一种溶液用LiOH（1.92g，4eq.）处理。将该反应混合物在室温下搅拌2-3hr，然后用酸性冰-水浆料（300mL）淬灭并且用EtOAc（3x250mL）进行萃取。将这些合并的有机层用稀HCl溶液（50mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下进行浓缩，以获得3g的一种粗化合物。将所得粗的灰白色化合物就这样用于以下步骤中。产量：85.5%。质量:(ES+)299.92(M+1)。
(Z)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-3-(3-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(2)的合成：
将(Z)-3-(3-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(1)（1.5g，1.0eq.）在30ml CH2Cl2中的一种冷（0℃）溶液依次用DIPEA（0.78g，1.2eq）、EDC.HCl（01.15g，1.2eq）、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐（0.78g，1.2eq.）和HOBt（0.92g，1.2eq）处理。在减压下进行浓缩之前将该反应混合物在0℃搅拌3-4hr，获得0.5g的粗化合物。（在反应期间没有观察到反式异构体）。将该粗制反应混合物通过柱色谱法进行纯化，获得纯的想要的酰胺（0.5g）。产量：26.7%。
(Z)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-3-(3-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.53(1H,D2O可交换的),9.17(s,1H),7.14-7.71(m,3H),7.41-7.43(d,J=10.4Hz,1H),5.92-5.95(d,J=10.4Hz,1H),4.41-4.49(m,4H).C15H11F5N4O2的LCMS[M+H]+为375.27;发现为375.24(在RT2.44min纯度(97.03%))。质量：(ES+)375.2(M+1)。
实例5
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3,3-二氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(4)（1.0g，1.0eq.）在CH2Cl2(20mL)中的一种冷（0℃）溶液依次用EDC.HCl（0.656g，1.2eq）、3,3-二氟哌啶盐酸盐（0.540g，1.2）、DIPEA（435mg，1.2eq）和HOBT（25.92g，1.2eq.）处理。将该清澈的反应混合物在0℃下搅拌1.5-2h，然后用50mL冰-水浆料进行淬灭并用CH2Cl2（2x25mL）进行萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下进行浓缩，以获得0.70g的粗化合物。如通过LCMS和1H NMR确认的，没有形成反式化合物。通过柱色谱法进行纯化，获得0.20g材料，使用醚：石油醚该材料进一步被再结晶/研磨以去除脂肪族的杂质，获得0.180g（14.1%产率）的想要的纯的化合物。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3,3-二氟哌啶-1- 基)丙-2-烯-1-酮：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.739(s,1H),7.94-8.59(m,3H),7.13-7.15(d,J=10.4Hz,1H),5.99-6.016(d,J=10.4Hz,1H),3.95-4.01(t,1H),3.68-3.77(m,2H),3.56-3.53(t,1H),2.11-2.05(m,2H),1.77-1.89(m,2H)。C18H14F8N4O的LCMS[M+H]+为455.33;发现为455.07(在RT3.82min,纯度(98.64%))。
实例6
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(4)（0.500g，1.0eq.）在CH2Cl2(20mL)中的一种冷（0℃）溶液依次用EDC.HCl（0.409g，1.5eq）、4,4-二氟哌啶盐酸盐（0.269g，1.2）、DIPEA（0.220g，1.2eq）和HOBT（0.261g，1.2eq.）处理。将该清澈的反应混合物在0℃下搅拌1.5-2h，然后用50mL冰-水浆料进行淬灭。将该水层用CH2Cl2（2x25mL）进行萃取，并将这些合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下进行浓缩，以获得0.60g的粗化合物。通过制备型TLC（用MeOH/CH2Cl2洗脱）进行纯化，获得0.090g化合物，将其进一步使用醚：石油醚进行研磨以去除脂肪族的杂质，获得0.06g的纯的化合物。产量：9.28%。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.705(s,1H),8.557(s,2H),7.950(s,1H),7.111-7.136(d,J=10.0Hz,1H),5.998-6.024(d,J=10.8Hz,1H),3.886-3.916(t,2H),3.654-3.683(t,2H),2.055-2.152(m,2H),1.940-2.035(m,2H)。C18H15F8N4O[M+H]+的LCMS为455.33;发现为455.38(在RT3.057min 纯度(99.77%)。
实例7
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
在0℃下，向(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(4)（0.500g，1eq.）、二氯甲烷（10mL，20V）在配备有氮气鼓泡器的3颈100mL圆底烧瓶中的一种搅拌的溶液中添加HOBT（0.19g，1.2eq）、EDC.HCl（0.41g，1.5eq）和DIPEA（0.27g，1.5eq）处理。在1hr之后，将该反应混合物用水（50ml）进行淬灭并且用二氯甲烷（3x30mL）进行萃取。将这些合并的有机层用盐水（50mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下进行浓缩，获得0.25g的粗制标题化合物。通过快速色谱法（用EtOAc/己烷洗脱）进行纯化，获得0.03g纯的标题化合物。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(s,1H),8.62(s,2H),7.94(s,1H),7.21-7.24(d,J=10.8Hz,1H),5.65-5.68(d,J=10.8Hz,1H),5.45-5.48(m,1H),5.31-5.34(m,1H),4.44-4.56(m,4H),4.23-4.43(m,2H)。C16H11F7N4O[M+H]+的LCMS为409.28;发现为409.38(在RT2.963min纯度(96.03%)。
实例8
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
在一个配置有氮入口的25mL3N圆底烧瓶中，装入(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(4)（0.250g，1.0eq.）连同二氯甲烷（5.0mL，20V）。将该反应混合物冷却至0℃，并且然后添加HOBT（0.119g，1.1eq.），接着添加EDC·HCl（0.149g，1.1eq.）和3-甲基氮杂环丁-3-醇HCl（0.096g，1.1eq.）。在相同温度下，向该反应混合物中逐滴添加DIPEA（0.101g，1.1eq）。将该清澈的反应混合物在0℃下搅拌1.5h。通过硅胶TLC分析（使用在二氯甲烷中10%甲醇作为流动相）并用UV可视化来追踪该反应的进展。将反应混合物在20mL冰-水浆料中进行淬灭。分离有机层，并且用二氯甲烷（2x10mL）对水层进行萃取以确保完全萃取。将该有机层用盐水溶液洗涤，并用无水Na2SO4干燥，并在减压（35，20mmHg）下通过旋转蒸发进行浓缩，以获得0.280g的粗化合物。(顺式：61.9%，反式：16.46%)。
将该粗制反应混合物使用60/120目硅并将甲醇：二氯甲烷作为流动相通过柱色谱法进行纯化。将该柱装填二氯甲烷，并且以梯度方式（从分部收集（500mL分部）开始）以MeOH开始洗脱。该化合物从在二氯甲烷的中0.2%-2.0%甲醇开始洗脱。将包含此种TLC轮廓的部分收集在一起以获得纯化合物90mg。产率：30.1%。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3-羟基-3-甲基氮 杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.39(s,1H),8.55(s,2H),8.301(s,1H),7.37-7.40(d,J=10.4Hz,1H),5.95-5.98(d,J=10.0Hz,1H),5.69(s,1H),3.90(s,2H),3.78-3.85(m,2H),1.32(s,3H)。C17H14F6N4O2的LCMS[M+H]+为420.31;发现为421.4(在RT2.665min纯度(99.54%))。
实例9
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)-2,6-双(三氟甲基)吡啶(1)的合成：
在一个10mL密封管中，在N2气氛下，将（0.146g，0.5eq.）、DTBPY（0.0015g，0.005eq.）和[Ir(OMe)(COD)]2（0.0019g，0.0025eq.）溶解于5mL干己烷中。将该反应混合物在室温搅拌10min，以给出深红色溶液。将3,5-双(三氟甲基)吡啶（0.250g，1eq.）装入密封管。闭合密封管并在50加热 6h。以TLC（使用乙酸乙酯:己烷（1:9）作为流动相）监测反应的完成。将该反应混合物在冰-水浆料（50mL)）中进行淬灭并且在乙酸乙酯（3x50mL）中进行萃取。用盐水溶液（3x50mL）洗涤有机层。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，进行过滤，并且在减压下进行浓缩以提供0.40g粗制的标题化合物。这一粗材料直接用于下一步骤而无需纯化。
2,6-双(三氟甲基)-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(2)的合成：
在一个10mL密封管中，将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)-2,6-双(三氟甲基)吡啶(1)（0.395g，1eq.）溶解于DMF（5mL）中，然后添加在水（1mL）中的3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑（0.323g，1eq.）和K2CO3（0.480g，3eq.）。将混合物通过吹扫氮1h进行除气。将Tetrakis（0.067g，0.05eq.）添加在该反应混合物中并将密封管在90℃下加热18h。以TLC（使用乙酸乙酯:己烷（2:8）作为流动相）监测反应的完成。将该反应混合物在冰-水溶液（50mL)）中进行淬灭并且在乙酸乙酯（3x50mL）中进行萃取。用盐水溶液（3x50mL）洗涤有机层。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，进行过滤，并且在减压下进行浓缩以提供0.30g粗制化合物。通过柱层析（使用乙酸乙酯/n-己烷作为流动相）对该化合物进行纯化。在8%乙酸乙酯（在己烷中）处化合物被洗脱出，获得（中间体-2）0.150g。产量：31.0%。
4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-2,6-双(三氟甲基)吡啶(3)的合成：
在一个10mL密封管中，将2,6-双(三氟甲基)-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(2)（0.15g，1eq.）溶解在二噁烷HCl（5mL）中并且将密封管加热至60持续6h。以TLC（使用乙酸乙酯:己烷（5:5）作为流动相）监测反应的完成。将该反应混合物在冰-水NaHCO3溶液（50mL)）中进行淬灭并且在乙酸乙酯（3x50mL）中进行萃取。用盐水溶液（3x50mL）洗涤有机层。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，进行过滤，并且在减压下进行浓缩以提供0.3g粗制化合物。通过柱层析（使用乙酸乙酯/己烷作为流动相）对该化合物进行纯化。在30%乙酸乙酯（在己烷中）处化合物被洗脱出，获得4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-2,6-双(三氟甲基)吡啶(3)0.060g。产量：58.4%。
(Z)-3-(3-(2,6-双(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
在一个3颈50mL圆底烧瓶中，将4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-2,6-双(三氟甲基)吡啶(3)（0.060g，1eq.）和(Z)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-3-碘代丙-2-烯-1-酮（0.064g，1.1eq.）溶解于DMF（2mL）中。在室温下添加DABCO（0.047g，2eq.）。将反应混合物在室温下搅拌1h。使用MeOH:二氯甲烷 （0.25:9.75）作为流动相在TLC上监控反应完成。将该反应混合物在冰-水浆料（50mL)）中进行淬灭并且用乙酸乙酯（3x25mL）进行萃取。用盐水溶液（3x25mL）洗涤有机层。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，进行过滤，并且在减压下进行浓缩以提供0.70g粗制化合物，将其通过制备型TLC（使用在二氯甲烷中的2.5%甲醇作为流动相）进行纯化，获得0.011g（12%）标题化合物。
(Z)-3-(3-(2,6-双(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.768(s,1H),8.590(s,2H),7.268-7.295(d,J=10.8,1H),5.732-5.759(d,J=10.8Hz,1H),4.56-4.62(t,2H),4.46-4.52(t,2H)。C15H9F8N5O的LCMS[M+H]+为427.25;发现为428.5(在2.901min纯度(95.46%))。
实例10
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-乙基-N-(1-(吡啶-3-基)乙基)丙烯酰胺的合成:
在0℃下在N2气氛中,在一个3颈50mL颈圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸（0.2g，1.0eq.）溶解于二氯甲烷（15mL）中。向这一反应中添加DIPEA（0.088g，1.2eq.），EDC HCl（0.131g，1.2eq.）以及N-乙基-1-(吡啶-3-基)乙胺（0.102g，1.2eq.），接着添加HOBT（0.104g，1.2eq.）。将反应混合物在20℃下搅拌1h。反应的进展通过硅胶TLC分析来跟踪，用10%甲醇:二氯甲烷作为流动相并用UV可视化，SM Rf=0.15并且产物Rf=0.40。将反应搅拌3-4h并且将黄色反应混 合物在减压下利用旋转蒸发进行蒸发以给出0.4g粗化合物。
将该粗制反应混合物使用硅胶60/120使用甲醇:二氯甲烷作为流动相通过柱层析法进行纯化。将该柱（2x10cm）装填二氯甲烷，并且以梯度方式以甲醇开始洗脱,从1.5%开始至2.5%甲醇（在二氯甲烷中）分部收集（25mL部分））。化合物随1.5%甲醇（在二氯甲烷中）开始洗脱。将包含此种TLC轮廓的部分收集在一起以获得纯化合物（0.006g）。产量：3%。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-乙基-N-(1-(吡啶-3-基)乙基)丙烯酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.04(s,1H),7.38-8.73(m,7H),8.19-8.22(d,J=12.4,1H),6.01-6.04(d,J=12.8Hz,1H),4.77-4.79(d,1H),3.29-3.46(m,2H),1.79-1.81(d,3H),1.24-1.27(t,3H)。C22H19F6N5O的LCMS[M+H]+为483.4;发现为484.55(在3.283min纯度(91.38%))。
实例11
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(噁唑-5-基甲基)丙烯酰胺的合成：在一个配置有氮入口的25mL3颈圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(4)（0.250g，1.0eq.）溶解于二氯甲烷（5.0mL，20V）中。将该反应混合物冷却至0，并且然后添加HOBT（0.119g，1.1eq.），接着添加EDC·HCl（0.150g，1.1eq.）和噁唑-5-基甲胺HCl（0.143g，1.1eq.）。在相同温度下，向该反应混合物中逐滴添加DIPEA（0.101g，1.1eq）。将该清澈的反应混合物在0℃下搅拌1.5h。通过硅胶TLC分析（使用在二氯甲烷中的5%甲醇作为流动相）并用UV可视化 来追踪该反应的进展。
将反应混合物于冰-水浆料（20mL）中淬灭。分离有机层，并且用二氯甲烷（2x10mL）对水层进行萃取以确保完全萃取。将该有机层用盐水溶液洗涤，并用无水Na2SO4干燥，并在减压（35，20mm Hg）下通过旋转蒸发进行浓缩，以获得0.280g的粗化合物（顺式：30.71%；反式：28.02%）。
将该粗制反应混合物使用60/120目硅并将甲醇:二氯甲烷作为流动相通过柱色谱法进行纯化。将该柱装填二氯甲烷，并且以梯度方式（从分部收集（500mL分部）开始）以MeOH开始洗脱。该化合物从在二氯甲烷中的0.2%--2.0%甲醇开始洗脱。将包含此种TLC轮廓（TLCprofile）的部分收集在一起以获得90mg化合物顺式和反式混合物。(顺式：57.86%，反式：52.49%)。
通过制备型TLC（使用5%甲醇:二氯甲烷作为流动相）对该混合物进行纯化。将包含此种TLC轮廓的部分收集在一起以获得15mg的化合物，纯化合物。（4.88%产率）。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(噁唑-5-基甲基)丙烯酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.62(s,1H),9.05(s,1H),8.53(s,2H),8.30(s,2H),7.41-7.44(d,J=10.4Hz,1H),7.07(s,1H),5.95-5.98(d,J=10.8Hz,1H),4.47-4.48(d,2H)。C17H11F6N5O2的LCMS[M+H]+为431.28;发现为432.39(在RT2.822min纯度(95.52%))。
实例12
(Z)-3-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸(2)的合成：
在一个3颈100mL圆底烧瓶中，将3,5-双(三氟甲基)苯并硫代酰胺（0.564g，1eq.）溶解在DMF（5mL，10V）中，然后在0℃下添加水合肼（0.123g，1.2eq.）。将该反应混合物在室温下进行搅拌直至SM消耗并转化为极性的肼加合物。保存来自本反应物质的样品用于TLC。最后在0℃下添加马来酸酐（0.242g mL，1.2eq.）。然后将反应混合物在室温下进行搅拌直至所有肼加合物消耗并转化为非环中间体。再次保存该非环中间体样品用于TLC。将反应混合物在80℃下加热6h。使用MeOH:二氯甲烷（2:8）作为流动相并且非环中间体作为SM在TLC上监控反应完成。将该反应混合物在冰-水溶液（100mL)）中进行淬灭并且用乙酸乙酯（3x50mL）进行萃取。用盐水溶液（3x50mL）洗涤有机层。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，进行过滤，并且在减压下进行浓缩以提供0.51g粗制化合物。将该粗化合物溶解于最低量的二乙醚中。将该溶液在-5下进行搅拌并沉淀化合物，过滤并用冷藏的二乙醚进行洗涤以给出0.150g（20%）纯的(Z)-3-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸。
(Z)-3-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
在一个3颈50mL圆底烧瓶中，将(Z)-3-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烯酸(2)（0.065g，1.0eq.）、3,3-二氟氮杂环丁烷HCl（0.028g，1.2eq.）和EDC.HCl(0.042g，1.2eq.）溶解于二氯甲烷（5mL）中。在-5下添加DIPEA（0.028g，1.2eq），接着在相同温度下，添加HOBt（0.033g，1.2eq.）。将反应保持在这一温度1h。使用MeOH:二氯甲烷（0.5:9.5）作为流动相在TLC上监控反应完成。将该反应混合物在冰-水浆料（50mL)）中进行淬灭并且用乙酸乙酯（3x20mL）进行萃取。用盐水溶液（3x25mL）洗涤有机层。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，进行过滤，并且在减压下进行浓缩以提供0.80g粗制化合物，通过柱层析（使用乙酸乙酯与己烷作为流动相）对该粗制化合物进行纯化。以35%乙酸乙酯（在己烷中）对产物进行洗脱以给出0.055g（78%）标题化合物。
(Z)-3-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮：1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.826(s,1H,D2O可交换的),8.557(s,2H),8.259(s,1H),6.847-6.877(d,J=12,1H),6.445-6.476(d,J=12.4Hz,1H),4.611(m,2H),4.480(m,2H)。C16H10F8N4O的LCMS[M+H]+为426.26; 发现为427.3(在3.303min纯度(99.83%))。
实例13
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)丙烯酰胺的合成：在一个配置有氮入口的25mL3颈圆底烧瓶中，装入(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(4)（0.1g，1.0eq.）连同二氯甲烷（5.0mL，50V）和乙酸乙酯（5.0mL，50V）。将该反应混合物冷却至0℃，并且然后添加T3P（50%在乙酸乙酯中）（0.214g，1.2eq.），接着添加DIPEA（0.073g，2.0eq.）和(2-甲基嘧啶-5-基)甲胺（0.038g，1.1eq.）。将该清澈的反应混合物在0℃下搅拌30min。通过硅胶TLC分析（使用在二氯甲烷中的10%甲醇作为流动相）并用UV可视化来追踪该反应的进展。将反应混合物在30mL冰-水浆料中进行淬灭。分离有机层，并且用二氯甲烷（2x20mL）对水层进行萃取以确保完全萃取。将该有机层用盐水溶液洗涤，并用无水Na2SO4干燥，并在减压（35，20mm Hg）下通过旋转蒸发进行浓缩，以获得0.129g的粗化合物。(顺式：81.98%；反式：未检测出；未反应的SM：13.95%)。
将该粗制反应混合物使用60/120目硅并将甲醇:二氯甲烷作为流动相通过柱色谱法进行纯化。将该柱装填二氯甲烷，并且以梯度方式（从分部收集（500mL分部）开始）以MeOH开始洗脱。该化合物从在二氯甲烷中的0.2%至4.0%甲醇开始洗脱。将包含此种TLC轮廓的部分收集在一起以获得65mg的纯化合物。产量：50.38%。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-甲基嘧啶-5-基)丙烯酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.57(s,1H),9.12(s,1H),8.62(s,2H),8.55(s,2H),7.41-7.43(d,J=10.4Hz,1H),5.98-6.01(d,J=10.4Hz,1H),4.38-4.39(d,2H)。C19H14F6N6O的LCMS[M+H]+为456.34;发现为457.39(在RT2.725min纯度(99.81%))。
实例14
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(嘧啶-5-基甲基)丙烯酰胺的合成：
在一个配置有氮入口的50mL3颈圆底烧瓶中，装入(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸（0.2g，1.0eq.）连同二氯甲烷（5mL，10V）。将该反应混合物冷却至-20，并且然后向该反应混合物中添加嘧啶-5-基甲胺（0.075g，1.2eq.）、T3P（50%在EtOAc中）（0.4mL，1.2eq），接着逐滴添加DIPEA（0.2mL，2eq.）。将该反应混合物在-20℃下搅拌另一个30min。通过硅胶TLC分析（使用在二氯甲烷中的5%甲醇作为流动相）并用UV可视化来追踪该反应的进展。将反应混合物通过旋转蒸发（25，20mm Hg）进行浓缩以获得粗化合物。将该粗制反应混合物使用60/120目硅并将甲醇:二氯甲烷作为流动相通过柱色谱法进行纯化。将该柱装填二氯甲烷，并且以梯度方式（从分部收集（500mL分部）开始）以MeOH开始洗脱。该化合物从在二氯甲烷中的4%甲醇开始洗脱。将包含此种TLC轮廓的部分收集在一起以获得纯化合物0.2g。产率：80%。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(嘧啶-5-基)甲基) 丙烯酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.58(s,1H),9.07(s,2H),8.76(s,2H),8.50(s,2H),8.28(s,1H),7.44-7.41(d,J=10.4Hz,1H),6.02-5.99(d,J=10.4Hz,1H),4.45-4.43(d,J=5.6Hz,2H)。LCMS(%)：100%。
实例15
6-溴甲基吡啶甲醛(1a)的合成：
将THF（30mL）装入一个有磁力搅拌、一种浸入式温度计、以及一种加料漏斗的三颈100mL圆底烧瓶中并冷却至-78。将n-丁基锂（1.35g，21.10mmol）小心添加到该反应中，保持-70的内部温度。在添加2,6-二溴吡啶（5.0g，21.10mmol）之后，将所得的深绿色溶液搅拌15min，然后经30秒的时间段添加纯DMF（2.31g，31.66mmol）。在-70℃下将该反应物质搅拌15min。通过硅胶TLC分析（使用乙酸乙酯:己烷（3:7）作为流动相）来监测该反 应的进展。将反应混合物倾倒在饱和NH4Cl（50mL）中并且用EtOAc（3x50mL）进行萃取。将这些合并的有机层用盐水溶液（3x50mL）洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下通过旋转蒸发进行浓缩，以获得5.0g的粗化合物，将其通过色谱法进行纯化。以3%乙酸乙酯（在己烷中）对产物进行洗脱以给出1.5g纯产物（产率38.4%）。
6-(3,5-双(三氟甲基)苯基)甲基吡啶甲醛的合成：
在一个35mL微波小瓶中，在室温下，将溶解于1,2-二甲氧基乙烷（20mL）中的3,5-双（三氟甲基）苯基硼酸（2.0g，7.7mmol）和6-溴甲基吡啶甲醛(1a)（1.44g，7.7mmol）用K2CO3（3.22g，23.3mmol）在水中的一种溶液进行处理。向反应物质中添加Pd(dppf)Cl2.二氯甲烷并在90℃下装入微波中持续30min。通过硅胶TLC分析（使用乙酸乙酯:己烷（3:7）作为流动相）来监测该反应的进展。将反应混合物倾倒在水（50mL）中并且用EtOAc（3x20mL）进行萃取。将这些合并的有机层用盐水溶液（3x50mL）洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下通过旋转蒸发进行浓缩，以获得2.5g的粗化合物，将其通过色谱法进行纯化。在4%乙酸乙酯（在己烷中）从产物洗脱以给出1.2g纯产物。（产率48.38%）。
(E)-3-(6-(3,5-双(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酸的合成：
在一个35mL微波小瓶中，将6-(3,5-双(三氟甲基)苯基)甲基吡啶甲醛(1) （0.3g，0.93mmol）以及丙二酸（0.097g，0.93mmol）溶解于乙醇中。将哌啶（2-3滴）添加到反应中在微波中在90℃下持续20min。通过硅胶TLC分析（使用10%MeOH-二氯甲烷作为流动相）来追踪该反应的进展。将反应混合物倾倒在水（15mL）中并且用EtOAc（3x20mL）进行萃取。将这些合并的有机层用盐水溶液（3x50mL）洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发进行浓缩，以获得0.4g的粗化合物，将其用于下一步骤而不进一步纯化。
(E)-3-(6-(3,5-双(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
在一个50-mL圆底烧瓶中，将中间体2（0.4g，1.1mmol）和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐（0,17g，1.3mmol）溶解在二氯甲烷（20mL）中。在室温下添加丙基膦酸酐（0.42g，1.3mmol）、DIPEA（0.28g，2.2mmol）并将反应混合物搅拌30min。通过硅胶TLC分析（使用0.5%甲醇:二氯甲烷作为流动相）并用UV可视化来追踪该反应的进展，将反应混合物在冰水浆料中淬灭，过滤它，将化合物在二氯甲烷中进行萃取，用Na2SO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发（28，20mm Hg）进行浓缩，以获得0.5g的一种固体粗制物，通过快速层析进行纯化并且以在纯二氯甲烷处产物洗脱以获得0.030g产量（6.2%）。
(E)-3-(6-(3,5-双(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(S,2H),7.97(s,1H),7.89-7.93(t, 1H),7.81-7.83(d,2H),7.75-7.79(d,J=15.2,1H),7.45-7.47(d,1H),7.18-7.22(d,J=15.2,1H),4.68-4.70(t,2H),4.50-4.53(t,2H)C19H12F8N2O的LCMS[M+H]+为436.3;发现为437.39(在RT3.34min纯度(93.47%))。
实例16
4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑(1)的合成：
在一个35mL微波小瓶中，将3,5-双(三氟甲基)苯基硼酸(1)（2.5g，9.69mmol）以及4-碘-1H-咪唑（2.068g，10.66mmol）溶解于1,4-二噁烷（18mL）中。在室温下，向这一反应混合物中添加NaHCO3水溶液（1.628g，19.38mmol）。将该反应化合物脱气30min并将Pd(dppf)Cl2二氯甲烷（0.791g，0.1eq.）装入微波中在90℃下持续16h。通过TLC（使用甲醇:二氯甲烷（0.5:9.5）作为流动相）监测该反应的进展。将反应混合物倾倒在水（50mL）中并且通过硅藻土床过滤。将该滤液用EtOAc（3x20mL） 进行萃取。将这些合并的有机层用盐水溶液（3x50mL）洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下通过旋转蒸发器进行浓缩，以获得2.5g的粗化合物，将其通过柱色谱法进行纯化。在40%乙酸乙酯（在己烷中）处化合物被洗脱以给出0.640g纯产物（产率23.61%）。用相同量的化学品重复相同批以给出0.781g纯产物（产率28.78%）。
(Z)-异丙基3-(4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)丙烯酸酯(2)的合成：
在一个配置有氮入口、温度计座和制动器的100mL3N圆底烧瓶中，将4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑(1)（1.1g，1.0eq.）溶解于二氯甲烷（20mL，19V）中，将该反应混合物冷却至0。在0下向这一反应混合物中添加TEA（0.709mL，1.3eq.），接着添加丙烯酸异丙酯（0.571g，1.3eq.）并且将该反应混合物搅拌30min。通过硅胶TLC分析（使用20%乙酸乙酯-n-己烷作为流动相）来追踪该反应的进展。将反应混合物倾倒入水（50mL）中。将该滤液用EtOAc（3x20mL）进行萃取。将这些合并的有机层用盐水溶液（3x50mL）洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发进行浓缩，以获得1.2g的粗化合物，将其通过柱色谱法进行纯化。在4%乙酸乙酯（在己烷中）处产物洗脱以给出1.0g粗产物（顺式39%+反式56%）（产率65.35%）。
(Z)-3-(4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)丙烯酸(3)的合成：
在一个配置有氮入口、温度计座和制动器的50mL3颈圆底烧瓶中，将(Z)-异丙基3-(4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)丙烯酸酯(2)（1.0g，1.0eq.）溶解于THF:H2O（20mL，1:1，20V）中。在0℃下，向这一反应混合物中添加LiOH.H2O（0.535g，5.0eq.）。将这一反应混合物搅拌3-4h并且以TLC（使用20%乙酸乙酯/n-己烷作为流动相）监测该反应的进展。将反应混合物使用稀HCl酸化。将该反应混合物用EtOAc（3x20mL）进行萃取。将这些合并的有机层用盐水溶液（3x50mL）洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下通过旋转蒸发进行浓缩，以获得0.4g的粗化合物，将其用于下一步骤而不进行纯化。
(Z)-3-(4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
在一个配置有氮入口、温度计座、制动器的50mL3颈圆底烧瓶中，将(Z)-3-(4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)丙烯酸(3)（0.4g，1.0eq.）溶解于二氯甲烷（8mL，20V）中，将该反应混合物冷却至0℃。在0℃下向这一反应混合物中添加HOBT（0.209g，1.2eq.）、二氟氮杂环丁烷HCl（0.177g，1.2eq.）以及EDC.HCl（0.328g，1.5eq.）。在0℃下，向这一反应混合物中逐滴添加DIPEA（0.177g，1.2eq.）。使用5%甲醇-二氯甲烷作为 流动相通过TLC追踪该反应的进展。将反应混合物倾倒进入水（50mL）中并且将化合物用EtOAc（3x20mL）进行萃取。将该合并的有机层用盐水溶液（3x50mL）洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发进行浓缩，以获得0.420g的粗化合物，将其通过柱色谱法进行纯化。在0.5%-0.6%甲醇（在二氯甲烷中）处化合物被洗脱以给出0.05g纯产物（产率10.41%）。
(Z)-3-(4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.27(s,2H),8.06(s,1H),7.78(s,1H),6.94-6.91(d,J=12,1H),5.47-5.45(d,J=8,1H),4.58-4.45(m,4H)。C17H11F8N3O的LCMS[M+H]+发现为281.34(在RT2.54min纯度(99.13%))。
实例17
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-甲基-N-(嘧啶-5-基甲基)丙烯酰胺的合成：
在一个配置有氮入口的50mL3N圆底烧瓶中，装入(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(嘧啶-5-基甲基)丙烯酰胺（0.05g，1.0eq.）连同THF（5mL，5V）。将该反应混合物冷却至-20℃并且添加氢化钠（60%在矿物油中）（0.051g，1.1eq.）。允许将反应混合物搅拌1h。向该反应混合物中添加甲基碘（0.018g，1.1）并在-20℃搅拌1h。通过硅胶TLC分析（使用在二氯甲烷中的5%甲醇作为流动相）并用UV可视化来追踪该反应的进展。将反应混合物在水（50mL）中淬灭并且用EtOAc（50×2）进 行萃取。将该有机层用盐水溶液洗涤，并用Na2SO4干燥，并通过旋转蒸发（25℃，20mm Hg）进行浓缩，以获得0.060g的粗化合物。将该粗制反应混合物使用60/120目硅并将甲醇:二氯甲烷作为流动相通过柱色谱法进行纯化。将该柱装填二氯甲烷，并且以梯度方式（从分部收集（500mL分部）开始）以MeOH开始洗脱。该化合物从在二氯甲烷中4%的甲醇处开始洗脱。将包含此种TLC轮廓的部分收集在一起以获得纯化合物0.015g产率（30%）。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-甲基-N-(嘧啶-5-基甲基)丙烯酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.04-8.99(d,J=21.6Hz,2H),8.77-8.71(d,J=24Hz,2H),8.46(s,1H),8.39(s,1H),8.29(s,1H),7.42-7.38(m,1H),6.37-6.35,6.31-6.28(d,J=10Hz,J=10.4Hz,1H),4.68-4.61(d,J=28Hz,2H),2.99-2.96(d,J=14Hz,3H)。C19H14F6N6O的LCMS[M+H]+为456.3;发现为457.44(在RT2.59min纯度(94.12%))。如通过NMR证实的观察到的化合物为旋转异构体。
实例18
N-甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)甲胺(1)的合成：
在一个配备有磁力搅拌、浸入式温度计、以及氮气鼓泡器的三颈100mL圆底烧瓶中装入在甲醇（10mL）中的5-嘧啶甲醛-2-甲基（1g，0.0082mol.）并冷却至0℃。将甲基胺（20.5mL，0.0409mol.）以及乙酸（2.4mL，0.0409mol.）添加至这一反应中，保持0℃。将所得的深黄色溶液搅拌2h。经10min的时间段添加氰基硼氢化钠（2.05g，0.0328mol.）。将该反应物质在室温下搅拌2-3h。通过硅胶TLC分析（使用甲醇:二氯甲烷（0.5:9.5）连同TEA（1%）作为流动相）来追踪该反应的进展。其显示起始材料在室温下搅拌3hr之后耗尽。在减压下去除溶剂，通过水淬灭并且用EtOAc（3x50mL）进行萃取。将这些合并的有机层用盐水溶液（3x15mL）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并通过旋转蒸发进行浓缩，以获得0.5g的粗化合物。将该粗材料经受柱纯化，使用硅60/120作为固定相并且二氯甲烷:甲醇作为流动相。将该柱装填二氯甲烷，并且以梯度方式以甲醇开始洗脱,从0.5.0%开始至3.0%的甲醇（在具有1%TEA的二氯甲烷中），分部收集。化合物随2.5%甲醇（在具有1%TEA的二氯甲烷中）开始洗脱。将包含此种TLC轮廓的部分收集在一起以获得化合物200mg的纯产物。（产率17.78%）。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-甲基-N-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)丙烯酰胺的合成：
在一个配置有氮入口的25mL3颈圆底烧瓶中，装入N-甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)甲胺(1)（0.1g，1.0eq.）和(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸（0.178g，0.7eq.）连同二氯甲烷（2mL，10V）。将该反应混合物冷却至-20℃，并且然后向该反应混合物中添加T3P（50%在EtOAc中）（0.550mL，1.2eq），接着添加DIPEA（0.250mL，2eq.）。将该清澈的反应混合物在-20℃下搅拌30min。反应的进展通过硅胶TLC分析来跟踪，用在二氯甲烷中5%甲醇作为流动相并用UV可视化，其显示在-30℃下搅拌30min之后起始材料耗尽。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水（2x10mL）洗涤，有机层用硫酸钠干燥并通过旋转蒸发（25℃，20mm Hg）下进行浓缩以获得粗化合物（0.2g）。将该粗制反应混合物使用60/120目硅并将甲醇:二氯甲烷作为流动相通过柱色谱法进行纯化。将该柱装填二氯甲烷，并且以梯度方式（从分部收集（500mL分部）开始）以MeOH开始洗脱。该化合物从在二氯甲烷中的2%甲醇开始洗脱。将包含此种TLC轮廓的部分收集在一起以获得纯化合物0.01g产率（4.19%）。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-甲基-N-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)丙烯酰胺：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.65(s,2H),8.52-8.59(m,3H),7.15-7.17(d,J=10.8Hz,1H),6.02-6.04(d,J=10.4Hz,1H),4.69(s,2H),3.07(s,3H),2.75(s,3H)。C20H16F6N6O的LCMS[M+H]+为470.4;发现为471.20(在RT4.215min纯度(91.16%))。
实例19
(Z)-叔丁基3-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸酯(1)的合成：
在一个50mL3颈颈圆底烧瓶中，添加(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸（0.2g，1.0eq.）和叔丁基-3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸酯（0.134g）溶解于二氯甲烷（5.0mL）中并添加T3P（50%）（0.453g）。在氮气氛下添加DIPEA（0.147g）。通过在TCL上的TLC分析（使用5%甲醇:二氯甲烷作为流动相）并用UV光可视化来追踪该反应的进展。将反应混合物通过旋转蒸发（40℃，20mm Hg）进行浓缩以给出0.35g的一种白色固体。将所得粗化合物使用硅胶60/120和甲醇:二氯甲烷作为流动相通过柱层析法进行纯化。将该柱装填二氯甲烷，并且以梯度方式以甲醇开始洗脱,从2%开始至4%甲醇（在二氯甲烷中），分部收集）。化合物随3%甲醇（在二氯甲烷中）开始洗脱。将包含此种TLC轮廓的部分收集在一起以获得化合物（230mg），产率80%。
(Z)-叔丁基-3-((3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸酯：1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.61(s,1H),8.52-8.57(q,3H),8.28(s,1H),7.37-7.39(d,J=10.4Hz,1H),5.95-5.97(d,J=10.4Hz,1H),3.74-3.87(br.s,2H),3.06(s,2H),2.67-2.77(m,1H),1.46(brs,2H),1.31(s,9H)。C24H27F6N5O3的LCMS[M+H]+为547.49;发现为548.6(在RT3.51min纯度(96.47%))。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(哌啶-3-基甲基)丙烯酰胺的合成：
在一个25mL单颈圆底烧瓶中，将(Z)-叔丁基3-((3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸酯(1)（0.1g）溶解于二氯甲烷（5mL）中，并逐滴添加的溶解于二氯甲烷中的TFA（1.0mL）。通过硅胶TLC(以在二氯甲烷中的10%甲醇作为流动相)以UV可视化来追踪该反应的进展。将反应混合物通过旋转蒸发（40℃，20mmHg）进行浓缩以给出0.12g化合物。将得到的粗化合物通过‘SAEx’柱色谱法进行纯化。将部分收集在一起以获得化合物（40mg），产率49%。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(哌啶-3-基甲基)丙烯酰胺1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.69(s,1H),8.61(s,2H),7.94(s,1H),7.13-7.16(d,J=10.8Hz,1H),6.55(s1H),5.66-5.68(d,J=10.8Hz,1H),3.23-3.37(m,2H),2.98-3.10(m,2H),2.58-2.65(t,1H),2.40-2.45(t,1H),1.68-1.80(m,2H),1.43-1.54(m,1H),1.15-1.29(m,1H)。C19H19F6N5O的LCMS[M+H]+为447.38;发现为448.44(在RT3.13min纯度(99.12%))。
实例20
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：在一个配置有氮入口的100mL3颈圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(4)（1g，1.0eq.）装入二氯甲烷（20mL，20V）中。将该反应混合物冷却至0℃。向该反应混合物中添加HOBT（0.461g，1.2eq.）、EDC.HCl（0.819g，1.5eq.）、3,3-二氟吡咯烷盐酸盐（0.490g，1.2）和DIPEA（0.731mL，1.5eq.）。将该清澈的反应混合物在0℃下搅拌1.5h。通过TLC(使用在二氯甲烷中5%甲醇作为流动相)并用UV可视化来追踪该反应的进展。将反应混合物于水（50mL）中淬灭。分离有机层，并且用二氯甲烷（20×2）对水层进行萃取。将该合并的有机层用盐水溶液洗涤，并用Na2SO4干燥，并通过旋转蒸发（25℃，20mm Hg）进行浓缩，以获得0.67g的粗化合物。将该粗化合物使用60/120目硅并将甲醇:二氯甲烷作为流动相通过柱色谱法进行纯化。将该柱装填二氯甲烷，并且以梯度方式（从分部收集（25mL分部）开始）以MeOH开始洗脱。该化合物从在二氯甲烷中的0.9%至1.0%甲醇开始洗脱。将包含此种TLC轮廓的部分收集在一起以获得纯化合物0.115g产率（9.2%）。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25-9.30(d,1H),8.59(s,2H),7.94(s,1H),7.17-7.28(m,J=10.8Hz,1H),5.82-5.91(m,J=10.8Hz,1H),3.78- 4.00(m,4H),2.41-2.54(m,2H)；C17H12F8N4O的LCMS[M+H]+为440.29;发现为441.39(在RT2.982min纯度(99.75%))。
实例21
中间体-2的合成
在一个配置有与氮入口以及橡胶隔片适配的温度计座的250-mL3颈圆底烧瓶中，将DMF（40mL，14.67eq.）冷却至-10℃并添加POCl3（10.58mL，3.21eq.）。将该反应混合物在0℃搅拌3h。在0℃下，向这一反应混合物中添加溴乙酸（5g，1eq.）。将所得反应混合物在85-90℃下搅拌6h。在6h搅拌完成之后，通过高真空蒸馏去除DMF。观察到暗红色残余物，将残余物冷却至室温，并向该残余物中添加四氟硼酸钠，并观察到放热。使用冰浴将反应 物质冷却。观察到该固体残余物（6.5g），将其过滤并直接用于下一步骤。
中间体-3的合成
在一个配置有与水冷凝器、氮入口以及橡胶隔片适配的温度计座的100-mL3颈圆底烧瓶中，将文那米定盐(vinamidium salt)（5.65g，0.5eq.）以及乙脒HCl（3g，1eq）溶解在乙醇（30mL）中，并添加乙醇钠，将得到的反应混合物回流搅拌2-3h，反应的进展通过硅胶TLC分析来跟踪，用70%乙酸乙酯-己烷作为流动相，其显示在3h之后起始材料耗尽。在减压下去除溶剂，以给出粗物质，将其溶解于水中，并通过乙酸乙酯将化合物进行萃取。将合并的有机层用硫酸钠进行干燥，并且在减压下进行蒸馏以获得粗材料。将该粗材料经受柱纯化，使用硅60/120作为固定相并且己烷:乙酸乙酯作为流动相。将该柱装填己烷，并且以梯度方式以乙酸乙酯开始洗脱,从20%开始至24%乙酸乙酯（在己烷中），分部收集。化合物随22%乙酸乙酯（在己烷中）开始洗脱。将包含此种TLC轮廓的部分收集在一起以获得化合物700mg。
中间体-4的合成
在一个配置有与氮入口以及橡胶隔片适配的温度计座的50mL3颈圆底烧 瓶中，在-30℃下，向中间体-3（1.0g，1.0eq.）中添加甲基溴化镁（2.47mL，1.0eq.）。将所得反应混合物在-30℃搅拌。反应的进展通过硅胶TLC分析来跟踪，用70%EtOAc-己烷作为流动相，其显示在30min搅拌之后观察到很少的起始材料，在0℃温度下将反应再次搅拌1h。将反应用冷水进行淬灭，通过乙酸乙酯进行萃取，用硫酸钠进行干燥并且在减压下进行蒸馏以得到粗材料。将该粗材料经受柱纯化，使用硅（60/120目度(mesh size)）作为固定相并且使用乙酸乙酯:己烷作为流动相。在25%乙酸乙酯:己烷处所需化合物洗脱。将包含此种TLC轮廓的部分收集在一起以获得化合物1.5g，产率（82.41%）；LCMS(%)：滞留时间：4.532min(84.82%)(M+H)+139。
中间体-5的合成
在一个配置有与氮入口以及橡胶隔片适配的温度计座的25mL3颈圆底烧瓶中，，将中间体-4（0.25g，1.0eq.）溶解于甲苯（5mL）中。在0℃温度下，向这一反应混合物中添加二苯基磷酰叠氮化物（0.87mL，2.4eq.）以及DBU（0.65mL，2.4eq.）。将所得反应混合物在0℃下搅拌30min，在室温下搅拌3-4h。反应的进展通过硅胶TLC分析来跟踪，用70%EtOAc-己烷作为流动相，其显示在4h之后起始材料耗尽。将反应在冰冷的水中进行淬灭并且通过乙酸乙酯（50x3mL）进行萃取。将合并的有机层用硫酸钠进行干燥，并且在减压下进行浓缩以给出粗化合物。将粗化合物经受柱层析，使用乙酸乙酯和己烷作为流动相。在30%乙酸乙酯（在己烷中）中化合物被洗脱。将包含此种TLC轮廓的部分收集在一起以获得化合物0.14g，产率（29.7%）； LCMS(%)：滞留时间：2.454min(14.35%)，(M+H)+164。
中间体-6的合成
在一个配备有橡胶隔片的25mL单颈圆底烧瓶中，将中间体-5（0140g）、钯碳（0.07g）悬浮在甲醇（2mL）中并向其中鼓入H2。将所得反应混合物在室温下进行搅拌。反应的进展通过硅胶TLC分析来跟踪，用5%甲醇-二氯甲烷和氨气氛作为流动相，其显示在15h之后起始材料耗尽。将反应通过硅藻土床(Celite Bed)过滤，将滤液在减压下浓缩以给出粗制物（0.19g）。将该粗材料经受柱纯化，使用硅作为固定相并将MeOH:二氯甲烷连同1%TEA的作为流动相。在2%MeOH:二氯甲烷连同1%TEA作为流动相中所需化合物洗脱。将包含此种TLC轮廓的部分收集在一起以获得化合物0.09g，产率（76.9%）。1H NMR(400MHz,DMSO):δ=8.73(s,2H),5.72(宽峰,2HD2O可交换的),4.187-4.23(四重峰,2H),2.6(s,3H),1.38-1.4(d,3H);LCMS(%)：LC-MS滞留时间：5.457min(1.2%)(M+H)+138。
在一个配置有氮入口的250mL3颈圆底烧瓶中，装入中间体1（0.19g，1.0eq.）连同二氯甲烷（5mL，10V）。将该反应混合物冷却至-20℃，并且然后添加1-(5-甲基嘧啶-2-基)乙胺（0.09g，1.2eq.）、T3P（50%在EtOAc中）（0.2mL，1.2eq），接着向该反应混合物中添加DIPEA（1.8 mL，2eq.）。将该清澈的反应混合物在-20℃下搅拌30min。通过硅胶TLC分析（使用在二氯甲烷中的5%甲醇作为流动相）并用UV可视化来追踪该反应的进展。将反应混合物通过旋转蒸发（25℃，20mm Hg）进行浓缩以获得粗化合物。将该粗制反应混合物使用60/120目硅并将甲醇:二氯甲烷作为流动相通过柱色谱法进行纯化。将该柱装填二氯甲烷，并且以梯度方式（从分部收集（500mL分部）开始）以MeOH开始洗脱。该化合物从在二氯甲烷中的5%甲醇开始洗脱。将包含此种TLC轮廓的部分收集在一起以获得纯化合物0.5gm产率（20%）。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)乙基)丙烯酰胺；1H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.48(s,1H),9.01-8.99(d,J=8Hz,1H),8.64(s,2H),8.47(s,2H),8.28(s,1H),7.42-7.39(d,J=10.4Hz,1H),6.01-5.99(d,J=10.4Hz,1H),5.058(m,1H),2.53(s,3H),1.44-1.42(d,J=7.2Hz,3H)C20H16N6F6O的LCMS[M+H]+为470.35;发现为471.49(在RT2.775min纯度97.38%)。
实例22
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-甲基-N-(噁唑-5-基甲基)丙烯酰胺的合成：
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-甲基-N-(噁唑-5-基甲基)丙烯酰胺（0.15g，0.34mmol）溶解于THF（30mL）中。将该反应混合物冷却至0℃；添加NaH（0.012g，0.52mmol），并且将该反应混合物搅拌0.5h。在相同温度下，逐滴添加甲基碘（1.5mL）。将该清澈的反应混合 物在0℃下进一步搅拌1.5h。将反应混合物在20mL冰-水中分段，并且用DCM（3x50mL）萃取。将这些合并的有机层用饱和盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，并在减压下进行浓缩，以获得0.180g的粗产物，将其通过柱色谱法（0-2%甲醇:DCM）进行纯化以给出15mg的(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-甲基-N-(噁唑-5-基甲基)丙烯酰胺（产率：9.6%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.01(s,1H);8.61(s,1H);8.48(s,1H);8.39(s,1H);8.30(s,1H);8.07(s,1H);7.38-7.41(d,J=10Hz,1H);6.99(s,1H);6.23-6.26(d,J=10Hz,1H);4.72(s,1H);4.62(s,1H);3.02(s,3H)C18H14F6N5O2的LCMS[M+H]+为446.32;发现为446.03(滞留时间:3.432min)。
实例23
在一个配置有氮入口的100mL3颈圆底烧瓶中，将中间体-4（1g，1.0eq.）溶解于二氯甲烷（20mL，20V）中。将该反应混合物冷却至0℃。将HOBT（0.461g，1.2eq.）、EDC.HCl（0.819g，1.5eq.）、氮杂环丁烷（0.195g，1.2eq.）和DIPEA（0.731mL，1.5eq.）添加至这一反应混合物中，并且将该清澈的反应混合物在0℃下搅拌1.5h。通过TLC(使用在二氯甲烷中的5%甲醇作为流动相)并用UV可视化来监测反应的进展。将该反应混合物在50mL水中进行淬灭，分离二氯甲烷层，并且将水层用二氯甲烷（20×2）进行萃取。将该合并的有机层用盐水溶液洗涤，并用Na2SO4干燥，并在减压下通过旋转蒸发（25℃，20mmHg）进行浓缩，以获得0.980g的粗化合 物。将该粗化合物使用60/120目硅并将甲醇：二氯甲烷作为流动相通过柱色谱法进行纯化。将该柱装填二氯甲烷，并且以梯度方式以MeOH进行洗脱。该化合物从在二氯甲烷中的0.9%-1.0%甲醇开始洗脱。将包含所需TLC轮廓的部分收集在一起以获得纯化合物0.225gm产率（20.25%）。
(Z)-1-(氮杂环丁-1-基)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),8.62(s,2H),7.93(s,1H),7.18-7.20(d,J=10.8Hz,1H),5.65-5.68(d,J=10.8Hz,1H),4.26-4.30(t,2H),4.16-4.20(t,2H),2.34-2.42(m,2H);C16H12F6N4O的LCMS[M+H]+为390.28;发现为391.39(在RT2.935min纯度(100%))。
实例24
在一个配置有氮入口以及橡胶隔片的50-mL3颈圆底烧瓶中，将中间体-4（酸）悬浮于二氯甲烷（5mL）中。在-20℃下添加中间体-5a&DIPEA和T3P（50%在乙酸乙酯），并将该反应混合物在相同温度下搅拌50-60min。使用30%丙酮-己烷作为流动相通过TLC追踪该反应的进展。然后将该反应混合物在真空下在30℃在20mbar下进行浓缩，并且通过快速色谱法（使用己烷&丙酮作为流动相）对所得粗化合物进行纯化。将该粗化合物混合物以15%-20%丙酮-己烷洗脱出来以获得半纯的化合物，具有纯度55.91%（产率：200mg）；LCMS:m/z468.03(M+1)。将这一半纯的化合物进一步通过快速色谱法（使用相同的溶剂比率）进行纯化以获得100mg，将其进一步通过制备型TLC（使用30%丙酮-己烷作为流动相）进行纯化，获得14mg产物（产率 15%）1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ=9.63(s,1H);8.63-8.60(t,1H);8.53(s,2H);8.29(s,1H);7.39-7.37(d,J=10.4Hz,1H);6.01-5.99(d,J=10.4Hz,1H);5.46-5.44(d,J=5.5Hz,1H);3.82-3.77(m,2H)3.63-3.59(m,2H):C21H16F6N5O的LCMS[M+H]+计算为468.13;发现为468.3(滞留时间:3.719min)。
实例25
在氮气氛下，在一个50-mL3颈圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸（0.529g，0.91eq.）&1-(氮杂环丁-3-基)-N,N-二甲基甲胺盐酸盐（0.250g，1.0eq）溶解于DMF（10mL，15Vol）中。然后缓慢添加T3P（1.055g，1.0eq.）接着是DIPEA（0.748g，3.5eq），并且将该反应混合物在0℃搅拌30-45min。通过TLC（使用具有氨气氛的在二氯甲烷中的5%甲醇作为流动相）确认该反应的完成。将该反应混合物在冰水浆料中进行淬灭，用乙酸乙酯进行萃取，并且用乙酸乙酯（100mLX2）洗涤该水层。将这些合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并通过旋转蒸发（40℃，20mmHg）进行浓缩，以获得一种灰白色半固体（0.490g）。通过制备型TLC（使用具有氨气氛的4%甲醇和二氯甲烷）纯化该产物，以获得30mg化合物（4.0%）。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮：1H NMR(400MHz DMSO)δ9.80-9.84(d,J=17.6Hz,1H),8.62(s,2H),7.93(s,1H),7.19-7.22(d,J=10.4,1H),5.63-5.67(d,J=10.8,1H),4.30-4.35(t,1H),4.21-4.26(t,1H),3.89-3.93(q,1H),3.76-3.80(q, 1H),2.84-2.87(q,1H),2.50-2.61(m,2H),2.24(s,6H);C19H19F6N5O的LCMS[M+H]+为447.38;发现为448.05(在RT3.77min纯度(84.74%))。
实例26
在一个50mL3颈颈圆底烧瓶中，在氮气氛下，将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸（中间体-4）（0.200g，1.0eq.）和（1-甲基哌啶-4-基)甲胺（0.073g，1eq.）悬浮于二氯甲烷（10.0mL）中，并添加T3P（50%）（0.432g，1.2eq.），保持-40℃，接着添加DIPEA（0.147g，2.0eq.）。通过在TCL上的TLC分析（使用具有氨气氛的5%甲醇:二氯甲烷作为流动相）并用UV光可视化来追踪该反应的进展。将该反应混合物通过旋转蒸发（35℃，20mmHg）进行浓缩以给出0.250g的一种油。通过制备型TLC（使用具有氨气氛的甲醇:二氯甲烷（5:5）作为流动相）对所得粗化合物进行纯化，获得40mg（产率-15%）的纯化合物；(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)丙烯酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO)δ,9.59(s,1H),8.52(s,2H),8.46-8.49(t,1H),8.29(s,1H),7.35-7.37(d,J=10.4Hz,1H),5.95-5.98(d,J=10.4Hz,1H),3.03-3.06(m,2H),2.67-2.70(m,2H),2.09(s,3H),1.69-1.74(m,2H),1.56-1.59(m,2H),1.07-1.17(m,2H);C20H21F6N5O的LCMS[M+H]+为461.4;发现为462.5(在RT3.69min纯度(94.31%))。
实例27
在一个50mL3颈圆底烧瓶中，在氮气氛下，将中间体-4（酸）（0.100g，1.0eq.）和（1-甲基哌啶-3-基)甲胺（0.036g，1.0eq.）悬浮于二氯甲烷（10.0mL）中，然后在-40℃，添加T3P（50%）（0.216g，1.2eq.）和DIPEA（0.073g，2.0eq.）。通过在TCL上的TLC分析（使用具有氨气氛的5%甲醇:二氯甲烷作为流动相）并用UV光可视化来追踪该反应的进展。将该反应混合物通过旋转蒸发（35℃，20mmHg）进行浓缩以给出0.120g的一种油。通过制备型TLC（使用具有氨气氛的甲醇:二氯甲烷（5:5）作为流动相）对所得粗化合物进行纯化，获得11mg（产率-15%）的纯化合物；(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)丙烯酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO)δ,9.72(s,1H),8.61(s,2H),7.94(s,1H),7.14-7.16(d,J=10.8Hz,1H),5.66-5.68(d,J=10.8Hz,1H),3.71-3.76(m,2H),3.31(m,2H),2.73-2.79(m,2H),2.26(s,3H)2.02(m,1H),1.87(m,2H),1.73(m,2H)C20H21F6N5O的LCMS[M+H]+为461.4;发现为462.5(在RT3.81min纯度(88.64%))。
实例28
(Z)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-酮肟的合成
在一个100-mL3颈圆底烧瓶中，在室温下，将6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-酮（2.0g，1.0eq.）溶解在EtOH（24.0mL）和H2O（6.0mL） 中。然后在相同温度下，添加乙酸钠三水合物（8.175g，4.0eq.）和羟基胺盐酸盐（4.174g，4.0eq.）。通过在TCL上的TLC分析（使用具有氨气氛的5%甲醇:二氯甲烷作为流动相）并用UV光可视化来追踪该反应的进展。将该反应混合物于50mL水中淬灭并通过二氯甲烷进行萃取。将有机层通过旋转蒸发（35℃，20mmHg）进行浓缩以给出2.10g粗化合物，将其不进行纯化而用在下一步骤中。
6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-胺的合成
在一个50mL3颈圆底烧瓶中，将中间步骤(1)（1.0g，1.0eq.）溶解在MeOH（15.0mL，15V）中。向这一反应混合物中在相同温度下添加六水氯化镍（0.010g）。将该反应混合物冷却至-40℃并且在相同温度下经30min分部添加NaBH4（2.5g，10.0eq.）。通过在TCL上的TLC分析（使用具有氨气氛的5%甲醇:二氯甲烷作为流动相）并用UV光可视化来追踪该反应的进展。将该反应混合物于50mL水中淬灭并通过乙酸乙酯进行萃取。将该有机相通过旋转蒸发（35℃，20mm Hg）进行浓缩以给出0.64g粗化合物，将其不进行纯化而用在下一步骤中。
在一个配置有氮入口的100mL3颈圆底烧瓶中，将该酸（0.327g，1.0 eq.）溶解于二氯甲烷（20mL）中。向这一反应混合物中添加(1a)（0.150g，1.2eq.），并将该反应混合物冷却至-70℃。逐滴添加T3P（丙基膦酸酐）（0.665mL，1.2eq.），接着添加DIPEA（0.318mL，2.0）。通过硅胶TLC分析（使用具有氨气氛的5%甲醇:二氯甲烷作为流动相）并用UV光可视化来追踪该反应的进展。将该反应混合物于50mL水中淬灭并通过二氯甲烷进行萃取。将该有机层通过旋转蒸发（35℃，20mmHg）进行浓缩以给出0.369g粗化合物，将其通过柱色谱法进行纯化。在0.6%甲醇(在二氯甲烷中)处该产物洗脱以给出0.017g纯产物。（产率3.90%）；(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)丙烯酰胺： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.61(s,1H),9.03-9.01(d,1H),8.54(s,2H),8.49-8.47(d,1H),8.307(s,1H),8.02-8.00(d,1H),8.19-8.18(m,1H),7.45-7.42(d,J=10.4Hz,1H),5.97-5.45(d,J=10.4Hz,1H),5.53-5.47(m,1H),3.12-3.03(m,1H),2.50-2.28(m,2H),2.03-2.02(m,1H)。C21H15F6N5O的LCMS[M+H]+发现为480.44(在RT3.21min纯度(95.48%))。
实例29
1-(吡嗪-2-基)乙胺的合成
在室温下，向一个配备有磁力搅拌和一种浸入式温度计,1-(吡嗪-2-基)乙酮（1.0g，1.0eq.）和MeOH（30mL）的3颈100mL圆底烧瓶中添加乙酸铵（6.31g，10eq.）。向这一反应混合物中添加氰基硼氢化钠（0.360g，0.7eq.）并且将反应物质在室温下搅拌过夜。反应的进展通过硅胶TLC分析来监测，用MeOH:二氯甲烷（2.5%）作为流动相并用UV可视化，SM Rf=0.70并且产物Rf=0.20。将该反应混合物进行浓缩并倾倒在水（100mL）中并且使 用NaOH水溶液碱化（PH=13）。将所得混合物用二氯甲烷（2x100mL）进行萃取，并将这些合并的有机层用盐水溶液（2x50mL）洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发进行浓缩，以获得0.3g的想要的胺产率30%。
在一个配置有中隔、氮气鼓泡器以及温度计袋的100mL的3颈圆底烧瓶中，将中间体-1A（0.300g，1.0eq.）溶解在二氯甲烷（20mL）中。添加中间体-1A的一个第二部分（0.126g，1.2eq.），并将该反应混合物冷却至-60℃。在相同温度下，向这一反应混合物中添加T3P（丙基膦酸酐）（0.60mL，1.2eq.）和DIPEA（0.29mL，2.0eq.），并且将该混合物搅拌30min。反应的进展通过硅胶TLC分析来跟踪，用5%MeOH:二氯甲烷作为流动相并用UV可视化，SM Rf=0.20并且产物Rf=0.50。然后将该反应混合物倾倒在水（100mL）中并且用二氯甲烷（2x100mL）进行萃取。将这些合并的有机层用盐水溶液（2X50mL）洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发（25℃，20mm Hg）进行浓缩，以获得粗化合物，将其通过柱色谱法（直径：2.5cm）使用硅60/120和MeOH:二氯甲烷作为流动相进行纯化。柱纯化从在二氯甲烷中0.5%MeOH开始，一直到在二氯甲烷中2.0%MeOH。所想要的产物以1.5%MeOH开始洗脱。在40℃/250mm Hg下利用旋转蒸发将含有该化合物的部分进行蒸馏以获得0.2g纯化合物，产率：51.4%；(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(1-(吡嗪-2-基)乙基)丙烯酰胺： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ,9.52(s,1H),8.28-9.13(m,6H),7.40-7.42(d,J=10.4Hz,1H),6.04-6.07(d,J=10.4Hz,1H),5.12-5.19(m,1H),1.46-1.47(d, 3H);C19H14F6N6O的LCMS[M+H]+为456.3;发现为457.44(在RT2.894min纯度(99.91%))。
实例30
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)丙烯酰胺的合成：
在一个50mL3颈圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸（0.2g，1.0eq.）和(1-甲基吡咯烷-3-基)甲胺（0.035g，1.1eq）溶解于DMF（10mL）中并在氮气氛下添加PYBROP（0.140g，1.1eq.）与DIPEA（0.073mg，2.0eq.）。通过硅胶TLC分析（使用具有氨气氛的0.5%甲醇:二氯甲烷作为流动相）并用UV光可视化来追踪该反应的进展。将该反应混合物在冰水中淬灭，将化合物通过乙酸乙酯（25x3mL）进行萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发（25℃，20mm Hg）进行浓缩，以获得0.232g的固体粗制物。经由柱色谱法以二氯甲烷和甲醇达到纯化。在具有氨的10%甲醇（在二氯甲烷中）处化合物开始洗脱。在25℃，20mm Hg下利用旋转蒸发将含有化合物的馏分蒸馏出来以获得98.0mg纯化合物。产率77%；(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)丙烯酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.83(s,1H),8.61-8.65(d,J=12.4Hz,2H),7.93(s,1H),7.31-7.15(d,J=10.8Hz,1H),5.69-5.71(d,J=10.8Hz,1H),3.34-3.43(m,2H),2.87-2.91(m,1H),2.63-2.65(d,J=9.2Hz,1H),2.41-2.54(m,2H),2.73(s,3H),2.05-2.11(m,2H),1.71(s,1H),C19H19F6N5O的LCMS[M+H]+为447.24;发现为448.26(在RT6.50min纯度(89.08%))。
实例31
在一个50mL3颈圆底烧瓶中，将中间体4（0.2g，1.0eq.）添加到二氯甲烷:乙酸乙酯（25.0mL，1:1）中。然后在-40℃下，添加(2-甲基嘧啶-5-基)甲胺（0.078g，1eq.）。然后在相同温度下同时添加T3P（50%乙酸乙酯（0.432g，1.2eq.）和DIPEA（0.147g，2.0eq.）并将该反应混合物在-40℃下搅拌30min。通过TLC(使用具有氨气氛的5%甲醇:二氯甲烷作为流动相)并用UV光可视化来监测该反应的进展。将该反应混合物通过旋转蒸发（35℃，20mmHg）进行浓缩以给出0.270g的一种油。通过柱色谱法（使用二氯甲烷:甲醇作为流动相）纯化所得粗混合物，在4%甲醇(在二氯甲烷中)处该化合物洗脱。将包含各部分的化合物在减压下进行浓缩，以获得80mg（产率-29.85%）的纯化合物。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-((2,4-二甲基嘧啶-5-基)甲基)丙烯酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO)δ,9.57(s,1H),8.91-8.94(t,1H),8.51(s,2H),8.43(s,1H),8.29(s,1H),7.40-7.42(d,J=10.4Hz,1H),5.98-6.01(d,J=10.4,1H),4.37-4.38(d,J=5.6Hz,2H),3.35(s,3H),2.50(s,3H);C20H16F6N6O的LCMS[M+H]+为470.37;发现为471.25(在RT2.69min纯度(99.89%))。
实例32
(Z)-3-(3-(4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
在一个配置有氮入口的50mL3颈圆底烧瓶中，将中间体-3（0.1g，1.0eq.）溶解于DMF（5mL）中。向该反应混合物中添加DABCO（0.071g，2eq.），并且搅拌30min。然后添加(Z)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-3-碘代丙-2-烯-1-酮（0.095g，1.1eq.），并且将该反应混合物在室温搅拌5h。通过TLC(使用二氯甲烷:甲醇（9.5:0.5）流动相)并用UV可视化来追踪该反应的进展。将该反应混合物倾倒在冰水（50mL）中，然后用EtOAc（3X15mL）进行萃取。将这些合并的有机层用盐水溶液（20mL）洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发（25℃，20mmHg）进行浓缩，以获得0.150g的粗化合物，将其通过制备型TLC进行纯化获得纯化合物0.004g，产率（3%）。
(Z)-3-(3-(4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮：1H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.32(s,1H),8.46(s,1H),8.32(s,1H),7.47-7.49(d,J=10.4Hz,1H),6.00-5.04(d,J=10.4Hz,1H),4.55-4.58(m,2H),4.33-4.36(m,2H)C16H9ClF8N4O的LCMS[M+H]+为460.7;发现为461.14(纯度98.77%在2.99min滞留时间)
实例35
在一个25ml密封管中，将NaH（0.064g，1.5eq.）悬浮于THF（10 mL）中，并且然后冷却至0℃。向这一混合物中在0℃逐滴添加在THF中的中间体3（0.3g，1.0eq.）的溶液，并且然后将该混合物在80℃下回流加热2h。通过TLC分析（使用在己烷中的10%乙酸乙酯作为流动相）来追踪该反应的进展。然后将该反应混合物进行浓缩并用乙酸乙酯（2X150mL）萃取所得物质。将这些合并的有机层用盐水溶液（2X100mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发（40℃，20mmHg）进行浓缩，以获得0.43g的一种粗混合物。通过柱色谱法（使用在己烷中的乙酸乙酯）对该混合物进行纯化。在25%乙酸乙酯己烷中该化合物洗脱，将该顺式产物经由制备型TLC使用由己烷中10%丙酮组成的流动相分离。获得的纯产物是0.016g；(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ,8.78-8.79(d,J=2.4,1H),8.28(s,2H),7.19-7.22(d,J=10.8Hz,1H),6.81-6.82(d,J=2.4,1H),5.44-5.47(d,J=10.8Hz,1H),4.44-4.51(m,4H);C17H11F8N3O的LCMS[M+1]+为425.28;发现为426.09(在RT3.202min纯度(22.42%))。
实例40
在一个配置有隔片、氮气鼓泡器以及温度计座的25mL3颈圆底烧瓶中，添加中间体1（酸）（0.080g，1.0eq.）以及二氯甲烷（6.0mL）。然后添加3,3-二氟氮杂环丁烷.HCl（0.0.035g，1.2eq.），并将该反应混合物冷却至-60℃。在相同温度下，向这一混合物中添加T3P（丙基膦酸酐）（0.161 ml，1.2eq.）和DIPEA（0.077mL，2.0eq.），并且将所得混合物搅拌1h。反应的进展通过TLC分析来跟踪，使用5%MeOH:二氯甲烷作为流动相并用UV可视化，SMRf=0.20并且产物Rf=0.70。然后将该反应混合物倾倒在D2O（10mL）中并且用二氯甲烷（2X20ml）进行萃取。将这些合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发（25℃，20mm Hg）进行浓缩，以获得一种粗化合物，将其通过柱色谱法使用硅60/120和MeOH:二氯甲烷作为流动相进行纯化。柱纯化从在二氯甲烷中1.5%MeOH开始，一直到在二氯甲烷中2.0%MeOH。在1.5%甲醇在所想要的产物开始洗脱并在40℃/250mm Hg下利用旋转蒸发将含有化合物的部分进行蒸馏以获得0.020g纯化合物，产率：20%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63-9.66(d,J=10.8Hz,1H),8.61(s,2H),7.95(s,1H),7.24-7.27(t,J=4.4Hz,1H),5.67-5.69(d,J=10.8Hz,1H),4.46-4.60(m,4H);化学式：C16H8D2F8N4O的LCMS[M+H]+为428.28;发现为429.14(RT2.992min,纯度(98.62%))。
实例43
中间体(1)的合成
在一个配置有氮入口、温度计座和制动器的100-mL3颈RBF中，将3,5-双(三氟甲基)-苯乙腈（1.4mL，1.0eq.）溶解于THF（20mL，10V）中。将该反应混合物冷却至-78℃。在这一反应混合物中逐滴添加NaHMDS（35%在THF中）（4.34mL，1.05eq.）。在完成添加之后，使反应混合物至10℃并且搅拌15min。再次将这一反应混合物冷却至-78℃并添加溴乙酸乙酯（0.87mL，1.0eq.）。使反应混合物至室温。将这一反应混合物在室温下搅拌16hr。通过TLC分析（使用20%乙酸乙酯-己烷作为流动相）来追踪该反应的进展。将反应混合物倾倒在水（50mL）中并且用EtOAc（3x20mL）进行萃取。将该合并的有机层用盐水溶液（50mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发进行浓缩，以获得3.5g的粗化合物。将该粗化合物使用60/120目硅并将乙酸乙酯：己烷作为流动相通过柱色谱法进行纯化。将该柱装填己烷，并且以梯度方式（从分部收集（25-mL部分）开始）以乙酸乙酯开始洗脱。将该化合物从4%至6%乙酸乙酯（在己烷中）开始洗脱。将包含此种TLC轮廓的部分收集在一起以获得纯化合物1.2gm产率（44.94%）。
中间体(2)的合成
在一个配置有氮入口、温度计座和制动器的100-mL3颈RBF中，将中间体-1(1.2g，1.0eq.）溶解于MeOH（48mL，40V）中。分批添加二氯钴六水 合物（1.68g，2.0eq.）。将该反应混合物冷却至20℃。保持温度在25℃以下，将NaBH4（1.98g，15eq.）缓慢地分批添加到这一反应混合物中。然后将该反应混合物在25℃下搅拌18hr。通过TLC分析（使用50%乙酸乙酯-己烷作为流动相）来追踪该反应的进展。在减压下浓缩该反应混合物，并且残余物在乙酸乙酯（25mL）和水（25mL）之间分段。将反应混合物通过硅藻土过滤并分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发进行浓缩。将这一粗化合物用pet醚进行研磨以给出0.5g纯化合物。（产率47.61%）。
中间体(3)的合成
在一个配置有氮入口、温度计座和制动器的100-mL3颈RBF中，将中间体-2（1.0g，1.0eq.）溶解于THF（20mL，20V）中。将该反应混合物冷却至0℃。维持温度0℃，向这一反应混合物中逐滴添加LAH（6.7mL，2eq.）。在完成添加后，将反应混合物的温度至室温并且然后回流至70℃1h。通过TLC分析（使用5%MeOH:DCM作为流动相）来追踪该反应的进展。将该反应混合物冷却至0℃。将反应混合物通过添加1.5mL5%KOH溶液进行淬灭。然后将反应混物质通过硅藻土进行过滤并用EtOAc（20mL）洗涤。将滤液通过旋转蒸发进行浓缩以获得1.0g粗化合物。将该粗化合物使用60/120目硅并将MeOH:DCM作为流动相通过柱色谱法进行纯化。将该柱装填DCM，并且以梯度方式（从分部收集（25-mL分部）开始）以MeOH开始洗脱。该化合物从4%至6%MeOH（在DCM中）开始洗脱。将包含此种TLC轮廓的部分收集在一起以获得纯化合物0.18gm产率（19%）。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
在一个配置有隔片、氮气鼓泡器以及温度计座的50mL的3颈圆底烧瓶中，添加在DMF（2mL）中的中间体-3（0.050g，1.0当量）。然后在室温下，添加DABCO（0.039g，2.0eq.）。将反应混合物在室温下搅拌30min。在室温下，逐滴添加中间体-1A（0.053g，1.1eq.）。将反应混合物搅拌30min。反应的进展通过TLC分析来跟踪，使用5%MeOH:DCM作为流动相并用UV可视化，SM Rf=0.20并且产物Rf=0.70。将该反应混合物倾倒在水（50mL）中并且用EtOAc（2X50mL）进行萃取。将该合并的有机层用盐水溶液（50mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发（25℃，20mm Hg）进行浓缩，以获得粗化合物50mg。通过制备型TLC（使用2%MeOH:DCM作为流动相）对该粗材料进行纯化。通过制备型TLC（使用50%EtOAc:己烷作为流动相）将其再次纯化以获得0.018g纯化合物（产率-24%）。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ,7.82(s,1H),7.73(s,1H),7.69(s,2H),4.43-4.46(d,J=12.4Hz,1H),4.32-4.38(t,J=12Hz,4H),3.61(s,2H),2.47(s,1H),2.18(s,1H),2.16(s,1H),1.27(s,1H);C18H16F8N2O的LCMS[M+1]+为428.3;发现为429.09(在RT3.047min纯度(95.45%))。
实例44
乙基3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-氰基丙酸酯(1)的合成：
将3,5-双(三氟甲基)-苯乙腈（1.4mL，1.0eq.）溶解在THF（20mL）中。将该反应混合物冷却至-78℃，向其中逐滴添加NaHMDS（35%在THF中）（4.34mL，1.05eq.）的一种溶液。允许该反应混合物加温至10℃并且搅拌15min。然后将其冷却至-78℃，向其中添加溴乙酸乙酯（0.87mL，1.0eq.）。然后允许该反应混合物加温至室温，此处将其搅拌16h。将反应混合物倾倒在水（50mL）中并且用EtOAc（3x20mL）进行萃取。将这些合并的有机层用盐水溶液（3x50mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下进行浓缩，以获得3.5g的粗产物，将其通过色谱法（在己烷中4%乙酸乙酯）进行纯化以给出1.2g的乙基3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-氰基丙酸酯（产率44.94%）。
4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮(2)的合成：
将乙基3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-氰基丙酸酯（1.2g，1.0eq.）溶解在MeOH（48mL）中。添加二氯钴六水合物（1.68g，2.0eq.）并将该反应混合物冷却至20℃。保持温度在30℃以下，分批添加NaBH4（1.98g，15eq.）。在完成添加之后，将该反应混合物在25℃下搅拌18h。在减压下浓缩该反应混合物，并且该残余物在乙酸乙酯（25mL）和水（25mL）之间分段。将该反应混合物通过CeliteTM过滤，并分离该有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下进行浓缩，以获得0.65g的粗产物，在将其用石油醚研磨之后给出0.5g的4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮（产率47.61%）。
(E)-4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1-(3-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-3-氧丙-1-烯基)吡咯烷-2-酮的合成
将4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮（0.5g，1.0eq.）溶解在DMF（5mL）中并冷却至0℃。在0℃，添加在DMF（0.133g，2.0eq.）中的NaH。然后引进(Z)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-3-碘代丙-2-烯-1-酮（0.689g，1.5eq.）在室温搅拌该反应混合物30min。将该反应混合物倾倒在水（50mL）中并且用EtOAc（3x20mL）进行萃取。将这些合并的有机层用盐水（3x50mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下进行浓缩，以获得 0.502g的粗产物，将其通过色谱法（在DCM中1%甲醇）进行纯化以给出0.030g的(E)-4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1-(3-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-3-氧丙-1-烯基)吡咯烷-2-酮（产率4.03%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15-8.19(d,J=14Hz,1H),7.69-7.87(m,3H),5.27-5.31(d,J=14Hz,1H),4.05-4.47(m,4H),3.89-3.93(s,1H),3.73-3.77(s,1H),3.60-3.62(s,1H),3.08-3.13(s,1H),2.78-2.90(s,1H);C18H14F8N2O2的LCMS[M+H]+计算为443.44，滞留时间2.97min。
实例51
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸（0.10g，1.0eq.）和3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐（0.055g，1.1eq.）溶解于DCM（3.0mL）中。将该反应混合物冷却至-30℃，此时添加T3P（0.3mL，1.5eq）和DIPEA（0.12mL，2eq.）。将该反应混合物在-30℃下搅拌30min，并通过DCM稀释，用水洗涤。将这些合并的有机层用硫酸钠进行干燥，并且在减压（250℃，20mm Hg）下进行蒸馏以获得粗产物。将该粗产物通过制备型TLC（70%乙酸乙酯-己烷）进行纯化，给出0.020g的(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮。（产率：14.8%）。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.20(s,1H),8.65(s,2H),8.09(s,1H),7.40-7.43(d,J=10Hz,1H),5.95-5.93(d,J=10.6Hz,1H),4.42-4.43(m,2H),4.33-4.05(m,2H);C17H11F9N4O2的LCMS[M+H]+计算为474.3;发现为475.14(滞留时间:2.872min)，
1-二苯甲基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇(1A)的合成
将1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮（5.0g，1.0eq.）溶解在THF（50mL）中。在5℃-10℃添加三氟甲基三甲基硅烷。将该反应混合物在10℃下搅拌10min。然后添加四丁基氟化铵。允许该反应混合物加热至室温并搅拌1h。将该反应混合物用乙酸乙酯进行稀释并用水和盐水进行洗涤。将该有机层用硫酸钠干燥，并在减压下进行浓缩，以给出粗产物，将其通过色谱法（6%乙酸乙酯-己烷）进行纯化以给出3g的1-二苯甲基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇（产率：46.32%）。
3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(2a)的合成
将1-二苯甲基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇（0.25g）溶解在乙醇（3mL）中。添加炭上的氢氧化钯（0.25g），并且向该反应混合物中鼓入氢气。将该反应混合物维持在25-30℃2h。通过过滤去除形成的固体，并在0℃下向该滤液中添加乙醇HCl并进一步搅拌30min。将该反应混合物在减压下进行浓缩以给出一种油状残余物，将其用醚进行研磨以给出3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐，为固体产物，将其不进行进一步纯化而用于下一步骤中。 1H-NMR(400MHz,MeOD)δ=4.39-4.43(d,2H),4.13-4.16(d,2H)。
实例52
(Z)-叔丁基6-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(3.3)的合成
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸（0.50g，1.0eq.）溶解在DCM（5mL）中。添加叔-丁基2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯盐酸盐（0.40g，1.2eq.）并将该反应混合物冷却至-70℃。逐滴添加T3P（1.02mL，1.2eq.），接着添加DIPEA（0.73mL，3.0eq.）。将该反应混合物用50mL水淬灭并通过DCM进行萃取。将该有机层在减压（35℃，20mm Hg）下进行浓缩，以获得0.603g的粗产物，将其通过色谱法（在DCM中1%甲醇）进行纯化以给出0.350g的(Z)-叔丁基6-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯。（产率46.29%）。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮2,2,2-三氟乙酸酯的合成：
将(Z)-叔丁基6-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯（0.13g）溶解在DCM（1.5mL）中。将该反 应混合物冷却至0℃并且添加CF3COOH（1.5mL）。允许该反应混合物加温至室温，此时将其搅拌4h。将该反应混合物在减压（35℃，20mm Hg）下进行浓缩以获得0.100g的(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮2,2,2-三氟乙酸酯（产率95.23%）。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.49(s,1H),8.52-8.5(m,3H),8.32(s,1H),7.44-7.42(d,1H,J=10.4Hz),5.97-5.94(d,J=10.4Hz,1H,),4.37-3.93(m,8H);C18H16F6N5O的LCMS[M+H]+计算为432.34;发现为432.29(滞留时间:2.256min)。
实例53
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸（0.2g，1.0eq.）溶解在DCM（20mL）中。将该反应混合物冷却至-60℃，此时逐滴添加氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐（0.075g，1.2eq）、T3P（50%在EtOAc中）（0.4mL，1.2eq），接着是DIPEA（0.2mL，2eq.）。将该清澈的反应混合物在-60℃下搅拌45min。将该反应混合物在减压（25℃，20mmHg）下进行浓缩，以获得粗产物，将其通过色谱法（具有氨的在DCM中的5%甲醇）进行纯化以获得30mg的(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮，产率（13%）。1H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.4(s,1H),8.56(s,2H),8.29(s,1H),7.48-7.40(d,J=10.4Hz,1H), 5.95-5.97(d,J=10Hz,1H),5.77-5.79(d,J=5.6,1H,D2O可交换的),4.47-4.48(d,J=5.6,1H),4.25-4.29(t,1H),4.15-4.19(m,1H),3.8-3.84(m,1H),3.70-3.73(m,1H);C16H13F6N4O2的LCMS[M+H]+计算为407.28;发现为407.14(滞留时间:2.462min)。
实例54
(Z)-1-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰)氮杂环丁烷-3-腈的合成
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸（0.2g，1.0eq.）溶解在DCM（20mL）中。将该反应混合物冷却至-60℃，此时逐滴添加氮杂环丁烷-3-腈盐酸盐（0.08g，1.2eq）、T3P（50%在EtOAc中）（0.4mL，1.2eq），接着是DIPEA（0.2mL，2eq.）。将该清澈的反应混合物在-60℃下搅拌45min。将该反应混合物在减压（25℃，20mm Hg）下进行浓缩，以获得粗产物，将其通过色谱法（在DCM中的3%-5%甲醇）进行纯化以获得(Z)-1-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰)氮杂环丁烷-3-腈，（0.14g，60%产率）。1H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.36(s,1H),8.54(s,2H),8.30(s,1H),7.45-7.43(d,J=10Hz,1H),5.95-5.92(d,J=10Hz,1H),4.39-4.37(t,1H),4.29-4.11(m,3H),3.84-3.82(m,1H);C17H12F6N5O的LCMS[M+H]+计算为416.29;发现为416.14(滞留时间:2.64min)
实例55
甲基氮杂环丁烷-3-羧酸酯盐酸盐的合成
将氮杂环丁烷-3-羧酸（1g，9.8mmol）在MeOH（10mL）中的一种悬浮液冷却至5℃。逐滴添加亚硫酰二氯（5.83g，49.45mmol），保持该反应温度在30℃以下。然后将该混合物加热至65℃持续10-12h。将该反应混合物在减压下进行浓缩以产生甲基氮杂环丁烷-3-羧酸酯盐酸盐，为粘性棕色油（1.3g，90%），将其不进一步纯化而使用。
(Z)-甲基1-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰)氮杂环丁烷-3-羧酸酯的合成
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸（0.5g，1.0eq.）溶解在DCM（20mL）中。将该反应混合物冷却至-60℃，此时添加甲基氮杂环丁烷-3-羧酸酯盐酸盐（0.25g，1.2eq）、T3P（50%在EtOAc中）（1.0mL，1.2eq），接着是DIPEA（0.48mL，2eq.）。将该清澈的反应混合物在-60℃下搅拌45min。将该反应混合物在减压（25℃，20mmHg）下进行浓缩，以获得粗产物，将其通过色谱法（在DCM中的2%-3%甲醇）进行纯化以给出(Z)-甲基1-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰)氮杂环丁烷-3-羧酸酯（0.15g，24%产率）。
(Z)-1-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰)氮杂环丁烷-3-羧酸的合成
将(Z)-甲基1-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰)氮杂环丁烷-3-羧酸酯（0.1g，1.0eq.）溶解在甲醇:水（10mL，1:1）中。添加LiOH（0.010g，1.0eq.）。将该反应混合物在室温下搅拌1-2h。将该反应混合物用10mL水淬灭并用稀HCl进行酸化直至pH=2-3。将该水层用乙酸乙酯（10mL X3）萃取。将该有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下进行浓缩，以获得0.060g的(Z)-1-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰)氮杂环丁烷-3-羧酸（62.5%产率）。1H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.38(s,1H),8.54(s,2H),8.29(s,1H),7.40-7.42(d,J=10.4Hz,1H),5.93-5.96(d,J=10.4Hz,1H),4.23-4.27(m,2H),4.12-4.16(m,3H)。C17H13F6N4O3的LCMS[M+H]+计算为435.29;发现为435.14(滞留时间:2.55min)。
实例56
(Z)-叔丁基6-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯的合成
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸（0.250g，1.0eq.）溶解在DCM（12mL）中。添加叔丁基6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯（0.17g，1.2eq.），并将该反应混合物冷却至-60℃。然后在相同温度下，添加T3P（0.51mL，1.2eq.），接着添加DIPEA（0.24mL，2.0 eq.）。将该反应混合物搅拌30min，并转移至水（50mL）中并且用DCM（2X50mL）进行萃取。将该合并的有机层用盐水（50mL）洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在减压（25℃，20mm Hg）下进行浓缩，以获得粗产物，将其通过色谱法（在DCM中的0-5%MeOH）进行纯化以给出(Z)-叔丁基6-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯（0.28g；66.1%产率）。
(Z)-N-(3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰胺盐酸盐的合成
将(Z)-叔丁基6-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯（0.05g，1.0eq.）溶解在DCM（3mL）中，冷却至0℃，此时逐滴添加二噁烷:HCl（0.2mL）并搅拌30min。允许该反应加温至室温并且搅拌30min，在减压下进行浓缩。将该粗产物与醚进行研磨以获得(Z)-N-(3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰胺盐酸盐（0.015g，37.5%产率）。1H NMR(400MHz,DMSO)δ,9.61(s,1H),8.75(s,2H),8.60(s,2H),8.30(s,1H),7.38-7.40(d,J=10.4Hz,1H),5.87-5.89(d,J=10.4Hz,1H),2.91(s,1H),2.14(s,2H),1.23(s,3H);化学式：C18H16F6N5O的LCMS[M+H]+计算为432.34;发现为432.19(滞留时间:2.302min)。
实例57
叔-丁基6-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯的合成
在5℃将叔-丁基6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯（1g，1.0eq.）添加至碳酸氢钠（0.84g；2.0eq.）于水（5ml）中的一种溶液中。逐滴添加在1,4-二噁烷（10ml）中的FMOC-Cl（1.56g，1.2eq.）。将该反应混合物在室温下搅拌3h，转移至冰的水（50mL）中并且用EtOAc（2x100mL）进行萃取。将这些合并的有机层用盐水（2x50mL）洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在减压（25℃，20mm Hg）下进行浓缩以获得1.9g的叔-丁基6-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯（产率：90%）。
(9H-芴-9-基)甲基)3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基氨基甲酸酯的合成
将叔-丁基6-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯（1.9g，1.0eq.）溶解在DCM（20mL）中。在0℃下逐滴添加TFA（1.38ML，4eq.）并且将该反应混合物在室温下搅拌4h。将该反应混合物冷却至0℃并且通过饱和NaHCO3中和。通过过滤收集沉淀出的固体以获得(9H-芴-9-基)甲基)3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基氨基甲酸酯（69%产率）。
(Z)-(9H-芴-9-基)甲基3-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸酯的合成
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸（1.0g，1.0eq.）溶解于DCM（50mL）中并冷却至-60℃，此时添加(9H-芴-9-基)甲基)3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基氨基甲酸酯（1.09g，1.2eq）、T3P（50%在EtOAc中）（2.02mL，1.2eq）和DIPEA（0.95mL，2eq.）处理。将该清澈的反应混合物在-60℃搅拌1h，用水淬灭并且用DCM萃取。将该有机层用硫酸钠干燥，在减压（25℃，20mm Hg）下进行浓缩，以获得粗产物，将其通过色谱法（在DCM中2%甲醇）进行纯化以产生(Z)-(9H-芴-9-基)甲基3-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸酯（1.26g，69%产率）。
(Z)-1-(6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(Z)-(9H-芴-9-基)甲基3-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸酯（0.3g，1.0eq.）溶解于DMF（0.75ml）中。逐滴添加TEA（0.75ml）并将该反应混合物在室温下搅拌4h，用水（10mL）淬灭并且用乙酸乙酯（3x50mL）进行萃取。将这些合并的有机层用盐水（50mL）洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压（25℃，20mm Hg）下进行浓缩，以获得0.2g的粗产物，将其通过色谱法（在DCM中的10%甲醇）进行纯化以获得(Z)-1-(6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮（0.1g，50%产率）。1H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.10(s,1H),8.49(s,2H),8.30(s,1H),7.30-7.32(d,J=10Hz,1H),6.07-6.09(d,J=10Hz,1H),3.65-3.68(d,1H),3.48(s,1H),3.35-3.45(m,1H),3.29-3.30(d,1H),2.28(s,1H),1.48-1.49(m,2H),1.22(s,1H);C18H16F6N5O的LCMS[M+H]+计算为432.34;发现为432.19(滞留时间:2.1min)。
实例58
(Z)-叔-丁基6-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸酯的合成
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸（0.3g，1eq.）溶解于乙酸乙酯（20mL）中并冷却至-70℃，此时添加叔丁基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸酯（0.22g，1.2eq）、T3P（50%在EtOAc中）（0.61mL，1.2eq）,接着添加DIPEA（0.6mL，4eq.）。将该清澈的反应混合物在-60℃搅拌1h，在减压（25℃，20mm Hg）下进行浓缩，以获得粗产物，将其通过色谱法（在DCM中的3%-4%甲醇）进行纯化以产生(Z)-叔-丁基6-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸酯（0.2g；43%产率）。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)丙-2-烯-1-酮2,2,2-三氟乙酸酯的合成
将(Z)-叔-丁基6-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸酯（0.05g）溶解在DCM（20mL）中，冷却至0℃并添加CF3COOH（0.5mL）。将该反应混合物在在室温下搅拌4h，在减压（35℃，20mm Hg）下进行浓缩以给出(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)丙-2-烯-1-酮2,2,2-三氟乙酸酯（0.03g，95%产率）。1H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.25(s,1H), 8.77(brs,1H),8.59(s,2H),8.30(s,1H),7.39-7.37(d,1H,J=10.4Hz),6.15-6.12(d,J=10.4Hz,1H),3.86-3.65(brs,4H),2.14(s,2H),1.49(s,2H),0.85-1.23(m,2H);C19H18F6N5O的LCMS[M+H]+计算为446.36;发现为446.12(滞留时间:2.161min)。
实例59
4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
将4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯甲腈（1g，1.0eq.）溶解在DMSO（10mL）中。向该反应混合物中添加K2CO3（0.55g，1.1eq.）与H2O2（1mL），并且在室温下搅拌2-3h，然后倾倒入冰水（20mL）中。通过过滤收集形成的沉淀物，并用石油醚进行洗涤以获得1.0g的粗产物（90%产率），将其不进行进一步纯化而用在下一步骤中。
4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯并硫代酰胺的合成
将4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺（1.2g，1.0eq.）溶解在甲苯（20mL）中并添加劳维森试剂（3.32g，2.0eq.）。将该反应混合物在90℃下搅拌8h，然后过滤。将该滤液倾倒入水中。将该化合物用EtOAc（3X100mL）进行萃取。将这些合并的有机层用盐水（3x50mL）洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在减压（25℃，20mmHg）下进行浓缩以获得2g的4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯并硫代酰胺（95%产率），将其不进行进一步纯化而用在下一步骤中。
3-(4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑的合成
将4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯并硫代酰胺（1g，1.0eq.）溶解在DMF（10mL）中。添加水合肼（0.32g，2.0eq.）并且将该反应混合物在室温下搅拌1h。然后添加甲酸（3mL）并且将该反应混合物加热至90℃维持2-3h。将该反应混合物缓慢倾倒入饱和碳酸氢钠溶液中，保持温度在25℃-30℃。将所想要的产物用EtOAc（3X50mL）进行萃取。将这些合并的有机层用盐水（50mL）洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压（25℃，20mmHg）下进行浓缩，以获得1.5g的粗产物，将其通过色谱法（在己烷中的40%乙酸乙酯）进行纯化以获得0.150g的3-(4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑（15%产率）
(Z)-3-(3-(4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将3-(4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑（0.1g，1.0eq.）溶解在DMF（5mL）中。添加DABCO（0.071g，2eq.），并且搅拌30min。然后添加(Z)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-3-碘代丙-2-烯-1-酮（0.095g，1.1eq.）将该反应混合物在室温下搅拌5h并且然后倾倒至冰的水（50mL）中。将产物用EtOAc（3X15mL）进行萃取。将这些合并的有机层用盐水（20mL）洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并通过旋转蒸发（25℃，20mm Hg）进行浓缩，以获得0.150g的粗产物，将其通过色谱法进行纯化以获得(Z)-3-(3-(4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮（0.004g，3%产率）。1H NMR(400MHz,DMSO)δ=9.32(s,1H),8.46(s,1H),8.32(s,1H),7.47-7.49(d,J=10.4Hz,1H),6.00-5.04(d,J=10.4Hz,1H),4.55-4.58(m,2H),4.33-4.36(m,2H)C16H10ClF8N4O的LCMS[M+H]+计算为461.7;发现为461.14(滞留时间:2.99min)。
实例60
(Z)-1-(3-(氨基甲基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
叔-丁基((3-氟氮杂环丁-3-基)甲基)氨基甲酸酯的合成
1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷-3-腈的合成
将1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮（50g，210mmol）溶解在甲醇（250mL）中。在25℃添加KCN（15g，316mmol）和NaHSO3（32.86g，316mmol）并且将该反应混合物在室温下搅拌16h。将该反应混合物用稀HCl酸化，并且将该产物用乙酸乙酯（200mL x3）进行萃取。将各有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩以获得45.0g粗产物，将其通过色谱法进行纯化，以给出10.5g的1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷-3-腈（18%产率）。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ=7.5-7.2(m,10H);4.43(s,1H);3.73-3.71(d,2H);3.27-3.24(t,2H)。
1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁烷-3-腈的合成
将1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷-3-腈（10.5g，39.7mmol）溶解于DCM中，并且冷却至-78℃。缓慢添加DAST（12.80g，79.45mmol）并允许该反 应混合物加温至室温，此时将其进一步搅拌5h。将反应混合物冷却至0℃并转移至500mL NaHCO3溶液中，并用（100mL x3）DCM进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩以获得15.0g粗产物，将其通过色谱法进行纯化，以获得6.0g的1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁烷-3-腈。（57.14%产率）。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ=7.6-7.1(m,10H);4.46(s,1H);3.9-3.6(m,2H);3.5-3.2(m,2H)。
(1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁-3-基)甲胺的合成
将1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁烷-3-腈（0.5g，1.88mmol）溶解在甲醇（25mL）中。在0℃添加NaBH4（0.49g，13.14mmol）和NiCl2（0.044g，0.34mmol）并且将该反应混合物在室温下搅拌14h。将形成的这些固体通过过滤去除并将该滤液在减压下进行浓缩。将该粗产物通过色谱法（0-5%甲醇-DCM）进行纯化以给出0.15g的(1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁-3-基)甲胺（30%产率）。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ=7.46-7.19(m,10H);4.48(s,1H);3.38-3.34(t,2H);3.26-3.09(m,4H)。
叔丁基-(1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁-3-基)甲基氨基甲酸酯的合成：
将(1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁-3-基)甲胺（0.5g,1.85mmol）溶解于DCM（20mL）中并且在0℃添加Boc酸酐（0.20g，0.924mmol）。允许该反应混合物加温至室温，此时将其搅拌4h。将该反应混合物在减压下进行浓缩以获 得0.5g的叔丁基(1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁-3-基)甲基氨基甲酸酯（100%产率）。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ=7.44-7.19(m,10H);5.32(s,1H);4.84(s,1H);3.69-3.61(m,2H);3.38-3.033(m,2H);3.18-3.10(m,2H)。
叔-丁基(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基氨基甲酸酯的合成
将叔-丁基(1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁-3-基)甲基氨基甲酸酯（0.6g，1.35mmol）溶解于乙醇中并且添加Pd(OH)2（0.38gm，2.7mmol）。在H2下，将该反应混合物在室温下搅拌14h。将这些固体通过过滤去除并将该滤液在减压下进行浓缩以获得0.2g的叔-丁基(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基氨基甲酸酯（66%产率）。
(Z)-叔-丁基1-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲基氨基甲酸酯的合成
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸（0.20g，0.56mmol）溶解在DCM（10mL）中。将该反应混合物冷却至-60℃，在此温度下添加叔-丁基(3-氟氮杂环丁-3-基)甲基氨基甲酸酯（0.127g，0.62mmol），接着添加T3P（50%在EtOAc中）（0.434g，0.67mmol）。然后缓慢引进DIPEA（0.144g，1.11mmol）。将该清澈的反应混合物在-60℃下搅拌一个另外的45min。将该反应混合物在减压下进行浓缩，以获得粗产物，将其通过柱色谱法（0-15%乙酸乙酯-己烷）进行纯化以获得150mg的(Z)-叔-丁基(1-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲基氨基甲酸酯（产率50%）。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ=9.7(s,1H);8.63(s,2H);7.94(s,1H);7.24-7.21(d,J=10.8Hz,1H);5.67-5.64(d,J=10.8,1H);4.41-4.16(m,4H);3.76-3.54(m,3H)。
(Z)-1-(3-(氨基甲基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(Z)-叔-丁基(1-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰)-3-氟氮杂环丁-3-基)甲基氨基甲酸酯（0.15g，0.279mmol）溶解在DCM（10mL）中，并在0℃添加TFA（0.1mL）。将该反应混合物在室温下搅拌4h并在减压下进行浓缩，以获得0.5g的粗产物，将其通过色谱法（在DCM中0-5%甲醇）进行纯化以获得15mg的(Z)-1-(3-(氨基甲基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮（产率15%）。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ=9.4(s,1H);8.54(s,2H);8.32(s,1H);8.13(s,3H);7.49-7.46(d,J=10Hz,1H);6.0-5.97(d,J=10Hz,1H);4.41-4.06(m,4H);3.49-3.36(m,3H)。C17H15F7N5O的LCMS[M+H]+计算为438.3;发现为438.19(滞留时间:2.298min)。
实例61
甲基3-氟氮杂环丁烷-3-羧酸酯盐酸盐的合成方案
1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁烷-3-羧酸的合成
将1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁烷-3-腈（3.5g，1.0eq.）溶解在乙醇中并添加NaOH水溶液（1N）。将该反应混合物回流5h，然后允许其冷却至室温，在此温度下，将其用稀HCl酸化（pH～3），并且用乙酸乙酯（50mL x3）进行萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下进行浓缩，以获得0.5g的1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁烷-3-羧酸（13%产率）。将该产物不进行进一步纯化而用在下一步骤中。
3-氟氮杂环丁烷-3-羧酸盐酸盐的合成
将1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁烷-3-羧酸（0.5g，1.0eq.）溶解在乙醇中。添加Pd(OH)2（0.5g）并且将该反应混合物在室温在H2气氛下搅拌14h。将这些固体通过过滤去除并将该滤液在减压下进行浓缩以获得150mg的3-氟氮杂环丁烷-3-羧酸盐酸盐（30%产率）。将该产物不进行进一步纯化而用在下一步骤中。
甲基3-氟氮杂环丁烷-3-羧酸酯盐酸盐的合成
将3-氟氮杂环丁烷-3-羧酸盐酸盐（0.10g，8.4mmol）溶解于甲醇（2mL）中，并且冷却至5℃。逐滴添加亚硫酰氯（0.05g，4.2mmol）。将该反应混合物在65℃加热过夜并在减压下进行浓缩以给出甲基3-氟氮杂环丁烷-3-羧酸酯盐酸盐。将该产物不进行进一步纯化而用在下一步骤中。
(Z)-甲基1-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰)-3-氟氮杂环丁烷-3-羧酸酯的合成
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸（0.20g，1.0eq.）溶解在DCM（4mL）中。将该反应混合物冷却至-60℃，在此温度下，添加甲基3-氟氮杂环丁烷-3-羧酸酯盐酸盐（0.09g，1.2eq）和T3P（50%在EtOAc中）（0.427g，1.2eq），接着添加DIPEA（0.146g，2eq.）。将该清澈的反应混合物在-60℃搅拌45min，在减压（25℃，20mmHg）下进行浓缩，以获得粗产物，将其通过色谱法（在己烷中20%-30%乙酸乙酯）进行纯化以给出(Z)-甲基-1-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰)-3-氟氮杂环丁烷-3-羧酸酯。（40mg；24%产率）。1HNMR(400MHz,CDCL3)δ9.51(S,1H),8.62(s,2H),7.96(s,1H),7.20-7.18(d,J=10.8,1H),5.70-5.68(d,J=10.8Hz,1H),4.15-3.82(m,4H),3.82(s,3H)。
实例62
(Z)-1-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰)-3-氟氮杂环丁烷-3-羧酸的合成
将(Z)-甲基1-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰)-3-氟氮杂环丁烷-3-羧酸酯（0.01g，1.0eq.）溶解在甲醇:水（0.2mL，1:1）中并添加LiOH（1.0mg，1.0eq）。将该反应混合物在室温下搅拌2h。将该反应混合物用10mL水淬灭并用稀HCl进行酸化至pH2-3。将该水层用乙酸乙酯（10mL x3）萃取。然后将这些合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下进行浓缩，以获得0.002g的(Z)-1-(3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰)-3-氟氮杂环丁烷-3-羧酸。产率（20.83%）。 1HNMR(400MHz,CDCL3)δ8.92(S,1H),8.54(s,2H),8.29(s,1H),7.45-7.42(d,J=10.4,1H),6.00-5.98(d,J=10.4Hz,1H),3.73(m,4H)。
实例63
1-(1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁-3-基)-N,N-二甲基甲胺的合成
将(1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁-3-基）甲胺（0.5g，1.0eq.）溶解于甲醇中，并且在0℃添加HCHO（0.138g，2.5eq.）和NaCNBH3（0.47g，4.0eq.）。将该反应混合物在室温搅拌14h，然后用水性氯化铵溶液淬灭并且用DCM萃取。将该有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下进行浓缩，以获得150mg的1-(1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁-3-基)-N,N-二甲基甲胺（100%），将其不进行进一步纯化而用在下一步骤中。
1-(3-氟氮杂环丁-3-基)-N,N-二甲基甲胺的合成
将1-(1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁-3-基)-N,N-二甲基甲胺（0.6g，1.0eq.）溶解在乙醇中。添加Pd(OH)2（0.6g）。在H2气氛下将该反应混合物在室温搅拌14h。将这些固体通过过滤去除，将该滤液在减压下进行浓缩，以获得300mg的1-(3-氟氮杂环丁-3-基)-N,N-二甲基甲胺（68%产率），将其不进行进一步纯化而用在下一步骤中。
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3-((二甲基氨基)甲基)-3-氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸（0.50g，1.0eq.）溶解在DCM（10mL）中。将该反应混合物冷却至-60℃，在此温度下，添加1-(3-氟氮杂环丁-3-基)-N,N-二甲基甲胺（0.22g，1.2eq）和T3P（50%在EtOAc中）（1.08g，1.2eq），接着添加DIPEA（0.36g，2eq.）。将该清澈的反应混合物在-60℃下搅拌45min。将该反应混合物在减压（25℃，20mmHg）下进行浓缩，以获得粗产物，将其通过色谱法进行纯化以给出12mg的(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3-((二甲基氨基)甲基)-3-氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮（3%产率）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.75(s,1H),8.62(s,2H),7.94(s,1H),7.24-7.21(d,J=10.8Hz,1H),5.69-5.66(d,J=10.8Hz,1H),4.37-4.25(m,2H),4.22-4.15(m,2H),2.82-2.76(d,2H),2.35(s,2.35,1H);C19H19F7N5O的LCMS[M+H]+为466.4;发现为466.3(滞留时间:2.263min)
实例64
在氮气氛下向一个配备有隔片的25-mL密封管中添加THF（5mL）和氢 化钠（0.08g，2.02mmol）。将该反应混合物冷却至0℃，并且分部分添加4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮（0.3g，1.01mmol），维持低于0℃的温度。将该反应混合物回流3.5h，并且之后冷却到-10℃。向这一反应混合物中逐滴添加(Z)-异丙基3-碘代丙烯酸酯（0.33g，1.21mmol）。将反应混合物在-10℃进一步搅拌另一个30min。将该反应混合物转移到水（50mL）中并且用EtOAc（2x50mL）进行萃取。将这些合并的有机层用饱和盐水溶液（50mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下进行浓缩，以获得粗化合物。将该粗材料通过柱色谱法（硅60/120，EtOAc-己烷梯度）进行纯化，并再次通过制备型TLC使用60%EtOAc-己烷作为流动相进行纯化以给出0.015g(Z)-4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1-(3-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-3-氧丙-1-烯基)吡咯烷-2-酮（产率3.3%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ,7.83(s,1H);7.73(s,2H);7.16-7.19(d,J=10.4Hz,1H);5.08-5.11(d,J=10.4Hz,1H);4.43-4.51(m,3H);4.30-4.36(t,J=12Hz,2H);3.96-4.01(m,1H);3.75-3.79(m,1H);2.95-3.02(m,1H);2.68-2.75(m,1H);C18H15F8N2O2的LCMS[M+1]+是442.3，发现是443.14（在RT2.932min）。
实例65
(Z)-3-(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯的合成：
在室温下，将吡咯（5.15g，76.79mmol）在THF（120mL）中的一种溶液装入一个500mL3颈圆底烧瓶中并冷却至0℃。滴分部分添加NaH（2.21g，92.12mmol）并且将该反应混合物在0℃搅拌1h。向这一反应混合物中添加ZnCl2（10.4g，77mmol），并且在0℃搅拌1h。添加1-溴-3,5-双(三氟甲基)苯（5.0g，17.0mmol）并将反应除气10min，并添加二乙酸钯（0.172g，0.76mmol）和2-(二环己基膦)二苯基（0.269g，0.76mmol），并将反应回流48h。将反应混合物转移至水（100mL）中并用EtOAc（3x300mL）萃取并将该合并的有机层用饱和盐水溶液（3x150mL）洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下进行浓缩以给出7g的粗制2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯，将其通过色谱法进行纯化以给出0.8g的纯产物。C12H6F6N的LCMS[M-H]-计算为278.18;发现为278.19(滞留时间3.383min)
(Z)-异丙基3-(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-1-基)丙烯酸酯的合成：
将2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯(1)（0.7g，2.50mmol）在DCM（14mL）中的一种溶液装入一个100mL3颈圆底烧瓶中并将反应混合物冷却至0℃。在0℃同时添加TEA（0.379g，3.76mmol）和异丙基丙烯酸酯（0.421g，3.76mmol）并且搅拌1.5h。将反应混合物转移至水（50mL）中并用EtOAc（3x20mL）萃取并将该合并的有机层用饱和盐水溶液（3x50 mL）洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下进行浓缩以给出1.5g的粗化合物，将其通过柱色谱法进行纯化以获得0.150g的(Z)-异丙基3-(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-1-基)丙烯酸酯（产率15%）。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ=1.279-1.318(m,6H);5.106(m,1H);5.521-545(d,J=9.6Hz,1H);6.377(s,1H);6.494(s,1H);6.643-6.763(d,J=10Hz,1H);7.800-7.831(m,3H):C18H16F6NO2的LCMS[M+H]+计算为392.31;发现为392.4(滞留时间3.820min)。
(Z)-3-(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-1-基)丙烯酸(3)的合成：
将(Z)-异丙基3-(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-1-基)丙烯酸酯（0.15g,0.383mmol）在THF（10mL）和水（10mL）中的一种溶液装入一个100mL3颈圆底烧瓶中，并在室温下进行搅拌。向这一反应混合物中添加LiOH.H2O（0.027g，1.15mmol），并且将反应进一步搅拌16h。将反应混合物通过稀HCl进行酸化并且用EtOAc（3x20mL）进行萃取。将这些合并的有机层用盐水溶液（3x50mL）洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下进行浓缩，以获得0.15g的(Z)-3-(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-1-基)丙烯酸(3)（产率：88%），将其用于下一步骤而不进行纯化。C15H10F6NO2的LCMS[M+H]+计算为350.23;发现为350.39(滞留时间3.129min)。
(Z)-3-(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
将(Z)-3-(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-1-基)丙烯酸（0.15g，0.429mmol）在DCM（10mL）中的一种溶液装入一个100mL3颈圆底烧瓶中，并冷却至0℃，并且逐滴添加3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐（0.052g，0.558mmol）。逐滴添加T3P（50%在EtOAc中）（0.163g，0.514mmol），接着添加DIPEA（0.11g，0.858mmol）并将该反应混合物在0℃下搅拌1h。将该反应混合物在减压下进行浓缩，以获得0.2g粗产物，将其通过柱色谱法（60/120硅胶，0-3%乙酸乙酯:n-己烷梯度）进行纯化以获得0.01g的(Z)-3-(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮（产率6.6%）。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ=4.307-4.425(m,4H);5.523-5.443(d,J=10Hz,1H);6.387-6.404(t,1H);6.500-6.509(t,1H);6.765-6.790(d,J=10Hz,1H);7.704-7.715(t,1H);7.811-7.845(m,3H)。C18H13F8N2O的LCMS[M+H]+计算为435.29;发现为425.49(滞留时间:3.292min)。
实例66
(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
将(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸（0.20g，1.0eq.）溶解在DCM（10mL）中。添加哌啶-4-醇（0.07g，1.2eq.）并将该反应混合物冷却至-60℃。添加T3P（丙基磷酐）（0.40mL，1.2eq）和DIPEA（0.19mL，2.0eq.）。将反应混合物搅拌30min。然后将该反应混合物转移到水（50mL）中并且用DCM（2X50mL）进行萃取。将这些合并的有机层用盐水（50mL）洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在减压（25℃，20mmHg）下进行浓缩，以获得粗产物，将其通过色谱法（在DCM中0-3% MeOH）进行纯化以获得0.025g的(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮（产率：10%）。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ,8.75(s,1H),8.58(s,2H),7.93(s,1H),7.08-7.11(d,J=10.4Hz,1H),6.01-6.04(d,J=10.4Hz,1H),4.02-4.14(m,1H),3.98-4.01(m,1H),3.78-3.85(m,1H),3.47-3.52(s,1H),3.32-3.38(s,1H),1.96(s,1H),1.83(s,1H),1.27(s,1H),0.90(s,1H);化学式：C18H17F6N4O2的LCMS[M+H]+是435.34，发现是435.24（在RT2.408min）。
核输出的抑制
在RevGFP测定中评估本发明的这些示例性化合物抑制CRM1介导的核输出的能力。Rev是一种来自人类免疫缺陷病毒1（HIV-1）的蛋白并且在其C-末端结构域包含一种核输出信号（NES）以及在其N-末端结构域包含一种核定位信号（NLS）。Rev蛋白的核输出依赖于经典的NES/CRM1途径（Neville（内维尔）等人，1997）。可以在经CRM1的特异性抑制剂（比如LMB）处理的细胞中观察到Rev的核积累（Kau（考）等人，2003）。
在这一测定中，在该实验当日之前，将U2OS-RevGFP细胞接种于透明底、黑色、384孔板上。在一种隔开的384孔板中，在DMEM中连续地对化合物进行1:2稀释，从40μM开始，并然后转移到这些细胞中。在用3.7%的甲醛固定以及用Hoechst33258进行细胞核染色之前，将这些细胞与化合物孵育大约1hr。测量细胞核中的GFP量并且确定每种化合物的IC50（Kau（考）等人，2003）。如果本发明的化合物具有低于大约10μM的一个IC50的话，它们在上述的RevGFP测定中被认为具有活性，而最优选的化合物具有低于大约1μM的一个IC50。表3中示出了该RevGFP测定的结果。
细胞增殖测定
将CellTiterAQueous One Solution细胞增殖测定（普洛麦格公司（Promega））用于MM.1S多发性骨髓瘤细胞系上以研究这些化合物的细胞 毒素和细胞抑制特性。该测定是基于在一种电子耦合试剂PES（吩嗪乙基硫酸盐）的存在下四唑鎓盐、MTS的切割。将该MTS四唑鎓化合物通过细胞生物还原为一种有色的甲臜产物，该产物在组织培养基中是可溶的。该转换推测是由具有代谢活性细胞中的脱氢酶酶类产生的NADPH或NADH完成的。通过以下实施测定：直接向培养孔中添加小量的CellTiterAQueous Onesolution试剂，孵育1-4小时，并且然后用96孔读板仪记录490nm的吸光度。吸光度显示直接与细胞数目和它们的代谢活性相关。
以96孔板每孔5x103至1.5x104细胞（取决于细胞类型）将这些细胞接种于100μL新鲜培养基中，并允许贴壁细胞附着过夜。在细胞培养基中对这些化合物的母液进行稀释以获得每一药物的八种浓度，范围从1nM至30μM，并且使用少于1%v/v的DMSO作为一个阴性对照。将所得药物溶液转移至这些细胞上。在处理72h之后，向该96孔测定板的每孔中添加20μl的CellTiterAqueous试剂，并在37℃在湿润的5%CO2气氛中将该板孵育1-4小时。然后使用96孔读板仪在490nm记录每孔的吸光度。在多数情况下，该测定以三份进行并且这些结果呈现为半最大抑制浓度（IC50）。对光密度比对化合物浓度进行绘图，并使用非线性回归方程（IDBS XLfit）进行分析，并计算每种化合物的IC50。
药物代谢动力学(PK)测定和脑:血浆比率确定
药物代谢动力学（PK）在药物发现和开发中扮演越来越重要的角色。药物代谢动力学是药物吸收、分布、代谢和/或排泄时程的定量研究。当给予一种药物时，它从它的给予位点迅速地分布到全身的血液循环中。一种治疗剂的分布的范围的一个测量是血浆浓度-时间曲线（AUC）下面积，计算至最后测量的浓度（AUCt）并推测至无限大（AUCInf）。因此AUC对量化药物暴露是一个有用的度量。
总体上，一种治疗剂的暴露更高，该剂的影响更大。然而，一种治疗剂的高暴露对某些组织如脑可具有有害作用。当血脑-屏障（BBB），一种由内皮细胞间的紧密连接组成的保护网，限制亲水性和/或大分子的扩散时，具有高AUC的药物仍能够渗透该BBB和/或脑脊髓液。这类的渗透可导致不想要的副作用。当前的药物发现工作部分是为了打破最大化药物暴露（例如AUC）而最小化脑渗透之间的一种平衡。
脑与血浆（B:P）比率是一种量化治疗剂在脑组织对于循环系统中的相对分布的方法，并且像这样提供了对给定的治疗剂的脑渗透的一种指示。当针对的疾病位于中枢神经系统（CNS）（包括脑和脑脊髓液）中时，一个高的脑与血浆比率是优选的。然而，对于非CNS治疗剂一个较低的脑与血浆比率总体上是优选的，以最小化脑渗透并避免潜在的由该治疗剂在脑和CNS组织中不想要的累积所引起的副作用。
AUC.从小鼠（N=3）中采集血液以贡献全部10个时间点（给药前，给药后5min、15min、30min、1hour、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时）。在轮流的基本原则上使小鼠流血，每只小鼠向血液采集贡献3个时间点。在特指的时间点上，在异氟烷下麻醉动物，并经后眼窝穿刺将每个时间点的大约110μL血液采集到预冷的K2EDTA（阻凝剂）管中。将血样放置到湿冰上并离心（2000g，4℃下5min）以在样品采集30分钟内获得血浆。将所有样品冷冻存储在大约-80℃下直至分析。在分析之前，将样品与内标（地塞米松）在乙腈中混合，涡旋，离心，并注射上清液用于分析。使用LC-MS-MS检测仪器（API4000，具有电喷射离子化作用的三重四级（Triple Quadruple）；敏度超高液相色谱柱C18（Acuity Ultra PerformanceLiquid Chromatography C18），用MeOH和甲酸作为有机溶剂）确定血浆中化合物的浓度。使用WinNonlin专业版6.2软件包，非隔室药物动力学模型NCA200计算 AUC值。
脑与血浆（B:P）比率。给一个分开的组的小鼠（N=3）给药（PO在10mg/kg）并且然后在最大血浆浓度之时（估计的在给药后2小时的Tmax给药）处死，此时采集时间终点的血浆和脑组织。采集之后，用冷盐水对脑组织进行冲洗，在滤纸上干燥，称重并通过放置在干冰上进行急冻。将所有样品冷冻存储在大约-80℃下直至分析。在分析时，均质化（均质化溶液PBS，pH7.4）脑组织，与内标（地塞米松）在乙腈中混合，涡旋，离心，并注射上清液用于化合物浓度的分析，该分析是使用LC-MS-MS方法（API4000，具有电喷射离子化作用的三重四级（Triple Quadruple）；敏度超高液相色谱柱C18（Acuity Ultra Performance LiquidChromatography column C18），用MeOH和甲酸作为有机溶剂）。用相同方法（除均质化步骤之外）处理血浆样品，并基于产生的标准曲线计算每种基质中的化合物的浓度。PK测定和B:P比率确定的这些结果呈现在表3中。
表3.关于本发明的示例性化合物的测定结果（A=<1M；B=1-10M；C=>10M；NT=未检测）。
^在5mpk测试。
HCT-116异种移植的体内抑制
将小鼠接种于具有HCT-116细胞系的后侧面，并且使该HCT-116异种移植物生长至大约150mm3，此时启动处理。各处理组如下：
运载体SC；
50mg/kg5-FU IP，第1-3天；
25mg/kg化合物1化合物QD x5SC（低剂量）；
75mg/kg化合物1化合物QD x5SC（高剂量）。
图1是肿瘤体积（做为初期肿瘤体积的百分比）比对时间的图，并显示用化合物1的处理抑制了肿瘤生长，并显示与5-FU相比优越的抗肿瘤效果。在低剂量和高剂量，化合物1化合物都是良好耐受的。p21、p53诱导和HCT-116细胞的细胞凋亡
将HCT-116细胞用10μM化合物1孵育24小时，在此时将这些细胞固定并用对p21或p53的抗体或DNA染色剂DAPI进行染色。通过免疫荧光进 行的随后的分析显示p21和p53都在用化合物1处理的细胞中的核中浓缩，而仅用运载体（DMSO）处理的细胞在细胞质和和核中仅包含低水平的p53和p21。
该实验显示化合物1抑制CRM1的核输出功能，改变肿瘤抑制基因蛋白p53和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21的亚细胞定位。
将HCT-116细胞用10μM化合物1孵育2、4、6、16、或24小时（在图2A和2B中指出为“2+”、4+”等），或用10μM化合物1孵育22小时，并用另外的1μM化合物1孵育另一个2小时（在图2A和2B中指出为“22+2+”）。在孵育期结束时，制备总蛋白萃取物。另外，从用运载体（DMSO）孵育2和24小时的细胞中制备蛋白细胞萃取物（在图2A和2B中指出为“-”）。将细胞质蛋白和核内蛋白分离、进行免疫印迹和与对p53、p21、全长（FL）PARP、裂解的PARP和核纤层蛋白B的抗体反应。
图2A和2B是从该试验中获得的蛋白质印迹的图像并显示化合物1诱导细胞质部分和核部分中的p21和p53。在用化合物1处理的细胞的核部分中观察到对p53的特别强的诱导。另外，图2A和2B显示在24小时之后，化合物1诱导HCT-116细胞的细胞凋亡，如通过PARP（一种细胞凋亡标记）的减少和裂解的PARP的增加表明的。裂解的PARP标志着在孵育16hr之后细胞死亡启动，核纤层蛋白是关于核内蛋白的一种标记并且肌动蛋白是一个上样对照。
HCT-116细胞中的pRb核定位和磷酸化的诱导
将HCT-116细胞用10μM化合物1孵育24小时，在此时将这些细胞固定并用对pRb的抗体或DAPI进行染色。通过免疫荧光进行的随后的分析显示用化合物1的处理诱导肿瘤抑制基因蛋白pRb的核定位。
将HCT-116细胞用10μM化合物1孵育2、4、6、16、或24小时（在 图3A和3B中指出为“2+”、4+”等），或用10μM化合物1孵育22小时，并用另外的1μM化合物1孵育另一个2小时（在图3A和3B中指出为“22+2+”）。在孵化期结束时，制备总蛋白萃取物。另外，从用运载体（DMSO）孵育2和24小时的细胞中制备蛋白细胞萃取物（在图3A和3B中指出为“-”）。将细胞质蛋白和核内蛋白分离、进行免疫印迹和与对磷酸化的pRb（pRbphos）、pRb、肌动蛋白和核纤层蛋白B的抗体进行反应。
图3A和3B是从该试验中获得的蛋白质印迹的图像并显示在用化合物1处理多于6小时的样品中核部分中更高水平的pRb和pRb蛋白的上部的带的损失。上部的pRb带对应着无活性的、磷酸化的蛋白，并且下部的带对应着诱导细胞周期阻滞的蛋白的未磷酸化的、有活性的形式。图3A和3B显示化合物1诱导细胞质部分和核部分中的pRb的去磷酸化。
HCT-116细胞中的APC和IκB核定位的诱导
将HCT-116细胞用10μM化合物1孵育24小时，在此时将这些细胞固定并用对APC或IκB的抗体或DAPI进行染色。通过免疫荧光进行的随后的分析显示用化合物1的处理诱导HCT-116细胞中肿瘤抑制蛋白APC和IκB各自的核定位。仅用运载体处理的细胞显示APC和IκB的清楚的细胞质的（环样染色）。
实验性自身免疫脑脊髓炎（EAE）模型
该EAE模型是对于研究人类CNS脱髓鞘病如多发性硬化症的被接受的模型。此处所述的模型使用5-8周大的雌性C57BL/6或CD40-/-小鼠（13-16周大BM嵌合小鼠）将该小鼠用在补充有500g的结核分枝杆菌（DIFCO）的CFA（完全弗氏佐剂（Complete Freund’sAdjuvant））中乳化的200g的MOG35-55肽（髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白的肽35-55）进行皮下免疫。使该小鼠在免疫时并在48h之后接受250ng的百日咳毒素（西格玛奥德里奇公司（Sigma-Aldrich））的腹腔内注射以增加血脑屏障的渗透性。在7天后，使该小鼠接受无百日咳毒素的MOG/CFA的一个相同的加强免疫。免疫后的第13天和第18天之间临床疾病开始。当所有小鼠展现软垂的尾巴以及软弱的后肢时开始给予化合物1。该实验设计是如以下描述的并且所有剂量给药都是以一种盲法进行的。
该研究由3组组成：(i)运载体处理的；(ii)25mg/kg的化合物1；以及(iii)75mg/kg化合物1（经口强饲，每周3天-周一、周三、周五）。每组有16-18只动物并且标色。由两个独立的调查者每天记录体重和病症及临床得分。临床记分每周对该小鼠进行四次，如下：0，没有EAE的可检测病征；0.5，尾端软垂；1，全尾软垂；1.5，尾部软垂和后肢软弱；2，单侧部分后肢麻痹；2.5，两侧部分后肢麻痹；3，两侧后肢完全麻痹；3.5，两侧后肢完全麻痹和单侧前肢麻痹；4，前肢和后肢全部麻痹（将得分>4的处死）；5，死亡。在实验过程中，提供软的和美味的食物如明胶和Nutrical（医士高）。
图4A是作为时间的函数的EAE得分的图，并展示了在上述方案中对于25mg/kg（低剂量）和75mg/kg（高剂量）组，给予化合物1以统计学上显著的方式减少了临床得分。图4B是作为时间的函数的体重的图，并展示了在上述方案中给予化合物1没有显著地影响体重。
在第26天，将一个亚组的小鼠处死并使用标准方法将免疫细胞经受荧光激活细胞分选（FACS）。图5显示FACS试验的结果，其表明与高剂量的化合物1相关联的脾细胞和循环CD8细胞的数量的适度的减少。
化合物1和实例1在此可互换地使用的并且指的是具有化学名(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮的表2的化合物1。
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所有专利、公开的申请以及参考文献的有关传授内容都通过引用将其全文进行结合。
虽然本发明参考其示例性的实施例已经进行了具体显示和描述，本领域的技术人员应当理解的是，在不偏离由所附权利要求书所包括的本发明的范围下，可以在其中做出在形式和细节方面的多种改变。

Claims (16)

1.一种具有以下结构式的化合物：
或其一种药学上可接受的盐，其中：
环A是由以下结构式表示的三唑环
R1和R2与插入它们之间的氮原子一起形成选自以下的环：
氮杂环丁烷环
吡咯烷基环
或
哌啶基环
其中由此形成的环被-(R5)p取代；
p是选自0、1或2的一个整数；
每个R5独立地是-F、-CN、或-L-R6
L是共价键、CH2-NH-、-CH2-N(CH3)-、-O-或-C(O)O-；
每个R6独立地是氢、甲基、或吡啶基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2与插入它们之间的氮原子一起形成选自以下的环：
氮杂环丁烷环
吡咯烷基环
或
哌啶基环
其中由此形成的环被-(R5)p取代。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中由R1、R2与插入它们之间的氮原子形成的环由以下结构式表示：
4.根据权利要求3所述的化合物，其中p是2。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R5是-F。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中由R1、R2与插入它们之间的氮原子形成的环由以下结构式表示：
7.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物是由以下结构式中的任一个表示，或其一种药学上可接受的盐：
8.由以下结构式中任一个表示的化合物：
9.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是由以下结构式表示的：
或其一种药学上可接受的盐。
10.一种组合物，该组合物包括权利要求1-9中任何一项所述的化合物或其一种药学上可接受的盐，以及一种药学上可接受的载体、佐剂、或运载体。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的一种化合物或其一种药学上可接受的盐在制造一种用于治疗与CRM1活性相关的紊乱的药物中的用途。
12.治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物或权利要求10所述的组合物在制造一种用于调节CRM1的药物中的用途。
13.治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物或权利要求10所述的组合物给在制造一种用于在对其有需要的受试者中治疗、调节、和/或预防与CRM1相关联的紊乱的药物中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其中该紊乱选自肿瘤性紊乱，炎症性疾病，纤维化紊乱，肾脏紊乱，以及病毒感染。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述肿瘤性紊乱是癌症。
16.根据权利要求13所述的用途，其中该紊乱是异常组织生长紊乱。
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