KR20140062480A - 핵 수송 조절인자 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 핵 수송 조절제, 예를 들어, CRM1 억제제, 더욱 특히, 화학식(I)으로 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00274

상기 식에서, 변수들은 본원에서 정의되고 기재된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물의 합성법 및, 예를 들어, CRM1 활성과 관련된 생리 상태의 치료, 조절 및/또는 예방에서의 이들의 용도를 포함한다.

Description

핵 수송 조절인자 및 이의 용도{NUCLEAR TRANSPORT MODULATORS AND USES THEREOF}
관련 출원
본 출원은 2011년 7월 29일 출원된 미국 가특허출원 61/513,428호, 2011년 7월 29일 출원된 미국 가특허출원 61/513,432호, 및 2012년 5월 31일 출원된 미국 가특허출원 61/653,558호의 이익을 주장한다. 상기 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
대다수 인간 고형암 및 혈액 악성종양으로부터의 세포는 다양한 종양원성 단백질, 종양 억제인자 단백질, 및 세포 주기 억제제의 비정상적인 세포 국소화를 나타낸다 (Cronshaw et al. 2004, Falini et al 2006). 예를 들어, 특정한 p53 돌연변이는 핵보다는 세포질에서 국소화를 일으킨다. 그 결과 완전한 종양 억제인자 기능에도 불구하고, 정상 성장 조절의 손실이 발생한다. 그 밖의 종양에서, 야생형 p53은 세포질에 격리되거나 급속하게 분해되어, 역시 이의 억제 기능의 손실을 발생시킨다. 기능성 p53 단백질의 적절한 핵 국소화의 회복은 신생물 세포의 일부 성질을 정상화시킬 수 있고 (Cai et al. 2008; Hoshino et al. 2008; Lain et al. 1999a; Lain et al. 1999b; Smart et al. 1999), DNA 손상제에 대한 암세포의 민감성을 회복시킬 수 있고 (Cai et al. 2008), 확립된 종양의 회귀를 초래할 수 있다 (Sharpless & DePinho 2007, Xue et al. 2007). forkhead (Turner and Sullivan 2008) 및 c-Abl (Vignari and Wang 2001)과 같은 다른 종양 억제인자 단백질에 대해서 유사한 데이터가 수득되었다. 또한, 여러 종양 억제인자 및 성장 조절 단백질의 비정상적인 국소화는 자가면역 질병의 발병기전에 관여할 수 있다 (Davis 2007, Nakahara 2009). CRM1 억제는, 특수한 종양 억제인자 단백질 (TSP)이 결실되거나 기능장애이고 CRM1 억제제의 전신 (또는 국소) 투여에 의해 증가된 TSP 수준이 정상적인 종양 억제인자 기능을 회복하는데 도움이 될 수 있었던 가족성 암 증후군 (예컨대, 한 p53 대립유전자의 손실로 인한 리-프라우메니 증후군, BRCA1 또는 2 암 증후군)에서 특히 흥미로운 유용성을 제공할 수 있다.
특수한 단백질 및 RNA는 특수 수송 분자에 의해 핵 내로 그리고 핵 외로 운반되는데, 상기 특수 수송 분자는 분자를 핵 내로 수송하는 경우 임포틴(importin)으로 분류되고, 분자를 핵 외로 수송하는 경우 엑스포틴(exportin)으로 분류된다 (Terry et al. 2007; Sorokin et al. 2007). 핵 내로 또는 핵 외로 수송된 단백질은 이들이 관련 전달체와 상호작용할 수 있게 하는 핵 내수송/국소화 (NLS) 또는 외수송 (NES) 서열을 함유한다. 엑스포틴-1 또는 Xpo1로도 불리는 염색체 영역 유지부 1 (Crm1 또는 CRM1)가 주요 엑스포틴이다.
Crm1의 과발현은 인간 난소암 (Noske et al. 2008), 자궁경부암 (van der Watt et al. 2009), 췌장암 (Huang et al. 2009), 간세포 암종 (Pascale et al. 2005) 및 골육종 (Yao et al. 2009)을 포함하는 여러 종양에서 보고되었고, 독립적으로 이러한 종양 유형에서의 부족한 임상 결과와 관련이 있다.
Crm1의 억제는 유전자 발현, 세포 증식, 혈관신생 및 후생유전학과 연관된 핵으로부터 p53, c-Abl, p21, p27, pRB, BRCA1, IkB, ICp27, E2F4, KLF5, YAP1, ZAP, KLF5, HDAC4, HDAC5 또는 forkhead 단백질 (예컨대, FOXO3a)과 같은 종양 억제인자 단백질 및/또는 성장 조절제의 탈출을 차단한다. Crm1 억제제는 정상 (형질전환되지 않은) 세포를 사용치 않으며, 심지어 활성화 종양원성 또는 성장 자극 신호의 존재하에서도 암세포의 아폽토시스를 유도하는 것으로 나타났다. Crm1 억제에 대한 대부분의 연구는 자연 생성물 Crm1 억제제 렙토마이신 B (LMB)를 활용해 왔다. LMB 자체는 신생물 세포에 고도로 독성이지만, 현저한 위장 독성으로 인해 동물 (Roberts et al. 1986) 및 인간 (Newlands et al. 1996)에서 관용되기 어렵다. 약물-유사 특성을 향상시키기 위한 LMB의 유도체화는 항종양 활성을 보유하고 동물 종양 모델에 더 잘 관용되는 화합물을 생성한다 (Yang et al. 2007, Yang et al. 2008, Mutka et al. 2009). 따라서, 핵 외수송 억제제는 신생물 및 다른 증식적 질환에 유리한 효과를 지닐 수 있었다.
종양 억제인자 단백질에 추가하여, Crm1은 또한 다수의 염증 과정에 관여하는 여러 중요한 단백질을 외수송한다. 이는 IkB, NF-kB, Cox-2, RXRα, Commd1, HIF1, HMGB1, FOXO, FOXP 등을 포함한다. 면역글로불린 카파 유전자 발현을 구동시킨다는 발견에 기인하여 명명된, 전사 활성제의 핵 인자 카파 B (NF-kB/rel) 패밀리는 염증, 증식, 면역성 및 세포 생존에 관련된 다양한 유전자의 mRNA 발현을 조절한다. 기초 조건하에, IkB라 불리는 NF-kB의 단백질 억제제는 핵에서 NF-kB에 결합하고, IkB-NF-kB의 복합체는 NF-kB 전사 기능을 비활성시킨다. 염증 자극에 반응하여, IkB는 IkB-NF-kB 복합체로부터 분리되는데, 이는 NF-kB를 방출시키고 이의 잠재적인 전사 활성을 나타낸다. NF-kB를 활성화시키는 많은 신호는 단백질분해를 위해 IkB를 표적화함에 의해 그렇게 실행된다 (IkB의 인산화는 유비퀴틴화를 위해 이를 "드러낸(marked)" 후 단백질분해됨). 핵 IkBa-NF-kB 복합체는 이것이 분리되는 세포질로 Crm1에 의해 외수송될 수 있고, NF-kB는 재활성화될 수 있다. 유비퀴틴화된 IkB는 또한 NF-kB 전사 활성을 회복하면서, NF-kB 복합체로부터 분리될 수 있다. 인간 호중구 및 대식세포 유사 세포(U937)에서 LMB에 의한 Crm1 유도된 외수송의 억제는 전사적으로 비활성인 핵 IkBa-NF-kB 복합체를 발생시킬 뿐만 아니라 심지어 세포 자극시에도 NF-kB의 초기 활성화를 막는다 (Ghosh 2008, Huang 2000). 상이한 연구에서, LMB로의 치료는 폐 미세혈관 내피 세포에서 IL-1β 유도된 NF-kB DNA 결합 (NF-kB 전사 활성화에서의 제 1 단계), IL-8 발현 및 세포간 부착 분자 발현을 억제하였다 (Walsh 2008). COMMD1은 NF-kB 및 저산소-유도 인자 1 (HIF1) 전사 활성 둘 모두의 또 다른 핵 억제제이다. Crm1을 억제함에 의해 COMMD1의 핵 외수송을 차단하는 것은 NF-kB 및 HIF1 전사 활성의 증가된 억제를 발생시킨다 (Muller 2009).
Crm1은 또한 레티노이드 X 수용체 α (RXRα) 수송을 매개한다. RXRα는 간에서 고도로 발현되며, 담즙산, 콜레스테롤, 지방산, 스테로이드 및 생체이물 대사 및 항상성을 조절하는데 있어서 중추적인 역할을 담당한다. 간 염증 동안, 핵 RXRα 수준은, 주로 Crm1에 의한 RXRα의 염증-매개 핵 외수송으로 인해, 현저하게 감소된다. LMB는 인간의 간 유래 세포에서 RXRα 수준의 IL-1β 유도된 세포질 증가를 억제할 수 있다 (Zimmerman 2006).
NF-kB, HIF-1 및 RXRα 신호전달에서 Crm1-매개된 핵 외수송의 역할은, 핵 외수송을 차단하는 것이 혈관 (혈관염, 동맥염, 류마티스성 다발성 근육통, 죽상경화증), 피부 (하기 참조), 류마티스 (류마토이드 및 관련 관절염, 건선성 관절염, 척추관절병증, 결정성 관절병증, 전신 홍반 루푸스, 혼합결합조직병, 근염 증후군, 피부근염, 봉입체 근염, 미분화 결합 조직 질환, 쇼그렌 증후군, 경피증 및 중복 증후군 등)를 포함하는 다수의 조직 및 기관에 걸친 많은 염증 과정에 있어서 잠재적으로 유리할 수 있음을 시사한다.
CRM1 억제는 ICp27, E2F4, KLF5, YAP1, 및 ZAP와 같은 일련의 전사 인자를 억제/활성화시킴에 의해 유전자 발현에 영향을 준다.
Crm1 억제는 염증성 피부염 (아토피, 알레르기성 피부염, 화학적 피부염, 건선), 일광-손상 (자외선 (UV) 손상), 및 감염을 포함하는 다수의 피부과 증후군에 대해 잠재적인 치료 효과를 지닌다. LMB로 가장 잘 연구된 CRM1 억제는 정상 각질세포 상에서 최소의 효과를 나타내었고, UV, TNFα, 또는 다른 염증성 자극을 받은 각질세포 상에서 항-염증 활성을 발휘하였다 (Kobayashi & Shinkai 2005, Kannan & Jaiswal 2006). Crm1 억제는 또한 각질세포 (Schafer et al. 2010, Kannan & Jaiswal 2006) 및 다른 세포 유형 (Wang et al. 2009)을 산화 손상으로부터 보호하는 NRF2 (핵 인자 적혈구-관련 인자 2) 활성을 상향조절한다. LMB는 HPV16과 같은 종양원성 인간 유두종바이러스 (HPV) 균주로 감염된 각질세포에서 아폽토시스를 유발하나, 감염되지 않은 각질세포에서는 그렇지 않다 (Jolly et al. 2009).
Crm1은 또한 파킨슨병 (PD), 알츠하이머병, 및 근육위축가쪽경화증 (ALS)을 포함하는 신경변성 질환에 유용할 수 있는 중요한 신경보호 단백질의 수송을 매개한다. 예를 들어, (1) 뉴런 세포에 머물고 있는, NRF2 (Wang 2009), FOXA2 (Kittappa et al. 2007)와 같은 중요 신경보호 조절제의 핵 체류를 강제하고/하거나, (2) IκB를 신경아교 세포의 핵에 격리시킴에 의해 NFκB 전사 활성을 억제함으로써, Crm1 억제는 이러한 질환에서 발견되는 뉴런 세포 사멸을 늦추거나 막을 수 있었다. 또한 비정상적인 신경아교 세포 증식을 CRM1 수준 또는 CRM1 기능에서의 비정상성에 결부시킨 증거가 존재한다 (Shen 2008).
주로 CRM1을 통해 매개되는 완전한 핵 외수송은 다수의 바이러스의 무손상 돌연변이에도 요구된다. 핵 외수송 및/또는 CRM1 자체가 그 라이프사이클에 관련된 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 아데노바이러스, 유인원 레트로바이러스 타입 1, 보르나병 바이러스, 인플루엔자 (보통의 균주뿐 아니라 H1N1 및 조류 H5N1 균주), B형 (HBV) 및 C형 (HCV) 간염 바이러스, 인간 유두종바이러스 (HPV), 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 뎅기, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스, 황열병 바이러스, 웨스트 나일 바이럿, 단순포진 바이러스 (HSV), 거대세포바이러스 (CMV), 및 메르켈 세포 폴리오마바이러스 (MCV)를 포함한다 (Bhuvanakantham 2010, Cohen 2010, Whittaker 1998). 완전한 핵 외수송에 의존한 추가 바이러스 감염은 앞으로 밝혀질 것으로 예상된다.
핵소체를 통해 왕래하고 핵과 세포질 사이를 왕복하는 HIV-1 Rev 단백질은 CRM1 외수송 경로에 의해 Rev 반응 요소 (RRE) RNA를 함유하는 스플라이싱되지 않은 HIV 전사체 및 단독으로 스플라이싱된 HIV 전사체의 외수송을 촉진한다. LMBor PKF050-638과 같은 CRM1 억제제를 이용한 Rev-매개된 RNA 수송의 억제는 HIV-1 전사 과정을 억제하고, 새로운 HIV-1 비리온의 생성을 억제함으로써, HIV-1 수준을 감소시킬 수 있다 (Pollard 1998, Daelemans 2002).
뎅기 바이러스 (DENV)는 보통의 절지동물-매개 바이러스 질병, 뎅기열 (DF), 및 더욱 심하고 잠재적으로 치명적인 뎅기 출혈열 (DHF)의 원인 물질이다. DHF는 DENV에 대한 지나치게 무성한 염증 반응의 결과로 보인다. NS5는 DENV의 가장 크고 가장 보존된 단백질이다. CRM1은 핵에서 세포질로의 NS5의 수송을 조절하는데, 이 때 NS5 기능의 대부분이 매개된다. NS5의 CRM1-매개된 외수송의 억제는 바이러스 생산의 변경된 동역학을 발생시키고 염증 케모카인 인터류킨-8 (IL-8)의 유도를 감소시켜, DENV 및 C형 간염 바이러스를 포함하는 그 밖의 의학적으로 중요한 플라비바이러스에 의해 야기된 질환을 치료하기 위한 새로운 수단을 제시한다 (Rawlinson 2009).
핵에서 나가기 위해 CRM1을 이용하는 그 밖의 바이러스-엔코딩된 RNA-결합 단백질은 HSV 타입 1 외피 단백질 (VP13/14, 또는 hUL47), 인간 CMV 단백질 pp65, SARS 코로나바이러스 ORF 3b 단백질, 및 RSV 매트릭스 (M) 단백질을 포함한다 (Williams 2008, Sanchez 2007, Freundt 2009, Ghildyal 2009).
흥미롭게도, 이러한 바이러스 중 다수는 만성 HBV 또는 HCV 감염으로 인한 간세포 암종 (HCC), HPV로 인한 자궁경부암, 및 MCV와 관련된 메르켈 세포 암종을 포함하는 특수한 유형의 인간 암과 관련된다. 따라서, CRM1 억제제는 바이러스 감염 과정뿐 아니라 이러한 바이러스에 기인한 신생물 형질전환의 과정 둘 모두에 대해 유리한 효과를 지닐 수 있었다.
CRM1은 핵 국소화를 제어하므로, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC), 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 (HAT), 및 히스톤 메틸트랜스퍼라제 (HMT)를 포함하는 다수의 DNA 대사 효소의 활성을 제어한다. 비가역적 CRM1 억제제에 의한 심근 비대의 억제가 입증되었고, 이는 비대 유전자 프로그램을 억제하는 것으로 알려진 효소인 HDAC 5의 핵 체류 (및 활성화)와 관련된 것으로 여겨진다 (Monovich et al. 2009). 따라서, CRM1 억제는 울혈성 심부전 및 비대심근병의 특정 형태를 포함하는, 비대 증후군에 유리한 효과를 지닐 수 있다.
CRM1은 다른 질병과도 관련되었다. 망막 신경절 세포의 변성 및 시력 손실을 특징으로 하는 유전 질환인 레베르병은 CRM1 스위치의 활동저하와 관련이 있다 (Gupta N 2008). 신경변성 질환을 핵 수송에서의 비정상성과 결부시키는 증거도 존재한다.
그러나, 지금까지, 시험관내 및 생체내 사용되는 소분자 약물-유사 Crm1 억제제는 흔하지 않다.
발명의 개요
본 발명은 핵 수송 조절인자로서 유용한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 다양한 질병, 예컨대, 부적당한 핵 수송에 의해 촉발된 이상 세포 반응과 연관된 질병 또는 병태의 치료에서 상기 화합물 및 조성물을 이용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 구체예에서, 핵 수송 조절인자로서 유용한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화학식(I)로 표시되고, 여기서, 각 변수가 본원에 정의되고 기재된 바와 같다:
Figure pct00001
본 발명의 또 다른 구체예는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물이다.
또한 본 발명의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 CRM1 활성과 연관된 질병을 치료할 필요가 있는 피검체에게 투여하는 것을 포함하는, CRM1 활성과 연관된 질병을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 피검체에서 CRM1 활성과 연관된 질병을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 피검체에서 CRM1 활성과 연관된 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 핵 수송 조절인자 및 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 조성물은 마우스, 래트, 개 및 원숭이에서 AUC에서 측정되는 바와 같이 양호한 생체내 노출을 제공하는 한편, 낮은 수준의 뇌 침투를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 조성물은 부적당한 핵 수송에 의해 촉발된 이상 세포 반응과 연관된 다양한 질환, 질병 또는 병태, 예컨대, 본원에 기재된 질환, 질병 또는 병태를 치료하는데 유용하다. 본 발명에 의해 제공된 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에서 핵 수송 조절의 연구: 키나제에 의해 매개된 세포내 신호 형질도입 경로의 연구; 및 핵 수송 조절인자의 비교 평가에 유용하다.
도 1은 HCT-116의 마우스 이종이식 모델에서의 종양 부피에 대한 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 1)의 효과를 도시한다.
도 2a는 화합물 1에 의한 처리 전 및 후의 다양한 시간에서의 HCT-116 세포로부터의 단백질 추출물의 세포질 분획 내의 p53, p21, 전장(FL) PARP 및 분해된 PARP, 및 라닌 B(lamin B)의 양을 나타내는 위스턴 블롯의 이미지이다.
도 2b는 화합물 1에 의한 처리 전 및 후의 다양한 시간에서의 HCT-116 세포로부터의 단백질 추출물의 핵 분획 내의 p53, p21, 전장(FL) PARP 및 분해된 PARP, 및 라닌 B(lamin B)의 양을 나타내는 위스턴 블롯의 이미지이다.
도 3a는 화합물 1에 의한 처리 전 및 후의 다양한 시간에서의 HCT-116 세포로부터의 단백질 추출물의 세포질 분획 내의 pRb, 포스포리화된 pRB (pRbphos), 및 라닌 B(lamin B)의 양을 나타내는 위스턴 블롯의 이미지이다.
도 3b는 화합물 1에 의한 처리 전 및 후의 다양한 시간에서의 HCT-116 세포로부터의 단백질 추출물의 핵 분획 내의 pRb, 포스포리화된 pRB (pRbphos), 및 라닌 B(lamin B)의 양을 나타내는 위스턴 블롯의 이미지이다.
도 4a는 다발성 경화증의 EAE 모델에서의 EAE 스코어에 대한 다양한 양의 화합물 1의 효과를 나타내는 시간의 함수로서의 EAE 스코어의 그래프이다.
도 4b는 다발성 경화증의 EAE 모델에서의 체중에 대한 다양한 양의 화합물 1의 효과를 나타내는 시간의 함수로서의 체중의 그래프이다.
도 5는 본원에 기재된 EAE 모델의 26일 째 마우스 서브셋에 대한 림프구의 FACS 분류 결과를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 신규한 특징은 본 발명의 하기 상세한 설명의 검토시에 당업자에게 자명해질 것이다. 그러나, 본 발명의 상세한 설명 및 제시된 특수한 실시예는, 본 발명의 특정 구체예를 나타내면서, 단지 예시를 목적으로 제공된 것임이 이해되어야 하는데, 그 이유는 본 발명의 정신 및 범위 내에서 다양한 변경 및 변형이 본 발명의 상세한 설명 및 이어지는 청구범위로부터 당업자에게 자명해질 것이기 때문이다.
정의
본 발명의 화합물은 상기에 일반적으로 기재된 것들을 포함하고, 본원에 기재된 부류, 하위부류 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에서 이용된 바와 같이, 하기 정의는 달리 지시되지 않는 한 이용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 원소는 원소의 주기율표 (CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)에 따라 확인된다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있고, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
본 명세서 내에서 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 명명법은 일반적으로 유기 화학의 명명법 (섹션 A, B, C, D, E, F, 및 H, Pergamon Press, Oxford, 1979)에 언급된 실례 및 규칙에 따르며, 상기 문헌은 화학 구조를 명명할 때 이의 예시적인 화학 구조 명칭 및 규칙에 대해 본원에 참조로서 포함된다. 임의로, 화합물의 명칭은 화학 명명 프로그램을 이용하여 생성될 수 있다: ACD/ChemSketch, Version 5.09/September 2001, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canada.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심, 카이랄 축 및 카이랄 면을 지닐 수 있고 (예컨대, 문헌[E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereo-chemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190]에 기재됨), 본 발명에 포함되는 광학 이성질체를 포함하여, 모든 가능한 이성질체 및 이의 혼합물과 함께 라세미체, 라세미 혼합물, 및 개개의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로서 발생할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는 직쇄 (즉, 분지되지 않음), 분지된, 또는 사이클릭인 (융합, 브릿징, 및 스피로-융합된 폴리사이클릭 포함)인 일가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 지방족 기는 포화될 수 있거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있으나, 방향족은 아니다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1-6개의 탄소 원자를 함유한다. 그러나, 일부 구체예에서, 지방족 기는 1-10개 또는 2-8개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 구체예에서, 지방족 기는 1-4개의 탄소 원자를 함유하고, 또한 다른 구체예에서, 지방족 기는 1-3개의 탄소 원자를 함유한다. 적합한 지방족 기는 이로 한정되는 것은 아니지만 선형 또는 분지된 알킬, 알케닐, 및 알키닐 기, 및 이의 하이브리드, 예컨대 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 포화된, 직쇄 또는 분지된 지방족 기를 의미한다. 한 가지 양태에서, 알킬 기는 1-10개 또는 2-8개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬은 이로 한정되는 것은 아니지만 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2차-부틸, t-부틸 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (즉, -CH=CH-)을 지니는 직쇄 또는 분지된 지방족 기를 의미한다. 한 가지 양태에서, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 지니고, 예를 들어, 이로 한정되는 것은 아니지만, 에테닐, 1-프로페닐, 1-부테닐 등을 포함한다. 용어 "알케닐"은 "시스" 및 "트랜스" 또는, 대안적으로, "E" 및 "Z" 배열로 탄소-탄소 이중 결합을 지니는 라디칼을 포함한다. 알케닐 기가 하나를 초과하는 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 경우, 각각의 탄소-탄소 이중 결합은 독립적으로 시스 또는 트랜스 이중 결합, 또는 이의 혼합이다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (즉, -C≡C-)을 지니는 직쇄 또는 분지된 지방족 라디칼을 의미한다. 한 가지 양태에서, 알킬 기는 2개 내지 8개의 탄소 원자를 지니고, 예를 들어, 이로 한정되는 것은 아니지만, 1-프로피닐 (프로파길), 1-부티닐 등을 포함한다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "사이클로지방족", "카르보사이클릴", "카르보사이클로" 및 "카르보사이클릭"은 3 내지 10원을 지니는 본원에 기재된 바와 같은 포화 또는 부분 불포화된 사이클릭 지방족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 의미하고, 여기서 지방족 고리 시스템은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, 사이클로지방족 기는 3 내지 6개의 탄소원자를 지닌다. 사이클로지방족 기는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐, 및 사이클로옥타디에닐을 포함한다. 용어 "사이클로지방족", "카르보사이클릴", "카르보사이클로", 및 "카르보사이클릭"은 또한 하나 이상의 방향족 또는 비방향족 고리에 융합된 지방족 고리, 예컨대, 테카하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 데칼린, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3-10원을 지니는 포화된 사이클릭 지방족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 사이클로알킬은 본원에 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬은 3-6개의 탄소를 지닌다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 적어도 하나의 탄소 원자가 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 포화 또는 불포화된 지방족 고리 시스템을 의미한다. 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 고리를 함유할 수 있는데, 상기 고리는 펜던트 방식으로 함께 결합될 수 있거나 융합될 수 있다. 한 가지 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 3 내지 7원 고리 시스템이고, 예를 들어, 이로 한정되는 것은 아니지만, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 중 하나 이상을 의미하고, 질소, 황, 인, 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 어떠한 염기 질소의 사차화된 형태; 및 헤테로사이클릭 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "불포화"는 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 지님을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬을 의미한다. "알콕시"는 직쇄 또는 분지된 알킬을 포함한다. 한 가지 양태에서, "알콕시"는 1 내지 8개의 탄소원자를 지니며, 예를 들어, 이로 한정되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 및 t-부톡시 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 할로겐을 의미하고, 예를 들어, 이로 한정되는 것은 아니지만, 방사성 및 비방사성 형태 둘 모두의 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 의미한다. 일부 구체예에서, 할로알킬은 과할로겐화된 알킬 기를 의미한다. 일부 구체예에서, 할로알킬은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 의미한다. 예시적인 할로알킬 기는 -CF3, -CCl3, -CF2CH3, -CH2CF3, -CH2(CF3)2, -CF2(CF3)2 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬렌"은 이가의 분지된 또는 비분지된 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 한 가지 양태에서, "알킬렌"은 1 내지 8개의 탄소원자를 지니며, 예를 들어, 이로 한정되는 것은 아니지만, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 및 n-부틸렌 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐렌"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합(즉, -CH=CH-)를 지니는 이가의 분지된 또는 비분지된 탄화수소 라디칼을 의미한다. 한 가지 양태에서, "알케닐렌"은, 예를 들어, 2 내지 8개의 탄소원자를 지니며, 이로 한정되는 것은 아니지만, 에테닐렌, n-프로페닐렌, 및 n-부테닐렌을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐렌"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합(즉, -CH≡CH-)를 지니는 이가의 분지된 또는 비분지된 탄화수소 라디칼을 의미한다. 한 가지 양태에서, "알키닐렌"은, 예를 들어, 2 내지 8개의 탄소원자를 지니며, 이로 한정되는 것은 아니지만, 에티닐렌, n-피로피닐렌, 및 n-부티닐렌 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합하여 하나 이상의 고리를 함유하는 카르보사이클릭 방향족 시스템을 의미하고, 상기 고리는 펜던트 방식으로 함께 결합될 수 있거나 융합될 수 있다. 특별한 구체예에서, 아릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리이다. 한 가지 양태에서, 아릴은 5개 내지 12개의 고리 원자를 지닌다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 바이페닐, 페난트릴, 안트릴 및 아세나프틸과 같은 방향족 라디칼을 포함한다. "아릴" 기는 저급 알킬, 하이드록실, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 알콕시, 저급 알킬아미노 등과 같은 1 내지 4개의 치환기를 지닐 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 조합하여 적어도 하나의 탄소 원자가 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 방향족 시스템을 의미한다. 헤테로아릴은 하나 이상의 고리를 함유할 수 있는데, 상기 고리는 펜던트 방식으로 함께 결합될 수 있거나 융합될 수 있다. 특별한 구체예에서, 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리이다. 한 가지 양태에서, 헤테로아릴은 5개 내지 12개의 고리 원자를 지닌다. 용어 "헤테로아릴"은 헤테로방향족 기, 예컨대, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 푸릴, 벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴 등을 포함한다. "헤테로아릴" 기는 저급 알킬, 하이드록실, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 알콕시, 저급 알킬아미노 등과 같은 1 내지 4개의 치환기를 지닐 수 있다.
본 발명의 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고 당 분야에 알려진 기법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물, 뿐 아니라 하기 기재된 그러한 방법을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행되든 아니든 간에, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체된 것을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "치환되거나 치환되지 않은" 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에 적합한 치환기를 지닐 수 있고, 어떠한 주어진 구조에서 하나를 초과하는 위치가 명시된 기로부터 선택된 하나를 초과하는 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 위치마다 동일하거나 상이할 수 있다. 대안적으로, "치환되거나 치환되지 않은" 기는 비치환될 수 있다.
본 발명에 의해 구현된 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실행할 수 있는 화합물의 형성을 발생시키는 것들이다. 치환기가 하나를 초과하는 기로 자체 치환되는 경우, 이러한 다수의 기는 안정한 구조를 발생시키는 한, 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자 상에 있을 수 있는 것으로 이해된다. 본원에서 사용되는 용어 "안정한"은, 화합물의 생산, 검출, 및 특정의 구체예에서, 이들의 회수, 정제 및 본원에 기재된 목적 중 하나 이상을 위한 이용을 허용하는 조건하에 놓일 때, 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 의미한다.
"치환되거나 치환되지 않은" 기의 치환가능한 탄소 원자 상의 적합한 일가 치환기는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR-; -O(CH2)0-4R°; -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R-)S(O)2NR°2; -N(R-)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1 -4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1 -4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이고, 각각의 R°은 하기 정의된 대로 치환될 수 있고 독립적으로 수소, C1 -6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, R°의 두 독립적인 발생은 그 사이에 있는 원자(들)와 함께 하여 하기 정의된 대로 치환될 수 있는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 3-12원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 형성한다.
R° (또는 R°의 두 독립적인 발생이 그 사이에 있는 원자들과 함께 하여 형성된 고리) 상의 적합한 일가 치환기는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R
Figure pct00002
, -(할로R
Figure pct00003
), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR
Figure pct00004
, -(CH2)0-2CH(OR
Figure pct00005
)2; -O(할로R
Figure pct00006
), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R
Figure pct00007
, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR
Figure pct00008
, -(CH2)0-2SR
Figure pct00009
, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR
Figure pct00010
, -(CH2)0-2NR
Figure pct00011
2, -NO2, -SiR
Figure pct00012
3, -OSiR
Figure pct00013
3, -C(O)SR
Figure pct00014
, -(C1 -4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)C(O)OR
Figure pct00015
, 또는 -SSR
Figure pct00016
이고, 각각의 R
Figure pct00017
은 비치환되거나 "할로"가 선행하는 경우, 단지 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, C1 -4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 이가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
"치환되거나 치환되지 않은" 기의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 이가 치환기는 =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 및 -S(C(R* 2))2-3S-를 포함하고, R*의 각각의 독립적인 발생은 수소, 하기 정의된 대로 치환될 수 있는 C1 -6 지방족, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 비치환된 5 내지 6원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "치환되거나 치환되지 않은" 기에 인접한 치환가능한 탄소에 결합된 적합한 이가 치환기는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함한다 (이 때 R*의 각각의 독립적인 발생은 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1 -6 지방족, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 비치환된 5 내지 6원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다).
R*의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 할로겐, -R
Figure pct00018
, -(할로R
Figure pct00019
), -OH, -OR
Figure pct00020
, -O(할로R
Figure pct00021
), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR
Figure pct00022
, -NH2, -NHR
Figure pct00023
, -NR
Figure pct00024
2, 및 -NO2를 포함하고, 각각의 R
Figure pct00025
은 비치환되거나 "할로"가 선행하는 경우, 단지 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, 독립적으로 C1 -4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리이다.
"치환되거나 치환되지 않은" 기의 치환가능한 질소 상의 적합한 치환기는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 및 -N(R†)S(O)2R†을 포함하고; 각각의 R†은 독립적으로 수소, 하기 정의된 대로 치환될 수 있는 C1 -6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 비치환된 5 내지 6원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, R†의 두 독립적인 발생은 그 사이에 있는 원자(들)와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 비치환된 3-12원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 형성한다.
R†의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R
Figure pct00026
, -(할로R
Figure pct00027
), -OH, -OR
Figure pct00028
, -O(할로R
Figure pct00029
), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR
Figure pct00030
, -NH2, -NHR, -NR
Figure pct00032
2, 또는 NO2이고, 각각의 R
Figure pct00033
은 비치환되거나 "할로"가 선행하는 경우, 단지 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, 독립적으로 C1 -4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리이다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 믿을 만한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 타당한 이익/위험 비로 균형잡힌 그러한 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기재하고 있고, 이의 관련 교시는 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 환자의 치료와 상용가능한 적합한 무기 및 유기산 및 염기로부터 유래되는 염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산으로 형성되거나 이온 교환과 같이 당 분야에서 이용되는 다른 방법에 의해 형성된 아미노 기의 염이다. 그 밖의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
일부 구체예에서, 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기산은 이로 한정되는 것은 아니지만 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 및 산금속염, 예컨대 소듐 모노하이드로겐 오르토포스페이트 및 포타슘 하이드로겐 설페이트를 포함한다. 염을 형성하는 예시적인 유기산은 모노-, 디- 및 트리카르복실산을 포함한다. 상기 산의 예는, 예를 들어, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔설폰산 및 그 밖의 설폰산, 예컨대 메탄설폰산 및 2-하이드록시에탄설폰산이다다. 1산 또는 2산염이 형성될 수 있고, 그러한 염은 수화되거나, 용매화되거나 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이러한 화합물의 산 부가염은 물과 다양한 친수성 유기 용매에서 보다 용해성이고, 일반적으로 이들의 유리 염기 형태에 비해 높은 용융점을 나타낸다.
일부 구체예에서, 화학식(I)의 화합물의 산 부가염은 약제학적으로 허용되는 산으로부터 가장 적합하게 형성되며, 예를 들어, 무기산, 예컨대, 염산, 황산 또는 인산 및 유기산, 예컨대, 숙신산, 말레산, 아세트산 또는 푸마르산으로 형성된 것들을 포함한다.
그 밖의 약제학적으로 허용되지 않는 염, 예컨대, 옥살레이트가, 예를 들어 실험실 용으로, 또는 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로의 후속 전환을 위한 화학식(I)의 화합물의 분리에 이용될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물의 염기 부가염 (예컨대 소듐, 포타슘 및 암모늄 염), 용매화물 및 수화물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 주어진 화합물 염의 요망되는 화합물 염으로의 전환은 당업자에게 널리 공지된 표준 기법을 이용하여 달성된다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 화학식(I)로 표시되는 산 화합물, 또는 이의 임의의 중간체의 어떠한 무독성 유기 또는 무기 염기 부가염이다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기 염기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 또는 바륨 하이드록사이드를 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기 염기는 지방족, 지방족고리 또는 방향족 유기 아민, 예컨대 메틸아민, 트리메틸 아민 및 피콜린 또는 암모니아를 포함한다. 적절한 염의 선택은, 만약 있다면 분자의 다른 곳에 있는 에스테르 작용기가 가수분해되지 않도록 하기 위해서 중요할 수 있다. 적절한 염에 대한 선택 기준은 당업자에게 알려져 있을 것이다.
적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가로, 약제학적으로 허용되는 염은 적절한 경우, 무독성 암모늄, 사차 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 이용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체 (예컨대, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하 (또는 형태)) 형태; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 형태 이성질체를 포함하도록 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일한 입체화학적 이성질체뿐 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하 (또는 형태) 혼합물이 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 본 발명의 범위 내에 있다.
추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하고자 한다. 예를 들어, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체하거나, 탄소를 13C- 또는 14C-풍부화 탄소로 대체함에 의해 생성된 화합물이 본 발명의 범위 내에 있다. 상기 화합물은, 예를 들어, 분석 툴로서, 생물학적 검정에서 프로브로서, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다.
용어 "입체이성질체"는 공간에서의 이들의 원자의 배향만이 상이한 개개 분자의 모든 이성질체에 대한 일반적인 용어이다. 이는 거울 상 이성질체 (거울상이성질체), 기하 (시스/트랜스) 이성질체 및 서로 거울 상이 아닌 하나를 초과하는 카이랄 중심을 지닌 화합물의 이성질체 (부분입체이성질체)를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적 조성물, 즉 환자에게 투여될 수 있는 투여 형태의 형성을 가능케 하기 위해 활성 성분과 혼합되는 무독성 용매, 분산제, 부형제, 애쥬번트 또는 그 밖의 물질을 의미한다. 그러한 담체의 일례는 비경구 투여에 국소적으로 이용되는 약제학적으로 허용되는 오일이다. 약제학적으로 허용되는 담체는 당 분야에 잘 알려져 있다.
본원에 기재된 요소들을 도입시킬 때, 단수 형태 및 "상기"는 하나 이상의 요소가 존재함을 의미하고자 한다. 용어 "포함하는" 및 "지니는"은 제약을 두지 않음을 의도하며, 나열된 요소 이외의 추가 요소가 존재할 수 있음을 의미한다.
본 발명의 화합물
본 발명의 한 가지 구체예는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00034
상기 식에서,
고리 A는 페닐, 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 고리이고;
고리 B는 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 고리이고;
X는 O, S, N-CN, 및 NR로부터 선택되고;
R은 수소 또는 C1 -6 지방족, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 페닐, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이고;
Y는 공유 결합 또는 치환되거나 치환되지 않은 이가 C1 -4 탄화수소 기이고, 여기서, Y 중의 하나의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R6)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -N(R6)C(O)O-, -OC(O)N(R6)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)S(O)2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해서 치환되거나 치환되지 않고;
R1 및 R2의 각각은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 지방족, 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이거나;
R1 및 R2는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서, 그에 의해서 형성되는 고리는 -(R5)p로 치환되고;
n, m, 및 p의 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고;
q는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
R3, R4, 및 R5의 각각은 독립적으로 할로겐, -NO2, -CN, -N3, -L-R6, 또는 C1 -6 지방족, 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이거나:
고리 B상의 두 개의 R3 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 융합된 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리를 형성하거나;
고리 A 상의 두 개의 R4 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 융합된 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리를 형성하거나;
R1과 R2에 의해서 형성된 고리 상의 두 개의 R5 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 융합된 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리를 형성하고;
L은 공유 결합 또는 치환되거나 치환되지 않은 이가 C1 -6 탄화수소 기이고, 여기서, L의 하나 또는 두 개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -Cy-, -O-, -S-, -N(R6)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -N(R6)C(O)O-, -OC(O)N(R6)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)S(O)2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-로 치환되고;
-Cy-는 3 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화된 사이클로알킬레닐렌 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클로알킬렌 고리, 페닐렌, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴렌, 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴렌, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴렌으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 이가 고리이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 지방족, 페닐, 3 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리, 8 내지 10 원 바이사이클릭 포화된, 부분 불포화된 또는 아릴 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이거나;
동일한 질소 상의 두 개의 R6은 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 4-7 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, 고리 A는 페닐, 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 고리이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 A 는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸 고리이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 3개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 1 내지 3개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 하기 고리로부터 선택된다:
Figure pct00035
일부 구체예에서, 고리 A는 하기 고리이다:
Figure pct00036
일부 구체예에서, 고리 A는 1 내지 4개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 1 내지 3개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 1 내지 2개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 2개의 질소 원자를 지니는치환되거나 치환되지 않은 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 1개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 피리디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 치환되거나 치환되지 않은 피리딜 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 치환되거나 치환되지 않은 1,6-피리딜 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 하기 고리이다:
Figure pct00037
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, 고리 B는 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 고리이다.
일부 구체예에서, 고리 B는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 고리 B는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 부분 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로헥사디에닐 및 사이클로옥타디에닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 고리 B는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리이다.
일부 구체예에서, 고리 B는 할로겐, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐 고리이다.
일부 구체예에서, 고리 B는 하나 이상의 치환되거나 치환되지 않은 메틸 기로 치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 하나의 치환되거나 치환되지 않은 메틸 기로 치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 두 개의 임의로 치환된 메틸기로 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, 고리 B는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 하나 이상의 메틸 기로 치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 둘 이상의 할로겐으로 치환된 하나 이상의 메틸 기로 치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 세 개의 할로겐으로 치환된 하나 이상의 메틸 기로 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, 고리 B는 하나 이상의 -CF3 기로 치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 두 개의 -CF3 기로 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, 고리 B는 하기 고리이다:
Figure pct00038
일부 구체예에서, 고리 B는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸이다.
일부 구체예에서, 고리 B는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2 개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 치환되거나 치환되지 않은 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 옥사지리디닐, 디옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 옥솔라닐, 티올라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피페리디닐, 옥사닐, 티아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐 및 호모피페라지닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 고리 B는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 치환되거나 치환되지 않은 아지리닐, 옥시레닐, 티이레닐, 디아지리닐, 아제틸, 옥세틸, 티에틸, 디옥세틸, 디티에틸, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 옥사졸리닐 및 티아졸리닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 고리 B는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2 개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이다.
일부 구체예에서, 고리 B는 1 내지 4 개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 1 내지 3 개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 1 내지 2 개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 2 개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 1 개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 피리미디닐, 피리지닐, 피리디지닐, 트리아지닐 또는 테트라지닐이다.
일부 구체예에서, 고리 B는 치환되거나 치환되지 않은 피리딜 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 하나 이상의 치환되거나 치환되지 않은 C1 -6 지방족 기로 치환된 피리딜 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 하나 이상의 치환되거나 치환되지 않은 C1 -4 지방족 기로 치환된 피리딜 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 하나 이상의 치환되거나 치환되지 않은 C1 -2 지방족 기로 치환된 피리딜 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 하나 이상의 치환되거나 치환되지 않은 메틸 기로 치환된 피리딜 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 하나 이상의 할로겐으로 추가로 치환되는 하나 이상의 메틸 기로 치환된 피리딜 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 하나의 할로겐으로 치환된 하나 이상의 메틸 기로 치환된 피리딜 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 둘 이상의 할로겐으로 치환된 하나 이상의 메틸 기로 치환된 피리딜 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 세 개의 할로겐으로 치환된 하나 이상의 메틸 기로 치환된 피리딜 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 하나 이상의 -CF3 기로 치환된 피리딜 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 2 개의 -CF3 기로 치환된 피리딜 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 하기 고리이다:
Figure pct00039
일부 구체예에서, 고리 B는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 치환되거나 치환되지 않은 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 아자인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 또는 시놀리닐이다.
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, X는 O, S, N-CN 및 NR로부터 선택되고, 여기서, R은 수소 또는 C1 -6 지방족, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 페닐, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
일부 구체예에서, X는 O이다.
일부 구체예에서, X는 S이다.
일부 구체예에서, X는 N-CN이다.
일부 구체예에서, X는 NR이다. 더욱 특히, X는 NH이다. 대안적으로는, X는 NCH3이다.
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, R은 수소 또는 C1 -6 지방족, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
일부 구체예에서, R은 수소이다.
일부 구체예에서, R은 치환되거나 치환되지 않은 C1 -6 지방족이다. 일부 구체예에서, R은 치환되거나 치환되지 않은 C1 -5 지방족이다. 일부 구체예에서, R은 치환되거나 치환되지 않은 C1 -4 지방족이다. 일부 구체예에서, R은 치환되거나 치환되지 않은 C1 -3 지방족이다. 일부 구체예에서, R은 치환되거나 치환되지 않은 C1 -2 지방족이다. 일부 구체예에서, R은 치환되거나 치환되지 않은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 및 이소부테닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R은 치환되거나 치환되지 않은 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 옥사지리디닐, 디옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 옥솔라닐, 티올라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피페리디닐, 옥사닐, 티아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐 또는 호모피페라지닐이다.
일부 구체예에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2 개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R은 치환되거나 치환되지 않은 아지리닐, 옥시레닐, 티이레닐, 디아지리닐, 아제틸, 옥세틸, 티에틸, 디옥세틸, 디티에틸, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 옥사졸리닐 또는 티아졸리닐이다.
일부 구체예에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2 개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R은 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R은 1 내지 4개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R은 1 내지 3개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R은 1 내지 2개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R은 2개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R은 1개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R은 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, X는 NH이다. 일부 구체예에서, X는 NCH3이다.
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, Y는 공유 결합 또는 치환되거나 치환되지 않은 이가 C1 -4 탄화수소 사슬이고, 여기서, Y의 하나의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, N(R6)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -N(R6)C(O)O-, -OC(O)N(R6)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)S(O)2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해서 치환되거나 치환되지 않는다.
일부 구체예에서, Y는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, Y는 치환되거나 치환되지 않은 이가 C1 -4 탄화수소 사슬이고, 여기서, Y의 하나의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, N(R6)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -N(R6)C(O)O-, -OC(O)N(R6)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)S(O)2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해서 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, Y는 치환되거나 치환되지 않은 이가 C1 -3 탄화수소 사슬이고, 여기서, Y의 하나의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, N(R6)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -N(R6)C(O)O-, -OC(O)N(R6)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)S(O)2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해서 치환되거나 치환되지 않는다. 일부 구체예에서, Y는 치환되거나 치환되지 않은 이가 C1-2 탄화수소 사슬이고, 여기서, Y의 하나의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, N(R6)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -N(R6)C(O)O-, -OC(O)N(R6)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)S(O)2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해서 치환되거나 치환되지 않는다.
일부 구체예에서, Y는 -O-이다. 일부 구체예에서, Y는 -S-이다. 일부 구체예에서, Y는 -N(R6)-이다. 일부 구체예에서, Y는 -C(O)-이다. 일부 구체예에서, Y는 -C(O)-이다. 일부 구체예에서, Y는 -NH-이다. 일부 구체예에서, Y는 -CH2O-이다. 일부 구체예에서, Y는 -CH2S-이다. 일부 구체예에서, Y는 -CH2N(H)-이다.
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, R1 및 R2의 각각은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 지방족, 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1 및 R2은 각각 수소이다. 일부 구체예에서, R1 및 R2중 하나는 수소이다.
일부 구체예에서, R1은 수소이다. 일부 구체예에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 C1 -6 지방족이다. 일부 구체예에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 C1 -5 지방족이다. 일부 구체예에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 C1 -4 지방족이다. 일부 구체예에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 C1 -3 지방족이다. 일부 구체예에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 C1 -2 지방족이다. 일부 구체예에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리이다.
일부 구체예에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 부분 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 사이클로프로필, 사이클로프로페닐, 사이클로부틸, 사이클로부테닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타디에닐, 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐 및 사이클로옥타디에닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 나프틸 고리이다.
일부 구체예에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 2 개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 2 개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 옥사지리디닐, 디옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 옥솔라닐, 티올라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피페리디닐, 옥사닐, 티아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페라지닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 아지리닐, 옥시레닐, 티이레닐, 디아지리닐, 아제틸, 옥세틸, 티에틸, 디옥세틸, 디티에틸, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 옥사졸리닐 및 티아졸리닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 2 개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1은 1 내지 4 개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 1 내지 3 개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 1 내지 2 개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 2 개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 1 개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 아자인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 시놀리닐로부터 선택된다..
일부 구체예에서, R2는 수소이다. 일부 구체예에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 C1 -6 지방족이다. 일부 구체예에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 C1 -5 지방족이다. 일부 구체예에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 C1 -4 지방족이다. 일부 구체예에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 C1 -3 지방족이다. 일부 구체예에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 C1 -2 지방족이다. 일부 구체예에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리이다.
일부 구체예에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 부분 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로프로필, 사이클로프로페닐, 사이클로부틸, 사이클로부테닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타디에닐, 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐 및 사이클로옥타디에닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸 고리이다.
일부 구체예에서, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 옥사지리디닐, 디옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 옥솔라닐, 티올라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피페리디닐, 호모피페라지닐, 옥사닐, 티아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 아지리닐, 옥시레닐, 티이레닐, 디아지리닐, 아제틸, 옥세틸, 티에틸, 디옥세틸, 디티에틸, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 옥사졸리닐 및 티아졸리닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R2는 1 내지 4개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 1 내지 개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 1 내지 2개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 2개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 아자인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 시놀리닐로부터 선택된다.
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, R1 및 R2는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 1 개의 질소 원자를 지니는 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 아제피닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택된 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R1, R2 및 이들 사이에 있는 원자에 의해서 형성되는 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리는 다음과 같다:
Figure pct00040
상기 식에서,
R5 및 p는 상기 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, R1, R2 및 이들 사이에 있는 원자에 의해서 형성되는 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 할로겐으로 치환된다. 일부 그러한 구체예에서, R1, R2 및 이들 사이에 있는 원자에 의해서 형성되는 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리는 다음과 같다:
Figure pct00041
일부 구체예에서, R1 및 R2는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 8 원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 8 원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 8 원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 1 개의 질소 원자를 지니는 4 내지 8 원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 아제틸, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 옥사지닐, 티아지닐, 아제피닐 및 디아제피닐로부터 선택된 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 8 원 방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 8 원 방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 8 원 방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 1 개의 질소를 지니는 4 내지 8 원 방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된 고리를 형성한다.
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, R1, R2 및 이들 사이에 있는 원자에 의해서 형성된 고리는 -(R5)p으로 치환되며, 여기서, p는 0 내지 4이다. 상기 정의된 바와 같이, R5는 할로겐, -NO2, -CN, -N3, -L-R6, 또는 C1 -6 지방족, 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이거나, R1 및 R2에 의해서 형성된 고리 상의 두 R5 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 융합된 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R5는 할로겐이다. 일부 구체예에서, R5는 불소이다. 일부 구체예에서, R5는 염소이다. 일부 구체예에서, R5는 브롬이다. 일부 구체예에서, R5는 -NO2이다. 일부 구체예에서, R5는 -CN이다. 일부 구체예에서, R5는 -N3이다. 일부 구체예에서, R5는 -L-R6이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 지방족, 페닐, 3 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리, 8 내지 10 원 바이사이클릭 포화된, 부분 불포화된 또는 아릴 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
일부 구체예에서, R6은 수소이다. 일부 구체예에서, R6은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 일부 구체예에서, R6은 치환되거나 치환되지 않은 C1 -6 지방족이다. 일부 구체예에서, R6은 치환되거나 치환되지 않은 C1 -5 지방족이다. 일부 구체예에서, R6은 치환되거나 치환되지 않은 C1 -4 지방족이다. 일부 구체예에서, R6은 치환되거나 치환되지 않은 C1 -3 지방족이다. 일부 구체예에서, R6은 치환되거나 치환되지 않은 C1 -2 지방족이다.
일부 구체예에서, R6은 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 7 원 포화된 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 7 원 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로헥사디에닐 및 사이클로옥타디에닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R6은 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 포화된, 부분 불포화된 또는 아릴 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 포화된 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서,R6은 나프틸이다.
일부 구체예에서, R6은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 4 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 4 내지 7 원 포화된 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 4 내지 7 원 포화된 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 4 내지 7 원 포화된 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 4 내지 7 원 포화된 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 옥사지리디닐, 디옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 옥솔라닐, 티올라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피페리디닐, 옥사닐, 티아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐 및 호모피페라지닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R6은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 4 내지 7 원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 4 내지 7 원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 4 내지 7 원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 4 내지 7 원 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 아지리닐, 옥시레닐, 티이레닐, 디아지리닐, 아제틸, 옥세틸, 티에틸, 디옥세틸, 디티에틸, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 옥사졸리닐 및 티아졸리닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R6은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R6은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 피리디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R6은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R6은 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 아자인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 시놀리닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 동일한 질소 상의 두 개의 R6은 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 7 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, 동일한 질소 상의 두 개의 R6은 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, 동일한 질소 상의 두 개의 R6은 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, 동일한 질소 상의 두 개의 R6은 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R6은 디아지리닐, 아제틸, 옥세틸, 티에틸, 디옥세틸, 디티에틸, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 옥솔라닐, 티올라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피페리디닐, 옥사닐, 티아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리디지닐 및 피리미디닐을 형성한다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, n, m, 및 p의 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이다. 일부 구체예에서, n은 0이다. 일부 구체예에서, n은 1이다. 일부 구체예에서, n은 2이다. 일부 구체예에서, n은 3이다. 일부 구체예에서, n은 4이다. 일부 구체예에서, m은 0이다. 일부 구체예에서, m은 1이다. 일부 구체예에서, m은 2이다. 일부 구체예에서, m은 3이다. 일부 구체예에서, m은 4이다. 일부 구체예에서, p는 0이다. 일부 구체예에서, p는 1이다. 일부 구체예에서, p는 2이다. 일부 구체예에서, p는 3이다. 일부 구체예에서, p는 4이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, q는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이다. 일부 구체예에서, q는 0이다. 일부 구체예에서, q는 1이다. 일부 구체예에서, q는 2이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R3, R4, 및 R5의 각각은 독립적으로 할로겐, -NO2, -CN, -N3, -L-R6, 또는 C1 -6 지방족, 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이다.
일부 구체예에서, R3은 할로겐이다. 일부 구체예에서, R3은 -NO2이다. 일부 구체예에서, R3은 -CN이다. 일부 구체예에서, R3은 -N3이다.
일부 구체예에서, R3은 치환되거나 치환되지 않은 C1 -6 지방족이다. 일부 구체예에서, R3은 치환되거나 치환되지 않은 C1 -5 지방족이다. 일부 구체예에서, R3은 치환되거나 치환되지 않은 C1 -4 지방족이다. 일부 구체예에서, R3은 치환되거나 치환되지 않은 C1 -3 지방족이다. 일부 구체예에서, R3은 치환되거나 치환되지 않은 C1 -2 지방족이다. 일부 구체예에서, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 및 헥실로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 -L-R6이다.
일부 구체예에서, R3은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
일부 구체예에서, R3은 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R3은 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R3은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 부분 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R3은 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타디에닐 및 사이클로옥타디에닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R3은 나프틸이다.
일부 구체예에서, R3은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R3은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R3은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R3은 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 옥사지리디닐, 디옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 옥솔라닐, 티올라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥사닐, 티아닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐 및 호모피페라지닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R3은 아지리닐, 옥시레닐, 티이레닐, 디아지리닐, 아제틸, 옥세틸, 티에틸, 디옥세틸, 디티에틸, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 옥사졸리닐 및 티아졸리닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R3은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R3은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R3은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R3은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R3은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R3은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 1 내지 4개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R3은 1 내지 3개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R3은 1 내지 2개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R3은 2개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R3은 1개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R3은 피리디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R3은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R3은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R3은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R3은 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 아자인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 시놀리닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R4는 할로겐이다 일부 구체예에서, R4는 -NO2이다. 일부 구체예에서, R4는 -CN이다. 일부 구체예에서, R4는 -N3이다.
일부 구체예에서, R4는 치환되거나 치환되지 않은 C1 -6 지방족이다. 일부 구체예에서, R4는 치환되거나 치환되지 않은 C1 -5 지방족이다. 일부 구체예에서, R4는 치환되거나 치환되지 않은 C1 -4 지방족이다. 일부 구체예에서, R4는 치환되거나 치환되지 않은 C1 -3 지방족이다. 일부 구체예에서, R4는 치환되거나 치환되지 않은 C1 -2 지방족이다. 일부 구체예에서, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 및 헥실로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R4는 -L-R6이다.
일부 구체예에서, R4는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
일부 구체예에서, R4는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R4는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 부분 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타디에닐 및 사이클로옥타디에닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R4는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 나프틸이다.
일부 구체예에서, R4는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 옥사지리디닐, 디옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 옥솔라닐, 티올라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥사닐, 티아닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐 및 호모피페라지닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R4는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 아지리닐, 옥시레닐, 티이레닐, 디아지리닐, 아제틸, 옥세틸, 티에틸, 디옥세틸, 디티에틸, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 옥사졸리닐 및 티아졸리닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R4는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R4는 1 내지 4개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 1 내지 3개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 1 내지 2개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 2개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 1개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 피리디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R4는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 아자인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 시놀리닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R5는 할로겐이다. 일부 구체예에서, R5는 -NO2이다. 일부 구체예에서, R5는 -CN이다. 일부 구체예에서, R5는 -N3이다.
일부 구체예에서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 C1 -6 지방족이다. 일부 구체예에서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 C1 -5 지방족이다. 일부 구체예에서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 C1 -4 지방족이다. 일부 구체예에서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 C1 -3 지방족이다. 일부 구체예에서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 C1 -2 지방족이다. 일부 구체예에서,R5는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 및 헥실로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R5는 -L-R6이다.
일부 구체예에서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
일부 구체예에서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 부분 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타디에닐 및 사이클로옥타디에닐이다.
일부 구체예에서, R5는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 나프틸이다.
일부 구체예에서, R5는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 옥사지리디닐, 디옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 옥솔라닐, 티올라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥사닐, 티아닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐 및 호모피페라지닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R5는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8 원 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 아지리닐, 옥시레닐, 티이레닐, 디아지리닐, 아제틸, 옥세틸, 티에틸, 디옥세틸, 디티에틸, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 옥사졸리닐 및 티아졸리닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R5는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R5는 1 내지 4개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 1 내지 3개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 1 내지 2개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 2개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 1개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리리이다. 일부 구체예에서, R5는 피리디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R5는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 아자인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 시놀리닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 고리 B 상의 두 개의 R3 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 융합된 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리를 형성한다. 일부 구체예에서,고리 B 상의 두 개의 R3 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 융합된 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, 고리 B 상의 두 개의 R3 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 지니는 융합된 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, 고리 B 상의 두 개의 R3 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 융합된 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, 고리 B 상의 두 개의 R3 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 지니는 융합된 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, 고리 B 상의 두 개의 R3 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 페닐 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, 고리 B 상의 두 개의 R3 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 옥사지리디닐, 디옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 옥솔라닐, 티올라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피페리디닐, 옥사닐, 티아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 호모피페라지닐, 아지리닐, 옥시레닐, 티이레닐, 디아지리닐, 아제틸, 옥세틸, 티에틸, 디옥세틸, 디티에틸, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로부터 선택된 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 고리 A 상의 두 개의 R4 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 융합된 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, 고리 A 상의 두 개의 R4 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 융합된 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, 고리 A 상의 두 개의 R4 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 지니는 융합된 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, 고리 A 상의 두 개의 R4 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 융합된 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, 고리 A 상의 두 개의 R4 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 지니는 융합된 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, 고리 A 상의 두 개의 R4 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 페닐 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, 고리 A 상의 두 개의 R4 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 옥사지리디닐, 디옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 옥솔라닐, 티올라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피페리디닐, 옥사닐, 티아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 호모피페라지닐, 아지리닐, 옥시레닐, 티이레닐, 디아지리닐, 아제틸, 옥세틸, 티에틸, 디옥세틸, 디티에틸, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로부터 선택된 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R1 및 R2에 의해서 형성된 고리 상의 두 개의 R5 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 융합된 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, 고리 B 상의 두 개의 R5 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 융합된 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, 고리 B 상의 두 개의 R5 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 지니는 융합된 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, 고리 B 상의 두 개의 R5 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 융합된 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, 고리 B 상의 두 개의 R5 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 지니는 융합된 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, 고리 B 상의 두 개의 R5 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 페닐 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, 고리 B 상의 두 개의 R5 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 옥사지리디닐, 디옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 옥솔라닐, 티올라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피페리디닐, 옥사닐, 티아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 호모피페라지닐, 아지리닐, 옥시레닐, 티이레닐, 디아지리닐, 아제틸, 옥세틸, 티에틸, 디옥세틸, 디티에틸, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로부터 선택된 고리를 형성한다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, L은 공유 결합 또는 치환되거나 치환되지 않은 이가 C1 -6 탄화수소 사슬이고, 여기서, L의 하나 또는 두 개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -Cy-, -O-, -S-, N(R6)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -N(R6)C(O)O-, -OC(O)N(R6)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)S(O)2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해서 치환된다. 일부 구체예에서, L은 공유 결합이다. 일부 구체예에서, L은 치환되거나 치환되지 않은 이가 C1 -6 탄화수소 사슬이고, 여기서, L의 하나 또는 두 개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -Cy-, -O-, -S-, N(R6)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -N(R6)C(O)O-, -OC(O)N(R6)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)S(O)2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해서 치환된다. 일부 구체예에서, L은 공유 결합이다. 일부 구체예에서, L은 치환되거나 치환되지 않은 이가 C1 -5 탄화수소 사슬이고, 여기서, L의 하나 또는 두 개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -Cy-, -O-, -S-, N(R6)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -N(R6)C(O)O-, -OC(O)N(R6)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)S(O)2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해서 치환된다. 일부 구체예에서, L은 치환되거나 치환되지 않은 이가 C1 -4 탄화수소 사슬이고, 여기서, L의 하나 또는 두 개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -Cy-, -O-, -S-, N(R6)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -N(R6)C(O)O-, -OC(O)N(R6)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)S(O)2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해서 치환된다. 일부 구체예에서, L은 치환되거나 치환되지 않은 이가 C1 -3 탄화수소 사슬이고, 여기서, L의 하나 또는 두 개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -Cy-, -O-, -S-, N(R6)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -N(R6)C(O)O-, -OC(O)N(R6)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)S(O)2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해서 치환된다. 일부 구체예에서, L은 치환되거나 치환되지 않은 이가 C1 -2 탄화수소 사슬이고, 여기서, L의 하나 또는 두 개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -Cy-, -O-, -S-, N(R6)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -N(R6)C(O)O-, -OC(O)N(R6)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)S(O)2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해서 치환된다. 일부 구체예에서, L은 -Cy-이다. 일부 구체예에서, L은 -O-이다. 일부 구체예에서, L은 -S-이다. 일부 구체예에서, L은 -N(R6)-이다. 일부 구체예에서, L은 -C(O)-이다. 일부 구체예에서, L은 -C(S)-이다. 일부 구체예에서, L은 -C(O)N(R6)-이다. 일부 구체예에서, L은 -N(R6)C(O)N(R6)-이다. 일부 구체예에서, L은 -N(R6)C(O)-이다. 일부 구체예에서, L은 -N(R6)C(O)O-이다. 일부 구체예에서, L은 -OC(O)N(R6)-이다. 일부 구체예에서, L은 -S(O)-이다. 일부 구체예에서, L은 -S(O)2-이다. 일부 구체예에서, L은 -S(O)2N(R6)-이다. 일부 구체예에서, L은 -N(R6)S(O)2-이다. 일부 구체예에서, L은 -OC(O)-이다. 일부 구체예에서, L은 -C(O)O-이다.
일부 구체예에서, L은 -CH2-Cy-이다. 일부 구체예에서, L은 -CH2-O-이다. 일부 구체예에서, L은 -CH2-S-이다. 일부 구체예에서, L은-CH2-N(R6)-이다. 일부 구체예에서, L은 -CH2-C(O)-이다. 일부 구체예에서, L은 -CH2-C(S)-이다. 일부 구체예에서, L은 -CH2-C(O)N(R6)-이다. 일부 구체예에서, L은 -CH2-N(R6)C(O)N(R6)-이다. 일부 구체예에서, L은 -CH2-N(R6)C(O)-이다. 일부 구체예에서, L은 -CH2-N(R6)C(O)O-이다. 일부 구체예에서, L은 -CH2-OC(O)N(R6)-이다. 일부 구체예에서, L은 -CH2-S(O)-이다. 일부 구체예에서, L은 -CH2-S(O)2-이다. 일부 구체예에서, L은 -CH2-S(O)2N(R6)-이다. 일부 구체예에서, L은 -CH2-N(R6)S(O)2-이다. 일부 구체예에서, L is -CH2-OC(O)-이다. 일부 구체예에서, L은 -CH2-C(O)O-이다.
일부 구체예에서, L은 -Cy-CH2-이다. 일부 구체예에서, L은 -O-CH2-이다. 일부 구체예에서, L은 -S-CH2-이다. 일부 구체예에서, L은 -N(R6)-CH2-이다. 일부 구체예에서, L은 -C(O)-CH2-이다. 일부 구체예에서, L은 -C(S)-CH2-이다. 일부 구체예에서, L은 -C(O)N(R6)-CH2-이다. 일부 구체예에서, L은 -N(R6)C(O)N(R6)-CH2-이다. 일부 구체예에서, L은 -N(R6)C(O)-CH2-이다. 일부 구체예에서, L은 -N(R6)C(O)O-CH2-이다. 일부 구체예에서, L은 -OC(O)N(R6)-CH2-이다. 일부 구체예에서, L은 -S(O)-CH2-이다. 일부 구체예에서, L은 -S(O)2-CH2-이다. 일부 구체예에서, L은 -S(O)2N(R6)-CH2-이다. 일부 구체예에서, L은 -N(R6)S(O)2-CH2-이다. 일부 구체예에서, L은 -OC(O)-CH2-이다. 일부 구체예에서, L은 -C(O)O-CH2-이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, -Cy-는 3 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화된 사이클로알킬레닐렌 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클로알킬렌 고리, 페닐렌, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴렌, 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴렌, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴렌으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 이가 고리이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식(I-a)의 화합물 또는 화학식(I-b)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00042
상기 식에서, 고리 A, 고리 B, X, Y, R1, R2, R3, R4, m, n 및 q의 각각은 상기 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
화학식(I-a)의 화합물 또는 화학식(I-b)의 화합물의 일부 구체예에서, q는 0이다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 발명은 화학식(II-a)의 화합물 또는 화학식(II-b)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00043
상기 식에서, 고리 A, 고리 B, X, Y, R1, R2, R3, R4, m 및 n의 각각은 상기 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
화학식(II-a)의 화합물 또는 화학식(II-b)의 화합물의 일부 구체예에서, Y는 공유 결합이다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 발명은 화학식(III-a)의 화합물 또는 화학식(III-b)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00044
상기 식에서, 고리 A, 고리 B, X, R1, R2, R3, R4, m 및 n의 각각은 상기 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
화학식(III-a)의 화합물 또는 화학식(III-b)의 화합물의 일부 구체예에서, X는 O이다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 발명은 화학식(IV-a)의 화합물 또는 화학식(IV-b)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00045
상기 식에서, 고리 A, 고리 B, R1, R2, R3, R4, m 및 n의 각각은 상기 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
화학식(IV-a) 및 화학식(IV-b)의 일부 구체예에서, 고리 A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 화학식(IV-a) 및 화학식(IV-b)의 일부 구체예에서, 고리 A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 화학식(IV-a) 및 화학식(IV-b)의 일부 구체예에서, 고리 A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 화학식(IV-a) 및 화학식(IV-b)의 일부 구체예에서, 고리 A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 지니는 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 화학식(IV-a) 및 화학식(IV-b)의 일부 구체예에서, 고리 A는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 지니는 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 화학식(IV-a) 및 화학식(IV-b)의 일부 구체예에서, 고리 A는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된다.
화학식(IV-a) 및 화학식(IV-b)의 일부 구체예에서, 고리 A는 트리아졸릴이다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 발명은 화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c) 및 화학식(V-d)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00046
상기 식에서, 고리 B, R1, R2, R3, R4 및 n의 각각은 상기 정의되고 본원에서 기재된 바와 같고, m은 0 또는 1이다.
화학식(IV-a) 및 화학식(IV-b)의 일부 구체예에서, 고리 A는 이미다졸릴이다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 발명은 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i) 및 화학식(V-j)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00047
Figure pct00048
상기 식에서, 고리 B, R1, R2, R3, R4, m 및 n의 각각은 상기 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
화학식(IV-a) 및 화학식(IV-b)의 일부 구체예에서, 고리 A는 피라졸릴이다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 발명은 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s) 및 화학식(V-t)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00049
Figure pct00050
상기 식에서, 고리 B, R1, R2, R3, R4, m 및 n의 각각은 상기 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
화학식(IV-a) 및 화학식(IV-b)의 일부 구체예에서, 고리 A는 피롤릴이다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 발명은 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 및 화학식(V-dd)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00051
Figure pct00052
상기 식에서, 고리 B, R1, R2, R3, R4, m 및 n의 각각은 상기 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 하나 이상의 치환되거나 치환되지 않은 메틸 기로 치환된 페닐이다. 화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 하나의 치환되거나 치환되지 않은 메틸 기로 치환된 페닐이다. 화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 치환되거나 치환되지 않은 메틸 기로 치환된 페닐이다.
화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 하나 이상의 메틸 기로 치환된 페닐이다. 화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 둘 이상의 할로겐으로 치환된 하나 이상의 메틸 기로 치환된 페닐이다.
화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 세 개의 할로겐으로 치환된 하나 이상의 메틸 기로 치환된 페닐이다.
화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 하나 이상의 -CF3 기로 치환된 페닐이다. 화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 두 개의 -CF3 기로 치환된 페닐이다.
화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 하기 고리이다:
Figure pct00053
화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, R1 및 R2는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서, 이에 의해서 형성된 고리는 -(R5)p로 치환된다.
화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, R1, R2 및 이들 사이에 있는 원자에 의해서 형성된 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리는 다음 고리,
Figure pct00054
이고, 여기서, R5 및 p는 상기 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, R1, R2 및 이들 사이에 있는 원자에 의해서 형성된 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 할로겐으로 치환된다. 화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, R1, R2 및 이들 사이에 있는 원자에 의해서 형성된 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리는 하기 고리이다:
Figure pct00055
화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, R1, R2 및 이들 사이에 있는 원자에 의해서 형성된 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리는 다음 고리,
Figure pct00056
이고, 여기서, R5 및 p는 상기 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
화학식((V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 하나 이상의 치환되거나 치환되지 않은 메틸 기로 치환된 페닐이고, R1, R2 및 이들 사이에 있는 원자에 의해서 형성된 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리는 다음 고리,
Figure pct00057
이고, 여기서, R5 및 p는 상기 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
화학식((V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 두 개의 치환되거나 치환되지 않은 메틸 기로 치환된 페닐이고, R1, R2 및 이들 사이에 있는 원자에 의해서 형성된 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리는 다음 고리,
Figure pct00058
이고, 여기서, R5 및 p는 상기 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 하나 이상의 메틸 기로 치환된 페닐이고, R1, R2 및 이들 사이에 있는 원자에 의해서 형성된 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리는 다음 고리,
Figure pct00059
이고, 여기서, R5 및 p는 상기 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 세 개의 할로겐으로 치환된 하나 이상의 메틸 기로 치환된 페닐이고, R1, R2 및 이들 사이에 있는 원자에 의해서 형성된 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리는 다음 고리,
Figure pct00060
이고, 여기서, R5 및 p는 상기 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 하나 이상의 -CF3 기로 치환된 페닐이고, R1, R2 및 이들 사이에 있는 원자에 의해서 형성된 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리는 다음 고리,
Figure pct00061
이고, 여기서, R5 및 p는 상기 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 두 개의 -CF3 기로 치환된 페닐이고, R1, R2 및 이들 사이에 있는 원자에 의해서 형성된 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리는 다음 고리,
Figure pct00062
이고, 여기서, R5 및 p는 상기 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 다음 고리,
Figure pct00063
이고, R1, R2 및 이들 사이에 있는 원자에 의해서 형성된 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리는 다음 고리,
Figure pct00064
이고, 여기서, R5 및 p는 상기 정의되고 본원에서 기재된 바와 같다.
화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, R1, R2 및 이들 사이에 있는 원자에 의해서 형성된 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리는 하기 고리이다:
Figure pct00065
화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 하나 이상의 치환되거나 치환되지 않은 메틸 기로 치환된 페닐이고, R1, R2 및 이들 사이에 있는 원자에 의해서 형성된 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리는 하기 고리이다:
Figure pct00066
화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 두 개의 치환되거나 치환되지 않은 메틸 기로 치환된 페닐이고, R1, R2 및 이들 사이에 있는 원자에 의해서 형성된 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리는 하기 고리이다:
Figure pct00067
화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 하나 이상의 메틸 기로 치환된 페닐이고, R1, R2 및 이들 사이에 있는 원자에 의해서 형성된 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리는 하기 고리이다:
Figure pct00068
화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 세 개의 할로겐으로 치환된 하나 이상의 메틸 기로 치환된 페닐이고, R1, R2 및 이들 사이에 있는 원자에 의해서 형성된 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리는 하기 고리이다:
Figure pct00069
화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 하나 이상의 -CF3 기로 치환된 페닐이고, R1, R2 및 이들 사이에 있는 원자에 의해서 형성된 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리는 하기 고리이다:
Figure pct00070
화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 두 개의 -CF3 기로 치환된 페닐이고, R1, R2 및 이들 사이에 있는 원자에 의해서 형성된 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리는 하기 고리이다:
Figure pct00071
화학식(V-a), 화학식(V-b), 화학식(V-c), 화학식(V-d), 화학식(V-e), 화학식(V-f), 화학식(V-g), 화학식(V-h), 화학식(V-i), 화학식(V-j), 화학식(V-k), 화학식(V-l), 화학식(V-m), 화학식(V-n), 화학식(V-o), 화학식(V-p), 화학식(V-q), 화학식(V-r), 화학식(V-s), 화학식(V-t), 화학식(V-u), 화학식(V-v), 화학식(V-w), 화학식(V-x), 화학식(V-y), 화학식(V-z), 화학식(V-aa), 화학식(V-bb), 화학식(V-cc) 또는 화학식(V-dd)의 일부 구체예에서, 고리 B는 다음 고리,
Figure pct00072
이고, R1, R2 및 이들 사이에 있는 원자에 의해서 형성된 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리는 하기 고리이다:
Figure pct00073
본 발명의 한 가지 구체예는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서,
고리 A는 페닐, 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 고리이고;
고리 B는 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 고리이고;
X는 O, S, N-CN, 및 NR로부터 선택되고;
R은 수소 또는 C1 -6 지방족, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 페닐, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이고;
Y는 공유 결합 또는 치환되거나 치환되지 않은 이가 C1 -4 탄화수소 기이고, 여기서, Y의 하나의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R6)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -N(R6)C(O)O-, -OC(O)N(R6)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)S(O)2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해서 치환되거나 치환되지 않고;
R1 및 R2의 각각은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 지방족, 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이거나;
R1 및 R2는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서, 그에 의해서 형성된 고리는 -(R5)p으로 치환되고;
n, m, 및 p의 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고;
q는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
R3, R4, 및 R5의 각각은 독립적으로 할로겐, -NO2, -CN, -N3, -L-R6, 또는 C1 -6 지방족, 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이거나;
고리 B 상의 두 개의 R3 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 융합된 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리를 형성하거나;
고리 A 상의 두 개의 R4 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 융합된 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리를 형성하거나;
R1 및 R2에 의해서 형성된 고리 상의 두 개의 R5 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 융합된 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리를 형성하고;
L은 공유 결합 또는 치환되거나 치환되지 않은 이가 C1 -6 탄화수소 기이고, 여기서, L의 하나 또는 두 개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -Cy-, -O-, -S-, N(R6)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -N(R6)C(O)O-, -OC(O)N(R6)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)S(O)2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해서 치환되고;
-Cy-는 3 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화된 사이클로알킬레닐렌 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클로알킬렌 고리, 페닐렌, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴렌, 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴렌, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴렌으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 이가 고리이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 지방족, 페닐, 3 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리, 8 내지 10 원 바이사이클릭 포화된, 부분 불포화된 또는 아릴 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이거나;
동일한 질소 상의 두 개의 R6은 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 7 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식(I)의 화합물의 한 가지 특정의 구체예에서, 화합물은 표 1A에 열거된 화합물이 아니다.
표 1A
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
화학식(I)의 화합물의 또 다른 특정의 구체예에서, 화합물은 표 1B에 열거된 화합물이 아니다.
표 1B
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
화학식(I)의 화합물의 또 다른 특정의 구체예에서, 화합물은 표 1C에 열거된 화합물이 아니다.
표 1C
Figure pct00081
Figure pct00082
본 발명의 예시적인 화합물은 표 2에 기재된다.
표 2. 본 발명의 예시적인 화합물
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
본 발명의 또 다른 구체예는 구조식(VI)으로 대표되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00096
상기 식에서,
Z는 N, CH 및 C(Cl)로부터 선택되고;
R1은 수소이고;
R2는 -CH2-옥사졸-5-일, -CH2-피리미딘-5-일, -CH2-(1-메틸피롤리딘-3-일), 또는
Figure pct00097
로부터 선택되거나;
R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께
Figure pct00098
4-하이드록시피페리딘-1-일, 피롤리디니-1-일, 또는 아제티딘-1-일을 형성하고, 여기서, 피롤리디니-1-일 및 아제티딘-1-일은 각각 임의로 및 독립적으로 플루오로, -CF3, -CH3, -OH, 피리딘-2-일, -CH2-N(CH3)2, -CH2-NH-CH3, -CH2-NH2, -CN, -C(O)-O-CH3로부터 독립적으로 선택된 최대 2개의 치환체로 3-위치에서 치환되고;
R7은 플루오로, -OH 및 -CF3로부터 선택된다.
구조식(VI)의 대표적인 화합물은 이하 화합물을 포함한다:
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 구조식 중 어느 구조식에 의해서 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00105
Figure pct00106
제형 및 투여
본 발명의 또 다른 구체예는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트, 또는 비히클을 포함하는 조성물이다. 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 CRM1을 측정할 수 있을 만큼 억제하기에 효과적인 양이다. 특정의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 조성물을 필요로 하는 환자로의 투여를 위해 제형화된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 조성물을 필요로 하는 환자로의 경구, 정맥내, 피하, 복강내, 또는 피부 투여를 위해 제형화된다.
본원에서 사용되는 용어 "환자"는 동물을 의미한다. 일부 구체예에서, 동물은 포유동물이다. 특정의 구체예에서, 환자는 수의학적 환자이다 (즉, 인간이 아닌 포유동물 환자). 일부 구체예에서, 환자는 개이다. 다른 구체예에서, 환자는 인간이다.
"약제학적으로 또는 약리학적으로 허용되는"은 동물, 또는 적절하게는 인간에게 투여되는 때에 부작용, 알레르기 반응 또는 다른 뜻하지 않은 반응을 생성시키지 않는 분자 실체 및 조성물을 포함한다. 인간 투여의 경우에, 제제는 FDA 오피스 오브 바이올로직스 표준(FDA Office of Biologics standard)에 의해서 요구되는 무균성, 발열성(pyrogenicity), 및 일반적인 안정 및 순도 표준에 부합해야 한다.
구 "약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트, 또는 비히클"은 이것과 함께 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않으며 치료량의 화합물을 전달하기에 충분한 도즈(dose)로 투여되는 때에 비독성인 무독성 담체, 애쥬번트, 또는 비히클을 의미한다. 본 발명의 조성물에 이용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 에컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함한다.
본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로 (피하, 근내, 정맥내 및 피내 포함), 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비내로, 구강으로, 질내로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 정맥내 및/또는 복강내로 투여가능하다.
본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 피부내, 정맥내, 근내, 안내, 유리체내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 병변내, 간장내, 복강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 피하, 복강내 또는 정맥내 투여된다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 캡슐, 정제, 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하는 임의의 경구 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 이용을 위한 정제의 경우에, 일반적으로 이용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구 이용을 위해 수성 현탁액 및/또는 에멀젼이 요구되는 경우, 활성 성분은 유성 상으로 현탁되거나 용해될 수 있고, 에멀젼화제 및/또는 현탁제와 조합된다. 요망되는 경우, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
일부 구체예에서, 경구용 제형이 즉방출 또는 지속/지연 방출용으로 제형화된다.
경구 투여를 위한 고형 용량형은 캡슐, 정제, 환제, 분제, 및 과립을 포함한다. 그러한 고형 용량형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대, 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 전분, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 바인더, 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 습윤제(humectant), 예컨대, 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대, 한천(agar-agar), 칼슘 카르보네이트, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 어떠한 실리케이트, 및 소듐 카르보네이트, e) 용해 저해제(solution retarding agent), 예컨대, 파라핀, f) 흡수 촉진제(absorption accelerator), 예컨대, 사차 암모늄 염, g) 습윤화제(wetting agent), 예컨대, 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대, 카올린 및 벤토나이트 점토(bentonite clay), 및 i) 윤활제, 예컨대, 탈크(talc), 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
구강 또는 설하 투여에 적합한 조성물은 정제, 로젠지 및 향정을 포함하고, 여기서, 활성 성분은 담체, 예컨대, 당 및 아카시아, 트라가칸트, 또는 젤라틴 및 글리세린과 함께 제형화된다.
유사한 유형의 고체 조성물이 부형제, 예컨대, 락토오스 또는 유당(milk sugar) 뿐만 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-중전된 젤라틴에서 충전제로서 또한 사용될 수 있다. 정제, 당의정(dragee), 캡슐, 환제 및 과립의 고형 용량형은 코팅 및 쉘(shell), 예컨대, 장용피 및 약제 제형 분야에서 잘 알려진 그 밖의 코팅과 함께 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제(opacifying agent)를 함유할 수 있으며, 또한, 단지 또는 우선적으로, 장관(intestinal tract)의 특정 부위에서, 임의로, 지연된 방식으로, 활성 성분(들)을 방출하는 조성물의 것들 일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물(embedding composition)의 예는 폴리머계 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 상기 주지된 바와 같은, 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태로 있을 수 있다. 그러한 고체 용량형에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예컨대, 수크로스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 그러한 용량형은 또한, 일반적인 관행으로, 불활성 희석제가 아닌 추가의 물질, 예를 들어, 정제화 윤활제(tableting lubricant) 및 다른 정제화 보조제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정상 셀룰로오스를 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은, 예를 들어, 정제 또는 캡슐상의 제형의 외부 코팅에 의해서, 활성 성분이 소화관을 통해서 통과함에 따른 활성성분의 분해를 방지하도록 설계될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 연장된(또는 "지연" 또는 "지속") 방출 조성물로 제공될 수 있다. 이러한 지연-방출 조성물은 지연-방출 성분과 함께 본 발명의 화합물을 포함한다. 그러한 조성물은 하부 위장관 내로, 예를 들어, 소장, 대장, 결장 및/또는 직장 내로의 제공된 화합물의 표적된 방출을 가능하게 한다. 특정의 구체예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 지연-방출 조성물은 장용피 또는 pH-의존성 코팅, 예컨대, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 다른 프탈레이트(예, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메트아크릴레이트(Eudragits))를 추가로 포함한다. 대안적으로, 지연-방출 조성물은 pH 민감성 메트아크릴레이트 코팅, pH 민감성 폴리머 미소구체, 또는 가수분해에 의해서 분해되는 폴리머의 제공에 의해서 소장 및/또는 결장에의 조절된 방출을 제공한다. 지연-방출 조성물은 소수성 또는 겔화 부형제 또는 코팅과 함께 제형화될 수 있다. 결장 전달은 추가로 박테리아성 효소, 예컨대, 아밀로스 또는 펙틴에 의해서 소화되는 코팅에 의해서, pH 의존성 폴리머에 의해서, 시간에 따른 하이드로겔 플러그 팽화(Pulsincap)에 의해서, 시간-의존성 하이드로겔 코팅에 의해서 및/또는 아조방향족 결합에 연결된 아크릴산 코팅(acrylic acid linked to azoaromatic bonds coating)에 의해서 제공될 수 있다.
특정의 구체예에서, 본 발명의 지연-방출 조성물은 하이프로멜로스(hypromellose), 미세결정상 셀룰로오스 및 윤활제를 포함한다. 본 발명의 화합물, 하이프로멜로스, 및 미세결정상 셀룰로오스의 혼합물은 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐로 제형화될 수 있다. 특정의 구체예에서, 그러한 혼합물은 과립화되거나 정제로 타정될 수 있다.
대안적으로, 본발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 본 발명의 화합물을 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고, 그에 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하게 하는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그러한 물질은 코코아 버터, 밀납(bees왁스) 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한, 특히 치료의 표적이 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 부위 또는 기관을 포함할 때, 국소적으로 투여될 수 있으며, 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함한다. 적합한 국소 제형은 이들 부위 또는 기관의 각각을 위해서 용이하게 제조된다.
하부 장관용 국소 투여는 직장 좌제 제형 (상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 수행될 수 있다. 국소-경피 패치도 이용될 수 있다.
그 밖의 국소 적용을 위해서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 무기 오일, 액체 페트로라툼(petrolatum), 화이트 페트로라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물 및 투과 향상제를 포함한다. 대안적으로 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 대안적으로 약제학적 조성물은 적합한 유화제와 함께 담체에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 일부 구체예에서, 적합한 담체는, 이로 한정되는 것을 아니지만, 무기 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함한다. 다른 구체예에서, 적합한 담체는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 무기 오일 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물 및 투과 향상제를 포함한다.
안과 사용을 위해서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 등장성 pH 조정된 무균 염수 중의 마이크론화된 현탁액(micronized suspension)으로서, 또는 바람직하게는, 보존제, 예컨대, 벤질알코늄 클로라이드 없이 또는 그와 함께 등장성 pH 조정된 무균 염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과 사용을 위해서, 약제학적으로 허용되는 조성물은 페트로라툼과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 코에 사용하기 위한 에어로졸 또는 흡입제에 의해서 투여될 수 있다. 그러한 조성물은 약제 제형화 분야에서 잘 알려진 기술에 따라서 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용성을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용한 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 복강내 투여용으로 제형화된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 국소 투여용으로 제형화된다.
담체 물질과 조합되어 단일 용량형으로 조성물을 생성시킬 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료하고자 하는 호스트(host), 특정의 투여 방식 및 사용되는 화합물의 활성에 따라서 다양할 것이다. 바람직하게는, 조성물은 0.01 내지 100 mg/체중kg/일(day)의 억제제의 투여량이 조성물을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
어떠한 특정의 환자에 대한 특정의 투여량 및 치료 요법은 사용되는 특정의 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식사, 투여 시간, 배설률, 약물 조합, 치료하는 의사의 판단 및 치료되는 특정의 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이다. 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중의 특정 화합물에 좌우될 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트(adjuvant) 및 비히클(vehicle)은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가-유화 약물 전달 시스템(self-emulsifying drug delivery systems: SEDDS), 예컨대, d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 약제학적 용량형에 사용되는 계면활성제, 예컨대, 트윈(Tween) 또는 다른 유사한 폴리머계 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 수소 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)을 포함한다. 사이클로덱스트린, 예컨대, α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체, 예컨대, 2- 및 3-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함한 하이드록시알킬사이클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 또한 본원에 기재된 화합물의 전달을 향상시키기 위해서 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여에 의해서 또는 주사에 의해서 투여된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 어떠한 통상의 비독성의 약제학적으로-허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부의 경우에, 제형의 pH는 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제에 의해서 조정되어 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시킬 수 있다.
약제학적 조성물은 무균의 주사 가능한 제제의 형태로, 예를 들어, 무균의 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액으로서 존재할 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤화제(예컨대, 트윈 80) 및 현탁제를 사용하는 기술 분야에서 공지된 기술에 따라서 제형화될 수 있다. 무균의 주사 가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 무균의 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있으며, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 추가로, 무균의 고정유(fixed oil)가 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해서, 합성의 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 어떠한 블랜드의 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체가 주사제의 제제에 유용하며, 이러한 것으로는 천연의 약제학적으로-허용되는 오일, 예컨대, 올리브 오일 또는 피마자유, 특히, 이들의 폴리옥시에틸화된 형태가 있다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 에멀젼 및/또는 현탁액과 같은 약제학적으로 하용되는 용량형의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 일반적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대, 트윈 또는 스팬(Span) 및/또는 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 용량형의 제조에 일반적으로 사용되는 다른 유사한 유화제 또는 생체이용성 향상제가 또한 제형화의 목적을 위해서 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물이 본원에 기재된 화학식의 화합물과 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제의 조합물을 포함하는 때에, 화합물과 추가의 작용제 둘 모두는 단일 치료 요법에서 정상적으로 투여되는 투여량의 약 1 내지 100%, 더욱 바람직하게는, 약 5 내지 95%의 투여량 수준으로 존재해야 한다. 추가의 작용제(들)은 본 발명의 화합물과는 별도로 다중 투여 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 대안적으로 추가의 작용제(들)은 단일의 조성물로 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 용량형의 일부일 수 있다.
본원에 기재된 화합물은, 예를 들어, 주사에 의해서, 정맥내, 동맥내, 안내, 유리체내, 피하, 경구, 구강, 비내, 경점막, 국소, 안과용 제제로, 또는 흡입에 의해서, 4 내지 120 시간마다 또는 특정의 약물의 요건에 따라서, 약 0.5 내지 약 100mg/체중kg 범위의 투여량으로, 대안적으로는, 약 1 mg 내지 약 1000 mg/도즈(dose) 범위의 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명에서의 방법은 요망되거나 언급된 효과를 달성하기에 효과적인 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물의 투여를 고려한다. 전형적으로는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 하루에 약 1 내지 약 6회 투여되거나, 대안적으로 연속적인 주입으로 투여될 것이다. 그러한 투여는 만성 또는 급성 치료로서 사용될 수 있다. 담체와 조합되어 단일 용량형을 생성시킬 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 호스트 및 특정의 투여 방식에 따라서 다양할 것이다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 대안적으로, 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
상기 열거된 것들보다 더 낮거나 더 높은 도즈가 요구될 수 있다. 어떠한 특정의 환자를 위한 특이적 용량 및 치료 요법은 사용되는 특이적 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시간, 배설률, 약물 조합, 질환, 병태 또는 증상의 중증도 및 과정, 질환, 병태 또는 증상에 대한 환자의 소인(disposition), 및 치료 의사의 판단을 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이다.
환자의 상태를 개선시킬 때, 필요한 경우, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물의 유지량을 투여할 수 있다. 후속하여, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 모두는 징후가 요망되는 수준으로 경감되었을 때 개선된 상태가 유지되는 수준으로 징후의 함수로서 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 질환 징후의 임의의 재발시에 장기간 기준으로 간헐적 치료를 요구할 수 있다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 CRM1의 억제에 일반적으로 유용하므로, CRM1의 활성과 연관된 하나 이상의 질병의 치료에 유용하다. 따라서, 특정의 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, CRM1-매개 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 또한 하기 본원에 기재된 것들을 포함하는 다양한 질병을 치료, 예방, 및/또는 진단하기 위해, 배양 중인 세포, 예컨대 시험관내 또는 생체외, 또는 피검체, 예컨대, 생체내에 투여될 수 있다.
본 발명에서 이용되는 화합물의 CRM1의 억제제로서의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정될 수 있다. CRM1의 억제제로서 본 발명에서 이용되는 화합물을 검정하기 위한 상세한 조건은 실시예에 개시되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다"또는 "치료"는 화합물을 단독으로 또는 제 2 화합물과 함께, 대상자, 예를 들어, 환자에게 적용 또는 투여하는 것으로 정의되거나, 질병(예, 본원에 기재된 바와 같은 질병), 질병의 증상, 또는 질병에 대한 소질(predisposition)을 지니는 대상, 예를 들어, 환자로부터의 단리된 조직 또는 세포, 예를 들어, 세포주에, 그러한 질병, 그러한 질병의 하나 이상의 증상 또는 그러한 질병에 대한 소질을 치료, 치유, 완화, 경감, 변화, 처리, 개선, 향상 또는 영향을 주기 위해서(예, 그러한 질병의 하나 이상의 증상을 예방하거나 그러한 질병의 하나 이상의 증상의 발생을 지연시키기 위해서), 화합물을 적용 또는 투여하는 것으로 정의된다.
본원에서 사용되는 질병을 치료하는데 효과적인 화합물의 양, 또는 "치료 유효량"은, 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 완화, 경감 또는 개선시키는데 있어서, 대상 또는 세포에 단일 또는 다중 도즈 투여시에 효과적인 화합물의 양을 나타낸다.
본원에서 사용되는 질병을 예방하는데 효과적인 화합물의 양, 또는 "예방 유효량"은, 질병의 발생 또는 재발 또는 질병의 하나 이상의 증상을 예방 또는 지연시키는데 있어서, 대상에게 단일 또는 다중 도즈 투여시에 효과적인 화합물의 양을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "대상"은 인간 및 비-인간 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 예시적인 인간 대상은 질병, 예를 들어, 본원에서 기재된 질병을 앓고 있는 인간 환자 또는 정상 대상을 포함한다. 본 발명에서 사용되는 용어 "비-인간 동물"은 모든 척추 동물, 예를 들어, 비-포유동물(예컨대, 닭, 양서류, 파충류) 및 포유동물, 예컨대, 비-인간 영장류, 가축 및/또는 농업적으로 유용한 동물, 예를 들어, 양, 소, 돼지 등 및 반려 동물(개, 고양이, 말 등)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "CRM1-매개 질병 또는 병태" 또는 "CRM1 활성과 연관된 질병 또는 병태"는 CRM1이 역할을 담당하는 임의의 질환 또는 그 밖의 유해한 병태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구체예는 CRM1이 역할을 담당하는 하나 이상의 질환을 치료하거나 중증도를 감소시키는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 증식성 질병을 치료 또는 그 중증도를 감소시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 투여하는 방법에 관한 것이다. 다른 질병이 이하 상세히 기재된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 환자에게 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하여 환자에서 p53, p73, p21, pRB, p27, IκB, NFκB, c-Abl, FOXO 단백질, COX-2의 발현 또는 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명에서는 포유동물(인간 및 비-인간을 포함함)에서의 다양한 암을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는 방법이 제공된다. 그러한 암은 혈액 악성종양(백혈병, 림프종, 골수종, 골수이형성증 및 골수증식성 증후군) 및 고형 종양 (전립선, 유방, 폐, 결장, 췌장, 신장, 난소뿐만 아니라 연조직 및 골-육종과 같은 암종, 및 기질 종양)을 포함한다. 유방암(BC)은 기저양 유방암(Basal-like 유방암)(BLBC), 삼중음성유방암(TNBC) 및 BLBC와 TNBC 둘 모두인 유방암을 포함할 수 있다. 또한, 유방암은 침습적 또는 비침습적 관상 또는 소엽 암종, 유방의 관, 수질, 점액, 유두, 체모양 암종, 남성 유방암, 재발성 또는 전이성 유방암, 유방의 엽상 종양, 및 유두의 파제트병을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 환자에서의 염증성 질병을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 그러한 염증성 질병은 류마티스 관절염, 전신 루푸스, 전신 경화증, 혈관염 증후군(소, 중 및 대혈관), 죽상경화증, 건선 및 그 밖의 피부과 염증 질병(예컨대, 천포창, 유천포창, 알레르기 피부염), 및 두드러기 증후군을 포함한다.
일부 구체예에서, CRM1 활성과 관련된 질병 또는 병태는 근육 퇴행위축, 관절염, 예를 들어, 골관절염 및 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 패혈증, 류마티스 질환, 암 동맥경화증, 타입 1 당뇨병, 타입 2 당뇨병, 렙토스피라증(leptospiriosis) 신장 질환, 녹내장, 망막 질환, 노화, 두통, 통증, 복합 부위 통증 증후군, 심장 비대, 근위축(musclewasting), 이화 장애, 비만, 태아 성장 지연, 고콜레스테롤혈증, 심장병, 만성 심부전, 허혈/재관류, 뇌졸중, 뇌동맥류, 협심증, 폐 질환, 낭포성 섬유증, 산-유도 폐손상, 폐동맥 고혈압, 천식, 만성폐쇄폐질환, 쇼그렌 증후군, 유리질막병(hyaline membrane disease), 신장 질환, 사구체 질환, 알코올성 간 질환, 창자 질환, 복막 자궁내막증, 피부 질환, 코 부비동염, 중피종, 안히드로틱 에코더멀(anhidrotic ecodermal) 이형성증-ID, 베체트병, 색소실조증, 결핵, 천식, 크론병, 대장염, 눈 알레르기, 맹장염, 파제트병, 췌장염, 치주염, 자궁내막증, 염증성 장 질환, 염증성 폐 질환, 실리카-유도된 질환, 수면 무호흡, AIDS, HIV-1, 자가면역 질환, 항인지질 증후군, 루푸스, 루푸스 신염, 가족성 지중해열, 유전성 주기적인 발열 증후군, 정신사회적 스트레스 질환, 신경병리학적 질환, 가족성 아밀로이드 다발신경병증, 염증성 신경병증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 근육위축가쪽경화증, 헌팅톤병, 백내장 또는 청력 손실이다.
그 밖의 구체예에서, CRM1 활성과 관련된 질병 또는 병태는 머리 부상, 포도막염, 염증성 통증, 알레르겐 유도된 천식, 알레르겐 유도되지 않은 천식, 사구체신염, 궤양 대장염, 괴사성 장염, 재발성 발열을 갖는 고면역글로불린혈증 D, TNF 수용체 관련 주기성 증후군 (TRAPS), 크라이오피린-관련 주기성 증후군, 머클-웰스 증후군 (두드러기 난청 아밀로이드증), 가족성 한냉 두드러기, 신생아 발병 다발적 염증 질환(neonatal onset multisystem inflammatory disease)(NOMID), 주기적인 발열, 아프타 구내염, 인두염 및 선염 (PFAPA 증후군), Blau 증후군, 화농성 무균 관절염, 괴저고름피부증, 여드름 (PAPA), 인터루킨-1-수용체 길항체의 결핍 (DIRA), 지주막하 출혈, 다낭성 신장 질환, 이식, 장기 이식, 조직 이식, 골수형성이상 증후군, 자극제-유도된 염증, 식물 자극제-유도된 염증, 덩굴 옻나무/우루시올 오일-유도된 염증, 화학 자극제-유도된 염증, 벌침-유도된 염증, 곤충 자상-유도된 염증, 일광화상, 화상, 피부염, 내독소혈증, 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 알코올성 간염, 또는 기생충 감염에 의해 야기된 신장 손상이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 p53, p73, p21, pRB, p27, IκB, NFκB, c-Abl, FOXO 단백질, COX-2의 발현 또는 활성과 관련된 질환을 치료하는 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 암 및/또는 신생물 질환, 혈관신생, 자가면역 질환, 염증성 질환 및/또는 질병, 후생유전학, 호르몬 장애 및/또는 질환, 바이러스성 질환, 신경변성 질환 및/또는 질병 또는 안과 질환 중 어느 것을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물과 접촉시키거나, 이를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 생물학적 샘플 또는 환자에서 CRM1을 억제하는 방법을 제공한다.
신생물 질환
본원에 기재된 화합물 또는 조성물은 신생물 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. "신생물 질환"은 자율적 성장 또는 복제능을 지니는 세포를 특징으로 하는 질환 또는 질병, 예컨대, 증식성 세포 성장을 특징으로 하는 비정상 상태 또는 병태이다. 예시적인 신생물 질환은 암종, 육종, 전이성 질환, 예를 들어, 전립선, 뇌, 뼈, 결장, 폐, 유방, 난소 및 간 기원에서 발생한 종양, 조혈 신생물 질환, 예를 들어, 백혈병, 림프종, 골수종 및 그 밖의 악성 형질 세포 질환, 및 전이성 종양을 포함한다. 유행하는 암은 유방암, 전립선암, 결장암, 폐암, 간암 및 췌장암을 포함한다. 화합물을 이용한 치료는 신생물 질환의 적어도 하나의 징후를 개선시키기에 효과적인 양으로 될 수 있고, 상기 개선은 예컨대, 감소된 세포 증식, 감소된 종양 질량 등이다.
개시된 방법은, 예를 들어, 고형 종양, 연조직 종양 및 이들의 전이뿐만 아니라, 리-프라우메니 증후군(Li Fraumeni Syndrome), 가족성 유방-난소 암(Familial Breast-Ovarian Cancer)(BRCA1 또는 BRAC2 돌연변이) 증후군 및 그 밖의 증후군을 포함한 암의 예방 및 치료에 유용하다. 개시된 방법은 비-고형 암을 치료하는데 또한 유용한다. 예시적인 고형 종양은 다양한 기관계, 예컨대 폐, 유방, 림프, 위장(예, 결장), 및 비뇨생식(예, 신장, 요로상피, 고환 종양) 관, 인두(pharynx), 전립선, 및 난소의 악성 종양(예, 육종, 선암종 및 암종)을 포함한다. 예시적인 선암종은 결장직장 암, 신장-세포 암, 간암, 폐의 비소세포 암종 및 소장의 암을 포함한다.
내셔널 캔서 인스티튜트(National Cancer Institute)에 의해서 기재된 예시적인 암은 급성 림프모세포성 백혈병(급성 림프모구 백혈병), 성인; 급성 림프모세포성 백혈병, 어린이; 급성 골수성 백혈병, 성인; 부신피질암종(Adrenocortical 암종); 부신피질암종, 어린이; AIDS-관련 림프종; AIDS 관련 악성 종양; 항문 암; 소뇌 별아교세포종, 어린이; 대뇌 별아교세포종, 어린이; 간외 담도 암; 방광 암, 어린이; 뼈 암, 뼈육종/악성섬유조직구종; 뇌줄기신경아교종(Brain Stem 교종), 이린이; 뇌 종양, 성인; 뇌 종양, 뇌줄기신경아교종 어린이; 뇌 종양, 소뇌 별아교세포종, 어린이; 뇌 종양, 대뇌 별아교세포종/악성 교종, 어린이; 뇌종양, 뇌실막세포종, 어린이; 뇌종양, 속질모세포종, 어린이; 뇌종양, 천막상부 원시신경외배엽 종양(Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumor), 어린이; 뇌종양, 시각 경로 및 시상하부 교종, 어린이; 뇌종양, 어린이(그외); 유방암; 유방암 및 임신; 유방암, 어린이; 유방암, 남성; 기관지 샘종/유암종, 어린이; 카르시노이드 종양, 어린이; 카르시노이드 종양, 위장; 암종, 부신피질; 암종, 섬세포; 미공지 원발성의 암종; 중추신경계 림프종, 원발성; 소뇌별아교세포종, 어린이; 대뇌 별아교세포종/악성 교종, 어린이; 소뇌 암; 어린이 암; 만성 림프구 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 만성 골수증식성질환; 건초의 투명 세포 육종; 결장암; 결장직장 암, 어린이; 피부 T-세포 림프종; 자궁내막암(Endometrial Cancer); 뇌실막세포종, 어린이; 상피 암, 난소; 식도 암; 식도 암, 어린이; 가족성 유잉종양(Ewing's Family of Tumor); 두개외 생식세포 종양, 어린이; 고환외 생식세포 종양; 간외 담관 암(Extrahepatic Bile Duct Cancer); 눈 암(Eye Cancer), 안구내 흑색종(Intraocular 흑색종); 눈 암, 망막모세포종(망막모세포종); 쓸개암(Gallbladder Cancer); 위(Stomach) 암; 위(Stomach) 암, 어린이; 위장 카르시노이드 종양; 배아세포 종양(Germ Cell Tumor), 두개외, 어린이; 배아세포 종양, 고환외; 배아세포 종양, 난소; 임신 영양막 종양; 교종, 어린이 뇌 배아; 교종, 어린이 시각 경로 및 시상하부; 털모양 세포 백혈병; 두경부암(Head and Neck Cancer); 간세포(간) 암, 성인 (원발성); 간세포(간) 암, 어린이 (원발성); 호지킨 림프종, 성인; 호지킨 림프종, 어린이; 호지킨 림프종 임신중; 하인두암(Hypopharyngeal Cancer); 시상하부 및 시각 경로 교종, 어린이; 안구내 흑색종; 섬세포 암종 (내분비성 췌장); 카포시 육종; 신장 암; 후두 암; 후두 암, 어린이; 백혈병, 급성 림프모구, 성인; 백혈병, 급성 림프모구, 어린이; 백혈병, 급성 골수성, 성인; 백혈병, 급성 골수성, 어린이; 백혈병, 만성 림프구; 백혈병, 만성 골수성; 백혈병, 털모양 세포; 입술 및 구강 암; 간암, 성인 (원발성); 간암, 어린이 (원발성); 폐 암, 비소세포; 폐 암, 소세포; 림프모구 백혈병, 성인 급성; 림프모구 백혈병, 어린이 급성; 림프구 백혈병, 만성; 림프종, AIDS-관련된; 림프종, 중추신경계 (원발성); 림프종, 피부 T-세포; 림프종, 호지킨, 성인; 림프종, 호지킨, 어린이; 림프종, 호지킨 임신중; 림프종, 비-호지킨, 성인; 림프종, 비-호지킨, 어린이; 림프종, 비-호지킨 임신중; 림프종, 원발성 중추신경계; 발덴스트롬마크로글로불린혈증(Macroglobulinemia, Waldenstrom's); 남성 유방암; 악성 중피종, 성인; 악성 중피종, 어린이; 악성 가슴샘종; 속질모세포종, 어린이; 흑색종; 흑색종, 안구내; 메르켈 세포(Merkel Cell) 암종; 중피종, 악성; 전이성 편평 경부 암, 잠재적 원발성; 다발성 내분비선종증(Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome), 어린이; 다발성 골수종/혈장 세포 신생물(Multiple Myeloma/Plasma Cell Neoplasm); 균상식육종(Mycosis Fungoides); 골수 형성이상 증후군(Myelodysplastic Syndromes); 골수성 백혈병, 만성; 골수성 백혈병, 어린이 급성; 골수종, 다발성; 골수증식 질환, 만성; 비강 및 부비동 암; 코인두암; 코인두암, 어린이; 신경모세포종; 비호지킨 림프종, 성인; 비호지킨 림프종, 어린이; 비-호지킨 림프종 임신 종안; 비소세포 폐 암; 구강 암, 어린이; 구강 및 입술 암; 입인두 암(Oropharyngeal Cancer); 뼈의 골육종/악성 섬유조직구종; 난소암, 어린이; 난소 상피 암; 난소배세포 종양; 난소 저악성 잠재 종양; 췌장암; 췌장암, 어린이; 췌장암, 섬세포(Islet Cell); 부비동 및 비강 암; 부갑상선 암; 음경 암; 크롬친화세포종; 송과체 및 천막상부 원시신경외배엽 종양(Pineal and Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumor), 어린이; 하수체 종양(Pituitary Tumor); 형질세포 신생물/다발성 골수종; 융막폐장 모세포종(Pleuropulmonary Blastoma); 임신성 및 유방암; 임신성 및 호지킨 림프종; 임신성 및 비호지킨 림프종; 원발성 중추신경계 림프종; 원발성 간암, 성인; 원발성 간암, 어린이; 전립선 암; 직장암; 신장 세포(신장) 암; 신장 세포 암, 어린이; 신우 및 요관, 이행세포암; 망막모세포종; 횡문근육종, 어린이; 침샘 암; 침샘 암, 어린이; 육종, 가족성 유잉종양(Ewing's Family of Tumor); 육종, 카포시; 뼈의 육종(골육종)/악성 섬유조직구종; 육종, 횡문근육종, 어린이; 육종, 연조직, 성인; 육종, 연조직, 어린이; 세자리 증후군(Sezary Syndrome); 피부암; 피부암, 어린이; 피부암(흑색종); 피부 암종, 메르켈 세포(Merkel Cell); 소세포 폐 암; 소장 암; 연조직 육종, 성인; 연조직 육종, 어린이; 편평 경부암, 분가사의한 원발성, 전이성; 위 암; 위Gastric) 암, 어린이; 천막상부 원시신경외배엽 종양, 어린이; T-세포 림프종, 피부; 고환 암; 가슴샘종, 어린이; 가슴샘종, 악성; 갑상선 암; 갑상선 암, 어린이; 신우 및 요관의 이행세포암(Transitional Cell Cancer); 영양막 종양, 임신; 미공지 원발성 부위, 어린이의 암; 어린이의 보통과는 다른 암(Unusual Cancer); 요관 및 신우, 이행세포 암; 요도암; 자궁 육종; 질 암(Vaginal Cancer); 시각 경로 및 시상하부 교종, 어린이; 외음부 암(Vulvar Cancer); 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's Macro globulinemia); 및 윌름즈 종양(Wilms' Tumor)를 포함한다. 상기 언급된 암의 전이가 또한 본원에 기재된 방법에 따라서 치료되고 예방될 수 있다.
암 조합 치료법
일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 추가의 암 치료와 함께 투여된다. 예시적인 암 치료는, 예를 들어, 화학요법, 표적 치료법, 예컨대, 항체 치료법, 키나아제 억제제, 면역치료법 및 호르몬 치료법, 및 항-혈관형성 치료법(anti-angiogenic therapies)을 포함한다. 이들 치료의 각각의 예가 이하 제공된다.
본원에서 사용된 용어 "조합", "조합된" 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 나타낸다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 별도의 단위 용량형으로 또는 함께 단일의 단위 용량형으로 동시에 또는 순차적으로 또 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클을 포함하는 단위 용량형을 제공한다.
담체 물질과 조합되어 단위 용량형을 생성시킬 수 있는 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제 둘 모두의 양(상기 기재된 바와 같은 추가의 치료제를 포함하는 조성물에서)은 치료되는 호스트 및 특정의 투여 방식에 따라서 다양할 것이다. 바람직하게는 본 발명의 조성물은 0.01 내지 100 mg/체중kg/일의 본 발명의 화합물의 투여량이 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
화학요법
일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 화학요법과 함께 투여될 수 있다. 화학요법은 암세포를 파괴할 수 있는 약물에 의한 암의 치료이다. "화학요법"은 일반적으로는, 표적된 치료법과는 대조적으로, 세포의 분할에 일반적으로 신속하게 영향을 주는 세포독성 약물을 나타낸다. 화학요법 약물은 다양한 가능한 경로로, 예를 들어, DNA의 복제 또는 새롭게 형성된 염색체의 분리에 의한 세포 분할을 방해한다. 화학요법의 대부분의 형태는 모두 신속하게 세포 분할을 표적으로 하고, 암 세포에 특이적이지 않지만, 약간의 특이성이 많은 암 세포의 불능으로부터 발생하여, 정상세포가 일반적으로 할 수 있는 동안, DNA 손상을 복구할 수 있다.
암 치료에 사용되는 화학요법제의 예는, 예를 들어, 예를 들어, 항대사물질 (예컨대, 폴산, 푸린, 및 피리미딘 유도체) 및 알킬화제 (예컨대, 질소 머스터드, 니트로소우레아, 백금, 알킬 설포네이트, 하이드라진, 트리아젠. 아지리딘, 방추체 독, 세포독성제, 토포아이소머라제 억제제 및 기타)를 포함한다. 예시적인 작용제는 아클라루비신, 액티노마이신, 알트레타민, 아미노프테린, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아트라센탄, 벨로테칸, 벡사로텐, 벤다무스틴, 블레오마이신, 보르테조미브, 부술판, 캄프토테신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르보큐온, 카르모푸르, 카르무스틴, 셀레콕시브, 클로람부실, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 크리산타스파제, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 데메콜신, 도세탁셀, 독소루비신, 에파프록시랄, 엘레스클로몰, 엘사미트루신, 에노시타빈, 에피루비신, 에스트라무스틴, 에토글루시드, 에토포시드, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실 (5FU), 포테무스틴, 겜시타빈, 글리아달 이식물, 하이드록시카르바미드, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이리노테칸, 이로풀벤, 이사베필론, 라로탁셀, 류코보린, 리포솜 독소루비신, 리포솜 다우노루비신, 로니다민, 로무스틴, 루칸톤, 만노술판, 마소프로콜, 멜팔란, 메르캅토푸린, 메스나, 메토트렉세이트, 메틸 아미노레불리네이트, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토탄, 미토마이신, 미톡산트론, 네다플라틴, 니무스틴, 오블리메르센, 오마세탁신, 오르타탁셀, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페가스파르가제, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 피라루비신, 픽산트론, 플리카마이신, 포르피머 소듐, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 루비테칸, 사파시타빈, 세무스틴, 시티마겐, 세라데노벡, 스트라타플라틴, 스트렙토조신, 탈라포르핀, 테가푸르-우라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 네티포시드, 테세탁셀, 테스토락톤, 테트라니트레이트, 티오테파, 티아조퓨린, 티오구아닌, 티피파르니브, 토포테칸, 트라벡테딘, 트리아지큐온, 트리에틸렌멜라민, 트리플라틴, 트레티노인, 트레오술판, 트로포스파미드, 우라무스틴, 발루비신, 베르테포르핀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 빈노렐빈, 보리노스타트, 조루비신, 및 본원에 기재된 그 밖의 세포증식억제제 또는 세포독성제를 포함한다.
일부 약물은 단독으로보다는 함께 더 잘 작용하므로, 2개 이상의 약물이 종종 동시에 제공된다. 흔히, 2개 이상의 화학요법제를 조합 화학요법으로서 이용된다. 일부 구체예에서, 화학요법제 (조합 화학요법 포함)를 본원에 기재된 화합물과 함께 이용할 수 있다.
표적화 요법
표적화 요법은 암 세포의 탈조절 단백질에 특이적인 작용제의 이용을 포함한다. 소분자 표적화 요법 약물은 일반적으로 돌연변이되거나, 과발현되거나, 암세포 내에서 달리 결정적인 단백질 상의 효소 도메인의 억제제이다. 두드러진 예는 액시티니브, 보수티니브, 세디라니브, 데사티니브, 에롤로티니브, 이마티니브, 게피티니브, 라파티니브, 레스타우르티니브, 닐로티니브, 세막사니브, 소라페니브, 수니티니브, 및 반데타니브와 같은 티로신 키나제 억제제, 및 또한 사이클린-의존성 키나제 억제제, 예컨대 알보시디브 및 셀리시클리브이다. 모노클로날 항체 요법은 치료제가 암세포의 표면 상의 단백질에 특이적으로 결합하는 항체인 또 다른 방법이다. 예는 유방암에 통상적으로 이용되는 항-HER2/neu 항체 트라스투주맙 (Herceptin®), 및 다양한 B-세포 악성종양에 통상적으로 이용되는 항-CD20 항체 리툭시맙 및 토시투모맙을 포함한다. 그 밖의 예시적인 항체는 세툭시맙, 파니투무맙, 트라스투주맙, 알렘투주맙, 베바시주맙, 에드레콜로맙, 및 겜투주맙을 포함한다. 예시적인 융합 단백질은 아플리베르셉트 및 데니류킨 디프티톡스를 포함한다. 일부 구체예에서, 글리벡 (Vignari and Wang 2001)과 같은 표적화 요법이 본원에 기재된 화합물과 함께 이용될 수 있다.
표적화 요법은 또한 세포 표면 수용체 또는 종양 주위의 침범된 세포외 매트릭스에 결합할 수 있는 "자동유도장치(homing device)"로서 소 펩티드를 포함할 수 있다. 이러한 펩티드에 부착되는 방사성핵종(예컨대, RGD)은 핵종이 세포 부근에서 붕괴되는 경우 실제로 암세포를 사멸시킨다. 이러한 요법의 예는 BEXXAR®를 포함한다.
혈관형성
본원에서 기재된 화합물 및 방법은 혈관형성과 관련된 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하기 위해서 사용될 수 있다. 혈관형성과 연관된 질환은 암, 심혈관 질환 및 황반변성을 포함한다.
혈관형성은 기존 혈관으로부터 새로운 혈관의 성장을 포함한 생리 과정이다. 혈관형성은 성장 및 발달에서뿐만 아니라 상처 치유 및 육아 조직(granulation tissue)에서 정상 및 생명 과정이다. 그러나, 이는 또한 잠복 상태로부터 악성 상태로의 종양의 전이에서 기초적인 단계이다. 혈관형성은 불량한 혈관신생 또는 비정상적인 혈관구조가 특징인 질환을 퇴치하기 위한 표적일 수 있다.
신체내 새로운 혈관의 발생을 억제하거나 유도할 수 있는 특이적 화합물의 적용이 그러한 질환을 퇴치하는데 도움이 될 수 있다. 없어야 할 혈관의 존재는 조직의 기계적인 성질에 영향을 주어서 기능상실(failure)의 가능성을 증가시킬 수 있다. 복구 또는 달리 대사 활성 조직에서의 혈관의 부재는 복구 또는 다른 필수적인 기능을 억제할 수 있다. 몇 가지 질환, 예컨대, 허혈성 만성 상처는 기능상실 또는 불충분한 혈관 형성의 결과이고, 혈관의 국소 확장에 의해서 치료될 수 있으며, 그에 따라서, 그 부위에 새로운 영양물을 공급하고 복구를 촉진시킬 수 있다. 다른 질환, 예컨대, 노화-관련된 황반변성은 혈관의 국소 팽창에 의해서 발생될 수 있으며, 정상적인 생리 과정을 방해할 수 있다.
혈관내피 성장 인자(Vascular endothelial growth factor: VEGF)가 주어진 혈관망에서 모세혈관의 수를 증가시키는 혈관 형성에 대한 주요 기여인자인 것으로 입증되었다. VEGF의 상향 조절은 운동을 위한 생리적인 반응의 주요 구성요소이며, 혈관형성에서의 이의 역할은 혈관 손상에서의 가능한 치료인 것으로 여겨진다. 시험관내 연구에서, VEGF는 혈관형성의 잠재적 자극인자인데, 그 이유는 성장 인자의 존재하에 평판화된 내피 세포가 증식하고 이동하여, 결국 모세혈관과 유사한 튜브 구조를 형성할 것이기 때문임이 명확히 입증된다.
종양은 다양한 성장인자(예, VEGF)를 분비시킴으로써 혈관 성장(혈관형성)을 유도한다. 성장인자, 예컨대, bFGF 및 VEGF는 종양내로의 모세혈관 성장을 유도할 수 있으며, 이는 일부 연구자들이 종양 팽창을 가능하게 하는 필요한 영양물을 공급하는 것으로 의심한다.
혈관형성은 심혈관 질환의 치료를 위한 우수한 치료 표적을 나타낸다. 이러한 혈관형성은 우리의 신체가 생명 기관에 대한 혈액 공급의 감소에 반응하는 자연적인 방식의 근간을 이루는 잠재적 생리 과정, 즉, 허혈 손상을 극복하기 위해서 새로운 이차적인 혈관의 생성이다.
VEGF의 과발현은, 혈관혈성을 자극하는 것에 추가로, 혈관에서의 투과성의 증가를 야기시킨다. 삼출성 황반변성에서, VEGF는 모세혈관의 망막내로의 증식을 유발시킨다. 혈관형성의 증가는 또한 부종을 유발시키기 때문에, 혈액 및 다른 망막 액이 망막내로 누출되어 시력 손실을 야기시킨다.
항-혈관신생 요법은 수니티니브, 소라페니브, 또는 베바시주맙, 또는 VEGF-Trap, 또는 탈리도미드 또는 이의 유사체 (레날리도미드, 포말리도미드), 또는 섬유모세포 성장 인자 (FGF), 앤지오포이에틴, 또는 앤지오스타틴 또는 엔도스타틴과 같은 비-VEGF 혈관신생 표적을 표적화하는 작용제를 포함하는 VEGF 또는 VEGF 수용체에 대한 모노클로날 항체 또는 수용체 "디코이(decoys)"와 같은 혈과 내피 성장 인자(VEGF)를 표적화하는 키나제 억제제를 포함할 수 있다.
후생유전학
본원에 기재된 화합물 및 방법은 후생유전학과 연관된 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하기 위해서 사용될 수 있다. 후생유전학은 기초가 되는 DNA 서열에서의 변화가 아닌 메카니즘에 의해서 유발된 표현형 또는 유전자 발현에서의 유전 가능한 변화에 대한 학문이다. 진핵 생물학에서의 후생유전적 변화의 한 예는 세포 분화 과정이다. 형태 형성 동안에, 줄기 세포는 배아의 다양한 세포주가 되고, 이는 이어서 완전히 분화된 세포가 된다. 달리 설명하면, 단일의 수정란 세포는, 계속 분할됨에 따라서, 뉴우런, 근육 세포, 상피, 혈관 등을 포함한 많은 세포 유형으로 변한다. 이러한 과정은 다른 것을 억제하면서 일부 유전자를 활성화시킴으로써 그렇게 한다.
후생유전적 변화는 세포가 분할할 때에 보존된다. 대부분의 후생유전적 변화는 단지 하나의 개별적인 유기체 수명의 과정 내에서 발생하지만, DNA에서의 돌연변이가 수태를 생성시키는 정자 또는 난자에서 유발되면, 일부 후생유전적 변화가 한 세대에서 다음 세대로 유전된다. 특이적 후생유전 과정은 모의 돌연변이, 북마킹(bookmarking), 임프린팅(imprinting), 유전자 침묵(gene silencing), X 염색체 불활성화, 위치 효과(position effect), 리프로그래밍(reprogramming), 트랜스벡션(transvection), 기형의 모계 영향(maternal effect), 히스톤 변형 및 이질염색질의 조절, 및 처녀생식 및 클로닝에 영향을 주는 기술적 한계를 포함한다.
후생유전학과 관련된 예시적인 질환은 ATR-증후군, 취약 X-증후군, ICF 증후군, 안젤만 증후군(Angelman's syndrome), 프라더-빌스 증후군(Prader-Wills syndrome), BWS, 레트 증후군(Rett syndrome), α-지중해빈혈, 암, 백혈병, 루빈스타인 테이비 증후군(Rubinstein-Taybi syndrome) 및 코핀-로우리 증후군(Coffin-Lowry syndrome)을 포함한다.
후생유전학과 연관되는 첫 번째 인간 질환은 암이다. 연구자들은 결장직장 암을 앓고 있는 환자로부터의 질환 조직이 동일한 환자의 정상 조직보다 DNA 메틸화가 더 적었음을 발견하였다. 메틸화된 유전자는 전형적으로 턴 오프(turn off)되기 때문에, DNA 메틸화의 손실은 염색질의 배열을 변경시킴으로써 비정상적으로 높은 유전자 활성화를 유발시킬 수 있다. 다른 한편으로, 매우 많은 메틸화는 보호성 종양 억제 유전자의 작용을 원상태로 돌려놓는다.
DNA 메틸화는 CpG에서 발생하고, 대부분의 CpG 시토신이 포유동물에서 메틸화된다. 그러나, 정상 세포에서의 메틸화가 없는 CpG 부위(CpG 섬으로 공지됨)의 더 높은 농도를 지니는 프로모터 영역 근처에 DNA의 스트레치(stretch)가 존재한다. 이들 CpG 섬은 암 세포에서 과도하게 메틸화되어, 침묵하지 않아야 할 유전자를 턴 오프(turn off)되게 한다. 이러한 비정상은 종양에서 발생하고 암 발생의 초기에 일어나는 트레이드마크 후생유전적 변화이다. CpG 섬의 과메틸화는 종양-억제 유전자를 셧 오프(shut off)시킴으로써 종양을 유발시킬 수 있다. 사실, 이들 변화 유형이 인간 암에서 DNA 서열 돌연변이보다 더 일반적일 수 있다.
추가로, 비록 후생유전적 변화가 DNA 서열을 변경시키지 않지만, 이들은 돌연변이를 유발시킬 수 있다. 암의 가족성 또는 유전전 형태를 유발시키는 유전자의 거의 절반은 메틸화에 의해서 턴 오프된다. 대부분의 이들 유전자는 일반적으로는 종양 형성을 억제하고, O6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스페라제(MGMT), MLH1 사이클린-의존성 키아나제 억제제 2B(CDKN2B), 및 RASSF1A를 포함한 DNA를 복구하는데 도움을 준다. 예를 들어, MGMT의 프로모터의 과메틸화는 G-투-A 돌연변이(G-to-A mutation)의 수를 증가되게 한다.
과메틸화는 또한 DNA의 반복된 서열인 미세부수체(microsatellite)의 불안정성을 유도할 수 있다. 이러한 미세부수체는 정상적인 개인에서는 일반적이며, 이들은 일반적으로는 디누클레오티드 CA의 반복체로 이루어진다. DNA 복구 유전자 MLH1의 프로모터의 매우 많은 메틸화는 미세부수체를 불안정하게 하고 이를 길게 하거나 짧게 할 수 있다. 미세부수체 불안정성은 결장직장, 자궁내막, 난소 및 위 암을 포함한 많은 암과 연관되어 있다.
취약 X 증후군은, 특히, 남성에서, 가장 빈번한 유전적 정신장애(mental disability)이다. 두 성별 모두가 이러한 병태에 영향을 받을 수 있지만, 남성은 단지 하나의 X 염색체를 지니기 때문에, 하나의 취약 X가 더욱 심각하게 그들에게 영향을 줄 것이다. 사실, 취약 X 증후군은 4,000 명의 남성 중 대체로 1명 그리고 8,000 명의 여성 중 대체로 1명 발생한다. 이러한 증후군을 앓고 있는 사람들은 심각한 지적 장애, 지연된 언어 발달, 및 "자폐-유사" 행동을 한다.
취약 X 증후군은 유전자 비정상을 함유하는 X 염색체의 일부가 현미경하에 보인다는 것으로 보아 그 명칭이 붙여졌으며; 이는 일반적으로는 이것이 실에 의해서 매달려 있으며 용이하게 파괴 가능한 것처럼 보인다. 이러한 증후군은 FMR1(취약 X 정신 지체 1) 유전자에서의 비정상에 의해서 유발된다. 취약 X 증후군을 앓고 있지않은 사람들은 이들 FMR1 유전자내에 트리누클레오티드 CGG의 6 내지 50개 반복체를 지닌다. 그러나, 200 초과의 반복체를 지니는 개인은 완전한 돌연변이이며, 이들은 일반적으로는 증후군의 증상을 보인다. 너무 많은 CGG는 FMR1 유전자의 프로모터 영역에서의 CpG 섬이 메틸화되게 하고; 일반적으로는, 이들은 그렇지 않다. 이러한 메틸화는 유전자를 턴 오프시키고, FMR1 유전자가 취약 X 정신 지체 단백질이라고 일컬어지는 중요한 단백질을 생산하는 것을 중지시킨다. 이러한 특이적 단백질의 손실은 취약 X 증후군을 유발시킨다. 비록 취약 X의 원인으로서 CGG 팽창 돌연변이에 많은 주목이 주어졌지만, FMR1 메틸화와 관련된 후생유전적 변화가 실제적인 증후군의 원인이다.
취약 X 증후군이 후생유전적 변화를 포함하는 정신지체와 연관된 유일한 질병이 아니다. 다른 그러한 병태에는 루빈스타인-테이비 증후군, 코핀-로우리 증후군, 프라더-빌스 증후군, 안젤만 증후군, 벡위드-비더만 증후군(Beckwith-Wiedemann syndrome), ATR-X 증후군 및 레트 증후군이 포함된다.
후생유전학 요법은 후생유전학 변형을 제어하는 효소의 억제제, 특히 일부 악성종양뿐 아니라 안티센스 올리고누클레오티드 및 siRNA에 대해 항-종양원성 효과를 보증하는 것으로 확인된 DNA 메틸트랜스퍼라제 및 히스톤 데아세틸라제를 포함한다.
면역요법
일부 구체예에서, 본 발명에 기재된 화합물은 면역요법과 함께 투여될 수 있다. 암 면역요법은 종양에 대항하는 환자 자신의 면역 시스템을 유도하도록 설계된 치료 방법의 다양한 세트를 의미한다. 종양에 대한 면역 반응을 발생시키는 동시대적 방법은 표재성 방광암에 대한 소포내 BCG 면역요법, 전립선암 백신 Provenge, 및 신장 세포 암종 및 흑색종 환자에서 면역 반응을 유도하기 위한 인터페론 및 그 밖의 사이토카인의 이용을 포함한다.
동종 조혈모세포 이식은, 공여체의 면역 세포가 종종 이식편대종양 효과로 종양을 공격할 것이므로, 면역요법의 형태로 간주될 수 있다. 일부 구체예에서, 면역요법제를 본원에 기재된 화합물과 함께 이용할 수 있다.
호르몬 요법
일부 구체예에서, 본 발명에 기재된 화합물은 호르몬 요법과 함께 투여될 수 있다. 일부 암의 성장은 특정의 호르몬을 제공하거나 차단함으로써 억제될 수 있다. 호르몬-민감성 종양의 일반적인 예는 특정의 레티노이드/레티노산에 반응하는 특정 유형의 유방암 및 전립선암뿐만 아니라, 특정 유형의 백혈병을 포함한다. 에스트로겐 또는 테스토스테론을 제거하거나 차단하는 것은 흔히 중요한 추가의 치료이다. 특정의 암에서, 호르몬 효능제, 예컨대, 프로게스토겐(progestogen)을 투여하는 것은 치료적으로 유익할 수 있다. 일부 구체예에서, 호르몬 요법제는 본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
염증 및 자가면역 질환
본원에 기재된 화합물 및 방법은 염증, 특히, 인간 및 다른 포유동물에서의 염증과 연관된 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하기 위해서 사용될 수 있다. 본원에서 기재된 화합물은 염증의 발병 전에, 그의 개시시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 예방적으로 사용되는 경우에, 화합물은 바람직하게는 어떠한 염증 반응 또는 그 증상에 앞서서 제공된다. 화합물의 투여는 염증 반응 또는 증상을 예방하거나 완화시킬 수 있다. 예시적인 염증 병태는, 예를 들어, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 퇴행성 관절 질환, 척추관절병증(spondouloarthropathies), 다른 혈청음성 염증성 관절염, 류마티스성 다발성 근육통, 다양한 혈관염(various vasculidities)(예, 거대 세포 동맥염, ANCA + 혈관염), 통풍성 관절염, 전신성 홍 반성 루푸스, 소아 관절염(juvenile arthritis), 소아류마티스관절염(juvenile rheumatoid arthritis), 골관절염(osteoarthritis), 골다공증(osteoporosis), 당뇨병(예, 인슐린의존당뇨병(insulin dependent diabetes mellitus) 또는 청소년 - 발병 당뇨병(juvenile onset diabetes)), 월경통(menstrual cramps), 낭성섬유증(cystic fibrosis), 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 크론병(Crohn's disease), 점액잘록창자염(mucous colitis), 궤양대장염(ulcerative colitis), 위염(gastritis), 식도염(esophagitis), 췌장염(pancreatitis), 복막염(peritonitis), 알츠하이머병, 쇼크, 강직척추염(ankylosing spondylitis), 위염, 결막염, 췌장염(급성 또는 만성), 다발성 기관 손상(multiple organ injury syndrome)(예, 2차 to 패혈증 또는 외상에 대해 이차적), 심근경색, 뇌졸중(stroke), 재관류 손상(reperfusion injury)(예, 심폐우회술 또는 신장 투석에 기인한), 급성 사구체신염, 열적 손상(thermal injury)(즉, 일광화상), 괴사작은창자큰창자염(necrotizing enterocolitis), 과립세포 수혈 연관된 증후군(granulocyte transfusion associated syndrome), 및/또는 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome)을 포함한다. 피부의 예시적인 염증 병태는, 예를 들어, 습진, 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 경피증(schleroderma), 건선(psoriasis), 및 급성 염증성 성붕에 의한 피부염을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 방법은 천식, 기관지염, 폐섬유증, 알레르기성 비염, 산소독성(oxygen toxicity), 폐공기증(emphysema), 만성 기관지염, 급성 호흡곤란증후군, 및 어떠한 만성 폐쇄폐병(COPD)을 포함한 알레르기 및 호흡기 병태를 치료 또는 예방하기 위해서 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 간염 B(hepatitis B) 및 간염(hepatitis C)을 포함한 만성 간염 감염증을 치료하기 위해서 사용될 수 있다.
추가로, 본원에 기재된 화합물 또는 방법은 자가면역 질환 및/또는 자가면역 질환과 연관된 염증, 예컨대, 기관-조직 자가면역 질환(예, 레이노증후군(Raynaud's syndrome)), 공피증, 중증근육무력증(myasthenia gravis), 이식편 거부(transplant rejection), 내독소 쇼크, 패혈증, 건선, 습진, 피부염, 다발성 경화증, 자가면역성 갑상선염, 포도막염, 전신홍반루푸스, 애디슨병(Addison's disease), 자가면역성 다선성 질환(autoimmune polyglandular disease)(자가면역성 다선성 증후군으로도 알려짐), and 그레이브스병(Grave's disease)을 치료하기 위해서 사용될 수 있다.
특정의 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 다발성 경화증을 치료하기 위해서 사용될 수 있다. 특이적 양태에서, 다발성 경화증을 치료하기 위해서 사용되는 화합물은 화합물 1: (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온)이다.
조합 치료
특정의 구체예에서, 본원에서 기재된 화합물은 단독으로 또는 염증을 치료하거나 예방하기에 유용한 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다. 예시적인 항-염증제는, 예를 들어, 스테로이드(예, 코르티솔, 코르티손, 플루드로코르티손(fludrocortisone), 프레드니손(prednisone), 6[알파]-메틸프레드니손, 트리아시놀론(triamcinolone), 베타메타손(betamethasone) 또는 덱사메타손(dexamethasone)), 비스테로이드성 항염증 약물(nonsteroidal antiinflammatory drugs: NSAIDS (예, 아스피린, 아세타미노펜, 톨메틴(tolmetin), 이부프로펜(ibuprofen), 메페남산(mefenamic acid), 피록시캄(piroxicam), 나부메톤(nabumetone), 로페콕십(rofecoxib), 셀레콕십(celecoxib), 에토돌락(etodolac) 또는 리메설라이드(nimesulide))를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 다른 치료제는 항생제(예, 반코마이신(vancomycin), 페니실린, 아목시실린(amoxicillin), 암피실린(ampicillin), 세파탁심(cefotaxime), 세프트리악손(ceftriaxone), 세픽심(cefixime), 리파핀메트로니다졸(rifampinmetronidazole), 독시사이클린(doxycycline) 또는 스트렙토마이신(streptomycin))이다. 또 다른 구체예에서, 다른 치료제는 PDE4 억제제(예, 로플러미라스트(roflumilast) 또는 롤리프람(rolipram))이다. 또 다른 구체예에서, 다른 치료제는 항히스타민(예, 사이클리진(cyclizine), 하이드록시진, 프로메타진 또는 디펜하이드라민)이다. 또 다른 구체예에서, 다른 치료제는 항-말라리아(예, 아르테미시닌(artemisinin), 아르테메테르(artemether), 아르트수네이트(artsunate), 클로로퀸 포스페이트, 메플로퀸(mefloquine) 하이드로클로라이드, 독시사이클린 하이클레이트(doxycycline hyclate), 프로구아닐(proguanil) 하이드로클로라이드, 아토바쿠온(atovaquone) 또는 할로판트린(halofantrine))이다. 한 가지 구체예에서, 다른 화합물은 드로트레코긴 알파(drotrecogin alfa)이다.
항-염증제의 추가의 예는, 예를 들어, 아세클로페낙(aceclofenac), 아세메타신(acemetacin), e-아세타미도카프로산(e-acetamidocaproic acid), 아세타미노펜, 아세타미노살롤, 아세타닐라이드(acetanilide), 아세틸살리실산, S-아데노실메티오닌, 알클로페낙(alclofenac), 알클로메타손(alclometasone), 알펜타닐(alfentanil), 알게스톤(algestone), 알릴프로딘(allylprodine), 알미노프로펜(alminoprofen), 알록시프린(aloxiprin), 알파프로딘(alphaprodine), 알루미늄 비스(아세틸살리실레이트), 암시노나이드(amcinonide), 암페낙(amfenac), 아미노클로르테녹사진(aminochlorthenoxazin), 3-아미노-4-하이드록시부티르산, 2-아미노-4-피콜린, 아미노프로필론, 아미노피린, 아믹세트린(amixetrine), 암모늄 살리실레이트, 아미록시캄(ampiroxicam), 암톨메틴 구아실(amtolmetin guacil), 아닐레리딘(anileridine), 안티피린(antipyrine), 안트라페닌(antrafenine), 아파존(apazone), 베클로메타손(beclomethasone), 벤다작(bendazac), 베노릴레이트(benorylate), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 벤즈피페릴론(benzpiperylon), 벤지다민(benzydamine), 벤질모르핀, 베르모프로펜(bermoprofen), 베타메타손(betamethasone), 베타메타손-17-발레레이트, 베지트라미드(bezitramide), [알파]-비사볼롤, 브롬페낙(bromfenac), p-브로모아세타닐라이드, 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리게닌(bromosaligenin), 부세틴(bucetin), 부클록산(bucloxic acid), 부콜롬(bucolome), 부데소니드(budesonide), 부펙사막(bufexamac), 부마디존(bumadizon), 부프레노르핀(buprenorphine), 부타세틴(butacetin), 부티부펜(butibufen), 부토르파놀(butorphanol), 카르바마제핀(carbamazepine), 카르비펜(carbiphene), 카이프로펜(caiprofen), 카르살람(carsalam), 클로로부타놀, 클로로프레드니손, 클로르테낙사진(chlorthenoxazin), 콜린 살리실레이트, 신초펜(cinchophen), 신메타신(cinmetacin), 시라마돌(ciramadol), 클리다낙(clidanac), 클로베타솔(clobetasol), 클로코르톨론(clocortolone), 클로메타신(clometacin), 클로니타젠(clonitazene), 클로닉신(clonixin), 클로피락(clopirac), 클로프레드놀(cloprednol), 클로브(clove), 코데인(codeine), 코데인 메틸 브로마이드, 코데인 포스페이트, 코데인 설페이트, 코르티손, 코르티바졸(cortivazol), 크로프로파미드(cropropamide), 크로테타미드(crotethamide), 사이클라조신(cyclazocine), 데플라자코르트(deflazacort), 데하이드로테스토스테론(dehydrotestosterone), 데소모르핀(desomorphine), 데소니드(desonide), 데속시메타손(desoximetasone), 덱사메타손(dexamethasone), 덱사메타손-21-이소니코티네이트, 덱속사드롤(dexoxadrol), 덱스트로모라미드(dextromoramide), 덱스트로프로폭시펜(dextropropoxyphene), 데옥시코르티코스테론(deoxycorticosterone), 데조신(dezocine), 디아모프로미드(diampromide), 디아모르폰(diamorphone), 디클로페낙(diclofenac), 디페나미졸(difenamizole), 디펜피라미드(difenpiramide), 디플로라손(diflorasone), 디플로코르톨론(diflucortolone), 디플루니살(diflunisal), 디플루프레드네이트(difluprednate), 디하이드로코데인, 디하이드로코데논 에놀 아세테이트, 디하이드로모르핀, 디하이드록시알루미늄 아세틸살리실레이트, 디메녹사돌(dimenoxadol), 디메프헵타놀, 디메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 디옥사페틸 부티레이트(dioxaphetyl butyrate), 디피파논(dipipanone), 디프로세틸(diprocetyl), 디피론(dipyrone), 디타졸(ditazol), 드록시캄(droxicam), 에모르파존(emorfazone), 엔파남산(enfenamic acid), 에녹솔론(enoxolone), 에피리졸(epirizole), 엡타조신(eptazocine), 에테르살레이트(etersalate), 에탄자미드(ethenzamide), 에토헵타진(ethoheptazine), 에톡사젠(ethoxazene), 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토돌락(etodolac), 에토페나메이트(etofenamate), 에토니타젠(etonitazene), 에우게놀(eugenol), 펠비낙(felbinac), 펜부펜(fenbufen), 펜클로즈산(fenclozic acid), 펜도살(fendosal), 페노프로펜(fenoprofen), 펜타닐(fentanyl), 펜티아작(fentiazac), 페프라디놀(fepradinol), 페프라존(feprazone), 플록타페닌(floctafenine), 플루아자코르트(fluazacort), 플루크로로니드(flucloronide), 플루페남산(flufenamic acid), 플루메타손(flumethasone), 플루니솔라이드(flunisolide), 플루닉신(flunixin), 플루녹사프로펜(flunoxaprofen), 플루오시놀론 아세토니드(fluocinolone acetonide), 플루오시노니드(fluocinonide), 플루오시놀론 아세토니드(fluocinolone acetonide), 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한 가지 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 염증을 치료 또는 예방하기 위해서 선택적 COX-2 억제제와 함께 투여될 수 있다. 예시적인 선택적 COX-2 억제제는, 예를 들어, 데라콕십(deracoxib), 파레콕십(parecoxib), 셀레콕십(celecoxib), 발데콕십(valdecoxib), 로페콕십(rofecoxib), 에토리콕십(etoricoxib), 및 루미라콕십(lumiracoxib)을 포함한다.
일부 구체예에서, 제공된 화합물은 안드라실린(anthracycline) 또는 Topo II 억제제와 함께 투여된다. 특정의 구체예에서, 제공된 화합물은 독소루비신(Doxorubicin: Dox)과 함께 투여된다. 특정의 구체예에서, 제공된 화합물은 보르테조밉(bortezomib)(및 더욱 광범위하게는 카르필조밉(carfilzomib)을 포함함)과 함께 투여된다. 놀랍게도, Dox 또는 보르테조밉과 조합된 제공된 화합물은 상승작용 효과(즉, 추가 효과를 초과함)를 생성시켰음이 밝혀졌다.
바이러스 감염증
본원에 기재된 화합물 및 방법은 바이러스 감염증, 특히, 인간 및 다른 포유동물에서의 바이러스 감염증과 관련된 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하기 위해서 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 바이러스 감염증의 발병 전에, 그의 개시시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 예방적으로 사용되는 경우에, 화합물은 바람직하게는 어떠한 바이러스 감염증 또는 그 증상에 앞서서 제공된다.
예시적인 바이러스 질환은 급성 열성 인두염, 인두결막염(pharyngoconjunctival fever), 유행성 각막결막염(epidemic keratoconjunctivitis), 유아위장관염(infantile gastroenteritis), 콕사키 바이러스 감염(Coxsackie infections), 전염단핵구증(infectious mononucleosis), 버키트 림프종, 급성 간염, 만성 간염, 간경화증(hepatic cirrhosis), 간세포 암종, 원발성 HSV-1 감염증(예, 어린이에서의 헤르페스잇몸구내염(gingivostomatitis), 성인에서의 편도염(tonsillitis) 및 인두염(pharyngitis), 각막결막염(keratoconjunctivitis)), 잠재성 HSV-1 감염증(예, 입술헤르페스(herpes labialis) 및 입술물집(cold sores), 원발성 HSV-2 감염증, 잠재성 HSV-2 감염증, 무균수막염(aseptic meningitis), 전염단핵구증(infectious mononucleosis), 거대세포포함병(Cytomegalic inclusion disease), 카포시 육종, 다중심 캐슬만병(multicentric Castleman disease), 원발성 삼출 림프종, AIDS, 인플루엔자, 라이 증후군(Reye syndrome), 홍역(measles), 감염후성 뇌척수염(postinfectious encephalomyelitis), 볼거리(Mumps), 과다형성 상피 병변(hyperplastic epithelial lesions)(예, 보통 사마귀, 편평 사마귀, 발바닥 사마귀 및 항문 성기 사마귀, 후두 유두종(laryngeal papillomas), 사마귀표피형성이상(epidermodysplasia verruciformis)), 자궁경부 암종, 편평 세포 암종, 크룹(croup), 폐렴(pneumonia), 기관지염(bronchiolitis), 감기(common cold), 회색질척수염(Poliomyelitis), 광견병(Rabies), 인플루엔자-유사 증후군(influenza-like syndrome), 폐렴을 동반한 중증 기관지염(severe bronchiolitis with pneumonia), 풍진(German measles), 선천풍진(congenital rubella), 수두(Varicella), 및 대상 포진을 포함한다.
예시적인 바이러스 병원균은 아데노바이러스(Adenovirus), 코자키바이러스(Coxsackievirus), 댕기 바이러스(Dengue virus), 뇌염 바이러스(Encephalitis Virus), 앱스타인-바르 바이러스(Epstein-Barr virus), 간염 A 바이러스(Hepatitis A virus), 간염 B 바이러스, 간염 C 바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이서스 타입 1(Herpes simplex virus type 1),헤르페스 심플렉스 바이서스 타입 2, 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus), 인간 헤르페스바이러스 다입 8(Human herpesvirus type 8), 인간 면역결핍 바이러스(Human immunodeficiency virus), 인플루엔자 바이러스, 홍역 바이러스, 볼거리 바이러스(Mumps virus), 인간 파필로마바이러스(Human papillomavirus), 파라인플루엔자 바이러스(Parainfluenza virus), 폴리오바이러스(Poliovirus), 광견병 바이러스(Rabies virus), 호흡기 세포 융합 바이러스(Respiratory syncytial virus), 풍진 바이러스(Rubella virus), 수두 - 대상 포진 바이러스(Varicella-zoster virus), 웨스트 나일 바이러스(West Nile virus), 댕기 및 황열 바이러스를 포함한다. 바이러스 병원균은 또한 내성 바이러스 감염증을 유발시키는 바이러스를 포함한다.
항바이러스 약물은 바이러스 감염증을 치료하기 위해서 특별히 사용되는 약물의 부류이다. 항바이러스 활성은 일반적으로 하기 세 가지 메카니즘 중 하나에 속한다: 표적 세포의 침윤하는 바이러스의 능력을 간섭함(예, 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine) 및 플레코나릴(pleconaril)), 바이러스의 합성의 억제(예, 누클레오시드 유사체, 예를 들어, 아시클로비어 및 지도부딘(AZT)), 및 바이러스의 방출의 억제(예, 자나미비어(zanamivir) 및 오셀타미비어oseltamivir))
안과
본원에 기재된 화합물 및 방법은 안과 질병을 치료 또는 예방하기 위해서 사용될 수 있다. 안과 질병은 황반 부종(macular edema)(당뇨병성 및 비당뇨병성 황반부종), 삼출성 및 건조한 형태의 연령 관련된 황반 변성, 연령 관련된 디스크모양 황반변성(aged disciform macular degeneration), 낭포황반부종(cystoid macular edema), 눈꺼풀 부종(palpebral edema), 망막 부종(retina edema), 당뇨병성 망막병(diabetic retinopathy), 맥락망막병(chorioretinopathy), 신생혈관황반병(neovascular maculopathy), 신생혈관녹내장(neovascular glaucoma), 포도막염(uveitis), 홍채염(iritis), 망막혈관염(retinal vasculitis), 안구내염(endophthalmitis), 범안구염(panophthalmitis), 전이성 안염, 맥락막염 (choroiditis), 망막색소상피염(retinal pigment epithelitis), 결막염(conjunctivitis), 섬모체염(cyclitis), 공막염(scleritis), 공막바깥염(episcleritis), 시신경염(optic neuritis), 숨뇌뒤 시신경염(retrobulbar optic neuritis), 각막염(keratitis), 눈꺼풀염(blepharitis), 삼출성 망막 박리(exudative retinal detachment), 각막궤양(corneal ulcer), 결막 궤양(conjunctival ulcer), 만성 동전각막염, 저산소증 또는 허혈과 관련된 안과 질환, 미숙아망막병증(retinopathy of prematurity), 증식당뇨망막병(proliferative diabetic retinopathy), 결절맥락막혈관병증(polypoidal choroidal vasculopathy), 망막 혈관종성 증식(retinal angiomatous proliferation), 망막 동맥 폐쇄(retinal artery occlusion), 망막 정맥 폐쇄(retinal vein occlusion), 코우츠병(Coats' disease), 가족성삼출유리체망막병증(familial exudative vitreoretinopathy), 무맥박병(pulseless disease)(다카야스병(Takayasu's disease)), 일스병(Eales disease), 항인지질항체 증후군(antiphospholipid antibody syndrome), 백혈병망막병증(leukemic retinopathy), 혈액 과다점성 증후군(blood hyperviscosity syndrome), 고분자글로불린혈증(macroglobulinemia), 인터페론-관련된 망막병증(interferon-associated retinopathy), 고혈압 망막병증(hypertensive retinopathy), 방사선망막병증(radiation retinopathy), 각막 상피 줄기세포 결핍 및 백내장을 포함한다.
신경변성 질환
신경변성은 신경세포의 사망을 포함한 신경세포의 구조 또는 기능의 진행성 상실에 대한 포괄 용어이다. 파킨슨병, 알츠하이머병 및 헌팅톤병을 포함한 많은 신경변성 질환이 신경변성 과정의 결과로서 발생한다. 연구가 진행됨에 따라서, 서브-세포 수준에서 이들 질환을 서로 관련시키는 많은 유사성이 있는 듯하다. 이들 유사성을 발견하는 것은 많은 질환을 유사하게 경감시킬 수 있는 치료적 진전에 희망을 제공한다. 비정형 단백질 복합체(atypical protein assemblies)뿐만 아니라 유도된 세포 사망을 포함한 여러 신경변성 질병들 사이에는 많은 공통점이 있다.
알츠하이머병(Alzheimer's disease)은 대뇌 밑질 및 특정의 겉밑질 부위에서의 신경세포 및 시냅스의 손실이 특징이다. 이들 손실은, 측두엽 및 두정엽, 및 전두 겉질(frontal cortex) 및 대상회(cingulate gyrus)의 일부에서의 변성을 포함한, 영향을 받은 부위의 총체적 위축(gross atrophy)을 발생시킨다.
헌팅톤병(Huntington's disease)은 성상교세포증 및 중형 돌기 뉴런(medium spiny neuron)의 손실을 야기시킨다. 뇌의 영역은 이들의 구조 및 이들이 함유하는 뉴런의 유형에 따라서 영향을 받아서, 이들이 누적적으로 세포를 손실함에 따라서 크기가 작아진다. 영향을 받는 영역은 주로 선조체이지만, 또한 전두 및 측두 겉질이 영향을 받는다. 선조체의 시상밑핵(subthalamic nuclei)은 조절신호를 창백핵(globus pallidus)에 보내고, 이는 운동을 시작 및 조절한다. 따라서, 시상밑핵으로부터의 약한 신호는 감소된 운동 시작 및 조절을 유발시켜서, 질병의 특성적 운동을 발생시킨다. 헌팅톤병의 예시적인 치료제는 테트라벤자진, 뉴로렙틱스(neuroleptics), 벤조디아제핀, 아만타딘, 레마세미드(remacemide), 발프로산(valproic acid), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor: SSRI), 미르타자핀(mirtazapine) 및 항정신병약(antipsychotics)을 포함한다.
파킨슨병에서의 뇌 세포가 상실되는 메카니즘은 손상된 세포에서의 유비퀴틴(ubiquitin)에 결합된 단백질 알파-시누클레인(protein alpha-synuclein)의 비정상적 축적으로 이루어질 수 있다. 알파-시누클레인-유비퀴틴 목합체는 프로테아좀에 유도될 수 없다. 이러한 단백질 축적은 루이 바디(Lewy bodies)로 일컬어지는 단백질성 세포질 포함체를 형성시킨다. 질환의 병인에 대한 최근의 연구는 알파-시누클레인에 의한 도파민생성 뉴런의 사멸이 두 가지 주요 세포 기관들, 즉, 세포질 세망(endoplasmic reticulum: ER)과 골지기관(Golgi apparatus) 사이에서 단백질을 수송하는 장치의 결함에 기인함이 밝혀졌다. Rab1과 유사한 특정의 단백질은 동물 모델에서 알파-시누클레인에 의해서 유발된 이러한 결함을 역전시킬 수 있다. 예시적인 파킨슨병 치료제는 레보도파(levodopa), ㄷ도파민 효능제, 예컨대, 브로모크립틴(bromocriptine), 페르골리드(pergolide), 프라미펙솔(pramipexole), 로피니롤(ropinirole), 피리베딜(piribedil), 카베르골린(cabergoline), 아포모르핀(apomorphine) 및 리수리드(lisuride), 도파 데카르복실레이트 억제제(dopa decarboxylate inhibitors), MAO-B 억제제, 예컨대, 셀레길렌(selegilene) 및 라사길렌(rasagilene), 항콜린작용약물(anticholinergics) 및 아만타딘(amantadine)을 포함한다.
근육위축가쪽경화증(Amyotrophic lateral sclerosis)(ALS/루게릭병(Lou Gehrig’s Disease))은 운동 뉴런이 변성에 대해서 선택적으로 표적되는 질환이다. 예시적인 ALS 치료제는 릴루졸(riluzole), 바클로펜(baclofen), 디아제팜(diazepam), 트리헥시페니딜(trihexyphenidyl) 및 아미트립틸린(amitriptyline)을 포함한다.
다른 예시적인 신경변성 치료제는 안티센스 올리고누클레오디드(antisense oligonucleotides) 및 줄기 세포를 포함한다.
다른 질병
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 또한 확장성 심근병증(dilative cardiomyopathy), 비대심장근육병증(hypertrophic cardiomyopathy), 제한심장근육병증(restrictive cardiomyopathy), 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 간섬유증(hepatic fibrosis), 사구체신염(glomerulonephritis) 및 그 밖의 병을 포함한 비정상적인 조직 성장 및 섬유증의 질병을 치료하기 위해서 사용될 수 있다.
상기 기재는 본 발명을 일반적으로 설명한 것이다. 하기 특수한 구체예를 참조로 하여 보다 완전한 이해가 얻어질 수 있다. 이러한 실시예는 단지 예시를 목적으로 기재된 것이며 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 상황에 따라서 또는 편의상 형태의 변경 및 등가물의 치환이 고려된다. 비록 특수한 용어가 본원에서 이용되었으나, 그러한 용어는 설명적인 의미로 의도된 것이며 제한하려는 목적이 아니다.
실시예
약어
atm 기압
aq. 수성
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
Boc 3차-부톡시카르보닐
CDI N,N'-카르보닐디이미다졸
DCC N,N-디사이클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DBU 디아자(1,3)바이사이클로[5.4.0]운데칸
DEA N,N-디이소프로필 에틸아민
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIC N,N'-디이소프로필카르보디이미드
DMAP N,N-디메틸-4-아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
DPPF 디페닐포스피노페로센
EA 에틸 아세테이트
EDCI N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
Et2O 디에틸에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
EtI 요오도에탄
Et 에틸
Fmoc 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐
h 시간
HetAr 헤테로아릴
HOBt N-하이드록시벤조트리아졸
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
LCMS HPLC 질량 분광분석
MCPBA m-클로르벤조산
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분
MeI 요오도메탄
MeMgCl 메틸 마그네슘 클로라이드
Me 메틸
n-BuLi 1-부틸리튬
NaOAc 소듐 아세테이트
NMR 핵자기 공명
NMP N-메틸 피롤리디논
nBuLi 1-부틸 리튬
o.n. 밤새
RBF 둥근바닥 플라스크
RT, rt, r.t. 실온
T3P 프로필포스폰산 무수물 (Archimica로부터 구입가능)
TEA 트리에틸아민
THF 테트라하이드로푸란
nBu 노말 부틸
OMs 메실레이트 또는 메탄 설포네이트 에스테르
OTs 토실레이트, 톨루엔 설포네이트 또는 4-메틸벤젠 설포네이트 에스테르
PCC 피리디늄 클로로크로메이트
PPTS 피리디늄 p-톨루엔설포네이트
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
pTsOH p-톨루엔설폰산
SPE 고형상 추출(일반적으로 미니-그로마토그래피를 위한 실리카겔을 함유함)
sat. 포화됨
GP 보호기
min 분
공정의 하기 설명을 통틀어, 적절한 경우, 유기 합성 분야의 당업자가 용이하게 이해할 방식으로 적합한 보호기가 첨가될 것이고, 후속하여, 다양한 반응물 및 중간체로부터 제거될 것임이 이해되어야 한다. 그러한 보호기를 이용하는 통상적인 절차뿐 아니라 적합한 보호기의 예는, 예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)]에 기재되어 있다. 화학적 조작에 의한 기 또는 치환기의 또 다른 기 또는 치환기로의 변형은 최종 생성물을 향한 합성 경로 상에서 임의의 중간체 또는 최종 생성물에 대해 수행될 수 있고, 이 때 가능한 변형 타입은 그 단계에서 변형에 이용되는 조건 또는 시약에 대한 분자에 의해 운반된 다른 작용기 고유의 비양립성으로만 제한됨이 또한 이해되어야 한다. 이러한 고유의 비양립성, 및 적절한 변형 및 합성 단계를 적합한 순서로 수행함에 의해 이러한 비양립성을 회피하는 방식은 유기 합성 분야의 당업자에게 용이하게 이해될 것이다. 변형의 예는 하기에 제공되며, 요망되는 변형은 변형이 예시되어 있는 포괄적인 기 또는 치환기에만 제한되는 것이 아님이 이해되어야 한다. 다른 적합한 변형에 대한 참조 및 설명은 문헌["Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989)]에서 제공된다. 다른 적합한 반응의 참조 및 설명은 유기 화학의 텍스트북, 예를 들어 문헌["Advanced Organic Chemistry", March, 4th ed. McGraw Hill (1992) or, "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994)]에 기재되어 있다. 중간체 및 최종 생성물의 정제를 위한 기법은, 예를 들어, 컬럼 또는 회전판 상에서의 직립 및 역상 크로마토그래피, 재결정화, 증류 및 액체-액체 또는 고체-액체 추출을 포함하며, 이들은 당업자에 의해 용이하게 이해될 것이다. 치환기 및 기의 정의는, 상이하게 정의된 경우를 제외하고는, 화학식(I)에서와 같다. 용어 "실온" 및 "주위 온도"는, 달리 명시되지 않는 한, 16 내지 25℃의 온도를 의미할 것이다. 용어 "환류"는, 달리 언급되지 않는 한, 사용된 용매에 관해, 명명된 용매의 비등점 온도 또는 비등점 초과의 온도를 의미할 것이다.
일반 중간체 4의 합성
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조티오아미드 (1)의 합성:
Figure pct00107
3구 둥근 바닥 플라스크를 DMF (1 L) 중의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (200 g, 1.0 eq)의 용액으로 충전시키고, 이에 NaSH (123.7 g, 2.0 eq.) 및 MgCl2 (186.7 g, 1 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 내지 3시간 동안 교반한 후, 빙수 슬러리 (10 L) 중에 붓고, EtOAc(3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 205 g (90% 수율)의 미정제의 요망되는 티오아미드 (1)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 그대로 사용하였다.
3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (2)의 합성:
Figure pct00108
DMF (1.03 L) 중의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조티오아미드 (1) (205.65 g)의 용액을 하이드라진 하이드레이트 (73.16 mL, 2.0 eq)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위에서 1시간 동안 교반한 후, 포름산 (1.03 L)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 2 내지 3시간 동안 환류시킨 후, 주위 온도로 냉각되게 하고, 포화된 수성 소듐 바이카르보네이트 (7 L) 중에 붓고, EtOAc (3 x 1L)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (3 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 180 g의 미정제 화합물을 수득하였다. 이러한 미정제 물질을 석유 에테르(3 x 500 mL)로 세척하고, 여과하고, 잘 건조시켜 담황색 고형물로서 얻어진 160 그램 (75% 수율)의 트리아졸 (2)을 수득하였다.
(Z)-이소프로필 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (3)의 합성:
Figure pct00109
3구 둥근 바닥 플라스크를 DMF (960 mL) 중의 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (2) (160 g, 1.0 eq.)의 용액으로 충전시켰다. 용액을 DABCO (127.74 g, 2 eq.)로 처리하고, 30분 동안 교반한 후, (Z)-이소프로필 3-요오도아크릴레이트 (150.32g, 1.1 eq.)로 처리하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 빙수 슬러리 (5 L) 중에 붓고, EtOAc(3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 250 g의 미정제 화합물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산으로 용리)에 의해 정제하여 138 g (61% 수율)의 순수한 이소프로필 에스테르 (3)를 수득하였다.
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (4)의 합성:
Figure pct00110
3구 둥근 바닥 플라스크를 THF (1.3 L) 중의 (Z)-이소프로필 3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (3) (130 g, 1.0 eq.)의 용액으로 충전시키고, 물 (1.3 L) 중의 LiOH (69.3 g, 5 eq)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 내지 4시간 동안 교반한 후, 400 mL의 물로 희석하고, 묽은 수성 HCl로 산성화시키고(pH= 2-3), EtOAc(3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 110 g (94% 수율)의 요망되는 화합물 (4)를 수득하였다; LCMS에 의한 Z/E 비율= 90.0/8.2.
(Z)-3-요오도아크릴산 (1a)의 합성:
Figure pct00111
아세트산 (500 mL) 중의 프로피올산 (50.0 g, 1.0 eq)의 용액을 소듐 아이오다이드 (213.97 g, 2.0 eq)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2 내지 3 시간 동안 환류시킨 후, 주위 온도로 냉각시키고, 빙수 (5.0 L) 중에 붓고, 포화 수성 소듐 바이카르보네이트로 중화시키고, EtOAc(3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 1 L)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 90.0 g의 미정제 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, MeOH:CH2Cl2로 용리)로 정제하여 56.0 g (39.7% 수율)의 순수한 카르복실산 (1a)을 수득하였다.
실시예 1
(Z)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-요오도프로프-2-엔-1-온 (2a)의 합성:
Figure pct00112
CH2Cl2 (25.0 mL) 중의 (Z)-3-요오도아크릴산 (1a) (2.75 g, 1.0 eq.)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, DIPEA (1.96 g, 1.1 eq), HATU (5.78 g, 1.1 eq) 및 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (1.98 g, 1.1 eq)로 연속하여 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 내지 3시간 동안 교반한 후, 여과하고, 감압하에 농축시켜 3.5 g의 미정제 화합물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산으로 용리)에 의해 정제하여 1.89 g의 순수한 요망되는 화합물을 수득하였다. 수율(49.87 %). 질량: (ES+) 273.8 (M+1).
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성:
Figure pct00113
DMF (9.0 mL) 중의 3-(3-(디플루오로메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (2) (1.5 g, 1.0 eq.)의 용액을 DABCO (1.19 g, 2.0 eq)로 처리하고, 30분 동안 교반한 후, (Z)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-요오도프로프-2-엔-1-온 (2a) (1.60 g, 1.1 eq)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 내지 3시간 동안 교반한 후, 빙수 (90 mL) 중에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 2.0 g의 미정제 아마이드를 수득하였다. (시스 이성질체: 71.1%, 트란스 이성질체: 15.87%). 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAC/헥산으로 용리)에 의해 정제하여 500 mg의 순수한 요망되는 아마이드 (22.0% 수율)를 수득하였다:
1H NMR (CDCl3): δ 9.63 (s, 1H), 7.95-7.65 (m, 3H), 7.24-7.27 (d, J=10.8Hz, 1H), 5.66-5.69 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.46-4.59 (m, 4H). C16H10F8N4O에 대한 LCMS: [M+H]+ = 427.27; 실측치: 427.29, RT: 3.03 min (98.17%).
(E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온: 1H NMR (CDCl3): δ 9.18 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.24-8.27 (d, J=13.6 Hz, 1H), 6.80-6.84 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.83-4.88 (m, 2H), 4.40-4.46 (m, 2H). C16H10F8N4O에 대한 LCMS: [M+H]+ = 427.27; 실측치: 427.34, RT: 3.13 min (100%).
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 대안적 합성:
Figure pct00114
CH2Cl2 (660 mL) 중의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (33.0 g, 1.0 eq.)의 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후, HOBT (17.27 g, 1.2 eq), EDC.HCl (27.029 g, 1.5 eq.), 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (14.61 g, 1.2 eq.) 및 DIPEA (24.31 mL, 1.5 eq)로 연속적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.15 동안 교반한 후, 1 L의 물로 켄칭시키고, EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 NaSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 35 g의 미정제 화합물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, MeOH:CH2Cl2로 용리)에 의해 정제하여 순수한 요망되는 아마이드 (15 g, 37% 수율)를 수득하였다:
(Z)-3-(3-(3,5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온: 1H NMR(CDCl3):δ 9.63 (s, 1H), 7.95-7.65 (m, 3H), 7.24-7.27 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.66-5.69 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.46-4.59 (m, 4H). C16H10F8N4O에 대한 LCMS: [M+H]+ 427.27; 실측치: 427.29, RT: 3.027 (98.17%).
실시예 2
Figure pct00115
(Z)-3-(3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (1)의 합성:
Figure pct00116
THF (5 mL) 및 물 (5 mL) 중의 (Z)-이소프로필 3-(3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (0.400 g, 1.0 eq.)의 용액을 LiOH (0.097 g, 2.0 eq.)로 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 내지 3 시간 동안 교반하고, 차가운 빙수 (10 mL)로 켄칭시키고, 묽은 수성 HCl에 의해 pH 1 내지 2로 산성화시키고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 150 mg (42% 수율)의 요망되는 카르복실산을 수득하고, 후속 단계에 사용하였다. 질량: (ES+) 302.19 (M+1).
(Z)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-(3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성:
Figure pct00117
A 25-mL 플라스크를 (Z)-3-(3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (1) (0.150 g, 1.0 eq) 이어서 디클로로메탄 (3 mL)으로 충전시킨 후, 0 ℃에서 DIPEA (0.102mL, 1.2 eq), EDC.HCl (0.143 g, 1.5 eq), 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (0.077 g, 1.2 eq) 및 HOBT (0.091 g, 1.2eq)로 연속적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 물 (5mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 5 mL)으로 추출하였다. Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 0.150 g의 미정제 화합물을 수득하였다. (시스 49 %: 트란스 42 %). 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, MeOH/CH2Cl2로 용리)에 의해 정제하여 순수한 요망되는 아마이드 (0.025 g; 13% 수율)를 수득하였다:
(Z)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-(3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로프-2-엔-1-온: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.6 (s, 1H), 7.40-8.37 (m, 3H), 7.22-7.25 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.64-5.67 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.46-4.59 (m, 4H). C15H10F6N4O에 대한 LCMS [M+H]+ 377.26 실측치 377.24 RT 2.79 min 순도(92.79%). 질량: (ES+) 377.2 (M+1).
실시예 3
Figure pct00118
(Z)-3-(3-(3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (1)의 합성:
Figure pct00119
THF (40 mL) 및 물 (40 mL) 중의 (Z)-이소프로필 3-(3-(3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트 (4 g, 1.0 eq.)의 용액을 LiOH (1.92 g, 4 eq.)로 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 내지 3 시간 동안 교반한 후, 산성 빙수 슬러리 (300 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 묽은 HCl 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3 g의 미정제 화합물을 수득하였다. 생성된 미정제 오프-화이트 화합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 수율: 85.5%. 질량: (ES+) 299.92 (M+1).
(Z)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-(3-(3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로프-2-엔-1-온 (2)의 합성:
Figure pct00120
30 ml의 CH2Cl2 중의 (Z)-3-(3-(3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (1) (1.5 g, 1.0 eq)의 차가운 (0 ℃) 용액을 DIPEA (0.78 g, 1.2 eq), EDC.HCl (01.15 g, 1.2 eq), 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (0.78 g, 1.2 eq) 및 HOBt (0.92 g, 1.2 eq)로 연속적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 3 내지 4 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켜 0.5 g의 미정제 화합물을 수득하였다. (트란스 이성질체는 반응 동안 관찰되지 않음). 미정제 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 요망되는 아마이드 (0.5 g)를 수득하였다. 수율: 26.7%:
(Z)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-(3-(3-하이드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로프-2-엔-1-온: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.53 (1H, D2O 교환가능), 9.17 (s, 1H), 7.14-7.71 (m, 3H), 7.41-7.43 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.92-5.95 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.41-4.49 (m, 4H). C15H11F5N4O2에 대한 LCMS [M+H]+ 375.27; 실측치: 375.24 RT 2.44 min, 순도(97.03%). 질량: (ES+) 375.2 (M+1).
실시예 5
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성:
Figure pct00121
CH2Cl2 (20 mL) 중의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (4) (1.0 g, 1.0 eq.)의 차가운 (0 ℃) 용액을 EDC HCl (0.656 g, 1.2 eq.), 3,3-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 (0.540 g,1.2), DIPEA (435 mg, 1.2 eq) 및 HOBT (25.92 g, 1.2 eq.)로 연속적으로 처리하였다. 투명한 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.5 내지 2 h 동안 교반한 후, 50 mL 빙수 슬러리로 켄칭시키고, CH2Cl2 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 0.70 g의 미정제 화합물을 수득하였다. LCMS 및 1H NMR에 의해 확인하는 경우 트란스 화합물은 형성되지 않았다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.20 g의 물질을 수득하고, 이를 에테르: 페트롤륨 에테르를 사용하여 추가로 재결정화하고/분쇄하여 지방족 불순물을 제거하여 0.180 g (14.1% 수율)의 요망되는 순수한 화합물을 수득하였다.
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.739 (s, 1H), 7.94-8.59 (m, 3H), 7.13-7.15 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.99-6.016 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.95-4.01 (t, 1H), 3.68-3.77 (m, 2H), 3.56-3.53 (t, 1H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 2H). C18H14F8N4O에 대한 LCMS [M+H]+ 455.33; 실측치: 455.07 RT 3.82 min, 순도(98.64%).
실시예 6
Figure pct00122
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성:
CH2Cl2 (20 mL) 중의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (4) (0.500 g, 1.0 eq.)의 차가운 (0 ℃) 용액을 EDC HCl (0.409 g, 1.5 eq.), 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 (0.269 g,1.2), DIPEA (0.220 g, 1.2 eq) 및 HOBT (0.261 g, 1.2 eq.)로 연속적으로 처리하였다. 투명한 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.5 내지 2 h 동안 교반한 후, 50 mL의 빙수 슬러리로 켄칭시켰다. 수성 층을 CH2Cl2 (2 x 25 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 0.60 g의 미정제 화합물을 수득하였다. 분취용 TLC (MeOH/CH2Cl2로 용리)에 의해 정제하여 0.090 g의 화합물을 수득하고, 이를 에테르: 페트롤륨 에테르를 사용하여 추가로 분쇄하여 지방족 불순물을 제거하여 0.06 g의 순수한 화합물을 수득하였다. 수율: 9.28%.
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.705 (s, 1H), 8.557 (s, 2H), 7.950 (s, 1H), 7.111-7.136 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.998-6.024 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.886-3.916 (t, 2H), 3.654-3.683 (t, 2H), 2.055-2.152 (m, 2H), 1.940-2.035 (m, 2H). C18H15F8N4O에 대한 LCMS [M+H]+ 455.33; 실측치: 455.38 RT 3.057 min 순도(99.77%).
실시예 7
Figure pct00123
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성:
질소 버블러가 장착된 3구 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 디클로로메탄 (10 mL, 20 V) 중의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (4) (0.500 g, 1 eq.)의 교반된 용액에 HOBT (0.19 g, 1.2 eq.), EDC.HCl (0.41 g, 1.5 eq.) 및 DIPEA (0.27 g, 1.5 eq.)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 물 (50 ml)로 켄칭시키고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 0.25 g의 미정제 표제 화합물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헥산으로 용리)에 의해 정제하여 0.03 g의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.21-7.24 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.65-5.68 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.45-5.48 (m, 1H), 5.31-5.34 (m, 1H), 4.44-4.56 (m, 4H), 4.23-4.43 (m, 2H). C16H11F7N4O에 대한 LCMS [M+H]+ 409.28; 실측치: 409.38 RT 2.963 min 순도(96.03%).
실시예 8
Figure pct00124
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성:
질소 유입구가 장착된 25 mL 3N 둥근 바닥 플라스크에 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (4) (0.250 g, 1.0 eq.)을 디클로로메탄 (5.0 mL, 20 V)과 함께 충전시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 후, HOBT (0.119 g, 1.1 eq.) 이어서 EDC HCl (0.149 g, 1.1 eq.) 및 3-메틸 아제티딘-3-올 HCl (0.096 g g,1.1 eq.)을 첨가하였다. DIPEA (0.101 g, 1.1 eq)을 상기 반응 혼합물에 동일한 온도에서 적가하였다. 투명한 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 이어서 이동상으로서 디클로로메탄중의 10% 메탄올로 실리카겔 상에서 TLC 분석하고, UV로 가시화하였다. 반응 혼합물을 20 mL 빙수 슬러리에서 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2x10 mL)으로 추출하여 완전한 추출물을 보장하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압(35 ℃, 20 mm Hg)하에 회전 증발에 의해 농축시켜 0.280 g의 미정제 화합물을 수득하였다. (시스: 61.9%, 트란스: 16.46%)
미정제 반응 혼합물을 60/120 메쉬 실리카 및 이동상으로서 메탄올: 디클로로메탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 컬럼을 디클로로메탄에서 패킹하고, 분별 수집(500 mL 분획)으로 시작하는 구배 방식으로 MeOH에서 용리시키기 시작하였다. 화합물은 디클로로메탄에서 0.2 - 2.0 % 메탄올로부터 용리하기 시작하였다. 이러한 TLC 프로파일을 함유하는 분획을 함께 수집하여 순수한 화합물 90 mg을 얻었다. 수율: 30.1%.
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)프로프-2-엔-온: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.39 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.301 (s, 1H), 7.37-7.40 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.95-5.98 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 1.32 (s, 3H). C17H14F6N4O2에 대한 LCMS [M+H]+: 420.31; 실측치: 421.4 RT 2.665 min 순도(99.54%).
실시예 9
Figure pct00125
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘 (1)의 합성:
Figure pct00126
10 mL 밀폐 튜브에서, 비스피나콜레이토디보란 (0.146 g, 0.5eq), DTBPY (0.0015 g, 0.005eq) 및 [Ir(OMe)(COD)]2 (0.0019 g, 0.0025eq)을 N2 대기하에 5 mL 건조 헥산 중에서 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반하여 암적색 용액을 제공하였다. 3,5-비스(트리플루오로메틸)피리딘 (0.250 g, 1 eq.)을 밀폐 튜브에 충전시켰다. 밀폐 튜브를 닫고, 50 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 완료를 이동상으로서 에틸 아세테이트:헥산(1:9)를 사용하여 TLC 상에서 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수 슬러리 (50 mL) 중에 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액 (3x50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 0.40 g의 미정제 표제 화합물을 제공하였다. 이러한 미정제 물질을 다음 단계에서 정제 없이 바로 사용하였다.
2,6-비스(트리플루오로메틸)-4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (2)의 합성:
Figure pct00127
10 mL 밀폐 튜브에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘(1) (0.395 g, 1 eq.)을 DME (5 mL) 중에 용해시킨 후, 물 (1 mL) 중의 3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸 (0.323 g, 1 eq.) 및 K2CO3 (0.480 g, 3 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 질소를 1시간 동안 퍼징함으로써 탈기시켰다. 테트라키스 (0.067 g, 0.05 eq.)를 반응 혼합물에 첨가하고, 밀폐 튜브를 90 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 완료를 이동상으로서 에틸 아세테이트:헥산 (2:8)을 사용하여 TLC 상에서 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수 용액 (50 mL) 중에 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액 (3x50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 0.30 g의 미정제 화합물을 제공하였다. 화합물을 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 헥산 중의 8% 에틸아세테이트에서 용리시켜 (중간체-2) 0.150 g를 수득하였다. 수율: 31.0%.
4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘 (3)의 합성:
Figure pct00128
10 mL 밀폐 튜브에 2,6-비스(트리플루오로메틸)-4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 (2) (0.15 g, 1 eq.)을 디옥산 HCl (5 mL) 중에 용해시키고, 밀폐 튜브를 60 ℃ 6 시간 동안 가열하였다. 반응 완료를 이동상으로서 에틸 아세테이트:헥산 (5:5)을 사용하여 TLC 상에서 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수 NaHCO3 용액 (50 mL) 중에 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액 (3x50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 0.3 g의 미정제 화합물을 제공하였다. 화합물을 이동상으로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 용리시켜 4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘 (3) 0.060g을 수득하였다. 수율: 58.4%.
(Z)-3-(3-(2,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성:
Figure pct00129
3-구 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘 (3) (0.060 g, 1 eq.) 및 (Z)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-요오도프로프-2-엔-1-온 (0.064 g, 1.1eq)을 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. DABCO (0.047 g, 2eq.)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료를 이동상으로서 MeOH:디클로로메탄 (0.25:9.75)을 사용하여 TLC 상에서 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수 슬러리 (50 mL) 중에서 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3x25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액 (3x25 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 0.70 g의 미정제 화합물을 제공하고, 이를 이동상으로서 디클로로메탄 중의 2.5% 메탄올을 사용하여 분취용 TLC에 의해 정제하여 0.011g (12%)의 표제 화합물을 수득하였다.
(Z)-3-(3-(2,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.768 (s,1H), 8.590 (s,2H), 7.268-7.295 (d, J=10.8, 1H), 5.732-5.759 (d, J =10.8 Hz, 1H), 4.56-4.62 (t, 2H), 4.46-4.52 (t, 2H). C15H9F8N5O에 대한 LCMS [M+H]+ 427.25 실측치 428.5 2.901 min 순도( 95.46%).
실시예 10
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-에틸-N-(1-(피리딘-3-일)에틸)아크릴아미드의 합성:
Figure pct00130
3-구 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.2 g, 1.0 eq.)을 0℃에서 N2 대기하에 디클로로메탄(15 mL) 중에 용해시켰다. 이러한 반응물에 DIPEA (0.088 g, 1.2 eq.), EDC.HCl (0.131 g, 1.2 eq.) 및 N-에틸-1-(피리딘-3-일)에탄아민 (0.102g, 1.2 eq.), 이어서 HOBt (0.104 g, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 이어서 이동상으로서 10% 메탄올: 디클로로메탄으로 실리카 겔 상에서 TLC 분석하고, UV로 가시화하였다, SM Rf = 0.15 및 생성물 Rf = 0.40. 반응물을 3 내지 4시간 동안 교반하고, 황색 반응 혼합물을 감압하에 회전 증발기 상에서 증발시켜 0.4 g의 미정제 화합물을 수득하였다.
미정제 반응 혼합물을 이동상으로서 메탄올: 디클로로메탄을 사용하여 실리카 60/120을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 컬럼 (2 x 10 cm)을 디클로로메탄에서 패킹하고, 디클로로메탄 중의 1.5 % 내지 2.5 % 메탄올로부터의 분별 수집 (25 mL 분획)으로 시작하는 구배 방식으로 메탄올 중에 용리시키기 시작하였다. 화합물은 디클로로메탄 중의 1.5 % 메탄올로 용리하기 시작하였다. 이러한 TLC 프로파일을 함유하는 분획을 함께 수집하여 순수한 화합물 (0.006 g)을 얻었다. 수율: 3%.
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-에틸-N-(1-(피리딘-3-일)에틸)아크릴아미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.04 (s, 1H), 7.38-8.73 (m, 7H), 8.19-8.22 (d, J=12.4, 1H), 6.01-6.04 (d, J =12.8 Hz, 1H), 4.77-4.79 (d, 1H), 3.29-3.46 (m, 2H), 1.79-1.81 (d, 3H),1.24-1.27(t, 3H). C22H19F6N5O에 대한 LCMS [M+H]+ 483.4 실측치 484.55 3.283 min 순도(91.38%).
실시예 11
Figure pct00131
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(옥사졸-5-일메틸)아크릴아미드의 합성: 질소 유입구가 장착된 25 mL 3N 둥근 바닥 플라스크에서 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (4) (0.250 g, 1.0 eq.)을 디클로로메탄 (5.0 mL, 20 V) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 냉각시킨 후, HOBT (0.119 g, 1.1 eq.) 이어서 EDC HCl (0.150 g, 1.1 eq.) 및 옥사졸-5-일메탄아민 HCl (0.143 g,1.1 eq.)을 첨가하였다. DIPEA (0.101 g, 1.1 eq)를 동일한 온도에서 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 투명한 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.5 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 이어서 이동상으로서 디클로로메탄 중의 5 % 메탄올로 실리카 겔 상에서 TLC 분석하고, UV로 가시화하였다.
반응 혼합물을 빙수 슬러리 (20 mL)에서 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2x10mL)으로 추출하여 완전한 추출을 보장하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 (35 ℃, 20 mm Hg)하에 회전 증발에 의해 농축시켜 0.280 g의 미정제 화합물 (시스: 30.71 %; 트란스: 28.02 %)을 수득하였다.
미정제 반응 혼합물을 60/120 메쉬 실리카 및 이동상으로서 메탄올: 디클로로메탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 컬럼을 디클로로메탄에서 패킹시키고, 분별 수집 (500 mL 분획)으로 시작하는 구배 방식으로 MeOH에서 용리시키기 시작하였다. 화합물은 디클로로메탄 중의 0.2 내지 2.0 % 메탄올으로부터 용리하기 시작하였다. 이러한 TLC 프로파일을 함유하는 분획을 함께 수집하여 90 mg의 화합물 시스 및 트란스 혼합물을 얻었다. (시스: 57.86 %; 트란스: 52.49 %).
혼합물을 이동상으로서 5% 메탄올: 디클로로메탄을 사용하여 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 이러한 TLC 프로파일을 함유하는 분획을 함께 수집하여 15 mg의 화합물 순수한 화합물을 얻었다. (4.88% 수율).
(Z)-3-(3(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(옥사졸-5-일메틸) 아크릴아미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.62(s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.30 (s,2H), 7.41-7.44 (d, J=10.4Hz, 1H), 7.07 (s,1H), 5.95-5.98 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.47-4.48 (d, 2H). C17H11F6N5O2에 대한 LCMS [M+H] +: 431.28 실측치 432.39 RT 2.822 min 순도(95.52%).
실시예 12
Figure pct00132
(Z)-3-(5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴산 (2)의 합성:
Figure pct00133
3구 100 mL 둥긍 바닥 플라스크에서 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조티오아미드 (0.564 g, 1 eq.)를 DMF (5 mL, 10 Vol) 중에 용해시킨 후, 하이드라진 하이드레이트 (0.123 g, 1.2 eq.)를 0 ℃에서 첨가하였다. 모든 SM이 소비되고 극성 하이드라진 부가물로 전환될 때까지 반응 혼합물을 RT에서 교반하였다. 이러한 반응 물질로부터의 샘플을 TLC를 위해 보존해야 한다. 마지막으로, 말레산 무수물 (0.242 g mL, 1.2 eq.)을 0 ℃에서 첨가하였다. 이후, 모든 하이드라진 부가물이 소비되고 비환형 중간체로 전환될 때까지 반응 혼합물을 RT에서 교반하였다. 다시 이러한 비환형 중간체 샘플을 TLC를 위해 보존해야 한다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 완료를 이동상으로서 MeOH: 디클로로메탄 (2:8) 및 SM으로서 비환형 중간체를 사용하여 TLC 상에서 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수 용액 (100 mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3x50mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액 (3x50mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 0.51 g의 미정제 화합물을 제공하였다. 이러한 미정제 화합물을 최소량의 디에틸 에테르 중에 용해시켰다. 이러한 용액을 -5 ℃에서 교반하고, 침전된 화합물을 여과하고, 냉각된 디에틸에테르로 세척하여 0.150 g (20%)의 순수한 (Z)-3-(5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴산을 제공하였다.
(Z)-3-(5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성:
Figure pct00134
3구 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 (Z)-3-(5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아크릴산 (2) (0.065 g, 1 eq.), 3,3-디플루오로아제티딘 HCl (0.028 g, 1.2 eq.) 및 EDC. HCl (0.042 g, 1.2 eq.)을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (0.028 g, 1.2 eq.)를 -5 ℃에서 첨가하고, 이어서 동일한 온도에서 HOBt (0.033 g, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 반응 완료를 이동상으로서 MeOH: 디클로로메탄 (0.5:9.5)을 사용하여 TLC 상에서 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수 슬러리 (50 mL) 중에 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액 (3x25 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 0.80 g의 미정제 화합물을 제공하고, 이를 이동상으로서 에틸아세테이트 및 헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 헥산 중의 35 % 에틸아세테이트 중에 용리시켜 0.055 g (78%)의 표제 화합물을 수득하였다.
(Z)-3-(5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.826 (s, 1H, D2O 교환가능), 8.557 (s,2H), 8.259 (s,1H), 6.847-6.877 (d, J=12, 1H), 6.445-6.476 (d, J =12.4 Hz, 1H), 4.611 (m, 2H), 4.480 (m, 2H). C16H10F8N4O에 대한 LCMS [M+H]+ 426.26 실측치 427.3 3.303 min 순도(99.83%).
실시예 13
Figure pct00135
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-((2-메틸피리미딘-5-일)메틸)아크릴아미드의 합성: 질소 유입구가 장착된 25 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (4) (0.1 g, 1.0 eq.)을 디클로로메탄 (5.0 mL, 50 V) 및 에틸 아세테이트 (5.0 mL, 50 V)와 함께 충전시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후, T3P (에틸 아세테이트 중의 50%) (0.214 g, 1.2 eq.) 이어서 DIPEA (0.073 g, 2.0 eq.) 및 (2-메틸피리미딘-5-일) 메탄아민 (0.038 g, 1.1eq.)을 첨가하였다. 투명한 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 이어서 이동상으로서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 실리카겔 상에서 TLC 분석하고, UV로 가시화하였다. 반응 혼합물을 30 mL 빙수 슬러리에 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (2x20 mL)으로 추출하여 완전한 추출을 보장하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압(35 ℃, 20 mm Hg)하에 회전 증발에 의해 농축시켜 0.129 g의 미정제 화합물을 수득하였다. (시스: 81.98 %; 트란스: 검출되지 않음; 미반응된 SM: 13.95 %).
미정제 반응 혼합물을 60/120 메쉬 실리카 및 이동상으로서 메탄올: 디클로로메탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 컬럼을 디클로로메탄에 패킹하고, 분별 수집(500mL 분획)으로 시작하는 구배 방식으로 MeOH 중에 용리시키기 시작하였다. 화합물은 디클로로메탄 중에서 0.2 % 내지 4.0 % 메탄올로 용리하기 시작하였다. 그러한 TLC 프로파일을 함유하는 분획을 함께 수집하여 65 mg의 순수한 화합물을 얻었다. 수율: 50.38%.
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(2-메틸피리미딘-5-일)아크릴아미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.57 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.55 (s, 2H), 7.41-7.43 (d, J=10.4Hz, 1H), 5.98-6.01 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.38-4.39 (d, 2H). C19H14F6N6O에 대한 LCMS [M+H] +: 456.34 실측치 457.39 RT 2.725 min 순도(99.81%).
실시예 14
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(피리미딘-5-일메틸)아크릴아미드의 합성:
Figure pct00136
질소 유입구가 장착된 50 mL 3N 둥근 바닥 플라스크에 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.2 g, 1.0 eq.)을 디클로로메탄 (5 mL, 10V)과 함께 충전시켰다. 반응 혼합물을 -20 ℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물 중에 피리미딘-5-일메탄아민 (0.075 g,1.2 eq), T3P (50% in EtOAc) (0.4 mL, 1.2 eq) 이어서 DIPEA (0.2 ml, 2 eq)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -20 ℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 이어서 이동상으로서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 실리카겔 상에서 TLC 분석하고, UN로 가시화하였다. 반응 혼합물을 회전 증발(25 ℃, 20 mm Hg)에 의해 농축시켜 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 반응 혼합물을 60/120 메쉬 실리카 및 이동상으로서 메탄올: 디클로로메탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 컬럼을 디클로로메탄에 패킹하고, 분별 수집 (500 mL 분획)으로 시작하는 구배 방식으로 MeOH에서 용리시키기 시작하였다. 화합물은 디클로로메탄 중의 4% 메탄올로부터 용리하기 시작하였다. 그러한 TLC 프로파일을 함유하는 분획을 함께 수집하여 순수한 화합물 0.2 g을 얻었다. 수율: 80%.
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(피리미딘-5-일)메틸)아크릴아미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 9.58 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.76 (s, 2H), 8.50 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.44-7.41 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.02-5.99 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.45- 4.43 (d, J= 5.6 Hz, 2H). LCMS (%):100 %.
실시예 15
Figure pct00137
6-브로모피콜린알데하이드 (1a)의 합성:
Figure pct00138
자성 교반기, 전침몰 온도계, 및 추가 깔때기가 있는 3구 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 THF (30 mL)로 충전시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (1.35 g, 21.10 mmol)을 -70 ℃의 내부 온도를 유지하는 반응물에 주의하여 첨가하였다. 2,6-디브로모피리딘 (5.0 g, 21.10 mmol)의 첨가 후, 생성된 암록색 용액을 15분 동안 교반한 후, 순수한 DMF (2.31 g, 31.66 mmol)를 30초의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 물질을 -70℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 이동상으로서 에틸 아세테이트:헥산 (3:7)으로 실리카겔 상에서 TLC 분석에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (50 mL) 중에 붓고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (3x50 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축시켜 5.0 g의 미정제 화합물을 수득하고, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헥산 중의 3% 에틸 아세테이트에서 생성물을 용리시켜 1.5 g의 순수한 생성물(수율: 38.4 %)을 제공하였다.
6-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피콜린알데하이드의 합성:
Figure pct00139
35 mL 마이크로웨이브 바이알에서 1,2-디메톡시에탄 (20 mL) 중에 용해된 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐보론산 (2.0 g, 7.7 mmol) 및 6-브로모피콜린알데하이드 (1a) (1.44 g, 7.7 mmol)를 실온에서 물 중의 K2CO3 (3.22 g, 23.3mmol)의 용액으로 처리하였다. Pd(dppf)Cl2.디클로로메탄을 반응 물질에 첨가하고, 마이크로웨이프에 90℃에서 30분 동안 충전시켰다. 반응의 진행을 이동상으로서 에틸 아세테이트:헥산 (3:7)으로 실리카겔 상에서 TLC 분석에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 중에 붓고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (3x50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축시켜 2.5 g의 미정제 화합물을 수득하고, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 헥산 중의 4% 에틸 아세테이트에서 용리시켜 1.2 g의 순수한 생성물을 제공하였다. (수율: 48.38 %).
(E)-3-(6-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아크릴산의 합성:
Figure pct00140
35 mL 마이크로웨이브 바이알에서 6-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피콜린알데하이드 (1) (0.3 g, 0.93 mmol) 및 말론산 (0.097 g, 0.93 mmol)을 에탄올 중에 용해시켰다. 피페리딘 (2-3 방울)을 마이크로웨이브에서 반응물에 90℃에서 20분 동안 첨가하였다. 반응의 진행을 이어서 이동상으로서 MeOH-디클로로메탄으로 실리카겔 상에서 TLC 분석하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL) 중에 붓고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (3x50 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축시켜 0.4 g의 미정제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
(E)-3-(6-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성:
Figure pct00141
50-mL 둥근 바닥 플라스크에서 중간체 2 (0.4 g, 1.1 mmol) 및 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (0.17 g, 1.3 mmol )를 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시켰다. 프로필포스폰산 무수물 (0.42g, 1.3 mmol), DIPEA (0.28 g, 2.2 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 이어서 이동상으로서 0.5 % 메탄올:디클로로메탄으로 실리카겔 상에서 TLC 분석하고, U.V 광으로 가시화하고, 반응 혼합물을 빙수 슬러리 중에 켄칭시키고, 이를 여과하고, 화합물을 디클로로메탄에서 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축시켜(28 ℃, 20 mmHg) 0.5 g의 고형 미정제로 수득하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 생성물을 순수한 디클로로메탄으로 용리시켜 순수한 화합물 0.030 g 수율(6.2 %)을 수득하였다.
(E)-3-(6-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55(S, 2H), 7.97(s, 1H), 7.89-7.93(t, 1H), 7.81-7.83(d, 2H), 7.75-7.79 (d, J=15.2,1H), 7.45-7.47(d, 1H), 7.18-7.22(d, J=15.2, 1H), 4.68-4.70 (t, 2H), 4.50-4.53(t,2H) C19H12F8N2O에 대한 LCMS [M+H]+ 436.3 실측치 437.39 RT 3.34 min 순도(93.47%).
실시예 16
Figure pct00142
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸 (1)의 합성:
Figure pct00143
35 mL 마이크로웨이브 바이알에서 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐보론산 (2.5 g, 9.69 mmol) 및 4-요오도-1H-이미다졸 (2.068 g, 10.66 mmol)을 1,4-디옥산 (18 mL) 중에 용해시켰다. 이러한 반응 혼합물에 NaHCO3 포화 수용액(1.628 g, 19.38 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 탈기시키고, Pd(dppf)Cl2.디클로로메탄 (0.791 g 0.1 eq.)을 마이크로웨이브에 90℃에서 16시간 동안 충전시켰다. 반응의 진행을 이동상으로서 메탄올: 디클로로메탄 (0.5:9.5)을 사용하여 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 중에 붓고, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (3x50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기를 사용하여 감압하에서 농축시켜 2.5 g의 미정제 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 헥산 중의 40% 에틸아세테이트로 용리시켜 0.640 g의 순수한 생성물 (수율: 23.61 %)을 수득하였다. 동일한 배치를 동량의 화합물질로 반복하여 0.781 g의 순수한 생성물 (수율: 28.78 %)을 제공하였다.
(Z)-이소프로필 3-(4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-1-일)아크릴레이트 (2)의 합성:
Figure pct00144
질소 유입구, 온도계 포켓 및 스톱퍼가 장착된 100 mL 3N 둥근 바닥 플라스크에서 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸 (1) (1.1g, 1.0 eq.)을 디클로로메탄 (20 mL, 19V) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 이러한 반응 혼합물에 TEA (0.709 mL, 1.3 eq.) 이어서 이소프로필 아크릴레이트 (0.571 g, 1.3 eq.)를 0 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 이어서 이동상으로서 20% 에틸 아세테이트-n-헥산으로 실리카겔 상에서 TLC 분석하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 중에 부었다. 여과물을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (3x50 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축시켜 1.2 g의 미정제 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 헥산 중의 4% 에틸 아세테이트로 용리시켜 1.0 g의 미정제 생성물 (시스 39 %+트란스 56 %) (수율: 65.35 %)을 제공하였다.
(Z)-3-(4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-1-일)아크릴산 (3)의 합성:
Figure pct00145
질소 유입구, 온도계 포켓 및 스톱퍼가 장착된 50 mL 3N 둥근 바닥 플라스크에서 (Z)-이소프로필 3-(4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-1-일)아크릴레이트 (2) (1.0 g, 1.0 eq.)를 THF: H2O (20 mL, 1:1, 20V) 중에 용해시켰다. 이러한 반응 혼합물에 LiOH.H2O (0.535 g, 5.0 eq.)를 0 ℃에서 첨가하였다. 이러한 반응 혼합물을 3 내지 4시간 동안 교반하고, 이어서 반응의 진행을 이동상으로서 20% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 TLC를 수행하였다. 반응 혼합물을 묽은 HCl을 사용하여 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (3x50 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 감압하에 농축시켜 0.4 g의 미정제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
(Z)-3-(4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성:
Figure pct00146
질소 유입구, 온도계 포켓, 스톱퍼가 장착된 50 mL 3N 둥근 바닥 플라스크에서 (Z)-3-(4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-1-일)아크릴산 (3) (0.4 g, 1.0 eq.)을 디클로로메탄 (8 mL, 20V) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 이러한 반응 혼합물에 HOBT (0.209 g, 1.2 eq.), 디플루오로아지티딘 HCl (0.177 g, 1.2 eq.) 및 EDC.HCl (0.328 g, 1.5 eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 이러한 반응 혼합물에 DIPEA (0.177 g, 1.2 eq.)를 0℃에서 적가하였다. 반응의 진행을 이어서 이동상으로서 5% 메탄올-디클로로메탄을 사용하여 TLC 분석하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 중에 붓고, 화합물을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (3x50 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축시켜 0.420 g의 미정제 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 디클로로메탄 중의 0.5-0.6% 메탄올로 용리시켜 0.05 g의 순수한 생성물(수율: 10.41 %)을 제공하였다.
(Z)-3-(4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.94-6.91 (d, J=12,1H), 5.47-5.45 (d, J=8,1H), 4.58-4.45(m, 4H). C17H11F8N3O에 대한 LCMS [M+H]+ 실측치 281.34 RT 2.54 min 순도(99.13%).
실시예 17
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-(피리미딘-5-일메틸)아크릴아미드의 합성:
Figure pct00147
질소 유입구가 장착된 50 mL 3N 둥근 바닥 플라스크에서 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(피리미딘-5-일메틸)아크릴아미드 (0.05 g, 1.0 eq.)를 THF (5 mL, 5V)와 함께 충전시켰다. 반응 혼합물을 -20 ℃로 냉각시키고, 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중의 60%)를 첨가하였다 (0.051 g, 1.1 eq.). 반응 혼합물이 1시간 동안 교반되게 하였다. 메틸 아이오다이드 (0.018g, 1.1)를 반응 혼합물 중에 첨가하고, -20 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 이어서 이동상으로서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 실리카겔 상에서 TLC 분석하고, UV로 가시화하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 중에 켄칭시키고, EtOAc (50×2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 회전 증발(25 ℃, 20 mm Hg)에 의해 농축시켜 0.060 g의 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 반응 혼합물을 60/120 메쉬 실리카 및 이동상으로서 메탄올: 디클로로메탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 컬럼을 디클로로메탄에 패킹하고, 분별 수집(500 mL 분획)으로 시작하는 구배 방식으로 MeOH 중에 용리시키기 시작하였다. 화합물은 디클로로메탄 중의 4 % 메탄올로부터 용리하기 시작하였다. 그러한 TLC 프로파일을 함유하는 분획을 함께 수집하여 순수한 화합물 0.015 g 수율(30%)을 얻었다.
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-(피리미딘-5-일메틸)아크릴아미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 9.04-8.99 (d, J= 21.6 Hz, 2H), 8.77-8.71 (d, J = 24 Hz, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 6.37-6.35, 6.31-6.28 (d, J= 10 Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 4.68- 4.61 (d, J= 28 Hz, 2H), 2.99-2.96 (d, J= 14 Hz, 3H). C19H14F6N6O에 대한 LCMS [M+H]+ 456.3 실측치 457.44 RT 2.59 min 순도(94.12%). 화합물은 NMR에 의해 확인하는 경우 회전이성질체로 관찰되었다.
실시예 18
Figure pct00148
N-메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)메탄아민 (1)의 합성:
Figure pct00149
자성 교반기, 전침몰 온도계, 및 질소 버블러가 장착된 삼구 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (10 mL) 중의 5-피리미딘카르복살데하이드-2-메틸(1 g, 0.0082 mol.)을 충전시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 메틸 아민 (20.5 mL, 0.0409 mol.) 및 아세트산 (2.4 mL, 0.0409 mol.)을 0 ℃로 유지되는 반응물에 첨가하였다. 생성된 암황색 용액을 2시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(2.05 g, 0.0328 mol.)를 10분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 물질을 RT에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 이동상으로서 TEA (1%)와 메탄올: 디클로로메탄 (0.5:9.5)으로 실리카겔 상에서 TLC 분석에 의해 모니터링하였다. 이는 출발 물질이 RT에서 3시간 동안 교반 후에 소비되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 물에 의해 켄칭시키고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (3x15 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축시켜 0.5 g의 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 물질을 고정상으로서 실리카 60/120와 이동상으로서 디클로로메탄: 메탄올을 사용하여 컬럼 정제에 주어지게 하였다. 컬럼을 디클로로메탄에 패킹하고, 1% TEA와 디클로로메탄 중의 0.5.0 % 내지 3.0 % 메탄올의 분별 수집으로 시작하는 구배 방식으로 메탄올 중에 용리시키기 시작하였다. 화합물은 1% TEA와 디클로로메탄 중의 2.5 % 메탄올로 용리하기 시작하였다. 그러한 TLC 프로파일을 함유하는 분획을 함께 수집하여 화합물 200 mg의 순수한 생성물을 얻었다. (수율: 17.78 %).
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-((2-메틸피리미딘-5-일)메틸)아크릴아미드의 합성:
Figure pct00150
질소 유입구가 장착된 25 mL 3N 둥근 바닥 플라스크에 N-메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)메탄아민 (1) (0.1 g, 1.0 eq.) 및 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.178 g, 0.7 eq.)를 디클로로메탄 (2 mL, 10 V)와 함께 충전시켰다. 반응 혼합물을 -20 ℃로 냉각시킨 후, T3P (EtOAc 중의 50%) (0.550 mL, 1.2 eq.) 이어서 DIPEA (0.250 mL, 2 eq.)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 투명한 반응 혼합물을 -20 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 이어서 이동상으로서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 실리카 상에서 TLC 분석하고, UV로 가시화하였는데, 이는 출발 물질이 -30 ℃에서 30분 교반 후에 소비되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (2x10 mL)로 디클로로메탄 세척에 의해 희석하고, 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 회전 증발(25 ℃, 20 mm Hg)에 의해 농축시켜 미정제 화합물 (0.2 g)을 수득하였다. 미정제 반응 혼합물을 60/120 메쉬 실리카 및 이동상으로서 메탄올: 디클로로메탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 컬럼을 디클로로메탄에 패킹하고, 분별 수집 (500 mL 분획)으로 시작하는 구배 방식으로 MeOH 중에 용리시키기 시작하였다. 화합물은 디클로로메탄 중의 2 % 메탄올로부터 용리하기 시작하였다. 그러한 TLC 프로파일을 함유하는 분획을 함께 수집하여 순수한 화합물 0.01 g 수율(4.19%)을 얻었다.
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-((2-메틸피리미딘-5-일)메틸)아크릴아미드: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.52-8.59 (m, 3H), 7.15-7.17 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.02-6.04 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.07(s, 3H), 2.75 (s, 3H). C20H16F6N6O에 대한 LCMS [M+H]+ 470.4 실측치 471.20 RT 4.215 min 순도(91.16 %).
실시예 19
Figure pct00151
(Z)-3차-부틸 3-((3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1)의 합성:
Figure pct00152
50 mL 3N 둥근 바닥 플라스크에서 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.2 g, 1.0 eq.) 및 3차-부틸-3-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.134 g)를 디클로로메탄 (5.0 mL) 중에 용해시키고, T3P (50%)(0.453 g)를 첨가하였다. DIPEA (0.147g)를 질소 대기하에 첨가하였다. 반응의 진행을 이어서 이동상으로서 5% 메탄올: 디클로로메탄로 TLC 분석하고, U.V 광으로 가시화하였다. 반응 혼합물을 회전 증발 (40 ℃, 20 mmHg)에 의해 농축시켜 0.35 g의 백색 고형물을 수득하였다. 생성된 미정제 화합물을 실리카 60/120및 이동상으로서 메탄올: 디클로로메탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 컬럼을 디클로로메탄에 패킹하고, 디클로로메탄 중의 2 내지 4% 메탄올의 분별 수집으로 시작하는 구배 방식으로 메탄올 중에 용리시키기 시작하였다. 화합물은 디클로로메탄 중의 3% 메탄올로 용리하기 시작하였다. 그러한 TLC 프로파일을 함유하는 분획을 함께 수집하여 화합물 (230 mg) 수율 80%를 얻었다.
(Z)-3차-부틸-3-((3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트: 1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 9.61 (s, 1H), 8.52-8.57 (q, 3H), 8.28(s, 1H), 7.37-7.39 (d, J=10.4Hz, 1H), 5.95-5.97 (d, J=10.4Hz, 1H), 3.74-3.87 (br. s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.67-2.77 (m, 1H), 1.46 (brs, 2H), 1.31 (s, 9H). C24H27F6N5O3에 대한 LCMS [M+H]+ 547.49 실측치 548.6 RT 3.51 min 순도(96.47%).
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(피페리딘-3-일메틸)아크릴아미드의 합성:
Figure pct00153
25 mL 일구 둥근 바닥 플라스크에서 (Z)-3차-부틸 3-((3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1) (0.1 g)를 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 디클로로메탄 중의 TFA (1.0 mL)를 적가하였다. 반응의 진행을 이어서 이동상으로서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 실리카겔 상에서 TLC 분석하고, UV 가시화하였다. 반응 혼합물을 회전 증발(40 ℃, 20 mmHg)에 의해 농축시켜 0.12 g의 화합물을 수득하였다. 생성된 미정제 화합물을 'SAEx' 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 함께 분별 수집하여 화합물 (40 mg) 수율 49%를 얻었다.
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(피페리딘-3-일메틸)아크릴아미드 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.69 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.13-7.16 (d, J = 10.8Hz, 1H), 6.55 (s 1H), 5.66-5.68 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.23-3.37 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 2H), 2.58-2.65 (t, 1H), 2.40-2.45 (t, 1H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.43-1.54 (m, 1H), 1.15-1.29 (m, 1H). C19H19F6N5O에 대한 LCMS [M+H]+ 447.38 실측치 448.44 RT 3.13 min 순도(99.12%).
실시예 20
Figure pct00154
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성: 질소 유입구가 장착된 100 mL 3N 둥근 바닥 플라스크에 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (4) (1g, 1.0 eq.)을 디클로로메탄 (20 mL, 20 V) 중에 충전시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. HOBT (0.461 g, 1.2 eq.), EDC.HCl (0.819 g, 1.5 eq.), 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 (0.490 g, 1.2) 및 DIPEA (0.731 mL, 1.5 eq.)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 투명한 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 이동상으로서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하여 TLC 분석하고, UV로 가시화하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL) 중에 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (20 × 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 회전 증발(25 ℃, 20 mm Hg)에 의해 농축시켜 0.67 g의 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물을 60/120 메쉬 실리카 및 이동상으로서 메탄올: 디클로로메탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 컬럼을 디클로로메탄에 패킹하고, 분별 수집 (25 mL 분획)으로 시작하는 구배 방식으로 MeOH 중에 용리시키기 시작하였다. 화합물은 디클로로메탄 중의 0.9 % 내지 1.0% 메탄올로 용리하기 시작하였다. 그러한 TLC 프로파일을 함유하는 분획을 함께 수집하여 순수한 화합물 0.115 g 수율(9.2%)을 얻었다.
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25-9.30 (d, 1H), 8.59 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.17-7.28 (m, J=10.8 Hz, 1H), 5.82-5.91 (m, J=10.8 Hz, 1H), 3.78- 4.00 (m, 4H), 2.41-2.54 (m, 2H); C17H12F8N4O에 대한 LCMS [M+H]+ 440.29 실측치 441.39 RT 2.982 min 순도(99.75 %).
실시예 21
Figure pct00155
중간체-2의 합성
Figure pct00156
온도계 포켓이 장착되고 질소 유입구 및 고무 마개가 탑재되어 있는 250-mL 3N 둥근 바닥 플라스크에서 DMF (40 mL, 14.67 eq.)를 -10℃로 냉각시키고, PoCl3 (10.58 mL, 3.21 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이러한 반응 혼합물에 0℃에서 브로모 아세트산 (5 g, 1 eq.)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 85 내지 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 6시간 교반의 완료 후, DMF를 고진공 증류에 의해 제거하였다. 암적색 잔여물이 관찰되었고, 잔여물을 실온으로 냉각시키고, 소듐 테트라플루오로 보레이트를 잔여물에 첨가하고, 발열이 관찰되었다. 반응 물질을 아이스 배쓰를 사용하여 냉각시켰다. 고형 잔여물 (6.5 g)이 관찰되었고, 이를 여과하고, 다음 단계에 바로 사용하였다.
중간체-3의 합성
Figure pct00157
온도계 포켓이 장착되고 물 응축기, 질소 유입구 및 고무 마개가 구비되어 있는 100-mL 3N 둥근 바닥 플라스크에 비나미듐 염(5.65 g, 0.5 eq.) 및 아세트아미딘 HCl (3 g, 1 eq)을 에탄올 (30 mL) 중에 용해시키고, 소듐 에톡사이드를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 2 내지 3시간 동안 교반하고, 이어서 반응의 진행을 이동상으로서 70% 에틸 아세테이트-헥산으로 실리카겔 상에서 TLC 분석하였는데, 이는 출발 물질이 3시간 후에 소비되었음을 나타냈다. 용매를 감압하에 제거하여 미정제 물질을 제공하고, 이를 물 중에 용해시키고, 화합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압하에 증류시켜 미정제 물질을 얻었다. 미정제 물질을 고정상으로서 실리카 60/120과 이동상으로서 헥산: 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 정제에 주어지게 하였다. 컬럼을 헥산에 패킹하고, 헥산 중의 20-24 % 에틸 아세테이트의 분별 수집으로 시작하는 구배 방식으로 에틸아세테이트 중에 용리시키기 시작하였다. 화합물은 헥산 중의 22% 에틸 아세테이트로 용리하기 시작하였다. 그러한 TLC 프로파일을 함유하는 분획을 함께 수집하여 화합물 700 mg을 얻었다.
중간체-4의 합성
Figure pct00158
질소 유입구 및 고무 마개가 탑재된 온도계 포켓이 장착되어 있는 50 mL 3N 둥근 바닥 플라스크에서 중간체-3 (1.0 g, 1.0 eq.)를 -30℃에서 메틸 마그네슘 브로마이드 (2.47 mL, 1.0 eq.)에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -30℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 이동상으로서 70% EtOAc-헥산으로 실리카겔 상에서 TLC 분석하였는데, 30분 교반 후에 출발 물질이 거의 관찰되지 않았음을 나타냈고, 반응물을 0℃ 온도에서 1시간 동안 다시 교반하였다. 반응물을 찬물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압하에 증류시켜 미정제 물질을 얻었다. 미정제 물질을 고정상으로서 실리카 (60-120 메쉬 크기) 및 이동상으로서 에틸 아세테이트: 헥산을 사용함으로써 컬럼 정제에 주어지게 하였다. 요망되는 화합물을 25% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시켰다. 그러한 TLC 프로파일을 함유하는 분획을 함께 수집하여 화합물 1.5 g을 얻었다. 수율(82.41%); LCMS (%): 체류 시간: 4.532 min. (84.82 %) (M+H)+ 139.
중간체-5의 합성
Figure pct00159
온도계 포켓이 장착되고 질소 유입구 및 고무 마개가 탑재되어 있는 25 mL 3N 둥근 바닥 플라스크에서 중간체-4 (0.25 g, 1.0 eq.)를 톨루엔 (5 mL) 중에 용해시켰다. 이러한 반응 혼합물에 디페닐 포스포릴 아자이드 (0.87 mL, 2.4 eq.) 및 DBU (0.65 mL, 2.4 eq.) 0℃ 온도에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 30분 및 RT에서 3 내지 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 이어서 이동상으로서 70% EtOAc- 헥산으로 실리카겔 상에서 TLC 분석하였는데, 이는 출발 물질이 4시간 후에 소비되었음을 나타냈다. 반응물을 차가운 빙수 중에 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (50 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 화합물을 제공하였다. 미정제 화합물을 이동상으로서 에틸 아세테이트: 헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 주어지게 하였다. 화합물을 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 그러한 TLC 프로파일을 함유하는 분획을 함께 수집하여 0.14 g의 화합물을 얻었다. 수율(29.7%); LCMS (%): 체류 시간: 2.454 min (14.35 %), (M+H) + 164.
중간체-6의 합성
Figure pct00160
고무 마개가 장착된 25 mL 일구 둥근 바닥 플라스크에서 중간체-5 (0140 g), 팔라듐 카르본(0.07 g)을 메탄올 (2 mL) 중에 현탁시키고, H2를 이 중에 퍼징하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 교반하였다. 반응의 진행을 이동상으로서 5% 메탄올-디클로로메탄 및 암모니아 대기하에 실리카겔 상에서 TLC 분석하였는데, 이는 출발 물질이 15시간 후에 소비되었음을 나타냈다. 반응물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켜 미정제 물질(0.19 g)을 제공하였다. 미정제 물질을 고정상으로서 실리카와 이동상으로서 1%의 TEA와 MeOH: 디클로로메탄을 사용하여 컬럼 정제에 주어지게 하였다. 요망되는 화합물을 이동상으로서 1%의 TEA와 2% MeOH: 디클로로메탄으로 용리시켰다. 그러한 TLC 프로파일을 함유하는 분획을 함께 수집하여 화합물 0.09 g 수율(76.9%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ=8.73 (s, 2H), 5.72 (넓은 일중항, 2H D2O 교환가능), 4.187-4.23 (사중항, 2H), 2.6 (s, 3H), 1.38-1.4 (d, 3H); LCMS (%): LC-MS 체류 시간: 5.457 min (1.2 %) (M+H) + 138.
Figure pct00161
질소 유입구가 장착된 250 mL 3N 둥근 바닥 플라스크에 중간체 1 (0.19 g, 1.0 eq.)를 디클로로메탄 (5 mL, 10 V)과 함께 충전시켰다. 반응 혼합물을 -20 ℃로 냉각시킨 후, 1-(5-메틸피리미딘-2-일)에탄아민 (0.09 g,1.2 eq.)을 첨가하고, T3P(EtOAc 중의 50%) (0.2 mL, 1.2 eq.) 이어서 DIPEA (0.18 mL, 2 eq.)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 투명한 반응 혼합물을 -20 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 이어서 이동상으로서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 실리카겔 상에서 TLC 분석하고, UV로 가시화하였따. 반응 혼합물을 회전 증발 (25 ℃, 20 mm Hg)에 의해 농축시켜 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 반응 혼합물을 60/120 메쉬 실리카 및 이동상으로서 메탄올: 디클로로메탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 컬럼을 디클로로메탄에 패킹하고, 분별 수집(500 mL 분획)으로 시작하는 구배 방식으로 MeOH 중에 용리시키기 시작하였다. 화합물은 디클로로메탄 중의 5 % 메탄올로 용리하기 시작하였다. 그러한 TLC 프로파일을 함유하는 분획을 함께 수집하여 순수한 화합물 0.5 gm 수율(20%)을 얻었다.
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(1-(5-메틸피리미딘-2-일)에틸)아크릴아미드; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 9.48 (s, 1H), 9.01-8.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.47 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.42-7.39 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.01-5.99 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.058 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.44-1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H) C20H16N6F6O에 대한 LCMS [M+H]+ 470.35 실측치 471.49 RT 2.775 min 순도 97.38%.
실시예 22
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-(옥사졸-5-일메틸)아크릴아미드의 합성:
Figure pct00162
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-(옥사졸-5-일 메틸)아크릴아미드 (0.15 g, 0.34 mmol)를 THF (30 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고; NaH (0.012 g, 0.52 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (1.5 mL)를 동일한 온도에서 적가하였다. 투명한 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.5시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 20 mL 빙수 중에 분배하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 0.180 g의 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (0-2% 메탄올:DCM)에 의해 정제하여 15 mg의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-(옥사졸-5-일메틸) 아크릴아미드 (수율: : 9.6%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 9.01 (s, 1H); 8.61 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.30 (s,1H); 8.07 (s,1H);7.38-7.41 (d, J=10 Hz, 1H); 6.99 (s,1H); 6.23-6.26 (d, J=10 Hz, 1H); 4.72 (s,1H); 4.62(s,1H);3.02(s,3H) C18H14F6N5O2에 대한 LCMS [M+H] +: 446.32 실측치 446.03 (체류 시간: 3.432 min).
실시예 23
Figure pct00163
질소 유입구가 장착된 100 mL 3N 둥근 바닥 플라스크에서 중간체- 4 (1g, 1.0 eq.)를 디클로로메탄 (20 mL, 20 V) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. HOBT (0.461 g, 1.2 eq.), EDC.HCl (0.819 g, 1.5 eq.), 아제티딘 (0.195 g, 1.2 eq.) 및 DIPEA (0.731 mL, 1.5 eq.)를 반응 혼합물에 첨가하고, 투명한 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 이동상으로서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하여 TLC에 의해 모니터링하고, UV로 가시화하였다. 반응 혼합물을 50 mL 물 중에 켄칭시키고, 디클로로메탄 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (20 × 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 회전 증발(25 ℃, 20 mmHg)에 의해 농축시켜 0.980 g의 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물을 60/120 메쉬 실리카 및 이동상으로서 메탄올: 디클로로메탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 컬럼을 디클로로메탄에 패킹하고, 구배 방식으로 MeOH로 용리시켰다. 화합물은 디클로로메탄 중의 0.9-1.0% 메탄올로 용리하기 시작하였다. 요망되는 TLC 프로파일을 함유하는 분획을 함께 수집하여 순수한 화합물 0.225 gm 수율(20.25%)을 얻었다.
(Z)-1-(아제티딘-1-일)-3-(3-(3, 5-bis (트리플루오로메틸) 페닐)-1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일) 프로프-2-엔-1-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.65-5.68 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.26-4.30(t, 2H), 4.16-4.20 (t, 2H), 2.34-2.42(m, 2H); C16H12F6N4O에 대한 LCMS [M+H]+ 390.28 실측치 391.39 RT 2.935 min 순도(100%).
실시예 24
Figure pct00164
질소 유입구 및 고무 마개가 장착된 50-mL, 3N 둥근 바닥 플라스크에서 중간체-4 (산)를 디클로로메탄 (5 mL) 중에 현탁시켰다. 중간체-5a & DIPEA 및 T3P (에틸 아세테이트 중의 50%)를 -20℃에서 첨가하고, 반응물을 동일한 온도에서 50 내지 60분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 이어서 이동상으로서 30% 아세톤- 헥산을 사용하여 TLC 분석하였다. 반응 혼합물을 이후 진공하에 30℃에서 20mbar로 농축시키고, 생성된 미정제 화합물을 이동상으로서 헥산 & 아세톤을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 미정제 화합물 혼합물을 15-20% 아세톤-헥산에서 용리시켜 반-순수한 화합물을 수득하였다. 순도 55.91% (수율: 200 mg); LCMS: m/z 468.03 (M+1). 이러한 반-순수한 화합물을 동일한 용비 비율을 이용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 100 mg을 수득하였고, 이를 이동상으로서 30% 아세톤-헥산을 사용하여 분취용 TLC에 의해 추가로 정제하여 14mg의 생성물 (수율: 15%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ = 9.63 (s, 1H); 8.63-8.60 (t, 1H); 8.53 (s, 2H); 8.29 (s, 1H ); 7.39-7.37 (d, J =10.4 Hz, 1H); 6.01-5.99 (d, J =10.4 Hz, 1H); 5.46-5.44 (d, J =5.5 Hz, 1H); 3.82 - 3.77 (m, 2H) 3.63-3.59 (m, 2H): C21H16F6N5O에 대한 LCMS 계산치 [M+H]+ 468.13, 실측치: 468.3 (체류 시간 3.719 min).
실시예 25
Figure pct00165
질소 대기하에 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에서 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸) 페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.529 g, 0.91 eq.) & 1-(아제티딘-3-일)-N,N-디메틸 메탄아민 하이드로클로라이드 (0.250 g, 1.0eq)를 DMF(10 mL, 15 Vol) 중에 용해시켰다. 이후, T3P (1.055 g, 1.0 eq.) 이어서 DIPEA (0.748g, 3.5 eq.)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30 내지 45분 동안 교반하였다. 이동상으로서 암모니아 대기하에 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하여 TLC에 의해 반응의 완료를 확인하였다. 반응 혼합물을 빙수 슬러리 중에 켄칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하고, 수성 층을 에틸아세테이트 (100 mLX2)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조(40 ℃, 20 mmHg)에 의해 농축시켜 오프-화이트 반고체 (0.490 g)를 수득하였다. 생성물을 암모니아 대기하에 4% 메탄올 및 디클로로메탄을 사용하여 분취용 TLC에 의해 정제하여 30 mg 화합물 (4.0%)을 수득하였다.
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3-((디메틸아미노)메틸) 아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온: 1H NMR (400 MHz DMSO) δ 9.80-9.84(d, J=17.6Hz, 1H),8.62(s, 2H), 7.93(s, 1H), 7.19-7.22 (d, J=10.4, 1H), 5.63-5.67 (d, J=10.8, 1H), 4.30-4.35 (t, 1H), 4.21-4.26 (t,1H), 3.89-3.93 (q, 1H), 3.76-3.80 (q, 1H), 2.84-2.87 (q, 1H),2.50-2.61 (m, 2H),2.24 (s, 6H); C19H19F6N5O에 대한 LCMS [M+H] + 447.38 실측치 448.05 RT 3.77 min 순도(84.74%).
실시예 26
Figure pct00166
질소 대기하에 50 mL 3N 둥근 바닥 플라스크에서 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (중간체-4) (0.200 g, 1.0 eq.) 및 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄아민 (0.073 g, 1 eq.)을 디클로로메탄 (10.0 mL) 중에 현탁시키고, T3P(50%)(0.432 g, 1.2 eq.)를 -40℃에서 유지하면서 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.147g, 2.0eq.)를 첨가하였다. 반응의 진행을 이어서 이동상으로서 암모니아 대기하에 5% 메탄올: 디클로로메탄으로 TLC 상에서 TLC 분석하고, UV 광으로 가시화하였다. 반응 혼합물을 회전 증발 (35 ℃, 20 mmHg)에 의해 농축시켜 0.250 g의 오일을 수득하였다. 생성된 미정제 화합물을 암모니아 대기하에 이동상으로서 메탄올: 디클로로메탄 (5:5)을 사용하여 분취용 TLC에 의해 정제하여 40 mg (수율 15%) 순수한 화합물 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아크릴아미드를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ,9.59 (s, 1H), 8.52(s, 2H), 8.46-8.49 (t, 1H), 8.29(s, 1H), 7.35-7.37 (d, J=10.4Hz,1H), 5.95-5.98(d, J=10.4Hz,1H),3.03-3.06 (m, 2H), 2.67-2.70(m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.69-1.74(m, 2H), 1.56-1.59(m, 2H), 1.07-1.17(m, 2H); C20H21F6N5O에 대한 LCMS [M+H]+ 461.4 실측치 462.5 RT 3.69 min 순도(94.31%).
실시예 27
Figure pct00167
질소 대기하에 50mL, 3N 둥근 바닥 플라스크에서 중간체 4 (산) (0.100g, 1.0eq.) 및 (1-메틸피페리딘-3-일)메탄아민 (0.036g, 1.0eq.)을 디클로로메탄 (10.0mL)중에 현탁시키고, 그 후 T3P(50%)(0.216g, 1.2eq.) 및 DIPEA (0.073g, 2.0eq.)를 -40℃에서 첨가하였다. 반응의 진행은 암모니아 대기하에 이동상으로서 5% 메탄올:디클로로메탄을 사용한 TLC상의 TLC 분석 및 UV 광으로의 가시화에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 회전 증발 (35℃, 20mmHg)에 의해 농축시켜 0.120g의 오일을 수득하였다. 생성된 미정제 화합물을 암모니 대기하에 이동상으로서 메탄올:디클로로메탄 (5:5)을 사용하여 분취용 TLC에 의해 정제하여 11mg의 순수한 화합물 (수율-15%)을 수득하였다: (Z)-3-(3-(3,5-비스( 트리플루오로메틸 )페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-((1- 메틸피페리딘 -3-일) 메틸 ) 아크릴아미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ, 9.72 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.14-7.16 (d, J=10.8 Hz,1H), 5.66-5.68 (d, J=10.8 Hz,1H), 3.71-3.76 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.73-2.79 (m, 2H), 2.26 (s, 3H) 2.02 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.73 (m, 2H) C20H21F6N5O [M+H]+에 대한 LCMS 461.4 실측치 462.5 RT 3.81 min 순도(88.64%).
실시예 28
(Z)-6,7- 디하이드로 -5H- 사이클로펜타[b]피리딘 -5-온 옥심의 합성
Figure pct00168
100-mL, 3N 둥근 바닥 플라스크에서, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-5-온 (2.0g, 1.0eq.)을 EtOH (24.0mL) 및 H2O (6.0mL)중에 실온에서 용해시켰다. 그 후, 소듐 아세테이트 트리하이드레이트 (8.175g, 4.0eq.) 및 하이드록실 아민 하이드로클로라이드 (4.174g, 4.0eq.)를 동일한 온도하에 첨가하였다. 반응의 진행은 암모니아 대기하에 이동상으로서 5% 메탄올:디클로로메탄을 사용한 TLC상의 TLC 분석 및 UV 광으로의 가시화에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 50mL 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 회전 증발 (35℃, 20mmHg)에 의해 농축시켜 2.10g의 미정제 화합물을 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
6,7- 디하이드로 -5H- 사이클로펜타[b]피리딘 -5- 아민의 합성
Figure pct00169
50mL, 3N 둥근 바닥 플라스크에서, 중간체 단계 (1) (1.0g, 1.0eq.)를 MeOH (15.0mL, 15V)중에 실온하에 용해시켰다. 니켈 클로라이드 헥사하이드레이트 (0.010g)를 동일한 온도하에 이러한 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, NaBH4 (2.5g, 10.0eq.)를 동일한 온도하에 30min에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 반응의 진행은 암모니아 대기하에 이동상으로서 5% 메탄올:디클로로메탄을 사용한 TLC상의 TLC 분석 및 UV 광으로의 가시화에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 50mL 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 회전 증발 (35℃, 20mmHg)에 의해 농축하여 0.64g의 미정제 화합물을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00170
질소 유입구가 구비된 100mL, 3N 둥근 바닥 플라스크에서, 산 (0.327g, 1.0eq.)을 디클로로메탄 (20mL)중에 용해시켰다. 이러한 반응 혼합물에 (1 a) (0.150g, 1.2eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시켰다. T3P (프로필 포스폰산 무수물) (0.665mL, 1.2eq.) 및 이어서 DIPEA (0.318mL, 2.0)를 적가였다. 반응의 진행은 암모니아 대기하에 이동상으로서 5% 메탄올:디클로로메탄을 사용한 실리카 겔상의 TLC 분석 및 UV 광으로의 가시화에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 50mL 물로 켄칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 회전 증발 (35℃, 20mmHg)에 의해 농축하여 0.369g의 미정제 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 디클로로메탄중의 0.6% 메탄올에서 용리시켜 0.017g의 순수 생성물 (수율: 3.90 %)을 제공하였다; (Z)-3-(3-(3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-N-(6,7- 디하이드로 -5H- 사이클로펜타[b]피리딘 -5-일) 아크릴아미드 : 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.61 (s, 1H), 9.03-9.01 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.49-8.47 (d, 1H), 8.307 (s, 1H), 8.02-8.00 (d, 1H), 8.19-8.18 (m,1H), 7.45-7.42 (d, J=10.4Hz,1H), 5.97-5.45 (d, J=10.4 Hz,1H), 5.53-5.47 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.50-2.28 (m, 2H), 2.03-2.02 (m, 1H). C21H15F6N5O [M+H]+에 대한 LCMS 실측치 480.44 RT 3.21 min. 순도(95.48%).
실시예 29
1-(피라진-2-일) 에탄아민의 합성
Figure pct00171
자성 교반기 및 침몰 온도계가 구비된 3-구의 100mL 둥근 바닥 플라스크 (RBF)에서, 1-(피라진-2-일)에타논 (1.0g, 1.0eq.) 및 MeOH (30mL)을 암모늄 아세테이트(6.31g, 10eq.)에 실온 하에 첨가하였다. 이러한 반응 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.360g, 0.7eq.)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온하에 교반하였다. 반응의 진행을 이동상으로서 MeOH:디클로로메탄 (2.5%)을 사용한 실리카겔상의 TLC 분석 및 UV로의 가시화에 의해 모니터링하였다 (SM Rf=0.70 및 생성물 Rf=0.20). 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (100mL)에 붓고 NaOH 수용액을 이용하여 염기성화시켰다 (PH=13). 생성 혼합물을 디클로로메탄 (2x100mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (2x50mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하여 0.3g의 요망되는 아민을 수득하였다. 수율: 30%.
Figure pct00172
격막, 질소 버블러 및 온도계 포켓이 구비된 100mL 3-구 둥근 바닥 플라스크에서, 중간체-1A (0.300g, 1.0eq.)를 디클로로메탄 (20mL)중에 용해시켰다. 중간체-1A의 제 2 부분 (0.126g, 1.2eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시켰다. 이러한 반응 혼합물에 T3P (프로필 포스폰산 무수물) (0.60mL, 1.2eq.) 및 DIPEA (0.29mL, 2.0eq.)를 동일한 온도하에 첨가하고, 혼합물을 30min 동안 교반하였다. 반응의 진행을 이동상으로서 5% MeOH: 디클로로메탄을 사용한 실리카 겔상의 TLC 분석 및 UV로의 가시화에 의해 확인하였다 (SM Rf=0.20 및 생성물 Rf=0.50). 그 후, 반응 혼합물을 물 (100mL)에 붓고 디클로로메탄 (2X100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (2X50mL)으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발 (25℃, 20mmHg)에 의해 농축하여 미정제 화합물을 수득하고, 이를 이동상으로서 MeOH:디클로로메탄 및 실리카 60/120을 사용한 컬럼 크로마토그래피 (직경: 2.5 cm)에 의해 정제하였다. 컬럼 정제를 디클로로메탄중의 0.5% MeOH로 시작하여 디클로로메탄중의 2.0% MeOH까지 수행하였다. 요망되는 생성물이 1.5% 메탄올에서 용리되기 시작하였다. 화합물을 함유하는 분획물을 40℃/ 250mmHg에서의 회전 증발을 이용하여 증류시켜 0.2g의 순수한 화합물을 얻었다. 수율:51.4%; (Z)-3-(3-(3,5-비스( 트리플루오로메틸 )페닐)-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-N-(1-(피라진-2-일)에틸) 아크릴아미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ, 9.52 (s, 1H), 8.28-9.13 (m, 6H), 7.40-7.42 (d, J=10.4Hz,1H), 6.04-6.07 (d, J=10.4Hz, 1H), 5.12-5.19 (m, 1H), 1.46-1.47 (d, 3H); C19H14F6N6O [M+H]+에 대한 LCMS 456.3 실측치 457.44 RT 2.894 min 순도(99.91%).
실시예 30
Figure pct00173
(Z)-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-N-((1-메 틸피롤 리딘-3-일) 메틸 ) 아크릴아미드의 합성:
50mL 3N 둥근 바닥 플라스크에서, (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.100g, 1.0 eq) 및 (1-메틸피롤리딘-3-일)메탄아민 (0.035g, 1.1eq)을 DMF (10mL)중에 용해시키고, PYBROP(0.140g, 1.1eq.)와 DIPEA (0.073mg, 2.0eq.)를 질소 대기 하에 첨가하였다. 반응의 진행은 암모니아 대기하에 이동상으로서 0.5% 메탄올:디클로로메탄을 사용한 실리카 겔상의 TLC 분석 및 UV 광으로의 가시화에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭시키고, 화합물을 에틸아세테이트 (25x3mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발 (25℃, 20mmHg)에 의해 농축하여 0.232g의 미정제 고형물을 수득하였다. 디클로로메탄 및 메탄올중의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 달성하였다. 화합물이 암모니아와 디클로로메탄중의 10% 메탄올에서 용리되기 시작하였다. 화합물을 함유하는 분획물을 25℃, 20mmHg에서의 회전 증발에 의해 증류시켜 98.0mg의 순수한 화합물을 수득하였다. 수율 77%; (Z)-3-(3-(3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-N-((1- 메틸피롤리딘 -3-일) 메틸 ) 아크릴아미드 : 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.83 (s, 1H), 8.61-8.65 (d, J=12.4Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.31-7.15 (d, J=10.8Hz, 1H), 5.69-5.71 (d, J=10.8Hz, 1H), 3.34-3.43 (m, 2H), 2.87-2.91 (m, 1H), 2.63-2.65 (d, J=9.2Hz, 1H), 2.41-2.54 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.05-2.11 (m, 2H), 1.71 (s, 1H), C19H19F6N5O [M+H]+에 대한 LCMS 447.24 실측치 448.26 RT 6.50 min 순도(89.08%).
실시예 31
Figure pct00174
50mL, 3N 둥근 바닥 플라스크에서, 중간체 4 (0.2g, 1.0eq.)를 디클로로메탄:에틸아세테이트 (25.0mL, 1:1)에 첨가하였다. 그 후, (2,4-디메틸피리미딘-5-일)메탄아민 (0.078g, 1eq.)을 -40℃에서 첨가하였다. T3P (50% 에틸 아세테이트) (0.432g, 1.2eq.) 및 DIPEA (0.147g, 2.0eq.)을 동일한 온도에서 동시에 첨가하고, 반응 혼합물을 30min 동안 -40℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 암모니아 대기하에 이동상으로서 5% 메탄올:디클로로메탄을 사용한 TLC 및 UV 광으로의 가시화에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 회전 증발 (35℃, 20mmHg)에 의해 농축하여 0.270g의 오일을 수득하였다. 생성된 미정제 혼합물을 이동상으로서 디클로로메탄:메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 화합물을 디클로로메탄중의 4% 메탄올에서 용리시켰다. 화합물 함유 분획물을 감압하에 농축시켜 80mg (수율-29.85%)의 순수한 화합물을 얻었다.
(Z)-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-N-((2,4-디메틸피리미딘-5-일) 메틸 ) 아크릴아미드: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ, 9.57 (s, 1H), 8.91-8.94 (t, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.40-7.42 (d, J=10.4Hz, 1H), 5.98-6.01 (d, J=10.4, 1H), 4.37-4.38 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); C20H16F6N6O [M+H]+에 대한 LCMS 470.37 실측치 471.25 RT 2.69 min 순도(99.89%).
실시예 32
(Z)-3-(3-(4- 클로로 -3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-1-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일) 프로프 -2-엔-1-온의 합성
Figure pct00175
질소 유입구가 구비된 50mL, 3N 둥근 바닥 플라스크에서, 중간체-3 (0.1g, 1.0eq.)을 DMF (5mL)중에 용해시켰다. 이러한 반응 혼합물에 DABCO (0.071g, 2eq.)을 첨가하고, 30min 동안 교반하였다. 그 후, (Z)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-요오도프로프-2-엔-1-온 (0.095g, 1.1eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 디클로로메탄: 메탄올 (9.5:0.5) 이동상을 사용한 TLC 및 UV로의 가시화에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 빙수 (50mL)에 붓고, 이어서 EtOAc (3X15mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (20mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 회전 증발 (25℃, 20mmHg)에 의해 농축하여 0.150g의 미정제 화합물을 수득하고, 이를 분취용 TLC로 정제하여 순수한 화합물 0.004g을 얻었다. 수율(3%).
(Z)-3-(3-(4- 클로로 -3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-1-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일) 프로프 -2-엔-1-온: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 9.32 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.47-7.49 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.00-5.04 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.55-4.58 (m, 2H), 4.33-4.36 (m, 2H) C16H9ClF8N4O [M+H]+에 대한 LCMS: 460.7, 실측치: 461.14, 순도 98.77 % 2.99 min 체류 시간
실시예 35
Figure pct00176
25mL 밀봉된 튜브에서, NaH (0.064g, 1.5eq.)를 THF (10mL)중에 현탁시키고, 그 후, 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에, THF중의 중간체 3 (0.3g, 1.0eq.) 용액을 0℃에서 적가하고, 그 후, 혼합물을 환류하에 80℃에서 2h 동안 가열하였다. 반응의 진행은 이동상으로서 헥산중의 10% 에틸 아세테이트를 사용한 TLC 분석에 의해 확인하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 물질을 에틸 아세테이트 (2X150mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (2X100mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발 (40℃, 20mmHg)에 의해 농축하여 0.43g의 미정제 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 헥산중의 에틸 아세테이트를 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물을 25% 에틸 아세테이트 헥산에서 용리시키고, 시스 생성물을 헥산중의 10% 아세톤으로 구성된 이동상을 사용하여 분취용 TLC를 통해 분리하였다. 수득된 순수 생성물은 0.016g이었다; (Z)-3-(3-(3,5-비 스(트리플루오로메틸 )페닐)-1H- 피라졸 -1-일)-1-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일) 프로프 -2-엔-1-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ, 8.78-8.79 (d, J=2.4,1H), 8.28 (s, 2H), 7.19-7.22 (d, J=10.8Hz, 1H), 6.81-6.82 (d, J=2.4, 1H), 5.44-5.47 (d, J=10.8Hz, 1H), 4.44-4.51 (m, 4H); C17H11F8N3O [M+1]+에 대한 LCMS 425.28 실측치 426.09 RT 3.202 min. 순도(22.42%).
실시예 40
Figure pct00177
격막, 질소 버블러 및 온도계 포켓이 구비된 25mL 3-구 둥근 바닥 플라스크에서, 중간체-1 (산) (0.080g, 1.0eq.) 및 디클로로메탄 (6.0mL)을 첨가하였다. 그 후, 3,3-디플루오로아제티딘.HCl (0.0.035g, 1.2eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에, T3P (프로필 포스폰산 무수물) (0.161ml, 1.2eq.), 및 DIPEA (0.077mL, 2.0eq.)을 동일한 온도에서 첨가하고, 생성 혼합물을 1h 동안 교반하였다. 반응의 진행은 이동상으로서 5% MeOH:디클로로메탄을 사용한 TLC 분석 및 UV로의 가시화에 의해 확인하였다 (SM Rf= 0.20 및 생성물 Rf= 0.70). 그 후, 반응 혼합물을 D2O (10mL)에 붓고 디클로로메탄 (2X20ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발 (25℃, 20mmHg)에 의해 농축하여 미정제 화합물을 수득하고, 이를 이동상으로서 MeOH:디클로로메탄 및 실리카 60/120을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼 정제는 디클로로메탄중의 1.5% MeOH으로 시작하여 디클로메탄중의 2.0% MeOH까지 수행하였다. 요망되는 생성물은 1.5% 메탄올에서 용리를 시작하였으며, 화합물 함유 분획물을 회전 증발을 이용하여 40℃/250 mmHg에서 증류시켜, 0.020g의 순수한 화합물을 얻었다. 수율: 20%. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.63-9.66(d, J=10.8Hz, 1H), 8.61(s, 2H), 7.95(s,1H), 7.24-7.27(t, J=4.4Hz,1H),5.67-5.69(d, J=10.8Hz, 1H), 4.46-4.60(m, 4H); 화학식: C16H8D2F8N4O [M+H]+에 대한 LCMS 428.28 실측치 429.14 RT 2.992 min 순도(98.62%).
실시예 43
Figure pct00178
중간체 (1)의 합성
Figure pct00179
질소 유입구, 온도계 포켓 및 스토퍼 (stopper)가 구비된 100-mL, 3N RBF에서, 3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐아세토니트릴 (1.4mL, 1.0eq.)을 THF (20mL, 10V)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. NaHMDS (THF중 35%) (4.34mL, 1.05eq.)를 이러한 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가 반응 완료 후, 혼합물이 10℃가 되게 하고, 15min 동안 교반하였다. 다시 이러한 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 에틸 브로모아세테이트 (0.87mL, 1.0eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온이 되게 하였다. 이러한 반응 혼합물을 실온에서 16hr 동안 교반하였다. 반응의 진행을 이동상으로서 20% 에틸 아세테이트-헥산을 이용한 TLC 분석에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (50mL)에 붓고, EtOAc (3x20mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수 용액 (50mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하여 3.5g의 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물을 이동상으로서의 에틸 아세테이트:헥산 및 60/120 메쉬 실리카를 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼을 헥산에 패킹하고, 구배 방식으로 에틸 아세테이트중에서 용리를 시작하여, 분획물 수집 (25-mL 분획물)을 시작하였다. 화합물은 헥산중의 4% 내지 6% 에틸 아세테이트에서 용리를 시작하였다. 이러한 TLC 프로파일을 갖는 분획물을 함께 수집하고 순수한 화합물 1.2gm을 수득하였다. 수율(44.94%).
중간체 (2)의 합성
Figure pct00180
질소 유입구, 온도계 포켓 및 스토퍼가 구비된 100-mL, 3N RBF에서, 중간체-1 (1.2g, 1.0eq.)를 MeOH (48mL, 40V)에 용해시켰다. 디클로로코발트 헥사히드레이트 (1.68g, 2.0eq.)를 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 이러한 반응 혼합물에 온도를 25℃ 미만으로 유지시키면서 NaBH4 (1.98g, 15eq.)를 나누어서 서서히 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 18hr 동안 25℃에서 교반하였다. 반응의 진행은 이동상으로서 50% 에틸 아세테이트-헥산을 사용한 TLC 분석에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (25mL)와 물 (25mL) 사이로 분할하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 유기 층을 분리시키고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하였다. 이러한 미정제 화합물을 석유 에테르로 분쇄하여 0.5g의 순수한 화합물을 수득하였다. (수율: 47.61 %).
중간체 (3)의 합성
Figure pct00181
질소 유입구, 온도계 포켓 및 스토퍼가 구비된 100-mL, 3N RBF에서, 중간체-2 (1.0g, 1.0eq.)를 THF (20mL, 20V)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 온도를 0℃로 유지하면서 이러한 반응 혼합물에 LAH (6.7mL, 2.0eq.)를 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물의 온도가 실온이 되게 하고, 그 후, 1h 동안 70℃로 환류시켰다. 반응의 진행은 이동상으로서 5% MeOH:DCM를 사용한 TLC 분석에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 1.5mL의 5% KOH 용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 그 후, 반응 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (20mL)로 세척하였다. 여과물을 회전 증발에 의해 농축하여 1.0g의 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물을 이동상으로서 MeOH:DCM 및 60/120 메쉬 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 컬럼을 DCM에 패킹하고, 구배 방식으로 MeOH중에서 용리를 시작하여, 분획물 수집 (25-mL 분획)을 시작하였다. 화합물은 DCM중의 4% 내지 6% MeOH에서 용리를 시작하였다. 이러한 TLC 프로파일을 갖는 분획물을 함께 수집하여 순수한 화합물 0.18gm을 수득하였다 ( 수율 19%).
(Z)-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 ) 피롤리딘 -1-일)-1-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일) 프로프 -2-엔-1-온의 합성
Figure pct00182
격막, 질소 버블러 및 온도계 포켓이 구비된 50mL 3-구 둥근 바닥 플라스크에서, DMF (2.0mL)중의 중간체-3 (0.050g, 1.0eq.)를 첨가하였다. 그 후, DABCO (0.039g, 2.0eq.)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30min 동안 교반하였다. 중간체-1A (0.053g, 1.1eq.)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30min 동안 교반하였다. 반응의 진행은 이동상으로서 5% MeOH:DCM를 사용한 TLC 분석 및 UV로의 가시화에 의해 확인하였다 (SM Rf=0.20 및 생성물 Rf=0.70). 반응 혼합물을 물 (50mL)에 붓고, EtOAc (2X50mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수 용액 (50mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발 (25℃, 20mmHg)에 의해 농축하여 미정제 화합물 50mg을 수득하였다. 미정제 물질을 이동상으로서 2% MeOH:DCM를 사용한 분취용 TLC로 정제하였다. 이를 다시 이동상으로서 50% EtOAc:헥산을 사용한 분취용 TLC로 정제하여, 0.018g의 순수한 화합물을 수득하였다 (수율-24%).
(Z)-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 ) 피롤리딘 -1-일)-1-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일) 프로프 -2-엔-1-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ, 7.82 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 4.43-4.46 (d, J=12.4Hz, 1H), 4.32-4.38 (t, J=12Hz, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.47 (s,1H), 2.18 (s, 1H), 2.16 (s, 1H), 1.27 (s, 1H); C18H16F8N2O [M+1]+에 대한 LCMS 428.3 실측치 429.09 RT 3.047 min. 순도(95.45%).
실시예 44
Figure pct00183
에틸 3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-3- 시아노프로파노에이트 (1)의 합성
Figure pct00184
3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐아세토니트릴 (1.4mL, 1.0eq.)을 THF (20mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 여기에 NaHMDS (THF중 35%) (4.34mL, 1.05eq.) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃로 가온시키고 15 min 동안 교반하였다. 그 후, 이를 -78℃로 냉각시키고, 여기에 에틸 브로모아세테이트 (0.87mL, 1.0eq.)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 여기서 이를 16h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50mL)에 붓고 EtOAc (3x20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (3x50mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 3.5g의 미정제 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (헥산중의 4% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1.2g의 에틸 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-시아노프로파노에이트를 제공하였다 (수율: 44.94%).
4-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 ) 피롤리딘 -2-온 (2)의 합성
Figure pct00185
에틸 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-시아노프로파노에이트 (1.2g, 1.0eq.)를 MeOH (48mL)중에 용해시켰다. 디클로로코발트 헥사하이드레이트 (1.68g, 2.0eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. NaBH4 (1.98g, 15eq.)를 나누어서 첨가하면서 온도는 30℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가 완료 후, 이러한 반응 혼합물을 18h 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (25mL)와 물 (25mL)로 나누었다. 반응 혼합물을 셀라이트TM을 통해 여과시키고, 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 0.65g의 미정제 생성물을 수득하고, 석유 에테르로 분쇄한 후 0.5g의 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2-온을 제공하였다 (수율 47.61 %).
(E)-4-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1-(3-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일)-3- 옥소프로프 -1- 에닐 ) 피롤리딘 -2-온의 합성
Figure pct00186
4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2-온 (0.5g, 1.0eq.)을 DMF (5mL)중에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. DMF중의 NaH 용액 (0.133g, 2.0eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 그 후, (Z)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-요오도프로프-2-엔-1-온 (0.689g, 1.5eq.)을 유입시켰다. 반응 혼합물을 30min 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50mL)에 붓고 EtOAc (3x20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3x50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 0.502g의 미정제 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (DCM중의 1% 메탄올)에 의해 정제하여 0.030g의 (E)-4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-옥소프로프-1-에닐)피롤리딘-2-온을 제공하였다 (수율 4.03%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15-8.19 (d, J=14Hz, 1H), 7.69-7.87 (m, 3H), 5.27-5.31 (d, J=14Hz, 1H), 4.05-4.47 (m,4H), 3.89-3.93 (s,1H), 3.73-3.77 (s,1H), 3.60-3.62 (s,1H), 3.08-3.13 (s,1H), 2.78-2.90 (s,1H); C18H14F8N2O2 [M+H]+에 대한 LCMS 계산치 실측치 443.44 체류 시간 2.97 min.
실시예 51
(Z)-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-1-(3-하이드록시-3-( 트리플루오로메틸 ) 아제티딘 -1-일) 프로프 -2-엔-1-온의 합성
Figure pct00187
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.10g, 1.0eq.) 및 3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 (0.055g, 1.1eq.)를 DCM (3.0mL)중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 여기에 T3P (0.3mL, 1.5eq.) 및 DIPEA (0.12mL, 2.5eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 30min 동안 교반하고, DCM에 의해 희석하고, 물로 세척하였다. 합한 유기 층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 (250℃, 20mmHg)하에 증류시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분취용 TLC (70% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 0.020g의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 수득하였다 (수율 14.8%). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.20 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.40-7.43 (d, J=10 Hz, 1H), 5.95-5.93 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.42-4.43 (m, 2H), 4.33-4.05 (m, 2H); C17H11F9N4O2 [M+H]+에 대한 LCMS 계산치 474.3 실측치: 475.14 체류 시간: 2.872 min,
1- 벤즈하이드릴 -3-( 트리플루오로메틸 ) 아제티딘 -3-올 (1A)의 합성
Figure pct00188
1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 (5.0g, 1.0eq.)을 THF (50mL)중에 용해시켰다. 트리플루오로메틸 트리메틸실란을 5-10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 10min 동안 교반하였다. 그 후, 테트라부틸 암모늄 플루오라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 소듐 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 크로마토그래피 (6% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 3g의 1-벤즈하이드릴-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올을 제공하였다 (수율: 46.32%).
3-( 트리플루오로메틸 ) 아제티딘 -3-올 하이드로클로라이드 (2a)의 합성
Figure pct00189
1-벤즈하이드릴-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올 (0.25g)을 에탄올 (3mL) 중에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐 하이드록시드 (0.25g)를 첨가하고, 수소를 반응 혼합물내로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 25-30℃에서 2h 동안 유지시켰다. 형성된 고형물을 여과에 의해 제거하고, 0℃에서 에탄올 HCl을 여과물에 첨가하고, 30 min 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 오일 잔류물을 제공하고, 이를 에테르로 분쇄하여 3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올 하이드로클로라이드를 고형 생성물로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ= 4.39-4.43 (d, 2H), 4.13-4.16 (d, 2H).
실시예 52
(Z)-3차-부틸 6-(3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴로일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00190
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.50g, 1.0eq.)을 DCM (5mL)에 용해시켰다. 3차-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (0.40g, 1.2eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시켰다. T3P (1.02mL, 1.2eq.)를 적가하고 이어서 DIPEA (0.73mL, 3.0eq.)를 적가하였다. 반응 혼합을 50mL의 물로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 감압 (35℃, 20mmHg)하에 농축시켜 0.603g의 미정제 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (DCM중의 1% 메탄올)로 정제하여 0.350g의 (Z)-3차-부틸 6-(3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴로일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 제공하였다 (수율 46.29 %).
(Z)-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-1-(2,6-디 아자스피로[3.3 ]헵탄-2-일) 프로프 -2-엔-1-온 2,2,2- 트리플루오로아세테이트의 합성:
Figure pct00191
(Z)-3차-부틸 6-(3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴로일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (0.13g)을 DCM (1.5mL)중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, CF3COOH (1.5mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 여기에서 4h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 (35℃, 20mmHg)하에 농축시켜 0.100g의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 수득하였다 (수율 95.23 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.49 (s, 1H), 8.52-8.5 (m, 3H), 8.32 (s, 1H), 7.44-7.42 (d, 1H, J=10.4 Hz), 5.97-5.94 (d, J=10.4Hz, 1H,), 4.37-3.93 (m, 8H); C18H16F6N5O [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: 432.34; 실측치: 432.29 체류 시간 2.256 min.
실시예 53
(Z)-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일) 프로프 -2-엔-1-온의 합성
Figure pct00192
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.2g, 1.0eq.)를 DCM (20mL)중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, 여기에 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 (0.075g, 1.2 eq), T3P (EtOAc중의 50%) (0.4mL, 1.2 eq) 및 이어서 DIPEA (0.2mL, 2 eq)를 적가하였다. 투명한 반응 혼합물을 -60℃에서 45min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 (25℃, 20 mm Hg)하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (암모니아와 DCM중의 5% 메탄올)로 정제하여 30mg의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 얻었다 (수율 13 %). 1H NMR (400MHz, DMSO) δ = 9.4 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.48-7.40 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.95-5.97 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.77-5.79 (d, J= 5.6, 1H, D2O 호환성), 4.47-4.48 (d, J= 5.6, 1H), 4.25-4.29 (t, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.8-3.84 (m, 1H), 3.70-3.73 (m, 1H); C16H13F6N4O2 [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: 407.28 실측치: 407.14, 2.462 min 체류 시간.
실시예 54
(Z)-1-(3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)아크릴로일) 아제티딘 -3- 카르보니트릴의 합성
Figure pct00193
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.2g, 1.0eq.)을 DCM (20mL)중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, 여기에 아제티딘-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (0.08g, 1.2 eq), T3P (EtOAc중의 50%) (0.4mL, 1.2 eq) 및 이어서 DIPEA (0.2mL, 2 eq)를 적가하였다. 투명한 반응 혼합물을 -60℃에서 45 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압(25℃, 20 mm Hg)하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (DCM중의 3-5% 메탄올)로 정제하여 (Z)-1-(3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴로일)아제티딘-3-카르보니트릴을 얻었다 (0.14g, 60% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO) δ = 9.36 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.45-7.43 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.95-5.92 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.39-4.37 (t, 1H), 4.29-4.11 (m, 3H), 3.84-3.82 (m, 1H); C17H12F6N5O [M+H]+에 대한 LCMS 계산치 416.29; 실측치: 416.14, 2.64 min 체류 시간
실시예 55
메틸 아제티딘 -3- 카르복실레이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00194
MeOH (10mL)중의 아제티딘-3-카르복실산 (1g, 9.8 mmol) 현탁액을 5℃로 냉각하였다. 티오닐 클로라이드 (5.83g, 49.45 mmol)를 적가하면서 반응 온도를 30℃ 미만으로 유지하였다. 그 후, 혼합물을 10-12h 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드를 점성의 갈색 오일 (1.3g, 90%)로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
(Z)- 메틸 1-(3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)아크릴로일) 아제티딘 -3- 카르복실레이트의 합성
Figure pct00195
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.5g, 1.0eq.)을 DCM (20mL)중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, 여기에 메틸아제티딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (0.25g, 1.2eq.), T3P (EtOAc중의 50%) (1.0mL, 1.2eq.) 및 이어서 DIPEA (0.48mL, 2eq.)를 첨가하였다. 투명한 반응 혼합물을 -60℃에서 45 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 (25℃, 20 mm Hg)하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (DCM중의 2 - 3% 메탄올)로 정제하여 (Z)-메틸 1-(3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴로일)아제티딘-3-카르복실레이트를 제공하였다 (0.15g, 24% 수율).
(Z)-1-(3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)아크릴로일) 아제티딘 -3- 카르복실산의 합성
Figure pct00196
(Z)-메틸 1-(3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴로일)아제티딘-3-카르복실레이트 (0.1g, 1.0eq.)를 메탄올:물 (10mL, 1:1)중에 용해시켰다. LiOH (0.010g, 1.0eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1-2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10mL 물로 켄칭시키고, pH=2-3까지 묽은 HCl로 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (10mL X 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압하에 농축하여 0.060g의 (Z)-1-(3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴로일)아제티딘-3-카르복실산을 수득하였다 (62.5% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO) δ = 9.38 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.40-7.42 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.93-5.96 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.23-4.27 (m, 2H), 4.12-4.16 (m, 3H). C17H13F6N4O3 [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: 435.29, 실측치: 435.14, 2.55 min 체류 시간.
실시예 56
(Z)-3차-부틸 6-(3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 아크릴아미도 )-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트의 합성
Figure pct00197
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.250g, 1.0eq.)을 DCM (12mL)중에 용해시켰다. 3차-부틸 6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (0.17g, 1.2eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -60℃로 냉각하였다. 그 후, T3P (0.51mL, 1.2eq.) 및 이어서 DIPEA (0.24mL, 2.0eq.)를 동일한 온도하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 min 동안 교반하고, 물 (50mL)에 넣고, DCM (2X50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압(25℃, 20mmHg)하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (DCM중의 0-5% MeOH)로 정제하여 (Z)-3차-부틸 6-(3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴아미도)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트를 제공하였다 (0.28g; 66.1% 수율).
(Z)-N-(3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 -6-일)-3-(3-(3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 아크릴아미드 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00198
(Z)-3차-부틸 6-(3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴아미도)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (0.05g, 1.0eq.)를 DCM (3mL)중에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 여기에 디옥산:HCl (0.2mL)를 적가하고 30 min 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 30 min 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 에테르로 분쇄하여 (Z)-N-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다 (0.015g, 37.5% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ,9.61 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.60 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.38-7.40 (d, J=10.4Hz, 1H), 5.87-5.89 (d, J=10.4Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.14 (s, 2H), 1.23 (s, 3H) ; 화학식 C18H16F6N5O [M+H]+에 대한 LCMS: 432.34 실측치 432.19 체류 시간 2.302 min.
실시예 57
3차-부틸 6-((((9H- 플루오렌 -9-일) 메톡시 )카르보닐)아미노)-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트의 합성
Figure pct00199
3차-부틸 6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (1g, 1.0eq.)를 5℃에서 물 (5mL)중의 소듐 비카르보네이트 (0.84g, 2.0eq.) 용액에 첨가하였다. 1,4-디옥산 (10mL)중의 FMOC-Cl (1.56g, 1.2eq.)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하고, 빙수 (50mL)에 넣고, EtOAc (2 x 100mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수 (2x50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 (25℃, 20mmHg)하에 농축시켜 1.9g의 3차-부틸 6-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트를 수득하였다 (수율 90%).
(9H- 플루오렌 -9-일) 메틸 3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 -6- 일카르바메이트의 합성
Figure pct00200
3차-부틸 6-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (1.9g, 1.0eq.)를 DCM (20mL)중에 용해시켰다. TFA (1.38mL, 4 eq)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화된 NaHCO3로 중화시켰다. 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하여 1.0g의 (9H-플루오렌-9-일)메틸 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일카르바메이트를 수득하였다 (69% 수율).
(Z)-(9H- 플루오렌 -9-일) 메틸 (3-(3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴로일)-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 -6-일) 카르바메이트의 합성
Figure pct00201
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (1.0g, 1.0eq.)를 DCM (50mL)중에 용해시키고 -60℃로 냉각하고 여기에 (9H-플루오렌-9-일)메틸 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일카르바메이트 (1.09g, 1.2eq.), T3P (EtOAc중의 50%) (2.02mL, 1.2eq.) 및 DIPEA (0.95mL, 2eq.)를 첨가하였다. 투명한 반응 혼합물을 -60℃에서 1h 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 (25℃, 20 mm Hg)하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (DCM중의 2% 메탄올)로 정제하여 (Z)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 (3-(3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴로일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)카르바메이트를 수득하였다 (1.26g, 69% 수율).
(Z)-1-(6-아미노-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 -3-일)-3-(3-(3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 프로프 -2-엔-1-온의 합성
Figure pct00202
(Z)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 (3-(3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴로일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)카르바메이트 (0.3g, 1.0eq.)를 DMF (0.75mL)중에 용해시켰다. TEA (0.75mL)를 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하고, 물 (10mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3x50mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 (25℃, 20mmHg)하에 농축시켜 0.2g의 미정제 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (DCM중의 10% 메탄올)로 정제하여 (Z)-1-(6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로프-2-엔-1-온을 얻었다 (0.1g; 50% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 9.10 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.30(s,1H), 7.30-7.32 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.07-6.09 (d,J = 10Hz,1H), 3.65-3.68 (d,1H), 3.48 (s,1H), 3.35-3.45 (m,1H), 3.29-3.30 (d,1H), 2.28 (s,1H), 1.48-1.49 (m,2H), 1.22 (s,1H); C18H16F6N5O [M+H]+에 대한 LCMS 계산치 432.34, 실측치 432.19 2.1 min 체류 시간.
실시예 58
(Z)-3차-부틸 6-(3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)아크릴로일)-2,6- 디아자스피로[3.4]옥탄 -2- 카르복실레이트의 합성
Figure pct00203
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.3g, 1eq.)을 에틸아세테이트 (20mL)중에 용해시키고, -70℃로 냉각시키고 여기에 3차-부틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 (0.22g, 1.2eq.), T3P (EtOAc중의 50%) (0.61mL, 1.2eq.) 및 이어서 DIPEA (0.6mL, 4 eq)를 첨가하였다. 투명한 반응 혼합물을 -60℃에서 1h 동안 교반하고, 감압 (25℃, 20 mm Hg)하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (DCM중의 3-4% 메탄올)로 정제하여 (Z)-3차-부틸 6-(3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴로일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트를 수득하였다 (0.2g; 43% 수율).
(Z)-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-1-(2,6-디 아자스피로[3.4 ]옥탄-6-일) 프로프 -2-엔-1-온 2,2,2- 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00204
(Z)-3차-부틸 6-(3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴로일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 (0.05g)를 DCM (20mL)중에 용해시키고, 0℃로 냉각하고 CF3COOH (0.5mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하고, 감압 (35℃, 20mmHg)하에 농축하여 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)프로프-2-엔-1-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 제공하였다 (0.03g, 95% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ= 9.25 (s, 1H), 8.77 (brs, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.39-7.37 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 6.15-6.12 (d, J = 10.4Hz, 1H), 3.86-3.65 (brs, 4H), 2.14 (s, 2H), 1.49 (s, 2H), 0.85-1.23 (m, 2H); C19H18F6N5O [M+H]+에 대한 LCMS 계산치 446.36; 실측치: 446.12, 체류 시간 2.161 min.
실시예 59
Figure pct00205
4- 클로로 -3,5- 비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00206
4-클로로-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1g, 1.0eq.)를 DMSO (10mL)중에 용해시켰다. K2CO3 (0.55g, 1.1eq.) 및 H2O2 (1mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2-3h 동안 교반하고, 이어서 빙수 (20mL)에 부었다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 석유 에테르로 세척하여 1.0g의 미정제 생성물 (90% 수율)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
4- 클로로 -3,5- 비스(트리플루오로메틸)벤조티오아미드의 합성
Figure pct00207
4-클로로-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.2g, 1.0eq.)를 톨루엔 (20mL)중에 용해시키고 로슨 시약 (Lawesson’s reagent) (3.32g, 2.0eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 8h 동안 교반하고, 그 후, 여과하였다. 여과물을 물에 부었다. 화합물을 EtOAc (3X100mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수 (3x50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 (25℃, 20mmHg)하에 농축시켜 2g의 4-클로로-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조티오아미드 (95% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
3-(4- 클로로 -3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸의 합성
Figure pct00208
4-클로로-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조티오아미드 (1g, 1.0eq.)를 DMF (10mL)중에 용해시켰다. 하이드라진 하이드레이트 (0.32g, 2.0eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 그 후, 포름 산 (3mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 2-3h 동안 가열하였다. 온도는 25-30℃로 유지시키면서 반응 혼합물을 포화된 소듐 비카르보네이트 용액에 서서히 부었다. 요망되는 생성물을 EtOAc (3X50mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 (25℃, 20mmHg)하에 농축시켜 1.5g의 미정제 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (헥산중의 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.150g의 3-(4-클로로-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸을 수득하였다 (15% 수율).
(Z)-3-(3-(4- 클로로 -3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-1-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일) 프로프 -2-엔-1-온의 합성
Figure pct00209
3-(4-클로로-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (0.1g, 1.0eq.)을 DMF (5mL)중에 용해시켰다. DABCO (0.071g, 2eq.)을 첨가하고, 30min 동안 교반하였다. 그 후, (Z)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-요오도프로프-2-엔-1-온 (0.095g, 1.1eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5h 동안 교반하고 빙수 (50mL)에 부었다. 생성물을 EtOAc (3X15mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수 (20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발 (25℃, 20mmHg)에 의해 농축하여 0.150g의 미정제 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피로 정제하여 (Z)-3-(3-(4-클로로-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 얻었다 (0.004g, 3% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 9.32 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.47-7.49 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.00-5.04 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.55-4.58 (m, 2H), 4.33-4.36 (m, 2H) C16H10ClF8N4O [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: 461.7, 실측치: 461.14, 2.99 min 체류 시간.
실시예 60
(Z)-1-(3-( 아미노메틸 )-3- 플루오로아제티딘 -1-일)-3-(3-(3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 프로프 -2-엔-1-온의 합성
Figure pct00210
3차-부틸 ((3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00211
1-벤즈하이드릴-3-하이드록시아제티딘-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00212
1-벤즈하이드릴아제티딘-3-온 (50g, 210 mmol)을 메탄올 (250mL)중에 용해시켰다. KCN (15g, 316 mmol) 및 NaHSO3 (32.86g, 316 mmol)을 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 HCl로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 (200mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 45.0g 미정제 생성물을 얻고, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하여 10.5g의 1-벤즈하이드릴-3-하이드록시아제티딘-3-카르보니트릴을 제공하였다 (18% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.5-7.2 (m, 10 H); 4.43 (s, 1H); 3.73-3.71 (d, 2H); 3.27-3.24 (t, 2H).
1- 벤즈하이드릴 -3- 플루오로아제티딘 -3- 카르보니트릴의 합성
Figure pct00213
1-벤즈하이드릴-3-하이드록시아제티딘-3-카르보니트릴 (10.5g, 39.7 mmol)을 DCM중에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. DAST (12.80g, 79.45 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 여기에서 추가로 5h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 500mL NaHCO3 용액에 넣고, DCM (100mL x 3)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 15.0g의 미정제 생성물을 얻고, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하여 6.0g의 1-벤즈하이드릴-3-플루오로아제티딘-3-카르보니트릴을 얻었다 (57.14% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.6-7.1 (m, 10 H); 4.46 (s, 1H); 3.9-3.6 (m, 2H); 3.5-3.2 (m, 2H).
(1- 벤즈하이드릴 -3- 플루오로아제티딘 -3-일) 메탄아민의 합성
Figure pct00214
1-벤즈하이드릴-3-플루오로아제티딘-3-카르보니트릴 (0.5g, 1.88 mmol)을 메탄올 (25mL)중에 용해시켰다. NaBH4 (0.49g, 13.14 mmol) 및 NiCl2 (0.044g, 0.34 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14h 동안 교반하였다. 형성된 고형물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (0-5% 메탄올-DCM)에 의해 정제하여 0.15g의 (1-벤즈하이드릴-3-플루오로아제티딘-3-일)메탄아민을 제공하였다 (30% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.46-7.19 (m, 10H); 4.48 (s, 1H); 3.38-3.34 (t, 2H); 3.26-3.09 (m, 4H).
3차-부틸 (1- 벤즈하이드릴 -3- 플루오로아제티딘 -3-일) 메틸카르바메이트의 합성:
Figure pct00215
(1-벤즈하이드릴-3-플루오로아제티딘-3-일)메탄아민 (0.5g, 1.85 mmol)을 DCM (20mL)중에 용해시키고, Boc 무수물 (0.20g, 0.924 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 4h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 0.5g의 3차-부틸 (1-벤즈하이드릴-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸카르바메이트를 수득하였다 (100% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.44-7.19 (m, 10H); 5.32 (s, 1H); 4.84 (s,1H); 3.69-3.61 (m, 2H); 3.38-3.033 (m, 2H); 3.18-3.10 (m, 2H).
3차-부틸 (3- 플루오로아제티딘 -3-일) 메틸카르바메이트의 합성
Figure pct00216
3차-부틸 (1-벤즈하이드릴-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸카르바메이트 (0.6g, 1.35 mmol)를 에탄올에 용해시키고 Pd(OH)2 (0.38gm, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 대기하에서 14h 동안 실온에서 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 제거하고 여과물을 감압하에 농축시켜 0.2g의 3차-부틸 (3-플루오로아제티딘-3-일)메틸카르바메이트를 수득하였다 (66% 수율).
(Z)-3차-부틸 (1-(3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)아크릴로일)-3- 플루오로아제티딘 -3-일) 메틸카르바메이트의 합성
Figure pct00217
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.20g, 0.56 mmol)을 DCM (10mL)중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, 이 온도에서 3차-부틸(3-플루오로아제티딘-3-일)메틸카르바메이트 (0.127g, 0.62 mmol)를 첨가하고 이어서 T3P (EtOAc중의 50%) (0.434g, 0.67 mmol)을 첨가하였다. 그 후, DIPEA (0.144g, 1.11 mmol)를 서서히 유입시켰다. 투명한 반응 혼합물을 추가로 45min 동안 -60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (0-15% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 150mg의 (Z)-3차-부틸(1-(3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴로일)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸카르바메이트를 수득하였다 (수율 50%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 9.7 (s, 1H); 8.63 (s, 2H); 7.94 (s,1H); 7.24-7.21 (d, J =10.8 Hz, 1H); 5.67-5.64 (d, J= 10.8, 1H); 4.41-4.16 (m, 4H); 3.76 - 3.54 (m,3H).
(Z)-1-(3-( 아미노메틸 )-3- 플루오로아제티딘 -1-일)-3-(3-(3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 프로프 -2-엔-1-온의 합성
Figure pct00218
(Z)-3차-부틸(1-(3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴로일)-3-플루오로아제티딘-3-일)메틸카르바메이트 (0.15g, 0.279 mmol)를 DCM (10mL)중에 용해시키고, TFA (0.1mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하고, 감압하에 농축시켜 0.5g의 미정제 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (DCM중의 0-5% 메탄올)로 정제하여 15mg의 (Z)-1-(3-(아미노메틸)-3-플루오로아제티딘-1-일)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로프-2-엔-1-온을 수득하였다 (수율: 15%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 9.4 (s,1H); 8.54 (s, 2H); 8.32 (s,1H); 8.13 (s, 3H ); 7.49-7.46 (d, J =10 Hz, 1H); 6.0-5.97 (d, J =10 Hz, 1H); 4.41-4.06 (m, 4H); 3.49 - 3.36 (m, 3H). C17H15F7N5O [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: 438.3, 실측치: 438.19 (체류 시간 2.298 min).
실시예 61
메틸 3- 플루오로아제티딘 -3- 카르복실레이트 하이드로클로라이드의 합성법
Figure pct00219
1- 벤즈하이드릴 -3- 플루오로아제티딘 -3- 카르복실산의 합성
Figure pct00220
1-벤즈하이드릴-3-플루오로아제티딘-3-카르보니트릴 (3.5g, 1.0eq.)을 에탄올중에 용해시키고, NaOH 수용액 (1N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5h 동안 환류시키고, 그 후, 실온으로 냉각되게 하고, 이 온도에서 묽은 HCl로 산성화시키고 (pH~3), 에틸 아세테이트 (50mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 0.5g의 1-벤즈하이드릴-3-플루오로아제티딘-3-카르복실산 (13% 수율)을 얻었다. 이러한 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
3- 플루오로아제티딘 -3- 카르복실산 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00221
1-벤즈하이드릴-3-플루오로아제티딘-3-카르복실산 (0.5g, 1.0eq.)을 에탄올에 용해시켰다. Pd(OH)2 (0.5g)를 첨가하고 반응 혼합물을 14h 동안 실온에서 H2 대기하에 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 제거하고 여과물을 감압하에 농축시켜 150mg의 3-플루오로아제티딘-3-카르복실산 하이드로클로라이드를 수득하였다 (30% 수율). 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸 3- 플루오로아제티딘 -3- 카르복실레이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00222
3-플루오로아제티딘-3-카르복실산 하이드로클로라이드 (0.10g, 8.4 mmol)를 메탄올 (2mL)중에 용해시키고 5℃로 냉각하였다. 티오닐 클로라이드 (0.05g, 4.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하고 감압하에 농축시켜 메틸 3-플루오로아제티딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드를 수득하였다. 이러한 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(Z)- 메틸 1-(3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)아크릴로일)-3- 플루오로아제티딘 -3- 카르복실레이트의 합성
Figure pct00223
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.20g, 1.0eq.)을 DCM (4mL)중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, 이 온도에서 메틸 3-플루오로아제티딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (0.09g, 1.2eq.) 및 T3P (EtOAc중의 50%) (0.427g, 1.2eq.)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.146g, 2eq.)를 첨가하였다. 투명한 반응 혼합물을 -60℃에서 45min 동안 교반하고 감압 (25℃, 20 mm Hg)하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (헥산중의 20-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (Z)-메틸-1-(3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴로일)-3-플루오로아제티딘-3-카르복실레이트를 제공하였다. (40mg; 24% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (S, 1H), 8.62 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.20-7.18 (d,J=10.8, 1H), 5.70-5.68 (d, J=10.8Hz, 1H), 4.15-3.82 (m, 4H), 3.82 (s, 3H).
실시예 62
(Z)-1-(3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)아크릴로일)-3- 플루오로아제티딘 -3- 카르복실산의 합성
Figure pct00224
(Z)-메틸 1-(3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴로일)-3-플루오로아제티딘-3-카르복실레이트 (0.01g, 1.0eq.)를 메탄올:물 (0.2mL, 1:1)중에 용해시키고, LiOH (1.0mg, 1.0 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10mL의 물로 켄칭시키고, 묽은 HCl로 pH 2-3로 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (10mL x 3)로 추출하였다. 그 후, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 0.002g의 (Z)-1-(3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴로일)-3-플루오로아제티딘-3-카르복실산을 수득하였다. 수율(20.83%). 1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 8.92 (S, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.45-7.42(d, J=10.4, 1H), 6.00-5.98 (d, J=10.4Hz, 1H), 3.73 (m, 4H).
실시예 63
Figure pct00225
1-(1- 벤즈하이드릴 -3- 플루오로아제티딘 -3-일)-N,N- 디메틸메탄아민의 합성
Figure pct00226
(1-벤즈하이드릴-3-플루오로아제티딘-3-일)메탄아민 (0.5g, 1.0eq.)을 메탄올중에 용해시키고, HCHO (0.138g, 2.5eq.) 및 NaCNBH3 (0.47g, 4.0eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 14h 동안 실온에서 교반하고, 그 후, 암모늄 클로라이드 수용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 150mg의 1-(1-벤즈하이드릴-3-플루오로아제티딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민을 수득하고 (100%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1-(3- 플루오로아제티딘 -3-일)-N,N- 디메틸메탄아민의 합성
Figure pct00227
1-(1-벤즈하이드릴-3-플루오로아제티딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민 (0.6g, 1.0eq.)을 에탄올중에 용해시켰다. Pd(OH)2 (0.6g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 대기하에 실온에서 14h 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 제거하고 여과물을 감압하에 농축시켜 300mg의 1-(3-플루오로아제티딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민을 수득하고(68% 수율), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(Z)-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-1-(3-((디메틸아미노) 메틸 )-3- 플루오로아제티딘 -1-일) 프로프 -2-엔-1-온의 합성
Figure pct00228
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.50g, 1.0eq.)을 DCM (10mL)중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1-(3-플루오로아제티딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민 (0.22g, 1.2 eq) 및 T3P (EtOAc중 50%) (1.08g, 1.2eq.)을 첨가하고 이어서 DIPEA (0.36g, 2eq.)를 첨가하였다. 투명한 반응 혼합물을 -60℃에서 45min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 (25℃, 20 mm Hg)하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하여 12mg의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3-((디메틸아미노)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 제공하였다 (3 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.75 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.24-7.21 (d, J = 10.8Hz, 1H), 5.69-5.66 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.37-4.25 (m, 2H), 4.22-4.15 (m, 2H), 2.82-2.76 (d,2H), 2.35 (s,2.35,1H); C19H19F7N5O [M+H]+에 대한 LCMS 466.4 실측치 466.3 체류 시간 2.263 min
실시예 64
Figure pct00229
THF (5mL) 및 소듐 하이드라이드 (0.08g, 2.02 mmol)를 질소 대기하에 격막이 구비된 25-mL 밀봉 튜브에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 온도는 0℃ 미만으로 유지시키면서 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2-온 (0.3g, 1.01 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5h 동안 환류시키고, 후에 -10℃로 냉각시켰다. 이러한 반응 혼합물에, (Z)-이소프로필 3-요오도아크릴레이트 (0.33g, 1.21 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 추가의 30min 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50mL)에 넣고 EtOAc (2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화된 염수 용액 (50mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 60/120, EtOAc-헥산 구배)로 정제하고, 이동상으로서 60% EtOAc-헥산을 사용하여 분취용 TLC로 다시 정제하여, 0.015g (Z)-4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-옥소프로프-1-에닐)피롤리딘-2-온을 수득하였다 (수율 3.3%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ,7.83(s, 1H); 7.73(s, 2H); 7.16-7.19 (d, J=10.4Hz, 1H); 5.08-5.11 (d, J=10.4Hz, 1H); 4.43-4.51 (m, 3H); 4.30-4.36 (t, J=12Hz, 2H); 3.96-4.01 (m, 1H); 3.75-3.79 (m, 1H); 2.95-3.02 (m, 1H); 2.68-2.75 (m, 1H); C18H15F8N2O2 [M+1]+에 대한 LCMS 442.3 실측치 443.14 RT 2.932 min.
실시예 65
(Z)-3-(2-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-피롤-1-일)-1-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일)) 프로프 -2-엔-1-온의 합성:
Figure pct00230
2-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H- 피롤의 합성:
Figure pct00231
500mL 3-구 둥근 바닥 플라스크를 실온에서 THF (120mL)중의 피롤 (5.15g, 76.79 mmol) 용액으로 채우고, 0℃로 냉각시켰다. NaH(2.21g, 92.12 mmol)를 나누어서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 이러한 반응 혼합물에, ZnCl2 (10.4g, 77 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 1-브로모-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠 (5.0g, 17.0 mmol)을 첨가하고, 반응을 10min 동안 적당하게 탈기시키고 팔라듐 디아세테이트 (0.172g, 0.76 mmol) 및 2-(디사이클로헥실 포스피노)바이페닐 (0.269g, 0.76 mmol)를 첨가하고, 반응물을 48h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물 (100mL)에 넣고 EtOAc (3 x 300mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화된 염수 용액 (3 x 150mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 7g의 미정제 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤을 수득하고, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.8g의 순수 생성물을 수득하였다. C12H6F6N [M-H]-에 대한 LCMS 계산치: 278.18 실측치: 278.19 (체류 시간 3.383 min).
(Z)-이소프로필 3-(2-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-피롤-1-일) 아크릴레이트의 합성:
Figure pct00232
100mL 3-구 둥근 바닥 플라스크를 DCM (14mL)중의 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤 (1) (0.7g, 2.50 mmol) 용액으로 채우고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. TEA (0.379g, 3.76 mmol) 및 이소프로필 아크릴레이트 (0.421g, 3.76 mmol)를 0℃에서 동시에 첨가하고 1.5h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50mL)에 옮기고, EtOAc (3 x 20mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 포화된 염수 용액 (3 x 50mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 1.5g의 미정제 화합물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.150g의 (Z)-이소프로필 3-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤-1-일)아크릴레이트를 얻었다 (수율: 15 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ =1.279-1.318 (m, 6H); 5.106 (m, 1H); 5.521-545 (d, J=9.6 Hz, 1H); 6.377 (s, 1H); 6.494 (s,1H); 6.643-6.763 (d, J=10 Hz, 1H); 7.800-7.831 (m,3H): C18H16F6NO2 [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: 392.31 실측치: 392.4 (체류 시간 3.820 min).
(Z)-3-(2-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-피롤-1-일)아크릴산 (3)의 합성:
Figure pct00233
100mL 3-구 둥근 바닥 플라스크를 물 (10mL) 및 THF (10mL)중의 (Z)-이소프로필 3-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤-1-일)아크릴레이트 (0.15g, 0.383 mmol) 용액으로 채우고, 실온에서 교반하였다. 이러한 반응 혼합물에, LiOH.H2O (0.027g, 1.15 mmol)를 첨가하고, 반응을 16h 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 HCl로 산성화시키고, EtOAc(3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (3 x 50mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 0.15g의 (Z)-3-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤-1-일)아크릴산 (3)을 수득하고 (수율: 88%), 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. C15H10F6NO2 [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: 350.23, 실측치: 350.39 (체류 시간 3.129 min).
(Z)-3-(2-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-피롤-1-일)-1-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일) 프로프 -2-엔-1-온의 합성:
Figure pct00234
100mL 3-구 둥근 바닥 플라스크를 DCM (10mL)중의 (Z)-3-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤-1-일)아크릴산 (0.15g, 0.429 mmol)의 용액으로 채우고, 0℃로 냉각하고, 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (0.052g, 0.558 mmol)를 적가하였다. T3P (EtOAc중의 50%) (0.163g, 0.514 mmol)을 적가하고 이어서 DIPEA (0.11g, 0.858 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 1h 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 0.2g의 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (60/120 실리카겔, 0-3% 에틸아세테이트:n-헥산 구배)에 의해 정제하여 0.01g의 (Z)-3-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤-1-일)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 수득하였다 (수율: 6.6%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ= 4.307-4.425 (m, 4H); 5.523-5.443 (d, J=10 Hz, 1H); 6.387-6.404 (t, 1H); 6.500-6.509 (t, 1H); 6.765-6.790 (d, J=10 Hz, 1H); 7.704-7.715 (t, 1H); 7.811-7.845 (m, 3H). C18H13F8N2O [M+H]+에 대한 LCMS 계산치: 435.29 실측치: 425.49 (체류 시간 3.292 min).
실시예 66
(Z)-3-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-1-(4-하이드록시피페리딘-1-일) 프로프 -2-엔-1-온의 합성
Figure pct00235
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴산 (0.20g, 1.0eq.)을 DCM (10mL)중에 용해시켰다. 피페리딘-4-올 (0.07g, 1.2eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시켰다. T3P (프로필 포스폰산 무수물) (0.40mL, 1.2eq.) 및 DIPEA (0.19mL, 2.0eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30min 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물 (50mL)에 옮기고 DCM (2X50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 (25℃, 20mmHg)하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (DCM중의 0-3% MeOH)에 의해 정제하여 0.025g의 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(4-하이드록시피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 얻었다 (수율:10%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ, 8.75 (s,1H), 8.58 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.08-7.11 (d, J=10.4 Hz,1H), 6.01-6.04 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.02-4.14 (m, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.78-3.85 (m, 1H), 3.47-3.52 (s, 1H), 3.32-3.38 (s, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.27 (s, 1H), 0.90 (s, 1H); 화학식 C18H17F6N4O2 [M+H]+에 대한 LCMS: 435.34 실측치 435.24 RT 2.408 min.
핵 유출의 억제
CRM1-매개 핵 유출을 억제하는 본 발명의 예시적 화합물의 능력을 RevGFP 검정에서 평가하였다. Rev는 인간 면역결핍 바이러스 타입 1(HIV-1)으로부터의 단백질이고, 이는 이의 C-말단 도메인 내에 핵 유출 신호(NES) 및 이의 N-말단 도메인 내에 핵 국소화 신호(NLS)를 함유한다. Rev 단백질의 핵 유출은 통상적 NES/CRM1 경로에 의존된다(Neville et al. 1997). Rev의 핵 축적은 CRM1의 특정 억제제, 예컨대, LMB로 처리된 세포에서 관찰될 수 있다(Kau et al. 2003).
이러한 검정에서, U2OS-RevGFP 세포를 실험 전날 투명-바닥의 흑색 384-웰 플레이트에 시딩하였다. 화합물을 별개의 384-웰 플레이트에서 40 μM로부터 시작하여 DMEM 중에서 1:2로 연속 희석시킨 후, 세포로 전달하였다. 세포를 약 1시간 동안 화합물과 함께 인큐베이션시키고, 3.7% 포름알데하이드로 고정시키고, Hoechst 33258로 핵 염색시켰다. 세포 핵 내의 GFP의 양을 측정하고, 각각의 화합물의 IC50을 결정하였다(Kau et al. 2003). 본 발명의 화합물은 이들이 약 10 μM 미만의 IC50을 갖는 경우 상기 개설된 Rev-GFP 검정에서 활성인 것으로 간주되고, 가장 바람직한 화합물은 약 1 μM 미만의 IC50을 갖는다. RevGFP 검정의 결과는 표 3에 제시되어 있다.
세포 증식 검정
화합물의 세포독성 및 세포증식억제 특성을 연구하기 위해 MM.1S 다발골수종 세포주에 대해 CellTiter 96® AQueous One Solution 세포 증식 검정(Promega)을 사용하였다. 상기 검정은 전자-커플링 시약 PES(페나진 에토설페이트)의 존재하에서 테트라졸리움 염 MTS의 분해를 기초로 한다. MTS 테트라졸리움 화합물은 조직 배양 배지에서 가용성인 착색된 포르마잔 생성물로 세포에 의해 생체환원된다. 이러한 전환은 아마 대사적으로 활성인 세포에서 데히드로게나제 효소에 의해 생성된 NADPH 또는 NADH에 의해 달성된다. 검정은 적은양의 CellTiter 96® AQueous One solution 시약을 배양 웰에 직접 첨가하고, 1-4시간 동안 인큐베이션시킨 후, 96-웰 플레이트 판독기를 이용하여 490nm에서의 흡광도를 기록함으로써 수행된다. 흡광도는 세포수와 이들의 대사 활성에 대한 직접적인 상관관계를 나타내었다.
세포는 100 ㎕의 새로운 배양 배지 중에서 96-웰 플레이트의 각각의 웰 내에 5x103 내지 1.5x104개의 세포(세포 유형에 따름)로 시딩하였고, 유착 세포를 밤새 부착시켰다. 화합물의 스톡 용액을 세포 배양 배지 중에 희석시켜 1 nM 내지 30 μM 범위의 각각의 약물의 8개의 농도를 수득하였고, 1% v/v 미만의 DMSO를 음성 대조군으로 사용하였다. 생성된 약물 용액을 세포로 전달하였다. 처리 72시간 후, 20 ㎕의 CellTiter 96® AQueous 시약을 96-웰 검정 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 가습화된 5% CO2 대기에서 1-4시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 이후, 각각의 웰의 흡광도를 96-웰 플레이트 판독기를 이용하여 490 nm에서 기록하였다. 대부분의 경우, 검정을 삼중으로 수행하였고, 결과를 최대 절반 억제 농도(IC50)로 제시하였다. 화합물 농도에 비한 광학 밀도를 플로팅하였고, 비-선형 회귀 식(IDBS XLfit)을 이용하여 분석하였고, 각각의 화합물에 대한 IC50을 계산하였다.
약동학( PK ) 검정 및 뇌:혈장 비 결정
약동학(PK)은 약물 발견 및 개발에서 역할이 증가하고 있다. 약동학은 약물 흡수, 분배, 대사 및/또는 배출의 시간 경과의 정량적 연구이다. 약물이 투여되는 경우, 이는 이의 투여 부위로부터 전신 혈액 순환으로 신속히 분배된다. 치료제의 분배 정도의 한 척도는 마지막 측정된 농도(AUCt)로 계산되고, 무한으로 외삽(AUCInf)된 혈장 농도-시간 곡선하 영역(AUC)이다. 따라서, AUC는 약물 노출을 정량하기 위한 유용한 측정규준이다.
일반적으로, 치료제의 노출이 높을수록, 작용제의 효과가 크다. 그러나, 치료제의 높은 노출은 특정 조직, 예를 들어, 뇌에 유해한 효과를 가질 수 있다. 내피 세포 사이의 치밀 이음부로 구성되는 보호 네트워크인 혈액뇌장벽(BBB)은 친수성 및/또는 큰 분자의 확산을 제한하나, 높은 AUC를 갖는 약물은 BBB 및/또는 뇌척수액을 여전히 투과할 수 있다. 이러한 투과는 원치 않는 부작용을 야기시킬 수 있다. 현재의 약물 발견 노력은 부분적으로 뇌 침투를 최소화시키면서 약물 노출(예를 들어, AUC)을 최소화시키는 것 사이의 균형을 발생시키는 것을 목표로 한다.
뇌 대 혈장(B:P) 비는 순환에서, 이에 의해, 제공된 치료제의 뇌 침투의 한 지표를 제공하는 뇌 조직 내에서의 치료제의 상대 분포를 정량하는 한 방법이다. 높은 뇌 대 혈장 비는 목표로 하는 질병이 뇌 및 뇌척수액을 포함하는 중추신경계(CNS) 내에 국소화되는 경우에 바람직하다. 그러나, 뇌 침투를 최소화시키고, 뇌 및 CNS 조직 내의 치료제의 원치 않는 축적에 의해 야기되는 잠재적 부작용을 회피하기 위해, 비-CNS 치료제에 대해서는 낮은 뇌 대 혈장 비가 일반적으로 바람직하다.
AUC . 혈액을 전체 10개의 시점(투여-전, 투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간 및 24시간)으로 제공된 마우스(N = 3)로부터 수거하였다. 마우스를 회전을 기초로 하여 채혈하였고, 각각의 마우스를 혈액 수거를 위해 3개의 시점에 제공하였다. 지정된 시점에서, 동물을 이소플루란 하에서 마취시키고, 시점 당 약 110 ㎕의 혈액을 안구뒤(retro-orbital) 천자를 통해 미리 냉각된 K2EDTA(항응고제) 튜브로 수거하였다. 혈액 샘플을 습성 얼음 상에 두고, 원심분리(2000g, 4℃에서 5분)시켜 샘플 수거 30분 이내에 혈장을 수득하였다. 모든 샘플을 분석때까지 약 -80℃에서 동결 저장하였다. 분석 전, 샘플을 아세토니트릴 중에서 내부 표준(덱사메타손)과 함께 혼합하고, 볼텍싱시키고, 원심분리시키고, 상층액을 분석을 위해 주입하였다. 혈장 중 화합물의 농도를 LC-MS-MS 기계(API 4000, 전기분무 이온화를 이용한 Triple Quadruple; Acuity Ultra Performance Liquild Chromatography 컬럼 C18, 유기 용매로서 MeOH 및 포름산을 이용함)를 이용하여 결정하였다. AUC 값을 WinNonlin Professional 6.2 소프트웨어 패키지, 비-구획 약동학 모델 NCA200을 이용하여 계산하였다.
뇌 대 혈장(B:P) 비. 별개의 그룹의 마우스(N = 3)를 투여(10 mg/kg으로 PO)한 후, 최대 혈장 농도(투여 2시간 후의 추정 Tmax)의 시점에서 희생시켰고, 이 시점에서 최종 혈장 및 뇌 조직을 수거하였다. 수거 후, 뇌 조직을 저온 염수로 헹구고, 필터 종이 상에서 건조시키고, 칭량하고, 드라이아이스 상에 두어 급속-동결시켰다. 모든 샘플을 분석때까지 약 -80℃에서 동결 저장하였다. 분석 시점에서, 뇌 조직을 균질화(균질화 용액 PBS, pH 7.4)시키고, 아세토니트를 중의 내부 표준(덱사메타손)과 혼합하고, 볼텍싱하고, 원심분리시키고, LC-MS-MS 방법(API 4000, 전기분무 이온화를 이용한 Triple Quadruple; Acuity Ultra Performance Liquild Chromatography 컬럼 C18, 유기 용매로서 MeOH 및 포름산을 이용함)을 이용하여 화합물의 농도의 분석을 위해 상층액을 주입하였다. 혈장 샘플을 동일 방법(균질화 단계 제외)으로 처리하고, 각각의 매트릭스 내의 화합물의 농도를 발생된 표준 곡선을 기초로 하여 계산하였다. PK 검정 및 B:P 비 결정의 결과가 표 3에 제시된다.
표 3. 본 발명의 예시적 화합물의 검정 결과(A = <1 μM; B = 1-10 μM; C = >10 μM; NT = 시험되지 않음).
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
^ 5 mpk에서 시험됨
생체내에서의 HCT -116 이종이식의 억제
마우스에 HCT-116 세포주를 뒷쪽 옆구리에 접종하고, HCT-116 이종이식편을 약 150mm3로 성장시키고, 이 시점에서 처리를 개시시켰다. 처리 그룹은 하기와 같았다:
비히클 SC;
50 mg/kg의 5-FU IP, 1일-3일;
25mg/kg의 화합물 1 화합물 QDx5 SC (저용량);
75mg/kg의 화합물 1 화합물 QDx5 SC (고용량).
도 1은 시간에 비한 최초 종양 부피의 백분율로서의 종양 부피의 그래프이며, 이는 화합물 1을 이용한 처리가 종양 성장을 억제한 것을 나타내었고, 5-FU에 비한 우수한 항-종양 효과를 나타내었다. 화합물 1 화합물은 저용량 및 고용량 둘 모두에서 잘 용인되었다.
HCT -116 세포에서의 p21 , p53 및 아폽토시스의 유도
HCT-116 세포를 24시간 동안 10 μM의 화합물 1과 함께 인큐베이션하였고, 이 시점에서 세포를 고정시키고, p21 또는 p53에 대한 항체, 또는 DNA 색소, DAPI로 염색시켰다. 면역형광에 의한 이후의 분석은 p21 및 p53 둘 모두가 화합물 1로 처리된 세포에서 핵 내에 농축된 반면, 비히클 단독(DMSO)으로 처리된 세포는 세포질 및 핵 내에 단지 낮은 수준의 p53 및 p21을 함유한 것을 나타내었다.
이러한 실험은 화합물 1이 CRM1의 핵 유출 기능을 억제하여, 종양 억제인자 유전자 단백질 p53 및 사이클린 의존성 키나제 억제제, p21의 세포하 국소화를 변경시킨 것을 나타내었다.
HCT-116 세포를 2, 4, 6, 16, 또는 24시간 동안 10 μM의 화합물 1("2+," 4+" 등으로 도 2A 및 2B에 표시됨), 또는 22시간 동안 10 μM의 화합물 1과 또 다른 2시간 동안 추가의 1 μM의 화합물 1("22+ 2+"로 도 2A 및 2B에 표시됨)과 함께 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 기간 종료시, 전체 단백질 추출물을 제조하였다. 또한, 2 및 24시간 동안 비히클(DMSO)과 함께 인큐베이션된 세포로부터 단백질 세포 추출물을 제조하였다("-"로 도 2A 및 2B에 표시됨). 세포질 및 핵 단백질을 분리시키고, 면역블로팅시키고, p53, p21, 전장(FL) PARP, 분해된 PARP 및 라민 B에 대한 항체와 반응시켰다.
도 2A 및 2B는 실험으로부터 수득된 웨스턴 블롯의 이미지이며, 이는 화합물 1이 세포질 및 핵 분획 둘 모두에서 p21 및 p53을 유도하는 것을 나타낸다. 화합물 1로 처리된 세포의 핵 분획에서 p53의 특히 강한 유도가 관찰되었다. 또한, 도 2A 및 2B는 PARP, 아폽토시스 마커의 감소 및 분해된 PARP의 증가로 나타나는 바와 같이 화합물 1이 24시간 후에 HCT-116 세포에서 아폽토시스를 유도하는 것을 나타낸다. 분해된 PARP는 16시간의 인큐베이션 후에 세포 사멸의 개시를 특징지우며, 라민은 핵 단백질에 대한 마커이고, 액틴은 로딩 대조군이다.
HCT -116 세포에서의 pRb 핵 국소화 및 인산화의 유도
HCT-116 세포를 24시간 동안 10 μM의 화합물 1과 함께 인큐베이션시켰고, 이 시점에서 세포를 고정시키고, pRb에 대한 항체 또는 DAPI로 염색시켰다. 면역형광에 의한 이후의 분석은 화합물 1을 이용한 처리가 종양 억제인자 유전자 단백질 pRb의 핵 국소화를 유도한 것을 나타내었다.
HCT-116 세포를 2, 4, 6, 16, 또는 24시간 동안 10 μM의 화합물 1("2+," "4+," 등으로 도 3A 및 3B에 표시됨), 또는 22시간 동안 10 μM의 화합물 1과 또 다른 2시간 동안 추가의 1 μM의 화합물 1("22+ 2+"로 도 3A 및 3B에 표시됨)과 함께 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 기간 종료시, 전체 단백질 추출물을 제조하였다. 또한, 2 및 24시간 동안 비히클(DMSO)과 함께 인큐베이션된 세포로부터 단백질 세포 추출물을 제조하였다("-"로 도 3A 및 3B에 표시됨). 세포질 및 핵 단백질을 분리시키고, 면역블로팅시키고, 인산화된 pRb(pRbphos), pRb, 액틴 및 라민 B에 대한 항체와 반응시켰다.
도 3A 및 3B는 실험으로부터 수득된 웨스턴 블롯의 이미지이며, 이는 6시간 초과 동안 화합물 1로 처리된 샘플에서 핵 분획 내의 pRb의 더 높은 수준 및 pRb 단백질의 위쪽 밴드의 손실을 나타낸다. 위쪽 pRb 밴드는 비활성의 인산화된 단백질에 해당하며, 아래쪽 밴드는 세포 주기 정지를 유도하는 단백질의 인산화되지 않은 활성 형태에 해당한다. 도 3A 및 3B는 화합물 1이 세포질 및 핵 분획 둘 모두에서 pRb의 탈인산화를 유도하는 것을 나타낸다.
HCT -116 세포에서의 APC 및 IκB 핵 국소화의 유도
HCT-116 세포를 24시간 동안 10 μM의 화합물 1과 함께 인큐베이션하였고, 이 시점에서 세포를 고정시키고, APC 또는 IκB에 대한 항체, 또는 DAPI로 염색시켰다. 면역형광에 의한 이후의 분석은 화합물 1을 이용한 처리가 HCT-116 세포에서 종양 억제인자 단백질 APC 및 IκB의 각각의 핵 국소화를 유도한 것을 나타낸다. 비히클 단독으로 처리된 세포는 APC 및 IκB 둘 모두의 명백한 세포질(고리-유사 염색)을 나타내었다.
실험적 자가면역 뇌척수염( EAE ) 모델
EAE 모델은 인간 CNC 말이집탈락 질병, 예를 들어, 다발경화증의 연구를 위한 용인된 모델이다. 본원에 기재된 모델은 5-8주령의 암컷 C57BL/6 또는 CD40-/- 마우스(13-16주령의 BM 키메라 마우스)를 이용하였다. 마우스를 500 ㎍의 미코박테리움 튜베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)(DIFCO)가 보충된 CFA(완전 프로인트 애쥬번트) 중에 에멀젼화된 200 ㎍의 MOG35-55 펩티드(미엘린 희소돌기아교세포 당단백질의 펩티드 35-55)로 피하 면역화시켰다. 혈액뇌장벽의 투과성을 증가시키기 위해 면역화 시점 및 48시간 이후에 250 ng의 백일해 독소(Sigma-Aldrich)를 마우스에 복막내 주사하였다. 7일 후, 마우스에 백일해 독소가 없는 MOG/CFA로 동일한 부스트 면역화를 제공하였다. 임상 질병은 면역화 후 13일 내지 18일 사이에 개시되었다. 모든 마우스가 무기력한 꼬리 및 뒷다리의 쇠약을 나타내는 경우에 화합물 1의 투여를 개시하였다. 연구 계획은 하기에 기재되는 바와 같았고, 모든 투여는 맹검 방식으로 수행하였다.
연구는 다음과 같은 3개의 그룹으로 구성되었다: (i) 비히클-처리; (ii) 25 mg/kg의 화합물 1; 및 (iii) 75 mg/kg의 화합물 1(위관영양법, 주 당 3일 - 월요일, 수요일, 금요일). 각 그룹은 16-18마리의 동물을 가졌고, 색 부호화되었다. 체중 및 상태 및 임상 스코어가 2명의 독립적 연구자에 의해 매일 기록되었다. 마우스의 임상 스코어링을 다음과 같이 주 당 4회 수행하였다: 0, EAE의 검출가능한 징후가 없음; 0.5, 말단의 무기력한 꼬리; 1, 완전히 무기력한 꼬리; 1.5, 무기력한 꼬리 및 뒷다리 쇠약; 2, 편측의 부분적 뒷다리 마비; 2.5, 양측의 부분적 뒷다리 마비; 3, 완전한 양측의 뒷다리 마비; 3.5, 완전한 뒷다리 마비 및 편측 앞다리 마비; 4, 앞다리 및 뒷다리의 전체 마비(> 4의 스코어는 희생됨); 5, 사망. 실험 과정 동안, 젤라틴 및 뉴트리칼(Nutrical)과 같은 연성의 풍미 좋은 먹이의 보충이 제공되었다.
도 4A는 시간의 함수로서의 EAE 스코어의 그래프이며, 이는 상기 기재된 요법에서의 화합물 1의 투여가 25 mg/kg(저용량) 및 75 mg/kg(고용량) 그룹 둘 모두에 대해 통계적으로 유의한 방식으로 임상 스코어를 감소시킨 것을 나타낸다. 도 4B는 시간의 함수로서의 체중의 그래프이며, 이는 상기 기재된 요법에서의 화합물 1의 투여가 체중에 극적으로 영향을 미치지 않은 것을 나타낸다.
26일에, 마우스의 서브셋을 희생시키고, 면역 세포를 표준 방법을 이용하여 형광-활성화 세포 분류(FACS)에 적용시켰다. 도 5는 FACS 실험의 결과를 도시하며, 이는 고용량의 화합물 1과 관련된 비장세포 및 순환 CD8 세포의 수에서의 중등의 감소를 나타내었다.
화합물 1 및 실시예 1은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 이는 화학명 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 갖는 표 2의 화합물 1을 나타낸다.
인용문헌
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
본원에 인용된 모든 특허, 공개된 출원 및 참고문헌의 관련 교시내용은 이들의 전체내용이 참조로서 포함된다.
본 발명은 이의 예시적 구체예와 관련하여 특별히 제시되고 기재되었으나, 형태 및 세부사항에 있어서 다양한 변화가 첨부된 청구항에 의해 포함되는 본 발명의 범위로부터 벗어남이 없이 그 안에서 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다

Claims (31)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
    Figure pct00252

    상기 식에서,
    고리 A는 페닐, 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 고리이고;
    고리 B는 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 고리이고;
    X는 O, S, N-CN, 및 NR로부터 선택되고;
    R은 수소 또는 C1 -6 지방족, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 페닐, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이고;
    Y는 공유 결합 또는 치환되거나 치환되지 않은 이가 C1 -4 탄화수소 기이고, 여기서, Y 중의 하나의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R6)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -N(R6)C(O)O-, -OC(O)N(R6)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)S(O)2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해서 치환되거나 치환되지 않고;
    R1 및 R2의 각각은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 지방족, 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이거나;
    R1 및 R2는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서, 그에 의해서 형성되는 고리는 -(R5)p로 치환되고;
    n, m, 및 p의 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고;
    q는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
    R3, R4, 및 R5의 각각은 독립적으로 할로겐, -NO2, -CN, -N3, -L-R6, 또는 C1 -6 지방족, 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 3 내지 8 원 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이거나:
    고리 B상의 두 개의 R3 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 융합된 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리를 형성하거나;
    고리 A 상의 두 개의 R4 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 융합된 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리를 형성하거나;
    R1과 R2에 의해성 형성된 고리 상의 두 개의 R5 기는 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 융합된 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리를 형성하고;
    L은 공유 결합 또는 치환되거나 치환되지 않은 이가 C1 -6 탄화수소 기이고, 여기서, L의 하나 또는 두 개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -Cy-, -O-, -S-, -N(R6)-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -N(R6)C(O)O-, -OC(O)N(R6)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)S(O)2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-로 치환되고;
    -Cy-는 3 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화된 사이클로알킬레닐렌 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클로알킬렌 고리, 페닐렌, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴렌, 8 내지 10 원 바이사이클릭 아릴렌, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴렌으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 이가 고리이고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 지방족, 페닐, 3 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리, 8 내지 10 원 바이사이클릭 포화된, 부분 불포화된 또는 아릴 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 8 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 기이거나;
    동일한 질소 상의 두 개의 R6은 이들 사이에 있는 원자와 함께 하여 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 4-7 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성하며,
    단, 상기 화합물은 (Z)-3-(3-(3-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-사이클로펜틸아크릴아미드, (Z)-1-(아제티딘-1-일)-3-(3-(3-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로프-2-엔-1-온, (Z)-3-(3-(3-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (Z)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-(3-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로프-2-엔-1-온, (Z)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-3-(3-(3-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로프-2-엔-1-온, (Z)-3-(5-(3-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-페닐아크릴아미드, (Z)-3-(5-(3-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸-N-페닐아크릴아미드, (E)-3차-부틸 (4-(3-(3-(3-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴아미도)페닐)카르바메이트, (E)-3-(3-(3-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(4-메톡시페닐)아크릴아미드, (E)-N-(3-클로로페닐)-3-(3-(3-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴아미드, (E)-N-(4-아미노페닐)-3-(3-(3-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴아미드, (Z)-3-(3-(3-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-이소프로필-N-메틸아크릴아미드, (Z)-3-(3-(3-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-플루오로-N-이소프로필아크릴아미드, (Z)-3-(3-(3-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴아미드, (E)-3-(3-(3-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-페닐아크릴아미드, (E)-3-(3-(3-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-메틸-N-페닐아크릴아미드, (E)-3-(3-(3-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴아미드 또는 (Z)-3-(3-(3-이소프로폭시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴아미드가 아니다.
  2. 제 1항에 있어서, 고리 A가 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 고리 A가 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, 고리 A가 트리아졸릴인 화합물.
  5. 제 3항에 있어서, 고리 A가 피롤릴인 화합물.
  6. 제 3항에 있어서, 고리 A가 피라졸릴인 화합물.
  7. 제 3항에 있어서, 고리 A가 이미다졸릴인 화합물.
  8. 제 3항에 있어서, 고리 A가
    Figure pct00253

    으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, 고리 A가 1 내지 4 개의 질소 원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리인 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, 고리 A가 피리디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 테트라지닐로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, 고리 A가 피리디닐인 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 페닐인 화합물.
  13. 제 12항에 있어서, 고리 B가 치환되며 하기 구조식으로 표현되는 화합물:
    Figure pct00254
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O인 화합물.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 공유결합인 화합물.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 이들 사이에 있는 원자와 함께 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 지니는 4 내지 8 원 포화된, 부분 불포화된, 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 화합물.
  17. 제 16항에 있어서, R1, R2 및 이들 사이에 있는 원자에 의해서 형성된 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리가 하기 구조식으로 표현되는 화합물:
    Figure pct00255
  18. 제 17항에 있어서, p가 2인 화합물.
  19. 제 18항에 있어서, R5가 -F인 화합물.
  20. 제 19항에 있어서, R1, R2 및 이들 사이에 있는 원자에 의해서 형성된 4 내지 8 원 포화된 헤테로사이클릭 고리가 하기 구조식으로 표현되는 화합물:
    Figure pct00256
  21. 제 1항에 있어서, 화합물이 하기 구조식으로 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00257
  22. 제 1항에 있어서, 화합물이 하기 구조식으로 표현되는 화합물 중 어느 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00258

    Figure pct00259

    Figure pct00260

    Figure pct00261

    Figure pct00262

    Figure pct00263

    Figure pct00264

    Figure pct00265

    Figure pct00266
  23. 제 1항에 있어서, 화합물이 하기 구조식으로 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00267
  24. 하기 화학식(VI)으로 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00268

    상기 식에서,
    Z는 N, CH 및 C(Cl)로부터 선택되고;
    R1은 수소이고;
    R2는 -CH2-옥사졸-5-일, -CH2-피리미딘-5-일, -CH2-(1-메틸피롤리딘-3-일), 또는
    Figure pct00269
    로부터 선택되거나;
    R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께
    Figure pct00270
    4-하이드록시피페리딘-1-일, 피롤리디니-1-일, 또는 아제티딘-1-일을 형성하고, 여기서, 피롤리디니-1-일 및 아제티딘-1-일은 각각 임의로 및 독립적으로 플루오로, -CF3, -CH3, -OH, 피리딘-2-일, -CH2-N(CH3)2, -CH2-NH-CH3, -CH2-NH2, -CN, -C(O)-O-CH3로부터 독립적으로 선택된 최대 2개의 치환체로 3-위치에서 치환되고;
    R7은 플루오로, -OH 및 -CF3로부터 선택된다.
  25. 제 24항에 있어서, 화합물이 하기 구조식으로 표현되는 화합물 중 어느 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00271

    Figure pct00272

    Figure pct00273
  26. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클을 포함하는 조성물.
  27. CRM1을 조절하는 방법으로서, CRM1을 치료 유효량의 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 26항의 조성물과 접촉시킴을 포함하는 방법.
  28. CRM1와 관련된 질병을 치료, 조절 및/또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상에게 치료 유효량의 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 26항의 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
  29. 제 28항에 있어서, 질병이 암, 신생물 질병(neoplastic disorder), 염증성 질환, 비정상 조직 성장 질환(disorder of abnormal tissue growth), 섬유증(fibrosis), 신장 질환 및 바이러스 감염증(viral infection)인 방법.
  30. CRM1 활성과 관련된 질병의 치료를 필요로 하는 대상에서의 상기 치료에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  31. CRM1 활성과 관련된 질병의 치료를 위한 약물의 제조에서의 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
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