UA117902C2 - Модулятори ядерного транспорту та їхнє застосування - Google Patents

Модулятори ядерного транспорту та їхнє застосування Download PDF

Info

Publication number
UA117902C2
UA117902C2 UAA201401884A UAA201401884A UA117902C2 UA 117902 C2 UA117902 C2 UA 117902C2 UA A201401884 A UAA201401884 A UA A201401884A UA A201401884 A UAA201401884 A UA A201401884A UA 117902 C2 UA117902 C2 UA 117902C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
optionally substituted
ring
nitrogen
sulfur
oxygen
Prior art date
Application number
UAA201401884A
Other languages
English (en)
Inventor
Вінсент Пі Санданаяка
Шарон Шачам
Маікал Коуфман
Шарон Шечтер
Ділара МакКоулі
Йосеф Ландесман
Віліам Сенапедіс
Джін-Річард Сеінт-Мартін
Original Assignee
Каріофарм Терапеутікс, Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Каріофарм Терапеутікс, Інк. filed Critical Каріофарм Терапеутікс, Інк.
Publication of UA117902C2 publication Critical patent/UA117902C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
    • Y02E10/00—Energy generation through renewable energy sources
    • Y02E10/50—Photovoltaic [PV] energy
    • Y02E10/549—Organic PV cells

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Винахід стосується сполуки структурної формули І або її фармацевтично прийнятної солі, де варіанти замісників визначені та описані у даному документі, як модулятора ядерного транспорту, наприклад інгібітора CRM1. Винахід також включає застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції для лікування, модуляції та/або профілактики фізіологічних станів, пов'язаних з активністю CRM1. EMBED ISISServer (I)

Description

Ї або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції для лікування, модуляції та/або профілактики фізіологічних станів, пов'язаних з активністю САМІ.
Е.С ) /
С і ре о
Ес
З
(І)
Споріднені заявки
Ця заявка претендує на пріоритет за попередньою заявкою США 61/513,428, поданою 29 липня 2011, попередньою заявкою США 61/513,432, поданою 29 липня 2011, і попередньою заявкою США 61/653,588, поданою 31 травня 2012. Зміст вищезгаданих заявок включений тут у всій повноті за допомогою посилання.
Рівень техніки
У клітинах більшості основних солідних і гематологічних злоякісних захворювань людини виявляється аномальна клітинна локалізація різних онкогенних білків, білків-супресорів пухлинного росту та регуляторів клітинного циклу (Стоп5Ппам еї аі. 2004, Раїїпі еї а! 2006).
Наприклад, деякі мутації ро3 призводять до його локалізації у цитоплазмі, а не в ядрі. Це призводить до втрати нормальної регуляції росту, незважаючи на інтактну функцію супресора пухлинного росту. В інших пухлинах, р53 дикого типу секвеструється у цитоплазмі або швидко деградує, що знову призводить до втрати його функції супресора. Відновлення відповідної ядерної локалізації функціонального білка ро3 може нормалізувати деякі властивості пухлинних клітин (Саї еї аї. 2008; Нозпіпо еї аї. 2008; І аїп еї а. 1999а; Іаїп еї аІ. 1999р; Зтаг! еї аї. 1999), може відновити чутливість ракових клітин до агентів, що ушкоджуть ДНК (Саї еї аї. 2008) і може призвести до регресії розвинених пухлин (Зпагріеє55 5 ЮеРіппо 2007, Хие еї аї. 2007). Аналогічні дані були отримані для інших білків-супресорів пухлинного росту, таких як тогкпеай (Типтег і
ЗМПмап 2008) і с-АБІ (Мідпагі й УМапуд 2001). Крім того, аномальна локалізація декількох супресорів пухлинного росту та білків регуляторів росту може бути залучена у патогенез аутоїмунних захворювань (Оамі5 2007, Макапага 2009). Інгібування СКЕМІ може знайти особливо цікаве застосування у лікуванні сімейних ракових синдромів (наприклад, синдром Лі-Фраумені внаслідок втрати одного алеля роі3, ракові синдроми ВКСАЇ або 2), при яких специфічні білки- супресори пухлинного росту (ТОР) делетовані або неправильно функціонують, і при яких підвищення рівня ТОР шляхом системного (або місцевого) введення інгібіторів СЕМІ може допомогти відновити нормальну функцію супресора пухлинного росту.
Специфічні білки і РНК переносяться всередину ядра та із ядра за допомогою спеціалізованих транспортних молекул, які класифікують як імпортини, якщо вони транспортують молекули всередину ядра, і експортини, якщо вони транспортують молекули із
Зо ядра (Теггу еї аІ. 2007; Зогокіп еї аІ. 2007). Білки, які транспортуються всередину ядра або із ядра, містять послідовності ядерного імпорту/локалізації (МІ 5) або експорту (МЕ5), що дозволяють їм взаємодіяти з відповідними транспортерами. Спготозотаї! Кедіоп Маїіпіепапсе 1 (Сппі або СКМ), який також називають експортин-ї або Хрої, являє собою основний експортин.
Надекспресія Стт1 була показана для декількох пухлин, включаючи рак яєчників людини (Моз5кКе еї аІ. 2008), рак шийки матки (мап дег Умай еї а. 2009), рак підшлункової залози (Ниапо еї аі. 2009), гепатоклітинну карциному (Разсаїе еї аІ. 2005) і остеосаркому (уао еї аї. 2009), і надекспресія незалежно корелює з несприятливим клінічним результатом для цих типів пухлин.
Інгібування Стт1 блокує вихід білків-супресорів пухлинного росту та/або регуляторів росту, таких як р53, с-АБІ, р21, р2г7, рАБ, ВАСАТ, ІКВ, ІСр27, Е2Е4, КІ Е5, МАР, 27АР, КІ Е5, НОАСА,
НОАС5 або білків тоїкпеай (наприклад, ЕОХО За) із ядра, асоційованих з експресією генів, проліферацією клітин, ангіогенезом і епігенетикою. Було показано, що інгібітори Стт! індукують апоптоз ракових клітин навіть за наявністю активуючих онкогенних сигналів або сигналів, що стимулюють ріст, не впливаючи при цьому на нормальні (нетрансформовані) клітини. У більшості досліджень інгібування Спт! використовували натуральний продукт інгібітор Стт!1 лептоміцин В (МВ). МВ сам по собі високо токсичний для пухлинних клітин, але погано переноситься тваринами (Корбегіз еї аї. 1986) і людиною (Меу/апазФз еї а. 1996), маючи виражену шлунково-кишкову токсичність. Дериватизація І МВ для поліпшення ліки-подібних властивостей призводить до сполук, які зберігають протипухлинну активність і краще переносяться на моделях пухлин на тваринах (Уапо еї аї. 2007, МУапд еї аІ. 2008, Миїка еї а. 2009). Таким чином, інгібітори ядерного експорту можуть робити сприятливий ефект на пухлинні та інші проліферативні розлади.
На додаток до білків-супресорів пухлинного росту, Спт1 також експортує декілька ключових білків, залучених у багато запальних процесів. Це білки ІКВ, МЕ-КВ, Сох-2, ЕХКа, Соттаї, НІР1,
НМОВІ, РОХО, РОХР та інші. Сімейство транскрипційних активаторів ядерного фактора каппа
В (МЕ-КВ/геї), назване так за відкриттям його здатності керувати експресією гена імуноглобуліну каппа, регулює експресію мРНК різноманітних генів, залучених у запалення, проліферацію, імунітет і виживання клітин. При основних умовах білок-інгібітор, МЕ-КВ, названий ІКВ, зв'язується з МЕ-КВ в ядрі та комплекс ІКВ-МЕ-КВ призводить до інактивації транскрипційної бо функції МЕ-КВ. У відповідь на запальні стимули, ІКВ дисоціює із комплексу ІКВ-МЕ-КВ, що призводить до вивільнення МЕ-КВ і прояву його потужної транскрипційної активності. Багато сигналів активують МЕ-КВ за рахунок мічення ІКВ для протеолізу (фосфорилювання ІКВ призводить до його убіквітинуванню та наступного протеолізу). Ядерний комплекс ІкКВа-МЕ-КВ може бути експортований у цитоплазму за допомогою Стті!, де він дисоціює, і МЕ-КВ може бути реактивований. Убіквітинований ІКВ також може дисоціювати із комплексу МЕ-КВ, відновлюючи транскрипційну активність МЕ-КВ. Інгібування Спті1-індукованого експорту в нейтрофілах і макрофагоподібних клітинах людини (0937) за допомогою І МВ не тільки призводить до накопичення транскрипційно неактивного, ядерного комплексу ІКВа-МЕ-КВ, але також запобігає початковій активації МЕ-КВ навіть при стимуляції клітини (зпо5п 2008, Ниапо 2000). В іншому дослідженні лікування за допомогою І МВ інгібувало індуковане ІІ -1Дф8 зв'язування МЕ-КВ з ДНК (перший етап транскрипційної активації МЕ-КВ), експресію І/-8 та експресію міжклітинних молекул адгезії в легеневих капілярних ендотеліальних клітинах (М/аіпй 2008). СОММО1 являє собою інший ядерний інгібітор транскрипційної активності як МЕ-КВ, так і гіпоксія- індукованого фактора 1 (НІЕЇ). Блокування ядерного експорту СОММО1 шляхом інгібування Спт! призводить до підвищеного інгібування транскрипційної активності МЕ-КВ і НІ! (МиПег 2009).
Сп! також опосередковує транспорт ретиноїдного Х рецептора а (ЕХКа). ЕХКа на високому рівні експресується в печінці та відіграє центральну роль у регуляції жовчних кислот, холестеролу, жирних кислот, стероїдів і ксенобіотичного метаболізму та гомеостазу. При запаленні печінки ядерні рівні ЕХКа значно зменшуються, в основному за рахунок ядерного експорту ЕХКа за допомогою Стт!, опосередкованого запаленням. І МВ здатний запобігати ІІ - 18-індуковане підвищення рівнів ЕХКа у цитоплазмі в похідних клітинах печінки людини (Лттептап 2006).
Роль Спт1-опосередкованого ядерного експорту в МЕ-КВ, НІБ-1 і ЕХКа сигналізації припускає, що блокування ядерного транспорту може потенційно бути сприятливим при багатьох запальних процесах у множині тканин і органів, у тому числі в судинній системі (васкуліт, артеріїт, ревматична поліміалгія, атеросклероз), при дерматологічних (дивіться нижче), ревматичних процесах (ревматоїдний та пов'язаний з цим артрит, псоріатичний артрит, спондилоартропатії, кристалічні артропатії, системна червона вовчанка, змішане захворювання сполучної тканини, міозити, дерматоміозит, міозит з тільцями включення, недиференційоване
Зо захворювання сполучної тканини, синдром Шегрена, склеродермія та синдроми, що перекриваються, і т.п.).
Інніібування СЕМ' впливає на експресію генів шляхом інгібування/активації ряду транскрипційних факторів, таких як ІСр27, Е2Е4, КІ Е5, ХАРІ і 2АР.
Інгібування Стпт!і чинить потенційний терапевтичний ефект на багато дерматологічних синдромів, у тому числі запальні дерматози (атопічний, алергійний дерматит, хімічний дерматит, псоріаз), ушкодження від сонця (ультрафіолетове (УФ) ушкодження) та інфекції.
Інгібування СКМІ, найкраще вивчене для МВ, показало мінімальний ефект на нормальні кератиноцити і мало протизапальну активність на кератиноцити, піддані УФ, ТМЕс або іншим запальним стимулам (Кобауабзпі 5 ЗпіпКаї 2005, Каппап 8. Одаібзула!І 2006). Інгібування Стті також активує МЕЕ2 (ядерний фактор, подібний еритроїдному фактору 2, писієаг Ттасіог егуїпгоїа-геіаїєй
Тасіог 2), який захищає кератиноцити (Зспагег еї а. 2010, Каппап 8. даібзула! 2006) і клітини інших типів (У/апод еї аїІ. 2009) від окислювального ушкодження. І МВ індукує апоптоз у кератиноцитах, заражених онкогенними штамами вірусу папіломи людини (НРУ), такими як НРМІ16, але не у незаражених кератиноцитах (Чоїу еї а!. 2009).
Спт1 також опосередковує транспорт ключових білків-нейропротекторів, які можуть бути ефективні при нейродегенеративних захворюваннях, у тому числі при хворобі Паркінсона (РО), хворобі Альцгеймера та бічному аміотрофічному склерозі (АГ 5). Наприклад, за рахунок (1) посилення утримування в ядрі ключових нейропротекторних регуляторів, таких як МКЕ2 (Умапа 2009), ЕОХА2 (Кінарра єї а. 2007), у нейронах, та/або (2) інгібування транскрипційної активності
МЕКВ шляхом секвестрування ІкВ в ядрі гліальних клітин, інгібування Стті може сповільнити або запобігти клітинній загибелі нейронів, яка виявляється при цих розладах. Існують також докази зв'язку аномальної проліферації гліальних клітин з аномаліями у рівнях СЕМІ або функції СЕМІ (Зпеп 2008).
Інтактний ядерний експорт, у першу чергу опосередкований СЕМІ, також необхідний для непорушеного дозрівання багатьох вірусів. Віруси, у життєвий цикл яких залучений ядерний експорт, та/або власне СЕМ'І, включають вірус імунодефіциту людини (НІМ), аденовірус, мавпячий ретровірус типу 1, вірус, що викликає хворобу Борна, вірус грипу (звичайні штами, а також штами НІМІ і пташиний Н5МТ), віруси гепатиту В (НВМ) і С (НСМ), вірус папіломи людини (НРУ), респіраторно-синцитіальний вірус (КМ), вірус Денге, коронавірус важкого гострого бо респіраторного синдрому, вірус жовтої лихоманки, вірус Західного Нілу, вірус простого герпеса
(НБ5М), цитомегаловірус (СММ) і поліомавірус клітин Меркеля (МСМ) (Впимапакапійат 2010,
Сопеп 2010, УУпінакег 1998). Припускається, що у майбутньому будуть відкриті додаткові вірусні інфекції, які залежать від інтактного ядерного експорту.
Білок Кем НІМ-1, який переноситься через ядерце і між ядром і цитоплазмою, підсилює експорт несплайсованих і однократно сплайсованих транскриптів НІМ, що містять Кем-чутливі регуляторні елементи (ККЕ) РНК, за допомогою шляху експорту СЕМ'І. Інгібування Кех- опосередкованого транспорту РНК з використанням інгібіторів СЕМ'І, таких як Ї/МВ або РКЕО50О- 638, може зупинити процес транскрипції НІМ-1, інгібувати продукцію нових віріонів НІМ-1 і, таким чином, понизити рівні НІМ-1 (Роїага 1998, ОСавіетапз 2002).
Вірус Денге (0ОЕММ) є збудником розповсюдженого вірусного захворювання, що переноситься членистоногими, лихоманки Денге (ОР), та її більш важкої і потенційно смертельної геморагічної лихоманки Денге (ОНЕ). ОНЕ виникає у результаті запальної реакції гіперчутливості на ОЕММ. М55 являє собою найбільш великий і найбільш консервативний білок
РЕММ. СКМІ1 регулює транспорт М55 із ядра у цитоплазму, де опосередковується більшість функцій М55. Інгібування СЕМ1-опосередкованого експорту М55 призводить до зміни кінетики продукції вірусу та зниження індукції запального хемокіну інтерлейкіну-8 (І/-8), надаючи нові можливості для лікування захворювань, викликаних ОЕММ та іншими важливими з медичної точки зору флавівірусами, у тому числі вірусом гепатиту С (Кам/їпзоп 2009).
Інші РНК-сполучні білки, які кодовані вірусом і використовують СЕМІ для виходу із ядра, включають білок оболонки НЗМ типу 1 (МР13/14, або пПШІ 47), білок ррб5 СММ людини, білок
ОРЕ ЗБ коронавірусу ЗАКЗ і матричний (М) білок ЕМ (МиШіатве 2008, Запспе 2007, Егеипаї 2009, СПіідуа! 2009).
Цікаво, що багато із цих вірусів пов'язані з певними типами раку людини, у тому числі гепатоклітинною карциномою (НСС), внаслідок хронічної НВМ або НСМ інфекції, раком шийки матки внаслідок НРУ і карциномою із клітин Меркеля, пов'язаної з МСМУ. Інгібітори СЕМІ можуть робити сприятливі ефекти як на процес вірусної інфекції, так і на процес пухлинної трансформації у зв'язку з цими вірусами.
СКМІ контролює ядерну локалізацію і, отже, активність множини ферментів, які метаболізують ДНК, у тому числі деацетилаз гістонів (НОАС), ацетилтрансфераз гістонів (НАТ) і
Зо метилтрансфераз гістонів (НМТ). Була продемонстрована супресія гіпертрофії кардіоміоцитів необоротними інгібіторами СЕМ'І, яка, як вважають, пов'язана з утримуванням в ядрі (їі активацією) НОАС 5, ферменту, відомого як супресор генетичної програми гіпертрофії (Мопомісп еї аІ. 2009). Таким чином, інгібування СЕМІ може робити сприятливі ефекти на гіпертрофічні синдроми, у тому числі деякі форми застійної серцевої недостатності та гіпертрофічні кардіоміопатії.
СКМІ також пов'язаний з іншими розладами. Розлад Лебера, спадкоємний розлад, що характеризується дегенерацією гангліонарних клітин сітківки і втратою зору, пов'язаний з неактивністю перемикання СКМ'1 (Сиріа М 2008). Існують також докази зв'язку нейродегенеративних розладів з аномаліями ядерного транспорту.
На сьогодні, проте, малі молекули, інгібітори Стт!, подібні до ліків, для іп міго та іп мімо застосування є рідкістю.
Сутність винаходу
Даний винахід відноситься до сполук або їхніх фармацевтично прийнятних солей, які використовуються як модулятори ядерного транспорту. Винахід також відноситься до фармацевтично прийнятних композицій, що включають сполуки даного винаходу, і способів застосування зазначених сполук і композицій для лікування різноманітних розладів, таких як розлади або стани, пов'язані з аномальними клітинними реакціями, викликаними неправильним ядерним транспортом.
В одному із варіантів втілення даного винаходу, сполуки, які використовуються як модулятори ядерного транспорту, представлені формулою І:
З ди
ЕЕ 1 ( кв) Х мА (К)тов2 (), або їхньою фармацевтично прийнятною сіллю, де кожний замісник визначений та описаний тут.
Інший варіант втілення даного винаходу являє собою композицію, що включає сполуку із даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятний носій.
Ще один варіант втілення даного винаходу являє собою спосіб лікування розладу,
пов'язаного з активністю СЕМ'І, де спосіб включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки із даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, або композиції, що включає сполуку із даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль.
Інший варіант втілення даного винаходу являє собою застосування сполуки із даного винаходу для лікування розладу, пов'язаного з активністю СКМІ у суб'єкта.
Інший варіант втілення даного винаходу являє собою спосіб застосування сполуки із даного винаходу для виготовлення лікарського засобу для лікування розладу, пов'язаного з активністю
СЕМІ у суб'єкта.
Модулятори ядерного транспорту із даного винаходу та їхні фармацевтично прийнятні солі та/або композиції забезпечують відмінну експозицію іп мімо, як виміряно за АОС у мишей, пацюків, собак і мавп, одночасно з низькими рівнями проникнення у мозок. Таким чином, сполуки із даного винаходу та їхні фармацевтично прийнятні солі та/або композиції можуть бути використані для лікування різноманітних захворювань, розладів або станів, пов'язаних з аномальними клітинними реакціями, викликаними неправильним ядерним транспортом, таких як описані тут захворювання, розлади або стани. Сполуки, що припускаються цим винаходом, можуть бути також використані для вивчення модуляції ядерного транспорту в біологічних і патологічних явищах; вивчення внутрішньоклітинних шляхів передачі сигналу, опосередкованих кіназами; і порівняльної оцінки модуляторів ядерного транспорту.
Короткий опис креслень
Фіг. 1 являє собою графік середнього об'єму пухлини залежно від часу та показує ефект (2)- 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)упроп-2-ен- 1-ону (Сполука 1) на об'єм пухлини на мишачій ксенотрансплантатній моделі НСТ-116.
Фі. 2А являє собою зображення Вестерн блотів і показує кількість р53, ра21, повнорозмірного (ЕГ) РАКР і розщепленого РАКР і ламіну В у цитоплазматичній фракції білкового екстракту клітин НСТ-116 у різні періоди часу перед і після лікування Сполукою 1.
Фі. 2В являє собою зображення Вестерн блотів і показує кількість р53, ра21, повнорозмірного (Р) РАКР і розщепленого РАКР і ламіну В в ядерній фракції білкового екстракту клітин НСТ-116 у різні періоди часу перед і після лікування Сполукою 1.
Зо Фіг. ЗА являє собою зображення Вестерн блотів і показує кількість РКЬ, фосфорильованого
РАВ (рарегег) і ламіну В у цитоплазматичній фракції білкового екстракту клітин НСТ-116 у різні періоди часу перед і після лікування Сполукою 1.
Фіг. ЗВ являє собою зображення Вестерн блотів і показує кількість РКО, фосфорильованого рАВ (ререгез) і ламіну В в ядерній фракції білкового екстракту клітин НСТ-116 у різні періоди часу перед і після лікування Сполукою 1.
Фіг. 4А являє собою графік значення ЕАЕ залежно від часу та показує ефект різних кількостей Сполуки 1 на значення ЕАЕ в ЕАЕ моделі розсіяного склерозу.
Фіг. 48 являє собою графік ваги тіла залежно від часу та показує ефект різних кількостей
Сполуки 1 на вагу тіла в ЕАЕ моделі розсіяного склерозу.
Фіг. 5 показує результати ЕАС5 сортингу лімфоцитів для групи мишей на 26 день в ЕАЕ моделі, описаній тут.
Докладний опис винаходу
Нові ознаки даного винаходу стануть очевидними для фахівців у даній області техніки після вивчення нижченаведеного докладного опису винаходу. Проте, варто розуміти, що докладний опис винаходу та наведені конкретні приклади, які вказують певні варіанти втілення даного винаходу, передбачені тут тільки для ілюстрації, оскільки різноманітні зміни і модифікації у межах сутності та обсягу винаходу стануть очевидними фахівцям в області техніки із докладного опису винаходу та нижченаведеної формули винаходу.
Визначення
Сполуки із цього винаходу включають ті, які загалом описані вище їі далі ілюстровані класами, підкласами і видами, розкритими тут. Як використовується тут, варто застосовувати нижченаведені визначення, якщо не зазначене інше. У рамках даного винаходу хімічні елементи визначені відповідно до Періодичної таблиці елементів, СА5 версії, довідника по хімії та фізиці (Напароок ої Спетівігу апа РНузісв), 75-ого видання. Крім того, загальні принципи органічної хімії описані в "Огдапіс Спетівігу", Тпотав зоїтеїЇ, Опімегейу Зсіепсе ВоокК5, Заийзаїйо: 1999 і "Магсп"5 Адмапсей Огдапіс Спетівігу", БІ Ейа., Ед. 5тійй, М.В. і Магсй, 9., Чопп Уміеу 5 Зопв,
Мем хогК: 2001, зміст яких включений тут за допомогою посилання.
Якщо не зазначено інше, використана у даному описі номенклатура в основному слідує прикладам і правилам, установленим у Номенклатурі органічної хімії, Розділах А, В, С, 0, Е, Е і 60 Н, Мотепсіайте ої Огдапіс Спетівігу, Регдатоп Ргев55, Охіога, 1979, які включені тут за допомогою посилання відносно прикладів назви хімічних структур і правил найменування хімічних структур. Необов'язково, назва сполуки може бути складена з використанням програми для найменування хімічних сполук АСО/СпетоекКеїсі, Мегзіоп 5.09/5еріетрег 2001, Адмапсей
Спетізігу ОємеІортепі, Іпс., Тогопіо, Сапада.
Сполуки із даного винаходу можуть мати асиметричні центри, хіральні осі та хіральні площини (наприклад, як описано в: Е. |. ЕйеіІ і 5. Н. УМіеп, Зіегео-спетівзігу ої Саїтбоп
Сотроцпав, доп МУйеу а опе, Мем мок, 1994, раде5 1119-1190) та існувати у вигляді рацематів, рацемічних сумішей та індивідуальних діастереомерів або енантіомерів з усіма можливими ізомерами та їхніми сумішами, у тому числі оптичними ізомерами, включеними у даний винахід.
Термін "аліратичний" або "аліфатична група", використаний тут, означає моновалентний вуглеводневий радикал з нормальним (тобто, нерозгалуженим), розгалуженим ланцюгом або циклічний («у тому числі конденсований, з'єднаний мостиковим зв'язком і спіро-конденсований поліциклічний). Аліфатична група може бути насиченою або може містити одну або декілька ненасичених одиниць, але не є ароматичною. За виключення особливо зазначених випадків, аліфатичні групи містять 1-6 атомів вуглецю. Проте, у деяких варіантах втілення аліфатична група містить 1-10 або 2-8 атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення аліфатичні групи містять 1-4 атоми вуглецю та ще в інших варіантах втілення аліфатичні групи містять 1-3 атоми вуглецю. Підходящі аліфатичні групи включають, але не обмежуються, лінійні або розгалужені, алкільні, алкенільні й алкінільні групи та їхні гібриди, такі як (циклоалкіл)алкіл, (циклоалкеніл)алкіл або (циклоалкіл)алкеніл.
Термін "алкіл", використаний тут, означає насичену аліфатичну групу з нормальним або розгалуженим ланцюгом. В одному аспекті, алкільна група містить 1-10 або 2-8 атомів вуглецю.
Алкіл включає, але не обмежується, метил, етил, пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, втор-бутил, трет- бутил і тому подібне.
Термін "алкеніл", використаний тут, означає аліфатичну групу з нормальним або розгалуженим ланцюгом, що має одну або декілька вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків (тобто, -«СН-СН-). В одному аспекті, алкенільна група має від двох до восьми атомів вуглецю та включає, але не обмежується, наприклад, етеніл, 1-пропеніл, 1-бутеніл і тому подібне. Термін
Зо "алкеніл" включає радикали, що мають вуглець-вуглецеві подвійні зв'язки у "цис" і "транс" або, альтернативно, "Е" і "7" конфігураціях. Якщо алкенільна група включає більше одного вуглець- вуглецевого подвійного зв'язку, кожний вуглець-вуглецевий зв'язок незалежно є цис або транс подвійним зв'язком або їхньою сумішшю.
Термін "алкініл", використаний тут, означає аліфатичний радикал з нормальним або розгалуженим ланцюгом, що має одну або декілька вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків (тобто, -СЕС-). В одному аспекті, алкільна група має від двох до восьми атомів вуглецю та включає, але не обмежується, наприклад, 1-пропініл (пропаргіл), 1-бутиніл і тому подібне.
Терміни "циклоаліфатичний", "карбоциклічний", "карбоцикло" і "карбоциклічний", використані одиночно або як частина більшого фрагмента, відносяться до насиченої або частково ненасиченої циклічної аліфратичної моноциклічної або біциклічної системи циклів, як описано тут, що має від З до 10 членів, де система аліфатичного циклу необов'язково заміщена, як описано вище та описано тут. У деяких варіантах втілення циклоаліфатична група має 3-6 атомів вуглецю. Циклоаліфатичні групи включають, але не обмежуються, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, циклогептеніл, циклооктил, циклооктеніл і циклооктадієніл. Терміни "циклоаліфатичний", "карбоциклічний", "карбоцикло" і "карбоциклічний" також включають аліфатичні цикли, які конденсовані з одним або декількома ароматичними або неароматичними циклами, такі як декагідронафтил, тетрагідронафтил, декалін, або біцикло|2.2.2|октан.
Термін "циклоалкіл", використаний тут, означає насичену циклічну аліфатичну моноциклічну або біциклічну систему циклів, що має 3-10 членів. Циклоалкіл може необов'язково бути заміщеним, як описано тут. У деяких варіантах втілення циклоалкіл має 3-6 атомів вуглецю.
Термін "гетероциклоалкіл", використаний тут, означає насичену або ненасичену аліфатичну систему циклів, у якій, принаймні, один атом вуглецю заміщений гетероатомом, вибраним із М, 5 або 0. Гетероциклоалкіл може містити один або декілька циклів, які можуть бути приєднані один до одного у "підвішеному виді" або можуть бути конденсованими. В іншому аспекті гетероциклоалкіл являє собою від три--ленної до семи-членної систему циклів і включає, але не обмежується, наприклад, піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл і тому подібне.
Термін "гетероатом" означає один або декілька атомів кисню, сірки, азоту, фосфору або бо кремнію та включає будь-які окислені форми азоту, сірки, фосфору або кремнію; кватернізовану форму будь-якої азотистої основи; і заміщений азот гетероциклічного циклу, наприклад М (як у 3,4-дигідро-2Н-піролілі), МН (як у піролідинілі) або МЕ: (як у М-заміщеному піролідинілі).
Термін "ненасичений", використаний тут, означає, що фрагмент має одну або декілька одиниць ненасиченості.
Термін "алкокси", використаний тут, означає -0О- алкіл. "АлкокКси" може включати нерозгалужений або розгалужений алкіл. В одному аспекті, "алкокси" має від одного до восьми атомів вуглецю та включає, але не обмежується, наприклад, метокси, етокси, пропілокси, ізопропілокси, трет-бутокси і тому подібне.
Термін "гало" або "галоген", використані тут, означають галоген і включають, але не обмежуються, наприклад, фтор, хлор, бром, йод і тому подібне, як у радіоактивних, такі у нерадіоактивних формах.
Термін "галоалкіл", використаний тут, означає алкільну групу, яка заміщена одним або декільком атомами галогену. У деяких варіантах втілення галоалкіл відноситься до пергалогенованої алкільної групи. У деяких варіантах втілення галоалкіл відноситься до алкільної групи, яка заміщена одним або декількома атомами галогену. Приклади галоалкільних груп включають -СЕз, -ССіз, -«СЕР2СНз, -«СНеСЕз, -«СНа(СЕз)», -СЕ(СЕз)» і тому подібне.
Термін "алкілен", використаний тут, означає бівалентний розгалужений або нерозгалужений насичений вуглеводневий радикал. В одному аспекті, "алкілен" має від одного до восьми атомів вуглецю та включає, але не обмежується, наприклад, метилен, етилен, н-пропілен, н-бутилен і тому подібне.
Термін "алкенілен", використаний тут, означає бівалентний розгалужений або нерозгалужений вуглеводневий радикал з одним або декількома вуглець-вуглецевими подвійними зв'язками (тобто, -СН-СН-). В одному аспекті, "алкенілен" має від двох до восьми атомів вуглецю та включає, але не обмежується, наприклад, етенілен, н-пропенілен, н- бутенілен і тому подібне.
Термін "алкінілен", використаний тут, означає бівалентний розгалужений або нерозгалужений вуглеводневий радикал з одним або декількома вуглець-вуглецевими потрійними зв'язками (тобто, -СЕС-). В іншому аспекті, "алкінілен" має від двох до восьми атомів вуглецю та включає, але не обмежується, наприклад, етинілен, н-пропінілен, н-бутинілен і тому
Ко) подібне.
Термін "арил" окремо або у комбінації, використаний тут, означає карбоциклічну ароматичну систему, що містить один або декілька циклів, які можуть бути прикріплені один до одного у "підвішеному виді" або можуть бути конденсовані. У конкретних варіантах втіленнях арил має один, два або три цикли. В іншому аспекті, арил має від п'яти до дванадцяти атомів у циклі.
Термін "арил" включає ароматичні радикали, такі як феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл, біфеніл, фенантрил, антрил і аценафтил. "Арильна" група може мати від 1 до 4 замісників, таких як нижчі алкіли, гідроксили, галогени, галоалкіли, нітро, ціано, алкокси, нижчі алкіламіни і тому подібне.
Термін "гетероарил" окремо або у комбінації, використаний тут, означає ароматичну систему, в якій, принаймні, один атом вуглецю заміщений гетероатомом, вибраним із М, 5 або
О. Гетероарил може містити один або декілька циклів, які можуть бути прикріплені один до одного у "підвішеному видіабо можуть бути конденсовані. У конкретних варіантах втілення гетероарил має один, два або три цикли. В одному аспекті, гетероарил має від п'яти до дванадцяти атомів у циклі. Термін "гетероарил" включає гетероароматичні групи, такі як триазоліл, імідазоліл, піроліл, піразоліл, тетразоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, індоліл, фурил, бензофурил, тієніл, бензотієніл, хіноліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл і тому подібне. "Гетероарильна" група може мати від 1 до 4 замісників, таких як нижчі алкіли, гідроксили, галогени, галоалкіли, нітро, ціано, алкокси, нижчі алкіламіни і тому подібне.
Зрозуміло, що замісники і схеми заміщення у сполуках із цього винаходу можуть бути вибрані фахівцем зі звичайною кваліфікацією у даній області техніки для забезпечення хімічно стабільних сполук і таких, які можуть бути легко синтезовані методами, відомими в області техніки, так само як і тими методами, які викладені нижче. В основному, термін "заміщений", якщо йому передує термін "необов'язково" чи ні, означає, що один або декілька воднів зазначеного фрагмента заміщені відповідним замісником. Якщо не зазначено інше, "необов'язково заміщена група" може мати відповідний замісник у кожному заміщуваному положенні групи, і, коли більше одного положення у будь-якій даній структурі може бути заміщено більш ніж одним замісником, вибраним із певної групи, замісники можуть бути одними і тими самими або різними у кожному положенні. Альтернативно, "необов'язково заміщена група" може бути незаміщеною. 60 Переважні ті комбінації замісників, передбачені даним винаходом, які призводять до утворення стабільних або одержуваних хімічними методами сполук. Якщо замісник сам заміщений більш ніж однією групою, зрозуміло, що ці різні групи можуть бути пов'язані з одним і тим самим атомом вуглецю або різними атомами вуглецю, за умови отримання стабільних структур. Термін "стабільний", використаний тут, відноситься до сполук, які істотно не
Змінюються при впливі умов, необхідних для їхнього отримання, виявлення та, у деяких варіантах втілення, їхнього виділення, очищення та застосування за одним або декількома призначенням, розкритим тут.
Відповідні моновалентні замісники у заміщуваного атома вуглецю "необов'язково заміщеної групи" необов'язково являють собою галоген; -(СНг)о-4Ве; -(СНг)-5ОВ8г; -О(СНг)о-4В2, -0-(«СНгю СО)»; -(СНг)о- «СН(ОВ)»; -(СНг)о- 452; -(СНг)о-аРИ, які можуть бути заміщені К"; -(СНг)о-«О(СНег)о-1 РА, який може бути заміщений КК"; -СНАСНРИ, який може бути заміщений ЕК"; -(СНг)о-«О(СНг)о-1-піридил, який може бути заміщений К"; -МО»2; -0М; -Ма; -«(СНг)о-АМ(К) 2; -(СНг)о 4Щ(АК)С(О) ЕС; -М(2Е3С(5) ЕС; -«(СНг)о- аМЩ(АК)С(О)МА 2; -ЩАС(5)МЕА»; -(СНг)о 4Щ(А"ІС(ООК"; -ЩАМЩАС(ОК"; -ЩАКМЩА СОМ; -ЩАКМЩАС(ООК"; 15. -(СНа)юАС(О)К -6(53)К; 0 -(СНг) АС(О)ОК 0 -(СНг)ю аС(О)ЗАК; 0 -(СНег)о- АС(О)О5іК з; -(СНг)оле(ОК -ОС(О)СНг)юаЗА-, ЗС(5)ЗК"; 0 -(СНг)о «ЗС(О) 0 -(СНег)о-«С(О)МА»; -6(5)3МЕК"2; -6(5)5К"; -560(5)5К", -(СНег)олес(О)МК"»; -С(О)М(ОК) ОО -С(ОС(О; -«кОСснСсОк"; -Є(МОКУА;- (СНг)о-45А; -(СНг)о-45(0)2А; -(СНг)о-45(0)20ОК; -(СНга)ю «О5(О)2А; -5(0)2МЕА2;. «(СНг)о- (ОО) -МЩ(АЙІЗ(О)2МА2; -М(К3 (2 -МЩО ЗА; 20. -С(МН МА: -Р(О)» КК"; -Р(О)2; -«ОР(ОЖК 2; -ОР(ОХОК")»2; БІК з; -(С1-4 алкілен з нормальним або розгалуженим ланцюгом)О-М(К")2; або -(С1-4 алкілен з нормальним або розгалуженим ланцюгом)С(0)О- М(К")», де кожний К" може бути заміщений, як це визначено нижче, і незалежно являє собою вуглець, Сі-є аліфатичну групу, -СНегРИ, -О(СНг)о-1РИ, -СНе-(5-6 членний гетероарильний цикл), або 5-6-членний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, або, незважаючи на наведене вище визначення, два К", що незалежно зустрічаються, разом з атомами, що знаходяться між ними (атомом), утворюють 3-12--ленний насичений, частково ненасичений або арильний моноциклічний або біциклічний цикл, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, який може бути заміщений, як описано нижче.
Зо Відповідні моновалентні замісники за ЕК" (або циклу, утвореному двома К", що незалежно зустрічаються, разом з атомами, що знаходяться між ними) незалежно являють собою галоген, -(СНг)о2ВМ, -(галок»), -(СНг)-2ОН, -(СНг)-2ОвВМ -(СНг)ю-2СН(ОВ»; -О(галов»У), -СМ, -Мз, -(СНг)о-2С(О)ВМ, -(СНг)о-2С(О)ОН, -(СНг)о-2С(О)ОВХ, -(СНг)о-25АМ, -(СНг)о-2г5Н, -(СНг)о-2гМНае, -(Снг)о2МНАМ, -(СНг)о-2МА», -МО», -5і18з, -О518з, -С(0)58М. -(С1-4 алкілен з нормальним ланцюгом або розгалужений)С(ФО)ОР», або -5587, де кожний Е" є незаміщеним або якщо йому передує "гало", є заміщеним одним або декількома галогенами, і незалежно вибраний із С. 4 аліфатичної групи, -СНеРИ, -О(СНг)о-1 РИ або 5-6-членного насиченого, частково ненасиченого або арильного циклу, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки.
Відповідні бівалентні замісники у насиченого атома вуглецю в К" включають -0О і -5.
Відповідні бівалентні замісники у насиченого атома вуглецю "необов'язково заміщених груп" включають наступні: 50, 5, «ММА, -ММНОТ(ОВ -ММНОС(ОЮВ, -ММНО(О2В, -МВ, МОВ", -О(С(В2))2-зО- і -5(С(В 2))2-35-, де кожний В", що незалежно зустрічається, вибраний із водню,
Сі-є аліфатичних груп, які можуть бути заміщені як визначено нижче, або незаміщеного 5-6-ч-ленного, насиченого, частково ненасиченого або арильного циклу, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню або сірки. Відповідні бівалентні замісники, які пов'язані з віцинальними заміщеними атомами вуглецю "необов'язково заміщеної" групи включають: -О(СВ 2)2-30-, де кожний К", що незалежно зустрічається, вибраний із водню, С1-6 аліфатичних груп, які можуть бути заміщені, як визначено нижче, або незаміщеного 5-6-ч-ленного, насиченого, частково ненасиченого або арильного циклу, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки.
Відповідні замісники за аліфатичною групою В' включають галоген, -В", -(галов"), -ОН, -О8;. -О(галог"), -СМ, -С(О0)ОН, -С(0О8", -МНг, -МНА", -МА"2, і -МО», де кожний БЕ" є незаміщеним або, якщо йому передує "гало", заміщений одним або декількома галогенами, і незалежно являє собою Сі-4 аліфатичну групу, -СНеаРИ, -О(СНг)-1РИ або 5-6-членний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки.
Відповідні замісники заміщуваного азоту "необов'язково заміщеної групи" включають -ВІ, -МАї2, -6(О0)ВІ, -С(О0ООВ, -6(0)С(О)ВТ, -С(О)СНС(О)В, -5(0)281, 5(О)2МАт», -С(5)МНА», -С(МН)МАТ», ії -М(А)5(О)28Ї; де кожний К! незалежно являє собою водень, Сі-є аліфатичну бо групу, яка може бути заміщена, як визначено нижче, незаміщений -ОРИ або незаміщений
5-6--ленний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, або, незважаючи на наведене вище визначення, два ВІ, що незалежно зустрічаються, разом із атомами (атомом), що знаходяться між ними, утворюють незаміщений 3-12--ленний насичений, частково ненасичений або арильний моноциклічний або біциклічний цикл, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки.
Відповідні замісники в аліфатичній групі К! незалежно являють собою галоген, - 82, -(галоє"), -ОН, -ОВ8", -О(гало:), -СМ, -С(О0)ОН, -С(Ф0О8:, -МН», -МНА:, -МА" або -МО», де кожний ЕК" є незаміщеним або якщо йому передує "гало", є заміщеним одним або декількома галогенами, і незалежно являє собою Сі-4 аліфатичну групу, -СНегРИ, -О(СНг)о- РИ, або 5-6--ленний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки.
Використаний тут термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до тих солей, які з медичної точки зору придатні для застосування у контакті з тканинами людини і нижчих тварин, не проявляючи неспецифічну токсичність, не викликаючи подразнення, алергійну реакцію і тому подібне, і які задовольняють розумному співвідношенню користь/ризик. Фармацевтично прийнятні солі добре відомі в області техніки. Наприклад, 5. М. Вегде сеї аЇ., детально описують фармацевтично прийнятні солі в 4. РВІагтасешіса! Зсіепсе5, 1977, 66, 1-19, відповідні положення із якої включені тут за допомогою посилання у всій їхній повноті. Фармацевтично прийнятні солі сполук із цього винаходу включають солі, отримані із відповідних неорганічних і органічних кислот і основ, сумісних з лікуванням пацієнтів.
Приклади фармацевтично прийнятних нетоксичних кислотно-адитивних солей являють собою солі аміно груп, утворені неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, ортофосфорна кислота, сірчана кислота і хлорна кислота, або органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота, або іншими способами, які використовуються в області техніки, такими як іонний обмін. Інші фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі включають адипінат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бісульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат,
Зо циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, форміат, фумарат, глюкогептонат, гліцерофосфат, глюконат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, йодгідрат, 2- гідроксі-етансульфонат, лактобіонат, лактат, лауринат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, фосфат, півалат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, солі валеріанової кислоти і тому подібні.
У деяких варіантах втілення приклади неорганічних кислот, що утворюють відповідні солі, включають, але не обмежуються, хлористоводневу, бромистоводневу, сірчану і фосфорну кислоту та кислі солі металів, такі як моногідроортофосфат натрію та гідросульфат калію.
Приклади органічних кислот, що утворюють відповідні солі, включають моно-, ди- і трикарбонові кислоти. Прикладами таких кислот є, наприклад, оцтова, гліколева, молочна, піровиноградна, малонова, бурштинова, глутарова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, малеїнова, гідроксималеїнова, бензойна, гідроксибензойна, фенілоцтова, корична, саліцилова, 2-феноксибензойна, п-толуолсульфонова кислота та інші сульфонові кислоти, такі як метансульфонова кислота і 2-гідроксіетансульфонова кислота. Можуть бути утворені солі або з однією, або з двома кислотами, і такі солі можуть існувати як у гідратованій, сольватованій, так і у практично безводній формі. В основному, кислотно-адитивні солі цих сполук краще розчинні у воді та різних гідрофільних органічних розчинниках і зазвичай мають більш високу температуру плавлення у порівнянні з їхніми вільними основними формами.
У деяких варіантах втілення кислотно-адитивні солі сполук, що відповідають формулі І, переважно утворені із фармацевтично прийнятних солей і включають, наприклад, солі, які утворені з неорганічними кислотами, наприклад, хлористоводневою, сірчаною або фосфорною, і органічними кислотами, наприклад, бурштиновою, малеїновою, оцтовою або фумаровою кислотами.
Інші не фармацевтично прийнятні солі, наприклад, оксалати, можуть бути використані, наприклад, для виділення сполук, що відповідають формулі І, для лабораторного використання або для наступного перетворення у фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. Також у даний винахід включені основно-адитивні солі (такі як натрієві, калієві й амонійні солі), сольвати і гідрати сполук із даного винаходу. Перетворення даної солі сполуки у бажану сіль сполуки бо досягається за рахунок застосування стандартних методик, добре відомих фахівцям у даній області техніки. "Фармацевтично прийнятна основно-адитивна сіль" являє собою будь-яку нетоксичну органічну або неорганічну основно-адитивну сіль кислотної сполуки, представленої формулою І, або будь-які їхні проміжні продукти. Приклади неорганічних основ, які утворюють відповідні солі, включають, але не обмежуються, гідроксиди літію, натрію, калію, кальцію, магнію або барію.
Приклади органічних основ, які утворюють відповідні солі, включають аліфатичні, аліциклічні або ароматичні органічні аміни, такі як метиламін, триметиламін і піколін або аміак. Вибір підходящої солі може бути важливий для того, щоб ефірні функціональні групи, якщо такі є де- небудь у молекулі, не гідролізувалися. Критерії вибору підходящої солі добре відомі фахівцям у даній області техніки.
Солі, отримані із придатних основ, включають солі лужного металу, лужноземельного металу, амонію та М'У(С:-алкіл)«. Типові солі лужних або лужноземельних металів включають натрієві, літієві, калієві, кальцієві, магнієві та тому подібні. Далі фармацевтично прийнятні солі включають, у тих випадках, коли це доцільно, нетоксичні катіони амонію, четвертинного амонію й аміну, утворені з використанням протиіонів, таких як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, нижчий алкілсульфонат і арилсульфонат.
Якщо не зазначено інше, зображені тут структури також включають всі ізомерні (наприклад, енантіомерні, діастереомерні та геометричні (або конформаційні)) форми структури; наприклад,
К і 5 конфігурації для кожного асиметричного центра, 2 і Е ізомери за подвійними зв'язками, і 72 і
Е конформаційні ізомери. Таким чином, одиночні стереохімічні ізомери, також як енантіомерні, діастереомерні та геометричні (або конформаційні) суміші даних сполук включені в обсяг даного винаходу. Якщо не зазначено інше, всі таутомерні форми сполук із цього винаходу включені в обсяг даного винаходу.
Крім того, якщо не зазначено інше, структури, зображені тут, також включають сполуки, які розрізняються тільки наявністю одного або декількох збагачених ізотопом атомів. Наприклад, сполуки, отримані шляхом заміщення водню дейтерієм або тритієм, або вуглецю на "30б- або 140-збагачений вуглець, включені в обсяг цього винаходу. Такі сполуки використовують, наприклад, як аналітичні інструменти, як зонди у біологічних аналізах або як терапевтичні агенти відповідно до даного винаходу.
Зо Термін "стереоїзомери" являє собою загальний термін для всіх ізомерів індивідуальної молекули, які розрізняються тільки орієнтацією їхніх атомів у просторі. Він включає дзеркальні ізомери (енантіомери), геометричні (цис/транс) ізомери та ізомери сполук з більш ніж одним хіральним центром, які не є дзеркальними ізомерами один одного (діастереомери).
Термін "фармацевтично прийнятний носій" означає нетоксичний розчинник, диспергатор, наповнювач, допоміжну речовину або інший матеріал, який змішують з активним інгредієнтом для того, щоб забезпечити утворення фармацевтичної композиції, тобто, дозованої форми для введення пацієнтові. Один із прикладів такого носія являє собою фармацевтично прийнятне масло, яке зазвичай використовують для парентерального введення. Фармацевтично прийнятні носії добре відомі в області техніки.
При описі елементів у даному документі форми однини і слово "зазначений" означають вказівку одного або декількох елементів. Терміни "що містить", "що має" та "що включає" є необмежуючими і означають, що можуть бути додаткові елементи, відмінні від перерахованих елементів.
Сполуки із даного винаходу
Один варіант втілення винаходу являє собою сполуку, що має формулу І: ох кв) (ху Я д (Кто в? (), або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
Цикл А являє собою необов'язково заміщений цикл, вибраний із фенілу, 8-10-членного біциклічного арильного циклу, 5-6--ленного моноциклічного гетероарильного циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, і 8-10-членного біциклічного гетероарильного циклу, що має 1-4 гетероатоми, вибраних із азоту, кисню й сірки;
Цикл В являє собою необов'язково заміщений цикл, вибраний із 3-8 членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного циклу, фенілу, 8-10 членного біциклічного арильного циклу, 3-8 членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного циклу, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, 5-6 членного моноциклічного гетероарильного циклу, що має 1-4 гетероатоми,
незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, і 8-10 членного біциклічного гетероарильного циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки;
Х вибирають із О, 5, М-СМ, і МЕ;
Е являє собою водень або необов'язково заміщену групу, вибрану із Сі-є аліфатичної, 3-8 членного насиченого або частково ненасиченого гетероциклічного циклу, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, фенілу та 5-6 членного гетероарильного циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки;
М являє собою ковалентний зв'язок або необов'язково заміщену бівалентну С-4 вуглеводневу групу, в якій одна метиленова одиниця У необов'язково заміщена на -0-, - 5-, -М(8-, -06(0)-, -06(5)-,. -С(О)М(Н5), А-М(ВУС(ОМ(Н5)-, -М(8УС(О0)-, -М(УС(О0О-, -оОС(О)М(Не)-, -5(0)-, -5(0)2-, -5(0)2М(85)-, -М(8935(0)2-, -0О0(0)- або -С(О0)0-; кожний Кі 82 незалежно являє собою водень або необов'язково заміщену групу, вибрану із
Сів аліфатичної, 3-8 членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного циклу, фенілу, 8-10 членного біциклічного арильного циклу, 3-8 членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного циклу, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, 5-6 членного моноциклічного гетероарильного циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки і 8-10 членного біциклічного гетероарильного циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, або:
А її 2 разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють 4-8 членний насичений, частково ненасичений або ароматичний гетероциклічний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, де цикл, утворений таким чином, заміщений -(Р?)р; кожне п, т і р незалежно являють собою ціле число, вибране із 0, 1, 2, З і 4; д являє собою ціле число, вибране із 0, 1 і2; кожний КЗ, В" і ЕЕ» незалежно являє собою галоген, -МО»5, -СМ, -Мз, -І-НЄ, або необов'язково заміщену групу, вибрану із Сів аліфатичної, 3-8 членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного циклу, фенілу, 8-10 членного біциклічного арильного циклу, 3-8 членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного циклу, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки,
Зо 5-6 членного моноциклічного гетероарильного циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, ії 8-10 членного біциклічного гетероарильного циклу, що має 1-4 гетероатоми, вибраних із азоту, кисню й сірки, або: дві КЗ групи у циклі В разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють конденсований 4-8 членний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 0-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки; або: дві К"?" групи у циклі А разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють конденсований 4-8 членний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 0-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки; або: дві КЕ? групи у циклі, утвореному К' і К? разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють конденсований 4-8 членний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 0-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки; або:
Ї являє собою ковалентний зв'язок або необов'язково заміщену бівалентну сС-6 вуглеводневу групу, в якій одна або дві метиленові одиниці Ї необов'язково і незалежно заміщені на -Сбу-, -0-, -9-, -М(8-, -05(0)-, -60(5)-, -0(О)М(85)-, -М(ВУС(О)М(Ре)-, 00 -М(В8УС(О)-, -М(8УС(О)0-, -ОС(ОМ(НУ-, -5(0)-, -5(0)2-, -5(0)2М(89)-, -АМ(ВУ5(О)2-, -005(0)- або -С(000О-; -бСу- являє собою необов'язково заміщений бівалентний цикл, вибраний із 3-7 членного насиченого або частково ненасиченого циклоалкіленіленового циклу, 4-7--ленного насиченого або частково ненасиченого гетероциклоалкіленового циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, фенілену, 5-6 членного моноциклічного гетероарилену, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, 8-10 членного біциклічного арилену і 8-10 членного біциклічного гетероарилену, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки; і кожна КУ незалежно являє собою водень або необов'язково заміщену групу, вибрану із С:-6 аліфатичної, фенілу, 3-7 членного насиченого або частково ненасиченого карбоциклічного циклу, 8-10 членного біциклічного насиченого, частково ненасиченого або арильного карбоциклічного циклу, 4-7--ленного насиченого або частково ненасиченого гетероциклічного циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, 5-6 членного моноциклічного гетероарильного циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, бо кисню й сірки, і 8-10 членного біциклічного гетероарильного циклу, що має 1-4 гетероатоми,
незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки; або: два КУ в одного атома азоту разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють 4-7 членний насичений, частково ненасичений або ароматичний гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки.
Як описано у загальному вище, цикл А являє собою необов'язково заміщений цикл, вибраний із фенілу, 8-10 членного біциклічного арильного циклу, 5-6 членного моноциклічного гетероарильного циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, їі 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки.
У деяких варіантах втілення цикл А являє собою необов'язково заміщений фенільний цикл.
У деяких варіантах втілення цикл А являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний арильний цикл. У деяких варіантах втілення цикл А являє собою необов'язково заміщений нафтильний цикл.
У деяких варіантах втілення цикл А являє собою необов'язково заміщений 5-6 членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення цикл А являє собою необов'язково заміщений 5- членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення цикл А являє собою необов'язково заміщений
Б-членний гетероарильний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення цикл А являє собою необов'язково заміщений 5-членний гетероарильний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення цикл А являє собою необов'язково заміщений 5-членний гетероарильний цикл, що має З гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення цикл А являє собою необов'язково заміщений 5-членний гетероарильний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення цикл А являє собою необов'язково заміщений 5-членний гетероарильний цикл, що має 1 гетероатом, незалежно вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення цикл А являє собою необов'язково заміщений 5-членний гетероарильний цикл, що має 1-3 атома азоту. У деяких варіантах втілення цикл А являє собою
Зо необов'язково заміщену групу, вибрану із піролілу, фуранілу, тіофенілу, піразолілу, імідазолілу, триазолілу, тетразолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу і тіадіазолілу.
У деяких варіантах втілення цикл А вибирають із: нм не очну - - М їх Мх дО м М мо М ХО ме а ан а не не В Ши: ; ; ; ; ; і .
У деяких варіантах втілення цикл А являє собою: ля
Мм- М
Л 2
М
У деяких варіантах втілення цикл А являє собою необов'язково заміщений б-членний гетероарильний цикл, що має 1-4 атома азоту. У деяких варіантах втілення цикл А являє собою необов'язково заміщений б-ч-ленний гетероарильний цикл, що має 1-3 атоми азоту. У деяких варіантах втілення цикл А являє собою необов'язково заміщений б-ч-ленний гетероарильний цикл, що має 1-2 атоми азоту. У деяких варіантах втілення цикл А являє собою необов'язково заміщений б-ч-ленний гетероарильний цикл, що має 2 атоми азоту. У деяких варіантах втілення цикл А являє собою необов'язково заміщений б--ленний гетероарильний цикл, що має 1 атом азоту. У деяких варіантах втілення цикл А являє собою необов'язково заміщену групу, вибрану із піридинілу, піразинілу, піридизинілу, піримідинілу, триазинілу і тетразинілу.
У деяких варіантах втілення цикл А являє собою необов'язково заміщений піридиловий цикл. У деяких варіантах втілення цикл А являє собою необов'язково заміщений 1,6- піридиловий цикл. У деяких варіантах втілення цикл А являє собою: лм
М з Кх
Як описано у загальному вище, цикл В являє собою необов'язково заміщений цикл,
вибраний із 3-8 членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного циклу, фенілу, 8-10 членного біциклічного арильного циклу, 3-8 членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного циклу, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, 5-6 членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, і 8- членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки.
У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений або частково ненасичений моноциклічний карбоциклічний цикл. У деяких варіантах 10 втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений моноциклічний карбоциклічний цикл. У деяких варіантах втілення цикл В вибирають із необов'язково заміщених циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу і циклооктилу.
У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний частково ненасичений моноциклічний карбоциклічний цикл. У деяких варіантах втілення цикл В вибирають із необов'язково заміщених циклопропенілу, циклобутенілу, циклопентенілу, циклогексенілу, циклогептенілу, циклооктенілу, циклогексадієнілу і циклооктадієнілу.
У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений фенільний цикл.
У деяких варіантах втілення цикл В являє собою фенільний цикл, заміщений однією або декількома групами, незалежно вибраними із галогену, гідрокси та трифторметилу.
У деяких варіантах втілення цикл В являє собою феніл, заміщений однією або декількома необов'язково заміщеними метильними групами. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою феніл, заміщений однією необов'язково заміщеною метильною групою. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою феніл, заміщений двома необов'язково заміщеними метильними групами.
У деяких варіантах втілення цикл В являє собою феніл, заміщений однією або декількома метильними групами, заміщеними, принаймні, одним галогеном. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою феніл, заміщений однією або декількома метильними групами, заміщеними, принаймні, двома галогенами. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою феніл, заміщений однією або декількома метильними групами, заміщеними трьома галогенами.
У деяких варіантах втілення цикл В являє собою феніл, заміщений однією або декількома -СЕз групами. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою феніл, заміщений двома -СЕз групами.
У деяких варіантах втілення цикл В являє собою:
Езб. в кс
СЕЗ
У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний арильний цикл. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений нафтил.
У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений або частково ненасичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення цикл В вибирають із необов'язково заміщених азиридинілу, оксиранілу, тиїранілу, оксазиридинілу, діоксиранілу, азетидинілу, оксетанілу, тієтаніл, діазетидинілу, діоксетанілу, дитієтанілу, піролідинілу, оксоланілу, тіоланілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, оксазолідинілу, ізоксазолідинілу, тіазолідинілу, ізотіазолідинілу, діоксоланілу, дитіоланілу, піперидинілу, оксанілу, тіанілу, піперазинілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, діоксанілу, дитіанілу, азепанілу, оксепанілу, тієпанілу і гомопіперазинілу.
У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний частково ненасичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення цикл В вибирають із необов'язково заміщених азиринілу, оксиренілу, тиіренілу, діазиринілу, азетилу, оксетилу,
тієтилу, діоксетилу, дитієтилу, імідазолінілу, піразолінілу, оксазолінілу і тіазолінілу.
У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений 5-6 членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений 5- членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений
Б-членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений 5--ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений 5-членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений 5-членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений піроліл, фураніл, тіофеніл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл або тіадіазоліл.
У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений б-членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 атома азоту. У деяких варіантах втілення цикл
В являє собою необов'язково заміщений б-членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-3 атома азоту. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений б-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-2 атома азоту. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений б-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 2 атоми азоту. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений б--ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1 атом азоту.
У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений піридиніл, піримідиніл, піризиніл, піридизиніл, триазиніл або тетразиніл.
У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений піридильний цикл. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою піридильний цикл, заміщений однією або декількома необов'язково заміщеними С:-є аліфатичними групами. У деяких варіантах втілення
Ко) цикл В являє собою піридильний цикл, заміщений однією або декількома необов'язково заміщеними Сі-4 аліфатичними групами. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою піридильний цикл, заміщений однією або декількома необов'язково заміщеними Сі-2 аліфатичними групами. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою піридильний цикл, заміщений однією або декількома необов'язково заміщеними метильними групами. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою піридильний цикл, заміщений однією або декількома необов'язково заміщеними метильними групами, які далі заміщені одним або декількома галогенами. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою піридильний цикл, заміщений однією або декількома метильними групами, заміщеними одним галогеном. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою піридильний цикл, заміщений однією або декількома метильними групами, заміщеними, принаймні, двома галогенами. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою піридильний цикл, заміщений однією або декількома метильними групами, заміщеними трьома галогенами. У деяких варіантах втілення цикл являє собою піридильний цикл, заміщений однією або декількома -СЕз групами. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою піридильний цикл, заміщений двома -СЕз групами. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою:
ЕзС с я
М. 2
СЕз
У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення цикл В являє собою необов'язково заміщений бензофураніл, бензотіофеніл, індоліл, індазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензизоксазоліл,
бензімідазоліл, бензотриазоліл, азаіндоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл або циннолініл.
Як описано у загальному вище, Х вибирають із О, 5, М-СМ і МЕ, де К являє собою водень або необов'язково заміщену групу, вибрану із С:-є аліфатичної, 3-8 членного насиченого або частково ненасиченого гетероциклічного циклу, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, фенілу та 5-6 членного гетероарильного циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки.
У деяких варіантах втілення Х являє собою 0.
У деяких варіантах втілення Х являє собою 5.
У деяких варіантах втілення Х являє собою М-СМ.
У деяких варіантах втілення Х являє собою МК. Зокрема, Х являє собою МН.
Альтернативно, Х являє собою МСН»з.
Як описано у загальному вище, К являє собою водень або необов'язково заміщену групу, вибрану із Сі аліфатичної, 3-8 членного насиченого або частково ненасиченого гетероциклічного циклу, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, і 5-6 членного гетероарильного циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки.
У деяких варіантах втілення ЕК. являє собою водень.
У деяких варіантах втілення ЕК являє собою необов'язково заміщену С.1-є аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення К являє собою необов'язково заміщену Сі- аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення К являє собою необов'язково заміщену С:1-4 аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення К являє собою необов'язково заміщену С:-з аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення К являє собою необов'язково заміщену Сі аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення К вибирають із необов'язково заміщених метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, ізобутилу, трет-бутилу, пентилу, неопентилу, ізопентилу, гексилу, етенілу, пропенілу, бутенілу, пентенілу, гексенілу та ізобутенілу.
У деяких варіантах втілення К являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений або частково ненасичений гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К являє собою
Зо необов'язково заміщений 3-8 членний насичений гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений гетероциклічний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений гетероциклічний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний з азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К являє собою необов'язково заміщений азиридиніл, оксираніл, тиіраніл, оксазиридиніл, діоксираніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, діазетидиніл, діоксетаніл, дитієтаніл, піролідиніл, оксаланіл, тіоланіл, імідазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, діоксоланіл, дитіоланіл, піперидиніл, оксаніл, тіаніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, діоксаніл, дитіаніл, азепаніл, оксепаніл, тієпаніл або гомопіперазиніл.
У деяких варіантах втілення К являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний частково ненасичений гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний частково ненасичений гетероциклічний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний частково ненасичений гетероциклічний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К являє собою необов'язково заміщений азириніл, оксиреніл, тиїреніл, діазириніл, азетил, оксетил, діоксетил, дитієтил, імідазолініл, піразолініл, оксазолініл або тіазолініл.
У деяких варіантах втілення К являє собою необов'язково заміщений 5-6 членний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення ЕЕ являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КЕ являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний гетероарильний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К являє собою необов'язково заміщений 5-членний гетероарильний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний гетероарильний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К являє собою необов'язково бо заміщений 5-членний гетероарильний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К вибирають із необов'язково заміщених піролілу, фуранілу, тіофенілу, піразолілу, імідазолілу, оксазолілу, тіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, триазолілу і тетразолілу.
У деяких варіантах втілення К являє собою необов'язково заміщений б-членний гетероарильний цикл, що має 1-4 атома азоту. У деяких варіантах втілення КЕ являє собою необов'язково заміщений б-ч-ленний гетероарильний цикл, що має 1-3 атома азоту. У деяких варіантах втілення К являє собою необов'язково заміщений б-ч-ленний гетероарильний цикл, що має 1-2 атома азоту. У деяких варіантах втілення К являє собою необов'язково заміщений 6- членний гетероарильний цикл, що має 2 атоми азоту. У деяких варіантах втілення К являє собою необов'язково заміщений б-ч-ленний гетероарильний цикл, що має 1 атом азоту. У деяких варіантах втілення ЕК вибирають із необов'язково заміщених піридинілу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, триазинілу і тетразинілу.
У деяких варіантах втілення Х являє собою МН. У деяких варіантах втілення Х являє собою
МН».
Як описано у загальному вище, МУ являє собою ковалентний зв'язок або необов'язково заміщений бівалентний Сі вуглеводневий ланцюг, у якому одна метиленова одиниця У необов'язково заміщена на -0-, -5-, -М(В85)-, -6(0)-, -6(5)-, -«С(О)М(Н9)-, -МЩ(УС(ОМ()-, -М(85)2(0)-, -М(8УС(0)0-, -ОС(ОМ(НЯ)-, -56(0)-, -54(0)2-, -50)2МЩ(Н8)-, -М(89У)5(О0)2-, -06(0)- або -С(0)0-.
У деяких варіантах втілення У являє собою ковалентний зв'язок.
У деяких варіантах втілення МУ являє собою необов'язково заміщений бівалентний
Сіл вуглеводневий ланцюг, у якому одна метиленова одиниця У необов'язково заміщена на -0- -5-, -М(85)-, -6(0)-, -0(5)-, -С(ОМ(Н9)-, -м(вУС(ОМ(А95)-, -М(89С(0)-, -ЩАУС(ОО-, -оОС(О)М(Н5)-, -55(0)-, -5(0)2-. -5(0)2М(Н8)-,. -М(895(0)2-, -006(0)- або -0(0)0-. У деяких варіантах втілення У являє собою необов'язково заміщений бівалентний С:-з вуглеводневий ланцюг, у якому одна метиленова одиниця У необов'язково заміщена на -0-, -5-, -М(Нб)-, -6(0)-, -6(5)-, -Ф(О)М(НЯ)-,. -М(ВУС(ОМ(НЯ)-, -М(8)С(0)-, -ж(8С(00-, -ОС(ОМ(Н)-, -540)-, -5(0)2-, -5(0)2М4(Н5)-, -М(Н8У)5(0)2-, -ОС(О0)- або -С(О0)О-.. У деяких варіантах втілення
У являє собою необов'язково заміщений бівалентний С:і-2 вуглеводневий ланцюг, у якому одна
Зо метиленова одиниця МУ необов'язково заміщена на -0-, -5-, -М(Н85)-, -06(0)-, -0(5)-, -б(0)М(В9)-,. -Щ(вУС(ОМ(ВАЯ)-, -М(8УС(0)-,. -ЖВ8УС(О0-, -ОС(О)М(НЯ)-, -50)-, -5(0)2-, -5(0)2М(Н)-, -Щ(АУ)5(0)2-, -ОС(0)- або -(0)0-.
У деяких варіантах втілення У являє собою -О--.. У деяких варіантах втілення У являє собою -5-. У деяких варіантах втілення У являє собою -М(Н5)-. У деяких варіантах втілення У являє собою -С(0)-. У деяких варіантах втілення У являє собою -МН-. У деяких варіантах втілення У являє собою -СНгО-. У деяких варіантах втілення ХУ являє собою -СНег5-. У деяких варіантах втілення У являє собою -СН2М(Н)-.
Як описано у загальному вище, кожний Б' і БК? незалежно вибирають із водню або необов'язково заміщеної групи, вибраної із Сі аліфатичної, 3-38 членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного циклу, фенілу, 8-10 членного біциклічного арильного циклу, 3-8 членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного циклу, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, 5-6 членного моноциклічного гетероарильного циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, і 8-10 членного біциклічного гетероарильного циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки.
У деяких варіантах втілення К' і Кг обидва являють собою водень. У деяких варіантах втілення один із КЕ! і Кг являє собою водень.
У деяких варіантах втілення К! являє собою водень. У деяких варіантах втілення К' являє собою необов'язково заміщену Сі- аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення К' являє собою необов'язково заміщену Сі-5 аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення К' являє собою необов'язково заміщену Сі-4 аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення К' являє собою необов'язково заміщену Сі-з аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення К' являє собою необов'язково заміщену С:і- 2 аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення К' вибирають із необов'язково заміщених метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, ізобутилу, трет-бутилу, пентилу, неопентилу, ізопентилу, гексилу, етенілу, пропенілу, бутенілу, пентенілу і гексенілу.
У деяких варіантах втілення К' являє собою необов'язково заміщений фенільний цикл.
У деяких варіантах втілення К' являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений або частково ненасичений моноциклічний карбоциклічний цикл. У деяких варіантах бо втілення К' являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений моноциклічний карбоциклічний цикл. У деяких варіантах втілення К' являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний частково ненасичений моноциклічний карбоциклічний цикл. У деяких варіантах втілення Е! вибирають із необов'язково заміщених циклопропілу, циклопропенілу, циклобутилу, циклобутенілу, циклопентилу, циклопентенілу, циклогексилу, циклогексенілу, циклогексадієнілу, циклогептилу, циклогептенілу, циклогептадієнілу, циклооктилу, циклооктенілу і циклооктадієнілу.
У деяких варіантах втілення КК! являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний арильний цикл. У деяких варіантах втілення К' являє собою необов'язково заміщений нафтильний цикл.
У деяких варіантах втілення НВ' являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений або частково ненасичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К' являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К' являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КЕ являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К! являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний частково ненасичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К' являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний частково ненасичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К' являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний частково ненасичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення Е" вибирають із необов'язково заміщених азиридинілу, оксиранілу, тиіранілу, оксазиридинілу, діоксиранілу, азетидинілу, оксетанілу, тієтанілу, діазетидинілу, діоксетанілу, дитієтанілу, піролідинілу, оксоланілу, тіоланілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, оксазолідинілу, ізоксазолідинілу, тіазолінілу, діоксоланілу, ізотіазолідинілу, діоксоланілу, дитіоланілу,
Зо піперидинілу, оксанілу, тіанілу, піперазинілу, морфолінілу, гомопіперазинілу, тіоморфолінілу, діоксанілу, дитіанілу, азепанілу, оксепанілу, тієпанілу, азиринілу, оксиренілу, тиїіренілу, діазиринілу, азетилу, оксетилу, тієтилу, діоксетилу, дитієтилу, імідазолінілу, піразолінілу, оксазолінілу і тіазолінілу.
У деяких варіантах втілення К' являє собою необов'язково заміщений 5-6 членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К! являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення В' являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КЕ" являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення В' являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К! являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К' вибирають із необов'язково заміщених піролілу, фуранілу, тіофенілу, імідазолілу, піразолілу, оксазолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, триазолілу і тетразолілу.
У деяких варіантах втілення К' являє собою необов'язково заміщений б-членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 атома азоту. У деяких варіантах втілення К' являє собою необов'язково заміщений б-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-3 атома азоту. У деяких варіантах втілення К' являє собою необов'язково заміщений 6- членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-2 атома азоту. У деяких варіантах втілення КЕ" являє собою необов'язково заміщений б--ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 2 атоми азоту. У деяких варіантах втілення К' являє собою необов'язково заміщений б-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1 атом азоту. У деяких варіантах втілення К' вибирають із необов'язково заміщених піридинілу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, триазинілу і тетразинілу.
У деяких варіантах втілення К' являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний бо біциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К'" являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення В' являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К' являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К' вибирають із необов'язково заміщених індолілу, індазолілу, бензофуранілу, бензотіофенілу, бензотіазолілу, бензоксазолілу, бензизоксазолілу, бензімідазолілу, бензотриазолілу, азаіндолілу, хінолінілу, ізохінолінілу, хіназолінілу, хіноксалінілу і циннолінілу.
У деяких варіантах втілення, К2 являє собою водень. У деяких варіантах втілення К2 являє собою необов'язково заміщену С:і- аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення К? являє собою необов'язково заміщену С:і-5 аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення К? являє собою необов'язково заміщену С:і-4 аліратичну групу. У деяких варіантах втілення К? являє собою необов'язково заміщену Сі-з аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення БК? являє собою необов'язково заміщену С.-2 аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення В? вибирають із необов'язково заміщених метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, ізобутилу, трет-бутилу, пентилу, неопентилу, ізопентилу, гексилу, етенілу, пропенілу, бутенілу, пентенілу і гексенілу.
У деяких варіантах втілення Р? являє собою необов'язково заміщений фенільний цикл.
У деяких варіантах втілення К? являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений або частково ненасичений моноциклічний карбоциклічний цикл. У деяких варіантах втілення КК? являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений моноциклічний карбоциклічний цикл. У деяких варіантах втілення К2? являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний частково ненасичений моноциклічний карбоциклічний цикл. У деяких варіантах втілення К2? вибирають із необов'язково заміщених циклопропілу, циклопропенілу, циклобутилу, циклобутенілу, циклопентилу, циклопентенілу, циклогексилу, циклогексенілу, циклогексадієнілу, циклогептилу, циклогептенілу, циклогептадієнілу, циклооктилу, циклооктенілу і циклооктадієнілу.
У деяких варіантах втілення К? являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний
Зо біциклічний арильний цикл. У деяких варіантах втілення БК? являє собою необов'язково заміщений нафтильний цикл.
У деяких варіантах втілення Кг являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений або частково ненасичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення Кг являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КК? являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КК? являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К? являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний частково ненасичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К2 являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний частково ненасичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К2? являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний частково ненасичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К2 вибирають із необов'язково заміщених азиридинілу, оксиранілу, тиіранілу, оксазиридинілу, діоксиранілу, азетидинілу, оксетанілу, тієтанілу, діазетидинілу, діоксетанілу, дитієтанілу, піролідинілу, оксоланілу, тіоланілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, оксазолідинілу, ізоксазолідинілу, тіазолідинілу, ізотіазолідинілу, діоксоланілу, дитіоланілу, піперидинілу, гомопіперазинілу, оксанілу, тіанілу, піперазинілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, діоксанілу, дитіанілу, азепанілу, оксепанілу, тієпанілу, азиринілу, оксиренілу, тиїіренілу, діазиринілу, азетилу, оксетилу, тієтилу, діоксетилу, дитієтилу, імідазолінілу, піразолінілу, оксазолінілу і тіазолінілу.
У деяких варіантах втілення КК: являє собою необов'язково заміщений 5-6 членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К2 являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, бо кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К2? являє собою необов'язково заміщений 5--ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К2 являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення Р? являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення Р? являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення, К? вибирають із необов'язково заміщених піролілу, фуранілу, тіофенілу, імідазолілу, піразолілу, оксазолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, триазолілу і тетразолілу.
У деяких варіантах втілення Кг являє собою необов'язково заміщений б-членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 атома азоту. У деяких варіантах втілення Кг являє собою необов'язково заміщений б-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-3 атома азоту. У деяких варіантах втілення К? являє собою необов'язково заміщений 6- членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-2 атома азоту. У деяких варіантах втілення КК? являє собою необов'язково заміщений б--ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 2 атоми азоту. У деяких варіантах втілення К? являє собою необов'язково заміщений б-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1 атом азоту. У деяких варіантах втілення Б? вибирають із необов'язково заміщених піридинілу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, триазинілу і тетразинілу.
У деяких варіантах втілення К2 являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К2 являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К? являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення Б? являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К? вибирають із необов'язково заміщених індолілу, індазолілу,
Зо бензофуранілу, бензотіофенілу, бензотіазолілу, бензоксазолілу, бензизоксазолілу, бензімідазолілу, бензотриазолілу, азаіндолілу, хінолінілу, ізохінолінілу, хіназолінілу, хіноксалінілу і циннолінілу.
Як описано у загальному вище, К' і К? разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють 4-8 членний насичений, частково ненасичений або ароматичний гетероциклічний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К!" і К- разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють 4-8 членний насичений гетероциклічний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К!' і К2 разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють 4-8 членний насичений гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К' і В? разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють 4-8 членний насичений гетероциклічний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К' і К? разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють 4-8 членний насичений гетероциклічний цикл, що має 1 атом азоту. У деяких варіантах втілення К! і К2 разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють цикл, вибраний із азепінілу, азетидинілу, піролідинілу, піразолідинілу, оксазолідинілу, тіазолідинілу, піперидинілу, піперазинілу і морфолінілу.
У деяких варіантах втілення 4-8 членний насичений гетероциклічний цикл, утворений К', В: і атомами, що знаходяться між ними, являє собою: їх 5 (б. де ЕК? і р визначені вище та описані тут.
У деяких варіантах втілення 4-8 членний насичений гетероциклічний цикл, утворений ЕК", В? і атомами, що знаходяться між ними, заміщений одним або декількома галогенами. У деяких таких варіантах втілення 4-8 членний насичений гетероциклічний цикл, утворений К', В: і атомами, що знаходяться між ними, являє собою:
Еф
ЕР.
У деяких варіантах втілення К!' і Кг разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють 4-8 членний частково ненасичений гетероциклічний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К' і К2 разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють 4-8 членний частково ненасичений гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення,
В ї К? разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють 4-8 членний частково ненасичений гетероциклічний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення Б' ії К? разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють 4-8 членний частково ненасичений гетероциклічний цикл, що має 1 атом азоту. У деяких варіантах втілення КЕ! і КЕ? разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють цикл, вибраний з азетилу, імідазолідинілу, піразолінілу, оксазолінілу, тіазолінілу, оксазинілу, тіазинілу, азепінілу і діазепінілу.
У деяких варіантах втілення К!' і Кг разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють 4-8 членний ароматичний гетероциклічний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К!' і К2 разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють 4-8 членний ароматичний гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення, Б' і К2 разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють 4-8 членний ароматичний гетероциклічний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення
А ї В? разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють 4-8 членний ароматичний гетероциклічний цикл, що має 1 атом азоту. У деяких варіантах втілення К' і К? разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють цикл, вибраний із піролілу, оксазолілу, тіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, триазолілу і тетразолілу.
Як описано у загальному вище, цикл, утворений К"' і Кг ії атомами, що знаходяться між ними, заміщений -(А5)р, де р являє собою 0-4. Як визначено вище, К? являє собою галоген, -МО», -СМ, -Кз, -І-Щ85 або необов'язково заміщену групу, вибрану із С:і- аліфатичної, 3-8 членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного циклу, фенілу, 8-10 членного біциклічного арильного циклу, 3-8 членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного циклу, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, 5-6 членного моноциклічного гетероарильного циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, і 8-10 членного біциклічного гетероарильного циклу,
Зо що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, або дві Р? групи у циклі, утвореному ЕК! і К2 разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють конденсований 4-8 членний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 0-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки.
У деяких варіантах втілення КК? являє собою галоген. У деяких варіантах втілення КЕ? являє собою фтор. У деяких варіантах втілення ЕК? являє собою хлор. У деяких варіантах втілення Ко являє собою бром. У деяких варіантах втілення КК? являє собою -МО». У деяких варіантах втілення К? являє собою -СМ. У деяких варіантах втілення К? являє собою -Мз. У деяких варіантах втілення РЕ? являє собою --І -НЄ.
Як визначено у загальному вище, кожний КО незалежно являє собою водень або необов'язково заміщену групу, вибрану із Сі-є аліфатичної, фенілу, 3-7 членного насиченого або частково ненасиченого карбоциклічного циклу, 8-10 членного біциклічного насиченого, частково ненасиченого або арильного карбоциклічного циклу, 4-7--ленного насиченого або частково ненасиченого гетероциклічного циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, 5-6 членного моноциклічного гетероарильного циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки і 8-10 членного біциклічного гетероарильного циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки.
У деяких варіантах втілення КУ являє собою водень. У деяких варіантах втілення Ке являє собою необов'язково заміщений феніл. У деяких варіантах втілення Кб являє собою необов'язково заміщену Сі-є аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення Б являє собою необов'язково заміщену Сі-5 аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення Б являє собою необов'язково заміщену С:-4 аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення КУ являє собою необов'язково заміщену Сі-з аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення Б являє собою необов'язково заміщену С:-2 аліфатичну групу.
У деяких варіантах втілення К5 являє собою необов'язково заміщений 3-7 членний насичений або частково ненасичений карбоциклічний цикл. У деяких варіантах втілення Ко являє собою необов'язково заміщений 3-7 членний насичений карбоциклічний цикл. У деяких варіантах втілення КУ являє собою необов'язково заміщений 3-7 членний частково ненасичений карбоциклічний цикл. У деяких варіантах втілення КУ вибирають із циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, циклооктилу, циклопропенілу, циклобутенілу, бо циклопентенілу, циклогексенілу, циклогептенілу, циклооктенілу, циклогексадієнілу (І циклооктадієнілу.
У деяких варіантах втілення КУ являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний насичений, частково ненасичений або арильний карбоциклічний цикл. У деяких варіантах втілення КУ являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний насичений карбоциклічний цикл. У деяких варіантах втілення КУ являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний частково ненасичений карбоциклічний цикл. У деяких варіантах втілення КУ являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний арильний карбоциклічний цикл. У деяких варіантах втілення РУ являє собою нафтил.
У деяких варіантах втілення КО являє собою необов'язково заміщений 4-7-членний насичений або частково ненасичений гетероциклічний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КУ являє собою необов'язково заміщений 4-7-членний насичений гетероциклічний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К5 являє собою необов'язково заміщений 4-7--ленний насичений гетероциклічний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення Ре являє собою необов'язково заміщений 4-7--ленний насичений гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення Бе являє собою необов'язково заміщений 4-7--ленний насичений гетероциклічний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КУ вибирають із азиридинілу, оксиранілу, тиїранілу, оксазиридинілу, діоксиранілу, азетидинілу, оксетанілу, тієтанілу, діазетидинілу, діоксетанілу, дитієтанілу, піролідинілу, оксоланілу, тіоланілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, оксазолідинілу, ізоксазолідинілу, тіазолідинілу, ізотіазолідинілу, діоксоланілу, дитіоланілу, піперидинілу, оксанілу, тіанілу, піперазинілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, діоксанілу, дитіанілу, азепанілу, оксепанілу, тієпанілу і гомопіперазинілу.
У деяких варіантах втілення КУ являє собою необов'язково заміщений 4-7--ленний частково ненасичений гетероциклічний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КУ являє собою необов'язково заміщений 4-7- членний частково ненасичений гетероциклічний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КУ являє собою необов'язково
Зо заміщений 4-7-членний частково ненасичений гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення Б являє собою необов'язково заміщений 4-7-ч-ленний частково ненасичений гетероциклічний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КУ вибирають із азиринілу, оксиренілу, тиїренілу, діазиринілу, азетилу, оксетилу, тієтилу, діоксетилу, дитієтилу, імідазолінілу, піразолінілу, оксазолінілу і тіазолінілу.
У деяких варіантах втілення КУ являє собою необов'язково заміщений 5-6 членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення Ре являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення Б5 являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення Ре являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КУ являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КУ являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КУ вибирають із піролілу, фуранілу, тіофенілу, піразолілу, імідазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, триазолілу і тетразолілу.
У деяких варіантах втілення КО являє собою необов'язково заміщений б-членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення Б5 являє собою необов'язково заміщений б-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення Ке являє собою необов'язково заміщений б--ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КУ являє собою необов'язково заміщений б-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КУ являє собою необов'язково заміщений б-ч-ленний бо моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КУ вибирають із піридинілу, піразинілу, піридизинілу, піримідинілу, триазинілу і тетразинілу.
У деяких варіантах втілення КУ являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КУ являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення РУ являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КУ являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КУ вибирають із індолілу, індазолілу, бензофуранілу, бензотіофенілу, бензотіазолілу, бензоксазолілу, бензизоксазолілу, бензімідазолілу, бензотриазолілу, азаіндолілу, хінолінілу, ізохінолінілу, хіназолінілу, хіноксалінілу і циннолінілу.
У деяких варіантах втілення два КЕ? в одного атома азоту разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють 4-7 членний насичений, частково ненасичений або ароматичний гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення, два ЕК? в одного атома азоту разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють насичений гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення два К в одного атома азоту разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють частково ненасичений гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення два Ке в одного атома азоту разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють ароматичний гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КУ вибирають із діазиринілу, азетилу, оксетилу, тієтилу, діоксетилу, дитієтилу, імідазолінілу, піразолінілу, оксазолінілу, тіазолінілу, азетидинілу, оксетанілу, тієтанілу, діазетидинілу, діоксетанілу, дитієтанілу, піролідинілу, оксоланілу, тіоланілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, оксазолідинілу, ізоксазолідинілу, тіазолідинілу, ізотіазолідинілу, діоксоланілу, дитіоланілу, піперидинілу, оксанілу, тіанілу, піперазинілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, діоксанілу, дитіанілу, піролілу, фуранілу, тіофенілу, піразолілу, імідазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піридинілу, піразинілу, піримідинілу і піридизинілу.
Як визначено у загальному вище, кожний п, т і р незалежно являють собою ціле число, вибране із 0, 1, 2, З ії 4. У деяких варіантах втілення п являє собою 0. У деяких варіантах втілення п являє собою 1. У деяких варіантах втілення п являє собою 2. У деяких варіантах втілення п являє собою 3. У деяких варіантах втілення п являє собою 4. У деяких варіантах втілення т являє собою 0. У деяких варіантах втілення т являє собою 1. У деяких варіантах втілення т являє собою 2. У деяких варіантах втілення т являє собою 3. У деяких варіантах втілення т являє собою 4. У деяких варіантах втілення р являє собою 0. У деяких варіантах втілення р являє собою 1. У деяких варіантах втілення р являє собою 2. У деяких варіантах втілення р являє собою 3. У деяких варіантах втілення р являє собою 4.
Як визначено у загальному вище, д являє собою ціле число, вибране із 0, 1 і 2. У деяких варіантах втілення д являє собою 0. У деяких варіантах втілення д являє собою 1. У деяких варіантах втілення д являє собою 2.
Як визначено у загальному вище, кожний КУ, В" ії КЕ? незалежно являють собою галоген, -
МО», -СМ, -Мз, -І-Щ85 або необов'язково заміщену групу, вибрану із Сі-є аліфатичної, 3-8 членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного циклу, фенілу, 8-10 членного біциклічного арильного циклу, 3-38 членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного циклу, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, 5-6 членного моноциклічного гетероарильного циклу, що має 1-
З гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, ії 8-10 членного біциклічного гетероарильного циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки.
У деяких варіантах втілення ЕЗ являє собою галоген. У деяких варіантах втілення КЗ являє собою -МО». У деяких варіантах втілення КЗ являє собою -СМ. У деяких варіантах втілення КЗ являє собою --Мз.
У деяких варіантах втілення КЗ являє собою необов'язково заміщену С:-є аліфатичну групу.
У деяких варіантах втілення КЗ являє собою необов'язково заміщену С:-5 аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення КЗ являє собою необов'язково заміщену С:-4 аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення КЗ являє собою необов'язково заміщену С:-з аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення КЗ являє собою необов'язково заміщену С:і-2 аліфатичну групу. У бо деяких варіантах втілення КЗ вибирають із метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, втор-
бутилу, трет-бутилу, пентилу, неопентилу, ізопентилу і гексилу.
У деяких варіантах втілення КЗ являє собою --І -Н5.
У деяких варіантах втілення ЕЗ являє собою необов'язково заміщений феніл.
У деяких варіантах втілення КЗ являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений або частково ненасичений моноциклічний карбоциклічний цикл. У деяких варіантах втілення КЗ являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений моноциклічний карбоциклічний цикл. У деяких варіантах втілення КЗ вибирають із циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу і циклооктилу.
У деяких варіантах втілення КЗ являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний частково ненасичений моноциклічний карбоциклічний цикл. У деяких варіантах втілення КЗ вибирають із циклопропенілу, циклобутенілу, циклопентенілу, циклогексенілу, циклогептенілу, циклооктенілу, циклопентадієнілу, циклогексадієнілу, циклогептадієнілу і циклооктадієнілу.
У деяких варіантах втілення КЗ являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний арильний цикл. У деяких варіантах втілення КЗ являє собою нафтил.
У деяких варіантах втілення КЗ являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КЕ являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КЗ являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КЗ вибирають із азиридинілу, оксиранілу, тиіїранілу, оксазиридинілу, діоксиранілу, азетидинілу, оксетанілу, тієтанілу, діазетидинілу, діоксетанілу, дитієтанілу, піролідинілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, оксазолідинілу, ізоксазолідинілу, діоксоланілу, дитіоланілу, оксоланілу, тіоланілу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, оксанілу, тіанілу, тіоморфолінілу, діоксанілу, дитіанілу, азепанілу, оксепанілу, тієпанілу і гомопіперазинілу.
У деяких варіантах втілення ЕЗ являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний частково ненасичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення БЕЗ вибирають із азиринілу, оксиренілу, тиіренілу, діазиринілу, азетилу, ооксетилу, тієтилу, діоксетилу, дитієтилу, імідазолінілу, піразолінілу, оксазолінілу і тіазолінілу.
У деяких варіантах втілення КЗ являє собою необов'язково заміщений 5-6 членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КЗ являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КЗ являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення ВЗ являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення ЕЗ являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення ВЗ являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення ЕЗ вибирають із піролілу, фуранілу, тіофенілу, піразолілу, імідазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, триазолілу і тетразолілу.
У деяких варіантах втілення КЗ являє собою необов'язково заміщений б-членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 атома азоту. У деяких варіантах втілення КЗ являє собою необов'язково заміщений б-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-3 атома азоту. У деяких варіантах втілення К? являє собою необов'язково заміщений б-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-2 атома азоту. У деяких варіантах втілення КЗ являє собою необов'язково заміщений б--ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 2 атоми азоту. У деяких варіантах втілення КЗ являє собою необов'язково заміщений б-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1 атом азоту. У деяких варіантах втілення КЗ вибирають із піридинілу, піразинілу, піридизинілу, піримідинілу, триазинілу і тетразинілу.
У деяких варіантах втілення КЗ являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КЗ являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний бо біциклічний гетероарильний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КЗ являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення ВЗ являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення ЕЗ вибирають із індолілу, індазолілу, бензофуранілу, бензотіофенілу, бензотіазолілу, бензоксазолілу, бензизоксазолілу, бензімідазолілу, бензотриазолілу, азаіндолілу, хінолінілу, ізохінолінілу, хіназолінілу, хіноксалінілу і циннолінілу.
У деяких варіантах втілення Р" являє собою галоген. У деяких варіантах втілення КЕ" являє собою -МО». У деяких варіантах втілення К" являє собою -СМ. У деяких варіантах втілення КК" являє собою --Мз.
У деяких варіантах втілення К" являє собою необов'язково заміщену С:-є аліфатичну групу.
У деяких варіантах втілення К" являє собою необов'язково заміщену С.1-5 аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення К" являє собою необов'язково заміщену С:-4 аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення К" являє собою необов'язково заміщену С:-з аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення Б" являє собою необов'язково заміщену Сі аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення Б" вибирають із метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, втор- бутилу, трет-бутилу, пентилу, неопентилу, ізопентилу і гексилу.
У деяких варіантах втілення Р" являє собою --І -НЄ.
У деяких варіантах втілення Р" являє собою необов'язково заміщений феніл.
У деяких варіантах втілення К" являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений або частково ненасичений моноциклічний карбоциклічний цикл. У деяких варіантах втілення К? являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений моноциклічний карбоциклічний цикл. У деяких варіантах втілення К" вибирають із циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу і циклооктилу.
У деяких варіантах втілення К" являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний частково ненасичений моноциклічний карбоциклічний цикл. У деяких варіантах втілення КЕ" вибирають із циклопропенілу, циклобутенілу, циклопентенілу, циклогексенілу, циклогептенілу, циклооктенілу, циклопентадієнілу, циклогексадієнілу, циклогептадієнілу і циклооктадієнілу.
У деяких варіантах втілення К" являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний
Зо біциклічний арильний цикл. У деяких варіантах втілення К" являє собою нафтил.
У деяких варіантах втілення К" являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К" являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К" являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К" вибирають із азиридинілу, оксиранілу, тиіїранілу, оксазиридинілу, діоксиранілу, азетидинілу, оксетанілу, тієтанілу, діазетидинілу, діоксетанілу, дитієтанілу, піролідинілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, оксазолідинілу, ізоксазолідинілу, діоксоланілу, дитіоланілу, оксоланілу, тіоланілу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, оксанілу, тіанілу, тіоморфолінілу, діоксанілу, дитіанілу, азепанілу, оксепанілу, тієпанілу і гомопіперазинілу.
У деяких варіантах втілення К" являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний частково ненасичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К" вибирають із азиринілу, оксиренілу, тиіренілу, діазиринілу, азетилу, оксетилу, тієтилу, діоксетилу, дитієтилу, імідазолінілу, піразолінілу, оксазолінілу і тіазолінілу.
У деяких варіантах втілення К" являє собою необов'язково заміщений 5-6 членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення ЕК" являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення Р" являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення Р" являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К" являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КК" являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У бо деяких варіантах втілення К" вибирають із піролілу, фуранілу, тіофенілу, піразолілу, імідазолілу,
оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, триазолілу і тетразолілу.
У деяких варіантах втілення К" являє собою необов'язково заміщений б-членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 атома азоту. У деяких варіантах втілення В" являє собою необов'язково заміщений б--ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-3 атома азоту. У деяких варіантах втілення К" являє собою необов'язково заміщений б-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-2 атома азоту. У деяких варіантах втілення КЕ" являє собою необов'язково заміщений б--ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 2 атоми азоту. У деяких варіантах втілення К" являє собою необов'язково заміщений б-членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1 атом азоту. У деяких варіантах втілення КК" вибирають із піридинілу, піразинілу, піридизинілу, піримідинілу, триазинілу і тетразинілу.
У деяких варіантах втілення МК" являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення Б" являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення Б" являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення Б" являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К" вибирають із індолілу, індазолілу, бензофуранілу, бензотіофенілу, бензотіазолілу, бензоксазолілу, бензизоксазолілу, бензімідазолілу, бензотриазолілу, азаіндолілу, хінолінілу, ізохінолінілу, хіназолінілу, хіноксалінілу і циннолінілу.
У деяких варіантах втілення КК? являє собою галоген. У деяких варіантах втілення КЕ? являє собою -МО». У деяких варіантах втілення К? являє собою -СМ. У деяких варіантах втілення Ко являє собою --Мз.
У деяких варіантах втілення КЕ? являє собою необов'язково заміщену С:-є аліфатичну групу.
У деяких варіантах втілення Р? являє собою необов'язково заміщену Сі-5 аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення КЕ? являє собою необов'язково заміщену С:-4 аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення Б? являє собою необов'язково заміщену С:-з аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення КЕ? являє собою необов'язково заміщену С:і-2 аліфатичну групу. У деяких варіантах втілення К? вибирають із метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, втор- бутилу, трет-бутилу, пентилу, неопентилу, ізопентилу і гексилу.
У деяких варіантах втілення ЕК? являє собою --І -Н5.
У деяких варіантах втілення КЕ? являє собою необов'язково заміщений феніл.
У деяких варіантах втілення Ко являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений або частково ненасичений моноциклічний карбоциклічний цикл. У деяких варіантах втілення КК? являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений моноциклічний карбоциклічний цикл. У деяких варіантах втілення КЕ? вибирають із циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу і циклооктилу.
У деяких варіантах втілення Р? являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний частково ненасичений моноциклічний карбоциклічний цикл. У деяких варіантах втілення ЕК? вибирають із циклопропенілу, циклобутенілу, циклопентенілу, циклогексенілу, циклогептенілу, циклооктенілу, циклопентадієнілу, циклогексадієнілу, циклогептадієнілу і циклооктадієнілу.
У деяких варіантах втілення К? являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний арильний цикл. У деяких варіантах втілення Ко являє собою нафтил.
У деяких варіантах втілення Ко являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення ЕЕ? являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КЕ? являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний насичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення Б? вибирають із азиридинілу, оксиранілу, тиіїранілу, оксазиридинілу, діоксиранілу, азетидинілу, оксетанілу, тієтанілу, діазетидинілу, діоксетанілу, дитієтанілу, піролідинілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, оксазолідинілу, ізоксазолідинілу, діоксоланілу, дитіоланілу, оксоланілу, тіоланілу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, оксанілу, тіанілу, тіоморфолінілу, діоксанілу, дитіанілу, азепанілу, оксепанілу, тієпанілу і гомопіперазинілу.
У деяких варіантах втілення ЕК? являє собою необов'язково заміщений 3-8 членний частково бо ненасичений моноциклічний гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К? вибирають із азиринілу, оксиренілу, тиіренілу, діазиринілу, азетилу, оксетилу, тієтилу, діоксетилу, дитієтилу, імідазолінілу, піразолінілу, оксазолінілу і тіазолінілу.
У деяких варіантах втілення К? являє собою необов'язково заміщений 5-6 членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення РЕ» являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення РЕ» являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КЕ» являє собою необов'язково заміщений 5--ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення ЕК? являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення ЕК? являє собою необов'язково заміщений 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення Е? вибирають із піролілу, фуранілу, тіофенілу, піразолілу, імідазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, триазолілу і тетразолілу.
У деяких варіантах втілення К? являє собою необов'язково заміщений б-членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 атома азоту. У деяких варіантах втілення БК? являє собою необов'язково заміщений б-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-3 атома азоту. У деяких варіантах втілення КК? являє собою необов'язково заміщений б-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-2 атома азоту. У деяких варіантах втілення К? являє собою необов'язково заміщений б-членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 2 атоми азоту. У деяких варіантах втілення К? являє собою необов'язково заміщений б-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1 атом азоту. У деяких варіантах втілення Б? вибирають із піридинілу, піразинілу, піридизинілу, піримідинілу, триазинілу і тетразинілу.
У деяких варіантах втілення БК? являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний
Зо біциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення В? являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення К? являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення ЕК? являє собою необов'язково заміщений 8-10 членний біциклічний гетероарильний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення КЕ? вибирають із індолілу, індазолілу, бензофуранілу, бензотіофенілу, бензотіазолілу, бензоксазолілу, бензизоксазолілу, бензімідазолілу, бензотриазолілу, азаіндолілу, хінолінілу, ізохінолінілу, хіназолінілу, хіноксалінілу і циннолінілу.
У деяких варіантах втілення дві КЗ групи у циклі В разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють конденсований 4-8 членний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 0-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення дві КЗ групи у циклі В разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють конденсований 4-8 членний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення дві КЗ групи у циклі В разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють конденсований 4-8 членний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення дві ЕЗ групи у циклі В разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють конденсований 4-8 членний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 2-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення дві ЕЗ групи у циклі В разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють конденсований 4-8 членний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення дві ВЗ групи у циклі В разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють фенільний цикл. У деяких варіантах втілення дві КЗ групи у циклі В разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють цикл, вибраний із азиридинілу, оксиранілу, тиіранілу, оксазиридинілу, діоксиранілу, азетидинілу, оксетанілу, тієтанілу, діазетидинілу, діоксетанілу, дитієтанілу, піролідинілу, оксоланілу, тіоланілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, оксазолідинілу, ізоксазолідинілу, тіазолідинілу, ізотіазолідинілу, діоксоланілу, дитіоланілу, піперидинілу, бо оксанілу, тіанілу, піперазинілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, діоксанілу, дитіанілу, азепанілу,
оксепанілу, тієпанілу, гомопіперазинілу, азиринілу, оксиренілу, тиіренілу, діазиринілу, азетилу, оксетилу, тієтилу, діоксетилу, дитієтилу, імідазолінілу, піразолінілу, оксазолінілу, тіазолінілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, циклооктилу, піролілу, фуранілу, тіофенілу, піразолілу, імідазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, триазолілу, тетразолілу, піридинілу, піразинілу, піридизинілу, піримідинілу, триазинілу і тетразинілу.
У деяких варіантах втілення дві ЕК" групи у циклі А разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють конденсований 4-8 членний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 0-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення дві КУ групи у циклі В разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють конденсований 4-8 членний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення дві КК" групи у циклі В разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють конденсований 4-8 членний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення дві Е" групи у циклі В разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють конденсований 4-8 членний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 2-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення дві Р" групи у циклі В разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють конденсований 4-8 членний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення дві К? групи у циклі В разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють фенільний цикл. У деяких варіантах втілення дві К" групи у циклі В разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють цикл, вибраний із азиридинілу, оксиранілу, тиіранілу, оксазиридинілу, діоксиранілу, азетидинілу, оксетанілу, тієтанілу, діазетидинілу, діоксетанілу, дитієтанілу, піролідинілу, оксоланілу, тіоланілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, оксазолідинілу, ізоксазолідинілу, тіазолідинілу, ізотіазолідинілу, діоксоланілу, дитіоланілу, піперидинілу, оксанілу, тіанілу, піперазинілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, діоксанілу, дитіанілу, азепанілу, оксепанілу, тієпанілу, гомопіперазинілу, азиринілу, оксиренілу, тиіренілу, діазиринілу, азетилу, оксетилу, тієтилу, діоксетилу, дитієтилу, імідазолінілу, піразолінілу, оксазолінілу, тіазолінілу,
Зо циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, циклооктилу, піролілу, фуранілу, тіофенілу, піразолілу, імідазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, триазолілу, тетразолілу, піридинілу, піразинілу, піридизинілу, піримідинілу, триазинілу і тетразинілу.
У деяких вариантах втілення дві Е? групи у циклі, утвореному К!' і Кг, разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють конденсований 4-8 членний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 0-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення дві ЕК? групи у циклі В разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють конденсований 4-8 членний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення дві Б? групи у циклі В разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють конденсований 4-8 членний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення дві ЕЕ? групи у циклі В разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють конденсований 4-8 членний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 2-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення дві КЕ? групи у циклі В разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють конденсований 4-8 членний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення дві ЕК? групи у циклі В разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють фенільний цикл. У деяких варіантах втілення дві КЕ? групи у циклі В разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють цикл, вибраний із азиридинілу, оксиранілу, тиїранілу, оксазиридинілу, діоксиранілу, азетидинілу, оксетанілу, тієтанілу, діазетидинілу, діоксетанілу, дитієтанілу, піролідинілу, оксоланілу, тіоланілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, оксазолідинілу, ізоксазолідинілу, тіазолідинілу, ізотіазолідинілу, діоксоланілу, дитіоланілу, піперидинілу, оксанілу, тіанілу, піперазинілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, діоксанілу, дитіанілу, азепанілу, оксепанілу, тієпанілу, гомопіперазинілу, азиринілу, оксиренілу, тиіренілу, діазиринілу, азетилу, оксетилу, тієтилу, діоксетилу, дитієтилу, імідазолінілу, піразолінілу, оксазолінілу, тіазолінілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, циклооктилу, піролілу, фуранілу, тіофенілу, піразолілу, імідазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, триазолілу, тетразолілу, піридинілу, піразинілу, піридизинілу, бо піримідинілу, триазинілу і тетразинілу.
Як визначено у загальному вище, Ї являє собою ковалентний зв'язок або необов'язково заміщений бівалентний Сі-є вуглеводневий ланцюг, у якому одна або дві метиленові одиниці Ї. необов'язково і незалежно заміщені на -Су-, -0-, -5-, -М(В5)-, -6(0)-, -6(5)-, -С(О)М(А)-, -Щ(9)С(О)М(Ае)-, -М(В8У)С(0)-,. -ЖЩ(8УС(00-, -ОС(ОМ(НЯУ), -5(0)-, -54(0)2-,. -5(0)2М(НАВ)-, -М(8У5(0)2-, -0ОФ(0)- або -С(0)0О-. У деяких варіантах втілення І являє собою ковалентний зв'язок. У деяких варіантах втілення Ї являє собою необов'язково заміщений бівалентний
Сіє вуглеводневий ланцюг, у якому одна або дві метиленові одиниці ЇЇ необов'язково і незалежно заміщені на -Су-, -О-, -5-, -МЩ(85)-, -65(0)-, -6(5)-, -С(О)М(85)-, -М(ВУС(ОМ ВА) -, -МЩ(8)С(0)-, -ЖЩ(ВАУС(О-, -ОС(О)М(Н)-, -5(0)-, -54(0)2-, -5(0)2М(Н8)-, -М(А5)5(О)2-, -00(0)- або -С(0)0-. У деяких варіантах втілення І являє собою необов'язково заміщений бівалентний Сі вуглеводневий ланцюг, у якому одна або дві метиленові одиниці
Ї необов'язково і незалежно заміщені на -Су-, --0-, -5-, -М(Н85)-, --6(0)-, -6(5)-, -С(О)М()-, -МЩ(АС(О)М(Ае)-, -М(АУ)С(0)-, -МЩ(АС(00-, -ОС(О)М(Не)-, -5(0)-, -5(0)2-, -5(0)2М(НВ)-, -М(85)5(0)2-, -ОС(0)- або -С(0)О-. У деяких варіантах втілення ГІ. являє собою необов'язково заміщений бівалентний С.:-4 вуглеводневий ланцюг, у якому одна або дві метиленові одиниці Ї. необов'язково і незалежно заміщені на -Су-, -0-, -5-, -М(В85)-, -6(0)-, -0(5)-, -С(О)М(А)-, -ж(вУС(ОМ(ВАУ)-, -М(В8)С(0)-, -М(8)С(О000-, -ОС(ОМ(НЯ), -5(0)-, -540)2-, -5(0)2М(АВ)-, -МЖ(8535(0)2-, --0ОС(0)- або -С(0)0О-. У деяких варіантах втілення І являє собою необов'язково заміщений бівалентний С.:-з вуглеводневий ланцюг, у якому одна або дві метиленові одиниці Ї. необов'язково і незалежно заміщені на -Су-, -0-, -5-, -М(В885)-, -65(0)-, -0(5)-, -С(О)М()-, -мЩ(АУС(О)М(А5)-, -М(АУС(О)-, -М(НС(О00-, -ОС(О)М(НЯ)-, -5(0)-, -5(0)2-, -5(0)2М(НВ)-, -М(85)5(0)2-, -ОС(0)- або -С(0)О-. У деяких варіантах втілення ГІ. являє собою необов'язково заміщений бівалентний С.-2 вуглеводневий ланцюг, у якому одна або дві метиленові одиниці Ї. необов'язково і незалежно заміщені на -Су-, -0-, -5-, -М(Н85)-, -05(0)-, -6(5)-, -С(О)М()-, 0 - ж (АУС(ОМ(АВ)-, -МЖ(НУС(О)-, -М(УС(00-, -ОС(О)М(АВ)-, -5(0)-, -54(0)2-, -5х0)2М(Н)-, -МЖ(8535(0)2-, -ОС(0)- або -С(0)О-.. У деяких варіантах втілення І. являє собою -Су-. У деяких варіантах втілення Ї являє собою -0-. У деяких варіантах втілення Ї являє собою -5-. У деяких варіантах втілення І являє собою -М(НЗ)-. У деяких варіантах втілення І являє собою -С(0)-. У деяких варіантах втілення І являє собою -0(5)-. У деяких варіантах втілення І. являє собою -С(О0)М(НЯ)-. У деяких варіантах втілення Ї являє собою -М(НУ)С(О)М(НЯ)-. У деяких варіантах втілення Ї являє собою -М(НУ)С(О)-. У деяких варіантах втілення Ї являє собою -М(85)С2(0)0-. У деяких варіантах втілення І. являє собою -ОС(О)М(НЄ)-. У деяких варіантах втілення Г. являє собою -5(0)-. У деяких варіантах втілення І являє собою -5(0)2-. У деяких варіантах втілення Ї являє собою -5(0)2М(НЯ)-. У деяких варіантах втілення І являє собою 0 -М(А5)5(О)2-. У деяких варіантах втілення І. являє собою -ОС(О)-. У деяких варіантах втілення Г. являє собою -С(О)О-.
У деяких варіантах втілення І являє собою -СНа-Су-. У деяких варіантах втілення | являє собою -СНо-0О-. У деяких варіантах втілення Ї являє собою -СНо-5-. У деяких варіантах втілення І. являє собою -СНег- М(ВЄ)-. У деяких варіантах втілення І. являє собою -СНо-С(0)-. У деяких варіантах втілення Ї являє собою -СНа-0(5)-. У деяких варіантах втілення | являє собою -СН».-С(О)М(НА5)-. У деяких варіантах втілення І являє собою -СНо-М(89)С(О)М(АВ)-. У деяких варіантах втілення І. являє собою -СНо-М(НУ)С(О)-. У деяких варіантах втілення ГІ. являє собою -СНо-М(А9)С(0)0О-. У деяких варіантах втілення Ї являє собою -СНА-ОС(О)М(НЯ)-. У деяких варіантах втілення Ї являє собою -СНо-5(0)-. У деяких варіантах втілення Ї являє собою -СНо-5(0)2-. У деяких варіантах втілення Ї являє собою -СН2-5(0)2М(Н5)-. У деяких варіантах втілення І. являє собою -СН2-М(Н5)Б(О)2-. У деяких варіантах втілення ГІ. являє собою -СнНА-ОС(О)-. У деяких варіантах втілення І. являє собою -СНА-С(О0)О-.
У деяких варіантах втілення І являє собою -Су-СНео-. У деяких варіантах втілення | являє собою -0-СНо-. У деяких варіантах втілення Ї являє собою -5-СНо-. У деяких варіантах втілення І. являє собою -М(Н5)-СНо-. У деяких варіантах втілення І являє собою -С(0)-СНео-. У деяких варіантах втілення Ї являє собою -С0(5)-СНо-. У деяких варіантах втілення | являє собою -С(О)М(НЯ)-СНе-. У деяких варіантах втілення І являє собою -М(НУ)С(О)М(НЯ)-СНег-. У деяких варіантах втілення І. являє собою -М(НУ)С(О)-СНе-. У деяких варіантах втілення І. являє собою -М(НУ)С(0)0-СНа-. У деяких варіантах втілення Ї являє собою -ОС(О)М(НУ)-СНео-. У деяких варіантах втілення Ї являє собою -5(0)-СНо-. У деяких варіантах втілення | являє собою -5(0)2-СНо-. У деяких варіантах втілення Ї являє собою -5(0)2М(Н?)-СНо-. У деяких варіантах втілення І. являє собою -М(НУ)5(0)2-СНе-. У деяких варіантах втілення ГІ. являє собою -0045(0)-СНо-. У деяких варіантах втілення І. являє собою -С(0)0-СНе-.
Як визначено у загальному вище, -Су- являє собою необов'язково заміщений бівалентний бо цикл, вибраний із 3-7 членного насиченого або частково ненасиченого циклоалкіленіленового циклу, 4-7- членного насиченого або частково ненасиченого гетероциклоалкіленового циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, фенілену, 5-6 членного моноциклічного гетероарилену, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, 8-10 членного біциклічного арилену або 8-10 членного біциклічного гетероарилену, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки.
У деяких варіантах втілення даний винахід припускає сполуку, що має формулу 1-а або І-р: 2
М
(ВЗ); пи М: (ві М х (Вт (І-а) в! (вер я
Ох
А або (Кт (1-5), або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний цикл А, цикл В, Х, М, В", В, ВЗ, В, т, під визначені вище або описані тут.
У деяких варіантах втілення формули 1-а і І-ЮБ, д являє собою 0. Таким чином, у деяких варіантах втілення даний винахід припускає сполуку, що має формулу ІІ-а або П-р: х в /
М ше-- р (Р);
У
А
(Кт (П-а) -- 2
З / (Кі М х в) Х В
А або (Кт (1-5), або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний цикл А, цикл В, Х, М, К', Ве, ВЗ, В тіп визначені вище або описані тут.
У деяких варіантах втілення формул ІІ-а і І-Бб М являє собою ковалентний зв'язок. Таким чином, у деяких варіантах втілення даний винахід припукаає сполуку, що має формулу П-а і ПІ- р: х В /
М
--- вр2 шодо! 4 (Кт (П-а) -- е2 / (В3)в М, х в"
А або (Кт (ПІ-Б), або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний цикл А, цикл В, Х, КЕ", В2, ВЗ, В, тіп визначені вище або описані тут.
У деяких варіантах втілення формул ІПШ-а і ПІ-Ю, Х являє собою 0. Відповідно, у деяких варіантах втілення даний винахід припускає сполуку, що має формулу ІМ-а або ІМ-р: о Е /
М
2 те), 4 (Кт (ІМ-а) або --- в2 / (ВЗ) М в) Е!
А
(Кт (ІМ-Б), або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний цикл А, цикл В, КЕ", 82, ВУ, В, тіп визначені вище або описані тут.
У деяких варіантах втілення формул ІМ-а і ІМ-ЮБ, цикл А являє собою 5-членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення формул ІМ-а і ІМ-Ю, цикл А являє собою 5-ч-ленний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення формул ІМ-а і ІМ-Ю, цикл А являє собою 5-членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення формул ІМ-а і ІМ-Ю, цикл А являє собою 5-членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення формул ІМ-а і ІМ-Ю, цикл А являє собою 5-членний моноциклічний гетероарильний цикл, що має 1 гетероатом, вибраний із азоту, кисню й сірки. У деяких варіантах втілення формул ІМ-а і ІМ-Б, цикл А вибирають із піролілу, фуранілу, тіофенілу, піразолілу, імідазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, триазолілу і тетразолілу.
У деяких варіантах втілення формул ІМ-а і ІМ-Ю, цикл А являє собою триазоліл. Відповідно, у деяких варіантах втілення даний винахід припускає сполуки, що мають формули М-а, М-Б, М-с і
МУ-а: в! м
М в2 2 / шт дд-- М
М М тв
Мт ; 4 М ; 0) 4 (Кв св) М (Кр св) М (М-а), (М.Ю), в! о) /
М
"в? в2 шле 1 рн су "рі и о й теку теку х Х 4 А (Кт (МУ-с) і (Кт (М-а),
або їх фармацевтично прийнятні солі, де кожний цикл В, К', В2, ВАЗ, В" і п визначені вище та описані тут, і т являє собою 0 або 1.
У деяких варіантах втілення формули ІМ-а і ІМ-Ь, цикл А являє собою імідазоліл. Відповідно, у деяких варіантах втілення даний винахід припускає сполуки, що мають формули М-е, М-ї, М-9,
М-п, У-ї М-): в!
З м х в2 в2 / ше дд-- М ді
М М
З | З. А З | й. Й (КО Св) МО т (Кі Св) МО т (М-е), (М-) в! о, /
М д2 в2 / ш- дл-що М зд!
У в "У бу з | (Вт з | (Вт (Кр св) М (Кі сві М у М 4 А (Кв (х-9), (К (Мп в! о. /
М, 2 в2 е / ше ш--щ М ша В не фе
МАК т щ т (ВЗ); Св) З (В) Св) Ше
А 4 (Кп (01 (Кт (М-), або їх фармацевтично прийнятні солі, де кожний цикл В, К", Вг, ВЗ, ВУ, т і п визначені вище та описані тут.
У деяких варіантах втілення формул ІМ-а і ІМ-Ю, цикл А являє собою піразоліл. Відповідно, у деяких варіантах втілення даний винахід припускає сполуки, що мають формули М-К, М-І, М-т,
М-п, М-о, М-р, М-49, М-ї, М-5 і М-ї:
Е! м х 2 2 / ш--- ш-ЩЕ М
М М в
Мт Мт У в) в Р. 4 (23) Хв (Кі Св) (Вт її св) (Кт (у-к), (М-ї)
Зо
Е! вч 2 "в2 й шт д- М,
М ту в! х х (0) (53) же (п) ж (у-т), (М-п)
Е! м 2 "в2 в шк шд-- М "В! її 175 й /; перуть перу ' (М-о), (М-р)
Кк і, /
М, 2 в й шк дд-- М х
Ге т-5З М-(5) (КЗ) Св) змі й (3); Св) зм й ' (М-а), (М-п),
Кк о /
М, в? в2 / шк шдд- М
Уд!
НО НО ГФ) й /, пкрву перуть (М-5) ї (М-У, або їх фармацевтично прийнятні солі, де кожний цикл В, К", Вг, ВЗ, ВУ, т і п визначені вище та описані тут.
У деяких варіантах втілення формул ІМ-а і ІМ-Ю, цикл А являє собою піроліл. Відповідно, у деяких варіантах втілення даний винахід припусакє сполуки, що мають формули М-и, М-м, М-му,
М-х, М-у, М-2, М-аа, М-ББ, М-сс і М-да:
(Ф) цй
М в2
АЖ 2 / гу М,
М М В" ; Що; ; щи (Кв Св) вд (Кі Св) (В)т (М-ю), (М-хм), 1 (в) цу "в ви дини (Веде (ва /АТ м ве й Кк
М У М У (в)
К) перуть (Кк кевуяь (М-му), (М-х), 1 (в) цу х р: с М "В! -- ж /Й /, перу» перуть ' (Му), (М-2), (в) цу
М р2 --5О- М "Ві
З ГУ
(Вт (У-аа), (Кт (У-БЬ),
Е! (Ф) /
М
"д2 рин й 4
МАК т
З / (Кк )Е сві (В п (М-сс) і ве / шщЩщ-Н-Н й ш8Щ-О о,
МАК т 3 ш- (Кр Св) (Ван (У-9а), або їх фармацевтично прийнятні солі, де кожний цикл В, К", Вг, ВЗ, ВУ, т і п визначені вище та описані тут.
У деяких варіантах втілення формул М-а, М-р, М-с, М-й, М-е, М-ї, М-9, М-Нй, М-ї, М-|, М-К, М-І, М-т,
М-п, М-о, М-р, М-а, М-тг, М-в, М-ї, М-и, М-м, М-му, М-х, М-у, М-7, М-аа, М-ББ, М-сс або У-да, цикл В являє собою необов'язково заміщений феніл. У деяких варіантах втілення формул М-а, У-5, М-с, М-й,
М-е, М-ї, М-9, М-Н, М-і, М-|, М-К, М-І, М-т, М-п, М-о, М-р, М-а, М-ї, М-5, М-ї, М-и, М-м, М-м, М-х, М-у, М-2,
М-аа, М-БЬ, М-сс або М-ад, цикл В являє собою феніл, заміщений однією або декількома необов'язково заміщеними метильними групами. У деяких варіантах втілення формул М-а, У-Б,
М-с, М-а, М-е, М-ї, М-9, М-Нп, М-і, М-), М-К, М-І, М-т, М-п, М-о, М-р, М-а9, М-т, М-в, М-ї, М-и, М-м, М-м, М-х,
М-у, М-72, М-аа, М-ББ, М-сс або У-дд, цикл В являє собою феніл, заміщений однією необов'язково заміщеною метильною групою. У деяких варіантах втілення формули М-а, М-р, М-с, У-а, М-е, М-ї,
М-9, М-Нп, М-і, М-|, М-К, М-І, М-т, М-п, М-о, М-р, М-а, М-ї, М-8, М-ї, М-и, М-м, М-му, М-х, М-у, М-72, М-аа, М- рр, М-сс або У-да, цикл В являє собою феніл, заміщений двома необов'язково заміщеними метильними групами.
У деяких варіантах втілення формул М-а, М-р, М-с, М-й, М-е, М-ї, М-9, М-Нй, М-ї, М-|, М-К, М-І, М-т,
М-п, М-о, М-р, М-а, М-тг, М-в, М-ї, М-и, М-м, М-му, М-х, М-у, М-7, М-аа, М-ББ, М-сс або У-да, цикл В являє собою феніл, заміщений однією або декількома метильними групами, заміщеними, принаймні, одним галогеном. У деяких варіантах втілення формул М-а, М-р, М-с, М-а, М-е, М-ї, М-а, М-Н, У-і,
М-Ї, М-К, М-І, М-т, М-п, М-о, М-р, М-а, М-г, М-8, М-ї, М-и, М-м, Мем, М-х, М-у, М-7, М-аа, М-ББ, М-сс або
МУ-да, цикл В являє собою феніл, заміщений однією або декількома метильними групами, заміщеними, принаймні, двома галогенами. У деяких варіантах втілення формул М-а, М-р, МУ-с,
М-й, М-е, М-ї, М-9, М-п, М-ї, М-), М-К, М-І, М-т, М-п, М-о, М-р, М-а, М-ї, М-8, М-ї, М-и, М-м, М-м, М-х, М-у,
М-7, М-аа, М-рЬ, М-сс або У-да, цикл В являє собою феніл, заміщений однією або декількома метильними групами, заміщеними трьома галогенами.
У деяких варіантах втілення формул М-а, М-р, М-с, М-й, М-е, М-ї, М-9, М-Нй, М-ї, М-|, М-К, М-І, М-т,
М-п, М-о, М-р, М-а, М-тг, М-в, М-ї, М-и, М-м, М-му, М-х, М-у, М-7, М-аа, М-ББ, М-сс або У-да, цикл В являє собою феніл, заміщений однією або декількома -СЕз групами. У деяких варіантах втілення формул М-а, М-Б, М-с, М-й, М-е, М-ї, М-9, М-Нй, М-ї, М-|, М-К, М-І, М-т, М-п, М-о, М-р, М-4, М-ї, М-в, М-ї,
Ко) М-и, М-м, Мем, М-х, М-у, М-7, М-аа, М-БЮ, М-сс або У-да, цикл В являє собою феніл, заміщений двома -СЕз групами.
У деяких варіантах втілення формул М-а, М-р, М-с, М-й, М-е, М-ї, М-9, М-Нй, М-ї, М-|, М-К, М-І, М-т,
М-п, М-о, М-р, М-а, М-тг, М-в, М-ї, М-и, М-м, М-му, М-х, М-у, М-7, М-аа, М-ББ, М-сс або У-да, цикл В являє собою:
ЕзС. - я
СЕЗ
У деяких варіантах втілення формул М-а, М-р, М-с, М-й, М-е, М-ї, М-9, М-Нй, М-ї, М-|, М-К, М-І, М-т,
М-п, М-о, М-р, М-а, М-т, М-в, М-ї, М-и, М-м, М-му, М-х, М-у, М-72, М-аа, М-ББ, М-сс або М-аа, В" ї Кг разом із атомами, що знаходяться між ними, утворюють 4-8 членний насичений, частково ненасичений або ароматичний гетероциклічний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, де утворений таким чином цикл заміщений --(В?)р.
У деяких варіантах втілення формул М-а, М-р, М-с, М-й, М-е, М-ї, М-9, М-Нй, М-ї, М-|, М-К, М-І, М-т,
М-п, М-о, М-р, М-а, М-т, М-в, М-ї, М-и, М-м, М-му, М-х, М-у, М-7, М-аа, М-ВО, М-сс або У-да, 4-8 членний насичений гетероциклічний цикл, утворений В", В? і атомами, що знаходяться між ними, являє собою:
Я. во ва: ,де Р і р визначені вище та описані тут.
У деяких варіантах втілення формул М-а, М-р, М-с, М-й, М-е, М-ї, М-9, М-Нй, М-ї, М-|, М-К, М-І, М-т,
М-п, М-о, М-р, М-а, М-т, М-в, М-ї, М-и, М-м, М-му, М-х, М-у, М-7, М-аа, М-ВО, М-сс або У-да, 4-8 членний насичений гетероциклічний цикл, утворений К', Н2 і атомами, що знаходяться між ними, заміщений одним або декількома галогенами. У деяких таких варіантах втілення формул М-а, МУ- р, М-с, У-й, М-е, М-ї, М-9, М-Н, М-і, М-|, М-К, М-І, М-т, М-п, М-о, М-р, М-а, М-т, М-в, М-Ї, М-и, М-м, М-му, М- х, М-у, М-72, М-аа, М-ББ, М-сс або У-да, 4-8 членний насичений гетероциклічний цикл, утворений
В", В: і атомами, що знаходяться між ними, являє собою: еф:
Е.
У деяких варіантах втілення формул М-а, М-р, М-с, М-й, М-е, М-ї, М-9, М-Нй, М-ї, М-|, М-К, М-І, М-т,
М-п, М-о, М-р, М-а, М-тг, М-в, М-ї, М-и, М-м, М-му, М-х, М-у, М-7, М-аа, М-ББ, М-сс або У-да, цикл В являє собою необов'язково заміщений феніл, і 4-8 членний насичений гетероциклічний цикл, утворений К", В: і атомами, що знаходяться між ними, являє собою: їх. Ге
МК ,де КЕ і р визначені вище та описані тут.
У деяких варіантах втілення формул М-а, М-р, М-с, М-й, М-е, М-ї, М-9, М-Нй, М-ї, М-|, М-К, М-І, М-т,
М-п, М-о, М-р, М-а, М-тг, М-в, М-ї, М-и, М-м, М-му, М-х, М-у, М-7, М-аа, М-ББ, М-сс або У-да, цикл В являє собою феніл, заміщений однією або декількома необов'язково заміщеними метильними групами, і 4-34 членний насичений гетероциклічний цикл, утворений К', В? і атомами, що знаходяться між ними, являє собою: їх. де м ,де КЕ і р визначені вище та описані тут.
У деяких варіантах втілення формул М-а, М-р, М-с, М-й, М-е, М-ї, М-9, М-Нй, М-ї, М-|, М-К, М-І, М-т,
М-п, М-о, М-р, М-а, М-тг, М-в, М-ї, М-и, М-м, М-му, М-х, М-у, М-7, М-аа, М-ББ, М-сс або У-да, цикл В являє собою феніл, заміщений двома необов'язково заміщеними метильними групами, і 4-8 членний насичений гетероциклічний цикл, утворений КЕ", В? і атомами, що знаходяться між ними, являє собою: їх. во
М ,де Е? і р визначені вище та описані тут.
У деяких варіантах втілення формул М-а, М-р, М-с, М-й, М-е, М-ї, М-9, М-Нй, М-ї, М-|, М-К, М-І, М-т,
М-п, М-о, М-р, М-а, М-тг, М-в, М-ї, М-и, М-м, М-му, М-х, М-у, М-7, М-аа, М-ББ, М-сс або У-да, цикл В являє собою феніл, заміщений однією або декількома метильними групами, заміщеними, принаймні, одним галогеном, і 4-8 членний насичений гетероциклічний цикл, утворений К', В: і атомами, що знаходяться між ними, являє собою: їх. де
Зо ва; ,де ЕЕ? і р визначені вище та описані тут.
У деяких варіантах втілення формул М-а, М-р, М-с, М-й, М-е, М-ї, М-9, М-Нй, М-ї, М-|, М-К, М-І, М-т,
М-п, М-о, М-р, М-а, М-тг, М-в, М-ї, М-и, М-м, М-му, М-х, М-у, М-7, М-аа, М-ББ, М-сс або У-да, цикл В являє собою феніл, заміщений однією або декількома метильними групами, заміщеними трьома галогенами і 4-34 членний насичений гетероциклічний цикл, утворений Б", В? і атомами, що знаходяться між ними, являє собою: їн. де
МК ,де Е? і р визначені вище та описані тут.
У деяких варіантах втілення формул М-а, М-р, М-с, М-й, М-е, М-ї, М-9, М-Нй, М-ї, М-|, М-К, М-І, М-т,
М-п, М-о, М-р, М-а, М-тг, М-в, М-ї, М-и, М-м, М-му, М-х, М-у, М-7, М-аа, М-ББ, М-сс або У-да, цикл В являє собою феніл, заміщений однією або декількома -СЕз групами і 4-8 членний насичений гетероциклічний цикл, утворений К!', В? і атомами, що знаходяться між ними, являє собою: їн. де
МК ,де Е? і р визначені вище та описані тут.
У деяких варіантах втілення формул М-а, М-р, М-с, М-й, М-е, М-ї, М-9, М-Нй, М-ї, М-|, М-К, М-І, М-т,
М-п, М-о, М-р, М-а, М-тг, М-в, М-ї, М-и, М-м, М-му, М-х, М-у, М-7, М-аа, М-ББ, М-сс або У-да, цикл В являє собою феніл, заміщений двома -СЕз групами і 4-8 членний насичений гетероциклічний цикл, утворений В", В: і атомами, що знаходяться між ними, являє собою: їю. де
Ма; ,де КЕ і р визначені вище та описані тут.
У деяких варіантах втілення формул М-а, М-р, М-с, М-й, М-е, М-ї, М-9, М-Нй, М-ї, М-|, М-К, М-І, М-т,
М-п, М-о, М-р, М-а, М-тг, М-в, М-ї, М-и, М-м, М-му, М-х, М-у, М-7, М-аа, М-ББ, М-сс або У-да, цикл В являє собою: шо
СЕз ,14-8 членний насичений гетероциклічний цикл, утворений К', В? і атомами, що знаходяться між ними, являє собою: їх. де
МК ,де Е? і р визначені вище та описані тут.
У деяких варіантах втілення формул М-а, М-р, М-с, М-й, М-е, М-ї, М-9, М-Нй, М-ї, М-|, М-К, М-І, М-т,
М-п, М-о, М-р, М-а, М-тг, М-в, М-ї, М-и, М-м, М-му, М-х, М-у, М-7, М-аа, М-ББ, М-сс або У-да, цикл В являє собою необов'язково заміщений феніл, і 4-8 членний насичений гетероциклічний цикл, утворений К", В: і атомами, що знаходяться між ними, являє собою:
Еф
Е.
У деяких варіантах втілення формул М-а, М-р, М-с, М-й, М-е, М-ї, М-9, М-Нй, М-ї, М-|, М-К, М-І, М-т,
М-п, М-о, М-р, М-а, М-тг, М-в, М-ї, М-и, М-м, М-му, М-х, М-у, М-7, М-аа, М-ББ, М-сс або У-да, цикл В являє собою феніл, заміщений однією або декількома необов'язково заміщеними метильними групами, і 4-8 членний насичений гетероциклічний цикл, утворений К', В? ї атомами, що знаходяться між ними, являє собою:
Еф
Е.
У деяких варіантах втілення формул М-а, М-р, М-с, М-й, М-е, М-ї, М-9, М-Нй, М-ї, М-|, М-К, М-І, М-т,
М-п, М-о, М-р, М-а, М-тг, М-в, М-ї, М-и, М-м, М-му, М-х, М-у, М-7, М-аа, М-ББ, М-сс або У-да, цикл В являє собою феніл, заміщений двома необов'язково заміщеними метильними групами, і 4-8 членний насичений гетероциклічний цикл, утворений КЕ", В? і атомами, що знаходяться між ними, являє собою: еф:
Е.
У деяких варіантах втілення формул М-а, М-р, М-с, М-й, М-е, М-ї, М-9, М-Нй, М-ї, М-|, М-К, М-І, М-т,
М-п, М-о, М-р, М-а, М-тг, М-в, М-ї, М-и, М-м, М-му, М-х, М-у, М-7, М-аа, М-БЬ, М-сс або У-да, цикл В являє собою являє собою феніл, заміщений однією або декількома метильними групами, заміщеними, принаймні, одним галогеном, і 4-8 членний насичений гетероциклічний цикл, утворений К', В: і атомами, що знаходяться між ними, являє собою:
Еф
Е.
У деяких варіантах втілення формул М-а, М-р, М-с, М-й, М-е, М-ї, М-9, М-Нй, М-ї, М-|, М-К, М-І, М-т,
М-п, М-о, М-р, М-а, М-тг, М-в, М-ї, М-и, М-м, М-му, М-х, М-у, М-7, М-аа, М-ББ, М-сс або У-да, цикл В являє собою феніл, заміщений однією або декількома метильними групами, заміщеними трьома галогенами, і 4-8 членний насичений гетероциклічний цикл, утворений Е"', В? і атомами, що знаходяться між ними, являє собою:
Еф
Е.
У деяких варіантах втілення формул М-а, М-р, М-с, М-й, М-е, М-ї, М-9, М-Нй, М-ї, М-|, М-К, М-І, М-т,
М-п, М-о, М-р, М-а, М-тг, М-в, М-ї, М-и, М-м, М-му, М-х, М-у, М-7, М-аа, М-ББ, М-сс або У-да, цикл В являє собою феніл, заміщений однією або декількома -СЕз групами, і 4-8 членний насичений гетероциклічний цикл, утворений К', В: і атомами, що знаходяться між ними, являє собою:
Еф;
Е.
У деяких варіантах втілення формул М-а, М-р, М-с, М-й, М-е, М-ї, М-9, М-Нй, М-ї, М-|, М-К, М-І, М-т,
М-п, М-о, М-р, М-а, М-тг, М-в, М-ї, М-и, М-м, М-му, М-х, М-у, М-7, М-аа, М-ББ, М-сс або У-да, цикл В являє собою феніл, заміщений двома -СЕз групами, і 4-8 членний насичений гетероциклічний цикл, утворений К", В: і атомами, що знаходяться між ними, являє собою:
Еф
ЕР.
У деяких варіантах втілення формул М-а, М-р, М-с, М-й, М-е, М-ї, М-9, М-Нй, М-ї, М-|, М-К, М-І, М-т,
М-п, М-о, М-р, М-а, М-тг, М-в, М-ї, М-и, М-м, М-му, М-х, М-у, М-7, М-аа, М-ББ, М-сс або У-да, цикл В являє собою: о
СЕз ,14-8 членний насичений гетероциклічний цикл, утворений К', В: і атомами, що знаходяться між ними, являє собою:
Еф
ЕР.
Один із варіантів здійснення являє собою сполуку із формули | або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій:
Цикл А являє собою необов'язково заміщений цикл, вибраний із фенілу, 8-10-членного біциклічного арильного циклу, 5-6--ленного моноциклічного гетероарильного циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки;
Цикл Б являє собою необов'язково заміщений цикл, вибраний із 3-8--ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного циклу, 8-10-членного біциклічного арильного циклу, 3-8--ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероарильного циклу, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, 5-6--ленного моноциклічного гетероарильного циклу, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, і 8-10-членного біциклічного гетероарильного циклу, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню і сірки.
Х вибраний із О, 5, М-СМ і МЕ;
Е являє собою атом водню або необов'язково заміщену групу, вибрану із С.і-є аліфатичної, 3- 8-ч-ленного насиченого або частково ненасиченого гетероциклічного циклу, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, фенілу і 5-6б-членного гетероарильного циклу, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки;
У являє собою ковалентний зв'язок або необов'язково заміщену бівалентну вуглеводневу
Сі-4 групу, в якій одна метиленова одиниця У необов'язково заміщена на -0-, -5-, -М(В5)-, -6(0)-, -6(5)-, -С(ОМ(НЯ)-, -М(АУС(О)М(НЯ)-, -М(НУС(О)-, -М(АС(О00-, -ОС(О)М(НАВ)-, -54(0)-, -5(0)2-, -5(0)2М(Н9)-, -М(895(0)2-, -0ОС0(0)- або -0(0)0-;
Зо кожний із К! і К2 являє собою незалежно водень або необов'язково заміщену групу, вибрану із Сі- аліфатичної, 3-8--ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного циклу, фенілу, 8-10-членного біциклічного гетероарильного циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки; або:
В ї 22 разом із атомами між ними формують 4-8-членний насичений, частково ненасичений або ароматичний гетероциклічний цикл, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, у яких цикл, сформований таким чином, заміщений -(АУ)р; кожний із п, т і р незалежно один від одного являють собою ціле число, вибране із0, 1,2, 3 і 4; д являє собою ціле число, вибране із 0, 1 і 2; кожний із БЕЗ, В? ії Б5 незалежно являє собою галоген, -МО», -СМ, -М»з, -І-85 або необов'язково заміщену групу, вибрану із Сі- аліфатичної, 3-8--ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного циклу, фенілу, 8-10-членного біциклічного гетероарильного циклу, 3-8--ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного циклу, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, 5-6--ленного моноциклічного гетероарильного циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, і 8-10-членного біциклічного гетероарильного циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, або: дві групи КЗ у циклі В разом із атомами між ними формують конденсований 4-8-членний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 0-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, або: дві групи К" у циклі А разом із атомами між ними формують конденсований 4-8-членний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 0-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, або:
Зб дві групи К? на циклі, утвореному К' і КК, разом із атомами між ними формують конденсований 4-8-ч-ленний насичений, частково ненасичений або арильний цикл, що має 0-3 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки;
Ї являє собою ковалентний зв'язок або необов'язково заміщену бівалентну вуглеводневу групу Сі-в6, в якій одна метиленова одиниця МУ необов'язково заміщена на -Су-, -0-, -9-, -Щ(В8-,. -6(0)-, -6(53-, -Ф(О)М(В8У-, -М(НУС(О)М(Не)- -М(ВУС(О)-, -М(НУС(О)О-, -ОС(О)М(НУ)-, -5(0)-, -5(0)2-, -5(0)2М4(НВ)-, -М(НУ5(0)2-, -ОС(0)- або -С(0)0-; -бСу- являє собою необов'язково заміщений бівалентний цикл, вибраний із 3-7-ч-ленного насиченого або частково ненасиченого циклоалкіленіленового циклу, 4-7--ленного насиченого або частково ненасиченого гетероциклоалкіленового циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, фенілену, 5-6-ч-ленного моноциклічного гетероарилену, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки; 8-10-ч-ленного біциклічного гетероарилену, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки; і кожний Ке незалежно являє собою водень або необов'язково заміщену групу, вибрану із С1-6 аліфатичної, фенільної, 3-7--ленного насиченого або частково ненасиченого циклу, 8-10- членного біциклічного насиченого, частково ненасиченого або арильного карбоциклічного циклу, 4-7-ч-ленного насиченого або частково ненасиченого гетероциклічного циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки, і 8-10-членного біциклічного гетероарильного циклу, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки; або: два КУ у одного і того самого атома азоту разом із атомами між ними формують конденсований 4-7--ленний насичений, частково ненасичений або ароматичний гетероциклічний цикл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних із азоту, кисню й сірки.
В одному конкретному варіанті здійснення сполука із формули І, сполука не являє собою сполуки, зазначені у Таблиці 1А.
Таблиця 1А структура сполуки м-у-нн сі І ?» Ге! (2)-3-(3-(3З-хлорфеніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-
М циклопентилакриламід м-н сі ! » Ге) (2Д)-1-(азетидин-1-іл)-3-(3-(З-хлорфеніл)-1 Н-
М 1,2,4-триазол-1-іл)упроп-2-ен-1-он - Е еук«х сі І ? о Е (2)-3-(3-(З-хлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1- су (3,З-дифторазетидин-1-іл)проп-2-ен-1-он -жш Е
ЕЗС ! » в) Е (2)-1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-3-(3-(З-метокси-
М 5Б-(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)упроп-2-ен-1-он
ОСН»з
Таблиця 1А структура сполуки -жш Е -ебукх
ЕзС І 209 й !
З М (2)-1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-3-(3-(3- ізопропокси-5-(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)упроп-2-ен-1-он що не у-тн сі мо (2)-3-(5-(З-хлорфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М- у фенілакриламід - /
НМ М . . сі «Хе (2)-3-(5-(З-хлорфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-М-
М метил-М-фенілакриламід ех
НМ і о (Е)-трет-бутил (4-(3-(3-(3З-хлорфеніл)-1 Н-1,2,4- роди триазол-1-іл)яуакриламідо)феніл)укарбамат
З
І! "су" о- о; ун (Е)-3-(3-(З-хлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М- (4-метоксифеніл)акриламід 7
Ї
(1 0);
МН
- (Е)-М-(З-хлорфеніл)-3-(3-(З-хлорфеніл)-1 Н- м-М 1,2,4-триазол-1-іллуакриламід
ЩО
Таблиця 1А структура сполуки
МН» о
АВ (Е)-М-(4-амінофеніл)-3-(3-(З-хлорфеніл)-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іллуакриламід
М-М сі ЩО
М
- /
М-М М сі Л » о )- (2)-3-(3-(З-хлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М- ту ізопропіл-М-метилакриламід -- Е ук
І р; Го )- (2)-3-(3-(З-хлорфеніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М- су фтор-М-ізопропілакриламід
В іншому конкретному варіанті здійснення сполука із формули І, сполука не являє собою сполуки, зазначені у Таблиці 18.
Таблиця 18 структура сполуки м-у-нн сі І » о (2)-3-(3-(3-хлорфеніл)-1 Н-1,2,4-триазол- у 1-іл)-М-циклопентилакриламід м-н сі | » Ге) (24)-1-(азетидин-1-іл)-3-(3-(З-хлорфеніл)- ту 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)проп-2-ен-1-он (У- Е м-М 2ф:а (7)-3-(3-(З-хлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол- сі Що о 1-іл)-1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)проп-2- ен-1-он - Е 7укх
ЕЗС ! » в) Е (2)-1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-3-(3-(3-
М метокси-5-(трифторметил)феніл)-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)упроп-2-ен-1-он
ОоСсНз
Таблиця 18 структура сполуки -жш Е еоукх
ЕзС І 209 й !
З М (2)-1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-3-(3-(3- ізопропокси-5-(трифторметил)феніл)-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)упроп-2-ен-1-он що не у-тн сі - шо (2)-3-(5-(З-хлорфеніл)-4Н-1,2,4-триазол- у З3-іл)-М-фенілакриламід - /
НМ М . сі - що (2)-3-(5-(З-хлорфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-
М З-іл)-М-метил-М-фенілакриламід ех
НМ в) (Ф) (Е)-трет-бутил (4-(3-(3-(З-хлорфеніл)-1 Н-
МН 1,2,4-триазол-1- - іл)уакриламідо)феніл)карбамат
З
І! "су" о- о; ун (Е)-3-(3-(3-хлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол- 1-іл)-М-(4-метоксифеніл)акриламід 7
Ї
(1 0);
МН
- (Е)-М-(З-хлорфеніл)-3-(3-(З-хлорфеніл)- м-М 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)луакриламід
ЩО
Таблиця 18 структура сполуки
МН» о -М-(4-амінофеніл)-3-(3-(З-хлорфеніл)-
МН Е)-М-(4-амінофеніл)-3-(3-(З-хлорфеніл) 1Н-1,2,4-триазол-1-іл)луакриламід
М-М сі ЩО
М
- /
М-М М сі І70 )- (7)-3-(3-(З-хлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол- ту 1-іл)-М-ізопропіл-М-метилакриламід -- Е му
І р; о )- (2)-3-(3-(З-хлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол- су 1-іл)-М-фтор-М-ізопропілакриламід м-у-кн,
І (о) 2)-3-(3-(3-хлорфеніл)-1 Н-1,2,4-триазол- сі й
М 1-іл)уакриламід (Ф)
А
М-М в (Е)-3-(3-(З-хлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-
І » 1-іл)-М-фенілакриламід
М о и роді
Мм-М ді (Е)-3-(3-(З-хлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-
І » 1-іл)у-М-метил-М-фенілакриламід су ;
М
(0) ред
Мч-М (Е)-3-(3-(З-хлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол- сі Ї » 1-іл)уакриламід й "М
Таблиця 18 структура сполуки фе
І; о гзс М (7)-3-(3-(3-ізопропокси-5- (трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол- 1-іл)уакриламід що
В іншому конкретному варіанті здійснення сполука із формули І, сполука не являє собою сполуки, зазначені у Таблиці 1сС.
Таблиця 1С структура сполуки м-у-кн, сі І » Ге! (2)-3-(3-(З-хлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-
М 1-іл)уакриламід (0)
А
М-М в (Е)-3-(3-(З-хлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-
І Х 1-іл)у-М-фенілакриламід
М о и од
М-М ді (Е)-3-(3-(З-хлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-
І » 1-іл)у-М-метил-М-фенілакриламід о) ред
М-М (Е)-3-(3-(З-хлорфеніл)-1Н-1,2,4-триазол- сі І р 1-ілуакриламід т В "М фе
І; о гзс М (7)-3-(3-(3-ізопропокси-5- (трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол- 1-ілуакриламід що
Приклади сполук за винаходом наведені у Таблиці 2.
Таблиця 2
Приклади сполук за винаходом структура п Е и о . : вес І » в) (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 1 З М триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)проп-2-ен- 1-он
СЕЗ ш- Е си ;
І р (о) (2)-1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-3-(3-(3-фтор-5- 2 Езс ГІ (трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)проп- 2-ен-1-он
Е ш- Е и о
І » (в) (2)-1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-3-(3-(З-гідрокси-5-
З Езс М (трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)упроп- 2-ен-1-он он 9)
МАМ Е (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 4 ЕЗС ще триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)проп-2-ен- 1-он
СЕЗ вас 159, (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- м Е триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторпіперидин-1-іл)упроп-2- ен-1-он
СЕЗ міх вс ! р (о) Е (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-
М триазол-1-іл)-1-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)упроп-2- ен-1-он
СЕ я вс І дв ! ! 7 З М (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)-1-(3-фторазетидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
СЕ
- ОН ще док (7)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-
М триазол-1-іл)-1-(З-гідрокси-3-метилазетидин-1- іл)упроп-2-ен-1-он
СЕЗ
Таблиця 2
Приклади сполук за винаходом структура - Е
Ух
ЕС х ЩО (в) Е (2)-3-(3-(2,6-біс(трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н-
М 1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторазетидин- 1-
М 2 іл)упроп-2-ен-1-он
СЕ
- т ес од (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- з М - триазол-1-іл)-М-етил-М-(1-(піридин-3- / іл)етил)іакриламід
ХМ
СЕЗ м у-не 14 Езс ще о (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-
Кк триазол-1-іл)-М-(оксазол-5-ілметил)акриламід
Е
Уу-п н- в (7)-3-(5-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-4Н-1,2,4- 12 ве зм триазол-3-іл)-1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)проп-2-ен- 1-он
СЕЗ нку
ЕС щ і) (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 13 дх триазол-1-іл)-М-(2-метилпіримідин-5-
М. іл)уметил)акриламід
ХА
СЕ Г мук вс І! о 14 М (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- "т триазол-1-іл)-М-(піримідин-5-ілметил)акриламід
М. 1
Х
Сез Ма о Е
ШИ Е
Мет (Е)-3-(6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)пиридин-2-
Езс хі ил)-1-(3,3-дифторциклобутил)проп-2-ен-1-он
СЕЗ
- Е
Кк х во фл НА: 7 бі 16 М (2)-3-(4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-имидазол- 1-ил)-1-(3,3-дифторазетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
СЕ
Таблиця 2
Приклади сполук за винаходом структура и
ММ М
ЕС ! у; (в) (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 17 М - триазол-1-іл)-М-метил-М-(піримідин-5- і ілметил)акриламід
М М
СЕЗ Ма
М мук
Езс (о м) (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 18 д- триазол-1-іл)-М-метил-М-(2-метилпіримідин-5-
М |) іл)уметил)акриламід
СЕЗ " і 19 Ес д о (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)-М-(піперидин-3-ілметил)акриламід
НМ
СЕЗ
- Е ад ес ЩО. 0 Е (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- | М триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)упроп-2-ен- 1-он
СЕ мук
ЕС щ о (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 21 - триазол-1-іл)-М-(1-(2-метилпіримідин-5-
М |! іл)етил)іакриламід
СЕЗ іш у
ЕС щ (в) (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 22 триазол-1-іл)-М-метил-М-(оксазол-5-
Кай ілметил)акриламід
М
СЕ» ню вс і ? о (2)-1-(азетидин-1-іл)-3-(3-(3,5- 23 біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1- іл)упроп-2-ен-1-он
СЕ» т чт
ШКО; Ї а (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 24 М ЛкХ триазол-1-іл)-1-(3-(піридин-2-іл)азетидин-1-іл)проп-
М 2-ен-1-он
СЕ;
Таблиця 2
Приклади сполук за винаходом структура ун
ЕС ЩЕ (в) я (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-
М триазол-1-іл)-1-(3-(диметиламіно)метил)азетидин-
А 1-іл)упроп-2-ен-1-он
СЕ мм у мн
ЕзС ! я (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 26 триазол-1-іл)-М-(1-метилпіперидин-4- іл)уметил)акриламід
СЕЗ її мМ
Же / ло (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 27 М триазол-1-іл)-М-(1-метилпіперидин-3- р іл)уметил)акриламід
СЕЗ вс а - (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4- 28 М М триазол-1-іл)-М-(6,7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-5-іл)лакриламід
СЕЗ
МК мн М- а | (до -- (7)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1н-1,2,4- триазол-1-іл)-М-(1-(піразин-2-іл)етил)акриламід
СЕЗ тя, М ще | о (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- м В; триазол-1-іл)-М-(1-метилпіролідин-3-
М іл)уметил)акриламід
СЕЗ 7 ща 0-х - (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 31 Год ще триазол-1-іл)-М-(2,4-диметилпіримідин-5- ій іл)уметил)акриламід но
ЕС ! у, (в) Е (2)-3-(3-(4-хлор-3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н- 32 М 1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторазетидин- 1- с іл)упроп-2-ен-1-он
СЕЗ
- Е
Сх вс ЩО 0 Е (2)-1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-3-(3-(4-гідрокси-3,5-
З М біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-
НО іл)упроп-2-ен-1-он
СЕЗ
- Е пох за гео 7 о Й (7)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-пірол-1- іл)-1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)проп-2-ен-1-он се
Таблиця 2
Приклади сполук за винаходом структура - Е
ОКХ ес і; о Е ! ! ! з5 (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-1- іл)-1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)проп-2-ен-1-он
СЕЗ
- Е х зв 3 М (2)-3-(5-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-пірол-3-
Н іл)-1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)проп-2-ен-1-он
СЕ
- Е но кх 37 М (2)-3-(2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-імідазол-
Н 4-іл)-1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
СЕ о вс І 9 з8 М (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)-1-(піролідин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
СЕ. ух
Ес. ЩЕ, 0 А (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 39 М триазол-1-іл)-1-(3-(метиламіно)метил)азетидин-1-
АЙН іл)упроп-2-ен-1-он
Се
І, деснинй тА я Е
МАМО еМ ох й . 40 й Адм ре-(2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4- и ТИ "в триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)проп-2-ен- рф | 1-он я
СЕ
В)
Су
Е ! ХК Е 03-(2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 41 Мо триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)проп-2-ен- 1-он
Ст
Таблиця 2
Приклади сполук за винаходом структура
Е туя
Е Ї р) Го) Е (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 42 М триазол-1-іл)-3-бром-1-(3,3-дифторазетидин- 1- ілупроп-2-ен-1-он
Се нос
Е о Е 43 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піролідин- 1-іл)-1- (3,3-дифторазетидин-1-іл)упропан-1-он
С шо х - (Е)-4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1-(3-(3,3- 4 | же дифторазетидин-1-іл)-3-оксопроп-1-ен-1-
В т вро" іл)упіролідин-2-он
ЕТОТЕ є Су ОН - М вс Ї р 0 (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 45 М ре триазол-1-іл)-1-(З-гідрокси-3-(піридин-3-
М. ілметил)азетидин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Х
СЕЗ
М «у. Он 7 М ес і; 2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 3 46 М - триазол-1-іл)-1-(З-гідрокси-3-(піразин-2- м ілметил)азетидин-1-іл)проп-2-ен-1-он
СЕЗ
- Е ун ес Ї р) (о) (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 47 М т триазол-1-іл)-1-(3З-фтор-3-(піримідин-5- і ілметил)азетидин-1-іл)проп-2-ен-1-он
М
ХА
СЕ
- Е ух
ЕС Ї р (о) (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 48 М - триазол-1-іл)-1-(3-фтор-3-(піридин-3-
М. / ілметил)азетидин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Х
СЕЗ
Таблиця 2
Приклади сполук за винаходом структура - Е у
ЕС ЩЕ, (в) (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 43 М - триазол-1-іл)-1-(3-фтор-3-(піразин-2- щі ілметил)азетидин-1-іл)проп-2-ен-1-он
СЕ
- он ий вс І о СЕЗ (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-
М триазол-1-іл)-1-(З-гідрокси-3-(2,2,2- трифторетил)азетидин-1-іл)проп-2-ен-1-он
СЕ
- он
С УкХ вс ! д (о) СЕ; (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-
Бі М триазол-1-іл)-1-(З-гідрокси-3- (трифторметил)азетидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
СЕ;
МУ м МН вс Ц 3 оС (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 52 М триазол-1-іл)-1-(2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2-іл)проп- 2-ен-1-он
СЕ» обу в |нс і? о (2)-1-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- триазол-1-ілулакрилоїл)азетидин-3-карбонітрил
СЕз ро
Й
54 | М (27)-1-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4- триазол-1-ілулакрилоїл)азетидин-3-карбонітрил
СЕ. вс 0 сон (27)-1-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-
Год триазол-1-іллуакрилоїл)азетидин-3-карбонова кислота
СЕЗ ве де (7)-М-(3З-азабіцикло|3.1.0)гексан-б-іл)-3-(3-(3,5- 56 Год », біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-
МН Неї іллуакриламід
СЕЗ
-- МН» подо (7)-М-(3-амінобіцикло|3.1.0)гексан-б-іл)-3-(3-(3,5- 57 |" М біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1- іллуакриламід
СЕЗ вс 1 (2)-М-(2,6-діазаспіро|3.4|октан-6-ілметил)-3-(3-(3,5- 58 М Мн біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1- іллуакриламід
СЕЗ
М Е вас їй дока (2)-3-(3-(4-хлор-3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н- 59 М 1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторазетидин- 1- сі іл)упроп-2-ен-1-он
СЕЗ
Таблиця 2
Приклади сполук за винаходом структура - Е вс ох, (2)-1-(3-(амінометил)-3-фторазетидин-1-іл)-3-(3- м НМ (3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1- іл)упроп-2-ен-1-он
СЕЗ
- Е ще ОО (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 117 м о триазол-1-іл)-1-(3-фтор-3-(2- метоксіацетил)азетидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
СЕЗ
- Е вс НО он (7)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4- в2 |" М о триазол-1-іл)-1-(З-фтор-3-(2- гідроксіацетил)азетидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
СЕ.
З й -- ТУ, х ну Е (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 63 |в Що, о триазол-1-іл)-1-(3-(диметиламіно)метил)-3- фторазетидин-1-іл)проп-2-ен-1-он
СЕЗ ую
ЕзС (о) Е (2)-4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)- 1-(3-(3,3- 64 о дифторазетидин-1-іл)-3-оксопроп-1-ен-1- іл)упіролідин-2-он
СЕ»
ЕзС - (2)-3-(2-(2,4-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-пірол- 1- 65 Орлноє іл)-1-(3,3-дифторазетидин- 1-іл)упроп-2-ен-1-он 3 вс не он (7)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-
Год; триазол-1-іл)-1-(4-гідроксипіперидин-1-іл)упроп-2-ен- 1-он
ЕЗС
(о) у Е
М А сф (3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4- 67 Ес М о триазол-1-іл)оксиран-2-іл)(3,3-дифторазетидин-1- іл)уметанон
СЕЗ
- Е
ЕЗС мо Е (2)-3-(5-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-
М триазол-3-іл)-1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)проп-2-ен- 1-он
СЕЗ
Таблиця 2
Приклади сполук за винаходом структура р |в; ку й / Х Е 03-(2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-
ЕзС М вро триазол-1-ил)-1-(3,3-дифторазетидин-1-ил)проп-2- ен-1-он
СЕз
Інший варіант здійснення винаходу являє собою речовину, представлену структурною формулою (МІ): - в" - в! І » (Ф) в2 сх М й
СЕ (Му), або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 2 вибраний із М, СН і С(СІ);
В'являє собою водень; і
В: вибраний із -СНео-оксазол-5-ілу, -СНег-піримідин-5-ілу, -СНе-(1- метилпіролідин-З-ілу), або й або:
Кк (х 1:р2 : ' : я! Н МН.
В'ї К? разом із атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють ; ;
Ко бо» ; 4-гідроксипіперидин-1-іл, піролідин-1-іл, або ацетидин-1-іл, де піролідин-1-іл і ацетидин-1-іл обидва необов'язково і незалежно заміщені за позицією З замісниками у кількості до двох, незалежно вибраними із фтору, -СЕз, -СНз, -ОН, піридин-2-ілу, -СН»-М(СнНЗз)», -бно-МН-СНз, -СН2-МНае, -СМ, -0(0)-0О-СН5»; і
В' вибраний із фтору, ОН і СЕз.
Приклади сполук структурної формули ІМ включають структура п Е и, ! ;
І » ) (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 1 Езс М триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)проп-2- ен-1-он
СЕз структура ш- Е
М щу ОК
І » (е) (2)-1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-3-(3-(3-фтор-5- 2 Езс М (трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)проп- 2-ен-1-он
Е ш- Е жук й » (о) Е (2)-1-(3,3-дифторазетидин- 1-іл)-3-(3-(З-гідрокси-5-
З Езс ГТ (трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)упроп- 2-ен-1-он он ум Е
ЕзС ! 2 в) о- (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 7 М триазол-1-іл)-1-(3-фторазетидин-1-іл)проп-2-ен-1- он
СЕЗ
- он вс. вдо (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- й М триазол-1-іл)-1-(3-гідрокси-3-метилазетидин-1- іл)упроп-2-ен-1-он
СЕЗ
- Е
УКХ
ЕзС х ЩО (в) Е (2)-3-(3-(2,6-біс(трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н-
М 1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторазетидин-1-
М 2 іл)упроп-2-ен-1-он
СЕ рух 14 газо Є. о (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-
КИЙ триазол-1-іл)-М-(оксазол-5-ілметил)акриламід ок; 4 гас мо (7)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- т триазол-1-іл)-М-(піримідин-5-ілметил)акриламід
М. 1
Х
СЕЗ Ак - Е
С ес Ще 0 Е (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-
З М триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)упроп-2- ен-1-он
СЕ» ню во і ? 0 (2)-1-(азетидин-1-іл)-3-(3-(3,5- 23 біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)упроп-2-ен-1-он
СЕ структура кум
Е Ї я 7)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4- з (2)-3-(34( (трифтор )феніл) 24 М ЛЕ триазол-1-іл)-1-(3-(піридин-2-іл)лазетидин-1-іл)проп-
М с» 2-ен-1-он
СЕЗ ух
Ес ЩО, 0 я (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-
М триазол-1-іл)-1-(3-(диметиламіно)метил)азетидин-
А 1-іл)упроп-2-ен-1-он
СЕ тя, М ще | Нд: (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- м вх триазол-1-іл)-М-(1-метилпіролідин-3-
М іл)уметил)акриламід
СЕЗ 7 но
ЕС ЩО (в) Е (27)-3-(3-(4-хлор-3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н- 32 М 1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторазетидин-1- с іл)упроп-2-ен-1-он
СЕ» мо
Й
38 ве М о (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)-1-(піролідин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
СЕ ух
Ес. ЩО 0 А (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 39 М триазол-1-іл)-1-(3-(метиламіно)метил)азетидин- 1-
АЙ іл)упроп-2-ен-1-он
Се р
Суюх й Ж о Е 102-(2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-
Езс ки триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)проп-2- р ен-1-он
СЕЗ р що Е иуюя 03-(7)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- ді с М во триазоли1-іл)-1-(38-дифторазетидин- 1 -ілупроп-2; ен-1-он 0
СЕ
УК вс ! р (о) СЕ» (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-
Б1 М триазол-1-іл)-1-(3-гідрокси-3- (трифторметил)азетидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
СЕЗ структура
МУ м МН вс. Ц 5 оС (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 52 М триазол-1-іл)-1-(2,6-діазаспіро|3.З|гептан-2-іл)проп- 2-ен-1-он
СЕ» їй т М Он
Ба вс К (2)-1-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4 триазол-1-іл)іакрилоїл)азетидин-3-карбонітрил
СЕз й що М СМ 5АЛУЄ 54 з М (2)-1-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)іакрилоїл)азетидин-3-карбонітрил
СЕЗ ве ие (2)-М-(3-азабіцикло(3.1.0)гексан-б-іл)-3-(3-(3,5- 56 Год Їєх біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1- /й МН Неї іллуакриламід в МН» подо (7)-М-(3-амінобіцикло|3.1.0Ігексан-б-іл)-3-(3-(3,5- 57 з М біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1- іллуакриламід
СЕЗ вас ода (2)-4-(2,6-діазаспіро|3.4|октан-6-ілметил)-3-(3-(3,5- 58 М Мн біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1- іллуакриламід
СЕЗ
М Е вас їй дока (27)-3-(3-(4-хлор-3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н- 59 м 1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторазетидин-1- сі іл)упроп-2-ен-1-он
СЕЗ
- Е взс ох, (2)-1-(3-(амінометил)-3-фторазетидин-1-іл)-3-(3- м НМ (3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1- ілупроп-2-ен-1-он
СЕЗ
- Е що до (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 61 й м о триазол-1-іл)-1-(3-фтор-3-(2- метоксіацетил)азетидин-1-іл)проп-2-ен-1-он
СЕЗ
/
М я х
Шо, й (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 63 Езс Що, о триазол-1-іл)-1-(3-(диметиламіно)метил)-3- фторазетидин-1-іл)проп-2-ен-1-он
СЕЗ вс я он (7)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-
Год, триазол-1-іл)-1-(4-гідроксипіперидин-1-іл)проп-2-
Щі ен-1-он р р нету ! ре о Е 03-(2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-
ЕзС Мо триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)проп-2- ен-1-он
СЕЗ
Інший варіант здійснення винаходу являє собою сполуки, представлені будь-якою із наступних структурних формул, або їх фармацевтично прийнятні солі. структура вс Дід - (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4- 28 й М триазол-1-іл)-М-(6,7-дигідро-5Н- циклопента|р|піридин-5-іл)яакриламід
СЕЗ
Ве оту Е / у Е (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 42 |в М 9 триазол-1-іл)-3-бром-1-(3,3-дифторазетидин- 1- іл)упроп-2-ен-1-он
СЕ» сно
ЕС о Е З ! с. . -(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піролідин- 1-іл)-1- 43 : (3,3-дифторазетидин-1-іл)упропан-1-он
СЕЗ т кі чу що км ко ВЕ (Е)-4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1-(3-(3,3- 44 | МК її жо дифторазетидин-1-іл)-3-оксопроп-1-ен-1- ше М іл)піролідин-2-он и
Сх
Е5С (о) Е (27)-4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)- 1-(3-(3,3- 64 о дифторазетидин-1-іл)-3-оксопроп-1-ен-1- іл)упіролідин-2-он
СЕЗ в) у Е
К А 2фгй (3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- 67 Ес М о триазол-1-іл)оксиран-2-іл)(3,3-дифторазетидин-1- іл)уметанон
СЕз
Готування композицій і введення
Інший варіант здійснення винаходу являє собою фармацевтичну композицію, що включає сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій, допоміжну речовину або середовище. Кількість сполуки у фармацевтичній композиції являє собою кількість, яка ефективна для того, щоб вимірно інгібувати СКЕМ'І у зразку біологічного матеріалу або у пацієнта. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція винаходу складена для перорального, внутрішньовенного, підшкірного, внутрішньочеревинного або дерматологічного введення у суб'єкта, що потребує цього.
Термін "пацієнт" у даному тексті означає тварину. У деяких варіантах здійснення тварина являє собою ссавця. У деяких варіантах здійснення пацієнт є ветеринарним пацієнтом (тобто не людиноподібним ссавцем). У деяких варіантах здійснення пацієнт є собакою. В інших варіантах здійснення пацієнт є людиною. "Фармацевтично або фармакологічно прийнятний" включає молекулярні об'єкти і композиції,
які не роблять небажаної, алергійної або іншої несприятливої реакцій при введенні тварині або людині відповідним чином. Для введення людині препарати повинні відповідати стандартам стерильності, пірогенності та загальної безпеки і чистоти, як цього вимагає відділ біологічних стандартів ЕОСА (ЕБА Огісе ої Віоіодіс5 сапаагав).
Фраза "фармацевтично прийнятний носій, допоміжна речовина або середовище" відноситься до нетоксичних носія, допоміжної речовини або середовища, який не ліквідує фармакологічну активність сполуки, з якою воно змішано, і нетоксичний при введенні у дозах, достатніх для доставки терапевтичної кількості сполуки. Фармацевтично прийнятні носії, допоміжні речовини або середовища, які можуть бути використані у фармацевтичних композиціях даного винаходу, включають, але не обмежуються, іонообмінники, окис алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, сироваткові білки, такі як людський сироватковий альбумін, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота, сорбат натрію, суміші неповних гліцеридів насичених жирних кислот рослинного походження, вода, солі або електроліти, такі як протаміну сульфат, гідрофосфат натрію, гідроортофосфат калію, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний кремній, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, натрійкарбоксиметилцелюлоза, поліакрилати, воски, поліетилен-поліоксипропілен блок- співполімери, поліетиленгліколь і ланолін.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути введені перорально, парентерально (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне і внутрішньошкірне введення), у вигляді спрею для інгаляцій, місцево, ректально, назально, буккально, вагінально або через імплантований резервуар. У деяких варіантах здійснення представлені компоненти або фармацевтичні композиції можуть бути введені внутрішньовенно або внутрішньочеревинно.
Термін "парентеральний" у даному тексті включає підшкірний, внутрішньошкірний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, внутрішньоочний, інтравітеральний, внутрішньосуглобний, внутрішньоартеріальний, внутрішньосиновіальний, внутрішньогрудинний, інтратекальний, всередину вогнища ураження, внутрішньопечінковий, внутрішньочеревинний, всередину вогнища ураження, і внутрішньочерепний способи ін'єкції або вливання. Переважно фармацевтичні композиції вводять перорально, підшкірно, внутрішньочеревинно або внутрішньовенно.
Зо Фармацевтично прийнятні фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути введені перорально у будь-якій прийнятній для перорального введення формі дозування, включаючи, але не обмежуючись, капсули, таблетки, водні суспензії, дисперсії та розчини. У випадку таблеток для перорального використання зазвичай застосовні речовини-носії включають лактозу і кукурудзяний крохмаль. Також зазвичай додають речовини для змащення, такі як стеарат магнію. Для перорального введення у формі капсул використовувані розріджувачі включають лактозу і висушений кукурудзяний крохмаль. Коли для перорального введення потрібні водні суспензії та/або емульсії, активний інгредієнт може бути суспендований або розчинений у масляній фазі та змішаний з емульгуючими і/або суспендуючими агентами. При бажанні також можуть бути додані певні підсолоджувачі, ароматизатори або барвники.
У деяких варіантах здійснення рецептура для перорального введення складена для негайного вивільнення або продовженого/відкладеного вивільнення.
Тверді дозовані форми для перорального введення включають капсули, таблетки, пігулки, порошки і гранули. У таких твердих дозованих формах активна речовина змішана з, принаймні, однією інертною фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною або носієм, таким як цитрат натрію або дикальцій фосфат і/або а) наповнювачами або добавками, такими як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, манітол і кремнієва кислота, б) сполучними речовинами, такими як карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідинон, сахароза і гуміарабік, в) зволожувачами, такими як гліцерин, г) дезінтегруючими речовинами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, певні силікати і карбонат натрію, д) сповільнювачами розчинення, такими як парафін, е) прискорювачами всмоктування, такими як четвертинні солі амонію, ж) зволожуючими речовинами, такими як цетиловий спирт і моностеарат гліцерину, з) абсорбентами, такими як каолін і бентонітова глина, та и) змащуючими речовинами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію, та їх суміші. У випадку капсул, таблеток і пігулок дозована форма також може включати буферні речовини.
Фармацевтичні композиції, що підходять для буккального або під'язичного введення, включають таблетки, драже і пастилки, у яких активний інгредієнт змішаний з носієм, таким як цукор або гуміарабік, трагакант, або желатин або гліцерин.
Тверді фармацевтичні композиції схожого типу також можуть бути застосовані як бо наповнювачі у м'яких і твердих желатинових капсулах з використанням таких допоміжних речовин, як лактоза або молочний цукор, поряд із високомолекулярними полієтиленгліколями і подібними їм речовинами. Тверді дозовані форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пігулок і гранул можуть бути виконані з покриттями і оболонками, такими як кишковорозчинні оболонки та інші оболонки, добре відомі фахівцям у складанні фармацевтичних композицій. Вони необов'язково можуть містити замутнені речовини, а також можуть бути такого складу, що вони вивільняють активний інгредієнт (інгредієнти) винятково або переважно у конкретній частині кишкового тракту, необов'язково із затримкою. Приклади композицій для включення сполук, які можуть бути використані, включають полімерні речовини і воски.
Речовина за винаходом також може знаходитися у мікроінкапсульованій формі з однією або більше допоміжними речовинами, як зазначено вище. У таких твердих дозованих формах речовина винаходу може бути змішана з як мінімум одним інертним розріджувачем, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі дозовані форми можуть також включати, як відомо у рівні техніки, додаткові речовини, відмінні від інертних розріджувачів, наприклад, таблетувальні змащувальні речовини та інші таблетувальні допоміжні речовини, такі як стеарат магнію та мікрокристалічна целюлоза.
Фармацевтичні композиції для перорального введення можуть бути підібрані для захисту активного інгредієнта від деградації при його проходженні через травний тракт, наприклад, за допомогою зовнішньої оболонки фармацевтичної композиції на таблетці або капсулі.
В іншому варіанті здійснення речовина винаходу може бути представлена у вигляді фармацевтичної композиції з уповільненим (або "затриманим" або "продовженим") вивільненням. Така фармацевтична композиція із затриманим вивільненням включає речовину винаходу в комбінації з компонентом, що сповільнює вивільнення. Така фармацевтична композиція дозволяє здійснювати націлене вивільнення запропонованої речовини у нижню частину шлунково-кишкового тракту, наприклад, у тонкий кишечник, товстий кишечник, ободову кишку і/або пряму кишку. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція із затриманим вивільненням, що включає речовину винаходу, далі включає кишковорозчинну або рН-залежну оболонку, таку як із ацетат фталат целюлози та інших фталатів (наприклад, полівініл ацетат фталату, метарилатів (Емйагадії5)). Як альтернатива фармацевтична композиція із затриманим вивільненням забезпечує контрольоване вивільнення у тонкому кишечнику і/або товстому кишечнику при використанні рН-чутливих метакрилатних покриттів, рН-чутливих полімерних мікросфер або полімерів, які перетерплюють деградацію за допомогою гідролізу.
Фармацевтична композиція із затриманим вивільненням може бути отримана з гідрофобними або желюючими допоміжними речовинами або оболонками. Доставка речовини через ободову кишку може далі бути здійснена за допомогою оболонок, які переварюються бактеріальними ферментами, такими як амілоза або пектин, рН-залежних полімерів, гідрогелевих пробок, що розбухають згодом (Риївіпсар), гідрогелевих оболонок, що змінюються згодом і/або акрилової кислоти, зв'язаної зі скріпленою азоароматичними групами оболонкою.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції із затриманим вивільненням даного винаходу включає гіпромелозу, мікрокристалічну целюлозу і змащення. Суміш речовин винаходу, гіпромелоза і мікрокристалічна целюлоза можуть бути сформовані у вигляді таблеток або капсул для перорального введення. У деяких варіантах здійснення суміш гранулюють і спресовують у таблетки.
Як альтернатива фармацевтично прийнятні композиції даного винаходу можуть бути передбачені у формі супозиторіїв для ректального введення. Останні можуть бути приготовлені Змішуванням речовини винаходу з придатною допоміжною речовиною, що не викликає подразнення, яка є твердою при кімнатній температурі, але рідкою при температурі прямої кишки, і таким чином розплавиться у прямій кишці для вивільнення ліків. Такі матеріали включають кокосове масло, бджолиний віск і поліетиленгліколі.
Фармацевтично прийнятні фармацевтичні композиції даного винаходу можуть також бути введені місцево, особливо якщо об'єкт лікування включає області або органи, легко доступні при місцевому застосуванні ліків, включаючи хвороби очей, шкіри або нижніх відділів кишечнику. Придатні для місцевого застосування склади легко можуть бути приготовлені для кожної із цих областей або органів.
Місцеве застосування для нижніх відділів кишечнику може бути проведене у формі ректального супозиторію (див. вище) або у формі придатної клізми. Також можуть бути використані трансдермальні пластирі для місцевого застосування.
Для інших форм місцевого застосування фармацевтично прийнятні фармацевтичні композиції винаходу також можуть бути приготовлені у вигляді придатної мазі, що містить активний компонент, суспендований або розчинений в одному або більше носіях. Носії для 60 місцевого застосування речовин даного винаходу включають, але не обмежуються, мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, пропіленгліколь, поліоксіетилен, поліоксипропілен, емульгуючий віск, воду і підсилювачі проникнення. Як альтернатива фармацевтичні прийнятні фармацевтичні композиції винаходу можуть бути приготовлені у вигляді придатного лосьйону або крему, що містить активний компонент, суспендований або розчинений в одному або більше носії. Як альтернатива фармацевтична композиція може бути приготовлена у вигляді придатного лосьйону або крему, що містить активний компонент, суспендований або розчинений у носії з придатними емульгуючими речовинами. У деяких варіантах здійснення придатні носії включають, але не обмежуються, мінеральне масло, моностеарат сорбітану, полісорбат-60, віск на основі цетилових ефірів, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт і воду. В інших варіантах здійснення придатні носії включають, але не обмежуються, мінеральне масло, моностеарат сорбітану, полісорбат-б0, віск на основі цетилових ефірів, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт, воду і підсилювачі проникнення.
Для очного застосування фармацевтично прийнятні фармацевтичні композиції винаходу можуть бути приготовлені у вигляді мікронізованих суспензій в ізотонічному сольовому розчині з установленим рН, як з консервантом, таким як хлорид бензалконію, так і без нього. Як альтернатива для очного застосування фармацевтично прийнятні фармацевтичні композиції можуть бути приготовлені у вигляді мазі, такої як на основі вазеліну.
Фармацевтично прийнятні фармацевтичні композиції даного винаходу можуть також бути введені у формі назального аерозолю або інгаляцій. Такі фармацевтичні композиції готуються відповідно до технік, добре відомих фахівцям в області приготування фармацевтичних композицій та можуть бути приготовлені у вигляді сольових розчинів із застосуванням бензилового спирту або інших придатних консервантів, активаторів абсорбції для підвищення біодоступності, фторвуглеводнями і/або іншими стандартними розчинниками або диспергуючими речовинами.
У деяких варіантах здійснення фармацевтично прийнятні фармацевтичні композиції даного винаходу приготовлені для перорального введення.
У деяких варіантах здійснення фармацевтично прийнятні фармацевтичні композиції даного винаходу приготовлені для внутрішньочеревинного введення.
Зо У деяких варіантах здійснення фармацевтично прийнятні фармацевтичні композиції даного винаходу приготовлені для місцевого введення.
Кількість сполук даного винаходу, які можуть бути змішані з речовинами-носіями для отримання фармацевтичної композиції в одиничній дозованій формі, може варіювати залежно від пацієнта, що піддається лікуванню, конкретного шляху введення й активності задіяних компонентів. Переважно фармацевтичні композиції повинні бути приготовлені таким чином, що пацієнту, який отримує фармацевтичну композицію, може бути введене дозування інгібітора 0,01-100 мг/кг ваги тіла.
Також необхідно розуміти, що конкретне дозування і режим лікування для будь-якого конкретного пацієнта буде залежати від множини факторів, включаючи активність конкретної застосованої речовини, вік, вага тіла, загальний стан здоров'я, стать, режим харчування, час введення, швидкість виведення, спільне застосування ліків, висновок лікаря та тяжкість перебігу конкретної хвороби, що піддається лікуванню. Кількість речовини даного винаходу у фармацевтичній композиції також буде залежати від конкретної речовини у фармацевтичній композиції.
Інші фармацевтично прийнятні носії, допоміжні речовини і середовища, які можуть бути використані у фармацевтичних композиціях даного винаходу, включають, але не обмежуються, іонообмінні речовини, окис алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, самоемульгуючі системи доставки ліків (ЗЕВО5), такі як а-а-токоферол поліетиленгліколь 1000 сукцинат, сурфактанти, які використовують у фармацевтичних дозованих формах, такі як Твіни або інші схожі полімерні матриці для доставки, сироваткові білки, такі як людський сироватковий альбумін, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота, сорбат натрію, суміші неповних гліцеридів насичених жирних кислот рослинного походження, вода, солі або електроліти, такі як протаміну сульфат, гідрофосфат натрію, гідроортофосфат калію, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний кремній, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, натрійкарбоксиметилцелюлоза, поліакрилати, воски, блок-співполімери поліетилен- поліоксипропілен, поліетиленгліколь і ланолін. Циклодекстрини, такі як а-, Д- і у-циклодекстрин, або хімічно модифіковані похідні, такі як гідроксіалкілдиклодекстрини, включаючи 2- і 3- гідроксипропіл-В-циклодекстрини або інші солюбілізовані похідні, також можуть бути вигідно використані для посилення доставки речовин, описаних тут. 60 Фармацевтичні композиції даного винаходу переважно вводять перорально або шляхом ін'єкції. Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть містити будь-які традиційні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, допоміжні речовини або середовища. У деяких випадках рН фармацевтичної композиції може бути заданий за допомогою фармацевтично прийнятних кислот, основ або буферів для посилення стабільності речовини, включеної у композицію, або стабільності композиції її доставки.
Фармацевтичні композиції можуть бути передбачені у формі стерильного препарату для ін'єкцій, наприклад, у формі стерильної водної або масляної суспензії для ін'єкції. Ця суспензія може бути складена відповідно до технік, відомих фахівцям, з використанням придатних диспергуючих або зволожуючих речовин (таких, як, наприклад, Твін-80) і суспендуючих агентів.
Стерильний препарат для ін'єкцій може також бути стерильним розчином або суспензією для ін'єсцій у нетоксичному прийнятному для парентерального введення розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутадієнолі. Серед прийнятних середовищ і розчинників можуть бути застосовані, манітол, вода, розчин Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрію. На додаток до цього стерильні нелетучі масла часто використовуються як розчинник або суспендуюче середовище. Для цієї мети може бути застосоване будь-яке м'яке нелетуче масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота та її гліцеридні похідні, корисні у приготуванні складів для ін'єкцій, так само як природні фармацевтично прийнятні масла, такі як оливкове масло або касторове масло, особливо в їх поліоксіегильованих варіантах. Ці масляні розчини або суспензії можуть також містити довголанцюговий спиртовий розчинник або диспергуючу речовину, або карбоксиметилцелюлозу або подібні диспергуючі речовини, які часто використовують у приготуванні фармацевтично прийнятних дозованих форм, таких як емульсії та/або суспензії. Інші часто використовувані поверхнево-активні речовини, такі як Твін або 5рап, і/або інші подібні емульгуючі речовини або підсилювачі біодоступності, які часто використовують у виробництві фармацевтично прийнятних твердих, рідких або інших дозованих форм, також можуть бути використані для приготування фармацевтичної композиції.
Коли фармацевтичні композиції даного винаходу включають комбінацію речовини з формулою, описаною тут, і одного або більше додаткових терапевтичних або профілактичних агентів, і речовина, і додатковий агент повинні бути введені у дозуванні від 1 до 100 95,
Зо найбільш переважно від 5 до 95 95 від дозування, у нормі введення у режимі монотерапії.
Додатковий агент (агенти) можуть бути введені окремо від речовин даного винаходу як частина режиму із множинними дозуваннями. Як альтернатива додаткові агенти (агент) можуть бути частинами однієї дозованої форми, змішаними з речовинами даного винаходу в одній фармацевтичній композиції.
Речовини, описані тут, можуть бути, наприклад, введені шляхом ін'єкції, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, інтраокулярно, у склоподібне тіло, підшкірно, перорально, буккально, назально, через слизову оболонку, місцево, в очному препараті, або шляхом інгаляції, З дозуванням у діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 100 мг/кг маси тіла або, альтернативно, з дозуванням у діапазоні від приблизно 1 мг до приблизно 1000 мг/доза, кожні 4--120 годин або відповідно до вимог для конкретних ліків. Способи, представлені тут, припускають введення ефективної кількості речовини винаходу або її фармацевтичної композиції для досягнення бажаного або оголошеного ефекту. Як правило, фармацевтичні композиції даного винаходу вводять 1-6 разів на день або як альтернатива шляхом безперервної інфузії. Таке введення може бути використане як хронічна або гостра терапія. Кількість активного інгредієнта, яка може використовуватися у сполученні з матеріалом-носієм для отримання одиничної дозованої форми, варіює залежно від пацієнта, що піддається лікуванню, і конкретного способу введення.
Зазвичай препарат містить від приблизно 5 95 до приблизно 95 95 активної речовини (за вагою).
Як альтернатива препарат може містити від приблизно 2095 до приблизно 80 95 активної речовини.
Можуть знадобитися дози, менші або більші, ніж перераховані. Специфічні режими дозування і лікування для будь-якого конкретного пацієнта будуть залежати від різноманіття факторів, включаючи активність конкретної застосованої речовини, вік, вага тіла, загальний стан здоров'я, стать, режим харчування, час введення, швидкість виведення, спільне застосування ліків, схильність пацієнта до хвороби, тяжкість перебігу конкретної хвороби, що піддається лікуванню, і висновок лікаря.
У міру поліпшення стану пацієнта може вводитися підтримуюча доза речовини, фармацевтичної композиції або комбінації даного винаходу, якщо це необхідно. Отже, дозування, або частота введення, або обидва параметри можуть бути знижені залежно від ступеня прояву симптомів до рівня, при якому буде втримуватися поліпшений стан, у той час як 60 прояв симптомів буде знижений до бажаного рівня. Пацієнтам може, як би то не було,
знадобитися перемежоване лікування на довгостроковій основі у випадку повторного виникнення симптомів захворювання.
Застосування речовин і фармацевтично прийнятних фармацевтичних композицій
Речовини і фармацевтичні композиції, описані тут, корисні для інгібування СКМІ, і можуть бути, таким чином, корисні для лікування одного або більше захворювань, пов'язаних з активністю СЕМ'І. Таким чином, у деяких варіантах здійснення даний винахід надає спосіб лікування захворювання, пов'язаного з СЕМІ1, включаючи етап введення пацієнту, що потребує цього, речовини даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або композиції.
Речовини і фармацевтичні композиції, описані тут, можуть також бути введені в клітини у культурі, наприклад, іп мійго або ех мімо, або суб'єкту, наприклад, іп мімо, для лікування, запобігання і/або діагностики множини захворювань, включаючи описані тут нижче.
Активність речовини, яку застосовують у даному винаході, як інгібітор СЕМІ, може бути виміряна іп мійго, іп мімо або у клітинній лінії. Детальні умови для аналізу речовини, яку застосовують у даному винаході як інгібітор СЕМ'І, зазначені у Прикладах.
У даному винаході терміни "обробка" або "лікування" визначені як застосування або введення речовини, одиночно або у комбінації із другою речовиною, суб'єкту, наприклад, пацієнту, або застосування або введення речовини в ізольовану тканину або клітину, наприклад, клітинну лінію, отриману від суб'єкта, наприклад, пацієнта, що має дане захворювання (наприклад, захворювання, описане тут), симптом захворювання або схильність до захворювання, з метою вилікувати, лікувати, полегшити, послабити, змінити, вилікувати, поліпшити, поправити або вплинути на захворювання, один або більше симптомів захворювання або схильність до захворювання (наприклад, запобігти, принаймні, один симптом захворювання або затримати розвиток, принаймні, одного симптому захворювання).
У даному винаході кількість речовини, яка ефективна для лікування захворювання, або "терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості речовини, яка ефективна після одноразового або багаторазового введення суб'єкту або у клітину для лікування, полегшення, ослаблення або поліпшення одного або більше симптомів захворювання.
У даному винаході кількість речовини, яка ефективна для запобігання захворювання, або "профілактично ефективна кількість" речовини відноситься до кількості, яка ефективна після
Зо одноразового або багаторазового введення суб'єкту, для запобігання або затримки розвитку рецидивів захворювання або одного або більше симптомів захворювання.
У даному винаході термін "суб'єкт" припускає включення в нього не людиноподібних тварин і людини. Приклади людських суб'єктів включають людину-пацієнта, що має захворювання, наприклад, захворювання, описане тут, або суб'єкта в нормі. Термін "не людиноподібні тварини" у винаході включає всіх хребетних, наприклад, не ссавців (таких як кури, амфібії, рептилії) і ссавців, таких як не людиноподібні мавпи, одомашнені та/або сільськогосподарські тварини, наприклад, вівцю, корову, козу, свиню й так далі, та тварин-компаньйонів (собаку, кішку, коня тощо).
У даному винаході термін "захворювання або стан, зв'язаний СКМ1" або "захворювання або стан, асоційований з активністю СЕМ'" означає будь-яке захворювання або інший несприятливий стан, у якому відіграє роль СКМІ1. Відповідно інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до лікування або зменшення тяжкості одного або більше захворювань, в яких відіграє роль СЕМ'І1. Зокрема, даний винахід відноситься до способу лікування або зменшення тяжкості проліферативного захворювання, де спосіб включає введення пацієнту, що потребує цього, речовини винаходу або фармацевтично прийнятної солі або її композиції. Інші захворювання детально описані нижче.
У деяких варіантах здійснення даний винахід надає способи лікування захворювань, пов'язаних з експресією або активністю білків р53, р73, р21, рЕВ, р27, ІкВ, МЕКВ, с-АБІ, РОХО,
СоОХ-2 у пацієнта, що включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості речовини, описаної тут, або її фармацевтично прийнятної солі або суміші. Наприклад, тут припускаються способи лікування різноманітних форм раку в ссавців (включаючи людину та інших ссавців), що включають введення пацієнту, що потребує цього, речовини винаходу або її фармацевтично прийнятної солі. Такі форми раку включають гематологічні злоякісні утворення (лейкози, лімфоми, мієломи, мієлодиспластичний та мієлопроліферативний синдроми) і солідні пухлини (карциноми, такі як карцинома простати, молочної залози, легені, товстої кишки, підшлункової залози, нирок, яєчників, а також саркоми м'яких тканин і остеосаркоми, і стромальні пухлини). Рак молочної залози (ВС) може включати базальноподібний рак (ВІ ВС), потрійний негативний рак молочної залози (ТМВС) і рак молочної залози, який є і ВІ ВС, і ТМВС.
На додаток до цього рак молочної залози може включати інвазивну або неінвазивну протокову 60 або лобулярну карциноми, тубулярний, медулярний, муцинозний, папілярний, крибриформний бо рак молочної залози, рак грудей у чоловіків, рекурентний або метастатичний рак молочної залози, філодійну пухлину молочної залози і хворобу Педжета соска молочної залози.
У деяких варіантах здійснення даний винахід припускає спосіб лікування запальних захворювань у пацієнта включаючи введення пацієнту речовини винаходу або її фармацевтично прийнятної солі. Такі запальні захворювання включають ревматоїдний артрит, системну червону вовчанку, системну склеродермію, васкуліти (малих, середніх і великих судин), атеросклероз, псоріаз та інші шкірні запальні захворювання (наприклад, пухирчатку, пемфігоїд, алергійний дерматит) і синдроми кропивниці.
У деяких варіантах здійснення захворювання або стан, пов'язаний з активністю СКМІ, являє собою м'язову дистрофію, артрит, наприклад, остеоартрит і ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, травматичне ушкодження мозку, ушкодження спинного мозку, сепсис, ревматизм, рак, атеросклероз, цукровий діабет типу 1, цукровий діабет типу 2, лептоспірозну ниркову хворобу, глаукому, захворювання сітківки, старіння, головний біль, біль, комплексний місцевий больовий синдром, гіпертрофію серця, м'язову слабкість, розлади катаболізму, ожиріння, затримку росту плода, гіперхолестеринемію, серцево-судинні захворювання, хронічну серцеву недостатність, ішемію/реперфузію, інсульт, церебральну аневризму, стенокардію, захворювання легенів, муковісцидоз, кислотно-індуковане ушкодження легенів, легеневу гіпертензію, астму, хронічну обструктивну хворобу легенів, синдром Шегрена, хворобу гіалінових мембран, захворювання нирок, захворювання ниркових клубочків, алкогольну хворобу печінки, захворювання кишечнику, перитонеальний ендометріоз, захворювання шкіри, синусит, мезотеліоми, ангідротичну екодермальну дисплазію - ІЮ, хворобу Бехчета, синдром
Блоха-Сульцбергера, туберкульоз, астму, хворобу Крона, коліт, очні алергії, апендицит, хворобу
Педжета, панкреатит, періодонтит, ендометріоз, запальне захворювання кишечнику, запальне захворювання легенів, силікози, апное у сні, СНІД, ВІЛ-1, аутоіїмунні захворювання, антифосфоліпідний синдром, вовчанку, вовчанковий нефрит, сімейну середземноморську лихоманку, синдром спадкоємної періодичної лихоманки, психологічні захворювання, пов'язані зі стресом, невропатологічні захворювання, сімейну амілоїдотичну полінейропатію, запальні невропатії, хворобу Паркінсона, розсіяний склероз, хворобу Альцгеймера, аміотрофічний бічний склероз, хворобу Хантингтона, катаракту або втрату слуху.
У деяких варіантах здійснення захворювання або стан, пов'язаний з активністю СКМІ, являє собою черепно-мозкову травму, увеїт, запальний біль, алерген-індуковану астму, не алерген- індуковану астму, гломерулонефрит, неспецифічний виразковий коліт, некротичний ентероколіт, гіперімуноглобулінемію О з періодичною лихоманкою (НІЮ5), періодичний синдром, пов'язаний з
ТМЕ-рецептором (ТКАР5), періодичні синдроми, пов'язані з кріопірином, синдром Макла-Уелса (викликаний кропивницею амілоїдоз із глухотою), сімейну холодову кропивницю, неонатальне мультисистемне запальне захворювання (МОМІБО), періодичну лихоманку, афтозний стоматит, фарингіт і аденіт (синдром РЕАРА), синдром Блау, гнійний стерильний артрит, гангренозну піодермію, вугрі (РАРА), дефіцит антагоніста рецепторів до інтрелейкіну-! (ОІВА), субарахноїдальний крововилив, полікістоз нирок, трансплантацію, трансплантацію органів, трансплантацію тканин, мієлодиспластичний синдром, запалення, викликане подразником, запалення, викликане отрутним плющем/маслом урушіол, запалення, викликане хімічним подразником, запалення, викликане укусом бджоли, запалення, викликане укусом комахи, сонячні опіки, опіки, дерматит, ендотоксемії, ушкодження легенів, гострий респіраторний дистрес-синдром, алкогольний гепатит або ушкодження нирок, викликане паразитарними інфекціями.
У подальших аспектах даний винахід припускає застосування речовини винаходу або її фармацевтично прийнятної солі для виробництва лікарського засобу для лікування захворювання, пов'язаного з експресією або активністю білків р53, р7З3, р21, рЕВ, р27, ІкВ,
МЕКВ, с-АБІ, РОХО або СОХ-2. У деяких варіантах здійснення даний винахід припускає застосування речовини винаходу у виробництві лікарського засобу для лікування будь-якого із ракових і/або пухлинних захворювань, ангіогенезу, аутоїмунних захворювань, запальних розладів і/або захворювань, епігенетики, гормональних розладів і/або захворювань, вірусних захворювань, нейродегенеративних розладів і/або захворювань або офтальмологічних розладів.
У деяких варіантах здійснення даний винахід пропонує спосіб інгібування активності СЕМІ у зразку біологічного матеріалу або у пацієнта, що включає контактування з біологічним зразком або введення пацієнту речовини винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі або її композиції.
Пухлинні розлади бо Речовина або фармацевтична композиція, описана тут, може бути використана для лікування пухлинного розладу. "Пухлинний розлад" являє собою захворювання або розлад, що характеризується наявністю клітин, які мають здатність до автономного росту або реплікації, наприклад, ненормальний стан, що характеризується ростом проліферуючих клітин. Приклади пухлинних захворювань включать, але не обмежуються, карциноми, саркоми, метастатичні розлади, наприклад, пухлини, що виникають у передміхуровій залозі, головному мозку, костях, товстій кишці, легенях, молочній залозі, яєчниках і печінці, гемопоетичні пухлинні розлади, наприклад, лейкемії, лімфоми, мієломи та інші злоякісні розлади плазматичних клітин, і метастатичні пухлини. Розповсюджені види раку включають: рак молочної залози, простати, товстої кишки, легенів, печінки і підшлункової залози. Лікування за допомогою речовини може бути ефективне для поліпшення, принаймні, одного симптому пухлинного розладу, наприклад, зниження клітинної проліферації, зменшення маси пухлини тощо.
Описані способи застосовні для запобігання і лікування раку, включаючи, наприклад, солідні пухлини, пухлини м'яких тканин та їхні метастази, а також сімейні ракові синдроми, такі як синдроми Лі Фраумені, сімейний рак молочної залози - рак яєчників (мутації ВКСАТ або
ВКАС2), та інші. Описані способи також застосовні при лікуванні не солідних форм раку.
Приклади солідних пухлин включають злоякісні утворення (наприклад, саркоми, аденокарциноми і карциноми), що походять з різних систем органів, наприклад легені, молочної залози, лімфоїдної тканини, шлунково-кишкового тракту (наприклад, товстої кишки) і сечостатевої системи (наприклад, нирок, уротеліальна пухлина або пухлини яєчка), глотки, простати і яєчників. Типові аденокарциноми включають колоректальний рак, нирково-клітинний рак, рак печінки, недрібноклітинний рак легені та рак тонкої кишки.
Типові форми раку, описані Національним інститутом раку, включають: гострий лімфобластний лейкоз дорослих; гострий лімфобластний лейкоз у дітей; гострий мієлоїдний лейкоз дорослих; адренокортикальна карцинома; адренокортикальна карцинома у дітей; лімфома, пов'язана зі СНІД; злоякісне утворення, пов'язане зі СНІД; рак ануса; мозочкова астроцитома у дітей; церебральна астроцитома у дітей; позапечінковий рак жовчних проток; рак сечового міхура; рак сечового міхура у дітей; рак кістки, остеосаркома/злоякісна фіброзна гістіоцитома; гліома стовбура мозку у дітей, пухлина головного мозку у дорослих; пухлина головного мозку, гліома стовбура мозку у дітей, пухлина головного мозку астроцитома мозочка у
Зо дітей; пухлина головного мозку церебральна астроцитома/злоякісна гліома у дітей; пухлина головного мозку епендимома у дітей; пухлина головного мозку медулобластома у дітей; пухлина головного мозку примітивна супратенторіальна нейроектодермальна пухлина у дітей; пухлина головного мозку гліома зорового шляху і гіпоталамусу у дітей; пухлини головного мозку у дітей (інші); рак молочної залози; рак молочної залози при вагітності; рак молочної залози у дітей; рак молочної залози, чоловічий; бронхіальні аденоми/карциноїди у дітей; карциноїдні пухлини у дітей; карциноїдні пухлини шлунково-кишкового тракту; карцинома кори наднирників; карцинома острівцевих клітин; рак невідомого походження; лімфома центральної нервової системи, первинна; астроцитома мозочка у дітей; церебральна астроцитома/злоякісна гліома у дітей; рак шийки матки; рак у дітей; хронічний лімфолейкоз; хронічний мієлолейкоз; хронічні мієлопроліферативні захворювання; світлоклітинна саркома сухожиль; рак товстої кишки; колоректальний рак у дітей; шкірна Т-клітинна лімфома; рак ендометрію; епендимома у дітей; епітеліальний рак яєчників; рак стравоходу; рак стравоходу у дітей; група пухлин Юінга; екстракраніальна пухлина зародкових клітин у дітей; екстрагонадальна пухлина зародкових клітин; позапечінковий рак жовчних проток; рак очей, внутрішньоочна меланома; рак очей, ретинобластома; рак жовчного міхура; рак шлунка; рак шлунка у дітей; карциноїдна пухлина шлунково-кишкового тракту; екстракраніальні пухлини зародкових клітин у дітей; екстрагонадальні пухлини зародкових клітин; пухлини зародкових клітин яєчників; гестаційні трофобластичні пухлини; гліома стовбура мозку у дітей; гліома зорового шляху і гіпоталамусу у дітей; волосатоклітинний лейкоз; рак голови і шиї; гепатоцелюлярний рак (печінки) у дорослих (первинний); гепатоцелюлярний рак (печінки) у дітей (первинний); лімфома Ходжкіна у дорослих; лімфома Ходжкіна у дітей; лімфома Ходжкіна під час вагітності; рак надгортанника; гліома гіпоталамусу і зорового шляху у дітей; внутрішньоочна меланома; карцинома острівцевих клітин (ендокринної підшлункової залози); саркома Капоші; рак нирки; рак гортані; рак гортані у дітей; гострий лімфобластний лейкоз у дорослих; лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз у дітей; гострий мієлобластний лейкоз у дорослих; гострий мієлобластний лейкоз у дітей; хронічний лімфоцитарний лейкоз; лейкемія, хронічний мієлолейкоз; волосатоклітинна лейкемія; рак губ і порожнини рота; рак печінки у дорослих (первинний); рак печінки у дітей (первинний); рак легенів, недрібноклітинний; рак легенів, дрібноклітинний; лімфобластний лейкоз у дорослих, гострий; лімфобластний лейкоз у дітей, гострий; лімфолейкоз, хронічний; лімфома, пов'язана зі бо СНІД; лімфома центральної нервової системи (первинна); Т-клітинна лімфома шкіри; лімфома
Ходжкіна у дорослих; лімфома Ходжкіна у дітей; лімфома Ходжкіна під час вагітності; неходжкінська лімфома у дорослих; лімфома неходжкінська у дітей; лімфома неходжкінська під час вагітності; первинна лімфома центральної нервової системи; макроглобулінемія
Вальденстрема; рак молочної залози у чоловіків; злоякісна мезотеліома у дорослих; злоякісна мезотеліома у дітей; злоякісна тимома; медулобластома у дітей; меланома; меланома внутрішньоочна; карцинома клітин Меркеля; мезотеліома злоякісна; первинно схований метастатичний плоскоклітинний рак шиї; множинна ендокринна неоплазія у дітей; множинна мієлома/новоутворення плазматичних клітин; грибоподібний мікоз; мієлодиспластичні синдроми; мієлолейкоз хронічний; мієлоїдний лейкоз у дітей, гострий; множинна мієлома; мієлопроліферативні захворювання хронічні; рак порожнини носа та навколоносових пазух; рак носоглотки; рак носоглотки у дітей; нейробластома; неходжкінська лімфома у дорослих; неходжкінська лімфома у дітей; неходжкінська лімфома під час вагітності; недрібноклітинний рак легенів; рак порожнини рота у дітей; рак порожнини рота і губ; рак ротоглотки; остеосаркома/злоякісна фіброзна гістіоцитома кістки; рак яєчників у дітей; епітеліальний рак яєчників; пухлини зародкових клітин яєчників; пухлини яєчників 3 низьким потенціалом до злоякісності; рак підшлункової залози; рак підшлункової залози у дітей; рак острівцевих клітин підшлункової залози; рак придаткових пазух носа і порожнини носа; паратиреоїдний рак; рак статевого члена; феохромоцитома; первинні супратенторіальні та епіфізарні нейроектодермальні пухлини у дітей; пухлини гіпофізу; новоутворення плазматичних клітин/імножинна мієлома; плевролегенева бластома; рак молочної залози при вагітності; лімфома Ходжкіна при вагітності; неходжкінська лімфома при вагітності; первинна лімфома центральної нервової системи; первинний рак печінки у дорослих; первинний рак печінки у дітей; рак передміхурової залози, прямої кишки; нирково-клітинний рак; нирково-клітинний рак у дітей; перехідноклітинний рак ниркової миски і сечоводу; ретинобластома; рабдоміосаркома у дітей; рак слинних залоз; рак слинних залоз у дітей; саркома із групи сарком Юінга; саркома
Капоші; саркома (остеосаркома)/злоякісна фіброзна гістіоцитома кістки; саркома, рабдоміосаркома у дітей; саркома м'яких тканин у дорослих; саркома м'яких тканин у дітей; синдром Сезарі; рак шкіри; рак шкіри у дітей; рак шкіри (меланома); рак клітин Меркеля шкіри; дрібноклітинний рак легенів; рак тонкого кишечнику; саркома м'яких тканин у дорослих; саркома
Зо м'яких тканин у дітей; первинно схований сквамозний рак шиї, метастази; рак шлунка (гастральний); рак шлунка (гастральний) у дітей; первинні нейроектодермальні супратенторіальні пухлини у дітей; лімфома Т-клітин, шкірна; рак яєчка; тимома у дітей; злоякісна тимома; рак щитовидної залози; рак щитовидної залози у дітей; перехідноклітинний рак ниркової миски і сечоводу; гестаційна трофобластична пухлина; рак невідомого первинного походження у дітей; рідкі форми раку у дітей; перехідноклітинний рак сечоводу і ниркової миски; рак уретри; саркома матки; вагінальний рак; гліома гіпоталамусу і зорового тракту у дітей; рак вульви; макроглобулінемія Вальденстрема і пухлини Вільмса. Метастази згаданих вище форм раку можуть також бути піддані лікуванню або профілактиці у відповідності зі способами, описаними тут.
Комбінована терапія раку
У деяких варіантах здійснення речовину, описану тут, вводять разом із додатковим засобом терапії проти раку. Типовий засіб терапії проти раку включає, наприклад, хіміотерапію, націлену терапію, таку як терапія з використанням антитіл, інгібітори кіназ, імунотерапію та гормональну терапію, а також протиангіогенні форми терапії. Приклади кожного із таких способів лікування представлені нижче.
У даному винаході терміни "комбінація", "комбінований" і пов'язані терміни відносяться до одночасного або послідовного введення терапевтичних агентів відповідно до даного винаходу.
Наприклад, речовина даного винаходу може бути введена з іншим терапевтичним агентом одночасно або послідовно в окремих дозованих формах або разом в одній дозованій формі.
Відповідно, даний винахід припускає одиничну дозовану форму, що включає речовину винаходу, додатковий терапевтичний агент і фармацевтично прийнятний носій, допоміжну речовину або середовище.
Кількість речовини винаходу і додаткового терапевтичного агента (у тих фармацевтичних композиціях, які включають додатковий терапевтичний агент, як описано вище), які можуть бути використані в сполученні з носіями для отримання одиничної дозованої форми, буде варіювати залежно від пацієнта, що піддається лікуванню, і конкретного шляху введення. Переважно фармацевтичні композиції даного винаходу повинні бути приготовлені таким чином, що може бути введена доза між 0,01 і 100 мг/кг ваги тіла/день.
Хіміотерапія бо У деяких варіантах здійснення речовину, описану тут, вводять разом із хіміотерапією.
Хіміотерапія - це лікування раку за допомогою ліків, які руйнують ракові клітини. "Хіміотерапія" зазвичай відноситься до цитотоксичних ліків, які діють на живі клітини, що швидко діляться, у цілому, на відміну від спрямованої терапії. Ліки для хіміотерапії перешкоджають клітинному поділу різноманіттям можливих шляхів, наприклад, перешкоджають подвоєнню ДНК або поділу новостворених хромосом. Більшість форм хіміотерапії націлені на всі клітини, що швидко діляться, і не діють специфічно на ракові клітини, хоча може бути наявним певний ступінь специфічності через відсутність здатності багатьох ракових клітин до репарації ушкоджень ДНК, яку, як правило, мають нормальні клітини.
Приклади хіміотерапевтичних агентів, які використовують у протираковій терапії, включають, наприклад, антиметаболіти (наприклад, фолієва кислота, пуринові та піримідинові похідні) і алкілуючі агенти (наприклад, азотисті іприти, нітрозосечовини, платину, алкілсульфонати, гідразини, триазени, азиридини, отрути проти веретена поділу, цитостатики, інгібітори топоіїзомерази та інші). Типові агенти включають акларубіцин, актиноміцин, алітретинон, альтретамін, аміноптерин, амінолевулінову кислоту, амрубіцин, амсакрин, анагрелід, триоксид миш'яку, аспарагіназу, атрасентан, белотекан, бексаротен, бендамустин, блеоміцин, бортезоміб, бусульфан, камптотецин, капецитабін, карбоплатин, карбоквон, кармофур, кармустин, целекоксиб, хлорамбуцил, хлорметин, цисплатин, кладрибін, клофарабін, кризантаспазу, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, даунорубіцин, децитабін, демеколцин, доцетаксел, доксорубіцин, ефапроксирал, елескломол, ельзамітруцин, еноцитабін, епірубіцин, естрамустин, етоглюцид, етопозид, фтороксидин, флударабін, фторурацил (5-ЕМ), фотемустин, гемцитабін, імплант гліадел, гідроксикарбамід, гідроксисечовину, ідарубіцин, іфосфамід, іринотекан, ірофульвен, іксабепілон, ларотаксел, лейковорин, ліпосомальний доксорубіцин, ліпосомальний даунорубіцин, лонідамін, ломустин, лукантон, манносульфан, масопрокол, мелфалан, меркаптопурин, месна, метотрексат, метиламінолевулінат, мітобронітол, мітогуазон, мітотан, мітоміцин, мітоксантрон, недаплатин, німустин, облімерсен, омацетаксин, ортатаксел, оксаліплатин, паклітаксел, пегаспаргазу, пеметрексед, пентостатин, пірарубіцин, піксантрон, плікаміцин, порфімер натрію, преднімустин, прокарбазин, ралтитрексед, ранімустин, рубітекан, сапацитабін, семустин, ген тимідин-кінази простого герпесу, стратаплатин, стрептозоцин, талапорфін, тегафур-урацил, темопорфін, темозоламід, теніпозид, тезетаксел, тестолактон, тетранітрат, тіотепа, тіазофурин, тіогуанін, типіфарніб, топотекан, трабектедин, триазикон, триетиленмеламін, триплатин, третиноїн, треосульфан, трофосфамід, урамустин, валрубіцин, вертепорфін, вінбластин, вінкристин, віндезин, вінфлунін, вінорелбін, вориностат, зорубіцин та інші цитостатичні або цитотоксичні агенти, описані тут.
Оскільки деякі ліки краще діють у сполученні, ніж поодинці, часто призначають двоє або більше ліків одночасно. Часто як комбінована хіміотерапія використовують два або більше агентів для хіміотерапії. У деяких варіантах здійснення агенти для хіміотерапії (включаючи комбіновану хіміотерапію) можуть бути використані з речовиною, описаною тут.
Спрямована терапія
Спрямована терапія включає застосування агентів, специфічних для білків з порушеною регуляцією в ракових клітинах. Низькомолекулярні ліки для спрямованої терапії зазвичай являють собою інгібітори ферментативних доменів у мутованих, надлишково експресованих або іншим чином змінених білків усередині ракової клітини. Видатні приклади являють собою інгібітори тирозинкіназ, такі як акситиніб, босутиніб, цедираніб, дезатиніб, ерлотиніб, іматиніб, гефітиніб, лапатиніб, лестауртиніб, нілотиніб, семаксиніб, сорафеніб, сунітиніб і вандетаніб, а також інгібітори циклінзалежних кіназ, такі як алвоцикліб і селіцикліб. Терапія моноклональними антитілами являє собою ще одну стратегію, в якій терапевтичний агент являє собою антитіло, яке специфічно зв'язується з білком на поверхні ракових клітин. Приклади включають антитіло анти-НЕК2/пеи трастузамаб (НегсерііїпФ), яке зазвичай використовують при раку молочної залози, і антитіло анти-СО20 ритуксимаб і тоситумомаб, яке зазвичай використовують для лікування різноманітних злоякісних новоутворень В-клітин. Інші типові антитіла включають цетуксимаб, панітумумаб, трастузумаб, алемтузумаб, бевацизумаб, едреколомаб і гемтузумаб.
Типові гібридні білки включають афліберцепт і денілейкін дифтитокс. У деяких варіантах здійснення спрямована терапія може бути використана у комбінації з речовиною, описаною тут, наприклад, Глівек (мМідпагі апа Умапд 2001).
Спрямована терапія також може включати короткі пептиди як "націлювальні об'єкти", які можуть зв'язуватися з поверхневими клітинними рецепторами або зміненим екстраклітинним матриксом, що оточує пухлину. Радіонукліди, які приєднані до цих пептидів (наприклад, КОЮ) згодом убивають ракову клітину, якщо радіонуклід розпадається поблизу клітини. Приклад такої терапії включає ВЕХХАКФ) (510)
Ангіогенез
Речовини і способи, описані тут, можуть бути використані для лікування або запобігання захворювання або розладу, пов'язаного з ангіогенезом. Захворювання, пов'язані з ангіогенезом, включають рак, серцево-судинні захворювання і макулодистрофію.
Ангіогенез являє собою фізіологічний процес, що включає ріст нових кровоносних судин із раніше існуючих судин. Ангіогенез являє собою нормальний і життєво необхідний процес при рості та розвитку, так само як і при загоєнні ран і у грануляційній тканині. Як би то не було, цей процес також являє собою фундаментальний етап у переході пухлин із доброякісного стану в стан злоякісних. Ангіогенез може бути мішенню для боротьби із захворюваннями, що характеризуються або слабкою васкуляризацією, або ненормально високою васкуляризацією.
Застосування специфічних сполук, які можуть інгібувати або індукувати утворення нових судин у тілі, можуть допомогти у боротьбі з такими захворюваннями. Наявність кровоносних судин там, де їх не повинно бути, може вплинути на механічні властивості тканини, підвищуючи ймовірність невдалого результату. Відсутність кровоносних судин у відновлювальних або іншим чином метаболічно активних тканинах може гнітити відновлення або інші життєво важливі процеси. Деякі захворювання, такі як хронічні ішемічні ушкодження, являють собою результат не утворення або недостатньо інтенсивного утворення кровоносних судин, і можуть бути вилікувані місцевим збільшенням числа кровоносних судин, що приносять нові живильні речовини до місця лікування, прискорюючи регенерацію. Інші захворювання, такі як вікова макулодистрофія, можуть бути викликані місцевим збільшенням числа кровоносних судин, що втручається у нормальні фізіологічні процеси.
Для фактора росту ендотелію судин (МЕСЕ) було показано, що він є головною речовиною, яка регулює ангіогенез, збільшуючи число капілярів у конкретній судинній мережі. Посилення експресії МЕСЕ являє собою головний компонент фізіологічної відповіді на фізичні вправи, і припускається, що його роль в ангіогенезі може бути використана для лікування при ушкодженнях судин. Дослідження іп міго чітко показують, що МЕСЕ являє собою сильнодіючий стимулятор ангіогенезу, оскільки за наявністю цього фактора росту клітини ендотелію у культурі мігрують і проліферують, утворюючи подібності капілярів.
Пухлини індукують ріст кровоносних судин (ангіогенез), секретуючи різноманітні фактори
Зо росту (наприклад, МЕСЕ). Фактори росту, такі як БЕСЕ і МЕСЕ, можуть викликати ріст капілярів у пухлині, які, як припускають деякі дослідники, приносять необхідні живильні речовини, даючи пухлини можливість розростатися.
Ангіогенез являє собою прекрасну мішень для лікування серцево-судинних захворювань. Це потужний фізіологічний процес, що визначає, яким природним чином наше тіло відповідає на зменшення притоку крові до життєво важливих органів, зокрема утворенням нових колатеральних судин для подолання ішемічного інсульту.
Надлишкова експресія МЕСЕ на додаток до стимуляції ангіогенезу викликає підвищену проникність кровоносних судин. При вологій макулодистрофії МЕСЕ викликає проліферацію капілярів у сітківці. Оскільки посилення ангіогенезу також викликає набряки, кров та інші рідини сітківки просочуються у сітківку, викликаючи втрату зору.
Антиангіогенна терапія може включати інгібітори кінази, спрямовані на фактор росту ендотелію судин (МЕСЕ), такі як сунітиніб, сорафеніб, або моноклональні антитіла або рецептори "пастки" до МЕСЕ або до рецепторів МЕСЕ, включаючи бевацизумаб або МЕСЕ-Тгар, або талідомід, або його аналоги (леналідомід, помалідомід), або агенти, спрямовані на мішені ангіогенезу, відмінні від МЕСЕ, такі як фактор росту фібробластів (ЕСЕ), ангіопоетини, або ангіостатин, або ендостатин.
Епігенетика
Сполуки і способи, описані тут, можуть бути використані при лікуванні або профілактиці захворювань або розладів епігенетичної природи. Епігенетика займається вивченням спадкоємних змін у фенотипі або експресії генів, які викликані не змінами в основній послідовності ДНК, а іншими механізмами. Одним із прикладів епігенетичних змін у біології еукаріот є процес клітинного диференціювання. Під час морфогенезу стовбурні клітини перетворюються у різні клітинні лінії ембріона, які у свою чергу стають повністю диференційованими клітинами. Інакше кажучи, одна запліднена яйцеклітина змінюється у багато типів клітин, включаючи нейрони, м'язові клітини, епітелій, кровоносні судини тощо у міру того, як вона продовжує ділитися. Це досягається шляхом активації деяких генів при запобіганні активації інших.
Епігенетичні зміни зберігаються при поділі клітини. Більшість епігенетичних змін відбувається тільки у ході життя окремого організму, але, якщо мутація в ДНК відбулася у бо клітині сперми або в яйцеклітині, які брали участь у заплідненні, то деякі епігенетичні зміни успадковуються від одного покоління до іншого. Конкретні епігенетичні процеси включають парамутації, букмаркінг, імпринтинг, сайленсинг генів, інактивацію Х-хромосоми, ефект положення, перепрограмування, трансвекцію, материнський ефект, прогресування канцерогенезу, багато ефектів тератогенів, регулювання модифікацій гістонів і гетерохроматину та технічні обмеження, що впливають на партеногенез і клонування.
Прикладами захворювань, пов'язаних з епігенетикою, є АТК-синдром, синдром ламкої хХ- хромосоми, синдром ІСЕ, синдром Ангельмана, синдром Прадера-Уілса, ВУУ5, синдром Ретта, а-таласемія, рак, лейкоз, синдром Рубінштейна-Таубі та синдром Коффіна-Лоурі.
Першою хворобою людини, яку зв'язали з епігенетикою, є рак. Дослідники виявили, що в ураженій тканині пацієнтів з колоректальним раком метилювання ДНК було меншим, ніж у нормальній тканині тих самих пацієнтів. Оскільки метильовані гени, як правило, виключаються, втрата метилювання ДНК може викликати аномально високу активацію гена шляхом зміни структури хроматину. З іншого боку, надлишкове метилювання може відміняти роботу захисних генів-супресорів пухлин.
Метилювання ДНК відбувається у фрагментах Сро, і більшість цитозинів у складі Сро метильовані у ссавців. Однак є ділянки ДНК поблизу промоторів, які мають більш високі концентрації сайтів Сро (вони відомі як Сро острівці), які вільні від метилювання у нормальних клітинах. Ці острівці СроО можуть стати надмірно метильованими у ракових клітинах, виключаючи тим самим гени, які не повинні бути виключені. Це порушення є характерною рисою епігенетичних змін, що відбуваються в пухлинах, і відбувається на ранніх стадіях розвитку раку.
Гіперметилювання Сро острівців, відключаючи гени пухлинних супресорів, може призвести до розвитку пухлини. Насправді, ці типи змін можуть бути більш розповсюдженими при раку у людини, ніж мутації послідовностей ДНК.
Крім того, хоча епігенетичні зміни не змінюють послідовність ДНК, вони можуть викликати мутації. Біля половини генів, які викликають сімейні або успадковані форми раку, виключені шляхом метилювання. Більшість із цих генів зазвичай придушують утворення пухлини і сприяють репарації ДНК, у тому числі Об-метилгуанін-ДНК метилтрансфераза (МОМТ), МІНІ, інгібітор циклінзалежної кінази 28 (СОКМ2В) і КАЗБ5ЕТА. Наприклад, гіперметилювання промотору МОМТ призводить до збільшення кількості мутацій с в А.
Зо Гіперметилювання може також призвести до нестабільності мікросателітів - повторюваних послідовностей ДНК. Мікросателіти є звичайними у здорових людей, і, як правило, складаються із повторів динуклеотиду СА. Надлишкове метилювання промотору гена репарації ДНК МІНІ може призвести до нестабільності мікросателіта і подовжити або вкоротити його. Нестабільність мікросателітів виявилася пов'язаною з багатьма видами раку, у тому числі раком прямої кишки, ендометрію, яєчників і раку шлунка.
Синдром ламкої Х-хромосоми є найбільш часто наслідуваним психічним порушенням, особливо у чоловіків. Представники обох статей можуть страждати патологією, однак оскільки чоловіки мають тільки одну Х хромосому, синдром ламкої Х-хромосоми має більш важку форму.
Насправді, патологія ламкої Х-хромосоми відбувається приблизно в 1 із 4000 чоловіків і 1 із 8000 жінок. Люди з цим синдромом мають серйозні інтелектуальні порушення, затримку мовного розвитку, і поводження, що відповідає аутизму.
Синдром ламкої Х-хромосоми отримав свою назву через те, як виглядає під мікроскопом частина хромосоми Х, яка містить ген аномалії. Вона виглядає так, начебто висить на волоску і легко може зламатися. Синдром викликаний аномалією в гені ЕМК1 (їШшадіїе Х тепіаї! гехтагаавєоп 1). Люди, які не мають синдрому ламкої Х-хромосоми, мають від б до 50 повторів тринуклеотидів СОС у гені ЕМКІ1. У той самий час, люди з більш ніж 200 повторами мають повну мутацію та прояви симптомів синдрому. Надлишок СО викликає метилювання острівця
СроО у промоторній області гена ЕМКІ, що є аномалією. Це метилювання призводить до виключення гена і припинення експресії гена ЕМКІ1 у важливий білок, що називається білком
ЕМЕКТ. Втрата цього специфічного білка викликає синдром ламкої Х-хромосоми. Хоча багато уваги було приділено експансії мутації СО як першопричини ламкої Х-хромосоми, епігенетичні зміни, пов'язані з метилюванням ЕМКТ, є дійсними винуватцями синдрому.
Синдром ламкої Х-хромосоми не єдиний розлад, пов'язаний із затримкою психічного розвитку, який включає епігенетичні зміни. Інші такі стани включають синдроми Рубінштейна-
Таубі, Коффіна-Лоурі, Прадера-Віллі, Ангельмана, Беквіта-Відемана, АТЕ-Х і Ретта.
Епігенетична терапія включає використання інгібіторів ферментів, що контролюють епігенетичні зміни, зокрема, ДНК-метилтрансфераз і дезацетилаз гістонів, які продемонстрували багатообіцяючі протипухлинні ефекти для деяких злоякісних новоутворень, а також антисмислові олігонуклеотиди і міРНК. (510)
Імунотерапія
У деяких варіантах здійснення сполуки, описані у даному документі, застосовують разом із імунотерапією. Імунотерапія раку має на увазі використання різноманітних наборів терапевтичних стратегій, спрямованих на стимуляцію імунної системи пацієнта для боротьби проти пухлини. Сучасні способи для генерації протипухлинної імунної відповіді включають внутрішньовезикулярну імунотерапію БЦЖ для поверхневого раку сечового міхура, застосування вакцини Ргомепде проти раку передміхурової залози і застосування інтерферонів та інших цитокінів для індукції імунної відповіді у пацієнтів, хворих раком нирок або меланомою.
Алогенну трансплантацію гемопоетичних стовбурних клітин можна вважати однією із форм імунотерапії, оскільки імунні клітини донора найчастіше атакують пухлину в рамках відповіді трансплантата проти пухлини. У деяких варіантах здійснення агенти для імунотерапії можуть бути використані у комбінації зі сполуками, описаними тут.
Гормонотерапія
У деяких варіантах здійснення сполуки, описані у даному документі, вводять спільно із засобами гормональної терапії. Ріст деяких видів раку може бути припинений за допомогою введення або блокування певних гормонів. Типові приклади гормонально-чутливих пухлин включають певні види раку грудей та простати, а також деякі види лейкемії, які відповідають на певні ретиноїди/ретиноєві кислоти. Видалення або блокування естрогена або тестостерону найчастіше є важливим додатковим елементом лікування. У деяких видах раку, введення агоністів гормонів, таких як прогестагени, може бути терапевтично корисним. У деяких варіантах здійснення гормональні терапевтичні засоби можуть бути використані у комбінації зі сполуками, описаними тут.
Запалення та аутоімунні захворювання
Сполуки і способи, описані тут, можуть бути використані для лікування або запобігання захворювань або порушень, пов'язаних із запаленням у людини та інших ссавців. Сполуки, описані тут, можуть бути введені до початку, протягом, або після початку запалення. При використанні з профілактичною метою, сполуки переважно вводити до прояву запальної реакції або симптомів. Введення сполук може запобігти або послабити запальні реакції або симптоми.
Прикладами запальних станів є розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит,
Зо дегенеративне захворювання суглобів, спондилоартрити, інші серонегативні запальні артрити, ревматична поліміалгія, різні васкуліти (наприклад, гігантоклітинний артеріїт, АНЦАх васкуліт), подагричний артрит, системна червона вовчанка, ювенільний артрит, ювенільний ревматоїдний артрит, остеоартрит, остеопороз, діабет (наприклад, інсулінозалежний цукровий діабет або юнацький діабет), менструальні спазми, кістозний фіброз, запальне захворювання кишечнику, синдром подразненої товстої кишки, хвороба Крона, слизові коліти, виразковий коліт, гастрит, езофагіт, панкреатит, перитоніт, хвороба Альцгеймера, інсульт, хвороба Бехтерева, гастрит, кон'юнктивіт, панкреатит (гострий або хронічний), синдром множинних ушкоджень органів (наприклад, вторинної стосовно септицемії або травми), інфаркт міокарда, атеросклероз, реперфузійне ушкодження (наприклад, через штучний кровообіг або нирковий діаліз), гострий гломерулонефрит, теплове ушкодження (тобто сонячний опік), некротичний ентероколіт, синдром переливання гранулоцитів і/або синдром Шегрена. Типові запальні стани шкіри включають, наприклад, екзему, атопічний дерматит, контактний дерматит, кропивницю, склеродерму, псоріаз, дерматоз із гострими запальними компонентами.
В іншому варіанті здійснення, сполуки або способи, описані тут, можуть бути використані для лікування або профілактики алергії та респіраторних захворювань, включаючи астму, бронхіт, фіброз легенів, алергійний риніт, кисневу токсичність, емфіземи, хронічний бронхіт, гострий респіраторний дистрес-синдром, а також хронічну обструктивну хворобу легенів (ХОХЛ). Сполуки можуть бути використані для лікування хронічної інфекції гепатиту, у тому числі гепатиту В і гепатиту С.
Крім того, сполуки або способи, описані тут, можуть бути використані для лікування аутоїмунних захворювань і/або запалення, пов'язаного з аутоїмунними захворюваннями, такими як органно-тканинні аутоїмунні захворювання (наприклад, синдром Рейно), склеродермія, міастенія, відторгнення трансплантата, ендотоксиновий шок, сепсис, псоріаз, екзема, дерматит, розсіяний склероз, аутоімунний тиреоїдит, увеїт, системна червона вовчанка, хвороба Аддісона, аутоїмунні полігландулярні захворювання (також відомі як аутоїмунний полігландулярний синдром) і хвороба Грейвса.
У конкретному варіанті здійснення, описані тут сполуки можна використовувати для лікування розсіяного склерозу. У конкретному аспекті, сполукою, яку використовують для лікування розсіяного склерозу є сполука 1: (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4- бо триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторацетидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он).
Комбінована терапія
У деяких варіантах здійснення сполуки, описані тут, можуть бути введені окремо або у комбінації з іншими сполуками, які використовують при лікуванні або профілактиці запалення.
Приклади протизапальних агентів включають, наприклад, стероїди (у тому числі кортизол, кортизон, флудрокортизон, преднізон, біальфа|-метилпреднізон, триамцинолон, бетаметазон або дексаметазон), нестероїдні протизапальні засоби (НПЗ3) (такі як аспірин, ацетамінофен, толметин, ібупрофен, мефенамова кислота, піроксикам, набуметон, рофекоксиб, целекоксиб, етодолак або німесулід). В іншому варіанті здійснення інший терапевтичний агент являє собою антибіотик (наприклад, ванкоміцин, пеніцилін, амоксицилін, ампіцилін, цефотаксим, цефтриаксон, цефіксим, рифампіцин, метронідазол, доксициклін або стрептоміцин). В іншому варіанті здійснення іншим терапевтичним агентом є інгібітор РОЕ4 (наприклад, рофлуміласт або роліпрам). В іншому варіанті здійснення іншим терапевтичним агентом є антигістамінний агент (наприклад, циклізин, гідроксизин, прометазин або дифенгідрамін). В іншому варіанті інший терапевтичний агент являє собою антималярійний агент (наприклад, артемізинін, артеметер, артсунат, фосфат хлорохініну, гідрохлорид мефлохіну, доксициклін гіклат, гідрохлорид прогуанілу, атоваквон або галофантрин). В одному із варіантів здійснення інша сполука являє собою альфа дотрекотин.
Іншими прикладами протизапальних агентів Є ацеклофенак, ацеметацин, е- ацетамідокапронова кислота, ацетамінофен, ацетамінозалол, ацетанілід, ацетилсаліцилова кислота, 5-аденозилметіонін, алклофенак, алклометазон, алфентаніл, альгестон, аліпродин, альмінопрофен, алоксиприн, альфапродин, біс(ацетилсаліцилат) алюмінію, амцинонід, амфенак, амінохлортеноксазин, З-аміно-4-гідроксимасляна кислота, 2-аміно-4-піколін, амінопропілон, амінопірин, аміксетрин, саліцилат амонію, ампіроксикам, амтолметин гуацил, анілеридин, антипірин, антрафенін, апазон, беклометазон, бендазак, бенорилат, беноксапрофен, бензпіперилон, бензидамін, бензилморфін, бемопрофен, бетаметазон, бетаметазон-17-валерат, бецитрамід, (альфа|-бісаболол, бромфенак, п-бромацетанілід, ацетат
Б-бромсаліцилової кислоти, бросалігенін, буцетин, буклоксова кислота, буколом, будесонід, буфексамак, бумадизон, бупренорфін, бутацетин, бутибуфен, буторфанол, карбамазепін, карибефен, каіпрофен, карсалам, хлорбутанол, хлорпреднізон, хлортеноксазин, холін
Зо саліцилат, цинхофен, цинметацин, цирамадол, кліданак, клобетазол, клокортолон, клометацин, клонітацин, клоніксин, клопірак, клопреднол, гвоздика, кодеїн, кодеїн метилбромід, фосфат кодеїну, сульфат кодеїну, кортизон, кортивазол, кропрорамід, кротетамід, циклазоцин, дефлазакорт, дегідротестостерон, дезоморфін, дезонід, дезоксиметазон, дексаметазон, дексаметазон-21-ізонікотинат, дексоксадрол, декстроморамід, декстропропоксифен, дезоксикортикостерон, дезоцин, діампромід, діаморфон, диклофенак, дифенамізол, дифенпірамід, дифлоразон, дифлукортолон, дифлунізал, дифлупреднат, дигідрокодеїн, енолацетат дигідрокодеїнону, дигідроморфін, дигідроксіалюмінію ацетилсаліцилат, дименоксадол, дименофептанол, диметилтіамбутен, діоксафетил бутират, дипіпанон, дипроцетил, дипірон, дитазол, дроксикам, еморфазон, енфенамінова кислота, еноксолон, епіризол, ептазоцин, етерсалат, етензамід, етогептацин, етоксацен, етилметилтіамбутен, етилморфін, етодолак, етофенамат, етонітацен, евгенол, фелбінак, фенбуфен, фенклозова кислота, фендозал, фенопрофен, фентаніл, фентіазак, рФепрадинол, фепраксон, флоктафенін, флуазакорт, флуклоронід, флуфенамова кислота, флуметазон, флунізолід, флуніксин, флуноксапрофен, флуоцинолон ацетонід, флуоцинонід, флуоцинолон ацетонід, бутил фторкортин, флуокоїтолон, флуорезон, фторметолон, фторперолон, флупіртин, флупредніден, флупреднізолон, флупроквазон, флурандренолід, флурбіпрофен, флутиказон, формокортал, фосфозал, гентизинова кислота, глафенін, глукаметацин, гліколевий ефір саліцилової кислоти, гвайазулен, галцинонід, галобетазол, галометазон, галопреднон, героїн, гідрокодон, гідрокортамат, гідрокортизон, ацетат гідрокортизону, сукцинат гідрокортизону, гемісукцинат гідрокортизону, 21-лізинат гідрокортизону, ципіонат гідрокортизону, гідроморфон, гідроксипетидин, ібуфенак, ібупрофен, ібупроксам, саліцилат імідазолу, індометацин, індопрофен, ізофезолак, ізофлупредон, ацетат ізофлупредону, ізодалол, ізометадон, ізоніксин, ізоксепак, ізоксикам, кетобемідон, кетопрофен, кеторолак, п-лактофенетид, лефетамін, левалорфан, леворфанол, левофенацил-морфан, лофентаніл, лоназолак, лорноксикам, локсопрофен, лізин ацетилсаліцилат, мазіпредон, меклофенамова кислота, медризон, мефенамова кислота, мелоксикам, меперидин, мепреднізон, мептацинол, месаламін, метазоцин, метадон, метотримпразин, метилпреднізолон, ацетат метилпреднізолону, сукцинат метилпреднізолону натрію, метилпреднізолон сульфат, метіазинова кислота, метафолін, метопон, мофебутазон, мофезолак, мометазон, моразон, морфін, гідрохлорид гідроморфіну, бо сульфат морфіну, саліцилат морфоліну, мірофін, набуметон, налбуфін, налорфін, 1-нафтил саліцилат, напроксен, нарцеїн, нефопам, нікоморфін, ніфеназон, ніфлумова кислота, німесулід,
Б-нітро-2'--пропоксіацетилід, норлеворфанол, норметадон, норморфін, норпіпанон, олсалазин, опіум, оксацепрол, оксаметацин, оксапрозин, оксикодон, оксиморфон, оксифенбутазон, медичний опіум, параметазон, паранілін, парсалмід, пентазоцин, перизоксал, фенацетин, фенадоксон, феназоцин, гідрохлорид феназопіридину, фенокол, феноперидин, фенопіразон, феноморфан, феніл ацетилсаліцилат, фенілбутазон, фенілсаліцилат, фенірамідол, пікетопрофен, пімінодин, піпебузон, піперилон, піразолак, піритрамід, піроксикам, пірпрофен, пранопрофен, преднікарбат, преднізолон, преднізон, преднівал, предніліден, проглуметацин, прогептазин, промедол, пропацетамол, проперидин, пропірам, пропоксифен, пропіфеназон, проквазон, протизинова кислота, проксазол, раміфеназон, реміфентаніл, римазоліум метилсульфат, салацетамід, саліцин, саліциламід, саліциламід О-оцтова кислота, саліцилова кислота, саліцилсульфокислота, салсалат, сальверин, симетрид, суфентаніл, сульфасалазин, суліндак, супероксиддисмутаза, супрофен, суксибузон, талніфлумат, тенідап, теноксикам, терофенамат, тетрандрин, тіазолінобутазон, тіапрофенова кислота, тіарамід, тилідин, тиноридин, тиксокортол, толфенамова кислота, толметин, трамадол, триамцинолон, триамцинолону ацетонід, тропезин, вімінол, ксенбуцин, ксимопрофен, зальтопрофен і зомепірак.
В одному варіанті здійснення сполуки, описані тут, можуть бути введені із селективним інгібітором СОХ-2 для лікування або профілактики запалення. Типові селективні інгібітори СОХ- 2 включають, наприклад, деракоксиб, парекоксиб, целекоксиб, валдекоксиб, рофекоксиб, еторикоксиб, луміракоксиб.
У деяких варіантах здійснення сполуки вводять у комбінації з антрациклінами або інгібіторами топоїзомерази Ії. У деяких варіантах здійснення сполуку вводять у комбінації з доксорубіцином (ЮБох). У деяких варіантах здійснення сполуки вводять у комбінації з бортезомібом (і у більш широкому смислі, включаючи карфілзоміб). Зненацька було виявлено, що у комбінації з бох або бортезомібом передбачені сполуки мали синергічний ефект (тобто більший, ніж сума ефектів окремих речовин).
Вірусні інфекції
Сполуки і способи, описані тут, можуть бути використані для лікування або запобігання
Зо захворювань або розладів, пов'язаних із вірусними інфекціями, зокрема у людей та інших ссавців. Сполуки, описані тут, можуть бути введені до, протягом, або після зараження вірусними інфекціями. При використанні з профілактичною метою, сполуки переважно застосовувати до зараження вірусної інфекції або прояву симптомів зараження.
Прикладами вірусних захворювань Є гострий лихоманковий фарингіт, фарингокон'юнктивальна лихоманка, епідемічний кератокон'юнктивіт, дитячий гастроентерит, інфекція Коксакі, інфекційний мононуклеоз, лімфома Беркітта, гострий гепатит, хронічний гепатит, цироз печінки, гепатоклітинна карцинома, первинні інфекції НеМ-1 (наприклад, гінгівостоматит у дітей, тонзиліт і фарингіт у дорослих, кератокон'юнктивіт), сховані інфекції
Н5ЗУ-1 (наприклад, герпес на губах і герпетична лихоманка), первинні інфекції Н5М-2, латентні інфекції НБМ-2, асептичний менінгіт, інфекційний мононуклеоз, цитомегалія, саркома Капоші, багатоцентрова хвороба Кастельмана, первинна ефузійна лімфома, СНІД, грип, синдром Рея, кір, постінфекційний енцефаломієліт, свинка, гіперпластичні епітеліальні ураження (наприклад, звичайні, плоскі, підошовні й аногенітальні бородавки, папіломи гортані, бородавчасті епідермодисплазії), рак шийки матки, плоскоклітинний рак, круп, пневмонія, бронхіт, застуда, поліомієліт, сказ, грипоподібний синдром, важкий бронхіоліт із пневмонією, краснуха, вроджена краснуха, віспа й оперізуючий лишай.
Приклади вірусних патогенів включають аденовірус, вірус Коксакі, вірус Денге, вірус енцефаліту, вірус Епштейна-Барр, вірус гепатиту А, вірус гепатиту В, вірус гепатиту С, вірус простого герпесу 1-го типу, вірус простого герпесу 2-го типу, цитомегаловірус, вірус герпесу людини 8-го типу, вірус імунодефіциту людини, вірус грипу, вірус кору, вірус паротиту, вірус папіломи людини, вірус парагрипу, поліомієліту, вірус сказу, респіраторно-синцитіальний вірус, вірус краснухи, вітряної віспи, вірус Західного Нілу, Денге і вірус жовтої лихоманки. Вірусні патогени можуть також включати віруси, які викликають стійкі вірусні інфекції.
Противірусні препарати являють собою клас препаратів, які використовують спеціально для лікування вірусних інфекцій. Противірусний ефект зазвичай здійснюється за допомогою одного із трьох механізмів: перешкода проникненню вірусу в клітину-мішень (наприклад, амантадин, римантадин і плеконарил), інгібування реплікації вірусу (наприклад, аналоги нуклеозидів, такі як ацикловір і зидовудин (А2Т), і перешкоджання вивільненню вірусу (наприклад, занамівір і озелтамівір). (510)
Офтальмологія
Сполуки і способи, описані тут, можуть бути використані для лікування або запобігання офтальмологічних розладів. До прикладів офтальмологічних розладів відносяться макулярний набряк (діабетичний і не пов'язаний з діабетом), вікова дегенерація жовтої плями, у тому числі вологі та сухі форми, вікова дископодібна дегенерація жовтої плями, кістозний макулярний набряк, очний набряк, набряк сітківки, діабетична ретинопатія, хоріоретинопатія, неоваскулярна макулопатія, неоваскулярна глаукома, увеїт, ірит, васкуліт сітківки, ендофтальміт, панофтальміт, метастатична офтальмія, хоріоїдит, пігментний епітеліт, кон'юнктивіт, цикліт, склерит, епісклерит, неврит зорового нерва, ретробульбарний неврит зорового нерва, кератит, блефарит, ексудативне відшарування сітківки, виразка роговиці, виразка кон'юнктиви, хронічний нумулярний кератит, офтальмологічні хвороби, пов'язані з гіпоксією або ішемією, ретинопатії недоношених, проліферативні діабетичні ретинопатії, поліпоїдальна хоріоїдальна васкулопатія, ретинальна ангіоматозна проліферація, оклюзії артерій сітківки, оклюзії вен сітківки, хвороба
Коатса, сімейна ексудативна вітреоретинопатія, хвороба відсутності пульсу (хвороба Такаясу), хвороба Ілза, синдром антифосфоліпідних антитіл, лейкозна ретинопатія, синдром гіперв'язкості крові, макроглобулінемія, інтерферон-асоційована ретинопатія, гіпертонічна ретинопатія, променева ретинопатія, дефіцит епітеліальних стовбурних клітин роговиці та катаракта.
Нейродегенеративні захворювання
Нейродегенерація - це загальний термін для позначення прогресуючої втрати структури або функції нейронів, у тому числі загибелі нейронів. Багато нейродегенеративних захворювань, включаючи хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера та хворобу Хантингтона виникають у результаті нейродегенеративних процесів. У міру розвитку досліджень виділяються численні подібності захворювань на субклітинному рівні. Відкриття цих подібностей дає надію на розробку терапевтичних підходів, одночасно придатних для лікування багатьох різних захворювань. Існують множинні паралелі між різними нейродегенеративними розладами, включаючи атипові білкові ансамблі, а також загибель клітин.
Хвороба Альцгеймера характеризується втратою нейронів і синапсів у корі головного мозку і певних підкоркових регіонів. Наслідками цих втрат є масова атрофія постраждалих ділянок, у
Зо тому числі дегенерацію в скроневій частці та тім'яній частці та частині лобової кори і поясній звивині.
Хвороба Хантингтона викликає астрогліоз і втрату середніх відростчатих нейронів. Області мозку страждають залежно від їхньої структури і типів нейронів, які вони містять, при цьому вони зменшуються в розмірах у міру втрати клітин. Страждають в основному райони у смугастому тілі, а також корі лобових і скроневих відділів. Субталамічні ядра смугастого тіла посилають керуючі сигнали клітинам блідої кулі, які ініціюють і модулюють рух. Ослаблені сигнали від гіпоталамічних ядер, таким чином, призводять до зниження ініціації та модуляції руху, у результаті чого з'являються характерні розлади рухів. Приклади лікування хвороби
Хантингтона включають використання тетрабінацину, нейролептиків, бензодіазепіну, амантадину, ремацеміду, вальпроєвої кислоти, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (ЗК), міртазапіну й антипсихотичних препаратів.
Механізм, за допомогою якого втрачаються клітини головного мозку при хворобі Паркінсона, може включати аномальне накопичення білка альфа-синуклеїну, пов'язаного з убіквітином, в ушкоджених клітинах. Альфа-синуклеїн-убіквітиновий комплекс не може бути спрямований у протеосоми. Це накопичення білка утворює білкові цитоплазматичні включення, які називають тільцями Леві. Останні дослідження патогенезу хвороби показали, що смерть дофамінергічних нейронів, обумовлена альфа-синуклеїном, пов'язана з дефектом у механізмі, який транспортує білки між двома великими клітинними органелами - ендоплазматичною мережею (ЕК) і апаратом Гольджі. Деякі білки, такі як Карі, можуть придушувати цей дефект, викликаний альфа-синуклеїном у моделях на тваринах. Терапія захворювання Паркінсона включає леводопу, агоністи дофаміну, такі як бромокриптин, перголід, праміпексол, ропінірол, пірибедил, каберголін, апоморфін і лізурид, інгібітори дофа декарбоксилази, інгібітори МАО-В, такі як селегілен і разагілен, антихолінергічні препарати і амантадин.
Бічний аміотрофічний склероз (хвороба А! 5 /Лу Герига) є захворюванням, при якому вибірково дегенерують рухові нейрони. Приклади терапії АЇ5 включають використання рулізолу, баклофену, діазепаму, тригексифенідилу й амітриптиліну.
Інші приклади нейродегенеративної терапії включають застосування антисмислових олігонуклеотидів і стовбурних клітин.
Інші порушення бо Сполуки ії композиції, описані тут, можуть також бути використані для лікування розладів аномального росту тканини і фіброзу, у тому числі дилатаційної кардіоміопатії, гіпертрофічної кардіоміопатії, рестриктивної кардіоміопатії легеневого фіброзу, фіброзу печінки, гломерулонефриту та інших ниркових розладів.
Наведений вище опис загалом описує даний винахід. Більш повне розуміння може бути отримане з посиланням на наступні конкретні приклади. Ці приклади наведені лише з метою ілюстрації та не обмежують винахід. Зміни у формі та заміна еквівалентів залежать від обставин і можуть бути доцільними. Хоча у даному описі були використані конкретні терміни, такі терміни мають описовий смисл і не обмежують винахід.
Приклади
Скорочення атм. атмосфер ад. водний
ВІМАР 2,2-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил
Вос трет-бутоксикарбоніл
СрІ М, М-карбонілдіімідазол
ОСС М, М-дициклогексилкарбодіїмід
ОСМ дихлорметан
ОРВИ діаза(1,3)біцикло|5,4,Ф03ундекан
ОЕА М, М-діізопропілетиламін
РІВАГ-Н діїзобутилалюмінійгідрид
РІС М, М-діїзопропілкарбодіїмід
ОМАР М, М-диметил- 4-амінопіридин
ОМЕ диметилформамід
ОМ5О диметилсульфоксид
ОРРЕ дифенілфосфінофероцен
ЕА етилацетат
ЕОСІ М-(3-(диметиламіно)пропіл)-М-етилкарбодіїмід
ЕОС 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід
ЕСО діетиловий ефір
Зо ЕКОАсС етилацетат
ЕЮОН етанол
ЕїГ йодетан
ЕгГетил
Етос 9-флуоренілметлікарбоніл
Й години
НеїАг гетероарил
НОВІ М-Гідроксибензотриазол
НВТИи гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-іл)-М, М,М, М-тетреметилуронію
НРГІС Високоефективна рідинна хроматографія
ГАН Літійалюмінійгідрид
І СМ5 ВЕРХ мас-спектр
МСРВА м-хлобензойна кислота
Меснм ацетонітрил
Меон Метанол тіп Хвилини
Ме йодметан
Мемасі метилмагнійхлорид
Ме Метил п-Вигі 1-бутиллітій
Маодс ацетат натрію
ЯМР Ядерний магнітний резонанс
ММР М- метилпіролідинон пВиг і 1- бутиллітій о.п. протягом ночі
ЕВЕ Кругла колба
КТ, пї, г. кімнатна температура
ТЗР пропілфосфоновий ангідрид (від Агопітіса)
ТЕА триетиламін
ТНЕ тетрагідрофуран 60 пВи н-бутил
ОМ5 мезилат або ефір метансульфонату
От тозилат, толуолсульфонат або 4-метилбензол сульфоновий ефір
РСС піридинійхлорхромат
РРТЗ5 піридинію пара-толуолсульфонат
ТВАЕ Тетрабутиламонійфторид рТ5ОН толуолсульфокислота
ЗРЕ твердофазна екстракція (зазвичай містить силікагель для міні-хроматографії) взаї. насичений
СР Захисна група тіп5 хвилин
ЗМ тригорла колба
У наступних описах процесів мається на увазі, що при необхідності до різних реагентів і проміжних продуктів будуть додані (а згодом вилучені) підходящі захисні групи, що буде зрозуміло фахівцеві в області органічного синтезу. Традиційні процедури використання таких захисних груп, а також приклади придатних захисних груп описані, наприклад, у "Ргоїесіїме
Стоирз іп Огдапіс Зупіпевів", Т.М. Стеєп, Р.С.М. МУшв, УМіІеу-Іпіегзсіепсе, Мем МогК, (1999). Крім того, варто розуміти, що перетворення групи або замісника в іншу групу або замісник хімічними маніпуляціями можна проводити на будь-якому проміжному або кінцевому продукті за шляхом синтезу до кінцевого продукту, де тип перетворення обмежується тільки несумісністю функціональних груп взаємодіючих молекул або реагентів, які використовуються у перетворенні. Така несумісність і способи її обійти шляхом проведення відповідних перетворень і проведення синтезу в підходящому порядку, будуть легко зрозумілі для фахівця в області органічного синтезу. Приклади перетворень наведені нижче, і варто розуміти, що описані перетворення не обмежуються родовими групами або замісниками, для яких наведені приклади перетворення. Посилання та описи на інші придатні перетворення наведені у "Сотргепепвзіме
Огдапіс Тгтапозтоптаїйопв - А Сиціде юю Рипсійопа! Стор Ргерагаїййопв" В. б. І агоск, МНС РибіїзНегв,
Іпс. (1989). Посилання та описи інших придатних реакцій описані в книгах з органічної хімії, наприклад в "Адмапсей Огдапіс Спетівігу", Магсі, 4 ей. Мсогам НІЇЇ (1992) або, "Огдапіс
Зупіпевів", 5тйй, Меоогам НІЇЇ, (1994). Способи очищення проміжних сполук і кінцевих продуктів
Зо включають, наприклад, прямі та зворотно-фазові варіанти хроматографії на колонках або обертових пластинах, перекристалізацію, перегонку і рідина-рідинні або твердо-рідинні екстракції, що буде легко зрозуміло фахівцеві у даній області техніки. Визначення замісників і груп дані також як у формулі І, за винятком випадків, коли визначено інакше. Термін "кімнатна температура" і "температура навколишнього середовища" означають, якщо не зазначено інше, температуру між 16 і 25"С. Термін "кип'ятіння зі зворотним холодильником" відносно використовуваного розчинника означає, якщо не зазначено інше, температуру розчинника, рівну або вище точки кипіння названого розчинника.
Синтез загальної проміжної речовини 4
Синтез 3,5-біс(трифторметил)бензотіоаміду (1):
В
З ий щ-я ЕК те зано ж, їх ех й я В мацн лась, от мн,
К -ві що Ко пі стуця | ТЕ
Ст Ст
СТ
В ЗМ круглодонну колбу вносили розчин 3,5-біс(трифторметил)бензонітрилу (200 г, 1,0 екв) в
ОМЕ (1 л), до якого додавали Мазн (123,7 г, 2,0 екв.) і МосСі» (186,7 г, 1 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2-3 год., після чого розбавляли суспензією води і льоду (10 л) і екстрагували етилацетатом (3 х 1 л). Змішані органічні шари промивали насиченим розчином солі (3х100 мл), сушили над безводним Маг25О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням 205 г (90 95 вихід) необхідного сирого тіоаміду (1), який використали на наступній стадії.
Синтез 3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазолу (2):
- мн на ВН о З В 3; НОСОВ и Б спла г Я жуть р ша о Кз ій ще
СК Са
Розчин 3,5-біс(трифторметил)бензотіаміду (1) (205,65 г) в ОМЕ (1,03 л) обробляли гідратом гідразину (73,16 мл, 2,0 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години перед обробкою мурашиною кислотою (1,03 л). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником при 90 "С протягом 2-3 год., потім остуджували до кімнатної температури, виливали у насичений водний розчин бікарбонату натрію (7 л) і екстрагували етилацетатом (3 х 1 л), змішані органічні шари промивали насиченим розчином солі (3х500 мл), сушили над безводним Маг5О»:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням 180 г сирої речовини. Цей неочищений продукт промивали петролейним ефіром (З х 500 мл), фільтрували і сушили з отриманням 160 грамів (вихід 75 95) триазолу (2) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Синтез (2)-ізопропіл 3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)акрилату (3): м-н Саки м-уо
Що т І»о- -----»-
СЕз СЕЗ (г) (3)
В ЗМ круглодонну колбу вносили розчин 3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазолу (2) (160 г, 1,0 екв.) в ОМЕ (960 мл). Розчин обробляли САВСО (127,74 г, 2 екв.) і перемішували протягом 30 хв, після чого обробляли (2)-3-ізопропіл йодакрилатом (150,32 г, 1,1 екв.). Через 1 годину реакційну суміш виливали у воду з льодом (5 л) і екстрагували етилацетатом (3 х 1 л).
Змішані органічні шари промивали насиченим розчином солі (3х100 мл), сушили над безводним
Маг?5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням 250 г сирої речовини.
Очищення колоночною хроматографією (силікагель, елюція сумішшю Е(Ас/гексан) дало 138 г (вихід 61 95) чистого ізопропілового ефіру (3).
Синтез (2)-3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)акрилової кислоти (4): ус т У-он і у- ча
І /ло )- ! о ---яяЯ 7 -
СЕз СЕз (3) (4)
В ЗМ круглодонну колбу вносили розчин (7)-ізопропіл3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)акрилату (3) (130 г, 1,0 екв.) в ТНЕ (1,3 л) і обробляли розчином ГіОН (69,3 г, 5 екв.) у воді (1,3 л). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3-4 год., потім розбавляли 400 мл води, підкисляли (рН - 2-3) розведеним водним розчином НСеІ і екстрагували ЕІОАс (Зх1л). Змішані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над
Зо безводним Ма»25О4 і концентрували при зниженому тиску з отриманням 110 г (вихід 94 95) бажаної сполуки (4); відношення 2/Е-90,0/8,2 за даними І СМ5.
Синтез (2)-3-йодакрилової кислоти (Та):
Кан Ма! ее, ОМ
КУ з КК зай ТЕ м стадія о
Го
Розчин пропіолової кислоти (50,0 г, 1,0 екв.) в оцтовій кислоті (500 мл), обробляли йодидом натрію (213,97 г, 2,0 екв.), реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником при 100 "С протягом 2-3 год., потім охолоджували до кімнатної температури, виливали у крижану воду (5,0 л), нейтралізували насиченим водним розчином бікарбонату натрію та екстрагували етилацетатом (3 х 1 л). Змішані органічні шари промивали насиченим розчином солі (З3х1 л), сушили над М9д50О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням 90,0 г сирої сполуки, яку очищали колоночною хроматографією (силікагель, елюція сумішшю МЕеОН:
СНоСі») з отриманням 56,0 г (вихід 39,7 95) чистої карбонової кислоти (Та).
Приклад 1
Синтез (2)-1-(3,3-дифторацетидин-1-іл)-3-йодпроп-2-ен-1-ону (2а):
Е он Ге ще - р
І ів)
НС НМ І Ге) шо
Е
Розчин (2)-3-йодакрилової кислоти (Та) (2,75 г, 1,0 екв.) в СНосСі» (25,0 мл) охолоджували до 0 С і послідовно обробляли ОІРЕА (1,96 г, 1,1 екв), НАТИи (5,78 г, 1,1 екв.) і гідрохлоридом 3,3- дифторацетидину (1,98 г, 1,1 екв.). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2-3 годин, після чого фільтрували і концентрували при зниженому тиску, у результаті чого було отримано 3,5 г неочищеної речовини. Очищення колоночною хроматографією (силікагель, елюція сумішшю ЕАс / гексан) дозволило отримати 1,89 г чистої необхідної сполуки. Вихід (49,87 Об).
Мас-спектр: (ЕЗ ж) 273,8 (М--1).
Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторацетидин- 1-іл)упроп-2-ен-1-ону:
Р Е і ух м-н р. суд М-М Е
Її ес І р о - Я « '(|'т'ЩяЯ« л л ьЬНаЛаЬХ3Зн
СЕЗ СЕЗ
Розчин 3-(3-(дифторметил)-5-(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазолу (2) (1,5 г, 1,0 екв.) в
ОМЕ (9,0 мл) обробляли САВСО (1,19 г, 2,0 екв.) і перемішували протягом 30 хвилин перед обробкою (2)-1-(3,3-дифторацетидин-1-іл)-3-йодпроп-2-ен-і-оном (2а) (160 г, 1,1 екв...
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2-3 год., потім виливали у воду з льодом (90 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Змішані органічні шари
Зо промивали насиченим розчином солі (3х50 мл), сушили над Мао5зО».4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням 2,0 г неочищеного аміду (цис-ізомер: 71,1 95, транс-ізомер: 15,87 95). Очищення колоночною хроматографією (силікагель, елюент: етилацетат/гексан), дозволило отримати 500 мг чистого необхідного аміду (вихід 22,0 Об):
ІН ЯМР (СОСІ»): б 9,63 (5, 1Н), 7,95-7,65 (т, ЗН), 7,24-7,27 (й, 9-10,8 Гц, 1), 5,66-5,69 (а,
У-10,8 Гц, 1Н), 4,46-4,59 (т, 4Н). ІСМ5: розрахована маса СівНіобвМаО: (МАНІ - 42727; виявлено 427,29, час утримання 3,03 хвилин (98,17 9).
Приклад 1
Синтез (2)-1-(3,3-дифторацетидин-1-іл)-3-йодпроп-2-ен-1-ону (2а):
Е он Ге ще - р
І і)
НОСІ НМ | Ге! шо
Е
Розчин (2)-3-йодакрилової кислоти (Та) (2,75 г, 1,0 екв.) у СНоСі2» (25,0 мл) охолоджували до 0 С і послідовно обробляли ОІРЕА (1,96 г, 1,1 екв.), НАТИи (5,78 г, 1,1 екв) і гідрохлоридом 3,3- дифторацетидину (1,98 г, 1,1 екв.). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2-3 годин, після чого фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням 3,5 г неочищеної речовини. Очищення колоночною хроматографією (силікагель, елюція сумішшю етилацетату/гексану) давало 1,89 г чистої цільової сполуки. Вихід (49,87 90). Мас-спектр: (ЕБЗ я) 273,8 (М-Н1).
Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторацетидин- 1-ілупроп-2-ен-1-ону:
Е - Е
Е ум м-н д сш М-М Е (в) що що ЩІ Що ще - Я « '(|'т'ЩяЯ« л л ьЬНаЛаЬХ3Зн
СЕЗ СЕЗ
Розчин 3-(3-(дифторметил)-5-(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазолу (2) (1,5 г, 1,0 екв.) в
ОМЕ (9,0 мл) обробляли САВСО (1,19 г, 2,0 екв) і перемішували протягом 30 хвилин перед обробкою (2)-1-(3,3-дифторацетидин-1-іл)-З3-йодпроп-2-ен-і-оном (2а) (1,60 г, 1,1 екв).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2-3 год., потім виливали у воду з льодом (90 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Змішані органічні шари промивали насиченим розчином солі (3х50 мл), сушили над Мао5зО».4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням 2,0 г неочищеного аміду (цис-ізомер: 71,1 95, транс-ізомер: 15,87 905). Після очищення колоночною хроматографією (силікагель, елюент: етилацетат/гексан) було отримано 500 мг чистого необхідного аміду (вихід 22,0 Об):
І"Н ЯМР (СОСІ»): 6 9,63 (5, 1Н), 7,95-7,65 (т, ЗН), 7,24-7,27 (й, 9-10,8 Гц, 1Н), 5,66-5,69 (а,
У-10,8 Гц, 1Н), 4,46-4,59 (т, 4Н), ІСМ5: розрахована маса СівНіобвМаО: (МАНІ - 42727; виявлено 427,29, час утримання: 3,03 хв (98,17 б). (Е)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторацетидин-1- іл)упроп-2-ен-1-он: "Н ЯМР (СОСІЗз): б 9,18 (5, 1Н), 8,59 (5, 2Н), 8,32 (5, 1Н), 8,24-8,27 (й, 9-13,6 Гц, 1Н), 6,680-6,84 (а, 9-13,6 Гц, 1Н), 4,83-4,88 (т, 2Н), 4,40-4,46 (т, 2Н). /СМ5: розрахована маса
СівНіобвМаО: (МАНІ: - 427,27; виявлено 427,34, час утримання: 3,13 хв (100 9).
Альтернативний синтез (2)-3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3,3- дифторацетидин-1-іл)проп-2-ен-1-ону:
Е
7 улон туя -М - му о СН 7» о ? Е Неї Ї 2
ЕзС М 1 71 Б М
ЕОС, НОВІ, СІРЕА
Розчин (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іллуакрилової кислоти (33,0 г, 1,0 екв.) у СНоСі» (660 мл) охолоджували до 0 "С і потім обробляли послідовно НОВТ (17,27 г, 1,2 екв.), ЕОС.НСЇІ (27,029 г, 1,5 екв.), гідрохлоридом 3,3-дифторацетидину (14,61 г, 1,2 екв.) і
ПІРЕА (24,31 мл, 1,5 екв.). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1,15 год., після чого нейтралізували 1 л води і екстрагували етилацетатом (3 х 500 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним МазО4 і концентрували при зниженому тиску, у результаті чого отримали 35 г неочищеної речовини. Після очищення колоночною хроматографією (силікагель, елюент: МеоН: СНеоСіг) був отриманий необхідний чистий амід (15 г, вихід 37 Об):
(2)-3-(3-(3,5-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторацетидин-1-іл)упроп-2-ен-1- он: "Н ЯМР (СОСІі»): б 9,63 (5, 1Н), 7,95-7,65 (т, ЗН), 7,24-7,27 (а, 9-10,8 Гц, 1Н), 5,66-5,69 (а,
У-10,8 Гц, 1), 4,46-4,59 (т, 4Н). ІСМ5: розрахована маса СівНіобвМаО: МАНІ" 427,27; виявлено 427,29, час утримання: 3,027 (98,17 Убв).
Приклад 2:
Ех я - ДУМА АК АК КК КАН ям
СОУ Й ЯК з я С хНЙ ї «Ж К Ка дно не х ХЕ ше й СЯ ЕЖЕВХ се пе і ; Е ї : ВК Ї
Бо ; МАХ е ї сек
Ку сташія | Ї СТВА І й і Що ще І нн син
Синтез ЗА чтор я риф терчеввввені НО г трнаннеї-
Біакрилової касет
Ка : ДЖ Би ще г да ще ї й ех : й о о Я зво Б де Я г. ЩІ г5 ть в хх ві ї . ше ж зі й г ем й ни Кв а стадія і А
Е ЕК г
Розчин (7)-ізопропіл 3-(3-(З-фтор-5-(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іллакрилату (0,400 г, 1,0 екв.) в ТНЕ (5 мл) і воді (5 мл) обробляли ГІОН (0,097 г, 2,0 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2-3 годин, розбавляли крижаною водою (10 мл), підкисляли до рН 1-2 за допомогою водного розчину НСІ та екстрагували етилацетатом (3 х 25 мл). Змішані органічні шари сушили над безводним Маг250О» і концентрували при зниженому тиску з отриманням 150 мг (42 95 вихід) необхідної карбонової кислоти, яку використовували на наступній стадії. Мас-спектр: (Е5 жк) 302,19 (М'н1).
Синтез (2)-1-(3,3-дифторацетидин- 1-іл)-3-(3-(3-фтор-5-(«трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)проп-2-ен-1-ону:
Ко гони виш я чн: ОО ай, пд АЮ нежововна ООН в м ВВЕ ШИ Кох я ї ї ди мл колбу заповнювали (2)-3-(3-(3-фтор-5-(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1- іл)уакриловою кислотою (1) (0,150 г, 1,0 екв.), потім дихлорметаном (3 мл), а потім обробляли послідовно ОІРЕА (0,102 мл, 1,2 екв.), ЕОС.НСІ (0,143 г, 1,5 екв.), гідрохлоридом 3,3- дифторацетидину (0,077 г, 1,2 екв.) ії НОВТ (0,091 г, 1,2 екв.) при 0 "С. Реакційну суміш 25 перемішували при 0"С протягом 1 години, розбавляли водою (5 мл) і екстрагували дихлорметаном (3 х 5 мл). Після сушіння над Маг50О»: і випаровування при зниженому тиску вихід склав 0,150 г сирої речовини (цис 4995: транс 42 95). Після очищення колоночною хроматографією (силікагель, елюція сумішшю Меон/СНесі») був отриманий чистий амід (0,025 г, вихід 13 У):
Зо (2)-1-(3,3-дифторацетидин-1-іл)-3-(3-(3-фтор-5-(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1- ілупроп-2-ен-1-он: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,6 (5, 1Н), 7,40-8,37 (т, ЗН), 7,22-7,25 (а, 9-10,8
Гц, ТН), 5,64-5,67 (й, 9-10,8 Гц, 1Н), 4,46-4,59 (т, 4Н). Г/СМ5: розрахована маса Сі5НіобєМаО
ІМАНІ" 377,26; виявлено 377,24, час утримання 2,79 хв, чистота (92,79 95). Мас-спектр: (ЕвБ) 377,2 (М-Н1).
Приклад З
З я ЕК НН с. ях Роже б ше пек
Поет й с - зу ж на ! Тл ся
Ж го Ки за | я ва стадія ЩІ стад | т щ я : їн
Синтез (2)-3-(3-(З-гідрокси-5-«(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)іуакрилової кислоти (1):
МКУ я Я ний я н м а стві! ве До В г Ки ок ся й о ї і ш. тик І: ї а молекула 128 мелекулнина а
МВ
Розчин (2)-ізопропіл 3-(3-(3-гідрокси-5-(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол- 1- іл)акрилату (4 г, 1,0 екв.) в ТНЕ (40 мл) і воді (40 мл) обробляли ГіОН (1,92 г, 4 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2-3 годин, потім розбавляли водним розчином кислоти з льодом (300 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 250 мл). Змішані органічні шари промивали розчином розведеної НСІ (50 мл), сушили над безводним Ма250Ох і концентрували при зниженому тиску з отриманням З г сирої речовини. Отриману неочищену білувату сполуку використовували на наступній стадії. Вихід: 85,5 95. Мас-спектр: (ЕБЗ ж) 299,92 (М-.н1).
Синтез // (2)-1-(3,3-дифторацетидин-1-іл)-3-(3-(3-гідрокси-5-(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)упроп-2-ен-1-ону (2): й ж но нин що ж А нн п с МЕ нене во
А ст | й
Он | Он
Холодний (07) розчин (2)-3-(3-(З-гідрокси-5-«трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1- ілуакрилової кислоти (1) (1,5 г, 1,0 екв.) у 30 мл СНоСі» обробляли послідовно ОІРЕА (0,78 г, 1,2 екв.), ЕОС.НСЇІ (01,15 г, 1,2 екв.), гідрохлоридом 3,3- дифторацетидину (0,78 г, 1,2 екв.) і НОВІ (0,92 г, 1,2 екв.). Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 3-4 годин перед концентруванням при зниженому тиску з отриманням 0,5 г неочищеної речовини (транс-ізомер не був виявлений під час реакції). Неочищену реакційну суміш очищали за допомогою колоночної хроматографії та отримували чистий необхідний амід (0,5 г). Вихід: 26,7 бо:
Зо (2)-1-(3,3-дифторацетидин-1-іл)-3-(3-(3-гідрокси-5--трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)упроп-2-ен-1-он: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,53 (1Н, 020 замінно), 9,17 (5, 1Н), 7,14-7,71 (т,
ЗН), 7,41-7,43 (й, 9-10,4 ГЦ, 71Н), 5,92-5,95 (й, 9-10,4 Гц, 1Н), 4,41-4,49 (т, 4Н). ІСМ5: розрахована маса СіБНІїЕ5МаО» (МАНІ: 375,27; виявлено 375,24, час утримання 2,44 хв, чистота (97,03 965). Мас-спектр: (Еб-) 375,2 (М.Н1).
Приклад 5.
Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3,3- дифторпіперидин-1-іл)проп-2-ен-1-ону:
НМА є пе - (у он (хх - ум ;
Її У о Неї Й Її У о
ЕОСІ/НОВТ
СЕ СЕ
З (4) Кк
Холодний (07) розчин (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1- іл)акрилової кислоти (4) (1,0 г, 1,0 екв.) у СНоСі» (20 мл) послідовно обробляли ЕОС НОСІ (0,656 г, 1,2 екв.), гідрохлоридом 3,3-дифторпіперидину (0,540 г, 1,2 екв.), ОІРЕА (435 мг, 1,2 екв.) і НОВТ (25,92 г, 1,2 екв.). Прозору реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1,5-2 год., потім розбавляли 50 мл суміші води з льодом і екстрагували СНеСі» (2 х 25 мл). Змішані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску з отриманням 0,70 г неочищеної речовини. Наявність транс-сполуки не була виявлена за допомогою ІЇСМ5 і "Н ЯМР. Після очищення колоночною хроматографією отримували 0,20 г матеріалу, який потім перекристалізовували/перетирали з використанням діетилового ефіру: петролейного ефіру для видалення аліфатичних домішок, що призвело до отримання 0,180 г (вихід 14,1 95) необхідної чистої сполуки. (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторпіперидин- 1- іл)упроп-2-ен-1-он: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) б 8,739 (5, 1Н), 7,94-8,59 (т, ЗН), 7,13-7,15 (а, 9-10,4
Гу, 1Н), 5,99-6,016 (а, 9-10,4 Гц, 1Н), 3,95-4,01 (1, 1Н), 3,68-3,77 (т, 2Н), 3,56-3,53 (І, 1Н), 2,11- 2,05 (т, 2Н), 1,77-1,89 (т, 2Н). ГСМ5: розрахована маса СівНі«ЕвіМм«О (МАНІ 455,33; виявлено 455,07, час утримання 3,82 хвилин, чистота (98,64 9б).
Приклад 6 ші уон ну
ЕЗС І 279 ТЗР, ОІРЕА Езс 2 о
М -- - - .» М ню
СЕЗ ЕзС
Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(4,4- дифторпіперидин-1-іл)проп-2-ен-1-ону:
Холодний (07) розчин (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1- іллуакрилової кислоти (4) (0,500 г, 1,0 екв.) у СНеСі» (20 мл) послідовно обробляли ЕОС НОСІ (0,409 г, 1,5 екв.), гідрохлоридом 4,4-дифторпіперидину (0,269 г, 1,2 екв.), ОІРЕА (0,220 г, 1,2 екв.) і НОВТ (0,261 г, 1,2 екв.). Прозору реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1,5-2 год., потім розбавляли 50 мл суміші води з льодом. Водний шар екстрагували СНоСі» (2х25 мл) і
Зо змішані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і концентрували при зниженому тиску з отриманням 0,60 г неочищеної речовини. Після очищення за допомогою препаративної ТШХ (елюція сумішшю Меон/сСнНесіг) отримали 0,090 г сполуки, яку далі розтирали за допомогою діетилового ефіру: петролейного ефіру, щоб видалити аліфатичні домішки, у підсумку було отримано 0,06 г чистої сполуки. Вихід: 9,28 95. (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(4,4-дифторпіперидин- 1- іл)упроп-2-ен-1-он: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,705 (5, 1Н), 8,557 (5, 2Н), 7,950 (5, 1Н), 7,111- 7,136 (9, 9-10,0 Гу, 1Н), 5,998-6,024 (й, 9-10,8 Гу, 1Н), 3,886-3,916 (і, 2Н), 3,654-3,683 (Її, 2Н), 2,055-2,152 (т, 2Н), 1,940-2,035 (т, 2Н). ГСМ5: розрахована маса СівНіБЕвім«О ІМ--НІ" 455,33; виявлено 455,38, час утримання 3,057 хвилин, чистота (99,77 9Урв).
Приклад 7.
НС
- т пфані - фон ні до у ІФ) - - 6 - -в- / / (в) од НОВТ, ЄОС НСІ од
ОПІРЕА, 0С
СЕ СЕ
З (4) КІ
Синтез // (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3-фторацетидин- 1- іл)упроп-2-ен-1-ону:
До перемішуваного розчину /(2)-3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1- іллуакрилової кислоти (4) (0,500 г, 1 екв.) у дихлорметані (10 мл, 20 екв.) в ЗМ 100 мл круглодонній колбі, яка забезпечена подачею азоту при 0 "С, додавали НОВТ (0,19 г, 1,2 екв.),
ЕОС.НСЇІ (0,41 г, 1,5 екв.) і ОІРЕА (0,27 г, 1,5 екв.). Через 1 годину реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) і екстрагували дихлорметаном (3 х 30 мл). Змішані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над безводним Маг5О»:4 і концентрували при зниженому тиску з отриманням 0,25 г неочищеної необхідної сполуки. Очищення флеш-хроматографією (елюція сумішшю етилацетату/гексану) давало 0,03 г чистої необхідної сполуки. (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3-фторацетидин-1-іл)упроп-2- ен-1-он: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) б 9,76 (5, 1Н), 8,62 (5, 2Н), 7,94 (5, 1Н), 7,21-7,24 (а, 9-10,8 Гц, 1Н), 5,65-5,68 (а, 9У-10,8 Гу, 1Н), 5,45-5,48 (т, 1Н), 5,31-5,34 (т, 1Н), 4,44-4,56 (т, 4Н), 4,23-4,43 (т, 2Н). ГСМ5: розрахована маса СівНі ЕМО ІМ--НІ" 409,28; виявлено 409,38, час утримання 2,963 хвилин, чистота (96,03 Убв).
Приклад 8
НС
- но - он м-уон НО вас Ії д (в -н-я-- єс ДІЇ д о)
СЕ СЕ
Кк! (4) КІ
Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3-гідрокси-3- метилацетидин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону:
В 25 мл ЗМ круглодонну колбу, яка забезпечена подачею азоту, вносили (7)-3-(3-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)яуакрилову кислоту (4) (0,250 г, 1,0 екв.) разом із дихлорметаном (5,0 мл, 20 екв.). Реакційну суміш охолоджували до 02 і потім додавали НОВІ (0,119 г, 1,1 екв.), далі ЕОС НС (0,149 г, 1,1 екв.) і гідрохлорид З-метил-азетидин-3-олу (0,096 г, 1,1 екв.). До реакційної суміші краплями додавали ОІРЕА (0,101 г, 1,1 екв.) при тій самій температурі. Прозору реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1,5 години. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ на силікагелі з 10 95 метанолом у дихлорметані як рухома фаза з візуалізацією за допомогою УФ. Реакційну суміш розбавляли 20 мл суміші води з
Зо льодом. Органічний шар відокремлювали і водний шар екстрагували дихлорметаном (2х10 мл), щоб забезпечити повну екстракцію. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Маг50О5 і концентрували на роторному випарнику при зниженому тиску (35 "С, 20 мм. рт. ст.) з отриманням 0,280 г сирої речовини (цис: 61,9 905, транс: 16.46 95).
Неочищену реакційну суміш очищали, використовуючи колоночну хроматографію на силікагелі 60/120 меш і метанолом: дихлорметаном як рухома фаза. Колонка була заповнена дихлорметаном, елюція починалася у градієнті МеОнН, починаючи зі збору фракцій (фракції по 500 мл). Елюція сполуки почалася при 0,2-2,0 95 концентрації метанолу в дихлорметані. Фракції, що містили подібні профілі на ТШХ, були зібрані разом, у результаті чого була отримана чиста сполука масою 90 мг. Вихід: 30,1 95. (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3-гідрокси-3-метилацетидин- 1-ілупроп-2-ен-он: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 9,39 (5, 1Н), 8,55 (5, 2Н), 8,301 (5, 1Н), 7,37-7,40 (й, 910,4 Гу, 1Н), 5,95-5,98 (а, 9У-10,0 Гу, 1Н), 5,69 (5, 1Н), 3,90 (5, 2Н), 3,78-3,85 (т, 2Н), 1,32 (5,
ЗН). СМ5: розрахована маса С17Ні«ЕвМаОг МАНІ": 420,31; виявлено 421,4, час утримання
2,665 хвилин, чистота (99,54 9б).
Приклад 9 їНе вінаковлатоднноран ему вєв Вем
КН ВК зе. ах З ох шкснен у Кк еВ и о и Ще пах вне скіфів й ту шщ БУ оч - ! ши стадій! й і пе в о ст 4 БЕ несення пу
Я х І яіокея т свиня м КЕ я ке КУ ЕЕ: 558 ве ї я Ж щем ста ВМ яв ще МО Ж явх , еко
М С йо їй В Кук че МК ща ке - В ее М в мно 7 В ї ІЗ
КА КЕ во коки ї-еЗ КО і ше Оме. павсо тор м с У х ду й стахія ве: 5
Синтез 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2,6-біс(трифторметил)піридину (1):
Би ОН са:
Мане КН ЕН
Ко й во сталі ! .
НЕ по ши
Ж т
В 10 мл герметично закритій пробірці біспінаколатодиборан (0,146 г, 0,5 екв.), ОТВРУ (0,0015 г, 0,005 екв.) ї П(ОМе)СОб)|»2 (0,0019 г, 0,0025 екв.) розчиняли в 5 мл сухого гексану в атмосфері М2. Цю реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі з отриманням темно-червоного розчину. 3,5-біс(трифторметил)піридин (0,250 г, 1 екв.) переносили у герметично закриту пробірку. Герметично закриту пробірку закривали і нагрівали при 50"С протягом б годин. Завершення реакції контролювали за допомогою ТШХ з використанням суміші етилацетат: гексан (1:9) як рухома фаза. Реакційну суміш розбавляли сумішшю води і льоду (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (3 х 50 мл). Органічний шар сушили, використовуючи безводний сульфат натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням 0,40 г неочищеної необхідної сполуки. Цей неочищений продукт використовували для наступної стадії без очищення.
Синтез 2,6-біс(трифторметил)-4-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3- іл)упіридину (2):
пе ЗЕМ я ! щи оч в. зу
А: У
Во Вк Бей То Е як Е Ко ек яю и НЯ а тк в «ТАЛІЯ хх ве по ї шк. пф ЖЖ
У герметично закритій 10 мл пробірці 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2,6- біс(трифторметил)піридин (1) (0,395 г, 1 екв.), розчиняли у ОМЕ (5 мл), потім додавали 3-бром- 1-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол (0,323 г, 1 екв.) і КаСОз (0,480 г, З екв.) у воді (1 мл). Суміш дегазували продуванням азотом протягом 1 години. Тетракіс (0,067 г, 0,05 екв.) додавали у реакційну суміш, герметично закриту пробірку гріли при 90 "С протягом 18 годин. Завершення реакції контролювали за допомогою ТШХ з використанням суміші етилацетат: гексан (2:8) як рухома фаза, реакційну суміш розбавляли сумішшю води з льодом (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (3 х 50 мл). Органічний шар сушили, використовуючи безводний сульфат натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням 0,30 г неочищеної сполуки. Сполуку очищали з використанням як рухома фаза суміші етилацетату/н-гексану за допомогою колоночної хроматографії. Сполуку елюювали 8905 етилацетатом у гексані з отриманням 0,150 г (проміжний продукт-2). Вихід: 31,0 95.
Синтез 4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,6-біс(трифторметил)піридину (3): км
Ка ох ще я ШУ ка до о ке ОВК
ПК М Вірхвле НЕЇ " т їі М
Бе к - МЕМ я Зк У Ко
Ї ! стадія З |з в 10 мл герметично закритій пробірці 2,6-біс(трифторметил)-4-(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1ТН-1,2,4-триазол-З-іл піридин (2) (0,15 г, 1 екв.) розчиняли у гідрохлориді діоксану (5 мл) і герметично закриту пробірку гріли при 60 "С протягом 6 годин.
Завершення реакції контролювали за допомогою ТШХ з використанням суміші етилацетат: гексан (5:5) як рухома фаза. Реакційну суміш розбавляли сумішшю льоду і водного розчину
МансСОз (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (З х 50 мл). Органічний шар сушили, використовуючи безводний сульфат натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням 0,3 г неочищеної речовини. Сполуку очищали з використанням як рухома фаза суміші етилацетат/гексан за допомогою колоночної хроматографії. Сполуку елюювали 30 95 розчином
Зо етилацетату в гексані З отриманням 0,060 Г 4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,6- біс(трифторметил)піридину (3). Вихід: 58,4 95.
Синтез (2)-3-(3-(2,6-біс(трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3,3- дифторацетидин-1-іл)проп-2-ен-1-ону:
ну, и
ВМ у че че Мк. А шани о лам я при ЕЕ : у бе ее що зм
М Ом, бАВСО ді й
СК стад Я Ск,
В ЗМ 50 мл круглодонній колбі, 4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2,6-біс(трифторметил)піридин (3) (0,060 г, 1 екв.) ї (2)-1-(3,3-дифторацетидин-1-іл)-З3-йодпроп-2-ен-1-он (0,064 г, 1,1 екв.) розчиняли у ОМЕ (2 мл). ПОАВСО (0,047 г, 2 екв.) додавали при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Завершення реакції контролювали за допомогою ТШХ з використанням Меон: дихлорметану (0,25:9,75) як рухома фаза. Реакційну суміш розбавляли сумішшю льоду і води (50 мл) і екстрагували етилацетатом (З х 25 мл). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (3 х 25 мл). Органічний шар сушили, використовуючи безводний сульфат натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням 0,70 г неочищеної сполуки, яку очищали за допомогою препаративної ТШХ з використанням 2,595 метанолу в дихлорметані як рухома фаза, у підсумку було отримано 0,011 г (12 95) зазначеної сполуки. (2)-3-(3-(2,6-біс(трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторацетидин-1- ілупроп-2-ен-1-он: "Н ЯМР (400 МГц, ЮМ5О) б 9,768 (5, 1Н), 8,590 (5, 2Н), 7,268-7,295 (а, 9У-10,8 Гц, 71Н), 5,732-5,759 (а, 9У-10,8 Гц, 1Н), 4,56-4,62 (її 2Н), 4,46-4,52 (її 2Н). ІСМ5: розрахована маса Сі5НеЕвМ5О МАНІ 427,25; виявлено 428,5 при 2,901 хвилинах, чистота (95,46 95).
Приклад 10
Синтез (2)-3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-етил-М-(1-(піридин-3- іл)етил)акриламід: ж
ХХХ АК З У ся х у ЗЕМ я дан М Й МОВ ЕОЄєНОЯ я . т і. ее Ве п ЯКА Во ТЯ пек 3 КЗ і Оу р-н ї ром «етадіні 1.
ОК на ек дн АНА НН НН ЕК ВК КН ЕТ Не КВН Но КМ АН АПК АК Кк кіпнньн
В ЗМ 50 мл круглодонній колбі (2)-3-(3-(3,5-бісс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1- іллуакрилову кислоту (0,2 г, 1,0 екв.) розчиняли у дихлорметані (15 мл) при 0 "С в атмосфері М».
До цієї реакційної суміші додавали ОІРЕА (0,088 г, 1,2 екв.), ЕОС.НСЇІ (0,131 г, 1,2 екв.) і М-етил- 1-(піридин-З-іл)етанамін (0,102 г, 1,2 екв.-) з наступним додаванням НОВІ (0,104 г, 1,2 екв.).
Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 1 години. За ходом реакції стежили за
Зо допомогою ТШХ на силікагелі з 10 9о метанол: дихлорметаном як рухома фаза та візуалізацією за допомогою УФ, 5М КІ-О,15 і КІ продукту - 0,40. Реакційну суміш перемішували протягом 3-4 год. і жовту реакційну суміш упарювали на роторному випарнику при зниженому тиску з отриманням 0,4 г неочищеної речовини.
Неочищену реакційну суміш очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі 60/120 з використанням метанолу: дихлорметану як рухома фаза. Колонка (2 х 10 см) була заповнена дихлорметаном і елюція була ініційована градієнтом метанолу, збирання фракцій (25 мл фракції) починали від 1,5 905 до 2,5 95 метанолу в дихлорметані. Елюція сполуки почалася при 1,5 95 метанолу в дихлорметані. Фракції, що містили подібні профілі ТШХ, збирали разом, у результаті була отримана чиста сполука (0,006 г). Вихід: З 9. (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-етил-М-(1-(піридин-3- іл)етил)акриламід: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 5 9,04 (5, 1Н), 7,38-8,73 (т, 7Н), 8,19-8,22 (а, 9-12,4
Гу, 1Н), 6,01-6,04 (а, 9У-12,8 Гц, 1Н), 4,77-4,79 (а, 1Н), 3,29-3,46 (т, 2Н), 1,79-1,81 (9, ЗН), 1,24- 1,27 (, зн). ГСМ5: розрахована маса Сг2НізБєМ5О МАНІ" 483,4; виявлено 484,55 при 3,283 хвилинах, чистота (91,38 б).
Приклад 11
М
- Фі У - н-їу-он Нами То м-у-тн ух ри пишна Ваг
ЕОС/НОВТ
СЕ СЕ
З (4) З
Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(оксазол-б- ілметил)акриламіду:
В 25 мл ЗМ круглодонній колбі, яка забезпечена подачею азоту, (7)-3-(3-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іллакрилову кислоту (4) (0,250 г, 1,0 екв.) розчиняли у дихлорметані (5,0 мл, 20 об'ємів). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і потім додавали НОВТ (0,119 г, 1,1 екв), ЕОС Неї (0,150 г, 1,1 екв.) і гідрохлорид оксазол-5- ілметанаміну (0,143 г, 1,1 екв.). До реакційної суміші по краплях додавали ОІРЕА (0,101 г, 1,1 екв.) при тій самій температурі. Прозору реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1,5 години. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ на силікагелі з 595 метанолом у дихлорметані як рухома фаза при візуалізації за допомогою УФ.
Реакційну суміш змішували із суспензією льоду з водою (20 мл). Органічний шар відокремлювали і водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х 10 мл), щоб забезпечити повну екстракцію. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним
Маг5О» і концентрували на роторному випарнику при зниженому тиску (35 "С, 20 мм. рт.ст.) з отриманням 0,280 г неочищеної сполуки (цис: 30,71 Фо; транс: 28,02 9Уб).
Неочищену реакційну суміш очищали, використовуючи колоночну хроматографію на силікагелі 60/120 меш з метанолом: дихлорметаном як рухома фаза. Колонку заповнювали дихлорметаном і елюювали у градієнті метанолу, починаючи збирання фракцій (500 мл фракції). Елюція сполуки починалася при 0,2-2,0 90 метанолу в дихлорметані. Фракції, що містили подібні профілі ТШХ, були зібрані разом, було отримано 90 мг суміші цис і транс сполук (цис: 57,86 905; транс: 52,49 9Уб).
Суміш очищали за допомогою препаративної ТШХ із використанням 5 95 метанолу: дихлорметану як рухома фаза. Фракції, що містили подібні профілі ТШХ, були зібрані разом, було отримано 15 мг чистої сполуки (4,88 95 вихід). (2)-3-(3(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(оксазол-5-ілметил)акриламід:
ІН ЯМР (400 МГц, МО) 5 9,62(5, 1Н), 9,05 (5, 1Н), 8,53 (5, 2Н), 8,30 (5, 2Н), 7,41-7,44 (а, 9-10,4 Гц, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 5,95-5,98 (а, 9У-10,8 Гу, 1Н), 4,47-4 48 (а, 2Н). ГСМ5: розрахована
Ко) маса Сі7Ні1ЕвМ5О2 МАНІ: 431,28; виявлено 432,39, час утримання 2,822 хвилин, чистота (95,52 95).
Приклад 12 в МЕЖ, - Сн щі Яни
Ка зи и З : КЕ - Же ку КК ж о Ж М У а Мас і Ї МН орлазнно я а ше КУМ В ДИ: Дрянн й Е че В З схе ї
МКх те. станя З ії я 5
Не З Я бе | ;
Е і стан
ЕОСНОВТ.
ОХ, ж
МИ сь
Од ту М :
Ст
Синтез (2)-3-(5-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іллакрилової кислоти (2): х ДЕК
В Ого щі уон
Бах У вх ее ХМ шко дк . С М - и в СО : Ка ев
ЩО АН пдразнн "жк чу М о ХК о мокко ОВ с ско се стадія 2 І
СК, | Св о г
В ЗМ 100 мл круглодонній колбі 3,5-біс(трифторметил)бензотіоамід (0,564 г, 1 екв.) розчиняли у ОМЕ (5 мл, 10 об'ємів), потім при 0 "С додавали гідрат гідразину (0,123 г, 1,2 екв.), реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі, поки весь вихідний матеріал не був витрачений і перетворений у полярний продукт приєднання гідразину. Зразок цієї реакційної суміші був збережений для ТШХ. Далі додавали малеїновий ангідрид (0,242 г, 1,2 екв.) при 0 "С.
Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі, поки вся гідразинова похідна не була витрачена та перетворена у нециклічну проміжну сполуку. Нециклічна проміжна речовина була збережена для ТШХ. Реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 6 годин. Завершення реакції контролювали за допомогою ТШХ з використанням Меон: дихлорметану (2:8) як рухома фаза та нециклічної проміжної сполуки як вихідна речовина. Реакційну суміш розбавляли сумішшю води з льодом (100 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Органічний шар промивали насиченим розчином солі (3 х 50 мл). Органічний шар сушили, використовуючи безводний сульфат натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням 0,51 г неочищеної необхідної сполуки. Цю неочищену сполуку розчиняли у мінімальній кількості діетилового ефіру. Цей розчин перемішували при -57С і осаджену сполуку фільтрували і промивали охолодженим діетиловим ефіром з отриманням 0,150 г (20 90) чистої (2)-3-(5-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-4Н-1,2,4-триазол-З-іллуакрилової кислоти.
Синтез (2)-3-(5-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3-дифторацетидин- 1-іл)упроп-2-ен-1-ону:
М уовн не» яко ше п ша ж шок Ка В о де хе ; о к с г т хх й 5 ! Е | не м як
ЕК ІЗ Н
СЕ ОСНОВУ шо
СК ства З МЕ
В ЗМ 50 мл круглодонній колбі (2)-3-(5-(3,5-біс(стрифторметил) феніл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іллуакрилову кислоту (2) (0,065 г, 1 екв.), гідрохлорид 3,3-дифторацетидину (0,028 г, 1,2 екв.) і
ЕОС.НСЇІ (0,042 г, 1,2 екв.) розчиняли у дихлорметані (5 мл). ОІРЕА (0,028 г, 1,2 екв.) додавали при -5 "С, далі додавали НОВІ (0,033 г, 1,2 екв.) при тій самій температурі. Реакційну суміш витримували при цій температурі протягом 1 години. Завершення реакції контролювали за допомогою ТШХ з використанням МеонН: дихлорметану (0,5:9,5) як рухома фаза. Реакційну суміш розбавляли сумішшю води з льодом (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл).
Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (3 х 25 мл). Органічний шар сушили, використовуючи безводний сульфат натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням 0,80 г зазначеної неочищеної сполуки, яку очищали колоночною хроматографією з використанням етилацетату і гексану як рухома фаза. Продукт елюювали 35 95 етилацетатом у гексані з отриманням 0,055 г (78 95) цільової сполуки. (2)-3-(5-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-1-(3,3-дифторацетидин-1- ілупроп-2-ен-1-он: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 5 14,826 (5, 1Н, 020 замінно), 8,557 (5, 2Н), 8,259 (5, 1Н), 6,847-6,877 (а, 9-12 Гц, 1Н), 6,445-6,476 (й, 9-12,4 Гц, 1Н), 4,611 (т, 2Н), 4,480 (т, 2Н).
ІСМ5: розрахована маса СівНіобвМаО (МАНІ 426,26; виявлено 427,3 при 3,303 хвилинах, чистота (99,83 95).
Приклад 13 -М ус СІ "
М- М ОН нм М Мм- М МН -М и 59 У- шо шо М
ТЗР/ОІРЕА
СЕ СЕ
З (4) Кк)
Синтез (2)-3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2-метилпіримідин-5- іл)уметил)акриламіду:
В 25 мл ЗМ круглодонну колбу, яка забезпечена подачею азоту, вносили (7)-3-(3-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іллакрилову кислоту (4) (0,1 г, 1,0 екв.) разом із дихлорметаном (5,0 мл, 50 об'ємів) і етилацетатом (5,0 мл, 50 об'ємів). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і потім додавали ТЗР (5095 в етилацетаті) (0,214 г, 1,2 екв.), далі додавали ОІРЕА (0,073 г, 2,0 екв.) і (2-метилпіримідин-5-іл)метанамін (0,038 г, 1,1 екв.). Прозору реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. За ходом реакції стежили за допомогою
Зо ТШХ на силікагелі з 1095 метанолом у дихлорметані як рухома фаза та візуалізацією за допомогою УФ. Реакційну суміш розводили 30 мл суміші води з льодом. Органічний шар відокремлювали і водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х 20 мл), щоб забезпечити повну екстракцію. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним
Маг5О» і концентрували на роторному випарнику при зниженому тиску (35 "С, 20 мм. рт.ст.) з отриманням 0,129 г сирої речовини (цис: 81.98 90; транс: не виявлені; не прореагувавшого вихідного матеріалу: 13.95 Об).
Неочищену реакційну суміш очищали за допомогою колоночної хроматографії, використовуючи силікагель 60/120 меш і метанол: дихлорметан як рухома фаза. Колонку заповнювали дихлорметаном, елюцію починали у градієнті метанолу, починаючи збирання фракції (500 мл фракції). Сполуку елюювали при концентраціях 0,2 90-4,0 956 метанолу в дихлорметані. Фракції, що містили подібні профілі ТШХ, були зібрані разом, було отримано 65 мг чистої сполуки. Вихід 50,38 95. (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2-метилпіримідин-5-іллакриламід:
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 9,57 (5, 1Н), 9,12 (5, 1Н), 8,62 (5, 2Н), 8,55 (5, 2Н), 7,41-7,43 (а, 9-10,4 Гу, 1), 5,98-6,01 (й, 9У-10,4 Гу, 1Нн), 4,38-4,39 (а, 2). ГСМ5: розрахована маса
СіоНіяЕв МО (МАНІ: 456,34; виявлено 457,39, час утримання 2,725 хвилин, чистота (99,81 95).
Приклад 14
Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(піримідин-5- ілметил)акриламіду: т-й, М -ш МН - он ші -
ШУ Мн //о9 - о ЕЗС 7 М / » З М
ЕзС
М - ТЗР, ОІРЕА я ЙО --- - - 31-
ММ ром СЕ в СЕЗ З
В 50 мл ЗМ круглодонну колбу, яка забезпечена подачею азоту, вносили (7)-3-(3-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уакрилову кислоту (0,2 г, 1,0 екв.) разом із дихлорметаном (5 мл, 10 об'ємів). Реакційну суміш охолоджували до -20 "С і потім додавали піримідин-5-іл-метанамін (0,075 г, 1,2 екв.), ТЗР (50 95 в ЕІЮАсС) (0,4 мл, 1,2 екв.), а потім по краплях у реакційну суміш додавали ОІРЕА (0,2 мл, 2 екв.). Реакційну суміш перемішували при - 20"С протягом ще 30 хв. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ на силікагелі з використанням 5 95 метанолу в дихлорметані як рухома фаза з візуалізацією за допомогою УФ.
Реакційну суміш концентрували на роторному випарнику (25 "С, 20 мм. рт.ст.) для отримання неочищеної сполуки. Неочищену реакційну суміш очищали за допомогою колоночної хроматографії, використовуючи силікагель 60/120 меш, застосовуючи метанол: дихлорметан як рухома фаза. Колонку заповнювали дихлорметаном, елюцію проводили у градієнті метанолу, починаючи збирання фракцій (500 мл фракції). Елюція сполуки починалася при 4 95 метанолу в дихлорметані. Фракції, що містили подібні профілі ТШХ, збирали разом, у підсумку була отримана чиста сполука масою 0,2 г. Вихід: 80 95. (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(піримідин-5- ілуметил)акриламід: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б - 9,58 (5, 1Н), 9,07 (5, 2Н), 8,76 (5, 2Н), 8,50 (5, 2Н), 8,28 (5, 1Н), 7,44-7,41 (а, 9-10,4 Гу, 1Н), 6,02-5,99 (й, 9У-10,4 Гу, 1ТН), 4,45-4,43 (а, 9-5,6 Гц, 2Н). І СМ5 (96): 100 Об.
Приклад 15
МУ х.
В сб, В що Й с ВО Б ОО х ЖЕ КЕ. Е ЕІ Зх З яко ОВ ЕХ фе і я Нео диметоконстян 0 0 ой Й І ї - КА КОЖ що ннкнкн 5 йо х 1 к- таз и о ня У дККУ Мо
С ще в
Ма у І ши о. о З іпдерилнн
Я «Ж реал | ве пвх, . сн, Й З І РА й ен
І. ши: в КК, ке а вОоСннНОВТ ть ле ек Б паузі я бу вже 2
ЕМ во в возом о о во оз вв ї синтез проміжна Сполуки із Е : ще М ще пк Б В нн тру стадія /а т не о ї КК АКА кннки ЩІК 3: Н ей па ом Боня па о в р
Синтез б6-бромпіколінальдегіду (Та): и) стаді їз їз зро
Її Її ве 5 у
НЄ В ОоМЕ че п
В ЗМ 100 мл круглодонну колбу з магнітною мішалкою, зануреним термометром і додатковою лійкою вносили ТНЕ (30 мл) і охолоджували до -78 "С. До реакційної суміші обережно додавали н-бутиллітій (1,35 г, 21,10 ммоль), підтримуючи внутрішню температуру - 70206. Після додавання 2,6-дибромпіридину (5,0 г, 21,10 ммоль) отриманий темно-зелений розчин перемішували протягом 15 хв, потім акуратно додавали ОМЕ (2,31 г, 31,66 ммоль) протягом 30 секунд. Реакційну масу перемішували протягом 15 хв при -70 "С. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ на силікагелі з етилацетатом: гексаном (3:7) як рухома фаза.
Реакційну суміш виливали у насичений розчин МНАСІ (50 мл) і екстрагували ЕІЮАс (З х 50 мл).
Змішані органічні шари промивали сольовим розчином (3 х 50 мл), сушили над Ма5оОх, фільтрували і концентрували на роторному випарнику з отриманням 5,0 г сирої сполуки, яку очищали хроматографією. Елюювали продукт З 95 етилацетатом у гексані з отриманням 1,5 г чистого продукту (вихід 38,4 95).
Синтез 6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піколінальдегіду: рН
Ко ов Я бен ї і; Т й а 1 данетиксистаВ К. У Є як о Й стадіх | о М; ва сах ка Я
В ї ів
В 35 мл посудині для проведення реакції у мікрохвильовій печі 3,5- біс(трифторметил)фенілборонову кислоту (2,0 г, 7,7 ммоль) і б-бромопіколінальдегід (Та) (1,44 г, 7,7 ммоль), розчинені в 1,2-диметоксіетані (20 мл), обробляли розчином К»СОз (3,22 г, 23,3 ммоль) у воді при кімнатній температурі. Рас(аррОСсСіІг дихлорметан додавали у реакційну суміш, після чого розчин був поміщений у мікрохвильову піч на 30 хв при 90 "С. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ на силікагелі з сумішшю етилацетату: гексану (3:7) як рухома фаза. Реакційну суміш виливали у воду (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл).
Змішані органічні шари промивали сольовим розчином (3 х 50 мл), сушили над Ма5ох,
Зо фільтрували і концентрували на роторному випарнику з отриманням 2,5 г сирої сполуки, яку очищали хроматографією. Продукт елюювали 4 95 етилацетатом у гексані з отриманням 1,2 г чистого продукту. (Вихід: 48,38 9).
Синтез (Е)-3-(6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-2-іллуакрилової кислоти:
Бо щк м оон
КУ я Шк шк й ке де
Я х й НЯ КО о
К й з : З «ек к ук укккк к ВВК Х р вн я я м ен стадія ; ть
Ка Ж
В 35 мл посудині для проведення реакції у мікрохвильовій печі 6-(3,5- біс(трифторметил)феніл)піколальдегід (1) (0,3 г, 0,93 ммоль) і малонову кислоту (0,097 г, 0,93 ммоль) розчиняли в етанолі. Додавали піперидин (2-3 краплі) і реакцію проводили у мікрохвильовій печі протягом 20 хв при 90 "С. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ на силікагелі з 10 96 Меон у дихлорметані як рухома фаза. Реакційну суміш виливали у воду (15 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Змішані органічні шари промивали сольовим розчином (3 х 50 мл), сушили над Му9БзО»х, фільтрували і концентрували на роторному випарнику, з отриманням 0,4 г сирої сполуки, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Синтез (Е)-3-(6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-2-іл)-1-(3,3-дифторацетидин-1-іл)проп- 2-ен-1-ону: в Ко КЕ ях
КЗ я Ж - й о жах КЕ
ГК, я косуновт ве, пи
Зк ех й ля Зо с є як ен к жовт З ши АК 5 С ОО МИ ЦІЯ їв БЖ н: Я її
У круглодонній колбі на 50 мл проміжну сполуку 2 (0,4 г, 1,1 ммоль) і гідрохлорид 3,3- дифторацетидину (0,17 г, 1,3 ммоль) розчиняли у дихлорметані (20 мл). Пропілфосфоновий ангідрид (0,42 г, 1,3 ммоль), ОІРЕА (0,28 г, 2,2 ммоль) додавали при кімнатній температурі та реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ на силікагелі з 0,5 96 метанолом: дихлорметаном як рухома фаза з візуалізацією за допомогою УФ, реакційну суміш розводили водою з льодом, фільтрували, сполуку екстрагували у дихлорметані, сушили над Маг5О:, фільтрували і концентрували на роторному випарнику (28 "С, 20 мм. рт.ст.) з отриманням 0,5 г сирої твердої сполуки, очищали за допомогою флеш- хроматографії та елюювали продукт у чистому дихлорметані з отриманням чистої сполуки з виходом 0,030 г (6,2 95). (Є)-3-(6-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піридин-2-іл)-1-(3,3-дифторацетидин- 1-іл)упроп-2-ен-1- он: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,55 (5, 2Н), 7,97 (5, 1Н), 7,89-7,93 (І, 1Н), 7,81-7,83 (й, 2Н), 7,75- 7,719 (а, 9-15,2 Гу, 1Н), 7,45-7,47 (а, 1Н), 7,18-7,22 (0, 9-15,2 Гц, 1Н), 4,68-4,70 (ї, 2Н), 4,50-4,53(1, 2Н). ГСМ5: розрахована маса СіоНіг2ЕвМм2О |М-АНІ" 436,3; виявлено 437,39, час утримання 3,34 хвилин, чистота (93,47 б).
Приклад 16
ЕК. - ЕІ Б
У КУ ї Її ох
НЯ це У Х ї КЕ я т з за г й - КУ К зу ве кА жОЄ х о у З У ; в май М КВК ї щі те погаванстьвс, в ства 2 Є
С Токови и | в стадія | 1 т ів сан К-
М вон
М Кая КЕ М ще о ке й КОС, НОВО ОКА А і» ші ря ши дев сталія Я ча " не
Бе се
СВ
Синтез 4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-імідазолу (1):
пи с. ЗК я я З "В ГЕЙ У Как й 1 З ї ооо кн В | ї й воша СьЬ ОС і
СК 14 дюжезн се сепщі т
В 35 мл посудині для проведення реакцій у мікрохвильовій печі 3,5- біс(трифторметил)фенілборонову кислоту (2,5 г, 9,69 ммоль) і 4-йод-1Н-імідазол (2,068 г, 10,66 ммоль) розчиняли у 1,4-діоксані (18 мл). До цієї реакційної суміші додавали водний розчин
Мансоз (1,628 г, 19,38 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш дегазували протягом 30 хв і додавали Ра(аррО)СіІ»дихлорметан (0,791 г, 0,1 екв.), після чого суміш поміщали у мікрохвильову піч на 16 год. при 90 "С. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ із застосуванням метанолу: дихлорметану (0,5:9.5) як рухома фаза. Реакційну суміш виливали у воду (50 мл) і фільтрували через шар целіту. Фільтрат екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл).
Змішані органічні шари промивали сольовим розчином (3 х 50 мл), сушили над Ма5ох, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з використанням роторного випарника з отриманням 2,5 г неочищеної сполуки, яку очищали за допомогою колоночної хроматографії.
Сполуку елюювали 40 95 етилацетатом у гексані з отриманням 0,640 г чистого продукту (вихід 23,61 95). Процедури були повторені з тією самою кількістю хімічних речовин з отриманням 0,781 г чистого продукту (вихід 28,78 Об).
Синтез (2)-ізопропіл 3-(4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-імідазол-1-іл)лакрилату (2):
В в ра я Жив з пи я шк Що но й чек й оои ву стаз З Ей ве У
В 100 мл ЗМ круглодонну колбу, яка забезпечена подачею азоту, кишенею для термометра і пробкою, вносили 4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-імідазол (1) (1,1 г, 1,0 екв.), дихлорметан (20 мл, 19 об'ємів), реакційну суміш охолоджували до 0 "С. До цієї реакційної суміші додавали
ТЕА (0,709 мл, 1,3 екв.), далі додавали ізопропілакрилат (0,571 г, 1,3 екв.) при 0 "С, реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ на силікагелі з 20 96 етилацетатом-н-гексаном як рухома фаза. Реакційну суміш виливали у воду (50 мл).
Фільтрат екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Змішані органічні шари промивали сольовим розчином (З х 50 мл), сушили над Ма5О5, фільтрували і концентрували на роторному випарнику з отриманням 1,2 г сирої сполуки, яку очищали колоночною хроматографією. Продукт
Зо елюювали 4 905 етилацетатом у гексані з отриманням 1,0 г неочищеного продукту (цис: 39 95, транс: 56 905) (вихід: 65,35 95).
Синтез (2)-3-(4-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-імідазол-1-іл)акрилової кислоти (3):
Я ЕХ, а і Он кан о ї СТАННЯ З м
Ск Сее
В 50 мл ЗМ круглодонній колбі, яка забезпечена подачею азоту, кишенею для термометра і пробкою (2)-ізопропіл 3-(4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-імідазол-1-іл)іакрилат (2) (1,0 г, 1,0 екв.) розчиняли у суміші ТНЕ: НО (20 мл, 1:1, 20 об'ємів). До цієї реакційної суміші додавали водний розчин ГІОН (0,535 г, 5,0 екв.) при 0 "С. Цю реакційну суміш перемішували протягом 3-4 год., за ходом реакції стежили за допомогою ТШХ з використанням як рухома фаза 20 95 етилацетату/н-гексану. Реакційну суміш підкисляли з використанням розведеної НСІ. Реакційну суміш екстрагували ЕІЮАс (З х 20 мл). Змішані органічні шари промивали сольовим розчином (3х50 мл), сушили над Мд5оО5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску на роторному випарнику з отриманням 0,4 г сирої сполуки, яку використовували на наступній стадії без очищення.
Синтез (2)-3-(4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-імідазол-1-іл)-1-(3,3-дифторацетидин-1- іл)упроп-2-ен-1-ону: ок, ШУ К Ж она и се г. У же ях а ал й Гу
Бо и виш В
Кк он ВК КК КК Б те і Кн 17 БОС, МОВ ска же т стазія З ех
ОВ СВ,
В 50 мл ЗМ круглодонній колбі, яка забезпечена подачею азоту, кишенею для термометра і пробкою (2)-3-(4-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-імідазол-1-іляуакрилову кислоту (3) (04 г, 1,0 екв.) розчиняли у дихлорметані (8 мл, 20 об'ємів) і реакційну суміш охолоджували до 0 "С. До цієї реакційної суміші додавали НОВІ (0,209 г, 1,2 екв.), гідрохлорид дифторацетидину (0,177 г, 1,2 екв.) і ЕОС.НСЇІ (0,328 г, 1,5 екв.) при 0 "С. До цієї реакційної суміші додавали ОІРЕА (0,177 г, 1,2 екв.) по краплях при 0 "С. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ з використанням 5 9о метанолу-дихлорметану як рухома фаза. Реакційну суміш виливали у воду (50 мл) і сполуку екстрагували ЕОАс (3 х 20 мл). Змішані органічні шари промивали сольовим розчином (3х50 мл), сушили над МоБзО»:, фільтрували і концентрували на роторному випарнику, з отриманням 0,420 г неочищеної сполуки та очищали хроматографією на колонці. Сполуку елюювали 0,5-0,6 96 метанолом у дихлорметані з отриманням 0,05 г чистого продукту (вихід 10,41 95). (2)-3-(4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-імідазол-1-іл)-1-(3,3-дифторацетидин-1-іл)упроп-2- ен-1-он: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,57 (5, 1Н), 8,27 (5, 2Н), 8,06 (5, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 6,94-6,91 (а, 9-12 Гу, 1), 5,47-5,45 (ай, 9-8 Гу, 1Н), 4,58-4,45 (т, 4Н). І/СМ5: розрахована маса
С17Ні1ЕвМзО (МАН виявлено 281,34, час утримання 2,54 хвилин, чистота (99,13 95).
Приклад 17
Зо Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-метил-М-(піримідин-5- ілметил)акриламіду: - / -6- -М М -М ни / - - ї;
Езс | д о і ці о о М м () ман, ТНЕ - - --25 - 3 (її) СНЗІ
СЕз СЕз
В 50 мл ЗМ круглодонну колбу, яка забезпечена подачею азоту, вносили (7)-3-(3-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(піримідин-5-іл-метилулакриламід (0,05 г, 1,0 екв.) разом із ТНЕ (5 мл, 5 об'ємів). Реакційну суміш охолоджували до -20 "С і додавали гідрид натрію (60 95 у мінеральному маслі) (0,051 г, 1,1 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Метилиодид (0,018 г, 1,1 екв.) додавали у реакційну суміш і перемішували при -20 С протягом 1 години. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ на силікагелі з 5 956 метанолом у дихлорметані як рухома фаза з візуалізацією за допомогою Уф. Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом (50 х 2 мл). Органічний шар промивали насиченим розчином солі, сушили над Ма»5О4 і концентрували на роторному випарнику (25 "С, 20 мм. рт.ст.), отримували 0,060 г неочищеної речовини. Неочищену реакційну суміш очищали із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі 60/120 меш із сумішшю метанол: дихлорметан як рухома фаза. Колонку, заповнену дихлорметаном, елюювали з використанням градієнта метанолу, починаючи збирання фракції (500 мл фракції). Елюція сполуки почалася при 4 95 метанолі в дихлорметані. Фракції, що містили подібні профілі ТШХ, були зібрані разом, у результаті чого була отримана чиста сполука з виходом 0,015 г (30 б). (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-метил-М-(піримідин-5- ілметил)акриламід: "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О) б - 9,04-8,99 (й, 9-21,6 Гц, 2Н), 8,77-8,71 (а, 9-24 Гц, 2Н), 8,46 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 7,42-7,38 (т, 1Н), 6,37-6,35, 6,31-6,28 (й, 9-10 Гу, 9У-10,4 Гц, 1Н), 4,68-4,61 (а, 9-28 Гц, 2Н), 2,99-2,96 (а, 9-14 Гц, ЗН). СМ: розрахована маса СтзНіяЕвМеО (МАНІ 456,3; виявлено 457,44, час утримання 2,59 хвилин, чистота (94,12 95).
Сполуку виявляли у формі ротамерів, що було підтверджено ЯМР.
Приклад 18 м
Ех жк во на щі дек ЕКЗ 1
Ех ех ствдів | З но щі
ХМ ЖК Ка я
Ве Я За чі х щи х
Бим ояш я, ши а и ОВ
КОй ту а Ех в - мо І Ї І
Кей жовнего еВ в он
Щі У КТВДВ хх ї.
СЕ Ех
Євитез Комети в метновіримізни я ометанаміне Пе ! г
Но шй с ї я 7 « ше винним поту
Кк В Мр : к їй г
А тація | р
Е 1 п
В ЗМ 100 мл круглодонну колбу, яка забезпечена магнітною мішалкою, заглибним термометром і подачею азоту, вносили 5-карбоксіальдегід-2-метил піримідин (1 г, 0,0082 моль) у метанолі (10 мл) і охолоджували до 0 "С. До реакційної суміші при 0 "С додавали метиламін (20,5 мл, 0,0409 моль) і оцтову кислоту (2,4 мл, 0,0409 моль). Отриманий темно-жовтий розчин перемішували протягом 2 годин. Ціаноборгідрид натрію (2,05 г, 0,0328 моль) додавали протягом 10 хв. Реакційну масу перемішували протягом 2-3 год. при кімнатній температурі. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ на силікагелі з метанолом: дихлорметаном (0,5:9,5) з ТЕА (1 95) як рухома фаза. Було продемонстровано, що вихідний матеріал був витрачений після З годин перемішування при кімнатній температурі. Розчинник видаляли при зниженому тиску, залишок розбавляли водою та екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Змішані органічні шари промивали сольовим розчином (3 х 15 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували на роторному випарнику, у результаті чого було отримано 0,5 г сирої сполуки.
Сирий матеріал піддавали очищенню за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі 60/120 меш як нерухома фаза та сумішшю дихлорметан: метанол як рухома фаза. Колонку заповнювали дихлорметаном і елюювали у градієнті від 0,595 до 3,095 метанолу в дихлорметані з 1 95 ТЕА, починаючи збирання фракцій. Елюція сполуки починалася при 2,5 95
Зо метанолу в дихлорметані з 1 95 ТЕА. Фракції, що містили подібні профілі ТШХ, збирали разом, у результаті чого було отримано 200 мг чистого продукту. (Вихід: 17,78 95).
Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-метил-М-((2- метилпіримідин-5-іл)метил)акриламіду:
В
Коня Ко дну де а уон чено шо г. ее Ме з ща ї Ве у х
Ши А ці обу ві ході о еВ с в т х стадія Е. : се й св
З 1
В 25 мл ЗМ круглодонну колбу, яка забезпечена подачею азоту, вносили М-метил-1-(2- метилпіримідин-5-іл)уметанамін (1) (0,1 г, 1,0 екв.) їі (2)-3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1Н- 1,2,4-триазол-1-іл)дакрилову кислоту (0,178 г, 0,7 екв.) разом із дихлорметаном (2 мл, 10 об'ємів).
Реакційну суміш охолоджували до -20 "С і потім додавали ТЗР (50 95 ЕІЮАсС) (0,550 мл, 1,2 екв.), далі до реакційної суміші додавали СІРЕА (0,250 мл, 2 екв.). Прозору реакційну суміш перемішували при -20 "С протягом 30 хв. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ на силікагелі з 5 96 метанолом у дихлорметані як рухома фаза та візуалізацією за допомогою УФ.
Аналіз показав, що вихідний матеріал був витрачений після 30 хв перемішування при -30 "С.
Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і промивали водою (2 х 10 мл), органічний шар сушили над сульфатом натрію та концентрували на роторному випарнику (25 "С, 20 мм. рт.ст.), у результаті чого отримували сиру сполуку (0,2 г). Неочищену реакційну суміш очищали, використовуючи колоночну хроматографію на силікагелі 60/120 меш і метанол: дихлорметан як рухома фаза. Колонку заповнювали дихлорметаном, елюцію проводили у градієнті метанолу, починаючи збирання фракцій зі сполукою (500 мл фракції). Елюція сполуки починалася в 2 95 метанолі в дихлорметані. Фракції, що містили подібні профілі ТШХ, були зібрані разом, у результаті чого була отримана сполука з виходом 0,01 г (4,19 Об). (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-метил-М-(2-метилпіримідин-
Б-іл)уметил)акриламід: ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 9,02 (5, 1Н), 8,65 (5, 2Н), 8,52-8,59 (т, ЗН), 7,15-7,17 (а, 9У-10,8 Гц, 1Н), 6,02-6,04 (й, 9-10,4 Гц, 1Н), 4,69 (5, 2Н), 3,07 (5, ЗН), 2,75 (5, ЗН).
ІСМ5: розрахована маса СгоНієбєМвО (МАНІ 470,4; виявлено 471,20, час утримання 4,215 хвилин, чистота (91,16 9).
Приклад 19 я-х ле є важ, зав не а -к не т а: чи з Ж КЕ МСБА. бл (ж шо ков ж й | тт ї ще щ ж в а Ш Ше шк іі ще. | стадія 2
Я В ся вк - КЕ ці, Ко що ою щ
Хо М в
Синтез (2)-трет-бутил 3-((3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-
Зо іллуакриламідо)метил)піперидин-1-карбоксилату (1):
ККОКУХ,
В дв Ко ще Ок о ша А дет,
Кафе ї в, і жк І ТІ ВН я З т
Її дж стрня і КІ т не
ОК -- в що
В 50 мл ЗМ круглодонній колбі (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1- іллуакрилову кислоту (0,2 г, 1,0 екв.) і трет-бутил-3-(амінометил)піперидин-1-карбонову кислоту (0,134 г) розчиняли у дихлорметані (5,0 мл) і додавали ТЗР (50 9о) (0,453 г). ОІРЕА (0,147 г) додавали в атмосфері азоту. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ із сумішшю 5 9о метанолу: дихлорметану як рухома фаза з візуалізацією в ультрафіолетовому світлі. Реакційну суміш концентрували на роторному випарнику (40 "С, 20 мм. рт.ст.), у результаті чого було отримано 0,35 г білої твердої речовини. Отриману сиру сполуку очищали з використанням колоночної хроматографії на силікагелі 60/120 меш з метанолом: дихлорметаном як рухома фаза. Колонку заповнювали дихлорметаном і елюювали у градієнті метанолу, починаючи збирання фракцій зі зразком при 2-4 95 метанолу в дихлорметані. Елюція сполуки починалася при З 95 метанолу в дихлорметані. Фракції, що містили подібні профілі ТШХ, збирали разом, було отримано 230 мг сполуки, вихід 80 95. (7)-трет-бутил-3-((3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)яуакриламідо)метил)піперидин-1-карбоксилат: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 6: 9,61 (5, 1Н), 8,52- 8,57 (9, ЗН), 8,28 (5, 1Н), 7,37-7,39 (а, У-10,4 Гу, 1Н), 5,95-5,97 (а, 9У-10,4 Гу, 1Н), 3,74-3,87 (Б, 5, 2Н), 3,06 (5, 2Н), 2,67-2,77 (т, 1Н), 1,46 (рг5, 2Н), 1,31 (5, 9Н). ГСМ5: розрахована маса
СгаНаг?7БвМ5Оз (МАНІ: 547,49; виявлено 548,6, час утримання 3,51 хвилин, чистота (96,47 95).
Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(піперидин-3- ілметил)акриламіду: лен, я У ЯК
М ваєоодмороеи о ї ща Мах
В 25 мл колбі (7)-трет-бутил 3-((3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1- іл)яуакриламідо)метил)піперидин-1-карбоксилат (1) (0,1 г) розчиняли у дихлорметані (5 мл) і по краплях додавали ТЕА, розчинений у дихлорметані (1,0 мл). За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ на силікагелі з 10 95 метанолом у дихлорметані як рухома фаза з візуалізацією за допомогою УФ. Реакційну суміш концентрували на роторному випарнику (40 С, 20 мм.
Зо рт.ст.), у результаті чого було отримано 0,12 г сполуки. Отриману сиру сполуку очищали за допомогою колоночної хроматографії "ЗАЕх". Фракції зібрали разом, у результаті чого була отримана сполука (40 мг) з виходом 49 95. (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(піперидин-3- ілметил)акриламід: "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О) б: 9,69 (5, 1Н), 8,61 (5, 2Н), 7,94 (5, 1Н), 7,13-7,16 (а, 9-10,8 Гц, 1Н), 6,55 (5, 1Н), 5,66-5,68 (а, 9У-10,8 Гц, 1Н), 3,23-3,37 (т, 2Н), 2,98-3,10 (т, 2Н), 2,58-2,65 (І, 1Н), 2,40-2,45 (І, 1Н), 1,68-1,80 (т, 2Н), 1,43-1,54 (т, 1Н), 1,15-1,29 (т, 1Н). І СМ5: розрахована маса СіоНіобєМ5О (МАНІ 447,38; виявлено 448,44, час утримання 3,13 хвилин, чистота (99,12 95).
Приклад 20
Е
Щ НМ Щ Е м-утон Не я вас І д о -- - т ес Ї д о
ЕОСІ, НОВТ
ОІРЕА
СЕ СЕ
З (4 Кі!
Синтез (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)упроп-2-ен-1-ону:
В 100 мл ЗМ круглодонну колбу, яка забезпечена подачею азоту, вносили (7)-3-(3-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)лакрилову кислоту (4) (1 г, 1,0 екв) у дихлорметані (20 мл, 20 об'ємів). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С. До реакційної суміші додавали НОВТ (0,461 г, 1,2 екв.), ЕОС.НСЇІ (0,819 г, 1,5 екв.), гідрохлорид З3,3-дифторпіролідину (0,490 г, 1,2 екв.) і ОІРЕА (0,731 мл, 1,5 екв.). Прозору реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1,5 години. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ з використанням 5 95 метанолу в дихлорметані як рухома фаза з візуалізацією за допомогою УФ. Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл). Органічний шар відокремлювали і водний шар екстрагували дихлорметаном (20х2). Змішані органічні шари промивали насиченим розчином солі, сушили над Ма»5Ох і концентрували на роторному випарнику (25 "С, 20 мм. рт.ст.), у результаті чого було отримано 0,67 г неочищеної речовини. Сиру сполуку очищали, використовуючи колоночну хроматографію на силікагелі 60/120 меш з метанолом: дихлорметаном як рухома фаза.
Колонку, заповнену дихлорметаном, елюювали у градієнті метанолу, починаючи збирання фракції зі зразком (25 мл фракції). Елюція сполуки починалася при 0,9 95-1,0 96 метанолу в дихлорметані. Фракції, що містили подібні профілі ТШХ, збирали разом, у результаті чого було отримано 0,115 г чистої сполуки, вихід (9,2 Об). (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3,3-дифторпіролідин-1- ілупроп-2-ен-1-он: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9.25-9.30 (а, 1Н), 8.59 (в, 2Н), 7.94 (в, 1Н), 7.17- 7.28 (т, У-10,68 Гц, 1Н), 5.82-5.91 (т, У-10,8 Гц, 1Н), 3.78-4.00 (т, 4Н), 2.41-2.54 (т, 2Н); І СМ5: розрахована маса С17Ні2ЕвМаО (МАНІ 440,29; виявлено 441,39, час утримання 2,982 хв, чистота (99,75 95).
Приклад 21
Зо и
СОЯ вив вх звація З й стадія 4 і
Е т бух кро СТАННЯ дк кй хх Я е я
ВК «Кан Я я Я я АККК КК КАКХ КА г з меетесюн Кх г ту ши М Цех ! Мали Шов мий щк, о нання в З мак. г ще в дифевіноосфорилазну ВН ко Ми і. З ша ше |! че стціяч5 б і о ще Он НА. де и ще ех В хек 56 т стадій ке 0 Я ть он в ОЦ
ТУ ЖК ши. 5 ке за Не ПРЕД у ке
Снитех проміжної снолужняй шо НН
МаВК, 15
В 250 мл ЗМ круглодонну колбу, яка забезпечена термометром, кишенею для термометра, подачею азоту і гумовою мембраною, вносили ЮОМЕ (40 мл, 14,67 екв.), охолоджений до -10 "С, і
РОСІ» (10,58 мл, 3,21 екв.). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом З годин. До цієї реакційної суміші додавали бромоцтову кислоту (5 г, 1 екв.) при 0 "С. Отриману реакційну суміш перемішували протягом 6 год. при 85-90 "С. Після 6 год. перемішування, ОМЕ був видалений перегонкою при високому вакуумі. Спостерігали темно-червоний осад, потім осад остуджували до кімнатної температури і додавали тетрафторборат натрію, спостерігали екзотермічну реакцію. Реакційну масу охолоджували за допомогою крижаної лазні. Твердий осад (6,5 г) відфільтровували і використовували безпосередньо на наступній стадії.
Синтез проміжної сполуки-3 пе ще. с а «етадія З шк
К у г оЖННЯ 5 і ж ще; мМ
М й я МОЯ ще на си не г. щі зв з мезекуларна маса 10515 молекулярна масі 153,3 пи и пил й
В 100 мл ЗМ круглодонній колбі, яка забезпечена кишенею для термометра, водяним холодильником, подачею азоту і гумовою мембраною, в етанолі (30 мл) розчиняли сіль вінамідіума (5,65 г, 0,5 екв.) і гідрохлорид ацетамідину (З г, 1 екв.) і додавали етоксид натрію.
Отриману реакційну суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 2-3 год., за ходом реакції стежили за допомогою ТШХ на силікагелі з 70 96 етилацетатом- гексаном як рухома фаза, який показав, що вихідний матеріал був витрачений після З годин.
Розчинник видаляли при зниженому тиску з отриманням неочищеної маси, яку розчиняли у воді, і сполуку екстрагували етилацетатом. Змішані органічні шари сушили над сульфатом натрію та переганяли при зниженому тиску з отриманням неочищеного матеріалу. Сирий матеріал піддавали очищенню за допомогою колоночної хроматографії з використанням силікагелю 60/120 меш як нерухома фаза та суміші гексан: етилацетат як рухома фаза. Колонку заповнювали гексаном і елюювали градієнтом етилацетату, починаючи збирання фракцій при 20-24 96 етилацетаті в гексані. Елюція сполуки починалася при 22 95 етилацетату в гексані.
Фракції, що містили подібні ТШХ профілі, збирали разом, у результаті чого було отримано 700 мг сполуки.
Синтез проміжної сполуки-4 ще ежацін З ше 1 КО водах ; , є що молекулярна маса : молекуларна маса 1
В 50 мл ЗМ круглодонну колбу, яка забезпечена кишенею для термометра, подачею азоту і гумовою мембраною, вносили проміжну сполуку-3 (1,0 г, 1,0 екв.), додавали метилмагнійбромід (2,47 мл, 1,0 екв.) при -30 "С. Отриману реакційну суміш перемішували при -30 "С. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ на силікагелі з 70 95 Е(Ас-гексаном як рухома фаза, який показав, що деяка кількість вихідного матеріалу була наявною після 30 хв. перемішування, тому реакційну суміш перемішували знову протягом 1 год. при температурі 0 "С. Реакційну суміш розбавляли холодною водою, екстрагували етилацетатом, сушили над сульфатом натрію та переганяли при зниженому тиску з отриманням неочищеного матеріалу. Сирий продукт піддавали очищенню на колонці на силікагелі 60/120 меш як нерухома фаза із сумішшю етилацетат: гексан як рухома фаза. Необхідну сполуку елюювали сумішшю 25 95 етилацетат: гексан. Фракції, що містили подібні профілі ТШХ, збирали разом, у результаті було отримано 1,5 г сполуки (вихід 82,41 905); І СМ5 (95): час утримання: 4,532 хв (84,82 95) (М як Н)- 139.
Зо Синтез проміжної сполуки-5 но І Неоу ІЙ
Сн ера С
М Всі НМ ! (в звфеніфосіненнаня
В 25 мл ЗМ круглодонній колбі, яка забезпечена кишенею для термометра, подачею азоту і гумовою мембраною, проміжний продукт-4 (0,25 г, 1,0 екв.) розчиняли у толуолі (5 мл). До цієї реакційної суміші додавали дифенілфосфорилазид (0,87 мл, 2,4 екв.) і СОВИ (0,65 мл, 2,4 екв.) при 0"С. Отриману реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв, при кімнатній температурі протягом 3-4 годин. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ на силікагелі з 70 у6 ЕОАс-гексаном як рухома фаза, який показав, що вихідний матеріал був витрачений після 4 годин. Реакційну суміш розводили крижаною водою, екстрагували етилацетатом (50 х З мл).
Змішані органічні шари сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки. Сиру сполуку піддавали очищенню за допомогою колоночної хроматографії з використанням суміші етилацетат: гексан як рухома фаза. Сполуку елюювали
3095 етилацетатом у гексані. Фракції, що містили подібні ТШХ профілі, збирали разом, у результаті чого було отримано 0,14 г сполуки з виходом (29,7 95); Ї/СМ5 (95): час утримання: 2,454 хв (14,35 ФУв), (М-АН)-- 164.
Синтез проміжної сполуки-б в Ж з ні ж ай
Сея тан х ще щі станія Я в ту
Кк з нАРЯЄ Я 1 ! З молекулярна маса 1415 0 мазекулярна маса ТЯ
В 25 мл одногорлу круглодонну колбу, яка забезпечена гумовою мембраною, вносили проміжну сполуку-5 (0,140 г), паладій на вугіллі (0,07 г) суспендували у метанолі (2 мл), через суміш продували Не. Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ на силікагелі з 5 96 метанолом-дихлорметаном в атмосфері аміаку як рухома фаза. Аналіз показав, що вихідний матеріал був витрачений після годин. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту, фільтрат концентрували при зниженому тиску, у результаті чого була отримана неочищена речовина (0,19 г). Сирий продукт 15 піддавали очищенню на колонці з використанням силікагелю як нерухома фаза і меон: дихлорметану з 195 ТЕА як рухома фаза. Необхідну сполуку елюювали в 295 Меон: дихлорметані з 195 ТЕА як рухома фаза. Фракції, що містили подібні профілі ТШХ, збирали разом, у результаті чого було отримано 0,09 г сполуки, вихід (76,9 95). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О): 6-8,73 (5, 2Н), 5,72 (широкий синглет, 2Н 020 обмін), 4,187-4,23 (квартет, 2Н), 2,6 (5, ЗН), 1,38- 1,4 (а, ЗН); ГСМ5 (95): час утримання: 5,457 хвилин (1,2 95) (М-А-Н) 7" 138. п- аутн М- м- угон МН 'уо у-0)-
ЕзС І Є о Ве шо м я МУ сМм о ОтТЗР, ОІРЕА, ви осМ
В 250 мл ЗМ круглодонну колбу, яка забезпечена подачею азоту, вносили проміжну сполуку 1 (0,19 г, 1,0 екв.) разом із дихлорметаном (5 мл, 10 об'ємів). Реакційну суміш охолоджували до -20 70 і потім додавали 1-(5-метилпіримідин-2-іл)етанамін (0,09 г, 1.2 екв.), ТЗР (50 9о в ЕІЮАС) (0,2 мл, 1.2 екв.) з наступним додаванням ОІРЕА (0,18 мл, 2 екв.) до реакційної суміші. Прозору реакційну суміш перемішували при -20 "С протягом 30 хв. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ на силікагелі з 5 96 метанолом у дихлорметані як рухома фаза з візуалізацією за допомогою УФ. Реакційну суміш концентрували на роторному випарнику (25 "С, 20 мм. рт.ст.), у результаті чого була отримана сира сполука. Неочищену реакційну суміш очищали з
Зо використанням колоночної хроматографії на силікагелі 60/120 меш із метанолом: дихлорметаном як рухома фаза. Колонку заповнювали дихлорметаном і елюювали у градієнті метанолу, починаючи збирання фракцій зі зразком (500 мл фракції). Сполуку елюювали 5 95 метанолом у дихлорметані. Фракції, що містили подібні профілі ТШХ, були зібрані разом, у результаті чого була отримана чиста сполука, вихід 0,5 г (20 Об). (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(1-(5-метилпіримідин-2- іл)/етил)акриламід: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 5 - 9,48 (5, 1Н), 9,01-8,99 (а, 9-8 Гц, 1Н), 8,64 (5, 2Н), 8,47 (5, 2Н), 8,28 (5, 1Н), 7,42-7,39 (а, 9У-10,4 Гу, 1Н), 6,01-5,99 (а, 9У-10,4 Гу, 1Н), 5,058 (т, 1Н), 2,53 (5, ЗН), 1,44-1,42 (а, 9-72 Гц, ЗН). СМ: розрахована маса СгоНієМеБвО (МАНІ 470,35; виявлено 471,49, час утримання 2,775 хвилин, чистота 97,38 95.
Приклад 22
Синтез /(2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-метил-М-(оксазол-5- ілметил)акриламіду:
ун М що М М
МАМ чи ші с-г щі І ? о оман ЩА / 09 щі 1 6 в» М
Меї, ТНЕ
СЕЗ СЕЗ
(27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-метил-М-(оксазол-5- ілметил)акриламід (0,15 г, 0,34 ммоль) розчиняли у ТНЕ (30 мл). Реакційну суміш охолоджували до 0"С, додавали Ман (0,012 г, 0,52 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 0,5 години. Метилиодид (1,5 мл) додавали по краплях при тій самій температурі. Прозору реакційну суміш додатково перемішували при 0 "С протягом 1,5 години. Реакційну суміш розбавляли 20 мл води з льодом і екстрагували ЮСМ (3х50 мл). Змішані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином і сушили над безводним Маг250»2, концентрували при зниженому тиску з отриманням 0,180 г неочищеного продукту, який очищали колоночною хроматографією (0-295 метанол. ОСМ), у результаті чого було отримано 15 мг (2)-3-(3-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-метил-М-(оксазол-5-ілметил)акриламіду (вихід: 9,6 У). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6- 9,01 (в, 1Н); 8,61 (в, 1Н); 8,48 (в, 1Н); 8,39 (в, 1Н); 8,30 (5, 1Н); 8,07 (5, 1Н); 7,38-7,41 (а, 9-10 Гу, 1Н); 6,99 (5, 1Н); 6,23-6,26 (а, 9-10 Гу, 1Н); 4,72 (5, 1Н); 4,62 (5, 1Н); 3,02 (5, ЗН) СМ: розрахована маса СівНіаЕвМ5О» (МАНІ 7: 446,32; виявлено 446,03 (час утримання: 3,432 хвилин).
Приклад 23 7ОУуудон буку а вс. 39
ЕзС ! Є » З М
НОВЕ ЕОС.НСІ
ОІРЕА
СЕЗ т щі
НИ
В 100 ЗМ круглодонну колбу, яка забезпечена подачею азоту, вносили проміжну сполуку-4 (1 г, 1,0 екв.), розчинену в дихлорметані (20 мл, 20 об'ємів). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С. До реакційної суміші додавали НОВТ (0,461 г, 1,2 екв.;), ЕОС.НСЇІ (0,819 г, 1,5 екв.), ацетидин (0,195 г, 1,2 екв.) і ОІРЕА (0,731 мл, 1,5 екв.), і прозору реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1,5 години. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ з 5 95 метанолом у дихлорметані як рухома фаза з візуалізацією за допомогою УФ. Реакційну суміш розбавляли 50 мл води, дихлорметановий шар відокремлювали і водний шар екстрагували дихлорметаном (20х2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, сушили над Маг5Ох і концентрували при зниженому тиску на роторному випарнику (25 "С, 20 мм. рт.ст.), у результаті чого було отримано 0,980 г сирої речовини. Сиру сполуку очищали з використанням колоночної хроматографії на силікагелі 60/120 меш з метанолом: дихлорметаном як рухома фаза. Колонку заповнювали дихлорметаном і елюювали градієнтом МеоН. Сполуку елюювали при 0,9-1,0 95
Зо метанолу в дихлорметані. Фракції, що містили подібні профілі ТШХ, були зібрані разом, у результаті було отримано 0,225 г чистої сполуки, вихід (20,25 Об). (2)-1-(ацетидин-1-іл)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)проп-2-ен-1- он: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 9,87 (5, 1Н), 8,62 (5, 2Н), 7,93 (5, 1Н), 7,18-7,20 (а, 9-10,8 Гц, 1Н), 5,65-5,68 (а, 9У-10,8 Гц, 71Н), 4,26-4,30 (її 2Н), 4,16-4,20 (її, 2Н), 2,34-2,42 (т, 2Н); ІСМ5: розрахована маса СівНігЕвєМ«О ІМАНІ" 390,28; виявлено 391,39, час утримання 2,935 хвилин, чистота (100 95).
Приклад 24 я ан ве же я -к че й 2 а сок щ-к щей. пен 5 5
Бонн ств а Б. ж а єї ший й г ща ше шин и м яке по Е і о Я об тує
Сте в Зерова НС т уза молекулярна маса З ТЕЛЕ А яку молекумма мае вся молекулярна маса 67
В 50 мл ЗМ круглодонну колбу, яка забезпечена подачею азоту і гумовою мембраною, був поміщений проміжний продукт-4 (кислота), який суспендували у дихлорметані (5 мл). При -207С додавали проміжну сполуку-5с, ОІРЕА і ТЗ3Р (5095 в етилацетаті), реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 50-60 хв. Хід реакції контролювали ТШХ з 30 96 ацетон-гексаном як рухома фаза. Далі реакційну суміш концентрували при зниженому тиску при 30 "С і 20 мбар, сиру сполуку очищали флеш-хроматографією з використанням як рухома фаза суміші гексану й ацетону. Сполуку елюювали 15-20 95 ацетоном-гексаном з отриманням напівчистої речовини з чистотою 55,91 95 (вихід: 200 мг); Г/СМ: т/2 468,03 (М 1).
Цю напівчисту сполуку додатково очищали за допомогою флеш-хроматографії, у результаті чого було отримано 100 мг сполуки, яку далі очищали за допомогою препаративної ТШХ з використанням 30 95 ацетону-гексану як рухома фаза, у результаті чого було отримано 14 мг продукту (вихід 15 95). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав, рріт) б - 9,63 (5, 1Н); 8,63-8,60 (Ії, 1Н); 8,53 (5, 2Н); 8,29 (5, 1Н); 7,39-7,37 (а, 9-10,4 Гц, 1Н); 6,01-5,99 (й, 9У-10,4 Гу, 1Н); 5,46-5,44 (а, 90-5,5
Гц, 1); 3,82-3,77 (т, 2Н); 3,63-3,59 (т, 28): ІСМ5: розрахована маса С21НієЕєМ5О (МАНІ 468,13; виявлено: 468,3 (час утримання:3, 719 хв).
Приклад 25 -х ОН у
Езс ! - о р но я тп У ще -
Неї н- тзР 3 ще о -
СЕз ОМЕ
ПІРЕА
ЕзЗС
В 50 мл ЗМ круглодонній колбі в атмосфері азоту (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил) феніл)-1Н- 1,2,4-триазол-1-іллудакрилову кислоту (0,529 г, 0,91 екв.) і 1-(ацетидин-З-іл)-М, М- диметилметанамін гідрохлорид (0,250 г, 1.0 екв.) розчиняли у ОМЕ (10 мл, 15 об'ємів). Потім у реакційну суміш повільно додавали ТЗР (1,055 г, 1,0 екв.), а потім ОСІРЕА (0,748 г, 3,5 екв.), і суміш перемішували при 0 С протягом 30-45 хв. Завершення реакції було підтверджено тонкошаровою хроматографією з використанням 5 95 метанолу в дихлорметані в атмосфері аміаку як рухома фаза. Реакційну суміш розбавляли водою з льодом і екстрагували
Зо етилацетатом, водний шар промивали етилацетатом (100 млх2). Змішані органічні екстракти сушили над Маг50О», фільтрували і концентрували на роторному випарнику (40 "С, 20 мм. рт.ст.) з отриманням майже білої напівтвердої речовини (0,490 г). Отриманий продукт очищали за допомогою препаративної ТШХ з 495 метанолом і дихлорметаном в атмосфері аміаку з отриманням 30 мг сполуки (4,0 95). (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3- ((диметиламіно)метил)ацетидин-1-іл)проп-2-ен-1-он: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 9,80-9,84 (а, 9-17,6 Гу, 1Н), 8,62 (5, 2Н), 7,93 (5, 1Н), 7,19-7,22 (й, 9-10,4 Гц, 1Н), 5,63-5,67 (й, У-10,8 Гц, 1Н), 4,30-4,35 (І, 1Н), 421-426 (Її, 1Н), 3,89-3,93 (ад, 1Н), 3,76-3,80 (9, 1Н), 2,84-2,87 (д, 1Н), 2,50-2,61 (т, 2Н), 2,24 (5,6Н); | СМ: розрахована маса С19НіоЕвіМ5О (МАНІ: 447,38; виявлено 448,05, час утримання 3,77 хвилин, чистота (84,74 б).
Приклад 26 (угон 1 в чн ум
ЕзС М мм у-мн щі -- «-6 - 6 5:---5- -к М
СЕЗ М ТЗр,ОІРЕА,МОС ід
ЕЗС
В 50 мл ЗМ круглодонній колбі в атмосфері азоту (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н- 1,2,4-триазол-1-іллакрилову кислоту (проміжний продукт 4) (0,200 г, 1,0 екв.), (1-метилпіперидин- 4-ілуметанамін (0,073 г, 1 екв.) суспендували у дихлорметані (10,0 мл), потім додавали ТЗР (50 Фо) (0,432 г, 1,2 екв.) при підтримці температури -40 "С, а потім додавали ОІРЕА (0,147 г, 2,0 екв.)о. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ з 595 метанолом: дихлорметаном в атмосфері аміаку як рухома фаза з візуалізацією в ультрафіолетовому світлі. Реакційну суміш концентрували на роторному випарнику (35 "С, 20 мм. рт.ст.), у результаті чого було отримано 0,250 г масла. Отриману сиру сполуку очищали за допомогою препаративної ТШХ з використанням суміші метанол: дихлорметан (5:5) в атмосфері аміаку як рухома фаза, у результаті чого було отримано 40 мг чистої речовини (вихід-15 906): (2)-3-(3-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-((1-метилпіридин-4-ілуметил)акриламід: Ши
ЯМР (400 МГц, ЮОМ50О) 5 9,59 (5, 1Н), 8,52 (5, 2Н), 8,46-8,49 (Ії, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 7,35-7,37 (й, 910,4 Гу, 1Н), 5,95-5,98 (а, 9У-10,4 Гу, 1Н), 3,03-3,06 (т, 2Н), 2,67-2,70 (т, 2Н), 2,09 (5, ЗН), 1,69- 1,74 (т, 2Н), 1,56-1,59 (т, 2Н), 1,07-1,17 (т, 2Н); ГСМ5: розрахована маса СгоНатЕєМ5О (МАНІ 461,4; виявлено 462,5, час утримання 3,69 хвилин, чистота (94,31 9).
Приклад 27
ЕзС ! щ у вс Ло х
ТЗР, ОІРЕА й
НАМ ст І о Езс
М
В 50 мл ЗМ круглодонній колбі в атмосфері азоту проміжну сполуку-4 (кислота) (0,100 г, 1,0 екв.) ї (1-метилпіперидин-3-іл)уметанамін (0,036 г, 1,0 екв.), суспендували у дихлорметані (10,0 мл), потім додавали ТЗР (50 9б5) (0,216 г, 1,2 екв.) і ОІРЕА (0,073 г, 2,0 екв.) при -40 "С. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ з 5 95 метанолом: дихлорметаном в атмосфері аміаку як рухома фаза з візуалізацією в ультрафіолетовому світлі. Реакційну суміш концентрували на роторному випарнику (35 "С, 20 мм. рт.ст.), у результаті чого було отримано 0,120 г масла.
Отриману сиру сполуку очищали за допомогою препаративної ТШХ з використанням суміші метанол: дихлорметан (5:5) в атмосфері аміаку як рухома фаза, у результаті було отримано 11 мг речовини (вихід-15 95); (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(1- метилпіперидин-3-іл)уметил)акриламід: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 6 9,72 (5, 1Н), 8,61 (5, 2Н), 7,94
Зо (5, 1Н), 7,14-7,16 (а, 9У-10,8 Гу, 1Н), 5,66-5,68 (а, 9У-10,8 Гу, 1Н), 3,71-3,76 (т, 2Н), 3,91 (т, 2Н), 2,73-2,19 (т, 2Н), 2,26 (5, ЗН), 2,02 (т, 1Н), 1,87 (т, 2Н), 1,73 (т, 2Н), ГСМ5: розрахована маса
СгоНатЕБвМ5О (МАНІ: 461,4; виявлено 462,5, час утримання 3,81 хвилин, чистота (88,64 95).
Приклад 28
Синтез оксиму (2)-6,7-дигідро-5Н-циклопента(|б|піридин-5-ону о но
М
СО МНоОН.НСІ хх /
М | я
М
В 50 мл ЗМ круглодонній колбі 6,7-дигідро-5Н-циклопента|бБ|Іпіридин-5-он (2,0 г, 1,0 екв.) розчиняли в ЕН (24,0 мл) і воді (6,0 мл) при кімнатній температурі. Потім додавали тригідрат ацетату натрію (8,175 г, 4,0 екв.) і гідрохлорид гідроксиламіну (4,174 г, 4,0 екв.) при тій самій температурі. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ з 5 95 метанолом: дихлорметаном в атмосфері аміаку як рухома фаза з візуалізацією в ультрафіолетовому світлі. Реакційну суміш розводили 50 мл води і екстрагували дихлорметаном. Органічний шар концентрували на роторному випарнику (35 "С, 20 мм. рт.ст.), у результаті чого було отримано 2,10 г сирої сполуки, яка була використана на наступній стадії без очищення.
Синтез 6,7-дигідро-5Н-циклопентаЦ|б|піридин-5-аміну но
М МН; -- ря ря
М М
В 50 мл ЗМ круглодонній колбі проміжний продукт-1 (1) (1,0 г, 1,0 екв.) розчиняли у Меон (15,0 мл, 15 об'ємів) при кімнатній температурі. До реакційної суміші при тій самій температурі додавали гексагідрат хлориду нікелю (0,010 г). Реакційну суміш охолоджували до -40 С і порціями додавали Мавна (2,5 г, 10,0 екв.) при тій самій температурі протягом 30 хв. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ з 5 95 метанолом: дихлорметаном в атмосфері аміаку як рухома фаза з візуалізацією в ультрафіолетовому світлі. Реакційну суміш розбавляли 50 мл води і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу концентрували на роторному випарнику (35 "С, 20 мм. рт.ст.), у результаті було отримано 0,64 г неочищеної сполуки, яку використали на наступній стадії без очищення. мно тує СО -уі н-їутон й нд й
ТЗР,ОІРЕА
СЕЗ СЕЗ
В 100 мл ЗМ круглодонній колбі, яка забезпечена подачею азоту, кислоту (0,327 г, 1,0 екв.) розчиняли у дихлорметані (20 мл). До цієї реакційної суміші додавали речовину (Та) (0,150 г, 1,2 екв.) і реакційну суміш охолоджували до -70 "С. До реакційної суміші краплями додавали ТЗ3Р (ангідрид пропілфосфонової кислоти) (0,665 мл, 1,2 екв.), після чого додавали ОІРЕА (0,318 мл, 2,0 екв.). За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ на силікагелі з 595 метанолом: дихлорметаном в атмосфері аміаку як рухома фаза з візуалізацією в ультрафіолетовому світлі.
Реакційну суміш розбавляли 50 мл води і екстрагували дихлорметаном. Органічний шар концентрували на роторному випарнику (35 "С, 20 мм. рт.ст.), у результаті чого було отримано 0,369 г сирої сполуки, яку очищали колоночною хроматографією. Продукт елюювали 0,6 95 метанолом у дихлорметані, у результаті чого було отримано 0,017 г чистого продукту. (Вихід
Зо 3,90 95); (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(6,7-дигідро-5Н- циклопентаї|БІ| піридин-5-іллакриламід: "Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО) б 9,61 (5, 1Н), 9,03-9,01 (а, 1Н), 8,54 (5, 2Н), 8,49-8,47 (й, 1Нн), 8,307 (5, 1Н), 8,02-8,00 (й, 1), 8,19-8,18 (т, 1Н), 7,45-7,42 (а, 910,4 Гу, 1Н), 5,97-5,45 (а, 9У-10,4 Гц, 1Н), 5,53-5,47 (т, 1Н), 3,12-3,03 (т, 1Н), 2,50-2,28 (т, 2Н), 2,03-2,02 (т, 1Н). ГГ СМ5: розрахована маса Сг Ні5ЕєМ5О |М--НІ" виявлено 480,44, час утримання 3,21 хвилин, чистота (95,48 б).
Приклад 29
Синтез 1-(піразин-2-іл)етанаміну
Ге) -М Н.М - М - -» іде Я, СНзСООМН,, у мавнзсМ
В ЗМ 100 мл круглодонну колбу, яка забезпечена магнітною мішалкою та заглибним термометром, вносили 1-(піразин-2-іл)етанону (1,0 г, 1,0 екв.) і МеОнН (30 мл), додавали ацетат амонію (6,31 г, 10 екв.) при кімнатній температурі. До цієї реакційної суміші додавали ціаноборгідрид натрію (0,360 г, 0,7 екв.), реакційну масу перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ на силікагелі з Меон: дихлорметаном (2,5 95) як рухома фаза з візуалізацією за допомогою УФ, КІ вихідної речовини -0,70 ії КГ продукту - 0,20. Реакційну суміш концентрували і виливали у воду (100 мл), підлуговували (рН-13) з використанням водного розчину Маон. Отриману суміш екстрагували дихлорметаном (2 х 100 мл) і змішані органічні шари промивали сольовим розчином (2 х 50 мл), сушили над Ма50О», фільтрували і концентрували на роторному випарнику, у результаті чого отримали 0,3 г необхідного аміну. Вихід: 30 95.
Ге) - но. нм /-М м-му-кн -м
ЕзС Ко А-«/ ЕзС Іа А-/
М М М
ТР, ОІРЕА
СЕЗ ЕзС
В 100 мл ЗМ колбі, яка забезпечена мембраною, подачею азоту і кишенею для термометра, проміжний продукт-ТА (0,300 г, 1,0 екв.) розчиняли у дихлорметані (20 мл). Наступну порцію (0,126 г, 1,2 екв.) проміжного продукту-1А додавали у реакційну суміш, охолоджену до -60 "С. До цієї реакційної суміші при тій самій температурі додавали ТЗР (ангідрид пропілфосфонової кислоти) (0,60 мл, 1,2 екв.) і ОІРЕА (0,29 мл, 2,0 екв.) і перемішували протягом 30 хв. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ на силікагелі з 5 96 Меон: дихлорметаном як рухома фаза з візуалізацією за допомогою УФ, КІ вихідної речовини - 0,20 і КГ продукту-0,50. Потім реакційну суміш виливали у воду (100 мл) і екстрагували дихлорметаном (2 х 100 мл). Змішані органічні шари промивали сольовим розчином (2 х 50 мл), сушили над безводним Мд5ЗоО», фільтрували і концентрували на роторному випарнику (25"С, 20 мм. рт.ст.) з отриманням неочищеної сполуки, яку очищали за допомогою колоночної хроматографії (діаметр 2,5 см) з використанням силікагелю 60/120 меш з Меон: дихлорметаном як рухома фаза. Очищення на колонці починали з 0,595 Меон у дихлорметані та вели до 2,095 Меон у дихлорметані. Елюція бажаного продукту починалася при 1,5 95 у метанолі. Фракції, що містили сполуку, піддавали перегонці з використанням роторного випарника при 40 "С/250 мм. рт. ст., з отриманням 0,2 г чистої сполуки, вихід: 51,4 95; (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(1- (піразин-2-іл)етил)акриламід: "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О) б 9,52 (5, 1Н), 8,28-9,13 (т, 6Н), 7,40- 7,42 (й, 9-10,4 Гц, 1н), 6,04-6,07 (а, 9У-10,4 Гу, 1Н), 5,12-5,19 (т, 1Н), 1,46-1,47 (а, ЗН); І СМ:
Ко) розрахована маса для С19Ні4ЕвМвО (МАНІ 456,3; виявлено 457,44, час утримання 2,894 хвилин, чистота (99,91 95).
Приклад 30 зо ун мм Ше» М-М - ( ж ви ло М. - М- ЕзС
М оон ня Ж на Год
ЕЗС РУВКОР
БІРЕА,ОМЕ
СЕЗ
Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(1-метилпіролідин-3- іл)уметил)акриламіду:
В 50 мл ЗМ круглодонній колбі (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1- іл)яакрилову кислоту (0,100 г, 1,0 екв.) ї (1-метилпіролідин-3-іл)уметанамін (0,035 г, 1,1 екв.), розчиняли у ОМЕ (10 мл), додавали РУВКОР (0,140 г, 1,1 зкв.) з ОІРЕА (0,073 мг, 2,0 екв.) в атмосфері азоту. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ на силікагелі з 0,5 956 метанолом: дихлорметаном в атмосфері аміаку як рухома фаза з візуалізацією в ультрафіолетовому світлі.
Реакційну суміш розбавляли крижаною водою та суміш екстрагували етилацетатом (25 х З мл), сушили над безводним Маг5О»., фільтрували і концентрували на роторному випарнику (25 С, 20 мм. рт.ст.) з отриманням 0,232 г твердої сирої речовини. Очищення робили колоночною хроматографією з використанням дихлорметану і метанолу. Елюція сполуки починалася при 10 95 концентрації метанолу в дихлорметані з аміаком. Фракції, що містили сполуку, переганяли на роторному випарнику при 25 "С/20 мм. рт. ст., з отриманням 98,0 мг чистої сполуки. Вихід 7 оо; (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-((1-метилпіролідин-3- ілуметил)акриламід: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 9,83 (5, 1Н), 8,61-8,65 (й, 9-12,4 Гц, 2Н), 7,93 (5, 1Н), 7,31-7,15 (а, 9-10,8 Гц, 1Н), 5,69-5,71 (а, 9У-10,8 Гц, 1Н), 3,34-3,43 (т, 2Н), 2,87-2,91 (т, 1Н), 2,63-2,65 (й, 9У-9,2 Гц, 1Н), 2,41-2,54 (т, 2Н), 2,73 (в, ЗН), 2,05-2,11 (т, 2Н), 1,71 (5, 1Н), І СМ5: розрахована маса для С19НізЕвМ5О (МАНІ: 447,24; виявлено 448,26, час утримання 6,50 хвилин, чистота (89,08 95).
Приклад 31 м-уон м-му-кн
Езс Ї о ТЗР, ОІРЕА Езс Ї С о - - зн -
МН. М у х /-н
СЕЗ ре Езс
М
В 50 мл ЗМ круглодонну колбу вносили проміжну сполуку 4 (0,2 г, 1,0 екв.), додавали суміш дихлорметану: етилацетату (25,0 мл, 1:1). Далі при -40 "С додавали (2,4-диметилпіримідин-5- ілуметанамін (0,078 г, 1 екв.). ТЗР (50 95 в етилацетаті) (0,432 г, 1,2 екв.) і ОІРЕА (0,147 г, 2,0 екв.) додавали одночасно при тій самій температурі, реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при -40"С. Хід реакції контролювали з використанням ТШХ з 5905 метанолом: дихлорметаном в атмосфері аміаку як рухома фаза з візуалізацією в ультрафіолетовому світлі.
Реакційну суміш концентрували на роторному випарнику (35 "С, 20 мм. рт.ст.) і отримували 0,270 г масла. Отриману сиру суміш очищали з використанням колоночної хроматографії з дихлорметаном: метанолом як рухома фаза, сполуку елюювали 4 95 метанолом у дихлорметані.
Фракції, що містили сполуку, концентрували при зниженому тиску з отриманням 80 мг (вихід- 29,85 95) чистої сполуки. (72)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-М-(2,4- диметилпіролідин-5-ілуметил)іакриламід: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 9,57 (5, 1Н), 8,91-8,94 (Її, 1Н), 8,51 (5, 2Н), 8,43 (5, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 7,40-7,42 (а, 9-10,4 Гц, 1Н), 5,98-6,01 (а, 9У-10,4 Гц, 1Н), 4,37-4,38 (а, 9У-5,6 Гц, 2Н), 3,35 (5, ЗН), 2,50 (5, ЗН); СМ5: розрахована маса СгоНівЕєМеО
ІМ-ААНІ" 470,37; виявлено 471,25, час утримання 2,69 хвилин, чистота (99,89 9).
Приклад 32
Синтез (2)-3-(3-(4-хлоро-3,5-бісстрифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3,3- дифторацетидин-1-іл)/проп-2-ен-1-ону
Е
Мм-МН У зС : у лучче : ДЛ 29
З М рАВСО З М - ; Е сі нс сі
СЕЗ (в) Е СЕз
В 50 мл ЗМ круглодонній колбі, яка забезпечена подачею азоту, проміжний продукт-З (0,1 г,
Зо 1,0 екв.) розчиняли у ОМЕ (5 мл). До цієї реакційної суміші додавали ОАВСО (0,071 г, 2 екв.) і перемішували протягом 30 хв. Потім додавали (2)-1-(3,3-дифторацетидин-1-іл)-3-йодпроп-2-ен- 1-он (0,095 г, 1,1 екв.) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год.
За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ з використанням суміші дихлорметан: метанол (9,5:0,5) як рухома фаза з візуалізацією за допомогою УФ. Реакційну суміш виливали у крижану воду (50 мл), потім екстрагували ЕІАс (З х 15 мл). Змішані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг250», фільтрували і концентрували на роторному випарнику (25"С, 20 мм. рт. ст.). Було отримано 0,150 г сирої сполуки, яку очищали за допомогою препаративної ТШХ з отриманням 0,004 г чистої сполуки, вихід (З Об). (27)-3-(3-(4-хлоро-3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3,3- дифторацетидин-1-іл)проп-2-ен-1-он: "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 6 - 9,32 (5, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 7,47-7 49 (а, 9У-10,4 Гц, 1н), 6,00-5,04 (а, 9-10,4 Гц, 1Н), 4,55-4,58 (т, 2Н), 4,33-4,36 (т, 2Н), ГСМ5: розрахована маса СівбНеСієвМаО ІМ--НІ": 460,7; виявлено 461,14, чистота 98,77 95 при часі втримання 2,99 хвилин.
Приклад 35
Е
- Е у-
ЕзС Що о Е вс ЩЕ --- в»
ТНЕ,МАН
СЕЗ СЕЗ
В 25 мл герметично закритій пробірці Ман (0,064 г, 1,5 екв.) суспендували у ТНЕ (10 мл)і потім охолоджували до 0 "С. До цієї суміші по краплях додавали розчин проміжної сполуки З (0,3 г, 1,0 екв.) при 0 "С, і потім суміш нагрівали зі зворотним холодильником при 80 "С протягом 2 годин. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ з використанням 10 95 етилацетату в гексані як рухома фаза. Реакційну суміш потім концентрували й отриману масу екстрагували етилацетатом (2 х 150 мл). Змішані органічні шари промивали сольовим розчином (2 х 100 мл), сушили над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували на роторному випарнику (40 "С, 20 мм. рт. ст.) з отриманням 0,43 г неочищеної суміші. Суміш очищали за допомогою колоночної хроматографії з використанням етилацетату в гексані. Сполуку елюювали в 25 95 етилацетаті в гексані, цис-продукт був виділений за допомогою препаративної ТШХ з використанням рухомої фази, що складається із 10 95 ацетону в гексані. Було отримано 0,016 г чистої речовини; (2)-3- (3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-піразол-1-іл)-1-(3,3-дифторацетидин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону:
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,78-8,79 (а, 9-2,4 Гц, 1Н), 8,28 (5, 2Н), 7,19-7,22 (а, 9-10,8 Гц, 1Н), 6,81-6,82 (й, 9У-2,4 Гц, 1Н), 5,44-5,47 (й, 9-10,8 Гц, 1Н), 4,44-4,51 (т, 4Н); І СМ5: розрахована маса Сі7Ні1ЕвМзО |Ма1|" 425,28; виявлено 426,09, час утримання 3,202 хвилин, чистота (22,42 95).
Приклад 40
Е но о й р м о м-кі -З- - -- -ж у вс І й-о ТзР, ОСМ о
М Е ях нн І й-о
НСІ Е пе й
СЕЗ І
СЕЗ
В 25 мл ЗМ круглодонну колбу, яка забезпечена мембраною, подачею азоту і кишенею для термометра, вносили проміжний продукт-1 (кислоту) (0,080 г, 1,0 екв.) і дихлорметан (6,0 мл).
Потім додавали гідрохлорид 3,3-дифторацетидину (0,035 г, 1,2 екв.) і реакційну суміш охолоджували до -60 "С. До цієї суміші при тій самій температурі додавали ТЗР (ангідрид пропілфосфонової кислоти) (0,161 мл, 1,2 екв.) і ОІРЕА (0,077 мл, 2,0 екв.), отриману суміш перемішували протягом 1 (години. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ з використанням 5 96 Меон: дихлорметану як рухома фаза з візуалізацією за допомогою УФ, КІ вихідної речовини -0,20 ії КГ продукту реакції - 0,70. Далі суміш виливали у 02О (10 мл) і екстрагували дихлорметаном (2 х 20 мл). Змішані органічні шари сушили над безводним
Зо Ма5О», фільтрували і концентрували на роторному випарнику (25"С, 20 мм. рт. ст.) з отриманням неочищеної сполуки, яку очищали колоночною хроматографією з використанням силікагелю 60/120 меш і Меон: дихлорметану як рухома фаза. Очищення на колонці почали при 1,5 95 Меон у дихлорметані та продовжували до 2,0 95 Меон у дихлорметані. Елюція бажаного продукту почалася при 1,595 метанолу, і фракції, що містили сполуку, піддавали перегонці із застосуванням роторного випарника при 40 "С/250 мм. рт. ст., з отриманням 0,020 г чистої сполуки, вихід: 20 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,63-9,66 (а, 9У-10,8 Гц, 1Н), 8,61 (5, 2Н), 7,95 (в, 1Н), 7,24-7,27 (І 9-44 Гу, 1Н), 5,67-5,69 (а, 9У-10,8 Гц, 1Н), 4,46-4,60 (т, 4Н); І СМ5: розрахована маса Сі6НавО2Евім«О МАНІ" 428,28; виявлено 429,14, час утримання 2,992 хвилин, чистота (98,62 95).
Приклад 43 ру сяк у 3 ВТИДіЯ І ве. и у о я в крокові ї з о и й оС
Же г нВНМОБІ НЕ Бі щЖ стю ові оце і МОСЕЖНУМ шк - Ж в ї у г ий : шких х . ех хо ей Мо сувзія в З де не епия зт ин КК
Ка Я шк, в оф кн КАККККККККККККАКККТЮ ЕЯ ий ки й су ще ск «Б ї прот ЗАВ, ще ЗВНОТНе ї ія . Бе яко пр ке ще В в
За в із
Синтез проміжної сполуки (1)
С о я в стадія о 0» ! г ть
Ух - хо ї неон а й е В . кож Ж ХУ те в ооо ооо М 5-й те о и М ша ка Ск; в
В 100 мл ЗМ круглодонній посудині, яка забезпечена подачею азоту, кишенею для термометра і пробкою, 3,5-бісстрифторметил)-фенілацетонітрил (1,4 мл, 1,0 екв.) розчиняли у
ТНЕ (20 мл, 10 об'ємів). Реакційну суміш охолоджували до -78 "С. До цієї реакційної суміші по краплях додавали МанмоО5з (3595 у ТНЕ) (4,34 мл, 1,05 екв.). Після цього реакційну суміш доводили до 10 "С і перемішували протягом 15 хв. Далі реакційну суміш знову охолоджували до -78"С і додавали етиловий ефір бромоцтової кислоти (0,87 мл, 1.0 екв.). Реакційну суміш доводили до кімнатної температури. Цю реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Хід реакції контролювали з використанням ТШХ з 20 95 сумішшю етилацетату-гексану як рухома фаза. Реакційну суміш виливали у воду (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Змішаний органічний шар промивали насиченим розчином солі (50 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували і концентрували на роторному випарнику з отриманням 3,5 г сирої речовини. Сиру сполуку очищали з використанням колоночної хроматографії на силікагелі 60/120 меш з етилацетатом: гексаном як рухома фаза.
Колонку заповнювали гексаном і елюювали градієнтом етилацетату, починаючи збирання фракцій (25 мл фракції). Елюція сполуки почалася при 4 95-6 96 етилацетату в гексані. Фракції, що містили подібні профілі ТШХ, були зібрані разом, у результаті було отримано 1,2 г чистої сполуки, вихід (44,94 Фо).
Синтез проміжної сполуки (2)
КИ - ск о ! У о
КУЄ. юних дуття; стадія З пн ки ій х за г п В В 1 / Ем й ре й сОосювно ї
Ср чайне ОК у ла с
В 100 мл ЗМ круглодонній посудині, яка забезпечена подачею азоту, кишенею для термометра і пробкою, проміжний продукт-1 (1,2 г, 1,0 екв.) розчиняли у МеОнН (48 мл, 40 об'ємів). Гексагідрат дихлоркобальту (1,68 г, 2,0 екв.) додавали порціями. Реакційну суміш охолоджували до 20 "С. Мавна (1,98 г, 15 екв.) повільно додавали порціями, підтримуючи у реакційній суміші температуру нижче 25 "С. Потім реакційну суміш перемішували протягом 18 год. при 25"С. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ з використанням 50 95 етилацетату-гексану як рухома фаза. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і залишок розподіляли між етилацетатом (25 мл) і водою (25 мл). Реакційну суміш фільтрували через целіт, і органічний шар ввідокремлювали, сушили над Маг25О».4, фільтрували і концентрували на роторному випарнику. Цю неочищену сполуку розтирали з петролейним ефіром з отриманням 0,5 г чистої сполуки. (Вихід 47,61 95).
Синтез проміжної сполуки (3) . щ ВНЯ Я ко ! тт
БО кА, тн її. иа й Щк у - В
В 100 мл ЗМ круглодонній посудині, яка забезпечена подачею азоту, кишенею для термометра і пробкою, проміжний продукт-2 (1,0 г, 1,0 екв.) розчиняли у ТНЕ (20 л, 20 об'ємів).
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С. До цієї реакційної суміші по краплях додавали ГАН (6.7 мл, 2,0 екв.), підтримуючи температуру 0 "С. Після завершення додавання температуру реакційної суміші доводили до кімнатної та потім нагрівали зі зворотним холодильником при 70 7С протягом 1 години. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ з використанням 5 95
МеОон: ОСМ як рухома фаза. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С. Реакційну суміш нейтралізували додаванням 1,5 мл 5 95 розчину КОН. Потім реакційну масу фільтрували через целіт і промивали ЕТОАс (20 мл). Фільтрат концентрували на роторному випарнику з отриманням 1,0 г сирої речовини. Сиру сполуку очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі 60/120 меш з МеонН: ОСМ як рухома фаза. Колонку заповнювали дихлорметаном і елюювали сполуку в градієнті метанолу, починаючи збирання фракцій (25 мл фракції). Елюція сполуки починалася при 4 95-6 95 МеоН у ОСМ. Фракції, що містили подібні профілі ТШХ, були зібрані разом, у результаті чого було отримано 0,18 г сполуки. Вихід (19 Об).
Зо Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піролідин-1-іл)-1-(3,3-дифторацетидин-1- іл)упроп-2-ен-1-ону ; гЗ ! Ех ві
Ех ж стадія Я Ос и у ї ї ЕК КК КВ ї в ше павео, ОМЕ ЕК
Хужх ВХ, з 34 ех шо ї о зе
ПАЇ
В 50 мл ЗМ круглодонну колбу, яка забезпечена подачею азоту, кишенею для термометра і мембраною, вносили проміжну речовину З (0,050 г, 1,0 екв.) в ОМЕ (2,0 мл). Потім при кімнатній температурі додавали САВСО (0,039 г, 2,0 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Проміжну сполуку-ТА (0,053 г, 1,1 екв.) додавали при кімнатній температурі краплями. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. За ходом реакції стежили за допомогою ТШХ з використанням 5 96 МеОонН: ОСМ як рухома фаза з візуалізацією за допомогою УФ, КІ вихідної речовини - 0,20 і КІ продукту - 0,70. Реакційну суміш виливали у воду (50 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Змішані органічні шари промивали насиченим розчином солі (50 мл), сушили над безводним Маг5О54, фільтрували і концентрували на роторному випарнику (25 "С, 20 мм. рт. ст.), у результаті чого було отримано 50 мг сирої сполуки. Неочищений матеріал очищали з використанням препаративної ТШХ з 2 95 МеОнН:
ОСМ як рухома фаза. Далі очищення повторювали з використанням препаративної ТШХ з 50 95
ЕОАс: гексаном як рухома фаза, у результаті чого було отримано 0,018 г чистої сполуки (вихід: 24 Уб). (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піролідин-1-іл)-1-(3,3-дифторацетидин- 1-ілупроп-2-ен- 1-он: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,82 (5, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,69 (5, 2Н), 4,43-4,46 (а, 9-12,4 Гц, 1Н), 4,32-4,38 (Її, 9-12 Гц, 4Н), 3,61 (5, 2Н), 2,47 (5, 1Н), 2,18 (5, 1Н), 2,16 (5, 1Н), 1,27 (5, 1Н);
ІЇСМ5: розрахована маса СівНієЕвМ2О ІМ--1)" 428,3; виявлено 429,09, час утримання 3,047 хвилин, чистота (95,45 9р).
Приклад 44 гів : Бл ій ї
Бах, кож що що ІЗ Й МІЯ Ї ку М и ке Кк 2 ве
Е ї р ше А ШИ я 1 Її ев гі МманшОоБтнЕ А -Е.
УЖ СЕ»
СОС ен од
СКЗ з г І рі о мен дей її о жк Її же ї зе оди 2 х БУ о же о и тая З и ня ї ер В бек МанишЕ КЕ Е..
Ії СВУ о
М см ! ВЕ я гй ї щі
Ен КЕ Х КИШКУ стадія | и ОО т Щі з щк з аа пінні ї ї 5 а манмовітнЕ че с ж
Її. ШЕ. тв
З,5-біс(трифторметил)-фенілацетонітрил (1,4 мл, 1,0 екв.) розчиняли у ТНЕ (20 мл).
Реакційну суміш охолоджували до -78 "С, потім по краплях додавали розчин МанМО5 (35 95 у
ТНЕ) (4,34 мл, 1,05 екв.). Реакційну суміш залишали нагріватися до 10 "С і перемішували протягом 15 хв. Потім її охолоджували до -78 "С, далі додавали етиловий ефір бромоцтової кислоти (0,87 мл, 1,0 екв.). Потім реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури, і перемішували суміш протягом 16 годин. Реакційну суміш виливали у воду (50 мл) і екстрагували ЕЮАс (З х 20 мл). Змішані органічні шари промивали сольовим розчином (3 х 50 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням 3,5 г неочищеного продукту, який далі очищали за допомогою хроматографії (з 4 9У5-им етилацетатом у гексані)) з отриманням 1,2 г етил 3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-3- ціанопропаонату, вихід 44,94 95.
Синтез 4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піролідин-2-ону (2)
см о шк к.е : ї и. х свя К. ве шій Шк і М х ее аю САНЯ ве ї р в, сосьяо СЕ
СВ, мавн, ла : мен ! в І
Етил 3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-3-ціанопропаонат (1,2 г, 1,0 екв.) розчиняли у МеОН (48 мл). Далі додавали гексагідрат дихлоркобальту (1,68 г, 2,0 екв.) і реакційну суміш охолоджували до 20 "С. При підтримці температури нижче 30 "С порціями додавали Мавна (1,98 г, 15 екв.). Після завершення додавання отриману реакційну суміш перемішували протягом 18 год. при 25 "С. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і залишок розподіляли між етилацетатом (25 мл) і водою (25 мл). Реакційну суміш фільтрували через целіт і органічний шар відокремлювали, сушили над Маг50О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску, у результаті чого було отримано 0,65 г сирого продукту, який після розтирання з петролейним ефіром давав 0,5 г 4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піролідин-2-ону, (вихід 47,61 Об).
Синтез (Є)-4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1-(3-(3,3-дифторацетидин-1-іл)-3-оксопроп- 1- еніл)піролідин-2-ону
В о
ІЗ х х і ; їде Є -- АВ д и і а -- Ж стадія а седлитн ше. ї й я Її. ем ж неоноовкнновоонх сон г шк ї их п й зов З ча ОМЕ ее ер, КЕ
ЕК, 4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)піролідин-2-он (0,5 г, 1,0 екв.) розчиняли у ОМЕ (5 мл) і охолоджували до 0 "С. Розчин Ман у ОМЕ (0,133 г, 2,0 екв.) додавали при 0 "С і додавали (2)-1- (3,3-дифторацетидин-1-іл)-З3-йодпроп-2-ен-і-он (0,689 г, 1,5 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливали у воду (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Змішані органічні шари промивали сольовим розчином (3 х 50 мл), сушили над Маг250», фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням 0,502 г неочищеного продукту, який очищали за допомогою хроматографії (1 95 метанол у дихлорметані) з отриманням 0,030 г (Е)-4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1-(3-(3,3- дифторацетидин-1-іл)-3-оксопроп-1-еніл)піролідин-2-он, (вихід 4,03 965). "НН ЯМР (400 МГу,
СОбсІі») б 8,15-68,19 (а, 9-14 Гц, 1Н), 7,69-7,87 (т, ЗН), 5,27-5,31 (й, 9-14 Гц, 1Н), 4,05-4,47 (т,
АН), 3,89-3,93 (в, 1Н), 3,73-3,77 (5, 1Н), 3,60-3,62 (5, 1Н), 3,08-3,13 (в, 1Н), 2,78-2,90 (5, 1Н);
І СМ: розрахована маса СівНіаЕвМ2гО:» МАНІ", виявлено 443,44, час утримання 2,97 хвилин.
Приклад 51
Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3-гідрокси-3- (трифторметил)азетидин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону п щ- СЕЗ
І о ! о
ЕЗС СЕЗ ЕзЗС щ нн ----- ї он
НС ТЗР/ОІРЕА
СЕ» СЕЗ (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іллакрилову кислоту (0,10 г, 1,0 екв.) і 3--'трифторметил)азетидин-3-ол гідрохлорид (0,055 г, 1,1 екв.) розчинили у ОСМ (3,0 мл).
Реакційну суміш охолодили до -30 "С, потім додали ТзР (0,3 мл, 1,5 екв.) і ОІРЕА (0,12 мл, 2,5 екв.). Реакційну суміш інкубували при -30 "С 30 хвилин і розбавили ОСМ, потім промили водою.
Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом натрію та відфільтровували при зниженому тиску (250 "С, 20 мм. рт. ст.) з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт потім очищали препаративною ТШХ (70 905 етилацетат-гексан) з отриманням 0,020 г (2)-3-(3-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3-гідрокси-3-(трифторметил) азетидин-1- іл)упроп-2-ен-1-ону. (Вихід: 14,8 95). "Н ЯМР (400 МГц, меоб) 5 9,20 (5, 1Н), 8,65 (5, 2Н), 8,09 (5, 1Н), 7,40-7,43 (а, 9-10 Гу, 1Н), 5,95-5,93 (й, 9У-10,6 Гу, 1Н), 4,42-4,43 (т, 2Н), 4,33-4,05 (т, 2Н);
І СМ5: розрахована маса С17Н11Б9МаО» (МАНІ 474,3; виявлено: 475,14, час утримання: 2,872 хв.
Синтез 1-бензгідрил-3-(трифторметил)азетидин-3-олу (1А) о) СЕз
СД ев С рев
ТВАЕ М
- - вк 8 ТНЕ
Ф 1А 1-Бензгідрилазетидин-3-он (5,0 г, 1,0 екв.-) розчинили у ТНЕ (50 мл). Додали трифторметилтриметилсилан при 5-10 "С. Реакційну суміш інкубували при температурі 10 С 10 хв. Потім додали фторид тетрабутиламонію. Реакційну суміш залишили при кімнатній температурі на 1 год. Реакційну суміш розвели етилацетатом і промили водою та сольовим розчином. Органічний шар висушили над сульфатом натрію та сконцентрували при зниженому тиску для отримання неочищеного продукту, який потім очистили методом колоночної хроматографії (6 90 етилацетат-гексан) для отримання З Г 1-бензгідрил-3- (трифторметил)азетидин-3-олу (Вихід: 46,32 Фо).
Синтез гідрохлориду 3-«трифторметил)азетидин-3-олу (га)
СЕЗ
7 он фі М но СЕЗ ож Ко
Ф РФАКОНУЬ Неї 1-Бензгідрил-3-(трифторметил)азетидин-3-ол (0,25 г) розчинили в етанолі (3 мл). Додали гідроксид паладію на вугіллі (0,25 г) і через реакційну суміш пропустили газоподібний водень.
Реакційну суміш інкубували при 25-30 "С 2 год. Сформований осад видалили фільтруванням, потім додали до фільтрату розчин НСІ в етанолі при 0 "С та інкубували реакційну суміш 30 хв.
Реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з отриманням маслянистого осаду, який перетерли з ефіром з отриманням твердого продукту 3-(трифторметил)азетидин-3-ол гідрохлориду, який використали на наступній стадії без попереднього очищення. "Н-ЯМР
Зо (4600 МГц, Меоб) 6: 4,39-4,43 (0, 2Н), 4,13-4,16 (й, 2Н).
Приклад 52
Синтез (7)-трет-бутил 6-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)акрилоїл)- 2,6-діазаспіро|3.З)гептан-2-карбоксилату іш - ш-- (Ф) ауон пу (в; Ї 2 о9 ТЗР, ОІРЕА я (9)
Ез М , ЕЗС М - - - -3»
Ну ром
СЕЗ неї | СЕз ро ех
(2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іллакрилову кислоту (0,50 г, 1,0 екв.) розчинили у ЮСМ (5 мл). Додали трет-бутил 2,6-діазаспіро|З3,З)гептан-2-карбоксилат гідрохлорид (0,40 г, 1,2 екв.) і охолодили реакційну суміш до -70 "С. По краплях додали ТЗР (1,02 мл, 1,2 екв.), потім БІРЕА (0,73 мл, 3,0 екв.). Реакційну суміш розбавили 50 мл води і екстрагували ОСМ. Органічний шар сконцентрували при зниженому тиску (35 "С, 20 мм. рт. ст.) для отримання 0,603 г неочищеного продукту, який потім очистили за допомогою хроматографії (1956 Метанол у ОСМ) для отримання 0,350 г (7)--рет-бутил 6-(3-(3-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-ілулакрилоїл)-2,6-діазаспіро|ЇЗ3,З|гептан-2- карбоксилату (Вихід: 46,29 95).
Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(2,6- діазаспіро|3.З|Ігептан-2-іл)упроп-2-ен-1-он 2,2,2-трифторацетату: а ве йо СРС ще Ес ж жо в ІЗ деку шим м «
У : Ме що ! Ї
К жк і Ноя зва ! оку о ТАМ ї
ЗЕ ОК ст хімічна формула Небо молекулярна маса «лу (7)-трет-бутил 6-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)лакрилоїл)-2,6- діазаспіро|3,З|гептан-2-карбоксилат (0,13 г) розчинили у ЮОСМ (1,5 мл). Реакційну суміш охолодили до 0 "С і додали СЕЗСООН (1,5 мл). Потім інкубували реакційну суміш при кімнатній температурі 4 год. Реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску (35 "С, 20 мм. рт. ст.) для отримання 0,100 г (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(2,6- діазаспіро|З3,З|гептан-2-іл)упроп-2-ен-1-он 2,2,2-трифторацетату (Вихід: 95,23 95). "Н ЯМР (400
Му, ОМ5О) б 9,49 (5, 1Н), 8,52-8,5 (т, ЗН), 8,32 (5, 1Н), 7,44-7,42 (й, 9-10,4 Гц, 1Н), 5,97-5,94 (й,
У-10.4 Гц, 1Н), 4,37-3,93 (т, 8Н); І СМ: розрахована маса СівНієЕєМ5О |М--НІ" 432,34; виявлено 432,29, час утримання 2,256 хв.
Приклад 53
Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3 гідроксіазетидин- 1- іл)упроп-2-ен-1- ону - т (он! но вс. 29
Ес | ф ТЗР,ОІРЕА з М я нм »-он ЖШ-ШУНТШШ «НС рем
СЕЗ щі
Коо) (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іллуакрилову кислоту (0,2 г, 1,0 екв.) розчинили у ОСМ (20 мл). Реакційну суміш охолодили до -60 "С, потім по краплях додали азетидин-3-ол гідрохлорид (0,075 г, 1,2 екв.), ТЗР (50 95 в ЕОАс) (0,4 мл, 1,2 екв.), ОІРЕА (0,2 мл, 2 екв.). Прозору реакційну суміш інкубували при -60 "С протягом 45 хв. Реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску (25"С, 20 мм. рт. ст.) з отриманням неочищеного продукту, який потім очищали методом колоночної хроматографії (595 метанол у ОСМ з аміаком) з отриманням 30 мг (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3- гідроксіазетидин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону. (Вихід: 13 95). "Н ЯМР (400МГц, ОМ50О) 6 - 9,4 (5, 1Н), 8,56 (5, 2Н), 8,29 (в, 1Н), 7,48-7,40 (а, 9-10,4 Гц, 1Н), 5,95-5,97 (а, 9-10 Гц, 1), 5,77-5,79 (а,
3-5,6 Гц, 1Н, 02О обмін), 4,47-4,48 (й, 9-5,6 Гц, 1Н), 4,25-4,29 (І, 1Н), 4,15-4,19 (т, 1Н), 3,8-3,84 (т, 1Н), 3,70-3,73 (т, 1Н); ГСМ5: розрахована маса СівНізЕєМаОг2 МАНІ" 407,28; виявлено: 407,14, час утримання 2,462 хв.
Приклад 54
Синтез (2)-1-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іллакрилоїл)азетидин-3- карбонітрилу оо тт СМ ні дов вс м у я
ЕзС ! д з М я нм -см поши неї ТЗР, ОІРЕА ром
СЕЗ СЕЗ
(27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іллуакрилову кислоту (0,2 г, 1,0 екв.) розчинили у ОСМ (20 мл). Реакційну суміш охолодили до -60 "С, потім по краплях додали азетидин-3-карбонітрил гідрохлорид (0,08 г, 1,2 екв.), ТЗР (5095 в ЕОАс) (0,4 мл, 1,2 екв.),
ПІРЕА (0,2 мл, 2 екв.). Прозору реакційну суміш інкубували при -60 "С протягом 45 хв. Реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску (25 "С, 20 мм. рт. ст.) з отриманням неочищеного продукту, який потім очищали методом колоночної хроматографії (3-5 90 метанол у ОСМ) з отриманням (2)-1-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)іакрилоїл)азетидин-
З-карбонітрилу (0,14 г, 60 95 вихід). "Н ЯМР (400МГц, ОМ5О) б - 9,36 (5, 1Н), 8,54 (5, 2Н), 8,30 (5, 1Н), 7,45-7,43 (а, 9-10 Гу, 1Н), 5,95-5,92 (а, 9-10 Гу, 1Н), 4,39-4,37 (І, 1Н), 4,29-4,11 (т, ЗН), 3,84- 3,82 (т, 18); ГСМ5: розрахована маса Сі17Ніг2ЕвМ5О |(М-АНІ: 416,29; виявлено 416,14, час утримання 2,64 хв.
Приклад 55
Синтез гідрохлориду метил азетидин-3-карбоксилату он о-- нм 5-4 осі; сіннМ 5-й о сНзон о
Суспензію азетидин-З-карбонової кислоти (1 г, 9,8 ммоль) у МеОН (10 мл) охолодили до 5 "С. Потім по краплях додали тіонілхлорид (5,83 г, 49,45 ммоль), підтримуючи температуру реакції нижче 30 "С. Суміш потім нагріли до 65 "С на 10-12 год. Реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з отриманням метил азетидин-3-карбоксилат гідрохлориду у вигляді в'язкого коричневого масла (1,3 г, 90 95), який використали у подальшій стадії процесу без попереднього очищення.
Синтез (2)-метил 1-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-
Зо іллуакрилоїл)азетидин-3-карбоксилату о- - под ди в АД
ЕзС ЩО, О- ТЗР,ОІРЕА З Іо ни нм - -6О 5725 нс о рем
СЕЗ
СЕЗ
(27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іллуакрилову кислоту (0,5 г, 1,0 екв.) розчинили у ОСМ (20 мл). Реакційну суміш охолодили до -60 "С, потім послідовно додали метилазетидин-3-карбоксилат гідрохлорид (0,25 г, 1,2 екв.), ТЗР (50 95 в ЕІОАС) (1,0 мл, 1,2 екв.) і СІРЕА (0,48 мл, 2 екв.). Прозору реакційну суміш інкубували при -60 "С протягом 45 хв.
Реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску (257, 20 мм. рт. ст.) з отриманням неочищеного продукту, який потім очистили методом колоночної хроматографії (2-3 96 метанол у ОСМ) з отриманням /(7)-метил 1-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1- іллуакрилоїл)азетидин-3-карбоксилату (0,15 г, 24 95 вихід).
Синтез (2)-1-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іллакрилоїл)азетидин-3-
карбонової кислоти ; Он
Д-т пос дм У
Га дн о ем, і М "Не ша Де: К о
ОН ще пон т зо дте - Ну ще метанол/івода й
Е Се
СЕЗ м: (7)-метил 1-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)іакрилоїл)азетидин-3- карбоксилат (0,1 г, 1,0 екв.) розчинили у суміші метанол:вода (10 мл, 1:1). Додали ІОН (0,010 г, 1,0 екв.). Реакційну суміш інкубували при кімнатній температурі 1-2 год. Реакційну суміш розбавили 10 мл води і закислили розбавленою НСІ до рН-2-3. Водний шар екстрагували етилацетатом (10 мл х 3). Органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію та сконцентрували при зниженому тиску з отриманням 0,060 г (2)-1-(3-(3-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іллуакрилоїл)іазетидин-3-карбонової кислоти (62,5 95 вихід). "Н ЯМР (400МГц, ОМ5О) б - 9,38 (5, 1Н), 8,54 (5, 2Н), 8,29 (5, 1Н), 7,40-7,42 (а, 9У-10,4 Гц, 1Н), 5,93-5,96 (а, 9У-10,4 Гц, 1Н), 4,23-4,27 (т, 2Н), 4,12-4,16 (т, ЗН). ГСМ5: розрахована маса
Сі7НізЕєМаОз (МАНІ: 435,29; виявлено: 435,14, час утримання 2,55 хв.
Приклад 56
Синтез (7)-трет-бутил 6-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1- іллуакриламідо)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-З-карбоксилату - м-м о у-кн нон Же Ще;
ЕзС і д ТЗР, ОІРЕА М
М нам-«Т М-во зо у-о
СЕ» х (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іллуакрилову кислоту (0,250 г, 1,0 екв.) розчинили у ЮОСМ (12 мл). Додали трет-бутил-б6-аміно-3-азабіцикло|3.1.ФО)гексан-3- карбоксилат (0,17 г, 1,2 екв.), потім охолодили реакційну суміш до -60 "С. Потім при тій самій температурі додали ТзР (0,51 мл, 1,2 екв.) ії СІРЕА (0,24 мл, 2,0 екв.). Реакційну суміш інкубували 30 хв, потім перенесли у воду (50 мл) і екстрагували ОСМ (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином (50 мл), висушили над безводним Маз5ох, відфільтрували і сконцентрували при зниженому тиску (25 "С, 20 мм. рт. ст.) з отриманням неочищеного продукту, який потім очистили методом колоночної хроматографії (0-5 96 МеОнН у
ОСМ) з отриманням (7)-трет-бутил-6-(3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1- іллуакриламідо)-3-азабіциклоЇ3.1.0)гексан-З-карбоксилату (0,28 г; 66,1 95 вихід).
Синтез гідрохлориду (2)-М-(З-азабіциклої|3.1.0|гексан-б-іл)-3-(3-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іллуакриламіду
ЕХ ДУ, щк щ-М о КН м-М о ен ши ШИ В ще в ах
Бе ГУ тя Кн У в - ОСИ бодщів коАВ 4 в --о ке ща зо Й (27)-трет-бутил-6-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)іуакриламідо)-3- азабіцикло|/3.1.0)гексан-3-карбоксилат (0,05 г, 1,0 екв.) розчинили у ОСМ (З мл) і охолодили до
О "С, потім по краплях додали діоксан:НСІ (0,2 мл) та інкубували 30 хв. Реакційну суміш довели до кімнатної температури, інкубували 30 хв., потім сконцентрували при зниженому тиску.
Неочищений продукт перетерли з ефіром з отриманням (2)-М-(3-азабіцикло|3.1.О)гексан-б-іл)-3- (3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іляакриламід гідрохлориду (0,015 г, 37,5 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 9,61 (5, 1Н), 8,75 (5, 2Н), 8,60 (5, 2Н), 8,30 (5, 1Н), 7,38-7,40 (а,
У-10,4 Гц, 1Н), 5,87-5,89 (а, 9У-10,4 Гц, 1Н), 2,91 (5, 1Н), 2,14 (5, 2Н), 1,23 (5, ЗН); СМ: розрахована маса: СівНієБєМ5О (М--НІ" 432,34; виявлено 432,19, час утримання 2,302 хв.
Приклад 57
Синтез трет-бутил 6-(((9Н-флуорен-9-ілуметокси)карбоніл)аміно)-3-азабіциклоїЇ3.1.О|гексан-
З-карбоксилату то, 7 кмМОС-с теноо, й м - 8 г
Ех Зк 7 Я мов МЕ она Є с ЯЗ ех щ й с. І: Св Е і з МК, ее ше охо її Кк о Же уко 7 дівнсвн СНО н Кк й
Трет-бутил-6-аміно-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-карбоксилат (1 г, 1,0 екв.) додали до розчину бікарбонату натрію (0,84 г, 2,0 екв.) у воді (5 мл) при 5 "С. По краплях додали ЕМОС-СІ (1,56 г, 1,2 екв.) в 1,4-діоксані (10 мл). Реакційну суміш інкубували при кімнатній температурі З год., потім перенесли у крижану воду (50 мл) і екстрагували ЕАс (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином (2 х 50 мл), висушили над Ма»5О»4, відфільтрували і сконцентрували при зниженому тиску (25 "С, 20 мм. рт. ст.) з отриманням 1,9 г трет-бутил-6- ((9Н-флуорен-9-ілуметокси)карбоніл) аміно)-3-азабіциклоЇ3.1.О)гексан-З-карбоксилату (вихід: 90 об).
Синтез (9ЗН-флуорен-9-іл)метил 3-азабіциклої3.1.О|гексан-б6-іл-карбамату
Ї ми о ру є ТРА фр о б р-н і ром ; ЛИ Ки трет-бутил-6-(((9Н-флуорен-9-ілуметокси)карбоніл)аміно)-3-азабіциклоїЇ3.1.О|гексан-3- карбоксилат (1,9 г, 1,0 екв.) розчинили у ОСМ (20 мл). Додали по краплях ТЕА (1,38 мл, 4 екв.) при 0 "С, потім інкубували реакційну суміш при кімнатній температурі 4 год. Реакційну суміш охолодили до 0"С і нейтралізували насиченим МанНсСОз. Твердий осад відокремили фільтрацією з отриманням 1,0 г (9Н-флуорен-9-іл)метил-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-6- ілкарбамату (69 95 вихід).
Синтез (2)-(ЗН-флуорен-9-ілуметил (3-(3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол- 1-ілуакрилоїл)-3-азабіциклої|3.1.О)гексан-б-ілукарбамату пон ве о
Езс ЩО а
МН
-Ї С т он СЕз С - -» М"
В ТЗР, ОІРЕА, ОСМ Х Й
М ЕзС
Н
СЕЗ
Зо (27)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іллуакрилову кислоту (1,0 г, 1,0 екв.) розчинили у ОСМ (50 мл) і охолодили до -60 "С, потім послідовно по краплях додали (9Н-
флуорен-9-іл)уметил-3-азабіциклої3.1.О|гексан-б-ілкарбамат (1,09 г, 1,2 екв.), ТЗР (50 95 в ЕІЮАсС) (2,02 мл, 1,2 екв.) і СІРЕА (0,95 мл, 2 екв.). Прозору реакційну суміш інкубували при -60 "С 1 год., розбавили водою й екстрагували ОСМ. Органічний шар висушили над сульфатом натрію, сконцентрували при зниженому тиску (2570, 20 мм. рт. ст.) з отриманням неочищеного продукту, який потім очищали методом колоночної хроматографії (2956 метанол у ОСМ) з отриманням (2)-(9нН-флуорен-9-іл)метил-(3-(3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)лакрилоїл)-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-б-ілукарбамату (1,26 г, 69 95 вихід).
Синтез /(2)-1-(6-аміно-3-азабіциклої|3.1.0Ігексан-3-іл)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)упроп-2-ен-1-ону о МН оку 2
МН
У ах
М шу й ЕвМ вс І, о
М (6) ---: М , ОМЕ
М, ї
СЕЗ
ЕзС
СЕз (27)--9Н-флуорен-9-іл)метил-(3-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1- ілуакрилоїл)-3-азабіцикло|3.1.О)гексан-б-іл)укарбамат (0,3 г, 1,0 екв.) розчинили у ОМЕ (0,75 мл).
Потім по краплях додали ТЕА (0,75 мл) та інкубували реакційну суміш при кімнатній температурі 4 год., розбавили водою (10 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином (50 мл), висушили над Маг»5О»4, відфільтрували і сконцентрували при зниженому тиску (25 "С, 20 мм. рт. ст.) з отриманням 0,2 г неочищеного продукту, який потім очистили методом колоночної хроматографії (10 95 метанол у ОСМ) з отриманням (2)-1-(6б-аміно-3-азабіцикло|3.1.0)гексан-3-іл)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н- 1,2,4-триазол-1-ілупроп-2-ен-1-ону (0,1 г; 50 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б - 9,10 (5, 1Н), 8,49 (5, 2Н), 8,30 (5, 1Н), 7,30-7,32 (а, 9-10 Гу, 1Н), 6,07-6,09 (а, 9-10 Гу, 1Н), 3,65-3,68 (а, 1Н), 3,48 (5, 1Н), 3,35-3,45 (т, 1Н), 3,29-3,30 (й, 1Н), 2,28 (5, 1Н), 1,48-1,49 (т, 2Н), 1,22 (5, 1Н);
І СМ: розрахована маса СівНієБєМ5О (МАНІ 432,34; виявлено 432,19, час утримання 2,1 хв.
Приклад 58
Синтез (7)-трет-бутил 6-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)акрилоїл)- 2,6-діазаспіро|3.4октан-2-карбоксилату он "Я ТзР, ОІРЕА М М. 2»Оо хАМ М ва ща Лео ЕЮАсС (в) (в) ЕзС
ЕзС ра
СЕЗ
(2)-3-(3-(3,5-Біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)яуакрилову кислоту (0,3 г, 1 екв.) розчинили в етилацетаті (20 мл) та охолодили до -70 "С, потім послідовно додали трет-бутил-
Зо 2,6-діазаспіро|3.4октан-2-карбоксилат (0,22 г, 1,2 екв.), ТЗР (50 95 в ЕІОАс) (0,61 мл, 1,2 екв.) і
СІРЕА (0,6 мл, 4 екв.-). Прозору реакційну суміш інкубували 1 год. при -60 "С, потім сконцентрували при зниженому тиску (2570, 20 мм. рт. ст.) з отриманням неочищеного продукту, який потім очистили методом колоночної хроматографії (3-4 96 метанолу в ОСМ) з отриманням (7)-трет-бутил 6-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1- ілуакрилоїл)-2,6-діазаспіро|3.4октан-2-карбоксилату (0,2 г; 43 95 вихід).
Синтез (2)-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(2,6- діазаспіро|3.4|октан-6-іл)упроп-2-ен-1-он 2,2,2-трифторацетату пот М - шу а Му
І ? в) М. 240 М гас М т ЕзС і 29 МН
ТЕА, ОСМ М ------
СЕз СЕЗ 5 (27)-трет-бутил-6-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)акрилоїл)-2,6- діазаспіро(3.4|октан-2-карбоксилат (0,05 г) розчинили у ОСМ (20 мл), охолодили до 0сС і додали СЕЗСООН (0,5 мл). Реакційну суміш інкубували 4 год. при кімнатній температурі, потім сконцентрували при зниженому тиску (35"С, 20 мм. рт. ст.) з отриманням (2)-3-(3-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(2,6-діазаспіро|3.4|октан-б-ілупроп-2-ен-1-он 2,2,2-трифторацетату (0,03 г, 95 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 6- 9,25 (5, 1Н), 8,77 (рів, 1Н), 8,59 (5, 2Н), 8,30 (5, 1Н), 7,39-7,37 (а, 9-10,4 Гу, 1Н), 6,15-6,12 (й, 9У-10,4 Гц, 1Нн), 3,86-3,65 (рі, 4Н), 2,14 (5, 2Н), 1,49 (5, 2Н), 0,85-1,23 (т, 2Н); ГСМ5: розрахована маса СіоНівЕєМ5О
ІМ-ААНІ" 446,36; виявлено 446,12, час утримання 2,161 хв.
Приклад 59 о 5
Бик а: НИ те дв, реагент Лавессона ЗИ». ун як АХ -й пннннннденнннновте - ЇХ пава овічіініноббініненооо фі як Же т ко ОТ й
СЕЗ СЕ» Са нсооН ї «А
Га на щи її і:
МИТ ді, те Кк зн М; бавсо 00 бюл то Йо й М Н т га о мийці «КІ КККККККККККККККККККККККИКККИКККИКККИКККиКи А оку ше ча де -ві І дроче шт бо що ія ї є з Ех
ОБ
Синтез 4-хлор-3,5-біс(трифторметил)бензаміду о -- - 3-
СІ КоСО»з сі
СЕз СЕЗ 4-Хлор-3,5-біс(трифторметил)бензонітрил (1 г, 1,0 екв.) розчинили у ОМ5О (10 мл). Потім до реакційної суміші додали К»2СОз (0,55 г, 1,1 екв.) Її Н2О» (1 мл) та інкубували 2-3 год. при кімнатній температурі, потім перелили у крижану воду (20 мл). Осад, що сформувався, зібрали фільтрацією та промили петролейним ефіром з отриманням 1,0 г неочищеного продукту (90 95 вихід), який використали у наступній стадії процесу без попереднього очищення.
Синтез 4-хлор-3,5-біс(трифторметил)бензотіоаміду о З
БУС. ся АХ но реагент Лавессона 3» с: Ан;
СЕЗ ССЗ
4-хлор-5-біс(трифторметил)бензамід (1,2 г, 1,0 екв.) розчинили у толуолі (20 мл) і додали реагент Лавессона (3,32 г, 2,0 екв.). Реакційну суміш інкубували 8 год. при 90 "С, потім відфільтровували. Фільтрат влили у воду. Сполуку екстрагували ЕАсС (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином (З х 50 мл), висушили над Ма5О», відфільтрували і сконцентрували при зниженому тиску (25 "С, 20 мм. рт. ст.) з отриманням 2 г 4-хлор-3,5- біс(трифторметил)бензотіоаміду (95 95 вихід), який потім використали у наступній стадії процесу без попереднього очищення.
Синтез 3-(4-хлор-3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазолу в М- МН
Езс Езс ЩО
МН мноамно ньо М - - - - -»
СІ нсоон сі
СЕз СЕЗ 4-Хлор-3,5-біс(трифторметил)бензотіоамід (1 г, 1,0 екв.) розчинили у ОМЕ (10 мл). Додали гідрат гідразину (0,32 г, 2,0 екв.) та інкубували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 1 год. Потім додали мурашину кислоту (З мл) та інкубували реакційну суміш при 90 С 2-3 год. Реакційну суміш повільно влили у насичений розчин бікарбонату натрію, підтримуючи температуру 25-30 "С. Цільовий продукт екстрагували ЕЮАс (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином (50 мл), висушили над Маг»5О»4, відфільтрували і сконцентрували при зниженому тиску (25 "С, 20 мм. рт. ст.) з отриманням 1,5 г неочищеного продукту, який потім очистили за допомогою методу колоночної хроматографії (40 95 етилацетат у гексані) з отриманням 0,150 г 3-(4-хлоро-3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4- триазолу (15 95 вихід).
Синтез (2)-3-(3-(4-хлор-3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3,3- дифторазетидин-1-іл)проп-2-ен-1-ону
Е м-МН гу ох
ЕзС ЩО рАВСО мом МСя
З М
Е с й буєх с
З Ге) Е СЕЗ 3-(4-Хлор-3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол (0,1 г, 1,0 екв.) розчинили у ОМЕ (5 мл). Додали БАВСО (0,071 г, 2 екв.) та інкубували 30 хв. Потім додали (2)-1-(3,3- дифторазетидин-1-іл)-3-йодпроп-2-ен-1-он (0,095 г, 1,1 екв.). Реакційну суміш інкубували при кімнатній температурі 5 год., а потім вилили у крижану воду (50 мл). Продукт екстрагували
ЕОАс (З х 15 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином (20 мл), висушили над
Маг?5О», відфільтрували і сконцентрували за допомогою роторного випарника (25 "С, 20 мм. рт.
Зо ст.) з отриманням 0,150 г неочищеного продукту, який потім очистили за допомогою хроматографії для отримання (7)-3-(3-(4-хлор-3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)-1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону (0,004 г, З 95 вихід). "Н ЯМР (400 Мгц, ОМ5О) б - 9,32 (5, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 7,47-7,49 (й, 9У-10,4 Гц, 1Н), 6,00-5,04 (а, 9У-10,4 Гц, 1Н), 4,55-4,58 (т, 2Н), 4,33-4,36 (т, 2Н), ГСМ5: розрахована маса СівНіоСіІєвМаО ІМ-АНІ" 461,7; виявлено: 461,14, час утримання 2,99 хв.
Приклад 60
Синтез (2)-1-(3-(амінометил)-3-фторазетидин-1-іл)-3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)упроп-2-ен-1-ону
Н
М. вос -щ- щ-о - МН» й
ЕЗС ча ЕзС М ЕзС ча
ТЗР,ОІРЕА ТЕА
МН
СЕЗ сф Вос СЕЗ Сез
Синтез трет-бутил((3-фторазетидин-3-іл)уметил)карбамату ду 2 У ХМ Я
З: сь Се Кр
КОХ МУ Я я Ж УКЛ о МаНЯО я в ле п я ше 5 й. У Ек ке м Я й
Вес ангілена
ТК
ОХ
Ще - вай и оо и В нє ї иа неКех ї дак
ЖЕ КЕ пек Кока З й КЕ Бося
БЕКНе й у 5 етанол 5
Синтез 1-бензгідрил-3-гідроксіазетидин-3-карбонітрилу о, шаво, он
Ко -- 0. (З КС (У СМ 1-Бензгідрилазетидин-3-он (50 г, 210 ммоль) розчинили у метанолі (250 мл). Потім при 257С додали КСМ (15 г, 316 ммоль) і Манзоз (32,86 г, 316 ммоль) та інкубували реакційну суміш 16 год. при КТ. Потім реакційну суміш підкислили розбавленою НСІ та екстрагували продукт етилацетатом (200 мл х 3). Органічні шари промили сольовим розчином, висушили над безводним Маг50О».4 і сконцентрували при зниженому тиску з отриманням 45,0 г неочищеного продукту, який потім очистили методом колоночної хроматографії з отриманням 10,5 г 1- бензгідрил-3-гідроксіазетидин-З-карбонітрилу (1895 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ррт) б - 7,5-7,2 (т, 10 Н); 4,43 (5, 1Н); 3,73-3,71 (0, 2Н); 3,27-3,24 (І, 2Н).
Синтез 1-бензгідрил-3-фторазетидин-3-карбонітрилу
КИ нот Й, 70-Х
З 000060 1-Бензгідрил-3-гідроксіазетидин-З-карбонітрил (10,5 г, 39,7 ммоль) розчинили у ОСМ та охолодили до -78 "С. Потім повільно додали ЮАБ5Т (12,80 г, 79,45 ммоль) і дали реакційній суміші нагрітися до КТ, при якій потім інкубували 5 год. Реакційну суміш охолодили до 0 "С і перенесли у 500 мл розчину МаНсСоО:з та екстрагували ОСМ (100 мл х 3). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над Маг25О4 і сконцентрували при зниженому тиску з отриманням 15,0 г неочищеного продукту, який потім очистили методом колоночної хроматографії з отриманням 6,0 г 1-бензгідрил-3-фторазетидин-3-карбонітрил (57,14 95 вихід).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», рріту 6 - 76-71 (т, 10Н); 4,46 (в, 1Н); 3,9-3,6 (т, 2Н); 3,5-3,2 (т, 2Н).
Синтез (1-бензгідрил-3-фторазетидин-3-іл)уметанаміну
І, КИ т
Е Мавн, мо 1-Бензгідрил-3-фторазетидин-З-карбонітрил (0,5 г, 1,88 ммоль) розчинили у метанолі (25 мл). Мавнае (0,49 г, 13,14 ммоль) і МісСі» (0,044 г, 0,34 ммоль) додали при 0 "С та інкубували реакційну суміш 14 год. при КТ. Твердий осад, що утворився, видалили фільтрацією та сконцентрували фільтрат при зниженому тиску. Неочищений продукт очистили хроматографією (0-5 95 метанол-ЮСМ) з отриманням 0,15 г (1-бензгідрил-3-фторазетидин-3-іл)метанаміну (30 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв, ррт) б - 7,46-7,19 (т, 10ОН); 4,48 (5, 1Н); 3,38-3,34 (ї, 2Н); 3,26- 103,09 (т, АН).
Синтез трет-бутил (1-бензгідрил-3-фторазетидин-3-іл)уметилкарбамату:
Кр ем, ше ВОК ВНТДОНИ Км, мк г) в е т дей хо КЕ В вк
Бе ї Я (1-Бензгідрил-З3-фторазетидин-3-іл)метанамін (0,5 г, 1,85 ммоль) розчинили у ОСМ (20 мл) і додали ангідрид Вос (0,20 г, 0,924 ммоль) при 0 "С. Реакційній суміші дозволили нагрітися до
ЕТ та інкубували при цій температурі 4 год. Реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з отриманням 0,5 г трет-бутил (1-бензгідрил-3-фторазетидин-3-ілуметилкарбамату (100 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», рріт) б - 7,44-7,19 (т, 10Н); 5,32 (5, 1Н); 4,84 (5, 1Н); 3,69-3,61 (т, 2Н); 3,38-3,033 (т, 2Н); 3,18-3,10 (т, 2Н).
Синтез трет-бутил (3-фторазетидин-3-іл)уметилкарбамату я, ме кое ваОМЬ я щи ее. о у ща ОККО км. ВМ. йо щн я й Кк йоз Нх з КЕ Ве
Я ЩО х х
У г. етанон трет-бутил (1-бензгідрил-3-фторазетидин-3-ілуметилкарбамат (0,6 г, 1,35 ммоль) розчинили в етанолі та додали РА(ОН): (0,38 г, 2,7 ммоль). Реакційну суміш інкубували 14 год. при КТ в атмосфері Не. Твердий осад видалили фільтрацією та фільтрат сконцентрували при зниженому тиску з отриманням 0,2 г трет-бутил (3-фторазетидин-3-іл)уметилкарбамату (66 95 вихід).
Синтез (7)-трет-бутил (1-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)акрилоїл)-
Зо З-фторазетидин-3-іл)уметилкарбамату
Н
М. щ- - г Вос он й ТЗР,ОІРЕА - й й , І
ЕзС М -- 5 - - - -»ьь ЕзС д 1 Фа
Е Вос
СЕз СЕз
(2)-3-(3-(3,5-Біс(трифторметил)феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іляакрилову кислоту (0,20 "г, 0,56 ммоль) розчинили у ОСМ (10 мл). Реакційну суміш охолодили до -60 "С, а потім додали при цій температурі трет-бутил(З-фторазетидин-3-ілуметилкарбамат (0,127 г, 0,62 ммоль), ТзР (50 95 в ЕОАсС) (0,434 г, 0,67 ммоль). Потім повільно ввели ОІРЕА (0,144 г, 1,11 ммоль). Прозору реакційну суміш інкубували потім 45 хв при -60 "С. Реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який потім був очищений за допомогою колоночної хроматографії (0-15 95 етилацетат-гексан) з отриманням 150 мг (7)-трет-бутил(1-(3- (3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)акрилоїл)-3-фторазетидин-3- іл)уметилкарбамату (Вихід 50 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», рріт) 6 - 9,7 (5, 1Н); 8,63 (5, 2Н); 7,94 (5, 1Н); 7,24-7,21 (а, 9У-10,68 Гц, 1н); 5,67-5,64 (а, 9У-10,8 Гц, 1Н); 4,41-4,16 (т, 4Н); 3,76-3,54 (т,
ЗН).
Синтез (2)-1-(3-(амінометил)-3-фторазетидин-1-іл)-3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)упроп-2-ен-1-ону
Н
М. - г Вос пт МН а й у І й
Езо М ЕзС ! д о - -»
ТЕА
СЕЗ СЕЗ
(7)-трет-бутил(1-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)акрилоїл)-3- фторазетидин-3-іл)уметилкарбамат (0,15 г, 0,279 ммоль) розчинили у ОСМ (10 мл) і додали ТЕА (0,1 мл) при 0 "С. Реакційну суміш інкубували 4 год. при КТ і сконцентрували при зниженому тиску з отриманням 0,5 г неочищеного продукту, який був потім очищений за допомогою хроматографії (0-595 метанол у ОСМ) з отриманням 15 мг (2)-1-(3-(амінометил)-3- фторазетидин- 1-іл)-3-(3-(3,5-біс(стрифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)упроп-2-ен-1-ону (Вихід 15 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ррт) б - 9,4 (5, 1Н); 8,54 (5, 2Н); 8,32 (5, 1Н); 8,13 (5, ЗН); 7,49-7,46 (й, 9-10 Гц, 1Н); 6,0-5,97 (а, 9-10 Гц, 1Н); 4,41-4,06 (т, 4Н); 3,49-3,36 (т, ЗН). І СМ: розрахована маса С17Ні5ЕМ5О (М--НІ" 438,3; виявлено: 438,19 (час утримання 2,298 хв).
Приклад 61
Схема синтезу гідрохлориду метил 3-фторазетидин-З-карбоксилату
Т каб Еш вени ЩО 0-х не
Ге п дн етанол вої . ша я Кове? ь їх
Зо Синтез 1-бензгідрил-3-фторазетидин-3-карбонової кислоти лин А -- --» де 07 ах
СМ Е ОН
1-Бензгідрил-3-фторазетидин-3-карбонітрил (3,5 г, 1,0 екв.) розчинили в етанолі та додали водний розчин Маон (1 н). Реакційну суміш кип'ятили протягом 5 год., потім дали охолодитися до кімнатної температури, потім при цій температурі закислили суміш розбавленої НОСІ (рн--3) та екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію та сконцентрували при зниженому тиску з отриманням 0,5 г 1- бензгідрил-3-фторазетидин-3-карбонової кислоти (13 95 вихід). Продукт використали у наступній стадії процесу без попереднього очищення.
Синтез гідрохлориду 3-фторазетидин-3-карбонової кислоти х ся й ще З й іечх х 7 вен я
Е їн: Ви аНИЙ ВО бе гр етанол . 1-Бензгідрил-3-фторазетидин-З-карбонову кислоту (0,5 г, 1,0 екв.) розчинили в етанолі.
Потім додали Ра(ОН)» (0,5 г) та інкубували реакційну суміш 14 год. при кімнатній температурі в атмосфері Не. Твердий осад видалили фільтрацією та сконцентрували фільтрат при зниженому тиску з отриманням 150 мг гідрохлориду 3-фторазетидин-З-карбонової кислоти (30 95 вихід).
Продукт використали у наступній стадії процесу без попереднього очищення.
Синтез гідрохлориду метил 3-фторазетидин-3-карбоксилату це . де що Що З Щ НС го оон метанол ть т
Гідрохлорид 3-фторазетидин-3-карбонової кислоти (0,10 г, 8,4 ммоль) розчинили у метанолі (2 мл) та охолодили до 5 "С. Додали по краплях тіонілхлорид (0,05 г, 4,2 ммоль). Реакційну суміш нагріли до 65"С і залишили на ніч, потім сконцентрували при зниженому тиску з отриманням гідрохлориду метил З-фторазетидин-З-карбоксилату. Продукт використали у наступній стадії процесу без попереднього очищення.
Синтез (27)-метил 1-(3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)акрилоїл)-3- фторазетидин-3-карбоксилату
НС о І
М уон "Ак ефе;
М- о- пт / 79 Е М
ЕзС -М
М - ( ( ( Ж М Е
ЕзС 29
ТЗР,ОСІРЕА Кк) М
СЕЗ
СЕз (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил))феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іллакрилову кислоту (0,20 г, 1,0 екв.) розчинили у ОСМ (4 мл). Реакційну суміш охолодили до -60"С і додали при цій температурі гідрохлорид метил 3З-фторазетидин-3-карбоксилату (0,09 г, 1,2 екв.) і ТЗР (50 95 в
ЕОАсС) (0,427 г, 1,2 екв.), а потім ОСІРЕА (0,146 г, 2 екв.). Прозору реакційну суміш інкубували 45 хв при -60 "С і сконцентрували при зниженому тиску (25 "С, 20 мм. рт. ст.) з отриманням неочищеного продукту, який потім був очищений за допомогою хроматографії (20-30 95 етилацетат у гексані) з отриманням (7)-метил 1-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил))феніл)-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)іакрилоїл)-3-фторазетидин-3-карбоксилату (40 мг; 24 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц,
СОСІз) б 9,51 (5, 1Н), 8,62 (5, 2Н), 7,96 (5, 1Н), 7,20-7,18 (а, 9-10,8 Гу, 1Н), 5,70-5,68 (а, 9-10,8 Гу, 1Н), 4,15-3,82 (т, 4Н), 3,82 (5, ЗН).
Приклад 62
Синтез (2)-1-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)акрилоїл)-3-
Зо фторазетидин-3-карбонової кислоти
(Ф) 0 (о) туї уро"
М уч ше Е М Е о)
І,;,;о ес ЩО -- -- - - -»
СЕЗ СЕз (4)-Метил 1-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил))феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)лакрилоїл)-3- фторазетидин-3-карбоксилат (0,01 г, 1,0 екв.) розчинили у суміші метанол:вода (0,2 мл, 171) і додали ГІОН (1,0 мг, 1,0 екв.). Реакційну суміш інкубували 2 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавили 10 мл води і закислили розбавленою НСІ до рН 2-3. Водний шар екстрагували етилацетатом (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію та сконцентрували при зниженому тиску з отриманням 0,002 г (2)-1-(3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)іакрилоїл)-3-фторазетидин-3- карбонової кислоти. Вихід (20,83 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,92 (5, 1Н), 8,54 (5, 2Н), 8,29 (5, 1Н), 7,45-7,42 (а, 9-10,4 Гц, 1Н), 6,00-5,98 (а, 9У-10,4 Гу, 1Н), 3,73 (т, 4Н).
Приклад 63
М он ж
Ко шос ук
ЕзС М неї "й 7 о Е я » ЕзС що
ТЗР,ОІРЕА
СЕЗ
СЕЗ
Синтез 1-(1-бензгідрил-3-фторазетидин-3-іл)-М, М-диметилметанаміну м- лою, (А -- масмвн» (фі щ- -
Е М ж (1-Бензгідрил-З3-фторазетидин-3-іл)метанамін (0,5 г, 1,0 екв.) розчинили у метанолі, потім додали НСНО (0,138 г, 2,5 екв.) і МасмМмВн: (0,47 г, 4,0 екв.) при 0 "С. Реакційну суміш інкубували 14 год. при кімнатній температурі, потім розбавили водним розчином хлориду амонію й екстрагували ОСМ. Органічний шар промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію та сконцентрували при зниженому тиску з отриманням 150 мг 1-(1-бензгідрил-3- фторазетидин-3-іл)-М, М-диметилметанаміну (100 95), який використали у наступній стадії процесу без попереднього очищення.
Синтез 1-(3-фторазетидин-3-іл)-М, М-диметилметанамін ї ї я -
Зх ХЕ ж пеки вони Хе, сх і ! ЕЗ и Ще С ї ше йо с етанол ех Є 1-(1-Бензгідрил-3-фторазетидин-3-іл)-М, М-диметилметанамін (0,6 г, 1,0 екв.) розчинили в етанолі. Додали РЯА(ОН)» (0,6 г). Реакційну суміш інкубували 14 год. при кімнатній температурі в атмосфері Не. Твердий осад видалили фільтрацією, фільтрат сконцентрували при зниженому тиску з отриманням 300 мг 1-(3З-фторазетидин-3-іл)-М, М-диметилметанаміну (68 95 вихід), який використали у наступній стадії процесу без попереднього очищення.
Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3- ((диметиламіно)метил)-3-фторазетидин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону / - М пт оо уро
Езс і г М му Е
ШІ ЕзС і 29 - 0 ю З М
СЕЗ ТЗР,ОІРЕА ій
СЕЗ
(2)-3-(3-(3,5-Біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іляуакрилову кислоту (0,50 г, 1,0 екв.) розчинили у ОСМ (10 мл). Реакційну суміш охолодили до -60 "С, при цій температурі додали 1-(3-фторазетидин-3-іл)-М, М-диметилметанамін (0,22 г, 1,2 екв.) і ТЗР (50 95 в ЕІАсС) (1,08 г, 1,2 екв.), а потім ОІРЕА (0,36 г, 2 екв.). Прозору реакційну суміш інкубували 45 хв при - 60 "С. Реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску (25 "С, 20 мм рт. ст.) з отриманням неочищеного продукту, який був потім очищений за допомогою хроматографії з отриманням 12 мг (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(3-(диметиламіно)метил)-
З-фторазетидин-1-іл)проп-2-ен-1-ону (З 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) 6 - 9,75 (5, 1Н), 8,62 (5, 2Н), 7,94 (в, 1Н), 7,24-7,21 (а, 9-10,8 Гц, 1Н), 5,69-5,66 (а, 9У-10,8 Гц, 1Н), 4,37-4,25 (т, 2Н), 422-415 (т, 2Н), 2,82-2,76 (й, 2Н), 2,35 (5, 13); ГСМ5: розрахована маса для Сі9Ніоб7МБО
ІМ-ААНІ" 466,4; виявлено 466,3, час утримання 2,263 хв.
Приклад 64
Е шо
МН М
ЕЗС о У - ж М
Бо а ЕзС о
СЕЗ Е У
Мман,омМЕ
СЕз
ТНЕ (5 мл) і гідрид натрію (0,08 г, 2,02 ммоль) додали в атмосфері азоту в 25-мл щільно закриту пробірку, яка забезпечена мембраною. Реакційну суміш охолодили до 0 "С і додали порціями 4-(3,5-бісстрифторметил)феніл)піролідин-2-он (0,3 г, 1,01 ммоль), підтримуючи температуру нижче 0 "С. Реакційну суміш кип'ятили протягом 3,5 год. і потім охолодили до - 10 "С. До реакційної суміші по краплях додали (72)-ізопропіл З-йодакрилат (0,33 г, 1,21 ммоль).
Потім реакційну суміш інкубували ще 30 хв при -10 "С. Реакційну суміш перенесли у воду (50 мл) і екстрагували ЕОАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промили насиченим сольовим розчином (50 мл), висушили над безводним Маг50», відфільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки. Неочищений матеріал очистили за допомогою колоночної хроматографії (силікагель 60/120, градієнт ЕАс-гексан) і ще раз очистили препаративною ТШХ з використанням 6095 ЕЮАс-гексану як рухома фаза з
Зо отриманням 0,015 г (2)-4-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1-(3-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-3- оксопроп-1-еніл)піролідин-2-ону (Вихід 3,3 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в) б 7,83 (5, 1Н); 7,73 (5, 2Н); 7,16-7,19 (а, 9-10,4 Гу, 1Н); 5,08-5,11 (а, 9У-10,4 Гу, 1Н); 4,43-4,51 (т, ЗН); 4,30-4,36 (І, 9-12
Гц, 2); 3,96-4,01 (т, 1Н); 3,75-3,79 (т, 1Н); 2,95-3,02 (т, 1Н); 2,68-2,75 (т, 1Н); ІСМ5: розрахована маса СівНі5ЕвМ2гО» (М--1|" 442,3; виявлено 443,14, час утримання 2,932 хв.
Приклад 65
Синтез (2)-3-(2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-пірол-1-іл)-1-(3,3-дифторазетидин-1- іл)упроп-2-ен-1-ону:
вет
Баби се ВЕ ех КАБ ж Ж щі я г 7 оману тне Каб дет Бе: й Т й и. ши т а на он Я
СГ і лк усу му. Її ВЕ ій Ст
З вус тдицикт тксня КЕ її ! | в фосвіноюНВенІ В І іш ! А стНЕню щ ї и ту М КЕ о дк мое М їх Ж
ЩІ Шо і ен 7 Ії й Ж. ше: т. Тов ТУ НРЕХ і
СК Й ни? СК; (5 а Мо х вер
Єви ЗА Не графторменв вень ЕП віро
Ват Б ЗазНіТНЕ УЖ І ї Н ГА а ЕЕ око нк-й х і. ою нн рум ї ЙО пюшещовю р а хе ни нООекенЯ вес, е фостіноннфеній це 500-мілілітрову 3З-горлу круглодонну колбу наповнили розчином піролу (5,15 г, 76,79 ммоль) 5 в ТНЕ (120 мл) при КТ та охолодили до 0 "С. Потім порціями додали Ман (2,21 г, 92,12 ммоль) та інкубували реакційну суміш 1 год. при 0 "С. До цієї реакційної суміші додали 2псі» (10,4 г, 77 ммоль) та інкубували 1 год. при 0 "С. Додали 1-бром-3,5-біс(трифторметил)бензол (5,0 г, 17,0 ммоль) і ретельно дегазували реакційну суміш протягом 10 хв, потім додали діацетат паладію (0,172 г, 0,76 ммоль) їі 2-(дициклогексилфосфіно)біфеніл (0,269 г, 0,76 ммоль) і кип'ятили реакційну суміш протягом 48 год. Реакційну суміш перенесли у воду (100 мл) і екстрагували ЕОАс (3 х 300 мл), і промили об'єднані органічні шари насиченим сольовим розчином (3 х 150 мл), висушили над Ма5О5, відфільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з отриманням 7 г неочищеного 2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-піролу, який потім очистили за допомогою колоночної хроматографії з отриманням 0,8 г чистого продукту. | СМ5: розрахована маса Сі2НеЕвМ (М-НІ 278,18; виявлено 278,19 (час утримання 3,383 хв)
Синтез (2)-ізопропіл 3-(2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-пірол-1-іл)акрилату:
ЕФ | у ()
ЕзС Ї У п моствд/З М ра учи То
Б о щі т СЕЗ 57 (1) о (2) 100-мілілітрову З-горлу круглодонну колбу наповнили розчином 2-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-1Н-піролу (1) (0,7 г, 2,50 ммоль) в ЮОСМ (14 мл) та охолодили реакційну суміш до 0 "С. Потім одночасно додали ТЕА (0,379 г, 3,76 ммоль) та ізопропілакрилат (0,421 г, 3,76 ммоль) при 0 "С та інкубували 1,5 год. Реакційну суміш перенесли у воду (50 мл), екстрагували ЕОАс (3 х 20 мл) і промили об'єднані органічні шари насиченим сольовим розчином (3 х 50 мл), висушили над Мд5О5, відфільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з отриманням 1,5 г неочищеної сполуки, яку потім очистили за допомогою колоночної хроматографії з отриманням 0,150 г (2)-ізопропіл 3-(2-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-пірол-1- іл)акрилату (Вихід 15 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, ррт) б -1,279-1,318 (т, 6Н); 5,106 (т, 1Н); 5,521-5,45 (а, 9У-9,6 Гц, 1Н); 6,377 (5, 1Н); 6,494 (5, 1Н); 6,643-6,763 (й, 9-10 Гц, 1Н); 7,800-7,831 (т, ЗН), ГСМ5: розрахована маса СівНієБєМО» ІМ--НІ: 392,31; виявлено 392,4 (час утримання 3,820 хв).
Синтез (2)-3-(2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-пірол-1-іл)іакрилової кислоти (3):
Їх гзС у о р зо м 9 о пон он
Свз () ТНЕ/НЬО СЕз (3) 100-мілілітрову З-горлу круглодонну колбу наповнили розчином (7)-ізопропіл 3-(2-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-1 Н-пірол-1-іл)уакрилату (0,15 г, 0,383 ммоль) в ТНЕ (10 мл) і воді (10 мл) та інкубували при КТ. До цієї реакційної суміші додали ГІОН.НгО (0,027 г, 1,15 ммоль) і потім інкубували реакційну суміш протягом 16 год. Реакційну суміш закислили розбавленою НСІ та екстрагували ЕТОАДс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином (3х50 мл), висушили над Ма5О»4, відфільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з отриманням 0,15 г (2)-3-(2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-пірол-1-іл)яуакрилової кислоти (3) (Вихід: 88 95), яку використали на наступній стадії процесу без попереднього очищення. І! СМ: розрахована маса Сі5НіобеМО» І(М--НІ" 350,23; виявлено 350,39 (час утримання 3,129 хв).
Синтез (2)-3-(2-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1Н-пірол-1-іл)-1-(3,3-дифторазетидин-1- іл)упроп-2-ен-1-ону: гзс ідо гзс (о о
М - -к- ік я - он Тз3Р,ОІРЕА ска я, (3) -НСІ Е 100-мілілітрову З-горлу круглодонну колбу наповнили розчином //(2)-3-(2-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-1 Н-пірол-1-іл)яакрилової кислоти (0,15 г, 0,429 ммоль) у ОСМ (10 мл) та охолодили до 0 "С, потім додали по краплях гідрохлорид 3,3-дифторазетидину (0,052 г, 0,558 ммоль). Потім по краплях додали ТЗР (50 95 в ЕЮАс) (0,163 г, 0,514 ммоль) і СОІРЕА (011г, 0,858 ммоль) та інкубували реакційну суміш 1 год. при 0"С. Реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з отриманням 0,2 г неочищеного продукту, який потім очистили за допомогою колоночної хроматографії (60/120 силікагель, 0-3905 градієнт етилацетат: н-гексан) з отриманням 0,01 г (2)-3-(2-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-пірол-1-іл)- 1-(3,3-дифторазетидин-1-ілупроп-2-ен-1-ону (Вихід 6,695). "НН ЯМР (400 МГц, СОСІз, ррт) б- 4,307-4,425 (т, 4Н); 5,523-5,443 (а, 9-10 Гц, 1Н); 6,387-6,404 (ї, 1Н); 6,500-6,509 (І, 1Н); 6,765- 6,790 (а, 9-10 Гу, 1); 7,704-7,715 (Її, 1Н); 7,811-7,845 (т, ЗН). ГСМ5: розрахована маса
СівНізЕвМ2гО (МАНІ 435,29; виявлено 425,49 (час утримання 3,292 хв).
Приклад 66
Синтез (2)-3-(3-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(4-гідроксипіперидин- 1-іл)упроп-2-ен-1-ону в)
Езс Що нм у-он з годи о -- 5 (' ' (хг- -
ТЗР, ОІРЕА во СЕЗ ЕзС (2)-3-(3-(3,5-Біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іляуакрилову кислоту (0,20 г, 1,0 екв.) розчинили у ОСМ (10 мл). Додали піперидин-4-ол (0,07 г, 1,2 екв.) і охолодили реакційну суміш до -60 "С. Потім додали ТзР (пропілфосфоновий ангідрид) (0,40 мл, 1,2 екв.) і ОІРЕА (0,19 мл, 2,0 екв.). Реакційну суміш інкубували 30 хв. Потім реакційну суміш перенесли у воду (50 мл) та екстрагували ОСМ (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином (50 мл), висушили над безводним Мод5О5, відфільтрували і сконцентрували при зниженому тиску (25"С, 20 мм. рт. ст.) з отриманням неочищеного продукту, який потім очистили за допомогою хроматографії (0-395 МеонН у ОСМ) з отриманням 0,025 г (2)-3-(3-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1-(4-гідроксипіперидин-1-ілупроп-2-ен-1-ону (Вихід: 10 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,75 (5, 1Н), 8,58 (5, 2Н), 7,93 (5, 1Н), 7,08-7,11 (а, 910,4 Гу, 1Н), 6,01-6,04 (а, 9У-10,4 Гц, 1Н), 4,02-4,14 (т, 1Н), 3,98-4,01 (т, 1Н), 3,78-3,85 (т, 1Н), 3,47-3,52 (5, 1Н), 3,32-3,38 (5, 1Н), 1,96 (5, 1Н), 1,83 (5, 1Н), 1,27 (в, 1Н), 0,90 (5, 1Н); І СМ5: розрахована маса СівНі7РєМаО» (М--НІ" 435,34; виявлено 435,24, час утримання 2,408 хв.
Інгібування ядерного експорту
Здатність представлених у даному винаході сполук інгібувати СКМ'1-опосередкований ядерний експорт оцінювали за допомогою КемоЕгР аналізу. Кем - це білок вірусу імунодефіциту людини типу 1 (ВІЛ-1), що містить послідовність експорту із ядра (МЕЗ - писієаг ехрогі зідпаї) у своєму С-кінцевому домені та послідовність ядерної локалізації (МІ 5-писієаг Іосаїїгайноп 5ідпаї) у своєму М-кінцевому домені. Експорт Кем білка із ядра відбувається за класичним МЕБ/СЕМІ1 шляхом (Мемійе еї а. 1997). Накопичення Кем в ядрі може спостерігатися у клітинах, які оброблені спеціальними інгібіторами СЕМ', такими, як І. МВ (Кап еї аї. 2003).
У даному аналізі клітини Ш2О5-КемоГР висівали на чорні 384-ямкові планшети з прозорим дном за день до експерименту. Сполуки серійно розводили у співвідношенні 1:22 у ОМЕМ, починаючи від 40 мкМ в окремому 384-ямковому планшеті, а потім переносили на клітини.
Клітини інкубували зі сполукою близько 1 години, а потім фіксували 3,7 95 формальдегідом і забарвлювали ядра Ноеспбі 33258. Потім оцінювали кількість СЕР у клітинних ядрах і визначали ІСво кожної сполуки (Кай еї аі. 2003). Сполуки даного винаходу визнаються активними у Кех-СЕР аналізі, описаному вище, якщо їх ІСво становить менше 10 мкМ, найбільш переважними є сполуки з ІСво менш 1 мкМ. Результати КемоЕР аналізу наведені у Таблиці 3.
Аналіз клітинної проліферації
Набір для аналізу проліферації клітин СеПТйег 965 Абицеои5 Опе боїшіоп сеї! (Рготеда) використовували на клітинній лінії множинної мієломи ММ.15 для визначення цитотоксичних і цитостатичних характеристик сполук. Аналіз заснований на розщепленні солі тетразолію, МТ5, за наявністю електрон-сполучного реагента РЕЗ (феназин етосульфат) Сполука МТ5 тетразолію відновлюється клітинами у забарвлений продукт - формазан, який розчинний у культуральному середовищі. Це перетворення, очевидно, досягається за допомогою НАДФН або НАДН, отриманих внаслідок дегідрогеназної активності ферментів метаболічно активних клітин. Для проведення аналізу безпосередньо у культуральні ямки додавали невелику кількість реагента СеїПіег 965 АСцеоиз5, інкубували протягом 1-4 годин, а потім вимірювали оптичну щільність при 490 нм сканером для 96-ямкових планшетів. Було показано, що поглинання прямо корелює з кількістю клітин і їх метаболічною активністю.
Клітини розсіяли від 5 х 103 до 1,5 х 107 клітин (залежно від типу клітин) у кожну ямку 96-
Зо ямкового планшета в 100 мкл свіжого культурального середовища та клітини залишили прикріпитися на ніч. Вихідні розчини сполук розвели у культуральному середовищі для отримання восьми концентрацій кожного препарату від 1 нМ до 30 мкМ, як негативний контроль використовували ЮМ5О у концентрації, щонайменше, 1 95 об'єм/об'єм. Отримані розчини препаратів перенесли на клітини. Після 72 год. обробки 20 мкл реагента СеПТйег 964 Абцеоив додали у кожну ямку 96-ямкових аналітичних планшетів, і планшети інкубували 1-4 год. при 37 "С у зволоженій атмосфері з 5 95 СО». Потім поглинання кожної ямки вимірювали при 490 нм з використанням сканера для 96б-ямкових планшетів. У більшості випадків аналіз проводили тричі, і результати представляли у вигляді концентрації напівмаксимального інгібування (ІСво).
Оптичну щільність проти концентрації сполуки наносили на графік і аналізували з використанням рівнянь нелінійної регресії ОВ5 ХІІ, і для кожної сполуки вимірювали ІСво.
Аналіз фармакокінетики (ФК) і визначення співвідношення Мозок:Плазма
Фармакокінетика (ФК) відіграє важливу роль у відкритті та розробці лікарських препаратів.
Фармакокінетика - це кількісне дослідження часу абсорбції, розподілу, метаболізму і/або виділення препарату. Після введення препарату він швидко поширюється від місця введення у системний кровоток. Одним із показників ступеня розподілу терапевтичного агента є площа під кривою залежності концентрації у плазмі від часу (АОС), розрахованої до останньої вимірюваної концентрації (АОС) і екстрапольованої нескінченно (АС). АОС, таким чином, є корисною величиною для кількісної оцінки експозиції лікарських препаратів.
Зазвичай, чим вище експозиція терапевтичного агента, тим більший ефект він робить.
Однак висока експозиція терапевтичного агента може мати шкідливий вплив на певні тканини, такі як мозок. Незважаючи на те, що гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) - захисна мережа, що складається із щільних контактів між ендотелі«альними клітинами - обмежує дифузію гідрофільних і/або великих молекул, препарати з високою АШС здатні проникати через ГЕБ і/або у спинномозкову рідину. Таке проникнення може призвести до небажаних побічних ефектів. У цей час зусилля розробки препаратів спрямовані, зокрема, на баланс між максимальною експозицією препаратів (наприклад, АС) і мінімальним проникненням у мозок.
Визначення співвідношення концентрації у мозку до плазми (М:П) - це один із методів кількісної оцінки відносного розподілу терапевтичного агента у тканині головного мозку та у кровоносному руслі, що забезпечує, таким чином, показник проникнення у мозок даного бо терапевтичного агента. Високе значення співвідношення концентрації у мозку до плазми переважно у випадку, якщо цільові захворювання локалізовані у центральній нервовій системі (ЦНС), включаючи мозок і спинномозкову рідину. Більш низьке співвідношення концентрації у мозку до плазми переважно для не спрямованих на ЦНС терапевтичних агентів для зниження проникнення у мозок і уникнення можливих побічних ефектів, обумовлених небажаним накопиченням терапевтичного агента у мозку та тканині ЦНС.
АиС. Кров збирали у мишей (М-3) для отримання сумарно 10 часових точок (до введення, 5 хв, 15 хв, 30 хв, 1 година, 2 години, 4 години, 8 годин, 12 годин і 24 години після дози). У мишей брали кров почергово, від кожної миші отримували зразки для З часових точок. У позначених часових точках тварин анестезували ізофлураном і збирали приблизно 110 мкл крові на часову точку шляхом ретроорбітальної пункції у попередньо охолоджені КгЕОТА (анти- коагулянт) пробірки. Зразки крові поміщали на лід, потім центрифугували (20009, 5 хв при 4 "С) з отриманням плазми протягом 30 хвилин після відбору крові. Всі зразки зберігали замороженими при температурі біля -80 "С до аналізу. Перед аналізом зразки змішували з внутрішнім стандартом (дексаметазон) в ацетонітрилі, перемішували на вортексі, центрифугували і відібрали супернатант для аналізу. Концентрацію сполук у плазмі визначали з використанням техніки І С-М5-М5 (АРІ 4000, потрійна квадрупольна пастка, іонізація електророзпиленням; С18 колонка для ультра-високоефективної рідинної хроматографії Асийу, з Меон і мурашиною кислотою як розчинники). Значення АС були розраховані із застосуванням програмного забезпечення М/пМопій Ргоїтеззіопаї 6.2, некомпартментної фармакокінетичної моделі МСА200.
Співвідношення концентрації у Мозку до Плазми (М:П). Окремо групі мишей (М-3) вводили лікарський препарат (перорально (РО), 10 мг/кг), а потім умертвляли у момент досягнення максимальної концентрації у плазмі (оцінюють Т тах через 2 години після дозування), при цьому в зазначений час посмертно збирали плазму і тканину мозку. Після збирання тканину мозку промили холодним сольовим розчином, висушили на фільтрувальному папері, зважили і миттєво заморозили, помістивши у сухий лід. Всі зразки зберігали замороженими при температурі біля -80 "С до аналізу. Для аналізу тканини мозку гомогенізували (гомогенізуючим розчином РВ5, рН 7,4), змішували з внутрішнім стандартом (дексаметазоном) в ацетонітрилі, перемішували на вортексі, центрифугували і відбирали супернатант для визначення
Зо концентрації сполуки з використанням техніки ЇС-М5-М5 (АРІ 4000, потрійна квадрупольна пастка, іонізація електророзпиленням; С18 колонка для ультра-високоефективної рідинної хроматографії Асийу, з МеОнН і мурашиною кислотою як розчинники). Зразки плазми обробили таким самим способом (за винятком стадії гомогенізації) і порахували концентрацію сполуки у кожній матриці, базуючись на побудованих стандартних кривих. Результати аналізу фармакокінетики і визначення співвідношення М.П наведені у Таблиці 3.
Таблиця З
Результати аналізу представлених у винаході сполук (А - «1 мкМ; В-1-10 мкМ; С - 210 мкм; МТ - не тестували). ж
АШМсСтгод."нг/мл зворотний
Сполука Структура (миша, РО, 10 М/П! експорт Цитотоксичність
Мо. мг/кг) ІЕС5БОЇ
І/Свої шо Е ух, о 9 1 З М 12300 5 |А А
СЕ
Таблиця З
Результати аналізу представлених у винаході сполук (А - «1 мкМ; В-1-10 мкМ; С - 210 мкм; МТ - не тестували).
АМсСітгод нг/мл .
Сполука Структура (миша, РО, 10 м/п пов Цитотоксичність
Мо. руктур мг/кг) р (ЕС5ОЇ
Свої) -- Е
М ну ба ес 1279 2 З М 396 МТ ІМТ А
Е
-- Е
М у с,
Ес и
З З М МТ МТ ІМТ А
Он (9)
Ал ме мА Е 4 | | Л Є Мт МТ А А
СЕ ух
Ес 12 о о,
М Е Мт мт Мт
Се ніх
ЕС 1209 Й
М Мт Мт Мт
Се ня во І о 7 М 2510 мт |Ммт А
СЕЗ ви о
ЕзС ідо
М 90507 3.16! МТ А
СЕЗ
Таблиця З
Результати аналізу представлених у винаході сполук (А - «1 мкМ; В-1-10 мкМ; С - 210 мкм; МТ - не тестували).
АМсСітгод нг/мл .
Сполука Структура (миша, РО, 10 м/п пов Цитотоксичність
Мо. руктур мг/кг) р (ЕС5ОЇ
Свої) " су Е - х во. кий о Е
М Мт мт Мт А
М 2
СЕ
-т
М-М М
ЕзС й 5 9-
М - МТ МТ ІМТ
СЕЗ Ам
ММ У мн
ЕзС оп й 11 97 3080 МТ ІМТ А
Е нд 12 шо Мт Мт Мт
СЕЗ ку нн
ЕС 7 о
З М
13 дх МТ МТ ІМТ
Му М
СЕЗ Г ку кн
ЕС ЩОже
К) 14 М Мт мт Мт А йЙЬиУх
М. 1 х
СЕЗ А о Е й Е м-н |вс і Мт мт |Ммт с
СЕЗ
Ку Е то
ЕС І) й Е 16 М Мт мт |Ммт А
СЕ
Таблиця З
Результати аналізу представлених у винаході сполук (А - «1 мкМ; В-1-10 мкМ; С - 210 мкм; МТ - не тестували).
АМсСітгод нг/мл .
Сполука Структура (миша, РО, 10 м/п пов Цитотоксичність
Мо. руктур мг/кг) р (ЕС5ОЇ
І/Свої и ум вс 2 до 17 М Мт мт |Ммт те
М. х
СЕЗ А
- ум вс що з. 18 д МТ МТ ІМТ
Ї
Му М
СЕЗ Г ше
ЕС ! а:
К) 19 Год Мт Мт Мт
НМ
СЕЗ
-- Е ну
ЩО
ЕС 7 о з о Мт Мт |Мт А
СЕЗ мук
ЕС ІЗ б
З М
21 -2 МТ МТ ІМТ
М ці
СЕЗ Г
- ух вс 12 о 22 М Мт Мт Мт ох ї-м
СЕ» и,
Що
ЕС М (9) 23 521 МТ ІМТ А
СЕЗ
Таблиця З
Результати аналізу представлених у винаході сполук (А - «1 мкМ; В-1-10 мкМ; С - 210 мкм; МТ - не тестували).
АМсСітгод нг/мл .
Сполука Структура (миша, РО, 10 м/п пов Цитотоксичність
Мо. руктур мг/кг) р (ЕС5ОЇ
І/Свої му
ЕС 12 о 24 М уд Мт Мт Мт А
СЕ. кун
АЖ в А
М 2640 Мт Мт А
А
СЕ» мм у мн
ЕзС ще (в) 26 МТ МТ ІМТ А
СЕЗ її
ЕзС Ло 27 М МТ МТ ІМТ А р
СЕЗ км у кн с
Езс ЩО о Чщ 28 м М МТ МТ ІМТ
СЕЗ
МКУ мн М-
ЕзС І! 2 дв 29 Іо ко Мт Мт |Мт
СЕЗ му мн взС 2 да
М Мт МТ Мт А
М
СЕЗ 7 -М що -ї ше АЛ (У 31 м М МТ МТ ІМТ А
СЕЗ но во ДЛ: 32 М Мт Мт Мт А
СІ
СЕ
Таблиця З
Результати аналізу представлених у винаході сполук (А - «1 мкМ; В-1-10 мкМ; С - 210 мкм; МТ - не тестували).
АМсСітгод нг/мл .
Сполука Структура (миша, РО, 10 м/п пов Цитотоксичність
Мо. руктур мг/кг) р (ЕС5ОЇ
Свої) их
А КХ вс І) в мМ 33 М Мт мт |Ммт Мт но
СЕ: - Е кх
ЕС і ух в Е 34 МТ МТ ІМТ МТ
СЕ. - Е ух вс ро Е
МТ МТ ІМТ А
СЕ» - Е х вс ІЗ о Е з6 її Мт мт |мт М/Т
СЕ: й х вс ЩЕ Е 37 ї Мт мт |мт Мт
СЕ» опе
Що вс М 9
З8 МТ МТ ІМТ МТ
Се ку
С 12 дб А 39 М Мт Мт |Мт Мт
АН
СЕ
Таблиця З
Результати аналізу представлених у винаході сполук (А - «1 мкМ; В-1-10 мкМ; С - 210 мкм; МТ - не тестували).
АМсСітгод нг/мл .
Сполука (миша, РО, 10 зворотний Цитотоксичність
Мо Структура мг/кг) М/П| експорт ГЕСБОЇ
І І/Свої
В мм аеМо
А а СН Мт Мт Мт А 0 р й б "АК в: -
СЕЗ
В) ую
Е ще Е
А Мо МТ М ІМТ МТ
Ст
Е
«туя
Е Із о Е 42 М МТ М ІМТ МТ
С
СО вс 0 Е 43 МТ М ІМТ (0;
СЕЗ що й я й 44 ще Мт мт Мт с я ї Жущх ве тю й кою
М Су ОН є М во і о
М 2 Мт МТ Мт Мт м.
Се
Таблиця З
Результати аналізу представлених у винаході сполук (А - «1 мкМ; В-1-10 мкМ; С - 210 мкм; МТ - не тестували).
АМсСіптгод."нг/мл .
Сполука Структура (миша, РО, 10 м/п експорт. Цитотоксичність
Мо. мг/кг) ПСсо) ІЕСБОЇ
М су ОН щ М во І о 46 М вх Мт МТ Мт Мт
М
КУ
СЕЗ ух - М во і о 47 М - Мт мт | Мт Мт
КУ
СЕ ух - М во 7 о 48 М р Мт Мт |Мт Мт м й
Се их - М во 7 о 49 М 2 Мт МТ Мт Мт
М
МА
СЕЗ
- он оди во 7 в СЕ; 5О М Мт МТ Мт Мт
СЕЗ
- он
С нХ го. Ї р (9) СЕ;
Бі М Мт мт | Мт А
СЕЗ кум МН вс ! я У
Б2 М МТ Мт Мт А
СЕЗ бутон
Ес 1279 53 З с МТ МТ ІМТ А
СЕЗ
Таблиця З
Результати аналізу представлених у винаході сполук (А - «1 мкМ; В-1-10 мкМ; С - 210 мкм; МТ - не тестували).
АМсСітгод нг/мл .
Сполука Структура (миша, РО, 10 м/п пов Цитотоксичність
Мо. руктур мг/кг) р (ЕС5ОЇ
І/Свої м утем
ОХ;
СЕЗ мМ У МУ сон
ЕС 4 о. о-
М МТ М ІМТ
СЕЗ
МУ мн взс І 2 в 56 М МТ МІ ТА А
МН Неї
СЕЗ ую -М ве. А Я 57 М МТ М ІМТ А
СЕЗ ум вс Ід Мн 58 м МТ М ІМТ А
СЕЗ
- Ух взС 1 у 0- ок 59 М Мт МТ Мт А сі
СЕЗ вдо
ЕзС І 2 о м Нм 12407 13,3| МТ А
СЕЗ вдо
Со) 61 шо о Мт мт Мт А
СЕЗ
- Е
МАМ М. он ес а оч 62 м о МТ М ІМТ
СЕЗ м с х му Е 63 дод о Мт Мт Мт А
СЕЗ
Таблиця З
Результати аналізу представлених у винаході сполук (А - «1 мкМ; В-1-10 мкМ; С - 210 мкм; МТ - не тестували).
АМсСітгод нг/мл .
Сполука Структура (миша, РО, 10 м/п пов Цитотоксичність
Мо. руктур мг/кг) Ск (ЕС5ОЇ сно
С о Е 64 о Мт Мт |Мт с
СЕЗ
ЕзС. 65 М ум Е МТ МТ Мт с
Год Мт Мт Мт А
ЕзС
Іо)
Е
ЕС 24 о Е 67 М
СЕЗ
- Е - Ух
ЕзС / мо Е
М Мт МТ Мт Мт
СЕЗ
В) р
ЕС І Хо Е
М о МТ МТ ІМТ МТ
СЕ» ді У
ЕзС й о НМ ,
З М и 70 10100 О.ЦА А
СЕз
Таблиця З
Результати аналізу представлених у винаході сполук (А - «1 мкМ; В-1-10 мкМ; С - 210 мкм; МТ - не тестували).
АМсСітгод нг/мл .
Мо. мг/кг) (ЕС5О)
І/Свої 0 -т М- шо о н- 71 10800 181А А
СЕз х тестували у дозі 5 мг/кг.
Інгібування ксенотрансплантатів НСТ-116 іп мімо
Мишам інокулювали у задню частину збоку клітини лінії НСТ-116, і ксенотрансплантати
НСТ-116 вирощували приблизно до 150 мм, і з цього моменту починали лікування. Групи лікування були наступними:
Середовище вводили підшкірно; 50 мг/кг 5-ФУ вводили внутрішньочеревинно, дні 1-3; 25 мг/кг Сполуку 1 вводили підшкірно протягом 5 днів щоденно (низька доза); 75 мг/кг Сполуку 1 вводили підшкірно протягом 5 днів щоденно (висока доза).
Фіг. 1 являє собою графік зміни об'єму пухлини у вигляді відсотка від вихідного об'єму пухлини залежно від часу і демонструє, що лікування за допомогою Сполуки 1 інгібує ріст пухлини і демонструє чудові протипухлинні ефекти у порівнянні з 5-ФУ. Сполука 1 добре переноситься як при низьких, так і при високих дозах.
Стимуляція раг1, р53 й апоптозу в клітинах НСТ-116
Клітини НСТ-116 інкубували з 10 мкМ Сполуки 1 протягом 24 годин, після чого клітини фіксували і забарвлювали антитілами до р21 або р53, або барвником до ДНК, САРІ. Наступний аналіз методом імунофлуоресценції показав, що раг1 і р53 обидва були зосереджені в ядрі у клітинах, оброблених Сполукою 1, у той час як клітини, оброблені тільки середовищем (ДМСО), містили тільки низькі рівні роЗ і р21 у цитоплазмі та ядрі.
Цей експеримент показав, що Сполука 1 інгібує ядерну експортну функцію СЕМІ, змінюючи внутрішньоклітинну локалізацію білка гена супресора пухлини р5З та інгібітора циклін залежної кінази раг1.
Клітини НСТ-116 інкубували з 10 мкМ Сполуки 1 протягом 2, 4, 6, 16 або 24 годин (зазначені на Фіг. 2А і 28, як "2-7", "4-7 тощо), або з 10 мкМ Сполуки 1 протягом 22 годин і додатково з 1
МКМ Сполуки 1 протягом ще 2 годин (зазначені на Фіг. 2А і 28В, як 72247 і 247»). Наприкінці інкубаційного періоду готували тотальні білкові екстракти. Крім того, білкові екстракти готували із клітин, які інкубовані з середовищем (ДМСО) протягом 2 і 24 годин (зазначені на Фіг.2А і 28 як «-»). Цитоплазматичні та ядерні білки розділяли, піддавали імуноблоттінгу та взаємодії з антитілами до роі3, р21, повнорозмірного (ЕІ) РАЕР, гідролізованого РАКР і ламіну В.
Зо Фіг. 2А і 28 являють собою зображення вестерн-блоттінгу, отримані в ході експерименту, і демонструють, що сполука стимулює р21 і р53 у цитоплазматичних та ядерних фракціях.
Особливо сильну стимуляцію р5З3 спостерігали в ядерній фракції клітин, оброблених Сполукою 1. Крім того, Фіг. 2А і 28 демонструють, що Сполука 1 стимулює апоптоз у клітинах НСТ-116 після 24 годин, про що свідчить зниження рівня РАЕР, маркера апоптозу, і збільшення рівня гідролізованого РАКР. Гідролізований РАКР показує початок загибелі клітин після 16 годин інкубації, ламін є маркером ядерних білків, і актин є контролем загального рівня білка.
Стимуляція ядерної локалізації та фосфорилювання рЕвВ у клітинах НСТ-116
Клітини НСТ-116 інкубували з 10 мкМ Сполуки 1 протягом 24 годин, після чого клітини фіксували і забарвлювали антитілами до рфКВ або ОАРІ. Наступний аналіз методом імунофлуоресценції показав, що обробка Сполукою 1 стимулювала ядерну локалізацію білка гена-супресора пухлини рЕвВ.
Клітини НСТ-116 інкубували з 10 мкМ Сполуки 1 протягом 2, 4, 6, 16 або 24 годин (зазначені на Фіг. ЗА і ЗВ, як "2-7", "4-7 тощо), або з 10 мкМ Сполуки 1 протягом 22 годин і додатково з 1 мкм Сполуки 1 протягом ще 2 годин (зазначені на Фіг. ЗА і ЗВ, як 72247 і 72-47). Наприкінці інкубаційного періоду готували тотальні білкові екстракти. Крім того, клітинні білкові екстракти готували із клітин, які інкубовані з середовищем (ДМСО) протягом 2 і 24 годин (зазначені на
Фіг. ЗА і ЗВ як «-»). Цитоплазматичні та ядерні білки розділяли, піддавали імуноблоттінгу та взаємодії з антитілами до фосфорильованого рКВ (рКоррпоз), рЕвВ, актину і ламіну В.
Фіг. ЗА і ЗВ являють собою зображення вестерн-блоттінгу, отримані в ході експерименту, і демонструють більш високі рівні РКВ в ядерній фракції та втрату верхньої смуги білка рКВ у зразках, оброблених Сполукою 1 протягом більш ніж б годин. Верхні смуги рЕВ відповідають неактивному, фосфорильованому білку, і нижні смуги відповідають нефосфорильованій, активній формі білка, який стимулює зупинку клітинного циклу. Фіг. ЗА і ЗВ демонструють, що
Сполука 1 стимулює дефосфорилювання рЕВ в обох цитоплазматичних та ядерних фракціях.
Стимуляція ядерної локалізації АРС та ІкВ у клітинах НСТ-116
Клітини НСТ-116 інкубували з 10 мкМ Сполуки 1 протягом 24 годин, після чого клітини фіксували і забарвлювали антитілами до АРС або ІкВ, або САРІ. Наступний аналіз методом імунофлуоресценції показав, що обробка Сполукою 1 стимулювала ядерну локалізацію білків генів-супресорів пухлини, АРС та ІкВ, відповідно, у клітинах НСТ-116. Клітини, оброблені середовищем, демонстрували чітке цитоплазматичне (кільцеподібне) забарвлення обох АРС та
ІКВ.
Експериментальна модель аутоіїмунного енцефаломієліту (ЕАЕ)
Модель ЕАЕ є загальноприйнятою моделлю для вивчення людських демієлінізуючих захворювань ЦНС, таких як розсіяний склероз. У моделі, описаній тут, використовували 5-8- тижневих самок мишей С57ВІ/6 або СО40-/- (13-16-тижневих химерних мишей ВМ). Мишей імунізували підшкірно 200 мкг пептиду МО(35-55 (пептид 35-55 глікопротеїну мієліну олігодендроцитів), емульгованого в СЕРА (повний ад'ювант Фрейнда) з додаванням 500 мкг мікобактерій туберкульозу (Оіїсо). Миші отримували внутрішньочеревинні ін'єкції 250 нг токсину коклюшу (Зідта-АїЇагістй) у момент імунізації та через 48 годин, щоб збільшити проникність гематоенцефалічного бар'єра. Після 7 днів миші отримували ідентичну посилену імунізацію
МОС/СЕА без коклюшного токсину. Клінічна форма хвороби починалася між 13 і 18 днями після
Зо імунізації. Введення Сполуки 1 починали, коли всі миші демонстрували млявість хвоста та слабкість задніх кінцівок. План дослідження був, як описано нижче, і все дозування проводили сліпим методом.
Дослідження було побудовано на З групах: (І) оброблені середовищем миші; (І) 25 мг/кг
Сполуки 1, ї (І) 75 мг/кг Сполуки 1 (шлунковий зонд, З дні на тиждень - понеділок, середа, п'ятниця). Кожна група містила 16-18 тварин, які були позначені кольором. Масу тіла та стан, і клінічну оцінку два незалежних дослідники реєстрували щоденно. Клінічну оцінку мишей проводили чотири рази на тиждень наступним чином: 0, не виявляли ознаки ЕАЕ; 0,5, дистально млявий хвіст; 1, повністю млявий хвіст; 1,5, млявий хвіст і слабкість задніх кінцівок; 2, однобічний частковий параліч задніх кінцівок; 2,5, двосторонній частковий параліч задніх кінцівок; З, повний двосторонній параліч задніх кінцівок; 3,5, повний параліч задніх кінцівок і однобічний параліч передніх кінцівок; 4, загальний параліч передніх і задніх кінцівок (при клінічній оцінці » 4 тварин умертвляли); 5, смерть. У ході експерименту надавали харчування м'якою та прийнятною їжею, такою як желатин і Миїгісаї.
Фіг. 4АА являє собою графік оцінки ЕАЕ залежно від часу та показує, що введення Сполуки 1 в описаній вище схемі статистично значимо знижує клінічну оцінку як для 25 мг/кг (низька доза), так і для групи 75 мг/кг (висока доза). Фіг.4ВЮ8 являє собою графік маси тіла залежно від часу та демонструє, що введення Сполуки 1 в описаній вище схемі значно не впливає на масу тіла.
На 26 день популяцію мишей умертвляли, та імунні клітини піддавали флуоресцентно- активованому сортуванню клітин (БАС5) з використанням стандартних методів. Фіг. 5 демонструє результати експерименту БАС5, які демонструють помірне зниження числа спленоцитів і циркулюючих клітин СО8, пов'язане з високою дозою Сполуки 1.
Сполуку 1 і Приклад 1 використовують тут взаємозамінно та відносяться до Сполуки 1 у таблиці 2, що має хімічну назву (2)-3-(3-(3,5-бісстрифторметил)феніл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1- (3,3-дифторазетидин-1-іл)проп-2-ен-1-он.
Відповідні розкриття всіх патентів, опублікованих заявок і матеріалів, цитованих тут, включені за допомогою посилання у всій їхній повноті.
Хоча даний винахід був конкретно продемонстрований та описаний з посиланнями на приклади варіантів його втілення, фахівцям у даній області буде зрозуміло, що різні зміни у формі та деталях можуть бути зроблені без відступу від обсягу винаходу, який охоплюється прикладеною бо формулою винаходу.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука наступної структурної формули: ЕС в' / о | х 2 є) Кк що), або її фармацевтично прийнятна сіль, де цикл А являє собою цикл триазолу, що представлений одною наступною структурною ко й М формулою ; В' ї В2 разом із атомом азоту, що знаходиться між ними, утворюють цикл, що вибраний із: циклу азетидинілу о, циклу піролідинілу І або циклу піперидинілу В, ; де цикл, утворений таким чином, заміщений -(В?»)р; р являє собою 0, 1, або 2; В? незалежно являє собою -Е, -СМ або -І -Н, Ї являє собою ковалентний зв'язок, -СН2-МН-, -СН»-М(СнНз)-, -О- або -С(О)О-; і кожний Не незалежно являє собою водень, метил або піридил.
    2. Сполука за п. 1, де цикл, утворений В', В і атомом азоту, що знаходиться між ними, представлений наступною структурною формулою: пф (25)
    3. Сполука за п. 2, в якій р дорівнює 2.
    4. Сполука за п. 3, де В? являє собою -Е.
    5. Сполука за п. 4, де цикл, утворений В", В? і атомом азоту, що знаходиться між ними, представлений наступною структурною формулою: Зо Е Е б. Сполука за п. 1, де сполука представлена будь-якою із наступних структурних формул, або її фармацевтично прийнятна сіль: Структура Е М-М в) 1 то у, М СЕ, (о) реж, М--М Е 4 ой р; М СЕ, РОІ- Ес Ї Й о с М Б се. до М--М М М СЕ, - 7 М се, нос М СЕ, Е РОСЬ / о р то се.
    Оу вс / р о 23 м СЕ, Су ЩА Ї 2 о 24 М ЛІ: м нний
    СЕ. Су вс / » о 25 м рань СЕ, -- Ес / р о 38 М СЕ, Су вс й р; о 39 м Мн / СЕ,
    7. Сполука за п. 1, де сполука представлена наступною структурною формулою: Е Кок (о) ТО р М
    Се. або її фармацевтично прийнятна сіль.
    8. Сполука, що представлена будь-якою одною з наступних структурних формул:
    -- то о в М М М
    СЕ. й : ну, і тс ! ра (в) Ох, М' со о СЕ, ! в в щ / хм рО- М--М ЕС ще о сх, по 2 Й в -- хи й СЕ -ш ц -у -- І о ще щ. о А вас й ві ПИ щщ Ки Се, ГГ СЕ, - у -ух Су ї- вод як М - М -- КУ КУ в СЕ, | Се,
    у те М--М - І в) М-М МН то А вс щ. в) м і СЕ, Її" | СЕ, Щі ух ту еру ре ер і М й о Х ке і - СГ, 7 | СЕ, щи - Н -0- -У м рай СР, | | СЕ, м-М ЩІ МН М- Ух то о ки СЕ, К-т М М з 4 або
    Ї ви М о Й в) М М М
    Се. або її фармацевтично прийнятна сіль.
    9. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-8, або її фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або середовище.
    10. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-7 або композиції за п. 9 в терапевтично ефективній кількості для виготовлення лікарського засобу для лікування, модуляції та/або запобігання розладу, пов'язаного з активністю САМІ, у суб'єкта, який потребує цього, де захворювання вибране із раку, пухлинних захворювань, запальних захворювань, розладів аномального росту тканин, фіброзів, ниркових розладів і вірусних інфекцій.
    11. Застосування за п. 10, де захворювання являє собою рак.
    ФІГ. і
    909.00 ких жиди Середовище, підшкірно -е | й ах ж | ех г - Гейне 50 мг/кг 5-ФУ, внутрішньочеревинно м мо оо нн З Ж ро-еох Приклад 1: 25 мож Сполуки 1 ІЙ Ф З | підшкірно, ВРА!ІР Ж - оо-йее Приклад 1: 75 між Сполуки 1 Я сій - о | підшкірно, ОДА! і ; Шо Д еле пет пи п, М « 5 | му У Я ще Н м -- Я Е п | г ий й З, Й Жоден ЕЙ й - Де НИК 5 5 369.06 ПОД нн нт «ке шк ши А НЕ УК й ї ще | : є,
    100.00 зако З Б ее кави мими ми зма зима зима за зони мими ема мими рми емо ломи мими зими зими зими мими мими им 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011121314 15151718 1920 21 22 233 24 25 26 27 28 29 Дні
    ФІГ. ЗА Цитоплазматичний
    2. за о п . о с: розщеплений ламив ДН актин Кн
    ФІГ. 2 ядерний Часігоді; й й біб 22 й 2 за Як оп Пп ен лений
    ФІГ. А цитоплазматичний Чає пн НН ай ху Час: 2 й ов ою щоОЖЯКЕ 2- за. ме Как шо шо щи о пе о. о рарерлоє леми
    ФІГ. ЗВ ядерний . ша ду та их в ж Час: 25 да вів в зд в пе ев ; сг: м ши пи І й ст
    7 . шШ ше ни ши ши: ро ЛамнВ се нн и НН актин В ВН вв й: 8 Ед -я- Говредовице ї Е " СМ «аео Приклад 1 (25 мг/кг) й Є Ї ач пл 55 ща сан | Приклад 1 (75 мг/кг) ше з шій ; їй 8 і: ай схо Ка: ї ї жа ОК т : ве З с рт бот п АК Е Ко У ЗК од и ак Мода 5 су т кс ме пк пес то Ох реж т У 5 з З С: о Ше о й в в и о о 20 зо дні
    ФІГ. ЗА т 22 п ! -к бередовище 5» | Її те | Приклад 1 (25 мг/кг) ! ха. Х : Е З а Рейну -яе | Приклад 1 (75 мг/кг) ох зв Те є фен мк не! КБ Щи ИУ ви Ї М Га пам, пе В ОО Оз
    Ф.Е ло о т 20 зо Дні
    "ШИ ї мльса даза Н соплутнят й п ни НН: Шен н сте ЕН 3 й 1 Прккладу З |: . ЕМ Я Я ії К. й 24 - Ел сонна и Щ і срака Кути, Ї т ЗЕ: ШЕ ОК Маки хі ще Й І З Е їі 0 ся МЕ ка Ар ОО : в я са ОНИ за ЩІ БО Еш БО ОВК АЙ Крем в''ВВОВІ БИ ОО КЕ КК Я ІК Я ОК ВИ -з ві Б В І 5 МОЯ З Ж В з с З ші ОВ мВ БУК й з ВК я Ше МОВ я Б ЕВ х ВОЯ БОЯ бе КО З КО ре в: ХО Б шк У і "З Х З 2 я. БО Б Б, Б С. вний ОМ ся тя : вне ява ко хе ооо г хе ме во о є Я т х нилжлжлжлдниниииииннной їх я ї - і з Ен ММ . "ке г ще МИ і 3 Зоо кум - ооо я, ТА У НЯ хо 27 Е І ОЗ о пок В Ой дж о: КИ і ня хх ООН УСНА Х ЗА ВИ МН к Я В о. ОБ З он НЕ НІ няня
    Ей. ЕС ше ше ЕЕ. ШЕ І НЕ В я С Ме: Н я З М З ТАБ ОК І гуд |! Ки КН Ж Ме ЗХ її їх ї в З МО | 1 ех Я Я Б Й Н 3 ЖК У Же. Но 1 ЖЕ : - з. ВО. В Ж АААА В й. ще Лежн учи сів лати нин ех Зава ее з знннии ниьнюто вкі ная Кук тевриаЕ МН ск со о «В з ха ї хе як й й як й я ФО сту тет. щ Й З Середовище щ Низька дозв Прикпаду ЕТ | Нисока доза Прикладу ї
UAA201401884A 2011-07-29 2012-07-26 Модулятори ядерного транспорту та їхнє застосування UA117902C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161513432P 2011-07-29 2011-07-29
US201161513428P 2011-07-29 2011-07-29
US201261653588P 2012-05-31 2012-05-31
PCT/US2012/048368 WO2013019561A1 (en) 2011-07-29 2012-07-26 Nuclear transport modulators and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA117902C2 true UA117902C2 (uk) 2018-10-25

Family

ID=46682903

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201401884A UA117902C2 (uk) 2011-07-29 2012-07-26 Модулятори ядерного транспорту та їхнє застосування

Country Status (16)

Country Link
US (4) US9428490B2 (uk)
EP (1) EP2736883B1 (uk)
JP (3) JP6006794B2 (uk)
KR (1) KR102022715B1 (uk)
CN (1) CN103842340B (uk)
AU (2) AU2016213805A1 (uk)
BR (1) BR112014001933A2 (uk)
CA (1) CA2842364A1 (uk)
CL (2) CL2014000224A1 (uk)
EA (1) EA201490406A1 (uk)
HK (1) HK1198478A1 (uk)
MX (1) MX350442B (uk)
PE (1) PE20141003A1 (uk)
SG (1) SG10201609097PA (uk)
UA (1) UA117902C2 (uk)
WO (1) WO2013019561A1 (uk)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011109799A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulatiors and uses thereof
CN103402359B (zh) 2011-01-17 2016-08-24 卡尔约药物治疗公司 含烯烃核运输调节剂及其用途
CA2842364A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
DK3333164T3 (da) 2011-07-29 2023-09-18 Karyopharm Therapeutics Inc Hydrazide containing nuclear transport modulators and uses thereof
LT2858991T (lt) 2012-05-09 2018-11-26 Biogen Ma Inc. Branduolinio transporto moduliatoriai ir jų panaudojimas
JO3407B1 (ar) 2012-05-31 2019-10-20 Eisai R&D Man Co Ltd مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين
US9013997B2 (en) 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
EP2968278B8 (en) 2013-03-15 2019-05-22 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using crm1 inhibitors
WO2014205393A1 (en) * 2013-06-21 2014-12-24 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
KR102545732B1 (ko) * 2013-06-21 2023-06-20 카리오팜 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 핵수송 조절인자 및 이의 용도
TN2016000022A1 (en) 2013-07-18 2017-07-05 Novartis Ag Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core
US9469650B2 (en) 2013-11-08 2016-10-18 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Melampomagnolide B derivatives
US9487536B2 (en) 2013-11-08 2016-11-08 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Melampomagnolide B derivatives
US9861615B2 (en) * 2013-11-28 2018-01-09 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of beta-thalassemias
WO2015138934A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
US9790219B2 (en) 2014-03-13 2017-10-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity
WO2015196071A1 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
CN107072992B (zh) 2014-08-15 2020-03-10 卡尔约药物治疗公司 赛灵克斯的多晶型物
US9981990B2 (en) 2014-12-03 2018-05-29 Bioventures, Llc Melampomagnolide B dimers
MA41253A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
CA2971850A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-phenyl- or 5-heteroarylthiazol-2-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
US10738011B2 (en) 2014-12-23 2020-08-11 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-(hetero)arylpyrazol-3-carboxylic amide or 1-(hetero)aryltriazol-4-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
US10344023B2 (en) 2014-12-23 2019-07-09 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 3-heteroarylisoxazol-5-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
WO2017019589A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
ES2930848T3 (es) 2015-09-23 2022-12-22 Xwpharma Ltd Profármacos de ácido gamma-hidroxibutírico, composiciones y usos de los mismos
SG11201802798WA (en) 2015-10-06 2018-05-30 Proteostasis Therapeutics Inc Compounds, compositions, and methods for modulating cftr
CN105384673B (zh) * 2015-11-09 2017-11-14 南京富润凯德生物医药有限公司 3‑氟代‑氮杂环丁烷衍生物的合成方法
WO2017117535A1 (en) * 2015-12-31 2017-07-06 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2017117529A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
EP3407885A4 (en) * 2016-01-29 2019-06-19 BioVentures, LLC TRIAZOLE DERIVATIVES OF MELAMPOMAGNOLIDE B AND METHODS OF USE THEREOF
AU2017248253B2 (en) 2016-04-07 2021-07-29 Proteostasis Therapeutics, Inc. Silicone atoms containing ivacaftor analogues
JP2019521109A (ja) * 2016-06-08 2019-07-25 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパテ 化学化合物
AU2017280206A1 (en) 2016-06-21 2019-01-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity
EP3512515A1 (en) 2016-09-16 2019-07-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of systemic mastocytosis
WO2018098472A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Karyopharm Therapeutics Inc. Crm1 inhibitors for treating epilepsy
CN106831731B (zh) * 2017-01-17 2019-11-08 广州市闻皓生物科技有限公司 一种Selinexor原料药的合成方法
CN110709386B (zh) 2017-03-30 2022-06-07 凯瑞康宁生物工程（武汉）有限公司 双环杂芳基衍生物及其制备与用途
IL275968B2 (en) 2018-01-10 2024-07-01 Xwpharma Ltd Ketamine prodrugs, preparations containing them and their uses
WO2019232724A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Xw Laboratories, Inc. Compounds as nuclear transport modulators and uses thereof
CN110592141B (zh) * 2018-06-13 2023-07-07 中国科学院上海有机化学研究所 用于调控基因编辑效率的化合物及其应用
CN112004802B (zh) 2018-09-30 2021-12-28 凯瑞康宁生物工程（武汉）有限公司 作为神经元组胺受体-3拮抗剂的化合物及其用途
CN111606890A (zh) * 2019-02-26 2020-09-01 微境生物医药科技(上海)有限公司 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途
JP2020141256A (ja) 2019-02-28 2020-09-03 ソニーセミコンダクタソリューションズ株式会社 復調回路、復調方法、送信装置
EP4077262B1 (en) 2019-12-20 2024-07-24 XWPharma Ltd. Methods of synthesizing 4-valyloxybutyric acid
EP4167966A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 XWPharma Ltd. Pharmaceutical granulations of water-soluble active pharmaceutical ingredients
EP4167971A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 XWPharma Ltd. Controlled release granulations of water-soluble active pharmaceutical ingredients
US11896573B2 (en) 2020-07-24 2024-02-13 XWPharma Ltd. Pharmaceutical compositions and pharmacokinetics of a gamma-hydroxybutyric acid derivative
WO2022076466A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 XWPharma Ltd. Modified release compositions of a gamma-hydroxybutyric acid derivative
WO2022143779A1 (zh) * 2020-12-29 2022-07-07 南京明德新药研发有限公司 含烯基类化合物及其应用
WO2022198033A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 XWPharma Ltd. Pharmacokinetics of combined release formulations of a gamma-hydroxybutyric acid derivative
CN117881394A (zh) 2021-08-13 2024-04-12 凯瑞康宁生物工程（武汉）有限公司 氯胺酮衍生物的药物组合物和口服剂型
WO2024175804A1 (en) * 2023-02-24 2024-08-29 Katholieke Universiteit Leuven Nuclear transport modulators
CN116514773A (zh) * 2023-04-24 2023-08-01 重庆汉佩生物科技有限公司 一种Verdinexor(KPT-335)及其盐酸盐的合成方法

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR840000529A (ko) * 1981-07-07 1984-02-25 콘스탄틴 루이스 클레멘트 인돌 유도체의 제조방법
US4778796A (en) * 1985-07-19 1988-10-18 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. ω-(3-pyridyl)alkenamide derivatives and anti-allergenic pharmaceutical compositions containing same
JP3111321B2 (ja) * 1990-02-23 2000-11-20 武田薬品工業株式会社 縮合チアゾール化合物
IL97249A (en) * 1990-02-23 1995-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Compounds of 7,6,5,4-tetrahydrothiazole] B-5,4 [pyridine and compounds of 5,6-dihydro-H4-pyrrolo] D-3,2 [thiazole, their manufacture, and pharmaceutical compositions including or
US5541213A (en) * 1993-06-24 1996-07-30 Eisai Co., Ltd. Propenoic acid derivatives diazole propenoic acid compounds which have useful pharmaceutical utility
US5468353A (en) * 1994-05-05 1995-11-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Mist suppressant for solvent extraction metal electrowinning
CN1088062C (zh) * 1994-11-23 2002-07-24 纽罗根公司 某些4－氨基甲基－2－取代的咪唑衍生物2－氨基甲基－4－取代的咪唑衍生物新的一族多巴胺受体亚型特异性配体
US20030018025A1 (en) * 1995-06-07 2003-01-23 Neurogen Corporation, Corporation Of The State Of Delaware Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives: new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
WO1997015567A1 (de) * 1995-10-20 1997-05-01 Dr. Karl Thomae Gmbh 5-gliedrige heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
CN1088711C (zh) * 1996-04-04 2002-08-07 盐野义制药株式会社 头孢烯化合物及含该化合物的医药
EP1360901A1 (en) 1996-04-25 2003-11-12 Nissan Chemical Industries, Limited 2,3-cyclic substituted derivatives of 3-hydroxyacrolein and 3-hydroxyacrylic acid as pesticides
US5994398A (en) * 1996-12-11 1999-11-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Arylsulfonamides as phospholipase A2 inhibitors
JP4416198B2 (ja) * 1997-12-19 2010-02-17 武田薬品工業株式会社 アニリド誘導体、その製造法および用途
WO1999050264A1 (fr) * 1998-03-30 1999-10-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de quinazoline
AR029803A1 (es) * 2000-02-21 2003-07-16 Smithkline Beecham Plc Imidazoles sustituidos con piridilo y composiciones farmaceuticas que las comprenden
CA2423868C (en) * 2000-09-29 2011-06-07 Prolifix Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors
BR0212510A (pt) * 2001-09-14 2004-08-24 Methylgene Inc Inibidor de histona desacetilase, composto e composição
WO2004037248A2 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Carex Sa Modulation of peroxisome proliferator activated receptors activity
DE10250743A1 (de) * 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Amid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP1556032A1 (en) * 2002-11-01 2005-07-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Agent for preventing or treating neuropathy
JP4145230B2 (ja) * 2002-11-01 2008-09-03 武田薬品工業株式会社 神経障害の予防・治療剤
WO2004043925A2 (en) * 2002-11-08 2004-05-27 Neurogen Corporation 3-substituted-6-aryl pyridined as ligands of c5a receptors
CA2512886A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-10 Galderma Research & Development, S.N.C. Ligands that modulate lxr-type receptors
US7667041B2 (en) * 2004-05-26 2010-02-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cinnamide compound
JPWO2006016637A1 (ja) * 2004-08-11 2008-05-01 杏林製薬株式会社 新規環状アミノ安息香酸誘導体
WO2006088246A1 (ja) * 2005-02-18 2006-08-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Ｇｐｒ３４受容体機能調節剤
MY153720A (en) 2005-11-15 2015-03-13 Otsuka Pharma Co Ltd Oxazole compound and pharmaceutical composition
EA016464B1 (ru) 2006-03-09 2012-05-30 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Полициклические производные арилимидазола
ES2452820T3 (es) * 2006-04-07 2014-04-02 Methylgene, Inc. Derivados de benzamida como inhibidores de histona desacetilasa
CN101466687B (zh) 2006-04-18 2012-04-11 日本化学医药株式会社 过氧化物酶体增殖剂激活受体δ的激活剂
EP2030974B1 (en) 2006-06-13 2016-02-17 Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences Thiazole non-nucleoside compounds, their preparation, pharmaceutical composition and their use as antiviral agents
EP2054411B1 (en) * 2006-07-27 2014-08-20 Amorepacific Corporation Novel compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
ES2376668T3 (es) * 2006-09-05 2012-03-15 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Derivado de imidazol.
EP1942104A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
EP1939180A1 (en) 2006-12-20 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase
WO2011109799A1 (en) * 2010-03-05 2011-09-09 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulatiors and uses thereof
CN103402359B (zh) 2011-01-17 2016-08-24 卡尔约药物治疗公司 含烯烃核运输调节剂及其用途
US9152882B2 (en) * 2011-06-17 2015-10-06 Microsoft Technology Licensing, Llc. Location-aided recognition
DK3333164T3 (da) 2011-07-29 2023-09-18 Karyopharm Therapeutics Inc Hydrazide containing nuclear transport modulators and uses thereof
CA2842364A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
LT2858991T (lt) 2012-05-09 2018-11-26 Biogen Ma Inc. Branduolinio transporto moduliatoriai ir jų panaudojimas
EP2968278B8 (en) * 2013-03-15 2019-05-22 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using crm1 inhibitors
US20160016916A1 (en) 2013-03-15 2016-01-21 Karyopharm Therapeutics Inc. Exo Olefin-Containing Nuclear Transport Modulators and Uses Thereof
WO2014205393A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
KR102545732B1 (ko) 2013-06-21 2023-06-20 카리오팜 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 핵수송 조절인자 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
CL2014000224A1 (es) 2014-12-05
EA201490406A1 (ru) 2014-07-30
MX2014001180A (es) 2015-01-27
WO2013019561A1 (en) 2013-02-07
WO2013019561A8 (en) 2013-07-04
JP6752235B2 (ja) 2020-09-09
EP2736883B1 (en) 2019-09-04
US20170137430A1 (en) 2017-05-18
JP2014521653A (ja) 2014-08-28
CA2842364A1 (en) 2013-02-07
JP6006794B2 (ja) 2016-10-12
US20220056038A1 (en) 2022-02-24
US20200087313A1 (en) 2020-03-19
EP2736883A1 (en) 2014-06-04
CN103842340A (zh) 2014-06-04
SG10201609097PA (en) 2016-12-29
US20150018332A1 (en) 2015-01-15
HK1198478A1 (en) 2015-05-08
CL2015001259A1 (es) 2015-07-24
NZ621520A (en) 2016-05-27
BR112014001933A2 (pt) 2017-02-21
AU2018204256A1 (en) 2018-07-05
MX350442B (es) 2017-09-06
KR102022715B1 (ko) 2019-09-18
US9428490B2 (en) 2016-08-30
CN103842340B (zh) 2017-09-22
PE20141003A1 (es) 2014-09-02
KR20140062480A (ko) 2014-05-23
AU2012290467A1 (en) 2014-03-13
JP2018083832A (ja) 2018-05-31
AU2016213805A1 (en) 2016-09-01
JP2016199604A (ja) 2016-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA117902C2 (uk) Модулятори ядерного транспорту та їхнє застосування
JP5816635B2 (ja) 核輸送調節剤およびその使用
JP7033079B2 (ja) 芳香族スルホンアミド誘導体
EP2665362B1 (en) Olefin containing nuclear transport modulators and uses thereof
WO2014152263A1 (en) Exo olefin-containing nuclear transport modulators and uses thereof
WO2018210729A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives as antagonists or negative allosteric modulators of p2x4 receptor
AU2012290467B2 (en) Nuclear transport modulators and uses thereof
NZ621520B2 (en) Nuclear transport modulators and uses thereof