CN115666527A - γ-羟基丁酸衍生物的修饰释放组合物 - Google Patents
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Abstract
公开药物颗粒，其具有包围含4‑((L‑缬氨酰基)氧基)丁酸的核心的功能性包衣。所述功能性包衣提供4‑((L‑缬氨酰基)氧基)丁酸的直接释放或修饰释放。所述药物颗粒可用于口服药物组合物中。
Description
本申请依据35U.S.C.§119(e)要求2020年10月5日提交的美国临时申请第63/087,515号的权益，所述申请以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开涉及具有功能性包衣的含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的药物颗粒。所述经包衣包覆的药物颗粒可用于修饰释放口服组合物中。
背景技术
在某些治疗方法中，需要施用较高剂量的药物活性成分。为了最大限度地减少此类治疗中施用于患者的口服药物组合物的量，需要所述药物组合物含有较高含量的药物活性成分且需要最大限度地减少药物赋形剂的量。
口服修饰释放剂型可含有经功能性包衣包覆的小粒，以便在胃肠道中提供所希望的释放概况。
需要修饰释放组合物，所述组合物包含具有高体积密度的活性药物成分的药物颗粒，适合于一天给药一次或两次。为改善适口性，需要药物颗粒具有低平均粒度，例如200μm到400μm。
发明内容
根据本发明，修饰释放药物颗粒包含多个经包衣包覆的小粒，其中所述小粒包含核心和包围所述核心的修饰释放包衣，其中所述修饰释放包衣包含：50重量％到85重量％的基质聚合物；和10重量％到20重量％的抗静电剂；其中重量％是基于所述修饰释放包衣的总重量。所述药物颗粒是以200μm到400μm的粒度分布(PSD)(D50)为特征，其中PSD是通过筛分析测定；且所述核心包含超过90重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸，其中重量％是基于所述核心的总重量。
根据本发明，药物组合物包含根据本发明的药物颗粒。
根据本发明，用包衣包覆颗粒的方法包含将包衣组合物施加到药物颗粒，所述药物颗粒包含多个包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的小粒，其中所述包衣组合物包含：6重量％到14重量％的固体；0重量％到20重量％的水；和70重量％到95重量％的乙醇，其中重量％是基于包衣调配物的总重量。
根据本发明，药物组合物包含：直接释放(IR)组分，其中所述直接释放组分包含1.2克当量的γ-羟基丁酸酯到4.0克当量的γ-羟基丁酸酯；和修饰释放(MR)组分，其中所述修饰释放组分包含：3克当量的γ-羟基丁酸酯到9克当量的γ-羟基丁酸酯；和根据本发明的修饰释放颗粒。
根据本发明，治疗患者的疲劳或与发作性睡病相关的日间过度嗜睡的方法包含向需要此类治疗的患者口服施用治疗有效量的根据本发明的药物组合物。
根据本发明，治疗患者的发作性睡病、日间过度嗜睡、猝倒、与发作性睡病相关的日间过度嗜睡、与帕金森氏病(Parkinson's disease)相关的日间过度嗜睡、与多发性硬化相关的日间过度嗜睡、与发作性睡病相关的猝倒、疲劳、与帕金森氏病相关的疲劳、与多发性硬化相关的疲劳或纤维肌痛的方法包含向需要此类治疗的患者口服施用治疗有效量的根据本发明的药物组合物。
根据本发明，试剂盒包含根据本发明的药物组合物。
附图说明
所属领域的技术人员应理解，本文所描述的图式仅用于说明目的。图式并不打算限制本公开的范围。
图1显示如实例1中所描述的包含羟丙基甲基纤维素密封包衣的小粒的粒度分布。
图2A-2E显示如实例1中所描述的在不同放大率下经密封包衣包覆的小粒的扫描电子显微镜检查(SEM)图像。
图3显示如实例2中所描述的包含羟丙基纤维素密封包衣的小粒的粒度分布。
图4A-4E显示如实例2中所描述的在不同放大率下经密封包衣包覆的小粒的SEM图像。
图5显示如实例3中所描述的包含40％wg乙基纤维素/羟丙基纤维素功能性包衣的经包衣包覆的小粒的粒度分布。
图6显示如实例3中所描述的含有表示不同％wg的乙基纤维素/羟丙基纤维素功能性包衣的小粒中4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的溶出曲线。
图7A-7D显示如实例3中所描述的在不同放大率下40％wg经包衣包覆的小粒的SEM图像。
图7E显示如实例3中所描述的40％wg经包衣包覆的小粒的截面的SEM图像。
图8显示如实例4中所描述的包含40％wg乙基纤维素/羟丙基纤维素功能性包衣的经包衣包覆的小粒的粒度分布。
图9显示如实例4中所描述的含有表示不同％wg的乙基纤维素/羟丙基纤维素功能性包衣的小粒中4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的溶出曲线。
图10A-10D显示如实例4中所描述的在不同放大率下40％wg经包衣包覆的小粒的SEM图像。
图10E显示如实例4中所描述的40％wg经包衣包覆的小粒的截面的SEM图像。
图11显示如实例5中所描述的包含40％wg乙基纤维素/羟丙基纤维素功能性包衣的经包衣包覆的小粒的粒度分布。
图12显示如实例5中所描述的含有表示不同％wg的乙基纤维素/羟丙基纤维素功能性包衣的小粒中4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的溶出曲线。
图13A-13D显示如实例5中所描述的在不同放大率下40％wg经包衣包覆的小粒的SEM图像。
图13E显示如实例5中所描述的40％wg经包衣包覆的小粒的截面的SEM图像。
图14显示如实例6中所描述的包含40％wg乙基纤维素功能性包衣的经包衣包覆的小粒的粒度分布。
图15显示如实例6中所描述的含有表示不同％wg的乙基纤维素功能性包衣的小粒中活性药物成分的溶出曲线。
图16A-16D显示如实例6中所描述的在不同放大率下40％wg经包衣包覆的小粒的SEM图像。
图16E显示如实例8中所描述的40％wg经包衣包覆的小粒的截面的SEM图像。
图17显示在向空腹健康个体口服施用含化合物(1)的直接释放(IR)组合物或三种修饰释放(MR1-MR3)组合物之后化合物(1)的平均血浆浓度。
图18显示在向空腹健康个体口服施用含化合物(1)的直接释放(IR)组合物或三种修饰释放(MR1-MR3)组合物之后的平均血浆γ-羟基丁酸酯浓度。
图19显示在向空腹健康个体口服施用含化合物(1)的两种控制释放组合物之后化合物(1)的平均血浆浓度。
图20显示在向空腹健康个体口服施用含化合物(1)的两种控制释放组合物之后的平均血浆γ-羟基丁酸酯浓度。
具体实施方式
除非明确地作相反说明，否则出于以下详细描述的目的，应理解，本公开所提供的实施例可采用各种替代性变化形式和步骤顺序。此外，除在任何操作实例中外或在另外指示情况下，说明书和权利要求书中用于表达例如成分数量的所有数字应理解为在所有情况下以术语“约”修饰。因此，除非有相反指示，否则以下说明书和随附权利要求书中所阐述的数字参数为近似值，其可取决于拟由本发明获得的所希望特性而变化。在最低限度上，且不试图将等同原则的应用局限于权利要求书的范围，各数字参数至少应根据所报道的有效数字的个数且通过应用普通舍入技术来解释。
尽管阐述本发明的广泛范围的数字范围和参数是近似值，但具体实例中所阐述的数字值应尽可能精确地报道。然而，任何数字值均固有地含有某些必然由其各别测试测量值中发现的标准偏差造成的误差。
还应理解，本文中所描述的任何数字范围打算包括其中包含的所有子范围。举例来说，“1到10”的范围打算包括在所列举的最小值1与所列举的最大值10之间(且包括1和10在内)的所有子范围，即，最小值等于或大于1且最大值等于或小于10。
“功能性包衣”包括直接释放包衣、控制释放包衣、修饰释放包衣、持续释放包衣、pH释放包衣、脉冲式释放包衣、定时释放包衣和延缓释放包衣。功能性包衣经配置以使包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的颗粒具有所需特性，例如口服施用后在胃肠道中所需的释放概况。
“直接释放”是指药物组合物在口服施用后不到1小时内，例如在口服施用后不到50分钟内、不到40分钟内、不到30分钟内、不到20分钟内或不到10分钟内将基本上所有药物活性成分释放到患者的胃肠道中。举例来说，直接释放剂型可在口服施用后不到1小时内，例如不到50分钟、不到40分钟、不到30分钟、不到20分钟或不到10分钟内，将药物组合物中超过90％、超过95％或超过98％的药物活性成分释放到胃肠道中。直接释放药物组合物可适合于施用从胃肠道的上部吸收到全身循环中的药物活性成分。
“修饰释放”药物组合物包括控制释放组合物、延缓释放组合物、延长释放组合物、持续释放组合物、定时释放组合物、脉冲式释放组合物和pH依赖性释放组合物。这些组合物打算在向患者口服施用之后和/或在胃肠道内某一个或多个位置处和/或在胃肠道内一定pH值下以所需速率和/或在所需时间从药物组合物释放药物活性成分。USP将修饰释放系统定义为选择药物释放的时程或位置或两者以实现通过直接释放剂型无法满足的治疗效力或便利性的目标的系统。修饰释放口服剂型可包括延长释放组分和延缓释放组分。延缓释放剂型是在施用后一定时间而非立刻一次性释放全部药物的剂型。修饰释放组合物可包括使用肠溶包衣实现的延缓释放；例如用于结肠递送的部位特异性或定时释放；包括例如能够提供零级、一级或双相释放概况的组合物的延长释放；和例如脉冲式和延缓的延长释放的程序释放。
“持续释放”药物组合物和包衣提供在口服施用后经较长时段释放的溶出速率。包含具有持续释放包衣的小粒的颗粒可称为持续释放颗粒。包含持续释放颗粒的药物组合物可称为持续释放药物组合物。
“pH释放”药物组合物和包衣在预定pH值下提供增加的溶出速率。
“脉冲式释放”药物组合物和包衣在一定时间间隔内展现增加的溶出速率，其中释放时间间隔可由时间、暴露于内部刺激或暴露于外部刺激来确定。脉冲式释放系统的实例包括胶囊系统、渗透系统、具有可侵蚀膜的系统和具有可破裂包衣的系统。刺激的实例包括温度、化学物质、电刺激和磁刺激。
“定时释放”药物组合物和包衣具有随时间变化的溶出速率。定时释放药物组合物或包衣包括例如延缓释放、持续释放和延长释放药物组合物和包衣。
“延缓释放”药物组合物和包衣提供在施用之后于预定时间增加的溶出速率。
“直接释放组分”是指包含本公开所提供的直接释放微粒的药物组合物的组分。
“修饰释放组分”是指包含本公开所提供的修饰释放微粒的药物组合物的组分。
“控制释放药物组合物”是指包含本公开所提供的直接释放微粒和本公开所提供的修饰释放微粒的药物组合物。
术语小粒与微粒可互换使用。
“患者”是指哺乳动物，例如人类。
“药学上可接受”是指被或可被联邦管理机构或州政府批准，或在美国药典(U.S.Pharmacopeia)或其它一般公认的药典中列出可用于动物且更具体来说可用于人类。
“药学上可接受的盐”是指具有母体化合物的所需药理学活性的化合物的盐。此类盐包括由无机酸与一或多个可质子化官能团形成的酸加成盐，所述官能团例如母体化合物内的伯、仲或叔胺。适合无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。盐可由例如以下的有机酸形成：乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。当母体化合物中存在的一或多个酸性质子经金属离子，例如经碱金属离子、碱土金属离子或铝离子或其组合置换；或与有机碱，例如与乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基还原葡糖胺等配位时，可形成盐。药学上可接受的盐可为盐酸盐。药学上可接受的盐可为钠盐。在具有两个或多于两个可电离基团的化合物中，药学上可接受的盐可包含一或多个相对离子，例如双盐，例如二盐酸盐。
术语“药学上可接受的盐”包括水合物和其它溶剂合物，以及呈结晶或非结晶形式的盐。当公开一种特定的药学上可接受的盐时，应理解，所述特定盐(例如盐酸盐)是盐的一个实例，且可使用所属领域的技术人员已知的技术形成其它盐。此外，所属领域的技术人员将能够使用本领域中一般已知的技术，将药学上可接受的盐转化为相应的化合物、游离碱和/或游离酸。
“重量增加百分比”或“％wg”，例如在“35％wg”包衣中，是指经包衣包覆的小粒或颗粒，其中经包衣包覆的小粒或颗粒的重量比无包衣的小粒或颗粒的重量要大指定百分比(％)。举例来说，35％wg粒子具有使未经包衣包覆的粒子的重量增加35％的包衣。举例来说，对于初始重量为100gm的颗粒，添加35％wg包衣将所述颗粒的重量增加到135gm。所述包衣占所述颗粒的总重量的25.9重量％。
溶出曲线是使用2型USP溶出装置和pH 4.5的乙酸钠缓冲溶液在37℃的温度和100rpm的桨叶速度下测量。
“生物等效”值是指展现基本上类似的药代动力学概况和/或治疗作用的药代动力学值，例如Cmax或AUC。生物等效性可通过若干体内和体外方法展示。这些方法可包括例如药代动力学、药效学、临床和体外研究。生物等效性可使用本领域中已知的任何适合的药代动力学测量法或药代动力学测量法的组合展示，包括负载剂量、稳态剂量、初始或稳态药物浓度、生物半衰期、消除速率、曲线下面积(AUC)、清除率、峰值血液或血浆浓度(Cmax)、达到峰值浓度的时间(Tmax)、生物利用度和效力。当AUC和/或Cmax的几何平均值在参考药代动力学值的80％与125％之间(例如在90％置信区间下)时，值可与参考药代动力学值生物等效。
相似或生物等效的药代动力学概况是指这样一种药代动力学概况，其中在适当设计的交叉试验中药物组合物的平均AUC0-inf是参考组合物的平均AUC0-inf的80％到125％，药物组合物的8小时平均血浆浓度C8h是参考组合物的8小时平均血浆浓度C8h的40％到130％，和/或药物组合物的最大血浆浓度(Cmax)是参考组合物的Cmax的50％到140％。
“进食状态”是指刚刚消费完食物直到消费后两小时的时段。进食状态可包括进食后不到两小时的时段。
“空腹状态”是指食物消费后8小时之后的时段。
“前药”是指药物分子的衍生物，其需要在体内转化以提供活性药物。前药在转化为母体药物之前通常但未必为无药理活性的。前药可通过将前体部分(promoiety)典型地经由官能团键接到母体药物来获得。
“治愈”疾病是指消除疾病或病症，或消除疾病或病症的症状。
疾病或病症的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指降低所述疾病或病症的一或多种临床症状的严重程度，延缓所述疾病或病症的一或多种临床症状的发作，和/或缓解所述疾病或病症的一或多种临床症状。
疾病或病症的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指抑制所述疾病或病症或者所述疾病或病症的一或多种临床症状；停滞所述疾病或病症或者所述疾病或病症的一或多种临床症状的发展；减轻所述疾病或病症或者所述疾病或病症的一或多种临床症状；使所述疾病或病症或者所述疾病或病症的一或多种临床症状消退；和/或使所述疾病或病症或者所述疾病或病症的一或多种临床症状稳定，疾病或病症的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指产生临床上有益的作用，无需治愈潜在疾病或病症。
“治疗有效量”是指当施用于患者以治疗疾病或疾病的至少一种临床症状时足以影响此类对疾病或其症状的治疗的化合物，例如药物活性成分的量。“治疗有效量”可取决于例如以下而变化：化合物；疾病和/或疾病的症状；疾病和/或疾病或病症的症状的严重程度；待治疗患者的年龄、体重和/或健康状况；和开处方医师的判断。在任何给定情况中的治疗有效量可由所属领域的技术人员确定或能够通过常规实验确定。
“治疗有效剂量”是指提供对患者的疾病或病症的有效治疗的剂量。治疗有效剂量可随化合物和患者而变化，且可取决于例如患者的状况和递送途径之类因素。治疗有效剂量可根据所属领域的技术人员已知的常规药理学程序确定。
“媒剂”是指用来向患者施用化合物的稀释剂、赋形剂或载剂。媒剂可为药学上可接受的媒剂。药学上可接受的媒剂是本领域中已知的。
现提及具有功能性包衣的药物颗粒、制备经包衣包覆的药物颗粒的方法和包含经包衣包覆的药物颗粒的药物组合物。所公开的经包衣包覆的药物颗粒、包含经包衣包覆的药物颗粒的组合物和制备经包衣包覆的药物颗粒的方法不打算限制权利要求书。相反，权利要求书打算涵盖所有替代方案、修改和等效物。
4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸是γ-羟基丁酸的前药。当口服施用时，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸从胃肠道吸收且在全身循环中代谢以释放γ-羟基丁酸。γ-羟基丁酸可用于治疗疾病和病症，例如发作性睡病、猝倒、日间过度嗜睡、纤维肌痛、慢性疲劳和迟发性运动障碍。
本公开所提供的经包衣包覆的药物颗粒可用于在向患者口服施用之后提供4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的修饰释放。经包衣包覆的药物颗粒含有4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸，其是具有吸湿性、高水溶性且易于水解的药物活性成分。所述经包衣包覆的药物颗粒可用于提供修饰释放口服药物组合物。所述经包衣包覆的药物颗粒可用于口服施用高剂量的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸。
本公开所提供的修饰释放颗粒可通过用包衣包覆包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的小粒来制备。包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的小粒可未经包衣包覆或可包含密封包衣。
本公开所提供的未经包衣包覆的药物颗粒可包含多个小粒，其中所述小粒可包含超过90重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸，其中重量％是基于所述小粒的总重量；且未经包衣包覆的药物颗粒的特征可在于150μm到400μm、150μm到350μm、150μm到300μm、200μm到400μm、200μm到300μm、250μm到350μm或225μm到275μm的粒度分布(PSD)(D50)，其中PSD是通过筛分析测定；且重量％是基于所述药物颗粒的总重量。
未经包衣包覆的小粒可包含高负载量的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸。举例来说，小粒可包含超过90重量％、超过93重量％、超过96重量％、超过97重量％、超过98重量％或超过99重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸，其中重量％是基于未经包衣包覆的小粒的总重量。未经包衣包覆的小粒可包含例如90重量％到99.5重量％、95重量％到99.5重量％的γ-羟基丁酸衍生物、96重量％到99重量％、97重量％到99重量％或98重量％到99重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸，其中重量％是基于未经包衣包覆的小粒的总重量。
4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸具有式(1)的结构：
4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸是具有式(2)的结构的γ-羟基丁酸(GHB)的前药：
在施用，例如口服施用后，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸在全身循环中代谢而在患者的血浆中释放γ-羟基丁酸。4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸在患者体内提供超过60％F的γ-羟基丁酸的口服生物利用度。
本公开所提供的药物组合物包含药物颗粒，所述药物颗粒包含包覆功能性包衣的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的小粒。
在形成小粒之前，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸可具有低体积密度。
4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸可具有例如小于0.20g/mL、小于0.30g/mL、小于0.40g/mL或小于0.50g/mL的体积密度。
4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸可具有例如0.15g/mL到0.33g/mL、0.16g/mL到0.32g/mL、0.17g/mL到0.31g/mL、0.18g/mL到0.30g/mL、0.19g/mL到0.29g/mL或0.20g/mL到0.28g/mL的体积密度。
4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸可具有例如以1μm到3μm的D10、6.5μm到8.5μm的D50和15μm到17μm的D90为特征的粒度分布，其中粒度分布是通过激光衍射测量。
4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸可具有例如以5μm到15μm、6μm到14μm、7μm到13μm、8μm到12μm或9μm到11μm的D50为特征的粒度分布，其中粒度分布是通过激光衍射测量。
4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸可经喷射研磨以减小粒度。
包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的未经包衣包覆的颗粒可使用
微造粒技术(格拉特集团(Glatt GmbH))制备。
对于含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的高剂量药物组合物，尤其是当在施用之前复原为悬浮液形式时，为改善适口性，未经包衣包覆的小粒和经包衣包覆的小粒具有较小平均直径可为有用的。
含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的未经包衣包覆的药物颗粒的特征可在于例如75μm到450μm、100μm到400μm、150μm到350μm、200μm到350μm、200μm到300μm、250μm到350μm或225μm到275μm的PSD(D50)，其中PSD是通过筛分析或通过激光衍射测定。
未经包衣包覆的小粒可包含高负载量的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸。举例来说，未经包衣包覆的小粒可包含超过80重量％、超过85重量％、超过90重量％、超过95重量％、超过96重量％、超过97重量％、超过98重量％或超过99重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸，其中重量％是基于未经包衣包覆的小粒的总重量。未经包衣包覆的小粒可包含例如95重量％到99.5重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸、96重量％到99重量％、97重量％到99重量％或98重量％到99重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸，其中重量％是基于未经包衣包覆的小粒的总重量。
本公开所提供的未经包衣包覆的小粒或颗粒可以包含例如超过85重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸；1重量％到10重量％的抗静电剂，例如硅酸镁(滑石)；和1重量％到10重量％的水溶性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素，其中重量％是基于所述小粒或颗粒的总重量。本发明提供的未经包衣包覆的小粒或颗粒可以包含例如超过90重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸；2重量％到8重量％的抗静电剂，例如硅酸镁(滑石)；和2重量％到8重量％的水溶性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素，其中重量％是基于所述小粒或颗粒的总重量。本发明提供的未经包衣包覆的小粒或颗粒可以包含例如超过90重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸；3重量％到7重量％的抗静电剂，例如硅酸镁(滑石)；和3重量％到7重量％的水溶性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素，其中重量％是基于所述小粒或颗粒的总重量。
本公开所提供的未经包衣包覆的小粒可以例如0.90到1，例如0.91到0.99或0.92到0.98的球度为特征，其中球度是使用湿分散粒子形状法或通过动态图像分析测定。本公开所提供的未经包衣包覆的小粒可以例如大于0.90、大于0.91、大于0.92、大于0.93、大于0.94或大于0.95的球度为特征。
本公开所提供的未经包衣包覆的颗粒可包含多个小粒，所述小粒是以例如0.90到1，例如0.91到0.99或0.92到0.98的模式球度(mode sphericity)为特征，其中球度是使用湿分散粒子形状法或通过动态图像分析测定。本公开所提供的未经包衣包覆的颗粒可包含多个小粒，所述小粒是以例如大于0.94、大于0.95、大于0.96、大于0.97、大于0.98或大于0.99的平均球度为特征。
本公开所提供的未经包衣包覆的小粒是固体且以整个小粒中基本上均质的组成为特征。
本公开所提供的药物颗粒可包含密封包衣。包含密封包衣的药物颗粒可用作直接释放药物颗粒。
本公开所提供的药物颗粒可包含覆盖包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的小粒的密封包衣。
密封包衣可包含水溶性聚合物，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或本文所公开的水溶性聚合物中的任一种。
密封包衣可包含抗静电剂，例如滑石、硬脂酸镁或其组合。
密封包衣可包含例如65重量％到95重量％的水溶性聚合物，例如70重量％到90重量％或75重量％到85重量％的水溶性聚合物；和5重量％到35重量％的抗静电剂，例如10重量％到30重量％或15重量％到25重量％的抗静电剂，其中重量％是基于密封包衣的总重量。
密封包衣可具有例如0.5μm到4μm、1μm到3.5μm、1μm到3μm或1μm到2.5μm的厚度。
用密封包衣包覆包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的小粒的方法的实例提供于实例1和2中。
图1和3显示经密封包衣包覆的颗粒的粒度分布。
图2A-2D显示在各种放大率下含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸且具有1.3μm(+/-0.27μm)厚的含羟丙基甲基纤维素和滑石的密封包衣的小粒。图2E显示含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸且具有含羟丙基甲基纤维素和滑石的密封包衣的小粒的截面图。
图4A-4D显示在各种放大率下含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸且具有2.23μm(+/-0.34μm)厚的含羟丙基纤维素和滑石的密封包衣的小粒。图4E显示具有含羟丙基甲基纤维素和滑石的密封包衣的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸小粒的截面图。
本公开所提供的经包衣包覆的药物颗粒可包含多个经功能性包衣包覆的小粒。功能性包衣可包含例如修饰释放包衣，例如控制释放包衣、持续释放包衣、pH释放包衣、脉冲式释放包衣、定时释放包衣或延缓释放包衣。功能性包衣可经配置以例如在摄入之后的预定时段内和/或在胃肠道的预定区域内从经包衣包覆的小粒释放4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸。
本公开所提供的经包衣包覆的药物小粒可包含一或多种功能性包衣。
所述一或多种功能性包衣各自可独立地具有例如小于50μm、小于40μm、小于30μm、小于20μm、小于15μm、小于10μm或小于5μm的平均厚度。所述一或多种功能性包衣各自可独立地具有例如5μm到50μm、5μm到40μm、5μm到30μm、5μm到20μm、5μm到15μm或5μm到10μm的平均厚度。
经包衣包覆的小粒或经包衣包覆的颗粒可包含例如超过50重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸、超过55重量％、超过60重量％、超过70重量％、超过80重量％或超过85重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸，其中重量％是基于经包衣包覆的小粒或经包衣包覆的颗粒的总重量。
经包衣包覆的小粒或包含多个经包衣包覆的小粒的经包衣包覆的颗粒可包含例如50重量％到85重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸、55重量％到80重量％、60重量％到80重量％、65重量％到80重量％或70重量％到75重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸，其中重量％是基于经包衣包覆的小粒或经包衣包覆的颗粒的总重量。
经包衣包覆的小粒或经包衣包覆的颗粒可包含例如小于50重量％的功能性包衣、小于40重量％的功能性包衣、小于30重量％、小于20重量％％或小于10重量％的功能性包衣，其中重量％是基于经包衣包覆的小粒或经包衣包覆的颗粒的总重量。经包衣包覆的小粒或经包衣包覆的颗粒可包含例如10重量％到50重量％的功能性包衣、10重量％到45重量％、15重量％到40重量％或15重量％到35重量％的功能性包衣，其中重量％是基于经包衣包覆的颗粒的总重量。含有4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的经包衣包覆的颗粒可具有较厚的包衣以通过最大限度地减少或防止水分的进入来降低4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的释放速率和/或增加4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的储存稳定性。
经包衣包覆的小粒或经包衣包覆的颗粒可包含例如超过50重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸、超过55重量％、超过60重量％、超过70重量％、超过80重量％或超过85重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸，其中重量％是基于经包衣包覆的小粒或经包衣包覆的颗粒的总重量。
经包衣包覆的小粒或包含多个经包衣包覆的小粒的经包衣包覆的颗粒可包含例如50重量％到90重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸、55重量％到85重量％、60重量％到85重量％、65重量％到85重量％或70重量％到80重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸，其中重量％是基于经包衣包覆的小粒或经包衣包覆的颗粒的总重量。
功能性包衣可包含基质聚合物或基质聚合物的组合。基质聚合物和/或成孔聚合物的组合可经选择以在胃肠道中提供所需的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸释放概况。
功能性包衣可包含例如55重量％到95重量％的基质聚合物、60重量％到90重量％、65重量％到90重量％、70重量％到85重量％或75重量％到85重量％的基质聚合物，其中重量％是基于功能性包衣的总重量。
功能性包衣可包含基质聚合物或基质聚合物的组合。基质聚合物的组合可经选择以在胃肠道中提供所需的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸释放概况。
功能性包衣可包含例如55重量％到95重量％的基质聚合物、60重量％到90重量％、65重量％到90重量％、70重量％到85重量％或75重量％到85重量％的基质聚合物，其中重量％是基于功能性包衣的总重量。
功能性包衣可包含例如小于95重量％的基质聚合物、小于90重量％、小于85重量％、小于80重量％、小于75重量％、小于70重量％或小于60重量％的基质聚合物，其中重量％是基于功能性包衣的总重量。
功能性包衣可包含例如超过50％的基质聚合物，超过55重量％、超过60重量％、超过65重量％、超过70重量％、超过75重量％、超过80重量％、超过85重量％或超过90重量％的基质聚合物，其中重量％是基于功能性包衣的总重量。
基质聚合物可包含不溶于水的聚合物或不溶于水的聚合物的组合。
适合的不溶于水的聚合物的实例包括乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯。
不溶于水的聚合物，例如乙基纤维素可具有例如25,000道尔顿到300,000道尔顿，例如50,000道尔顿到200,000道尔顿、50,000道尔顿到150,000道尔顿或50,000道尔顿到100,000道尔顿的平均分子量。
以使用布氏粘度计(Brookfield viscometer)在甲苯/乙醇的80:20混合物中所测定，不溶于水的聚合物，例如乙基纤维素可具有例如小于100mPa×sec、小于75mPa×sec、小于50mPa×sec、小于25mPa×sec、小于20mPa×sec或小于15mPa×sec的粘度。
适合乙基纤维素聚合物的实例包括可得自亚什兰(Ashland)的
T10Pharm、N7 Pharm、N10 Pharm、N14 Pharm、N22 Pharm、N50 Pharm和N100 Pharm聚合物。适合乙基纤维素聚合物的其它实例包括可得自杜邦(DuPont)的
Standard 7、Standard 10、Standard 14、Standard 20聚合物。
基质聚合物可包含例如90重量％到100重量％的不溶于水的聚合物、91重量％到99重量％或82重量％到98重量％或93重量％到97重量％的不溶于水的聚合物，其中重量％是基于基质聚合物的总重量。基质聚合物可包含例如超过90重量％的不溶于水的聚合物、超过92重量％、超过94重量％、超过96重量％或超过98重量％的不溶于水的聚合物，其中重量％是基于基质聚合物的总重量。基质聚合物可包含例如小于100重量％的不溶于水的聚合物、小于98重量％、小于96重量％、小于94重量％或小于92重量％的不溶于水的聚合物，其中重量％是基于基质聚合物的总重量。
基质聚合物可包含成孔聚合物。成孔聚合物的实例包括水溶性聚合物；溶胀或膨胀的聚合物，例如卡波姆(carbomer)；和可溶于胃液中的聚合物，例如邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯。成孔聚合物可在预定条件下增加功能性包衣的渗透性。
基质聚合物可包含水溶性聚合物或水溶性聚合物的组合。
适合水溶性聚合物的实例包括羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮、交联聚维酮和泊洛沙姆(poloxamer)。
水溶性聚合物，例如羟丙基纤维素可具有例如小于1,000,000道尔顿、小于800,000道尔顿、小于600,000道尔顿、小于400,000道尔顿、小于200,000道尔顿、小于100,000道尔顿或小于50,0000道尔顿的平均分子量。
如使用布氏粘度计在甲苯/乙醇的80:20混合物中所测定，水溶性聚合物，例如羟丙基纤维素可具有例如小于7,000mPa×sec、小于5,000mPa×sec、小于3,000mPa×sec或小于1,000mPa×sec的粘度。
适合羟丙基纤维素聚合物的实例包括可得自亚什兰的
HF Pharm、MFPharm、GF Pharm、JF Pharm、LF Pharm、EF Pharm和ELF Pharm聚合物。
适合羟丙基甲基纤维素聚合物的实例包括可得自信越化学公司(Shin-EtsuChemical Co)的
603、645、606和615聚合物。
基质聚合物可包含例如0重量％到15重量％的水溶性聚合物、0重量％到10重量％、1重量％到8重量％或2重量％到6重量％的水溶性聚合物，其中重量％是基于基质聚合物的总重量。基质聚合物可包含例如超过0重量％的水溶性聚合物、超过2重量％、超过4重量％、超过6重量％或超过8重量％的水溶性聚合物，其中重量％是基于基质聚合物的总重量。基质聚合物可包含例如小于10重量％的水溶性聚合物、小于8重量％、小于6重量％、小于4重量％或小于2重量％的水溶性聚合物，其中重量％是基于基质聚合物的总重量。
基质聚合物可包含例如90重量％到100重量％的不溶于水的聚合物和0重量％到10重量％的水溶性聚合物；92重量％到98重量％的不溶于水的聚合物和2重量％到8重量％的水溶性聚合物；或94重量％到96重量％的不溶于水的聚合物和4重量％到6重量％的水溶性聚合物，其中重量％是基于基质聚合物的总重量。
功能性包衣可通过任何适合方法施加到本公开所提供的小粒上，例如通过在流化床装置中将功能性包衣的溶液、悬浮液或分散液喷洒到小粒上。
除基质聚合物或基质聚合物的组合外，功能性包衣还可包含例如增塑剂、抗静电剂、防粘剂、着色剂或颜料、助流剂、粘度调节剂或前述任一种的组合。
功能性包衣可包含抗静电剂或抗静电剂的组合。
在施加功能性包衣期间，可使用抗静电剂最大限度地减少或防止小粒聚结。
适合抗静电剂的实例包括滑石、硬脂酸镁和二氧化硅。
功能性包衣可包含例如5重量％到25重量％的抗静电剂，例如8重量％到22重量％或10重量％到20重量％的抗静电剂，其中重量％是基于功能性包衣的总重量。功能性包衣可包含例如小于25重量％的抗静电剂，小于23重量％、小于18重量％或小于15重量％的抗静电剂，其中重量％是基于功能性包衣的总重量。功能性包衣可包含例如超过5重量％的抗静电剂、超过8重量％、超过12重量％、超过16重量％或超过20重量％的抗静电剂，其中重量％是基于功能性包衣的总重量。
本公开所提供的功能性包衣不包括增塑剂，例如癸二酸二丁酯、聚乙二醇、三乙酸甘油酯和柠檬酸三乙酯。
本公开所提供的功能性包衣可包含例如70重量％到95重量％的基质聚合物和5重量％到30重量％的抗静电剂，其中重量％是基于功能性包衣的总重量。
本公开所提供的功能性包衣可包含例如75重量％到90重量％的基质聚合物和10重量％到25重量％的抗静电剂，其中重量％是基于功能性包衣的总重量。
本公开所提供的功能性包衣可包含例如80重量％到90重量％的基质聚合物和10重量％到12重量％的抗静电剂，其中重量％是基于功能性包衣的总重量。
在本公开所提供的功能性包衣中，基质聚合物可包含羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，且抗静电剂可包含硬脂酸镁、滑石或其组合。
本公开的功能性包衣，例如修饰释放包衣可以包含例如72重量％到92重量％的不溶于水的聚合物，例如乙基纤维素；0.5重量％到4重量％的水溶性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素；和11重量％到22重量％的抗静电剂，例如硬脂酸镁，其中重量％是基于所述功能性包衣的总重量。本公开的功能性包衣，例如修饰释放包衣可以包含例如74重量％到90重量％的不溶于水的聚合物，例如乙基纤维素；1重量％到3.5重量％的水溶性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素；和13重量％到20重量％的抗静电剂，例如硬脂酸镁，其中重量％是基于所述功能性包衣的总重量。本公开的功能性包衣，例如修饰释放包衣可以包含例如76重量％到88重量％的不溶于水的聚合物，例如乙基纤维素；1重量％到3.0重量％的水溶性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素；和14重量％到18重量％的抗静电剂，例如硬脂酸镁，其中重量％是基于所述功能性包衣的总重量。
本公开所提供的修饰释放小粒或颗粒可以包含例如核心和包围所述核心的修饰释放包衣。所述核心可以包含例如85重量％到95重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸；1重量％到9重量％，例如3重量％到7重量％的水溶性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素；和1重量％到9重量％，例如3重量％到7重量％的抗静电剂，例如硬脂酸镁，其中重量％是基于所述核心的总重量；并且围绕所述核心的修饰释放包衣可以包含例如77重量％到87重量％的不溶于水的聚合物，例如乙基纤维素；0.1重量％到5重量％的水溶性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素；和11重量％到21重量％，例如14重量％到18重量％的抗静电剂，例如硬脂酸镁，其中重量％是基于所述修饰释放包衣的总重量。
本公开所提供的修饰释放颗粒可经配置以提供一夜一次给药、一天一次给药(QD)、一天两次给药(BID)、一天三次给药(TID)或一天四次给药(QID)。举例来说，修饰释放颗粒可在24小时的持续时间、12小时的持续时间、8小时的持续时间或4小时的持续时间内释放基本上100％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸。
举例来说，修饰释放颗粒可展现基本上如例如图6、9、12和16中所示的溶出曲线。举例来说，修饰释放颗粒可展现与例如图6、9、12和16中所示的溶出曲线中的任一个生物等效的溶出曲线。
修饰释放颗粒可展现这样一种溶出曲线，例如，其中如使用2型USP溶出装置，在pH4.5的缓冲溶液中，在37℃的温度和100rpm的桨叶速度下测定，小于80％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸在2小时内从所述修饰释放颗粒释放，小于70重量％、小于60重量％、小于50重量％或小于40重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸在2小时内从所述修饰释放颗粒释放；且超过60重量％、超过70重量％或超过80重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸在6小时内从所述修饰释放颗粒释放，其中重量％是基于所述颗粒中4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的总重量。
修饰释放颗粒可展现这样一种溶出曲线，其中如使用2型USP溶出装置，在pH 4.5的缓冲溶液中，在37℃的温度和100rpm的桨叶速度下测定，30重量％到80重量％，例如35重量％到75重量％或40重量％到70重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸在2小时内从修饰释放颗粒释放，其中重量％是基于所述颗粒中4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的总重量。
修饰释放颗粒可展现这样一种溶出曲线，其中如使用2型USP溶出装置，在pH 4.5的缓冲溶液中，在37℃的温度和100rpm的桨叶速度下测定，50重量％到90重量％，例如65重量％到85重量％或70重量％到80重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸在4小时内从修饰释放颗粒释放，其中重量％是基于所述颗粒中4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的总重量。
修饰释放颗粒可展现这样一种溶出曲线，其中如使用2型USP溶出装置，在pH 4.5的缓冲溶液中，在37℃的温度和100rpm的桨叶速度下测定，60重量％到100重量％，例如65重量％到95重量％或70重量％到90重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸在6小时内从修饰释放颗粒释放，其中重量％是基于所述颗粒中4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的总重量。
修饰释放颗粒可展现这样一种溶出曲线，其中如使用2型USP溶出装置，在pH 4.5的缓冲溶液中，在37℃的温度和100rpm的桨叶速度下测定，30％到80％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸在2小时内从所述修饰释放颗粒释放，50重量％到90重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸在4小时内从所述修饰释放颗粒释放且60重量％到100重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸在6小时内从组合物释放，其中重量％是基于所述颗粒中4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的总重量。
修饰释放颗粒可展现这样一种溶出曲线，其中如使用2型USP溶出装置，在pH 4.5的缓冲溶液中，在37℃的温度和100rpm的桨叶速度下测定，25重量％到70重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸在2小时内从所述修饰释放颗粒释放，50重量％到85重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸在4小时内从所述修饰释放颗粒释放且60重量％到85重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸在6小时内从所述修饰释放颗粒释放，其中重量％是基于所述颗粒中4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的总重量。
修饰释放颗粒可展现与图9和12中所示溶出曲线中的任一个生物等效的溶出曲线。
本公开所提供的经包衣包覆的颗粒可具有例如小于2重量％、小于1.5重量％、小于1重量％、小于0.5重量％或小于0.25重量％的含水量，其中重量％是基于经包衣包覆的颗粒的总重量。
本公开所提供的经包衣包覆的颗粒可具有例如0.1重量％到2重量％、0.1重量％到1重量％或0.2重量％到0.6重量％的含水量，其中重量％是基于经包衣包覆的颗粒的总重量。
经包衣包覆的药物颗粒可具有例如大于0.55g/mL、大于0.60g/mL、大于0.65g/mL、大于0.70g/mL或大于0.75g/mL的体积密度。
经包衣包覆的药物颗粒可具有例如0.55g/mL到0.80g/mL、0.60g/mL到75g/mL、0.60g/mL到0.70g/mL的体积密度。
体积密度可使用体积密度量筒来测定。
本公开所提供的经包衣包覆的药物颗粒的特征可在于例如150μm到400μm，例如150μm到350μm、175μm到325μm、200μm到300μm、250μm到350μm或225μm到275μm的PSD(D50)。
本公开所提供的经包衣包覆的颗粒的粒度分布的实例示于图5、8、11和15中。
粒度分布可通过激光衍射或通过筛分析测定。
本公开所提供的功能性包衣可使用任何适合的设备和方法包覆到颗粒上。适合包覆方法的实例包括Wurster流化床薄膜包覆法、压缩包覆法和相转化法。
功能性包衣可施加到未经包衣包覆的颗粒或包含本公开所提供的密封包衣的颗粒。
包衣组合物的实例提供于实验性实例中。包衣组合物是指施加到未经包衣包覆的颗粒或包含的经密封包衣包覆的颗粒上以提供经包衣包覆的颗粒的组合物。
功能性包衣组合物可包含超过70重量％、超过75重量％、超过80重量％、超过85重量％或超过90重量％的非水性溶剂，例如乙醇或丙酮，其中重量％是基于用于包覆颗粒的功能性包衣溶液/悬浮液组合物的总重量。
功能性包衣组合物可包含例如小于20重量％的水、小于15重量％、小于10重量％或小于5重量％的水，其中重量％是基于用于包覆颗粒的功能性包衣溶液/悬浮液组合物。
对于高水溶性和吸湿性的药物活性成分，例如4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸，最大限度地减少功能性包衣组合物中的水量可为有用的。减少功能性包衣溶液/悬浮液组合物中的水含量可产生静电，由此可使包覆程序出现问题。
功能性包衣溶液/悬浮液组合物可包含例如小于20重量％、小于18重量％、小于16重量％、小于14重量％、小于12重量％、小于10重量％、小于8重量％或小于6重量％的固体含量，其中重量％是基于功能性包衣溶液/悬浮液组合物。
功能性包衣组合物可包含例如2重量％到20重量％、4重量％到16重量％、4重量％到12重量％、6w％到14重量％或6重量％到10重量％的固体含量，其中重量％是基于功能性包衣组合物。
使用插入流化床包覆设备中的Wurster柱的包覆程序条件的实例提供于实验性实例中。
本公开所提供的颗粒可包含直接释放颗粒。
直接释放颗粒可包含多个未经包衣包覆的小粒或多个包含密封包衣的小粒。
包含多个未经包衣包覆的小粒或经密封包衣包覆的小粒的直接释放颗粒可包含超过90重量％的本公开所提供的4-((L-缬氨酰基氧基)丁酸，例如4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸。当在2型USP溶出装置中，在pH 4.5的缓冲溶液中，在37℃的温度和100rpm的桨叶速度下测试时，包含未经包衣包覆的小粒或经密封包衣包覆的小粒的直接释放颗粒可在例如不到10分钟、不到8分钟、不到6分钟、不到5分钟或不到4分钟内完全溶解。
直接释放颗粒可包含多个具有直接释放功能性包衣的经包衣包覆或经密封包衣包覆的小粒。包含多个经包衣包覆的小粒的直接释放颗粒可包含超过80重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸。当在2型USP溶出装置中，在pH 4.5的缓冲溶液中，在37℃的温度和100rpm的桨叶速度下测试时，包含经包衣包覆的小粒的直接释放颗粒可例如在不到25分钟、不到20分钟、不到18分钟、不到16分钟、不到14分钟或不到12分钟内完全溶解。当在2型USP溶出装置中，在pH 4.5的缓冲溶液中，在37℃的温度和100rpm的桨叶速度下测试时，包含经包衣包覆的小粒的直接释放颗粒可在例如不到10分钟、不到8分钟、不到6分钟或不到4分钟内释放超过80％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸。经包衣包覆的直接释放颗粒可包含包衣，所述包衣包含水溶性聚合物，例如羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇。经包衣包覆的直接释放颗粒可包含包衣，所述包衣包含抗静电剂，例如滑石、硬脂酸镁或二氧化硅。
本公开所提供的药物组合物可包含直接释放颗粒与修饰释放颗粒的组合。药物组合物可包含重量％比率为例如1:1到1:4、1:1到1:3、1:1到1:2或1:2到1:3的作为直接释放颗粒的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸和作为修饰释放颗粒的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸。
本公开所提供的药物组合物可包含本公开所提供的经包衣包覆的颗粒。
药物组合物可包含任何适合口服施用的剂型。
适合口服剂型的实例包括片剂、胶囊、囊片、药囊、瓶、条状包装(stick pack)、分散液和悬浮液。
本公开所提供的口服剂型可包含例如0.1g到20g的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸、0.1g到15g、0.1g到12g、0.1g到10g、0.2g到8g、0.5g到5g、1g到4.5g或1.5g到4g的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸。口服剂型可包含例如超过0.5g、超过1g、超过2g、超过3g、超过4g、超过6g、或超过8g、超过10g、超过14g或超过18g的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸。
本公开所提供的口服调配物可包含具有本公开所提供的修饰释放功能性包衣的经包衣包覆的小粒的口服悬浮液。口服组合物可包含本公开所提供的修饰释放颗粒和直接释放颗粒。
口服组合物可包含直接释放颗粒与本公开所提供的修饰释放颗粒的组合。
本公开所提供的口服组合物可经一定时段提供治疗有效量的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸。
举例来说，本公开所提供的口服组合物可经3小时、6小时、8小时或10小时的时段提供治疗有效量的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸。
本公开所提供的口服组合物可经4小时到12小时、4小时到10小时或4小时到8小时的时段提供治疗有效量的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸。
本公开所提供的口服组合物可在口服施用后1小时到12小时、口服施用后2小时到10小时或4小时到8小时的持续时间内提供治疗有效量的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸。
本公开所提供的口服组合物可为每夜一次组合物。对于每夜一次组合物，患者可在就寝和例如6小时或8小时的整夜睡眠之前施用一定剂量的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸，而不必在夜间施用第二次剂量。
本公开所提供的口服组合物可在患者的血浆中提供治疗有效量的γ-羟基丁酸。
本公开所提供的口服组合物可在口服施用修饰释放口服组合物之后4小时、6小时、8小时或10小时的时段内在患者的血浆中提供治疗有效量的γ-羟基丁酸。
本公开所提供的口服组合物可在口服施用修饰释放口服组合物之后超过4小时、超过6小时、超过8小时或超过10小时内提供超过10μg/mL的γ-羟基丁酸血浆浓度。
本公开所提供的口服组合物可在口服施用修饰释放口服组合物之后超过4小时、超过6小时、超过8小时或超过10小时内提供超过15μg/mL的γ-羟基丁酸血浆浓度。
本公开所提供的口服组合物可在口服施用修饰释放口服组合物之后4小时、6小时、8小时或10小时的持续时间内在患者的血浆中提供治疗有效量的Cmax比Cmin比率小于3或小于2的γ-羟基丁酸。
本公开所提供的口服组合物可包含式(2)的γ-羟基丁酸衍生物，且可包含例如0.5克当量的γ-羟基丁酸、1克当量、2克当量、3克当量、4克当量、5克当量、6克当量、7克当量、8克当量、9克当量、10克当量、11克当量或12克当量的γ-羟基丁酸。
本公开所提供的药物组合物可包括在试剂盒中，所述试剂盒可用于将化合物施用于患者以实现治疗目的。试剂盒可包括适于施用于患者的包含直接释放组分和修饰释放组分的药物组合物，以及有关将所述药物组合物施用所述患者的说明书。所述试剂盒可例如用于治疗睡眠障碍。试剂盒可包含直接释放组分和修饰释放组分、用于施用所述直接释放组分和修饰释放组分的药学上可接受的媒剂，以及有关将所述药物组合物施用于患者的说明书。
本公开所提供的口服组合物可例如以含有本公开所提供的经包衣包覆的颗粒的药囊形式提供。药囊可提供不同剂量的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸，例如0.5g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、11g、10g、12g、15g或20g的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸。经包衣包覆的颗粒可例如与水组合以提供可口服摄入的剂型。
药物组合物可与施用说明书一起包括在容器、包装或施配器中。
与试剂盒一起供应的说明书可为印刷的和/或例如以电子可读媒体、盒式录像带、录音带、闪速存储器装置形式供应，或可公开于互联网网站上或以电子通信形式发给患者和/或卫生保健提供者。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的IR组合物之后，化合物(1)的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.4小时的平均t1/2、0.9小时的平均Tmax、16μg/mL的平均Cmax、16h×μg/mL的平均AUC0-6、16h×μg/mL的AUC0-inf和48L/h的CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的IR组合物之后，化合物(1)的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.3小时到0.5小时的平均t1/2、0.8小时到1.0小时的平均Tmax、14μg/mL到18μg/mL的平均Cmax、14h×μg/mL到18h×μg/mL的平均AUC0-6、14h×μg/mL到18h×μg/mL的AUC0-inf和44L/h到52L/h的CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的IR组合物之后，化合物(1)的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.35小时到0.45小时的平均t1/2、0.85小时到0.95小时的平均Tmax、15μg/mL到17μg/mL的平均Cmax、15h×μg/mL到17h×μg/mL的平均AUC0-6、15h×μg/mL到17h×μg/mL的AUC0-inf和446L/h到50L/h的CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR1组合物之后，化合物(1)的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.7小时的平均t1/2、1.6小时的平均Tmax、4μg/mL的平均Cmax、9h×μg/mL的平均AUC0-6、9h×μg/mL的AUC0-inf和838L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR1组合物之后，化合物(1)的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.5小时到9小时的平均t1/2、1.4小时到1.8小时的平均Tmax、2μg/mL到6μg/mL的平均Cmax、7h×μg/mL到11h×μg/mL的平均AUC0-6、7h×μg/mL到11h×μg/mL的AUC0-inf和818L/h到858L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR1组合物之后，化合物(1)的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.6小时到0.8小时的平均t1/2、1.5小时到1.7小时的平均Tmax、3μg/mL到5μg/mL的平均Cmax、8h×μg/mL到10h×μg/mL的平均AUC0-6、8h×μg/mL到10h×μg/mL的AUC0-inf和828L/h到848L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR2组合物之后，化合物(1)的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.7小时的平均t1/2、1.4小时的平均Tmax、6μg/mL的平均Cmax、10h×μg/mL的平均AUC0-6、10h×μg/mL的AUC0-inf和762L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR2组合物之后，化合物(1)的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.5小时到0.9小时的平均t1/2、1.2小时到1.6小时的平均Tmax、4μg/mL到8μg/mL的平均Cmax、8h×μg/mL到12h×μg/mL的平均AUC0-6、8h×μg/mL到12h×μg/mL的AUC0-inf和720L/h到800L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR2组合物之后，化合物(1)的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.4小时到0.8小时的平均t1/2、1.3小时到1.5小时的平均Tmax、5μg/mL到7μg/mL的平均Cmax、9h×μg/mL到11h×μg/mL的平均AUC0-6、9h×μg/mL到11h×μg/mL的AUC0-inf和740L/h到780L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR3组合物之后，化合物(1)的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.8小时的平均t1/2、1.1小时的平均Tmax、5μg/mL的平均Cmax、10h×μg/mL的平均AUC0-6、10h×μg/mL的AUC0-inf和801L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR3组合物之后，化合物(1)的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.6小时到1.0小时的平均t1/2、0.9小时到1.3小时的平均Tmax、3μg/mL到7μg/mL的平均Cmax、8h×μg/mL到12h×μg/mL的平均AUC0-6、8h×μg/mL到12h×μg/mL的AUC0-inf和760L/h到840L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR3组合物之后，化合物(1)的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.7小时到0.9小时的平均t1/2、1.0小时到1.2小时的平均Tmax、4μg/mL到6μg/mL的平均Cmax、9h×μg/mL到11h×μg/mL的平均AUC0-6、9h×μg/mL到11h×μg/mL的AUC0-inf和780L/h到820L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的IR组合物之后，γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.6小时的平均t1/2、1.3小时的平均Tmax、86μg/mL的平均Cmax、239h×μg/mL的平均AUC0-6、246h×μg/mL的AUC0-inf和31L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的IR组合物之后，γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.4小时到0.8小时的平均t1/2、1.1小时到1.5小时的平均Tmax、76μg/mL到96μg/mL的平均Cmax、219h×μg/mL到259h×μg/mL的平均AUC0-6、226h×μg/mL到266h×μg/mL的AUC0-inf和21L/h到41L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的IR组合物之后，γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.5小时到0.7小时的平均t1/2、1.2小时到1.4小时的平均Tmax、81μg/mL到91μg/mL的平均Cmax、229h×μg/mL到249h×μg/mL的平均AUC0-6、236h×μg/mL到256h×μg/mL的AUC0-inf和26L/h到36L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR1组合物之后，γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况的特征可在于：1.1小时的平均t1/2、2.4小时的平均Tmax、27μg/mL的平均Cmax、86h×μg/mL的平均AUC0-6、95h×μg/mL的AUC0-inf和95L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR1组合物之后，γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.9小时到1.3小时的平均t1/2、2.2小时到2.6小时的平均Tmax、17μg/mL到37μg/mL的平均Cmax、76h×μg/mL到96h×μg/mL的平均AUC0-6、75h×μg/mL到115h×μg/mL的AUC0-inf和85L/h到105L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR1组合物之后，γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况的特征可在于：1.0小时到1.2小时的平均t1/2、2.3小时到2.5小时的平均Tmax、22μg/mL到32μg/mL的平均Cmax、81h×μg/mL到91h×μg/mL的平均AUC0-6、85h×μg/mL到105h×μg/mL的AUC0-inf和90L/h到100L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR2组合物之后，γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.9小时的平均t1/2、2.4小时的平均Tmax、36μg/mL的平均Cmax、112h×μg/mL的平均AUC0-6、120h×μg/mL的AUC0-inf和72L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR2组合物之后，γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.8小时到1.0小时的平均t1/2、2.2小时到2.6小时的平均Tmax、34μg/mL到38μg/mL的平均Cmax、102h×μg/mL到122h×μg/mL的平均AUC0-6、110h×μg/mL到130h×μg/mL的AUC0-inf和62L/h到82L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR2组合物之后，γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.85小时到0.95小时的平均t1/2、2.3小时到2.5小时的平均Tmax、35μg/mL到37μg/mL的平均Cmax、107h×μg/mL到117h×μg/mL的平均AUC0-6、125h×μg/mL到135h×μg/mL的AUC0-inf和67L/h到77L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR3组合物之后，γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况的特征可在于：1.0小时的平均t1/2、1.9小时的平均Tmax、30μg/mL的平均Cmax、102h×μg/mL的平均AUC0-6、110h×μg/mL的AUC0-inf和79L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR3组合物之后，γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.9小时到1.1小时的平均t1/2、1.7小时到2.1小时的平均Tmax、26μg/mL到34μg/mL的平均Cmax、82h×μg/mL到122h×μg/mL的平均AUC0-6、90h×μg/mL到130h×μg/mL的AUC0-inf和69L/h到89L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR3组合物之后，γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.95小时到1.05小时的平均t1/2、1.8小时到2.0小时的平均Tmax、28μg/mL到32μg/mL的平均Cmax、92h×μg/mL到112h×μg/mL的平均AUC0-6、100h×μg/mL到120h×μg/mL的AUC0-inf和74L/h到84L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的IR组合物之后，血浆药代动力学概况的特征在于：5.9的平均Cmax比率、15.0的平均AUC0-inf比率和16.2的平均AUC0-6比率，其中所述比率是指γ-羟基丁酸酯值与化合物(1)值的比率。在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的IR组合物之后，血浆药代动力学概况的特征可在于：4.9到6.9的平均Cmax比率、14.0到16.0的平均AUC0-inf比率和15.2到17.2的平均AUC0-6比率，其中所述比率是指γ-羟基丁酸酯值与化合物(1)值的比率。在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的IR组合物之后，血浆药代动力学概况的特征可在于：5.4到6.4的平均Cmax比率、14.5到15.5的平均AUC0-inf比率和15.7到16.7的平均AUC0-6比率，其中所述比率是指γ-羟基丁酸酯值与化合物(1)值的比率。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR1组合物之后，血浆药代动力学概况的特征在于：6.6的平均Cmax比率、10.0的平均AUC0-inf比率和9.8的平均AUC0-6比率，其中所述比率是指γ-羟基丁酸酯值与化合物(1)值的比率。在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR1组合物之后，血浆药代动力学概况的特征在于：6.2到7.0的平均Cmax比率、9.0到11.0的平均AUC0-inf比率和9.4到10.2的平均AUC0-6比率，其中所述比率是指γ-羟基丁酸酯值与化合物(1)值的比率。在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR1组合物之后，血浆药代动力学概况的特征在于：6.4到6.8的平均Cmax比率、9.5到10.5的平均AUC0-inf比率和9.6到10.0的平均AUC0-6比率，其中所述比率是指γ-羟基丁酸酯值与化合物(1)值的比率。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR2组合物之后，血浆药代动力学概况的特征在于：6.3的平均Cmax比率、11.9的平均AUC0-inf比率和11.5的平均AUC0-6比率，其中所述比率是指γ-羟基丁酸酯值与化合物(1)值的比率。在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR2组合物之后，血浆药代动力学概况的特征在于：5.9到6.7的平均Cmax比率、11.5到12.3的平均AUC0-inf比率和11.1到11.9的平均AUC0-6比率，其中所述比率是指γ-羟基丁酸酯值与化合物(1)值的比率。在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR2组合物之后，血浆药代动力学概况的特征在于：6.1到6.5的平均Cmax比率、11.7到12.1的平均AUC0-inf比率和11.3到11.7的平均AUC0-6比率，其中所述比率是指γ-羟基丁酸酯值与化合物(1)值的比率。
在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR3组合物之后，血浆药代动力学概况的特征在于：6.5的平均Cmax比率、11.4的平均AUC0-inf比率和11.4的平均AUC0-6比率，其中所述比率是指γ-羟基丁酸酯值与化合物(1)值的比率。在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR3组合物之后，血浆药代动力学概况的特征在于：6.1到6.9的平均Cmax比率、11.0到11.8的平均AUC0-inf比率和11.0到11.8的平均AUC0-6比率，其中所述比率是指γ-羟基丁酸酯值与化合物(1)值的比率。在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g化合物(1)的MR3组合物之后，血浆药代动力学概况的特征在于：6.3到6.7的平均Cmax比率、11.2到11.6的平均AUC0-inf比率和11.2到11.6的平均AUC0-6比率，其中所述比率是指γ-羟基丁酸酯值与化合物(1)值的比率。
药物组合物可包含直接释放组分和修饰组分。
直接释放组分可包含本文所公开的直接释放微粒中的任一种。
修饰组分可包含本文所公开的修饰微粒或修饰微粒的组合中的任一种。
本公开所提供的药物组合物可包含例如IR组分中10重量％到50重量％的化合物(1)和MR组分中50重量％到90重量％、IR组分中20重量％到40重量％的化合物(1)和MR组分中60重量％到80重量％的γ-羟基丁酸酯，或IR组分中25重量％到35重量％的化合物(1)和MR组分中65重量％到75重量％的化合物(1)，其中重量％是基于药物组合物中化合物(1)的总重量。
本公开所提供的药物组合物可包含例如IR组分中超过10重量％的化合物(1)和MR组分中小于90％的化合物(1)、IR组分中超过20重量％的化合物(1)和MR组分中小于80％的化合物(1)、IR组分中超过30重量％的化合物(1)和MR组分中小于70％的化合物(1)，或IR组分中超过40重量％的化合物(1)和MR组分中小于60％的化合物(1)，其中重量％是基于药物组合物中化合物(1)的总重量。
本公开所提供的药物组合物中的IR组分中的化合物(1)与MR组分中的化合物(1)的重量比可为例如1:1.4到1:3.4、1:1.6到1.3.2、1.1.8到1:3.0、1:2.0到1:2.8或1.22到1:2.6。
本公开所提供的药物组合物中的IR组分中的化合物(1)与MR组分中的化合物(1)的重量比可例如超过1:1.4、超过1:1.6、超过1:1.8、超过1:2.0、超过1:2.2、超过1:2.4或超过1:2.6。
本公开所提供的药物组合物可包含例如IR组分中2.0g到6.0g的化合物(1)、IR组分中2.25g到5.75g、2.5g到5.5g、2.75g到5.25g、3.0g到5.0g、3.25g到4.75g或3.5g到4.5g的化合物(1)。
药物组合物可包含例如MR组分中8g到12g的化合物(1)、MR组分中8.5g到11.5g、9g到11g、9.25g到10.75g或9.5g到10.5g的化合物(1)。
药物组合物可包含例如IR组分中2.0g到6.0g的化合物(1)、IR组分中2.25g到5.75g、2.5g到5.5g、2.75g到5.25g、3.0g到5.0g、3.25g到4.75g或3.5g到4.5g的化合物(1)；和MR组分中8g到12g的化合物(1)、MR组分中8.5g到11.5g、9g到11g、9.25g到10.75g或9.5g到10.5g的化合物(1)。
本公开所提供的药物组合物可包含例如9.5g到22g的化合物(1)、10g到20g的化合物(1)、12g到18g的化合物(1)或14g到16g的化合物(1)。本公开所提供的药物组合物可包含例如超过9g的化合物(1)、超过10g、超过12g、超过14g、超过16g、超过18g或超过20g的化合物(1)。
本公开所提供的药物组合物可包含例如IR组分中10重量％到50重量％的γ-羟基丁酸酯等效物和MR组分中50重量％到90重量％、IR组分中20重量％到40重量％的γ-羟基丁酸酯等效物和MR组分中60重量％到80重量％的γ-羟基丁酸酯，或IR组分中25重量％到35重量％的γ-羟基丁酸酯等效物和MR组分中65重量％到75重量％的γ-羟基丁酸酯等效物，其中重量％等效物是基于药物组合物中γ-羟基丁酸酯等效物的总重量百分比。
本公开所提供的药物组合物可包含例如IR组分中超过10重量％的γ-羟基丁酸酯等效物和MR组分中小于90％的γ-羟基丁酸酯等效物、IR组分中超过20重量％的γ-羟基丁酸酯等效物和MR组分中小于80重量％的γ-羟基丁酸酯等效物、IR组分中超过30重量％的γ-羟基丁酸酯等效物和MR组分中小于70重量％的γ-羟基丁酸酯等效物，或IR组分中超过40重量％的γ-羟基丁酸酯和MR组分中小于60重量％的γ-羟基丁酸酯，其中重量％等效物是基于药物组合物中的总γ-羟基丁酸酯等效物。
本公开所提供的药物组合物中的IR组分中的γ-羟基丁酸酯等效物与MR组分中的γ-羟基丁酸酯的重量比可为例如1:1.5到1:3.5、1:1.7到1.3.3、1.1.9到1:3.1、1:2.1到1:2.9或1.23到1:2.7。
本公开所提供的药物组合物中的IR组分中的γ-羟基丁酸酯等效物与MR组分中的γ-羟基丁酸酯等效物的重量比可例如超过1:1.5、超过1:1.7、超过1:1.9、超过1:2.1、超过1:2.3、超过1:2.5或超过1:2.7。
本公开所提供的药物组合物可包含例如IR组分中1.1g到3.1g的γ-羟基丁酸酯等效物、IR组分中1.2g到3.0g、1.3g到2.9g或1.4g到2.8g的γ-羟基丁酸酯等效物。
药物组合物可包含例如MR组分中4.1g到6.1g的γ-羟基丁酸酯等效物、MR组分中4.2g到6.0g、4.3g到5.9g、4.4g到6.8g或4.5g到6.7g的γ-羟基丁酸酯等效物。
药物组合物可包含例如IR组分中1.1g到3.1g的γ-羟基丁酸酯等效物和MR组分中4.1g到6.1g的γ-羟基丁酸酯等效物；IR组分中1.4g到2.8g的γ-羟基丁酸酯等效物和MR组分中4.3g到5.9g的γ-羟基丁酸酯等效物；IR组分中1.6g到2.6g的γ-羟基丁酸酯等效物和MR组分中4.5g到5.7g的γ-羟基丁酸酯等效物；或IR组分中1.8g到2.2g的γ-羟基丁酸酯等效物和MR组分中4.7g到5.5g的γ-羟基丁酸酯等效物。
本公开所提供的药物组合物可包含例如6.5g到18g的化合物(1)、8g到16g的γ-羟基丁酸酯等效物、10g到14g的化合物(1)或11g到13g的γ-羟基丁酸酯等效物。本公开所提供的药物组合物可包含例如超过9g的γ-羟基丁酸酯等效物、超过6.5g、超过8g、超过10g、超过12g、超过14g或超过16g的γ-羟基丁酸酯等效物。
在向空腹健康个体施用4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)之后测定γ-羟基丁酸酯和4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的血浆药代动力学概况的方法提供于实验性实例中。
在向一群空腹健康个体口服施用包括含4.11g化合物(1)的IR组合物和含10g化合物(1)的MR1组合物的组合释放组合物(CR1)之后，化合物(1)的血浆药代动力学概况的特征可在于：1.1小时的平均t1/2、1.4小时的平均Tmax、15μg/mL的平均Cmax、25h×μg/mL的平均AUC0-6、27h×μg/mL的平均AUC0-inf和556L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包括含4.11g化合物(1)的IR组合物和含10g化合物(1)的MR1组合物的组合释放组合物(CR1)之后，化合物(1)的血浆药代动力学概况的特征可在于：1.0小时到1.2小时的平均t1/2、1.3小时到1.5小时的平均Tmax、12μg/mL到18μg/mL的平均Cmax、20h×μg/mL到30h×μg/mL的平均AUC0-6、22h×μg/mL到32h×μg/mL的平均AUC0-inf和536L/h到576L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包括含4.11g化合物(1)的IR组合物和含10g化合物(1)的MR1组合物的组合释放组合物(CR1)之后，化合物(1)的血浆药代动力学概况的特征可在于：1.05小时到1.15小时的平均t1/2、1.35小时到1.45小时的平均Tmax、14μg/mL到16μg/mL的平均Cmax、22h×μg/mL到28h×μg/mL的平均AUC0-6、24h×μg/mL到30h×μg/mL的平均AUC0-inf和546L/h到566L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包括含4.11g化合物(1)的IR组合物和含10g化合物(1)的MR1组合物的组合释放组合物(CR1)之后，γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况的特征可在于：1.1小时的平均t1/2、2.7小时的平均Tmax、108μg/mL的平均Cmax、400h×μg/mL的平均AUC0-6、534h×μg/mL的平均AUC0-inf和32L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包括含4.11g化合物(1)的IR组合物和含10g化合物(1)的MR1组合物的组合释放组合物(CR1)之后，γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况的特征可在于：1.0小时到1.2小时的平均t1/2、2.5小时到2.9小时的平均Tmax、88μg/mL到128μg/mL的平均Cmax、380h×μg/mL到420h×μg/mL的平均AUC0-6、514h×μg/mL到554h×μg/mL的平均AUC0-inf和22L/h到42L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包括含4.11g化合物(1)的IR组合物和含10g化合物(1)的MR1组合物的组合释放组合物(CR1)之后，γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况的特征可在于：1.05小时到1.15小时的平均t1/2、2.6小时到2.8小时的平均Tmax、98μg/mL到118μg/mL的平均Cmax、390h×μg/mL到410h×μg/mL的平均AUC0-6、524h×μg/mL到544h×μg/mL的平均AUC0-inf和27L/h到37L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包括含4.11g化合物(1)的IR组合物和含10g化合物(1)的MR1组合物的组合释放组合物(CR1)之后，血浆药代动力学概况的特征可在于：8.0的平均Cmax比率和19.3的平均AUC0-inf比率，其中所述比率是指γ-羟基丁酸酯值与化合物(1)值的比率。
在向一群空腹健康个体口服施用包括含4.11g化合物(1)的IR组合物和含10g化合物(1)的MR1组合物的组合释放组合物(CR1)之后，血浆药代动力学概况的特征可在于：7.0到9.0的平均Cmax比率和18.3到20.3的平均AUC0-inf比率，其中所述比率是指γ-羟基丁酸酯值与相应化合物(1)值的比率。
在向一群空腹健康个体口服施用包括含4.11g化合物(1)的IR组合物和含10g化合物(1)的MR1组合物的组合释放组合物(CR1)之后，血浆药代动力学概况的特征可在于：7.5到8.5的平均Cmax比率和18.8到19.8的平均AUC0-inf比率，其中所述比率是指γ-羟基丁酸酯值与相应化合物(1)值的比率。
在向一群空腹健康个体口服施用包括含4.11g化合物(1)的IR组合物和含10g化合物(1)的MR2组合物的组合释放组合物(CR2)之后，化合物(1)的血浆药代动力学概况的特征可在于：1.0小时的平均t1/2、1.3小时的平均Tmax、12μg/mL的平均Cmax、20h×μg/mL的平均AUC0-6、21h×μg/mL的平均AUC0-inf和700L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包括含4.11g化合物(1)的IR组合物和含10g化合物(1)的MR2组合物的组合释放组合物(CR2)之后，化合物(1)的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.9小时到1.1小时的平均t1/2、1.1小时到1.5小时的平均Tmax、10μg/mL到14μg/mL的平均Cmax、16h×μg/mL到24h×μg/mL的平均AUC0-6、11h×μg/mL到31h×μg/mL的平均AUC0-inf和660L/h到740L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包括含4.11g化合物(1)的IR组合物和含10g化合物(1)的MR2组合物的组合释放组合物(CR2)之后，化合物(1)的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.95小时到1.05小时的平均t1/2、1.2小时到1.4小时的平均Tmax、11μg/mL到13μg/mL的平均Cmax、18h×μg/mL到22h×μg/mL的平均AUC0-6、16h×μg/mL到26h×μg/mL的平均AUC0-inf和680L/h到720L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包括含4.11g化合物(1)的IR组合物和含10g化合物(1)的MR2组合物的组合释放组合物(CR2)之后，γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.9小时的平均t1/2、2.2小时的平均Tmax、83μg/mL的平均Cmax、322h×μg/mL的平均AUC0-6、386h×μg/mL的平均AUC0-inf和43L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包括含4.11g化合物(1)的IR组合物和含10g化合物(1)的MR2组合物的组合释放组合物(CR2)之后，γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.8小时到1.0小时的平均t1/2、2.0小时到2.4小时的平均Tmax、73μg/mL到93μg/mL的平均Cmax、302h×μg/mL到342h×μg/mL的平均AUC0-6、366h×μg/mL到406h×μg/mL的平均AUC0-inf和33L/h到53L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包括含4.11g化合物(1)的IR组合物和含10g化合物(1)的MR2组合物的组合释放组合物(CR2)之后，γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况的特征可在于：0.85小时到0.95小时的平均t1/2、2.1小时到2.3小时的平均Tmax、78μg/mL到88μg/mL的平均Cmax、312h×μg/mL到332h×μg/mL的平均AUC0-6、376h×μg/mL到396h×μg/mL的平均AUC0-inf和38L/h到48L/h的平均CL/F。
在向一群空腹健康个体口服施用包括含4.11g化合物(1)的IR组合物和含10g化合物(1)的MR2组合物的组合释放组合物(CR2)之后，血浆药代动力学概况的特征可在于：7.8的平均Cmax比率和18.3的平均AUC0-inf比率，其中所述比率是指γ-羟基丁酸酯值与化合物(1)值的比率。
在向一群空腹健康个体口服施用包括含4.11g化合物(1)的IR组合物和含10g化合物(1)的MR2组合物的组合释放组合物(CR2)之后，血浆药代动力学概况的特征可在于：6.8到8.8的平均Cmax比率和17.3到19.3的平均AUC0-inf比率，其中所述比率是指γ-羟基丁酸酯值与相应化合物(1)值的比率。
在向一群空腹健康个体口服施用包括含4.11g化合物(1)的IR组合物和含10g化合物(1)的MR2组合物的组合释放组合物(CR2)之后，血浆药代动力学概况的特征可在于：7.3到8.3的平均Cmax比率和17.8到18.8的平均AUC0-inf比率，其中所述比率是指γ-羟基丁酸酯值与相应化合物(1)值的比率。
对于本公开所提供的组合释放组合物，在向一群空腹健康个体口服施用包含10g到20g的化合物(1)的组合释放组合物之后8小时，个体的血浆中γ-羟基丁酸酯的浓度小于40μg/mL、小于30μg/mL或小于20μg/mL。
对于本公开所提供的组合释放组合物，在向一群空腹健康个体口服施用包含10g到20g的化合物(1)的组合释放组合物之后，个体的血浆中γ-羟基丁酸酯的AUCinf大于以下的总和：(a)在口服施用直接释放组分之后γ-羟基丁酸酯的AUCinf；和(b)在向这群空腹健康个体口服施用修饰释放组分之后γ-羟基丁酸酯的AUCinf。
对于本公开所提供的组合释放组合物，在向一群空腹健康个体口服施用包含10g到20g的化合物(1)的组合释放组合物之后6小时与8小时之间的时间，个体的血浆中的γ-羟基丁酸酯浓度大于以下的总和：(a)在口服施用直接释放组分之后6小时与8小时之间的时间的γ-羟基丁酸酯浓度；和(b)在向这群空腹健康个体口服施用修饰释放组分之后6小时与8小时之间的时间的γ-羟基丁酸酯浓度。
对于本公开所提供的组合释放组合物，在向一群健康空腹个体口服施用包含10g到20g的化合物(1)的组合释放组合物之后，在施用后6小时到8小时的浓度大于在仅施用修饰释放组分后个体的血浆中γ-羟基丁酸酯的浓度。
对于本公开所提供的组合释放组合物，在向一群空腹健康个体口服施用直接释放组分和修饰释放组分之后的平均γ-羟基丁酸酯AUC0-inf大于在仅口服施用直接释放组分之后平均γ-羟基丁酸酯AUC0-inf和在仅口服施用修饰释放组分之后平均γ-羟基丁酸酯AUC0-inf之和之和。
对于本公开所提供的组合释放组合物，在向一群个体口服施用直接释放组分和修饰释放组分之后的平均化合物(1)AUC0-inf与在仅口服施用直接释放组分之后的平均化合物(1)AUC0-inf和在仅口服施用修饰释放组分之后的平均化合物(1)AUC0-inf之和之和基本上相同。
对于本公开所提供的组合释放组合物，在向一群空腹健康个体口服施用包括含4.11g化合物(1)的直接释放组分和含10g化合物(1)的修饰释放组分的组合释放组合物之后的平均γ-羟基丁酸酯AUC0-inf大于在仅口服施用含7.25g化合物(1)的直接释放组分之后的平均γ-羟基丁酸酯AUC0-inf和在仅口服施用含7.25g化合物(1)的修饰释放组分之后的平均γ-羟基丁酸酯AUC0-inf之和。
对于本公开所提供的组合释放组合物，在向一群空腹健康个体口服施用包括含4.52g化合物(1)的直接释放组分和含10g化合物(1)的修饰释放组分的组合释放组合物之后的平均化合物(1)AUC0-inf与在仅口服施用含7.25g化合物(1)的直接释放组分之后的平均化合物(1)AUC0-inf和在仅口服施用含7.25g化合物(1)的修饰释放组分之后的平均化合物(1)AUC0-inf之和基本上相同。
本公开所提供的直接释放组分可展现与如图17中所示化合物(1)或如图18中所示γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况生物等效的血浆药代动力学概况。本公开所提供的直接释放组分可展现与如表6中所提供的化合物(1)或如表7中所提供的γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况生物等效的血浆药代动力学概况。
本公开所提供的修饰释放组分可展现与如图17中所示化合物(1)或如图18中所示γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况生物等效的血浆药代动力学概况。本公开所提供的修饰释放组分可展现与如表6中如所提供的化合物(1)或如表7中如所提供的γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况生物等效的血浆药代动力学概况。
本公开所提供的药物组合物，例如组合释放组合物，可展现与如图19中所示化合物(1)或如图20中所示γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况生物等效的血浆药代动力学概况。本公开所提供的药物组合物，例如组合释放组合物，可展现与如表10中所提供的化合物(1)或如表11中所提供的γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况生物等效的血浆药代动力学概况。
本公开所提供的药物组合物可用于例如治疗发作性睡病、日间过度嗜睡、猝倒、与发作性睡病相关的日间过度嗜睡、与帕金森氏病相关的日间过度嗜睡、与多发性硬化相关的日间过度嗜睡、与发作性睡病相关的猝倒、疲劳、与帕金森氏病相关的疲劳、与多发性硬化相关的疲劳和纤维肌痛。
本公开所提供的药物组合物可用于例如治疗REM睡眠行为障碍、痉挛性肌张力障碍、精神分裂症、失眠、与精神分裂症相关的失眠、特发性嗜睡、慢性疲劳综合征、丛集性头痛、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、特发性震颤、创伤后应激综合征、与创伤后应激综合征相关的失眠和焦虑症。
本公开所提供的药物组合物可用于例如增强神经退化性病症中的认知功能。举例来说，本公开所提供的药物组合物可用于增强患有帕金森氏病的患者或患有阿尔茨海默氏病的患者的认知功能。
本公开所提供的药物组合物可用于治疗发作性睡病，例如1型或2型发作性睡病。发作性睡病的治疗定义为减少日间过度嗜睡或减小猝倒发作的频率。在各个实施例中，所述组合物足以每天施用一次。举例来说，所述组合物可足以在早晨或夜晚进食之后不到2小时施用。药物组合物还可有效诱导睡眠持续至少连续6到8小时。在进食之后不到两小时施用药物组合物将有效诱导睡眠持续至少连续8小时。药物组合物可有效诱导睡眠持续至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时或至少10小时。药物组合物可有效诱导睡眠持续至多6小时、至多7小时、至多8小时、至多9小时或至多10小时。
本公开所提供的药物组合物和组合物可用于治疗睡眠障碍、药物滥用、酒精和阿片类药物戒断、生长激素含量减小、焦虑症、痛觉缺失、与例如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和抑郁症之类神经病症相关的症状、内分泌紊乱、由例如中风或心肌梗塞引起的组织低氧或缺氧症，或颅内压水平增加。
本公开所提供的药物组合物可用于治疗能够通过施用γ-羟基丁酸治疗的疾病或病况，例如纤维肌痛和睡眠障碍，例如呼吸暂停、睡眠时间紊乱、发作性睡病、猝倒、日间过度嗜睡(EDS)、睡眠麻痹、入睡前幻觉、睡眠唤醒、失眠和夜间肌阵挛。
本公开所提供的药物组合物可用于治疗与例如COVID-19感染之类病毒性疾病相关的睡眠障碍。
本公开所提供的药物组合物可用于减轻患有纤维肌痛综合征的患者的疼痛且改善其功能，和缓解患有帕金森氏病的患者的日间过度嗜睡和疲劳、改善肌阵挛和特发性震颤，以及减少迟发性运动障碍和躁郁症。
本公开所提供的药物组合物可用于改善患有例如帕金森氏病和阿尔茨海默氏病之类神经病症的患者的认知功能。
本公开所提供的药物组合物和组合物可用于治疗患者的与神经营养性疾病相关的神经退化性疾病或病况或病症，其中所述神经退化性疾病选自例如阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化、弗里德希氏共济失调(Friedrich's ataxia)、亨廷顿氏病(Huntington'sdiseases)、路易体疾病(Lewy body disease)、帕金森氏病、脊髓性肌萎缩、运动神经元疾病、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt Jakob disease)、原发性进行性失语、进行性核上性麻痹。神经退化性疾病的其它实例包括阿尔珀斯病(Alper's disease)、巴滕氏病(Batten disease)、脑-眼-面-骨骼综合征、皮质基底节变性、格斯特曼-施特劳斯勒尔-沙因克尔疾病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、库鲁病(kuru)、利氏病(Leigh's disease)、单肢肌萎缩症、多系统萎缩、斜视性眼阵挛-肌阵挛、朊病毒病、进行性多灶性白质脑病、脑白质病纹状体黑质变性和传染性海绵状脑病。
4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸在施用后于全身循环中代谢而提供γ-羟基丁酸，可用于例如治疗发作性睡病、日间过度嗜睡、猝倒、与发作性睡病相关的日间过度嗜睡、与帕金森氏病相关的日间过度嗜睡、与多发性硬化相关的日间过度嗜睡、与发作性睡病相关的猝倒、疲劳、与帕金森氏病相关的疲劳、与多发性硬化相关的疲劳和纤维肌痛。
4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸可用于治疗REM睡眠行为障碍、痉挛性肌张力障碍、精神分裂症的症状、失眠、与精神分裂症相关的失眠、特发性嗜睡、慢性疲劳综合征、丛集性头痛、阿尔茨海默氏病的症状、帕金森氏病的症状、特发性震颤、创伤后应激综合征、与创伤后应激综合征相关的失眠和焦虑症。
4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸是γ-羟基丁酸的前药，其在口服施用后在患者的循环中提供γ-羟基丁酸的口服生物利用度。
4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸和其药物组合物可用于治疗已知或确定可通过施用γ-羟基丁酸治疗的疾病。
4-((缬氨酰基)氧基)丁酸和其药物组合物可用于治疗已知或确定可通过施用γ-羟基丁酸和一或多种额外治疗剂治疗的疾病。
4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸和药物组合物可用于治疗与发作性睡病相关的日间过度嗜睡、与帕金森氏病相关的日间过度嗜睡、与多发性硬化相关的日间过度嗜睡、与发作性睡病相关的猝倒、患有帕金森氏病的患者的疲劳、患有多发性硬化的患者的疲劳或纤维肌痛。
本公开所提供的方法包括在患者的全身循环中提供治疗有效量的γ-羟基丁酸，其包含向患者施用4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
除4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸以外，本公开所提供的药物组合物可进一步包含一或多种药物活性化合物。此类化合物可提供用于治疗用4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸治疗的疾病，或治疗除用4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸治疗的疾病、病症或病况以外的疾病、病症或病况。
4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸或其药物组合物可与至少一种其它治疗剂组合使用。4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸或其药物组合物可与另一种用于治疗患者的细菌感染的化合物一起施用于患者。4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸和所述至少一种其它治疗剂可累加地或协同地起作用。所述至少一种额外治疗剂可包括在包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的同一药物组合物或媒剂中，或可在独立药物组合物或媒剂中。因此，除施用4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸以外，本公开所提供的方法还进一步包括施用一或多种有效治疗不同于用γ-羟基丁酸治疗的疾病的疾病、病症或病况的治疗剂。本公开所提供的方法包括施用4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸或其药物组合物和一或多种其它治疗剂，只要组合施用不抑制4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸和/或γ-羟基丁酸的治疗功效和/或不会产生不良组合效应即可。
包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的药物组合物可与另一种治疗剂的施用并行地施用，所述另一种治疗剂可为与包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的药物组合物相同的药物组合物的一部分，或在与包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的药物组合物不同的药物组合物中。4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸或其药物组合物可在施用另一种治疗剂之前或之后施用。在组合疗法的某些实施例中，所述组合疗法可包含交替地施用4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸与包含另一种治疗剂的药物组合物，例如以最大限度地减少与特定药物相关的不良药物作用。当将4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸与可潜在地产生包括例如毒性在内的不良药物作用的另一种治疗剂并行地施用时，可将所述另一治疗剂的施用剂量降到低于引起不良药物反应的阈值。
包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的药物组合物可与一或多种物质一起施用，例如以增强、调节和/或控制4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的释放、生物利用度、治疗功效、治疗效力和/或稳定性。举例来说，为增强4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸或包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的药物组合物的治疗功效可与一或多种活性剂共同施用以增加4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸从胃肠道向全身循环中的吸收或扩散和/或运输，或抑制患者的血液中4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的降解。包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的药物组合物可与具有增强4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸或γ-羟基丁酸的治疗功效的药理学作用的活性剂共同施用。
本发明的方面
以下方面将进一步界定本发明。
方面1.一种药物颗粒，其包含多个经包衣包覆的小粒，其中所述小粒包含核心和包围所述核心的功能性包衣；所述药物颗粒是以200μm到400μm的粒度分布(PSD)(D50)为特征，其中PSD是通过筛分析测定；且所述核心包含超过90重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸，其中重量％是基于所述核心的总重量。
方面2.如方面1的药物颗粒，其中所述药物颗粒包含60重量％到90重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸，其中重量％是基于所述药物颗粒的总重量。
方面3.如方面1到2中任一项的药物颗粒，其中所述功能性包衣包含修饰释放包衣。
方面4.如方面1到3中任一项的药物颗粒，其中所述功能性包衣包含50重量％到85重量％的基质聚合物，其中重量％是基于所述功能性包衣的总重量。
方面5.如方面4的药物颗粒，其中所述基质聚合物包含不溶于水的聚合物。
方面6.如方面5的药物颗粒，其中所述不溶于水的聚合物包含乙基纤维素。
方面7.如方面1到6中任一项的药物颗粒，其中所述功能性包衣包含0重量％到10重量％的成孔聚合物，其中重量％是基于所述基质聚合物的总重量。
方面8.如方面7的药物颗粒，其中所述成孔聚合物包含水溶性聚合物。
方面9.如方面8的药物颗粒，其中所述水溶性聚合物包含羟丙基纤维素。
方面10.如方面1到9中任一项的药物颗粒，其中所述功能性包衣包含10重量％到20重量％的抗静电剂，其中重量％是基于所述功能性包衣的总重量。
方面11.如方面10的药物颗粒，其中所述抗静电剂包含滑石、硬脂酸镁或其组合。
方面12.如方面1到11中任一项的药物颗粒，其中所述功能性包衣包含：50重量％到85重量％的基质聚合物；和10重量％到20重量％的抗静电剂；其中重量％是基于所述功能性包衣的总重量。
方面13.如方面1到12中任一项的药物颗粒，其中所述核心占所述经包衣包覆的颗粒的总重量的65重量％到85重量％；且所述功能性包衣占所述经包衣包覆的颗粒的总重量的15重量％到40重量％。
方面14.如方面1到13中任一项的药物颗粒，其中所述功能性包衣的厚度为5μm到30μm。
方面15.如方面1到14中任一项的药物颗粒，其中所述药物颗粒具有小于2重量％的含水量，其中重量％是基于所述药物颗粒的总重量。
方面16.如方面1到15中任一项的药物颗粒，其进一步包含包围所述核心的密封包衣，且其中所述功能性包衣包围所述密封包衣。
方面17.如方面16的药物颗粒，其中所述密封包衣包含：羟丙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；羟丙基纤维素和滑石；或羟丙基甲基纤维素和滑石。
方面18.如方面17的药物颗粒，其中所述药物颗粒包含2重量％到15重量％的所述密封包衣。
方面19.如方面1到18中任一项的药物颗粒，其中当在2型USP溶出装置中，在pH4.5的缓冲溶液中，在37℃的温度和100rpm的桨叶速度下测试时，30重量％到80重量％的所述4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸在2小时内从所述颗粒释放，其中重量％是基于所述颗粒中所述4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的总重量。
方面20.如方面1到19中任一项的药物颗粒，其中当在2型USP溶出装置中，在pH4.5的缓冲溶液中，在37℃的温度和100rpm的桨叶速度下测试时，50重量％到90重量％的所述4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸在4小时内从所述颗粒释放，其中重量％是基于所述颗粒中所述4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的总重量。
方面21.如方面1到20中任一项的药物颗粒，其中当在2型USP溶出装置中，在pH4.5的缓冲溶液中，在37℃的温度和100rpm的桨叶速度下测试时，60重量％到100重量％的所述4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸在6小时内从所述颗粒释放，其中重量％是基于所述颗粒中所述4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的总重量。
方面22.一种药物组合物，其包含如方面1到21中任一项的药物颗粒。
方面23.如方面22的药物组合物，其中所述药物组合物是口服组合物。
方面24.如方面23的药物组合物，其中所述口服组合物包含修饰释放组合物。
方面25.如方面23到24中任一项的药物组合物，其中所述口服组合物包含：修饰释放部分，其中所述修饰释放部分包含所述药物颗粒；且所述药物组合物进一步包含直接释放部分。
方面26.如方面25的药物组合物，其中所述直接释放部分在不到5分钟内溶解于水中。
方面27.如方面23到26中任一项的药物组合物，其中所述口服组合物是BID组合物。
方面28.如方面23到27中任一项的药物组合物，其中所述口服组合物是QD组合物。
方面29.如方面22到28中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含500毫克当量到12克当量的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸。
方面30.如方面22到29中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含持续释放口服组合物、延缓释放组合物、直接释放组合物或前述任一种的组合。
方面31.如方面22到30中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸以治疗患者的疾病，其中所述疾病选自发作性睡病、猝倒、日间过度嗜睡、纤维肌痛、慢性疲劳和迟发性运动障碍。
方面32.一种治疗患者的疾病的方法，其包含向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的如方面22到31中任一项的药物组合物，其中所述疾病选自发作性睡病、猝倒、日间过度嗜睡、纤维肌痛、慢性疲劳和迟发性运动障碍。
方面33.如方面32的方法，其中所述疾病是与发作性睡病相关的猝倒。
方面34.如方面32的方法，其中所述疾病是与发作性睡病相关的日间过度嗜睡。
方面35.如方面32的方法，其中所述疾病是患有帕金森氏病的患者的日间过度嗜睡。
方面36.如方面32的方法，其中所述疾病是患有帕金森氏病的患者的慢性疲劳。
方面37.如方面32到36中任一项的方法，其中施用包含口服施用。
方面38.一种用包衣包覆颗粒的方法，其包含将包衣组合物施加到药物颗粒，所述药物颗粒包含多个包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的小粒，其中所述包衣组合物包含：6重量％到14重量％的固体；0重量％到20重量％的水；和70重量％到95重量％的乙醇，其中重量％是基于所述包衣组合物的总重量。
方面39.如方面38的方法，其中所述固体包含：选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或其组合的基质聚合物；和选自滑石、硬脂酸镁或其组合的抗静电剂。
方面40.如方面38到39中任一项的方法，其中施加包含喷涂。
实例
本公开所提供的实施例将参照以下实例进一步说明，所述实例描述包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的经包衣包覆的药物颗粒、包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的经包衣包覆的药物小粒、口服修饰释放药物组合物以及制备本公开所提供的经包衣包覆的药物颗粒和小粒的方法。所属领域的技术人员将显而易见，在不背离本公开的范围情况下，可对材料与方法作出许多修改。
一般方法
药代动力学分析
使用液相色谱串联质谱法测量健康人类个体的血浆中化合物(1)和γ-羟基丁酸酯的血浆浓度且使用PhoenixTM 
8.1版(美国Pharsight公司(PharsightCorporation，USA))和
2016(美国微软公司(Microsoft Corporation，USA))进行评估。
溶出曲线
使用2型USP溶出装置，利用pH 4.5的乙酸钠缓冲溶液在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测定修饰释放微粒的溶出曲线。关于化合物(1)从修饰释放微粒释放的溶出曲线示于图1中。
实例1
含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的经水基密封包衣包覆的直接释放颗粒
通过喷涂含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸小粒的未经包衣包覆的直接释放(IR)颗粒来制备经密封包衣包覆的IR颗粒。
使用
微造粒技术(格拉特集团)制备包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的未经包衣包覆的IR颗粒。未经包衣包覆的IR颗粒具有225μm到275μm的平均小粒直径(D50)。未经包衣包覆的IR颗粒含有90重量％4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸、5重量％USP硅酸镁和5重量％羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)，其中重量％是基于IR颗粒的总重量。
用于提供密封包衣的组合物含有14.2重量％羟丙基甲基纤维素(
603)、2.1重量％滑石和85.6重量％水，其中重量％是基于密封包衣组合物的总重量。
将所述组合物喷涂到未经包衣包覆的IR颗粒上，以提供厚度为2.23(+/-0.34)μm的密封包衣。
粒子的粒度分布示于图1中，且经密封包衣包覆的颗粒的SEM图像示于图2A-2D中，且经密封包衣包覆的小粒的截面图的SEM图像示于图2E中。
实例2
含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的经丙酮基密封包衣包覆的直接释放颗粒
通过喷涂含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸小粒的未经包衣包覆的颗粒来制备经密封包衣包覆的IR颗粒。
使用
微造粒技术(格拉特集团)制备包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的未经包衣包覆的IR颗粒。未经包衣包覆的IR颗粒具有225μm到275μm的平均小粒直径(D50)。未经包衣包覆的IR颗粒具有超过90重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸含量。
用于提供密封包衣的组合物含有5.4重量％羟丙基纤维素(
EF)、2.1重量％滑石和92.5重量％丙酮，其中重量％是基于密封包衣组合物的总重量。
将所述组合物喷涂到未经包衣包覆的颗粒上，以提供厚度为1.30(+/-0.27)μm的密封包衣。
经密封包衣包覆的IR粒子的粒度分布示于图3中，且经密封包衣包覆的颗粒的SEM图像示于图4A-4D中，且经密封包衣包覆的小粒的截面图的SEM图像示于图4E中。
实例3
具有修饰释放包衣(1)的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的颗粒
使用含具有98.5重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的小粒且以225μm到275μm的平均小粒直径(D50)为特征的颗粒制备具有修饰释放(MR)包衣的颗粒。
修饰释放包衣的成分提供于表1中。
表1.修饰释放包衣(1).
施加20％wg和40％wg的修饰释放包衣。
对于具有40％wg的经包衣包覆的颗粒，体积密度是0.70g/mL且(干燥失重)LOD是0.55％。40wg％的修饰释放包衣的厚度是10.26μm+/-1.46μm(std)。
粒度分布示于图5中且溶出曲线示于图6中。在不同放大率下40％wg的经包衣包覆的小粒的SEM图像示于图7A-7D中，且所述包衣的截面图示于图7E中。
实例4
具有修饰释放包衣(2)的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的颗粒
使用含具有98.5重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的小粒且以225μm到275μm的小粒直径为特征的颗粒。
修饰释放包衣组合物的成分提供于表2中。
表2.修饰释放包衣(2).
施加修饰释放包衣的加工条件提供于表3中。
表3.程序条件.
| 参数 | 值 |
| 喷涂时间(min) | - |
| 喷涂速率(g/min) | 8-13 |
| 喷涂压力(巴) | 2.5 |
| 排气温度(℃) | - |
| 进气温度(℃) | 35-38 |
| 雾化气流(psi) | - |
| 程序空气流量(m<sup>3</sup>/h) | 110 |
| 进气水分(g/kg) | 7.7-8.2 |
| 加速器空气(psi) | - |
| 露点(℃) | - |
施加20％wg和40％wg的修饰释放包衣。
对于具有40％wg的经包衣包覆的颗粒，体积密度是0.63g/mL且LOD是0.37％。40％wg的修饰释放包衣的厚度是10.16μm+/-2.80μm(std)。
粒度分布示于图8中且溶出曲线示于图9中。在不同放大率下40％wg的经包衣包覆的小粒的SEM图像示于图10A-10D中，且所述包衣的截面图示于图10E中。
实例5
具有修饰释放包衣(3)的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的颗粒
使用含具有98.5重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的小粒且以200μm到425μm的小粒直径为特征的颗粒。
施加修饰释放包衣的程序条件与实例3的条件相同。
修饰释放包衣的成分提供于表4中。
表4.修饰释放包衣(3).
施加20％wg、30％wg、35％wg和40％wg的修饰释放包衣。
对于具有40％wg的经包衣包覆的颗粒，体积密度是0.68g/mL且LOD是0.69％。40％wg的修饰释放包衣的厚度是11.58μm+/-1.45μm(std)。
粒度分布示于图11中且溶出曲线示于图12中。在不同放大率下40％wg的经包衣包覆的小粒的SEM图像示于图13A-13D中，且所述包衣的截面图示于图13E中。
实例6
经包衣包覆的颗粒(4)
使用实例1的经密封包衣包覆的颗粒作为起始物质。
施加修饰释放包衣的程序条件与实例3-5的条件相同。
修饰释放包衣组合物的成分提供于表5中。
表5.修饰释放包衣(4).
施加20％wg和40％wg的修饰释放包衣。
对于具有40％wg的经包衣包覆的药物颗粒，体积密度是0.64g/mL且LOD是0.45％。40％wg的功能性包衣的厚度是15.03μm+/-2.24μm(std)。
粒度分布示于图14中且溶出曲线示于图15中。在不同放大率下40％wg的经包衣包覆的小粒的SEM图像示于图16A-16D中，且所述包衣的截面图示于图16E中。
实例7
直接释放组合物和修饰释放组合物的药代动力学
测定在向空腹健康个体口服施用直接释放组分或修饰释放组分之后化合物(1)和γ-羟基丁酸酯的药代动力学。
为制备直接释放组分，将根据实例1制备的直接释放微粒添加到30mL水中并轻缓地旋动以溶解所述直接释放微粒。未经包衣包覆的IR颗粒具有225μm到275μm的平均小粒直径(D50)。IR颗粒含有90重量％4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸、5重量％USP硅酸镁和5重量％羟丙甲纤维素，其中重量％是基于IR颗粒的总重量。添加水以使总体积达到250mL，由此提供直接释放组分以被个体摄入。
为制备修饰释放组合物，将根据实例5制备的修饰释放微粒添加到30mL水中并轻缓地旋动。添加
(30mL)，轻缓地旋动内含物，并被个体饮用。再添加水直到250mL总体积以用于冲洗容器并被个体摄入。MR1颗粒具有60％wg包衣，MR2颗粒具有40wg％包衣，且MR3颗粒具有50％wg包衣。修饰释放包衣含有81.7重量％的乙基纤维素、2.0重量％的羟丙甲纤维素和16.3重量％的硬脂酸镁，其中重量％是基于包衣的总重量。
各组分含有7.25g化合物(1)(3.172克当量γ-羟基丁酸酯)。
在向空腹健康个体口服施用直接释放(IR)组合物或修饰释放(MR1-MR3)组合物之后化合物(1)和γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况对于化合物(1)示于图17中且对于γ-羟基丁酸酯示于图18中。结果表示基于来自7到8名个体的结果的平均值和标准差。
在口服施用包含IR和MR微粒的组合物之后化合物(1)和γ-羟基丁酸酯的药代动力学参数分别提供于表6和表7中。结果表示基于来自7到8名个体的结果的平均值和标准差。
表6.在口服施用直接释放组合物或修饰释放组合物之后化合物(1)的药代动力学参数.
表7.在口服施用直接释放组合物或修饰释放组合物之后γ-羟基丁酸酯的药代动力学参数.
Cmax比率、AUC0-inf比率和AUC0-8比率示于表8中，其中所述比率是指γ-羟基丁酸酯值与相应化合物(1)值的比率。
表8.直接释放组合物和修饰释放组合物的药代动力学比率.
实例8
组合释放组合物的药代动力学
测定包含直接释放微粒(IR组分)和修饰释放微粒(MR组分)的组合释放(CR)组合物的药代动力学。
用于制备组合释放组合物(CR1和CR2)的微粒的量汇总于表9中。
表9.组合释放组合物的组成.
为制备组合释放组合物，将指定量的直接释放微粒溶解于30mL水中。接着，添加指定剂量的修饰释放微粒并轻缓地旋动。添加三十(30)毫升作为口服悬浮媒剂的
并轻缓地旋动混合物。接着，个体饮用所述溶液。个体用至多250mL水反复地冲洗杯子，并饮用所述溶液。
在向空腹健康个体口服施用组合释放组合物(CR1和CR2)之后化合物(1)和γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况分别示于图19和20中。结果表示基于12名个体的平均值和标准差。
在向空腹健康个体口服施用组合释放组合物之后化合物(1)和γ-羟基丁酸酯的药代动力学参数的汇总提供于表10和11中。结果反映所获得的12名个体的平均值。
表10.在口服施用组合释放组合物之后化合物(1)的药代动力学参数.
表11.在口服施用组合释放组合物之后γ-羟基丁酸酯的药代动力学参数.
组合释放组合物的Cmax比率、AUC0-inf比率和AUC0-8比率示于表12中，其中所述比率是指γ-羟基丁酸酯值与相应化合物(1)值的比率。
表12.组合释放组合物的药代动力学比率.
应注意，存在实施本文公开的实施例的替代方式。因此，本发明实施例应视为说明性而非限制性的。此外，权利要求书不限于本文所提供的细节，而是授权其完整范围和其等效物。
Claims (107)
1.一种修饰释放药物颗粒，其包含多个经包衣包覆的小粒，其中，
所述经包衣包覆的小粒包含核心和包围所述核心的修饰释放包衣，
所述修饰释放包衣包含：
80重量％到90重量％的基质聚合物；和
10重量％到20重量％的抗静电剂；
其中重量％是基于所述修饰释放包衣的总重量，且
所述核心包含超过85重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸，其中重量％是基于所述核心的总重量。
2.根据权利要求1所述的药物颗粒，其中所述药物颗粒是以200μm到400μm的粒度分布(PSD)(D50)为特征，其中PSD是通过筛分析测定。
3.根据权利要求1到2中任一项所述的药物颗粒，其中所述药物颗粒包含50重量％到90重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸，其中重量％是基于所述药物颗粒的总重量。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的药物颗粒，其中所述基质聚合物包含不溶于水的聚合物。
5.根据权利要求4所述的药物颗粒，其中所述不溶于水的聚合物包含乙基纤维素。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的药物颗粒，其中所述基质聚合物包含0重量％到10重量％的成孔聚合物，其中重量％是基于所述基质聚合物的总重量。
7.根据权利要求6所述的药物颗粒，其中所述成孔聚合物包含水溶性聚合物。
8.根据权利要求7所述的药物颗粒，其中所述水溶性聚合物包含羟丙基纤维素。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的药物颗粒，其中所述抗静电剂包含滑石、硬脂酸镁或其组合。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的药物颗粒，其中，
所述核心占所述经包衣包覆的颗粒的总重量的65重量％到85重量％；且
所述修饰释放包衣占所述经包衣包覆的颗粒的总重量的15重量％到40重量％。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的药物颗粒，其中所述修饰释放包衣的厚度为5μm到30μm。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的药物颗粒，其中所述药物颗粒具有小于2重量％的含水量，其中重量％是基于所述药物颗粒的总重量。
13.根据权利要求1到12中任一项所述的药物颗粒，其进一步包含包围所述核心的密封包衣，且其中所述修饰释放包衣包围所述密封包衣。
14.根据权利要求13所述的药物颗粒，其中所述密封包衣包含：
羟丙基纤维素；
羟丙基甲基纤维素；
羟丙基纤维素和滑石；或
羟丙基甲基纤维素和滑石。
15.根据权利要求13到14中任一项所述的药物颗粒，其中所述药物颗粒包含2重量％到15重量％的所述密封包衣，其中重量％是基于所述药物颗粒的总重量。
16.根据权利要求1到15中任一项所述的药物颗粒，其中当在2型USP溶出装置中，在pH4.5的缓冲溶液中，在37℃的温度和100rpm的桨叶速度下测试时，30重量％到80重量％的所述4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸在2小时内从所述药物颗粒释放。
17.根据权利要求1到16中任一项所述的药物颗粒，其中当在2型USP溶出装置中，在pH4.5的缓冲溶液中，在37℃的温度和100rpm的桨叶速度下测试时，50重量％到90重量％的所述4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸在4小时内从所述药物颗粒释放。
18.根据权利要求1到17中任一项所述的药物颗粒，其中当在2型USP溶出装置中，在pH4.5的缓冲溶液中，在37℃的温度和100rpm的桨叶速度下测试时，60重量％到100重量％的所述4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸在6小时内从所述药物颗粒释放。
19.根据权利要求1到18中任一项所述的药物颗粒，其中当在2型USP溶出装置中，在pH4.5的缓冲溶液中，在37℃的温度和100rpm的桨叶速度下测试时，所述修饰释放药物颗粒展现与如图6、12和15中的任一个所示的溶出曲线生物等效的溶出曲线。
20.根据权利要求1到18中任一项所述的药物颗粒，其中当在2型USP溶出装置中，在pH4.5的缓冲溶液中，在37℃的温度和100rpm的桨叶速度下测试时，所述修饰释放药物颗粒展现与如图6、12和15中的任一个所示的溶出曲线生物等效的溶出曲线。
21.根据权利要求1到20中任一项所述的药物颗粒，其中所述药物颗粒不包含增塑剂。
22.一种药物组合物，其包含根据权利要求1到20中任一项所述的药物颗粒。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述药物组合物是口服组合物。
24.根据权利要求22到23中任一项所述的药物组合物，其中所述口服组合物包含：
修饰释放组分，其中所述修饰释放部分包含所述药物颗粒；和
直接释放组分。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述直接释放组分在不到5分钟内溶解于水中。
26.根据权利要求23到25中任一项所述的药物组合物，其中所述口服组合物是BID调配物。
27.根据权利要求23到25中任一项所述的药物组合物，其中所述口服组合物是QD调配物。
28.根据权利要求22到27中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含500毫克当量到12克当量的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸。
29.根据权利要求22到28中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含持续释放口服组合物、延缓释放组合物、直接释放组合物或前述任一种的组合。
30.根据权利要求22到29中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸以治疗患者的疾病，其中所述疾病选自发作性睡病、猝倒、日间过度嗜睡、纤维肌痛、慢性疲劳和迟发性运动障碍。
31.一种治疗患者的疾病的方法，其包含向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求22到30中任一项所述的药物组合物，其中所述疾病选自发作性睡病、猝倒、日间过度嗜睡、纤维肌痛、慢性疲劳和迟发性运动障碍。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述疾病是与发作性睡病相关的猝倒。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述疾病是与发作性睡病相关的日间过度嗜睡。
34.根据权利要求31所述的方法，其中所述疾病是患有帕金森氏病(Parkinson'sdisease)的患者的日间过度嗜睡。
35.根据权利要求31所述的方法，其中所述疾病是患有帕金森氏病的患者的慢性疲劳。
36.根据权利要求31到35中任一项所述的方法，其中施用包含口服施用。
37.根据权利要求36所述的方法，其中施用在空腹状态下口服施用。
38.根据权利要求36所述的方法，其中施用在进食状态下口服施用。
39.一种用包衣包覆颗粒的方法，其包含将包衣组合物施加到药物颗粒，所述药物颗粒包含多个包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的小粒，其中所述包衣组合物包含：
6重量％到14重量％的固体；
0重量％到20重量％的水；和
70重量％到95重量％的乙醇，
其中重量％是基于所述包衣调配物的总重量。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述固体包含：
选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或其组合的基质聚合物；和
选自滑石、硬脂酸镁或其组合的抗静电剂。
41.根据权利要求39到40中任一项所述的方法，其中施加包含喷涂。
42.一种药物组合物，其包含：
直接释放(IR)组分，其中所述直接释放组分包含1.2克当量的γ-羟基丁酸酯到4.0克当量的γ-羟基丁酸酯；和
修饰释放(MR)组分，其中所述修饰释放组分包含：
3克当量的γ-羟基丁酸酯到9克当量的γ-羟基丁酸酯；和
根据权利要求1到21中任一项所述的修饰释放颗粒。
43.根据权利要求42所述的药物组合物，其中所述直接释放组分和所述修饰释放组分各自包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸。
44.根据权利要求42到43中任一项所述的药物组合物，其中所述γ-羟基丁酸酯等效物是γ-((L-缬氨酰)氧基)丁酸的形式。
45.根据权利要求43到44中任一项所述的药物组合物，其中，
所述直接释放组分包含10重量％到50重量％的所述4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸；且
所述修饰释放组分包含50重量％到90重量％的所述4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸，其中重量％是基于所述药物组合物中的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的总重量。
46.根据权利要求43到45中任一项所述的药物组合物，其中，
所述直接释放组分包含2g到7g的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸；且
所述修饰释放组分包含7g到15g的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸。
47.根据权利要求42到46中任一项所述的药物组合物，其中，
所述直接释放组分包含1克当量到4克当量的γ-羟基丁酸酯；且
所述修饰释放组分包含3.5克当量到8.5克当量的γ-羟基丁酸酯。
48.根据权利要求42到47中任一项所述的药物组合物，其中所述直接释放组分中的克当量γ-羟基丁酸酯与所述修饰释放组分中的克当量γ-羟基丁酸酯的重量比是1.5到3.5。
49.根据权利要求42到48中任一项所述的药物组合物，其中所述直接释放组分包含多个直接释放微粒。
50.根据权利要求49所述的药物组合物，其中所述直接释放微粒包含超过90重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸，其中重量％是基于所述直接释放微粒的总重量。
51.根据权利要求49到50中任一项所述的药物组合物，其中所述直接释放微粒具有200μm到500μm的体积平均直径D(4.3)。
52.根据权利要求42到51中任一项所述的药物组合物，其中所述直接释放组分包含适于口服施用的溶液。
53.根据权利要求42到52中任一项所述的药物组合物，其中所述修饰释放组分包含多个修饰释放微粒。
54.根据权利要求42到53中任一项所述的药物组合物，其中所述修饰释放组分包含适于口服施用的修饰释放微粒的悬浮液。
55.根据权利要求53到54中任一项所述的药物组合物，其中所述修饰释放微粒包含核心和包围所述核心的修饰释放包衣。
56.根据权利要求55所述的药物组合物，其中所述核心包含超过85重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸，其中重量％是基于所述核心的总重量。
57.根据权利要求55所述的药物组合物，其中所述核心包含超过90重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸，其中重量％是基于所述核心的总重量。
58.根据权利要求55至57中任一项所述的药物组合物，其中所述核心包含直接释放大粒子，所述大粒子包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸。
59.根据权利要求53到58中任一项所述的药物组合物，其中所述修饰释放微粒占所述修饰释放包衣的10重量％到50重量％，其中重量％是基于所述修饰释放微粒的总重量。
60.根据权利要求53到59中任一项所述的药物组合物，其中所述修饰释放微粒包含：
24重量％到34重量％的所述修饰释放包衣(MR2)；
28重量％到38重量％的所述修饰释放包衣(MR3)；或
32重量％到42重量％的所述修饰释放包衣(MR1)；
其中重量％是基于所述修饰释放微粒的总重量。
61.根据权利要求42到60中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的IR组分之后，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的血浆药代动力学概况的特征在于：0.3小时到0.5小时的平均t1/2、0.8小时到1.0小时的平均Tmax、14μg/mL到18μg/mL的平均Cmax、14h×μg/mL到18h×μg/mL的平均AUC0-6、14h×μg/mL到18h×μg/mL的AUC0-inf和44L/h到52L/h的CL/F)。
62.根据权利要求42到61中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的IR组合物之后，γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况的特征在于：0.4小时到0.8小时的平均t1/2、1.1小时到1.5小时的平均Tmax、76μg/mL到96μg/mL的平均Cmax、219h×μg/mL到259h×μg/mL的平均AUC0-6、226h×μg/mL到266h×μg/mL的AUC0-inf和21L/h到41L/h的平均CL/F。
63.根据权利要求42到62中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的IR组合物之后，血浆药代动力学概况的特征在于：4.9到6.9的Cmax比率和14到26的AUC0-inf比率，其中所述比率是指所述γ-羟基丁酸酯值与所述4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸值的比率。
64.根据权利要求42到63中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的修饰释放(MR1)组合物之后，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的血浆药代动力学概况的特征在于：0.5小时到0.9小时的平均t1/2、1.4小时到1.8小时的平均Tmax、2μg/mL到6μg/mL的平均Cmax、7h×μg/mL到11h×μg/mL的平均AUC0-6、7h×μg/mL到11h×μg/mL的平均AUC0-inf和818L/h到858L/h的平均CL/F。
65.根据权利要求42到64中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的修饰释放(MR1)组合物之后，γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况的特征在于：0.9小时到1.3小时的平均t1/2、2.2小时到2.6小时的平均Tmax、17μg/mL到37μg/mL的平均Cmax、76h×μg/mL到96h×μg/mL的平均AUC0-6、75h×μg/mL到115h×μg/mL的AUC0-inf和85L/h到105L/h的平均CL/F。
66.根据权利要求42到65中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的修饰释放(MR1)组合物之后，血浆药代动力学概况的特征在于：6.2到7.2的Cmax比率和9.0到11.0的AUC0-inf比率，其中所述比率是指所述γ-羟基丁酸酯值与所述4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸值的比率。
67.根据权利要求42到66中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的修饰释放(MR2)组合物之后，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的血浆药代动力学概况的特征在于：0.5小时到0.9小时的平均t1/2、1.2小时到1.6小时的平均Tmax、4μg/mL到8μg/mL的平均Cmax、8h×μg/mL到12h×μg/mL的平均AUC0-6、8h×μg/mL到12h×μg/mL的平均AUC0-inf和720L/h到800L/h的平均CL/F。
68.根据权利要求42到66中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的修饰释放(MR2)组合物之后，γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况的特征在于：0.8小时到1.0小时的平均t1/2、2.2小时到2.6小时的平均Tmax、34μg/mL到38μg/mL的平均Cmax、102h×μg/mL到122h×μg/mL的平均AUC0-6、110h×μg/mL到130h×μg/mL的AUC0-inf和62L/h到82L/h的平均CL/F。
69.根据权利要求42到68中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的修饰释放(MR2)组合物之后，血浆药代动力学概况的特征在于：5.9到6.7的Cmax比率和11.5到12.3的AUC0-inf比率，其中所述比率是指所述γ-羟基丁酸酯值与所述4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸值的比率。
70.根据权利要求42到69中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的修饰释放(MR3)组合物之后，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的血浆药代动力学概况的特征在于：0.6小时到1.0小时的平均t1/2、0.9小时到1.3小时的平均Tmax、3μg/mL到7μg/mL的平均Cmax、8h×μg/mL到12h×μg/mL的平均AUC0-6、10h×μg/mL到12h×μg/mL的平均AUC0-inf和760L/h到840L/h的平均CL/F。
71.根据权利要求42到69中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的修饰释放(MR3)组合物之后，γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况的特征在于：0.9小时到1.1小时的平均t1/2、1.7小时到2.1小时的平均Tmax、26μg/mL到34μg/mL的平均Cmax、82h×μg/mL到122h×μg/mL的平均AUC0-6、90h×μg/mL到130h×μg/mL的AUC0-inf和69L/h到89L/h的平均CL/F。
72.根据权利要求42到71中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的修饰释放(MR3)组合物之后，血浆药代动力学概况的特征在于：6.1到6.9的Cmax比率和11.0到11.8的AUC0-inf比率，其中所述比率是指所述γ-羟基丁酸酯值与所述4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸值的比率。
73.根据权利要求42到72中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的直接释放(IR)组合物之后，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸和γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况与表6和7中所呈现或图17和18中所示的血浆药代动力学概况生物等效。
74.根据权利要求42到73中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的修饰释放(MR1)组合物之后，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸和γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况与表6和7中所呈现或图17和18中所示的血浆药代动力学概况生物等效。
75.根据权利要求42到74中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的修饰释放(MR2)组合物之后，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸和γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况与表6和7中所呈现或图17和18中所示的血浆药代动力学概况生物等效。
76.根据权利要求43到74中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的修饰释放(MR3)组合物之后，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸和γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况与表6和7中所呈现或图17和18中所示的血浆药代动力学概况生物等效。
77.根据权利要求42到76中任一项所述的药物组合物，其中，
所述直接释放组分包含2g到8g的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸；且
所述修饰释放组分包含8g到16g的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸。
78.根据权利要求42到77中任一项所述的药物组合物，其中，
所述直接释放组分包含20重量％到40重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸；且
所述修饰释放组分包含60重量％到80重量％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸
其中重量％是基于4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的总重量。
79.根据权利要求42到78中任一项所述的药物组合物，其中所述直接释放组分中的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸与所述修饰释放组分中的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的重量比是1:2到1:3。
80.根据权利要求42到79中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含以下的组合释放组合物(CR1)之后：
所述IR组分包含4.1g的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸；和
包含10g的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的所述修饰释放(MR1)组分；
在向一群患者口服施用所述药物组合物之后，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的血浆药代动力学概况的特征在于：1.0小时到1.2小时的平均t1/2、1.3小时到1.5小时的平均Tmax、12μg/mL到18μg/mL的平均Cmax、20h×μg/mL到30h×μg/mL的平均AUC0-6、22h×μg/mL到32h×μg/mL的平均AUC0-inf和536L/h到576L/h的平均CL/F。
81.根据权利要求42到79中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含以下的组合释放组合物(CR1)之后：
包含4.1g的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的IR组分；和
包含10g的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的修饰释放(MR1)组分，
在向一群患者口服施用所述药物组合物之后，γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况的特征在于：1.0小时到1.2小时的平均t1/2、2.5小时到2.9小时的平均Tmax、88μg/mL到128μg/mL的平均Cmax、380h×μg/mL到420h×μg/mL的平均AUC0-6、514h×μg/mL到554h×μg/mL的平均AUC0-inf和22L/h到42L/h的平均CL/F。
82.根据权利要求80到81中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含以下的组合释放组合物(CR1)之后：
包含4.1g的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的IR组分；和
包含10g的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的修饰释放(MR1)组分，
在向一群患者口服施用所述药物组合物之后，血浆药代动力学概况的特征在于：
7.0到9.0的Cmax比率和18.3到20.3的AUC0-inf比率，其中所述比率是指所述γ-羟基丁酸酯值与所述相应4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸值的比率。
83.根据权利要求42到79中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的组合释放(CR1)组合物之后，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸和γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况与表10和11中所呈现或图19和20中所示的血浆药代动力学概况生物等效。
84.根据权利要求42到79中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含以下的组合释放组合物(CR2)之后：
包含4.5g的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的IR组分；和
包含10g的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的修饰释放(MR2)组分，
在向一群患者口服施用所述药物组合物之后，4-((L-缬氨酰基)丁酸的血浆药代动力学概况的特征在于：0.9小时到1.1小时的平均t1/2、1.1小时到1.5小时的平均Tmax、10μg/mL到14μg/mL的平均Cmax、16h×μg/mL到24h×μg/mL的平均AUC0-6、11h×μg/mL到31h×μg/mL的平均AUC0-inf和660L/h到740L/h的平均CL/F。
85.根据权利要求42到79中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含以下的组合释放组合物(CR2)之后：
包含4.5g的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的IR组分；和
包含10g的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的修饰释放(MR2)组分，
在向一群患者口服施用所述药物组合物之后，γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况的特征在于：0.8小时到1.0小时的平均t1/2、2.0小时到2.4小时的平均Tmax、73μg/mL到93μg/mL的平均Cmax、302h×μg/mL到342h×μg/mL的平均AUC0-6、366h×μg/mL到406h×μg/mL的平均AUC0-inf和33L/h到53L/h的平均CL/F。
86.根据权利要求84到85中任一项所述的药物组合物，其中在口服施用包含以下的组合释放组合物(CR2)之后：
包含4.5g的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的IR组分；且
在向一群患者口服施用所述药物组合物，向一群空腹健康个体口服施用包含10g的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的修饰释放(MR2)组分之后，血浆药代动力学概况的特征在于：6.8到8.8的Cmax比率和16.3到20.3的AUC0-inf比率，其中所述比率是指所述γ-羟基丁酸酯值与所述相应4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸值的比率。
87.根据权利要求42到79中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的组合释放(CR2)组合物之后，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸和γ-羟基丁酸酯的血浆药代动力学概况与表10和11中所呈现或图19和20中所示的血浆药代动力学概况生物等效。
88.根据权利要求42到87中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用所述药物组合物之后6小时，所述个体的血浆中γ-羟基丁酸酯的浓度小于15μg/mL、小于10μg/mL或小于5μg/mL。
89.根据权利要求42到88中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含10g到20g的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的药物组合物之后，所述个体的血浆中所述γ-羟基丁酸酯浓度大于以下的总和：(a)在口服施用所述直接释放组分之后γ-羟基丁酸酯的AUCinf；和(b)在向所述一群空腹健康个体口服施用所述修饰释放组分之后γ-羟基丁酸酯的AUCinf。
90.根据权利要求42到89中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含10g到20g的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的药物组合物之后6小时与8小时之间的时间，所述个体的血浆中的所述γ-羟基丁酸酯浓度大于以下的总和：(a)在口服施用所述直接释放组分之后6小时与8小时之间的时间的所述γ-羟基丁酸酯浓度；和(b)在向所述一群空腹健康个体口服施用所述修饰释放组分之后6小时与8小时之间的时间的所述γ-羟基丁酸酯浓度。
91.根据权利要求42到90中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包含10g到20g的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的药物组合物之后，在施用后6小时到8小时的浓度大于在仅施用所述修饰释放组分后所述个体的血浆中γ-羟基丁酸酯浓度。
92.根据权利要求42到91中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用所述直接释放组分和所述修饰释放组分之后的平均γ-羟基丁酸酯AUC0-inf大于在仅口服施用所述直接释放组分之后平均γ-羟基丁酸酯AUC0-inf和在仅口服施用所述修饰释放组分之后平均γ-羟基丁酸酯AUC0-inf之和之和。
93.根据权利要求42到92中任一项所述的药物组合物，其中在向一群个体口服施用所述直接释放组分和所述修饰释放组分之后的平均4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸AUC0-inf与在仅口服施用所述直接释放组分之后的平均4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸AUC0-inf和在仅口服施用所述修饰释放组分之后的平均4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸AUC0-inf之和之和基本上相同。
94.根据权利要求42到92中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包括含4.52g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的直接释放组分和含10g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的修饰释放组分的药物组合物之后的平均γ-羟基丁酸酯AUC0-inf大于在仅口服施用含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的直接释放组分之后的平均γ-羟基丁酸酯AUC0-inf和在仅口服施用含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的修饰释放组分之后的平均γ-羟基丁酸酯AUC0-inf之和。
95.根据权利要求42到93中任一项所述的药物组合物，其中在向一群空腹健康个体口服施用包括含4.52g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的直接释放组分和含10g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的修饰释放组分的药物组合物之后的平均4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸AUC0-inf与在仅口服施用含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的直接释放组分之后的平均4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸AUC0-inf和在仅口服施用含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的修饰释放组分之后的平均4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸AUC0-inf之和基本上相同。
96.一种治疗患者的疲劳或与发作性睡病相关的日间过度嗜睡的方法，其包含向需要此类治疗的患者口服施用治疗有效量的根据权利要求42到95中任一项所述的药物组合物。
97.一种治疗患者的发作性睡病、日间过度嗜睡、猝倒、与发作性睡病相关的日间过度嗜睡、与帕金森氏病相关的日间过度嗜睡、与多发性硬化相关的日间过度嗜睡、与发作性睡病相关的猝倒、疲劳、与帕金森氏病相关的疲劳、与多发性硬化相关的疲劳或纤维肌痛的方法，其包含向需要此类治疗的患者口服施用治疗有效量的根据权利要求42到95中任一项所述的药物组合物。
98.一种治疗患者的与发作性睡病、日间过度嗜睡、猝倒、与发作性睡病相关的日间过度嗜睡、与帕金森氏病相关的日间过度嗜睡、与多发性硬化相关的日间过度嗜睡、与发作性睡病相关的猝倒、疲劳、与帕金森氏病相关的疲劳、与多发性硬化相关的疲劳或纤维肌痛相关的症状的方法，其包含向需要此类治疗的患者口服施用治疗有效量的根据权利要求42到95中任一项所述的药物组合物。
99.一种治疗患者的REM睡眠行为障碍、痉挛性肌张力障碍、精神分裂症、失眠、与精神分裂症相关的失眠、特发性嗜睡、慢性疲劳综合征、丛集性头痛、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、特发性震颤、创伤后应激综合征、与创伤后应激综合征相关的失眠或焦虑症的方法，其包含向需要此类治疗的患者口服施用治疗有效量的根据权利要求42到95中任一项所述的药物组合物。
100.一种治疗患者的与REM睡眠行为障碍、痉挛性肌张力障碍、精神分裂症、失眠、与精神分裂症相关的失眠、特发性嗜睡、慢性疲劳综合征、丛集性头痛、阿尔茨海默氏病、特发性震颤、创伤后应激综合征、与创伤后应激综合征相关的失眠或焦虑症相关的症状的方法，其包含向需要此类治疗的患者口服施用治疗有效量的根据权利要求42到95中任一项所述的药物组合物。
101.一种治疗患者的与细菌感染相关的睡眠障碍的方法，其包含向需要此类治疗的患者口服施用治疗有效量的根据权利要求42到95中任一项所述的药物组合物。
102.根据权利要求101所述的方法，其中所述细菌感染是COVID-19感染。
103.一种增强患有神经病症的患者的认知功能的方法，其包含向需要此类治疗的患者口服施用治疗有效量的根据权利要求42到95中任一项所述的药物组合物。
104.根据权利要求97到103中任一项所述的方法，其中施用包含QD施用。
105.根据权利要求97到103中任一项所述的方法，其中施用包含BID施用。
106.根据权利要求97到103中任一项所述的方法，其中施用包含每夜一次施用。
107.一种试剂盒，其包含根据权利要求42到95中任一项所述的药物组合物。
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