KR102636273B1 - 플로로글루시놀 및 트리메틸플로로글루시놀의 제약 제제 - Google Patents

플로로글루시놀 및 트리메틸플로로글루시놀의 제약 제제 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 환자에게의 경구 투여를 위한 플로로글루시놀 및/또는 트리메틸플로로글루시놀 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물을 제공한다.

Description

플로로글루시놀 및 트리메틸플로로글루시놀의 제약 제제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 3월 8일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/468,501의 이익을 청구하며, 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 개시내용은 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 제약상 허용되는 염, 또는 그의 조합을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
플로로글루시놀은 화학적으로 벤젠트리올, 구체적으로는 1,3,5-벤젠트리올이다. 이는 삼치환된 벤젠의 대칭적 아렌 치환 패턴을 갖는다. 엔올의 한 유형으로서, 이는 평형상태에 있는 2종의 호변이성질체 형태로 존재한다: 페놀-유사 특징을 갖는 1,3,5-트리히드록시벤젠 및 케톤-유사 특징을 갖는 1,3,5-시클로헥산트리온 (플로로글루신).
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3개의 히드록실 기가 메틸화되어, 1,3,5-트리메톡시벤젠 (트리메틸플로로글루시놀)을 생성할 수 있다. 플로로글루시놀 아실화 유도체는 지방산 신타제 억제 활성을 갖는다.
플로로글루시놀 (플로로글루신(Phloroglucin)™, 플로로글루시놀(Phloroglucinol)™, 스파스폰(Spasfon))은 의학적으로 비-특이적 항연축제로서 사용된다. 이는 매우 약한 항콜린성 특성을 가지며, 평활근 세포를 직접 이완시킴으로써 그의 주요 작용을 발휘한다. 이는 혈관 및 다른 관, 기관지, 장, 요관 및 담낭의 갑작스런 불수의근 수축으로서 정의되는 연축을 치료하는데 사용된다. 구체적 용도는 예를 들어, 요로 연축, 담석, 연축성 통증 및 관련된 위장 장애, 신산통, 및 중등도 복통을 수반한 담도의 경직성 병태의 치료를 포함한다. 평활근 세포 이완은 고도로 선택적으로 보이며, 장 및 혈관상보다 요관 및 담도에 더 많은 영향을 미친다. 그의 이완성 특성의 일부는 효소 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제의 억제로 인한 것이다. 트리메틸플로로글루시놀은 플로로글루시놀과 유사한 약리학적 및 독성학적 프로파일을 갖지만, 트리메틸플로로글루시놀의 작용 지속기간이 플로로글루시놀의 지속기간의 약 6배이다.
플로로글루시놀 투여는 플로로글루시놀 또는 그의 메틸화 형태에 과민성을 갖는 환자에게 금지되지만, 예방조치가 결정되어 있지는 않다. 이는 드물게 피부 과민성 (알레르기성 피부 반응)을 유발하는 것으로 공지되어 있다. 아나필락시스성 쇼크가 플로로글루시놀의 정맥내 또는 근육내 투여로 보고된 바 있다.
플로로글루시놀은 기능성 장 질환으로도 칭해지는, 기능성 장 장애 (FBD)를 치료하는데 사용된다. 진단 기준 (로마기준 III)은 증상이 6개월 넘게 지속되며, 3차례의 매월 평가에 기반하여 1개월에 적어도 3일 발생하는 것이고; 전형적인 초기 호소증상은 배변에 의해 완화되는 복통 및 통과 장애이다. 진단은 기저 기질성 장애 예컨대 크론병 또는 결장직장암을 배제하여 이루어진다. 치료의 1차 목표는 변비 및 설사의 우세한 증상을 완화시킴으로써 정상적인 위장 통과의 회복 및 통증의 경감이다.
과민성 장 증후군 (IBS)은 FBD의 가장 흔한 원인이다. 일반 성인 집단에서 현재 추정되는 IBS의 유병률은 약 8%이다. IBS는 배변과 연관된 복통 및/또는 복부팽창 및/또는 배변 습관에서의 변화 (설사 및/또는 변비)를 특징으로 하는 급성 에피소드를 갖는 만성 병태이다. 증상은 변동이 심하며, 전형적으로 생활 스트레스 사건 시에 악화된다. 발병기전은 내장 과민성 및/또는 소장 및/또는 결장에서의 증가된 또는 와해된 운동 활동을 포함한다. 설사-우세형 IBS를 갖는 개체는 이동성 복합 운동의 II상 동안 및 식후에 건강한 대상체보다 더 많은 공장 수축을 가지며, 통증 에피소드의 발생과 공장 운동 활동 클러스터의 개시 사이에 관계가 있다. 통증 에피소드는 또한 변경된 결장 위상성 수축 및 식습관의 영향 및 스트레스 둘 다에 대한 증가된 반응성과 관련되어 있다. 내장통 및 변경된 장 운동성은 소화관의 증가된 민감성으로부터 초래되는 변경된 운동성 반사작용에 좌우될 수 있으며, 이는 급성 통증성 에피소드의 단기 치료를 위해 항연축제 예컨대 플로로글루시놀을 사용하는 것에 대한 근거를 제공한다.
과민성 방광 또는 절박 요실금은 방광을 비우고 싶은 느낌이 갑작스럽게, 종종 극심하게, 또한 예고 없이 생겨나는 병태에 대한 구어체 용어이다. 방광 근육이 스퀴징되어, 방광으로부터 소변이 나오게 되고 누출을 유발한다. 연축은 극심한 생리통 또는 분만 진통과 유사하며, 때때로 작열감이 동반되는 경련통으로서 기재되어 있다. 방광 연축의 병인은 식이, 의약, 방광을 에너베이트하는 신경으로의 혈관 공급에서의 변화, 감염, 최근 수술의 결과, 신경 손상, 근육 손상 등일 수 있다.
FBS, IBS, 및 과민성 방광을 갖는 개체는 삶의 질이 저하된다. 요법의 목적은 규칙적인 장 통과의 회복, 제어되는 방광 배뇨, 및 통증의 제거이다. 요법은 생활방식 (증상을 악화시키는 음식을 피함, 규칙적인 운동을 시작함) 및 식이요법 변화 (변비가 증상이라면 식이섬유 섭취량을 증가시키고, 설사가 증상이라면 식이섬유 섭취량을 감소시킴)와 조합된다. 특히 복통 및 복부팽창이 우세한 증상일 때, 약리학적 치료는 항연축제의 투여이다.
플로로글루시놀은 직장구불결장 운동 반응을 증진시킴으로써 FBS 및 IBS를 치료할 수 있다. 그러나, 규제 증거가 결정적이지 않아서, 이는 미국에서 요법에 대해 승인되지 않았다.
플로로글루시놀은 한 실시양태에서는 1일 최대 6회 80 mg의 용량으로, 또 다른 실시양태에서는 1일 최대 3회 80 mg의 용량으로 경구 투여된다. 요로의 경직성 병태를 관리하기 위한 전형적인 경구 용량은 1일 6회 80 mg이고; 일부 연구는 경구 투여되는 1일 3회 80 mg의 용량을 보고하였다. 1일 2-3회 40 mg의 비경구 경로가 사용된 바 있지만, 현재는 권장되지 않는다. 방광 연축 및 담도 연축에 대한 전형적인 직장 투여 용량은 1일 3회 150 mg이다.
플로로글루시놀은 160 mg의 단일 경구 용량으로부터 20분 후에 달성되는 677 ng/ml의 피크 혈액 농도를 갖는다. 경구 용량 후의 그의 생체이용률 (흡수)은 주로 신장 대사로 47%이다. 플로로글루시놀은 주로 히드록실화된 대사물, 글루쿠로노- 및 술포- 접합체로서, 및 부분적으로 비변형된 약물로서 소변으로 배출된다. 이는 1.5 hr의 짧은 혈장 반감기를 갖는다.
IBS의 유병률은 국가 및 사용된 진단 기준과 연관되고; 이는 1% 내지 20%에서 달라진다. 하나의 프랑스 연구가 설문조사 기반으로, 20,000명의 개체에게 자가-기입식 설문지에 의해 수행되었으며, 로마 II 기준에 따라 정의되는 4.7% 유병률 (4.36%-5.04%)을 산출하였다. 또 다른 프랑스 연구는 8,221명의 개체에 대한 전화 질의에 기반한 설문조사였으며, 매닝 기준에 따라 정의되는 12% 추정 유병률 (증상 지속기간에 대한 기준이 없음), 증상 지속기간을 포함하여서는 2.5%, 로마기준 I에 따라서는 2.1% 및 로마 II 기준에 따라서는 1%를 산출하였다. 어떠한 역학적 연구도 통용되는 기준 (로마기준 III)에 따른 IBS의 유병률을 평가하지 않았고; 로마 III 기준에 따른 유병률은 로마 II 기준의 것보다 더 높아야 하는데, 이는 로마 III 기준이 발현 증상의 지속기간의 관점에서 덜 제한적이기 때문이다 (증상이, 로마 II 기준의 1년과 비교하여, 로마 III 기준의 경우에는 적어도 6개월 동안 존재했어야 함).
플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 1종 이상을 함유하는 조성물로서, 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 다양하게 방출하는 새로운 조성물이 필요하다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 경구 투여량 단위를 제공한다. 경구 투여량 단위는 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 제제를 포함하며, 여기서 약 37℃에서 약 0.1N HCl 용액을 포함하는 수용액 약 750 mL 중에서 약 50 rpm으로 USP 2 패들 방법에 의해 측정 시, 즉시 방출 제제의 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 90 중량%의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 5분 내지 약 2시간에 투여량 단위로부터 방출된다. 경구 투여량 단위는 또한 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 변형 방출 제제를 포함하며, 여기서 약 37℃에서 약 6.8의 pH에서 약 0.1N HCl 및 약 20 mM 삼염기성 인산나트륨을 포함하는 수용액 약 1000 mL 중에서 약 50 rpm으로 USP 2 패들 방법에 의해 측정 시, 변형 방출 제제의 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 90 중량%의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 적어도 약 2시간 후에 투여량 단위로부터 방출된다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은, 각각의 비드가 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 제제를 포함하며, 여기서 약 37℃에서 약 0.1N HCl 용액을 포함하는 수용액 약 750 mL 중에서 약 50 rpm으로 USP 2 패들 방법에 의해 측정 시, 즉시 방출 제제의 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 90 중량%의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 5분 내지 약 2시간에 투여량 단위로부터 방출되는 것인 복수 개의 비드; 및 각각의 비드가 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 변형 방출 제제를 포함하며, 여기서 약 37℃에서 약 6.8의 pH에서 약 0.1N HCl 및 약 20 mM 삼염기성 인산나트륨을 포함하는 수용액 약 1000 mL 중에서 약 50 rpm으로 USP 2 패들 방법에 의해 측정 시, 변형 방출 제제의 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 90 중량%의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 적어도 약 2시간 후에 투여량 단위로부터 방출되는 것인 복수 개의 비드를 포함하는 경구 투여량 단위를 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 복수 개의 비드를 포함하는 경구 투여량 단위를 제공한다. 일부 측면에서, 각각의 비드는 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 제제 형태인 코어를 포함하며, 여기서 약 37℃에서 약 0.1N HCl 용액을 포함하는 수용액 약 750 mL 중에서 약 50 rpm으로 USP 2 패들 방법에 의해 측정 시, 즉시 방출 제제의 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 90 중량%의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 5분 내지 약 2시간에 투여량 단위로부터 방출된다. 비드는 또한 (i) 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 변형 방출 제제로서, 여기서 약 37℃에서 약 6.8의 pH에서 약 0.1N HCl 및 약 20 mM 삼염기성 인산나트륨을 포함하는 수용액 약 1000 mL 중에서 약 50 rpm으로 USP 2 패들 방법에 의해 측정 시, 변형 방출 제제의 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 90 중량%의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 적어도 약 2시간 후에 투여량 단위로부터 방출되는 것인 변형 방출 제제; (ii) 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 변형 방출 제제로서, 여기서 약 37℃에서 약 6.8의 pH에서 약 0.1N HCl 및 약 20 mM 삼염기성 인산나트륨을 포함하는 수용액 약 1000 mL 중에서 약 50 rpm으로 USP 2 패들 방법에 의해 측정 시, 변형 방출 제제의 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 90 중량%의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 4 내지 약 6시간 후에 투여량 단위로부터 방출되는 것인 변형 방출 제제; 또는 (iii) (i)과 (ii)의 조합인, 코어 상의 코팅을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 본원에 기재된 경구 투여량 단위를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 연축성 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면 및 실시양태는 본 발명의 하기 상세한 설명으로부터 용이하게 명백할 것이다.
본 출원은 첨부된 도면과 함께 정독할 때 추가로 이해된다. 대상을 예시하려는 목적으로, 대상의 예시적 실시양태가 도면에 제시되어 있지만; 본원에 개시된 대상은 개시된 구체적 조성물, 방법, 디바이스 및 시스템으로 제한되지 않는다. 추가로, 도면은 반드시 일정한 비율로 그려진 것은 아니다.
도 1은 본 개시내용의 즉시 방출 (IR) 제제 및 변형 방출 제제에 대한 대표적인 약물 방출 프로파일을 제시한다.
도 2는 본 개시내용의 즉시 방출 부분 및 변형 방출 부분으로부터의 플로로글루시놀의 모의 혈장 프로파일이다.
도 3은 즉시 방출 및 변형 방출 층을 갖는 본 개시내용의 이중층 정제를 제시한다.
도 4는 즉시 방출, 변형 방출 및 버퍼 층을 함유하는 본 개시내용의 삼중층 정제를 제시한다.
도 5는 변형 방출 매트릭스 및 즉시 방출 코팅을 갖는 본 개시내용의 정제를 제시한다.
도 6은 즉시 방출 정제, 플러그, 및 삼투 시스템을 갖는 변형 방출 정제를 함유하는 본 개시내용의 캡슐을 제시한다.
도 7은 즉시 방출 및 변형 방출 비드를 함유하는 본 개시내용의 캡슐을 제시한다.
도 8은 즉시 및 변형 방출 미니-정제를 함유하는 본 개시내용의 캡슐을 제시한다.
도 9는 즉시 방출 및 변형 방출 과립을 함유하는 본 개시내용의 캡슐을 제시한다.
도 10은 즉시 방출 층으로 코팅된 변형 방출 비드를 함유하는 본 개시내용의 캡슐을 제시한다.
도 11은 압축 정제 내에 포매된 즉시 방출 과립 및 코팅 변형 방출 정제를 함유하는 본 개시내용의 압축 정제를 제시한다.
도 12는 즉시 방출 정제 내에 포매된 변형 방출 정제를 갖는 본 개시내용의 압축 즉시 방출 정제를 제시한다.
도 13은 즉시 방출 액체 중에 현탁된 본 개시내용의 변형 방출 정제를 제시한다.
도 14는 즉시 방출 및 변형 방출 과립 또는 비드의 혼합물을 함유하는 본 개시내용의 사쉐를 제시한다.
도 15는 발포성 즉시 방출 과립 또는 비드 및 코팅 변형 방출 과립 또는 비드를 함유하는 본 개시내용의 사쉐를 제시한다.
도 16은 밴드에 의해 분리된 중간 층을 갖는 본 개시내용의 정제를 제시한다.
도 17은 코팅된, 지연/변형 방출 약물 입자, 비드 또는 과립을 함유하는 본 개시내용의 경구 붕해 정제를 제시하며; 삽도는 중합체 매트릭스 내 약물을 제시한다.
도 18은 약물 용액 및 코팅된, 지연/변형 방출 약물 입자, 비드 또는 과립을 함유하는 본 개시내용의 캡슐을 제시한다.
도 19는 약물 용액 및 코팅된, 지연/변형 방출 약물 입자, 비드 또는 과립을 함유하는 본 개시내용의 연질 겔을 제시한다.
도 20은 코팅된, 변형 방출 약물 입자, 비드 또는 과립을 함유하는 본 개시내용의 액체 비히클을 제시한다.
도 21은 실시예 1의 즉시 방출/변형 방출 제제에 대한 지연 방출 프로파일이다.
본 개시내용에서, 단수 형태는 복수 지시대상을 포함하고, 특정한 수치 값에 대한 언급은, 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 적어도 그 특정한 값을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "물질"에 대한 언급은 이러한 물질 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 등가물 등 중에서 적어도 1종에 대한 언급이다.
수식어 "약"은 2개 종점의 절대 값에 의해 정의된 범위를 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 표현 "약 2 내지 약 4"는 범위 "2 내지 4"를 또한 개시한다. 용어 "약"은, 단일 수치를 수식하는데 사용될 때, 나타낸 수치의 플러스 또는 마이너스 10%를 지칭할 수 있으며, 나타낸 수치를 포함한다. 예를 들어, "약 10%"는 9% 내지 11%의 범위를 나타낼 수 있고, "약 1"은 0.9 내지 1.1을 의미한다.
목록이 제시된 경우에, 달리 언급되지 않는 한, 그 목록의 각각의 개별 요소 및 그 목록의 모든 조합이 별개의 실시양태로서 해석되어야 하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, "A, B, 또는 C"로서 제시된 실시양태의 목록은 실시양태 "A", "B", "C", "A 또는 B", "A 또는 C", "B 또는 C", 또는 "A, B, 또는 C"를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
명확성을 위해 별개의 실시양태와 관련하여 본원에 기재된 본 발명의 특정 특색들은, 또한 단일 실시양태로 조합되어 제공될 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 즉, 명백하게 양립될 수 없거나 또는 배제되지 않는 한, 각각의 개별 실시양태는 임의의 다른 실시양태(들)와 조합가능한 것으로 여겨지며, 이러한 조합은 또 다른 실시양태인 것으로 간주된다. 반대로, 간결성을 위해 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특색들은, 또한 별개로 또는 임의의 하위-조합으로 제공될 수 있다. 추가로, 청구범위는 어떠한 임의적인 요소를 배제하도록 작성될 수 있다는 것을 주지한다. 그러므로, 이러한 진술은 청구항 요소의 열거와 함께 "단독으로", "단지" 등과 같은 배타적 용어의 사용, 또는 "부정적" 한정의 사용에 대한 선행 기준으로서 기능하도록 의도된다. 마지막으로, 한 실시양태가 일련의 단계의 일부 또는 더 일반적인 구조의 일부로서 기재될 수도 있지만, 각각의 상기 단계는 또한 그 자체가 독립적 실시양태로 간주될 수 있다.
"제약상 허용되는"은 동물, 및 보다 특히 인간에서의 사용에 대해 미국 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외 국가의 상응하는 기관에 의해 승인되었거나 또는 승인가능한 것, 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전에 열거된 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "환자" 또는 "대상체"는 포유류 동물을 지칭하며, 상호교환가능하게 사용된다. 일부 실시양태에서, 환자 또는 대상체는 인간이다. 다른 실시양태에서, 환자 또는 대상체는 수의과 동물 또는 농장 동물, 가축 또는 애완동물, 또는 임상 연구에 통상적으로 사용되는 동물이다.
임의의 질환 또는 장애를 "치료하는"은, 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애를 호전시키는 것 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발생을 정지 또는 감소시키는 것)을 지칭한다. "치료하는"은 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 조합을 사용하여 질환 또는 장애를 호전시키는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수도 있는, 적어도 1종의 신체적 파라미터의 호전을 지칭한다. 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다에 의해 조정하는 것을 지칭한다. 추가 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "플로로글루시놀"은 하기 화합물을 지칭한다.
Figure 112019090929003-pct00002
플로로글루시놀은 또한 하기 제시된 그의 공지된 케토 호변이성질체를 포함한, 그의 임의의 호변이성질체 형태를 포함한다.
Figure 112019090929003-pct00003
유사하게, 본원에 사용된 용어 "트리메틸플로로글루시놀"은 하기 화합물을 지칭한다.
Figure 112019090929003-pct00004
본원에 논의된 바와 같이, 본 개시내용은 경구 투여용으로 제제화된 투여량 단위, 즉, 경구 투여량 단위를 제공한다. 경구 투여량 단위는 다양한 전달 형태를 취할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여량 단위는 정제, 캡슐 (경질 또는 연질), 사쉐, 연질 겔, 액체, 겔, 스트립, 필름, 또는 캡슐 내 정제이다. 다른 실시양태에서, 투여량 단위는 정제, 캡슐, 사쉐, 연질 겔 또는 액체이다. 추가 실시양태에서, 경구 투여량 단위는 정제이다. 다른 실시양태에서, 경구 투여량 단위는 캡슐이다. 추가 실시양태에서, 경구 투여량 단위는 사쉐이다.
본원에 사용된 용어 "정제"는 고체 투여량 단위를 지칭한다. 정제는 경구 투여에 편리한 임의의 형상 또는 크기, 예를 들어, 원형, 타원형 등일 수 있다. 정제는 즉시 방출 및 변형 방출 제제 중 하나 또는 둘 다를 압착함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 정제는 즉시 방출 제제를 압축함으로써 제조된다. 다른 실시양태에서, 정제는 1종 이상의 변형 방출 제제를 압축함으로써 제조된다. 추가 실시양태에서, 정제는 즉시 방출 제제 및 1종 이상의 변형 방출 제제를 압축함으로써 제조된다. 정제의 베이스에 따라, 이는 즉시 방출 제제 또는 변형 방출 제제를 포함하는 층으로 코팅될 수 있다. 일부 실시양태에서, 정제는 서로에 인접한 즉시 방출 (IR) 및 변형 방출 층을 함유하는 이중층 정제이다. 예를 들어, 도 3을 참조한다. 다른 실시양태에서, 정제는 층, 예를 들어, 버퍼 층에 의해 분리된 즉시 방출 및 변형 방출 층을 함유하는 삼중층 정제이다. 예를 들어, 도 4를 참조한다. 추가 실시양태에서, 정제는 정제 내에 포매된, 즉시 방출 제제로 코팅된 과립 및 변형 방출 제제로 코팅된 비드를 함유한다. 예를 들어, 도 11을 참조한다. 또 다른 실시양태에서, 정제는 즉시 방출 제제를 포함하는 정제 내에 포매된 변형 방출 제제를 포함하는 정제를 함유한다. 예를 들어, 도 12를 참조한다. 추가 실시양태에서, 정제는 즉시 방출 제제를 포함하는 액체 용액 중에 현탁된 변형 방출 제제를 포함하는 정제를 함유하며, 여기서 액체 용액은 캡슐 내에 함유된다. 예를 들어, 도 13을 참조한다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 캡슐은 즉시 방출 제제를 포함하는 용액 및 변형 방출 제제로 코팅된 비드 또는 코팅된 과립을 함유한다. 예를 들어, 도 18을 참조한다. 추가 실시양태에서, 본 개시내용의 연질 겔은 즉시 방출 제제를 포함하는 용액을 함유하고, 비드 또는 과립은 변형 방출 제제로 코팅된다. 예를 들어, 도 19를 참조한다. 또 다른 실시양태에서, 도 20은 즉시 방출 제제를 포함하는 액체 비히클을 제시하고, 비드 또는 과립은 변형 방출 제제로 코팅된다.
본원에 사용된 용어 "캡슐"은 고체 투여량 단위를 지칭한다. 캡슐은 전형적으로 타원형 형상이지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 다른 형태를 채택할 수도 있다. 캡슐은, 필요에 따라, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 즉시 방출 제제를 포함하는 정제 및 변형 방출 제제를 포함하는 정제를 함유한다. 추가 실시양태에서, 캡슐은 즉시 방출 정제, 플러그, 및 변형 방출 정제를 함유한다. 예를 들어, 도 6을 참조한다. 다른 실시양태에서, 캡슐은 즉시 방출 제제로 코팅된 비드 및 변형 방출 제제로 코팅된 비드를 함유한다. 예를 들어, 도 7을 참조한다. 추가 실시양태에서, 캡슐은 즉시 방출 미니-정제 및 변형 방출 미니-정제를 함유한다. 예를 들어, 도 8을 참조한다. 또 다른 실시양태에서, 캡슐은 즉시 방출 과립을 함유하고, 과립은 변형 방출 제제로 코팅된다. 예를 들어, 도 9를 참조한다. 또 다른 실시양태에서, 캡슐은 층으로서 변형 방출 및 즉시 방출 제제로 코팅된 복수 개의 비드를 함유한다.
본원에 사용된 용어 "사쉐"는 즉시 방출 제제를 포함하는 과립 또는 비드 및 변형 방출 제제를 포함하는 과립 또는 비드의 즉시 방출 및 변형 방출의 혼합물을 함유하는 패키지를 지칭한다. 예를 들어, 도 14를 참조한다. 패키지는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
투여량 단위의 형태에 상관없이, 이는 대안적으로 또는 추가적으로 비드, 과립, 또는 그의 조합을 함유할 수 있다. 본원에 사용된 "비드"는 즉시 방출 제제, 변형 방출 제제, 또는 그의 조합의 압출 및 구형화에 의해 제조되는 고체 입자이다. 유사하게, "과립"도 고체 입자이지만, 이들은 과립화를 통해 제조된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에서 사용하기 위한 과립을 제조하는데 적합한 과립화 방법을 선택할 수 있을 것이다. 일부 실시양태에서, 과립화 방법은 특히 고전단 과립화, 용융 과립화, 건식 과립화 또는 습식 과립화를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량 단위는 즉시 방출 제제를 포함하는 비드를 함유한다. 다른 실시양태에서, 투여량 단위는 변형 방출 제제를 포함하는 비드를 함유한다. 추가 실시양태에서, 투여량 단위는 즉시 방출 제제를 포함하는 비드 및 변형 방출 제제를 포함하는 비드를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 투여량 단위는 즉시 방출 제제를 포함하는 비드를 함유한다. 다른 실시양태에서, 투여량 단위는 변형 방출 제제를 포함하는 비드를 함유한다. 추가 실시양태에서, 투여량 단위는 즉시 방출 제제를 포함하는 비드 및 변형 방출 제제를 포함하는 비드를 함유한다.
전형적으로, 복수 개의 비드 또는 과립이 본원에 기재된 투여량 단위에 혼입된다. 본원에 사용된 용어 "복수 개"는 투여량 단위에 의해 요구되는 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 제약상 허용되는 염의 양을 제공하는 다수의 비드 또는 과립을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 투여량 단위는 복수 개의 비드를 포함한다. 추가 실시양태에서, 투여량 단위는 복수 개의 과립을 포함한다. 다른 실시양태에서, 투여량 단위는 복수 개의 비드 및 복수 개의 과립을 포함한다.
비드 및/또는 과립은 즉시 방출 또는 변형 방출 제제 중 하나 또는 둘 다를 함유한다. 일부 실시양태에서, 비드는 즉시 방출 제제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 비드는 변형 방출 제제를 포함한다. 추가 실시양태에서, 비드는 즉시 방출 및 변형 방출 제제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 과립은 즉시 방출 제제를 포함한다. 추가 실시양태에서, 과립은 변형 방출 제제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 과립은 즉시 방출 및 변형 방출 제제를 포함한다.
각각의 비드 또는 과립은 코어 및 1개 이상의 임의적인 코팅 층을 포함한다. 따라서, 코어는 즉시 방출 또는 변형 방출 제제 중 하나 또는 둘 다를 함유한다. 일부 실시양태에서, 코어는 또한 비활성 제약 작용제 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 부형제를 함유한다. 코어는 약 50 내지 약 1500 μm의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 코어는 약 50 내지 약 1300 μm, 약 50 내지 약 1100 μm, 약 50 내지 약 900 μm, 약 50 내지 약 800 μm, 약 50 내지 약 700 μm, 약 50 내지 약 600 μm, 약 50 내지 약 500 μm, 약 50 내지 약 400 μm, 약 50 내지 약 300 μm, 약 50 내지 약 200 μm, 약 100 내지 약 1500 μm, 약 100 내지 약 1300 μm, 약 100 내지 약 1100 μm, 약 100 내지 약 900 μm, 약 100 내지 약 800 μm, 약 100 내지 약 700 μm, 약 100 내지 약 600 μm, 약 100 내지 약 500 μm, 약 100 내지 약 400 μm, 약 100 내지 약 300 μm, 약 100 내지 약 200 μm의 직경을 갖는다. 다른 실시양태에서, 코어 직경은 약 100 내지 약 800 μm이다.
투여량 단위는 다양한 용해 특성을 갖는 활성제의 다중 코어를 가질 수 있다. 따라서, 코어는 1개 이상의 층으로 코팅될 수 있다. 일부 실시양태에서, 코어는 2개 이상의 층으로 코팅되며, 즉, 다층 정제이다. 추가 실시양태에서, 코어는 즉시 방출 제제 층으로 코팅된다. 다른 실시양태에서, 코어는 변형 방출 제제 층으로 코팅된다. 추가 실시양태에서, 코어는 즉시 방출 제제로 코팅되며 변형 방출 제제로 코팅된다.
다른 층이 탑코트로서 또는 다른 층들 사이에 적용될 수 있다. 층은, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같이, 제약상 비활성 구성요소를, 즉, 버퍼 층으로서 함유할 수 있거나 또는 제약상 활성 구성요소를 함유할 수 있다.
경구 투여량 단위는 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 플로로글루시놀 또는 트리메틸플로로글루시놀의 제약상 허용되는 염 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경구 투여량 단위는 플로로글루시놀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 다른 실시양태에서, 경구 투여량 단위는 트리메틸플로로글루시놀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가 실시양태에서, 경구 투여량 단위는 플로로글루시놀 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 트리메틸플로로글루시놀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 프탈산, 염산, 브로민화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 및 유사하게 공지된 허용되는 산을 포함한 유기 및 무기 산으로부터 형성될 수 있다.
다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 또한 무기 염기, 바람직하게는, 예를 들어, 나트륨, 리튬 또는 칼륨을 포함한 알칼리 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 수산화물로부터 형성될 수 있다. 무기 염기의 예는, 비제한적으로, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 및 수산화마그네슘을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 또한 유기 염기, 예컨대 암모늄 염, 모노-, 디- 및 트리메틸암모늄, 모노-, 디- 및 트리에틸암모늄, 모노-, 디- 및 트리프로필암모늄, 에틸디메틸암모늄, 벤질디메틸암모늄, 시클로헥실암모늄, 벤질-암모늄, 디벤질암모늄, 피페리디늄, 모르폴리늄, 피롤리디늄, 피페라지늄, 1-메틸피페리디늄, 4-에틸모르폴리늄, 1-이소프로필피롤리디늄, 1,4-디메틸피페라지늄, 1-n-부틸 피페리디늄, 2-메틸피페리디늄, 1-에틸-2-메틸피페리디늄, 모노-, 디- 및 트리에탄올암모늄, 에틸 디에탄올암모늄, n-부틸모노에탄올암모늄, 트리스(히드록시메틸)메틸암모늄, 페닐모노-에탄올암모늄, 디에탄올아민, 에틸렌디아민 등으로부터 형성될 수 있다. 한 예에서, 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 그의 혼합물이다.
상기 논의된 화합물은 제약상 또는 생리학상 허용되는 산, 염기, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속으로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다.
바람직하게는, 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 하기 제시된 바와 같은 환자를 치료하기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 경구 투여량 단위는 약 50 내지 약 1000 mg의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 조합을 함유한다. 다른 실시양태에서, 경구 투여량 단위는 약 50 내지 약 900 mg, 약 50 내지 약 800 mg, 약 50 내지 약 700 mg, 약 50 내지 약 600 mg, 약 50 내지 약 500 mg, 약 50 내지 약 400 mg, 약 50 내지 약 300 mg, 약 50 내지 약 200 mg, 약 50 내지 약 100 mg, 약 100 내지 약 900 mg, 약 100 내지 약 800 mg, 약 100 내지 약 700 mg, 약 100 내지 약 600 mg, 약 100 내지 약 500 mg, 약 100 내지 약 400 mg, 약 100 내지 약 300 mg, 약 100 내지 약 200 mg, 약 100 내지 약 100 mg, 약 200 내지 약 900 mg, 약 200 내지 약 800 mg, 약 200 내지 약 700 mg, 약 200 내지 약 600 mg, 약 200 내지 약 500 mg, 약 200 내지 약 400 mg, 약 200 내지 약 300 mg, 약 300 내지 약 900 mg, 약 300 내지 약 800 mg, 약 300 내지 약 700 mg, 약 300 내지 약 600 mg, 약 300 내지 약 500 mg, 약 300 내지 약 400 mg, 약 400 내지 약 900 mg, 약 400 내지 약 800 mg, 약 400 내지 약 700 mg, 약 400 내지 약 600 mg, 약 400 내지 약 500 mg, 약 500 내지 약 900 mg, 약 500 내지 약 800 mg, 약 500 내지 약 700 mg, 약 500 내지 약 600 mg, 약 600 내지 약 900 mg, 약 600 내지 약 800 mg 또는 약 600 내지 약 700 mg의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 조합을 함유한다.
경구 투여량 단위는 1종 이상의 즉시 방출 구성요소 및 1종 이상의 변형 방출 구성요소를 함유한다. 일부 실시양태에서, 경구 투여량 단위는 적어도 1종의 즉시 방출 제제 및 적어도 1종의 변형 방출 제제를 함유한다. 다른 실시양태에서, 투여량 단위는 적어도 1종의 즉시 방출 제제 및 적어도 2종의 변형 방출 제제, 즉, 제1 변형 방출 제제 및 제2 변형 방출 제제를 함유한다. 추가 실시양태에서, 투여량 단위는 적어도 1종의 즉시 방출 제제 및 적어도 3종의 변형 방출 제제, 즉, 제1 변형 방출 제제, 제2 변형 방출 제제, 및 제3 변형 방출 제제를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 투여량 단위는 적어도 1종의 즉시 방출 제제 및 적어도 4종의 변형 방출 제제, 즉, 제1 변형 방출 제제, 제2 변형 방출 제제, 제3 변형 방출 제제, 및 제4 변형 방출 제제를 함유한다.
즉시 방출 제제 및 변형 방출 제제 둘 다는 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다. 일부 실시양태에서, 즉시 방출 제제는 플로로글루시놀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다. 다른 실시양태에서, 즉시 방출 제제는 트리메틸플로로글루시놀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다. 추가 실시양태에서, 즉시 방출 제제는 (i) 플로로글루시놀 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 트리메틸플로로글루시놀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 변형 방출 제제는 플로로글루시놀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다. 추가 실시양태에서, 변형 방출 제제는 트리메틸플로로글루시놀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다. 다른 실시양태에서, 변형 방출 제제는 (i) 플로로글루시놀 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 트리메틸플로로글루시놀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다.
경구 투여량 단위는, 경구 투여량 단위의 중량을 기준으로 하여, 약 10 내지 약 50 중량%의 즉시 방출 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경구 투여량 단위는, 경구 투여량 단위의 중량을 기준으로 하여, 약 10 내지 약 50 중량%, 약 10 내지 약 40 중량%, 약 10 내지 약 30 중량%, 약 10 내지 약 20 중량%, 약 20 내지 약 50 중량%, 약 20 내지 약 40 중량%, 약 20 내지 약 30 중량%, 약 30 내지 약 50 중량% 또는 약 40 내지 약 50 중량%의 즉시 방출 제제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 경구 투여량 단위는, 경구 투여량 단위의 중량을 기준으로 하여, 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 중량%의 즉시 방출 제제를 포함한다.
경구 투여량 단위는, 경구 투여량 단위의 중량을 기준으로 하여, 약 10 내지 약 50 중량%의 변형 방출 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경구 투여량 단위는, 경구 투여량 단위의 중량을 기준으로 하여, 약 10 내지 약 50 중량%, 약 10 내지 약 40 중량%, 약 10 내지 약 30 중량%, 약 10 내지 약 20 중량%, 약 20 내지 약 50 중량%, 약 20 내지 약 40 중량%, 약 20 내지 약 30 중량%, 약 30 내지 약 50 중량% 또는 약 40 내지 약 50 중량%의 변형 방출 제제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 경구 투여량 단위는, 경구 투여량 단위의 중량을 기준으로 하여, 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 중량%의 변형 방출 제제를 포함한다.
상기 기재된 경구 투여량 단위와 관련하여, 즉시 방출 제제 또는 변형 방출 제제 중 하나 또는 둘 다는 정제, 캡슐 (경질 또는 연질), 사쉐, 연질 겔, 액체, 겔, 스트립, 필름 또는 캡슐 내 정제이다. 다른 실시양태에서, 즉시 방출 제제 또는 변형 방출 제제 중 하나 또는 둘 다는 정제, 캡슐, 사쉐, 연질 겔 또는 액체이다.
본원에 사용된 용어 "즉시 방출"은, 인간에 의한 경구 섭취 시, 중량 기준으로, 실질적으로 모든 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 짧은 시간 내에 생물학적 흡수를 위한 위장관의 일부 (예를 들어, 위 또는 장, 바람직하게는 위)로 방출하는 투여량 단위를 지칭한다. 투여량 단위가 즉시 방출 용해 프로파일을 나타내는지 또는 연장 방출 용해 프로파일을 나타내는지 여부를 결정하기 위한 목적으로, 투여량 단위의 방출 프로파일을 측정하는 시험관내 방법이 제약 기술분야에 공지되어 있다. 이러한 방법에 의해, 본원에 기재된 바와 같은 투여량 단위는 즉시 방출 제제에 함유된 실질적으로 모든 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 총량을 방출할 수 있도록 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 즉시 방출 제제의 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 90 중량%의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 용액 (예를 들어, 산성 수용액)으로 방출된다. 다른 실시양태에서, 약 90 내지 약 100 중량%, 약 95 내지 약 100 중량%, 약 98 내지 100 중량%, 약 99 내지 100 중량% 또는 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 89, 99, 또는 100 중량%의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 즉시 방출 제제로부터 방출된다. 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 5분 내지 약 2시간, 예를 들어, 약 5분 내지 약 1.5시간, 약 5분 내지 약 1시간, 약 5분 내지 약 45분, 약 5분 내지 약 30, 약 15, 또는 약 10분 내에 즉시 방출 제제로부터 방출된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 투여량 단위의 즉시 방출 제제 부분의 방출 프로파일은 USP 711 방법에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 투여량 단위의 즉시 방출 제제 부분의 방출 프로파일은 USP 2 패들 방법에 의해 측정된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 투여량 단위의 즉시 방출 제제 부분의 방출 프로파일은 즉시 방출 제제 부분을 약 45 내지 약 55 rpm (예를 들어, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 또는 55 rpm, 바람직하게는 약 50 rpm)의 속도 및 최대 약 900 mL (예를 들어, 다양한 시험 방법에 기반하여 약 300 mL, 750 mL, 또는 약 900 mL)의 부피의 염산 (약 0.01 내지 약 0.2N, 바람직하게는 약 0.1N, 예를 들어, 수성 염산)에 및 약 35 내지 약 40 (예를 들어, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40℃, 바람직하게는 약 37℃)의 온도에서 노출시키는 방법에 의해 측정된다. 예를 들어, 본 명세서의 투여량 단위의 즉시 방출 제제의 방출 프로파일은 투여량 단위를 약 37℃에서 약 0.1N HCl 용액을 포함하는 수용액 약 750 mL 중에서 약 50 rpm에 노출시키는 방법에 의해 측정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "변형 방출"은 긴 시간에 걸쳐서의 생물학적 흡수를 위한 위장관 (예를 들어, 위 또는 장) 및 결장으로의 수시간에 걸쳐서의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 느린 방출을 지칭한다. 투여량 단위가 변형 방출 용해 프로파일을 나타내는지 여부를 결정하기 위한 목적으로, 투여량 단위의 방출 프로파일을 측정하는 시험관내 방법이 제약 기술분야에 공지되어 있다. 이러한 방법에 의해, 본원에 기재된 바와 같은 투여량 단위는 변형 방출 제제에 함유된 실질적으로 모든 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 총량을 방출할 수 있도록 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 변형 방출 제제의 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 90 중량%의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 용액 (예를 들어, 산성 수용액)으로 방출된다. 다른 실시양태에서, 약 90 내지 약 100 중량%, 약 95 내지 약 100 중량%, 약 98 내지 100 중량%, 약 99 내지 100 중량% 또는 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 89, 99, 또는 100 중량%의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 변형 방출 제제로부터 방출된다. 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 약 2시간, 약 2 내지 약 12시간, 약 2 내지 약 11시간, 약 2 내지 약 10시간, 약 2 내지 약 9시간, 약 2 내지 약 8시간, 약 2 내지 약 7시간, 약 2 내지 약 6시간, 약 2 내지 약 5시간, 약 2 내지 약 4시간, 약 2 내지 약 3시간, 약 4 내지 약 12시간, 약 4 내지 약 11시간, 약 4 내지 약 10시간, 약 4 내지 약 9시간, 약 4 내지 약 9시간, 약 4 내지 약 8시간, 약 4 내지 약 7시간, 약 4 내지 약 6시간, 약 6 내지 약 12시간, 약 6 내지 약 11시간, 약 6 내지 약 10시간, 약 6 내지 약 9시간, 약 6 내지 약 8시간, 약 8 내지 약 12시간, 약 8 내지 약 11시간, 약 8 내지 약 10시간 또는 약 10 내지 약 12시간 내에 변형 방출 제제로부터 방출된다. 바람직하게는, 각각의 변형 방출 제제는 상이한 방출 프로파일을 함유한다. 일부 실시양태에서, 제1 변형 방출 제제는 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 5분 내지 약 2시간 내에 변형 방출 제제로부터 방출한다. 다른 실시양태에서, 제2 변형 방출 제제는, 존재하는 경우에, 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 약 2시간 내에 변형 방출 제제로부터 방출한다. 추가 실시양태에서, 제2 변형 방출 제제는, 존재하는 경우에, 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 약 4 내지 약 6시간 내에 변형 방출 제제로부터 방출한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 투여량 단위의 변형 방출 제제 부분의 방출 프로파일은 USP 2 패들 방법에 의해 측정된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 투여량 단위의 변형 방출 제제 부분의 방출 프로파일은 변형 방출 제제 부분을 약 45 내지 약 55 rpm (예를 들어, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 또는 55 rpm, 바람직하게는 약 50 rpm)의 속도 및 최대 약 1100 mL (예를 들어, 다양한 시험 방법에 기반하여 약 300 mL, 약 500 mL, 약 750 mL, 또는 약 1000 mL, 바람직하게는 약 1000 mL)의 부피의 인산염 기재 버퍼를 포함하는 수용액 (예를 들어, 염산 (약 0.01 내지 약 0.2N, 바람직하게는 약 0.1N, 예를 들어, 수성 염산) 및 삼염기성 인산나트륨 (약 10 내지 약 30 mM, 약 10 내지 약 20 mM, 약 20 내지 약 30 mM, 약 15 내지 약 25 mM, 바람직하게는 약 20 mM)을 포함하는 수용액)에 및 약 6.5 내지 약 7 (예를 들어, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 또는 7, 바람직하게는 6.8)의 pH에서, 및 약 35 내지 약 40 (예를 들어, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40℃, 바람직하게는 약 37℃)의 온도에서 노출시키는 방법에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 본 명세서의 투여량 단위의 변형 방출 제제의 방출 프로파일은 투여량 단위를 약 37℃에서 약 6.8의 pH에서 약 0.1N HCl 및 약 20 mM 삼염기성 인산나트륨을 포함하는 수용액 약 1000 mL 중에서 약 50 rpm에 노출시키는 방법에 의해 측정된다. 다른 실시양태에서, 투여량 단위의 변형 방출 제제의 방출 프로파일은 투여량 단위를 약 37℃에서 약 6.8의 pH에서 약 0.1N HCl 및 약 20 mM 삼염기성 인산나트륨을 포함하는 수용액 약 1000 mL 중에서 약 50 rpm에 노출시키는 방법에 의해 측정된다. 추가 실시양태에서, 투여량 단위는 변형 방출 제제를 함유하며, 여기서 약 37℃에서 약 6.8의 pH에서 약 0.1N HCl 및 약 20 mM 삼염기성 인산나트륨을 포함하는 수용액 약 1000 mL 중에서 약 50 rpm으로 USP 2 패들 방법에 의해 측정 시, 변형 방출 제제의 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 90 중량%의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 적어도 약 2시간 후에 투여량 단위로부터 방출된다. 또 다른 실시양태에서, 투여량 단위는 변형 방출 제제를 함유하며, 여기서 약 37℃에서 약 6.8의 pH에서 약 0.1N HCl 및 약 20 mM 삼염기성 인산나트륨을 포함하는 수용액 약 1000 mL 중에서 약 50 rpm으로 USP 2 패들 방법에 의해 측정 시, 변형 방출 제제의 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 90 중량%의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 4 내지 약 6시간 후에 투여량 단위로부터 방출된다. 또 다른 실시양태에서, 투여량 단위는 2종의 변형 방출 제제를 함유한다: (i) 약 37℃에서 약 6.8의 pH에서 약 0.1N HCl 및 약 20 mM 삼염기성 인산나트륨을 포함하는 수용액 약 1000 mL 중에서 약 50 rpm으로 USP 2 패들 방법에 의해 측정 시, 변형 방출 제제의 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 90 중량%의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 적어도 약 2시간 후에 투여량 단위로부터 방출되는 것인 변형 방출 제제; 및 (ii) 약 37℃에서 약 6.8의 pH에서 약 0.1N HCl 및 약 20 mM 삼염기성 인산나트륨을 포함하는 수용액 약 1000 mL 중에서 약 50 rpm으로 USP 2 패들 방법에 의해 측정 시, 변형 방출 제제의 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 90 중량%의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 4 내지 약 6시간 후에 투여량 단위로부터 방출되는 것인 변형 방출 제제.
일부 실시양태에서, 경구 투여량 단위는 즉시 방출 프로파일 및 변형 방출 프로파일을 갖는다. 다른 실시양태에서, 경구 투여량 단위는 90% 이상의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 5분 내지 약 2시간 내에 방출되는 것으로서 정의되는 즉시 방출 프로파일 및 약 90 중량% 이상의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 적어도 약 2시간 내에 방출되는 것으로서 정의되는 연장 방출 프로파일을 갖는다.
일부 실시양태에서, 즉시 방출 제제는 약 50 내지 약 800 mg의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다. 다른 실시양태에서, 즉시 방출 제제는 약 50 내지 약 700 mg, 약 50 내지 약 600 mg, 약 50 내지 약 500 mg, 약 50 내지 약 400 mg, 약 50 내지 약 300 mg, 약 50 내지 약 200 mg, 약 50 내지 약 100 mg, 약 100 내지 약 800 mg, 약 100 내지 약 700 mg, 약 100 내지 약 600 mg, 약 100 내지 약 500 mg, 약 100 내지 약 400 mg, 약 100 내지 약 300 mg, 약 100 내지 약 200 mg, 약 100 내지 약 100 mg, 약 200 내지 약 800 mg, 약 200 내지 약 700 mg, 약 200 내지 약 600 mg, 약 200 내지 약 500 mg, 약 200 내지 약 400 mg, 약 200 내지 약 300 mg, 약 300 내지 약 800 mg, 약 300 내지 약 700 mg, 약 300 내지 약 600 mg, 약 300 내지 약 500 mg, 약 300 내지 약 400 mg, 약 400 내지 약 800 mg, 약 400 내지 약 700 mg, 약 400 내지 약 600 mg, 약 400 내지 약 500 mg, 약 500 내지 약 800 mg, 약 500 내지 약 700 mg, 약 500 내지 약 600 mg, 약 600 내지 약 800 mg, 또는 약 600 내지 약 700 mg의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다.
유사하게, 변형 방출 제제는 약 50 내지 약 800 mg의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다. 다른 실시양태에서, 변형 방출 제제는 약 50 내지 약 700 mg, 약 50 내지 약 600 mg, 약 50 내지 약 500 mg, 약 50 내지 약 400 mg, 약 50 내지 약 300 mg, 약 50 내지 약 200 mg, 약 50 내지 약 100 mg, 약 100 내지 약 800 mg, 약 100 내지 약 700 mg, 약 100 내지 약 600 mg, 약 100 내지 약 500 mg, 약 100 내지 약 400 mg, 약 100 내지 약 300 mg, 약 100 내지 약 200 mg, 약 100 내지 약 100 mg, 약 200 내지 약 800 mg, 약 200 내지 약 700 mg, 약 200 내지 약 600 mg, 약 200 내지 약 500 mg, 약 200 내지 약 400 mg, 약 200 내지 약 300 mg, 약 300 내지 약 800 mg, 약 300 내지 약 700 mg, 약 300 내지 약 600 mg, 약 300 내지 약 500 mg, 약 300 내지 약 400 mg, 약 400 내지 약 800 mg, 약 400 내지 약 700 mg, 약 400 내지 약 600 mg, 약 400 내지 약 500 mg, 약 500 내지 약 800 mg, 약 500 내지 약 700 mg, 약 500 내지 약 600 mg, 약 600 내지 약 800 mg, 또는 약 600 내지 약 700 mg의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다.
본원에 기재된 투여량 단위가 플로로글루시놀 및 트리메틸플로로글루시놀 둘 다, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유할 때, 플로로글루시놀 대 트리메틸플로로글루시놀 (또는 그의 염)의 비는 약 90:10 내지 약 10:90이다. 일부 실시양태에서, 플로로글루시놀 대 트리메틸플로로글루시놀 (또는 그의 염)의 비는 약 80:20 내지 약 20:80, 약 70:30 내지 약 30:70, 약 60:40 내지 약 40:60, 약 50:50 내지 약 50:50, 약 40:60 내지 약 60:40, 약 30:70 내지 약 70:30, 또는 약 20:80 내지 약 80:20이다. 다른 실시양태에서, 플로로글루시놀 대 트리메틸플로로글루시놀 (또는 그의 염)의 비는 약 90:10, 약 85:15, 약 80:20, 약 75:25, 약 70:30, 약 65:35, 약 60:40, 약 55:45, 약 50:50, 약 45:55, 약 40:60, 약 35:65, 약 30:70, 약 25:75, 약 20:80, 약 15:85, 또는 약 10:90이다.
투여량 단위는 즉시 방출 제제 및 1종 이상의 변형 방출 제제의 분리된 별개의 부분을 함유할 수 있으며, 즉, 이들은 물리적으로 분리되어 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 투여량 단위는 즉시 방출 제제 및 변형 방출 제제를 함유할 수 있다. 다른 실시양태에서, 투여량 단위는 즉시 방출 제제, 제1 변형 방출 제제, 및 제2 변형 방출 제제를 함유할 수 있다.
대안적으로, 즉시 방출 제제의 부분 및 변형 방출 제제의 부분은 부착되며, 즉, 하나의 제제가 다른 제제 상에 있는 층이다. 본원에 사용된 용어 "부분"은 제제의 표면을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 부분은, 제제의 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 50 중량%, 예를 들어, 적어도 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 98, 약 99, 또는 100 중량%를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 즉시 방출 제제는 변형 방출 제제의 층을 함유한다. 다른 실시양태에서, 변형 방출 제제는 즉시 방출 제제의 층을 함유한다. 투여량 단위가 2종 이상의 변형 방출 제제를 함유할 때, 일부 실시양태에서, 즉시 방출 제제는 제1 변형 방출 제제로 코팅되며, 이는 이어서 제2 변형 방출 제제로 코팅된다. 다른 실시양태에서, 즉시 방출 제제는 제2 변형 방출 제제로 코팅되며, 이는 이어서 제1 변형 방출 제제로 코팅된다. 일부 실시양태에서, 경구 투여량 단위는 복수 개의 비드를 포함하며, 각각의 비드는 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 제제 형태인 코어, (i) 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 변형 방출 제제, (ii) 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 변형 방출 제제, 또는 (iii) (i)과 (ii)의 조합인, 코어 상의 코팅을 포함한다.
변형 방출 제제는 상기 논의된 변형 방출 프로파일을 제공하는 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 변형 방출 제제는 장용 중합체를 포함한다. 장용 중합체는 위액 중에서의 분해에 대해서는 내성을 나타내지만 (즉, 위에서 발견되는 낮은 pH 수준에서 상대적으로 불용성임), 장관에서 발견되는 더 높은 pH 수준에서는 용해되는 중합체를 지칭한다. 장용 중합체의 예는, 비제한적으로, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 예컨대 수레테릭(Sureteric)® 중합체, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 메타크릴산/메타크릴산 메틸 에스테르의 공중합체 예컨대, 예를 들어, 유드라짓(EUDRAGIT)® L12.5, 유드라짓® L100, 또는 유드라짓® S12.5, S100, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체 예컨대, 예를 들어, 아크릴-EZE(Acryl-EZE)® 중합체 또는 알류리트산의 에스테르 예컨대 쉘락을 포함한다. 수성 콜로이드성 중합체 분산액 또는 재분산액, 예를 들어 유드라짓® L 30D-55, 유드라짓® L100-55, 유드라짓® S100, 유드라짓® 제제 4110D (롬 파마(Rohm Pharma)); 아쿠아테릭(AQUATERIC)®, 아쿠아코트(AQUACOAT)® CPD 30 (에프엠씨(FMC)); 콜리코트 MAE(KOLLICOAT MAE)® 30D 및 30DP (바스프(BASF)); 이스트아크릴(EASTACRYL)® 30D (이스트만 케미칼(Eastman Chemical))가 또한 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 장용 중합체는 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체 예컨대, 예를 들어, 아크릴-EZE® 중합체이다. 추가 실시양태에서, 장용 중합체는 프탈레이트 중합체 예컨대 수레테릭® 중합체이다.
기재된 조성물은, 안전하고 효과적인 것으로 간주되며 바람직하지 않은 생물학적 부작용 또는 원치 않는 상호작용을 유발하지 않으면서 개체에게 투여될 수 있는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 예시적인 부형제는 항미생물제, 항산화제, 결합제, 희석제, 붕해제, 유화제, 향미 작용제, 활택제, 등장성 조정제, 윤활제, pH 조정제, 가소제, 보존제, 감미제, 안정화제, 현탁화제, 점도 증가제, 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
결합제는 아카시아, 트라가칸트 검, 옥수수 전분, 젤라틴, 수크로스, 예비젤라틴화 전분, 전분, 알긴산나트륨, 알긴산칼슘암모늄, 메틸셀룰로스, 나트륨 셀룰로스 유도체 예컨대 메틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 규산알루미늄 및 폴리아크릴아미드를 포함한다.
붕해 작용제 또는 붕해제는 옥수수 전분, 감자 전분, 예비젤라틴화 전분, 가교 카르복시메틸셀룰로스 (AC-DI-SOL®), 나트륨 전분 글리콜레이트 (엑스플로탑(EXPLOTAB)®), 가교 폴리비닐피롤리돈 (플라스돈 XL(PLASDONE XL)®) 등을 포함한다.
착색제 또는 착색 작용제는 합성 및 천연 염료 및 그의 조합을 포함한다.
희석제 또는 담체는 특히 물, 알콜, 오일, 글리콜 예컨대 폴리에틸렌글리콜을 포함할 수 있다. 희석제의 예는, 비제한적으로, 아라키스 오일, 아몬드 오일, 땅콩 오일, 팜 오일, 팜핵 오일, 페퍼민트 오일, 블랙커런트 시드 오일, 쌀겨 오일, 대두 오일, 카놀라 오일, 옥수수 오일, 코코넛 오일, 목화씨 오일, 피마자 오일, 올리브 오일, 린 오일 (님나무), 참깨 오일, 프림로즈 오일, 식물성 오일, 리펙스(LIPEX)® 108 (아비텍(abitec)), 밀 배아 오일, 어유, 평지씨 오일, 해바라기 오일 및 홍화 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 32 라우르산 글리세리드 (아코논(ACCONON)® M-44), 폴리옥시에틸렌 8 카프릴산/카프르산 글리세리드 (아코논® MC-8), 글리세릴 스테아레이트 (임위토르(IMWITOR)®), 폴리옥시에틸화 올레산 글리세리드 (라브라필(LABRAFIL)®), 미네랄 오일, 모노- 및 디글리세리드 유화제 예컨대 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 (카프물(CAPMUL)®), 디메틸폴리실록산 예컨대 시메티콘, 글리코푸롤, 글리세린, 에탄올 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)-400을 포함한다. 일부 실시양태에서, 담체는 물 또는 알콜이다.
향미제 또는 향미 작용제는 충전 제제의 불쾌한 냄새 및 맛을 차폐하는데 사용될 수 있다. 적합한 향미제는 합성 및 천연 향미제를 포함한다.
함습제는 연질 겔의 수분 활성을 억제하는데 사용될 수 있다. 적합한 함습제는 글리세린 및 소르비톨을 포함하며, 이는 종종 가소제 조성물의 구성요소이다.
불투명화제는, 캡슐화된 활성 작용제가 감광성인 경우에, 캡슐 쉘을 불투명화하기 위해 사용된다. 적합한 불투명화제는 이산화티타늄, 산화아연, 탄산칼슘 및 그의 조합을 포함한다.
가소제는 물질을 보다 연질이면서 보다 가요성이도록 만들기 위해 젤라틴에 첨가되는 화학적 작용제이다. 적합한 가소제는 글리세린, 소르비톨 및 소르비탄의 혼합물인 소르비톨 용액, 및 다른 다가 알콜 예컨대 프로필렌 글리콜 및 말티톨, 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
보존제는 p-히드록시 벤조산의 알킬 에스테르 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 헵틸 에스테르 (집합적으로 "파라벤"으로서 공지됨) 또는 그의 조합을 포함한다.
가용화제는 특히 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 글루타르산, 중탄산나트륨, 탄산나트륨을 포함한다.
감미제는 수크로스, 락토스, 덱스트로스, 만니톨 또는 사카린을 포함한다.
계면활성제는 이온성, 비-이온성, 및/또는 담즙 염 계면활성제를 포함하며, 음이온성 계면활성제는 나트륨 알킬 술페이트 (나트륨 라우릴 술페이트) 및 술포숙시네이트 유도체 예컨대 도큐세이트 나트륨을 포함하고, 비-이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (폴리소르베이트) 예컨대 트윈(TWEEN)® 20, 트윈® 80, 트윈® 40, 스팬(SPAN)® 20, 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르 예컨대 겔루시르(GELUCIRE)® 44/14, 겔루시르® 50/13, 포화 폴리글리콜화 (예를 들어 모노, 디 또는 트리)글리세리드, 중쇄 모노글리세리드 (6-10개 탄소) 예컨대 글리세릴 모노카프릴레이트 (임위토르® 308), 글리세릴 모노카프로에이트 (카프물® MCM C-8), 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 (카프물® MCM), 폴리옥시에틸렌 글리세릴 카프릴레이트, 및 폴리옥시에틸렌 글리세릴 카프로에이트 (라브라솔(LABRASOL)®), 중쇄 지방산 에스테르 예컨대 글리세릴 트리 카프레이트 및 글리세릴트리카프릴레이트 (미글리올(MIGLYOL)® 612), 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시 프로필렌 블록 공중합체 예컨대 폴록사머 188 (플루로닉(PLURONIC)® F-68), 폴록사머 237 (플루로닉® F-87), 폴록사머 338 (플루로닉® F-108), 폴록사머 407 (플루로닉® F-127), 폴록사머 124 (플루로닉® L-44), 폴리옥시 스테아레이트-폴리에톡실화 (40) 스테아르산 (미르즈(MYRJ)™ 52), 에톡실화 피마자 오일-폴리에톡실화 (60) 수소화 피마자 오일 (크레모포르(CREMOPHOR)® EL), 에톡실화 히드로스테아르산 폴리에틸렌 글리콜 660 히드록시스테아레이트 (솔루톨(SOLUTOL)® HS 15), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 (12-18개 탄소) 예컨대 폴리옥시 20 세토스테아릴 에테르 (아틀라스(ATLAS)™ G-3713), 폴리옥시 10 올레일 에테르 (브리즈(BRIJ)™ 96, 브리즈™ 97, 올레트 10), 폴리에틸렌 글리콜 에테르 (트리톤(TRITON)™ X-100, 트리톤™ X-114, 트리톤™ X-405, 트리톤™ N-101) 및 레시틴 예컨대 인지질 (디미리스토일 DL-알파-포스파티딜콜린)을 포함하고, 담즙 염 계면활성제는 데옥시콜산, 데옥시콜산나트륨, 콜산, 타우로콜산나트륨 등을 포함한다.
안정화제는 항산화 작용제, 버퍼, 산 등을 포함한다. 항산화제의 예는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 에데테이트 (EDTA), 모노티오글리세롤, 아스코르브산나트륨, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 중아황산나트륨, 트리글리코아메이트, 비타민 E 또는 그의 유도체, 프로필 갈레이트, 그의 조합 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
점도 증가제는 젤라틴, 글리세린, 카라기난, 콜로이드성 이산화규소, 수소화 식물성 오일; 포비돈, 또는 프로필렌 글리콜 알기네이트를 포함한다.
투여량 단위는 플로로글루시놀 또는 트리메틸플로로글루시놀 뿐만 아니라 또 다른 제약상 활성 구성요소를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여량 단위는 또한 특히 항연축제 예컨대 알베린 시트레이트, 메베르베린, 오틸로늄 브로마이드, 피나베리움 브로마이드, 디시클로민 히드로클로라이드, 크시팍산 (리팍시민), 비베르지(VIBERZI)® (엘룩사돌린) 또는 로트로넥스(LOTRONEX)® (알로세트론)를 함유할 수 있다. 다른 항연축제는 본원에 참조로 포함된 문헌 [Annahazi, "Role of antispasmodics in the treatment of irritable bowel syndrome," World J. Gastroenterol., May 28, 2014, 20(20): 6031-6043]에 논의된 것들을 포함한다.
다른 층/코팅이 탑코트로서 또는 다른 층들/코팅들 사이에 적용될 수 있다. 따라서, 코팅은 특히 취급 동안 분진을 최소화하기 위해, 외관을 개선시키기 위해, 연하성을 개선시키기 위해, 광택을 제공하기 위해, 실란트로서 작용하기 위해, 정전기를 최소화하기 위해 및/또는 색을 제공하기 위해 제공될 수 있다. 적합한 코팅 두께는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 층은, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같이, 제약상 비활성 구성요소 또는 제약상 활성 구성요소를 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 경구 투여량 단위가 제공되며, 이는 하기를 포함한다: (i) 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 제제로서, 여기서 약 37℃에서 약 0.1N HCl 용액을 포함하는 수용액 약 750 mL 중에서 약 50 rpm으로 USP 2 패들 방법에 의해 측정 시, 즉시 방출 제제의 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 90 중량%의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 5분 내지 약 2시간에 투여량 단위로부터 방출되는 것인 즉시 방출 제제; 및 (ii) 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 변형 방출 제제로서, 여기서 약 37℃에서 약 6.8의 pH에서 약 0.1N HCl 및 약 20 mM 삼염기성 인산나트륨을 포함하는 수용액 약 1000 mL 중에서 약 50 rpm으로 USP 2 패들 방법에 의해 측정 시, 변형 방출 제제의 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 90 중량%의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 적어도 약 2시간 후에 투여량 단위로부터 방출되는 것인 변형 방출 제제.
다른 실시양태에서, 경구 투여량 단위가 제공되며, 이는 하기를 포함한다: (i) 각각의 비드가 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 제제를 포함하며, 여기서 약 37℃에서 약 0.1N HCl을 포함하는 수용액 약 750 mL 중에서 약 50 rpm으로 USP 2 패들 방법에 의해 측정 시, 즉시 방출 제제의 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 90 중량%의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 1시간 후에 투여량 단위로부터 방출되는 것인 복수 개의 비드; 및 (ii) 각각의 비드가 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 변형 방출 제제를 포함하며, 여기서 약 37℃에서 약 6.8의 pH에서 약 0.1N HCl 및 약 20 mM 삼염기성 인산나트륨을 포함하는 수용액 약 1000 mL 중에서 약 50 rpm으로 USP 2 패들 방법에 의해 측정 시, 변형 방출 제제의 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 90 중량%의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 적어도 약 2시간 후에 투여량 단위로부터 방출되는 것인 복수 개의 비드.
추가 실시양태에서, 경구 투여량 단위가 제공되며, 이는 복수 개의 비드를 포함하고, 각각의 비드는 하기를 포함한다: (a) 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 제제로서, 여기서 약 37℃에서 약 0.1N HCl을 포함하는 수용액 약 750 mL 중에서 약 50 rpm으로 USP 2 패들 방법에 의해 측정 시, 즉시 방출 제제의 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 90 중량%의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 1시간 후에 투여량 단위로부터 방출되는 것인 즉시 방출 제제의 형태인 코어; 및 (b) 코어 상의 하기와 같은 코팅: (i) 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 변형 방출 제제로서, 여기서 약 37℃에서 약 6.8의 pH에서 약 0.1N HCl 및 약 20 mM 삼염기성 인산나트륨을 포함하는 수용액 약 1000 mL 중에서 약 50 rpm으로 USP 2 패들 방법에 의해 측정 시, 변형 방출 제제의 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 90 중량%의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 적어도 약 2시간 후에 투여량 단위로부터 방출되는 것인 변형 방출 제제; 또는 (ii) 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 변형 방출 제제로서, 여기서 약 37℃에서 약 6.8의 pH에서 약 0.1N HCl 및 약 20 mM 삼염기성 인산나트륨을 포함하는 수용액 약 1000 mL 중에서 약 50 rpm으로 USP 2 패들 방법에 의해 측정 시, 변형 방출 제제의 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 90 중량%의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 4 내지 약 6시간 후에 투여량 단위로부터 방출되는 것인 변형 방출 제제; 또는 (iii) (i)과 (ii)의 조합.
본원에 기재된 투여량 단위 및 제제는 대상체에서 연축성 병태를 치료하는데 유용하다. 방법은 대상체에게 본원에 기재된 경구 투여량 단위를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 연축성 병태는 대상체의 신체 일부, 예컨대 기관 또는 근육의 갑작스런 불수의근 수축이다. 다른 실시양태에서, 연축성 병태는 기관지, 위, 장, 요관, 담낭, 신장, 또는 담관의 갑작스런 불수의근 수축이다. 추가 실시양태에서, 연축성 병태는 요로 연축, 담석, 위장 장애, 염증성 장 증후군, 신산통, 또는 담도의 경직성 병태이다.
달리 나타내지 않는 한, 제제는 투여량 형태이다. 정제는 투여량 형태의 비제한적 예이다. 제제의 분산 및 붕해는 동의어로 사용된다. 본원에 사용된 바와 같이, "활성제"로서 약칭되는 활성 성분은 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 플로로글루시놀 및 트리메틸플로로글루시놀의 조합이다. 본원에 사용된 바와 같이, 연장 방출 및 지속 방출은 일반적으로 동의어로 사용된다.
각각의 비드 및 펠릿은 투여량 형태의 임의의 별개의 구성요소이며, 예를 들어, 캡슐 쉘이 복수 개의 비드 및/또는 복수 개의 펠릿으로 충전될 수 있다.
즉시 방출 제제 및 지연 방출 제제는 투여와 관련하여 활성제의 방출의 개시를 나타낸다. 즉시 방출 제제는 제제로부터의 활성제의 방출이 투여 후 상대적으로 더 짧은 시간의 기간, 예를 들어 몇 분 또는 그 미만 이내에 시작되는 것을 나타낸다. 지연 방출 제제는 제제로부터의 활성제의 방출이 투여 후 상대적으로 더 짧은 시간의 기간 이내에 시작되지 않으며, 대신에 지연되어 투여 후 상대적으로 더 긴 시간의 기간, 예를 들어 1시간 초과 후에 시작되거나 또는 촉발되는 것을 나타낸다.
급속 방출 제제 및 느린 방출 제제는 개시 후의 방출 속도를 나타낸다. 일단 활성제의 전달이 시작되면, 활성제는 상대적으로 급속히 또는 상대적으로 느리게 방출될 수 있다. 급속 방출은, 개시 후, 상대적으로 더 짧은 시간의 기간 내에 최대 또는 피크 용량이 도달되는 것을 나타낸다. 느린 방출은, 개시 후, 상대적으로 더 긴 시간의 기간 내에 최대 또는 피크 용량이 도달되는 것을 나타낸다. 일단 도달되면, 최대 용량은 임의의 속도로, 예를 들어 빠르게, 느리게, 또는 일정하게 떨어질 수 있다.
지속 방출 제제 및 연속 방출 제제는 계속 진행되는 방출의 기간을 나타내며, 활성제의 전달이, 용량 방출 프로파일의 형상이 무엇이든지, 초기 개시 후 연장된 시간의 기간, 전형적으로 1시간 초과 동안 계속되거나 또는 지속되는 것을 의미한다. 예를 들어, 활성제의 방출은 어느 정도의 상대적으로 더 긴 시간의 기간 동안 최대 값과 0 초과의 최소 값 사이에서 지속된다. 이러한 방출은 일정한 용량으로 또는 시간 경과에 따라 감소하는 용량으로 이루어질 수 있다.
일정 방출 제제는 방출되고 있는 용량을 나타낸다. 일정 방출은 활성제가 보통의 또는 연장된 시간의 기간에 걸쳐 상대적으로 일정한 용량으로 전달되는 것을 의미한다. 이는 초기 개시 후 상대적으로 균일하거나 또는 단지 완만한 기울기의, 즉, 매우 뚜렷한 피크 및 밸리가 없는 용량 방출 프로파일에 의해 나타내어질 수 있다. 따라서, 일정 방출은 전형적으로 지속적이거나 또는 연속적이지만, 지속 또는 연속 방출은 일정하지 않을 수 있다.
펄스 방출 제제는 활성제가 소정의 시간의 기간에 걸쳐 최대 용량과 최소 용량 사이에서 변동하는 1종 이상의 용량으로 전달되는 것을 나타낸다. 이는 1개 이상의 뚜렷한 피크 또는 밸리를 갖는 용량 방출 프로파일에 의해 나타내어질 수 있다. 그러나, 2회 이상의 펄스 방출은 일정해 보이거나 또는 사실상 일정한 중첩, 전체, 또는 복합 방출 프로파일을 발생시킬 수 있다. 2회 이상의 펄스 방출이 발생할 때, 펄스 사이에 방출이 일어나지 않는 기간이 있을 수 있거나 또는 없을 수 있다. 전형적으로, 펄스 방출은 약 60분 또는 그 미만 이내에 본질적으로 모든 활성제의 방출을 초래한다.
연장 방출 제제는, 방출의 특정한 메카니즘 또는 특징에 상관없이, 예를 들어 지속, 펄스 또는 일정 방출로서, 상대적으로 더 긴 기간 동안 표적화된 용량 범위 이내의 활성제의 방출 또는 상대적으로 더 긴 기간 동안 표적화화된 용량 범위 이내의 약물의 혈장 수준을 제공한다.
경구 투여된 약물에 대한 방출 프로파일은, 투여 시 제제가 위, 장 등에 활성제를 방출하거나 또는 전달하는 방식 및 타이밍을 나타낸다. 제제의 생체내 거동을 모델링하고 즉시 방출 및 제어 방출 고체 투여량 형태에 대한 USP 용해 시험을 포함하는 시험관내 시험을 포함한, 약물 방출을 평가하고 방출 프로파일을 생성하는 다양한 방법이 공지되어 있다.
약물 방출 프로파일은 혈장 프로파일과는 구별된다. 혈장 프로파일은 포유동물, 예를 들어 약물 제제를 제공받은 환자의 혈류 내 활성제의 용량 또는 수준을 나타낸다. 활성제가 제제로부터, 예를 들어 장으로 방출될 때, 혈류 내 존재하는 활성제의 양이 시간 경과에 따라 결정될 수 있다.
약물 방출 프로파일은 목적하거나 또는 표적화된 혈장 프로파일을 발생시키도록 설계될 수 있고, 혈장 프로파일이 방출 프로파일과 같아 보일 수 있다. 예를 들어, 활성제의 지속 방출은 혈장 내 지속적인 용량을 발생시킬 것으로 예상될 것이고, 펄스 방출은 펄스 (피크 및 밸리) 혈장 프로파일을 발생시킬 것으로 예상될 것이지만, 반드시 그렇지는 않다. 혈류 내 활성제의 반감기 (T1/2) (그의 감쇠 속도)가, 지속 또는 연속 혈장 프로파일이 펄스 전달 프로파일로부터 초래될 수 있도록 하는 것일 수 있다. 다른 인자, 예컨대 생체흡수, 생체이용률, 및 1차 통과 효과가 또한 소정의 역할을 할 수 있다. 특정한 활성제 방출 프로파일에 의해 발생된 혈장 프로파일은 또한 환자마다 달라질 수 있다.
생체이용률의 척도는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 혈장 농도-시간 곡선하 면적 (AUC), 농도 최대 (Cmax), 및 Cmax까지의 시간 (Tmax)을 포함한다.
AUC는 혈장 농도-시간 곡선하 면적을 측정하고, 약물의 단일 용량의 투여 후 흡수된 약물의 양을 나타낸다 (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Gennaro Ed. 2000, p. 999).
Cmax는 경구 약물 투여 후 달성되는 최대 혈장 농도이다 (Remington, page 999). 경구 약물 투여는 하나의 Cmax를 초래하지만, 예를 들어, 펄스 용량 제제의 투여 후에는 하나 초과의 피크 혈장 농도를 초래할 수도 있다.
Tmax는 경구 약물 투여 후 Cmax를 달성하는데 필요한 시간의 양이며, 활성제의 흡수 속도와 관련된다 (Remington p. 999).
제어-방출 코팅은 제어-방출 코팅으로 코팅된 입자로부터의 약물의 방출을 지연시키고/거나, 방출을 지속시키고/거나, 방출을 방지하고/거나, 그렇지 않으면 방출을 연장시키는 코팅을 포괄한다. 제어-방출이라는 용어는 지속-방출, 지연 방출, 및 시한성, 펄스형 방출을 포괄한다. 따라서 제어-방출 코팅은 지속 방출 코팅, 시한성, 펄스형 방출 코팅, 또는 지체-시간 코팅을 포괄한다.
장용 중합체는 위액에 대해서는 내성을 나타내며 (즉, 위에서 발견되는 낮은 pH 수준에서 상대적으로 불용성임), 장관에서 발견되는 더 높은 pH 수준에서는 용해되는 pH 감응성 중합체를 지칭한다.
즉시 방출은, 투여량 형태 또는 투여량 형태의 구성요소일 수 있는 제약 조성물과 관련하여, 약 50% 이상의 활성제, 또 다른 실시양태에서는 약 75% 초과의 활성제, 또 다른 실시양태에서는 약 90% 초과의 활성제, 다른 실시양태에서는 약 95% 초과의 활성제를 투여량 형태의 투여 후 약 1시간 이내에 방출하는 제약 조성물을 지칭한다. 상기 용어는 또한, 활성제의 방출이 거의 발생하지 않거나 또는 전혀 발생하지 않는 지체 시간 후에 활성제의 상대적으로 급속한 방출이 발생하는 제약 조성물을 지칭할 수 있다.
즉시 방출 (IR) 비드 또는 즉시 방출 입자는 활성제와 관련하여 즉시 방출 특성을 나타내는, 활성제를 함유하는 비드 또는 입자를 광범위하게 지칭한다.
지속 방출 (SR) 비드 또는 지속 방출 입자는 활성제-함유 코어 상에 배치된 SR 코팅을 함유하는 비드 또는 입자를 광범위하게 지칭한다.
지체-시간 코팅 또는 시한성, 펄스형 방출 코팅 (TPR)은 수불용성 및 장용 중합체를 조합한 제어-방출 코팅을 지칭하며; TPR 코팅 그 자체는 미리 결정된 지체-시간 후 활성제의 즉시 방출 펄스를 제공한다. 배리어 코팅 (SR 코팅) 상에 배치된 TPR 코팅을 갖는 시한성, 지속 방출 (TSR) 비드는 미리 결정된 지체 시간 후 지속적인 활성제-방출 프로파일을 제공한다.
지연 방출 (DR) 비드 또는 지연 방출 입자는 활성제-함유 코어를 광범위하게 지칭한다. DR 코팅은, 임의적으로 가소제와 조합하여, 장용 중합체를 포함하는 제어-방출 코팅을 지칭한다.
제어 방출 (CR) 비드 또는 제어 방출 입자는 내부 SR 코팅에 이어, 임의적으로 외부 DR 또는 TPR 코팅을 갖거나 또는 내부 TPR 코팅에 이어 외부 DR 코팅을 갖는 활성제-함유 코어를 광범위하게 지칭한다.
지체-시간은, 예를 들어, 2-스테이지 용해 매질 (처음 2시간은 37℃에서 0.1N HCl 700 mL 중에서, 이어서 pH 조정제 200 mL의 첨가에 의해 수득된 pH 6.8에서의 용해 시험)을 사용하는 USP 장치로 평가 시, 조성물 또는 조성물을 포함하는 투여량 형태의 섭취 후, 또는 조성물 또는 조성물을 포함하는 투여량 형태의 모의 체액(들)에의 노출 후 약 10% 미만의 활성제가 제약 조성물로부터 방출되는 시간 기간을 지칭한다.
예를 들어 기재 상의 코팅과 관련하여, 상에 배치된다는 것은 예를 들어 기재에 대한 코팅의 상대적 위치를 지칭하지만, 코팅이 기재와 직접 접촉하도록 요구하지는 않는다. 예를 들어, 기재 "상에 배치된" 제1 코팅은 기재와 직접 접촉할 수 있거나, 또는 1종 이상의 개재 물질 또는 코팅이 제1 코팅과 기재 사이에 놓일 수 있다. 예를 들어, 활성제-함유 코어 상에 배치된 SR 코팅은 활성제-함유 코어 또는 산 결정 또는 산-함유 코어 상에 직접 침착된 SR 코팅을 지칭할 수 있거나, 또는 활성제-함유 코어 상에 침착된 보호 밀봉 코팅 상에 침착된 SR 코팅을 지칭할 수 있다.
실란트 층 또는 보호 밀봉 코팅은, 취급 동안 입자를 마모 및 마멸로부터 보호하고/거나 가공 동안 정전기를 최소화하는, 활성제-함유 코어 입자 또는 기능성 중합체 코팅 상에 배치된 보호 막을 지칭한다.
경구 붕해 정제 또는 ODT는 투여 후 저작 없이 구강에서 급속히 붕해되는 정제를 지칭한다. 예를 들어, 도 17을 참조한다. 붕해 속도는 다양할 수 있지만, 예를 들어 USP <701> 시험 방법을 사용하여 시험될 때, 투여 직후에 삼켜지도록 의도된 통상적인 고체 투여량 형태 (예를 들어, 정제 또는 캡슐)의 붕해 속도보다 더 빠르거나 또는 저작가능한 고체 투여량 형태의 붕해 속도보다 더 빠르다.
실질적으로 붕해된다라는 용어는 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%의 붕해, 또는 약 100% 붕해에 이르는 붕해 수준을 지칭한다. 붕해는 용해와는 구별되는 것으로; 붕해는, 예를 들어 정제를 차지하는 구성성분 입자의 구조적 응집의 붕괴 또는 상실을 지칭하는 반면, 용해는 액체 중 고체의 가용화, 예를 들어, 용매 또는 위액 중 약물의 가용화를 지칭한다.
수불용성 중합체는, pH에 비의존적으로 또는 광범위한 pH 범위 (예를 들어, pH 0 내지 pH 14)에 걸쳐, 수성 매질 중에 불용성이거나 또는 매우 난용성인 중합체이다. 팽윤하지만, 수성 매질 중에 용해되지는 않는 중합체는 수불용성일 수 있다.
수용성 중합체는, pH에 비의존적으로, 수성 매질 중에 가용성인, 즉, 상당한 양이 용해되는 중합체이다.
장용 중합체는 장 조건 하에; 즉, 중성 내지 알칼리성 조건 하의 수성 매질 중에 가용성이며, 즉, 상당한 양이 용해되고, 산성 조건 (즉, 낮은 pH) 하에 불용성인 중합체이다.
역 장용 중합체 또는 위-가용성 중합체는 산성 조건 하에 가용성이며, 중성 및 알칼리성 조건 하에 불용성인 중합체를 지칭한다.
달리 언급되지 않는 한, 다양한 코팅 또는 층의 양 (코팅 중량)은 코팅 전의 입자 또는 비드의 초기 중량 대비, 건조 코팅에 의해 제공된 입자 또는 비드의 백분율 중량 증분으로서 표현되며; 예를 들어, 10% 코팅 중량은 입자의 중량이 10%만큼 증가된 건조 코팅을 지칭한다.
생물학적 동등성은 유사한 조건 하에 동일한 용량으로 투여될 때 활성 성분의 이용률에 있어서 유의하게 상이한 흡수 속도 및 흡수 정도가 존재하지 않는 것이다. 생물학적 동등성은 약동학적 파라미터, 예를 들어, AUC 및 Cmax에 의해 측정될 수 있다.
한 실시양태는 변형 방출 제제 (MR)를 함유하는 경구 플로로글루시놀 제제이다. 이러한 실시양태에서, 단일 투여량 형태는 즉시 방출 (IR) 투여량 형태 및 연장 방출 (XR) 투여량 형태 둘 다를 함유한다. 본원에 사용된 바와 같이, 즉시 방출 투여량 형태는 투여되면 즉시 활성제를 방출한다. 본원에 사용된 바와 같이, 연장 방출 투여량 형태는 지연 방출, 시한 방출, 제어 방출 또는 지속 방출 형태를 포괄한다. 본원에 사용된 바와 같이, 연장 방출 투여량 형태는 최소한의 부작용으로 특정 시간의 기간 동안 일정한 약물 농도를 유지하기 위해 시간 경과에 따라 미리 결정된 속도로 활성제를 방출한다. 연장 방출 제제는, 활성제와의 중합체 접합체 및 활성제의 리포솜 제제를 포함한, 예시적이지만 비제한적인 예로 이후 기재된 바와 같은 다양한 제제에 의해 달성될 수 있다.
전달 시스템은 활성제가 로딩될 수 있거나 또는 로딩되지 않을 수 있는 코어, 시드 또는 매트릭스, 및 활성제를 포함하고/거나 활성제의 개시 및 방출 특징을 제어하는 방출 특징을 갖는 층을 포함하는 1개 이상의 코팅 층을 포함할 수 있다. 코어, 시드 또는 매트릭스는 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 입수될 수 있다. 단지 한 예로서, 당 또는 미세결정질 셀룰로스 코어가 존재할 수 있으며, 친수성 매트릭스는, 예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(비닐 알콜), 크산탄 검, 카르보머, 카라기난, 주글란 등으로 만들어진다.
코팅 층은 즉시 방출, 지연 펄스 방출 또는 지속 방출을 제공할 수 있다. 즉시-방출 층으로부터의 활성제의 즉시 방출은, 예를 들어, 위액이 빠르게 침투하여, 활성제의 급속한 침출을 촉진할 수 있는 매우 ?昰? 층 또는 코팅을 사용함으로써; 또는 위액 중에서 용이하게 용해되어 활성제를 방출하는 지지 결합제 또는 다른 비활성 물질을 포함하는 혼합물 중에 활성제를 혼입시킴으로써; 또는 위액과의 접촉 시 급속히 붕해되는 지지 결합제 또는 다른 비활성 물질을 사용하며, 물질 및 활성제가 둘 다 작은 입자로서 위액으로 빠르게 분산됨으로써 이루어질 수 있다. 이러한 급속 붕해 및 분산 물질은, 예를 들어, 락토스 및 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스는 현탁화제 및 결합제의 예이다.
지연 펄스 방출 구성요소를 위한 장용 코팅은 pH-의존성 또는 pH-비의존성일 수 있다. 지속 방출 구성요소를 위한 장용 코팅은 pH 의존성이다. pH 의존성 코팅은, 전형적으로 지연 방출이 목적되는 환경의 국부 pH에 매칭되는 기지의 pH 범위 이내에서 활성화되어 약물을 방출한다. 예시적인 pH 의존성 코팅은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 공중합된 메타크릴산/메타크릴산 메틸 에스테르 예컨대, 예를 들어, 상표명 유드라짓® L12.5, L100, 또는 유드라짓® S12.5, S100 하에 공지된 물질 또는 장용 코팅을 수득하는데 사용되는 유사한 화합물을 포함한다. 수성 콜로이드성 중합체 분산액 또는 재분산액, 예를 들어 유드라짓® L 30D-55, 유드라짓® L100-55, 유드라짓® S100, 유드라짓® 제제 4110D (롬 파마); 아쿠아테릭®, 아쿠아코트® CPD 30 (에프엠씨); 콜리코트 MAE® 30D 및 30DP (바스프); 이스트아크릴® 30D (이스트만 케미칼)가 또한 적용될 수 있다.
pH 비의존성 코팅은 장 박테리아의 아조-리덕타제에 의한 효소적 활성화에 감수성인 물질 (즉, 아조-중합체) 또는 결장에서의 폴리사카라이다제에 의한 분해에 감수성인 물질 (천연 폴리사카라이드)을 포함한다. 아조-중합체의 비제한적 예는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA) 및 메틸 메타크릴레이트 (MMA)의 공중합체를 포함한다. 천연 폴리사카라이드의 비제한적 예는 아밀로스, 키토산, 콘드로이틴, 덱스트란 및 크실란을 포함한다.
지속 방출 구성요소는 지속 방출 코팅, 지속 방출 매트릭스, 및 지속 방출 삼투 시스템을 포함할 수 있다. 지속 방출 코팅은 수불용성 중합체, 수불용성 중합체의 조합, 또는 수불용성 및 수용성 중합체의 조합을 사용하여 제조될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 통상적인 지속 방출 중합체가 지속 방출 매트릭스를 위해 사용될 수 있다.
예시적인 지속 방출 코팅은 폴리비닐 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 에틸 셀룰로스, 지방산 및 그의 에스테르, 알킬 알콜, 왁스, 제인 (옥수수로부터의 프롤라민), 및 수성 중합체성 분산액 예컨대 유드라짓® RS 및 RL30D, 유드라짓® NE30D, 아쿠아코트®, 슈릴리즈(SURELEASE)®, 콜리코트® SR30D, 및 셀룰로스 아세테이트 라텍스를 포함한다.
펠릿 또는 비드는 활성제와의 상용성 및 펠릿 또는 비드의 물리화학적 특성에 기반하여, 임의의 제약상 허용되는 물질로 만들어질 수 있다.
결합제는 셀룰로스 유도체 예컨대 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 등을 포함한다.
붕해 작용제는 옥수수 전분, 예비젤라틴화 전분, 가교 카르복시메틸셀룰로스 (AC-DI-SOL®), 나트륨 전분 글리콜레이트 (엑스플로탑®), 가교 폴리비닐피롤리돈 (플라스돈 XL®) 등을 포함한다.
충전 작용제는 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 덱스트란, 전분, 수크로스, 크실리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다.
계면활성제는 나트륨 라우릴 술페이트, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 담즙 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 플루로닉® 라인 (바스프) 등을 포함한다.
가용화제는 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 글루타르산, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 등을 포함한다.
안정화제는 항산화 작용제, 버퍼, 산 등을 포함한다. 항산화제의 예는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 에데테이트 (EDTA), 모노티오글리세롤, 아스코르브산나트륨, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 중아황산나트륨, 트리글리코아메이트, 비타민 E 또는 그의 유도체, 프로필 갈레이트, 그의 조합 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
하기 정보는 예시적이지만 비제한적인 제조 방법을 예시한다.
코어는 압출-구형화, 고전단 과립화, 용액 또는 현탁액 적층에 의해 제조될 수 있다.
압출-구형화에서는, 활성제 및 다른 첨가제를 결합제 용액을 첨가함으로써 과립화한다. 습윤 덩어리를 특정 크기 스크린이 장착된 압출기를 통해 통과시킨다. 압출물을 구형 정립기에서 구형화한다. 생성된 펠릿을 건조시키고 체질한다.
고전단 과립화에서는, 활성제 및 다른 첨가제를 건식-혼합하고, 이어서 혼합물을 고전단-과립화기/혼합기에서 결합제 용액을 첨가함으로써 습윤화한다. 과립을 습윤화 후에 혼합 및 밀링의 조합 작용에 의해 혼련한다. 생성된 과립 또는 펠릿을 건조시키고 체질한다.
용액 또는 현탁액 적층에서는, 결합제의 존재 또는 부재 하에 약물 용액 또는 분산액을 유동층 프로세서 또는 다른 적합한 장비에서 특정 입자 크기를 갖는 출발 시드 상에 분무하고, 이로써 출발 시드의 표면 상에 활성제를 코팅한다. 활성제-로딩된 펠릿을 건조시킨다.
코어 입자는 약 50 마이크로미터 - 1500 마이크로미터; 바람직하게는 100 마이크로미터 - 800 마이크로미터 범위의 직경을 갖는다. 코어 입자는 유동층 장치에서 교호하는 순서의 코팅 층으로 코팅될 수 있다. 코어는 활성제의 층 또는 층들로 직접 코팅될 수 있고/거나, 활성제는 코어 물질에 혼입될 수 있다. 분리 또는 보호 층이 활성제 함유 층의 위에 및/또는 활성제 층들 사이에 추가될 수 있다. 분리 또는 보호 층이 활성제-로딩된 코어의 표면 상에 추가될 수 있고, 이어서 장용 지연 펄스 또는 지속 방출 층이 그 위에 코팅될 수 있다. 또 다른 활성제 층이 또한 장용 지연 펄스 또는 지속 층에 추가되어 초기 용량을 전달할 수 있다. 보호 코팅 층은 관련 기술분야에서 사용되는 통상적인 코팅 기술, 예컨대 팬 코팅 또는 유동층 코팅에 의해, 물 또는 적합한 유기 용매 중 중합체의 용액 또는 수성 중합체 분산액을 사용하여, 활성제-함유 코어 또는 활성제-적층 코어 바로 바깥쪽에 적용될 수 있다. 보호 층을 위한 적합한 물질은 셀룰로스 유도체 예컨대 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 에틸 셀룰로스 수성 분산액 (아쿠아코트®, 슈릴리즈®), 유드라짓® RL 30D, 오파드라이(OPADRY)®, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 에틸 셀룰로스, 지방산 및 그의 에스테르, 왁스, 제인, 및 수성 중합체 분산액 예컨대 유드라짓® RS 및 RL 30D, 유드라짓® NE 30D, 아쿠아코트®, 슈릴리즈®, 및/또는 셀룰로스 아세테이트 라텍스를, 단독으로 또는 친수성 중합체 예컨대 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 (클루셀(KLUCEL)®, 허큘레스 코포레이션(Hercules Corp.)), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (메토셀(METHOCEL)®, 다우 케미칼 코포레이션(Dow Chemical Corp.)), 폴리비닐피롤리돈 등과 조합하여 포함한다. 코팅 수준은 약 1% w/w 내지 약 6% w/w, 바람직하게는 약 2% w/w 내지 약 4% w/w의 범위이다.
장용 지연 펄스 방출 또는 지속 방출 코팅 층은 관련 기술분야에 공지된 통상적인 코팅 기술, 예를 들어, 팬 코팅 또는 유동층 코팅에 의해, 물 또는 적합한 유기 용매 중 중합체의 용액을 사용하거나 또는 수성 중합체 분산액을 사용하여, 밀봉 코팅의 존재 또는 부재 하에, 코어에 적용된다. 적합한 코팅제, 예를 들어, 활성제가 산성 위 환경 (pH < 4.5)에서는 방출되지 않으며, 특정 지연 시간 후에, 또는 단위가 위를 통해 통과한 후에, pH-감응성 층이 더 높은 pH에서 용해될 때 방출되어 이용가능하게 되도록 하는 상업적으로 입수가능한 pH-감응성 중합체는 관련 기술분야에 공지되어 있다.
지연 펄스 방출 구성요소 및 지속 방출 구성요소를 위한 장용 중합체는, 예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 공중합된 메타크릴산/메타크릴산 메틸 에스테르 예컨대, 예를 들어, 상표명 유드라짓® L12.5, L100, 또는 유드라짓® S12.5, S100 하에 공지된 물질 또는 장용 코팅을 수득하는데 사용되는 유사한 화합물을 포함한다. 수성 콜로이드성 중합체 분산액 또는 재분산액, 예를 들어 유드라짓® L 30D-55, 유드라짓® L100-55, 유드라짓® S100, 유드라짓® 제제 4110D (롬 파마); 아쿠아테릭®, 아쿠아코트® CPD 30 (에프엠씨); 콜리코트 MAE® 30D 및 30DP (바스프); 이스트아크릴® 30D (이스트만 케미칼)가 또한 적용될 수 있다.
장용 지연 펄스 방출 및 지속 방출 중합체는 pH 감응성이지 않은 다른 공지된 코팅 제품, 예를 들어, 유드라짓® RS 및 유드라짓® RL로서 상업적으로 입수가능한 소량의 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드를 갖는 중성 메타크릴산 에스테르; 유드라짓® NE30D로서 상업적으로 입수가능한 임의의 관능기 무함유 중성 에스테르 분산액; 및 다른 pH 비의존성 코팅 제품과 혼합함으로써 변형될 수 있다.
장용 지연 펄스 방출 또는 지속 방출 코팅 상에 사용되는 보호 층의 변형 구성요소는, 장용 코팅 층을 통과하는 물 침투 속도를 감소시키며, 이로써 활성제 방출의 지체 시간을 증가시키기 위해 장용 코팅 후에 연속적으로 코팅될 수 있는 물 침투 배리어 층 (반투과성 중합체)을 포함할 수 있다. 코팅은 상기 기재된 바와 같이 수행된다.
보호 또는 착색 오버코팅 층이 임의적으로 적용될 수 있다. 오파드라이®, 오파드라이 II® (컬러콘(Colorcon)) 및 컬러콘으로부터의 상응하는 유색 및 무색 등급이 펠릿을 점착성이 되지 않도록 보호하고 생성물에 색을 제공할 수 있다. 한 실시양태에서 보호제 또는 착색제 코팅은 1% w/w 내지 6% w/w, 바람직하게는 약 2% w/w 내지 약 3% w/w의 범위이다. 활석이 또한 사용될 수 있다.
예를 들어, 훨씬 더 급속한 방출을 촉진하고 제공하기 위한 구성요소가 오버코팅 포뮬라에 혼입될 수 있다. 이러한 구성요소는, 예를 들어, 아세틸트리에틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 디부틸세바케이트, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등을 포함한 가소제; 활석, 콜로이드성 실리카 디옥시드, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 이산화티타늄, 규산마그네슘 등을 포함한 윤활제를 포함한다.
조성물은 단독으로 또는 추가의 부형제와 함께 경질 젤라틴 캡슐에 혼입될 수 있다. 조성물은, 예를 들어, 섭취 후 입자를 급속히 분산시키는 정제 매트릭스로의 혼입에 의해 정제에 혼입될 수 있다. 정제화 공정 동안 입자 파괴를 방지하기 위해, 충전제/결합제, 예를 들어, 약 5% w/w 내지 약 75% w/w의 범위로, 바람직하게는 약 25% w/w 내지 약 50% w/w의 범위로 존재하는, 미세결정질 셀룰로스 (아비셀(AVICEL)®), 대두 폴리사카라이드 (엠코소이(EMCOSOY)®), 예비젤라틴화 전분 (스타치(STARCH)® 1500, 내셔널(NATIONAL)® 1551), 및 폴리에틸렌 글리콜 (카르보왁스(CARBOWAX)®)이 요구된다.
부형제는 전형적으로, 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w의 범위, 바람직하게는 약 0.3% w/w 내지 약 3.0% w/w의 범위로 존재하는, 미세결정질 셀룰로스, 대두 폴리사카라이드, 인산칼슘 2수화물, 황산칼슘, 락토스, 수크로스, 소르비톨 등을 포함한 1종 이상의 비활성 충전제; 발연 이산화규소, 실리카 겔, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 등을 포함한, 분말에 유동성을 부여하는 1종 이상의 물질; 폴리에틸렌 글리콜, 류신, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 수소화 식물성 오일 등을 포함한, 적절한 정제화를 보장하는 1종 이상의 윤활제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
붕해제는 일단 정제가 섭취되면 비드를 분산시키기 위해 첨가된다. 붕해제는, 약 3% w/w 내지 약 15% w/w의 범위, 바람직하게는 약 5% w/w 내지 약 10% w/w의 범위로 존재하는, 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 (AC-DI-SOL®), 나트륨 전분 글리콜레이트 (엑스플로탑®, 프리모젤(PRIMOJEL)®), 가교 폴리비닐폴리피롤리돈 (플라스돈-XL) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 정제는 입자로부터 형성되며, 이는 아비셀®, 붕해제 및 윤활제와 함께 블렌더에 도입되고, 균질 블렌드를 달성하기 위해 정의된 시간 (분) 동안 혼합되고, 이어서 블렌드가 정제가 압축되는 정제 프레스의 호퍼에 위치된다. 사용되는 압축력은 비드 또는 코팅을 파열시키지 않으면서, 정제를 형성하기에 적절하다.
정제는 3개 층으로 구성될 수 있으며, 여기서 즉시 방출 구성요소는 건식 블렌딩되고, 지연 펄스 방출 및 지속 방출 구성요소는 습식 과립화된다. 이어서, 정제는 1층 또는 3층 압축으로 형성된다. 층의 용해 시, 각각의 구성요소는 제제화되어 있는 대로 방출되고 작용하며: 예를 들어, 즉시 방출 입자는 즉시 방출을 제공하고, 지연 펄스 방출 입자는 지연 펄스 방출을 제공하고, 지속 방출 입자는 지체 시간 후 지속 방출을 제공한다.
중합체성 필름 코팅은 임의의 적합한 방식으로 활성제 입자에 적용될 수 있다. 한 실시양태에서, 중합체성 필름은, 예를 들어 공기압 스프레이 건을 사용하여, 평활 표면 구조 및 상대적으로 일정한 두께를 갖는 균일한 코팅으로서 적용된다. 공기압 스프레이 건은 약 0.8 mm 내지 약 2 mm의 노즐 직경을 가질 수 있으며, 약 0.5 내지 약 3 bar의 공기 압력에서 작동될 수 있다. 분무 속도는 연동 펌프 또는 압력 용기를 사용하여 조절될 수 있다. 분무는, 입자가 너무 축축해지지 (과다 습윤되지) 않고 응집되지 않도록, 동시 건조와 함께 연속적일 수 있다. 유동층 공정이 작은 입자를 코팅하는데 적합하며, 예를 들어, 에어로마틱(AEROMATIC)™, 부르스터 HS(WURSTER HS)™ 칼럼을 갖는 글라트(GLATT)®가 밀폐된 실린더형 장치에서 작동하며, 여기로 공기 스트림이 아래에서부터 도입되어 입자를 유동화하고 분무 동안 필름을 건조시킨다. 변형된 코팅 드럼 (통상적으로 천공된 벽을 갖는 실린더형 수평 회전 유닛)이 작은 입자를 코팅하는데 사용될 수 있다.
중합체성 제어 방출 코팅을 갖는 입자는 추가로 다양한 유형의 경구 투여량 형태로 제조될 수 있다. 한 예로서, 방출 코팅 입자는 단독으로 또는 부형제, 아주반트 및/또는 다른 활성 성분과 조합되어 환제, 정제 등으로 압축될 수 있다. 또 다른 예로서, 방출 코팅 입자는 연질 젤라틴 캡슐 또는 경질 젤라틴 캡슐에 로딩될 수 있다. 또 다른 예로서, 방출 코팅 입자는 다른 활성 또는 비활성 성분과 함께 파우치에 패키징되고 현탁액의 형태로 물에 분산될 수 있다.
코팅 조성물은 미량의 유화제, 습윤제, 및 안정화제 예컨대 이소노닐페닐폴리옥시에틸렌 글리콜 에테르를 포함할 수 있다. 미량의 활석이 또한 코팅 조성물에 혼입될 수 있거나, 또는 코팅 입자의 유동 특성을 개선시키거나 또는 증진시키기 위해 후속적으로 적용될 수 있다.
적합한 코팅 두께는, 목적하는 확산 특성에 따라, 약 2 마이크로미터 내지 약 15 마이크로미터의 범위일 수 있다. 코팅의 중량은 일반적으로 플로로글루시놀 입자 중량의 2 내지 15%이다.
또 다른 실시양태에서, 방출 코팅 입자는 비코팅 입자와 조합되어 즉시-방출 및 지속-방출 구성요소 둘 다를 갖는 경구 투여가능한 제약 제제를 제공할 수 있다. 비코팅 입자는 일반적으로 코팅 전의 방출 코팅 입자와 실질적으로 동일한 특징을 가질 수 있다. 방출 코팅 입자와 마찬가지로, 비코팅 입자는 미량의 부형제, 아주반트 및/또는 다른 활성 성분을 함유할 수 있다.
수불용성, 수투과성, 및 수팽윤성 중합체 코팅 대신에, 가용성, 불용성, 투과성, 불투과성 또는 생분해성 코팅을 포함한 다른 방출-코팅이 사용될 수 있다. 중합체 코팅은 공중합체, 삼원공중합체 및 3개 이상의 상이한 단량체성 단위를 갖는 다른 중합체를 포함한, 1종 이상의 중합체로 구성될 수 있다. 중합체는 천연 또는 합성 중합체를 포함할 수 있다. 지속-방출 코팅에 사용되는 천연 중합체는 폴리펩티드, 폴리사카라이드 및 알긴산을 포함한다. 합성 중합체는 수성 셀룰로스, 히드록시아실 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르, 니트로셀룰로스, 아크릴산 및 메타크릴산 및 에스테르의 중합체, 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리알킬렌, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥시드, 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리글리콜리드, 폴리실록산 및 폴리우레탄 및 그의 공중합체를 포함한다.
조합된 즉시-방출/지속-방출 제제의 지속-방출 코팅에 사용하기 위한 구체적인 중합체는 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시부틸메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트 (보다 낮은, 중간 또는 보다 높은 분자량), 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 트리아세테이트, 셀룰로스 술페이트 나트륨 염, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리에틸메타크릴레이트, 폴리프로필메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 폴리이소부틸메타크릴레이트, 폴리헥소메타크릴레이트, 폴리이소데실메타크릴레이트, 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리메틸아크릴레이트, 폴리이소프로필아크릴레이트, 폴리이소부틸아크릴레이트, 폴리옥타데실아크릴레이트, 폴리에틸렌 (저밀도 또는 고밀도), 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 이소부틸 에테르, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 클로라이드 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 적합한 공중합체의 예는 부틸메타크릴레이트-/이소부틸메타크릴레이트 공중합체, 고분자량, 메틸비닐 에테르/말레산 공중합체, 메틸비닐 에테르/말레산, 모노에틸 에스테르 공중합체, 메틸비닐 에테르/말레산 무수물 공중합체 및 비닐 알콜/비닐 아세테이트 공중합체를 포함한다. 적합한 생분해성 중합체의 예는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리에틸렌 테라타틱 및 폴리우레탄을 포함한다. 적합한 아크릴레이트 및 메타크릴레이트의 예는 폴리아크릴 및 메타크릴 중합체 예컨대 상표 유드라짓® 하에 판매되는 것들이다.
조합된 즉시-방출/지속-방출 제제는, 유효하며 비-독성인 즉시-방출 형태의 활성제의 임의의 양, 및 즉시-방출 활성제의 선택된 양과 조합하여 사용될 때 지속-방출 기간에 걸쳐 치료상 유효하며 비-독성인 지속-방출 형태의 활성제의 임의의 양으로 실질적으로 구성될 수 있다.
비코팅 및 코팅 입자는 다양한 경구 제약 투여량 형태 또는 제제, 예를 들어 캡슐, 정제, 파우치 등으로 조합될 수 있다. 지속-방출 코팅 입자 및 비코팅 입자는 다양한 부형제, 아주반트 등 및/또는 다른 활성제와 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 수불용성, 수투과성, 및 약간의 수팽윤성 중합체성 코팅으로 코팅된 활성제의 입자는 활성제의 확산 제어 지속-방출을 고도로 재현가능하며 예측가능한 속도로 제공한다. 이러한 속도는 대상체간 및 대상체내 생리학적 변화 예컨대 pH에 비의존성이다. 입자는 지속-방출 코팅 활성제와 동일하거나 상이할 수 있는 비코팅 활성제와 조합될 수 있다. 이와 같이 조합된 즉시-방출/지속-방출 제제는 통상적인 장용 지속-방출 코팅 조성물을 사용하는 다른 지속-방출 투여량 형태보다 약물 방출 속도의 더 높은 재현성을 제공하면서, 의약의 즉시 및 지속-방출 둘 다를 제공한다.
임의의 상기 실시양태는 다양한 상이한 유형의 경구 투여가능한 제약 투여량 형태로 제제화될 수 있으며, 전형적인 제제는 환제 또는 정제이다. 정제는 바람직하게는 약 11 내지 약 19 SCU의 경도, 가장 바람직하게는 약 15 SCU의 경도를 갖는다. 정제는 바람직하게는 6분 후에 약 0.8% 미만의 중량 손실의 마손도를 갖는다.
제약상 허용되는 부형제 및 아주반트, 예를 들어 충전제 및 희석제 예컨대 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 황산칼슘, 황산이칼슘, 황산삼칼슘; 전분 예컨대 쌀 전분 및 미세-결정질 셀룰로스; 아카시아, 트라가칸트, 젤라틴, 수크로스, 예비젤라틴화 전분, 전분, 알긴산나트륨, 알긴산칼슘암모늄, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 규산알루미늄 및 폴리아크릴아미드를 포함한 결합제; 가교 폴리비닐피롤리돈, 전분 유도체 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체를 포함한 붕해제; 윤활제; 활택제 및 접착방지제 예를 들어 금속성 스테아레이트 예컨대 스테아르산마그네슘, 활석, 고융점 왁스 및 콜로이드성 실리카가 지속-방출 조성물에 사용된다.
한 실시양태에서, 붕해제/결합제의 조합은 가교 폴리비닐-피롤리돈 예컨대 폴리플라스돈® XL (지에이에프(GAF)) 또는 크로스카르멜로스 나트륨 예컨대 AC-DI-SOL® (에프엠씨 코포레이션); 또는 가교 폴리비닐피롤리돈 또는 크로스카르멜로스 나트륨과 조합된 미세-결정질 셀룰로스를 포함한다. 붕해제/결합제는 공지된 기술을 사용하여 용이하게 결정될 수 있는 유효량으로 사용된다.
활성제는 다양한 투여량 형태, 예를 들어, 고체 투여량 형태 예컨대 정제, 코팅 정제, 캡슐, 또는 액체 투여량 형태 예컨대 시럽 또는 현탁액으로 투여될 수 있다. 정제 형성은 약 15℃ 내지 약 30℃에서 및 약 0.4 톤 내지 약 3.0 톤의 압력에서 통상적인 정제화 장치, 예를 들어 마네스티 회전 프레스, 스토크스 회전 프레스 등을 사용할 수 있다.
정제는, 취급 동안 및 병에서의 분진발생을 최소화하고 외관 및 연하성을 개선시키기 위해 바람직하게는 코팅이 제공된다. 실시예가 가능한 정제 코팅을 제시하고, 코팅은 광택을 위해 카르나우바 왁스의 오버코트를 가질 수 있다.
정제는 다양한 용해 특성을 갖는 활성제의 다중 코어를 가질 수 있다. 초기 및 제2 용량은 단일 투약 단계에서 투여될 수 있다. 한 실시양태에서 초기 및 제2 용량은 단일 투약 단계에서, 예를 들어, 단일 고체 투여량 형태로 투여된다. 이러한 투여량 형태는 활성제의 초기 용량을 함유하는 즉시 방출 부분 및 활성제의 제2 용량을 함유하는 지속 방출 부분을 갖는 단일 투약 단계일 수 있다. 이러한 단일 고체 투여량 형태는, 제1 즉시 방출 용량이 하나의 층에 있고 제2 지속 방출 용량이 제2 층에 있는 다층 정제일 수 있다. 단일 고체 투여량 형태는 또한, 제1 즉시 방출 용량이 미립자의 하나의 부분에 있고 제2 지속 방출 용량이 미립자의 제2 부분에 있는 다중미립자 정제 등일 수 있다.
제제, 예를 들어, 정제는 첨가식 제조 방법, 즉, 관련 기술분야에, 예를 들어, 3차원 프린팅된 급속 분산성 투여량 형태를 개시하는 WO 2014/144512, 미국 특허 번호 6,471,992 및 미국 공개 번호 2012/0207929 및 2003-0133975에 공지된 바와 같은 3차원 프린팅에 의해 구성될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 급속 분산성 고체 투여량 형태는 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 중합체 코팅된 플로로글루시놀, 및/또는 중합체 코팅된 트리메틸플로로글루시놀, 및 적어도 1종의 부형제를 포함하는 3차원 프린팅된 매트릭스를 가지며, 여기서 매트릭스는 프린팅 유체를 분말에 침착시키고 분말의 입자를 결합하게 함으로써 형성된다. 매트릭스는 정의된 전체 벌크 밀도, 수성 유체 중 붕해 (분산) 시간, 수성 유체 중 용해 시간, 및 수분 함량을 갖는 다공성이다. 매트릭스는 개선된 화학적 안정성, 충분한 경도, 낮은 마손도, 및 적은 부피의 수성 액체 중 초급속 분산 시간의 균형을 제공한다.
이러한 실시양태에서 많은 상이한 유형의 수용성 부형제의 함량을 증가시키는 것은 일반적으로 증가된 경도 및 증가된 분산 시간을 초래한다. 그러나, 글리세린의 함량을 증가시키는 것은 경도를 증가시키지만, 분산 시간은 감소시킨다. 따라서, 한 실시양태에서, 프린팅 유체는 글리세린 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 용매를 포함한다. 일반적 방법 단계는 하기와 같다: (a) 표면 상에 활성제-함유 분말의 증분적 층을 침착시키는 단계, (b) 글리세린 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 용매를 함유하는 프린팅 유체의 충분한 양을 증분적 층 상에 침착시켜 분말의 입자를 결합시키는 단계, 이어서 단계 (a) 및 (b)를 반복하여 정제 또는 다른 제제를 형성하는 단계.
투여 시, 투여량 형태는 그의 고체 매트릭스의 매우 급속한 붕해/분산을 겪는다. 매트릭스 내 활성제 및 부형제는 심지어 적은 부피의 수성 유체, 예컨대 물, 타액, 주스, 밀크, 음료, 체액, 소다 등에 위치할 때에도 급속 분산을 겪는다. 전형적으로, 분산은 용해와 중첩되고, 매트릭스는 적어도 적은 부피의 수성 유체와의 접촉 시 목적하는 시간 기간 이내에 분산되는 3차원 형상을 갖는다.
미리 결정된 두께의 벌크 분말의 증분적 층은 분말의 이전 층 상에 스프레딩되고, 프린팅 유체는 미리 결정된 포화 수준, 라인 간격, 및 프린팅 유체 유량에 따라 액적으로서 증분적 층에 적용되어 입자를 결합시킨다. 이러한 2-단계 공정은 매트릭스가 프린팅된 증분적 층의 목적하는 양으로 형성되어야 완료된다.
개시된 제제는 또한 다른 치료 활성제를 함유할 수 있다. 플로로글루시놀 및/또는 트리메틸플로로글루시놀 이외의 활성제가 동일한 투여량 형태로 제제화될 수 있거나, 또는 별개로 제제화될 수 있고, 다른 활성제(들)는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 용량은 별개의 각각의 활성제에 대한 것과 동일한 범위일 수 있거나, 또는 상승작용적 효과가 발생하는 경우에는 조합된 활성제 중 1종 이상이 더 낮은 용량을 가질 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는, 단일 투여량 형태로, 즉시 방출 형태 및 연장 방출 형태 둘 다를 함유하는 경구 트리메틸플로로글루시놀 제제이다. 본 발명의 한 실시양태는, 단일 투여량 형태로, 즉시 방출 형태 및 연장 방출 형태 둘 다를 함유하는 경구 플로로글루시놀-트리메틸플로로글루시놀 제제이다. 한 실시양태에서, 즉시 방출 형태는 플로로글루시놀이고, 연장 방출 형태는 트리메틸플로로글루시놀이다. 한 실시양태에서, 즉시 방출 형태는 트리메틸플로로글루시놀이고, 연장 방출 형태는 플로로글루시놀이다.
10 mg 내지 160 mg의 범위에 있는 80 mg의 즉시 방출 제제 및 20 mg 내지 480 mg의 범위에 있는 160 mg의 연장 방출 제제 둘 다를 조합한 플로로글루시놀 및/또는 트리메틸플로로글루시놀의 투여량 형태는 환자에게 약 12 hr의 기간에 걸쳐 연속적으로 작용제 전달을 제공한다. 이러한 투여량 제제는 단일 환자 투여량으로 12 hr에 걸쳐서의 장 및/또는 요로 연축 제어를 위한 유효범위를 제공하면서, 환자 편의성 및 연장 요법을 제공하는데, 예를 들어, 환자는 증상 없이 완벽한 야간 수면, 완벽한 근무 시간, 완벽한 여가 시간 등을 유익하게 경험할 수 있다.
본 발명의 제제의 실시양태는 하기를 포함한다: 100% 플로로글루시놀, 100% 트리메틸플로로글루시놀, 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80, 또는 10:90을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 비의 플로로글루시놀 : 트리메틸플로로글루시놀의 조합. 본 발명의 제제는 즉시 방출 (IR) 부분 또는 구성요소의 조성물, 및 연장 방출 (XR) 부분 또는 구성요소, 또는 그의 조합을 함유한다. 즉시 방출 부분은 약 1시간 미만 내에 즉시 방출 용량의 100%를 전달하고, 연장 방출 부분은 12시간의 기간에 걸쳐 연장 방출 용량을 전달한다. 플로로글루시놀 없이 모두 트리메틸플로로글루시놀이거나 또는 모두 플로로글루시놀이며 트리메틸플로로글루시놀이 없는 것을 포함한, 임의의 양 또는 퍼센트의 플로로글루시놀 및/또는 트리메틸플로로글루시놀이 즉시 방출 부분 또는 연장 방출 부분에 있을 수 있으며, 따라서 본 발명의 제제는 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 플로로글루시놀 및 트리메틸플로로글루시놀 둘 다는 즉시 방출 부분 및 연장 방출 부분 둘 다에 있을 수 있다. 이러한 실시양태에서, 플로로글루시놀 및 트리메틸플로로글루시놀 둘 다는 동일한 제제에 또는 상이한 제제에 있을 수 있다.
플로로글루시놀 또는 트리메틸플로로글루시놀의 전형적인 용해 프로파일은 도 1에 제시되어 있으며, 이는 방출 프로파일로도 칭해진다. 약물 방출의 퍼센트는 전달 시스템의 즉시 방출 부분에 대해서는 1시간 미만 내에 또는 1시간 이내에 100%에 근접하고, 전달 시스템의 연장 방출 부분에 대해서는 12시간 이내에 또는 12시간 미만으로 약 100%에 근접한다. 도 2는 플로로글루시놀의 모의 혈장 농도의 개략도이며, 여기서 즉시 방출 부분으로부터의 혈장 약물 농도는, 연장 방출 부분으로부터의 약물이 즉시 방출 부분으로부터의 약물의 약 절반에서 플래토에 도달하는 동일한 시간에 약 2배의 농도에서 피크를 이룬다.
신산통을 포함한, 요로의 경직성 병태의 관리를 위해, 플로로글루시놀 및/또는 트리메틸플로로글루시놀의 경구 용량은 1일 6회 80 mg일 수 있다. 중등도 복통을 수반한 담도의 경직성 병태의 관리를 위해, 플로로글루시놀 및/또는 트리메틸플로로글루시놀의 경구 용량은 1일 6회 80 mg일 수 있다.
한 실시양태에서, 1일 3회 62.2 mg 플로로글루시놀 및 80 mg 트리메틸플로로글루시놀의 경구 용량은 IBS를 갖는 환자에 대해 사용될 수 있다. 최대 용량은 1일 6회 80 mg이다.
한 실시양태에서, 활성제는 비경구로 투여될 수 있다. 플로로글루시놀 및/또는 트리메틸플로로글루시놀의 비경구 투여는 1일 2회 40 mg 또는 1일 3회 40 mg일 수 있다. 건강 관리 제공자에 의한 비경구 투여는 병원 환경에서 유용할 수 있다.
한 실시양태에서, 활성제는 직장으로 투여될 수 있다. 요로 및 담도의 경직성 병태의 관리를 위한 활성제의 직장 투여는 1일 3회 150 mg일 수 있다. 직장 투여는 좌제 제제에 의해 이루어질 수 있다. 한 실시양태에서, 제제는 직장으로, 예를 들어, 좌제에 의해 투여된다. 한 실시양태에서, 제제는 비경구로, 예를 들어, 정맥내, 피하 또는 근육내 주사에 의해 투여된다.
조성물은 다양한 전달 형태 또는 시스템을 취할 수 있다. 하기 제제가 사용될 수 있고, 이들은 단지 예시적이며 비제한적이다. 경구 제제는 활성제 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 갖는, 정제, 캡슐, 사쉐, 연질 겔, 액체, 겔, 스트립, 필름, 분말, 과립, 펄스형 방출, 코팅 코어, 지연 연장 방출 형태, 밴딩 약물 형태, 지속 방출 형태, 정제 캡슐, 과립화 캐플릿, 적층 정제 등, 예를 들어, 이들의 조합, 예를 들어, 정제 캡슐, 과립화 캐플릿, 적층 정제 등을 포함한다.
정제 제제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 정제는 경구 투여에 편리한 임의의 형상 또는 크기, 예를 들어, 원형, 타원형 등일 수 있다. 한 실시양태에서, 정제는, 상기 기재된 바와 같이, 즉시 방출 (IR), 연장 방출 (XR), 또는 그의 조합을 위한 것일 수 있는 100%의 플로로글루시놀 또는 트리메틸플로로글루시놀, 또는 혼합물을 함유한다. 정제는 서로에 인접한 IR 및 XR 층을 함유하는 이중층 정제 (도 3); 제약상 허용되는 버퍼 층에 의해 분리된 IR 및 XR 층 둘 다를 함유하는 삼중층 정제 (도 4); 또는 매트릭스 층에 활성제를 함유하며 활성제의 IR 층으로 코팅된 XR 정제 (도 5)일 수 있다.
조성물은 또한 다른 전달 형태, 예를 들어, IR 정제, 플러그, 및 12시간의 지속기간에 걸쳐서의 조성물의 제어 전달을 위한 삼투 약물 전달 시스템 내의 XR 정제를 함유하는 캡슐 (도 6); 적절한 비로 혼합된 IR 비드 및 XR 비드를 함유하는 캡슐 (도 7); XR 미니-정제와 혼합된 IR 미니-정제를 함유하는 캡슐 (도 8); 연장 방출 중합체로 코팅된 XR 과립 및 IR 과립을 함유하는 캡슐 (도 9); IR 층으로 코팅된 XR 비드를 함유하는 캡슐 (도 10) 등으로 제공될 수 있다. 활성제의 다른 전달 형태는 정제 내에 포매된 IR 과립 및 코팅 XR 비드를 함유하는 압축 정제 (도 11); IR 정제 내에 포매된 XR 정제를 함유하는 압축 정제 (도 12); 또는 캡슐 내의 즉시 방출 액체 약물 용액 중에 현탁된 XR 정제 (도 13)일 수 있다.
또 다른 전달 형태는 사쉐이다. 사쉐는 IR 및 XR 과립 또는 비드의 혼합물을 함유할 수 있거나 (도 14), 또는 발포성 IR 과립 및 코팅 XR 과립의 혼합물을 함유할 수 있다 (도 15).
다른 즉시, 연장, 또는 지속, 변형, 및 지연 펄스 방출 시스템은 하기 참고문헌 각각에 기재되어 있으며, 이들 각각은 명백하게 그 전문이 본원에 참조로 포함된다: 미국 공개 번호 2005/0095295, 2005/0106247, 및 2007/0264323; 및 미국 특허 번호 6,126,969 및 8,211,465. 한 예로서, 미국 공개 번호 2005/0106247은 수불용성 중합체 및/또는 수용성 중합체를 포함하는 연장 방출 코팅을 갖는 연장 방출 입자 예컨대 비드, 펠릿, 과립 등 내의 약물 (시클로벤자프린 히드로클로라이드)을 기재하며, 이들 입자 중 일부는 젤라틴 캡슐에 함유된다. 또 다른 예로서, 미국 공개 번호 2007/0264323은 코팅 층, 지연 펄스 방출 구성요소, 즉시 방출 제제, 중간 방출 제제, 지속 방출 제제를 포함하는 캡슐, 정제, 또는 사쉐 내 비드, 및 제어 방출 캡슐과 같은 약물 (아데랄(ADDERALL)®)을 위한 전달 시스템을 기재한다. 미국 특허 번호 6,126,969는 즉시-방출/지속 방출 투여량 형태를 위한 코팅 및 비코팅 약물 입자의 조합과 같은 약물 (아세트아미노펜)을 위한 전달 시스템을 기재한다. 미국 특허 번호 8,211,465는 약물 (NSAID 예컨대 이부프로펜)의 초기 방출 및 동일한 약물의 제2 지속 방출을 위한 투여량 형태를 기재한다. 삼투 전달 시스템은 문헌 [Patra et al. Osmotic Drug Delivery Systems: Basis and Design Approaches, Recent Patents on Drug Delivery and Formulation, 7 (2013) 1-12]에 기재되어 있다.
투여량 형태의 활성제 코어는 비활성 입자 또는 산성 또는 알칼리성 버퍼 결정일 수 있으며, 이는 약물-함유 필름-형성 제제로 코팅된다. 한 실시양태에서 수용성 필름 형성 조성물은 수용성/수분산성 입자를 형성한다. 대안적으로, 활성제는 활성제를 함유하는 중합체 조성물의 과립화 및 밀링 및/또는 압출 및 구형화에 의해 제조될 수 있다. 코어 내 활성제의 양은 요구되는 용량에 좌우되며, 전형적으로 약 5 중량% 내지 60 중량%에서 달라진다. 활성제 코어 상의 중합체성 코팅은 요구되는 방출 프로파일의 유형 및/또는 선택된 중합체 및 코팅 용매에 따라, 코팅된 입자의 중량을 기준으로 하여 전형적으로 약 4% 내지 20%일 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 목적하는 투여량을 달성하기 위해 코어 상에 코팅하기 위한 또는 코어에 혼입하기 위한 활성제의 적절한 양을 선택할 수 있을 것이다. 한 실시양태에서, 비활성 코어는 활성제의 방출을 촉진하기 위해 그의 미세환경을 변경하는 당 구체 또는 버퍼 결정 또는 캡슐화된 버퍼 결정 예컨대 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 푸마르산, 타르타르산 등일 수 있다.
약물-함유 입자는 XR 비드를 제공하기 위해 수불용성 중합체 또는 수불용성 중합체 및 수용성 중합체의 조합을 포함하는 연장 방출 (XR) 코팅으로 코팅될 수 있다. 실시양태에서, 수불용성 중합체 및 수용성 중합체는 100:0 내지 65:35, 또는 약 95:5 내지 70:30, 또는 약 85:15 내지 75:25의 중량비로 존재할 수 있다. 연장 방출 코팅은 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 필요한 양으로 적용된다. 실시양태에서, 연장 방출 코팅은 코팅된 비드의 약 1 중량% 내지 15 중량% 또는 코팅된 비드의 약 7 중량% 내지 12 중량%이다.
2종의 비드 집단의 혼합물을 포함하는 변형 방출 투여량 형태는 하기와 같이 제조될 수 있다. 약물-함유 코어를, 비활성 입자, 예컨대 논-파레일 시드, 산성 버퍼 결정 또는 알칼리성 버퍼 결정을 활성제 및 중합체성 결합제로 코팅함으로써 또는 과립화 및 밀링에 의해 또는 압출/구형화에 의해 제조하여 IR 비드를 형성한다. IR 비드를 에틸셀룰로스와 같은 가소화된 수불용성 중합체 단독으로 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 수용성 중합체와 조합하여 코팅함으로써 XR 비드를 형성한다. 경질 젤라틴 캡슐에 XR 비드를, 단독으로 또는 IR 비드와 조합하여, 목적하는 비로 충전하여 목적하는 방출 프로파일을 제공하는 변형 방출 (MR) 캡슐을 제조한다.
하기 용해 절차를 사용하면 IR 비드는 30분 이내에 활성제의 적어도 약 70%, 보다 구체적으로 적어도 약 90%를 방출하는 것으로 보고된 바 있다.
USP 장치 2 (50 rpm의 패들)가 하기 용해 매질과 함께 사용된다: 37℃에서 900 mL 0.1 N HCl (또는 적합한 용해 매질), 여기서 활성제 방출은 HPLC에 의해 결정됨.
수성 또는 제약상 허용되는 용매가 활성제-함유 코어 입자를 제조하는데 사용될 수 있다. 약물을 비활성 당 구체에 결합시키는데 사용되는 필름 형성 결합제의 유형은 결정적이지 않으며, 통상적으로 수용성, 알콜 가용성, 또는 아세톤/물 가용성 결합제가 사용된다. 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 폴리사카라이드 예컨대 덱스트란, 옥수수 전분과 같은 결합제가 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%의 농도로 사용될 수 있으며, 다른 농도가 또한 사용된다. 활성제는 용액 형태로 이러한 코팅 제제에 존재할 수 있거나 또는 코팅 제제의 점도에 따라 최대 약 35 중량%의 고체 함량으로 분산될 수 있다.
활성제, 임의적으로 결합제 예컨대 PVP, 사용되는 경우에 용해 속도 제어 중합체, 및 임의적으로 다른 제약상 허용되는 부형제는 플래너터리 혼합기 또는 고전단 과립화기 예컨대 필더(FIELDER)®에서 블렌딩되고, 과립화 유체 예컨대 물 또는 알콜을 첨가/분무함으로써 과립화된다. 습윤 덩어리는 압출기/구형 정립기를 사용하여 압출 및 구형화되어 구형 입자 (비드)를 생성한다. 이들 실시양태에서, 활성제 로드는 압출/구형화된 코어의 총 중량을 기준으로 하여 90 중량%만큼 높을 수 있다.
XR 코팅에 유용한 수불용성 중합체의 예시적이지만 비제한적인 예는 에틸셀룰로스 분말 또는 수성 분산액 (예를 들어, 아쿠아코트® ECD-30), 셀룰로스 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 (콜리코트® SR 30 D, 바스프), 에틸 아크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트를 기재로 하는 중성 공중합체, 4급 암모늄 기를 갖는 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체 예컨대 유드라짓® NE, RS 및 RS30D, RL 또는 RL30D 등을 포함한다. 예시적이지만 비제한적인 수용성 중합체는 저분자량 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 > 3000의 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다. 연장 방출 코팅은 물 및 용매 중 활성제의 용해도 또는 사용된 라텍스 현탁액 기재 코팅 제제에 따라, 전형적으로 약 1 중량% 내지 최대 15 중량% 범위의 두께로 적용된다.
막을 형성하는데 사용되는 코팅 조성물은 통상적으로 가소화된다. 예시적이지만 비제한적인 가소제는 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리-n-부틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 피마자 오일, 디부틸 세바케이트, 및/또는 아세틸화 모노글리세리드 등을 포함한다. 가소제는 중합체를 기준으로 하여 약 3 중량% 내지 약 30 중량%, 보다 전형적으로 약 10 중량% 내지 약 25 중량%를 포함할 수 있다. 가소제의 유형 및 그의 함량은 중합체 또는 중합체들 및 코팅 시스템의 성질 (예를 들어, 수성 또는 용매 기재, 용액 또는 분산액 기재 및 총 고형분)에 좌우된다.
입자는 상이한 막 층을 분리하기 위해 연장 방출 막 코팅을 적용하기 전에 얇은 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC; 오파드라이® 클리어) 필름을 적용함으로써 프라이밍될 수 있다. HPMC가 전형적으로 사용되지만, 다른 프라이머 예컨대 히드록시프로필셀룰로스 (HPC)가 또한 사용될 수 있다.
막 코팅은 제약 산업에서 사용되는 임의의 코팅 기술을 사용하여 코어에 적용될 수 있다. 한 실시양태에서, 유동층 코팅이 사용된다.
다중-용량 형태, 즉, 다중-미립자 투여량 형태 (펠릿, 비드, 과립, 미니-정제 등) 또는 경구 투여에 적합한 다른 형태의 생성물이 사용될 수 있다. 본원에 사용된 이들 용어는 상호교환가능하게 다중-미립자 투여량 형태를 지칭하기 위해 사용된다.
2종 이상의 비드 집단의 혼합물을 포함하는 연장 방출 투여량 형태는 하기와 같이 제조될 수 있다. 비활성 입자 예컨대 논-파레일 시드, 산성 버퍼 결정, 또는 알칼리성 버퍼 결정을 활성제 및 중합체성 결합제로 코팅하여 활성제 입자, 즉, 즉시 방출 (IR) 비드를 형성하는데, 이는 볼루스 용량으로 작용하는 단위 투여량 형태일 수 있다. 활성제 입자를 수불용성 중합체 또는 수용성 및 수불용성 중합체의 혼합물의 용액 또는 현탁액으로 코팅하여 연장 방출 코팅 활성제 입자, 즉, 연장 방출 (XR)을 형성한다. 경질 젤라틴 캡슐에 XR 비드를, 단독으로 및 임의적으로, 95:5 내지 70:30 (XR 비드 : IR 비드) 범위의 비로 IR 비드와 조합하여, 충전함으로써 표적 활성제 방출 프로파일을 나타내는 변형 방출 (MR) 캡슐을 제조한다.
한 실시양태에서, 투여량 형태는 유성 또는 지질 시스템 중에 분산된 활성제의 즉시 방출 부분, 및 소수성 담체로 코팅된 활성제의 왁스성 매트릭스 또는 입자로 제제화된 또 다른 부분을 갖는다. 활성제의 적어도 15%-50%가 즉시 방출 부분이며, 즉시 방출에 적합한 투여량 형태로 존재한다. 중량 기준으로, 정제 캡슐의 나머지는 활성제의 지속 방출 제제 또는 활성제의 지속 방출 제제의 부분을 포함할 수 있다. 활성제는 지질-기재 전달 시스템으로 제제화될 수 있다. 활성제를 지질 부형제 중에 캡슐화하거나 또는 가용화하는 것은 증가된 가용화 및 흡수를 유도하여, 증진된 생체이용률을 초래할 수 있다.
지질 부형제는 상업적으로 입수가능하다. 지질이 흡수에 영향을 미치기 때문에, 지질 부형제 특징을 알아야 할 필요가 있다. 지질-기재 제제를 위한 부형제의 선택을 결정하는 인자는 혼화성, 용매 능력, 제제의 자체-분산성 및 자체-분산을 촉진하는 능력, 소화성 및 소화된 생성물의 거동, 자극도, 독성, 순도, 화학적 안정성, 캡슐 상용성, 융점, 비용 등을 포함한다.
중쇄 및 장쇄 트리글리세리드로 구성된 식이성 오일은, 다양한 용매 및 계면활성제와 함께, 지질-기재 제제를 제조하는데 빈번하게 사용된다. 많은 지질은 친양쪽성이며, 즉, 이들은 친지성 부분 (지방산) 및 친수성 부분을 갖는다. 지방산 쇄 길이가 증가할수록 융점이 증가하지만, 융점은 지방산의 불포화도 증가에 따라서는 감소하며, 이는 또한 산화에 대한 감수성을 증가시킨다. 지질-기재 제제에 사용되는 가용화제가 하기 표에 제공되어 있다:
Figure 112019090929003-pct00005
트리글리세리드 식물성 오일이 가장 흔한 지질 부형제이다. 이들은 완전히 소화되고 흡수되어, 안전성 문제를 제거한다. 트리글리세리드는 장쇄 트리글리세리드 (LCT), 중쇄 트리글리세리드 (MCT) 및 단쇄 트리글리세리드 (SCT)이다. 활성제에 대한 이들의 용매 능력은 주로 유효 농도의 에스테르 기에 기인한다. MCT가 LCT보다 더 높은 용매 능력을 가지며 산화 경향이 더 약하다. 상이한 식물성 공급원으로부터의 오일은 상이한 비율의 각각의 지방산을 갖는다. 다양한 지질 부형제의 지방산 조성이 하기 제시되어 있다.
Figure 112019090929003-pct00006
D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (비타민 E TPGS)는 식물성 토코페롤로부터 유래된다. 이는 수용성이며, 난수용성 약물을 위한 흡수 증진제로서 작용한다. 순수한 트리글리세리드는 정제된 식물성 오일에서 제공된다.
혼합 글리세리드는 식물성 오일의 부분 가수분해에 의해 수득된다. 트리글리세리드 출발 물질 및 가수분해 정도가 생성되는 혼합 글리세리드의 화학적 조성을 결정한다. 중쇄 혼합 글리세리드는 산화에 감수성이지 않고, 보다 큰 용매 능력을 가지며, 유화를 촉진한다. 이들 극성 유성 부형제는 또한 용매 능력 및 제제의 분산성을 개선시킨다. 극성 오일의 예는 소르비탄 트리올레에이트 (스팬® 85) 및 올레산을 포함한다.
공-용매, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)-400 등은 활성제에 대한 제제의 용매 능력을 증가시키며, 높은 비율의 수용성 계면활성제를 함유하는 시스템의 분산을 보조한다. 공-용매와 관련된 실제적인 제한은 희석 후 용매 능력의 상실, 일부 공-용매의 오일과의 불혼화성, 및 저분자량 용매의 캡슐 쉘과의 비상용성으로 인한, 가용화된 활성제의 용매로부터의 침전을 포함한다.
수불용성 계면활성제는 오일-물 계면에서 흡착하는, 중간 친수성-친지성 평형 (HLB 8-12)을 갖는 지질 부형제이다. 에톡실화도에 따라, 이들은 유한한 수용해도를 갖는다. 이들은 전단에 적용되는 경우에 에멀젼을 형성할 수 있고, 물 중에서 '분산성'인 것으로서 지칭될 수 있다. 이들은 미셀을 형성할 수 있지만, 그의 불충분한 친수성 성질로 인해 자기-유화할 수 없다. 올레에이트 에스테르 예컨대 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 트리올레에이트 (트윈®-85) 및 폴리옥시에틸렌 (20) 글리세릴 트리올레에이트 (타고트(TAGOT)®-TO)는 HLB 11-11.5를 갖는 수불용성 계면활성제를 예시한다. 그러나, 11의 평균 HLB를 갖는 트윈®-80 및 스팬®-80의 블렌드는 기능에 있어서 트윈®-85와 유사하지 않다. 트윈®-80 및 스팬®-80의 블렌드는 수용성 및 수불용성 분자 둘 다를 갖지만, 트윈®-85는 수불용성 분자를 우세하게 갖는다.
수용성 계면활성제는 자기-유화 약물 전달 시스템을 제제화하기 위한 가장 흔한 계면활성제이다. ≥ 12의 HLB를 갖는 물질은 그의 임계 미셀 농도 (CMC)를 초과하여 순수한 물 중에 용해시킴으로써 낮은 농도에서 미셀 용액을 형성할 수 있다. 수용성 계면활성제는 PEG와 가수분해된 식물성 오일에 의해 합성되거나, 또는 대안적으로 알콜이 에틸렌옥시드와 반응하도록 하여 알킬 에테르 에톡실레이트를 생성할 수 있는데, 이것이 통상적으로 사용되는 계면활성제 (예를 들어, 세토스테아릴 알콜 에톡실레이트 또는 세토마크로골(CETOMACROGOL)™)이다. 소르비탄 에스테르와 에틸렌 옥시드의 반응은 폴리소르베이트, 우세하게는 에테르 에톡실레이트를 생성한다. 크레모포르® RH40 및 RH60 (에톡실화 수소화 피마자 오일)이 식물성 오일로부터 유래된 물질의 수소화로부터 수득되는 이러한 유형의 예이다. 수소화되지 않은 크레모포르® EL (에톡실화 피마자 오일)이 또한 널리 사용된다. 크레모포르®는 유출 펌프를 억제함으로써 흡수를 증진시키며; 억제 메카니즘이 결정되지는 않았지만, 이는 막으로의 계면활성제 분자의 침투, 유출 펌프의 표면 상에의 흡착, 또는 분자와 유출 펌프의 세포내 도메인의 상호작용으로 인한 비-특이적 입체형태적 변화일 수 있다.
첨가제가 제제를 산화로부터 보호하기 위해 첨가될 수 있다. 그의 예는 지용성 항산화제 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, α-토코페롤, β-카로틴, 프로필 갈레이트, 부틸화 히드록실 톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA) 등을 포함한다.
지질 부형제는 광범위한 용융 범위로 이어지는 상이한 화학적 조성을 갖기 때문에, 제제화 동안의 지질 거동이 평가된다. 지질의 열적 특성, 예를 들어, 결정화 온도, 융점, 유리 전이 온도, 및 온도에 대한 부형제의 고체 지방 함량의 결정이 시차 주사 열량측정법 (DSC)을 사용하여 평가된다. 가열 또는 냉각 동안의 지질 조직화가 핫-스테이지 현미경검사에 의해 평가된다. 지질 부형제의 결정화도는 X선 회절 (XRD)에 의해 확증된다.
고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 기체 크로마토그래피 (GC)는 에테르, 에스테르, 및 지방산 분포의 정확한 조성을 결정할 수 있다. 다른 화학적 지표는 비누화 값으로부터 결정된 지방산의 분자량, 아이오딘-기반 검정에 의해 결정된 탄화수소 쇄의 포화도, 퍼옥시드를 측정함으로써 결정된 산화적 변화, 산 함량으로부터 측정된 유리 지방산, 및 히드록실 기 함량을 측정함으로써 결정된 유리 히드록실 기를 포함한다.
FDA-요구된 용해 시험은 지질-기재 제제의 생체내 거동과 상관관계가 없다. 위장관에서 지질은 리파제의 존재 하에 (위 및 췌장) 소화 과정을 겪으며, 이는 또한 지질 부형제의 유화 및 분산 특성에도 영향을 미쳐, 생체내 가용화 능력을 변경시킨다. 따라서, 지질 부형제의 소화성이 지질-기재 제제를 선택할 때 고려되어야만 한다. 생체관련 매질 중 용해 시험이 이러한 효과를 평가하고 생체내 거동을 예측할 수 있다. 자기-유화 제제의 유효성은 분산 시험에 의해 결정될 수 있다 (유화 능력 및 입자 크기). 광자 상관 분광분석법 (PCS) 또는 레이저 광 회절이 입자 크기를 측정하는데 사용될 수 있고, 시각적 관찰로 유화 능력의 예측을 도울 수 있다.
지질-기재 부형제는 다양한 생리학적 과정에 영향을 미침으로써, 예를 들어, 담즙 흐름 및 췌액 분비를 자극하고, 위 배출을 연장시키고, 막 유동성을 증가시키고, 밀착 연접을 개방하고, 약물의 림프 수송을 촉진하며, 이에 따라 1차 통과 대사를 회피하고, 유출 수송체를 억제함으로써 약물의 경구 흡수를 증진시킨다. 이들 효과를 평가하기 위해 장 마이크로솜, Caco-2 세포, 뒤집어진 장관낭, 유싱 챔버 및 제자리 관류 검정을 포함한 다양한 시험관내 모델이 이용가능하다.
리포솜이 사용될 수 있으며; 이들 구형 이중층 구조는 그의 배열에 있어서 세포 막과 유사하고, 주로 친양쪽성 인지질 (친수성 머리 및 소수성 지방산 꼬리)이다. 이들 인지질은, 수화될 때, 그의 소수성 꼬리가 구조 내부를 향해 배향되며 친수성 머리가 구조 외부를 향해 배향되는 구형 이중층 구조를 형성한다. 친수성 물질은 구상체의 수성 내부 공간에 포매될 수 있는 반면, 소수성 활성제는 내부 지방산 층 내에 포매될 수 있다.
고체 지질 나노입자 (SLN)가 사용될 수 있다. SLN은 제어되는 부위-특이적 약물 전달과 함께 생체이용률을 증진시킬 수 있으므로, 경구 장 림프 전달을 위한 잠재적 담체이다. SLN은 전형적으로 친지성 분자를 가용화할 수 있는 고체 지질 코어 매트릭스 (계면활성제에 의해 안정화됨)를 갖는 10 nm 내지 1000 nm 범위의 구형 입자이다. 주로 사용되는 지질은 모노글리세리드 예컨대 글리세롤 모노스테아레이트, 디글리세리드 예컨대 글리세롤 베헤네이트, 트리글리세리드 예컨대 트리스테아린, 지방산 예컨대 스테아르산, 스테로이드 예컨대 콜레스테롤, 및 왁스 예컨대 세틸 팔미테이트를 포함한다. 하나의 약물의 경구 생체이용률이 모노글리세리드 지질 및 대두 레시틴 및 폴록사머 188 계면활성제를 사용하여 약물 로딩된 SLN을 코팅한 N-카르복시메틸 키토산 중합체를 제제화함으로써 개선되었다 (Venishetty et al.).
분무 냉각으로도 칭해지는 분무 응결에서, 용융된 지질은 냉각 챔버로 분무되고, 공기 접촉 시, 구형 고체 입자로 응결된다. 고체 입자는 챔버의 하부로부터 수집되어, 경질 젤라틴 캡슐에 충전되거나 또는 정제로 압축된다. 초음파 아토마이저는 분무 냉각 공정에서 고체 입자를 생성한다. 고려되어야 할 파라미터는 부형제의 융점, 제제의 점도, 및 액적의 즉각적인 응고를 가능하게 하는 챔버 내부의 냉각 공기 온도이다. 약물 과립은 용융가능한 결합제로서의 PEG 4000 또는 폴록사머 188 및 충전제로서의 락토스 1수화물을 사용하여 용융 과립화에 의해 제조되는 것으로 보고된 바 있다. 스테아로일 폴리옥시글리세리드 (겔루시르® 50/13)가 부형제로서 사용되어, 난수용성 약물의 용해도를 상당히 증진시킬 때 좁은 크기 분포를 갖는 마이크로입자가 보고되었다 (Cavallari et al. Thermal and Fractal Analysis of Diclofenac/Gelucire 50/13 Microparticles Obtained by Ultrasound-Assisted Atomization, J. Pharm. Sci. 94 (2005) 1124-340).
펠릿화로도 지칭되는 용융 과립화는 활성제의 분말 믹스를 과립 또는 펠릿으로 변형시킨다. 용융가능한 결합제 (용융 상태)는 고전단 혼합의 존재 하에 분말 믹스 상에 분무되거나 ('펌프 온' 기술), 또는 용융가능한 결합제는 분말 믹스와 블렌딩되고, 고전단 혼합 동안 입자 (고체/반고체)의 마찰로 인해 용융된다. 용융된 결합제는 분말 입자 사이에 액체 브리지를 형성하여 작은 과립을 형성하고, 이는 제어된 조건 하에 구형화된 펠릿으로 변형된다. 분말도에 따라, 15%-25%의 지질-기재 결합제가 사용될 수 있다. 공정 동안 고려되어야 할 파라미터는 결합제 입자 크기, 혼합 시간, 임펠러 속도, 및 용융 시 결합제의 점도이다. 약물의 용해 속도는 약물의 고체 분산물을 함유하는 용융 응집체를 제제화함으로써 개선되었다 (Seo et al.). 락토스 1수화물은 고전단 혼합기에서 용융가능한 결합제, 예를 들어, 겔루시르® 50/13의 PEG 3000으로 용융-응집되었다. 폴리옥시글리세리드, 부분 글리세리드 또는 폴리소르베이트, 및 레시틴이 자기-미세-유화 시스템을 형성하기 위해 용융 과립화 기술에서 사용되는 예시적인 지질 부형제이다.
실시양태에서, 지속 방출 매트릭스 정제는, 지속 전달을 위해 담체를 소수성으로 하여, 소수성 담체 또는 용융가능한 결합제 예컨대 스테아르산, 카르나우바 왁스, 및 밀랍을 사용하여, 용융 과립화 기술에 의해 제제화될 수 있다.
임의의 하기 예에서, 활성제 또는 API로서 지칭되는 플로로글루시놀 또는 트리메틸플로로글루시놀 중 1종이 존재하는 한, 플로로글루시놀 또는 트리메틸플로로글루시놀 중 어느 하나가 사용될 수 있다.
Figure 112019090929003-pct00007
지질-기재 제제는 부형제에 지질을 포함하는 것이며; 예시적인 지질-기재 제제가 하기 제시되어 있다.
Figure 112019090929003-pct00008
Figure 112019090929003-pct00009
임의의 하기 실시양태에서, 활성제로서 지칭되는 플로로글루시놀 또는 트리메틸플로로글루시놀 중 1종이 존재하는 한, 플로로글루시놀 및/또는 트리메틸플로로글루시놀 중 어느 하나가 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 펄스형 방출 형태가 사용된다. 펄스형 방출 형태는 코팅 코어 제제로 칭해지는, 1종 이상의 코팅을 갖는 활성제 코어를 포함한다. 코팅 코어는 또한 즉시 방출을 위한 적합한 활성제의 양과 조합하여 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 제2 부분의 개시 및 방출 전에 제2 양이 지연을 갖도록 제제화된, 플로로글루시놀 및/또는 트리메틸플로로글루시놀 중 어느 하나인 활성제의 적어도 제2 양과 조합하여, 즉시 방출을 위해 제제화된 활성제의 양은 시간 경과에 따라 연장되거나 또는 연장될 수 있으며, 이는 "지연 연장 방출" 제제로 지칭될 수 있다. 각각의 이들 펄스형 방출 투여량 제제는 추가로 기재되며, 모든 백분율은 달리 나타내지 않는 한 중량 기준이다.
코팅 코어 제제는 비활성 입자 예컨대 상업적으로 입수가능한 논-파레일 당 구체를 포함하는 투여형의 활성제 코어이다. 코어 내 활성제의 양은 전달하려는 목적하는 용량에 따라 달라진다. 한 실시양태에서, 코어는 약 5% 활성제 내지 약 90% 활성제를 함유한다. 한 실시양태에서, 코어는 약 5% 활성제 내지 약 60% 활성제를 함유한다. 활성제의 양은 코어의 총 중량을 기준으로 한 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 목적하는 투여량 형태를 달성하기 위해 코어를 코팅하거나 또는 코어에 혼입하기 위한 활성제의 적절한 양을 선택할 수 있을 것이다. 전형적으로, 코팅 코어는 약 80 mg, 160 mg, 최대 약 480 mg의 활성제를 포함할 수 있다. 수성 또는 제약상 허용되는 용매 매질이 코어 입자를 코팅하기 위해 사용될 수 있다. 임의의 유형의 제약상 허용되는 비활성 결합제가 활성제를 비활성 입자에 결합시키는데 사용될 수 있다. 수용성 결합제가 사용될 수 있다. 알콜 가용성 결합제가 사용될 수 있다. 결합제 예컨대 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 카르복시알킬셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리사카라이드 예컨대 덱스트란, 옥수수 전분, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC 또는 히프로멜로스), 히드록시프로필셀룰로스 등이 이들을 물 중에 약 0.5 중량% 내지 5 중량%의 농도로 분산시킴으로써 사용될 수 있다. 활성제는 용액 형태 또는 현탁액 형태로 이러한 코팅 제제에 존재할 수 있다. 활성제의 농도는 코팅 제제의 점도에 따라, 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%에서 달라질 수 있다.
한 실시양태에서, 활성제 코어는 과립화에 의해 또는 압출 및 구형화에 의해 제조된다. 활성제, 결합제 예컨대 PVP, 임의적인 용해 속도 제어 중합체 예컨대 고점도 HPMC (히프로멜로스), 및 임의적으로 다른 제약상 허용되는 부형제가 고전단 과립화기 (예를 들어, 필더® 과립화기) 또는 유동층 과립화기 (예를 들어, 글라트® GPCG 과립화기)에서 블렌딩되고, 과립화 유체, 예컨대 물 또는 알콜을 첨가/분무함으로써 과립화되어 응집체를 형성하고, 건조된다. 습윤 덩어리는 압출기를 사용하여 압출 및 구형화되어 구형 입자 (비드)를 생성한다. 이들 실시양태에서, 약물 로드는 압출되거나 또는 과립화된 코어의 총 중량을 기준으로 하여 90 중량%일 수 있다.
한 실시양태에서, 활성제를 함유하는 입자 상의 막 코팅의 하나의 층은 가소화된 장용 중합체를 포함하고, 다른 층은 수불용성 중합체 및 가소화된 수분산성/장용 중합체의 혼합물을 포함한다. 수불용성 중합체 및 수분산성 중합체는 약 10:1 내지 1:1, 또는 약 4:1 내지 1:1의 중량비로 존재한다. 코팅의 총 중량은 다중미립자 투여량 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 15 중량% 내지 80 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 60 중량%이다.
중간 산-함유 막은 임의적이다. 포함된다면, 중간 산-함유 막은 유기 산, 예를 들어, 푸마르산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 말산, 말레산 등; 및 결합제, 예를 들어, PVP를 포함할 수 있다. 수용성 중합체 또는 알콜 가용성 중합체가 통상적으로 사용된다. 이러한 산-함유 막의 중량은 코팅 비드의 총 중량을 기준으로 하여 약 5% 내지 약 20%이다. 산-함유 막 내의 산은 내부 층에 있는 장용 중합체의 용해를 지연시키며, 이로써 지체 시간을 증가시킬 뿐만 아니라 코팅 비드로부터의 활성제의 방출 속도를 감소시킨다. 중합체성 막의 외부 층의 조성, 및 내부, 중간, 및 외부 막 층의 개별 중량은 예측된 시험관내/생체내 상관관계에 기반하여 활성제에 대한 펄스형 방출 프로파일을 달성하도록 추가로 최적화된다. 따라서, 펄스형 방출 투여량 제제는 미리 결정된 시간 기간 후에 및/또는 제제를 투여받은 개체의 소화관 내 특정한 지점에서 활성제의 소정의 양을 방출하도록 최적화된다.
장용 중합체의 예는 하기 화합물 또는 조성물을 단독으로 또는 조합하여 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 셀룰로스 및 그의 유도체의 에스테르 (셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, pH-감응성 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체, 및 쉘락. 이들 중합체는 건조 분말 또는 수성 분산액으로서 사용될 수 있다. 메타크릴산 공중합체인 유드라짓® L100, S100, L30D (롬 파마), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트인 셀아세페이트(CELLACEFATE)® (이스트만 케미칼 캄파니), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 수성 분산액인 아쿠아테릭® (에프엠씨 코포레이션), 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 수성 분산액인 아코아트(AQOAT)® (신에쓰 가부시키가이샤(Shin Etsu K.K.))가 입수가능하다.
수불용성 중합체의 예는 하기 화합물 또는 조성물을 단독으로 또는 조합하여 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 셀룰로스 유도체 (예를 들어 에틸셀룰로스), 폴리비닐 아세테이트 (콜리코트® SR 30 D, 바스프), 에틸 아크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트를 기재로 하는 중성 공중합체, 4급 암모늄 기를 갖는 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체 예컨대 유드라짓® NE, RS 또는 RS30D, RL 또는 RL30D 등.
막 코팅은 관련 기술분야에 공지된 임의의 제약 코팅 방법을 사용하여 코어에 적용될 수 있다. 예를 들어, 유동층 코팅이 사용될 수 있다.
펄스형 방출 투여량 제제는 (i) 비활성 입자, 예를 들어, 논-파레일 시드 (당 구체)를 활성제 및 중합체성 결합제로 코팅하거나, 또는 과립화 및/또는 압출/구형화에 의해 활성제를 함유하는 입자를 제조하여 활성제 입자를 형성하고; (ii) 활성제 입자를 가소화된 장용 코팅으로 코팅하여, 가소화된 장용 코팅 활성제 입자를 형성하고; (iii) 가소화된 장용 코팅 활성제 입자를 수불용성 중합체 및 장용 중합체의 혼합물로 코팅함으로써 제조될 수 있다. 방출 특징은 파트 (ii) 및 (iii)을 상호교환함으로써 조정될 수 있다. 상기 기재된 바와 같은 유기 산이 파트 (ii)와 (iii) 사이에서 막에 첨가되어 지체 시간 및 입자로부터의 활성제 방출 프로파일을 추가로 조정할 수 있다.
한 실시양태에서, 제제는 경구 투여로부터 수시간 후에 활성제의 시간-제어된 펄스형 방출을 제공하거나 또는 특정한 흡수 부위를 표적화화기 위해 미립자의 단일 형태를 사용할 수 있다. 한 실시양태에서, 다중코팅 활성제 함유 입자를 혼입한 투여량 형태는 즉시 방출을 위한 활성제의 양과 복합 투여량 제제로, 예를 들어, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 중 어느 하나인 젤라틴 캡슐로 조합된다. 이러한 실시양태는 활성제의 즉시 방출 부분 및 시간-제어된 펄스형 방출 부분 둘 다를 갖는 복합 투여량 형태를 제공한다.
임의적인 즉시 방출 부분 및 코팅 코어의 활성제는 각각 약 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg 등의 활성제를 포함할 수 있고, 본 발명의 코팅 코어 투여량 형태는 약 10 내지 800 mg의 활성제를 함유할 수 있다.
한 실시양태에서, 지연 연장 방출 형태가 사용된다.
한 실시양태에서, 투여량 형태는 활성제의 적어도 이중-모드 혈액 프로파일, 예를 들어, 도 2에 제시된 프로파일을 제공할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 투여량 형태는 적어도 즉시 방출을 위한 활성제의 제1 양 및 지연 연장 방출을 위한 활성제의 제2 양을 함유한다. 예를 들어, 활성제의 제1 부분은 투여 후 처음 1시간 동안 본 발명의 투여량 형태로부터 즉시 방출된다. 실질적으로 활성제가 방출되지 않고/거나 순환에 유입될 수 없고/거나 투여된 활성제의 제2 부분으로부터 생체이용가능하지 않은 경과 시간 기간이 존재한다. 이어서, 추가 경과 시간, 예를 들어, 몇 시간 후에, 추가적인 활성제가 방출되고, 이러한 제2 부분의 방출은 연장된 시간의 기간, 예를 들어, 초기 투여 후 최대 12시간 또는 심지어 그 초과의 기간에 걸쳐 발생한다. 제2 부분의 이러한 방출은 전형적으로 어떠한 활성제도 방출되지 않는 지체 시간 후에 발생하며, 따라서 활성제의 소정의 양의 방출의 개시 전에 지연을 나타낼 수 있는 이러한 투여량 형태는 지연 연장 방출 투여량 형태로 칭해진다. 이러한 투여량 형태는 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 다른 투여량 형태와 조합하여 투여될 수 있다.
활성제의 혈액 수준이 증가하는 것이 바람직하며, 여기서 혈액 농도는 투여 후 제1 시간 내의 즉시 방출 후에 생체이용가능한 활성제의 양에 상응한다. 소정의 시간 후, 활성제의 혈액 수준은 바람직한 수준 또는 치료 수준 미만으로 감소한다. 활성제의 즉시 방출 부분이 방출된 후 활성제의 제2 부분이 순환에 유입될 수 있다. 실시양태에서, 활성제의 혈액 수준이 감소하기 시작한 후에, 제제는 바람직하게는 활성제의 제2 용량을 투여할 필요 없이 혈액 수준을 대략 목적하는 농도로 또는 그 초과로 증가시키고/거나 유지한다.
하기 예는 한 실시양태를 예시한다. 활성제의 제1 즉시-방출 부분은 초기 약동학적 프로파일을 갖는다. 충전제, 부형제 등은 최종 중량 퍼센트를 설명할 수 있다.
지연 지속 또는 연장 방출을 위한 제제는 하기와 같다. 각각의 지속 방출 조성물은 4시간 내지 12시간, 전형적으로 6 내지 12시간의 기간에 걸쳐 활성제를 방출하도록 제제화된 활성제의 양을 포함한다.
폴리알콜 예컨대 만니톨, 응고제 예컨대 폴리옥스(POLYOX)®, 응고제 및 윤활제 예컨대 스테아르산이 첨가되어 지연 및 연장 방출 활성제 제제를 제공할 수 있는 과립화를 초래한다. 지연 방출 제제의 캐플릿, 정제, 또는 다른 투여량 형태는 캡슐화 절차를 포함한, 관련 기술분야에 공지된 절차를 사용하여 제조된다. 이러한 투여량 형태는, 부가 없이, 전형적으로 지속 방출 혈액 프로파일을 나타내며, 즉, 투여량 형태가 전형적으로 섭취 후 활성제를 즉시 방출하고 시간 경과에 따라 활성제를 계속해서 방출한다. 이들 조성물은 또한 투여량 형태로 제제화될 수 있으며, 활성제를 섭취 후 몇 시간 내지 최대 12시간의 기간 동안 방출하는 연장 방출 프로파일을 나타낼 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물로부터 형성된 투여량 형태는 임의적으로 베이스 코팅되어 후속 가공을 위해 정제를 밀봉할 수 있다. 실러는, 예를 들어, HPMC, (폴리)에틸렌 글리콜 (PEG) 등을 포함한다.
한 실시양태에서, 투여량 형태는 하기 기재되고 도 16에 제시된 바와 같이, 1종 이상의 중합체성 물질의 1개 이상의 밴드로 밴딩된다. 중합체성 물질, 예를 들어, 분배 기간 동안 단지 최소한으로 침식 또는 분해되거나 또는 침식 또는 분해되지 않는 상대적으로 불용성인 중합체성 물질의 1개 이상의 원주방향 또는 다른 유형의 밴드가 사용된다. 전형적인 불용성 중합체는 상기 기재된 수불용성 중합체를 포함한다. 밴드의 수, 밴드 사이의 위치 또는 간격, 및 밴드의 두께가 활성제의 방출 속도를 제어할 수 있다. 예를 들어, 다중 밴드가 사용되는 경우에, 밴드 사이에 0.5 mm, 1.0 mm, 1.5 mm, 2.0 mm, 2.5 mm, 또는 3.0 mm의 공간이 존재할 수 있다. 예를 들어, 각각의 밴드는 폭이 0.5 mm, 1.0 mm, 1.5 mm 또는 2.0 mm일 수 있고, 약 0.1 마이크로미터 내지 100 마이크로미터, 또는 0.1 마이크로미터 내지 50 마이크로미터, 또는 0.1 마이크로미터 내지 20 마이크로미터의 두께를 가질 수 있다. 도 16에 제시된 바와 같이, 한 실시양태에서, 캐플릿은 2개의 원주방향 중합체성 밴드를 가지며, 각각의 밴드(20 및 30)는 약 1 mm의 폭 및 약 2 mm의 간격(40)을 갖는다. 밴딩된 제제는 활성제의 방출을 늦추고, 활성제가 방출되고/거나 순환에 유입될 수 있는, 즉, 생체이용가능하게 될 수 있는 시간의 기간을 연장시킨다. 실시양태에서, 밴드(들)는 활성제의 방출의 개시를 지연시켜, 개시의 지연 또는 지연 방출로도 칭해지는, 지체 시간이 존재하며, 그 동안에는 활성제가 방출되지 않는다. 개시의 지연은 투여 후 0시간 내지 4시간일 수 있거나, 또는 0시간 내지 3시간일 수 있거나, 또는 0.5시간 내지 4시간일 수 있거나, 또는 1시간 내지 2시간일 수 있다.
한 실시양태에서, 밴딩 투여량 형태는 임의적으로 관련 기술분야에 공지된 적합한 장용 코팅, 예를 들어, 유드라짓® L30D-55 및 PEG 및/또는 중합체로 코팅될 수 있으며, 중합체의 예가 하기 표에 제시되어 있다:
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* 습식 과립화에 의해 첨가될 수 있음
장용 코팅은 또한 다른 부형제 또는 충전제, 예를 들어, 활석, 락토스, 인산이칼슘, 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘 등을 포함할 수 있다.
밴딩 투여량 형태는 약 2 μg/cm2 내지 10 μg/cm2, 전형적으로 약 7 μg/cm2의 수준으로 코팅될 수 있다. 장용 코팅은 투여량 형태의 투여 후 활성제가 방출되지 않는 시간이 존재하도록 활성제의 개시를 지연시킨다. 전형적으로, 장용 코팅 후에, 코팅된 밴딩 투여량 형태 (예를 들어, 장용 코팅된 밴딩 캐플릿)로부터의 활성제의 개시의 지연은 0.5시간 내지 4시간, 전형적으로 1시간 내지 2시간일 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 기재된 활성제의 즉시 방출 용량은 장용 코팅된 밴딩 캐플릿과 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 조합되어, 단일 복합 투여량 형태를, 예를 들어, 단일 젤라틴 캡슐로 생성한다. 제제는 특정한 목적하는 혈액 프로파일을 제공하도록 맞추어질 수 있다.
실시양태에서, 조성물은 적어도 즉시 방출 제제 및 이후 하기에 기재된 지속 방출 제제를 포함한다. 지속 방출 제제는 전형적으로 활성제의 지연 개시를 나타내지 않는다. 지속 방출 제제는 전형적으로, 투여 후 투여량 형태로부터 약물이 생체이용가능하지 않게 되는 상당한 시간 기간을 나타내지 않는다.
한 실시양태에서, 정제 캡슐은 섭취 또는 투여 시 즉시 방출을 위해 제제화된 정제 형태의 활성제의 제1 부분, 및 적어도, 지속 방출을 위해, 즉, 제2 부분이 섭취 후 최대 6-12시간까지 활성제의 소정의 양을 계속해서 방출하도록 제제화된 정제 형태의 활성제의 제2 부분을 함유하는 캡슐이다. 활성제의 적어도 15%-50%는 즉시 방출 제제이고, 정제 형태이며, 즉시 방출에 적합하다. 중량 기준으로, 정제 캡슐의 나머지는 활성제의 지속 방출 제제 또는 활성제의 지속 방출 제제의 부분을 포함할 수 있다. 활성제의 즉시 방출 제제를 함유하는 정제 및 활성제의 지속 방출 제제를 함유하는 정제는 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 단일 투여량 형태, 예를 들어 젤라틴 캡슐로 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 과립화 캐플릿은 즉시 방출을 위해 제제화된 활성제의 과립화의 제1 부분, 및 적어도, 지속 방출을 위해 제제화된 정제 형태의 활성제의 제2 부분을 함유하는 캡슐 또는 캐플릿이다. 활성제의 적어도 15%-50%는 즉시 방출 제제이며, 정제에 비해 과립으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 과립화 캡슐의 적어도 약 80%는, 전형적으로 별개의 캐플릿에 함유된, 과립상 형태의 즉시 방출을 위한 활성제의 조성물을 포함한다. 중량 기준으로, 과립화 캐플릿의 나머지는 활성제의 지속 방출 제제를 포함할 수 있거나, 또는 과립화 캐플릿은 활성제의 지속 방출 제제의 부분을 포함할 수 있다. 활성제의 즉시 방출 제제를 함유하는 캐플릿 및 활성제의 지속 방출 제제를 함유하는 캐플릿은 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 단일 투여량 형태, 예를 들어 젤라틴 캡슐로 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 적층 정제는 즉시 방출을 위해 제제화된 활성제를 갖는 2개 이상의 층, 및 지속 방출을 위해 제제화된 활성제의 층을 갖는 정제를 함유한다. 적층 정제는 섭취 시 즉시 방출을 위한 활성제의 양, 및 적어도, 적층 정제 섭취 후 최대 6시간 - 12시간 동안 활성제의 소정의 양을 즉시 제공할 수 있는 활성제의 제2 부분을 함유한다. 활성제의 적어도 15%-50%는 즉시 방출 제제이다. 한 실시양태에서, 적층 정제의 적어도 약 80%는 즉시 방출을 위한 활성제의 조성물을 포함한다. 중량 기준으로, 적층 정제의 나머지는 활성제의 지속 방출 제제를 포함할 수 있거나, 또는 활성제의 지속 방출 제제의 부분을 포함할 수 있다. 제제는 통상적인 방식으로, 예를 들어, 정제 프레스에서 조합될 수 있으며, 따라서 가공 후에, 최종 정제화된 투여량 형태는 2개 이상의 층을, 적어도, 활성제의 즉시 방출 제제를 함유하는 제1 층 및 활성제의 지속 방출 제제를 함유하는 제2 층으로 갖는다.
한 실시양태에서, 활성제의 100%가 즉시 방출 투여량 형태이며, 지속 방출을 위한 적합한 투여량 형태와 조합되지 않는다. 활성제는 지질-기재 제제, 예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 유성 또는 지질 시스템 중에 분산될 수 있다.
한 실시양태에서, 활성제는 지속 방출 조성물의 적어도 20 중량% 내지 30 중량%, 30 중량% 내지 60 중량%, 또는 70 중량%이며, 조성물의 나머지 중량은 부형제, 예를 들어, 충전제, 윤활제, 중합체 등이다. 중합체는 한 실시양태에서는 지속 방출 조성물의 5 중량% 내지 20 중량%로, 한 실시양태에서는 지속 방출 조성물의 7 중량% 내지 10 중량%로, 한 실시양태에서는 지속 방출 조성물의 10 중량% 내지 16.5 중량%로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 중합체는 셀룰로스 중합체, 예를 들어 메토셀™ K4M이며, 약 10 중량%로 존재한다. 지속 방출 제제는 직접 압축 또는 습식 과립화에 의해 제조될 수 있다.
제제는 정제로 압축될 수 있거나, 또는 직접 음식과 함께 혼입될 수 있다. 이러한 조성물은 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유하여야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은, 예를 들어, 단위의 중량의 약 2% 내지 약 60%에서 달라질 수 있다.
부형제는 제약상 허용되는 비활성 희석제; 동화성 식용 담체; 붕해를 촉진하는 붕해제, 예를 들어, 변형된 셀룰로스 유도체, 변형된 전분 유도체 등, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 결합제 및 윤활제를 포함한 다른 성분이 또한 투여량 형태의 용해 프로파일에 영향을 미칠 수 있음을 인지하고 있다는 것이 주지됨; 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐; 인산이칼슘; 결합제 예컨대 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분, 또는 젤라틴; 붕해 작용제 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘; 감미제 예컨대 수크로스, 락토스, 또는 사카린; 향미 작용제 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일, 체리 향미제; 1종 이상의 계면활성제 예컨대 이온성, 비-이온성, 및/또는 담즙 염 계면활성제로, 나트륨 알킬 술페이트 (나트륨 라우릴 술페이트) 및 술포숙시네이트 유도체 예컨대 도큐세이트 나트륨을 포함한 음이온성 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (폴리소르베이트) 예컨대 트윈® 20, 트윈® 80, 트윈® 40, 스팬® 20, 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르 예컨대 겔루시르® 44/14, 겔루시르® 50/13, 포화 폴리글리콜화 (예를 들어 모노, 디 또는 트리)글리세리드, 중쇄 모노글리세리드 (6-10개 탄소) 예컨대 글리세릴 모노카프릴레이트 (임위토르® 308), 글리세릴 모노카프로에이트 (카프물® MCM C-8), 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 (카프물® MCM), 폴리옥시에틸렌 글리세릴 카프릴레이트, 및 폴리옥시에틸렌 글리세릴 카프로에이트 (라브라솔®), 중쇄 지방산 에스테르 예컨대 글리세릴 트리 카프레이트 및 글리세릴트리카프릴레이트 (미글리올® 612), 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시 프로필렌 블록 공중합체 예컨대 폴록사머 188 (플루로닉® F-68), 폴록사머 237 (플루로닉® F-87), 폴록사머 338 (플루로닉® F-108), 폴록사머 407 (플루로닉® F-127), 폴록사머 124 (플루로닉® L-44), 폴리옥시 스테아레이트-폴리에톡실화 (40) 스테아르산 (미르즈™ 52), 에톡실화 피마자 오일-폴리에톡실화 (60) 수소화 피마자 오일 (크레모포르® EL), 에톡실화 히드로스테아르산 폴리에틸렌 글리콜 660 히드록시스테아레이트 (솔루톨® HS 15), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 (12-18개 탄소) 예컨대 폴리옥시 20 세토스테아릴 에테르 (아틀라스™ G-3713), 폴리옥시 10 올레일 에테르 (브리즈™ 96, 브리즈™ 97, 올레트 10), 폴리에틸렌 글리콜 에테르 (트리톤™ X-100, 트리톤™ X-114, 트리톤™ X-405, 트리톤™ N-101) 및 레시틴 예컨대 인지질 (디미리스토일 DL-알파-포스파티딜콜린)을 포함한 비-이온성 계면활성제, 데옥시콜산, 데옥시콜산나트륨, 콜산, 타우로콜산나트륨을 포함한 담즙 염 계면활성제 등 중 1종 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 캡슐 투여량 형태는 또한 액체 담체를 함유할 수 있다. 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나 또는 투여량 형태의 물리적 형태를 달리 변형시키기 위해 존재할 수 있으며, 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐이 쉘락 및/또는 당으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성제, 감미제로서의 수크로스, 보존제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료, 및 향미 작용제를 함유할 수 있다.
실시양태에서, 다른 활성제가 제제에 포함될 수 있다.
한 실시양태에서 투여량 형태는 지질을 갖는 부형제, 계면활성제 및 용매를 함유하는, 액체 충전된 연질 겔 캡슐이다. 캡슐은 즉시 방출, 지연 방출, 지속 방출, 또는 제어 방출을 위한 제제를 함유할 수 있다.
제제는 부형제 예컨대 1종 이상의 지방산을 함유할 수 있다. 방법은 난수용성 활성 작용제를 1종 이상의 지방산, 공액 지방산, 높은 HLB 값을 갖는 (반-) 고체 계면활성제, 및/또는 친수성 중합체 중에 용해시키거나, 융융시키거나, 또는 현탁시키는 것을 수반한다. 적합한 지방산은 C10-C18 지방산, 바람직하게는 C16-C18 지방산을 포함한다. 적합한 공액 지방산은 글리세롤 (예를 들어, 모노글리세리드), 모노사카라이드, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 공액되어 있는 C10-C18 지방산, 바람직하게는 C16-C18 지방산을 포함한다. 적합한 친수성 중합체는 폴록사머 및 폴록사민을 포함한다.
적합한 지방산은 C10-C18 지방산, 보다 바람직하게는 C16-C18 지방산을 포함한다. 예시적인 지방산은 도데칸산 (라우르산), 테트라데칸산 (미리스트산), 헥사데칸산 (팔미트산), 헵타데칸산 (마르가르산), 옥타데칸산 (스테아르산), 에이코산산 (아라키드산), 도코산산 (베헨산), 테트라코산산 (리그노세르산), 헥사코산산 (세로트산), 헵타코산산 (카르보세르산), 옥타코산산 (몬탄산), 트리아콘탄산 (멜리스산), 도트리아콘탄산 (락세로산), 트리트리아콘탄산 (세로멜리스산), 테트라트리아콘탄산 (게드산), 및 펜타트리아콘탄산 (세로플라스트산)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 지방산은 포화 지방산, 단일불포화 지방산, 다중불포화 지방산, 또는 그의 조합일 수 있다.
오일, 예를 들어, 식물성 오일, 예컨대 대두 오일은 단독으로 또는 상기 열거된 코팅 물질과 조합하여 사용될 수 있다. 대두 오일은 14.4% 포화 지방산, 23.3% 단일불포화 지방산, 예컨대 올레산, 및 57.9% 다중불포화 지방산, 예컨대 리놀레산 및 알파 리놀레산을 함유한다.
한 실시양태에서, 지방산은 글리세롤, 모노사카라이드, 예컨대 소르비톨 또는 소르비탄, 폴리알킬렌 옥시드, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜, 또는 그의 조합에 공유 커플링된다. 이들 물질은 공액 지방산으로 지칭된다. 적합한 공액 지방산은 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 예컨대 상표명 겔루시르® 하에 상업적으로 입수가능한 것들, 지방산의 소르비탄 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노스테아레이트, 상기 열거된 지방산의 글리세롤 지방산 에스테르, 예컨대 글리세롤 베헤네이트 및 글리세릴 모노스테아레이트, 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
지방산의 농도 범위는 조성물의 약 1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 조성물 (마이크로입자 및 담체)의 약 5 내지 약 15 중량%이다.
수불용성 활성 작용제는 1종 이상의 계면활성제 단독으로 또는 1종 이상의 지방산 또는 공액 지방산 및/또는 1종 이상의 친수성 중합체와의 조합으로 코팅될 수 있다. 한 실시양태에서, 계면활성제는 약 10 초과, 약 12 초과, 약 14 초과, 또는 약 16 초과의 HLB 값 (1-18의 등급)을 갖는다. 목적하는 HLB를 갖는 계면활성제는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 또는 비-이온성일 수 있다. 한 실시양태에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다.
이러한 계면활성제의 예는 폴리소르베이트 20, 40, 및 80 (명칭 트윈® 하에 판매됨), 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 일부 당 에스테르, 예컨대 수크로스 모노라우레이트, 에톡실화 노닐 페놀, 알파 올레핀 술포네이트, 에톡실화 탈로우 아민, 에틸렌 옥시드/프로필렌 옥시드 블록 공중합체, 에톡실화 소야 아민, 지방산 및 지방 알콜, 폴리에톡실화 피마자 오일, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 계면활성제는 지방산 쇄를 함유하는 고 HLB 계면활성제이다. 적합한 계면활성제는 폴리에톡실화 피마자 오일, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
폴리옥시에틸렌 피마자 오일 유도체는 30-50개의 에틸렌 옥시드 분자로 에톡실화된 리시놀레일 글리세롤을 주로 함유한다. 폴리소르베이트 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르는 소르비톨 및 그의 무수물의 각각의 몰에 대해 대략 20, 5 또는 4몰의 에틸렌 옥시드와 공중합된 소르비톨 및 그의 무수물의 일련의 부분 지방산 에스테르이다. 생성된 생성물은 광범위한 분자량을 갖는 분자의 혼합물이다. 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르는 선형 지방 알콜 (n-알콜), 예컨대 라우릴, 미리스틸, 세틸, 및 스테아릴 알콜의 일련의 폴리옥시에틸렌 글리콜 에테르이다. 폴리옥시에틸렌 스테아레이트는 스테아르산의 폴리에톡실화에 의해 생성된다.
어떠한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 계면활성제의 친수성 부분이 시험관내 또는 생체내 활성 작용제의 수성 용해 매질과의 상용성을 증진시키고, 지방산 측쇄가 지방산 산화를 통해 흡수를 증진시키는 것으로 생각된다. 지방산 산화 동안, 세포내 Ca2+가 소모되며, 이는 간극 연접의 확장을 초래하여, 세포 사이의 활성 작용제의 통과를 가능하게 한다. 추가로, 이러한 코팅 입자는, 예를 들어, 활성 작용제의 산화를 방지함으로써 약물 단독보다 더 안정적일 수 있다.
계면활성제의 농도는 조성물 (마이크로입자 및 담체)의 약 1 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 5 내지 약 15 중량%이다.
적합한 친수성 중합체는 폴록사머, 폴록사민, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리(비닐 알콜), 셀룰로스 물질, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 젤라틴, 카르복시메틸 셀룰로스, 및 폴리펩티드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
친수성 중합체의 농도는 조성물의 약 1 내지 약 50 중량%, 보다 바람직하게는 조성물의 약 5 내지 약 15 중량%이다. 친수성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜이라면, 농도는 조성물의 약 1 내지 약 80 중량%, 조성물 (마이크로입자 및 담체)의 약 30 내지 약 60 중량%, 약 35 중량% 내지 약 60 중량%, 또는 약 40 중량% 내지 약 60 중량%이다.
한 실시양태에서, 마이크로입자는 약물 및 코팅 물질(들)의 혼합물을 제약상 허용되는 담체에 첨가함으로써 형성된다. 한 실시양태에서, 담체는 친수성 또는 친지성 담체이다. 생성된 입자는 담체 중에 현탁된다. 담체는 단일 구성요소 또는 구성요소들의 혼합물일 수 있다. 담체는 용매, 계면활성제, 또는 다른 부형제를 포함할 수 있다. 담체 물질은 마이크로입자로부터의 약물의 방출 속도 및/또는 약물의 용해 속도를 변경 또는 변형시킬 수 있다. 조성물은 마이크로입자의 제어 방출 특성 및 담체의 제어 방출 특성으로 인해 2상 방출 프로파일을 나타낼 수 있다. 담체 물질의 정성적 및 정량적 조성을 달리함으로써 활성 작용제의 방출 프로파일을 조정할 수 있게 될 수 있다. 담체는 활성 작용제의 방출을 조절하는 1종 이상의 속도 제어 부형제를 함유할 수 있다. 예시적인 속도 제어 부형제는 글리세릴 베헤네이트, 겔루시르®, 크레모포르, 수소화 식물성 오일, 밀랍, 셀룰로스 중합체 예컨대 히프로멜로스, 알기네이트, 카르보폴® 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 담체는 약 10 초과, 약 12 초과, 약 14 초과, 또는 약 16 초과의 HLB 값을 갖는 계면활성제를 함유하는 친수성 담체이고/거나 수용성이다. 예시적인 친수성 담체는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 32 라우르산 글리세리드 (상표명 아코논® M-44 하에 아비텍으로부터 입수가능함), 폴리옥시에틸렌 8 카프릴산/카프르산 글리세리드 (상표명 아코논® MC-8 하에 아비텍으로부터 입수가능함) 및 글리코푸롤을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 친수성 비히클은 1종 이상의 혼화성 용매 예컨대 글리세린, 에탄올, 글리코푸롤, 및 카프릴로카프로일 마크로골-8 (상표명 라브라솔® 하에 프랑스 생 프리스트 소재의 가테포세 에스.에이.(Gattefosse S.A.)로부터 입수가능함)을 추가로 함유할 수 있다.
한 실시양태에서, 친수성 담체는 물 또는 알콜이다. 또 다른 실시양태에서, 담체는 폴리에틸렌 글리콜, 및 임의적으로 1종 이상의 계면활성제 및/또는 물을 함유하는 친수성 담체 혼합물이다. 특정한 실시양태에서, 친수성 담체는 PEG 400 (예를 들어, 조성물의 57 중량%), 물 (예를 들어, 조성물의 8 중량%), 및 트윈® 20 (예를 들어, 조성물의 10 중량%)의 혼합물이다. 친수성 담체는 또한 크레모포르® RH 40을 함유할 수 있다. 친수성 담체의 농도는 일반적으로 조성물 (마이크로입자 및 담체)의 약 50 중량% 내지 약 85 중량%, 바람직하게는 조성물의 약 70 내지 약 80 중량%이다.
또 다른 실시양태에서, 담체는 친지성 담체이다. 바람직한 실시양태에서, 친지성 담체는 약 10 미만의 HLB 값을 갖고/거나 유용성이다. 예시적인 친지성 유성 비히클은 식물성 오일, 중쇄 모노-, 디-, 및 트리글리세리드, 글리세릴 스테아레이트 (상표명 임위토르® 하에 사솔(Sasol)로부터 입수가능함), 폴리옥시에틸화 올레산 글리세리드 (상표명 라브라필® 하에 프랑스 생 프리스트 소재의 가테포세 에스에이.로부터 입수가능함), 미네랄 오일, 모노- 및 디글리세리드 유화제 예컨대 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 (상표명 카프물® 하에 오하이오주 콜룸부스 소재의 아비텍 코포레이션으로부터 입수가능함), 및 디메틸폴리실록산 예컨대 시메티콘을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
친지성 담체의 농도는 일반적으로 조성물 (마이크로입자 및 담체)의 약 10 중량% 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 조성물의 약 5 내지 약 35 중량%이다.
기재된 조성물은, 안전하고 효과적인 것으로 간주되며 바람직하지 않은 생물학적 부작용 또는 원치 않는 상호작용을 유발하지 않으면서 개체에게 투여될 수 있는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 예시적인 첨가제는 용매, 현탁화제, 분산제, 버퍼, pH 조정제, 등장성 조정제, 보존제, 항미생물제, 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 조성물에 포함시키기에 적합한 첨가제는 항산화제 (예를 들어, 알파 토코페롤, 예컨대 비타민 E 아세테이트, 아스코르브산, 부틸화 히드록시아니솔, 및 부틸화 히드록시톨루엔); 극성 용매 (예를 들어, 물, 프로필렌 글리콜, 및 글리세린); 소수성 용매 (예를 들어, 옥수수 오일, 피마자 오일, 대두 오일, 올리브 오일, 어유, 땅콩 오일, 페퍼민트 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일 또는 팜 시드 오일로부터 유래된 중쇄 트리글리세리드, 카프릴산 트리글리세리드, 카프르산 트리글리세리드); 및 점도 증가제 (예를 들어, 젤라틴, 글리세린, 카라기난, 콜로이드성 이산화규소, 수소화 식물성 오일; 포비돈, 및 프로필렌 글리콜 알기네이트)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 마이크로입자 조성물은 일반적으로 경구 또는 비경구 투여용으로 제제화된다. 적합한 경구 투여량 형태는 캡슐, 예컨대 경질 또는 연질 젤라틴 또는 비-젤라틴 캡슐, 또는 경구 현탁액 또는 시럽을 포함한다. 적합한 비경구 제제는 현탁액을 포함한다.
한 실시양태에서, 마이크로입자 조성물 (친수성 또는 친지성 담체 중에 현탁된 마이크로입자)은 캡슐, 예컨대 경질 또는 연질 캡슐에 캡슐화된다. 캡슐은 천연 및/또는 합성 필름 형성 중합체로부터 제조될 수 있다. 적합한 천연 필름 형성 물질은 젤라틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 비-젤라틴 캡슐은 카라기난, 쉘락, 알기네이트, 펙틴, 및 제인으로 만들어진 캡슐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 합성 필름-형성 중합체는 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 및 아크릴레이트 예컨대 폴리(메트)아크릴레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
조성물은 또한 장용 캡슐에 캡슐화될 수 있으며, 여기서 캡슐은 장용 코팅으로 코팅되거나 또는 캡슐 쉘이 WO 2004/030658 (배너 파마캡스, 인크.(Banner Pharmacaps, Inc.))에 기재된 바와 같은 장용 중합체를 함유한다.
경질 쉘 캡슐은 전형적으로 2개의 캡슐 절반을 형성하고, 절반 중 하나에 충전 용액을 충전하고, 이어서 캡슐 절반들을 함께 밀봉하여 완성된 캡슐을 형성함으로써 제조된다. 연질 젤라틴 캡슐은 전형적으로 회전 다이 캡슐화 공정을 사용하여 제조된다. 이러한 공정은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
캡슐 쉘은 1종 이상의 첨가제를 함유할 수 있다. 적합한 쉘 첨가제는 가소제, 불투명화제, 착색제, 함습제, 보존제, 향미제, 및 버퍼링 염 및 산, 및 그의 조합을 포함한다.
가소제는 물질을 보다 연질이면서 보다 가요성이도록 만들기 위해 젤라틴에 첨가되는 화학적 작용제이다. 적합한 가소제는 글리세린, 소르비톨 및 소르비탄의 혼합물인 소르비톨 용액, 및 다른 다가 알콜 예컨대 프로필렌 글리콜 및 말티톨, 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
불투명화제는, 캡슐화된 활성 작용제가 감광성인 경우에, 캡슐 쉘을 불투명화하기 위해 사용된다. 적합한 불투명화제는 이산화티타늄, 산화아연, 탄산칼슘 및 그의 조합을 포함한다.
착색제는 마케팅 및 제품 식별/구별 목적으로 사용될 수 있다. 적합한 착색제는 합성 및 천연 염료, 및 그의 조합을 포함한다.
함습제는 연질 겔의 수분 활성을 억제하는데 사용될 수 있다. 적합한 함습제는 글리세린 및 소르비톨을 포함하며, 이는 종종 가소제 조성물의 구성요소이다. 건조되어, 적절히 저장된 연질 겔의 낮은 수분 활성으로 인해, 미생물로부터의 최대 위험은 곰팡이 및 효모에서 비롯된다. 이러한 이유로, 보존제가 캡슐 쉘에 혼입될 수 있다. 적합한 보존제는 p-히드록시 벤조산의 알킬 에스테르 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 헵틸 에스테르 (집합적으로 "파라벤"으로 공지됨) 또는 그의 조합을 포함한다.
향미제는 충전 제제의 불쾌한 냄새 및 맛을 차폐하는데 사용될 수 있다. 적합한 향미제는 합성 및 천연 향미제를 포함한다. 향미제의 사용은 젤라틴을 가교시킬 수 있는 알데히드의 존재로 인해 문제가 될 수 있다. 그 결과, 버퍼링 염 및 산이 젤라틴의 가교를 억제하기 위해 알데히드를 함유하는 향미제와 함께 사용될 수 있다.
중쇄 트리글리세리드가 또한 사용될 수 있다. 본원에 사용된 "중쇄 트리글리세리드"는 글리세롤의 3개의 지방산과의 에스테르화를 통해 형성된 C6-C12 에스테르 쇄를 의미한다. 중쇄 트리글리세리드의 다양한 공급원, 예를 들어 코코넛 오일, 팜핵 오일 등이 있다. 분별화 코코넛 오일이 중쇄 트리글리세리드를 위한 가장 흔히 사용되는 공급원이다. 상업적으로 입수가능한 중쇄 트리글리세리드의 예는 사솔 저머니 게엠베하에 의해 생산된 미글리올® 810, 812 또는 881, 아비텍 코포레이션에 의해 생산된 카프텍스(CAPTEX)® 300, 355 또는 810D, 스테판 캄파니(Stepan Company)에 의해 생산된 네오비(NEOBEE)® M5, 크로다 인크(Croda Inc)에 의해 생산된 크로다몰(CRODAMOL)® GTC/C, 및 가테포세 그룹에 의해 생산된 라브라팍(LABRAFAC)® 리포필 WL 1349를 포함할 수 있다. 하나의 예시적 실시양태에서, 중쇄 트리글리세리드는 카프릴산 (C8)/카프르산 (C10)의 트리글리세리드인 카프텍스® 355를 포함할 수 있다.
다양한 양의 중쇄 트리글리세리드가 제약 제제에 포함될 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 제약 제제는 약 50 내지 약 95 중량%의 중쇄 트리글리세리드, 또는 약 85 내지 약 95 중량%의 중쇄 트리글리세리드를 포함할 수 있다. 더욱이, 예시적 실시양태에서, 제약 제제는 약 100 내지 약 300 mg, 또는 약 200 내지 300 mg의 중량의 중쇄 트리글리세리드, 또는 약 225 내지 275 mg의 중량의 중쇄 트리글리세리드, 또는 약 250 mg의 중량의 중쇄 트리글리세리드를 포함할 수 있다.
중쇄 트리글리세리드와 유사하게, "중쇄 모노글리세리드" 및 "중쇄 디글리세리드"는 글리세롤의, 각각 1개의 지방산 또는 2개의 지방산과의 에스테르화를 통해 형성된 C6-C12 에스테르 쇄이다. 상업적으로 입수가능한 중쇄 모노/디글리세리드의 예는 아비텍에 의해 생산된 카프물® 제품을 포함할 수 있다. 중쇄 트리글리세리드를 또한 포함하는 중쇄 모노/디글리세리드 배합물, 예를 들어, 사솔에 의해 생산된 상업적으로 입수가능한 임위토르® 조성물을 사용하는 것이 또한 고려된다.
예시적 실시양태에서, 중쇄 모노/디글리세리드는 카프릴산 (C8)/ 카프르산 (C10)의 중쇄 모노/디글리세리드를 포함하는 카프물® MCM을 포함할 수 있다. 카프물® MCM 제품 라인의 모든 등급, 예를 들어, 국립 처방집 (NF) 등급 또는 카프물® MCM EP가 본 발명에서 사용하기에 적합하더라도, EP 등급이 3% 글리세롤을 포함하는 반면, NF 등급이 7% 글리세롤을 포함하므로, EP 등급을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
하나 이상의 실시양태에 따르면, 제약 제제는 약 5 중량% 내지 약 25 중량%의 중쇄 모노/디글리세리드, 또는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 중쇄 모노/디글리세리드를 포함할 수 있다. 예시적 실시양태에서, 제약 제제는 약 20 mg 내지 50 mg의 중량의 중쇄 모노/디글리세리드, 또는 약 25 mg 내지 30 mg의 중량의 중쇄 모노/디글리세리드, 또는 약 25 mg의 중량의 중쇄 모노/디글리세리드를 포함할 수 있다.
이론에 얽매이지는 않지만, 중쇄 트리글리세리드 및 중쇄 모노/디글리세리드의 혼합물은 액체-충전되는 경질 겔 캡슐 제제 내에서의 활성제의 생체이용률에 있어서 중요하다. 연질 겔 캡슐이 단지 중쇄 모노/디글리세리드만을 포함할 수 있는 반면, 단지 중쇄 모노/디글리세리드만을 갖는 경질 젤라틴 캡슐은 완성된 투여량 형태의 필요한 물리적 안정성을 제공하지 못할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐 내에서의 중쇄 트리글리세리드 및 중쇄 모노/디글리세리드의 혼합물은 목적하는 생성물 안정성, 용해도, 및 활성제의 생체이용률을 달성할 수 있다. 따라서, 중쇄 트리글리세리드 대 중쇄 모노/디글리세리드의 중량비는 상기 혼합물을 캡슐에 첨가하기 전에 및 후에 비-유화된 혼합물 내 활성제의 용해도 및 안정성을 촉진한다. 중쇄 트리글리세리드 및 중쇄 모노/디글리세리드는 약 10:1 내지 약 5:1, 또는 약 10:1 내지 약 7:1의 중량비로 존재할 수 있다.
본 발명은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 부형제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 경구 조성물 중 부형제는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 향미 작용제, 착색 작용제, 안정화제, 활택제, 가소제, 보존제, 감미제 등으로부터 선택될 수 있다.
희석제는 액체 희석제 예컨대 임의의 장쇄 트리글리세리드 (아라키스 오일, 아몬드 오일, 땅콩 오일, 팜 오일, 팜핵 오일, 블랙커런트 시드 오일, 쌀겨 오일, 대두 오일, 카놀라 오일, 옥수수 오일, 코코넛 오일, 목화씨 오일, 피마자 오일, 올리브 오일, 린 오일 (님나무), 참깨 오일, 프림로즈 오일, 식물성 오일, 리펙스® 108 (아비텍), 밀 배아 오일, 어유, 평지씨 오일, 해바라기 오일 및 홍화 오일)를 포함할 수 있다. 대안적 실시양태에서, 다른 희석제, 예를 들어, 칼슘-알루미늄 실리케이트 (시페르나트(SIPERNAT)® 106PQ), 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 미세결정질 규산화 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 덱스트로스, 프룩토스, 락티톨, 락토스 무수, 락토스 1수화물, 락토스 2수화물, 락토스 3수화물, 만니톨, 소르비톨, 전분, 예비젤라틴화 전분, 수크로스, 활석, 크실리톨, 말토스 말토덱스트린, 말티톨, 이산화규소, HPMC 및 그의 조합으로부터 선택된 희석제가 사용될 수 있는 것으로 고려된다.
제제화는 투여 경로, 제제의 유형, 활성제의 비-활성 성분 방출, 안정성, 스케일-업, 활성제의 새로운 제조 방법, 새로운 제제화 방법을 포함한다.
생체내 성능 평가는 약동학적 데이터 예컨대 pK/pD 예컨대 Tmax, Cmax, 혈장 농도 곡선, 효능, 부작용 등을 포함한다.
활성제는 활성제의 모든 형태를 포함하며, 트리메틸 형태 이외에도, 중간체, 대사물, 거울상이성질체, 다형체, 결정질 구조, 수화물, 입체이성질체, 염, 염기, 복합체, 담체, 및 유도체 및 접합체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다른 방출 프로파일은 제어, 장용, 지속, 급속, 다중-상 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
플로로글루시놀 및 트리메틸플로로글루시놀의 본 발명의 제제의 다른 공지된 용도 및 결정될 용도가 본 발명에 의해 포괄된다.
측면:
측면 1: 플로로글루시놀 및/또는 트리메틸플로로글루시놀의 제제 및 적어도 1종의 부형제를 포함하며, 여기서 플로로글루시놀 또는 트리메틸플로로글루시놀 중 적어도 1종은 즉시 방출 (IR) 제제 및 연장 방출 제제 둘 다로 존재하는 것인 제약 조성물.
측면 2. 측면 1에 있어서, 100% 플로로글루시놀을 포함하는 조성물.
측면 3. 측면 1에 있어서, 100% 트리메틸플로로글루시놀을 포함하는 조성물.
측면 4. 측면 1에 있어서, 플로로글루시놀 : 트리메틸플로로글루시놀을 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80, 및 10:90으로 이루어진 군으로부터 선택된 비로 포함하는 조성물.
측면 5. 플로로글루시놀 및/또는 트리메틸플로로글루시놀의 투여량 형태로서, 소정의 용량의 즉시 방출 (IR) 부분 및 소정의 용량의 연장 방출 (XR) 부분을 함유하는 투여량 형태.
측면 6. 측면 5에 있어서, IR 부분이 1시간 미만 내에 용량의 100%를 전달하는 것인 투여량 형태.
측면 7. 측면 5에 있어서, XR 부분이 12시간의 기간에 걸쳐 용량을 전달하는 것인 투여량 형태.
측면 8. 측면 5에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 투여량 형태:
IR 및 XR 층을 함유하는 이중층 정제,
IR, XR, 및 IR과 XR 층 사이의 버퍼 층을 함유하는 삼중층 정제,
매트릭스 층에 PG 또는 TMP를 함유하며 PG 또는 TMP의 IR 층으로 코팅된 XR 정제,
IR 정제, 플러그, 및 12시간의 지속기간에 걸쳐 약물을 전달하는 삼투 시스템 내의 XR 정제를 함유하는 캡슐,
적절한 비로 혼합된 IR 비드 및 XR 비드를 함유하는 캡슐,
XR 미니정제와 혼합된 IR 미니정제를 함유하는 캡슐,
연장 방출 중합체로 코팅된 XR 과립 및 IR 과립을 함유하는 캡슐,
탑 코트로서의 IR 층으로 코팅되어 있는 코팅 XR 비드를 함유하는 캡슐,
정제 내에 포매된 IR 과립 및 코팅 XR 비드를 함유하는 압축 정제,
IR 정제 내에 포매된 XR 정제를 함유하는 압축 정제,
캡슐 내의 액체 약물 용액 중에 현탁된 XR 정제,
IR 및 XR 과립 또는 비드의 혼합물을 함유하는 사쉐,
발포성 IR 과립 및 코팅 XR 과립의 혼합물을 함유하는 사쉐,
코팅된, 지연/연장 방출 약물 입자, 비드, 또는 과립을 함유하는 경구 붕해 정제,
약물 용액 및 코팅된, 지연/연장 방출 약물 입자, 비드, 또는 과립을 함유하는 캡슐,
약물 용액 및 코팅된, 지연/연장 방출 약물 입자, 비드, 또는 과립을 함유하는 연질 겔, 및
코팅된, 지연/연장 방출 약물 입자, 비드, 또는 과립을 함유하는 액체 비히클.
측면 9. 제1의 복수 개의 제1 활성제 비드 및 제2의 복수 개의 제2 활성제 비드를 포함하는 제약 제제로서, 제제를 경구 투여받은 환자에게 제1 활성제 및 제2 활성제 각각의 이중-펄스 본질적 동시 전달을 제공하는 제제.
측면 10. 1종 이상의 활성 염의 전달을 위한 제약 조성물로서, 하기를 포함하는 조성물:
(a) 즉시 방출 코팅으로 피복된 1종 이상의 제약상 활성 염; 및
(b) 지연 펄스 장용 방출을 제공하는 장용 방출 코팅으로 피복되며, 여기서 장용 방출 코팅은 장용 코팅으로 코팅된 1종 이상의 활성 염을 지연 펄스 장용 방출의 개시 후 약 60분 이내에 본질적으로 모두 방출하는 것인 1종 이상의 제약상 활성 염.
측면 11. 환자를 치료하는데 유효한 활성 염의 혼합물의 전달을 위한 제약 제제로서, 하기를 포함하는 제제:
환자에게 제제의 경구 투여 시 활성제의 즉시 방출을 제공하는 즉시 방출 투여량 형태,
환자에게 제제의 경구 투여 시 활성제의 지연 방출을 제공하는 지연 장용 방출 투여량 형태, 및
제약상 허용되는 담체.
측면 12. 플로로글루시놀 및/또는 트리메틸플로로글루시놀의 지질-기재 제제 및 적어도 1종의 부형제를 포함하며, 여기서 플로로글루시놀 또는 트리메틸플로로글루시놀 중 적어도 1종은 즉시 방출 (IR) 제제로 존재하는 것인 제약 조성물.
측면 13. 측면 12에 있어서, 100% 플로로글루시놀을 포함하는 조성물.
측면 14. 측면 12에 있어서, 100% 트리메틸플로로글루시놀을 포함하는 조성물.
측면 15. 측면 12에 있어서, 플로로글루시놀 : 트리메틸플로로글루시놀을 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80, 및 10:90으로 이루어진 군으로부터 선택된 비로 포함하는 조성물.
측면 16. 플로로글루시놀 및/또는 트리메틸플로로글루시놀의 투여량 형태로서, 즉시 방출 (IR) 제제를 함유하는 투여량 형태.
하기 실시예는 본 개시내용의 범위 내에서 기재된 개념 중 일부를 예시하기 위해 제공된다. 각각의 실시예는 조성물, 제조 방법 및 용도의 구체적인 개별 실시양태를 제공하는 것으로 간주되나, 실시예 중 어떠한 것도 본원에 기재된 보다 일반적인 실시양태를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
하기 실시예에서, 사용된 수치 (예를 들어 양, 온도 등)와 관련하여 정확도를 보장하도록 노력하였지만, 어느 정도의 실험 오차 및 편차는 감안해야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 온도는 ℃ 단위이고, 압력은 대기압이거나 또는 대기압에 가깝다.
실시예
실시예 1
플로로글루시놀의 변형 방출 제제의 한 예가 하기와 같이 제공된다:
Figure 112019090929003-pct00011
비드를 제조하는 공정:
압출:
1:1 비의 플로로글루시놀 및 미세결정질 셀룰로스 PH200 (MCC)의 혼합물을 함유하는 습윤 덩어리를 상부 구동형 혼합기를 사용하여 제조하였다. 500 g의 플로로글루시놀 및 500 g의 MCC의 혼합물을 5분 동안 건식 혼합하였다. 혼합하면서, 900 mL의 물을 5 min에 걸쳐 첨가하였다. 습윤 덩어리를 1.0 mm 스크린을 통해 압출시키고, 2.0 mm 크로스해치 플레이트를 갖는 구형화 유닛을 사용하여 비드로 성형하였다. 비드를 65℃의 오븐에서 2시간 동안 건조시켰다.
장용 코팅:
비드를 부르스터 칼럼으로 유동층에서 아크릴-EZE 클리어 93F1925로 코팅하였다. 코팅 용액을 10 g/min의 속도로 1 mm 노즐을 통해 적용하였다. 약 35%의 이론적 중량 증분을 지원하기 위한 충분한 코팅 용액을 적용하였다. 코팅 및 비코팅 비드의 방출 프로파일을 용해 시험을 사용하여 분석하였다. 예를 들어, 다양한 시간에서의 약물의 방출을 제시하는 도 21을 참조한다.
각각의 하기 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다:
Chang and Robinson, chapter 4: Sustained Drug Release from Tablets and Particles Through Coating, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 3, Eds. Lieberman, Lachman, and Schwartz, Marcel Dekker, Inc., 1991.
Campbell and Sackett, chapter 3: Film coating, Pharmaceutical Unit Operations: Coating, edited by Avis, Shukla, and Chang, Interpharm Press, Inc., 1999.
본 명세서에 제시되고 기재된 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자인 본 발명자들의 구체적 실시양태일 뿐이며, 어떠한 방식으로도 제한적이지 않다. 따라서, 이들 실시양태에 대한 다양한 변화, 변형, 또는 변경이 하기 청구범위의 범주 내에서 본 발명의 취지로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다. 인용된 참고문헌은 명백히 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (26)

  1. 복수 개의 비드를 포함하는, 대상체에의 경구 투여용 제제로서, 각각의 비드는 하기를 포함하는 것인 경구 투여용 제제:
    복수 개의 즉시 방출 비드를 포함하는 즉시 방출 제제로서, 각각의 즉시 방출 비드는 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 제제의 형태인 코어를 포함하고, 여기서 37℃에서 0.1N HCl을 포함하는 수용액 750 mL 중에서 50 rpm으로 USP 2 패들 방법에 의해 측정 시, 즉시 방출 제제의 중량을 기준으로 하여, 적어도 90 중량%의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1시간 후에 경구 투여용 제제로부터 방출되는 것인 즉시 방출 제제; 및
    복수 개의 변형 방출 비드를 포함하는 변형 방출 제제로서, 각각의 변형 방출 비드는
    플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 코어; 및
    (i) 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체 또는 (ii) 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트를 포함하는 코어 상의 장용 코팅
    을 포함하고, 여기서 상기 코팅은 37℃에서 6.8의 pH에서 0.1N HCl 및 20 mM 삼염기성 인산나트륨을 포함하는 수용액 1000 mL 중에서 50 rpm으로 USP 2 패들 방법에 의해 측정 시, 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 2시간 후에 방출시키는 것인
    변형 방출 제제.
  2. 제1항에 있어서, 즉시 방출 제제 또는 변형 방출 제제 중 하나 또는 둘 다가 플로로글루시놀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 경구 투여용 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 즉시 방출 제제 또는 변형 방출 제제 중 하나 또는 둘 다가 트리메틸플로로글루시놀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 경구 투여용 제제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 즉시 방출 제제 및 변형 방출 제제가 플로로글루시놀 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 트리메틸플로로글루시놀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 경구 투여용 제제.
  5. 제4항에 있어서, 플로로글루시놀 대 트리메틸플로로글루시놀의 비가 90:10 내지 10:90, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 또는 20:80인 경구 투여용 제제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 2시간 내지 12시간의 기간에 걸쳐 변형 방출 제제로부터 방출되는 것인 경구 투여용 제제.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 즉시 방출 제제의 부분이 변형 방출 제제로 코팅되는 것인 경구 투여용 제제.
  8. 제7항에 있어서, 경구 투여용 제제의 중량을 기준으로 하여, 10 내지 50 중량%의 변형 방출 제제를 포함하는 경구 투여용 제제.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제2 변형 방출 제제를 추가로 포함하는 경구 투여용 제제.
  10. 제9항에 있어서, 37℃에서 6.8의 pH에서 0.1N HCl 및 20 mM 삼염기성 인산나트륨을 포함하는 수용액 1000 mL 중에서 50 rpm으로 USP 2 패들 방법에 의해 측정 시, 제2 변형 방출 제제의 중량을 기준으로 하여, 적어도 90 중량%의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 4 내지 6시간 후에 경구 투여용 제제로부터 방출되는 것인 경구 투여용 제제.
  11. 제9항에 있어서, 즉시 방출 제제의 부분이 제2 변형 방출 제제로 코팅되는 것인 경구 투여용 제제.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 변형 방출 제제가 장용 중합체를 포함하는 것인 경구 투여용 제제.
  13. 제12항에 있어서, 장용 중합체가 아크릴-EZE(Acryl-EZE)® 중합체인 경구 투여용 제제.
  14. 제13항에 있어서, 장용 중합체가 수레테릭(Sureteric)® 중합체인 경구 투여용 제제.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 즉시 방출 제제, 변형 방출 제제 또는 그의 조합이 비드 또는 과립 형태인 경구 투여용 제제.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 정제, 캡슐, 사쉐, 연질 겔 또는 액체인 경구 투여용 제제.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 즉시 방출 제제, 변형 방출 제제 또는 그의 조합이 정제, 캡슐, 사쉐, 연질 겔 또는 액체 형태인 경구 투여용 제제.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 즉시 방출 제제를 포함하는 비드 및 변형 방출 제제를 포함하는 비드를 포함하는 경구 투여용 제제.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 즉시 방출 제제 중 50 mg 내지 800 mg의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 투여용 제제.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 변형 방출 제제 중 50 mg 내지 800 mg의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 투여용 제제.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서, 50 mg 내지 1000 mg의 플로로글루시놀, 트리메틸플로로글루시놀, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 투여용 제제.
  22. 제1항에 있어서, 연축성 병태를 치료하기 위한 경구 투여용 제제.
  23. 제22항에 있어서, 연축성 병태가 기관지, 위, 장, 요관, 담낭, 신장, 또는 담관의 갑작스런 불수의근 수축인 경구 투여용 제제.
  24. 제22항에 있어서, 연축성 병태가 요로 연축, 담석, 위장 장애, 염증성 장 증후군, 신산통, 또는 담도의 경직성 병태인 경구 투여용 제제.
  25. 삭제
  26. 삭제
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