BR112019016091A2

BR112019016091A2 - formulações farmacêuticas de floroglucinol e trimetilfloroglucinol

Info

Publication number: BR112019016091A2
Application number: BR112019016091A
Authority: BR
Inventors: pearce Catherine; Isaacsohn Jonathan; Patel Piyush
Original assignee: Cinrx Pharma Llc
Priority date: 2017-03-08
Filing date: 2018-03-08
Publication date: 2020-04-14
Also published as: CA3053254A1; EP3592337B1; CA3053254C; KR20190122218A; EP3592337A1; JP2020510000A; JP2023116518A; US20200009076A1; AU2018231044A1; WO2018165404A1; AU2018231044B2; ES2958616T3; JP7323451B2; DK3592337T3; EA201992116A1; AU2018231044A8; CN110381925A; KR102636273B1; WO2018165404A8

Abstract

a presente revelação se refere a uma composição farmacêutica de floroglucinol e/ou trimetilfloroglucinol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos para administração oral a um paciente.

Description

“FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS DE FLOROGLUCINOL E TRIMETILFLOROGLUCINOL”

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [0001] O presente pedido reivindica o benefício de Pedido de Patente Provisório n^s US 62/468.501, depositado em 8 de março de 2017, cujo conteúdo é incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO [0002] A presente revelação se refere a composições farmacêuticas que compreendem floroglucinol, trimetilfloroglucinol, sais farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0003] O floroglucinol é quimicamente um benzenotriol, especificamente, 1,3,5-benzenotriol. Este tem um padrão simétrico de substituição de areno de um benzeno trissubstituído. Como um tipo de enol, existe em duas formas tautoméricas que estão em equilíbrio: 1,3,5-trihidroxibenzeno que tem uma característica do tipo fenol e 1,3,5-ciclohexanotriona (floroglucina) que tem uma característica do tipo cetona.

OH O

Os três grupos hidroxila podem ser metilados, resultando em 1,3,5-trimetoxibenzeno (trimetilfloroglucinol). Os derivados acetilados de floroglucinol têm uma atividade inibidora de sintase de ácido graxo.

[0004] O floroglucinol (Phloroglucin™, Phloroglucinol™, Spasfon) é usado no campo médico como um antiespasmódico não específico. Este tem propriedades anticolinérgicas muito fracas e exerce sua ação principal por meio de relaxamento direto das células do músculo liso. É usado para tratar espasmos, definidos como uma contração muscular

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2/109 involuntária repentina, de vasos sanguíneos e de outros vasos, dos brônquios, dos intestinos, ureteres e vesícula biliar. Usos específicos incluem tratamento de, por exemplo, espasmos do trato urinário, pedras na vesícula, dor espasmódica e transtornos gastrointestinais relacionados, dor de cólica renal e condições espásticas do trato biliar associado a dor abdominal moderada. O relaxamento de célula de músculo liso parece levemente seletivo, o que afeta a ureter e o trato biliar mais do que o intestino e os leitos vasculares. Parte das propriedades relaxantes do mesmo se deve à sua inibição da enzima catecol-Ometiltransferase. O trimetilfloroglucinol tem um perfil farmacológico e toxicológico similar a floroglucinol, porém a duração da ação do trimetiIfloroglucinol é de cerca de seis vezes a duração de floroglucinol.

[0005] A administração do floroglucinol é contraindicada para pacientes com uma hipersensibilidade a floroglucinol ou sua forma metilada, porém as precauções não foram determinadas. Sabe-se que o floroglucinol causa frequentemente hipersensibilidade cutânea (reações alérgicas na pele). Choque anafilático foi relatado com administração intravenosa ou intramuscular do floroglucinol.

[0006] O floroglucinol é usado para tratar transtornos funcionais intestinais (FBD), também denominados de doença funcional do intestino. Os critérios diagnósticos (Rome III) são sintomas que duram mais de seis meses que ocorrem pelo menos três dias por mês com base nas avaliações trimestrais; as reclamações típicas iniciais são dor abdominal aliviadas por transtorno de evacuação e trânsito. O diagnóstico acontece pela exclusão de transtornos orgânicos subjacentes, como doença de Crohn ou câncer colorretal. O objetivo principal do tratamento é a restauração do trânsito gastrointestinal normal e o alívio da dor amenizando-se os sintomas predominantes de constipação e diarréia.

[0007] A síndrome do intestino irritável (IBS) é a causa mais comum de FBD. A prevalência estimada atual de IBS na população adulta geral é de cerca de 8 %. A IBS é uma condição crônica com episódios agudos

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3/109 caracterizados por dor e/ou distensão abdominal associadas à evacuação e/ou mudança em hábitos intestinais (diarréia e/ou constipação). Os sintomas oscilam e são tipicamente exacerbados com eventos de estresses na vida. A patogênese inclui hipersensibilidade visceral e/ou atividade motora aumentada ou desorganizada no intestino delgado e/ou no cólon. Os indivíduos com IBS com diarréia predominante têm mais contrações jejunais durante a fase II do complexo motor migratório e pós-prandial do que indivíduos saudáveis, com uma relação entre a ocorrência de episódios de dor e o início de agrupamentos de atividade motora jejunal. Relatou-se, também, que os episódios de dor alteraram contrações de fase do cólon e responsividade aumentada tanto ao efeito de comer quanto ao efeito de estresse. A dor nas vísceras e a motilidade intestinal alterada podem depender de reflexos de motilidade alterada, o que resulta de sensibilidade aumentada do trato digestivo, o que justifica o uso de agentes antiespasmódicos, como floroglucinol, para tratamento a curto prazo de episódios de dor aguda.

[0008] Bexiga hiperativa ou incontinência urinária são termos coloquiais para uma condição em que a sensação de precisar esvaziar a bexiga ocorre repentinamente, muitas vezes com intensidade e sem aviso. O músculo da bexiga contrai, forçando a urina da bexiga e causando vazamento. Os espasmos foram descritos como a dor de cãibra similar a cólicas menstruais graves ou contrações de parto e, às vezes, uma sensação de queimação. A etiologia dos espasmos da bexiga podem ser dieta, medicação, mudanças no suprimento vascular a nervos que enervam a bexiga, infecção, como um resultado de cirurgia recente, danos aos nervos, danos musculares etc.

[0009] A qualidade de vida é comprometida em indivíduos com FBS, IBS e bexiga hiperativa. Uma meta de terapia é restauração do trânsito intestinal regular, esvaziamento controlado da bexiga e eliminação de dor. A terapia é combinada com o estilo de vida (evitar alimentos que exacerbem os sintomas, iniciar exercícios regulares) e mudança na dieta (aumentar o consumo de fibras caso a constipação seja um sintoma e reduzir o consumo de

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4/109 fibras caso a diarréia seja um sintoma). O tratamento farmacológico é a administração de antiespasmódicos, particularmente, quando dor e distensão abdominais são os sintomas predominantes.

[0010] O floroglucinol pode tratar FBS e IBS intensificando-se a resposta motora de retossigmoide. No entanto, a evidência reguladora foi inconclusiva, portanto, não foi aprovada para terapia nos EUA.

[0011] O floroglucinol é administrado por via oral, em uma modalidade, em uma dose de 80 mg até 6 vezes ao dia e, em outra modalidade, em uma dose de 80 mg até 3 vezes ao dia. Uma dose oral típica para manipular condições espásticas do trato urinário é 80 mg seis vezes ao dia; alguns estudos relataram uma dose de 80 mg 3 vezes ao dia administrada por via oral. Uma via parental de 40 mg 2-3 vezes ao dia foi usada, porém não é recomendada atualmente. Uma dose de administração retal típica para espasmos da bexiga e espasmos do trato biliar é 150 mg 3 vezes ao dia.

[0012] O floroglucinol tem uma concentração sanguínea de pico de 677 ng/ml obtida 20 minutos após uma dose oral única de 160 mg. Sua biodisponibilidade (absorção) após uma dose oral é 47 %, com metabolismo principalmente renal. O floroglucinol é excretado na urina principalmente como metabólitos etoxilados, glucurono- e sulfoconjugados, e parcialmente como fármaco não modificado. O mesmo tem uma meia-vida plasmática curta de 1,5 hora.

[0013] A prevalência de IBS está ligada ao país e aos critérios de diagnóstico usados; a mesma varia de 1 % a 20 %. Um estudo francês se baseou em pesquisa e foi conduzido por um questionário autoadministrado em 20.000 indivíduos, gerando uma prevalência de 4,7 % definida de acordo com os critérios de Rome II (4,36 %-5,04 %). Outro estudo francês se baseou em pesquisa de perguntas por telefone a 8.221 indivíduos, gerando uma prevalência estimada de 12 % definida de acordo com os critérios de Manning (sem referência à duração do sintoma), 2,5 % incluindo duração do sintoma), 2,1 % de acordo com Rome I e 1 % de acordo com os critérios de

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Rome II. Nenhum estudo epidemiológico avaliou a prevalência de IBS de acordo com os atuais critérios (Rome III); A prevalência de acordo com os critérios de Rome III deve ser maior que aquela para os critérios de Rome II, devido ao fato de que os critérios de Rome III são menos restritivos em termos de duração de sintomas ativos (os sintomas tiveram que estar presentes por pelo menos seis meses para os critérios de Rome III em comparação a um ano de critérios Rome II).

[0014] Novas composições que contêm um ou mais dentre floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, que liberam floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos são necessárias.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0015] Em algumas modalidades, a revelação fornece unidades de dosagem oral. As unidades de dosagem oral compreendem uma formulação de liberação imediata que compreende floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação imediata, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da unidade de dosagem em cerca de 5 minutos a cerca de 2 horas, como medido pelo método da pá USP 2, a cerca de 50 rpm em cerca de 750 ml de uma solução aquosa que compreende uma solução de HCI a cerca de 0,1 N a aproximadamente 37 C. As unidades de dosagem oral também compreendem uma formulação de liberação modificada que compreende floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da unidade de dosagem após pelo menos cerca de 2 horas, como medido pelo método da pá USP 2, a cerca de 50 rpm em cerca de 1000 ml de uma solução aquosa que compreende HCI a cerca de 0,1 N e fosfato de sódio

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6/109 tribásico a cerca de 20 mM em um pH de cerca de 6,8 a aproximadamente 37°C.

[0016] Em outras modalidades, a revelação fornece unidades de dosagem oral que compreendem uma pluralidade de esferas, em que cada esfera compreende uma formulação de liberação imediata que compreende floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação imediata, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da unidade de dosagem de cerca de 5 minutos a cerca de 2 horas, como medido pelo método da pá USP 2, a cerca de 50 rpm em cerca de 750 ml de uma solução aquosa que compreende solução de HCI a cerca de 0,1 N a aproximadamente 37°C; e uma pluralidade de esferas, em que cada esfera compreende uma formulação de liberação modificada que compreende floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da unidade de dosagem após pelo menos cerca de 2 horas, como medido pelo método da pá USP 2, a cerca de 50 rpm em cerca de 1000 ml de uma solução aquosa que compreende HCI a cerca de 0,1 N e fosfato de sódio tribásico a cerca de 20 mM em um pH de cerca de 6,8 a cerca de 37 C.

[0017] Em modalidades adicionais, a revelação fornece unidades de dosagem oral que compreendem uma pluralidade de esferas. Em alguns aspectos, cada esfera compreende um núcleo que está na forma de uma formulação de liberação imediata que compreende floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação imediata, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da unidade de dosagem de cerca de 5 minutos a cerca de 2 horas, como medido pelo método da pá USP 2

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7/109 a cerca de 50 rpm em cerca de 750 ml de uma solução aquosa que compreende solução de HCI a cerca de 0,1 N a aproximadamente 37°C. As esferas também compreendem um revestimento sobre o núcleo que é (i) uma formulação de liberação modificada que compreende floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação modificada, floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, é liberado da unidade de dosagem após pelo menos cerca de 2 horas, como medido pelo método da pá USP 2 a cerca de 50 rpm em cerca de 1000 ml de uma solução aquosa que compreende HCI a cerca de 0,1 Ne fosfato de sódio tribásico a cerca de 20 mM em um pH de cerca de 6,8 a aproximadamente 37°C; (ii) uma formulação de liberação modificada que compreende floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da unidade de dosagem após entre cerca de 4 a cerca de 6 horas, como medido pelo método da pá USP 2, a cerca de 50 rpm em cerca de 1000 ml de uma solução aquosa que compreende HCI a cerca de 0,1 N e fosfato de sódio tribásico a cerca de 20 mM em um pH de cerca de 6,8 a cerca de 37°C; ou (iii) uma combinação de (i) e (ii).

[0018] Ainda em outras modalidades, a revelação fornece métodos para tratar uma condição espasmódica em um indivíduo que compreende administrar uma unidade de dosagem oral descrita no presente documento ao indivíduo.

[0019] Outros aspectos e modalidades da invenção se tornarão prontamente evidentes a partir da seguinte descrição detalhada da invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0020] O presente pedido é entendido adicionalmente quando lido em combinação com os desenhos anexos. A título de ilustração da

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8/109 presente matéria, são mostradas nos desenhos modalidades exemplificativas da presente matéria; no entanto, a matéria revelada no presente documento não se limita às composições, métodos, dispositivos e sistemas específicos revelados. Além disso, os desenhos não estão necessariamente desenhados em escala.

[0021] A FIG. 1 mostra um perfil de liberação de fármaco representativo para uma formulação de liberação imediata (IR) e uma formulação de liberação modificada da revelação.

[0022] A FIG. 2 é um perfil plasmático simulado de floroglucinol de uma porção de liberação imediata e de uma porção de liberação modificada da revelação.

[0023] A FIG. 3 mostra um comprimido de camada dupla da revelação com camadas de liberação imediata e de liberação modificada.

[0024] A FIG. 4 mostra um comprimido de camada tripla da revelação que contém camadas de liberação imediata, de liberação modificada e de tampão.

[0025] A FIG. 5 mostra um comprimido da revelação com uma matriz de liberação modificada e um revestimento de liberação imediata.

[0026] A FIG. 6 mostra uma cápsula da revelação que contém um comprimido de liberação imediata, uma pastilha e um comprimido de liberação modificada com um sistema osmótico.

[0027] A FIG. 7 mostra uma cápsula da revelação que contém esferas de liberação imediata e de liberação modificada.

[0028] A FIG. 8 mostra uma cápsula da revelação que contém minicomprimidos de liberação imediata e modificada.

[0029] A FIG. 9 mostra uma cápsula da revelação que contém grânulos de liberação imediata e de liberação modificada.

[0030] A FIG. 10 mostra uma cápsula da revelação que contém uma esfera de liberação modificada revestida com uma camada

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9/109 esfera de liberação.

[0031] A FIG. 11 mostra um comprimido compactado da revelação que contém grânulos de liberação imediata e um comprimido de liberação modificada revestido incorporado dentro do comprimido compactado.

[0032] A FIG. 12 mostra um comprimido compactado de liberação imediata da revelação com um comprimido de liberação modificada incorporado dentro do comprimido de liberação imediata.

[0033] A FIG. 13 mostra um comprimido de liberação modificada da revelação suspenso em um líquido de liberação imediata.

[0034] A FIG. 14 mostra um sachê da revelação que contém uma mistura de grânulos ou esferas de liberação imediata e liberação modificada.

[0035] A FIG. 15 mostra um sachê da revelação que contém grânulos ou esferas efervescentes de liberação imediata e grânulos ou esferas revestidas de liberação modificada.

[0036] A FIG. 16 mostra um comprimido da revelação com camadas intermediárias separadas por faixas.

[0037] A FIG. 17 mostra um comprimido de desintegração oral da revelação que contém partículas de fármaco, esferas ou grânulos revestidos de liberação modificada/atrasada; os elementos internos mostram um fármaco em uma matriz polimérica.

[0038] A FIG. 18 mostra uma cápsula da revelação que contém solução de fármaco e partículas de fármaco, esferas ou grânulos revestidos de liberação modificada/atrasada.

[0039] A FIG. 19 mostra uma cápsula do tipo softgel da revelação que contém solução de fármaco e partículas de fármaco, esferas ou grânulos revestidos de liberação modificada/atrasada.

[0040] A FIG. 20 mostra um veículo líquido da revelação que contém partículas de fármaco, esferas ou grânulos revestidos de liberação modificada.

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10/109 [0041] A FIG. 21 é o perfil de liberação atrasada para a formulação de liberação imediata/de liberação modificada do Exemplo 1.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0042] Na presente revelação, as formas singulares “um”, “uma”, “o” e “a” incluem a referência ao plural, e uma referência a um valor numérico específico inclui pelo menos esse valor específico, salvo quando o contexto indicar claramente de outro modo. Desse modo, por exemplo, uma referência a “um material” é uma referência a pelo menos um dentre tais materiais e equivalentes dos mesmos conhecidos pelos elementos versados na técnica e assim por diante.

[0043] O modificante “cerca de” deve ser considerado como revelando a faixa definida pelos valores absolutos das duas extremidades. Por exemplo, a expressão “de cerca de 2 a cerca de 4” também revela a faixa “de 2 a 4”. Quando usado para modificar um único número, o termo “cerca de” pode se referir a mais ou menos que 10 % do número indicado e inclui o número indicado. Por exemplo, “cerca de 10 %” pode indicar uma faixa de 9 % a 11 %, e “cerca de 1 ” significa de 0,9 a 1,1.

[0044] Quando uma lista é apresentada, salvo quando indicado de outro modo, deve-se entender que cada elemento individual dessa lista e cada combinação dessa lista deve ser interpretada como uma modalidade separada. Por exemplo, uma lista de modalidades apresentadas como “A, B ou C” deve ser interpretada como incluindo as modalidades, “A”, “B”, “C”, “A ou B”, “A ou C”, “B ou C”, ou “A, B, ou C”.

[0045] Deve ser observado que certos recursos da invenção, que são, a título de clareza, descritos no presente documento no contexto de modalidades separadas, também podem ser fornecidos em combinação em uma única modalidade. Ou seja, salvo quando obviamente incompatível ou excluído, cada modalidade individual é considerada combinável com qualquer outra modalidade (ou modalidades) e tal combinação é considerada como outra modalidade. Em contrapartida, vários recursos da

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11/109 invenção que são, a título de brevidade, descritos no contexto de uma única modalidade, também podem ser fornecidos separadamente ou em qualquer subcombinação. Observa-se adicionalmente que as reivindicações podem ser elaboradas de modo a excluir qualquer elemento opcional. Desse modo, essa declaração se destina a servir como base antecedente para uso de tal terminologia exclusiva como “somente”, “apenas” e similares em combinação com a recitação de elementos reivindicatórios ou com o uso de uma limitação “negativa”. Por fim, embora uma modalidade possa ser descrita como parte de uma série de etapas ou parte de uma estrutura mais geral, cada dita etapa também pode ser considerada uma modalidade independente por si só.

[0046] “Farmaceuticamente aceitável” significa aprovado ou aprovável por uma agência reguladora do governo federal ou estadual ou a agência correspondente em países diferentes dos Estados Unidos ou que estejam listados na US Pharmacopeia ou outra farmacopeia para uso em animais e, mais particularmente, em seres humanos.

[0047] Os termos “paciente” ou “indivíduo”, como usado no presente documento, se referem a um animal mamífero e são usados de maneira intercambiável. Em algumas modalidades, o paciente ou indivíduo é um ser humano. Em outras modalidades, o paciente ou indivíduo é um animal veterinário ou animal de fazenda, um animal doméstico ou de estimação ou um animal usado normalmente para pesquisa clínica.

[0048] “Tratar” qualquer doença ou transtorno se refere, em algumas modalidades, a melhorar uma doença ou transtorno (isto é, prevenir ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dentre os sintomas clínicos da mesma). O “tratamento” se refere a melhorar uma doença ou transtorno com o uso de floroglucinol, trimetiIfloroglucinol ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, “tratar” ou “tratamento” se refere a melhorar pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser discernível pelo indivíduo. Em outras modalidades, “tratar” ou “tratamento” se refere a modular a doença ou transtorno, seja fisicamente, (por exemplo, estabilização de um

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12/109 sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico) ou os dois. Em modalidades adicionais, “tratar” ou “tratamento” se refere a atrasar o início da doença ou transtorno.

[0049] O termo “floroglucinol”, como usado no presente documento, se refere ao composto a seguir.

OH ho^^^oh [0050] O floroglucinol também inclui quaisquer formas tautoméricas dos mesmos, incluindo o tautômero ceto conhecido do mesmo mostrado a seguir.

[0051] De modo similar, o termo “trimetilfloroglucinol”, como usado no presente documento, se refere ao composto a seguir.

[0052] Como discutido no presente documento, a presente revelação fornece unidades de dosagem que são formuladas para administração oral, isto é, unidades de dosagem oral. A unidade de dosagem oral pode assumir várias formas de entrega. Em algumas modalidades, a unidade de dosagem é um comprimido, cápsula (dura ou mole), sachê, cápsula do tipo softgel, líquido, gel, tira, filme ou comprimido em cápsula. Em outras modalidades, a unidade de dosagem é um comprimido, cápsula, sachê, cápsula do tipo softgel ou líquido. Em modalidades adicionais, a unidade de dosagem

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13/109 oral é um comprimido. Em outras modalidades, a unidade de dosagem oral é uma cápsula. Ainda em outras modalidades, a unidade de dosagem oral é um sachê.

[0053] O termo “comprimido”, como usado no presente documento, se refere a uma unidade de dosagem sólida. O comprimido pode ter qualquer formato ou tamanho conveniente para administração oral, por exemplo, circular, elíptica etc. Um comprimido é preparado compactando-se uma dentre as formulações de liberação imediata e liberação modificada ou ambas. Em algumas modalidades, o comprimido é preparado comprimindo-se a formulação de liberação imediata. Em outras modalidades, o comprimido é preparado comprimindo-se uma ou mais formulações de liberação modificada. Em modalidades adicionais, o comprimido é preparado comprimindo-se a liberação imediata e uma ou mais formulações de liberação modificada. Dependendo da base do comprimido, o mesmo pode ser revestido com uma camada que compreende a formulação de liberação imediata ou a formulação de liberação modificada. Em algumas modalidades, o comprimido é um comprimido de camada dupla que contém camadas de liberação imediata (IR) e liberação modificada adjacentes entre si. Consultar, por exemplo, a FIG. 3. Em outras modalidades, o comprimido é um comprimido de camada tripla que contém camadas de liberação imediata e de liberação modificada separadas por uma camada, por exemplo, uma camada de tampão. Consultar, por exemplo, a FIG. 4. Em modalidades adicionais, o comprimido contém incorporados dentro do comprimido grânulos revestidos com a formulação de liberação imediata e esferas revestidas com a formulação de liberação modificada. Consultar, por exemplo, a FIG. 11. Ainda em outras modalidades, o comprimido contém um comprimido que compreende a formulação de liberação modificada incorporada dentro de um comprimido que compreende a formulação de liberação imediata. Consultar, por exemplo, a FIG. 12. Ainda em modalidades adicionais, o comprimido contém um comprimido que compreende uma formulação de liberação modificada que é suspensa em uma solução líquida que compreende

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14/109 a formulação de liberação imediata, em que a solução líquida está contida dentro de uma cápsula. Consultar, por exemplo, a FIG. 13. Em outras modalidades, uma cápsula da revelação contém uma solução que compreende a formulação de liberação imediata e revestida e esferas ou grânulos revestidos com uma formulação de liberação modificada. Consultar, por exemplo, a FIG. 18. Em modalidades adicionais, uma cápsula do tipo softgel da revelação contém uma solução que compreende a formulação de liberação imediata, e as esferas ou grânulos são revestidos com a formulação de liberação modificada. Consultar, por exemplo, a FIG. 19. Ainda em outras modalidades, a FIG. 20 mostra um veículo líquido que compreende a formulação de liberação imediata e esferas ou grânulos revestidos com uma formulação de liberação modificada.

[0054] O termo “cápsula”, como usado no presente documento, se refere a uma unidade de dosagem sólida. A cápsula tem formato tipicamente elíptico, porém pode adotar outras formas, como determinado pelos elementos versados na técnica. A cápsula pode ser uma cápsula gelatinosa dura ou mole, como necessário. Em algumas modalidades, a cápsula contém um comprimido que compreende a formulação de liberação imediata e um comprimido que compreende a formulação de liberação modificada. Em modalidades adicionais, a cápsula contém um comprimido de liberação imediata, uma pastilha e um comprimido de liberação modificada. Consultar, por exemplo, a FIG. 6. Em outras modalidades, a cápsula contém esferas revestidas com uma formulação de liberação imediata e esferas revestidas com uma formulação de liberação modificada. Consultar, por exemplo, a FIG. 7. Em modalidades adicionais, a cápsula contém minicomprimidos de liberação imediata e minicomprimidos de liberação modificada. Consultar, por exemplo, a FIG. 8. Ainda em outras modalidades, a cápsula contém grânulos de liberação imediata e os grânulos são revestidos com uma formulação de liberação modificada. Consultar, por exemplo, a FIG. 9. Ainda em outras modalidades, a cápsula contém uma pluralidade de esferas revestidas com formulações de liberação modificada e liberação imediata como camadas.

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15/109 [0055] O termo “sachê”, como usado no presente documento, se refere a uma embalagem que contém uma mistura de grânulos ou esferas de liberação imediata e liberação modificada que compreendem a formulação de liberação imediata e grânulos ou esferas que compreendem a formulação de liberação modificada. Consultar, por exemplo, a FIG. 14. A embalagem pode ser selecionada pelos elementos versados na técnica.

[0056] Independentemente da forma da unidade de dosagem, a mesma pode contém alternativamente ou adicionalmente esferas, grânulos ou uma combinação dos mesmos. Como usado no presente documento, as “esferas” são partículas sólidas que são preparadas por extrusão e esferonização da formulação de liberação imediata, formulação de liberação modificada ou uma combinação dos mesmos. De modo similar, os “grânulos” são partículas sólidas, porém são preparados por meio de uma granulação. Um elemento versado na técnica pode selecionar um método de granulação adequado para preparar os grânulos para uso no presente documento. Em algumas modalidades, o método de granulação inclui granulação de alto cisalhamento, granulação por fusão, granulação a seco ou granulação por via úmida dentre outras. Em algumas modalidades, a unidade de dosagem contém esferas que compreendem a formulação de liberação imediata. Em outras modalidades, a unidade de dosagem contém esferas que compreende a formulação de liberação modificada. Em modalidades adicionais, a unidade de dosagem contém esfera que compreende a formulação de liberação imediata e esferas que compreendem a formulação de liberação modificada. Ainda em outras modalidades, a unidade de dosagem contém esferas que compreendem a formulação de liberação imediata. Em outras modalidades, a unidade de dosagem contém esferas que compreende a formulação de liberação modificada. Em modalidades adicionais, a unidade de dosagem contém esfera que compreende a formulação de liberação imediata e esferas que compreendem a formulação de liberação modificada.

[0057] Tipicamente, uma pluralidade de esferas ou

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16/109 grânulos é incorporada na unidade de dosagem descrita no presente documento. O termo “pluralidade”, como usado no presente documento, se refere a um número de esferas ou grânulos que fornecem a quantidade de floroglucinol, trimetilfloroglucinol, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos exigida pela unidade de dosagem. Em algumas modalidades, a unidade de dosagem compreende uma pluralidade de esferas. Em modalidades adicionais, a unidade de dosagem compreende uma pluralidade de grânulos. Em outras modalidades, a unidade de dosagem compreende uma pluralidade de esferas e uma pluralidade de grânulos.

[0058] As esferas e/ou grânulos contêm uma dentre as formulações de liberação imediata ou de liberação modificada ou ambas. Em algumas modalidades, as esferas compreendem a formulação de liberação imediata. Em outras modalidades, a esferas compreendem a formulação de liberação modificada. Em modalidades adicionais, a esferas compreendem a liberação imediata e as formulações de liberação modificada. Ainda em outras modalidades, os grânulos compreendem a formulação de liberação imediata. Ainda em modalidades adicionais, os grânulos compreendem a formulação de liberação modificada. Em outras modalidades, os grânulos compreendem as formulações de liberação imediata e liberação modificada.

[0059] Cada esfera ou grânulo compreende um núcleo e uma ou mais camadas de revestimento opcionais. Desse modo, o núcleo contém uma dentre a formulação de liberação imediata ou a formulação de liberação modificada ou ambas. Em algumas modalidades, o núcleo também contém um agente farmacêutico inativo, como um excipiente como descrito no presente documento. Os núcleos têm um diâmetro de cerca de 50 a cerca de 1500 pm. Em algumas modalidades, os núcleos têm um diâmetro de cerca de 50 a cerca de 1300 pm, cerca de 50 a cerca de 1100 pm, cerca de 50 a cerca de 900 pm, cerca de 50 a cerca de 800 pm, cerca de 50 a cerca de 700 pm, cerca de 50 a cerca de 600 pm, cerca de 50 a cerca de 500 pm, cerca de 50 a cerca de 400 pm, cerca de 50 a cerca de 300 pm, cerca de 50 a cerca de 200 pm,

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17/109 cerca de 100 a cerca de 1500 pm, cerca de 100 a cerca de 1300 pm, cerca de 100 a cerca de 1100 μιτι, cerca de 100 a cerca de 900 μιτι, cerca de 100 a cerca de 800 μιτι, cerca de 100 a cerca de 700 μιτι, cerca de 100 a cerca de 600 μιτι, cerca de 100 a cerca de 500 μιτι, cerca de 100 a cerca de 400 μιτι, cerca de 100 a cerca de 300 μιτι, cerca de 100 a cerca de 200 μιτι. Em outras modalidades, ο núcleo diâmetro é de cerca de 100 a cerca de 800 pm.

[0060] A unidade de dosagem pode ter múltiplos núcleos de ativos com propriedades de dissolução variáveis. Desse modo, os núcleos podem ser revestidos com uma ou mais camadas. Em algumas modalidades, os núcleos são revestidos com duas ou mais camadas, isto é, um comprimido de múltiplas camadas. Em modalidades adicionais, os núcleos são revestidos com uma formulação de camada esfera de liberação. Em outras modalidades, os núcleos são revestidos com uma camada de formulação de liberação modificada. Ainda em modalidades adicionais, o núcleo é revestido com uma formulação de liberação imediata e revestido com uma formulação de liberação modificada.

[0061] Outras camadas podem ser aplicadas como um revestimento superior ou entre as outras camadas. As camadas podem conter componentes farmaceuticamente inertes, isto é, como uma camada de tampão, ou componentes farmaceuticamente ativos, como determinado pelos elementos versados na técnica.

[0062] As unidades de dosagem oral compreendem um ou mais dentre floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos de floroglucinol ou trimetilfloroglucinol. Em algumas modalidades, a unidade de dosagem oral compreende floroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, a unidade de dosagem oral compreende trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em modalidades adicionais, a unidade de dosagem oral compreende floroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável

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18/109 do mesmo.

[0063] Em algumas modalidades, o sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados a partir de ácidos orgânicos e inorgânicos incluindo, por exemplo, os ácidos acético, propiônico, lático, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malônico, mandélico, málico, ftálico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanossulfônico, naftalenossulfônico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, canforsulfônico e ácidos conhecidos similarmente aceitáveis.

[0064] Em outras modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser formados a partir de bases inorgânicas, desejavelmente sais de metal alcalino terroso incluindo, por exemplo, sódio, lítio ou potássio, como hidróxidos de metal alcalino. Os exemplos de bases inorgânicas incluem, sem limitação, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e hidróxido de magnésio. Os sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser formados a partir de bases orgânicas, como sais de amônio, mono-, di- e trimetilamônio, mono-, di- e trietilamônio, mono-, di- e tripropilamônio, etildimetilamônio, benzildimetilamônio, ciclo-hexilamônio, benzil-amônio, dibenzilamônio, piperidinio, morfolinio, pirrolidinio, piperazinio, 1-metilpiperidinio, 4-etilmorfolinio, 1 -isopropilpirrolidinio, 1,4-dimetilpiperazinio, 1 n-butil piperidinio, 2-metilpiperidinio, l-etil-2metilpiperidinio, mono-, di- e trietanolamônio, etil dietanolamônio, nbutilmonoetanolamônio, tris(hidroximetil)metilamônio, fenilmono-etanolamônio, dietanolamina, etilenodiamina e similares. Em um exemplo, a base é um hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio ou misturas dos mesmos.

[0065] Os compostos discutidos acima podem ser usados na forma de sais derivados de ácidos aceitáveis farmaceuticamente ou fisiologicamente aceitáveis, bases, metais alcalinos e metais alcalino-terrosos.

[0066] De modo desejável, a quantidade de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos

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19/109 mesmos é suficiente para tratar um paciente, como apresentado a seguir. Em algumas modalidades, as unidades de dosagem oral contêm cerca de 50 a cerca de 1000 mg de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma combinação dos mesmos. Em outras modalidades, a unidade de dosagem oral contém cerca de 50 a cerca de 900 mg, cerca de 50 a cerca de 800 mg, cerca de 50 a cerca de 700 mg, cerca de 50 a cerca de 600 mg, cerca de 50 a cerca de 500 mg, cerca de 50 a cerca de 400 mg, cerca de 50 a cerca de 300 mg, cerca de 50 a cerca de 200 mg, cerca de 50 a cerca de 100 mg, cerca de 100 a cerca de 900 mg, cerca de 100 a cerca de 800 mg, cerca de 100 a cerca de 700 mg, cerca de 100 a cerca de 600 mg, cerca de 100 a cerca de 500 mg, cerca de 100 a cerca de 400 mg, cerca de 100 a cerca de 300 mg, cerca de 100 a cerca de 200 mg, cerca de 100 a cerca de 100 mg, cerca de 200 a cerca de 900 mg, cerca de 200 a cerca de 800 mg, cerca de 200 a cerca de 700 mg, cerca de 200 a cerca de 600 mg, cerca de 200 a cerca de 500 mg, cerca de 200 a cerca de 400 mg, cerca de 200 a cerca de 300 mg, cerca de 300 a cerca de 900 mg, cerca de 300 a cerca de 800 mg, cerca de 300 a cerca de 700 mg, cerca de 300 a cerca de 600 mg, cerca de 300 a cerca de 500 mg, cerca de 300 a cerca de 400 mg, cerca de 400 a cerca de 900 mg, cerca de 400 a cerca de 800 mg, cerca de 400 a cerca de 700 mg, cerca de 400 a cerca de 600 mg, cerca de 400 a cerca de 500 mg, cerca de 500 a cerca de 900 mg, cerca de 500 a cerca de 800 mg, cerca de 500 a cerca de 700 mg, cerca de 500 a cerca de 600 mg, cerca de 600 a cerca de 900 mg, cerca de 600 a cerca de 800 mg, ou cerca de 600 a cerca de 700 mg de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou uma combinação dos mesmos.

[0067] A unidade de dosagem oral contém um ou mais componentes de liberação imediata e um ou mais componentes de liberação modificada. Em algumas modalidades, a unidade de dosagem oral contém pelo menos uma formulação de liberação imediata e pelo menos uma formulação de liberação modificada. Em outras modalidades, a unidade de dosagem contém

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20/109 pelo menos uma formulação de liberação imediata e pelo menos duas formulações de liberação modificada, isto é, uma primeira formulação de liberação modificada e uma segunda formulação de liberação modificada. Em modalidades adicionais, a unidade de dosagem contém pelo menos uma formulação de liberação imediata e pelo menos três formulações de liberação modificada, isto é, uma primeira formulação de liberação modificada, uma segunda formulação de liberação modificada e uma terceira formulação de liberação modificada. Ainda em outras modalidades, a unidade de dosagem contém pelo menos uma formulação de liberação imediata e pelo menos quatro formulações de liberação modificada, isto é, uma primeira formulação de liberação modificada, uma segunda formulação de liberação modificada, uma terceira formulação de liberação modificada e uma quarta formulação de liberação modificada.

[0068] Tanto a formulação de liberação imediata quanto a formulação de liberação modificada contêm floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, a formulação de liberação imediata contém floroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, a formulação de liberação imediata contém trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em modalidades adicionais, a formulação de liberação imediata contém (i) floroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (ii) trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ainda em outras modalidades, a formulação de liberação modificada contém floroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ainda em modalidades adicionais, a formulação de liberação modificada contém trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, a formulação de liberação modificada contém (i) floroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (ii) trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

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21/109 [0069] A unidade de dosagem oral compreende cerca de 10 a cerca de 50 % em peso, com base no peso da unidade de dosagem oral, da formulação de liberação imediata. Em algumas modalidades, a unidade de dosagem oral compreende cerca de 10 a cerca de 50 % em peso, cerca de 10 a cerca de 40 % em peso, cerca de 10 a cerca de 30 % em peso, cerca de 10 cerca de 20 % em peso, cerca de 20 a cerca de 50 % em peso, cerca de 20 a cerca de 40 % em peso, cerca de 20 a cerca de 30 % em peso, cerca de 30 a cerca de 50 % em peso, ou cerca de 40 a cerca de 50 % em peso, com base no peso da unidade de dosagem oral, da formulação de liberação imediata. Em outras modalidades, a unidade de dosagem oral compreende cerca de 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, ou 50 % em peso, com base no peso da unidade de dosagem oral, da formulação de liberação imediata.

[0070] A unidade de dosagem oral compreende cerca de 10 a cerca de 50 % em peso, com base no peso da unidade de dosagem oral, da formulação de liberação modificada. Em algumas modalidades, a unidade de dosagem oral compreende cerca de 10 a cerca de 50 % em peso, cerca de 10 a cerca de 40 % em peso, cerca de 10 a cerca de 30 % em peso, cerca de 10 cerca de 20 % em peso, cerca de 20 a cerca de 50 % em peso, cerca de 20 a cerca de 40 % em peso, cerca de 20 a cerca de 30 % em peso, cerca de 30 a cerca de 50 % em peso, ou cerca de 40 a cerca de 50 % em peso, com base no peso da unidade de dosagem oral, da formulação de liberação modificada. Em outras modalidades, a unidade de dosagem oral compreende cerca de 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, ou 50 % em peso, com base no peso da unidade de dosagem oral, da formulação de liberação modificada.

[0071] Quanto à unidade de dosagem oral descrita acima, uma dentre a formulação de liberação imediata ou a formulação de liberação modificada, ou ambas, é um comprimido, cápsula (mole ou dura), sachê, cápsula do tipo softgel, líquido, gel, tira, filme ou comprimido em cápsula. Em outras modalidades, uma dentre a formulação de formulação de liberação imediata ou a formulação de liberação modificada é um comprimido, cápsula,

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22/109 sachê, cápsula do tipo softgel ou líquido.

[0072] O termo “liberação imediata”, como usado no presente documento, se refere a uma unidade de dosagem que, após ingestão oral por um ser humano, libera substancialmente todos dentre floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em peso, em uma porção do trato gastrointestinal (por exemplo, o estômago ou o intestino, de preferência, o estômago) para absorção biológica em um período curto. Os métodos in vitro para medir um perfil de liberação de uma unidade de dosagem, para determinar se uma unidade de dosagem exibe um perfil de dissolução de liberação imediata ou liberação estendida, são conhecidos nas técnicas farmacêuticas. Por meio desses métodos, as unidades de dosagem, como descrito no presente documento, podem ser medidas como com capacidade para liberar substancialmente uma quantidade total de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos contidos na formulação de liberação imediata. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação imediata, o floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado em uma solução (por exemplo, solução aquosa ácida). Em outras modalidades, cerca de 90 a cerca de 100 % em peso, cerca de 95 a cerca de 100 % em peso, cerca de 98 a 100 % em peso, cerca de 99 a 100 % em peso, ou 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 89, 99 ou 100 % em peso do floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da formulação de liberação imediata. O floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da formulação de liberação imediata em cerca de 5 minutos a cerca de 2 horas, por exemplo, cerca de 5 minutos a cerca de 1,5 horas, cerca de 5 minutos a cerca de 1 hora, cerca de 5 minutos a cerca de 45 minutos, cerca de 5 minutos a cerca de 30, cerca de 15 ou cerca de 10 minutos. Em algumas modalidades, um perfil de liberação da porção de formulação de liberação de liberação imediata da unidade de dosagem descrita no presente documento é medido pelo método da USP 711.

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Em algumas modalidades, um perfil de liberação da porção de formulação de liberação de liberação imediata da unidade de dosagem descrita no presente documento é medido pelo método da pá USP 2. Em outras modalidades, um perfil de liberação da formulação de porção de liberação imediata da unidade de dosagem descrita no presente documento é medido por um método que expõe a formulação de porção de liberação imediata a uma velocidade de cerca de 45 a cerca de 55 rpm (por exemplo, 45,46, 47, 48, 49, 50, 51,52, 53, 54, ou 55 rpm, de preferência, cerca de 50 rpm) e um volume de até cerca de 900 ml (por exemplo, cerca de 300 ml, 750 ml, ou cerca de 900 ml, com base em vários métodos de teste) de ácido clorídrico (cerca de 0,01 a cerca de 0,2 N, de preferência, cerca de 0,1 N, por exemplo, ácido clorídrico aquoso) e a uma temperatura de cerca de 35 a cerca de 40 (por exemplo, 35, 36, 37, 38, 39 ou 40 °C, de preferência, cerca de 37°C). Por exemplo, um perfil de liberação da formulação de liberação imediata da unidade de dosagem da presente descrição pode ser medido por um método que expõe a unidade de dosagem a cerca de 50 rpm em cerca de 750 ml de uma solução aquosa que compreende solução de HCI a cerca de 0,1 N a aproximadamente 37°C.

[0073] O termo “liberação modificada”, como usado no presente documento, se refere à liberação lenta do floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos durante diversas horas no trato gastrointestinal (por exemplo, o estômago ou o intestino) e cólon para absorção biológica por um longo tempo. Os métodos in vitro para medir um perfil de liberação de uma unidade de dosagem, com o propósito de determinar se uma unidade de dosagem exibe um perfil de dissolução de liberação modificada, são conhecidos nas técnicas farmacêuticas. Por meio desses métodos, as unidades de dosagem, como descrito no presente documento, podem ser medidas como com capacidade para liberar substancialmente uma quantidade total de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos contidos na formulação de liberação modificada. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 90 % em

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24/109 peso, com base no peso da formulação de liberação modificada, o floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado em uma solução (por exemplo, solução aquosa ácida). Em outras modalidades, cerca de 90 a cerca de 100 % em peso, cerca de 95 a cerca de 100 % em peso, cerca de 98 a 100 % em peso, cerca de 99 a 100 % em peso, ou 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 89, 99 ou 100 % em peso do floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da formulação de liberação modificada. O floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da formulação de liberação modificada em pelo menos cerca de 2 horas, cerca de 2 a cerca de 12 horas, cerca de 2 a cerca de 11 horas, cerca de 2 a cerca de 10 horas, cerca de 2 a cerca de 9 horas, cerca de 2 a cerca de 8 horas, cerca de 2 a cerca de 7 horas, cerca de 2 a cerca de 6 horas, cerca de 2 a cerca de 5 horas, cerca de 2 a cerca de 4 horas, cerca de 2 a cerca de 3 horas, cerca de 4 a cerca de 12 horas, cerca de 4 a cerca de 11 horas, cerca de 4 a cerca de 10 horas, cerca de 4 a cerca de 9 horas, cerca de 4 a cerca de 9 horas, cerca de 4 a cerca de 8 horas, cerca de 4 a cerca de 7 horas, cerca de 4 a cerca de 6 horas, cerca de 6 a cerca de 12 horas, cerca de 6 a cerca de 11 horas, cerca de 6 a cerca de 10 horas, cerca de 6 a cerca de 9 horas, cerca de 6 a cerca de 8 horas, cerca de 8 a cerca de 12 horas, cerca de 8 a cerca de 11 horas, cerca de 8 a cerca de 10 horas, ou cerca de 10 a cerca de 12 horas. De modo desejável, cada formulação de liberação modificada contém um perfil de liberação diferente. Em algumas modalidades, uma primeira formulação de liberação modificada libera o floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos da formulação de liberação modificada em cerca de 5 minutos a cerca de 2 horas. Em outras modalidades, uma segunda formulação de liberação modificada, caso esteja presente, libera o floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos da formulação de liberação modificada em pelo menos cerca de 2 horas. Em modalidades adicionais, uma segunda formulação de liberação modificada, caso esteja presente, libera o

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25/109 floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos da formulação de liberação modificada em pelo menos cerca de 4 a cerca de 6 horas.

[0074] Em algumas modalidades, um perfil de liberação da porção de formulação de liberação de liberação imediata modificada da unidade de dosagem descrita no presente documento é medido pelo método da pá USP 2. Em outras modalidades, um perfil de liberação da formulação de porção de liberação modificada da unidade de dosagem descrita no presente documento é medido por um método que expõe a formulação de porção de liberação modificada a uma velocidade de cerca de 45 a cerca de 55 rpm (por exemplo, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51,52, 53, 54, ou 55 rpm, de preferência, cerca de 50 rpm) e a um volume de até cerca de 1100 ml (por exemplo, cerca de 300 ml, cerca de 500 ml, cerca de 750 ml ou cerca de 1000 ml, de preferência, cerca de 1000 ml com base em vários métodos de teste) de uma solução aquosa que compreende um tampão à base de fosfato (por exemplo, uma solução aquosa que compreende ácido clorídrico (cerca de 0,01 a cerca de 0,2 N, de preferência, cerca de 0,1 N, por exemplo, ácido clorídrico aquoso) e fosfato de sódio tribásico (cerca de 10 a cerca de 30 mM, cerca de 10 a cerca de 20 mM, cerca de 20 a cerca de 30 mM, cerca de 15 a cerca de 25 mM, de preferência, cerca de 20 mM) e em um pH de cerca de 6,5 a cerca de 7 (por exemplo, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, ou 7, de preferência, 6,8) e a uma temperatura de cerca de 35 a cerca de 40 °C (por exemplo, 35, 36, 37, 38, 39 ou 40 °C, de preferência, cerca de 37°C). Em algumas modalidades, um perfil de liberação da formulação de liberação modificada da unidade de dosagem da presente descrição é medido por um método que expõe a unidade de dosagem a cerca de 50 rpm em cerca de 1000 ml de uma solução aquosa que compreende HCI a cerca de 0,1 N e fosfato de sódio tribásico a cerca de 20 mM em um pH de cerca de 6,8 a aproximadamente 37°C. Em outras modalidades, um perfil de liberação da formulação de liberação modificada da unidade de dosagem é medido por um método que expõe a unidade de dosagem a cerca de 50 rpm em cerca de 1000 ml de uma solução

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26/109 aquosa que compreende HCI a cerca de 0,1 Ne fosfato de sódio tribásico a cerca de 20 mM em um pH de cerca de 6,8 a aproximadamente 37°C. Em modalidades adicionais, a unidade de dosagem contém uma formulação de liberação modificada, em que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, é liberado da unidade de dosagem após pelo menos cerca de 2 horas, como medido pelo método da pá USP 2 a cerca de 50 rpm em cerca de 1000 ml de uma solução aquosa que compreende HCI a cerca de 0,1 N e fosfato de sódio tribásico a cerca de 20 mM em um pH de cerca de 6,8 a aproximadamente 37°C. Ainda em outras modalidades, a unidade de dosagem contém uma formulação de liberação modificada, em que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da unidade de dosagem após entre cerca de 4 a cerca de 6 horas, como medido pelo método da pá USP 2, a cerca de 50 rpm em cerca de 1000 ml de uma solução aquosa que compreende HCI a cerca de 0,1 N e fosfato de sódio tribásico a cerca de 20 mM em um pH de cerca de 6,8 a cerca de 37 ^SC. Ainda em outras modalidades, a unidade de dosagem contém duas formulações de liberação modificada (i) uma formulação de liberação modificada, em que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da unidade de dosagem após pelo menos cerca de 2 horas, como medido pelo método da pá USP 2, a cerca de 50 rpm em cerca de 1000 ml de uma solução aquosa que compreende HCI a cerca de 0,1 N e fosfato de sódio tribásico a cerca de 20 mM em um pH de cerca de 6,8 a cerca de 37°C; e (ii) uma formulação de liberação modificada, em que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da unidade de dosagem após entre cerca de 4 a cerca de 6 horas, como

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27/109 medido pelo método da pá USP 2, a cerca de 50 rpm em cerca de 1000 ml de uma solução aquosa que compreende HCI a cerca de 0,1 Ne fosfato de sódio tribásico a cerca de 20 mM em um pH de cerca de 6,8 a cerca de 37°C.

[0075] Em algumas modalidades, a unidade de dosagem oral tem um perfil de liberação imediata e um perfil de liberação modificada. Em outras modalidades, a unidade de dosagem oral tem um perfil de liberação imediata definido como não inferior a 90 % de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos liberado em cerca de 5 minutos a cerca de 2 horas, e um perfil de liberação estendida definido como não inferior a cerca de 90 % em peso de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos liberado em pelo menos cerca de 2 horas.

[0076] Em algumas modalidades, a formulação de liberação imediata contém cerca de 50 a cerca de 800 mg de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em outras modalidades, a formulação de liberação imediata contém cerca de 50 a cerca de 700 mg, cerca de 50 a cerca de 600 mg, cerca de 50 a cerca de 500 mg, cerca de 50 a cerca de 400 mg, cerca de 50 a cerca de 300 mg, cerca de 50 a cerca de 200 mg, cerca de 50 a cerca de 100 mg, cerca de 100 a cerca de 800 mg, cerca de 100 a cerca de 700 mg, cerca de 100 a cerca de 600 mg, cerca de 100 a cerca de 500 mg, cerca de 100 a cerca de 400 mg, cerca de 100 a cerca de 300 mg, cerca de 100 a cerca de 200 mg, cerca de 100 a cerca de 100 mg, cerca de 200 a cerca de 800 mg, cerca de 200 a cerca de 700 mg, cerca de 200 a cerca de 600 mg, cerca de 200 a cerca de 500 mg, cerca de 200 a cerca de 400 mg, cerca de 200 a cerca de 300 mg, cerca de 300 a cerca de 800 mg, cerca de 300 a cerca de 700 mg, cerca de 300 a cerca de 600 mg, cerca de 300 a cerca de 500 mg, cerca de 300 a cerca de 400 mg, cerca de 400 a cerca de 800 mg, cerca de 400 a cerca de 700 mg, cerca de 400 a cerca de 600 mg, cerca de 400 a cerca de 500 mg, cerca de 500 a cerca de 800 mg, cerca de 500 a cerca de 700 mg, cerca de 500 a cerca de 600 mg, cerca de 600 a cerca de 800 mg,

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28/109 ou cerca de 600 a cerca de 700 mg de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0077] De modo similar, a formulação de liberação modificada contém cerca de 50 a cerca de 800 mg de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em outras modalidades, a formulação de liberação modificada contém cerca de 50 a cerca de 700 mg, cerca de 50 a cerca de 600 mg, cerca de 50 a cerca de 500 mg, cerca de 50 a cerca de 400 mg, cerca de 50 a cerca de 300 mg, cerca de 50 a cerca de 200 mg, cerca de 50 a cerca de 100 mg, cerca de 100 a cerca de 800 mg, cerca de 100 a cerca de 700 mg, cerca de 100 a cerca de 600 mg, cerca de 100 a cerca de 500 mg, cerca de 100 a cerca de 400 mg, cerca de 100 a cerca de 300 mg, cerca de 100 a cerca de 200 mg, cerca de 100 a cerca de 100 mg, cerca de 200 a cerca de 800 mg, cerca de 200 a cerca de 700 mg, cerca de 200 a cerca de 600 mg, cerca de 200 a cerca de 500 mg, cerca de 200 a cerca de 400 mg, cerca de 200 a cerca de 300 mg, cerca de 300 a cerca de 800 mg, cerca de 300 a cerca de 700 mg, cerca de 300 a cerca de 600 mg, cerca de 300 a cerca de 500 mg, cerca de 300 a cerca de 400 mg, cerca de 400 a cerca de 800 mg, cerca de 400 a cerca de 700 mg, cerca de 400 a cerca de 600 mg, cerca de 400 a cerca de 500 mg, cerca de 500 a cerca de 800 mg, cerca de 500 a cerca de 700 mg, cerca de 500 a cerca de 600 mg, cerca de 600 a cerca de 800 mg, ou cerca de 600 a cerca de 700 mg de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0078] Quando a unidade de dosagem descrita no presente documento contém tanto floroglucinol quanto trimetilfloroglucinol, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, a razão entre floroglucinol e trimetilfloroglucinol (ou sais dos mesmos) é de cerca de 90:10 a cerca de 10:90. Em algumas modalidades, a razão entre floroglucinol e trimetilfloroglucinol (ou sais dos mesmos) é de cerca de 80:20 a cerca de 20:80, cerca de 70:30 a cerca de 30:70, cerca de 60:40 a cerca de 40:60, cerca de 50:50 a cerca de 50:50, cerca de 40:60 a cerca de 60:40, cerca de 30:70 a cerca de 70:30 ou cerca de

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20:80 a cerca de 80:20. Em outras modalidades, a razão entre floroglucinol e trimetilfloroglucinol (ou sais dos mesmos) é de cerca de 90:10, cerca de 85:15, cerca de 80:20, cerca de 75:25, cerca de 70:30, cerca de 65:35, cerca de 60:40, cerca de 55:45, cerca de 50:50, cerca de 45:55, cerca de 40:60, cerca de 35:65, cerca de 30:70, cerca de 25:75, cerca de 20:80, cerca de 15:85 ou cerca de 10:90.

[0079] A unidade de dosagem pode conter porções separadas e distintas da formulação de liberação imediata e uma ou mais formulações de liberação modificada, isto é, são separadas fisicamente. Desse modo, em algumas modalidades, a unidade de dosagem pode conter uma formulação de liberação imediata e uma formulação de liberação modificada. Em outras modalidades, a unidade de dosagem pode conter uma formulação de liberação imediata, uma primeira formulação de liberação modificada e uma segunda formulação de liberação modificada.

[0080] Alternativamente, uma porção da formulação de liberação imediata e uma porção da formulação de liberação modificada são fixadas, isto é, uma formulação é uma camada na outra formulação. O termo “porção”, como usado no presente documento, se refere à superfície de uma formulação. Em algumas modalidades, a porção se refere a pelo menos cerca de 50 % em peso, por exemplo, pelo menos cerca de 55, cerca de 60, cerca de 65, cerca de 70, cerca de 75, cerca de 80, cerca de 85, cerca de 90, cerca de 95, cerca de 98, cerca de 99, ou 100 % em peso, com base no peso da formulação. Em algumas modalidades, a formulação de liberação imediata contém uma camada da formulação de liberação modificada. Em outras modalidades, a formulação de liberação modificada contém uma camada da formulação de liberação imediata. Quando a unidade de dosagem contém duas ou mais formulações de liberação modificada, em algumas modalidades, a formulação de liberação imediata é revestida com a primeira formulação de liberação modificada que é, em seguida, revestida com a segunda formulação de liberação modificada. Em outras modalidades, a formulação de liberação

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30/109 imediata é revestida com a segunda formulação de liberação modificada que é, em seguida, revestida com a primeira formulação de liberação modificada. Em algumas modalidades, a unidade de dosagem oral compreende uma pluralidade de esferas, em que cada esfera compreende um núcleo que está na forma de uma formulação de liberação imediata que compreende floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, um revestimento sobre o núcleo que é (i) uma formulação de liberação modificada que compreende floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, (ii) uma formulação de liberação modificada que compreende floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos (iii) ou uma combinação de (i) e (ii).

[0081] A formulação de liberação modificada compreende um agente que fornece o perfil de liberação modificada discutido acima. Em algumas modalidades, a formulação de liberação modificada compreende um polímero entérico. Um polímero entérico se refere a um polímero que é resistente à degradação no suco gástrico (isto é, relativamente insolúvel em baixos níveis de pH no estômago), porém dissolve em níveis superiores de pH constatados no trato intestinal. Os exemplos de polímeros entéricos incluem, sem limitação, acetato ftalato de celulose, trimelitato acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato ftalato de polivinila, como o polímero Sureteric®, carboximetiletilcelulose, um copolímero de ésteres metílicos de ácido metacrílico/ácido metacrílico, como, por exemplo, EUDRAGIT® L12.5, EUDRAGIT® L100, ou EUDRAGIT® S12.5, S100, um copolímero de ácido metacrílico e acrilato de etila, como, por exemplo, polímero Acryl-EZE® ou ésteres de ácido aleurtico, como goma-laca. Dispersões ou redispersões poliméricas coloidais aquosas também podem ser aplicadas, por exemplo, EUDRAGIT® L 30D-55, EUDRAGIT® L100-55, EUDRAGIT® S100, preparação de EUDRAGIT® 4110D (Rohm Pharma); AQUATERIC®, AQUACOAT® CPD 30 (FMC); KOLLICOAT MAE® 30D e. 30DP (BASF); EASTACRYL® 30D (Eastman Chemical). Em algumas modalidades, o polímero

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31/109 entérico é um copolímero de ácido metacrílico e acrilato de etila, como, por exemplo, polímero Acryl-EZE®. Em modalidades adicionais, o polímero entérico é um polímero de ftalato, como o polímero Sureteric®.

[0082] As composições descritas podem conter um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são considerados seguros e eficazes e podem ser administrados a um indivíduo sem causar efeitos colaterais biológicos indesejáveis ou interações indesejadas. Os excipientes exemplificativos incluem, porém sem limitação, agentes antimicrobianos, antioxidantes, aglutinantes, diluentes, desintegrantes, emulsificantes, agentes flavorizantes, deslizantes, agentes modificadores de isotonicidade, lubrificantes, agentes modificadores de pH, plastificantes, conservantes, adoçantes, estabilizantes, agentes de suspensão, agentes de aumento de viscosidade ou combinações dos mesmos.

[0083] Os aglutinantes incluem acácia, goma tragacanto, amido de milho, gelatina, sacarose, amido pré-gelatinizado, amido, alginato de sódio, alginato de cálcio de amônio, metilcelulose, derivados de celulose de sódio, como metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, ciliato de alumínio e poliacrilamida.

[0084] Agentes de desintegração ou desintegrantes incluem amido de milho, amido de batata, amido de pré-gelatinizado, carboximetilcelulose reticulado (AC-DI-SOL®), glicolato de amido de sódio (EXPLOTAB®), polivinilpirrolidona reticulada (PLASDONE XL®) etc.

[0085] Corantes ou agentes de coloração incluem corantes sintéticos e naturais e combinações dos mesmos.

[0086] Os diluentes ou carreadores podem incluir água, álcoois, óleos, glicóis, como polietilenoglicóis, dentre outros. Os exemplos de diluentes incluem, sem limitação, óleo de arachis, óleo de amêndoa, óleo de amendoim, óleo de palma, óleo de palmiste, óleo hortelã-pimenta, óleo de semente de groselha preta, óleo de farelo de arroz, óleo de soja, óleo de canola,

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32/109 óleo de milho, óleo de coco, óleo de semente de algodão, óleo de rícino, óleo de oliva, óleos de Linn (Nim), óleo de gergelim, óleo de primula, óleo vegetal, veget LIPEX® 108 (abitec), óleo de gérmen de trigo, óleo de peixe, óleo de colza, óleo de girassol e óleo de cártamo, polietilenoglicóis, glicerídeos láuricos de polioxietileno 32 (ACCONON® M-44), glicerídeos caprilicleápricos de polioxietileno 8 (ACCONON® MC-8), estearatos de glicerila (IMWITOR®), glicerídeos oleicos polioxietilados (LABRAFIL®), óleo mineral, emulsificantes de mono e diglicerídeo, como mono-oleato de glicerila, monocaprato de glicerila, monocaprilato de glicerila, monocaprilato de propileno glicol e monolaurato de propileno glicol (CAPMUL®), dimetilpolissiloxanos, como simeticona, glicofurol, glicerina, etanol glicerol, propileno glicol ou polietileno glicóis (PEG)-400. Em algumas modalidades, o carreador é água ou um álcool.

[0087] Os flavorizantes ou agentes flavorizantes podem ser usados para mascarar odores desagradáveis de formulações de carga. Os flavorizantes adequados incluem flavorizantes sintéticos e naturais.

[0088] Umectantes podem ser usados para suprimir a atividade de água do cápsula do tipo softgel. Os umectantes adequados incluem glicerina e sorbitol, que são muitas vezes componentes da composição plastificante.

[0089] Opacificantes são usados para opacificar o envoltório da cápsula quando os agentes ativos encapsulados são sensíveis à luz. Os opacificantes adequados incluem dióxido de titânio, óxido de zinco, carbonato de cálcio e combinações dos mesmos.

[0090] Os plastificantes são agentes químicos adicionados à gelatina para tornar o material mais mole e mais flexível. Os plastificantes adequados incluem, porém sem limitação, glicerina, soluções de sorbitol que são misturas de sorbitol e sorbitano e outros álcoois poli-hídricos, como propileno glicol e maltitol ou combinações dos mesmos.

[0091] Os conservantes incluem ésteres alquílicos de ácido p-hidroxi benzoico, como ésteres metílicos, etílicos, propílicos, butílicos e

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33/109 heptílicos (coletivamente conhecidos como “parabenos”) ou combinações dos mesmos.

[0092] Os solubilizantes incluem ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido glutárico, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio dentre outros.

[0093] Os adoçantes incluem sacarose, lactose, dextrose, manitol ou sacarina.

[0094] Os tensoativos incluem tensoativos de sal biliar iônico e/ou não iônico, com tensoativos aniônicos incluindo alquil sulfato de sódio (lauril sulfato de sódio) e derivados de sulfosuccinato, como docusato de sódio, tensoativos não iônicos incluindo ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano (polissorbato), como TWEEN® 20, TWEEN® 80, TWEEN® 40, SPAN® 20, ésteres de ácido graxo de polietileno glicóis, como GELUCIRE® 44/14, GELUCIRE® 50/13, glicerídeos poliglicolizados saturados (incluindo mono, di ou triglicerídeos), monoglicerídeos de cadeia média (6 a 10 carbonos), como monocaprilato de glicerila (IMWITOR® 308), monocaproato de glicerila (CAPMUL® MCM C-8), caprilato/caprato de glicerila (CAPMUL® MCM), caprilato de glicerila de polioxietileno e caproato de glicerila de polioxietileno (LABRASOL®), ésteres de ácido graxo de cadeia de média, como tricaprato de glicerila e gliceriltricaprilato (MlgliOL® 612), polímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, copolímeros em bloco de propileno polioxietilenopolióxi, como poloxâmero 188 (PLURONIC® F-68), poloxâmero 237 (PLURONIC® F-87), poloxâmero 338 (PLURONIC® F-108), poloxâmero 407 (PLURONIC® F-127), poloxâmero 124 (PLURONIC® L-44), ácido esteárico de polietoxilado por polioxi estearato (40) (MYRJ™ 52), óleo de rícino hidrogenado polietoxilado por óleo de rícino etoxilado (60) (CREMOPHOR® EL), hidroxiestearato de polietileno glicol de ácido hidroesteárico etoxilado 660 (SOLUTOL® HS 15), éteres alquilicos de polioxietileno (12-18 carbonos), como éter cetostearílico de polióxi 20 (ATLAS™ G-3713), éter oleílico de polióxi 10 (BRIJ™ 96, BRIJ™ 97, Oleth 10), éter de polietileno glicol (TRITON™ X-100,

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TRITON™ X-114, TRITON™ X-405, TRITON™ N-101) e lecitinas, como fosfolipidios (dimiristoil DL-alfa-fosfatidilcolina), tensoativos de sal biliar ácido desoxicólico, desoxicolato de sódio, ácido cólico, taurocolato de sódio; etc.

[0095] Estabilizantes incluem agentes antioxidação, tampões, ácidos etc. Os exemplos de antioxidantes podem incluir, porém sem limitação, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ácido dietilenotriamina penta-acético (DTPA), edetatos (EDTA), monotioglicerol, ascorbato de sódio, sulfoxilato de formaldeído de sódio, metabissulfeto de sódio, sódio bissulfeto, triglicoamato, vitamina E ou um derivado dos mesmos, gaiato de propila, combinações dos mesmos ou similares.

[0096] Os agentes de aumento de viscosidade incluem gelatina, glicerina, carragenina, dióxido de silicone coloidal, óleo vegetal hidrogenado; povidona, ou alginato de propileno glicol.

[0097] As unidades de dosagem podem conter outro componente farmaceuticamente ativo além de floroglucinol ou trimetilfloroglucinol. Em algumas modalidades, as unidades de dosagem também podem conter agentes antiespasmódicos como citrato de alverina, meberverina, brometo de otilônio, brometo de pinavério, cloridrato de diciclomina, XIFASAN (rifaximina), VIBERZI® (eluxadolina) ou LOTRONEX® (alosetrona) entre outros. Outros agentes antiespasmódicos incluem os discutidos em Annaházi, “Role of antispasmodics in the treatment of irritable bowel syndrome”, World J. Gastroenterol., 28 de maio de 2014, 20(20): 6031 a 6043, que é incorporado no presente documento a título de referência.

[0098] Outras camadas/revestimentos podem ser aplicadas como um revestimento superior ou entre as outras camadas/revestimentos. Desse modo, os revestimentos podem ser fornecidos para minimizar pó durante manipulação, aprimorar aparência, aprimorar capacidade de ingestão, fornecer um brilho, atuar como um vedante, minimizar estática e/ou fornecer cor dentre outros. As espessuras de revestimento podem

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35/109 ser determinadas pelos elementos versados na técnica. As camadas podem conter componentes farmaceuticamente inertes ou componentes farmaceuticamente ativos, como determinado pelos elementos versados na técnica.

[0099] Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem oral é fornece e compreender (i) uma formulação de liberação imediata que compreende floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação imediata, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da unidade de dosagem de cerca de 5 minutos a cerca de 2 horas, como medido pelo método da pá USP 2 a cerca de 50 rpm em cerca de 750 ml de uma solução aquosa que compreende solução de HCI a cerca de 0,1 N a cerca de 37°C; e (i) uma formulação de liberação modificada que compreende floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da unidade de dosagem após pelo menos cerca de 2 horas, como medido pelo método da pá USP 2, a cerca de 50 rpm em cerca de 1000 ml de uma solução aquosa que compreende HCI a cerca de 0,1 N e fosfato de sódio tribásico a cerca de 20 mM em um pH de cerca de 6,8 a cerca de 37°C.

[0100] Em outras modalidades, uma unidade de dosagem oral é fornecida e compreende (i) uma pluralidade de esferas, em que cada esfera compreende uma formulação de liberação imediata que compreende floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação imediata, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da unidade de dosagem após cerca de 1 hora, como medido pelo

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36/109 método da pá USP 2 a cerca de 50 rpm em cerca de 750 ml de uma solução aquosa que compreende HCI a cerca de 0,1 N a cerca de 37°C; e (ii) uma pluralidade de esferas, em que cada esfera compreende uma formulação de liberação modificada que compreende floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da unidade de dosagem após pelo menos cerca de 2 horas, como medido pelo método da pá USP 2, a cerca de 50 rpm em cerca de 1000 ml de uma solução aquosa que compreende HCI a cerca de 0,1 N e fosfato de sódio tribásico a cerca de 20 mM em um pH de cerca de 6,8 a cerca de 37°C.

[0101] Em modalidades adicionais, uma unidade de dosagem oral é fornecida e compreende (i) uma pluralidade de esferas, em que cada esfera compreende uma formulação de liberação imediata que compreende floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação imediata, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da unidade de dosagem após cerca de 1 hora, como medido pelo método da pá USP 2 a cerca de 50 rpm em cerca de 750 ml de uma solução aquosa que compreende HCI a cerca de 0,1 N a cerca de 37°C; e (b) um revestimento sobre o núcleo que é (i) uma formulação de liberação modificada que compreende floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da unidade de dosagem após pelo menos cerca de 2 horas, como medido pelo método da pá USP 2, a cerca de 50 rpm em cerca de 1000 ml de uma solução aquosa que compreende HCI a cerca de 0,1 N e fosfato de sódio tribásico a cerca de 20 mM em um pH de cerca de 6,8 a cerca de 37°C; ou (ii)

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37/109 uma formulação de liberação modificada que compreende floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da unidade de dosagem após entre cerca de 4 a cerca de 6 horas, como medido pelo método da pá USP 2, a cerca de 50 rpm em cerca de 1000 ml de uma solução aquosa que compreende HCI a cerca de 0,1 N e fosfato de sódio tribásico a cerca de 20 mM em um pH de cerca de 6,8 a cerca de 37°C; ou (iii) uma combinação de (i) e (ii).

[0102] As unidades de dosagem e formulações descritas no presente documento são úteis no tratamento de condições espasmódicas em um indivíduo. Os métodos compreendem administrar uma unidade de dosagem oral descrita no presente documento ao indivíduo. Em algumas modalidades, a condição espasmódica é uma contração muscular involuntária repentina de uma parte do corpo, como um órgão ou músculo, do indivíduo. Em outras modalidades, a condição espasmódica é uma contração muscular involuntária repentina dos brônquios, estômago, intestino, ureter, vesícula biliar, rim ou dueto biliar. Em modalidades adicionais, a condição espasmódica é um espasmo no trato urinário, pedras na vesícula, um transtorno gastrointestinal, doença inflamatória intestinal, dor de cólica renal ou uma condição espástica do trato biliar.

[0103] Salvo quando indicado de outro modo, uma formulação é uma forma de dosagem. Um comprimido é um exemplo não limitativo de uma forma de dosagem. A dispersão e a desintegração da formulação são usadas de maneira sinônima. Como usado no presente documento, o ingrediente ativo, abreviado como “ativo”, é floroglucinol, trimetilfloroglucinol, ou combinações de floroglucinol e trimetilfloroglucinol. Como usado no presente documento, liberação estendida e liberação prolongada são usados geralmente de maneira sinônima.

[0104] Cada um dentre uma esfera e um pélete é

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38/109 qualquer componente distinto de uma forma de dosagem, por exemplo, um envoltório de cápsula pode ser preenchido com uma pluralidade de esferas e/ou uma pluralidade de péletes.

[0105] Uma formulação de liberação imediata e uma formulação de liberação atrasada indicam o início da liberação do ingrediente ativo em relação à administração. Uma formulação de liberação imediata indica a liberação do ingrediente ativo da formulação que começa dentro de um período relativamente curto de tempo após a administração, por exemplo, poucos minutos ou menos. Uma formulação de liberação atrasada indica que a liberação do ingrediente ativo da formulação não começa dentro de um período de tempo relativamente curto após a administração, porém, em vez disso, é atrasada e começa ou é acionada após um período relativamente mais longo de tempo após administração, por exemplo, mais que uma hora.

[0106] Uma formulação de liberação rápida e uma formulação de liberação lenta indicam a taxa de liberação após o início. Quando a entrega do ingrediente ativo começa, o ingrediente ativo pode ser liberado de maneira relativamente rápida ou relativamente lenta. Uma liberação rápida indica que, após início, uma dose máxima ou de pico é atingida em um período de tempo relativamente mais curto. Uma liberação lenta indica que, após início, uma dose máxima ou de pico é atingida em um período de tempo relativamente mais longo. Quando atingidos, a dose máxima pode cair em qualquer taxa, por exemplo, rápida, lenta ou constante.

[0107] Uma formulação de liberação prolongada e uma formulação de liberação contínua indicam o período de liberação continuada e significa que a entrega do ingrediente ativo continua continues ou é prolongada por um período de tempo estendido após início primário, tipicamente, maior que uma hora, sempre que o formato do perfil de liberação de dose. Por exemplo, a liberação do ingrediente ativo é prolongada entre um valor máximo e mínimo maior que zero por um período de tempo relativamente mais longo. Essa liberação pode estar em uma dose constante ou em uma dose que

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39/109 diminui ao longo do tempo.

[0108] Uma formulação de liberação constante indica que a dose está sendo liberada. Uma liberação de constante significa que um ingrediente ativo é entregue em uma dose relativamente constante ao longo de um período de tempo moderado ou estendido. Isso pode ser representado por um perfil de liberação de dose que é relativamente reto ou apenas levemente inclinado após início primário, isto é, sem picos e vales altamente distintos. Desse modo, uma liberação constante é tipicamente prolongada ou contínua, porém uma liberação prolongada ou contínua pode não ser constante.

[0109] Uma formulação de liberação pulsada indica que um ingrediente ativo é entregue em uma ou mais doses que flutuam entre uma dose máxima e uma dose mínima ao longo de um período de tempo. Isso pode ser representado por um perfil de liberação de dose que tem um ou mais picos ou vales distintos. No entanto, duas ou mais liberações pulsadas pode produzir um perfil de liberação em sobreposição, geral ou compósito que parece ser ou, de fato é, constante. Quando duas ou mais liberações pulsadas ocorrem, pode haver ou não um período de não liberação entre pulsos. Tipicamente, a liberação pulsada resulta na liberação essencialmente de todo o ingrediente ativo dento de cerca de 60 minutos ou menos.

[0110] Uma formulação de liberação estendida fornece ou uma liberação do ingrediente ativo dentro de uma faixa-alvo de dose por um período relativamente mais longo, ou um nível de plasma do fármaco dentro de uma faixa-alvo de dose por um período relativamente mais longo, sem considerar o mecanismo ou caráter particular da liberação, por exemplo, como prolongada, pulsada ou constante.

[0111] Um perfil de liberação para um fármaco administrado por via oral indica a maneira e o tempo nos quais uma formulação libera ou entrega o ingrediente ativo ao estômago, intestino etc. mediante administração. São conhecidos vários métodos para avaliar a liberação de fármaco e produzir perfis de liberação, incluindo testes in vitro que modelam o

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40/109 comportamento in vivo de uma formulação e que incluem teste de dissolução de USP para liberação imediata e formas de dosagem sólida de liberação controlada.

[0112] Os perfis de liberação de fármaco são distintos dos perfis plasmáticos. Um perfil plasmático indica a dose ou o nível do ingrediente ativo na corrente sanguínea de um mamífero, por exemplo, um paciente que recebe uma formulação de fármaco. Quando um ingrediente ativo é liberado de uma formulação, por exemplo, na víscera, a quantidade do ingrediente ativo presente na corrente sanguínea ao longo do tempo pode ser determinada.

[0113] Um perfil de liberação de fármaco pode ser projetado para produzir um perfil plasmático desejado ou alvejado e um perfil plasmático pode imitar um perfil de liberação. Por exemplo, embora seja esperado que uma liberação prolongada do ingrediente ativo produza uma dose prolongada no plasma e seja esperado que uma liberação pulsada produza um perfil plasmático (de pico e vale) pulsado, esse não necessariamente é o caso. A meia-vida (T1/2) do ingrediente ativo na corrente sanguínea (sua taxa de decaimento) pode ser de modo que um perfil plasmático prologado ou contínuo possa resultar de um perfil de entrega pulsado. Outros fatores também podem exercer uma função, como bioabsorção, biodisponibilidade e efeito de primeira passagem. O perfil plasmático produzido por um perfil de liberação ativo particular também pode variar de paciente para paciente.

[0114] As medidas da biodisponibilidade são conhecidas na técnica e incluem a área sob a curva de concentração plasmáticatempo (AUC), 0 máximo de concentração (Cmax) e 0 tempo para Cmax(Tmax).

[0115] A AUC mede a área sob a curva de concentração-tempo plasmática e representa a quantidade de fármaco absorvida após a administração de uma única dose de um fármaco (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Gennaro Ed. 2000, p. 999).

[0116] A Cmax é a concentração plasmática máxima

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41/109 obtida após administração oral do fármaco (Remington, p. 999). Uma administração oral do fármaco resulta em uma Cmax, porém pode resultar em mais que uma concentração plasmática de pico, por exemplo, após a administração de uma formulação de dose pulsada.

[0117] O Tmax é o período de tempo necessário para obter a Cmax após administração oral do fármaco e está relacionado à taxa de absorção do ingrediente ativo (Remington p. 999).

[0118] Um revestimento de liberação controlada abrange revestimentos que atrasam a liberação, prolongam a liberação, impedem a liberação e/ou, de outro modo, estendem a liberação de um fármaco de uma partícula revestida com um revestimento de liberação controlada. O termo liberação controlada abrange liberação prolongada, liberação atrasada e liberação temporizada pulsátil. Desse modo, um revestimento de liberação controlada abrange um revestimento de liberação prolongada, revestimento de liberação temporizada pulsátil ou revestimento com tempo de defasagem.

[0119] Um polímero entérico se refere a um polímero de pH sensível a que é resistente ao suco gástrico (isto é, relativamente insolúvel nos baixos níveis de pH encontrados no estômago) e que dissolve nos níveis mais altos de pH encontrados no trato intestinal.

[0120] A liberação imediata, com referência a uma composição farmacêutica que pode ser uma forma de dosagem ou um componente de uma forma de dosagem, se refere a uma composição farmacêutica que libera mais ou tanto quanto cerca de 50 % do ingrediente ativo, em outra modalidade, mais que cerca de 75 % do ingrediente ativo, em outra modalidade, mais de cerca de 90 % do ingrediente ativo e, em outras modalidades, mais que cerca de 95 % do ingrediente ativo dentro de cerca de uma hora após a administração da forma de dosagem. O termo também pode se referir a composições farmacêuticas nas quais a liberação relativamente rápida do ingrediente ativo ocorre após um tempo de defasagem no qual ocorre nenhuma ou pouca liberação do ingrediente ativo.

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42/109 [0121] Uma esfera de liberação imediata (IR) ou partícula de liberação imediata se refere amplamente a uma esfera ou partícula que contém o ingrediente ativo que exibe propriedades de liberação imediata com relação ao ativo.

[0122] Uma esfera de liberação prolongada (SR) ou partícula de liberação prolongada se refere amplamente a uma esfera ou partícula que contém um revestimento de SR disposto sobre um núcleo que contém ao ativo.

[0123] Um revestimento de defasagem ou revestimento de liberação temporizada pulsátil (TPR) se refere a um revestimento de liberação controlada que combina polímeros entéricos ou insolúveis em água; Um revestimento de TPR, por si só, fornece um pulso de liberação imediata do ingrediente ativo após um tempo de defasagem predeterminado. Uma esfera de liberação prolongada (TSR) temporizada com um revestimento de TPR disposto sobre um revestimento de barreira (revestimento de SR) fornece um perfil de liberação prolongada do ingrediente ativo após um tempo de defasagem predeterminado.

[0124] Uma esfera de liberação atrasada (DR) ou partícula de liberação atrasada se refere amplamente a um núcleo que contém o ingrediente ativo. Um revestimento de DR se refere a um revestimento de liberação controlada que compreende um polímero entérico, opcionalmente em combinação com um plastificante.

[0125] Uma esfera de liberação controlada (CR) ou partícula de liberação controlada se refere amplamente a um núcleo que contém o ingrediente ativo que tem um revestimento de SR interno opcionalmente seguido por um revestimento externo de DR ou TPR ou um revestimento interno de TPR seguido por um revestimento externo de DR.

[0126] O tempo de defasagem se refere a um período de tempo em que menos que cerca de 10 % do ingrediente ativo é liberado de uma composição farmacêutica após a ingestão da composição, ou de uma forma

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43/109 de dosagem que compreende a composição, ou após a exposição da composição, ou da forma de dosagem que compreende a composição, a fluido (ou fluidos) corporal simulado, por exemplo, avaliado com um aparelho USP com o uso de um meio de dissolução de dois estágios (primeiras 2 em 700 ml de HCI a 0,1 Na 37°C seguido por um teste de dissolução a pH 6,8 obtido pela adição de 200 ml de um pH modificante).

[0127] Disposto sobre, por exemplo, com referência a um revestimento sobre um substrato, se refere à localização relativa de, por exemplo, o revestimento com referência ao substrato, porém não exige que o revestimento esteja em contato direto com o substrato. Por exemplo, um primeiro revestimento “disposto sobre” um substrato pode estar em contato direto com o substrato, ou com um ou mais materiais ou revestimentos intervenientes podem estar interpostos entre o primeiro revestimento e o substrato. Por exemplo, um revestimento de SR disposto sobre um núcleo que contém o ingrediente ativo pode se referir a um revestimento de SR depositado diretamente sobre o núcleo que contém o ingrediente ativo ou cristal ácido ou núcleo que contém ácido ou pode se refere a um revestimento de SR depositado em um revestimento de vedação protetor depositado no núcleo que contém o ingrediente ativo.

[0128] Uma camada de vedação ou revestimento de vedação protetor se refere a uma membrana protetora disposta sobre um núcleo que contém a partícula ativa ou um revestimento polimérico funcional que protege a partícula contra abrasão e atrito durante manipulação e/ou minimiza a estática durante processamento.

[0129] Um comprimido de desintegração oral ou ODT se refere a um comprimido que se desintegra rapidamente na cavidade oral após administração sem mastigar. Consultar, por exemplo, a FIG. 17. A taxa de desintegração pode variar, porém é mais rápida que a taxa de desintegração das formas de dosagem sólidas convencionais (por exemplo, comprimidos ou cápsulas) que devem ser engolidos imediatamente após administração ou mais rápido que a taxa de desintegração da formas de dosagem sólidas mastigáveis,

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44/109 quando testado, por exemplo, com o método de teste USP <701 >.

[0130] O termo se desintegra substancialmente se refere a um nível de desintegração que totaliza uma desintegração de pelo menos cerca de 50 %, pelo menos cerca de 60 %, pelo menos cerca de 70 %, pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de 90 % ou cerca de 100 % de desintegração. A desintegração é distinguida da dissolução; A desintegração se refere ao rompimento ou perda de coesão estrutural, por exemplo, das partículas constituintes que compreendem um comprimido, ao passo que a dissolução se refere à solubilização de um sólido em um líquido, por exemplo, a solubilização de um fármaco em solventes ou fluidos gástricos.

[0131 ] Um polímero insolúvel em água é um polímero que é insolúvel ou muito dificilmente solúvel em meios aquosos, independentemente de pH ou ao longo de uma ampla faixa de pH (por exemplo, pH 0 a pH 14). Um polímero que se expande, porém não dissolve em meios aquosos pode ser insolúvel em água.

[0132] Um polímero solúvel em água é um polímero que é solúvel, isto é, uma quantidade significativa se dissolve, em meios aquosos, independentemente do pH.

[0133] Um polímero entérico é um polímero que é solúvel, isto é, uma quantidade significativa se dissolve, sob condições intestinais; isto é, em meios aquosos sob condições neutras para alcalina e insolúveis sob condições ácidas (isto é, baixo pH).

[0134] Um polímero entérico reverso ou polímero gastrossolúvel se refere a um polímero que é solúvel sob condições ácidas e insolúveis sob condições neutras e alcalinas.

[0135] Salvo quando declarado de outro modo, uma quantidade dos vários revestimentos ou camadas (o peso de revestimento) é expressa como a porcentagem em peso das partículas ou esferas fornecidas pelo revestimento seco, em relação ao peso inicial das partículas ou esferas antes do revestimento; por exemplo, 10 % em peso do revestimento se refere a

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45/109 um revestimento seco que aumenta o peso de uma partícula em 10 %.

[0136] A bioequivalência é a ausência de uma taxa e extensão significativamente diferentes da absorção na disponibilidade do ingrediente ativo quando administrado na mesma dose sob condições similares. A bioequivalência pode ser medida por parâmetros farmacocinéticos, por exemplo, AUC e C max.

[0137] Uma modalidade é uma formulação oral de floroglucinol que contém uma formulação de liberação modificada (MR). Nessa modalidade, uma única forma de dosagem contém tanto uma forma de dosagem de liberação imediata (IR) e uma forma de dosagem de liberação estendida (XR). Como usado no presente documento, uma forma de dosagem de liberação imediata libera o ingrediente ativo imediatamente após a administração. Como usado no presente documento, uma forma de dosagem de liberação estendida abrange liberação atrasada, liberação temporizada, liberação controlada ou formas de liberação prolongada. Como usado no presente documento, uma forma de dosagem de liberação estendida libera o ingrediente ativo em uma taxa predeterminada ao longo do tempo a fim de manter uma concentração de fármaco constante por um período de tempo específico com mínimos efeitos colaterais. As formulações de liberação estendida podem ser alcançadas por várias formulações como descrito subsequentemente com exemplos ilustrativos, porém não limitativos, incluindo conjugados de polímero com as formulações do ingrediente ativo e de lipossoma.

[0138] O sistema de entrega pode compreender um núcleo, semente ou matriz que pode ou não ser carregada com o ingrediente ativo e uma ou mais camadas de revestimento que compreendem o ingrediente ativo e/ou que compreendem uma camada que tem características de liberação que controlam o início e as características de liberação do ingrediente ativo. O núcleo, semente ou matriz podem ser preparados ou obtidos comercialmente. Apenas como um exemplo, pode haver um núcleo de açúcar ou celulose microcristalina, com uma matriz hidrofílica produzida a partir de, por exemplo,

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46/109 hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), poli(óxido de etileno), poli(álcool vinílico), goma xantana, carbômero, carragenina, zooglan etc.

[0139] As camadas de revestimento podem fornecer liberação imediata, liberação pulsada atrasada ou liberação prolongada. A liberação imediata do ingrediente ativo da camada de liberação imediata pode ser, por exemplo, com o uso de uma camada ou revestimento muito fina que os fluidos gástricos podem penetrar rapidamente, o que facilita lixiviação do ingrediente ativo; ou incorporar o ingrediente ativo em uma mistura que inclui um aglutinante de suporte ou outro material inerte que se dissolve prontamente e liberar o ingrediente ativo no fluido gástrico; ou usar um aglutinante de suporte ou outro material inerte que se desintegra rapidamente sob contato com fluido gástrico, tanto com o material quanto com o ingrediente ativo dispersando rapidamente no fluido gástrico como partículas pequenas. Tais materiais de rápida desintegração e dispersão incluem, por exemplo, lactose e celulose microcristalina. A hidroxipropilmetilcelulose é um exemplo de um agente e aglutinante de suspensão.

[0140] Os revestimentos entéricos para o componente de liberação pulsada atrasada podem ser dependentes de pH ou independentes de pH. Os revestimentos entéricos para o componente de liberação prolongada são dependentes de pH. Um revestimento pH dependente é ativado para liberar o fármaco dentro de uma faixa de pH conhecida, que é tipicamente compatível com o pH local do ambiente em que a liberação atrasada é desejada. Os revestimentos dependentes de pH exemplificativos incluem acetato ftalato de celulose, trimelitato acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato ftalato de polivinila, carboximetiletilcelulose, ésteres metílicos ácido metacrílico/ácido metacrílico copolimerizados, como, por exemplo, materiais conhecidos sob o nome comercial EUDRAGIT® L12.5, L100 ou EUDRAGIT® S12.5, S100 ou compostos similares usados para obter os revestimentos entéricos. Dispersões ou redispersões poliméricas coloidais aquosas também

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47/109 podem ser aplicadas, por exemplo, EUDRAGIT® L 30D-55, EUDRAGIT® L10055, EUDRAGIT® S100, preparação de EUDRAGIT® 4110D (Rohm Pharma); AQUATERIC®, AQUACOAT® CPD 30 (FMC); KOLLICOAT MAE® 30D e. 30DP (BASF); EASTACRYL® 30D (Eastman Chemical).

[0141] Um revestimento inclui materiais suscetíveis a ativação enzimática por azo-redutases em bactérias intestinais (isto é, azopolímeros) ou materiais suscetíveis a degradação por polissacaridases no cólon (polissacarídeos naturais). Os exemplos não limitantes de azo-polímeros incluem copolímeros de metacrilato de 2-hidroxietila (HEMA) e metacrilato de metila (MMA). Os exemplos não limitantes de polissacarídeos naturais incluem amilose, quitosana, condroitina, dextrano e xilano.

[0142] O componente de liberação prolongada pode incluir revestimentos de liberação prolongada, matrizes de liberação prolongada e sistemas osmóticos de liberação prolongada. Os revestimentos de liberação prolongada podem ser preparados com o uso de um polímero insolúvel em água, uma combinação de polímeros insolúveis em água ou uma combinação de polímeros insolúveis em água e solúveis em água. Os polímeros de liberação prolongada convencionais que são bem conhecidos pelos elementos versados na técnica podem ser usados para a matriz de liberação prolongada.

[0143] Os revestimentos de liberação prolongada exemplificativos incluem acetato de polivinila, acetato de celulose, butirato acetato de celulose, acetato propionato de celulose, etilcelulose, ácidos graxos e ésteres dos mesmos, álcoois alquílicos, ceras, zeína (prolamina de milho) e dispersões poliméricas aquosas, como EUDRAGIT® RS e RL30D, EUDRAGIT® NE30D, AQUACOAT®, SURELEASE®, KOLLICOAT® SR30D e látex de acetato de celulose.

[0144] Os péletes ou esferas podem ser produzidos a partir de quaisquer materiais farmaceuticamente aceitáveis, com base na compatibilidade com o ingrediente ativo e com as propriedades físico-químicas dos péletes ou esferas.

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48/109 [0145] Os aglutinantes incluem derivados de celulose, como copolímero de metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, acetado de polivinilpirrolidona/vinila etc.

[0146] Agentes de desintegração incluem amido de milho, amido de pré-gelatinizado, carboximetilcelulose reticulado (AC-DI-SOL®), glicolato de amido de sódio (EXPLOTAB®), polivinilpirrolidona reticulada (PLASDONE XL®) etc.

[0147] Os agentes de carga incluem lactose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, dextrano, amidos, sacarose, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloreto de sódio, polietilenoglicol etc.

[0148] Os tensoativos incluem lauril sulfato de sódio, mono-oleato de sorbitano, polioxietileno mono-oleato de sorbitano de polioxietileno, sais biliares, monoestearato de glicerila, linha PLURONIC® (BASF) etc.

[0149] Os solubilizantes incluem ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido glutárico, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio etc.

[0150] Estabilizantes incluem agentes antioxidação, tampões, ácidos etc. Os exemplos de antioxidantes podem incluir, porém sem limitação, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ácido dietilenotriamina penta-acético (DTPA), edetatos (EDTA), monotioglicerol, ascorbato de sódio, sulfoxilato de formaldeído de sódio, metabissulfeto de sódio, sódio bissulfeto, triglicoamato, vitamina E ou um derivado dos mesmos, gaiato de propila, combinações dos mesmos ou similares.

[0151] As informações a seguir ilustram métodos de fabricação exemplificativos, porém não limitativos.

[0152] O núcleo pode ser preparado por extrusão

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49/109 esferonização, granulação de alto cisalhamento, estratificação de solução ou de suspensão.

[0153] Na extrusão-esferonização, o ingrediente ativo e outros aditivos são granulados adicionando-se uma solução aglutinante. A massa úmida passa através de uma extrusora equipada com um determinado tamanho de tela. Os extrusados são esferonizados em um Marumerizer. Os péletes resultantes são secos e peneirados.

[0154] Na granulação de alto cisalhamento, o ingrediente ativo e outros aditivos são misturados a seco, em seguida, a mistura é molhada adicionando-se uma solução aglutinante em um granulador de alto cisalhamento/misturador. Os grânulos são amassados após umidificação pelas ações combinadas de mistura e moagem. Os péletes ou grânulos resultados são secos e peneirados.

[0155] Na estratificação da solução ou da suspensão, uma solução de fármaco ou dispersão com ou sem um aglutinante é aspergida na iniciação das sementes com um determinado tamanho de partícula em um processador de leito fluidizado ou outro equipamento adequado, desse modo, revestindo o ingrediente ativo na superfície da sementes de iniciação. Os péletes carregados com o ingrediente ativo são secos.

[0156] As partículas de núcleo têm um diâmetro em uma faixa de cerca de 50 microns - 1500 microns; de preferência, 100 microns 800 microns. As partículas de núcleo podem ser revestidas em um aparelho de leito fluidizado com uma sequência alternativa de camadas de revestimento. O núcleo pode ser revestido diretamente com uma camada ou camadas do ingrediente ativo, e/ou o ingrediente ativo pode ser incorporado no material de núcleo. Uma camada de separação ou protetora pode ser adicionada ao topo da camada que contém o ingrediente ativo e/ou entre as camadas ativas. A camada de separação ou protetora pode ser adicionada à superfície do núcleo carregado com o ingrediente ativo e, em seguida, a camada entérica de liberação pulsada ou prolongada atrasada pode ser revestida sobre o mesmo. Outra camada ativa

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50/109 também pode ser adicionada à camada entérica pulsada ou prolongada atrasada para entregar uma dose inicial. Uma camada de revestimento protetora pode ser aplicada imediatamente fora de um núcleo que contém o ingrediente ativo ou de um núcleo cuja camada tem o ingrediente ativo, por técnicas de revestimento convencionais usadas na técnica, como revestimento em turbina (pan coating) ou revestimento de leito fluidizado, com o uso de soluções de polímeros em água ou solventes orgânicos adequados ou dispersões poliméricas aquosas. Os materiais adequados para uma camada protetora incluem derivados de celulose, como copolímero de hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, acetato de polivinilpirrolidona/vinila, dispersões aquosas de etilcelulose (AQUACOAT®, SURELEASE®), EUDRAGIT® RL 30D, OPADRY®, acetato de celulose, butirato acetato de celulose, acetato propionato de celulose, etilcelulose, ácidos graxos e ésteres dos mesmos, ceras, zeína e dispersões poliméricas aquosas, como EUDRAGIT® RS e RL 30D, EUDRAGIT® NE 30D, AQUACOAT®, SURELEASE® e/ou látex de acetato de celulose, sozinho ou combinado com polímeros hidrofílicos, como hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (KLUCEL®, Hercules Corp.), hidroxipropilmetilcelulose (METHOCEL®, Dow Chemical Corp.), polivinilpirrolidona etc. Os níveis de revestimento estão em uma faixa de cerca de 1 % em p/p a cerca de 6 % p/p, de preferência, cerca de 2 % em p/p a cerca de 4 % em p/p.

[0157] A camada de revestimento entérico de liberação pulsada atrasada ou de liberação prolongada é aplicada ao núcleo, com ou sem revestimento de vedação, por técnicas de revestimento convencionais conhecidas na técnica, por exemplo, revestimento em turbina ou revestimento de leito fluidizado, com o uso de soluções de polímeros em água ou solventes orgânicos adequados ou com o uso de dispersões poliméricas aquosas. Os revestidores adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, polímeros de pH sensível comercialmente disponíveis de modo que o ingrediente ativo não seja liberado no ambiente ácido do estômago (pH < 4,5), porém é

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51/109 liberado e fica disponível quando a camada de pH sensível se dissolve em um pH superior, após um determinado tempo atrasado ou após a unidade passar pelo estômago.

[0158] Os polímeros entéricos para o componente de liberação pulsada atrasada e para o componente de liberação prolongada incluem, por exemplo, acetato ftalato de celulose, trimelitato acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato ftalato de polivinila, carboximetiletilcelulose, ésteres metílicos ácido metacrílico/ácido metacrílico copolimerizados, como, por exemplo, materiais conhecidos sob o nome comercial EUDRAGIT® L12.5, L100 ou EUDRAGIT® S12.5, S100 ou compostos similares usados para obter os revestimentos entéricos. Dispersões ou redispersões poliméricas coloidais aquosas também podem ser aplicadas, por exemplo, EUDRAGIT® L 30D-55, EUDRAGIT® L100-55, EUDRAGIT® S100, preparação de EUDRAGIT® 4110D (Rohm Pharma); AQUATERIC®, AQUACOAT® CPD 30 (FMC); KOLLICOAT MAE® 30D e. 30DP (BASF); EASTACRYL® 30D (Eastman Chemical).

[0159] Os polímeros entéricos de liberação pulsada atrasada e de liberação prolongada podem ser modificados misturando-se com outros produtos de revestimento conhecidos que não têm pH sensível, por exemplo, ésteres neutros de ácido metacrílico com uma pequena porção de cloreto de metacrilato de trimetilamonioetila comercialmente disponíveis como EUDRAGIT® RS e EUDRAGIT® RL; uma dispersão de éster neutro sem qualquer grupo funcional comercialmente disponível como EUDRAGIT® NE30D; e outros produtos de revestimento independentes de pH.

[0160] O componente de modificação da camada protetora usada sobre o revestimento entérico de liberação pulsada atrasada ou de liberação prolongada pode incluir uma camada de barreira contra penetração de água (polímero semipermeável) que pode ser revestida sucessivamente após o revestimento entérico para reduzir a taxa de penetração de água através da camada de revestimento entérico e, então, aumentando o tempo de defasagem

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52/109 da liberação do ingrediente ativo. O revestimento é realizado conforme descrito anteriormente.

[0161] Uma camada de sobrerrevestimento protetora ou colorante pode ser aplicada opcionalmente. OPADRY®, OPADRY II® (Colorcon) e graus correspondentes de cor e incolores da Colorcon podem impedir que os péletes se tornem pegajosos e forneçam cor ao produto. Em uma modalidade, o revestimento protetor ou colorido está em uma faixa de 1 % em p/p a 6 % p/p, de preferência, cerca de 2 % em p/p a cerca de 3 % em p/p. Talco também pode ser usado.

[0162] Os componentes podem ser incorporados na fórmula de sobrerrevestimento, por exemplo, para facilitar e fornecer liberação rápida ainda mais rápida. Tais componentes incluem, por exemplo, plastificantes incluindo citrato de acetiltrietila, citrato de trietila, citrato de acetiltributila, dibutilsebacato, triacetina, polietilenoglicóis, propilenoglicol, etc.; os lubrificantes incluem talco, dióxido de silica coloidal, estearato de magnésio, estearato de cálcio, dióxido de titânio, silicato de magnésio etc.

[0163] A composição pode ser incorporada em cápsulas gelatinosas duras, ou sozinha ou com excipientes adicionais. A composição pode ser incorporada em um comprimido, por exemplo, por incorporação em uma matriz de comprimido que dispersa rapidamente as partículas após ingestão. A fim de impedir a destruição de partícula durante o processo de formação de comprimido, uma carga/aglutinante é necessária, por exemplo, celulose microcristalina (AVICEL®), polissacarídeo de soja (EMCOSOY®), amidos pré-gelatinizados (amido® 1500, NATIONAL® 1551), e polietileno glicóis (CARBOWAX®), presentes na faixa de cerca de 5 % em p/p a cerca de 75 % em p/p, com uma faixa preferencial de cerca de 25 % em p/p a cerca de 50 % em p/p.

[0164] Os excipientes incluem tipicamente, porém sem limitação, uma ou mais cargas inertes que incluem celulose microcristalina, polissacarídeos de soja, di-hidrato de fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, lactose,

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53/109 sacarose, sorbitol etc.; um ou mais materiais que conferem fluxo aos pós incluindo dióxido de silício fumado, gel de silica, estearato de magnésio, estearato de cálcio etc.; um ou mais lubrificantes para assegurar formação de comprimido adequada incluindo polietileno glicol, leucina, beenato de glicerila, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, óleo vegetal hidrogenado, etc. presentes na faixa de cerca de 0,1 % em p/p a cerca de 10 % em p/p, com uma faixa predeterminada de cerca de 0,3 % em p/p a cerca de 3,0 % em p/p.

[0165] Os desintegrantes são adicionados para dispersar as esferas uma vez que o comprimido é ingerido. Os desintegrantes incluem, porém sem limitação, carboximetilcelulose de sódio reticulada (AC-DISOL®), glicolato de amido de sódio (EXPLOTAB®, PRIMOJEL®), polivinilpolipirrolidona reticulada (Plasone-XL) etc., presente na faixa de cerca de 3 % em p/p a cerca de 15 % e, p/p, com uma faixa preferencial de cerca de 5% em p/p a cerca de 10 % p/p.

[0166] Em uma modalidade, os comprimidos são formados a partir de partículas que são introduzidas em um liquidificador com AVICEL®, desintegrantes e lubrificante, misturados por um tempo definido (minutos) para obter uma mescla homogênea, em seguida, a mescla é colocada no alimentador de uma prensa de comprimidos com a qual os comprimidos compactados. A força de compactação usada é adequada para formar um comprimido, porém não para fraturar a esferas ou os revestimentos.

[0167] Um comprimido pode ser construído em três camadas, em que o componente de liberação imediata é mesclado a seco, e os componentes de liberação pulsada atrasada e a liberação prolongada são granulados a seco. Em seguida, o comprimido é formado em uma compactação de uma camada ou de três camadas. Mediante a dissolução das camadas, cada componente é liberado e atua como formulado: Por exemplo, as partículas de liberação imediata fornecem liberação imediata, as partículas de liberação pulsada atrasada fornecem liberação pulsada atrasada, e as partículas de

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54/109 liberação prolongada fornecem liberação prolongada após um tempo de defasagem.

[0168] O revestimento de filme polimérico pode ser aplicado às partículas ativas de maneira adequada. Em uma modalidade, o filme polimérico é aplicado como um revestimento uniforme que tem uma estrutura de superfície lisa e uma espessura relativamente constante, por exemplo, com o uso de pistolas de aspersão pneumáticas. As pistolas de aspersão pneumáticas podem ter um diâmetro de bocal de cerca de 0,8 mm a cerca de 2 mm e pode ser operado em uma pressão de ar de cerca de 0,05 a 0,3 MPa (0,5 a cerca de 3 bar). A taxa de aspersão pode ser regulada com o uso de bombas peristálticas ou vasos de pressão. A aspersão pode ser contínua com secagem simultânea, de modo que as partículas não se tornem muito úmidas (molhadas em excesso) e se aglomerem. Os processos em leito fluidizado são adequados para revestir partículas pequenas, por exemplo, AEROMATIC™, GLATT® com coluna WURSTER HS™, operar em aparelhos cilíndricos fechados nos quais a corrente de ar é introduzida debaixo para fluidizar as partículas e secar os filmes durante aspersão. Os tambores de revestimento modificados (normalmente unidades horizontalmente giratórias cilíndricas com uma parede perfurada) podem ser usados para revestir partículas pequenas.

[0169] As partículas que têm um revestimento de liberação controlada polimérico podem ser fabricadas adicionalmente em vários tipos de formas de dosagem oral. Como um exemplo, as partículas revestidas de liberação podem ser compactadas, ou em separado ou em combinação com excipientes, adjuvantes e/ou outros ingredientes ativos, em pílulas, comprimidos etc. Como outro exemplo, as partículas revestidas de liberação podem ser carregadas ou em cápsulas gelatinosas moles ou cápsulas gelatinosas duras. Como outro exemplo, as partículas revestidas de liberação podem ser empacotadas em uma bolsa com outros ingredientes ativos ou inativos e dispersas em água na forma de uma suspensão.

[0170] A composição de revestimento pode incluir

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55/109 quantidades menores de of emulsificantes, agentes umectantes e estabilizantes, como éteres de isononiIfeniIpolioxetilenoglicol. As quantidades menores de talco também podem ser incorporadas na composição de revestimento ou podem ser aplicadas subsequentemente para aprimorar ou intensificar as propriedades de fluxo das partículas revestidas.

[0171] As espessuras de revestimento adequadas podem estar em uma faixa de cerca de 2 micrômetros a cerca de 15 micrômetros, dependendo das propriedades de difusão desejada. O peso do revestimento está geralmente entre 2 e 15 % do peso das partículas de floroglucinol.

[0172] Em outra modalidade, as partículas revestidas de liberação podem ser combinadas com partículas não revestidas para fornecer uma formulação farmacêutica administrável por via oral que tem componentes tanto de liberação imediata quanto de liberação prolongada. As partículas não revestidas podem ter geralmente as mesmas características das partículas revestidas de liberação antes do revestimento. Quanto às partículas revestidas de liberação, as partículas não revestidas podem conter quantidades menores de excipientes, adjuvantes e/ou outros ingredientes ativos.

[0173] Outros revestimentos de liberação podem ser usados, incluindo revestimentos solúveis, insolúveis, permeáveis ou biodegradáveis no lugar de revestimentos poliméricos insolúveis em água, permeáveis em água e expansíveis em água. O revestimento polimérico pode estar compreendido de um ou mais polímeros, incluindo copolímeros, terpolímeros e outros polímeros que têm três ou mais unidades monoméricas diferentes. Os polímeros podem incluir include polímeros naturais ou sintéticos. Os polímeros naturais que são usados nos revestimentos de liberação prolongada incluem polipeptídeos, polissacarídeos e ácido algínico. Os polímeros sintéticos incluem celulose aquosa, hidroxiacilcelulose, éter de celulose, ésteres de celulose, nitrocelulose, polímeros e ácidos e ésteres acrílicos e metacrílicos, poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polialquileno glicol, óxidos de polialquileno, tereftalatos de polialquileno, álcoois polivinílicos,

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56/109 éteres polivinílicos, ésteres polivinílicos, haletos polivinílicos, pirrolidona polivinílica, poliglicolidas, polissiloxanos e poliuretanos e copolímeros dos mesmos.

[0174] Os polímeros específicos para uso em revestimento de liberação prolongada de uma formulação de liberação imediata/li be ração prolongada combinadas incluem metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxibutilmetilcelulose, acetato de celulose, propionato de celulose (peso molecular inferior, médio ou superior), acetato propionato de celulose, butirato acetato de celulose, acetato ftalato de celulose, carboximetilcelulose, triacetato de celulose, sal de sódio de sulfato de celulose, polimetilmetacrilato, polietilmetacrilato, polipropilmetacrilato, polibutilmetacrilato, poliisobutilmetacrilato, polihexometacrilato, poliisodecilmetacrilato, poli(metacrilato de laurila), poli(metacrilato de fenila), polimetalacrilato, poli-isopropilacrilato, poli-isobutilacrilato, polioctadecilacrilato, polietileno (baixa ou alta densidade), polipropolina, polietilenoglicol, óxido de polietileno, tereftalato de polietileno, álcool polivinílico, éter isobutil polivinílico, acetato de polivinila, cloreto de polivinila e polivinilpirrolidona. Os exemplos de copolímeros adequados incluem copolímero de butilmetacrilato/isobutilmetacrilato, copolímero de éter metilvinílico/ácido maleico de alto peso molecular, éter metilvinílico/ácido maleico, copolímero de éster monoetílico, copolímero de éter metilvinílico/anidrido e maleico e copolímero de álcool vinílico/acetato de vinila. Os exemplos de polímeros biodegradáveis adequados incluem polilactidas, poliglicolidas, polietileno teratático e poliuretano. Os exemplos de acrilato e metacrilato adequados são polímeros poliacrílicos e metacrílicos, como aqueles vendidos sobre o nome comercial EUDRAGIT®.

[0175] Uma formulação de liberação imediata/li be ração prolongada combinadas pode ser compreendida substancialmente de qualquer quantidade ao ativo na forma de liberação imediata que é eficaz e não tóxica e qualquer quantidade do ingrediente ativo na forma de liberação prolongada que é terapeuticamente eficaz e não tóxica ao

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57/109 longo do período de liberação prolongada quando usada em combinação com a quantidade selecionada do ingrediente ativo de liberação imediata.

[0176] As partículas não revestidas e revestidas podem ser combinadas em várias formas ou formulações de dosagem farmacêutica oral, por exemplo, cápsulas, comprimidos, bolsas etc. As partículas revestidas de liberação prolongada e as partículas não revestidas podem ser combinadas com vários excipientes, adjuvantes etc. e/ou outros ativos.

[0177] Em uma modalidade, as partículas do ingrediente ativo que são revestidas com um revestimento polimérico insolúvel em água, permeável em água e levemente expansível em água fornece liberação prolongada do ingrediente ativo de difusão controlada em uma taxa altamente reproduzível e previsível. Essa taxa é independente de variações fisiológica inter e intraindivíduo, como pH. As partículas podem ser combinadas com um ingrediente ativo não revestido que podem ser iguais ou diferentes do ingrediente ativo revestido de liberação prolongada. A formulação resultante de liberação imediata/li be ração prolongada combinadas fornece capacidade de reprodução das taxas de liberação de fármaco superior em relação às formas de dosagem de liberação prolongada que usam composições convencionais de revestimento entérico de liberação prolongada, ao mesmo tempo que fornecem tanto liberação imediata quanto liberação prolongada dos medicamentos.

[0178] Qualquer uma das modalidades acima pode ser formulada em uma variedade de diferentes tipos de formas de dosagem farmacêuticas administráveis por via oral, formulações típicas são pílulas ou comprimidos. Os comprimidos têm, de preferência, uma dureza de cerca de 77,05 a cerca de a 133,09 N (11 a cerca de 19 SCU), com mais preferência, uma dureza de cerca de 105,07 N (15 SCU). Os comprimidos têm, de preferência, uma friabilidade inferior a uma perda de cerca de 0,8 % em peso após 6 minutos.

[0179] O excipientes e adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis são usados em composições de liberação prolongada, por exemplo, cargas e diluentes, como lactose, sacarose, dextrose, manitol, sulfato de cálcio,

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58/109 sulfato dicálcico, sulfato tricálcico; Os amidos, como amido de arroz e celulose microcristalina; Os aglutinantes que incluem acácia, tragacanto, gelatina, sacarose, amido pré-gelatinizado, amido, alginato de sódio, alginato de cálcio de amônio, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, ciliato de alumínio e poliacrilamida; Os desintegrantes que incluem polivinilpirrolidona reticulada, derivados de amido, como carboximetilcelulose e derivados de celulose; lubrificantes; os agentes adesivos que incluem estearatos metálicos, como estearato de magnésio, talco, ceras de alto ponto de fusão e colordacílica.

[0180] Em uma modalidade, uma combinação de desintegrantes/aglutinantes inclui polivinil-pirrolidona reticulada, como POLIPLASDONE® XL (GAF) ou sódio de croscarmelose, como AC-Di-SOL® (FMC Corporation); ou celulose microcristalina em combinação com polivinilpirrolidona reticulada ou sódio de croscarmelose. Os desintegrantes/aglutinantes são usados em quantidades eficazes que podem ser determinados prontamente com o uso de técnicas conhecidas.

[0181] O ingrediente ativo pode ser administrado em várias formas de dosagem, por exemplo, formas de dosagem sólidas, como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas ou formas de dosagem líquidas como xaropes e suspensões. A formação do comprimido pode usar um aparelho convencional de formação de comprimido, por exemplo, uma Prensa Giratória Manesty, uma Prensa Giratória Stokes etc., em cerca de 15 ^SC a cerca de 30 ^SC e a uma pressão de cerca de 0,4 toneladas a cerca de 3,0 toneladas.

[0182] Os comprimidos são dotados desejavelmente de um revestimento para minimizar acúmulo de pó durante a manipulação no frasco e para aprimorar a aparência e capacidade de ingestão. Os exemplos mostram possíveis revestimentos de comprimido, e o revestimento pode ter um sobrerrevestimento de cera carnaúba para brilho.

[0183] Um comprimido pode ter múltiplos núcleos de ativos com propriedades de dissolução variáveis. As doses iniciais e as

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59/109 segundas doses podem ser administradas em uma única etapa de dosagem. Em uma modalidade, a dose e a segunda dose são administradas em uma única etapa de dosagem, por exemplo, em uma única forma de dosagem sólida. Tal forma de dosagem pode ser uma única etapa de dosagem com uma porção de liberação imediata que contém a dose inicial do ingrediente ativo, e uma porção de liberação prolongada que contém a segunda dose do ingrediente ativo. Tal forma de dosagem sólida única pode ser um comprimido de múltiplas camadas em que a primeira dose de liberação imediata é uma camada e uma segunda dose de liberação prolongada está em uma segunda camada. Uma forma de dosagem sólida única também pode ser um comprimido multiparticulado em que a primeira dose de liberação imediata está em uma porção dos particulados e a segunda dose de liberação prolongada está em uma segunda porção de particulados etc.

[0184] Uma formulação, por exemplo, um comprimido, pode ser construída por um processo de fabricação de aditivo, isto é, impressão tridimensional, como conhecido na técnica, por exemplo, documento n^s WO 2014/144512, Patente n^s US 6.471.992 e Publicações n^Q US 2012/0207929 e 2003-0133975 que revelam formas de dosagem de rápida dispersão impressas tridimensionalmente. Nessa modalidade, uma forma de dosagem sólida da rápida dispersão tem uma matriz impressa tridimensionalmente que compreende floroglucinol, trimetilfloroglucinol, floroglucinol revestido com polímero e/ou trimetilfloroglucinol revestido com polímero e pelo menos um excipiente, com a matriz formada depositando-se um fluido de impressão em um fluido de impressão em um pó e as partículas do pó que são ligadas. A matriz é porosa com uma densidade aparente geral definida, tempo de desintegração (dispersão) em fluido aquoso, tempo de dissolução em fluido aquoso e teor de umidificação. A matriz fornece um equilíbrio de estabilidade química aprimorada, dureza suficiente, baixa friabilidade e tempo de dispersão extremamente rápido em um pequeno volume de líquido aquoso.

[0185] O aumento do teor de muitos tipos diferentes

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60/109 de excipiente solúveis em água, nessa modalidade, resulta geralmente em dureza aumentada e tempo de dispersão aumentado. No entanto, o aumento do teor de glicerina aumenta a dureza, porém diminui o tempo de dispersão. Desse modo, em uma modalidade, o fluido de impressão compreende glicerina e pelo menos um solvente farmaceuticamente aceitável. As etapas de método geral são de acordo com o seguinte: (a) depositar uma camada adicional de pó que contém o ingrediente ativo em uma superfície, (b) depositar uma quantidade suficiente de fluido de impressão que contém glicerina e pelo menos um solvente farmaceuticamente aceitável na camada adicional para aglutinar as partículas no pó, em seguida, repetir as etapas (a) e (b) a fim de formar o comprimido ou outra formulação.

[0186] Mediante administração, a forma de dosagem se submete à desintegração/dispersão muito rápida dessa matriz sólida. O ingrediente ativo e os excipientes na matriz se submetem a uma rápida dispersão até mesmo quando colocados em um volume pequeno de líquido aquoso, como água, saliva, suco, leite, bebida, fluido corporal, refrigerante etc. Tipicamente, a dispersão se sobrepõe à dissolução, e a matriz tem um formato tridimensional que é disperso dentro do período de tempo desejado mediante o contato com pelo menos um pequeno volume de fluido aquoso.

[0187] Uma camada adicional de pó aparente de espessura predeterminada é espalhada em uma camada anterior do pó, e o fluido de impressão é aplicado à camada adicional como gotículas de acordo com um nível de saturação predeterminado, espaçamento em linha e taxa de fluxo do fluido de impressão para aglutinar as partículas. Esse processo de duas etapas é concluído até que uma matriz seja formada com a quantidade desejada de camadas adicionais impressas.

[0188] A formulação revelada também pode conter outros ingredientes ativos terapêuticos. Os ingredientes ativos, além do floroglucinol e/ou trimetilfloroglucinol, podem ser formulados na mesma forma de dosagem ou podem ser formulados separadamente e o outro ingrediente ativo

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61/109 (ou ingredientes) pode ser administrado simultânea ou sequencialmente em qualquer ordem. As doses podem estar nas mesmas faixas que cada ativo separadamente ou, quando os efeitos sinérgicos ocorrem, um ou mais dentre os ativos combinados podem ter uma dose inferior.

[0189] Uma modalidade da invenção é uma formação oral de trimetilfloroglucinol que contém, em uma única forma de dosagem, tanto uma liberação imediata quanto uma forma de liberação estendida. Uma modalidade da invenção é uma formação oral de floroglucinol-trimetiIfloroglucinol que contém, em uma única forma de dosagem, tanto uma liberação imediata quanto uma forma de liberação estendida. Em uma modalidade, a forma de liberação imediata é floroglucinol e a forma de liberação estendida é trimetilfloroglucinol. Em uma modalidade, a forma de liberação imediata é trimetilfloroglucinol e a forma de liberação estendida é floroglucinol.

[0190] Uma forma de dosagem de floroglucinol e/ou trimetilfloroglucinol que compreende tanto uma formulação de liberação imediata de 80 mg, em uma faixa de 10 mg a 160 mg, quanto uma formulação de liberação estendida de 160 mg, em uma faixa de 20 mg a 480 mg, fornece a entrega do agente ao paciente continuamente durante um período de 12 horas. Tal formulação de dosagem fornece cobertura para controle de espasmo intestinal e/ou urinário ao longo de 12 horas com uma única dosagem de paciente, fornecendo conveniência ao paciente e terapia estendida, por exemplo, um paciente pode ter beneficamente uma completa noite de sono, um dia completo de trabalho, um dia completo de lazer etc. sem sintomas.

[0191] As modalidades da formulação da invenção incluem o seguinte: 100 % de floroglucinol, 100% de trimetilfloroglucinol, combinações de floroglucinol: o trimetilfloroglucinol em quaisquer razões incluindo, porém sem limitação 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 ou 10:90. A formulação da invenção contém uma porção ou componente de liberação imediata (IR) da composição e uma porção ou componente de liberação estendida (XR) ou combinações dos mesmos. A porção de liberação

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62/109 entrega 100 % da dose de liberação imediata em menos que cerca de uma hora e a porção de liberação estendida entrega a dose de liberação estendida ao longo de um período de 12 horas. Qualquer quantidade ou porcentagem de floroglucinol e/ou trimetilfloroglucinol, incluindo ou nada de floroglucinol com tudo sendo trimetilfloroglucinol ou tudo sendo floroglucinol com nada de trimetilfloroglucinol, pode estar em qualquer uma dentre a porção de liberação imediata ou a porção de liberação estendida, logo, a formulação da invenção não é limitada. Em uma modalidade, tanto floroglucinol quanto trimetilfloroglucinol podem estar tanto na porção de liberação imediata quanto na porção de liberação estendida. Nessa modalidade, tanto floroglucinol quanto trimetilfloroglucinol podem estar na mesma formulação ou em uma formulação diferente.

[0192] Um perfil de dissolução típico, também denominado de perfil de liberação, de floroglucinol ou trimetilfloroglucinol é mostrado na FIG. 1. A porcentagem da liberação de fármaco se aproxima de 100 % em menos ou dentro de uma hora na porção de liberação imediata do sistema de entrega e cerca de 100 % dentro ou menos que 12 horas para a porção de liberação estendida do sistema de entrega. A FIG. 2 é um esquemático de uma concentração plasmática simulada de floroglucinol, em que a concentração plasmática do fármaco da porção de liberação imediata atinge um pico em cerca de duas vezes a concentração ao mesmo tempo que o fármaco da porção de liberação estendida atinge um platô, cerca de metade disso da porção de liberação imediata.

[0193] Para o tratamento das condições espásticas do trato urinário, incluindo dor de cólica renal, uma dose oral de floroglucinol e/ou trimetilfloroglucinol pode ser 80 mg cerca de seis vezes ao dia. Para tratamento de condições espásticas do trato biliar com dor abdominal moderada, uma dose oral de floroglucinol e/ou trimetilfloroglucinol pode ser 80 mg seis vezes ao dia.

[0194] Em uma modalidade, uma dose oral de 62,2 mg de floroglucinol e 80 mg de trimetilfloroglucinol três vezes ao dia pode ser

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63/109 usada para pacientes com IBS. A dose máxima é 80 mg seis vezes ao dia.

[0195] Em uma modalidade, o ingrediente ativo pode ser administrado por via parenteral. A administração parenteral de floroglucinol e/ou trimetilfloroglucinol pode ser 40 mg duas vezes o dia ou 40 mg três vezes ao dia. A administração parenteral por um fornecedor de cuidados à saúde pode ser útil em um ambiente hospitalar.

[0196] Em uma modalidade, o ingrediente ativo pode ser administrado por via retal. A administração retal do ingrediente ativo para tratamento de condições espásticas do trato urinário e do trato biliar pode ser 150 mg três vezes ao dia. A administração retal pode ser por uma formulação de supositório. Em uma modalidade, a formulação é administrada por via retal, por exemplo, por um supositório. Em uma modalidade, a formulação é administrada por via parenteral, por exemplo, por injeção intravenosa, subcutânea ou intramuscular.

[0197] A composição pode assumir várias formas de entrega ou sistemas. As formulações a seguir podem ser usadas, estas são exemplificativas apenas e não limitativas. As formulações orais incluem um comprimido, cápsula, sachê, cápsula do tipo softgel, líquido, gel, tira, filme, pó, grânulo, liberação pulsátil, núcleo revestido, forma de liberação atrasada estendida, forma de fármaco com banda, forma de liberação prolongada, cápsula de comprimido, comprimido com face sulcada de granulação, comprimido estratificado etc., incluindo combinações dos mesmos, por exemplo, uma cápsula de comprimido, um comprimido com face sulcada de granulação, um comprimido estratificado etc. com o ingrediente ativo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0198] Uma formulação de comprimido é conhecida pelos elementos versados na técnica. O comprimido pode ter qualquer formato ou tamanho conveniente para administração oral, por exemplo, circular, elíptico etc. Em uma modalidade, o comprimido contém 100 % ou de floroglucinol ou trimetilfloroglucinol ou misturas, como descrito anteriormente, podem ser ou para

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64/109 liberação imediata (IR), liberação estendida (XR) ou combinações dos mesmos. O comprimido pode ser um comprimido de camada dupla que contém canadas de IR e XR adjacentes entre si (FIG. 3); Um comprimido de camada tripla que contém camadas tanto de IR quanto de XR separadas por uma camada de tampão farmaceuticamente aceitável (FIG. 4); ou um comprimido de XR que contém o ingrediente ativo na camada de matriz e revestido com uma camada de IR do ingrediente ativo (FIG. 5).

[0199] A composição também pode ser fornecida em outras formas de entrega, por exemplo, uma cápsula que contém um comprimido de IR, uma pastilha e um comprimido de XR dentro de um sistema de entrega de fármaco osmótico para entrega controlado da composição durante 12 horas (FIG. 6); uma cápsula que contém esferas de IR e esferas de XR misturadas nas razões adequadas (FIG. 7); uma cápsula que contém minicomprimidos de IR misturados com minicomprimidos de XR (FIG. 8); uma cápsula que contém grânulos de IR e grânulos de XR que são revestidos com polímeros de liberação estendida (FIG. 9); uma cápsula que contém esferas de XR que são revestidas com uma camada de IR (FIG. 10), etc. Outras formas de entrega do ingrediente ativo podem ser um comprimido compactado que contém grânulos de IR e esferas de XR revestidas que são incorporadas dentro do comprimido (FIG. 11); um comprimido compactado que contém um comprimido de XR incorporado no comprimido de IR (FIG. 12); ou um comprimido de XR suspenso em uma solução de fármaco de líquido de liberação imediata dentro de uma cápsula (FIG. 13).

[0200] Outra forma de entrega é um sachê. Um sachê pode conter uma mistura de grânulos ou esferas de IR e de XR (FIG. 14) ou pode conter uma mistura de grânulos de IR efervescentes e grânulos de XR revestidos (FIG. 15).

[0201] Outros sistemas de liberação imediata, estendida ou prolongada modificada e pulsada atrasada são descritos em cada uma dentre as seguintes referências, dentre as quais cada uma é incorporada expressamente a título de referência no presente documento em sua totalidade:

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65/109 publicações n^s US 2005/0095295, 2005/0106247 e 2007/0264323; e Patentes n^sUS 6.126.969 e 8.211.465. Como um exemplo, a Publicação n^s US 2005/0106247 descreve um fármaco (cloridrato de ciclobenzaprina) nas partículas de liberação estendida, como esferas, péletes, grânulos etc. que têm um revestimento de liberação estendida que compreende um polímero insolúvel em água e/ou polímero solúvel em água, e algumas das partículas estão limitadas em uma cápsula gelatinosa. Como outro exemplo, a Publicação n^Q US 2007/0264323 descreve sistemas de entrega para um fármaco (ADDERALL®), como esferas dentro de cápsulas, comprimidos ou sachês incluindo camadas de revestimento, componentes de liberação pulsada atrasada, formulações de liberação imediata, formulações de liberação intermediária, formulações de liberação prolongada e cápsulas de liberação controlada. A Patente n^s US 6.126.969 descreve sistemas de entrega para um fármaco (acetaminofeno), como uma combinação de partículas de fármaco revestidas e não revestidas para uma forma de dosagem de liberação imediata/liberação prolongada. A Patente n^s US 8.211.465 descreve formas de dosagem para uma liberação inicial de um fármaco (NSAID, como ibuprofeno) e uma segunda liberação prolongada do mesmo fármaco. Um sistema de entrega osmótico é descrito em Patra et al. Osmotic Drug Delivery Systems: Basis and Design Approaches, Recent Patents on Drug Delivery and Formulation, 7 (2013) 1 a 12.

[0202] O núcleo ativo da forma de dosagem pode ser uma partícula inerte ou um cristal de tampão ácido ou alcalino, que é revestido com uma formulação que contém fármaco de formação de filme. Em uma modalidade, uma composição de formação de filme solúvel em água forma uma partícula solúvel/passível de dispersão em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser preparado por meio de granulação e de moagem e/ou por extrusão e esferonização de uma composição polimérica que contém o ingrediente ativo. A quantidade ativa no núcleo depende da dose que é exigida e varia tipicamente de cerca de 5 % em peso a 60 % em peso. O revestimento polimérico no núcleo ativo será tipicamente de cerca de 4 % a 20 % com base

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66/109 no peso da partícula revestida, dependendo do tipo de perfil de liberação exigido e/ou nos polímeros e solventes de revestimentos selecionados. Os elementos versados na técnica poderão selecionar uma quantidade adequada do ingrediente ativo para o revestimento no núcleo, ou que é incorporado no mesmo, para obter a dosagem desejada. Em uma modalidade, o núcleo inativo pode ser uma esfera de açúcar ou um cristal de tampão ou um cristal de tampão encapsulado, como carbonato de cálcio, bicarbonato de sódio, ácido fumárico, ácido tartárico etc. que alerta o microambiente do ingrediente ativo a fim de facilitar a liberação do mesmo.

[0203] A partícula que contém fármaco pode ser revestida com um revestimento de liberação estendida (XR) que compreende um polímero insolúvel em água ou uma combinação de um polímero insolúvel em água e um polímero solúvel em água para fornecer esferas de XR. Nas modalidades, o polímero insolúvel em água e o polímero solúvel em água podem estar presentes em uma razão de peso entre 100:0 a 65:35 ou de cerca de 95:5 a 70:30 ou de cerca de 85:15 a 75:25. O revestimento de liberação estendida é aplicado em uma quantidade necessária para fornecer o perfil de liberação desejado. Nas modalidades, o revestimento de liberação estendida é de cerca de 1 % a 15 % em peso das esferas revestidas ou de cerca de 7 % a 12 % em peso das esferas revestidas.

[0204] A forma de dosagem de liberação modificada, incluindo uma mistura de duas populações de esfera, podem ser produzidas como a seguir. Um núcleo que contém fármaco é preparado revestindo-se uma partícula inerte, como uma semente distinta, um cristal de tampão ácido ou um cristal de tampão alcalino com um ingrediente ativo e um aglutinante polimérico ou por granulação e moagem ou por extrusão/esferonização para formar uma esfera de IR. A esfera de IR é revestida com um polímero insolúvel em água plastificado em separado, como etilcelulose ou em combinação com um polímero solúvel em água, como hidroxipropilmetilcelulose para formar uma esfera de XR. As esferas de XR de cápsulas gelatinosas duras, sozinhas ou combinadas com

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67/109 esferas de IR, são carregadas a uma razão desejada para produzir cápsulas de liberação modificada (MR) que fornecem o perfil de liberação desejado.

[0205] Relatou-se que as esferas de IR que usam o procedimento de dissolução a seguir liberam pelo menos cerca de 70 %, mais especificamente, pelo menos cerca de 90 %, do ingrediente ativo dentro de 30 minutos.

[0206] Um Aparelho USP 2 (pás a 50 rpm) é usado com o seguinte meio de dissolução: 900 ml de HCI a 0,1 N (ou meio de dissolução solúvel) a 37°C, com liberação ativa determinada por HPLC.

[0207] Um solvente aquoso ou farmaceuticamente aceitável pode ser usado para preparar as partículas de núcleo que contêm o ingrediente ativo. O tipo de aglutinante de formação de filme que é usado para aglutinar o fármaco à esfera de açúcar inerte não é crítica, porém normalmente aglutinantes solúveis em água, solúveis em álcool ou solúveis em acetona/água são usados, aglutinantes, como polivinilpirrolidona (PVP), óxido de polietileno, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), polissacarídeos, como dextrano, amido de milho podem ser usados em concentrações de cerca de 0,5 % em peso a cerca de 5 % em peso, com outras concentrações que também são usadas. O ingrediente ativo pode estar presente nessa formulação de revestimento na forma de solução ou pode ser disperso em um teor de sólido até cerca de 35 % em peso dependendo da viscosidade da formulação de revestimento.

[0208] O ingrediente ativo, opcionalmente, um aglutinante, como PVP, um polímero de controle de taxa de dissolução, caso usado, e opcionalmente outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis são mesclados em um misturador planetário ou um granulador de alto cisalhamento, como FIELDER® e granulado por meio de adição/aspersão de um fluido de granulação, como água ou álcool. A massa úmida pode ser extrusada e esferonizada para produzir partículas esférica (esferas) com o uso de uma extrusora/Marumerizer. Nessas modalidades, a carga ativa pode ser tão alta

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68/109 quanto 90 % em peso com base no peso total do núcleo extrusado/esferonizado.

[0209] Exemplos ilustrativos, porém sem limitação, de polímeros insolúveis em água úteis no revestimento de XR incluem pó de etilcelulose ou uma dispersão aquosa (por exemplo, AQUACOAT® ECD-30), acetato de celulose, acetato de polivinila (KOLLICOAT® SR 30 D, BASF), copolímeros neutros com base em acrilato de etila e metilmetacrilato, copolímeros de ésteres e ácido acrílicos e metacrílicos com grupos amônio quaternários, como EUDRAGIT® NE, RS e RS30D, RL ou RL30D etc. os polímeros solúveis em água ilustrativos, porém sem limitação, incluem hidroxipropilmetilcelulose de baixo peso molecular (HPMC), metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, e/ou polietileno glicol (PEG) de peso molecular > 3000. O revestimento de liberação estendida é tipicamente aplicado a uma espessura em uma faixa de cerca de 1 % em peso até 15 % em peso dependendo do ingrediente ativo em água e da formulação de revestimento à base de suspensão em solvente ou látex usados.

[0210] As composições de revestimento usadas na formação das membranas são normalmente plastificadas. Plastificantes ilustrativos, porém sem limitação, incluem triacetina, citrato de tributila, citrato de trietila, tri-n-butil citrato de acetila, ftalato de dietila, polietileno glicol, polipropileno glicol, óleo de rícino, sebacato de dibutila e/ou monoglicerídeos acetilados etc. O plastificante pode compreender cerca de 3 % em peso a cerca de 30 % em peso, mais tipicamente cerca de 10 % em peso a cerca de 25 % em peso com base no polímero. O tipo de plastificante e seu teor dependem do polímero ou polímeros e da natureza do sistema de revestimento (por exemplo, aquoso ou à base de solvente, à base de solução ou de dispersão e do total de sólidos).

[0211] A partícula pode ser iniciada aplicando-se um filme fino de hidroxipropilmetilcelulose fina (HPMC; OPADRY® Clear) antes de aplicar um revestimento de membrana de liberação estendido para separar as camadas de membrana diferentes. A HPMC é tipicamente usada, porém, outros iniciadores, como hidroxipropilcelulose (HPC) também podem ser usados.

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69/109 [0212] Os revestimentos de membrana podem ser aplicados ao núcleo com o uso de quaisquer técnicas de revestimento usadas no indústria farmacêutica. Em uma modalidade, o revestimento de leito fluidizado é usado.

[0213] Fórmulas de múltiplas doses podem ser usadas, isto é, produtos na forma de formas de dosagem de múltiplos particulados (péletes, esferas, grânulos, minicomprimidos etc.) ou em outras formas adequadas para administração oral. Como usado no presente documento, esses termos são usados de maneira intercambiável para se referir a formas de dosagem de múltiplos particulados.

[0214] Uma forma de dosagem de liberação estendida que inclui uma mistura de duas ou mais populações de esfera podem ser produzidas como a seguir. Uma partícula inerte, como um semente distinta, um cristal de tampão ácido, ou um cristal de tampão alcalino, é revestida com um ingrediente ativo e um aglutinante polimérico para formar uma partícula ativa, isto é, esfera de liberação imediata (IR), que pode estar na forma de dosagem unitária para agir como uma dose em bolo. A partícula ativa é revestida com uma solução ou suspensão de um polímero insolúvel em água ou uma mistura de polímeros solúveis em água e insolúveis em água para formar uma partícula ativa revestida de liberação estendida, isto é, liberação estendida (XR). As esferas de XR de cápsula gelatinosa dura em separado e, opcionalmente, em combinação com esferas de IR em uma razão em uma faixa de 95:5 a 70:30 (esferas de XR: esferas de IR), são carregadas para produzir uma cápsula de liberação modificada (MR) que exibe um perfil-alvo de liberação ativo.

[0215] Em uma modalidade, a forma de dosagem tem uma porção de liberação imediata do ingrediente ativo disperso em um sistema oleoso ou lipídeo e outra porção que é formada em uma matriz cerosa ou partículas do ingrediente ativo revestidas com carreadores hidrofóbicos. Pelo menos 15 %-50 % do ingrediente ativo é uma porção de liberação imediata e está em uma forma de dosagem adequada para liberação imediata. O restante

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70/109 da cápsula de comprimido, em peso, pode incluir uma formulação de liberação prolongada do ingrediente ativo ou uma porção da formulação de liberação prolongada do ingrediente ativo. O ingrediente ativo pode ser formulado em um sistema de entrega à base de lipídeos. A encapsulação ou solubilização do ingrediente ativo em excipientes de lipídeos pode causar solubilização e absorção aumentada resultando em biodisponibilidade intensificada.

[0216] Os excipientes de lipídeos estão comercialmente disponíveis. Devido ao fato de que os lipídeos afetam a absorção, é necessário saber as características excipientes do lipídeo. Os fatores que determinam a escolha dos excipientes para formulações à base de lipídeo incluem miscibilidade, capacidade de solvente, capacidade de autodispersão e capacidade para promover autodispersão da formulação, digestibilidade e destino dos produtos digeridos, irritabilidade, toxicidade, pureza, estabilidade química, compatibilidade de cápsula, ponto de fusão, custo etc.

[0217] Óleos dietéticos compostos de triglicerídeos de cadeia longa e média, junto de vários solventes e tensoativos, são usados frequentemente para preparar formulação à base de lipídeos. Muitos lipídeos são anfifílicos, isto é, têm uma porção lipofílica (ácido graxo) e uma porção hidrofílica. O ponto de fusão aumentas à medida que o comprimento de cadeia de ácido graxo aumenta, porém o ponto de fusão diminui com um aumento na insaturação do ácido graxo que também aumenta a suscetibilidade à oxidação. Os agentes solubilizantes usados nas formulações à base de lipídeo são fornecidos na seguinte tabela:

Excipientes solubilizantes usados em formulações orais à base de lipídeo comercialmente disponíveis:
Excipientes Insolúveis em Água	Triglicerídeos	Tensoativos
Cera de abelha	Triglicerídeos de cadeia longa	Polissorbato 20 (TWEEN® 20)

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Excipientes solubilizantes usados em formulações orais à base de lipídeo comercialmente disponíveis:
Excipientes Insolúveis em Água	Triglicerídeos	Tensoativos
Ácido oleico	Óleo de soja hidrogenado	Polissorbato 80 (TWEEN® 80)
Ácidos graxos de soja	Óleo vegetal hidrogenado	Monolaurato de sorbitano (SPAN® 20)
D-a-tocoferol (Vitamina E)	Óleo de milho	Succinato de PEG 1000 de D-a-tocoferol (TPGS)
Mono-ditriglicerídeos de óleo de milho	Azeite	glicerilmono-oleato
Mono e diglicerídeos de cadeia média (C8/C10)	Óleo de soja	Diglicerídeos de óleo de rícino de polioxila 35 (CREMOPHOR® EL),
Ésteres de propileno glicol de ácidos graxos	Óleo de amendoim	Óleo de rícino hidrogenado de polioxil 40 (CREMOPHOR® RH40)
	Óleo de gergelim	Óleo de rícino hidrogenado de Polioxi 60 (CREMOPHOR® RH60)
	Triglicerídeos de cadeia média	Glicerídeos oleicos de PEG 300 (LABRAFIL® M-1944CS)
	caprílico/cáprico	glicerídeos linoleico de PEG 300 (LABRAFIL® M2125CS)
	Triglicerídeos derivados de óleo de coco ou óleo de semente de palma	Glicerídeos caprílicos/cápricos de PEG 400 (LABRASOL®)
		Glicerídeos láuricos de PEG 1500 (GELUCIRE® 44/14)

[0218] Oleos vegetais de triglicerídeos são os excipientes de lipídeos mais comuns. Estes são digeridos completamente e absorvidos, o que elimina problemas de maneira segura. Os triglicerídeos são

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72/109 triglicerídeos de cadeia longa (LCT), triglicerídeos de cadeia média (MCT) e triglicerídeos de cadeia curta (SCT). A capacidade de solvente destes para um ingrediente ativo se deve principalmente à concentração eficaz de grupos éster. Os MCT têm uma capacidade de solvente superior que os LCT e são menos propensos à oxidação. Os óleos de diferentes fontes vegetais têm diferentes proporções de cada ácido graxo. A composição de ácido graxo em vários excipientes de lipídeos é mostrada abaixo.

Composição de Ácidos Graxos Constatada em Excipientes à Base de Lipídeos
(número de carbonos)	Nome comum	Temperatura de fusão (°C)
8	ácido caprílico	16,5
10	ácido cáprico	31,6
12	ácido láurico	44,8
14	ácido mirístico	54,4
16	ácido palmítico	62,9
18	ácido esteárico	70,1
18	ácido oleico	16,0
18	ácido linoleico	-5,0
18	ácido /-linoleico	-11,0
18	ácido ricinoleico	6,0
20	ácido araquidônico	76,1
22	Ácido beênico	80,0
[02'	9] O succinato d	e polietileno glicol 1000 de D-a-

tocoferol (Vitamina E TPGS) é derivado de tocoferois vegetais. É solúvel em água e atua como um intensificador de absorção para fármacos solúveis em água. Os triglicerídeos puros são apresentados em óleos vegetais refinados.

[0220] Os glicerídeos misturados são obtidos por hidrólise de óleos vegetais. O material de iniciação do triglicerídeo e a extensão da hidrólise determinam a composição química dos glicerídeos misturados produzidos. Os glicerídeos misturados de cadeia média não são suscetíveis à oxidação, têm maior capacidade de solvente e promovem emulsificação. Esses excipientes oleosos polares também aprimoram a capacidade de e a capacidade de dispersão da formulação. Os exemplos de polar óleos incluem trioleato de sorbitano (SPAN® 85) e ácido oleico.

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73/109 [0221] Os cossolventes, por exemplo, etanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicóis (PEG)-400, etc. aumenta a capacidade de solvente da formulação para ativos e auxiliam a dispersão de sistemas que contêm uma alta proporção de tensoativos solúveis em água. Os limites práticos relacionados aos cossolventes incluem a precipitação do ingrediente ativo solubilizado do solvente devido à perda da capacidade de solvente após a diluição, imiscibilidade de alguns cossolventes com óleos, e incompatibilidades de solventes moleculares de baixo peso com envoltórios de cápsula.

[0222] Os tensoativos insolúveis em água são excipientes de lipídeos com equilíbrio intermediário hidrofílico-lipofílico (HLB 812) que são absorvidos nas interfaces óleo-água. Dependendo do grau de etoxilação, os tensoativos têm uma solubilidade finita em água. Estes podem formar emulsões, caso submetidos ao cisaihamento, e podem ser denominados de ‘passíveis de dispersão’ em água. Podem formar micelas, porém não podem se autoemulsificar devido à sua natureza insuficientemente hidrofílica. Os ésteres de oleato, como trioleato de sorbitano de polioxietileno (20) (TWEEN®85) e trioleato de gliceril polioxietileno (20) (TAGOT®-TO), exemplificam tensoativos insolúveis em água com HLB 11-11.5. No entanto, uma mescla de TWEEN®-80 e SPAN®-80 com HLB médio de 11 não é similar a TWEEN®-85 em função. Uma mescla de TWEEN®-80 e SPAN®-80 tem moléculas tanto solúveis em água quanto insolúveis em água, porém TWEEN®-85 tem predominantemente moléculas insolúveis em água.

[0223] Os tensoativos solúveis em água são os tensoativos mais comuns para formular sistemas de entrega de fármaco de autoemulsificação. Os materiais com HLB > 12 podem formar soluções micelares em baixas concentrações dissolvendo-se em água pura acima da concentração micelar crítica (CMC) dos mesmos. Os tensoativos solúveis em água são sintetizados por PEG com óleos vegetais hidrolisados ou, alternativamente, os álcoois podem ser produzidos para reagir com óxido de etileno para produzir etoxilado de éter alquílico, um tensoativo usado comumente (por exemplo,

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74/109 etoxilado de álcool cetostearílico ou CETOMACROGOL™). Uma reação de ésteres de sorbitano com óxido de etileno produz polissorbato, predominante éter de etoxilados. CREMOPHOR® RH40 e RH60 (óleo de rícino hidrogenado etoxilado) são exemplos desse tipo, obtidos de hidrogenação de materiais derivados de óleos vegetais. CREMOPHOR® EL (óleo de rícino etoxilado), que não são hidrogenados, também é usado amplamente. CREMOPHOR® intensifica a absorção inibindo-se as bombas de efluxo; embora o mecanismo de inibição não seja determinado, o mesmo pode ser uma mudança conformacional não específica devido à penetração das moléculas de tensoativo na membrana, adsorção à superfície das bombas de efluxo ou interação de moléculas com domínios intracelulares de bomba de efluxo.

[0224] Os aditivos podem ser adicionados para proteger a formulação contra oxidação. Os exemplos incluem antioxidantes solúveis em lipídeos, como palmitato de ascorbila, a-tocoferol, β-caroteno, gaiato de propila, tolueno de hidroxila butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA) etc.

[0225] O comportamento de lipídeo durante a formulação é avaliada devido ao fato de que os excipientes de lipídeos têm diferentes composições químicas que causam amplas faixas de fusão. As propriedades térmicas de lipídeos, por exemplo, temperatura de cristalização, ponto de fusão, temperatura de transição vítrea e determinação de teor graxo de sólido do excipiente versus temperatura, são avaliadas com o uso de calorimetria exploratória diferencial (DSC). A organização de lipídeo durante aquecimento e resfriamento é avaliada por microscopia de estágio quente. A cristalinidade de um excipiente de lipídeo é confirmado por difração de raio X (XRD).

[0226] Cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e cromatografia gasosa (GC) podem determinar a exata composição de éteres, ésteres e distribuição de ácido graxo. Outros índices químicos incluem o peso molecular de ácidos graxos determinados a partir do valor de saponificação dos mesmos, saturação de cadeias de hidrocarboneto determinados por um ensaio à base iodo, mudanças oxidativas determinadas medindo-se peróxidos,

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75/109 ácidos graxos livres medidos a partir do teor de ácido e grupos hidroxila livre determinados medindo-se o teor do grupo hidroxila.

[0227] O teste de dissolução exigido pela FDA não correlaciona ao comportamento in vivo de formulações à base de lipídeo. Os lipídeos no trato gastrointestinal são submetidos a processos de digestão na presença de lipases (gástrico e pancreático) que também afetam as propriedades de emulsificação e de dispersão da excipientes de lipídeos, levando a capacidade alterada da solubilização in vivo. Por conseguinte, a digestibilidade dos excipientes de lipídeos precisa ser considerada durante a seleção das formulações à base de lipídeo. O teste de dissolução nos meios biorrelevantes pode avaliar tais efeitos e prever o comportamento in vivo. A eficácia de formulações de autoemulsificação pode ser determinada pelo teste de dispersão (capacidade de emulsificação e tamanho de partícula). A espectroscopia por correlação de fóton (PCS) ou difração de luz de laser pode ser usada para medir o tamanho de partícula, e a observação visual pode ajudar a prever a capacidade de emulsificação.

[0228] Os excipientes à base de lipídeo aprimoram a absorção por via oral dos fármacos afetando-se vários processos fisiológicos, por exemplo, estimulando fluxo biliar e secreção de suco pancreático, prolongando esvaziamento gástrico, aumentando a fluidez da membrana, abertura de junções apertadas, promovendo transporte linfático de fármacos, desse modo, evitando metabolismo de primeira passagem e inibindo transportadores de efluxo. A fim de avaliar esses efeitos, há vários modelos in vitro disponíveis, incluindo microssomos intestinais, células Caco-2, saco intestinal invertido com o uso de uma câmara e ensaios de perfusão in situ.

[0229] Lipossomas podem ser usados; essas estruturas esféricas bicamada se assemelham à membrana celular em sua disposição e são principalmente fosfolipídios anfifílicos (cabeça hidrofílica e cauda hidrofóbica de ácido graxo). Quando hidratados, esses fosfolipídios formam estruturas de camada dupla esféricas, orientadas com suas caudas

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76/109 hidrofóbicas em direção à estrutura interior e cabeças hidrofílicas em direção à estrutura exterior. As substâncias hidrofílicas podem ser incorporadas nos espaços internos aquosos dos glóbulos, ao passo que o ingrediente ativo hidrofóbico podem ser incorporado dentro das camadas internos do ácido graxo.

[0230] Nanopartículas (SLN) podem ser usadas. As SLN podem intensificar a biodisponibilidade junto da entrega de fármaco controlada e sítio-específica, então, são carreadores potenciais para entrega linfática intestinal oral. As SLNs são tipicamente partículas esféricas em uma faixa de 10 nm a 1000 nm com uma matriz de núcleo de lipídeo sólido (estabilizada por tensoativos) que pode solubilizar moléculas lipofílicas. Os lipídeos usados principalmente incluem monoglicerídeos, como glicerol monoestearato, diglicerídeos, como beenato de glicerol, triglicerídeos, como tristearina, ácidos graxos, como ácido esteárico, esteroides, como colesterol e ceras, como palmitato de cetila. A biodisponibilidade de um fármaco foi aprimorada formulando-se um polímero de N-carboximetil quitosana que revestiu o fármaco carregado as SLN carregadas com fármaco com o uso de um lipídeo de monoglicerídeo e lecitina de soja e tensoativos de poloxâmero 188 (Venishetty et al.) [0231] Em congelamento por aspersão, também denominado de resfriamento por aspersão, o lipídeo fundido é aspergido em uma câmara de resfriamento e, em contato com ar, congela em partículas sólidas esféricas. As partículas sólidas são coletadas do fundo da câmara e carregadas em cápsulas gelatinosas duras ou compactadas em comprimidos. Os atomizadores ultrassônicos geram partículas sólidas no processo de resfriamento por aspersão. Os parâmetros a serem considerados são o ponto de fusão do excipiente, a viscosidade da formulação e a temperatura de resfriamento por ar no interior da câmara para permitir solidificação instantânea das gotículas. Relatou-se que os grânulos de fármaco são preparados por granulação por fusão com o uso de PEG 4000 ou poloxâmero 188 como um aglutinante fundível e monoidrato de lactose como carga. As micropartículas com

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77/109 distribuição de tamanho estreito foram relatadas quando polioxiglicerídeos de estearoila (GELUCIRE® 50/13) foram usados como um excipiente e intensificaram significativamente a solubilidade de fármacos pouco solúveis em água (Cavallari et al. Thermal e Fractal Analysis of Diclofenac/Gelucire 50/13 Microparticules Obtained by Ultrasound-Assisted Atomization, J. Pharm. Sci. 94 (2005) 1124-340).

[0232] A granulação por fusão, também denominada de peletização, transforma uma mistura em pó do ingrediente ativo em grânulos ou péletes. Um aglutinante fundível (estado fundível) é aspergido na mistura em pó na presença de mistura de alto cisalhamento (técnica de ‘bombeamento’) ou o aglutinante fundível é mesclado com mistura em pó e se funde devido ao atrito das partículas (sólido/semissólidas) durante a mistura de alto cisalhamento. O aglutinante fundido forma as pontes de líquido entre as partículas de pó e forma pequenos grânulos que se transformam em péletes esferonizados sob condições controladas. Dependendo da finura do pó, 15%-25 % do aglutinante à base de lipídeo pode ser usado. Os Parâmetros a serem considerados durante o processo são o tamanho de partícula do aglutinante, tempo de misturação, velocidade de impulsão e viscosidade do aglutinante na fusão. A taxa de dissolução de um fármaco foi aprimorada formulando-se aglomerados de material fundido que contêm dispersões sólidas do fármaco (Seo et al.). O monoidrato de Lactose foi aglomerado por fusão com um aglutinante fundível, por exemplo, PEG 3000 de GELUCIRE® 50/13 em um misturador de alto cisalhamento. Polioxiglicerídeos, glicerídeos ou polissorbato parciais e lecitinas são excipientes de lipídeos exemplificativos usados na técnica de granulação por fusão para formar sistemas de microemulsificação própria.

[0233] Nas modalidades, os comprimidos de matriz de liberação prolongada podem ser formulados com o uso de carreadores hidrofóbicos ou aglutinantes fundíveis como ácido esteárico, cera carnaúba e cera de abelhas, por técnicas de granulação por fusão, o que torna os carreadores hidrofóbicos para entrega prolongada.

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78/109 [0234] Em qualquer um dos exemplos a seguir, qualquer um dentre floroglucinol ou trimetilfloroglucinol pode ser usado desde que um dentre floroglucinol ou trimetilfloroglucinol, denominado de ingrediente ativo ou API, esteja presente.

Solubilidade do ingrediente ativo (Floroglucinol) em Vários Excipientes
n^s	Veículo	Solubilidade (mg/g)
1	KOLLIPHOR® RH 40	45,5
2	PECEOL™	37,2
3	IMWITOR®742	82,1
4	PEG 400	82,7
5	TWEEN® 80	43,3
6	LAUROgliCOL™ 90	71,2
7	propileno glicol	81,8
8	KOLLIPHOR® EL	26,3
9	LABRAFIL® M1944CS	N/A
10	Triglicerídeos de cadeia média	6,3
11	Ácido Oleico	0,1
12	TWEEN® 20	32,4
13	LABRASOL®	82,9
14	PLUROL® Oleique	25,3
15	óleo de milho	1,5
16	Óleo de soja	1,7
17	CAPMUL® MCM	83,0
18	LABRAFAC™ PG	10,1
19	MAISINE® 35-1	30,7

[0235] Uma formulação à base de lipídeos é uma que inclui um lipideo no excipiente; as formulações à base de lipideo exemplificativas são mostradas a seguir.

	F1	F2	F3	F4	F5 (solução)
Floroglucinol	80 mg	80 mg	80 mg	80 mg	80 mg
PEG 400					820 mg
Óleo de soja	45 mg	45 mg	45 mg	45 mg
Ácido Oleico	117 mg	117 mg	117 mg	117 mg
Triglicerídeos de cadeia média	55,8 mg	55,8 mg	55,8 mg	55,8 mg
óleo de canola	35,76 mg	35,76 mg	35,76 mg	35,76 mg
Cera Amarela de	9,99 mg

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	F1	F2	F3	F4	F5 (solução)
Abelha
GELUCIRE® 43/01		9,99 mg
COMPRITOL® ATO 888			9,99 mg
LABRASOL®				9,99 mg
Peso de carga	343,55 mg	343,55 mg	343,55 mg	343,55 mg	900 mg

	Composição	Quantidade (g)
1.	Floroglucinol e/ou trimetilfloroglucinol	2,38
PECEOL™	16,37
CREMOPHOR® RH40	20,77
ACCONON® MC8	10,42
Palmitato de ascorbila	0,6
Total	50,54
2.	Floroglucinol e/ou trimetilfloroglucinol	3,33
	CAPMUL® MCM	41,25
	TWEEN® 20	4,58
	Palmitato de ascorbila	0,1
	Total	49,26
3.	Floroglucinol e/ou trimetilfloroglucinol	3,48
	CAPMUL® MCM	19,57
	PEG 400	10,87
	ACCONON® MC8	15,22
	Palmitato de ascorbila	0,1
	Total	49,24
4.	Floroglucinol e/ou trimetilfloroglucinol	3,08
	PEG 400	37,61
	Polietileno óxido 301	9,23
	Hidroxianisol butilado (BHA)	0,06
	Hidroxitolueno butilado (BHT)	0,02
	Total	50,0

[0236] Em qualquer uma dentre as modalidades a seguir, ou floroglucinol e/ou trimetilfloroglucinol pode ser usado desde que um dentre floroglucinol ou trimetilfloroglucinol, denominado de ingrediente ativo, esteja presente.

[0237] Em uma modalidade, uma forma de liberação

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80/109 pulsátil é usada. A forma de liberação pulsátil inclui um núcleo ativo que tem um ou mais revestimento, denominados de formulação de núcleo revestido. O núcleo revestido também pode ser usado na combinação com uma quantidade do ingrediente ativo adequada para liberação imediata.

[0238] Em uma modalidade, uma quantidade do ingrediente ativo formulado para liberação imediata em combinação com pelo menos uma quantidade do ingrediente ativo, ou floroglucinol e/ou trimetilfloroglucinol, formulado de modo que a segunda quantidade tenha um atraso antes do início e a liberação da segunda porção seja ou possa ser estendida ao longo do tempo, denominada de formulação de “liberação atrasada estendida”. Cada uma dessas formulações de dosagem de liberação pulsátil é descrita adicionalmente, com todas as porcentagens em peso salvo quando indicado de outro modo.

[0239] A formulação de núcleo revestida é um núcleo de ativo da dosagem que inclui uma partícula inerte, como uma esfera de açúcar distinta comercialmente disponível. A quantidade do ingrediente ativo no núcleo varia dependendo da dose desejada a ser entregue. Em uma modalidade, o núcleo contém cerca de 5 % do ingrediente ativo a cerca de 90 % do ingrediente ativo. Em uma modalidade, o núcleo contém cerca de 5 % do ingrediente ativo a cerca de 60 % do ingrediente ativo. A quantidade do ingrediente ativo se baseia no peso total do núcleo. Os elementos versados na técnica poderão selecionar uma quantidade apropriada do ingrediente ativo para revestimento ou incorporação no núcleo para alcançar a forma de dosagem desejada. Tipicamente, o núcleo revestido pode incluir cerca de 80 mg, 160 mg, até cerca de 480 mg do ingrediente ativo. Um meio aquoso ou um meio solvente farmaceuticamente aceitável pode ser usado para revestir as partículas de núcleo. Qualquer tipo de aglutinante inerte farmaceuticamente aceitável pode ser usado para aglutinar o ingrediente ativo à partícula inerte. Os aglutinantes solúveis em água podem ser usados. Os aglutinantes solúveis em álcool podem ser usados, aglutinantes, como polivinilpirrolidona (PVP), carboxialquilceluloses,

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81/109 polietileno óxido, polissacarídeos, como dextrano, amido de milho, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC ou hipromelose), hidroxipropilcelulose etc. podem ser usados dispersando-se os mesmos em água em uma concentração de cerca de 0,5 % em peso a 5 % em peso. O ingrediente ativo pode estar nessa formulação de revestimento na forma de solução ou suspensão. A concentração do ingrediente ativo pode variar de cerca de 0,1 % em peso a cerca de 20 % em peso, dependendo da viscosidade da formulação de revestimento.

[0240] Em uma modalidade, o núcleo ativo é preparado por granulação ou por extrusão e esferonização. O ingrediente ativo, um aglutinante, como PVP, um polímero de controle de taxa de dissolução opcional, como HPMC de alta viscosidade (hipromelose) e opcionalmente outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis são mesclados em um granulador de alto cisalhamento (por exemplo, granulador FIELDER®) ou um granulador de leito fluidizado (por exemplo, granulador GLATT® GPCG), granulados para formar aglomerados adicionando-se/aspergindo-se um fluido de granulação, como água ou álcool e secos. A massa úmida é extrusada e esferonizada para produzir partículas esférica (esferas) com o uso de uma extrusora. Nessas modalidades, a carga DE FÁRMACO pode ser tão alta quanto 90 % em peso com base no peso total do núcleo extrusado ou granulado.

[0241] Em uma modalidade, uma camada do revestimento de membrana na partícula que contém o ingrediente ativo inclui um polímero entérico plastificado, e a outra camada inclui uma mistura de um polímero insolúvel em água e uma polímero entérico/passível de dispersão em água plastificado. O polímero insolúvel em água e o polímero passível de dispersão em água estão presentes em uma razão de peso entre cerca de 10:1 a 1:1, ou cerca de 4:1 a 1:1. O total peso dos revestimentos é de cerca de 15 % em peso a 80 % em peso ou cerca de 20 % em peso a cerca de 60 % em peso com base no peso total da forma de dosagem multiparticulado.

[0242] Uma membrana de revestimento ácido intermediária é opcional. Caso incluída, a membrana de revestimento ácido

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82/109 intermediária pode incluir um ácido orgânico, por exemplo, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico etc.; e um aglutinante, por exemplo, PVP. Os polímeros solúveis em água ou solúveis em álcool são normalmente usados. O peso dessa membrana que contém ácido é de cerca de 5 % a cerca de 20 % com base no peso total das esferas revestidas. O ácido na membrana que contém dissolução de atrasos de ácido do polímero entérico na camada interna, desse modo, aumentando o tempo de defasagem assim como aumentando a taxa of liberação do ingrediente ativo da esfera revestida. A composição da camada externa da membrana polimérica, e os pesos individuais das camadas de membrana internas, intermediárias e externas, são otimizadas adicionalmente para obter perfis de liberação pulsátil para o ingrediente ativo com base nas correlações previstas in vitro/in vivo. Desse modo, a formulação de dosagem de liberação pulsátil é otimizada para liberar uma quantidade do ingrediente ativo após um período de tempo predeterminada e/ou em um instante particular no trato digestivo do indivíduo ao qual a formulação foi administrada.

[0243] Os exemplos de polímeros entéricos incluem, porém sem limitação, os seguintes compostos ou composição, ou em separado ou em combinação: Os ésteres de celulose e seus derivados (acetato ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose), acetato ftalato de polivinila, copolímeros de ácido metacrílico-metametacrilato de pH sensível e goma-laca. Esses polímeros podem ser usados como um pó seco ou uma dispersão aquosa. Os copolímeros de ácido metacrílico EUDRAGIT® L100, S100, L30D estão disponíveis (Rohm Pharma), acetato ftalato de celulose CELLACEFATE® (Eastman Chemical Co.), dispersão aquosa de acetato ftalato de celulose AQUATERIC® (FMC Corp.) e dispersão aquosa de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose AQOAT® (Shin Etsu K.K.).

[0244] Os exemplos de polímeros insolúveis em água incluem, porém sem limitação, os seguintes compostos ou composição, ou em

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83/109 separado ou em combinação: Os derivados de celulose (por exemplo, etilcelulose), acetato de polivinila (KOLLICOAT® SR 30 D, BASF), copolímeros neutros com base em acrilato de etila e metilmetacrilato, copolímeros de ésteres e ácido acrílico e metacrílico com grupos amônio quaternários, como EUDRAGIT® NE, RS ou RS30D, RL ou RL30D etc.

[0245] Os revestimentos de membrana podem ser aplicados ao núcleo com o uso de qualquer método de revestimento farmacêutico conhecido na técnica. Por exemplo, o revestimento de leito fluidizado pode ser usado.

[0246] Uma formulação de dosagem de liberação pulsátil pode ser preparada pelo (i) revestimento de uma partícula inerte, por exemplo, uma semente distinta (esfera de açúcar), com o aglutinante ativo e polimérico, ou preparando-se a partícula que contém o ingrediente ativo por granulação e/ou extrusão/esferonização a fim de formar uma partícula ativa; (ii) revestimento da partícula ativa com um revestimento entérico plastificado, formando a partícula ativa revestida entérica plastificada; e (iii) revestimento da partícula ativa revestida entérica plastificada com uma mistura de um polímero insolúvel em água e um polímero entérico. As características de liberação podem ser moduladas intercambiando-se as partes (ii) e (iii). Um ácido orgânico, como descrito anteriormente, pode ser adicionada à membrana entre partes (ii) e (iii) a fim de modular adicionalmente o tempo de defasagem e i perfil de liberação ativa da partícula.

[0247] Em uma modalidade, a formulação pode usar uma forma única do particulado para fornecer uma liberação pulsátil do ingrediente ativo controlada por tempo diversas horas após administração oral ou para direcionar para sítios de absorção específicos. Em uma modalidade, as formas de dosagem que incorporam o ingrediente ativo multirrevestido que contém partículas são combinadas em uma formulação de dosagem compósita com uma quantidade do ingrediente ativo para liberação imediata, por exemplo, em uma cápsula gelatinosa, ou gelatinosa dura ou gelatinosa mole. Essa

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84/109 modalidade fornece uma forma de dosagem compósita que tem tanto uma porção de liberação imediata quanto uma porção de liberação pulsátil controlada por tempo do ingrediente ativo.

[0248] A porção de liberação imediata opcional e o ingrediente ativo do núcleo revestido podem incluir, cada um, cerca de 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg etc. do ingrediente ativo, uma forma de dosagem de núcleo revestido da presente invenção pode conter cerca de 10 a 800 mg do ingrediente ativo.

[0249] Em uma modalidade, uma forma de liberação atrasada estendida é usada.

[0250] Em uma modalidade, uma forma de dosagem pode fornecer um perfil sanguíneo bimodal do ingrediente ativo, por exemplo, o perfil mostrado na FIG. 2. Nessa modalidade, a forma de dosagem contém pelo menos uma primeira quantidade do ingrediente ativo para liberação imediata, e uma segunda quantidade do ingrediente ativo para liberação atrasada estendida. Por exemplo, uma primeira porção do ingrediente ativo é liberada imediatamente durante a primeira hora após a administração da forma de dosagem da invenção. Há um período de tempo decorrido em que substancialmente nenhum ingrediente ativo é liberado e/ou tem capacidade para entrar na circulação e/ou está disponível biologicamente de uma segunda porção do ingrediente ativo administrado. Em seguida, após outro período decorrido, por exemplo, algumas horas, o ingrediente ativo adicional é liberado, e a liberação dessa segunda porção ocorre durante um período estendido de período de tempo, por exemplo, até 12 horas após administração inicial ou até mesmo mais. Essa liberação da segunda porção ocorre tipicamente após um tempo de defasagem durante o qual nenhum ingrediente ativo é liberado, de modo que tais formas de dosagem que possam exibir um atraso antes da iniciação de liberação de uma quantidade do ingrediente ativo sejam denominadas de formas de dosagem de liberação atrasada estendida. Tal forma de dosagem pode ser administrada em separado ou pode ser administrada em combinação com outras formas de dosagem.

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85/109 [0251] É desejável que o nível sanguíneo do ingrediente ativo aumente, com a concentração sanguínea correspondente à quantidade do ingrediente ativo que está disponível biologicamente após a liberação imediata na primeira hora após administração. Após um período, os níveis sanguíneos do ingrediente ativo diminuem para níveis menores que o desejado ou terapêuticos. A segunda porção do ingrediente ativo pode ou entrar na circulação após a porção de liberação imediata do ingrediente ativo ter sido liberada. Nas modalidades, após os níveis sanguíneos do ingrediente ativo começarem a diminuir, a formulação aumenta e/ou mantém desejavelmente níveis sanguíneos na concentração desejada ou acima da mesma sem a necessidade de administrar uma segunda dose do ingrediente ativo.

[0252] O exemplo a seguir ilustra uma modalidade. A primeira porção de liberação imediata do ingrediente ativo tem um perfil farmacocinético inicial. Cargas, excipientes etc. podem considerar a porcentagem de peso final.

[0253] As formulações para liberação estendida ou atrasada prolongada são como a seguir. Cada composição de liberação prolongada inclui uma quantidade do ingrediente ativo formulada para liberar o ingrediente ativo ao longo de um período de 4 horas a 12 horas, tipicamente 6 a 12 horas.

[0254] Os poliálcoois, como manitol, coagulantes como um POLYOX®, coagulantes e lubrificantes, como ácido esteárico são adicionadas para gerar uma granulação que pode fornecer uma formulação ativa e liberação atrasada e estendida. Comprimidos com face sulcada, comprimidos ou outras formas de dosagem da formulação de liberação atrasada são preparados com o uso de procedimentos conhecidos na técnica, incluindo procedimento de encapsulação. Tais formas de dosagem, sem mais, exibem tipicamente perfis sanguíneos de liberação prolongada, isto é, as formas de dosagem liberam tipicamente de maneira imediata o ingrediente ativo após ingestão e continua a liberar o ingrediente ativo ao longo do tempo. Essas

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86/109 composições também podem ser formuladas em uma forma de dosagem e podem exibir perfis de liberação estendida, liberando o ingrediente ativo por um período de algumas horas até 12 horas após ingestão.

[0255] Em uma modalidade, as formas de dosagem formadas a partir das composições pode ser opcionalmente revestidas com base para vedar os comprimidos para processamento subsequente. Vedante incluem, por exemplo, HPMC, (poli)etileno glicol (PEG) etc.

[0256] Em uma modalidade, uma forma de dosagem recebe uma ou mais faixas de um ou mais materiais poliméricos como descrito subsequentemente e mostrado na FIG. 16. Um ou mais tipos circunferenciais ou outros tipos de material polimérico são usados, por exemplo, um material polimérico relativamente insolúvel que erode ou degrada apenas minimamente ou não erode ou degrada durante o período de dispensação. Polímeros insolúveis típicos incluem os polímeros insolúveis em água descritos anteriormente. O número de faixas, a posição ou espaçamento entre as faixas e a espessura das faixas podem controlar a taxa de liberação do ingrediente ativo. Por exemplo, um espaço de 0,5 mm, 1,0 mm, 1,5 mm, 2,0 mm, 2,5 mm ou 3,0 mm pode estar presente entre as faixas caso múltiplas faixas sejam usadas. Por exemplo, cada banda pode ter 0,5 mm, 1,0 mm, 1,5 mm, ou 2,0 mm de largura e pode ter uma espessura de 0,1 micron a 100 micron ou 0,1 micron a 50 micron ou 0,1 micron a 20 micron. Como mostrado na FIG. 16, em uma modalidade, um comprimido com face sulcada tem duas faixas poliméricas circunferenciais, em que cada faixa 20 e 30 te, uma largura de cerca de 1 mm e um espaçamento 40 de cerca de 2 mm. A formulação com faixa desacelera a liberação do ingrediente ativo e aumenta o período de tempo durante o qual o ingrediente ativo pode ser liberado e/ou entrar na circulação, isto é, se tornar biodisponível. Nas modalidades, a banda (ou bandas) atrasa o início de liberação do ingrediente ativo de modo que haja um tempo de defasagem, também denominado de um atraso de início ou liberação atrasada durante o qual nenhum ingrediente ativo é liberado. Um atraso do início pode ser de 0 hora a 4 horas ou pode ser de 0 hora

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87/109 a 3 horas ou pode ser de 0,5 hora a 4 horas ou pode ser 1 hora a 2 horas após a administração.

[0257] Em uma modalidade, a forma de dosagem com banda pode ser revestida opcionalmente com um revestimento entérico adequado conhecido na técnica, por exemplo, EUDRAGIT® L30D-55 e PEG e/ou polímeros cujos exemplos são mostrados na seguinte tabela:

Polímero	Tipo	Nível (%)
EUDRAGIT®	polímeros de acrilato-metacrilato
RSPO	Insolúvel, Alta Permeabilidade	10
RLPO	Insolúvel, Baixa Permeabilidade	10, 15, 30
NE30D-Suspensão*	Insolúvel, Permeável	20
CARBOPOL®	Polímeros ácidos poliacrílicos reticulados
971P	Reticulação leve, liberação lenta em SGF	10, 15
934P	Reticulação leve, liberação por todo GIT	10
974P	Reticulação rígida, liberação de fármaco rápida em SGF	10, 20
METHOCEL™	HPMC solúvel em água
K4M*	Viscosidade: 4000 Milipascalsegundo	15, 18, 30
METHOCEL™:AVICEL®	MCC solúvekinsolúvel em água	10, 14, 14,5, 15, 16,5, 18, 30
K4M	Viscosidade: 4000 Milipascalsegundo	5
K100M	Viscosidade: 100000 Milipascalsegundo	10
K15M	Viscosidade: 15000 Milipascalsegundo	7, 10, 12
K4M*
POLYOX™	polímero de poli(óxido de etileno) solúvel em água
Coagulante	MW: 5.000.000	5, 8, 9, 9,5, 10, 20
WSRN301	MW: 4.000.000	10, 12,5, 15, 20

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88/109

Polímero	Tipo	Nível (%)
WSRN60K	MW: 2.000.000	20, 30, 40
KELTONE®	Sal de Alginato
HVCR	Alta Viscosidade	10
Etilcelulose	Etilcelulose insolúvel em água
ETHOCEL™ 100FP	Tamanho de partícula 40 microns	5-15
KOLLIDON® SR	80% de acetato de polivinila e 19 % Povidona, Parcialmente solúvel em água	20

pode ser adicionado por granulação por via úmida [0258] O revestimento entérico também pode incluir outros excipientes ou cargas, por exemplo, talco, lactose, fosfato dicálcico, lubrificantes, como estearato de magnésio etc.

[0259] A forma de dosagem com faixas pode ser revestida a um nível de cerca de 2 pg/cm²a 10 pg/cm², tipicamente cerca de 7 pg/cm². O revestimento entérico atrasa o início do ingrediente ativo de modo que haja tempo durante o qual nenhum é liberado após administração da forma de dosagem. Tipicamente, após revestimento entérico, o atraso do início do ingrediente ativo de uma forma de dosagem com faixas revestida (por exemplo, um comprimido com face sulcada com faixa revestido entérico) pode ser de 0,5 hora a 4 horas, tipicamente 1 hora a 2 horas.

[0260] Em uma modalidade, uma dose de liberação imediata do ingrediente ativo descrita anterior é combinada com um comprimido com face sulcada com faixa revestido entericamente com uso dos métodos conhecidos na técnica para produzir uma única forma de dosagem única compósita, por exemplo, em uma única cápsula gelatinosa. A formulação pode ser adaptada para fornecer um perfil sanguíneo desejado específico.

[0261] Nas modalidades, as composições incluem pelo menos uma formulação de liberação imediata e uma formulação de liberação prolongada, descrito a seguir. As formulações de liberação prolongada não exibem tipicamente um início do ingrediente ativo atrasado. A formulação de

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89/109 liberação prolongada não exibe tipicamente um período de tempo significativo durante o qual nenhum fármaco é disponibilizado biologicamente da forma de dosagem após administração.

[0262] Em uma modalidade, uma cápsula de comprimido é uma cápsula que contém uma primeira porção do ingrediente ativo em uma forma de comprimido que é formulada para liberação imediata após ingestão ou administração, e pelo menos uma segunda porção do ingrediente ativo que está em uma forma de comprimido que é formulada para liberação prolongada, isto é, a segunda porção, continua a liberar uma quantidade do ingrediente ativo até 6-12 horas após ingestão. Pelo menos 15 %-50 % do ingrediente ativo é uma formulação de liberação imediata e está em uma forma de comprimido e é adequada para liberação imediata. O restante da cápsula de comprimido, em peso, pode incluir uma formulação de liberação prolongada do ingrediente ativo ou uma porção da formulação de liberação prolongada do ingrediente ativo. O comprimido que contém uma formulação de liberação imediata do ingrediente ativo e o comprimido que contém uma formulação de liberação prolongada do ingrediente ativo podem ser combinadas em uma única forma de dosagem, por exemplo, uma cápsula gelatinosa, com o uso dos métodos conhecido na técnica.

[0263] Em uma modalidade, um comprimido com face sulcada de granulação é uma cápsula ou comprimido com face sulcada que contém uma primeira porção de uma granulação do ingrediente ativo que é formulada para liberação imediata e pelo menos uma segunda porção do ingrediente ativo que está em forma de comprimido que é formulado para liberação prolongada. Pelo menos 15 %-50 % do ingrediente ativo é uma formulação de liberação imediata e pode estar em grânulos versus um comprimido. Em uma modalidade, pelo menos cerca de 80 % da cápsula de granulação inclui uma composição do ingrediente ativo para liberação imediata em uma forma granular, tipicamente contida em um comprimido com face sulcada separado. O restante do comprimido com face sulcada de granulação,

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90/109 em peso, pode incluir uma formulação de liberação prolongada do ingrediente ativo, ou o comprimido com face sulcada de granulação pode incluir uma porção da formulação de liberação prolongada do ingrediente ativo. O comprimido com face sulcada que contém uma formulação de liberação imediata do ingrediente ativo e o comprimido com face sulcada que contém uma formulação de liberação prolongada do ingrediente ativo podem ser combinadas em uma única forma de dosagem, por exemplo, uma cápsula gelatinosa, com o uso dos métodos conhecido na técnica.

[0264] Em uma modalidade, um comprimido estratificado contém um comprimido que duas ou mais camadas com o ingrediente ativo que é formulado para liberação imediata e uma camada do ingrediente ativo que é formulada para liberação prolongada. O comprimido estratificado contém uma quantidade do ingrediente ativo para liberação imediata após ingestão, e pelo menos uma segunda porção do ingrediente ativo que pode fornecer imediatamente uma quantidade do ingrediente ativo por até 6 horas -12 horas após a ingestão do comprimido estratificado. Pelo menos 15 %50 % do ingrediente ativo é uma formulação de liberação imediata. Em uma modalidade, pelo menos cerca de 80 % do comprimido estratificado inclui uma composição do ingrediente ativo para liberação imediata. O restante do comprimido estratificado, em peso, pode incluir uma formulação de liberação prolongada do ingrediente ativo ou pode incluir uma porção da formulação de liberação prolongada do ingrediente ativo. As formulações podem ser combinadas de maneira convencional, por exemplo, em uma prensa de comprimido, de modo que após o processamento, a forma de dosagem em comprimido final tem duas ou mais camadas, pelo menos uma primeira camada que contém a formulação de liberação imediata do ingrediente ativo e uma segunda camada que contém a formulação de liberação prolongada do ingrediente ativo.

[0265] Em uma modalidade, 100 % do ingrediente ativo está em uma forma de dosagem de liberação imediata e não é combinada

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91/109 com uma forma de dosagem adequada para liberação prolongada. O ingrediente ativo pode ser disperso em uma formulação à base de lipídeos, por exemplo, um sistema oleoso ou lipídeo como descrito acima.

[0266] Em uma modalidade, o ingrediente ativo é pelo menos 20 % a 30 %, 30 % a 60 % ou 70 % em peso da composição de liberação prolongada, com o peso restante dos excipientes da composição, por exemplo, cargas, lubrificantes, polímeros etc. O polímero pode estar presente de 5 % a 20 % em peso da composição de liberação prolongada em uma modalidade, e de 7 % a 10 % em peso da composição de liberação prolongada em uma modalidade e de 10 % a 16,5 % em peso da composição de liberação prolongada em uma modalidade. Em uma modalidade, o polímero é um polímero celulósico, por exemplo, METHOCEL™ K4M e está presente em cerca de 10 % em peso. A formulação de liberação prolongada pode ser preparada por compactação direta ou granulação por via úmida.

[0267] A formulação pode ser compactada em comprimidos ou pode ser incorporada diretamente com alimentos. Tais composições devem conter pelo menos 0,1 % do composto ativo. A porcentagem das composições e preparação pode variar, por exemplo, cerca de 2 % a cerca de 60 % do peso da unidade.

[0268] Os excipientes incluem, porém sem limitação, um ou maus dentre um diluente inerte farmaceuticamente aceitável; um carreador comestível assimilável; um desintegrante para facilitar a desintegração, por exemplo, derivados de celulose modificados, derivados de amido modificados etc., verifica-se que um elemento versado na técnica observa que outros ingredientes incluindo aglutinantes e lubrificantes também podem afetar o perfil de dissolução da forma de dosagem; uma cápsula gelatinosa de envoltório mole ou duro; fosfato dicálcico; um aglutinante como goma tragacanto, acácia, amido de milho, ou gelatina; um agente de desintegração, como amido de milho, amido de batata, ácido algínico etc.; um lubrificante, como estearato de magnésio; um agente adoçante, como sacarose, lactose ou sacarina; um

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92/109 agente flavorizante, como hortelã-pimenta, óleo de gualtéria, flavorizantes de cereja; um ou mais tensoativos, como tensoativos de sal biliar iônico e/ou não iônico, com tensoativos aniônicos incluindo alquil sulfato de sódio (lauril sulfato de sódio) e derivados de sulfosuccinato, como docusato de sódio, tensoativos não iônicos incluindo polioxietileno ésteres de ácido graxo de sorbitano (polissorbato), como TWEEN® 20, TWEEN® 80, TWEEN® 40, SPAN® 20, ésteres de ácido graxo de polietileno glicóis, como GELUCIRE® 44/14, GELUCIRE® 50/13, glicerideos poliglicolizados saturados (incluindo mono, di ou triglicerídeos), monoglicerídeos de cadeia média (6 a 10 carbonos), como monocaprilato de glicerila (IMWITOR® 308), monocaproato de glicerila (CAPMUL® MOM C-8), caprilato/caprato de glicerila (CAPMUL® MCM), caprilato de glicerila de polioxietileno e caproato de glicerila de polioxietileno (LABRASOL®), ésteres de ácido graxo de cadeia de média, como tricaprato de glicerila e gliceriltricarilato (MlgliOL® 612), polímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, copolimeros em bloco de propileno polioxietilenopolióxi, como poloxâmero 188 (PLURONIC® F-68), poloxâmero 237 (PLURONIC® F-87), poloxâmero 338 (PLURONIC® F-108), poloxâmero 407 (PLURONIC® F-127), poloxâmero 124 (PLURONIC® L-44), ácido esteárico de polietoxilado por polioxi estearato (40) (MYRJ™ 52), óleo de rícino hidrogenado polietoxilado por óleo de rícino etoxilado (60) (CREMOPHOR® EL), hidroxiestearato de polietileno glicol de ácido hidroesteárico etoxilado 660 (SOLUTOL® HS 15), éteres alquilicos de polioxietileno (12-18 carbonos), como éter cetostearílico de polióxi 20 (ATLAS™ G-3713), éter oleílico de polióxi 10 (BRIJ™ 96, BRIJ™ 97, Oleth 10), éter de polietileno glicol (TRITON™ X-100, TRITON™ X-114, TRITON™ X-405, TRITON™ N-101) e lecitinas, como fosfolipidios (dimiristoil DL-alfa-fosfatidilcolina), tensoativos de sal biliar ácido desoxicólico, desoxicolato de sódio, ácido cólico, taurocolato de sódio; etc. Uma forma de dosagem em cápsula também pode conter um carreador líquido. Outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para, de outro modo, modificar a forma física da forma de dosagem, por exemplo, comprimidos, pílulas

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93/109 ou cápsulas podem ser revestidos com goma-laca e/ou açúcar. Um xarope ou elixir pode conter o ingrediente ativo, sacarose como um agente adoçante, metila e propilparabenos como conservantes, um corante e um agente flavorizante.

[0269] Em modalidades, outros ativos podem estar incluídos na formulação.

[0270] Em uma modalidade, as formas de dosagem são uma cápsula do tipo softgel carregada com líquido que tem lipídeos, tensoativos e solventes. As cápsulas podem conter formulações para liberação imediata, liberação atrasada, liberação prolongada ou liberação controlada.

[0271] A formulação pode conter excipientes, como um ou mais ácidos graxos. O método envolve dissolver, fundir ou suspender um agente ativo pouco solúvel em água em um ou mais ácidos graxos, ácidos graxos conjugados, tensoativos (semi-) sólidos que têm um alto valor de HLB e/ou polímeros hidrofílicos. Os ácidos graxos adequados incluem C10-CI8 ácidos graxos, de preferência, C16-C18 ácidos graxos. Os ácidos graxos conjugados adequados incluem C10-C18ácidos graxos, de preferência, C16-C18ácidos graxos, conjugados com glicerol (por exemplo, monoglicerídeos), monossacarídeos e/ou polietileno glicol (PEG). Os polímeros hidrofílicos adequados incluem include poloxômeros e poloxaminas.

[0272] Os ácidos graxos adequados incluem C10-C18 ácidos graxos, com mais preferência, C16-C18 ácidos graxos. Os ácidos graxos exemplificativos incluem, porém sem limitação, ácido dodecanoico (láurico), ácido tetradecanoico (mirístico), ácido hexadecanoico (palmítico), ácido heptadecanoico (margárico), ácido octadecanoico (esteárico), ácido eicosanoico (araquidônico), ácido docosanoico (beênico), ácido tetracosanoico (lignocérico), ácido hexacosanoico (cerótico), ácido heptacosanoico (carbocérico), ácido octacosanoico (montânico), ácido triacontanoico (melíssico), ácido dotriacontanoico (lacceroico), ácido tritriacontanoico (ceromelíssico), ácido tetratriacontanoico (gédico) e ácido pentatriacontanoico (ceroplástico). Os ácidos graxos podem ser ácidos graxos saturados, ácidos graxos monoinsaturados,

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94/109 ácido graxo poli-insaturados ou combinações dos mesmos.

[0273] Os óleos, por exemplo, óleos vegetais, como óleo de soja podem ser usados em separado ou em combinação com os materiais de revestimento listados acima. O óleo de soja contém 14,4 % de ácidos graxos saturados, 23,3 % de ácidos graxos monoinsaturados, como ácido oleico e 57,9 % ácidos graxos poli-insaturados, como ácido linoleico e ácido alfa linoleico.

[0274] Em uma modalidade, o ácido graxo é acoplado covalentemente a glicerol, um monossacarídeo, como sorbitol ou sorbitano, um óxido de polialquileno, como polietileno glicol e polipropileno glicol ou combinações dos mesmos. Esses materiais são denominados de ácidos graxos conjugados. Os ácidos graxos conjugados adequados incluem, porém sem limitação, ésteres de polietileno glicol de ácidos graxos, como os disponíveis comercialmente sob o nome comercial GELUCIRE®, ésteres de sorbitano de ácidos graxos, como monoestearato de sorbitano, ésteres de ácido graxo de glicerol dos ácidos graxos listados acima, como beenato de glicerol e monoestearato de glicerila e combinações dos mesmos.

[0275] A concentração faixa do ácido graxo é de cerca de 1 a cerca de 20 % em peso da composição, de preferência, de cerca de 5 a cerca de 15 % em peso da composição (micropartículas e carreador).

[0276] O agente ativo insolúvel em água pode ser revestido com um ou mais tensoativos, em separado ou em combinação com um ou mais ácidos graxos ou ácidos graxos conjugados e/ou um ou mais polímeros hidrofílicos. Em uma modalidade, o tensoativo tem um valor de HLB maior que cerca de 10, maior que cerca de 12, maior que cerca de 14 ou maior que cerca de 16 (em uma escala a de 1-18). Os tensoativos que têm o HLB desejado são conhecidos na técnica. O tensoativo pode ser aniônico, catiônico ou não iônico. Em uma modalidade, o tensoativo é um tensoativo não iônico.

[0277] Os exemplos de tais tensoativos incluem, porém sem limitação, polissorbato 20, 40 e 80 (comercializado sob o nome

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TWEEN®), monoestearato de polioxietileno, alguns ésteres de açúcar, como monolaurato de sacarose, nonil fenois etoxilados, sulfonatos de alfa-olefina, aminas de pau-de-sebo etoxiladas, copolímeros em bloco de óxido de etileno/óxido de propileno, aminas de soja etoxiladas, ácidos graxos e álcoois, óleo de rícino polietoxilados, polissorbato, éteres alquilicos de polioxietileno e polioxietileno estearatos.

[0278] Em uma modalidade, o tensoativo é um tensoativo de alto HLB que contém uma cadeia de ácido graxo. Os tensoativos adequados incluem, porém sem limitação, óleo de rícino polietoxilado, polissorbato, éteres alquilicos de polioxietileno e estearatos de polioxietileno.

[0279] Os derivados de polioxietileno óleo de rícino contêm ricinoleil glicerol etoxilado com 30-50 moléculas de óxido de etileno. Os ésteres de polissorbato ou polioxietileno de ácido graxo de sorbitano são uma série de ésteres de ácidos graxos de sorbitol e anidridos do mesmo copolimerizados com aproximadamente 20, 5 ou 4 rnols de óxido de etileno para cada mol de sorbitol e anidridos dos mesmo. O produto resultante é uma mistura de moléculas que tem uma ampla faixa de pesos moleculares. Os éteres alquilicos de polioxietileno e são uma série de éteres de polioxietileno glicol de álcoois graxos lineares (n-álcoois), como álcool laurílico, miristílico, cetílico e estearílico. Os estearatos de polioxietileno são produzidos por polietoxilação de ácido esteárico.

[0280] Sem ater a qualquer teoria, acredita-se que a parte hidrofílica do tensoativo intensifica a compatibilidade do agente ativo com os meios de dissolução aquosos in vitro ou in vivo e que a cadeia lateral do ácido graxo intensifica a absorção por meio de oxidação de ácido graxo. Durante a oxidação do ácido graxo, consome-se o Ca²⁺ intracelular, o que resulta na ampliação das junções de lacunas, permitindo a passagem do agente ativo entre as células. Além disso, tais partículas revestidas podem ser mais estáveis que o fármaco sozinho por exemplo, impedindo-se a oxidação do agente.

[0281] A concentração do tensoativo é de cerca de 1

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96/109 a cerca de 50 %, de preferência, de cerca de 5 a cerca de 15 % em peso da composição (microparticulas e carreador).

[0282] Os polímeros hidrofílicos adequados incluem, porém sem limitação, poloxâmeros, poloxaminas, polietileno glicóis, álcoois polivinílicos, polivinilpirrolidona, poli(álcool vinílico), materiais celulósicos, como hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, gelatina, carboximetilcelulose e polipeptídeos.

[0283] A concentração do polímero hidrofílico é de cerca de 1 a cerca de 50 % em peso da composição, com mais preferência, de cerca de 5 a cerca de 15 % em peso da composição. Caso o polímero hidrofílico seja um polietileno glicol, a concentração é de cerca de 1 a cerca de 80 % em peso da composição, de cerca de 30 a cerca de 60 %, de cerca de 35 % a cerca de 60 %, ou de cerca de 40 % a cerca de 60 % em peso da composição (microparticulas e carreador).

[0284] Em uma modalidade, as microparticulas são formadas adicionando-se uma mistura do fármaco e material (ou materiais) de revestimento a um carreador farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o carreador é um carreador hidrofílico ou lipofílico. A partículas resultantes são suspensas no carreador. O carreador pode ser um único componente ou uma mistura de componentes. O carreador pode incluir solventes, tensoativos, ou outros excipientes. Os materiais carreadores podem alterar ou modificar a taxa de liberação do fármaco das microparticulas e/ou a taxa de dissolução do fármaco. As composições podem exibir um perfil de liberação bifásico devido às propriedades de liberação controladas das microparticulas e as propriedades de liberação controladas do carreador. A variação da composição qualitativa e quantitativa dos materiais carreadores pode permitir a modulação do perfil de liberação do agente ativo. O carreador pode conter um ou mais excipientes de controle de taxa que regulam a liberação do agente ativo. Os excipientes de controle de taxa exemplificativos incluem, porém sem limitação, beenato de glicerila, GELUCIRE®, Cremophor, óleo vegetal hidrogenado, cera de abelhas,

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97/109 polímeros celulósicos, como hipromelose, alginatos, CARBOPOL® e combinações dos mesmos.

[0285] Em uma modalidade, o carreador é um carreador hidrofílico que contém um tensoativo que tem um valor de HLB maior que cerca de 10, maior que cerca de 12, maior que cerca de 14, ou maior que cerca de 16 e/ou é solúvel em água. Os carreadores hidrofílicos exemplificativos incluem, porém sem limitação, polietileno glicóis, glicerídeos láuricos de polioxietileno 32 (disponíveis junto à Abitech sob o nome comercial ACCONON® M-44), glicerídeos caprilicleápricos de polioxietileno 8 (disponíveis junto à Abitech sob o nome comercial ACCONON® MC-8) e glicofurol. O veículo hidrofílico pode conter adicionalmente um ou mais solventes miscíveis, como glicerina, etanol, glicofurol e caprilocaproíla macrogol-8 (disponíveis junto à Gattefosse S.A., Saint Priest, France sob o nome comercial LABRASOL®).

[0286] Em uma modalidade, o carreador hidrofílico é água ou um álcool. Em outra modalidade, o carreador é uma mistura de carreador hidrofílico que contém polietileno glicol e, opcionalmente, um ou mais tensoativos e/ou água. Em uma modalidade particular, o carreador hidrofílico é uma mistura de PEG 400 (por exemplo, 57 % em peso da composição), água (por exemplo, 8 % em peso da composição) e TWEEN® 20 (por exemplo, 10 % em peso da composição). O carreador hidrofílico também pode conter CREMOPHOR® RH 40. A concentração do carreador hidrofílico é, de modo geral, de cerca de 50 % a cerca de 85 % em peso da composição (micropartículas e carreador), de preferência, de cerca de 70 a cerca de 80 % em peso da composição.

[0287] Em outra modalidade, o carreador é um carreador lipofílico. Em uma modalidade preferencial, o carreador lipofílico tem um valor de HLB menor que cerca de 10 e/ou é solúvel em óleo. Os veículos oleosos lipofílicos exemplificativos incluem, porém sem limitação, óleos vegetais, mono-, di-, e triglicerídeos de cadeia intermediária, estearatos de glicerila (disponíveis junto à Sasol sob o nome comercial IMWITOR®), glicerídeos oleicos

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98/109 polioxietilados (disponíveis junto à Gattefosse, SA., Saint Priest, France, sob o nome comercial LABRAFIL®), óleo mineral, mono- e diglicerideo emulsificantes, como mono-oleato de glicerila, monocaprato de glicerila, monocaprilato de glicerila, monocaprilato de propileno glicol e monolaurato de propileno glicol (disponíveis junto à Abitec Corp., Columbus, Ohio, sob o nome comercial CAPMUL®), e dimetilpolissiloxanos, como simeticona.

[0288] A concentração do carreador lipofílico é, de modo geral, de cerca de 10% a cerca de 50% em peso da composição (microparticulas e carreador), de preferência, de cerca de 5 a cerca de 35 % em peso da composição.

[0289] As composições descritas podem conter um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são considerados seguros e eficazes e podem ser administrados a um indivíduo sem causar efeitos colaterais biológicos indesejáveis ou interações indesejadas. Os aditivos exemplificativos incluem, porém sem limitação, solventes, agentes de suspensão, dispersantes, tampões, agentes modificadores de pH, agentes modificadores de isotonicidade, conservantes, agentes antimicrobianos, e combinações dos mesmos.

[0290] Os aditivos adequados para inclusão nas composições descritas no presente documento incluem, porém sem limitação, antioxidantes (por exemplo, alfa-tocoferois, como acetato de vitamina E, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado); Os solventes polares (por exemplo, água, propileno glicol e glicerina); Os solventes hidrofóbicos (por exemplo, óleo de milho, óleo de rícino, óleo de soja, óleo de oliva, óleo de peixe, óleo de amendoim, óleo hortelã-pimenta, óleo de cártamo, óleo de gergelim, triglicerídeos de cadeia média, triglicerídeos caprílicos, triglicerídeos cápricos derivados de óleo de coco ou semente de palma óleo); e agentes de aumento de viscosidade (por exemplo, gelatina, glicerina, carragenina, dióxido de silicone coloidal, óleo vegetal hidrogenado; povidona e alginato de propileno glicol).

[0291 ] As composições de micropartícula descritas no presente documento são formuladas geralmente para administração oral ou

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99/109 parenteral. As formas de dosagem oral adequadas incluem cápsulas, como mole ou dura, cápsulas gelatinosas ou não gelatinosas ou suspensões orais ou xaropes. As formulações parenterais adequadas incluem suspensões.

[0292] Em uma modalidade, as composições de micropartícula (micropartículas suspensos em um carreador hidrofílico ou lipofílico) são encapsuladas em uma cápsula, como uma cápsula mole ou dura. As cápsulas podem ser preparadas a partir polímeros de formação de filme naturais e/ou sintéticos. Os materiais de formação de filme naturais incluem, porém sem limitação, gelatina. As cápsulas não gelatinosas incluem, porém sem limitação, cápsulas produzidas a partir de carragenina, goma-laca, alginatos, pectina e zeínas. Os polímeros de formação de filme sintéticos adequados incluem, porém sem limitação, metilcelulose, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato ftalato de celulose e acrilatos, como poli(metacrilato.

[0293] As composições também podem ser encapsuladas em uma cápsula entérica, em que a cápsula é revestida com um revestimento entérico ou o envoltório de cápsula contém um polímero entérico como descrito no documento n^s WO 2004/030658 de Banner Pharmacaps, Inc.

[0294] As cápsulas de envoltório duro são preparadas tipicamente formando-se as duas metades de cápsula, preenchendo-se uma dentre metades com a solução de preenchimento e, em seguida, vedar as metades da cápsula entre si para formar a cápsula acabada. As cápsulas gelatinosas moles são preparadas tipicamente com o uso de um processo de encapsulação em matriz giratória. Tais processes são conhecidos na técnica.

[0295] O envoltório de cápsula pode conter um ou mais aditivos. Os aditivos de envoltório adequados incluem plastificantes, opacificantes, colorantes, umectantes, conservantes, flavorizantes e sais e ácidos de tamponamento e combinações dos mesmos.

[0296] Os plastificantes são agentes químicos adicionados à gelatina para tornar o material mais mole e mais flexível. Os

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100/109 plastificantes adequados incluem, porém sem limitação, glicerina, soluções de sorbitol que são misturas de sorbitol e sorbitano e outros álcoois poli-hídricos, como propileno glicol e maltitol ou combinações dos mesmos.

[0297] Opacificantes são usados para opacificar o envoltório da cápsula quando os agentes ativos encapsulados são sensíveis à luz. Os opacificantes adequados incluem dióxido de titânio, óxido de zinco, carbonato de cálcio e combinações dos mesmos.

[0298] Os colorantes podem ser usados com a finalidade de comercialização e identificação/diferenciação do produto. Os colorantes adequados incluem corantes sintéticos e naturais e combinações dos mesmos.

[0299] Umectantes podem ser usados para suprimir a atividade de água do cápsula do tipo softgel. Os umectantes adequados incluem glicerina e sorbitol, que são muitas vezes componentes da composição plastificante. Devido à baixa atividade de água de cápsulas do tipo softgel secas adequadamente armazenadas, o maior risco de micro-organismos vem dos moldes e das leveduras. Por esse motivo, os conservantes podem ser incorporados no envoltório de cápsula. Os conservantes adequados incluem ésteres alquílicos de ácido p-hidroxi benzoico, como ésteres metílicos, etílicos, propílicos, butílicos e heptílicos (coletivamente conhecidos como “parabenos”) ou combinações dos mesmos.

[0300] Os flavorizantes podem ser usados para mascarar odores desagradáveis de formulações de carga. Os flavorizantes adequados incluem flavorizantes sintéticos e naturais. O uso de flavorizantes pode ser problemático devido à devida presença de aldeídos que podem reticular gelatina. Como resultados, os sais e ácidos de tamponamento podem ser usados em combinação com flavorizantes que contêm aldeídos a fim de inibir a reticulação da gelatina.

[0301] Os triglicerídeos de cadeia média também podem ser usados. Como usado no presente documento, “triglicerídeos de

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101/109 cadeia média” significa cadeias de éster C6-C12 formados por meio da esterificação de glicerol com três ácidos graxos. Há várias fontes de triglicerídeos de cadeia média, por exemplo, óleo de coco, óleos de palmiste etc. Os óleos de coco fracionados são as fontes usadas mais comumente para triglicerídeos de cadeia média. Os exemplos de triglicerídeos de cadeia média disponíveis comercialmente podem incluir MlgliOL® 810, 812 ou 881 produzidos por Sasol Germany GMBH, CAPTEX® 300, 355 ou 810D produzidos pela Abitec Corporation, NEOBEE® M5 pela Stepan Company, CRODAMOL® GTC/C produzido pela Croda Inc e LABRAFAC® Lipophile WL 1349 produzido pela Gattesfosse Group. Em uma modalidade exemplificativa, o triglicerideo de cadeia média pode compreender CAPTEX® 355, que é um triglicerideo de ácido caprílico (C8)/cáprico (C10).

[0302] Várias quantidades dos triglicerídeos de cadeia média podem estar incluídas na formulação farmacêutica. Em uma ou mais modalidades, a formulação farmacêutica pode compreender cerca de 50 a cerca de 95 % em peso triglicerídeos de cadeia média, ou cerca de 85 a cerca de 95 % em peso triglicerídeos de cadeia média. Ademais, em modalidades exemplificativas, a formulação farmacêutica pode incluir de cerca de 100 a cerca de 300 mg, ou de cerca de 200 a 300 mg do peso de triglicerídeos de cadeia média, ou cerca de 225 a 275 mg do peso triglicerídeos de cadeia média ou cerca de 250 mg do peso triglicerídeos de cadeia média.

[0303] Semelhantemente a triglicerídeos de cadeia média, “monoglicerídeos de cadeia média” e “diglicerídeos de cadeia média” são cadeias de éster C6-C12 formadas por meio da esterificação de glicerol com um ácido graxo ou dois ácidos graxos, respectivamente. Os exemplos de mono/diglicerídeos de cadeia média comercialmente disponíveis podem incluir os produtos CAPMUL® produzidos pela Abitec. Contempla-se, também, o uso de compostos de mono/diglicerídeo cadeia média que também incluem triglicerídeos de cadeia média, por exemplo, as composições IMWITOR® comercialmente disponíveis produzidas por Sasol.

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102/109 [0304] Em modalidades exemplificativas, os mono/diglicerídeos de cadeia média podem compreender CAPMUL® MCM, que incluem mono/diglicerídeos de cadeia média de ácido caprílico (C8)/ cáprico (C10). Embora todos os graus da linha de produto CAPMUL® MCM sejam adequados para uso na presente invenção, por exemplo, grau do formulário nacional (NF) ou CAPMUL® MCM EP, pode ser desejável usar o grau EP uma vez que inclui 3 % de glicerol, ao passo que o grau NF inclui 7 % de glicerol.

[0305] Em conformidade uma ou mais modalidades, a formulação farmacêutica pode compreender cerca de 5 % a cerca de 25 % em peso de mono/diglicerídeos de cadeia média ou de cerca de 5 % a cerca de 15 % em peso de mono/diglicerídeos de cadeia média. Em modalidades exemplificativas, a formulação farmacêutica pode incluir cerca de 20 mg a 50 mg do peso de mono/diglicerídeos de cadeia média, ou cerca de 25 mg a 30 mg do peso mono/diglicerídeos de cadeia média ou cerca de 25 mg do peso mono/diglicerídeos de cadeia média.

[0306] Sem se ater a qualquer teoria, a mistura de triglicerídeos de cadeia média e mono/diglicerídeos de cadeia média é importante para a biodisponibilidade do ingrediente ativo no interior da cápsula formulação gelatinosa dura carregada com líquido. Embora uma cápsula do tipo softgel possa incluir apenas mono/diglicerídeos de cadeia média, uma cápsula gelatinosa dura com apenas mono/diglicerídeos de cadeia média pode não fornecer a estabilidade física necessária das formas de dosagem acabadas. Uma mistura de triglicerídeos de cadeia média e mono/diglicerídeos de cadeia média no interior de uma cápsula gelatinosa dura pode alcançar a estabilidade, solubilidade do produto e desejadas biodisponibilidade do ingrediente ativo. Consequentemente, a razão em peso entre os triglicerídeos de cadeia média e o mono/diglicerídeos de cadeia média facilita a solubilidade e estabilidade do ingrediente ativo dentro da mistura não emulsificada antes e após adicionar a mistura na cápsula. Os triglicerídeos de cadeia média e mono/diglicerídeos de cadeia média podem estar presentes em uma razão em peso de cerca de 10:1

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103/109 a cerca de 5:1 ou de cerca de 10:1 a cerca de 7:1.

[0307] A invenção pode incluir outros excipientes conhecidos por um elemento versado na técnica, por exemplo, excipientes na composição oral podem ser selecionados a partir de diluentes, aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes, agentes flavorizantes, agentes colorantes, estabilizantes, deslizantes, plastificantes, conservantes, adoçantes etc.

[0308] Os diluentes podem incluir diluentes líquidos, como qualquer triglicerídeo de cadeia longa (óleo de arachis, óleo de amêndoa, óleo de amendoim, óleo de palma, óleo de palmiste, óleo de semente de groselha preta, óleo de farelo de arroz, óleo de soja, óleo de canola, óleo de milho, óleo de coco, óleo de semente de algodão, óleo de rícino, óleo de oliva, óleos Linn (Neem), óleo de gergelim, óleo de primula, óleo vegetal, LIPEX® 108 (Abitec), óleo de gérmen de trigo, óleo de peixe, óleo de colza, óleo de girassol e óleo de safola. Em modalidades alternativas, contempla-se que outros diluentes podem ser usados, por exemplo, diluentes selecionados a partir de silicatos de cálcio-alumínio (SIPERNAT® 106PQ), carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, celulose silicificada microcristalina, celulose em pó, dextratos, dextrose, frutose, lactitol, lactose anidra, monoidrato de lactose, di-hidrato de lactose, tri-hidrato de lactose, manitol sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, sacarose, talco, xilitol, maltose maltodextrina, maltitol, dióxido de silício, HPMC e combinações dos mesmos.

[0309] A formulação inclui a via de administração, tipo de preparação, liberação de ingredientes não ativos do ingrediente ativo, estabilidade, aumento, novos processos para preparação do ingrediente ativo, novos processos para formulação.

[0310] A avaliação do desempenho in vivo inclui dados farmacocinéticos, como pK/pD, como Tmax, Cmax, curva de concentração plasmática, eficácia, efeitos colaterais etc.

[0311] O ingrediente ativo inclui todas as formas do

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104/109 ingrediente ativo e, além da forma de trimetila, inclui porém sem limitação, intermediários, metabólitos, enantiômeros, polimorfos, estrutura cristalina, hidratos, estereoisômeros, sais, bases, complexos, carreadores e derivados e conjugados.

[0312] Outros perfis de liberação incluem, porém sem limitação, controlados, entéricos, prolongados, rápido, multifásicos etc.

[0313] Outros usos conhecidos e usos a serem determinados das formulações da invenção de floroglucinol e trimetilfloroglucinol são abrangidos pela invenção.

[0314] Aspectos:

[0315] Aspecto 1: Uma composição farmacêutica que compreende uma formulação de floroglucinol e/ou trimetilfloroglucinol e pelo menos um excipiente, em que pelo menos um dentre floroglucinol ou trimetilfloroglucinol está tanto em uma formulação de liberação imediata (IR) quanto em uma formulação de liberação estendida.

[0316] Aspecto 2. A composição do Aspecto 1 que compreende 100 % de floroglucinol.

[0317] Aspecto 3. A composição do Aspecto 1 que compreende 100 % de trimetilfloroglucinol.

[0318] Aspecto 4. A composição do Aspecto 1 que compreende floroglucinol: trimetilfloroglucinol em uma razão selecionada a partir do grupo que consiste em 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50,40:60, 30:70, 20:80, e 10:90.

[0319] Aspecto 5. Uma forma de dosagem de floroglucinol e/ou trimetilfloroglucinol, em que a forma de dosagem contém uma porção de liberação imediata (IR) de uma dose e uma porção de liberação estendida (XR) de uma dose.

[0320] Aspecto 6. A forma de dosagem do Aspecto 5 em que a porção de IR entrega 100 % da dose em menos que uma hora.

[0321] Aspecto 7. A forma de dosagem do Aspecto 5

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105/109 em que a porção de XR entrega a dose ao longo de um periodo de 12 horas. [0322] Aspecto 8. A forma de dosagem do Aspecto 5 selecionada a partir do grupo que consiste em um comprimido de camada dupla que contém camadas de IReXR, um comprimido de camada tripla que contém uma camada de IR, XR e de tampão entre a camada de IR e a camada de XR, um comprimido de XR que contém PG ou TMP na camada de matriz e revestido com camada de IR PG ou TMP, uma cápsula que contém comprimido de IR, uma pastilha e comprimido de XR dentro de um sistema osmótico que entrega o fármaco durante 12 horas uma cápsula que contém esferas de IR e esferas de XR misturadas na razão adequada, uma cápsula que contém minicomprimidos de IR misturados com minicomprimidos de XR, uma cápsula que contém IR e grânulos de XR revestidos com polímeros de liberação estendida, uma cápsula que contém esferas revestidas de XR que são revestidas com a camada de IR como o revestimento superior, um comprimido compactado que contém grânulos de IR e esferas revestidas de XR incorporados dentro do comprimido, um comprimido compactado que contém o comprimido de XR incorporado dentro do comprimido de IR, um comprimido de XR suspenso em uma solução de fármaco líquida dentro de uma cápsula, um sachê que contém uma mistura de grânulos ou esferas de IR e de XR, um sachê que contém uma mistura de grânulos de IR efervescentes e grânulos de XR revestidos,

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106/109 um comprimido de desintegração oral que contém partículas, esferas ou grânulos de fármaco de liberação atrasada/estendida revestidos, uma cápsula que contém solução de fármaco e partículas, esferas, ou grânulos de fármaco de liberação atrasada/estendida, uma cápsula do tipo softgel que contém solução de fármaco e partículas, esferas, ou grânulos de fármaco de liberação atrasada/estendida, e um veículo líquido partículas, esferas, ou grânulos de fármaco de liberação atrasada/estendida.

[0323] Aspecto 9. Uma formulação farmacêutica que compreende uma primeira pluralidade de primeiras esferas ativas e uma segunda pluralidade de segundas esferas ativas, em que a formulação fornece entrega simultânea essencialmente de pulso duplo de cada um dentre o primeiro ativo e o segundo ativo a um paciente ao qual a formulação foi administrada oralmente.

[0324] Aspecto 10. Uma composição farmacêutica para entrega de um ou mais sais ativos, em que a composição compreende [0325] (a) um ou mais sais farmaceuticamente ativos cobertos com um revestimento de liberação imediata; e [0326] (b) um ou more sais farmaceuticamente ativos cobertos com um revestimento de liberação entérico que fornece liberação entérica pulada atrasada, em que o revestimento de liberação entérico libera essencialmente todos os um ou mais sais ativos revestidos com o revestimento entérico dentro de cerca de 60 minutos após iniciação da liberação entérica pulada atrasada.

[0327] Aspecto 11. Uma formulação farmacêutica para entrega de uma mistura de sais ativos eficazes para tratar um paciente, em que a formulação compreende [0328] uma forma de dosagem de liberação imediata

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107/109 que fornece liberação imediata de um ingrediente ativo após administração oral da formulação ao paciente, [0329] uma forma de dosagem liberação entérica atrasada que fornece liberação atrasada do ingrediente ativo após administração oral da formulação ao paciente, e [0330] um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0331] Aspecto 12. Uma composição farmacêutica que compreende uma formulação à base de lipídeos de floroglucinol e/ou trimetilfloroglucinol e pelo menos um excipiente, em que pelo menos um dentre floroglucinol ou trimetilfloroglucinol está em uma formulação de liberação imediata (IR).

[0332] Aspecto 13. A composição do Aspecto 12 que compreende 100 % de floroglucinol.

[0333] Aspecto 14. A composição do Aspecto 12 que compreende 100 % de trimetilfloroglucinol.

[0334] Aspecto 15. A composição do Aspecto 12 que compreende floroglucinol: trimetilfloroglucinol em uma razão selecionada a partir do grupo que consiste em 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50,40:60, 30:70, 20:80, e 10:90.

[0335] Aspecto 16. Uma forma de dosagem de floroglucinol e/ou trimetilfloroglucinol, em que a forma de dosagem contém uma formulação de liberação imediata (IR).

[0336] Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar alguns dos descritos na presente revelação. Embora cada exemplo seja considerado como fornecendo modalidades individuais específicas da composição, métodos de preparação e uso, nenhum dos exemplos devem ser considerados como limitantes das modalidades mais gerais descritas no presente documento.

[0337] Nos exemplos a seguir, tentou-se garantir a precisão com relação aos números usados (por exemplo, quantidades,

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108/109 temperatura etc.), porém algum erro experimental e desvio devem ser considerados. Salvo quando indicado de outro modo, a temperatura está em graus C, a pressão está na pressão atmosférica ou próxima da mesma.

[0338] EXEMPLOS

Exemplo 1 [0339] Um exemplo de uma formulação de liberação modificada de floroglucinol é fornecido de acordo com o seguinte:

Cápsulas de 200 mg de Floroglucinol
Composição	% em p/p	Quantidade por Dosagem de 200 mg (mg/cápsula)
Floroglucinol Anidro	42,6	200,0
Celulose Microcristalina PH200 NF/EP	21,3	100,0
ACRYL-EZE 93F19255	14,9	70,0
Povidona K30	1,0	5,0
Cápsula Pullulan, Tamanho 0	20,2	95,0
Quantidade Total Teórica	100,0	470,0

[0340] Processo para produzir as esferas:

[0341] Extrusão:

[0342] Uma massa úmida que contém uma mistura de floroglucinol e celulose microcristalina PH200 (MCC) é preparada a uma razão de 1:1 com o uso de um misturador acionado pelo topo. Uma mistura de floroglucinol a 500 g e MCC a 500 g é misturada a seco por 5 minutos. Durante a mistura, 900 ml de água são adicionados ao longo de 5 minutos. A massa úmida é extrusada através de uma tela de 1,0 mm e formada em esferas com o uso de uma unidade de esferonização com placas hachuradas de 2,0 mm. As esferas são secas em um forno por 2 horas a 65 °C.

[0343] Com Revestimento Entérico:

[0344] As esferas são revestidas com Acryl-EZE Clear 93F1925 em um leito fluidizado com uma coluna Wurster. A solução de revestimento é aplicada através de um bocal de 1 mm em uma taxa de 10 g/min. A solução de revestimento é aplicada o suficiente para sustentar um ganho e

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109/109 peso teórico de cerca de 35 %. O perfil de liberação das esferas revestidas e não revestidas é analisado como uso do teste de dissolução. Consultar, por exemplo, a FIG. 21 que mostra a liberação do fármaco em diferentes momentos.

[0345] Cada uma dentre as referências a seguir é incorporada a título de referência em sua totalidade:

[0346] Chang e Robinson, capítulo 4: Sustained Drug Release from Tablets and Particles Through Coating, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volume 3, Edições Lieberman, Lachman e Schwartz, Marcel Dekker, Inc., 1991.

[0347] Campbell e Sackett, Capítulo 3: Film coating, Pharmaceutical Unit Operations: Coating, editado por Avis, Shukla e Chang, Interpharm Press, Inc., 1999.

[0348] As modalidades mostradas e descritas no presente relatório descritivo são apenas modalidades específicas de inventores que são versados na técnica e não são limitativas de modo algum. Portanto, pode ser feitas várias mudanças e modificações ou alterações a essas modalidades sem haver afastamento do espírito da invenção no escopo das reivindicações a seguir. As referências citadas são incorporadas expressamente a título de referência em sua totalidade.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Unidade de dosagem oral caracterizada por compreender:

uma formulação de liberação imediata que compreende floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação imediata, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da unidade de dosagem de cerca de 5 minutos a cerca de 2 horas, como medido pelo método da pá USP 2, a cerca de 50 rpm em cerca de 750 ml de uma solução aquosa que compreende solução de HCI a cerca de 0,1 N a cerca de 37°C; e uma formulação de liberação modificada que compreende floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da unidade de dosagem após pelo menos cerca de 2 horas, como medido pelo método da pá USP 2, a cerca de 50 rpm em cerca de 1000 ml de uma solução aquosa que compreende HCI a cerca de 0,1 N e fosfato de sódio tribásico a cerca de 20 mM em um pH de cerca de 6,8 a cerca de 37°C.
2. Unidade de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que uma dentre a formulação de liberação imediata ou a formulação de liberação modificada, ou ambas, compreende floroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Unidade de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que uma dentre a formulação de liberação imediata ou a formulação de liberação modificada, ou ambas, compreende trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Unidade de dosagem oral, de acordo com qualquer uma

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2/6 das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a formulação de liberação imediata e a formulação de liberação modificada compreendem floroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Unidade de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a razão entre floroglucinol e trimetilfloroglucinol é de cerca de 90:10 a cerca de 10:90 como cerca de 80:20, cerca de 70:30, cerca de 60:40, cerca de 50:50, cerca de 40:60, cerca de 30:70 ou cerca de 20:80.
6. Unidade de dosagem oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da formulação de liberação modificada ao longo de um período de cerca de 2 horas a cerca de 12 horas.
7. Unidade de dosagem oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que uma porção da formulação de liberação imediata é revestida com a formulação de liberação modificada.
8. Unidade de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por compreender cerca de 10 a cerca de 50 % em peso, com base no peso da unidade de dosagem oral, da formulação de liberação modificada.
9. Unidade de dosagem oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por compreender adicionalmente uma segunda formulação de liberação modificada.
10. Unidade de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da segunda formulação de liberação modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da unidade de dosagem após entre cerca de 4 a cerca de 6

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3/6 horas, como medido pelo método da pá USP 2 a cerca de 50 rpm em aproximadamente cerca de 1000 ml de uma solução aquosa que compreende HCI a cerca de 0,1 Ne fosfato de sódio tribásico a cerca de 20 mM em um pH de cerca de 6,8 a cerca de 37 C.
11. Unidade de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que uma porção da formulação de liberação imediata é revestida com a segunda formulação de liberação modificada.
12. Unidade de dosagem oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a formulação de liberação modificada compreende um polímero entérico.
13. Unidade de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o polímero entérico é um polímero acrílico, como o polímero Acryl-EZE®.
14. Unidade de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o polímero entérico é um polímero de acetato ftalato de polivinila como o polímero Sureteric®.
15. Unidade de dosagem oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a formulação de liberação imediata, formulação de liberação modificada ou uma combinação das mesmas está na forma de uma esfera ou grânulo.
16. Unidade de dosagem oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por ser um comprimido, cápsula, sachê, cápsula do tipo softgel ou líquido.
17. Unidade de dosagem oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a formulação de liberação imediata, formulação de liberação modificada ou uma combinação das mesmas está na forma de um comprimido, cápsula, sachê, cápsula do tipo softgel ou líquido.
18. Unidade de dosagem oral, de acordo com qualquer

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4/6 uma das reivindicações anteriores, caracterizada por compreender esferas que compreendem a formulação de liberação imediata e esferas que compreendem a formulação de liberação modificada.
19. Unidade de dosagem oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por compreender cerca de 50 mg a cerca de 800 mg de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos na formulação de liberação imediata.
20. Unidade de dosagem oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por compreender cerca de 50 mg a 800 mg na formulação de liberação modificada.
21. Unidade de dosagem oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por compreender cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
22. Unidade de dosagem oral caracterizada por compreender:

uma pluralidade de esferas, em que cada esfera compreende uma formulação de liberação imediata que compreende floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação imediata, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da unidade de dosagem após cerca de 1 hora, como medido pelo método da pá USP 2, a cerca de 50 rpm em cerca de 750 ml de uma solução aquosa que compreende HCI a cerca de 0,1 N a cerca de 37^SC; e uma pluralidade de esferas, em que cada esfera compreende uma formulação de liberação modificada que compreende floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um

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5/6 sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da unidade de dosagem após pelo menos cerca de 2 horas, como medido pelo método da pá USP 2, a cerca de 50 rpm em cerca de 1000 ml de uma solução aquosa que compreende HCI a cerca de 0,1 N e fosfato de sódio tribásico a cerca de 20 mM em um pH de cerca de 6,8 a cerca de 37 C.
23. Unidade de dosagem oral caracterizada por compreender uma pluralidade de esferas, em que cada esfera compreende:

um núcleo que está na forma de uma formulação de liberação imediata que compreende floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação imediata, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da unidade de dosagem após cerca de 1 hora, como medido pelo método da pá USP 2, a cerca de 50 rpm em cerca de 750 ml de uma solução aquosa que compreende HCI a cerca de 0,1 N a aproximadamente 37°C; e um revestimento sobre o núcleo que é:

(i) uma formulação de liberação modificada que compreende floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é liberado da unidade de dosagem após pelo menos cerca de 2 horas, como medido pelo método da pá USP 2, a cerca de 50 rpm em cerca de 1000 ml de uma solução aquosa que compreende HCI a cerca de 0,1 N e fosfato de sódio tribásico a cerca de 20 mM em um pH de cerca de 6,8 a cerca de 37 C; ou (ii) uma formulação de liberação modificada que compreende floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que pelo menos cerca de 90 % em peso, com base no peso da formulação de liberação modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é

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6/6 liberado da unidade de dosagem após entre cerca de 4 a cerca de 6 horas, como medido pelo método da pá USP 2, a cerca de 50 rpm em cerca de 1000 ml de uma solução aquosa que compreende HCI a cerca de 0,1 N e fosfato de sódio tribásico a cerca de 20 mM em um pH de cerca de 6,8 a cerca de 37 C;

(iii) ou uma combinação de (i) e (ii).
24. Método para tratar uma condição espasmódica em um indivíduo caracterizado por compreender administrar uma unidade de dosagem oral, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, ao indivíduo.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a condição espasmódica é uma contração muscular involuntária repentina dos brônquios, estômago, intestino, ureter, vesícula biliar, rim ou dueto biliar.
26. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a condição espasmódica é um espasmo no trato urinário, pedras na vesícula, um transtorno gastrointestinal, doença inflamatória intestinal, dor de cólica renal ou uma condição espástica do trato biliar.