ES2958616T3

ES2958616T3 - Formulaciones farmacéuticas de floroglucinol y trimetilfloroglucinol

Info

Publication number: ES2958616T3
Application number: ES18713502T
Authority: ES
Inventors: Piyush Patel; Catherine Pearce; Jonathan Isaacsohn
Original assignee: Cinrx Pharma LLC
Current assignee: Cinrx Pharma LLC
Priority date: 2017-03-08
Filing date: 2018-03-08
Publication date: 2024-02-12
Anticipated expiration: 2038-03-08
Also published as: JP7323451B2; BR112019016091A2; US20200009076A1; KR102636273B1; CA3053254C; AU2018231044A8; CA3053254A1; AU2018231044B2; JP2023116518A; EP3592337B1; CN110381925A; EP3592337A1; EA201992116A1; JP2020510000A; DK3592337T3; WO2018165404A8; WO2018165404A1; AU2018231044A1; KR20190122218A

Abstract

La divulgación proporciona una composición farmacéutica de floroglucinol y/o trimetilfloroglucinol y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para administración oral a un paciente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones farmacéuticas de floroglucinol y trimetilfloroglucinol

Campo de la invención

La presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden floroglucinol, trimetilfloroglucinol, sales farmacéuticamente aceptables o combinaciones de los mismos.

Antecedentes de la invención

El floroglucinol es químicamente un bencenotriol, específicamente 1,3,5-bencenotriol. Tiene un patrón de sustitución de areno simétrico de un benceno trisustituido. Como tipo de enol, existe en dos formas tautoméricas que están en equilibrio: 1,3,5-trihidroxibenceno, que tiene un carácter similar al fenol, y 1,3,5-ciclohexanotriona (floroglucinol), que tiene un carácter similar a la cetona.

Los tres grupos hidroxilo pueden metilarse, dando como resultado 1,3,5-trimetoxibenceno (trimetilfloroglucinol). Los derivados acilados de floroglucinol tienen una actividad inhibidora de la sintasa de ácidos grasos.

El floroglucinol (Phloroglucin™, Phloroglucinol™, Spasfon) se usa médicamente como un antiespasmódico no específico. Tiene propiedades anticolinérgicas muy débiles y ejerce su acción principal relajando directamente las células del músculo liso. Se utiliza para tratar los espasmos, definidos como una contracción muscular repentina e involuntaria, de la sangre y otros vasos, bronquios, intestinos, uréteres y vesícula biliar. Los usos específicos incluyen el tratamiento de, por ejemplo, espasmos del tracto urinario, cálculos biliares, dolor espasmódico y trastornos gastrointestinales relacionados, dolor por cólico renal y estados espásticos del tracto biliar asociados con dolor abdominal moderado. La relajación de las células del músculo liso parece muy selectiva y afecta al uréter y el tracto biliar más que al intestino y los lechos vasculares. Parte de sus propiedades relajantes se debe a su inhibición de la enzima catecol-O-metiltransferasa. El trimetilfloroglucinol tiene un perfil farmacológico y toxicológico similar al del floroglucinol, pero la duración de la acción del trimetilfloroglucinol es aproximadamente seis veces la duración del floroglucinol.

La administración de floroglucinol está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al floroglucinol o a su forma metilada, pero no se han determinado las precauciones. Se sabe que con poca frecuencia causa hipersensibilidad cutánea (reacciones alérgicas en la piel). Se ha informado deshockanafiláctico con la administración intravenosa o intramuscular de floroglucinol.

El floroglucinol se usa para tratar trastornos intestinales funcionales (FBD), también denominados enfermedad intestinal funcional. Los criterios de diagnóstico (Roma III) son síntomas que duran más de seis meses y que ocurren al menos tres días al mes sobre la base de evaluaciones trimestrales; las molestias iniciales típicas son dolor abdominal, que se alivia con la defecación, y trastornos del tránsito. El diagnóstico se basa en la exclusión de trastornos orgánicos subyacentes, como la enfermedad de Crohn o el cáncer colorrectal. El objetivo principal del tratamiento es la restauración del tránsito gastrointestinal normal y el alivio del dolor al mitigar los síntomas predominantes de estreñimiento y diarrea.

El síndrome del intestino irritable (IBS) es la causa más común de FBD. La prevalencia estimada actual del IBS en la población adulta general es de aproximadamente el 8%. El IBS es una afección crónica con episodios agudos caracterizados por dolor abdominal y/o distensión abdominal asociados con la defecación y/o cambios en el hábito intestinal (diarrea y/o estreñimiento). Los síntomas fluctúan y generalmente se exacerban con eventos de estrés de la vida. La patogenia incluye hipersensibilidad visceral y/o actividad motora aumentada o desorganizada en el intestino delgado y/o el colon. Los individuos con IBS con diarrea predominante tienen más contracciones del yeyuno durante la fase II del complejo motor migratorio y posprandiales que los individuos sanos, con una relación entre la aparición de episodios de dolor y la aparición de grupos de actividad motora del yeyuno. Los episodios de dolor también se han relacionado con contracciones fásicas colónicas alteradas y una mayor capacidad de respuesta tanto a los efectos de comer como al estrés. El dolor visceral y la motilidad intestinal alterada pueden depender de reflejos de motilidad alterados como resultado de una mayor sensibilidad del tracto digestivo, lo que justifica el uso de agentes antiespasmódicos como el floroglucinol para el tratamiento a corto plazo de episodios dolorosos agudos.

Vejiga hiperactiva o incontinencia imperiosa son términos coloquiales para una afección en la que la sensación de necesidad de vaciar la vejiga ocurre repentinamente, a menudo de manera severa y sin previo aviso. El músculo de la vejiga se aprieta, expulsando la orina de la vejiga y provocando fugas. Los espasmos se han descrito como un dolor de tipo calambre similar a los calambres menstruales intensos o las contracciones del parto y, a veces, con una sensación de ardor. La etiología de los espasmos de la vejiga puede ser la dieta, medicación, cambios en el aporte vascular a los nervios que inervan la vejiga, infección como resultado de una cirugía reciente, daño nervioso, daño muscular, etc.

La calidad de vida se ve comprometida en individuos con FBS, IBS y vejiga hiperactiva. Un objetivo de la terapia consiste en restaurar el tránsito intestinal regular, la evacuación vesical controlada y la eliminación del dolor. La terapia se combina con el estilo de vida (evitar los alimentos que exacerban los síntomas, iniciar ejercicio regular) y cambios en la dieta (aumentar el consumo de fibra si el estreñimiento es un síntoma y reducir el consumo de fibra si la diarrea es un síntoma). El tratamiento farmacológico consiste en la administración de antiespasmódicos, particularmente cuando el dolor abdominal y la distensión abdominal son los síntomas predominantes.

El floroglucinol puede tratar el FBS y el IBS mejorando la respuesta motora rectosigmoidea. Sin embargo, la evidencia reguladora no fue concluyente, por lo que no ha sido aprobado para terapia en los EE. UU.

El floroglucinol se administra por vía oral, en una realización en una dosis de 80 mg hasta 6 veces al día, y en otra realización en una dosis de 80 mg hasta 3 veces al día. Una dosis oral típica para controlar las afecciones espásticas del tracto urinario es de 80 mg seis veces al día; algunos estudios informaron de una dosis de 80 mg 3 veces al día administrada por vía oral. Se ha utilizado una vía parenteral de 40 mg 2-3 veces al día, pero actualmente no se recomienda. Una dosis de administración rectal típica para los espasmos de la vejiga y los espasmos del tracto biliar es de 150 mg 3 veces al día.

El floroglucinol tiene una concentración máxima en sangre de 677 ng/ml alcanzada 20 minutos después de una dosis oral única de 160 mg. Su biodisponibilidad (absorción) después de una dosis oral es del 47%, con metabolismo principalmente renal. El floroglucinol se excreta en la orina principalmente como metabolitos hidroxilados, glucuronoconjugados y sulfoconjugados, y parcialmente como fármaco no modificado. Tiene una vida media plasmática corta de 1,5 horas.

La prevalencia del IBS está relacionada con el país y los criterios de diagnóstico utilizados; varía del 1% al 20%. Un estudio francés se basó en una encuesta y se realizó mediante un cuestionario autoadministrado en 20.000 personas, lo que arrojó una prevalencia del 4,7% definida según los criterios de Roma II (4,36%-5,04%). Otro estudio francés se basó en una encuesta a partir de preguntas telefónicas a 8.221 personas, arrojando una prevalencia estimada del 12% definida según los criterios de Manning (sin referencia a la duración de los síntomas), 2,5% incluyendo la duración de los síntomas), 2,1% según Roma I y 1% según a los criterios de Roma II. Ningún estudio epidemiológico evaluó la prevalencia del IBS según los criterios actuales (Roma III); la prevalencia según los criterios de Roma III debe ser mayor que la de los criterios de Roma II, porque los criterios de Roma III son menos restrictivos en cuanto a la duración de los síntomas activos (los síntomas tenían que haber estado presentes durante al menos seis meses para los criterios de Roma III en comparación con un año para los criterios de Roma II).

Se necesitan nuevas composiciones que contengan uno o más de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que liberen floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La aplicabilidad tanto del floroglucinol como del trimetilfloroglucinol como antiespasmódicos no específicos que reducen el dolor se describe en el documento WO 2013/087410 A1, que describe una forma de dosificación oral (forma de liberación inmediata). Además, el "Anexo 1, Summary of Product Characteristics: SPASFON, coated tablet ED; 21 de octubre de 2008" describe una pastilla revestida que comprende floroglucinol y trimetilfloroglucinol para su uso en el tratamiento de diversos trastornos dolorosos espasmódicos agudos y crónicos.

Compendio de la invención

En algunas realizaciones, la divulgación proporciona unidades de dosificación oral. Las unidades de dosificación oral comprenden una formulación de liberación inmediata que comprende floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde al menos el 90% en peso, basado en el peso de la formulación de liberación inmediata, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera desde la unidad de dosificación en un plazo de 5 minutos a 2 horas, medido por el método de paleta USP 2 a 50 rpm en 750 ml de una solución acuosa que comprende una solución de HCl 0,1 N a 37 °C. Las unidades de dosificación oral comprenden una formulación de liberación inmediata que comprende floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde al menos el 90% en peso, basado en el peso de la formulación de liberación inmediata, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera desde la unidad de dosificación después de al menos 2 horas, medido por el método de paleta USP 2 a 50 rpm en 1000 ml de una solución acuosa que comprende HCl 0,1 N y fosfato sódico tribásico 20 mM a un pH de 6,8 a 37 °C.

En otras realizaciones, la divulgación proporciona unidades de dosificación oral que comprenden una pluralidad de perlas, comprendiendo cada perla una formulación de liberación inmediata que comprende floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde al menos el 90% en peso, basado en el peso de la formulación de liberación inmediata, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera desde la unidad de dosificación en un plazo de 5 minutos a 2 horas, medido por el método de paleta USP 2 a 50 rpm en 750 ml de una solución acuosa que comprende una solución de HCl 0,1 N a 37 °C; y una pluralidad de perlas, comprendiendo cada perla una formulación de liberación modificada que comprende floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde al menos el 90% en peso, basado en el peso de la formulación de liberación modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable sal aceptable de los mismos, se libera desde la unidad de dosificación después de al menos 2 horas, medido por el método de paleta USP 2 a 50 rpm en 1000 ml de una solución acuosa que comprende HCl 0,1 N y fosfato de sodio tribásico 20 mM a un pH de 6,8 a 37 °C.

En otras realizaciones, la divulgación proporciona unidades de dosificación oral que comprenden una pluralidad de perlas. En algunos aspectos, cada perla comprende un núcleo que está en forma de una formulación de liberación inmediata que comprende floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde al menos el 90% en peso, basado en el peso de la formulación de liberación inmediata, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera desde la unidad de dosificación en un plazo de 5 minutos a 2 horas, medido por el método de paleta USP 2 a 50 rpm en 750 ml de una solución acuosa que comprende una solución de HCl 0,1 N a 37 °C. Las perlas también comprenden un revestimiento sobre el núcleo que es (i) una formulación de liberación modificada que comprende floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde al menos el 90% en peso, basado en el peso de la formulación de liberación modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se libera desde la unidad de dosificación después de al menos 2 horas, medido por el método de paleta USP 2 a 50 rpm en 1000 ml de una solución acuosa que comprende HCl 0,1 N y fosfato de sodio tribásico 20 mM a un pH de 6,8 a 37 °C; (ii) una formulación de liberación modificada que comprende floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde al menos el 90% en peso, basado en el peso de la formulación de liberación modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se libera desde la unidad de dosificación después de 4 a 6 horas, medido por el método de paleta USP 2 a 50 rpm en 1000 ml de una solución acuosa que comprende HCl 0,1 N y fosfato de sodio tribásico 20 mM a un pH de 6,8 a 37 °C; o (iii) una combinación de (i) y (ii).

En otras realizaciones más, la divulgación proporciona métodos para tratar una afección espasmódica en un individuo, que comprende administrar al individuo una unidad de dosificación oral descrita en la presente memoria.

Otros aspectos y realizaciones de la invención resultarán fácilmente evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.

Breve descripción de las figuras

La presente solicitud se entiende mejor cuando se lee junto con los dibujos adjuntos. Con el fin de ilustrar la materia objeto, en los dibujos se muestran realizaciones ejemplares de la materia objeto; sin embargo, la materia objeto de la presente divulgación no se limita a las composiciones, métodos, dispositivos y sistemas específicos divulgados. Además, los dibujos no están necesariamente dibujados a escala.

La FIG. 1 muestra un perfil de liberación de fármaco representativo para una formulación de liberación inmediata (IR) y una formulación de liberación modificada de la divulgación.

La FIG. 2 es un perfil de plasma simulado de floroglucinol de una parte de liberación inmediata y una parte de liberación modificada de la divulgación.

La FIG. 3 muestra una pastilla bicapa de la divulgación con capas de liberación inmediata y de liberación modificada.

La FIG. 4 muestra una pastilla de tres capas de la divulgación que contiene capas de liberación inmediata, liberación modificada y tampón.

La FIG. 5 muestra una pastilla de la divulgación con una matriz de liberación modificada y un revestimiento de liberación inmediata.

La FIG. 6 muestra una cápsula de la divulgación que contiene una pastilla de liberación inmediata, un tapón y una pastilla de liberación modificada con un sistema osmótico.

La FIG. 7 muestra una cápsula de la divulgación que contiene perlas de liberación inmediata y de liberación modificada.

La FIG. 8 muestra una cápsula de la divulgación que contiene minipastillas de liberación inmediata y de liberación modificada.

La FIG. 9 muestra una cápsula de la divulgación que contiene gránulos de liberación inmediata y de liberación modificada.

La FIG. 10 muestra una cápsula de la divulgación que contiene una perla de liberación modificada revestida con una capa de liberación inmediata.

La FIG. 11 muestra una pastilla comprimida de la divulgación que contiene gránulos de liberación inmediata y una pastilla revestida de liberación modificada incrustada dentro de la pastilla comprimida.

La FIG. 12 muestra una pastilla de liberación inmediata comprimida de la divulgación con una pastilla de liberación modificada incrustada dentro de la pastilla de liberación inmediata.

La FIG. 13 muestra una pastilla de liberación modificada de la divulgación suspendida en un líquido de liberación inmediata.

La FIG. 14 muestra un sobre de la divulgación que contiene una mezcla de gránulos o perlas de liberación inmediata y de liberación modificada.

La FIG. 15 muestra un sobre de la divulgación que contiene gránulos o perlas efervescentes de liberación inmediata y gránulos o perlas revestidos de liberación modificada.

La FIG. 16 muestra una pastilla de la divulgación con capas intermedias separadas por bandas.

La FIG. 17 muestra una pastilla de desintegración oral de la divulgación que contiene partículas, perlas o gránulos de fármaco de liberación retardada/modificada revestidos; el recuadro muestra un fármaco en una matriz polimérica.

La FIG. 18 muestra una cápsula de la divulgación que contiene solución de fármaco y partículas, perlas o gránulos de fármaco de liberación retardada/modificada revestidos.

La FIG. 19 muestra un gel blando de la divulgación que contiene solución de fármaco y partículas, perlas o gránulos de fármaco de liberación retardada/modificada revestidos.

La FIG. 20 muestra un vehículo líquido de la divulgación que contiene partículas, perlas o gránulos de fármaco de liberación modificada revestidos.

La FIG. 21 es el perfil de liberación retardada para la formulación de liberación inmediata/liberación modificada del Ejemplo 1.

Descripción detallada de la invención

En la presente divulgación, las formas en singular «un», «una» y «el» o «la» incluyen la referencia en plural, y la referencia a un valor numérico particular incluye al menos ese valor particular, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, una referencia a «un material» es una referencia a al menos uno de dichos materiales y equivalentes del mismo conocidos por los expertos en la técnica, y así sucesivamente.

Se debe considerar que el modificador "aproximadamente" describe el intervalo definido por los valores absolutos de los dos puntos finales. Por ejemplo, la expresión "de aproximadamente 2 a aproximadamente 4" también describe el intervalo "de 2 a 4". Cuando se usa para modificar un solo número, el término "aproximadamente" puede referirse a más o menos el 10% del número indicado e incluye el número indicado. Por ejemplo, "aproximadamente el 10%" puede indicar un intervalo del, 9% al 11%, y "aproximadamente 1" significa de 0,9 a 1,1.

Cuando se presenta una lista, a menos que se indique lo contrario, debe entenderse que cada elemento individual de esa lista y cada combinación de esa lista debe interpretarse como una realización separada. Por ejemplo, una lista de realizaciones presentadas como «A, B o C» debe interpretarse como que incluye las realizaciones, «A», «B», «C», «A o B», «A o C», «B o C» o «A, B o C».

Se ha de entender que ciertas características de la invención que, por claridad, se describen en la presente memoria en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización. Es decir, a menos que sea obviamente incompatible o se excluya, se considera que cada realización individual puede combinarse con cualquier otra realización y dicha combinación se considera otra realización. Por el contrario, diversas características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, también se pueden proporcionar por separado o en una subcombinación. También se ha de señalar que las reivindicaciones pueden estar redactadas de forma que excluyen cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración tiene la intención de servir como base antecedente para el uso de dicha terminología exclusiva como «únicamente», «solo» y similares en relación con la mención de elementos de reivindicación, o el uso de una limitación «negativa». Finalmente, si bien una realización puede describirse como parte de una serie de etapas o parte de una estructura más general, cada una de dichas etapas también puede considerarse una realización independiente en sí misma.

“Farmacéuticamente aceptable” significa aprobado o aprobable por una agencia reguladora del gobierno federal o un gobierno estatal o el organismo correspondiente en países distintos de los Estados Unidos, o que está enumerado en la Farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea reconocida en general, para usar en animales, y más particularmente en humanos.

Los términos "paciente" o "individuo", tal como se usan en la presente memoria, se refieren a un animal mamífero y se usan indistintamente. En algunas realizaciones, el paciente o individuo es un ser humano. En otras realizaciones, el paciente o individuo es un animal de granja o de veterinaria, un animal doméstico o mascota, o un animal usado normalmente para realizar investigación clínica.

"Tratar" cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en algunas realizaciones, a mejorar una enfermedad o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos de uno de los síntomas clínicos de la misma). El "tratamiento" se refiere a mejorar una enfermedad o trastorno usando floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, “tratar” o “tratamiento” se refieren a mejorar al menos de un parámetro físico, que puede no ser discernible por el individuo. En algunas realizaciones, "tratar" o "tratamiento" se refieren a modular la enfermedad o trastorno físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambas. En otra realización, “tratamiento” o “tratar” se refieren a retrasar la aparición de una enfermedad o trastorno.

El término "floroglucinol", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al siguiente compuesto.

El floroglucinol también incluye cualquier forma tautomérica del mismo, incluido su cetotautómero conocido que se muestra a continuación.

De manera similar, el término "trimetilfloroglucinol", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al siguiente compuesto.

Como se analiza en la presente memoria, la presente divulgación proporciona unidades de dosificación que se formulan para administración oral, es decir, unidades de dosificación oral. La unidad de dosificación oral puede adoptar una variedad de formas de suministro. En algunas realizaciones, la unidad de dosificación es una pastilla, cápsula (dura o blanda), sobre, gel blando, líquido, gel, tira, película o pastilla en cápsula. En otras realizaciones, la unidad de dosificación es una pastilla, cápsula, sobre, gel blando o líquido. En otras realizaciones, la unidad de dosificación oral es una pastilla. En otras realizaciones, la unidad de dosificación oral es una cápsula. En otras realizaciones más, la unidad de dosificación oral es un sobre.

El término "pastilla", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una unidad de dosificación sólida. La pastilla puede tener cualquier forma o tamaño conveniente para la administración oral, por ejemplo, circular, elíptica, etc. Una pastilla se prepara compactando una o ambas formulaciones de liberación inmediata y de liberación modificada. En algunas realizaciones, la pastilla se prepara comprimiendo la formulación de liberación inmediata. En otras realizaciones, la pastilla se prepara comprimiendo una o más formulaciones de liberación modificada. En otras realizaciones, la pastilla se prepara comprimiendo la formulación de liberación inmediata y una o más formulaciones de liberación modificada. Dependiendo de la base de la pastilla, ésta puede estar revestida con una capa que comprende la formulación de liberación inmediata o la formulación de liberación modificada. En algunas realizaciones, la pastilla es una pastilla bicapa que contiene capas de liberación inmediata (IR) y de liberación modificada adyacentes entre sí. Véase, por ejemplo, la FIG. 3. En otras realizaciones, la pastilla es una pastilla tricapa que contiene capas de liberación inmediata y de liberación modificada separadas por una capa, por ejemplo una capa tampón. Véase, por ejemplo, la FIG. 4. En otras realizaciones, la pastilla contiene, incrustados dentro de la pastilla, gránulos revestidos con la formulación de liberación inmediata y perlas revestidas con la formulación de liberación modificada. Véase, por ejemplo, la FIG. 11. En otras realizaciones más, la pastilla contiene una pastilla que comprende la formulación de liberación modificada incrustada dentro de una pastilla que comprende la formulación de liberación inmediata. Véase, por ejemplo, la FIG. 12. En otras realizaciones más, la pastilla contiene una pastilla que comprende una formulación de liberación modificada que está suspendida en una solución líquida que comprende la formulación de liberación inmediata, en donde la solución líquida está contenida dentro de una cápsula. Véase, por ejemplo, la FIG. 13. En otras realizaciones, una cápsula de la divulgación contiene una solución que comprende la formulación de liberación inmediata y perlas o gránulos revestidos con una formulación de liberación modificada. Véase, por ejemplo, la FIG. 18. En otras realizaciones, un gel blando de la divulgación contiene una solución que comprende la formulación de liberación inmediata y perlas o gránulos revestidos con una formulación de liberación modificada. Véase, por ejemplo, la FIG. 19. En otras realizaciones más, la FIG. 20 muestra un vehículo líquido que comprende la formulación de liberación inmediata y perlas o gránulos revestidos con una formulación de liberación modificada.

El término "cápsula", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una unidad de dosificación sólida. La cápsula tiene típicamente una forma elíptica, pero puede adoptar otras formas, según determinen los expertos en la materia. La cápsula puede ser una cápsula de gelatina dura o blanda, según sea necesario. En algunas realizaciones, la cápsula contiene una pastilla que comprende la formulación de liberación inmediata y una pastilla que comprende la formulación de liberación modificada. En otras realizaciones, la cápsula contiene una pastilla de liberación inmediata, un tapón y una pastilla de liberación modificada. Véase, por ejemplo, la FIG. 6. En otras realizaciones, la cápsula contiene perlas revestidas con una formulación de liberación inmediata y perlas revestidas con una formulación de liberación modificada. Véase, por ejemplo, la FIG. 7. En otras realizaciones, la cápsula contiene minipastillas de liberación inmediata y minipastillas de liberación modificada. Véase, por ejemplo, la FIG. 8. En otras realizaciones más, la cápsula contiene gránulos de liberación inmediata y los gránulos están revestidos con una formulación de liberación modificada. Véase, por ejemplo, la FIG. 9. En otras realizaciones más, la cápsula contiene una pluralidad de perlas revestidas con formulaciones de liberación modificada y de liberación inmediata como capas.

El término "sobre", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un envase que contiene una mezcla de gránulos o perlas de liberación inmediata y de liberación modificada que comprende la formulación de liberación inmediata y gránulos o perlas que comprenden la formulación de liberación modificada. Véase, por ejemplo, la FIG. 14. El envase puede ser seleccionado por los expertos en la materia.

Independientemente de la forma de la unidad de dosificación, ésta puede contener alternativa o adicionalmente perlas, gránulos o una combinación de los mismos. Tal como se usan en la presente memoria, las "perlas" son partículas sólidas que se preparan por extrusión y esferonización de la formulación de liberación inmediata, formulación de liberación modificada, o una combinación de las mismas. De manera similar, los "gránulos" son partículas sólidas, pero se preparan mediante una granulación. Un experto en la técnica podría seleccionar un método de granulación adecuado para preparar los gránulos para su uso en la presente memoria. En algunas realizaciones, el método de granulación incluye granulación de alta cizalladura, granulación por fusión, granulación en seco o granulación en húmedo, entre otros. En algunas realizaciones, la unidad de dosificación contiene perlas que comprenden la formulación de liberación inmediata. En otras realizaciones, la unidad de dosificación contiene perlas que comprenden la formulación de liberación modificada. En otras realizaciones, la unidad de dosificación contiene perlas que comprenden la formulación de liberación inmediata y perlas que comprenden la formulación de liberación modificada. En otra realizaciones más, la unidad de dosificación contiene perlas que comprenden la formulación de liberación inmediata. En otras realizaciones, la unidad de dosificación contiene perlas que comprenden la formulación de liberación modificada. En otras realizaciones, la unidad de dosificación contiene perlas que comprenden la formulación de liberación inmediata y perlas que comprenden la formulación de liberación modificada.

Típicamente se incorpora una pluralidad de perlas o gránulos en la unidad de dosificación descrita en la presente memoria. El término "pluralidad", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un número de perlas o gránulos que proporcionan la cantidad de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o sal farmacéuticamente aceptable requerida por la unidad de dosificación. En algunas realizaciones, la unidad de dosificación comprende una pluralidad de perlas. En otras realizaciones, la unidad de dosificación comprende una pluralidad de gránulos. En otras realizaciones, la unidad de dosificación comprende una pluralidad de perlas y una pluralidad de gránulos.

Las perlas y/o los gránulos contienen una o ambas formulaciones de liberación inmediata o de liberación modificada. En algunas realizaciones, las perlas comprenden la formulación de liberación inmediata. En otras realizaciones, las perlas comprenden la formulación de liberación modificada. En otras realizaciones, las perlas comprenden las formulaciones de liberación inmediata y de liberación modificada. En otras realizaciones más, los gránulos comprenden la formulación de liberación inmediata. En otras realizaciones más, los gránulos comprenden la formulación de liberación modificada. En otras realizaciones, los gránulos comprenden las formulaciones de liberación inmediata y de liberación modificada.

Cada perla o gránulo comprende un núcleo y una o más capas de revestimiento opcionales. Por lo tanto, el núcleo contiene una o ambas formulaciones de liberación inmediata o de liberación modificada. En algunas realizaciones, el núcleo también contiene un agente farmacéutico inactivo tal como un excipiente, como se describe en la presente memoria. Los núcleos tienen un diámetro de aproximadamente 50 a aproximadamente 1500 |jm. En algunas realizaciones, los núcleos tienen un diámetro de aproximadamente 50 a aproximadamente 1300 jm , de aproximadamente 50 a aproximadamente 1100 jm , de aproximadamente 50 a aproximadamente 900 jm , de aproximadamente 50 a aproximadamente 800 jm , de aproximadamente 50 a aproximadamente 700 jm , de aproximadamente 50 a aproximadamente 600 jm , de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 jm , de aproximadamente 50 a aproximadamente 400 jm , de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 jm , de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 jm , de aproximadamente 100 a aproximadamente 1500 jm , de aproximadamente 100 a aproximadamente 1300 jm , de aproximadamente 100 a aproximadamente 1100 jm , de aproximadamente 100 a aproximadamente 900 jm , de aproximadamente 100 a aproximadamente 800 jm , de aproximadamente 100 a aproximadamente 700 jm , de aproximadamente 100 a aproximadamente 600 jm , de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 jm , de aproximadamente 100 a aproximadamente 400 jm , de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 jm , de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 jm . En otras realizaciones, el diámetro del núcleo es de aproximadamente 100 a aproximadamente 800 jm .

La unidad de dosificación puede tener múltiples núcleos de activo con propiedades de disolución variables. Por lo tanto, los núcleos pueden estar revestidos con una o más capas. En algunas realizaciones, los núcleos están revestidos con dos o más capas, es decir, una pastilla multicapa. En otras realizaciones, los núcleos están revestidos con una capa de formulación de liberación inmediata. En otras realizaciones, los núcleos están revestidos con una capa de formulación de liberación modificada. En otras realizaciones más, el núcleo está revestido con una formulación de liberación inmediata y revestido con una formulación de liberación modificada.

Se pueden aplicar otras capas como una capa superior o entre las otras capas. Las capas pueden contener componentes farmacéuticamente inertes, es decir, como una capa tampón, o componentes farmacéuticamente activos, según determinen los expertos en la técnica.

Las unidades de dosificación oral comprenden uno o más de floroglucinol, trimetilfloroglucinol, o una sal farmacéuticamente aceptable de floroglucinol o de trimetilfloroglucinol. En algunas realizaciones, la unidad de dosificación oral comprende floroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones, la unidad de dosificación oral comprende trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones, la unidad de dosificación oral comprende floroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables pueden estar formadas a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos, incluyendo, por ejemplo, los ácidos acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, conforsulfónico y ácidos aceptables similarmente conocidos.

En otras realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables también pueden estar formadas a partir de bases inorgánicas, de forma deseable sales de metales alcalinos que incluyen, por ejemplo, sodio, litio o potasio, tales como hidróxidos de metales alcalinos. Los ejemplos de bases inorgánicas incluyen, sin limitación, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio e hidróxido de magnesio. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden estar formadas a partir de bases orgánicas, tales como sales de amonio, mono-, di- y trimetilamonio, mono-, di- y trietilamonio, mono-, di- y tripropilamonio, etildimetilamonio, bencildimetilamonio, ciclohexilamonio, bencil-amonio, dibencilamonio, piperidinio, morfolinio, pirrolidinio, piperazinio, 1-metilpiperidinio, 4-etilmorfolinio, 1-isopropilpirrolidinio, 1,4-dimetilpiperazinio, 1 n-butil piperidinio,

2-metilpiperidinio, 1 -etil-2-metilpiperidinio, mono-, di- y trietanolamonio, etildietanolamonio, nbutilmonoetanolamonio, tris(hidroximetil)metilamonio, fenilmonoetanolamonio, dietanolamina, etilendiamina y similares. En un ejemplo, la base es hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio o mezclas de los mismos.

Los compuestos analizados más arriba pueden usarse en forma de sales derivadas de ácidos, bases, metales alcalinos y metales alcalinotérreos farmacéutica o fisiológicamente aceptables.

De forma deseable, la cantidad de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos es suficiente para tratar a un paciente tal como se establece más abajo. En algunas realizaciones, las unidades de dosificación oral contienen de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 mg de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una combinación de los mismos. En otras realizaciones, la unidad de dosificación oral contiene de aproximadamente 50 a aproximadamente 900 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 900 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 900 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 300 a aproximadamente 900 mg, de aproximadamente 300 a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 300 a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 300 a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 300 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 300 a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 a aproximadamente 900 mg, de aproximadamente 400 a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 400 a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 400 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 500 a aproximadamente 900 mg, de aproximadamente 500 a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 500 a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 500 a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 600 a aproximadamente 900 mg, de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 600 a aproximadamente 700 mg de floroglucinol, trimetilfloroglucinol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una combinación de los mismos.

La unidad de dosificación oral contiene uno o más componentes de liberación inmediata y uno o más componentes de liberación modificada. En algunas realizaciones, la unidad de dosificación oral contiene al menos una formulación de liberación inmediata y al menos una formulación de liberación modificada. En otras realizaciones, la unidad de dosificación contiene al menos una formulación de liberación inmediata y al menos dos formulaciones de liberación modificada, es decir, una primera formulación de liberación modificada y una segunda formulación de liberación modificada. En otras realizaciones, la unidad de dosificación contiene al menos una formulación de liberación inmediata y al menos tres formulaciones de liberación modificada, es decir, una primera formulación de liberación modificada, una segunda formulación de liberación modificada, y una tercera formulación de liberación modificada. En otras realizaciones más, la unidad de dosificación contiene al menos una formulación de liberación inmediata y al menos cuatro formulaciones de liberación modificada, es decir, una primera formulación de liberación modificada, una segunda formulación de liberación modificada, una tercera formulación de liberación modificada, y una cuarta formulación de liberación modificada.

Tanto la formulación de liberación inmediata como la formulación de liberación modificada contienen floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, la formulación de liberación inmediata contiene floroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones, la unidad de dosificación oral contiene trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones, la formulación de liberación inmediata contiene (i) floroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones más, la formulación de liberación modificada contiene floroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones más, la unidad de dosificación oral contiene trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones, la formulación de liberación modificada contiene (i) floroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La unidad de dosificación oral comprende de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 50% en peso, basado en el peso de la unidad de dosificación oral, de la formulación de liberación inmediata. En algunas realizaciones, la unidad de dosificación oral comprende de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 50% en peso, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 40% en peso, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 30% en peso, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 20% en peso, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 50% en peso, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 40% en peso, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 30% en peso, de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 50% en peso, o de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 50% en peso, basado en el peso de la unidad de dosificación oral, de la formulación de liberación inmediata. En otras realizaciones, la unidad de dosificación oral comprende aproximadamente el 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50% en peso, basado en el peso de la unidad de dosificación oral, de la formulación de liberación inmediata.

La unidad de dosificación oral comprende de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 50% en peso, basado en el peso de la unidad de dosificación oral, de la formulación de liberación modificada. En algunas realizaciones, la unidad de dosificación oral comprende de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 50% en peso, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 40% en peso, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 30% en peso, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 20% en peso, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 50% en peso, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 40% en peso, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 30% en peso, de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 50% en peso, o de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 50% en peso, basado en el peso de la unidad de dosificación oral, de la formulación de liberación modificada. En otras realizaciones, la unidad de dosificación oral comprende aproximadamente el 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50% en peso, basado en el peso de la unidad de dosificación oral, de la formulación de liberación modificada.

En cuanto a la unidad de dosificación oral descrita más arriba, una o ambas formulaciones de liberación inmediata o formulaciones de liberación modificada es una pastilla, cápsula (dura o blanda), sobre, gelatina blanda, líquido, gel, tira, película o pastilla en cápsula. En otras realizaciones, una o ambas formulaciones de liberación inmediata o formulaciones de liberación modificada es una pastilla, cápsula, sobre, gelatina blanda o líquido.

La expresión "liberación inmediata", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una unidad de dosificación que, tras la ingestión oral por un ser humano, libera sustancialmente todo el floroglucinol, trimetilfloroglucinol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en peso, en una parte del tracto gastrointestinal (por ejemplo, el estómago o el intestino, preferiblemente el estómago) para su absorción biológica en un corto tiempo. Los métodosin vitropara medir un perfil de liberación de una unidad de dosificación, con el fin de determinar si una unidad de dosificación presenta un perfil de disolución de liberación inmediata o de liberación prolongada, son conocidos en las técnicas farmacéuticas. Mediante dichos métodos, las unidades de dosificación, tal como se describen en la presente memoria, pueden medirse para que sean capaces de liberar sustancialmente toda la cantidad total de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos contenida en la formulación de liberación inmediata. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 90% en peso, basado en el peso de la formulación de liberación inmediata, del floroglucinol, el trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera en una solución (por ejemplo, una solución acuosa ácida). En otras realizaciones, de aproximadamente el 90 a aproximadamente el 100% en peso, de aproximadamente el 95 a aproximadamente el 100% en peso, de aproximadamente el 98 al 100% en peso, de aproximadamente el 99 al 100% en peso, o del 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 89, 99 o 100% en peso del floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera desde la formulación de liberación inmediata. El floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera desde la formulación de liberación inmediata en un plazo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 2 horas, por ejemplo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 1,5 horas, de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 1 hora, de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 45 minutos, de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 30, aproximadamente 15, o aproximadamente 10 minutos. En algunas realizaciones, el perfil de liberación de la parte de formulación de liberación inmediata de la unidad de dosificación descrita en la presente memoria se mide mediante el método USP 711. En algunas realizaciones, el perfil de liberación de la parte de formulación de liberación inmediata de la unidad de dosificación descrita en la presente memoria se mide mediante el método de paleta USP 2. En otras realizaciones, el perfil de liberación de la parte de la formulación de liberación inmediata de la unidad de dosificación descrita en la presente memoria se mide mediante un método que expone la parte de la formulación de liberación inmediata a una velocidad de aproximadamente 45 a aproximadamente 55 rpm (por ejemplo, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 o 55 rpm, preferiblemente aproximadamente 50 rpm) y un volumen de hasta aproximadamente 900 ml (por ejemplo, aproximadamente 300 ml, 750 ml o aproximadamente 900 ml, basado en diversos métodos de prueba) de ácido clorhídrico (de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,2 N, preferiblemente aproximadamente 0,1 N, por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso) y a una temperatura de aproximadamente 35 a aproximadamente 40 (por ejemplo, 35, 36, 37, 38, 39 o 40 °C, preferiblemente aproximadamente 37 °C). Por ejemplo, un perfil de liberación de la formulación de liberación inmediata de la unidad de dosificación de la presente descripción se puede medir mediante un método que expone la unidad de dosificación a aproximadamente 50 rpm en aproximadamente 750 ml de una

solución acuosa que comprende aproximadamente una solución 0,1 N de HCl a aproximadamente 37 °C.

La expresión "liberación modificada", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a la liberación lenta

del floroglucinol, trimetilfloroglucinol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos durante varias

horas en el tracto gastrointestinal (por ejemplo, el estómago o el intestino) y el colon para la absorción biológica

durante un tiempo largo. Los métodosin vitropara medir un perfil de liberación de una unidad de dosificación,

con el fin de determinar si una unidad de dosificación presenta un perfil de disolución de liberación modificada,

son conocidos en las técnicas farmacéuticas. Mediante dichos métodos, las unidades de dosificación, tal como

se describen en la presente memoria, pueden medirse para que sean capaces de liberar sustancialmente la

cantidad total de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos

contenida en la formulación de liberación modificada. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el

90% en peso, basado en el peso de la formulación de liberación modificada, del floroglucinol, el trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera en una solución (por

ejemplo, una solución acuosa ácida). En otras realizaciones, de aproximadamente el 90 a aproximadamente

el 100% en peso, de aproximadamente el 95 a aproximadamente el 100% en peso, de aproximadamente el 98

al 100% en peso, de aproximadamente el 99 al 100% en peso, o del 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 89, 99 o

100% en peso del floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se

libera desde la formulación de liberación modificada. El floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera desde la formulación de liberación modificada en al

menos unas 2 horas, de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 2 a aproximadamente 11 horas, de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 2 a aproximadamente 9 horas, de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 horas, de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 horas, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas, de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 horas, de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 horas, de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 horas, de aproximadamente 4 a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 4 a aproximadamente 11 horas, de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 4 a aproximadamente 9 horas, de aproximadamente 4 a aproximadamente 9 horas, de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 horas, de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 horas, de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas, de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 6 a aproximadamente 11 horas, de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 6 a aproximadamente 9 horas, de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 horas, de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 8 a aproximadamente 11 horas, de aproximadamente 8 a aproximadamente 10 horas, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 12 horas. De forma deseable, cada formulación de liberación modificada contiene un perfil de liberación diferente. En algunas realizaciones, una

primera formulación de liberación modificada libera el floroglucinol, el trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos desde la formulación de liberación modificada en un plazo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 2 horas. En otras realizaciones, una segunda formulación de

liberación modificada, si está presente, libera el floroglucinol, el trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos desde la formulación de liberación modificada en un plazo de al

menos aproximadamente 2 horas. En otras realizaciones, una segunda formulación de liberación modificada,

si está presente, libera el floroglucinol, el trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los

mismos desde la formulación de liberación modificada en un plazo de aproximadamente 4 a aproximadamente

6 horas.

En algunas realizaciones, el perfil de liberación de la parte de formulación de liberación inmediata modificada

de la unidad de dosificación descrita en la presente memoria se mide mediante el método de paleta USP 2. En

otras realizaciones, el perfil de liberación de la parte de formulación de liberación modificada de la unidad de dosificación descrita en la presente memoria se mide mediante un método que expone la parte de formulación

de liberación modificada a una velocidad de aproximadamente 45 a aproximadamente 55 rpm (por ejemplo,

45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 o 55 rpm, preferiblemente aproximadamente 50 rpm) y un volumen de

hasta aproximadamente 1100 ml (por ejemplo, aproximadamente 300 ml, aproximadamente 500 ml, aproximadamente 750 ml o aproximadamente 1000 ml, preferiblemente aproximadamente 1000 ml basado en

varios métodos de prueba) de una solución acuosa que comprende un tampón basado en fosfato (por ejemplo,

una solución acuosa que comprende ácido clorhídrico ácido clorhídrico (por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso

de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,2 N, preferiblemente aproximadamente 0,1 N) y fosfato de

sodio tribásico (de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mM, de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mM, de aproximadamente 20 a aproximadamente 30 mM, de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 mM, preferiblemente aproximadamente 20 mM) y a un pH de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7 (por ejemplo, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 o 7, preferiblemente 6,8) y a una temperatura de aproximadamente 35 a aproximadamente 40 (por ejemplo, 35, 36, 37, 38, 39 o 40 °C, preferiblemente aproximadamente 37 °C). En algunas realizaciones, el perfil de liberación de la formulación de liberación modificada de la unidad de dosificación de la presente descripción se mide mediante un método que expone

la unidad de dosificación a aproximadamente 50 rpm en aproximadamente 1000 ml de una solución acuosa

que comprende HCl aproximadamente 0,1 N y fosfato de sodio tribásico aproximadamente 20 mM a un pH de aproximadamente 6,8 a aproximadamente 37 °C. Por ejemplo, un perfil de liberación de la formulación de

liberación modificada de la unidad de dosificación de la presente descripción se mide mediante un método que

expone la unidad de dosificación a aproximadamente 5o rpm en aproximadamente 1000 ml de una solución

acuosa que comprende HCl aproximadamente 0,1 N y fosfato de sodio tribásico aproximadamente 20 mM a

un pH de aproximadamente 6,8 a aproximadamente 37 °C. En otras realizaciones, la unidad de dosificación

contiene una formulación de liberación modificada, en donde al menos aproximadamente el 90% en peso,

basado en el peso de la formulación de liberación modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se libera desde la unidad de dosificación después de al menos aproximadamente 2 horas, medido por el método de paleta USP 2 a aproximadamente 50 rpm en aproximadamente 1000 ml de una solución acuosa que comprende HCl aproximadamente 0,1 N y fosfato de

sodio tribásico aproximadamente 20 mM a un pH de aproximadamente 6,8 a aproximadamente 37 °C. En otras realizaciones más, la unidad de dosificación contiene una formulación de liberación modificada, en donde al

menos aproximadamente el 90% en peso, basado en el peso de la formulación de liberación modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera desde la

unidad de dosificación después de al menos aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas, medido por el

método de paleta USP 2 a aproximadamente 50 rpm en aproximadamente 1000 ml de una solución acuosa

que comprende HCl aproximadamente 0,1 N y fosfato de sodio tribásico aproximadamente 20 mM a un pH de aproximadamente 6,8 a aproximadamente 37 °C. En otras realizaciones más, la unidad de dosificación

contiene dos formulaciones de liberación modificada (i) una formulación de liberación modificada, en donde al

unidad de dosificación después de al menos aproximadamente 2 horas, medido por el método de la paleta

USP 2 a aproximadamente 50 rpm en aproximadamente 1000 ml de una solución acuosa que comprende HCl aproximadamente 0,1 N y fosfato de sodio tribásico aproximadamente 20 mM a un pH de aproximadamente

6,8 a aproximadamente 37 °C; y (ii) una formulación de liberación modificada, en donde al menos aproximadamente el 90% en peso, basado en el peso de la formulación de liberación modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera desde la

unidad de dosificación después de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas, medido por el método de

paleta USP 2 a aproximadamente 50 rpm en aproximadamente 1000 ml de una solución acuosa que comprende HCl aproximadamente 0,1 N y fosfato de sodio tribásico aproximadamente 20 mM a un pH de aproximadamente 6,8 a aproximadamente 37 °C.

En algunas realizaciones, la unidad de dosificación oral tiene un perfil de liberación inmediata y un perfil de

liberación modificada. En otras realizaciones, la unidad de dosificación oral tiene un perfil de liberación

inmediata definido como no menos del 90% de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos liberado en un plazo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 2 horas, y

un perfil de liberación prolongada definido como no menos de aproximadamente el 90% en peso de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una de sus sales farmacéuticamente aceptable liberado en un plazo de al

menos aproximadamente 2 horas.

En algunas realizaciones, la formulación de liberación inmediata contiene de aproximadamente 50 a aproximadamente 800 mg de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los

mismos. En otras realizaciones, la formulación de liberación inmediata contiene de aproximadamente 50 a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 600 mg, de aproxima aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 400 mg, de aproxima aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg, de aproxima aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 300 a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 300 a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 300 a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 300 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 300 a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 400 a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 400 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 500 a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 500 a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 500 a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 600

a aproximadamente 700 mg de floroglucinol, trimetilfloroglucinol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los

mismos.

De forma similar, la formulación de liberación modificada contiene de aproximadamente 50 a aproximadamente

800 mg de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otras realizaciones, la formulación de liberación modificada contiene de aproximadamente 50 a aproximadamente

700 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente

500 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 100 a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 300 a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 300 a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 300 a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 300 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 300 a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 400 a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 400 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 500 a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 500 a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 500 a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 600 a aproximadamente 700 mg de floroglucinol, trimetilfloroglucinol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Cuando la unidad de dosificación descrita en la presente memoria contiene tanto floroglucinol como trimetilfloroglucinol, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, la proparte de floroglucinol con respecto a trimetilfloroglucinol (o sales de los mismos) es de aproximadamente 90:10 a aproximadamente 10:90. En algunas realizaciones, la proparte de floroglucinol con respecto a trimetilfloroglucinol (o sales de los mismos) es de aproximadamente 80:20 a aproximadamente 20:80, de aproximadamente 70:30 a aproximadamente 30:70, de aproximadamente 60:40 a aproximadamente 40:60, de aproximadamente de 50:50 a aproximadamente 50:50, de aproximadamente 40:60 a aproximadamente 60:40, de aproximadamente 30:70 a aproximadamente 70:30, o de aproximadamente 20:80 a aproximadamente 80:20. En otras realizaciones, la proparte de floroglucinol con respecto a trimetilfloroglucinol (o sales de los mismos) es de aproximadamente 90:10, aproximadamente 85:15, aproximadamente 80:20, aproximadamente 75:25, aproximadamente 70:30, aproximadamente 65:35, aproximadamente 60:40, aproximadamente 55:45, aproximadamente 50:50, aproximadamente 45:55, aproximadamente 40:60, aproximadamente 35:65, aproximadamente 30:70, aproximadamente 25:75, aproximadamente 20:80, aproximadamente 15:85, o aproximadamente 10: 90.

La unidad de dosificación puede contener partes separadas y discretas de la formulación de liberación inmediata y de una o más formulaciones de liberación modificada, es decir, éstas están separadas físicamente. Por tanto, en algunas realizaciones, la unidad de dosificación puede contener una formulación de liberación inmediata y una formulación de liberación modificada. En otras realizaciones, la unidad de dosificación puede contener una formulación de liberación inmediata, una primera formulación de liberación modificada y una segunda formulación de liberación modificada.

Alternativamente una parte de la formulación de liberación inmediata y una parte de la formulación de liberación modificada están unidas, es decir, una formulación consiste en una capa sobre la otra formulación. El término "parte", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a la superficie de una formulación. En algunas realizaciones, la parte se refiere a al menos aproximadamente el 50% en peso, por ejemplo al menos aproximadamente el 55, aproximadamente el 60, aproximadamente el 65, aproximadamente el 70, aproximadamente el 75, aproximadamente el 80, aproximadamente el 85, aproximadamente el 90, aproximadamente el 95, aproximadamente el 98, aproximadamente el 99, o el 100% en peso, basado en el peso de la formulación. En algunas realizaciones, la formulación de liberación inmediata contiene una capa de la formulación de liberación modificada. En otras realizaciones, la formulación de liberación modificada contiene una capa de la formulación de liberación inmediata. Cuando la unidad de dosificación contiene dos o más formulaciones de liberación modificada, en algunas realizaciones, la formulación de liberación inmediata se reviste con la primera formulación de liberación modificada, que luego se reviste con la segunda formulación de liberación modificada. En otras realizaciones, la formulación de liberación inmediata se reviste con la segunda formulación de liberación modificada, que luego se reviste con la primera formulación de liberación modificada. En algunas realizaciones, la unidad de dosificación oral comprende una pluralidad de perlas, comprendiendo cada perla un núcleo que está en forma de una formulación de liberación inmediata que comprende floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un revestimiento sobre el núcleo que consiste en (i) una formulación de liberación modificada que comprende floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, (ii) una formulación de liberación modificada que comprende floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, (iii) o una combinación de (i) y (ii).

La formulación de liberación modificada comprende un agente que proporciona el perfil de liberación modificada analizado más arriba. En algunas realizaciones, la formulación de liberación modificada comprende un polímero entérico. Un polímero entérico se refiere a un polímero que es resistente a la degradación en el jugo gástrico (es decir, relativamente insoluble a los niveles de pH bajos que se encuentran en el estómago), pero se disuelve a los niveles de pH más altos que se encuentran en el tracto intestinal. Los ejemplos de polímeros entéricos incluyen, sin limitación, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de metilcelulosa de hidroxipropilo, ftalato de acetato de polivinilo como el polímero Sureteric®, carboximetiletilcelulosa, un copolímero de ácido metacrílico/ésteres metílicos de ácido metacrílico como, por ejemplo, EUDRAGIT® L12.5, EUDRAGIT® L100 o EUDRAGIT® S12.5, S100, un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo como, por ejemplo, polímero Acryl-EZE®, o ésteres de ácido aleurítico como goma laca. También se pueden aplicar dispersiones o redispersiones acuosas de polímeros coloidales, por ejemplo EUDRAGIT® L 30D-55, EUDRAGIT® L100-55, EUDRAGIT® S100, EUDRAGIT® preparación 4110D (Rohm Pharma); AQUATERIC®, AQUACOAT® CPD 30 (FMC); KOLLICOAT MAE® 30D y 30DP (BASF); EASTACRYL® 30D (Eastman Chemical). En algunas realizaciones, el polímero entérico es un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo tal como, por ejemplo, el polímero Acryl-EZE®. En otras realizaciones, el polímero entérico es un polímero de ftalato tal como el polímero Sureteric®.

Las composiciones descritas pueden contener uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que se consideran seguros y eficaces y que pueden administrarse a un individuo sin causar efectos secundarios biológicos no deseables o interacciones no deseadas. Los excipientes ejemplares incluyen, entre otros, agentes antimicrobianos, antioxidantes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, emulsionantes, agentes aromatizantes, deslizantes, agentes modificadores de la isotonicidad, lubricantes, agentes modificadores del pH, plastificantes, conservantes, edulcorantes, estabilizadores, agentes de suspensión, agentes de incremento de la viscosidad, o combinaciones de los mismos.

Los aglutinantes incluyen acacia, goma de tragacanto, almidón de maíz, gelatina, sacarosa, almidón pregelatinizado, almidón, alginato de sodio, alginato de calcio y amonio, metilcelulosa, derivados de celulosa de sodio tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, ciliato de aluminio y poliacrilamida.

Los agentes de desintegración o desintegrantes incluyen almidón de maíz, almidón de patata, almidón pregelatinizado, carboximetilcelulosa reticulada (AC-DI-SOL®), glicolato de almidón sódico (EXPLOTAB®), polivinilpirrolidona reticulada (PLASDONE XL®), etc.

Los colorantes o agentes colorantes incluyen tintes sintéticos y naturales y combinaciones de los mismos.

Los diluyentes o vehículos pueden incluir agua, alcoholes, aceites, glicoles tales como polietilenglicoles, entre otros. Los ejemplos de diluyentes incluyen, sin limitación, aceite de maní, aceite de almendras, aceite de cacahuete, aceite de palma, aceite de almendra de palma, aceite de menta, aceite de semilla de grosella negra, aceite de salvado de arroz, aceite de soja, aceite de canola, aceite de maíz, aceite de coco, aceite de semilla de algodón, aceite de ricino, aceite de oliva, aceites de Linn (Neem), aceite de sésamo, aceite de onagra, aceite vegetal, LIPEX®108 (abitec), aceite de germen de trigo, aceite de pescado, aceite de colza, aceite de girasol y aceite de cártamo, polietilenglicoles, glicéridos polioxietilen 32 láuricos (ACCONON®M-44), glicéridos polioxietilen 8 caprílicos (ACCONON®MC-8), estearatos de glicerilo (IMWITOR®), glicéridos oleicos polioxietilados (LABRAFIL®), aceite mineral, emulsionantes mono- y diglicéridos como monooleato de glicerilo, monocaprato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo, monocaprilato de propilenglicol y monolaurato de propilenglicol (CAPMUL®), dimetilpolisiloxanos como simeticona, glicofurol, glicerina, etanol glicerol, propilenglicol o polietilenglicoles (PEG)-400. En algunas realizaciones, el vehículo consiste en agua o en un alcohol.

Se pueden usar aromatizantes o agentes aromatizantes para enmascarar los olores y sabores desagradables de las formulaciones de carga. Los aromatizantes adecuados incluyen aromatizantes sintéticos y naturales.

Se pueden usar humectantes para suprimir la actividad de agua del gel blando. Los humectantes adecuados incluyen glicerina y sorbitol, que a menudo son componentes de la composición plastificante.

Los opacificantes se utilizan para opacificar la cubierta de la cápsula cuando los agentes activos encapsulados son fotosensibles. Los opacificantes adecuados incluyen dióxido de titanio, óxido de zinc, carbonato de calcio y combinaciones de los mismos.

Los plastificantes son agentes químicos que se agregan a la gelatina para hacer que el material sea más blando y flexible. Los plastificantes adecuados incluyen, entre otros, glicerina, soluciones de sorbitol que son mezclas de sorbitol y sorbitán y otros alcoholes polihídricos tales como propilenglicol y maltitol o combinaciones de los mismos.

Los conservantes incluyen ésteres de alquilo de ácido p-hidroxi benzoico tales como ésteres de metilo, etilo, propilo, butilo y heptilo (conocidos colectivamente como "parabenos") o combinaciones de los mismos.

Los solubilizantes incluyen ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido glutárico, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, entre otros.

Los edulcorantes incluyen sacarosa, lactosa, dextrosa, manitol o sacarina.

Los tensioactivos incluyen tensioactivos iónicos, no iónicos y/o de sales biliares, con tensioactivos aniónicos que incluyen alquilsulfato de sodio (laurilsulfato de sodio) y derivados de sulfosuccinato como docusato de sodio, tensioactivos no iónicos que incluyen ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán (polisorbatos) como TWEEN® 20, TWEEN® 80, TWEEN® 40, SPAN® 20, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicoles como GELUCIRE® 44/14, GELUCIRE® 50/13, poliglicolizados saturados (incluyendo mono, di o tri)glicéridos, monoglicéridos de cadena media (6-10 carbonos) como monocaprilato de glicerilo (IMWITOR® 308), monocaproato de glicerilo (CAPMUL® MCM C-8), caprilato/caprato de glicerilo (CAPMUL® MCM), caprilato de polioxietilenglicerilo y caproato de polioxietilenglicerilo (LABRASOL®), ésteres de ácidos grasos de cadena media como gliceril tricaprato y gliceriltricarilato (MIGLYOL® 612), polímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, copolímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno como poloxámero 188 (PLURONIC® F-68), poloxámero 237 (PLURONIC® F-87), poloxámero 338 (PLURONIC® F-108), poloxámero 407 (PLURONIC® F-127), poloxámero 124 (PLURONIC® L-44), polioxiestearato-ácido esteárico polietoxilado (40) (MYRJ™ 52), aceite de ricino etoxilado polietoxilado (60) aceite de ricino hidrogenado (CREMOPHOR® EL), hidroxiestearato de polietilenglicol 660 de ácido hidroesteárico etoxilado (SOLUTOL® HS 15), éteres de polioxietilenalquilo (12-18 carbonos) como polioxi 20 cetoestearil éter (ATLAS™ G-3713), polioxi 10 oleil éter (BRIJ™ 96, BRIJ™ 97, Oleth 10), éter de polietilenglicol (TRITON™ X-100, TRITON™ X-114, TRITON™ X-405, TRITON™ N -101) y lecitinas tales como fosfolípidos (dimiristoil DL-alfa-fosfatidilcolina), tensioactivos de sales biliares que incluyen ácido desoxicólico, desoxicolato de sodio, ácido cólico, taurocolato de sodio; etc.

Los estabilizadores incluyen agentes antioxidantes, tampones, ácidos, etc. Los ejemplos de antioxidantes pueden incluir, entre otros, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA), edetatos (EDTA), monotioglicerol, ascorbato de sodio, sulfoxilato de formaldehído de sodio, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, triglicoamato, vitamina E o uno de sus derivados, galato de propilo, combinaciones de los mismos o similares.

Los agentes de incremento de la viscosidad incluyen gelatina, glicerina, carragenina, dióxido de silicio coloidal, aceite vegetal hidrogenado; povidona o alginato de propilenglicol.

Las unidades de dosificación pueden contener otro componente farmacéuticamente activo además de floroglucinol o trimetilfloroglucinol. En algunas realizaciones, las unidades de dosificación también pueden contener agentes antiespasmódicos tales como citrato de alverina, meberverina, bromuro de otilonio, bromuro de pinaverio, clorhidrato de diciclomina, XIFASAN (rifaximina), VIBERZI® (eluxadolina) o LOTRONEX® (alosetron), entre otros. Otros agentes antiespasmódicos incluyen los analizados en Annaházi, "Role of antispasmodics in the treatment of irritable bowel syndrome", World J. Gastroenterol., 28 de mayo de 2014, 20(20): 6031-6043.

Se pueden aplicar otras capas/revestimientos como una capa superior o entre las otras capas/revestimientos. Por lo tanto, se pueden proporcionar revestimientos para minimizar el polvo durante la manipulación, mejorar la apariencia, mejorar la tragabilidad, proporcionar brillo, actuar como sellador, minimizar la estática y/o proporcionar color, entre otros. Los especialistas en la técnica pueden determinar los espesores de revestimiento adecuados. Las capas pueden contener componentes farmacéuticamente inertes o componentes farmacéuticamente activos, según determinen los expertos en la técnica.

En algunas realizaciones se proporciona una unidad de dosificación oral que comprende (i) una formulación de liberación inmediata que comprende floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde al menos el 90% en peso, basado en el peso de la formulación de liberación inmediata, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera desde la unidad de dosificación en un plazo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 2 horas, medido por el método de paleta USP 2 a aproximadamente 50 rpm en aproximadamente 750 ml de una solución acuosa que comprende una solución de HCl aproximadamente 0,1 N a 37 °C; y (ii) una formulación de liberación modificada que comprende floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde al menos el 90% en peso, basado en el peso de la formulación de liberación modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera desde la unidad de dosificación después de al menos aproximadamente 2 horas, medido por el método de paleta USP 2 a 50 rpm en aproximadamente 1000 ml de una solución acuosa que comprende HCl aproximadamente 0,1 N y fosfato de sodio tribásico aproximadamente 20 mM a un pH de aproximadamente 6,8 a aproximadamente 37 °C.

En otras realizaciones se proporciona una unidad de dosificación oral que comprende (i) una pluralidad de perlas, comprendiendo cada perla una formulación de liberación inmediata que comprende floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde al menos el 90% en peso, basado en el peso de la formulación de liberación inmediata, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera desde la unidad de dosificación después de aproximadamente 1 hora, medido por el método de paleta USP 2 a aproximadamente 50 rpm en aproximadamente 750 ml de una solución acuosa que comprende HCl aproximadamente 0,1 N a aproximadamente 37 °C; y (ii) una pluralidad de perlas, comprendiendo cada perla una formulación de liberación modificada que comprende floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde al menos el 90% en peso, basado en el peso de la formulación de liberación modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera desde la unidad de dosificación después de al menos aproximadamente 2 horas, medido por el método de paleta USP 2 a aproximadamente 50 rpm en aproximadamente 1000 ml de una solución acuosa que comprende HCl aproximadamente 0,1 N y fosfato de sodio tribásico aproximadamente 20 mM a un pH de aproximadamente 6,8 a aproximadamente 37 °C.

En otras realizaciones se proporciona una unidad de dosificación oral que comprende una pluralidad de perlas, comprendiendo cada perla (a) un núcleo que está en forma de una formulación de liberación inmediata que comprende floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde al menos aproximadamente el 90% en peso, basado en el peso de la formulación de liberación inmediata, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera desde la unidad de dosificación después de aproximadamente 1 hora, medido por el método de paleta USP 2 a aproximadamente 50 rpm en aproximadamente 750 ml de una solución acuosa que comprende HCl aproximadamente 0,1 N a aproximadamente 37 °C; y (b) un revestimiento sobre el núcleo que es (i) una formulación de liberación modificada que comprende floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde al menos aproximadamente el 90% en peso, basado en el peso de la formulación de liberación modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera desde la unidad de dosificación después de al menos aproximadamente 2 horas, medido por el método de paleta USP 2 a aproximadamente 50 rpm en aproximadamente 1000 ml de una solución acuosa que comprende HCl aproximadamente 0,1 N y fosfato de sodio tribásico aproximadamente 20 mM a un pH de aproximadamente 6,8 a aproximadamente 37 °C; o (ii) una formulación de liberación modificada que comprende floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde al menos aproximadamente el 90% en peso, basado en el peso de la formulación de liberación modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera desde la unidad de dosificación después de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas, medido por el método de paleta USP 2 a aproximadamente 50 rpm en aproximadamente 1000 ml de una solución acuosa que comprende HCl aproximadamente 0,1 N y fosfato de sodio tribásico aproximadamente 20 mM a un pH de aproximadamente 6,8 a aproximadamente 37 °C; o (iii) una combinación de (i) y (ii).

Las unidades de dosificación y las formulaciones descritas en la presente memoria son útiles para tratar afecciones espasmódicas en un individuo. Los métodos comprenden administrar al individuo una unidad de dosificación oral descrita en la presente memoria. En algunas realizaciones, la afección espasmódica es una contracción muscular involuntaria repentina de una parte del cuerpo, tal como un órgano o músculo, del individuo. En otras realizaciones, la afección espasmódica es una contracción muscular involuntaria repentina de los bronquios, el estómago, el intestino, el uréter, la vesícula biliar, el riñón o el conducto biliar. En otras realizaciones, la afección espasmódica es un espasmo del tracto urinario, cálculos biliares, un trastorno gastrointestinal, síndrome del intestino inflamatorio, dolor por cólico renal o una afección espástica del tracto biliar.

A menos que se indique lo contrario, una formulación es una forma de dosificación. Una pastilla es un ejemplo no limitante de una forma de dosificación. Dispersión y desintegración de la formulación se usan como sinónimos. Tal como se usa en la presente memoria, el ingrediente activo, abreviado como "activo", es floroglucinol, trimetilfloroglucinol, o combinaciones de floroglucinol y trimetilfloroglucinol. Tal como se usa en la presente memoria, la liberación prolongada y la liberación sostenida se usan generalmente como sinónimos.

Tanto una perla como un glóbulo son cualquier componente discreto de una forma de dosificación, por ejemplo una cubierta de una cápsula se puede llenar con una pluralidad de perlas y/o una pluralidad de glóbulos.

Una formulación de liberación inmediata y una formulación de liberación retardada indican el inicio de la liberación del activo en relación con la administración. Una formulación de liberación inmediata indica que la liberación del principio activo desde la formulación comienza dentro de un período de tiempo relativamente más corto después de la administración, por ejemplo unos minutos o menos. Una formulación de liberación retardada indica que la liberación del activo desde la formulación no comienza dentro de un período de tiempo relativamente más corto después de la administración, sino que se retarda y comienza o se activa tras un período de tiempo relativamente más largo después de la administración, por ejemplo más de una hora.

Una formulación de liberación rápida y una formulación de liberación lenta indican la velocidad de liberación después del inicio. Una vez que comienza el suministro del activo, el activo puede liberarse con relativa rapidez o con relativa lentitud. Una liberación rápida indica que, después del inicio, se alcanza una dosis máxima o pico en un período de tiempo relativamente más corto. Una liberación lenta indica que, después del inicio, se alcanza una dosis máxima o pico en un período de tiempo relativamente más largo. Una vez alcanzada, la dosis máxima puede disminuir a cualquier velocidad, por ejemplo rápida, lenta o constante.

Una formulación de liberación sostenida y una formulación de liberación continua indican el período de liberación en curso, y significa que el suministro de activo continúa o se mantiene durante un período prolongado de tiempo después del principio inicial, típicamente más de una hora, cualquiera que sea la forma del perfil de liberación de la dosis. Por ejemplo, la liberación de activo se mantiene entre un valor máximo y mínimo de más de cero durante un período de tiempo relativamente más largo. Esta liberación puede ser a una dosis constante o a una dosis que disminuye con el tiempo.

Una formulación de liberación constante indica la dosis que se está liberando. Una liberación constante significa que un activo se suministra a una dosis relativamente constante durante un período de tiempo moderado o prolongado. Esto se puede representar mediante un perfil de liberación de dosis que es relativamente plano o con una ligera pendiente después del principio inicial, es decir, sin picos ni valles muy diferenciados. Por lo tanto, una liberación constante suele ser sostenida o continua, pero una liberación sostenida o continua puede no ser constante.

Una formulación de liberación pulsada indica que un activo se suministra en una o más dosis que fluctúan entre una dosis máxima y una dosis mínima durante un período de tiempo. Esto se puede representar mediante un perfil de liberación de dosis que tiene uno o más picos o valles distintos. Sin embargo, dos o más liberaciones pulsadas pueden producir un perfil de liberación superpuesto, general o compuesto que parece ser o es efectivamente constante. Cuando ocurren dos o más liberaciones pulsadas, puede haber o no un período sin liberación entre pulsos. Típicamente, la liberación pulsada da como resultado la liberación de esencialmente todo un activo en un plazo de aproximadamente 60 minutos o menos.

Una formulación de liberación prolongada proporciona una liberación del activo dentro de un intervalo de dosis objetivo durante un período relativamente más largo, o un nivel plasmático del fármaco dentro de un intervalo de dosis objetivo durante un período relativamente más largo, sin tener en cuenta el mecanismo particular o carácter de liberación, por ejemplo sostenido, pulsado o constante.

Un perfil de liberación para un fármaco administrado por vía oral indica la forma y el momento en que una formulación libera o suministra el activo al estómago, los intestinos, etc. tras la administración. Se conocen varios métodos para evaluar la liberación de fármacos y producir perfiles de liberación, incluidas pruebasin vitroque modelan el comportamientoin vivode una formulación y que incluyen pruebas de disolución de USP para formas de dosificación sólidas de liberación inmediata y liberación controlada.

Los perfiles de liberación de fármacos son distintos de los perfiles de plasma. Un perfil de plasma indica la dosis o el nivel de activo en el torrente sanguíneo de un mamífero, por ejemplo un paciente que recibe una formulación de fármaco. Cuando se libera un activo desde una formulación, por ejemplo en el intestino, se puede determinar la cantidad de activo presente en el torrente sanguíneo a lo largo del tiempo.

Se puede diseñar un perfil de liberación de fármaco para producir un perfil de plasma deseado o dirigido, y un perfil de plasma puede imitar un perfil de liberación. Por ejemplo, aunque se esperaría que una liberación sostenida de activo produjera una dosis sostenida en el plasma, y se esperaría que una liberación pulsada produjera un perfil de plasma pulsado (pico y valle), este no es necesariamente el caso. La vida media (T<1/2>) del activo en el torrente sanguíneo (su velocidad de disminución) puede ser tal que un perfil de plasma sostenido o continuo podría resultar de un perfil de suministro pulsado. Otros factores también pueden desempeñar un papel, como la bioabsorción, la biodisponibilidad y el efecto de primer paso. El perfil de plasma producido por un perfil de liberación de activo particular también puede variar de un paciente a otro.

Las medidas de biodisponibilidad se conocen en la técnica e incluyen el área bajo la curva (AUC) de concentración plasmática-tiempo, la concentración máxima (Cmáx) y el tiempo hasta Cmáx (T máx).

El AUC mide el área bajo una curva de concentración plasmática-tiempo, y representa la cantidad de fármaco absorbido tras la administración de una dosis única de un fármaco (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Gennaro Ed. 2000, p. 999).

Cmáx es la concentración plasmática máxima alcanzada después de la administración oral del fármaco (Remington, página 999). La administración oral de un fármaco da como resultado una Cmáx, pero puede dar como resultado más de una concentración plasmática máxima, por ejemplo después de la administración de una formulación de dosis pulsada.

Tmáx es la cantidad de tiempo necesaria para alcanzar la Cmáx después de la administración oral del fármaco, y está relacionada con la tasa de absorción del activo (Remington p. 999).

Un revestimiento de liberación controlada abarca revestimientos que retardan la liberación, mantienen la liberación, previenen la liberación y/o prolongan de otro modo la liberación de un fármaco desde una partícula revestida con un revestimiento de liberación controlada. La expresión liberación controlada abarca la liberación sostenida, la liberación retardada y la liberación pulsátil programada. Por lo tanto, un revestimiento de liberación controlada abarca un revestimiento de liberación sostenida, un revestimiento de liberación pulsátil programada, o un revestimiento de tiempo de retardo.

Un polímero entérico se refiere a un polímero sensible al pH que es resistente al jugo gástrico (es decir, relativamente insoluble a los niveles de pH bajos que se encuentran en el estómago), y que se disuelve a los niveles de pH más altos que se encuentran en el tracto intestinal.

La liberación inmediata, en referencia a una composición farmacéutica que puede ser una forma de dosificación o un componente de una forma de dosificación, se refiere a una composición farmacéutica que libera más o igual que aproximadamente el 50% del activo, en otra realización más de aproximadamente el 75% del activo, en otra realización más de aproximadamente el 90% del activo y en otras realizaciones más de aproximadamente el 95% del activo dentro de un plazo de aproximadamente una hora después de la administración de la forma de dosificación. La expresión también puede referirse a composiciones farmacéuticas en las que se produce una liberación relativamente rápida del activo después de un tiempo de retardo en el que se produce poca o ninguna liberación del activo.

Una perla de liberación inmediata (IR) o una partícula de liberación inmediata se refiere en términos generales a una perla o partícula que contiene un activo que muestra propiedades de liberación inmediata con respecto al activo.

Una perla de liberación sostenida (SR) o una partícula de liberación sostenida se refiere en términos generales a una perla o partícula que contiene un revestimiento SR dispuesto sobre un núcleo que contiene un activo.

Un revestimiento de tiempo de retardo o revestimiento de liberación pulsátil programada (TPR) se refiere a un revestimiento de liberación controlada que combina polímeros insolubles en agua y entéricos; un revestimiento TPR por sí mismo proporciona un pulso de liberación inmediata del activo después de un tiempo de retardo predeterminado. Una perla de liberación sostenida programada (TSR) con un revestimiento TPR dispuesto sobre un revestimiento de barrera (revestimiento SR) proporciona un perfil de liberación de activo sostenido después de un tiempo de retardo predeterminado.

Una perla de liberación retardada (DR) o una partícula de liberación retardada se refieren en términos generales a un núcleo que contiene un activo. Un revestimiento DR se refiere a un revestimiento de liberación controlada que comprende un polímero entérico, opcionalmente en combinación con un plastificante.

Una perla de liberación controlada (CR) o una partícula de liberación controlada se refiere en términos generales a un núcleo que contiene activo que tiene un revestimiento SR interno seguido opcionalmente por un revestimiento DR o TPR externo o un revestimiento TPR interno seguido de un revestimiento DR externo.

El tiempo de retardo se refiere a un período de tiempo en el que se libera menos de aproximadamente el 10% del activo desde una composición farmacéutica después de la ingestión de la composición o de una forma de dosificación que comprende la composición, o después de la exposición de la composición o forma de dosificación que comprende la composición a uno o más fluidos corporales simulados, por ejemplo evaluado con un aparato USP usando un medio de disolución de dos etapas (primeras 2 horas en 700 ml de HCl 0,1 N a 37 °C seguido de prueba de disolución a pH 6,8 obtenido mediante la adición de 200 ml de un modificador de pH).

"Dispuesto sobre", por ejemplo en referencia a un revestimiento sobre un sustrato, se refiere a la ubicación relativa de, por ejemplo, el revestimiento con respecto al sustrato, pero no requiere que el revestimiento esté en contacto directo con el sustrato. Por ejemplo, un primer revestimiento "dispuesto sobre" un sustrato puede estar en contacto directo con el sustrato, o uno o más materiales o revestimientos intermedios pueden estar interpuestos entre el primer revestimiento y el sustrato. Por ejemplo, un revestimiento SR dispuesto sobre un núcleo que contiene activo puede referirse a un revestimiento SR depositado directamente sobre el núcleo que contiene activo o el núcleo que contiene cristal de ácido o ácido, o puede referirse a un revestimiento SR depositado sobre un revestimiento de sellado protector depositado sobre el núcleo que contiene activo.

Una capa selladora o revestimiento de sellado protector se refiere a una membrana protectora dispuesta sobre una partícula de núcleo que contiene activo o un revestimiento de polímero funcional, que protege la partícula de la abrasión y el desgaste durante la manipulación y/o minimiza la estática durante el procesamiento.

Una pastilla que se desintegra por vía oral u ODT se refiere a una pastilla que se desintegra rápidamente en la cavidad oral después de la administración sin masticar. Véase, por ejemplo, la FIG. 17. La velocidad de desintegración puede variar, pero es más rápida que la velocidad de desintegración de las formas de dosificación sólidas convencionales (por ejemplo, pastillas o cápsulas) que están destinadas a ser ingeridas inmediatamente después de la administración, o más rápida que la velocidad de desintegración de las formas de dosificación sólidas masticables, cuando se ensayan, por ejemplo el método de ensayo USP <701 >.

La expresión "que se desintegra sustancialmente" se refiere a un nivel de desintegración equivalente a una desintegración de al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 80%, al menos aproximadamente el 90%, o aproximadamente el 100% de desintegración. La desintegración se distingue de la disolución; la desintegración se refiere a la ruptura o pérdida de cohesión estructural de, por ejemplo, las partículas constituyentes que componen una pastilla, mientras que la disolución se refiere a la solubilización de un sólido en un líquido, por ejemplo la solubilización de un fármaco en disolventes o fluidos gástricos.

Un polímero insoluble en agua es un polímero que es insoluble o muy poco soluble en medios acuosos, independientemente del pH, o en un amplio intervalo de pH (por ejemplo pH 0 a pH 14). Un polímero que se hincha pero no se disuelve en medios acuosos puede ser insoluble en agua.

Un polímero soluble en agua es un polímero que es soluble, es decir, que se disuelve en una cantidad significativa, en medios acuosos, independientemente del pH.

Un polímero entérico es un polímero que es soluble, es decir, que se disuelve en una cantidad significativa, en condiciones intestinales; es decir, en medios acuosos en condiciones de neutras a alcalinas, e insoluble en condiciones ácidas (es decir, pH bajo).

Un polímero entérico inverso o polímero gastrosoluble se refiere a un polímero que es soluble en condiciones ácidas e insoluble en condiciones neutras y alcalinas.

A menos que se indique lo contrario, la cantidad de los diversos revestimientos o capas (el peso del revestimiento) se expresa como el porcentaje de aumento de peso de las partículas o perlas proporcionado por el revestimiento seco, en relación con el peso inicial de las partículas o perlas antes del revestimiento; por ejemplo el 10% del peso del revestimiento se refiere a un revestimiento seco que aumenta el peso de una partícula en un 10%.

La bioequivalencia es la ausencia de una tasa y grado de absorción significativamente diferentes en la disponibilidad del ingrediente activo cuando se administra a la misma dosis en condiciones similares. La bioequivalencia se puede medir mediante parámetros farmacocinéticos, por ejemplo, AUC y Cmáx.

Una realización consiste en una formulación oral de floroglucinol que contiene una formulación de liberación modificada (MR). En esta realización, una forma de dosificación única contiene tanto una forma de dosificación de liberación inmediata (IR) como una forma de dosificación de liberación prolongada (XR). Tal como se usa en la presente memoria, una forma de dosificación de liberación inmediata libera el activo inmediatamente después de la administración. Tal como se usa en la presente memoria, una forma de dosificación de liberación prolongada abarca formas de liberación retardada, liberación en el tiempo, liberación controlada o liberación sostenida. Tal como se usa en la presente memoria, una forma de dosificación de liberación prolongada libera activo a una velocidad predeterminada a lo largo del tiempo para mantener una concentración de fármaco constante durante un período de tiempo específico con efectos secundarios mínimos. Las formulaciones de liberación prolongada se pueden lograr mediante una variedad de formulaciones, tal como se describe posteriormente con ejemplos ilustrativos pero no limitantes, que incluyen conjugados de polímeros con el activo y formulaciones de liposomas del activo.

El sistema de administración puede comprender un núcleo, semilla o matriz que puede o no estar cargado con activo, y una o más capas de revestimiento que comprenden activo y/o que comprenden una capa que tienen características de liberación que controlan las características de inicio y liberación del activo. El núcleo, semilla o matriz puede prepararse u obtenerse comercialmente. Únicamente como un ejemplo, puede haber un núcleo de azúcar o celulosa microcristalina, con una matriz hidrófila hecha de, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), poli(óxido de etileno), poli(alcohol vinílico), goma de xantano, carbómero, carragenina, zooglan, etc.

Las capas de revestimiento pueden proporcionar liberación inmediata, liberación pulsada retardada o liberación sostenida. La liberación inmediata del activo desde la capa de liberación inmediata puede tener lugar, por ejemplo, usando una capa o revestimiento muy finos que los fluidos gástricos puedan penetrar rápidamente, facilitando la lixiviación rápida del activo; o incorporando el activo en una mezcla que incluye un aglutinante de soporte u otro material inerte que se disuelvan fácilmente y liberen el activo en el fluido gástrico; o usando un aglutinante de soporte u otro material inerte que se desintegren rápidamente al entrar en contacto con el fluido gástrico, dispersándose rápidamente tanto el material como el activo en el fluido gástrico como pequeñas partículas. Dichos materiales que se desintegran y dispersan rápidamente incluyen, por ejemplo, lactosa y celulosa microcristalina. La hidroxipropilmetilcelulosa es un ejemplo de agente de suspensión y aglutinante.

Los revestimientos entéricos para el componente de liberación pulsada retardada pueden ser dependientes del pH o independientes del pH. Los revestimientos entéricos para el componente de liberación sostenida dependen del pH. Un revestimiento dependiente del pH se activa para liberar el fármaco dentro de un intervalo de pH conocido, que normalmente corresponde al pH local del entorno en el que se desea una liberación retardada. Los revestimientos dependientes del pH ejemplares incluyen acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, polivinilacetato ftalato, carboximetiletilcelulosa, ácido metacrílico copolimerizado/ésteres metílicos del ácido metacrílico tales como, por ejemplo, materiales conocidos con el nombre comercial EUDRAGIT® L12.5, L100, o EUDRAGIT® S12.5, S100 o compuestos similares utilizados para obtener revestimientos entéricos. También se pueden aplicar dispersiones o redispersiones acuosas de polímeros coloidales, por ejemplo EUDRAGIT® L 30D-55, EUDRAGIT® L100-55, EUDRAGIT® S100, EUDRAGIT® preparación 4110D (Rohm Pharma); AQUATERIC®, AQUACOAT® CPD 30 (FMC); KOLLICOAT MAE® 30D y 30DP (BASF); EASTACRYL® 30D (Eastman Chemical).

Un revestimiento independiente del pH incluye materiales susceptibles de activación enzimática por azoreductasas en bacterias intestinales (es decir, azo-polímeros) o materiales susceptibles de degradación por polisacaridasas en el colon (polisacáridos naturales). Los ejemplos no limitativos de azo-polímeros incluyen copolímeros de metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA) y metacrilato de metilo (MMA). Los ejemplos no limitativos de polisacáridos naturales incluyen amilosa, quitosano, condroitina, dextrano y xilano.

El componente de liberación sostenida puede incluir revestimientos de liberación sostenida, matrices de liberación sostenida y sistemas osmóticos de liberación sostenida. Los revestimientos de liberación sostenida se pueden preparar utilizando un polímero insoluble en agua, una combinación de polímeros insolubles en agua o una combinación de polímeros insolubles en agua y solubles en agua. Los polímeros de liberación sostenida convencionales son conocidos por los expertos en la técnica y se pueden usar para la matriz de liberación sostenida.

Los revestimientos de liberación sostenida ejemplares incluyen acetato de polivinilo, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, etilcelulosa, ácidos grasos y ésteres de los mismos, alcoholes alquílicos, ceras, zeína (prolamina de maíz) y dispersiones poliméricas acuosas tales como EUDRAGIT® RS y RL30D, EUDRAGIT® NE30D, AQUACOAT®, SURELEASE®, KOLLICOAT® SR30D y látex de acetato de celulosa.

Los glóbulos o perlas pueden estar hechos de cualquier material farmacéuticamente aceptable, en función de la compatibilidad con el activo y las propiedades fisicoquímicas de los glóbulos o perlas.

Los aglutinantes incluyen derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, etc.

Los agentes de desintegración incluyen almidón de maíz, almidón pregelatinizado, carboximetilcelulosa reticulada (AC-DI-SOL®), glicolato de almidón sódico (EXPLOTAB®), polivinilpirrolidona reticulada (PLASDONE XL®), etc.

Los agentes de carga incluyen lactosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, dextrano, almidones, sacarosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro de sodio, polietilenglicol, etc.

Los tensioactivos incluyen laurilsulfato de sodio, monooleato de sorbitán, monooleato de polioxietilensorbitán, sales biliares, monoestearato de glicerilo, línea PLURONIC® (BASF), etc.

Los solubilizantes incluyen ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido glutárico, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, etc.

Los estabilizadores incluyen agentes antioxidantes, tampones, ácidos, etc. Los ejemplos de antioxidantes pueden incluir, entre otros, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA), edetatos (EDTA), monotioglicerol, ascorbato de sodio, sulfoxilato de formaldehído de sodio, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, triglicoamato, vitamina E o un derivado de la misma, galato de propilo, combinaciones de los mismos o similares.

La siguiente información ilustra métodos de fabricación ejemplares pero no limitativos.

El núcleo se puede preparar mediante extrusión-esferonización, granulación de alta cizalladura, formación de capas de solución o suspensión.

En la extrusión-esferonización, el activo y otros aditivos se granulan mediante la adición de una solución aglutinante. La masa húmeda se pasa a través de una extrusora equipada con un tamiz de un tamaño determinado. Las mezclas extruidas se esferonizan en un marumerizador. Los glóbulos resultantes se secan y tamizan.

En la granulación de alta cizalladura, el activo y otros aditivos se mezclan en seco, luego la mezcla se humedece agregando una solución aglutinante en un granulador/mezclador de alta cizalladura. Los gránulos se amasan después de humedecerlos mediante las acciones combinadas de mezclado y molienda. Los gránulos resultantes se secan y tamizan.

En la formación de capas de solución o suspensión, una solución o dispersión de fármaco con o sin un aglutinante se rocía sobre las semillas iniciales con un determinado tamaño de partícula en un procesador de lecho fluido u otro equipo adecuado, revistiendo así el activo en la superficie de las semillas iniciales. Los glóbulos cargados de activo se secan.

Las partículas de núcleo tienen un diámetro que oscila entre aproximadamente 50 micras y 1500 micras; preferiblemente entre 100 micras y 800 micras. Las partículas de núcleo se pueden revestir en un aparato de lecho fluidizado con una secuencia alterna de capas de revestimiento. El núcleo se puede revestir directamente con una capa o capas del activo, y/o el activo se puede incorporar al material del núcleo. Se puede añadir una capa protectora o de separación encima de la capa que contiene el activo y/o entre las capas de activo. Se puede añadir una capa protectora o de separación sobre la superficie del núcleo con carga de activo, y luego se puede revestir sobre la misma la capa de liberación sostenida o pulsada retardada entérica. También se puede añadir otra capa de activo a la capa sostenida o pulsada retardada entérica para suministrar una dosis inicial. Se puede aplicar una capa de revestimiento protector inmediatamente fuera de un núcleo que contiene activo o un núcleo con capa de activo, mediante técnicas de revestimiento convencionales utilizadas en la técnica, como revestimiento en bandeja o revestimiento en lecho fluido, utilizando soluciones de polímeros en agua o disolventes orgánicos adecuados, o dispersiones acuosas de polímeros. Los materiales adecuados para la capa protectora incluyen derivados de celulosa tales como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, dispersiones acuosas de etilcelulosa (AQUACOAT®, SURELEASE®), EUDRAGIT® RL 30D, OPADRY®, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, etilcelulosa, ácidos grasos y sus ésteres, ceras, zeína y dispersiones acuosas de polímeros como EUDRAGIT® RS y RL 30D, EUDRa G iT® NE 30D, AQUACOAT®, SURELEASE®, y/o celulosa látex de acetato, solo o combinado con polímeros hidrófilos como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (KLUCEL®, Hercules Corp.), hidroxipropilmetilcelulosa (METHOCEL®, Dow Chemical Corp.), polivinilpirrolidona, etc. Los niveles de revestimiento oscilan entre aproximadamente el 1% p/p y aproximadamente el 6% p/p, preferiblemente entre aproximadamente el 2% p/p y aproximadamente el 4% p/p.

La capa de revestimiento entérico de liberación sostenida o de liberación pulsada retardada se aplica al núcleo, con o sin revestimiento de sellado, mediante técnicas de revestimiento convencionales conocidas en la técnica, por ejemplo revestimiento en bandeja o revestimiento en lecho fluido, usando soluciones de polímeros en agua o disolventes orgánicos adecuados, o usando dispersiones acuosas de polímeros. En la técnica se conocen aplicadores de revestimiento adecuados, por ejemplo polímeros sensibles al pH disponibles comercialmente, de modo que el activo no se libera en el entorno ácido del estómago (pH <4,5), sino que se libera y queda disponible cuando la capa sensible al pH se disuelve a un pH más alto, después de un cierto tiempo de retardo, o después de que la unidad pase por el estómago.

Los polímeros entéricos para el componente de liberación pulsada retardada y el componente de liberación sostenida incluyen, por ejemplo, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, hidroxipropil metilcelulosa ftalato, polivinilacetato ftalato, carboximetiletilcelulosa, ácido metacrílico/ésteres metílicos de ácido metacrílico copolimerizados tales como, por ejemplo, materiales conocidos con el nombre comercial EUDRAGIT® L12.5, L100, o EUDRAGIT® S12.5, S100 o compuestos similares utilizados para obtener revestimientos entéricos. También se pueden aplicar dispersiones o redispersiones acuosas de polímeros coloidales, por ejemplo, EUDRAGIT® L 30D-55, EUDRAGIT® L100-55, EUDRAGIT® S100, EUDRAGIT® preparación 4110D (Rohm Pharma); AQUATERIC®, AQUACOAT® CPD 30 (FMC); KOLLICOAT MAE® 30D y 30DP (BASF); EASTACRYL® 30D (Eastman Chemical).

Los polímeros entéricos de liberación pulsada retardada y de liberación sostenida se pueden modificar mezclándolos con otros productos de revestimiento conocidos que no son sensibles al pH, por ejemplo ésteres de ácido metacrílico neutro con una pequeña parte de cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo disponible comercialmente como EUDRAGIT® RS y EUDRAGIT® RL; una dispersión de éster neutro sin ningún grupo funcional comercialmente disponible como EUDRAGIT® NE30D; y otros productos de revestimiento independientes del pH.

El componente modificador de la capa protectora utilizada sobre el revestimiento entérico de liberación sostenida o de liberación pulsada retardada puede incluir una capa de barrera contra la penetración de agua (polímero semipermeable) que puede estar revestido sucesivamente después del revestimiento entérico para reducir la tasa de penetración de agua a través de la capa de revestimiento entérico y así aumentar el tiempo de retardo de la liberación de activo. El revestimiento se realiza como se ha descrito anteriormente.

Opcionalmente se puede aplicar una capa de revestimiento protectora o colorante. OPADRY®, OPADRY II® (Colorcon) y los grados de color e incoloros correspondientes de Colorcon pueden proteger los glóbulos para que no se vuelvan pegajosos y proporcionar colores al producto. En una realización, el revestimiento protector o de color varía del 1% p/p al 6% p/p, preferiblemente de aproximadamente el 2% p/p a aproximadamente el 3% p/p. También se puede utilizar talco.

Los componentes pueden incorporarse en la fórmula de revestimiento, por ejemplo para facilitar y proporcionar una liberación aún más rápida. Dichos componentes incluyen, por ejemplo, plastificantes que incluyen citrato de acetiltrietilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltributilo, sebacato de dibutilo, triacetina, polietilenglicoles, propilenglicol, etc.; lubricantes que incluyen talco, dióxido de sílice coloidal, estearato de magnesio, estearato de calcio, dióxido de titanio, silicato de magnesio, etc.

La composición se puede incorporar en cápsulas de gelatina dura, ya sea sola o con excipientes adicionales. La composición se puede incorporar en una pastilla, por ejemplo mediante la incorporación en una matriz de pastilla que dispersa rápidamente las partículas después de la ingestión. Para evitar la destrucción de partículas durante el proceso de formación de pastillas, se requiere una carga/aglutinante, por ejemplo celulosa microcristalina (AVICEL®), polisacárido de soja (EMC<o>S<o>Y®), almidones pregelatinizados (S<t>ARCH® 1500, NATIONAL® 1551) y polietilenglicoles (CAR<b>O<w>AX®), presente en el intervalo de aproximadamente el 5% p/p a aproximadamente el 75% p/p, con un intervalo preferido de aproximadamente el 25% p/p a aproximadamente el 50% p/p.

Los excipientes normalmente incluyen, entre otros, una o más cargas inertes que incluyen celulosa microcristalina, polisacáridos de soja, fosfato de calcio dihidrato, sulfato de calcio, lactosa, sacarosa, sorbitol, etc.; uno o más materiales que imparten fluidez a los polvos, incluidos dióxido de silicio pirógeno, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de calcio, etc.; uno o más lubricantes para asegurar la formación adecuada de pastillas, incluidos polietilenglicol, leucina, behenato de glicerilo, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado, etc. presentes en el intervalo de aproximadamente el 0,1% p/p a aproximadamente el 10% p/p, con un intervalo preferido de aproximadamente el 0,3% p/p a aproximadamente el 3,0% p/p.

Se añaden desintegrantes para dispersar las perlas una vez que se ingiere la pastilla. Los desintegrantes incluyen, entre otros, carboximetilcelulosa de sodio reticulada (AC-DI-SOL®), glicolato de almidón de sodio (EXPLOTAB®, PRIMOJEL®), polivinilpolipirrolidona reticulada (Plasone-XL), etc., presentes en el intervalo de aproximadamente el 3% p/p a aproximadamente el 15% p/p, con un intervalo preferido de aproximadamente el 5% p/p a aproximadamente el 10% p/p.

En una realización, las pastillas se forman a partir de partículas que se introducen en una mezcladora con AVICEL®, desintegrantes y lubricante, se mezclan durante un tiempo definido (minutos) para lograr una mezcla homogénea, luego la mezcla se coloca en la tolva de una prensa de pastillas con la que se comprimen las pastillas. La fuerza de compresión utilizada es adecuada para formar una pastilla pero no para romper las perlas o los revestimientos.

Una pastilla se puede construir en tres capas, donde el componente de liberación inmediata se mezcla en seco, y los componentes de liberación pulsada retardada y los componentes de liberación sostenida se granulan en húmedo. La pastilla se forma luego en una compresión de una capa o de tres capas. Tras la disolución de las capas, cada componente se libera y actúa como se ha formulado: por ejemplo, las partículas de liberación inmediata proporcionan una liberación inmediata, las partículas de liberación pulsada retardada proporcionan una liberación pulsada retardada y las partículas de liberación sostenida proporcionan una liberación sostenida después de un tiempo de retardo.

El revestimiento de película polimérica se puede aplicar a las partículas activas de cualquier manera adecuada. En una realización, la película polimérica se aplica como un revestimiento uniforme que tiene una estructura de superficie lisa y un espesor relativamente constante, por ejemplo utilizando pistolas neumáticas de pulverización. Las pistolas neumáticas de pulverización pueden tener un diámetro de boquilla de aproximadamente 0,8 mm a aproximadamente 2 mm, y pueden funcionar a una presión de aire de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3 bar. La tasa de pulverización se puede regular mediante bombas peristálticas o recipientes a presión. La pulverización puede ser continua con secado simultáneo, de manera que las partículas no se humedezcan demasiado (sobre mojado) y se aglomeren. Los procesos de lecho fluidizado son adecuados para revestir partículas pequeñas, por ejemplo AEROMATIC™, GLATT® con columna WURSTER HS™, funcionan en aparatos cilíndricos cerrados en los que se introduce una corriente de aire desde abajo para fluidificar las partículas y secar las películas durante la pulverización. Los tambores de revestimiento modificados (generalmente unidades cilíndricas que giran horizontalmente con una pared perforada) se pueden usar para revestir partículas pequeñas.

Las partículas que tienen un revestimiento polimérico de liberación controlada pueden fabricarse además en varios tipos de formas de dosificación oral. Como ejemplo, las partículas revestidas de liberación se pueden comprimir, ya sea solas o en combinación con excipientes, adyuvantes y/u otros ingredientes activos, en píldoras, pastillas, etc. Como otro ejemplo, las partículas revestidas de liberación se pueden cargar en gelatina blanda cápsulas o cápsulas de gelatina dura. Como otro ejemplo, las partículas revestidas de liberación pueden empaquetarse en una bolsa con otros ingredientes activos o inactivos y dispersarse en agua en forma de suspensión.

La composición de revestimiento puede incluir cantidades menores de emulsionantes, agentes humectantes y estabilizadores tales como éteres de isononilfenilpolioxetilenglicol. También se pueden incorporar cantidades menores de talco a la composición de revestimiento, o se pueden aplicar posteriormente para mejorar o potenciar las propiedades de fluidez de las partículas revestidas.

Los espesores de revestimiento adecuados pueden oscilar entre aproximadamente 2 micrómetros y aproximadamente 15 micrómetros, dependiendo de las propiedades de difusión deseadas. El peso del revestimiento está generalmente entre el 2 y el 15% del peso de las partículas de floroglucinol.

En otra realización, las partículas revestidas de liberación se pueden combinar con partículas no revestidas para proporcionar una formulación farmacéutica administrable por vía oral que tiene tanto componentes de liberación inmediata como componentes de liberación sostenida. Las partículas no revestidas pueden tener, en general, sustancialmente las mismas características que las partículas revestidas de liberación antes del revestimiento. Al igual que en el caso de las partículas revestidas de liberación, las partículas no revestidas pueden contener cantidades menores de excipientes, adyuvantes y/u otros ingredientes activos.

Se pueden utilizar otros revestimientos antiadherentes, incluidos revestimientos solubles, insolubles, permeables, impermeables o biodegradables en lugar de revestimientos poliméricos insolubles en agua, permeables al agua e hinchables en agua. El revestimiento de polímero puede estar compuesto por uno o más polímeros, incluidos copolímeros, terpolímeros y otros polímeros que tienen tres o más unidades monoméricas diferentes. Los polímeros pueden incluir polímeros naturales o sintéticos. Los polímeros naturales que se usan en revestimientos de liberación sostenida incluyen polipéptidos, polisacáridos y ácido algínico. Los polímeros sintéticos incluyen celulosa acuosa, hidroxiacilcelulosa, éter de celulosa, ésteres de celulosa, nitrocelulosa, polímeros de ácidos y ésteres acrílicos y metacrílicos, poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polialquilenglicol, óxidos de polialquileno, tereftalatos de polialquileno, alcoholes de polivinilo, éteres de polivinilo, ésteres de polivinilo, haluros de polivinilo, polivinilpirrolidona, poliglicólidos, polisiloxanos y poliuretanos y copolímeros de los mismos.

Los polímeros específicos para su uso en un revestimiento de liberación sostenida de una formulación de liberación inmediata/liberación sostenida combinada incluyen metil celulosa, etil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxibutilmetil celuosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa (de peso molecular bajo, medio o alto), propionato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, sal sódica de sulfato de celulosa, polimetilmetacrilato, polietilmetacrilato, polipropilmetacrilato, polibutilmetacrilato, poliisobutilmetacrilato, polihexometacrilato, poliisodecilmetacrilato, poli(lauril metacrilato), poli(fenil metacrilato), polimetacrilato, poliisopropilacrilato, poliisobutilacrilato, polioxtadecilacrilato, polietileno (de baja o alta densidad), polipropilona, polietilenglicol, óxido de polietileno, tereftalato de polietileno, alcohol polivinílico, polivinil isobutil éter, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilo, y polivinilpirrolidona. Los ejemplos de copolímeros adecuados incluyen copolímero de metacrilato de butilo/metacrilato de isobutilo, copolímero de éter de metilvinilo/ácido maleico de alto peso molecular, éter de metilvinilo/ácido maleico, copolímero de éster de monoetilo, copolímero de éter de metilvinilo/anhídrido maleico y alcohol vinílico/copolímero de acetato de vinilo. Los ejemplos de polímeros biodegradables adecuados incluyen polilactidas, poliglicolidas, polietilenteratático y poliuretano. Algunos ejemplos de acrilato y metacrilato adecuados son polímeros poliacrílicos y metacrílicos tales como los vendidos bajo la marca comercial EUDRAGIT®.

La combinación de formulación de liberación inmediata/liberación sostenida puede comprender sustancialmente cualquier cantidad de activo en forma de liberación inmediata que sea eficaz y no tóxico, y cualquier cantidad de activo en forma de liberación sostenida que sea terapéuticamente eficaz y no tóxico durante el período de liberación sostenida cuando se usa en combinación con la cantidad seleccionada de activo de liberación inmediata.

Las partículas revestidas y no revestidas se pueden combinar en diversas formas o formulaciones farmacéuticas orales, por ejemplo cápsulas, pastillas, bolsas, etc. Las partículas revestidas de liberación sostenida y las partículas no revestidas se pueden combinar con varios excipientes, adyuvantes, etc. y/u otros activos.

En una realización, las partículas del activo que están revestidas con un revestimiento polimérico insoluble en agua, permeable al agua y ligeramente hinchable en agua proporcionan una liberación sostenida controlada por difusión del activo en una tasa altamente reproducible y predecible. Esta tasa es independiente de las variaciones fisiológicas inter- e intraindividuo, como el pH. Las partículas se pueden combinar con un activo no revestido que puede ser igual o diferente del activo revestido de liberación sostenida. La formulación resultante combinada de liberación inmediata/liberación sostenida proporciona una mayor reproducibilidad de las tasas de liberación del fármaco que otras formas de dosificación de liberación sostenida que usan composiciones de revestimiento entéricas de liberación sostenida convencionales, al tiempo que proporciona medicamentos tanto de liberación inmediata como de liberación sostenida.

Cualquiera de las realizaciones anteriores se puede formular en una variedad de diferentes tipos de formas de dosificación farmacéuticas administrables por vía oral, las formulaciones típicas son píldoras o pastillas. Las pastillas tienen preferiblemente una dureza de aproximadamente 11 a aproximadamente 19 SCU, y más preferiblemente una dureza de aproximadamente 15 SCU. Las pastillas preferiblemente tienen una friabilidad de menos de aproximadamente el 0,8% de pérdida de peso después de 6 minutos.

Los excipientes y adyuvantes farmacéuticamente aceptables se usan en composiciones de liberación sostenida, por ejemplo cargas y diluyentes tales como lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sulfato de calcio, sulfato dicálcico, sulfato tricálcico; almidones tales como almidón de arroz y celulosa microcristalina; aglutinantes que incluyen acacia, tragacanto, gelatina, sacarosa, almidón pregelatinizado, almidón, alginato de sodio, alginato de calcio y amonio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, ciliato de aluminio y poliacrilamida; desintegrantes que incluyen polivinilpirrolidona reticulada, derivados de almidón tales como carboximetilcelulosa y derivados de celulosa; lubricantes; agentes de guía y antiadherentes que incluyen estearatos metálicos tales como estearato de magnesio, talco, ceras de alto punto de fusión y colordacylica.

En una realización, una combinación de desintegrantes/aglutinantes incluye polivinilpirrolidona reticulada como POLYPLASDONE® XL (GAF) o croscarmelosa sódica como AC-DI-SOL® (Fm C Corporation); o celulosa microcristalina en combinación con polivinilpirrolidona reticulada o croscarmelosa sódica. Los desintegrantes/aglutinantes se usan en cantidades eficaces que pueden determinarse fácilmente usando técnicas conocidas.

El principio activo se puede administrar en una variedad de formas de dosificación, por ejemplo formas de dosificación sólidas tales como pastillas, pastillas revestidas, cápsulas o formas de dosificación líquidas tales como jarabes o suspensiones. La formación de pastillas puede usar un aparato de formación de pastillas convencional, por ejemplo una Manesty Rotary Press, una Stokes Rotary Press, etc., a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 30 °C y a una presión de aproximadamente 0,4 toneladas a aproximadamente 3,0 toneladas.

De forma deseable, las pastillas se dotan de un revestimiento para minimizar la formación de polvo durante la manipulación y en el frasco, y para mejorar la apariencia y la tragabilidad. Los ejemplos muestran posibles revestimientos de pastillas, y el revestimiento puede tener una capa superior de cera de carnauba para darle brillo.

Una pastilla puede tener múltiples núcleos de activo con diferentes propiedades de disolución. Las dosis inicial y segunda pueden administrarse en una única etapa de dosificación. En una realización, las dosis inicial y segunda se administran en una sola etapa de dosificación, por ejemplo en una sola forma de dosificación sólida. Dicha forma de dosificación puede ser una sola etapa de dosificación con una parte de liberación inmediata que contiene la dosis inicial de activo y una parte de liberación sostenida que contiene la segunda dosis de activo. Dicha forma de dosificación sólida única puede ser una pastilla multicapa donde la primera dosis de liberación inmediata es una capa y la segunda dosis de liberación sostenida está en una segunda capa. Una forma de dosificación sólida única también puede ser una pastilla multiparticulada donde la primera dosis de liberación inmediata está en una parte de partículas y la segunda dosis de liberación sostenida está en una segunda parte de partículas, etc.

Una formulación, por ejemplo, una pastilla, se puede construir mediante procesos de fabricación aditivos, es decir, impresión tridimensional, como se conoce en la técnica, por ejemplo el documento WO 2014/144512, Patente de EE. UU. N.° 6.471.992, y Publicaciones de EE. UU. N.° 2012/0207929 y 2003-0133975 que describen formas de dosificación de dispersión rápida impresas tridimensionalmente. En esta realización, una forma de dosificación sólida rápidamente dispersable tiene una matriz impresa tridimensionalmente que comprende floroglucinol, trimetilfloroglucinol, floroglucinol revestido con polímero y/o trimetilfloroglucinol revestido con polímero, y al menos un excipiente, con la matriz formada depositando un fluido de impresión en un polvo y uniéndose las partículas de polvo. La matriz es porosa con una densidad aparente global, tiempo de desintegración (dispersión) en fluido acuoso, tiempo de disolución en fluido acuoso y contenido de humedad definidos. La matriz proporciona un equilibrio de estabilidad química mejorada, suficiente dureza, baja friabilidad y tiempo de dispersión extremadamente rápido en un pequeño volumen de líquido acuoso.

El aumento del contenido de muchos tipos diferentes de excipientes solubles en agua en esta realización generalmente da como resultado una mayor dureza y un mayor tiempo de dispersión. Sin embargo, al aumentar el contenido de glicerina aumenta la dureza pero disminuye el tiempo de dispersión. Por lo tanto, en una realización, el fluido de impresión comprende glicerina y al menos un disolvente farmacéuticamente aceptable. Las etapas generales del método son las siguientes: (a) depositar una capa incremental de polvo que contiene activo sobre una superficie, (b) depositar una cantidad suficiente de fluido de impresión que contiene glicerina y al menos un disolvente farmacéuticamente aceptable sobre la capa incremental para unir partículas en el polvo, luego repetir las etapas (a) y (b) para formar la pastilla u otra formulación.

Tras la administración, la forma de dosificación experimenta una desintegración/dispersión muy rápida de su matriz sólida. El activo y los excipientes en la matriz experimentan una rápida dispersión incluso cuando se colocan en un pequeño volumen de fluido acuoso, como agua, saliva, jugo, leche, bebida, fluido corporal, soda, etc. Por lo general, la dispersión se superpone con la disolución y la matriz tiene una forma tridimensional que se dispersa dentro del período de tiempo deseado al entrar en contacto con al menos un pequeño volumen de fluido acuoso.

Una capa incremental de polvo a granel de espesor predeterminado se extiende sobre una capa anterior de polvo, y el fluido de impresión se aplica a la capa incremental como gotitas de acuerdo con un nivel de saturación predeterminado, espacio entre líneas y caudal de fluido de impresión para unir las partículas. Este proceso de dos etapas se completa hasta que se forma una matriz con la cantidad deseada de capas incrementales impresas.

La formulación divulgada también puede contener otros activos terapéuticos. Los activos además del floroglucinol y/o trimetilfloroglucinol se pueden formular en la misma forma de dosificación, o se pueden formular por separado, y el o los otros activos se pueden administrar simultánea o secuencialmente en cualquier orden. Las dosis pueden estar en los mismos intervalos que para cada activo por separado o, cuando se producen efectos sinérgicos, uno o más de los activos combinados pueden tener una dosis más baja.

Una realización de la invención consiste en una formulación oral de trimetilfloroglucinol que contiene, en una sola forma de dosificación, tanto una forma de liberación inmediata como una forma de liberación prolongada. Una realización de la invención consiste en una formulación oral de floroglucinol-trimetilfloroglucinol que contiene, en una sola forma de dosificación, tanto una forma de liberación inmediata como una forma de liberación prolongada. En una realización, la forma de liberación inmediata es floroglucinol y la forma de liberación prolongada es trimetilfloroglucinol. En una realización, la forma de liberación inmediata es trimetilfloroglucinol y la forma de liberación prolongada es floroglucinol.

Una forma de dosificación de floroglucinol y/o trimetilfloroglucinol que combina una formulación de liberación inmediata de 80 mg, que varía de 10 mg a 160 mg, y una formulación de liberación prolongada de 160 mg, que varía de 20 mg a 480 mg, proporciona el suministro del agente al paciente de forma continua durante un período de aproximadamente 12 horas. Dicha formulación de dosificación brinda cobertura para el control de espasmos intestinales y/o urinarios durante 12 horas con una sola dosis para el paciente, brindando conveniencia para el paciente y terapia prolongada, por ejemplo un paciente puede experimentar beneficiosamente una noche completa de sueño, un día completo de trabajo, un día completo de ocio, etc. sin síntomas.

Las realizaciones de la formulación de la invención incluyen lo siguiente: un 100% de floroglucinol, un 100% de trimetilfloroglucinol, combinaciones de floroglucinol:trimetilfloroglucinol en cualquier proparte, incluidas, entre otras, 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 o 10:90. La formulación de la invención contiene una parte o componente de liberación inmediata (IR) de la composición, y una parte o componente de liberación prolongada (XR), o combinaciones de los mismos. La parte de liberación inmediata suministra el 100% de la dosis de liberación inmediata en menos de aproximadamente una hora, y la parte de liberación prolongada suministra la dosis de liberación prolongada durante un período de 12 horas. Cualquier cantidad o porcentaje de floroglucinol y/o trimetilfloroglucinol, incluyendo la ausencia de floroglucinol con todo el trimetilfloroglucinol o todo el floroglucinol sin trimetilfloroglucinol, puede estar en la parte de liberación inmediata o en la parte de liberación prolongada, por lo que la formulación de la invención no está limitada. En una realización, tanto el floroglucinol como el trimetilfloroglucinol pueden estar tanto en la parte de liberación inmediata como en la parte de liberación prolongada. En esta realización, tanto el floroglucinol como el trimetilfloroglucinol pueden estar en la misma formulación o en una formulación diferente.

En la FIG. 1 se muestra un perfil de disolución típico, también denominado perfil de liberación, de floroglucinol o trimetilfloroglucinol. El porcentaje de liberación del fármaco se aproxima al 100% en menos de una hora o en un plazo de una hora en la parte de liberación inmediata del sistema de suministro, y aproximadamente al 100% en menos de 12 horas o en un plazo de 12 horas en el caso de la parte de liberación prolongada del sistema de suministro. La FIG. 2 es un esquema de una concentración plasmática simulada de floroglucinol, donde la concentración plasmática del fármaco de la parte de liberación inmediata alcanza un máximo de aproximadamente el doble de la concentración al mismo tiempo que el fármaco de la parte de liberación prolongada alcanza una meseta, aproximadamente la mitad de la de la parte de liberación inmediata.

Para el tratamiento de afecciones espásticas del tracto urinario, incluido el dolor por cólico renal, una dosis oral de floroglucinol y/o trimetilfloroglucinol puede ser de 80 mg seis veces al día. Para el tratamiento de afecciones espásticas del tracto biliar con dolor abdominal moderado, una dosis oral de floroglucinol y/o trimetilfloroglucinol puede ser de 80 mg seis veces al día.

En una realización se puede usar una dosis oral de 62,2 mg de floroglucinol y 80 mg de trimetilfloroglucinol tres veces al día para pacientes con IBS. La dosis máxima es de 80 mg seis veces al día.

En una realización, el activo se puede administrar por vía parenteral. La administración parenteral de floroglucinol y/o trimetilfloroglucinol puede ser de 40 mg dos veces al día o 40 mg tres veces al día. La administración parenteral por parte de un proveedor de asistencia sanitaria puede ser útil en un entorno hospitalario.

En una realización, el activo puede administrarse por vía rectal. La administración rectal del activo para el tratamiento de afecciones espásticas del tracto urinario y del tracto biliar puede ser de 150 mg tres veces al día. La administración rectal puede ser mediante una formulación de supositorio. En una realización, la formulación se administra por vía rectal, por ejemplo mediante un supositorio. En una realización, la formulación se administra por vía parenteral, por ejemplo mediante inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular.

La composición puede adoptar una variedad de formas o sistemas de suministro. Se pueden usar las siguientes formulaciones, éstas son solo ejemplares y no limitativas. Las formulaciones orales incluyen una pastilla, cápsula, sobre, gel blando, líquido, gel, tira, película, polvo, gránulos, liberación pulsátil, núcleo revestido, forma de liberación prolongada retardada, forma de fármaco en bandas, forma de liberación sostenida, cápsula de pastilla, caplet de granulación, pastilla en capas, etc., incluyendo combinaciones de los mismos, por ejemplo una cápsula de pastilla, un caplet de granulación, una pastilla en capas, etc. con activo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Una formulación de pastilla es conocida por un experto en la técnica. La pastilla puede tener cualquier forma o tamaño conveniente para la administración oral, por ejemplo, circular, elíptica, etc. En una realización, la pastilla contiene un 100% de floroglucinol o de trimetilfloroglucinol o mezclas tal como se ha descrito anteriormente, puede ser para liberación inmediata (IR), liberación prolongada (XR) o combinaciones de las mismas. La pastilla puede ser una pastilla bicapa que contiene capas IR y XR adyacentes entre sí (FIG. 3); una pastilla de tres capas que contiene tanto capas IR como capas XR separadas por una capa tampón farmacéuticamente aceptable (FIG. 4); o una pastilla XR que contiene el activo en la capa matriz y revestida con una capa IR de activo (FIG. 5).

La composición también se puede proporcionar en otras formas de suministro, por ejemplo una cápsula que contiene una pastilla IR, un tapón y una pastilla XR dentro de un sistema de suministro osmótico de fármacos para el suministro controlado de la composición a lo largo de una duración de 12 horas. (FIG. 6); una cápsula que contiene perlas IR y perlas XR mezcladas en las propartes apropiadas (FIG. 7); una cápsula que contiene minipastillas IR mezcladas con minipastillas XR (FIG. 8); una cápsula que contiene gránulos IR y gránulos XR que están revestidos con polímeros de liberación prolongada (FIG. 9); una cápsula que contiene perlas XR que están revestidas con una capa IR (FIG. 10), etc. Otras formas de administración del activo pueden ser una pastilla comprimida que contiene gránulos IR y perlas XR revestidas que están incrustadas dentro de la pastilla (FIG. 11); una pastilla comprimida que contiene una pastilla XR incrustada dentro de la pastilla IR (FIG. 12); o una pastilla XR suspendida en una solución de fármaco líquido de liberación inmediata dentro de una cápsula (FIG. 13).

Otra forma de suministro consiste en un sobre. Un sobre puede contener una mezcla de gránulos o perlas IR y XR (FIG. 14), o puede contener una mezcla de gránulos IR efervescentes y gránulos XR revestidos (FIG.

15).

Otros sistemas de liberación pulsada inmediata, prolongada, o sostenida, modificada y retardada se describen en las Publicaciones de EE. UU. N.° 2005/0095295, 2005/0106247, y 2007/0264323; y en las Patentes de EE. UU. N.° 6.126.969 y 8.211.465. Como un ejemplo, la Publicación de EE. UU. N.° 2005/0106247 describe un fármaco (clorhidrato de ciclobenzaprina) en partículas de liberación prolongada tales como perlas, glóbulos, gránulos, etc. que tienen un revestimiento de liberación prolongada que comprende un polímero insoluble en agua y/o un polímero soluble en agua, y algunas de las partículas están contenidas en una cápsula de gelatina. Como otro ejemplo, la Publicación de EE. UU. N.° 2007/0264323 describe sistemas de suministro para un fármaco (ADDERALL®) tales como perlas dentro de cápsulas, pastillas o sobres que incluyen capas de revestimiento, componentes de liberación pulsada retardada, formulaciones de liberación inmediata, formulaciones de liberación intermedia, formulaciones de liberación sostenida y cápsulas de liberación controlada. La Patente de EE. UU. N.° 6.126.969 describe sistemas de suministro de un fármaco (acetaminofén) tales como una combinación de partículas de fármaco revestidas y no revestidas para una forma de dosificación de liberación inmediata/liberación sostenida. La patente de EE. UU. N.° 8.211.465 describe formas de dosificación para una liberación inicial de un fármaco (NSAID como ibuprofeno) y una segunda liberación sostenida del mismo fármaco. Un sistema de suministro osmótico se describe en Patra et al. Osmotic Drug Delivery Systems: Basis and Design Approaches, Recent Patents on Drug Delivery and Formulation, 7 (2013) 1-12.

El núcleo de activo de la forma de dosificación puede ser una partícula inerte o un cristal tampón ácido o alcalino, que está revestido con una formulación formadora de película que contiene el fármaco. En una realización, una composición formadora de película soluble en agua forma una partícula soluble/dispersable en agua. Alternativamente, el activo se puede preparar por granulación y molienda y/o por extrusión y esferonización de una composición polimérica que contiene el activo. La cantidad de sustancia activa en el núcleo depende de la dosis que se requiera, y normalmente varía entre aproximadamente el 5% en peso y el 60% en peso. El revestimiento polimérico sobre el núcleo activo será típicamente de aproximadamente el 4% al 20% basado en el peso de la partícula revestida, dependiendo del tipo de perfil de liberación requerido y/o los polímeros y disolventes de revestimiento seleccionados. Los expertos en la técnica podrán seleccionar una cantidad apropiada de activo para revestir el núcleo o incorporarlo en el mismo con el fin de lograr la dosis deseada. En una realización, el núcleo inactivo puede ser una esfera de azúcar o un cristal tampón o un cristal tampón encapsulado como carbonato cálcico, bicarbonato sódico, ácido fumárico, ácido tartárico, etc. que altera el microentorno del activo para facilitar su liberación.

La partícula que contiene el fármaco se puede revestir con un revestimiento de liberación prolongada (XR) que comprende un polímero insoluble en agua o una combinación de un polímero insoluble en agua y un polímero soluble en agua para proporcionar perlas XR. En algunas realizaciones, el polímero insoluble en agua y el polímero soluble en agua pueden estar presentes en una proparte en peso de 100:0 a 65:35, o de aproximadamente 95:5 a 70:30, o de aproximadamente 85:15 a 75:25. El revestimiento de liberación prolongada se aplica en la cantidad necesaria para proporcionar el perfil de liberación deseado. En algunas realizaciones, el revestimiento de liberación prolongada es de aproximadamente el 1% al 15% en peso de las perlas revestidas, o de aproximadamente el 7% al 12% en peso de las perlas revestidas.

La forma de dosificación de liberación modificada, que incluye una mezcla de dos poblaciones de perlas, se puede preparar de la siguiente manera. Un núcleo que contiene el fármaco se prepara mediante revestimiento de una partícula inerte, tal como una semilla en gragea, un cristal de tampón ácido o un cristal de tampón alcalino con un aglutinante activo y polimérico, o mediante granulación y molienda o mediante extrusión/esferonización para formar un perla IR. La perla IR se reviste con un polímero insoluble en agua plastificado solo, tal como etilcelulosa, o en combinación con un polímero soluble en agua, como hidroxipropilmetilcelulosa, para formar una perla XR. Las cápsulas de gelatina dura con perlas XR, solas o combinadas con perlas IR, se rellenan en la proparte deseada para producir cápsulas de liberación modificada (MR) que proporcionan el perfil de liberación deseado.

Se ha notificado que las perlas IR que utilizan el siguiente procedimiento de disolución liberan al menos aproximadamente el 70%, más específicamente al menos aproximadamente el 90%, del principio activo en un plazo de 30 minutos.

Se utiliza un Aparato USP 2 (paletas a 50 rpm) con el siguiente medio de disolución: 900 ml de HCl 0,1 N (o medio de disolución adecuado) a 37 °C, con liberación activa determinada por HPLC.

Puede usarse un disolvente acuoso o farmacéuticamente aceptable para preparar partículas de núcleo que contienen activo. El tipo de aglutinante formador de película que se usa para unir el fármaco a la esfera de azúcar inerte no es crítico, pero normalmente se usan aglutinantes solubles en agua, solubles en alcohol o solubles en acetona/agua. Se pueden usar aglutinantes tales como polivinilpirrolidona (PVP), óxido de polietileno, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), polisacáridos tales como dextrano, almidón de maíz, en concentraciones de aproximadamente el 0,5% en peso a aproximadamente el 5% en peso, utilizándose también otras concentraciones. El componente activo puede estar presente en esta formulación de revestimiento en forma de solución o puede dispersarse en un contenido sólido de hasta aproximadamente el 35% en peso, dependiendo de la viscosidad de la formulación de revestimiento.

El activo, opcionalmente un aglutinante como PVP, un polímero de control de la velocidad de disolución si se usa, y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables se mezclan en un mezclador planetario o un granulador de alta cizalladura tal como FIELDER® y se granula agregando/pulverizando un fluido de granulación tal como agua o alcohol. La masa húmeda se puede extruir y esferonizar para producir partículas esféricas (perlas) utilizando una extrusora/marumerizador. En estas realizaciones, la carga de activo puede ser tan alta como el 90% en peso con respecto al peso total del núcleo extruido/esferonizado.

Los ejemplos ilustrativos, pero no limitados, de polímeros insolubles en agua útiles en el revestimiento XR incluyen polvo de etilcelulosa o una dispersión acuosa (por ejemplo, AQUACOAT® ECD-30), acetato de celulosa, acetato de polivinilo (KOLLICOAT® SR 30 D, BASF), copolímeros neutros basados en acrilato de etilo y metacrilato de metilo, copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con grupos de amonio cuaternario tales como EUDRAGIT® N<e>, RS y RS30D, RL o RL30D, etc. Los polímeros solubles en agua ilustrativos pero no limitantes incluyen hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular (HPMC), metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y/o polietilenglicol (PEG) de peso molecular >3000. El revestimiento de liberación prolongada se aplica normalmente con un espesor que oscila entre aproximadamente el 1% en peso y el 15% en peso dependiendo de la solubilidad del activo en agua y la formulación de revestimiento a base de suspensión de látex o disolvente utilizada.

Las composiciones de revestimiento utilizadas para formar las membranas normalmente están plastificadas. Los plastificantes ilustrativos, pero no limitativos, incluyen triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, dietil ftalato de citrato de acetil tri-n-butilo, polietilenglicol, polipropilenglicol, aceite de ricino, sebacato de dibutilo y/o monoglicéridos acetilados, etc. El plastificante puede comprender de aproximadamente el 3% en peso a aproximadamente el 30% en peso, más típicamente de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 25% en peso basado en el polímero. El tipo de plastificante y su contenido dependen del polímero o polímeros y de la naturaleza del sistema de revestimiento (por ejemplo, basado en agua o disolvente, basado en solución o dispersión y los sólidos totales).

La partícula puede imprimarse aplicando una película delgada de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC; OPADRY® Clear) antes de aplicar un revestimiento de membrana de liberación prolongada para separar las diferentes capas de membrana. Normalmente se utiliza HPMC, pero también se pueden utilizar otras imprimaciones tales como hidroxipropilcelulosa (HPC).

Los revestimientos de membrana se pueden aplicar al núcleo utilizando cualquier técnica de revestimiento empleada en la industria farmacéutica. En una realización se usa un revestimiento de lecho fluido.

Pueden utilizarse formas multidosis, es decir, productos en forma de formas de dosificación multiparticuladas (glóbulos, perlas, gránulos, minipastillas, etc.) o en otras formas adecuadas para la administración oral. Tal como se usan en la presente memoria, estos términos se usan indistintamente para referirse a formas de dosificación multiparticuladas.

Una forma de dosificación de liberación prolongada que incluye una mezcla de dos o más poblaciones de perlas se puede preparar de la siguiente manera. Una partícula inerte, como una semilla en gragea, un cristal tampón ácido o un cristal tampón alcalino, se reviste con un aglutinante polimérico y activo para formar una partícula de activo, es decir, una perla de liberación inmediata (IR), que puede estar en el forma de dosificación unitaria para actuar como una dosis en bolo. La partícula activa se reviste con una solución o suspensión de un polímero insoluble en agua o una mezcla de polímeros solubles e insolubles en agua para formar una partícula de activo revestida de liberación prolongada, es decir, liberación prolongada (XR). Unas perlas XR en cápsula de gelatina dura solas y, opcionalmente, en combinación con perlas IR en una proparte que varía de 95:5 a 70:30 (perlas XR:perlas IR), se rellenan para producir una cápsula de liberación modificada (MR) que presenta un perfil objetivo de liberación de activo.

En una realización, la forma de dosificación tiene una parte de liberación inmediata de activo dispersado en un sistema oleoso o lipídico, y otra parte que se formula en una matriz cerosa o partículas de activo revestidas con vehículos hidrófobos. Al menos el 15%-50% del activo es una parte de liberación inmediata y está en una forma de dosificación adecuada para liberación inmediata. El resto de la cápsula de pastilla, en peso, puede incluir una formulación de activo de liberación sostenida o una parte de la formulación de activo de liberación sostenida. El activo puede formularse en un sistema de suministro basado en lípidos. Encapsular o solubilizar el principio activo en excipientes lipídicos puede conducir a una mayor solubilización y absorción, lo que da como resultado una mayor biodisponibilidad.

Los excipientes lipídicos están disponibles comercialmente. Debido a que los lípidos afectan a la absorción, es necesario conocer las características de los excipientes lipídicos. Los factores que determinan la elección de los excipientes para las formulaciones a base de lípidos incluyen la miscibilidad, la capacidad de disolvente, la autodispersabilidad y la capacidad para promover la autodispersión de la formulación, la digestibilidad y el destino de los productos digeridos, el efecto irritante, la toxicidad, la pureza, la estabilidad química, la compatibilidad de las cápsulas, el punto de fusión, el coste, etc.

Los aceites dietéticos compuestos por triglicéridos de cadena media y larga, junto con diversos disolventes y tensioactivos, se utilizan con frecuencia para preparar formulaciones a base de lípidos. Muchos lípidos son anfifílicos, es decir, tienen una parte lipófila (ácido graso) y una parte hidrófila. El punto de fusión aumenta a medida que aumenta la longitud de la cadena del ácido graso, pero el punto de fusión disminuye con el aumento de la insaturación del ácido graso, lo que también aumenta la susceptibilidad a la oxidación. En la siguiente tabla se proporcionan agentes solubilizantes utilizados en formulaciones a base de lípidos:

Los aceites vegetales de triglicéridos son los excipientes lipídicos más comunes. Se digieren y absorben por completo, lo que elimina los problemas de seguridad. Los triglicéridos son triglicéridos de cadena larga (LCT), triglicéridos de cadena media (MCT) y triglicéridos de cadena corta (SCT). Su capacidad disolvente para un activo se debe principalmente a la concentración efectiva de grupos éster. Los MCT tienen una mayor capacidad disolvente que los LCT y son menos propensos a la oxidación. Los aceites de diferentes fuentes vegetales tienen diferentes propartes de cada ácido graso. A continuación se muestra la composición de ácidos grasos en varios excipientes lipídicos.

El succinato de polietilenglicol 1000 de D-a-tocoferol (Vitamina E TPGS) se deriva de tocoferoles vegetales. Es soluble en agua y actúa como potenciador de la absorción de fármacos poco solubles en agua. Los triglicéridos puros se presentan en aceites vegetales refinados.

Los glicéridos mixtos se obtienen por hidrólisis parcial de aceites vegetales. El material de partida de los triglicéridos y el grado de hidrólisis determinan la composición química de los glicéridos mixtos producidos. Los glicéridos mixtos de cadena media no son susceptibles a la oxidación, tienen mayor capacidad disolvente y favorecen la emulsificación. Estos excipientes oleosos polares también mejoran la capacidad disolvente y la dispersabilidad de la formulación. Los ejemplos de aceites polares incluyen trioleato de sorbitán (SPAN® 85) y ácido oleico.

Los codisolventes, por ejemplo etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles (PEG)-400, etc. aumentan la capacidad disolvente de la formulación para los activos y ayudan a la dispersión de sistemas que contienen una alta proparte de tensioactivos solubles en agua. Los límites prácticos relacionados con codisolventes incluyen la precipitación del activo solubilizado desde el disolvente debido a la pérdida de la capacidad disolvente después de la dilución, la inmiscibilidad de algunos codisolventes con aceites y las incompatibilidades de disolventes de bajo peso molecular con cubiertas de cápsulas.

Los tensioactivos insolubles en agua son excipientes lipídicos con equilibrio hidrófilo-lipófilo intermedio (HLB 8-12) que se adsorben en interfases aceite-agua. Dependiendo del grado de etoxilación, tienen una solubilidad finita en agua. Pueden formar emulsiones si se someten a cizalladura y pueden designarse como "dispersables" en agua. Pueden formar micelas, pero no pueden autoemulsionarse debido a su naturaleza insuficientemente hidrófila. Los ésteres de oleato tales como polioxietileno (20) trioleato de sorbitán (TWEEN®-85) y polioxietileno (20) trioleato de glicerilo (TAGOT®-TO) son ejemplos de tensioactivos insolubles en agua con HLB 11-11,5. Sin embargo, una mezcla de TWEEN®-80 y S<p>A<n>®-80 con HLB promedio de 11 no es similar a TWEEN®-85 en función. Una mezcla de TWEEN®-80 y SPAN®-80 tiene tanto moléculas solubles en agua como moléculas insolubles en agua, pero TWEEN®-85 tiene predominantemente moléculas insolubles en agua.

Los tensioactivos solubles en agua son los tensioactivos más comunes para formular sistemas de suministro de fármacos autoemulsionables. Los materiales con HLB > 12 pueden formar soluciones micelares a bajas concentraciones al disolverse en agua pura por encima de su concentración micelar crítica (CMC). Los tensioactivos solubles en agua se sintetizan mediante PEG con aceites vegetales hidrolizados o, alternativamente, se pueden someter a reacción alcoholes con óxido de etileno para producir etoxilato de éter de alquilo, un tensioactivo de uso común (por ejemplo etoxilato de alcohol cetoestearílico o CETOMACROGOL™). Una reacción de ésteres de sorbitán con óxido de etileno produce polisorbatos, predominantemente etoxilatos de éter. CREMOPHOR® RH40 y RH60 (aceite de ricino hidrogenado etoxilado) son ejemplos de este tipo, obtenidos a partir de la hidrogenación de materiales derivados de aceites vegetales. CREMOPHOR® EL (aceite de ricino etoxilado), que no está hidrogenado, también se usa ampliamente. CREMOPHOR® mejora la absorción al inhibir las bombas de eflujo; si bien el mecanismo de inhibición no está determinado, puede ser un cambio conformacional no específico debido a la penetración de las moléculas de tensioactivo en la membrana, la adsorción en la superficie de las bombas de eflujo, o la interacción de moléculas con los dominios intracelulares de la bomba de eflujo.

Se pueden agregar aditivos para proteger la formulación frente a la oxidación. Los ejemplos incluyen antioxidantes solubles en lípidos como palmitato de ascorbilo, a-tocoferol, p-caroteno, galato de propilo, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), etc.

El comportamiento de los lípidos durante la formulación se evalúa porque los excipientes lipídicos tienen diferentes composiciones químicas que conducen a amplios intervalos de fusión. Las propiedades térmicas de los lípidos, por ejemplo la temperatura de cristalización, el punto de fusión, la temperatura de transición vítrea y la determinación del contenido de grasa sólida del excipiente frente a la temperatura, se evalúan usando calorimetría diferencial de barrido (DSC). La organización de lípidos durante el calentamiento o enfriamiento se evalúa mediante microscopía de platina caliente. La cristalinidad de un excipiente lipídico se confirma mediante difracción de rayos X (XRD).

La cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y la cromatografía de gases (GC) pueden determinar la composición exacta de la distribución de éteres, ésteres y ácidos grasos. Otros índices químicos incluyen el peso molecular de los ácidos grasos determinado a partir de su valor de saponificación, la saturación de las cadenas hidrocarbonadas determinada mediante un ensayo basado en yodo, los cambios oxidativos determinados midiendo los peróxidos, los ácidos grasos libres medidos a partir del contenido de ácido y los grupos hidroxilo libres determinados midiendo contenido de grupos hidroxilo.

La prueba de disolución requerida por la FDA no se correlaciona con el comportamientoin vivode las formulaciones basadas en lípidos. Los lípidos en el tracto gastrointestinal están sujetos a procesos de digestión en presencia de lipasas (gástricas y pancreáticas) que también afectan a las propiedades de emulsificación y dispersión de los excipientes lipídicos, lo que conduce a una alteración de la capacidad de solubilizaciónin vivo.Por lo tanto, se debe considerar la digestibilidad de los excipientes lipídicos al seleccionar formulaciones basadas en lípidos. Las pruebas de disolución en medios biorrelevantes pueden evaluar dichos efectos y predecir el comportamientoin vivo.La eficacia de las formulaciones autoemulsionantes se puede determinar mediante pruebas de dispersión (capacidad de emulsión y tamaño de partícula). La espectroscopia de correlación de fotones (PCS) o la difracción de luz láser se pueden utilizar para medir el tamaño de las partículas, y la observación visual puede ayudar a predecir la capacidad de emulsificación.

Los excipientes basados en lípidos mejoran la absorción oral de fármacos al afectar a varios procesos fisiológicos, por ejemplo estimulando el flujo de bilis y la secreción de jugo pancreático, prolongando el vaciado gástrico, aumentando la fluidez de membrana, abriendo las uniones estrechas, promoviendo el transporte linfático de fármacos evitando así metabolismo de primer paso, e inhibiendo transportadores de eflujo. Para evaluar estos efectos están disponibles varios modelosin vitro,que incluyen microsomas intestinales, células Caco-2, saco intestinal evertido usando cámara y ensayos de perfusiónin situ.

Pueden usarse liposomas; estas estructuras bicapa esféricas se asemejan a la membrana celular en su disposición y son principalmente fosfolípidos anfifílicos (cabeza hidrófila y cola de ácido graso hidrófobo). Cuando se hidratan, estos fosfolípidos forman estructuras bicapa esféricas, orientadas con sus colas hidrófobas hacia el interior de la estructura y las cabezas hidrófilas hacia el exterior de la estructura. Las sustancias hidrófilas se pueden incrustar en los espacios internos acuosos de los glóbulos, mientras que los activos hidrófobos se pueden incrustar dentro de las capas internas de ácidos grasos.

Se pueden usar nanopartículas lipídicas sólidas (SLN). Las SLN puede mejorar la biodisponibilidad junto con el suministro de fármacos controlado y específico del sitio, al igual que los posibles vehículos para el suministro linfático intestinal oral. Las SLN suelen ser partículas esféricas que oscilan entre 10 nm y 1000 nm con una matriz de núcleo de lípido sólido (estabilizada por tensioactivos) que pueden solubilizar moléculas lipófilas. Los lípidos utilizados principalmente incluyen monoglicéridos tales como monoestearato de glicerol, diglicéridos tales como behenato de glicerol, triglicéridos tales como triestearina, ácidos grasos tales como ácido esteárico, esteroides tales como colesterol y ceras tales como palmitato de cetilo. La biodisponibilidad oral de un fármaco se mejoró mediante la formulación de un polímero de N-carboximetilquitosano que revestía las SLN cargadas con el fármaco usando un lípido monoglicérido y lecitina de soja y tensioactivos poloxámero 188 (Venishetty et al.).

En la coagulación por pulverización, también denominada enfriamiento por pulverización, se rocía lípido fundido en una cámara de enfriamiento y, en contacto con el aire, se coagula en partículas sólidas esféricas. Las partículas sólidas se recogen del fondo de la cámara y se rellenan en cápsulas de gelatina dura o se comprimen en pastillas. Los atomizadores ultrasónicos generan partículas sólidas en el proceso de enfriamiento por pulverización. Los parámetros que han de ser considerados son el punto de fusión del excipiente, la viscosidad de la formulación y la temperatura del aire de enfriamiento dentro de la cámara para permitir la solidificación instantánea de las gotas. Se ha notificado que los gránulos de fármacos se preparan mediante granulación por fusión utilizando PEG 4000 o Poloxámero 188 como aglutinante fundible y monohidrato de lactosa como carga. Se han notificado micropartículas con una distribución de tamaño estrecha cuando se usaron polioxiglicéridos de estearoilo (GELUCIRE® 50/13) como excipiente y una solubilidad significativamente mayor de fármacos poco solubles en agua (Cavallari et al. Thermal and Fractal Analysis of Diclofenac/Gelucire 50/13 Microparticles Obtained by Ultrasound-Assisted Atomization, J. Pharm. Sci. 94 (2005) 1124-340).

La granulación en estado fundido, también denominada globulización, transforma una mezcla en polvo de activo en gránulos o glóbulos. Un aglutinante fundible (estado fundido) se pulveriza sobre la mezcla de polvo en presencia de mezclado de alta cizalladura (técnica de "bombeo"), o el aglutinante fundible se mezcla con mezcla de polvo y se funde debido a la fricción de partículas (sólidas/semisólidas) durante el mezclado de alta cizalladura. El aglutinante fundido forma puentes líquidos entre partículas de polvo y forma pequeños gránulos que se transforman en glóbulos esferonizados en condiciones controladas. Dependiendo de la finura del polvo, se puede usar un 15%-25% del aglutinante basado en lípidos. Los parámetros que han de ser considerados durante el proceso son el tamaño de partícula de aglutinante, el tiempo de mezcla, la velocidad del impulsor y la viscosidad del aglutinante al fundirse. La velocidad de disolución de un fármaco se mejoró formulando aglomerados fundidos que contenían dispersiones sólidas de fármaco (Seo et al.). El monohidrato de lactosa se aglomeró por fusión con un aglutinante fundible, por ejemplo PEG 3000 de GELUCIRE® 50/13 en un mezclador de alta cizalladura. Los polioxiglicéridos, los glicéridos parciales o los polisorbatos y las lecitinas son excipientes lipídicos ejemplares utilizados en la técnica de granulación por fusión para formar sistemas automicroemulsionantes.

En algunas realizaciones, las pastillas de matriz de liberación sostenida se pueden formular usando vehículos hidrófobos o aglutinantes fundibles tales como ácido esteárico, cera de carnauba y cera de abejas, mediante técnicas de granulación por fusión, haciendo que los vehículos sean hidrófobos para una administración sostenida.

En cualquiera de los siguientes ejemplos, puede usarse floroglucinol o trimetilfloroglucinol siempre que esté presente uno de floroglucinol o trimetilfloroglucinol, designado como el activo o API.

Una formulación basada en lípidos es una que incluye un lípido en el excipiente; a continuación se muestran formulaciones ejemplares basadas en lípidos.

En cualquiera de los siguientes ejemplos puede usarse floroglucinol o trimetilfloroglucinol siempre que esté presente uno de floroglucinol o trimetilfloroglucinol, designado como el activo.

En una realización se usa una forma de liberación pulsátil. La forma de liberación pulsátil incluye un núcleo activo que tiene uno o más revestimientos, designado como formulación de núcleo revestido. El núcleo revestido también se puede usar en combinación con una cantidad del activo adecuada para liberación inmediata.

En una realización, una cantidad de activo formulado para liberación inmediata en combinación con al menos una segunda cantidad de activo, ya sea floroglucinol y/o trimetilfloroglucinol, formulado de modo que la segunda cantidad tiene un retardo antes del inicio y la liberación de la segunda parte se prolonga o puede prolongarse en el tiempo, designada como formulación de "liberación prolongada retardada". Cada una de estas formulaciones de dosificación de liberación pulsátil se describe con más detalle, con todos los porcentajes en peso a menos que se indique lo contrario.

La formulación de núcleo revestido es un núcleo activo de la dosificación que incluye una partícula inerte tal como una esfera de azúcar en gragea comercialmente disponible. La cantidad de activo en el núcleo varía dependiendo de la dosis deseada que ha de ser administrada. En una realización, el núcleo contiene de aproximadamente un 5% de activo a aproximadamente un 90% de activo. En una realización, el núcleo contiene de aproximadamente un 5% de activo a aproximadamente un 60% de activo. La cantidad de activo se basa en el peso total del núcleo. Los expertos en la técnica podrán seleccionar una cantidad apropiada de activo para revestir el núcleo o incorporarlo en el mismo con el fin de lograr la forma de dosificación deseada. Típicamente, el núcleo revestido puede incluir aproximadamente 80 mg, 160 mg, hasta aproximadamente 480 mg de activo. Puede usarse un medio disolvente acuoso o farmacéuticamente aceptable para revestir las partículas de núcleo. Se puede usar cualquier tipo de aglutinante inerte farmacéuticamente aceptable para unir el activo a la partícula inerte. Se pueden usar aglutinantes solubles en agua. Se pueden usar aglutinantes solubles en alcohol. Se pueden usar aglutinantes como polivinilpirrolidona (PVP), carboxialquilcelulosas, óxido de polietileno, polisacáridos tales como dextrano, almidón de maíz, hidroxipropilmetil celulosa (HPMC o hipromelosa), hidroxipropilcelulosa, etc. dispersándolos en agua en una concentración de aproximadamente el 0,5% en peso al 5% en peso. El activo puede estar en esta formulación de revestimiento en forma de solución o en forma de suspensión. La concentración de activo puede variar de aproximadamente el 0,1% en peso a aproximadamente el 20% en peso, dependiendo de la viscosidad de la formulación de revestimiento.

En una realización, el núcleo activo se prepara por granulación o por extrusión y esferonización. El activo, un aglutinante tal como PVP, un polímero de control de velocidad de disolución opcional tal como HPMC de alta viscosidad (hipromelosa), y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables se mezclan en un granulador de alta cizalladura (por ejemplo granulador FIELDER®) o un granulador de lecho fluido (por ejemplo, granulador GLATT®GPCG), granulado para formar aglomerados mediante la adición/pulverización de un fluido de granulación, como agua o alcohol, y secado. La masa húmeda se extruye y esferoniza para producir partículas esféricas (perlas) utilizando una extrusora. En estas realizaciones, la carga de fármaco puede ser del 90% en peso basado en el peso total del núcleo extruido o granulado.

En una realización, una capa de revestimiento de membrana sobre la partícula que contiene el activo incluye un polímero entérico plastificado, y la otra capa incluye una mezcla de un polímero insoluble en agua y un polímero entérico/dispersable en agua plastificado. El polímero insoluble en agua y el polímero dispersable en agua están presentes en una proparte en peso de aproximadamente 10:1 a 1:1, o de aproximadamente 4:1 a 1:1. El peso total de los revestimientos es de aproximadamente el 15% en peso al 80% en peso, o de aproximadamente el 20% en peso a aproximadamente el 60% en peso basado en el peso total de la forma de dosificación multiparticulada.

Una membrana intermedia que contiene ácido es opcional. Si se incluye, la membrana intermedia que contiene ácido puede incluir un ácido orgánico, por ejemplo ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico, etc.; y un aglutinante, por ejemplo PVP. Normalmente se utilizan polímeros solubles en agua o polímeros solubles en alcohol. El peso de esta membrana que contiene ácido es de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 20% basado en el peso total de las perlas revestidas. El ácido en la membrana que contiene ácido retarda la disolución del polímero entérico en la capa interna, aumentando así el tiempo de retardo y disminuyendo la velocidad de liberación del activo desde la perla revestida. La composición de la capa externa de la membrana polimérica y los pesos individuales de las capas de membrana interna, intermedia y externa se optimizan aún más para lograr perfiles de liberación pulsátil para el activo en función de las correlaciones predichasin vitro/in vivo.Por lo tanto, la formulación de dosificación de liberación pulsátil se optimiza para liberar una cantidad de activo después de un período de tiempo predeterminado y/o en un punto particular en el tracto digestivo del individuo al que se administra la formulación.

Los ejemplos de polímeros entéricos incluyen, entre otros, los siguientes compuestos o composiciones, solos o en combinación: ésteres de celulosa y sus derivados (acetato de celulosa ftalato, hidroxipropil metilcelulosa ftalato, hidroxipropil metilcelulosa acetato succinato), acetato de polivinilo ftalato, copolímeros de ácido metacrílico-metametacrilato sensibles al pH y goma laca. Estos polímeros se pueden utilizar como un polvo seco o como una dispersión acuosa. Están disponibles copolímeros de ácido metacrílico EUDRAGIT® L100, S100, L30D (Rohm Pharma), acetato ftalato de celulosa CELLACEFATE® (Eastman Chemical Co.), dispersión acuosa de acetato ftalato de celulosa AQUATERIC® (FMC Corp.) y dispersión acuosa de acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa AQOAT® (Shin Etsu K.K.).

Los ejemplos de polímeros insolubles en agua incluyen, entre otros, los siguientes compuestos o composiciones, solos o en combinación: derivados de celulosa (por ejemplo, etilcelulosa), acetato de polivinilo (KOLLICOAT® SR 30 D, BASF), copolímeros neutros a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con grupos de amonio cuaternario como EUDRAGIT® NE, RS o RS30D, RL o RL30D, etc.

Los revestimientos de membrana se pueden aplicar al núcleo utilizando cualquier método de revestimiento farmacéutico conocido en la técnica. Por ejemplo, puede usarse un revestimiento de lecho fluido.

Se puede preparar una formulación de dosificación de liberación pulsátil (i) revistiendo una partícula inerte, por ejemplo, una semilla en gragea (esfera de azúcar), con el aglutinante activo y polimérico, o preparando la partícula que contiene el activo por granulación y/o extrusión/esferonización para formar una partícula de activo; (ii) revistiendo la partícula de activo con un revestimiento entérico plastificado, formando la partícula de activo con revestimiento entérico plastificado; y (iii) revistiendo la partícula de activo con revestimiento entérico plastificada con una mezcla de un polímero insoluble en agua y un polímero entérico. Las características de liberación se pueden modular intercambiando las partes (ii) y (iii). Se puede agregar un ácido orgánico, como se ha descrito anteriormente, a la membrana entre las partes (ii) y (iii) para modular aún más el tiempo de retardo y el perfil de liberación activa desde la partícula.

En una realización, la formulación puede usar una sola forma de partículas para proporcionar una liberación pulsátil controlada en el tiempo del activo varias horas después de la administración oral, o para dirigirse a sitios de absorción específicos. En una realización, las formas de dosificación que incorporan las partículas que contienen activo multicapa se combinan en una formulación de dosificación compuesta con una cantidad de activo para liberación inmediata, por ejemplo en una cápsula de gelatina, ya sea gelatina dura o gelatina blanda. Esta realización proporciona una forma de dosificación compuesta que tiene tanto una parte de liberación inmediata como una parte de liberación pulsátil controlada en el tiempo del activo.

La parte de liberación inmediata opcional y el activo del núcleo revestido pueden incluir cada uno aproximadamente 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, etc. de activo, una forma de dosificación de núcleo revestido de la presente invención puede contener de aproximadamente 10 a 800 mg de activo.

En una realización se usa una forma de liberación prolongada retardada.

En una realización, una forma de dosificación puede proporcionar al menos un perfil sanguíneo bimodal de activo, por ejemplo el perfil mostrado en la FIG. 2. En esta realización, la forma de dosificación contiene al menos una primera cantidad de activo para liberación inmediata y una segunda cantidad de activo para liberación prolongada retardada. Por ejemplo, una primera parte de activo se libera inmediatamente durante la primera hora después de la administración de la forma de dosificación de la invención. Hay un período de tiempo transcurrido en el que sustancialmente no se libera nada de activo y/o éste es capaz de entrar en la circulación, y/o está biodisponible a partir de una segunda parte del activo administrado. Luego, después de otro tiempo transcurrido, por ejemplo unas horas, se libera activo adicional y la liberación de esta segunda parte se produce durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo hasta 12 horas después de la administración inicial o incluso más. Esta liberación de la segunda parte normalmente tiene lugar después de un tiempo de retardo durante el cual no se libera nada de activo, por lo que dichas formas de dosificación que pueden mostrar un retardo antes del inicio de la liberación de una cantidad de activo se denominan formas de dosificación de liberación prolongada retardada. Dicha forma de dosificación se puede administrar sola o se puede administrar en combinación con otras formas de dosificación.

Es deseable que aumente el nivel en sangre del activo, correspondiendo la concentración en sangre a la cantidad de activo que está biodisponible después de la liberación inmediata en la primera hora después de la administración. Después de un tiempo, los niveles en sangre del activo disminuyen a niveles inferiores a los deseables o terapéuticos. La segunda parte de activo puede entrar en la circulación después de que se haya liberado la parte de liberación inmediata de activo. En algunas realizaciones, después de que los niveles en sangre de activo comiencen a disminuir, la formulación aumenta y/o mantiene de forma deseable los niveles en sangre en o por encima de la concentración deseada sin necesidad de administrar una segunda dosis de activo.

El siguiente ejemplo ilustra una realización. La primera parte de liberación inmediata de activo tiene un perfil farmacocinético inicial. Las cargas, excipientes, etc. pueden representar el porcentaje en peso final.

Las formulaciones para liberación retardada sostenida o prolongada son las siguientes. Cada composición de liberación sostenida incluye una cantidad de activo formulado para liberar el activo durante un período de 4 horas a 12 horas, normalmente de 6 a 12 horas.

Se añaden polialcoholes como manitol, coagulantes como POLYOX®, coagulantes y lubricantes como ácido esteárico, para producir una granulación que puede proporcionar una formulación de activo de liberación retardada y prolongada. Las caplets, pastillas u otras formas de dosificación de la formulación de liberación retardada se preparan utilizando procedimientos conocidos en la técnica, incluidos los procedimientos de encapsulación. Dichas formas de dosificación, sin más, presentan típicamente perfiles sanguíneos de liberación sostenida, es decir, las formas de dosificación típicamente liberan el activo inmediatamente después de la ingestión y continúan liberando el activo a lo largo del tiempo. Estas composiciones también se pueden formular en una forma de dosificación y pueden presentar perfiles de liberación prolongada, liberando activo durante un período de unas horas hasta 12 horas después de la ingestión.

En una realización, las formas de dosificación formadas a partir de las composiciones se pueden revestir opcionalmente con una base para sellar las pastillas para el procesamiento posterior. Los selladores incluyen, por ejemplo, HPMC, (poli)etilenglicol (PEG), etc.

En una realización, una forma de dosificación tiene una o más bandas de uno o más materiales poliméricos, como se describe y muestra posteriormente en la FIG. 16. Se utilizan una o más bandas circunferenciales o de otro tipo de material polimérico, por ejemplo un material polimérico relativamente insoluble que sólo se erosiona o degrada mínimamente o no se erosiona o degrada durante el período de dispensación. Los polímeros insolubles típicos incluyen los polímeros insolubles en agua anteriormente descritos. El número de bandas, la posición o separación entre bandas y el grosor de las bandas pueden controlar la velocidad de liberación de activo. Por ejemplo, puede haber un espacio de 0,5 mm, 1,0 mm, 1,5 mm, 2,0 mm, 2,5 mm o 3,0 mm entre las bandas si se utilizan múltiples bandas. Por ejemplo, cada banda puede tener 0,5 mm, 1,0 mm, 1,5 mm o 2,0 mm de ancho y tener un espesor de aproximadamente 0,1 micras a 100 micras, o de 0,1 micras a 50 micras, o de 0,1 micras a 20 micras. Como se muestra en la FIG. 16, en una realización, una caplet tiene dos bandas poliméricas circunferenciales, cada banda 20 y 30 tiene un ancho de aproximadamente 1 mm y una separación 40 de aproximadamente 2 mm. La formulación en bandas ralentiza la liberación del activo y prolonga el período de tiempo durante el cual el activo puede liberarse y/o entrar en la circulación, es decir, volverse biodisponible. En algunas realizaciones, la o las bandas retardan el inicio de la liberación de activo de manera que hay un tiempo de retardo, también denominado retardo del inicio o liberación retardada, durante el cual no se libera nada de activo. Un retardo del inicio puede ser de 0 horas a 4 horas, o puede ser de 0 horas a 3 horas, o puede ser de 0,5 horas a 4 horas, o puede ser de 1 hora a 2 horas después de la administración.

En una realización, la forma de dosificación en bandas se puede revestir opcionalmente con un revestimiento entérico adecuado conocido en la técnica, por ejemplo, EUDRAGIT® L30D-55 y PEG y/o polímeros, cuyos ejemplos se muestran en la siguiente tabla:

El revestimiento entérico también puede incluir otros excipientes o cargas, por ejemplo talco, lactosa, fosfato dicálcico, lubricantes tales como estearato de magnesio, etc.

La forma de dosificación en bandas se puede revestir a un nivel de aproximadamente 2 μg/cm2 a 10 μg/cm2, por regla general aproximadamente 7 μg/cm2. El revestimiento entérico retarda el inicio de activo de modo que hay un tiempo durante el cual no se libera activo después de la administración de la forma de dosificación. Típicamente, después del revestimiento entérico, el retardo en el inicio de activo desde una forma de dosificación con bandas revestida (por ejemplo una caplet en bandas con revestimiento entérico) puede ser de 0,5 horas a 4 horas, típicamente de 1 hora a 2 horas.

En una realización, una dosis de liberación inmediata de activo anteriormente descrita se combina con una caplet en bandas con revestimiento entérico utilizando métodos conocidos en la técnica para producir una única forma de dosificación compuesta, por ejemplo en una única cápsula de gelatina. La formulación se puede adaptar para proporcionar un perfil en sangre deseado específico.

En algunas realizaciones, las composiciones incluyen al menos una formulación de liberación inmediata y una formulación de liberación sostenida, descritas posteriormente más abajo. Las formulaciones de liberación sostenida normalmente no presentan un inicio retardado de activo. Las formulaciones de liberación sostenida normalmente no presentan un período de tiempo significativo durante el cual ningún fármaco se vuelve biodisponible a partir de la forma de dosificación después de la administración.

En una realización, una cápsula de pastilla es una cápsula que contiene una primera parte de activo en forma de pastilla que está formulada para liberación inmediata tras la ingestión o administración, y al menos una segunda parte de activo que está en un forma de pastilla formulada para liberación sostenida, es decir, la segunda parte continúa liberando una cantidad de activo hasta 6-12 horas después de la ingestión. Al menos el 15%-50% del activo es una formulación de liberación inmediata y está en una forma de pastilla adecuada para liberación inmediata. El resto de la cápsula de pastilla, en peso, puede incluir una formulación de liberación sostenida de activo o una parte de la formulación de liberación sostenida de activo. La pastilla que contiene una formulación de liberación inmediata de activo y la pastilla que contiene una formulación de liberación sostenida de activo pueden combinarse en una única forma de dosificación, por ejemplo una cápsula de gelatina, utilizando métodos conocidos en la técnica.

En una realización, una caplet de granulación es una cápsula o caplet que contiene una primera parte de un granulado de activo que está formulado para liberación inmediata, y al menos una segunda parte de activo que está en forma de pastilla que está formulada para liberación sostenida. Al menos el 15%-50% de activo es una formulación de liberación inmediata y puede estar en forma de gránulos en lugar de una pastilla. En una realización, al menos aproximadamente el 80% de la cápsula de granulación incluye una composición de activo para liberación inmediata en forma granular, típicamente contenida en una caplet separada. El resto de la caplet de granulación, en peso, puede incluir una formulación de liberación sostenida de activo, o la caplet de granulación puede incluir una parte de la formulación de liberación sostenida de activo. La caplet que contiene una formulación de liberación inmediata de activo y la caplet que contiene una formulación de liberación sostenida de activo pueden combinarse en una única forma de dosificación, por ejemplo una cápsula de gelatina, utilizando métodos conocidos en la técnica.

En una realización, una pastilla en capas contiene una pastilla que tiene dos o más capas con el activo formulado para liberación inmediata, y una capa de activo formulado para liberación sostenida. La pastilla en capas contiene una cantidad de activo para liberación inmediata tras la ingestión, y al menos una segunda parte de activo que puede proporcionar inmediatamente una cantidad de activo durante hasta 6 horas - 12 horas después de la ingestión de la pastilla en capas. Al menos el 15%-50% del activo es una formulación de liberación inmediata. En una realización, al menos aproximadamente el 80% de la pastilla en capas incluye una composición de activo para liberación inmediata. El resto de la pastilla en capas, en peso, puede incluir una formulación de liberación sostenida de activo, o puede incluir una parte de la formulación de liberación sostenida de activo. Las formulaciones se pueden combinar de manera convencional, por ejemplo en una prensa de pastillas, de modo que, después del procesamiento, la forma de dosificación final en pastillas tenga dos o más capas, al menos una primera capa que contiene la formulación de liberación inmediata de activo y una segunda capa que contiene la formulación de liberación sostenida de activo.

En una realización, el 100% del activo está en una forma de dosificación de liberación inmediata y no se combina con una forma de dosificación adecuada para liberación sostenida. El activo puede dispersarse en una formulación basada en lípidos, por ejemplo un sistema oleoso o lipídico tal como se ha descrito más arriba.

En una realización, el activo es al menos del 20% al 30%, del 30% al 60% o del 70% en peso de la composición de liberación sostenida, consistiendo el peso restante en los excipientes de la composición, por ejemplo cargas, lubricantes, polímeros, etc. El polímero puede estar presente del 5% al 20% en peso de la composición de liberación sostenida en una realización, y del 7% al 10% en peso de la composición de liberación sostenida en una realización, y del 10% al 16,5% en peso de la composición de liberación sostenida en una realización. En una realización, el polímero es un polímero celulósico, por ejemplo, METHOCEL™ K4M y está presente en aproximadamente un 10% en peso. La formulación de liberación sostenida se puede preparar por compresión directa o granulación en húmedo.

La formulación se puede comprimir en pastillas o se puede incorporar directamente con los alimentos. Dichas composiciones y preparaciones deberían contener al menos un 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede variar, por ejemplo, entre un 2% y un 60% del peso de la unidad.

Los excipientes incluyen, entre otros, uno o más de un diluyente inerte farmacéuticamente aceptable; un vehículo comestible asimilable; un desintegrante para facilitar la desintegración, por ejemplo derivados de celulosa modificados, derivados de almidón modificados, etc., teniendo en cuenta que un experto en la técnica apreciará que otros ingredientes, incluidos aglutinantes y lubricantes, también pueden afectar al perfil de disolución de la forma de dosificación; una cápsula de gelatina de cubierta dura o blanda; fosfato dicálcico; un aglutinante como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, etc.; un lubricante tal como estearato de magnesio; un agente edulcorante como sacarosa, lactosa o sacarina; un agente aromatizante tal como menta, aceite de gaulteria, aroma de cereza; uno o más tensioactivos tales como tensioactivos iónicos, no iónicos y/o de sales biliares, con tensioactivos aniónicos que incluyen alquilsulfato de sodio (laurilsulfato de sodio) y derivados de sulfosuccinato como docusato de sodio, tensioactivos no iónicos que incluyen ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán (polisorbatos) como TWEEN® 20, TWEEN® 80, TWEEN® 40, SPAN® 20, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicoles como GELUCIRE® 44/14, GELUCIRE® 50/13, poliglicolizados saturados (incluidos mono, di o tri)glicéridos, monoglicéridos de cadena media (6-10 carbonos) tales como monocaprilato de glicerilo (IMWITOR® 308), monocaproato de glicerilo (CAPMUL® MCM C-8), caprilato/caprato de glicerilo (CAPMUL® MCM), caprilato de polioxietilenglicerilo, y caproato de polioxietilenglicerilo (LABRASOL®), ésteres de ácido graso de cadena media tales como gliceril tricaprato y gliceriltricarilato (MIGLYOL® 612), polímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, copolímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno tales como Poloxámero 188 (PLURONIC® F-68), Poloxámero 237 (PLURONIC® F-87), Poloxámero 338 (PLURONIC® F-108), Poloxámero 407 (PLURONIC® F-127), Poloxámero 124 (PLURONIC® L-44), polioxiestearato-ácido esteárico polietoxilado (40) (MYRJ™ 52), aceite de ricino etoxilado polietoxilado (60) aceite de ricino hidrogenado (CREMOPHOR® EL), hidroxiestearato de polietilenglicol 660 de ácido hidroesteárico etoxilado (SOLUTOL® HS 15), éteres alquílicos de polioxietileno (12-18 carbonos) tales como éter polioxi 20 cetoestearílico (ATLAS™ G-3713), éter polioxi 10 oleílico (BRIJ™ 96, BRIJ™ 97, Oleth 10), éter de polietilenglicol (TRITON™ X-100, TRITON™ X-114, TRITON™ X-405, TRITON™ N-101) y lecitinas tales como fosfolípidos (dimiristoil DL-alfa-fosfatidilcolina), tensioactivos de sales biliares que incluyen ácido desoxicólico, desoxicolato de sodio, ácido cólico, taurocolato de sodio; etc. Una forma de dosificación en cápsula también puede contener un vehículo líquido. Otros materiales pueden estar presentes como revestimientos o para modificar de otro modo la forma física de la forma de dosificación, por ejemplo las pastillas, píldoras o cápsulas pueden estar revestidas con goma laca y/o azúcar. Un jarabe o elixir puede contener el activo, sacarosa como agente edulcorante, metilparabenos y propilparabenos como conservantes, un colorante y un aromatizante.

En algunas realizaciones se pueden incluir otros activos en la formulación.

En una realización, las formas de dosificación son una cápsula de gelatina blanda rellena de líquido que contiene excipientes que tienen lípidos, tensioactivos y disolventes. Las cápsulas pueden contener formulaciones para liberación inmediata, liberación retardada, liberación sostenida o liberación controlada.

La formulación puede contener excipientes tales como uno o más ácidos grasos. El método implica disolver, fundir o suspender un agente activo poco soluble en agua en uno o más ácidos grasos, ácidos grasos conjugados, tensioactivos (semi)sólidos con un alto valor HLB y/o polímeros hidrófilos. Los ácidos grasos adecuados incluyen ácidos grasos C<10>-C<18>, preferiblemente ácidos grasos C<16>-C<18>. Los ácidos grasos conjugados adecuados incluyen ácidos grasos C<10>-C<18>, preferiblemente ácidos grasos C<16>-C<18>, conjugados con glicerol (por ejemplo, monoglicéridos), monosacáridos y/o polietilenglicol (PEG). Los polímeros hidrófilos adecuados incluyen poloxómeros y poloxaminas.

Los ácidos grasos adecuados incluyen ácidos grasos C<10>-C<18>, preferiblemente ácidos grasos C<16>-C<18>. Los ácidos grasos ejemplares incluyen, entre otros, ácido dodecanoico (láurico), ácido tetradecanoico (mirístico), ácido hexadecanoico (palmítico), ácido heptadecanoico (margárico), ácido octadecanoico (esteárico), ácido eicosanoico (araquídico), ácido docosanoico (behénico), ácido tetracosanoico (lignocérico), ácido hexacosanoico (cerótico), ácido heptacosanoico (carbocérico), ácido octacosanoico (montánico), ácido triacontanoico (melísico), ácido dotriacontanoico (lacceroico), ácido tritriacontanoico (ceromelísico), ácido tetratriacontanoico (geddic) y ácido pentatriacontanoico (ceroplástico). Los ácidos grasos pueden ser ácidos grasos saturados, ácidos grasos monoinsaturados, ácidos grasos poliinsaturados o combinaciones de los mismos.

Los aceites, por ejemplo aceites vegetales, tales como aceite de soja, se pueden usar solos o en combinación con los materiales de revestimiento arriba enumerados. El aceite de soja contiene un 14,4% de ácidos grasos saturados, un 23,3% de ácidos grasos monoinsaturados, tal como ácido oleico, y un 57,9% de ácidos grasos poliinsaturados, tal como ácido linoleico y ácido alfa linoleico.

En una realización, el ácido graso se acopla de forma covalente a glicerol, un monosacárido, como sorbitol o sorbitán, un óxido de polialquileno, como polietilenglicol y polipropilenglicol, o combinaciones de los mismos. Estos materiales se designan como ácidos grasos conjugados. Los ácidos grasos conjugados adecuados incluyen, entre otros, ésteres de polietilenglicol de ácidos grasos, como los disponibles comercialmente con el nombre comercial GELUCIRE®, ésteres de sorbitán de ácidos grasos, como monoestearato de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de glicerol de los ácidos grasos arriba enumerados, tales como behenato de glicerol y monoestearato de glicerilo, y combinaciones de los mismos.

El intervalo de concentración del ácido graso es de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 20% en peso de la composición, preferiblemente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 15% en peso de la composición (micropartículas y vehículo).

El agente activo insoluble en agua se puede revestir con uno o más tensioactivos, solos o en combinación con uno o más ácidos grasos o ácidos grasos conjugados y/o uno o más polímeros hidrófilos. En una realización, el tensioactivo tiene un valor HLB superior a aproximadamente 10, superior a aproximadamente 12, superior a aproximadamente 14 o superior a aproximadamente 16 (en una escala de 1-18). Los tensioactivos que tienen el HLB deseado son conocidos en la técnica. El tensioactivo puede ser aniónico, catiónico o no iónico. En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico.

Los ejemplos de dichos tensioactivos incluyen, entre otros, polisorbato 20, 40 y 80 (comercializados con el nombre TWEEN®), monoestearato de polioxietileno, algunos ésteres de azúcar, como monolaurato de sacarosa, nonilfenoles etoxilados, sulfonatos de alfa olefina, aminas de sebo etoxiladas, copolímeros de bloque de óxido de etileno/óxido de propileno, aminas de soja etoxiladas, ácidos grasos y alcoholes, aceite de ricino polietoxilado, polisorbatos, polioxietilen alquil éteres y polioxietilen estearatos.

En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo de alto HLB que contiene una cadena de ácido graso. Los tensioactivos adecuados incluyen, entre otros, aceite de ricino polietoxilado, polisorbatos, polioxietilen alquil éteres y polioxietilen estearatos.

Los derivados del aceite de ricino de polioxietileno contienen principalmente ricinoleil glicerol etoxilado con 30 50 moléculas de óxido de etileno. Los polisorbatos o ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán son una serie de ésteres parciales de ácidos grasos de sorbitol y sus anhídridos copolimerizados con aproximadamente 20, 5 o 4 moles de óxido de etileno por cada mol de sorbitol y sus anhídridos. El producto resultante es una mezcla de moléculas que tienen una amplia gama de pesos moleculares. Los polioxietilen alquil éteres son una serie de polioxietilen glicol éteres de alcoholes grasos lineales (n-alcoholes), como alcohol láurico, miristílico, cetílico y estearílico. Los estearatos de polioxietileno se producen por polietoxilación del ácido esteárico.

Sin desear limitarse a ninguna teoría, se cree que la parte hidrófila del tensioactivo mejora la compatibilidad del agente activo con los medios de disolución acuosain vitrooin vivoy que la cadena lateral de ácido graso mejora la absorción a través de oxidación de ácidos grasos. Durante la oxidación de ácidos grasos, se consume Ca2+ intracelular, lo que da como resultado el ensanchamiento de las uniones de separación, lo que permite el paso del agente activo entre las células. Además, dichas partículas revestidas pueden ser más estables que el fármaco solo, por ejemplo evitando la oxidación del agente activo.

La concentración del tensioactivo es de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 50%, preferiblemente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 15% en peso de la composición (micropartículas y vehículo).

Los polímeros hidrófilos adecuados incluyen, entre otros, poloxámeros, poloxaminas, polietilenglicoles, alcoholes polivinílicos, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), materiales celulósicos, como hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, gelatina, carboximetil celulosa y polipéptidos.

La concentración del polímero hidrófilo es de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 50% en peso de la composición, más preferiblemente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 15% en peso de la composición. Si el polímero hidrófilo es un polietilenglicol, la concentración es de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 80% en peso de la composición, de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 60%, de aproximadamente el 35% a aproximadamente el 60%, o de aproximadamente el 40% a aproximadamente el 60% en peso de la composición (micropartículas y vehículo).

En una realización, las micropartículas se forman añadiendo una mezcla del fármaco y el o los materiales de revestimiento a un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, el vehículo es un vehículo hidrófilo o lipófilo. Las partículas resultantes se suspenden en el vehículo. El vehículo puede consistir en un solo componente o en una mezcla de componentes. El vehículo puede incluir disolventes, tensioactivos u otros excipientes. Los materiales de vehículo pueden alterar o modificar la velocidad de liberación del fármaco desde las micropartículas y/o la velocidad de disolución del fármaco. Las composiciones pueden presentar un perfil de liberación bifásico debido a las propiedades de liberación controlada de las micropartículas y las propiedades de liberación controlada del vehículo. La variación de la composición cualitativa y cuantitativa de los materiales de vehículo puede permitir modular el perfil de liberación del agente activo. El vehículo puede contener uno o más excipientes de control de velocidad que regulan la liberación del agente activo. Los excipientes de control de velocidad ejemplares incluyen, entre otros, behenato de glicerilo, GELUCIRE®, Cremophor, aceite vegetal hidrogenado, cera de abeja, polímeros celulósicos tales como hipromelosa, alginatos, CARBOPOL® y combinaciones de los mismos.

En una realización, el vehículo es un vehículo hidrófilo que contiene un tensioactivo que tiene un valor HLB superior a aproximadamente 10, superior a aproximadamente 12, superior a aproximadamente 14 o superior a aproximadamente 16, y/o es soluble en agua. Los vehículos hidrófilos ejemplares incluyen, entre otros, polietilenglicoles, glicéridos polioxietilen 32 láuricos (disponibles de Abitech con el nombre comercial ACCONON® M-44), glicéridos polioxietilen 8 caprilicleápricos (disponibles de Abitech con el nombre comercial ACCONON® MC-8) y glucofurol. El vehículo hidrófilo puede contener además uno o más disolventes miscibles tales como glicerina, etanol, glicofurol y caprilocaproil macrogol-8 (disponible de Gattefosse S.A., Saint Priest, Francia bajo el nombre comercial LABRASOL®).

En una realización, el vehículo hidrófilo es agua o un alcohol. En otra realización, el vehículo es una mezcla de vehículos hidrófilos que contiene polietilenglicol y, opcionalmente, uno o más tensioactivos y/o agua. En una realización particular, el vehículo hidrófilo es una mezcla de PEG 400 (por ejemplo, un 57% en peso de la composición), agua (por ejemplo, un 8% en peso de la composición) y TWEEN® 20 (por ejemplo, un 10% en peso de la composición). El vehículo hidrófilo también puede contener CREMOPHOR® RH 40. La concentración del vehículo hidrófilo es por regla general de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 85% en peso de la composición (micropartículas y vehículo), preferiblemente de aproximadamente el 70 a aproximadamente el 80% en peso de la composición.

En otra realización, el vehículo es un vehículo lipófilo. En una realización preferida, el vehículo lipófilo tiene un valor HLB de menos de aproximadamente 10 y/o es soluble en aceite. Los vehículos oleosos lipofílicos ejemplares incluyen, entre otros, aceites vegetales, mono-, di- y triglicéridos de cadena media, estearatos de glicerilo (disponibles de Sasol con el nombre comercial iMw ITOR®), glicéridos oleicos polioxietilados (disponibles de Gattefosse, SA., Saint Priest, Francia, con el nombre comercial LABRAFIL®), aceite mineral, emulsionantes de mono- y diglicéridos tales como monooleato de glicerilo, monocaprato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo, monocaprilato de propilenglicol y monolaurato de propilenglicol (disponibles de Abitec Corp., Columbus, Ohio, con el nombre comercial CAPMUL®), y dimetilpolisiloxanos tales como simeticona.

La concentración del vehículo hidrófilo es por regla general de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 50% en peso de la composición (micropartículas y vehículo), preferiblemente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 35% en peso de la composición.

Las composiciones descritas pueden contener uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que se consideran seguros y eficaces y que pueden administrarse a un individuo sin causar efectos secundarios biológicos no deseables o interacciones no deseadas. Los aditivos ejemplares incluyen, entre otros, disolventes, agentes de suspensión, dispersantes, tampones, agentes modificadores del pH, agentes modificadores de la isotonicidad, conservantes, agentes antimicrobianos y combinaciones de los mismos.

Los aditivos adecuados para su inclusión en las composiciones descritas en la presente memoria incluyen, entre otros, antioxidantes (por ejemplo alfa tocoferoles, como acetato de vitamina E, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado); disolventes polares (por ejemplo agua, propilenglicol y glicerina); disolventes hidrófobos (por ejemplo aceite de maíz, aceite de ricino, aceite de soja, aceite de oliva, aceite de pescado, aceite de cacahuete, aceite de menta, aceite de cártamo, aceite de sésamo, triglicéridos de cadena media, triglicéridos caprílicos, triglicéridos cápricos derivados de aceite de coco o aceite de palmiste); y agentes que aumentan la viscosidad (por ejemplo gelatina, glicerina, carragenina, dióxido de silicio coloidal, aceite vegetal hidrogenado; povidona y alginato de propilenglicol).

Las composiciones de micropartículas descritas en la presente memoria se formulan generalmente para administración oral o parenteral. Las formas de dosificación oral adecuadas incluyen cápsulas, tales como cápsulas duras o blandas, de gelatina o sin gelatina, o suspensiones orales o jarabes. Las formulaciones parenterales adecuadas incluyen suspensiones.

En una realización, las composiciones de micropartículas (micropartículas suspendidas en un vehículo hidrófilo o lipófilo) se encapsulan en una cápsula, como una cápsula dura o blanda. Las cápsulas se pueden preparar a partir de polímeros formadores de película naturales y/o sintéticos. Los materiales formadores de películas naturales adecuados incluyen, entre otros, gelatina. Las cápsulas sin gelatina incluyen, entre otras, cápsulas hechas de carragenina, goma laca, alginatos, pectina y zeínas. Los polímeros formadores de película sintéticos adecuados incluyen, entre otros, metil celulosa, succinato de acetato de hidroxipropil metil celulosa, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, ftalato de acetato de celulosa y acrilatos tales como poli(met)acrilato.

Las composiciones también se pueden encapsular en una cápsula entérica, en donde la cápsula está revestida con un revestimiento entérico o la cubierta de la cápsula contiene un polímero entérico tal como se describe en el documento WO 2004/030658 de Banner Pharmacaps, Inc.

Las cápsulas de cubierta dura normalmente se preparan formando las dos mitades de la cápsula, rellenando una de las mitades con la solución de relleno y luego sellando las mitades de la cápsula para formar la cápsula terminada. Las cápsulas de gelatina blanda se preparan normalmente mediante un proceso de encapsulación con matriz rotatoria. Dichos procesos son conocidos en la técnica.

La cubierta de la cápsula puede contener uno o más aditivos. Los aditivos de cubierta adecuados incluyen plastificantes, opacificantes, colorantes, humectantes, conservantes, aromatizantes y sales y ácidos tamponadores, y combinaciones de los mismos.

Los plastificantes son agentes químicos que se agregan a la gelatina para hacer que el material sea más blando y flexible. Los plastificantes adecuados incluyen, entre otros, glicerina, soluciones de sorbitol que son mezclas de sorbitol y sorbitán, y otros alcoholes polihídricos tales como propilenglicol y maltitol o combinaciones de los mismos.

Se pueden utilizar colorantes con fines de mercadotecnia e identificación/diferenciación de productos. Los colorantes adecuados incluyen tintes sintéticos y naturales y combinaciones de los mismos.

Se pueden usar humectantes para suprimir la actividad de agua del gel blando. Los humectantes adecuados incluyen glicerina y sorbitol, que a menudo son componentes de la composición plastificante. Debido a la baja actividad de agua de los geles blandos secos y almacenados adecuadamente, el mayor riesgo de microorganismos proviene de mohos y levaduras. Por esta razón se pueden incorporar conservantes en la cubierta de la cápsula. Los conservantes adecuados incluyen ésteres de alquilo de ácido p-hidroxi benzoico tales como ésteres de metilo, etilo, propilo, butilo y heptilo (conocidos colectivamente como "parabenos") o combinaciones de los mismos.

Se pueden usar aromatizantes para enmascarar los olores y sabores desagradables de las formulaciones de relleno. Los aromatizantes adecuados incluyen aromatizantes sintéticos y naturales. El uso de aromatizantes puede ser problemático debido a la presencia de aldehídos que pueden reticular la gelatina. Como resultado de ello se pueden usar sales y ácidos tampón junto con aromatizantes que contienen aldehídos para inhibir la reticulación de la gelatina.

También se pueden usar triglicéridos de cadena media. Tal como se usa en la presente memoria, "triglicéridos de cadena media" significa cadenas de éster C6-C12 formadas mediante la esterificación de glicerol con tres ácidos grasos. Existen varias fuentes de triglicéridos de cadena media, por ejemplo aceite de coco, aceites de almendra de palma, etc. Los aceites de coco fraccionados son las fuentes más utilizadas para los triglicéridos de cadena media. Los ejemplos de triglicéridos de cadena media disponibles comercialmente pueden incluir MIGLYOL® 810, 812 u 881 producidos por Sasol Germany GMBH, CAPTEX® 300, 355 u 810D producido por Abitec Corporation, NEOBEE® M5 por Stepan Company, CRODAMOL® GTC/C producido por Croda Inc, y LABRAFAC® Lipophile WL 1349 producido por Gattesfosse Group. En una realización ejemplar, el triglicérido de cadena media puede comprender CAPTEX® 355, que es un triglicérido de ácido caprílico (C8)/cáprico (C10).

Se pueden incluir diversas cantidades de los triglicéridos de cadena media en la formulación farmacéutica. En una o más realizaciones, la formulación farmacéutica puede comprender de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 95% en peso de triglicéridos de cadena media, o de aproximadamente el 85 a aproximadamente el 95% en peso de triglicéridos de cadena media. Además, en realizaciones ejemplares, la formulación farmacéutica puede incluir de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg, o de aproximadamente 200 a 300 mg de los triglicéridos de cadena media en peso, o de aproximadamente 225 a 275 mg de los triglicéridos de cadena media en peso, o aproximadamente 250 mg del peso de los triglicéridos de cadena media.

De forma similar a los triglicéridos de cadena media, "monoglicéridos de cadena media" y "diglicéridos de cadena media" son cadenas de éster C6-C12 formadas mediante la esterificación de glicerol con un ácido graso o dos ácidos grasos, respectivamente. Los ejemplos de mono/diglicéridos de cadena media comercialmente disponibles pueden incluir los productos CAPMUL® producidos por Abitec. También se contempla el uso de compuestos de mono/diglicérido de cadena media que también incluyen triglicéridos de cadena media, por ejemplo las composiciones IMWITOR® comercialmente disponibles producidas por Sasol.

En realizaciones ejemplares, los mono/diglicéridos de cadena media pueden comprender CAPMUL® MCM, que incluyen mono/diglicéridos de cadena media de ácido caprílico (C8)/cáprico (C10). Si bien todos los grados de la línea de productos CAPMUL® MCM son adecuados para su uso en la presente invención, por ejemplo el grado de formulario nacional (NF) o CAPMUL® MCM EP, puede ser deseable usar el grado EP ya que incluye un 3% de glicerol, mientras que el grado NF incluye un 7% de glicerol.

De acuerdo con una o más realizaciones, la formulación farmacéutica puede comprender de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 25% en peso de mono/diglicéridos de cadena media, o de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 15% en peso de mono/diglicéridos de cadena media. En realizaciones ejemplares, la formulación farmacéutica puede incluir de aproximadamente 20 mg a 50 mg de mono/diglicéridos de cadena media en peso, o de aproximadamente 25 mg a 30 mg de mono/diglicéridos de cadena media en peso, o aproximadamente 25 mg de mono/diglicéridos de cadena media en peso.

Sin pretender imponer ninguna teoría, la mezcla de triglicéridos de cadena media y mono/diglicéridos de cadena media es importante para la biodisponibilidad del activo dentro de la formulación de cápsula de gel duro rellena de líquido. Mientras que una cápsula de gel blando puede incluir solo mono/diglicéridos de cadena media, una cápsula de gelatina dura con solo mono/diglicéridos de cadena media puede no proporcionar la estabilidad física requerida de las formas de dosificación terminadas. Una mezcla de triglicéridos de cadena media y mono/diglicéridos de cadena media dentro de una cápsula de gelatina dura puede lograr la estabilidad, solubilidad y biodisponibilidad de producto deseadas del activo. En consecuencia, la relación en peso de los triglicéridos de cadena media con respecto a los mono/diglicéridos de cadena media facilita la solubilidad y estabilidad del activo dentro de la mezcla no emulsionada antes y después de añadir la mezcla a la cápsula. Los triglicéridos de cadena media y los mono/diglicéridos de cadena media pueden estar presentes en una proparte en peso de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 5:1, o de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 7:1.

La invención puede incluir otros excipientes conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo excipientes en la composición oral pueden seleccionarse entre diluyentes, aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, estabilizantes, deslizantes, plastificantes, conservantes, edulcorantes, etc.

Los diluyentes pueden incluir diluyentes líquidos tales como cualquier triglicérido de cadena larga (aceite de maní, aceite de almendra, aceite de cacahuete, aceite de palma, aceite de almendra de palma, aceite de semilla de grosella negra, aceite de salvado de arroz, aceite de soja, aceite de canola, aceite de maíz, aceite de coco, aceite de semilla de algodón, aceite de ricino, aceite de oliva, aceites de Linn (Neem), aceite de sésamo, aceite de prímula, aceite vegetal, LIPEX® 108 (Abitec), aceite de germen de trigo, aceite de pescado, aceite de colza, aceite de girasol y aceite de safola. En realizaciones alternativas se contempla que se puedan usar otros diluyentes, por ejemplo diluyentes seleccionados entre silicatos de calcio y aluminio (SIPERNAT® 106PQ), carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa silicificada microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, dextrosa, fructosa, lactitol, lactosa anhidra, lactosa monohidrato, lactosa dihidrato, lactosa trihidrato, manitol sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa, talco, xilitol, maltosa maltodextrina, maltitol, dióxido de silicio, HPMC y combinaciones de los mismos.

La formulación incluye la vía de administración, el tipo de preparación, los ingredientes no activos, la liberación del activo, la estabilidad, el aumento de escala, los nuevos procesos para la preparación del activo, los nuevos procesos para la formulación.

La evaluación del rendimientoin vivoincluye datos farmacocinéticos tales como pK/pD tales como Tmáx, Cmáx, curva de concentración plasmática, eficacia, efectos secundarios, etc.

El activo incluye todas las formas del activo y, además de la forma trimetilo, incluye, entre otros, productos intermedios, metabolitos, enantiómeros, polimorfos, estructura cristalina, hidratos, estereoisómeros, sales, bases, complejos, vehículos y derivados y conjugados.

Otros perfiles de liberación incluyen, entre otros, controlado, entérico, sostenido, rápido, multifásico, etc.

La invención abarca otros usos conocidos y por determinar de las formulaciones de floroglucinol y trimetilfloroglucinol de la invención.

Aspectos:

Aspecto 1. Una composición farmacéutica que comprende una formulación de floroglucinol y/o trimetilfloroglucinol y al menos un excipiente, donde al menos uno de floroglucinol o trimetilfloroglucinol está tanto en una formulación de liberación inmediata (IR) como en una formulación de liberación prolongada.

Aspecto 2. La composición del Aspecto 1 que comprende el 100% de floroglucinol.

Aspecto 3. La composición del Aspecto 1 que comprende el 100% de trimetilfloroglucinol.

Aspecto 4. La composición del Aspecto 1 que comprende floroglucinol:trimetilfloroglucinol en una proparte seleccionada entre el grupo que consiste en 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 y 10:90.

Aspecto 5. Una forma de dosificación de floroglucinol y/o trimetilfloroglucinol, la forma de dosificación que contiene una parte de liberación inmediata (IR) de una dosis y una parte de liberación prolongada (XR) de una dosis.

Aspecto 6. La forma de dosificación del Aspecto 5 donde la parte IR suministra el 100% de la dosis en menos de una hora.

Aspecto 7. La forma de dosificación del Aspecto 5 donde la parte XR suministra la dosis durante un período de 12 horas.

Aspecto 8. La forma de dosificación del Aspecto 5 seleccionada entre el grupo que consiste en una pastilla bicapa que contiene capas IR y XR,

una pastilla tricapa que contiene IR, XR y una capa tampón entre la capa IR y XR,

una pastilla XR que contiene PG o TMP en la capa matriz y revestida con una capa IR de PG o TMP, una cápsula que contiene una pastilla IR, un tapón y una pastilla XR dentro de un sistema osmótico que suministra el medicamento durante 12 horas,

una cápsula que contiene perlas IR y perlas XR mezcladas en la proparte adecuada,

una cápsula que contiene minipastillas IR mezcladas con minipastillas XR,

una cápsula que contiene gránulos IR y XR revestidos con polímeros de liberación prolongada,

una cápsula que contiene perlas XR revestidas que están revestidas con la capa IR como capa superior, una pastilla comprimida que contiene gránulos IR y perlas XR revestidas incrustadas dentro de la pastilla, una pastilla comprimida que contiene una pastilla XR incrustada dentro de la pastilla IR,

una pastilla XR suspendida en una solución de fármaco líquido dentro de una cápsula,

un sobre que contiene una mezcla de gránulos o perlas IR y XR,

un sobre que contiene una mezcla de gránulos IR efervescentes y gránulos XR revestidos,

una pastilla que se desintegra por vía oral que contiene partículas, perlas o gránulos de fármaco de liberación retardada/prolongada revestidos,

una cápsula que contiene solución de fármaco y partículas, perlas o gránulos de fármaco de liberación retardada/prolongada revestidos,

un gel blando que contiene una solución de fármaco y partículas, perlas o gránulos de fármaco de liberación retardada/prolongada revestidos,partículas, perlas o gránulos de fármaco de liberación retardada/prolongada revestidos con un vehículo líquido.

Aspecto 9. Una formulación farmacéutica que comprende una primera pluralidad de primeras perlas activas y una segunda pluralidad de segundas perlas activas, proporcionando la formulación un suministro esencialmente simultáneo de doble pulso de cada uno del primer activo y el segundo activo a un paciente al que se administra la formulación por vía oral.

Aspecto 10. Una composición farmacéutica para el suministro de una o más sales activas, comprendiendo la composición

(a) una o más sales farmacéuticamente activas cubiertas con un revestimiento de liberación inmediata; y (b) una o más sales farmacéuticamente activas cubiertas con un revestimiento de liberación entérica que proporciona una liberación entérica pulsada retardada, donde el revestimiento de liberación entérica libera esencialmente la totalidad de una o más sales activas revestidas con el revestimiento entérico en un plazo de aproximadamente 60 minutos después del inicio de la liberación entérica pulsada retardada.

Aspecto 11. Una formulación farmacéutica para el suministro de una mezcla de sales activas eficaz para tratar a un paciente, comprendiendo la formulación

una forma de dosificación de liberación inmediata que proporciona la liberación inmediata de un activo tras la administración oral de la formulación al paciente,

una forma de dosificación de liberación entérica retardada que proporciona una liberación retardada del activo tras la administración oral de la formulación al paciente, y

un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Aspecto 12. Una composición farmacéutica que comprende una formulación de floroglucinol y/o trimetilfloroglucinol a base de lípidos y al menos un excipiente, donde al menos uno de floroglucinol o trimetilfloroglucinol está en una formulación de liberación inmediata (IR).

Aspecto 13. La composición del Aspecto 12 que comprende el 100% floroglucinol.

Aspecto 14. La composición del Aspecto 12 que comprende el 100% de trimetilfloroglucinol.

Aspecto 15. La composición del Aspecto 12 que comprende floroglucinol:trimetilfloroglucinol en una proparte seleccionada entre el grupo que consiste en 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 y 10:90. Aspecto 16. Una forma de dosificación de floroglucinol y/o trimetilfloroglucinol, conteniendo la forma de dosificación una formulación de liberación inmediata (IR).

Los siguientes Ejemplos se proporcionan para ilustrar algunos de los conceptos descritos en esta divulgación. Si bien se considera que cada Ejemplo proporciona realizaciones individuales específicas de composición, métodos de preparación y uso, no se debe considerar que ninguno de los Ejemplos limita las realizaciones más generales descritas en la presente memoria.

En los siguientes ejemplos se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números usados (por ejemplo cantidades, temperatura, etc.), pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique de otro modo, la temperatura se proporciona en grados centígrados y la presión es atmosférica o cercana a ésta.

Ejemplos

Ejemplo 1

A continuación se proporciona un ejemplo de una formulación de liberación modificada de floroglucinol:

Proceso para producir las perlas:

Extrusión:

Se prepara una masa húmeda que contiene una mezcla de floroglucinol y celulosa microcristalina PH200 (MCC) en una proparte de 1:1 utilizando un mezclador accionado por la parte superior. Una mezcla de 500 g de floroglucinol y 500 g de MCC se mezcla en seco durante 5 minutos. Mientras se mezcla, se añaden 900 ml de agua durante 5 min. La masa húmeda se extruye a través de un tamiz de 1,0 mm y se le da forma de perlas utilizando una unidad de esferonización con placas de trama cruzada de 2,0 mm. Las perlas se secan en un horno durante 2 horas a 65 °C.

Revestimiento entérico:

Las perlas se revisten con Acryl-EZE Clear 93F1925 en un lecho fluido con una columna Wurster. La solución de revestimiento se aplica a través de una boquilla de 1 mm a una velocidad de 10 g/min. Se aplica suficiente solución de revestimiento para soportar una ganancia de peso teórica de aproximadamente el 35%. El perfil de liberación de las perlas revestidas y no revestidas se analiza mediante pruebas de disolución. Véase, por ejemplo, la FIG. 21, que muestra la liberación del fármaco en diferentes momentos.

Se incluye cada una de las siguientes referencias:

Chang y Robinson, capítulo 4: Sustained Drug Release from Tablets and Particles Through Coating, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 3, Eds. Lieberman, Lachman, and Schwartz, Marcel Dekker, Inc., 1991.

Campbell and Sackett, capítulo 3: Film coating, Pharmaceutical Unit Operations: Coating, edited by Avis, Shukla, and Chang, Interpharm Press, Inc., 1999.

Las realizaciones mostradas y descritas en la memoria descriptiva son solo realizaciones específicas de inventores expertos en la técnica y no son limitativas en modo alguno.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una unidad de dosificación oral, que comprende:

una formulación de liberación inmediata que comprende floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde al menos el 90% en peso, basado en el peso de la formulación de liberación inmediata, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera desde la unidad de dosificación en un plazo de 5 minutos a 2 horas, medido por el método de paleta USP 2 a 50 rpm en 750 ml de una solución acuosa que comprende una solución de HCl 0,1 N a 37 °C; y

una formulación de liberación modificada que comprende floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que al menos el 90% en peso, basado en el peso de la formulación de liberación modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera desde la unidad de dosificación después de al menos 2 horas, medido por el método de paleta USP 2 a 50 rpm en 1000 ml de una solución acuosa que comprende HCl 0,1 N y fosfato de sodio tribásico 20 mM a un pH de 6,8 a 37 °C.

2. La unidad de dosificación oral de la reivindicación 1, en donde una o ambas de la formulación de liberación inmediata o la formulación de liberación modificada comprenden floroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. La unidad de dosificación oral de la reivindicación 1 o 2, en donde una o ambas de la formulación de liberación inmediata o la formulación de liberación modificada comprenden trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. La unidad de dosificación oral de la reivindicación 3, en donde la proparte de floroglucinol a trimetilfloroglucinol es de 90:10 a 10:90 tal como 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, o 20:80.

5. La unidad de dosificación oral de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el floroglucinol, el trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera desde la formulación de liberación modificada durante un período de 2 horas a 12 horas.

6. La unidad de dosificación oral de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde una parte de la formulación de liberación inmediata está revestida con la formulación de liberación modificada.

7. La unidad de dosificación oral de la reivindicación 6, que comprende del 10 al 50% en peso, basado en el peso de la unidad de dosificación oral, de la formulación de liberación modificada.

8. La unidad de dosificación oral de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además una segunda formulación de liberación modificada opcionalmente en donde una parte de la formulación de liberación inmediata se reviste con la segunda formulación de liberación modificada.

9. La unidad de dosificación oral de la reivindicación 8, en donde al menos el 90% en peso, basado en el peso de la segunda formulación de liberación modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera desde la unidad de dosificación después de 4 a 6 horas, medido por el método de paleta USP 2 a 50 rpm en 1000 ml de una solución acuosa que comprende HCl 0,1 N y fosfato de sodio tribásico 20 mM a un pH de 6,8 a 37 °C.

10. La unidad de dosificación oral de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la formulación de liberación modificada comprende un polímero entérico tal como un polímero acrílico, preferiblemente el polímero Acryl-EZE® o un polímero de ftalato de acetato de polivinilo, preferiblemente el polímero Sureteric®.

11. La unidad de dosificación oral de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la formulación de liberación inmediata, la formulación de liberación modificada o una combinación de las mismas están en forma de una perla o gránulo.

12. La unidad de dosificación oral de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende perlas que comprenden la formulación de liberación inmediata y perlas que comprenden la formulación de liberación modificada.

13. La unidad de dosificación oral de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende de 50 mg a 800 mg de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la formulación de liberación modificada.

14. La unidad de dosificación oral de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende de 50 mg a 1000 mg, preferiblemente de 50 mg a 800 mg, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

15. La unidad de dosificación oral de la reivindicación 1, que comprende:

(a) una unidad de dosificación oral, que comprende:

una pluralidad de perlas, comprendiendo cada perla una formulación de liberación inmediata que comprende floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde al menos el 90% en peso, basado en el peso de la formulación de liberación inmediata, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera desde la unidad de dosificación después de 1 hora, medido por el método de paleta USP 2 a 50 rpm en 750 ml de una solución acuosa que comprende HCl 0,1 N a 37 °C; y

una pluralidad de perlas, comprendiendo cada perla una formulación de liberación modificada que comprende floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde al menos el 90% en peso, basado en el peso de la formulación de liberación modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera desde la unidad de dosificación después de al menos 2 horas, medido por el método de paleta USP 2 a 50 rpm en 1000 ml de una solución acuosa que comprende HCl 0,1 N y fosfato de sodio tribásico 20 mM a un pH de 6,8 a 37 °C; o

(b) una unidad de dosificación oral que comprende una pluralidad de perlas, comprendiendo cada perla:

un núcleo que está en forma de una formulación de liberación inmediata que comprende floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde al menos el 90% en peso, basado en el peso de la formulación de liberación inmediata, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera desde la unidad de dosificación después de 1 hora, medido por el método de paleta USP 2 a 50 rpm en 750 ml de una solución acuosa que comprende HCl 0,1 N a 37 °C; y

un revestimiento sobre el núcleo que es:

(i) una formulación de liberación modificada que comprende floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde al menos el 90% en peso, basado en el peso de la formulación de liberación modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera desde la unidad de dosificación después de al menos 2 horas, medido por el método de paleta USP 2 a 50 rpm en 1000 ml de una solución acuosa que comprende HCl 0,1 N y fosfato de sodio tribásico 20 mM a un pH de 6,8 a 37 °C; o

(ii) una formulación de liberación modificada que comprende floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde al menos el 90% en peso, basado en el peso de la formulación de liberación modificada, de floroglucinol, trimetilfloroglucinol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se libera desde la unidad de dosificación después de 4 a 6 horas, medido por el método de paleta USP 2 a 50 rpm en 1000 ml de una solución acuosa que comprende HCl 0,1 N y fosfato de sodio tribásico 20 mM a un pH de 6,8 a 37 °C;

(iii) o una combinación de (i) y (ii).

16. La unidad de dosificación oral de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en afecciones espasmódicas en un individuo.

17. La unidad de dosificación oral para el uso de la reivindicación 16, en donde la afección espasmódica es una contracción muscular involuntaria repentina de los bronquios, estómago, intestino, uréter, vesícula biliar, riñón o conducto biliar.

18. La unidad de dosificación oral para el uso de la reivindicación 16, en donde la afección espasmódica es un espasmo del tracto urinario, cálculos biliares, un trastorno gastrointestinal, síndrome del intestino inflamatorio, dolor por cólico renal o una afección espástica del tracto biliar.