MX2010013393A - Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la enfermedad de parkinson. - Google Patents

Abstract

Se proveen las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una combinación de dosis fija de dos agentes activos seleccionados de los compuestos que tienen tanto efectos neuroprotectores como sintomáticos o ambos en los pacientes que padecen la enfermedad de Parkinson en donde la relación molar de los compuestos está en la escala de 1:1 a 1:100; las composiciones están formuladas para la liberación inmediata, liberación controlada o tanto para la liberación inmediata como controlada.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención está en el campo de enfermedades neurodegenerativas y, en particular, se refiere a composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedad de Parkinson.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por una pérdida crónica y progresiva de neuronas de dopamina en porción compacta de la sustancia negra, conduciendo a trastornos de movimiento que incluyen discinesia, tremor en reposo, rigidez, y perturbación del modo de andar.

El tratamiento médico de enfermedad de Parkinson está dirigido a detener, desacelerar, reducir el grado de o reducir al mínimo el proceso neurodegenerativo en neuronas nigroestriatales (terapia neuroprotectora) y eliminar el desequilibrio bioquímico (terapia sintomática). Las direcciones principales de terapia sintomática en enfermedad de Parkinson son para incrementar la síntesis de dopamina, o estimular la actividad de los receptores de dopamina y liberación de dopamina del espacio presináptico, y para inhibir la reabsorción de dopamina por los receptores presinápticos y el catabolismo de dopamina.

El estándar de oro en el tratamiento farmacológico de la enfermedad de Parkinson es provisto por sustancias que contienen DOPA tales como levodopa. La levodopa es comúnmente administrada en combinación con carbidopa, que incrementa la vida media de levodopa. Sin embargo, la eficacia de estos agentes disminuye con el tiempo debido a degeneración continua de neuronas en la sustancia negra.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee formulaciones que comprenden fármacos conocidos usados o propuestos para el tratamiento de enfermedad de Parkinson formulada de manera que dichos fármacos sean más efectivos para mejorar las condiciones del paciente.

En un aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedad de Parkinson que comprenden una combinación de dosis fija de dos agentes activos diferentes seleccionados de compuestos que tienen efectos sintomáticos o neuroprotectores, o ambos, en pacientes con Parkinson, en donde la relación molar de los dos compuestos está en el intervalo de 1 :1 a 1 :100.

En otro aspecto, la presente invención provee un método para el tratamiento de enfermedad de Parkinson, que comprende administrar a un paciente que necesita el mismo una composición farmacéutica que comprende las combinaciones de fármacos de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las figuras 1A-1C muestran el efecto neuroprotector de fármacos y combinaciones de los fármacos para enfermedad de Parkinson y sobre apoptosis inducida por medio libre de suero en células PC12 como se mide por % de células viables. Figura 1A: (1) Privación; (2) ropinirol, 200 µ?; (3) ropinirol, 100 µ?; (4) rasagilina, 50 µ?; (5) rasagilina, 100 µ?; (6) combinación de ropinirol, 200 µM:rasagilin , 50 µ?; (7) combinación de ropinirol, 100 µM:rasagilina, 10 µ?; figura 1 B: (1 ) Privación; (2) pramipexol, 200 µ?; (3) pramipexol, 100 µ?; (4) selegilina, 50 µ?; (5) selegilina, 10 µ?; (6) combinación de pramipexol, 200 50 µ?; (7) combinación de pramipexol, 100 10 µ?; Fig. 1 C: (1) privación; (2) ropinirol, 200 µ?; (3) ropinirol, 100 µ?; (4) selegilina, 50 µ?; (5) selegilina, 10 µ?; (6) combinación de ropinirol, 200 50 µ?; (7) combinación de ropinirol, 100 10 µ?.

Las figuras 2A-2D muestran efecto neuroprotector de fármacos y combinaciones de los fármacos para enfermedad de Parkinson y sobre apoptosis inducida por MPP+ en células PC12 como se mide por % de células viables. En las figuras 2A-2C el efecto neuroprotector se mide como % de viabilidad de control, mientras que en la figura 2D se mide como % de toxicidad. Figura 2A: (1) MPP+, 250 µ?; (2) ropinirol, 400 µ?; (3) ropinirol, 200 µ?; (4) ropinirol, 100 µ?; (5) rasagilina, 100 µ?; (6) rasagilina, 50 µ?; (7) rasagilina, 10 µ?; (8) combinación de ropinirol, 400 µM:rasagilina) 100 µ?; (9) combinación de ropinirol, 200 µ?: rasagilina, 50 µ?; (10) combinación de ropinirol, 100 µM:rasagilina, 10 µ?; figura 2B: (1) MPP+, 250 µ?; (2) ropinirol, 400 µ?; (3) ropinirol, 200 µ?; (4) selegilina, 100 µ?; (5) selegilina, 50 µ?; (6) combinación de ropinirol, 400 100 µ?; (7) combinación de ropinirol, 200 50 µ?; figura 2C (1) MPP+, 250 µ?; (2) pramipexol, 400 µ?; (3) rasagilina, 100 µ?; (4) selegilina, 100 µ?; (5) combinación de pramipexol, 400 µ?: rasagilina, 100 µ?; (6) combinación de pramipexol, 400 100 µ?. Figura 2D: (1) MPP+, 500 µ?; (2) pramipexol, 400 µ?; (3) rasagilina. 400 µ?; (4) combinación de pramipexol, 200 µ?: rasagilina, 200 µ?; (5) Control.

Las figuras 3A-3C muestran el efecto benéfico de una combinación de fármacos sobre actividad de locomoción en ratones tratados con MPTP como se mide por latencia de barra giratoria (Rota-rod) (3A) o distancia de barra giratoria (3B-C) el día 5 (3A-B) y el día 11 (3C) del estudio. (1) control; (2) MPTP; (3) Rasagilina 0.1 mg/Kg; (4) Pramipexol, 1 mg/Kg; (5) combinación de (3) y (4).

La figura 4 muestra el efecto benéfico de una combinación de fármacos sobre los niveles de dopamina en ratones tratados con MPTP (1); Ratones intactos; (2) MPTP; (3) Rasagilina 0.05 mg/Kg; (4) Pramipexol 0.5 mg/Kg; (5) Combinación de (3) y (4); (6) Rasagilina 0.1 mg/Kg; (7) Pramipexol 1 mg/Kg; (8) Combinación de (6) y (7). DA, dopamina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención se refiere un tratamiento de combinación de pacientes con enfermedad de Parkinson con dos agentes activos diferentes.

Un tratamiento de combinación con dos agentes que actúan a través de dos diferentes mecanismos de acción, por ejemplo uno con un efecto neuroprotector, y el otro induciendo un efecto sintomático al incrementar la síntesis de dopamina en el cerebro, tiene muy buena probabilidad de valor terapéutico benéfico sinergístico. También los agentes con actividad anti-apoptosis o actividad de estrés anti-oxidativa pueden ser benéficos en combinación con inhibidores de anti-colinesterasa o antagonistas de NMDA.

La razón fundamental de este aspecto de la presente invención es que la relación de los dos componentes de la combinación debe ser calibrada con precisión y que los dos componentes son preferiblemente formulados en una sola forma de dosis diseñada para rendimiento farmacocinético y eficacia óptimos y para acatamiento por el paciente. El término "Combinación de dosis fija" se usa aquí para describir una formulación de una sola dosis que comprende dos diferentes fármacos a una relación precisa, a saber, en ciertas dosis fijas. Para un tratamiento basado en múltiples fármacos, la relación exacta de los componentes, tiempo, dosificación y aspectos farmacocineticos juegan un papel extremadamente importantes. Para determinar la combinación de dosis fija, no sólo la eficacia y potencia combinadas/sinergísticas son de importancia, sino también la farmacocinética relativa de cada componente y la formulación óptima.

El efecto terapéutico superior de las combinaciones de la presente invención sobre monoterapias actuales y terapias de combinación para enfermedad de Parkinson se debe a la relación única y formulaciones que proveen propiedades farmacocinéticas óptimas y mejoran la absorción ya sea de uno o ambos agentes, vida media y distribución.

Por lo tanto, de conformidad con este aspecto, la invención provee una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedad de Parkinson que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y dos agentes activos seleccionados de compuestos que tienen efectos ya sea neuroprotectores o sintomáticos, o ambos, en pacientes con enfermedad de Parkinson, en donde la relación molar de los dos compuestos está en el intervalo de 1 :1 a 1:100.

El compuesto que tiene ya sea efectos neuroprotectores o sintomáticos, o ambos, se puede seleccionar de dos grupos diferentes de los siguientes agentes: (i) un agonista de receptor de dopamina (DRA); (ii) un inhibidor de monoamina oxidasa (MAO); (iii) levodopa sola, o en combinación con un inhibidor de descarboxilasa y/o un inhibidor de catecol-O-metil transferasa (COMT); (iv) un agonista o antagonista de receptor de glutamato; (v) un agente de trampa de espín; (vi) un agente anti-oxidante; o (vü) un agente anti-inflamatorio.

En una modalidad, uno de los agentes activos es un agonista de receptor de dopamina (DRA) capaz de estimular los receptores de dopamina en nervios en el cerebro que normalmente serían estimulados por dopamina.

El agonista puede tener una acción selectiva sobre los subtipos de receptor de dopamina. Ejemplos de agonistas de receptor de dopamina que se pueden usar de conformidad con la invención incluyen, pero no se limitan a, pramipexol, ropinirol piribedil, lisuride, cabergolina, apomorfina, rotigotina, bromocriptina y pergolide.

En modalidades preferidas, el agonista es pramipexol, ropinirol y apomorfina, muy preferiblemente pramipexol y ropinirol. Pramipexol y apomorfina tienen efectos tanto sintomáticos como neuroprotectores, y ropinirol tiene efecto sintomático.

En una modalidad adicional, uno de los dos agentes activos es un inhibidor de MAO, preferiblemente un inhibidor de MAO-B de tipo propargilamina tal como rasagilina y selegilina, ambos fármacos aprobados para el tratamiento de enfermedad de Parkinson.

La razón principal para inhibición de MAO en enfermedad de Parkinson es el incremento de actividad de dopamina estriatal, que da por resultado beneficios motores sintomáticos. Los inhibidores de MAO también incrementan el nivel de dopamina al inhibir la monoamina oxidasa B, la enzima responsable de esta hidrólisis. Además, debido a sus actividades antioxidantes y antiapoptóticas, los inhibidores de MAO-B también presentan actividad neuroprotectora.

En una modalidad adicional, uno del agente activo es levodopa (L-DOPA), un precursor de dopamina, que es capaz de atravesar la barrera hemato-cerebral, mientras que la dopamina por sí sola no lo puede hacer. En el sistema nervioso central, la levodopa es metabolizada a dopamina por la L-aminoácido descarboxilasa aromática (aquí, "descarboxilasa") e incrementa los niveles de dopamina en el cerebro, siendo por lo tanto indicada para tratamiento sintomático de enfermedad de Parkinson. Sin embargo, la levodopa es también convertida a dopamina en los tejidos periféricos, es decir, fuera del cerebro. A fin de prevenir la formación periférica de dopamina, en una modalidad un inhibidor de descarboxilasa periférico tal como carbidopa o benserazida es coadministrado con levodopa. En otra modalidad, un inhibidor de catecol-O-metilo transferasa (COMT) tal como tolcapona o entacapona es coadministrado junto con levodopa y carbidopa para prevenir la síntesis de dopamina en tejido periférico. Puesto que tanto la carbidopa como los inhibidores de COMT mismos no tienen efecto benéfico cuando se dan por sí solos a pacientes con enfermedad de Parkinson, no se consideran como agentes activos de conformidad con la presente invención.

En otra modalidad, uno de los dos agentes activos es un agonista o antagonista de receptor de glutamato tal como, pero sin limitarse a, amantadina, minociclina y remacemida.

La vía subtalamopalidal es hiperactiva después de agotamiento de dopamina conduciendo a transmisión excesiva desde el núcleo subtalámico y las vías glutaminérgicas subtalamopalidales, lo que da por resultado acinesia y rigidez. La inhibición de estas vías por antagonistas de receptor de glutamato reanuda el equilibrio de acetilcolina y transmisión de dopamina y revierte estos síntomas motores. Se formula la hipótesis de que la patogénesis de enfermedad de Parkinson puede ser mediada por lesión neuronal inducida por glutamato y que los antagonistas de glutamato pueden ser neuroprotectores en enfermedad de Parkinson.

El funcionamiento anormal de neurotransmisor de aminoácido excitador sináptico (principalmente glutamato y aspartato) y otros neurotransmisores excitadores e inhibidores centrales juegan un papel en el desarrollo y progresión de una gama de trastornos cerebrales neurodegenerativos, incluyendo epilepsia, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer. , Estos incluyen antagonistas de receptor de glutamato de subtipo d-aspartato de N-metilo (NMDA)- y no NMDA y agonistas y antagonistas de receptor de glutamato metabotrópicos, que actúan pre- y/o post-unión en la sinapsis excitadora central. Los antagonistas de receptores de mGlu del grupo I y agonistas del grupo II y III presentan propiedades neuroprotectoras y de mitigación de síntomas.

Puesto que los receptores de NMDA son uno de los factores más dañinos en exitotoxicidad, los antagonistas de los receptores han sido muy prometedores para el tratamiento de condiciones que implican excitotoxicidad, incluyendo daño cerebral traumático, accidente cerebrovascular, y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington.

En una modalidad, uno de los agentes activos es un antagonista de receptor de NMDA. La amantadina es un antagonista de receptor de NMDA y un fármaco anticolinérgico y tiene tanto efectos sintomáticos como neuroprotectores. La minociclina, un miembro de antibióticos de tetraciclina de amplio espectro, tiene propiedades neuroprotectoras. Tanto la minociclina, un miembro de antibióticos de tetraciclina de amplio espectro, como la remacemida tienen propiedades neuroprotectoras.

En otra modalidad, uno de los dos agentes activos es un agente de trampa de espín tal como, pero sin limitarse a, 4-hidroxi-[2, 2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (tempol), a-(1 -óxido de 4-piridilo-)-N-ter-butilnitrona (POBN), o a-fenil-ter-butilnitrona (PBN), conocidos como agentes neuroprotectores.

En otra modalidad, uno de los dos agentes activos es un antioxidante que muestra efecto neuroprotector tal como, pero sin limitarse a, melatonina; vitamina C; vitamina D; ß-caroteno; estrógenos tales como 17ß-estradiol; compuestos fenólicos tales como vitamina E, 2,4,6-trimetilfenol, N-acetilserotonina, y 5-hidroxiindol; y canabinoides. Entre la familia de moléculas esteroideas, sólo los estrógenos tienen la capacidad de prevenir la muerte ce células neuronales causada por carga oxidativa incrementada.

En otra modalidad, uno de los dos agentes activos es un agente anti-inflamatorio que puede ser un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo tal como, pero sin limitarse a, ibuprofeno, indometacina, nimesulide, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, flurbiprofeno, sulindac; rofecoxib, celecoxib, nabumetona, naproxeno, aspirina, ketoprofeno, diclofenac, piroxicam, diflunisal, fenoprofeno, sulindac o meclofeno; y la proteína ficocianina (Pe); y un esteroide anti-inflamatorio tal como, pero sin limitarse a metilprednisolona.

En una modalidad preferida, la composición farmacéutica de la invención comprende (i) pramipexol en combinación con rasagilina, selegilina, ropinirol, piribedil, bromocriptina, pergolide, lisuride, cabergolina, apomorfina, rotigotina, levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona, levodopa con carbidopa y tolcapona, amantadina o minociclina; (ii) ropinirol en combinación con rasagilina, selegilina, piribedil, bromocriptina, pergolide, lisuride, cabergolina, apomorfina, rotigotina, levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona, levodopa con carbidopa y tolcapona, amantadina o minociclina; (iii) piribedil en combinación con rasagilina, selegilina, bromocriptina, pergolide, lisuride, cabergolina, apomorfina, rotigotina, levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona, levodopa con carbidopa y tolcapona, amantadina o minociclina; (iv) bromocriptina en combinación con rasagilina, selegilina, pergolide, lisuride, cabergolina, apomorfina, rotigotina, levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona, levodopa con carbidopa y tolcapona, amantadina o minociclina; (v) pergolide en combinación con rasagilina, selegilina, lisuride, cabergolina, apomorfina, rotigotina, levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona, levodopa con carbidopa y tolcapona, amantadina o minociclina; (vi) lisuride en combinación con selegilina, rasagilina, cabergolina, apomorfina, rotigotina, levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona, levodopa con carbidopa y tolcapona, amantadina o minociclina; (vii) cabergolina en combinación con rasagilina, selegilina, apomorfina, rotigotina, levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona, levodopa con carbidopa y tolcapona, amantadina o minociclina; (viii) apomorfina en combinación con selegilina, rasagilina, rotigotina, levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona, levodopa con carbidopa y tolcapona, amantadina o minociclina; (ix) rotigotina en combinación con rasagilina, selegilina, levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona, levodopa con carbidopa y tolcapona, amantadina o minociclina; (x) selegilina en combinación con levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona, levodopa con carbidopa y tolcapona, amantadina, minociclina o rasagilina; (x¡) rasagilina en combinación con levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona, levodopa con carbidopa y tolcapona, amantadina o minociclina; (xii) amantadina en combinación con levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona, levodopa con carbidopa y tolcapona o minociclina; y (xiii) minociclina con levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona o levodopa con carbidopa y tolcapona.

De conformidad con la presente invención, se ha encontrado que combinaciones de pramipexol con rasagilina o selegilina o ropinirol con rasagilina o selegilina, son más eficientes para mejorar o mantener la viabilidad de MPP+ o células neuronales agotadas de suero in vitro que los mismos compuestos cuando se usan por separado (véase el ejemplo 1 ). Además, de conformidad con la presente invención, se ha encontrado que una combinación de pramipexol con rasagilina es mucho más eficiente en reanudar la actividad de locomoción y nivel de dopamina en neuronas de dopamina en la sustancia negra en ratones tratados con MPTP que es ya sea uno de los dos compuestos cuando se administran solos (véase el ejemplo 2). Esto es cierto tanto para ratones tratados durante 5 días como para ratones tratados durante 11 días. De conformidad con estos hallazgos, la terapia de combinación confiere actividad neuroprotectora y como resultado la atenuación de daño y sensibilidad normal del sistema dopaminérgico a agonistas de dopamina. La terapia de combinación también parece reanudar o equilibrar la respuesta potencialmente desequilibrada del animal a la "terapia dopaminérgica en aumento" conferida por un agonista de dopamina cuando se administra solo.

Por lo tanto, en modalidades preferidas, la composición farmacéutica comprende una combinación de un agonista de receptor de dopamina en combinación con un inhibidor de MAO. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende un agonista de receptor de dopamina seleccionado de pramipexol, ropinirol piribedil, lisuride, cabergolina, apomorfina, rotigotina, bromocriptina o pergolide en combinación con un ingibidor de propargilamina tipo MAO-B tal como rasagilina o selegilina. En particular, la composición farmacéutica comprende (i) pramipexol en combinación con rasagilina; (ii) pramipexol en combinación con selegilina; (iii) ropinirol en combinación con rasagilina; o (iv) ropinirol en combinación con selegilina.

La relación molar de pramipexol a rasagilina se selecciona de 1:12:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 12:1, 14:1, 16:1, 18:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1 ó 100:1; la relación molar de pramipexol a selegilina se selecciona de 1:12:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 12:1, 14:1, 16:1, 18:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1 ó 100:1; la relación molar de ropinirol a selegilina se selecciona de 1:12:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 12:1, 14:1, 16:1, 18:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1 ó 100:1; dicha relación molar de ropinirol a rasagilina se selecciona de 1:12:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 12:1, 14:1, 16:1, 18:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1 ó 100:1.

En una modalidad más preferida, la relación molar de pramipexol a rasagilina es entre aproximadamente 1 :1 y aproximadamente 10:1. La combinación de dosis fija que tiene dicha relación molar puede ser de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 45 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 6 mg, de pramipexol, y de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 10 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 1 mg, de rasagilina. Puesto que los pesos moleculares de los dos compuestos son muy cercanos, la relación molar y la relación en peso:peso son similares y los dos tipos de relaciones se relacionan intercambiablemente en la presente solicitud.

La composición farmacéutica de la invención contiene una combinación de dosis fija de los dos agentes activos en los cuales cada uno de los agentes activos se formula para liberación inmediata, liberación controlada o tanto liberación inmediata como liberación controlada.

En modalidades preferidas, la composición farmacéutica comprende una combinación de dosis fija seleccionada de: (i) pramipexol de liberación controlada y rasagilina o selegilina de liberación controlada; (ii) pramipexol de liberación controlada y rasagilina o selegilina de liberación inmediata; (iii) pramipexol de liberación controlada e inmediata y rasagilina o selegilina de liberación controlada e inmediata, en donde hasta 50% de pramipexol y de rasagilina o selegilina está en la forma de liberación controlada; (iv) ropinirol de liberación controlada y rasagilina o selegilina de liberación controlada; (v) ropinirol de liberación controlada y rasagilina o selegilina de liberación inmediata; y (vi) apomorfina de liberación controlada y combinación de levodopa y carbidopa de liberación controlada.

En el caso de formulación de liberación controlada, la dosis de pramipexol puede ser de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 45 mg y la dosis de rasagilina puede ser de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 10 mg, es decir, la dosis de pramipexol puede ser 0.01 , 0.02, 0.04, 0.06, 0.08, 0.1 , 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1 , 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40 ó 45 mg, mientras que la dosis de rasagilina puede ser 0.01 , 0.02, 0.04, 0.06, 0.08, 0.1 , 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1 , 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 mg, con una relación molar como se definió antes. En particular, las dosis de pramipexol y rasagilina en la combinación de dosis fija puede ser, pero no está limitada a, 6 mg de pramipexol y 0.6 mg de rasagilina; 4.5 mg de pramipexol y 1.2 mg de rasagilina; 3 mg de pramipexol y 0.3 mg de rasagilina; 3 mg de pramipexol y 1.2 mg de rasagilina; 2 mg de pramipexol y 0.2 mg de rasagilina; ó 1.5 mg de pramipexol y 1.2 mg de rasagilina.

La composición farmacéutica de la invención puede estar en cualquier forma adecuada, por ejemplo tabletas tales como tabletas de matriz, en las cuales la liberación de un activo soluble es controlada al tener el activo difuso a través de un gel formado después de la hinchazón de un polímero hidrofílico llevado a contacto con líquido disolvente (in vitro) o fluido gastrointestinal (in vivo). Muchos polímeros se han descrito como capaces de formar dicho gel, por ejemplo derivados de celulosa, en particular los éteres de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, metilcelulosa o metilhidroxipropilcelulosa, y entre los diferentes grados comerciales de estos éteres están aquellos que muestran viscosidades muy altas. También se contemplan tabletas de bicapa; estas tabletas están hechas hasta de dos o más capas de granulación distintas comprimidas junto con las capas individuales que se tienden una encima de otra, con cada capa separada conteniendo un activo diferente. Las tabletas de bicapa tienen la apariencia de un emparedado porque el borde de cada capa o zona es expuesto.

La composición farmacéutica también puede comprender ingrediente activo microencapsulado, en el cual pequeñas gotas del activo son rodeadas por un revestimiento o una membrana para formar partículas en el intervalo de unas cuantas mieras a unos cuantos milímetros.

En algunas modalidades, la invención provee composiciones farmacéuticas para administración oral que son sólidas y pueden estar en forma de material granulado, gránulos, granos, esferas o comprimidos, que se mezclan y se llenan en cápsulas o sacos o se comprimen a tabletas mediante métodos convencionales. En alguna modalidad preferida, se provee una tableta en la cual los dos agentes están presentes en por lo menos dos capas separadas, es decir, una tableta de bicapa o de capas múltiples, en la cual las capas que comprimen el primer y segundo agentes puede ser separadas por un intermediario, capa inactiva, por ejemplo una capa que comprende uno o más desintegrantes.

Otra formulación contemplada es sistemas de deposición, basados en polímeros biodegradables. A medida que el polímero se degrada, el ingrediente activo es liberado lentamente. La clase más común de polímeros biodegradables es los poliésteres hidrolíticamente lábiles preparados a partir de ácido láctico, ácido glicólico o combinaciones de estas dos moléculas. Los polímeros preparados a partir de estos monómeros individuales incluyen poli(D,L-láctido) (PLA), poli(glicólido) (PGA), y el copolímero poli (D,L-láctido-co-glicólido) (PLG).

Las formas de dosis útiles de las composiciones farmacéuticas incluyen sistemas que se desintegran oralmente incluyendo, pero sin limitarse a sistemas sólidos, semi-sólidos y líquidos que incluyen tabletas desintegrantes o disolventes, cápsulas blandas o duras, geles, formas de dosis de dispersión rápida, formas de dosis de dispersión controlada, capletas, películas, obleas, óvulos, gránulos, parches bucales/mucoadhesivos, polvos, obleas secadas por congelamiento (liofilizadas), tabletas masticables que se desintegran con saliva en la cavidad bucal/bocay y combinaciones e las mismas. Las películas útiles incluyen, pero no se limitan a, películas individuales de una sola capa y películas individuales de de capas múltiples secas.

Otra forma de dosis útil es un sistema inyectable de larga duración, tal como un gel liposomal que consiste de, v.gr., poloxámero 407 y una solución liposomal que contiene los activos.

Los dos agentes activos en la composición también se pueden formular en una forma de dosis de comprimido (cápsulas) con diferentes patrones de liberación: un agente para liberación inmediata y el otro para liberación controlada o cada uno de los agentes tanto para liberación inmediata como controlada, en cuyo caso 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 ó 90% de la dosis es para liberación controlada y el resto para liberación inmediata.

La composición farmacéutica de la invención comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, una tableta puede comprender por lo menos un llenador, v.gr., lactosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada; por lo menos un desintegrante, v.gr., polivinilpirrolidinona entrelazada; por lo menos un aglutinante, v.gr., polivinilpiridona, hidroxipropilmetilcelulosa; por lo menos un agente tensoactivo, v.gr., laurilsulfato de sodio; por lo menos un resbalante, v.gr., dióxido de silicio coloidal; y por lo menos un lubricante, v.gr., estearato de magnesio.

La presente invención también provee un método para el tratamiento de enfermedad de Parkinson, que comprende administrar a un paciente que necesita una composición farmacéutica de la invención como se describe aquí.

La invención además se refiere al uso de dos agentes activos seleccionados de compuestos que tienen ya sea efectos neuroprotectores o sintomáticos o ambos, en pacientes con enfermedad de Parkinson, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedad de Parkinson.

Los siguientes modelos de enfermedad de Parkinson son conocidos en la técnica y pueden ser usados de conformidad con la presente invención. El daño por radicales libres está fuertemente implicado como un mediador de muerte neuronal dopaminérgica en enfermedad de Parkinson. Se piensa que el estrés oxidativo asociado con el envejecimiento, disfunción mitocondrial, agregación de proteína, oxidación de dopamina y sobrecarga de hierro contribuye a la patogénesis de la enfermedad de Parkinson.

Un cuerpo significativo de datos bioquímicos de estudios de autopsia de cerebro humano y aquellos de modelos animales indica un proceso en curso de estrés oxidativo en la sustancia negra que podría iniciar neurodegeneración dopaminérgica. No se sabe si el estrés oxidativo es un evento primario o secundario. Sin embargo, el estrés oxidativo, como es inducido por las neurotoxinas 6-hidroxidopamina (6-OHDA) y MPTP (N-metil-4-fenil-1 ,2,3,6-tetrahidrop¡ridina), se ha usado en modelos animales para investigar el proceso de neurodegeneración con la intención de desarrollar fármacos neuroprotectores antioxidantes.

La neurotoxina MPTP es convertida en el cerebro a la molécula positivamente cargada MPP+ (1-metil-4-fenilpiridinio) por la enzima MAO-B, que causa parkinsonismo en primates al matar ciertas neuronas productoras de dopamina en la sustancia negra. Actúa al interferir con la fosforilación oxidativa en mitocondrias, causando agotamiento de ATP y muerte celular. También inhibe la síntesis de catecolaminas, reduce los niveles de dopamina y norepinefrina cardiaca, e inactiva la tirosina hidroxilasa.

Estudios anteriores con 6-OHDA indican que esta neurotoxina es una sustancia altamente reactiva, que es fácilmente auto-oxidada y oxidativamente desaminada por monoamina oxidasa para dar origen a peróxido de hidrógeno y especies de oxígeno reactivas (ROS). Se infirió que esta neurotoxina ejerce su acción neurodegenerativa mediante estrés oxidativo. La consecuencia de estrés oxidativo es el inicio de generación de ROS, seguido por peroxidación de lípidos de membrana cerebral. La posibilidad de que una toxina endógena, similar a una neurotoxina tal como 6-OHDA, se pueda formar en el cerebro y esté implicada en el proceso de la neurodegeneración, ha sido contemplada en muchas ocasiones.

La disfunción mitocondrial ha sido ligada a enfermedad de Parkinson. De manera específica, hay reducciones sistémicas en la actividad de complejo I de la cadena de transferencia de electrones mitocondrial en el cerebro, músculo y plaquetas de pacientes con enfermedad de Parkinson.

Rotenona, un plaguicida común, es un inhibidor de alta afinidad de complejo I de la cadena de transferencia de electrones mitocondrial. El modelo de rotenona de enfermedad de Parkinson ha sido sustanciado por implicación de exposición a plaguicidas y disfunción de complejo sistémico I en etiología de enfermedad de Parkinson. Aunque la rotenona causa inhibición de complejo I uniforme en todo el cerebro, las ratas tratadas con rotenona demostraron muchas características de enfermedad de Parkinson, incluyendo degeneración dopaminérgica nigrostriatal selectiva, formación de inclusiones de sustancia negra ubiquitina y-sinucleina-positivas, y déficits motores. Aunque el modelo de rotenona demostró la relevancia potencial de defectos de complejo I a patogénesis de enfermedad de Parkinson, los mecanismos a través de los cuales la disfunción del complejo sistémico I produce neurotoxicidad no son conocidas.

La invención ahora se ilustrará por medio de los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLOS Materiales (i) Células: células de médula adrenal de rata PC-12 feocromocitoma (número de ATCC: CRL-1721) y célula de neuroblastoma de médula ósea humana SK-N-SH (número de ATCC: HTB-11), obtenidas de ATCC, se usan en los experimentos descritos más adelante. Las células PC12 se mantuvieron en medio F12K (Gibco) que contenía 15% de suero de caballo, 2.5% de suero de bovino, glutamina y antibióticos. Las células SK-N-SH se hicieron crecer en medio esencial mínimo de Eagle (Biological industries) que contenía 10% de suero de bovino, glutamina y antibióticos. Ambas líneas de células se mantuvieron a 37°C y 5% de C02.

Métodos Prueba de neuroprotección in vitro. Para el experimento de neuroprotección, las células se colocaron (1 ó 0.5X105 células por pozo) en placas de cultivo de tejido de 96 pozos revestidas con poli-L-lisina (Sigma). Veinticuatro horas después de colocar el medio se intercambió con medio de crecimiento fresco con o sin los fármacos probados en ausencia o presencia de estresante. La citotoxicidad de las células fue inducida ya sea por privación de suero o metil-4-fenilpiridio (MPP+), 250 uM y 125 uM para células PC12 y SK respectivamente. Los fármacos se añadieron en diferente concentración sola y en combinación, 30 minutos antes del ataque durante 48 ó 72 horas subsiguientes. La lesión de células neuronales fue evaluada por una prueba colorimétrica para función mitocondrial usando la prueba de MTT (Sigma). La prueba de MTT se basa en la conversión de MTT a cristales de formasán azules por células viables. 5 mg/ml de reactivo MTT se añadió a cada pozo (dilución final de 1 :10 en cada pozo). Las células se incubaron durante 1 hora a 37°C y 5% de CO2. El exceso de MTT fue removido, y los cristales de formasán restantes se disolvieron en 50 ul de DMSO y se cuantificaron en un lector de ELISA. La longitud de onda de la medición de producto de formasán fue 550 nm y la longitud de onda de referencia fue 620 nm.

Preparación de muestra para análisis de CLAR de DA y metabolitos. Muestras de tejido estriado fueron homogeneizados en hielo en 500 ul de regulador de pH de homogeneización (ácido perclórico 0.1 M, EDTA al 0.02% y ETOH al 1 %) usando kit de homogeneización OMNI Tip de OMNI International (velocidad intermedia, 3X 10 segundos con intervalos de 5 segundos). Los homogenados fueron sonicados durante 5 minutos y después centrifugados a 15,000 RPM a 4°C durante 15 min. Los sobrenadantes fueron transferidos a tubos frescos y el contenido de Dopamina fue analizado por CLAR.

EJEMPL0 1 Determinación selectiva rápida in vitro de combinaciones de fármacos que protegen contra muerte celular Dos sistemas in vitro se usaron para evaluar el efecto de combinaciones de fármacos sobre células estresadas, en las cuales combinaciones de 4 fármacos se usaron en cada uno de los estresantes. La relación de los 2 fármacos fue optimizada al intentar relaciones variables: (1 :4 y 1 :10) y exposición dependiente del tiempo. Las combinaciones de fármacos probadas son (a) pramipexol en combinación con rasagilina; (b) pramipexol en combinación con selegilina; (c) rasagilina en combinación con ropinirol; y (d) selegilina en combinación con ropinirol. 1.1. Neuroprotección. La meta del presente experimento es caracterizar la capacidad de las combinaciones de fármacos para proteger contra muerte celular in vitro. (a) Células PC 12 y SK-N-SH fueron incubadas con 3 diferentes concentraciones de MPP+ (125, 250 y 500 µ?) o en medio de crecimiento que carece de suero durante 48 y 72 horas. (b) Se probaron varias combinaciones de fármacos a varias relaciones de fármaco como se señaló antes. Las concentraciones usadas fueron como sigue: ropinirol, 400 µ?, 200 µ?, 100 µ?, 50 µ?; rasagilina, 400 µ?, 200 µ?, 100 µ , 50 µ?, 10 µ?; pramipexol, 400 µ?, 200 µ , 100 µ?, 50 µ?; selegilina, 100, 50 µ?, 10 µ?, 1. La protección de células fue detectada por MTT. (c) El experimento se repitió 3 veces para demostrar la capacidad de reproducción Aquí se han presentado dos modelos in vitro para estudiar neuroprotección: desprovisto de suero (figuras 1A-1 C) y células tratadas MPP+ figuras 2A-2D), ambas estrategias indujeron apoptosis en células PC 12. Cuando las células tratadas en paralelo con un inductor de apoptosis y un fármaco para enfermedad de Parkinson por sí solos, ya sea Ropinirol (figura 1A, 1 C, 2A, 2B), Rasagilina (figura 1A, 2A, 2C), Pramipexol (figura 1 B, 2C) o Selegiline (figura 1 B, 1C, 2B, 2C), el efecto sobre neuroprotección fue menor. La supervivencia de células se incrementó y el efecto de neuroprotección fue pronunciado cuando se aplicaron juntos dos fármacos, un fármaco de la familia de DRA y el otro de la familia de inhibidor de MAO (figuras 1A-1 C y figuras 2A-2C). Las combinaciones usadas para tratar apoptosis inducida por medio libre de suero fueron ropinirol, 200 µ?: rasagilina, 50 µ?; ropinirol, 100 µ?: rasagilina, 10 µ? (figura 1A); pramipexol, 200 µ?: selegilina, 50 µ?; pramipexol, 100 µ?: selegilina, 10 µ? (figura 1 B); ropinirol, 200 µ : selegilina, 50 µ?; y ropinirol, 100 µ?: selegilina, 10 µ? (figura 1C). Las combinaciones usadas para tratar apoptosis inducida por MPP+ fueron ropinirol, 400 µ? : rasagilina, 100 µ?; ropinirol, 200 µ?: rasagilina, 50 µ?; ropinirol, 100 µ?: rasagilina, 10 µ? (figura 2A); ropinirol, 400 µ?: selegilina, 100 µ?; ropinirol, 200 µ?: selegilina, 50 µ? (figura 2B); pramipexol, 400 µ?: rasagilina, 100 µ?; pramipexol, 400 µ?: selegilina, 100 µ (figura 2C); y pramipexol, 200 µ?: rasagilina, 200 µ? (figura 2D). Estos datos muestran la ventaja de tratamiento de combinación.

EJEMPLO 2 Caracterización in vivo de combinaciones de fármacos en modelos de enfermedad de Parkinson Los fármacos probados se administraron a los ratones (10 ratones por grupo) a dos dosis diferentes 30 minutos antes de la administración de MPTP (diariamente durante 5 días). Ratones a los que se inyectó solución salina se usaron como control (ratones intactos). Los ratones se trataron de conformidad con el siguiente plan: CUADRO 1 Tratamiento de ratones inducidos por MPTP con fármacos para enfermedad de Parkinson individuales o en combinación Grupo Tratamiento 1 Ratones intactos 2 MPTP 3 MPTP+ Rasagilina, 0.05 mg/Kg 4 MPTP+ Rasagilina, 0.1 mg/Kg 5 MPTP+ Pramipexol, 0.5 mg/Kg 6 MPTP+ Pramipexol ,1 mg/Kg 7 MPTP+ Combinación de 3 y 5 8 MPTP+ Combinación de 4 y 6 El efecto del tratamiento fue evaluado por pruebas de comportamiento los días 5 y 11 (Barra de rotación, y campo abierto) y por medición de contenido estraiatal de dopamina/ácido dihidroxifenilacético y ácido homovainílico el día 15. 2.1 El efecto benéfico de la combinación sobre la actividad de locomoción Las figuras 3A-3B muestran la actividad de locomoción como se probó por latencia en barra de rotación (figura 3A) y distancia de barra de rotación (figura 3B) el día 5 del estudio (administraciones de 5 fármacos).

Se puede ver que MPTP causa aproximadamente 30% de disminución en actividad de locomoción, que es reanudada por ambos fármacos solos y por la combinación. Las diferencias en actividad de locomoción son más difíciles de detectar que la diferencia en los niveles de marcadores bioquímicos tales como los niveles de dopamina; sin embargo, se ve claramente que la tendencia de diferencias benéficas significativas se observan con tratamiento de combinación también en las pruebas de comportamiento, relacionadas con y de acuerdo con los efectos del nivel de dopamina (véase más adelante).

Cabe notar que, en general, los efectos conductuales en humanos son detectados en el punto en donde los niveles de dopamina son disminuidos por casi 80%-90%. Por lo tanto, es muy difícil de cuantificar estos efectos y el hecho de que se observen diferencias significativas, es muy alentador con respecto al efecto benéfico del tratamiento.

La figura 3C describe la actividad de locomoción, como se representa por la prueba de campo abierto, el día 11 del estudio. El día 11 representa tratamiento más largo en relación con las mediciones el día 5, y se puede considerar semi-crónico. El tratamiento crónico con agonista de dopamina a menudo causó incremento significativo en actividad de locomoción. Esta sobreactividad es la respuesta predicha a agonista de dopamina en modelos crónicamente agotados.

Un comportamiento similar es revelado el día 11 del estudio, en la prueba de campo abierto. La actividad de locomoción es casi dos veces más alta que la del nivel no tratado con MPTP, de control.

Después de la administración de combinación, la sobre-actividad fue anulada por completo sugiriendo: (1) Actividad neuroprotectora de la combinación y como resultado la atenuación de daño y sensibilidad normal del sistema dopaminérgico a agonistas de dopamina; (2) La reanudación/equilibrio potencial de la respuesta a "aumento de terapia de dopaminérgica". La disminución de la actividad desequilibrada potencial de agonista de dopamina cuando se administra solo.

Cabe notar que el día 11 , el tratamiento con MPTP ha cesado durante 6 días, lo que puede explicar las diferencias más pequeñas entre animales tratados con MPTP y normales, un fenómeno esperado en este modelo. Sin embargo, la atenuación del efecto agonista de dopamina es aún muy significativo, que implica que al combinar los efectos observados el día 5, a saber la reanudación de actividad de locomoción a normal cuando cada fármaco solo no lo hizo, y la observación el día 11 , a saber la atenuación de posibles efectos colaterales, sugiere altamente benéfico del tratamiento de combinación, tanto desde el punto de vista de eficacia como de seguridad. 2.2 Efecto benéfico de la combinación sobre los niveles de dopamina en el cerebro. Como se puede ver en la figura 4, el tratamiento con MPTP (columna 2) causó más de 70% de agotamiento en los niveles de dopamina en relación con ratones intactos (columna 1). El tratamiento con las dosis bajas de rasagilina y pramipexol por sí solos (0.05 mg/kg y 0.5 mg/kg, respectivamente), no causaron reanudación significativa de los niveles de dopamina (columnas 3, 4), mientras que la combinación de las dos dosis bajas, condujo a un incremento significativo en los niveles de dopamina (columna 5). De manera similar, la dosis alta de cada componente solo (0.1 mg/kg de rasagilina y 1 mg/kg de pramipexol), (columnas 6, 7) causó un incremento significativo pero pequeño, mientras que la combinación condujo a reanudación del nivel de dopamina a 80% del nivel normal (columna 8).

Es importante notar, que la duplicación de la dosis de cada fármaco solo (columnas 3 vs. 5 y 4 vs. 6) causó incremento muy pequeño en el efecto, sin embargo, la adición del otro fármaco causó una diferencia remarcable, que implicó el incremento originado de los dos mecanismos diferentes de los fármaco.

Además, cabe notar que para reanudar los niveles de dopamina en ratones desafiados con MPTP en el modelo experimental, al administrar rasagilina sola, se requiere por lo menos una dosis de 0.5 mg/kg, mientras que el pramipexol por sí solo se debe administrar a una dosis más alta que 1 mg/kg (no mostrada). Por lo tanto, la combinación de los dos compuestos permite una reducción muy significativa de sus dosis. Esto es extremadamente importante ya que reduce efectos colaterales no deseados y permite el uso efectivo de los fármacos durante un período más largo.

EJEMPLO 3 Diseño de formulación de combinación de dosis fija La formulación para la combinación de dosis fija (FDC) está diseñada para proveer un perfil de liberación óptimo que aumente al máximo el efecto de combinación. Específicamente para la combinación de rasagilina-pramipexol como un ejemplo, la farmacocinética y las vidas medias de los dos componentes son muy diferentes. Aunque la rasagilina se da una vez diariamente, el pramipexol se administra hasta 4 veces por día debido a sus propiedades farmacocinéticas (PK) y farmacodinámicas (PD). Por lo tanto, para aumentar al máximo el efecto de combinación, la formulación está diseñada con dos perfiles de liberación, que causan que los componentes sean distribuidos y absorbidos en un régimen óptimo para su efecto de combinación. Una posibilidad es que la rasagilina es formulada para liberación inmediata y pramipexol con liberación sostenida. La otra opción es dos perfiles de liberación sostenida optimizados para cada uno de los componentes.

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica útil para el tratamiento de enfermedad de Parkinson que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una combinación de dosis fija de dos agentes activos seleccionados de compuestos que tienen ya sea efectos neuroprotectores o sintomáticos o ambos, en pacientes con enfermedad de Parkinson, en donde la relación molar de los dos compuestos está en el intervalo de 1 :1 a 1 :100.

2.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dichos compuestos que tienen ya sea efectos neuroprotectores o sintomáticos o ambos, se seleccionan de dos grupos diferentes de los siguientes agentes: (i) agonistas de receptor de dopamina; (ii) inhibidores de monoamina oxidasá (MAO); (iii) levodopa sola o en combinación con un inhibidor de descarboxilasa y/o un inhibidor de catecol-O-metil transferasa (COMT); (iv) agonistas o antagonistas de receptor de glutamato; (v) agentes de trampa de espín; (vi) agentes anti-oxidantes; o (vii) agentes anti-inflamatorios.

3.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque: (i) dicho agonista de receptor de dopamina es pramipexol, ropinirol piribedil, lisuride, cabergolina, apomorfina, rotigotina, bromocriptina o pergolide; (i¡) dicho inhibidor de MAO es un inhibidor de MAO-B de tipo propargilamina tal como rasagilina y selegilina; (iii) dicho inhibidor de descarboxilasa es carbidopa o benserazida y dicho inhibidor de COMT es tolcapona o entacapona; y (iv) dicho agonista o antagonista de receptor de glutamato es amantadina o minociclina; (v) dicho agente de trampa de espín es 4-hidroxi-[2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (tempol), a-(1 -óxido de 4-piridilo)-N-ter-butilnitrona (POBN) o a-fenil-ter-butilnitrona (PBN); (vi) dicho antioxidante se selecciona de melatonina; vitamina C; vitamina D; ß-caroteno; estrógenos tales como 17p-estradiol; compuestos fenólicos tales como vitamina E, 2,4,6-trimetilfenol, N-acetilserotonina, y 5-hidroxiindol; y canabinoides; y (vii) dicho agente antiinflamatorio es un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo tal como ibuprofeno, indometacina, nimesulide, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, flurbiprofeno, sulindac; rofecoxib, celecoxib, nabumetona, naproxeno, aspirina, ketoprofeno, diclofenac, piroxicam, diflunisal, fenoprofeno, sulindac o meclofeno; la proteína ficocianina (Pe); y un esteroide anti-inflamatorio tal como metilprednisolona.

4.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque comprende: (i) pramipexol en combinación con rasagilina, selegilina, ropinirol, piribedil, bromocriptina, pergolide, lisuride, cabergolina, apomorfina, rotigotina, levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona, levodopa con carbidopa y tolcapona, amantadina o minociclina; (ii) ropinirol en combinación con rasagilina, selegilina, piribedil, bromocriptina, pergolide, lisuride, cabergolina, apomorfina, rotigotina, levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona, levodopa con carbidopa y tolcapona, amantadina o minociclina; (iii) piribedil en combinación con rasagilina, selegilina, bromocriptina, pergolide, lisuride, cabergolina, apomorfina, rotigotina, levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona, levodopa con carbidopa y tolcapona, amantadina o minociclina; (iv) bromocriptina en combinación con rasagilina, selegilina, pergolide, lisuride, cabergolina, apomorfina, rotigotina, levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona, levodopa con carbidopa y tolcapona, amantadina o minociclina; (v) pergolide en combinación con rasagilina, selegilina, lisuride, cabergolina, apomorfina, rotigotina, levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona, levodopa con carbidopa y tolcapona, amantadina o minociclina; (vi) lisuride en combinación con selegilina, rasagilina, cabergolina, apomorfina, rotigotina, levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona, levodopa con carbidopa y tolcapona, amantadina o minociclina; (vii) cabergolina en combinación con rasagilina, selegilina, apomorfina, rotigotina, levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona, levodopa con carbidopa y tolcapona, amantadina o minociclina; (viii) apomorfina en combinación con selegilina, rasagilina, rotigotina, levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona, levodopa con carbidopa y tolcapona, amantadina o minociclina; (ix) rotigotina en combinación con rasagilina, selegilina, levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona, levodopa con carbidopa y tolcapona, amantadina o minociclina; (x) selegilina en combinación con levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona, levodopa con carbidopa y tolcapona, amantadina, minociclina o rasagilina; (xi) rasagilina en combinación con levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona, levodopa con carbidopa y tolcapona, amantadina o minociclina; (xii) amantadina en combinación con levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona, levodopa con carbidopa y tolcapona o minociclina; y (xiii) minociclina con levodopa, levodopa con carbidopa, levodopa con carbidopa y entacapona o levodopa con carbidopa y tolcapona.

5. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque comprende una combinación de dosis fija de un agonista de receptor de dopamina y un inhibidor de monoamina oxidasa (MAO).

6. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque comprende: (i) pramipexol en combinación con rasagilina; (¡i) pramipexol en combinación con selegilina; (iii) ropinirol en combinación con rasagilina; o (iv) ropinirol en combinación con selegilina.

7. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, caracterizada además porque la relación molar de pramipexol a rasagilina se selecciona de 1 :1 2:1 , 3:1 , 4:1 , 5:1 , 6:1 , 7:1, 8:1 , 9:1, 10:1, 12:1, 14:1, 16:1, 18:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1 ó 100:1; la relación molar de pramipexol a selegilina se selecciona de 1:12:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 12:1, 14:1, 16:1, 18:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1 ó 100:1; la relación molar de ropinirol a selegilina se selecciona de 1:12:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 12:1, 14:1, 16:1, 18:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1 ó 100:1; la relación molar de ropinirol a rasagilina se selecciona de 1:12:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 12:1, 14:1, 16:1, 18:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1 ó 100:1.

8. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque dicha relación molar de pramipexol a rasagilina es entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1 y la combinación de dosis fija contiene de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 45 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 6 mg, de pramipexol y de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 10 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 1 mg, de rasagilina.

9. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque dicha composición contiene una combinación de dosis fija de los dos agentes activos, y cada uno de los agentes activos es formulado para liberación inmediata, liberación controlada o tanto liberación inmediata como liberación controlada.

10. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque dicha composición comprende una combinación seleccionada de: (i) pramipexol de liberación controlada y rasagilina o selegilina de liberación controlada; (ii) pramipexol de liberación controlada y rasagilina o selegilina de liberación inmediata; (iii) pramipexol de liberación controlada e inmediata y rasagilina o selegilina de liberación controlada e inmediata; (¡v) ropinirol de liberación controlada y rasagilina o selegilina de liberación controlada; (v) ropinirol de liberación controlada y rasagilina o selegilina de liberación inmediata; y (vi) apomorfina de liberación controlada y combinación de levodopa y carbidopa de liberación controlada;

11. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada además porque está en forma de una tableta, una cápsula, un saco, una película que se desintegra oralmente, obleas; o sistemas inyectables de larga duración.

12. - El uso de una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , para preparar un medicamento para tratar enfermedad de Parkinson.