KR20110031181A - 파킨슨병 치료용 약학 조성물 - Google Patents

파킨슨병 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

파긴슨병 치료용 약학 조성물로, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 및 정해진 투여량의 두 가지 활성제의 조합을 포함하며, 상기 활성제는 파킨슨병 환자에서, 신경보호효과 또는 대증 효과, 또는 신경보호 효과 및 대증효과를 갖는 화합물로부터 선택되고, 상기 두 가지 화합물의 몰비는 1:1 내지 1:100인, 파긴슨병 치료용 약학 조성물을 제공한다. 본 조성물은 즉각적 방출, 조절성 방출, 또는 즉각적 및 조절성 방출 형태로 제형화된다.

Description

파킨슨병 치료용 약학 조성물 {Pharmaceutical Compositions for Treatment of Parkinson's disease}
본 발명은 신경퇴행성질환 분야, 구체적으로 파킨슨병 치료 방법 및 조성물에 관한 것이다.
파킨슨병은 흑색질 치밀부의 도파민 뉴론이 만성적, 점진적으로 소실되어 운동이상증, 안정시떨림, 경직, 및 보행장애가 일어나는 것이 특징인 신경퇴행성 질환이다.
파킨슨병의 의학적치료는 흑질선조체 뉴론의 신경 퇴행 과정을 최소화하거나 그 정도를 감소, 늦추거나, 중지시키고 (신경보호 치료법) 생화학적 불균형을 제거하는 것 (대증요법) 이다. 파킨슨병의 대증요법의 주류는 도파민의 합성을 증가시키거나, 도파민 수용체의 활성을 자극하여 시냅스전 공간으로 도파민의 방출을 자극하고, 시냅스전 수용체 및 도파민 분해대사에 의한 도파민의 재흡수를 방해하는 것이다.
파킨슨병의 약리학적 치료의 골드 스탠다드는 레보도파(levodopa)와 같은 DOPA 함유 물질이 제공한다. 레보도파는 통상적으로 카르비도파와 조합하여 투여되며, 이는 레보도파의 반감기를 증가시킨다. 그러나 이러한 약물의 효능은 흑색질에서 뉴론의 퇴행으로 인해서 시간의 경과에 따라 떨어진다.
발명의 요약
본 발명은 파킨슨병의 치료에 사용되거나 또는 제안된 공지의 약물을 포함하는 제형물을 제공하며, 이 제형물은 환자의 상태 개선에 보다 효과적일 수 있도록 제형화되었다.
한 양태에서 본 발명은 파킨슨병 환자에서 대증 또는 신경보호 효과, 또는 상기 두 가지 효과를 갖는 화합물로부터 선택되는, 정해진 투여량의 두 개의 상이한 활성제의 조합을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 두 화합물의 몰 비는 1:1 내지 1:100의 범위이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 약물 조합을 포함하는 약학조성물이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병의 치료 방법에 관한 것이다.
도 1 A-C는 무혈청 배지로 유도된 세포사멸이 일어난 PC12 세포에 미치는 파킨슨병 약물 및 약물조합의 신경보호 효과를 보여주는 것으로 결과는 % 살아있는 세포로 나타냈다. 도 1A: (1) 무혈청배지; (2) 로피니롤, 200μΜ; (3) 로피니롤, 100μΜ; (4) 라사길린, 50μΜ; (5) 라사길린, 100μΜ; (6) 조합: 로피니롤, 200μΜ:라사길린, 50μΜ; (7) 조합: 로피니롤, 100μΜ:라사길린, 10μΜ; 도 1B: (1) 무혈청배지; (2) 프라미펙솔, 200μΜ; (3) 프라미펙솔, 100μΜ; (4) 셀레길린, 50μΜ; (5) 셀레길린, 10μΜ; (6) 조합: 프라미펙솔, 200μΜ:셀레길린, 50μΜ; (7) 조합: 프라미펙솔, 100μΜ:셀레길린, 10μΜ; 도 1C: (1) 무혈청배지; (2) 로피니롤, 200μΜ; (3) 로피니롤, 100μΜ; (4) 셀레길린, 50μΜ; (5) 셀레길린, 10μΜ; (6) 조합: 로피니롤, 200μΜ: 셀레길린, 50μΜ; (7) 조합: 로피니롤, 100μΜ:셀레길린, 10μΜ.
도 2 A-D는 MPP+ 로 유도된 세포사멸이 일어난 PC12 세포에 미치는 파킨슨병 약물 및 약물조합의 신경보호 효과를 보여주는 것으로 결과는 % 살아있는 세포로 나타냈다. 도 2A-C에서 신경보호 효과는 대조군의 % 생존으로 측정하였고, 도 2D에서는 % 독성으로 측정된다. 도 2A: (1) MPP+, 250μΜ; (2) 로피니롤, 400μΜ; (3) 로피니롤, 200μΜ; (4) 로피니롤, 100μΜ; (5) 라사길린, 100μΜ; (6) 라사길린, 50μΜ; (7) 라사길린, 10μΜ; (8) 조합: 로피니롤, 400μΜ:라사길린, 100μΜ; (9) 조합: 로피니롤, 200μΜ:라사길린, 50μΜ; (10) 조합: 로피니롤, 100μΜ:라사길린, 10μΜ; 도 2B: (1) MPP+, 250μΜ; (2) 로피니롤, 400μΜ; (3) 로피니롤, 200μΜ; (4) 셀레길린, 100μΜ; (5) 셀레길린, 50μΜ; (6) 조합: 로피니롤, 400μΜ:셀레길린, 100μΜ; (7) 조합: 로피니롤, 200μΜ:셀레길린, 50μΜ; 도 2C: (1) MPP+, 250μΜ; (2) 프라미펙솔, 400μΜ; (3) 라사길린, 100μΜ; (4) 셀레길린, 100μΜ; (5) 조합: 프라미펙솔, 400μΜ:라사길린, 100μΜ; (6) 조합: 프라미펙솔, 400μΜ:셀레길린, 100μΜ. 도 2D: (1) MPP+, 500μΜ; (2) 프라미펙솔, 400μΜ; (3) 라사길린. 400μΜ; (4) 조합: 프라미펙솔, 200μΜ: 라사길린, 200μΜ; (5) 대조군.
도 3A-C 는 5일 (3A-B) 및 11일째 (3C)의 로타로드 레이턴시 (latency) (3A) 또는 로타로드 디스턴스 (3B-C)로 측정한 MPTP로 처리된 마우스의 이동에 미치는 약물 조합의 유익한 효과를 보여준다 (1) 대조군; (2) MPTP; (3) 라사길린 0.1mg/Kg; (4) 프라미펙솔, 1mg/Kg; (5) (3) 및 (4)의 조합.
도 4 는 MPTP로 처리된 마우스에서 약물의 조합이 도파민 농도에 미치는 유익한 효과를 보여준다 (1) 나이브 마우스; (2) MPTP; (3) 라사길린 0.05mg/Kg; (4) 프라미펙솔 0.5mg/Kg; (5) 조합: (3) 및 (4); (6) 라사길린 0.1mg/Kg; (7) 프라미펙솔 1mg/Kg; (8) 조합: (6) 및 (7). DA, 도파민.
한 양태에서 본 발명은 두 개의 상이한 활성제를 이용한 파킨슨병 환자의 병용 요법 치료에 관한 것이다.
예를 들면 하나는 신경보호 효과, 다른 하나는 뇌의 도파민 합성을 증가시켜 대증 효과가 있는, 두 개의 상이한 활성 기전을 통해 작용하는 두 가지 활성물질을 이용한 병용 치료법은 시너지로 인한 유익한 치료 가치가 있을 확률이 아주 높다. 또한 항-세포사멸 활성 또는 항-산화성스트레스 활성을 갖는 활성제도 항콜린에스터라제 억제제 또는 NMDA 길항제와의 병용요법에 유익할 수 있다.
본 발명의 이러한 양상을 뒷받침하는 논리는 조합하여 사용되는 두 가지 약물의 비가 정확하게 계산되어야만 하고, 두 성분은 바람직하게는 최적의 약동학적 성능과 효능 및 환자의 순응을 위해 고안된 단일 투약 형태로 제형화된다는 것이다. 용어 "정해진(고정된) 투여량 조합 (fixed dosage combination)"은 정확한 비, 즉 특정의 정해진 투여량으로 두 가지의 상이한 약물을 포함하는 단일 투약제형을 기술하는 것이다. 다수 약물에 기반을 둔 치료법의 경우, 성분간의 정확한 비, 투여시간, 투여량 및 약동학적 양상이 매우 중요한 역할을 한다. 최적의 정해진 투여량 조합을 결정하기 위해, 조합/시너지 효과 및 효능이 중요할 뿐 아니라 각 성분의 상대적 약동학적 특성 및 적절한 제형 또한 중요하다.
현재 사용되는 단일 요법 및 병용 요법 치료와 비교하여 본 발명의 병용 요법의 파킨슨 환자에서의 우수한 치료효과는 최적의 약동학적 특성과 한 가지 또는 두 가지 약물의 흡수, 반감기 및 분포를 향상시키는 고유한 비 및 제형에 기인한다.
따라서 이러한 측면에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 파킨슨병 환자에서 신경보호 또는 증상 치료 효과, 또는 이 모두를 갖는 화합물로부터 선택되는 두 개의 활성제를, 상기 두 가지 화합물의 몰 비가 1:1 내지 1:100 범위로 포함하는 파킨슨병 치료용 약학 조성물을 제공한다.
신경보호 또는 증상 치료 효과, 또는 이 모두를 갖는 화합물은 하기 활성제의 두 가지의 상이한 군으로부터 선택될 수 있다: (i) 도파민 수용체 작용제(Dopamine Receptor Agonist, DRA); (ii) 모노아민 옥시다제 (Monoamine Oxidase, MAO) 억제제; (iii) 데카르복실라제 억제제 및/또는 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 (COMT) 억제제 및/또는 데카르복실라제 억제제와 조합으로 또는, 레보도파 단독; (iv) 글루타메이트 수용체 작용제 또는 길항제; (v) 스핀-트랩핑제; (vi) 항-산화제; 또는 (vii) 항-염증제.
한 구현예에서, 상기 활성제 중 하나는 정상적으로 도파민에 의해 자극되는 뇌의 신경에 있는 도파민 수용체를 자극할 수 있는 도파민 수용체 작용제(DRA)이다. 작용제는 도파민 수용체 서브타입에 선택적 활성을 가질 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 도파민 수용체 작용제의 예는 프라미펙솔, 로피니롤 피리베딜, 리서라이드, 카베르골린, 아포모르핀, 로티고틴, 브로모크립틴 및 페르골라이드를 포함하나, 이로 제한하는 것은 아니다.
바람직한 구현예에서, 작용제는 프라미펙솔, 로피니롤 및 아포모르핀, 가장 바람직하게 프라미펙솔 및 로피니롤이다. 프라미펙솔 및 아포모르핀은 증상 치료 및 신경보호 효과 모두를 가지고 있으며 로피니롤은 증상치료 효과를 가진다.
추가의 구현예에서, 상기 두 가지의 활성제 중 하나는 MAO 억제제, 바람직하게 프로파르길라민 형 MAO-B 억제제 예컨대 라사길린 및 셀레길린이고, 모두는 파킨슨병 치료 약물로 승인된 것이다.
파킨슨병을 억제하는 MAO의 주 근거는 MAO가 선조체 도파민의 활성을 향상시켜 동작 증상에 개선을 가져온다는 것이다. MAO억제제는 도파민의 가수분해를 담당하는 모노아민 옥시다제 B를 억제하여 도파민의 농도를 증가시킨다. 부가하여, 이들의 항산화 및 항세포사멸 활성으로 인해, MAO-B 억제제는 또한 신경보호 활성을 나타낸다.
추가의 구현예에서, 활성제의 하나는 도파민의 전구체인, 레보도파 (L-DOPA)로 이는 혈뇌장벽을 지날 수 있으나, 도파민 자체는 그럴 수 없다. 중추신경계에서, 레보도파는 방향성 L-아미노산 데카르복실라제 (여기서는 "데카르복실라제")에 의해 도파민으로 대사되어 뇌에서의 도파민의 농도를 증가시켜, 파킨슨병의 증상 치료에 사용되는 것이다. 그러나, 레보도파는 또한 말초 조직, 즉 뇌 이외의 조직에서 도파민으로 전환된다. 도파민이 말단조직에서 형성되는 것을 방지하기 위해, 한 구현예에서, 말초 데카르복실라제 억제제 예컨대 카르비도파 또는 벤세라자이드가 레보도파와 함께 투여된다. 다른 구현예에서, 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 (COMT) 억제제 예컨대 톨카폰 또는 엔타카폰이 레보도파 및 카르비도파와 함께 투여되어 말초 조직에서 도파민의 합성을 방지한다. 카르비도파 및 COMT 억제제는 모두 그 자체로 파킨슨병 환자에게 투여했을 때 유익한 효과가 없기 때문에, 본 발명에 따른 활성제로 간주되지 않는다.
다른 구현예에서, 두 가지 활성제 중 하나는 글루타메이트 수용체 작용제 또는 길항제 예컨대 이로 제한하는 것은 아니나, 아만타딘, 미노사이클린 및 레마세마이드이다.
글루타민성 시상밑창백핵 경로는 도파민 결핍 후 과활동성이 되어 시상밑핵 및 글루타민성 시상밑창백핵경로로부터 과전달을 일으켜 운동불능 및 경직성을 가져온다. 글루타메이트 수용체 길항제에 의한 이들 경로의 억제는 아세틸콜린 및 도파민 전달의 균형을 회복시켜 이들 운동 증상을 되돌린다. 파킨슨병의 발병기전은 글루타메이트 유도된 신경 손상에 의해 매개될 수 있어 글루타메이트 길항제가 파킨슨병에서 신경보호 효과를 있을 수 있음이 가정되었다.
시냅스 흥분 아미노산 신경전달물질 (주로 글루타메이트 및 아스파테이트) 및 기타 중추 흥분성 및 억제성 신경전달물질의 비정상적 성능은 간질을 포함하는 신경퇴행성 뇌질환, 파킨슨병 및 알츠하이머질환을 포함하는 일련의 질환의 발생 및 진행에서 역할을 한다. 이들은 중추 흥분성 시냅스의 전- 및/또는 후-접합부에서 작용하는, N-메틸 d-아스파테이트(NMDA)- 및 비-NMDA 아형 글루타메이트 수용체 길항제 및 대사형 글루타메이트 수용체 작용제 및 길항제를 포함한다. 그룹 I의 길항제 및 그룹 II 및 III의 작용제 mGlu 수용체는 신경보호 및 증상 개선효과를 보여준다.
NMDA 수용체가 흥분독성에 있어 가장 유해한 인자 중 하나이기 때문에, 수용체의 길항제는 트라마성 뇌손상, 스트로크 및 신경퇴행성 질환 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병을 포함하는 흥분독성이 연루된 질환 치료에 많은 희망을 주어왔다.
한 구현예에서, 활성제 중 하나는 NMDA 수용체 길항제이다. 아만타딘은 NMDA 수용체 길항제이고 항콜린성작용 약물로 증상 및 신경보호 효과가 있다. 광범위한 테트라사이클린 항생제의 일원인 미노사이클린은 신경보호 효과가 있다. 광범위한 테트라사이클린 항생제의 일원인 미노사이클린 및 레마세마이드는 모두 신경보호 특성이 있다.
다른 구현예에서, 두 가지 활성제 중의 하나는 스핀트랩핑제 예컨대, 이로 제한하는 것은 아니나, 신경보호제로 알려진, 4-하이드록시-[2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 (템폴), α-(4-피리딜-1-옥사이드)-N-tert-부틸 나이트론 (POBN), 또는 α-페닐-tert-부틸 나이트론 (PBN)이다.
다른 구현예에서, 두 가지 활성제 중 하나는 신경보호 활성을 나타내는 항산화제 예컨대 이로 제한하는 것은 아니나, 멜라토닌; 비타민 C; 비타민 D; β-카로틴; 에스트로젠 예컨대 17β-에스트라디올; 페놀성 화합물 예컨대 비타민 E, 2,4,6-트리메틸페놀, N-아세틸세로토닌, 및 5-하이드록시인돌; 및 카나비노이드이다. 스테로이드성 분자 패밀리 중에서, 단지 에스트로젠만이 증가된 산화성 부하에 의해 야기된 신경성 세포죽음을 예방하는 능력이 있다.
다른 구현예에서, 두 가지 활성제 중 하나는 비스테로이드성 항염증약물일 수 있는 항염증제로, 예컨대, 이로 제한하는 것은 아니나, 이부프로펜, 인도메타신, 니메설라이드, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 플루르비프로펜, 설린닥; 로페콕시브 셀레콕시브, 나부메톤, 나프록센, 아스피린, 케토프로펜, 디클로페낙, 피록시캠, 디플루니살, 페노프로펜, 설린닥, 또는 메클로펜; 및 단백질 파이코시아닌 (Pc); 및 항염증성 스테로이드 예컨대 이로 제한하는 것은 아니나, 메틸프레드니솔원 일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 하기를 포함한다:
(i) 프라미펙솔과 하기의 조합: 라사길린, 셀레길린, 로피니롤, 피리베딜, 브로모크립틴, 페르골라이드, 리서라이드, 카베르골린, 아포모르핀, 로티고틴, 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 레보도파 와 카르비도파 및 톨카폰, 아만타딘, 또는 미노사이클린;
(ii) 로피니롤과 하기의 조합: 라사길린, 셀레길린, 피리베딜, 브로모크립틴, 페르골라이드, 리서라이드, 카베르골린, 아포모르핀, 로티고틴, 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 레보도파와 카르비도파 및 톨카폰, 아만타딘, 또는 미노사이클린;
(iii) 피리베딜와 하기의 조합: 라사길린, 셀레길린, 브로모크립틴, 페르골라이드, 리서라이드, 카베르골린, 아포모르핀, 로티고틴, 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 레보도파와 카르비도파 및 톨카폰, 아만타딘, 또는 미노사이클린;
(iv) 브로모크립틴과 하기의 조합: 라사길린, 셀레길린, 페르골라이드, 리서라이드, 카베르골린, 아포모르핀, 로티고틴, 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 레보도파와 카르비도파 및 톨카폰, 아만타딘, 또는 미노사이클린;
(v) 페르골라이드와 하기의 조합: 라사길린, 셀레길린, 리서라이드, 카베르골린, 아포모르핀, 로티고틴, 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 레보도파와 카르비도파 및 톨카폰, 아만타딘, 또는 미노사이클린;
(vi) 리서라이드와 하기의 조합: 셀레길린, 라사길린, 카베르골린, 아포모르핀, 로티고틴, 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 레보도파와 카르비도파 및 톨카폰, 아만타딘, 또는 미노사이클린;
(vii) 카베르골린과 하기의 조합: 라사길린, 셀레길린, 아포모르핀, 로티고틴, 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 레보도파와 카르비도파 및 톨카폰, 아만타딘, 또는 미노사이클린;
(viii) 아포모르핀과 하기의 조합: 셀레길린, 라사길린, 로티고틴, 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 레보도파와 카르비도파 및 톨카폰, 아만타딘, 또는 미노사이클린;
(ix) 로티고틴과 하기의 조합: 라사길린, 셀레길린, 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 레보도파와 카르비도파 및 톨카폰, 아만타딘, 또는 미노사이클린;
(x) 셀레길린과 하기의 조합: 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 레보도파와 카르비도파 및 톨카폰, 아만타딘, 미노사이클린, 또는 라사길린;
(xi) 라사길린과 하기의 조합: 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 레보도파와 카르비도파 및 톨카폰, 아만타딘, 또는 미노사이클린;
(xii) 아만타딘과 하기의 조합: 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 레보도파와 카르비도파 및 톨카폰, 또는 미노사이클린; 및
(xiii) 미노사이클린과 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 또는 레보도파와 카르비도파 및 톨카폰.
본 발명에서 프라미펙솔과 라사길린 또는 셀레길린, 또는 로피니롤과 라사길린 또는 셀레길린의 조합이 MPP+ 또는 혈청이 결핍된 신경세포의 인비트로에서의 생존력의 향상 또는 유지에 있어서 동일한 화합물을 개별적으로 사용했을 경우와 비교하여 더 효과적인 것을 발견하였다 (실시예 1). 또한 프라미펙솔과 라사길린의 조합이 두 화합물을 단독으로 투여했을 경우보다 MPTP 투여된 마우스의 흑색질의 도파민 뉴론에서 도파민 농도 및 운동능력을 되돌리는데 휠씬 더 효과적이라는 것을 발견하였다 (실시예 2). 이는 5일간 및 11일간 처리된 마우스에서 모두 나타난 효과이다. 이러한 결과에 따르면 병용요법이 신경보호 활성을 줄 뿐만 아니라 그 결과 손상이 약화되고 도파민성 시스템의 도파민 작용제에 대한 정상적 민감성을 가져온다. 병용요법은 또한 단독으로 투여된 경우 도파민 작용제에 의해 부여되는 “증강성 도파민 치료법”에 대한 동물의 잠재적 비균형적 반응을 되돌리거나 균형을 잡아 주는 것으로 보인다.
따라서, 바람직한 구현예에서, 약학조성물은 도파민 수용체 작용제와 MAO 억제제의 조합을 포함한다. 예를 들면, 약학조성물은 프라미펙솔, 로피니롤 피리베딜, 리서라이드, 카베르골린, 아포모르핀, 로티고틴, 브로모크립틴 또는 페르골라이드로부터 선택되는 도파민 수용체 작용제와 프로파르길라민 형 MAO-B 억제제 예컨대 라사길린 또는 셀레길린의 조합을 포함한다. 특히 약학조성물은 (i) 프라미펙솔과 라사길린의 조합; (ii) 프라미펙솔과 셀레길린의 조합; (iii) 로피니롤과 라사길린의 조합; 또는 (iv) 로피니롤과 셀레길린의 조합을 포함한다.
프라미펙솔 대 라사길린의 몰비는 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 12:1, 14:1, 16:1, 18:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1 또는 100:1로부터 선택되고; 프라미펙솔 대 셀레길린의 몰비는 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 12:1, 14:1, 16:1, 18:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1 또는 100:1로부터 선택되고; 로피니롤 대 셀레길린의 몰비 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 12:1, 14:1, 16:1, 18:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1 또는 100:1로부터 선택되고; 상기 로피니롤 대 라사길린의 몰비는 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 12:1, 14:1, 16:1, 18:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1 또는 100:1로부터 선택된다.
가장 바람직한 구현예에서, 프라미펙솔 대 라사길린의 몰비는 약 1:1 내지 약 10:1이다. 상기 고정된 몰비의 병용 투여량은 프라미펙솔은 약 0.01 mg 내지 약 45 mg, 바람직하게 약 0.1mg 내지 약 6 mg 일 수 있으며, 라사길린은 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 바람직하게 약 0.05 mg 내지 약 1mg 일 수 있다. 상기 두 화합물의 분자량은 매우 유사하기 때문에, 몰비 및 중량: 중량비가 유사하며, 두 유형의 비는 본 명세서에서 교환적이다.
본 발명의 약학 조성물은 고정된 투여량의 두 가지 활성물질의 조합을 포함하며, 여기서 각 활성제는 즉각적 방출, 조절된 방출 또는 즉각 및 조절된 방출 모두에 맞게 제형화된다.
바람직한 구현예에서, 약학조성물은 하기로부터 선택되는 정해진 병용 투여량을 포함한다: (i) 조절성 방출 프라미펙솔 및 조절성 방출 라사길린 또는 셀레길린; (ii) 조절성 방출 프라미펙솔 및 즉각적 방출 라사길린 또는 셀레길린; (iii) 조절성 및 즉각적 방출 프라미펙솔 및 조절성 및 즉각적 방출 라사길린 또는 셀레길린, 여기서 프라미펙솔의 50% 까지 및 라사길린 또는 셀레길린의 50% 까지는 조절성 방출 형태임; (iv) 조절성 방출 로피니롤 및 조절성 방출 라사길린 또는 셀레길린; (v) 조절성 방출 로피니롤 및 즉각적 방출 라사길린 또는 셀레길린; 및 (vi) 조절성 방출 아포모르핀 및 레보도파 및 카르비도파 조합의 조절성 방출.
조절성 방출 제형의 경우에, 프라미펙솔의 투여량은 약 0.01mg 내지 약 45mg 일 수 있으며, 라사길린의 투여량은 약 0.01mg 내지 약 10mg 일 수 있으며, i.e. 프라미펙솔의 투여량은 0.01, 0.02, 0.04, 0.06, 0.08, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40 또는 45 mg 일 수 있으며, 한편 라사길린의 투여량은 0.01, 0.02, 0.04, 0.06, 0.08, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10mg 일 수 있으며, 몰비는 상기 정의한 바와 같다. 특히, 정해진 투여량의 병용요법에서 프라미펙솔 및 라사길린의 투여량은, 이로 제한하는 것은 아니나, 6mg 프라미펙솔 및 0.6mg 라사길린; 4.5mg 프라미펙솔 및 1.2mg 라사길린; 3mg 프라미펙솔 및 0.3mg 라사길린; 3mg 프라미펙솔 및 1.2mg 라사길린; 2mg 프라미펙솔 및 0.2mg 라사길린; 또는 1.5mg 프라미펙솔 및 1.2mg 라사길린 일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 적절한 제형일 수 있는데, 예를 들면, 정제 예컨대 매트릭스 정제, 여기서 가용성 활성물질의 방출은 친수성 폴리머가 팽윤하여 용해성 액체 (인비트로) 또는 위장관 액(인비보) 과 접촉한 후에 형성되는 젤을 통해서 활성 물질이 확산되도록 함으로써 조절된다. 많은 폴리머가 이러한 젤을 형성할 수 있는 것으로 알려져 있는데, 예를 들면 셀룰로스 유도체, 특히 셀룰로스 에테르 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스 또는 메틸 하이드록시프로필 셀룰로스, 및 상이한 등급의 시중의 이러한 에테르 중에는 상당히 고 점성도를 갖는 것이다. 또한 이중층 정제도 본 발명에 사용된다; 이러한 정제는 두 개 또는 그 이상의 상이한 과립층이 함께 압착되어 한 층이 다른 층의 위에 있도록 만들어지는데, 각 개별 층은 상이한 활성물질을 포함한다. 이중층 정제는 각 층 또는 부위(zone)의 가장자리가 노출되어 있어 샌드위치모양을 하고 있다. 약학조성물은 마이크로캡슐화된 활성성분을 또한 포함할 수 있는데, 여기서 활성성분의 작은 방울은 코팅 또는 막으로 둘러싸여 수 마이크로미터 내지 수 밀리미터 범위의 입자를 형성한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 고형의 경구 투여용 약학 조성물을 제공하며, 이는 과립(granulate, granules), 그레인, 비드 또는 펠렛의 형태일 수 있으며, 이는 혼합되어 캡슐 또는 봉지(sachets)에 채워지거나 또는 통상적인 방법에 의해 정제로 압착된다. 일부 바람직한 구현예에서, 정제가 제공되며 여기서 두 가지 활성제는 적어도 두 개의 별개 층에 존재하며, 즉, 이중층 또는 다중 층 정제이고, 제1 및 제 2 활성제를 포함하는 층은 중간에 비활성층, 예를 들면 하나 또는 그 이상의 붕해제를 포함하는 층에 의해 분리될 수 있다.
다른 제형은 생분해성 폴리머를 기본으로 하는 데포(depot) 시스템이다. 폴리머가 분해되면서, 활성물질이 서서히 방출된다. 가장 통상적인 류의 생분해성 폴리머는 락트산, 글리콜산 또는 이들 두 종류 분자의 조합으로 제조되는 가수분해성 폴리에스테르이다. 이러한 개별적 단량체로부터 제조된 폴리머는 폴리 (D,L-락타이드) (PLA), 폴리 (글리콜라이드) (PGA), 및 공중합체 폴리 (D,L-락타이드-co-글리콜라이드) (PLG)이다.
약학조성물의 유용한 투약 형태는 경구 붕해되는 시스템으로, 고형, 반고형 및 액체 시스템을 포함하나 이로 제한하는 것은 아니고, 이러한 시스템은 붕해 또는 용해 정제, 연질 또는 경질 캡슐, 젤, 속분산성 투여 형태, 조절된 분산성 투약형태, 당의정, 필름, 웨이퍼, 오뷸, 과립, 구강/점막 접착성 패치, 분말, 동결건조(라이오필라이즈드) 웨이퍼, 볼/구강에서 침으로 붕해되는 씹는 정제 및 그 조합을 포함한다. 유익한 필름은 단층 독자형(stand alone) 필름 및 건조 다층 독자형 필름을 포함하나 이로 제한하는 것은 아니다.
다른 유용한 투약 형태는 지속성 주사 시스템, 예컨대 리포솜 젤 e.g. 폴록사머 407 및 활성물질을 포함하는 리포좀 용액으로 구성된다.
조성물 중의 두 가지 활성물질은 상이한 방출 패턴을 갖는 펠렛 투약형태 (캡슐)로 제형화될 수 있다: 하나의 물질은 즉각적 방출 및 다른 하나는 조절성 방출, 또는 활성물질 각각은 모두 즉각적 방출 또는 조절성 방출성이고, 투약의 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90%가 조절성 방출인 경우 나머지는 즉각 방출성이다.
본 발명의 약학조성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 예를 들면 정제는 적어도 하나의 필러, 예를 들면, 락토스, 에틸셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 규화 미세결정 셀룰로스; 적어도 하나의 붕해제 예를 들면, 가교 폴리비닐피롤리디논; 적어도 하나의 결합제, 예를 들면 폴리비닐피리돈, 하이드록시 프로필메틸 셀룰로스; 적어도 하나의 계면활성제, 예를 들면, 소디움라우릴설페이트; 적어도 하나의 글라이던트(glidant), 예를 들면, 콜로이드성 실리콘다이옥사이드; 및 적어도 하나의 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
본 발명은 또한 파킨슨병 치료 방법을 제공하며, 이는 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 약학 조성물을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로 두 가지 활성물질의 용도와 관련된 것으로 파킨슨병 환자에서 신경보호 또는 증상 완화 효과, 또는 이 둘의 효과를 갖는 화합물로부터 선택되는 활성물질을 파킨슨병 치료용 약학조성물의 제조에 사용하는 용도이다.
하기의 파킨슨병 모델은 기술분야에 공지된 것으로 본 발명에 사용될 수 있다. 자유라디칼 손상이 파킨슨병에서 도파민성 뉴론 사멸의 매개자로서 깊게 관여하는 것으로 나타났다. 노화, 마이토콘드리아 부전, 단백질 응집, 도파민 산화 및 과다한 철과 관련된 산화성 스트레스가 파킨슨병의 발병에 기여하는 것으로 생각된다.
사람 뇌 부검 및 동물모델로부터 얻은 상당한 양의 생화학적 결과는 도파민성 신경퇴행을 개시할 수 있는, 흑색질의 진행성 산화성 스트레스로 모아지고 있다. 산화 스트레스가 일차 또는 이차 사건인지는 미지이다. 그럼에도 불구하고, 신경독소 6-하이드록시도파민 (6-OHDA) 및 MPTP (N-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘)에 의해 유도된 산화 스트레스는 동물모델에서 항산화성 신경보호 약물의 개발을 위해 신경퇴행 과정을 연구하는데 사용되고 있다.
신경독소 MPTP는 효소인 MAO-B에 의해 뇌에서 양하전된 분자인 MPP+ (1-메틸-4-페닐 피리디니움)로 전환되어, 영장류의 흑색질에서 특정 도파민 생산 뉴론을 없앰으로써 파킨슨병을 유발한다. 이는 마이토콘드리아에서 산화성 인산화를 방해하여 ATP의 고갈 및 세포죽음을 가져오는 방식으로 작용한다. 이는 또한 카테콜아민의 합성을 억제하여 도파민 및 심장 노르에피네프린의 농도를 감소시키고, 타이로신 하이드록실라제를 비활성화시킨다.
6-OHDA를 이용한 초기 연구는 이러한 신경독소가 매우 반응성 있는 물질로서, 모노아민 옥시다제에 의해 쉽게 자동산화 및 산화적으로 탈아미노화되어 과산화수소 및 반응성 산소 (Reactive Oxygen Species, ROS)를 생산한다. 이러한 신경독성물질은 산화 스트레스를 통하여 신경퇴행성 활성을 발휘한다. 산화 스트레스의 결과는 뇌막지질 과산화로 이어지는 ROS 생성을 개시한다. 내인성 독소, 신경독소와 유사한 예컨대 6-OHDA가 뇌에서 형성될 수 있으며, 많은 경우에 신경퇴행과정에 연루되어 있을 수 있는 가능성이 제시되어왔다.
마이토콘드리아 부전도 파킨슨병과 연루되어왔다. 특히, 파킨슨병 환자의 뇌, 근육 및 혈소판에서 마이토콘드리아 전자 전달 체인의 복합체 I의 활성의 시스템적 감소가 있다.
통상적 살충제인 레테논은 마이토콘드리아 전자 전달 체인의 복합체 I의 고친화성 억제제이다. 파킨슨병의 로테논 모델은 살충제 노출과 파킨슨병의 병인에서 시스템적 복합체 I의 부전과의 연관성에 의해 부각되었다. 로테논이 비록 뇌 전체에 걸쳐 유니폼한 복합체 I의 억제를 야기하지만, 로테논 처리된 래트는, 선별적 흑질선조체 도파민성 퇴행, 유비퀴틴 및 신뉴클레인-양성 흑질 봉입체 형성, 및 운동 결손을 포함하는 파킨슨병의 많은 특징을 나타낸다. 비록 로테논 모델이 복합체 I 결함과 파킨슨병 발병기전간의 잠재적 연관성을 밝히긴 했지만, 시스템적 복합체 I의 부전이 신경독성을 나타내는 기전에 대해서는 알려진바 없다.
발명을 이제 하기의 비제한적 실시예로 설명한다.
실시예
재료
(i) 세포 : ATCC에서 수득한 PC-12 크롬친화세포종 래트 아드레날 메둘라 세포 (ATCC Number: CRL-1721) 및 인간 골수 뉴로블라스토마 SK-N-SH 세포 (ATCC Number: HTB-11 )이 하기의 실험에 사용된다. PC12 세포는 15% 말혈청, 2.5% 소혈청, 글루타민 및 항생제를 포함하는 F12K 배지(Gibco)에서 유지하였다. SK-N-SH 세포는 10% 소혈청, 글루타민 및 항생제를 포함하는 EMEM (Eagle’s minimum essential medium) (Biological industries) 배지에서 배양하였다. 위 모든 세포주는 37℃ 및 5% CO2 에서 유지하였다.
방법:
인비트로 신경보호 분석
신경보호 실험을 위해 세포를 (웰당 1 또는 0.5X105세포) 폴리-L-라이신(Sigma)으로 코팅된 96웰 세포배양 플레이트에 깔았다. 세포를 깐 후 24시간에 스트레스의 부재 또는 존재 중에 시험 약물이 들어 있거나 또는 들어있지 않은 신선한 성장 배지로 갈아주었다. 세포에 대한 독성은 무혈청 (serum starvation) 배지 또는 메틸-4 페닐 피리디움 (MPP+), 250μM 및 125μM (각각 PC12 및SK 세포)로 유도하였다. 약물은 인설트 30분전에 상이한 농도로 단독으로 및 조합으로 추가하고 48시간 또는 72시간 동안 두었다. 뉴론 세포 손상은 MTT 테스트 (Sigma)를 사용하여 마이토콘드리아 기능을 분석하는 비색분석으로 평가하였다. MTT 테스트는 살아있는 세포가 MTT를 블루 포르마잔 크리스탈로 전환하는 것을 기본으로 한다. 5mg/ml MTT 시약을 각 웰에 추가하였다 (각 웰에 최종 희석 1:10). 세포를 1시간 동안 37℃ 및 5% CO2 에서 배양하였다. 과량의 MTT를 제거하고, 남아있는 포르마잔 크리스탈을 50㎕ DMSO에 용해하고, ELISA 판독기에서 정량하였다. 포르마잔 산물 측정의 파장은 550nm이고, 참조 파장은 620nm이었다.
DA 와 대사산물의 HPLC 분석을 위한 시료준비
선조체 조직 시료를 500㎕ 균질화 완충액 (0.1M 퍼클로르산, 0.02% EDTA 및 1% ETOH)에서 OMNI Tip균질화 키트(OMNI International, 중간속도, 5초간 간격을 두고 3X 10초)를 사용하여 얼음에서 균질화하였다. 균질화물을 5분간 초음파처리한 후 15,000 RPM으로 4℃에서 15분간 원심분리하였다. 상층액을 새 튜브로 옮기고 도파민 함량을 HPLC로 분석하였다.
실시예 1. 세포죽음으로부터 보호하는 약물조합에 대한 인비트로 신속 스크리닝
두 가지의 인비트로 시스템을 사용하여 스트레스를 받은 세포에 대한 약물 조합의 효과를 평가하였으며, 4가지 약물 조합을 각 스트레스에 사용하였다. 2가지 약물의 비는 여러가지 비 (1:4 및 1:10) 및 시간의존성 노출을 시도하면서 최적화하였다. 테스트한 약물의 조합은 하기와 같다: (a) 프라미펙솔과 라사길린 조합; (b) 프라미펙솔과 셀레길린의 조합; (c) 라사길린과 로피니롤의 조합; 및 (d) 셀레길린과 로피니롤의 조합.
1.1. 신경보호. 본 실험의 목적은 약물의 조합이 세포를 인비트로에서 죽음으로부터 보호하는 능력에 대해 알아보는 것이다.
(a) PC12 및 SK-N-SH 세포를 3가지 상이한 농도의 MPP+ (125, 250, 및 500μΜ) 또는 혈청이 없는 배지에서 48 및 72시간 동안 배양하였다.
(b) 상기 언급한 바와 같이 다양한 약물 조합을 다양한 약물의 비로 테스트하였다. 농도는 다음과 같다: 로피니롤, 400μΜ, 200μΜ, 100μΜ, 50μΜ; 라사길린, 400μΜ, 200μΜ, 100μΜ, 50μΜ, 10μΜ; 프라미펙솔, 400μΜ, 200μΜ, 100μΜ, 50μΜ; 셀레길린, 100μΜ, 50μΜ, 10μΜ, 1μΜ. 세포보호 여부는 MTT로 검출하였다.
(c) 실험을 3회 반복하여 재현성을 증명하였다.
본 실험을 통해 신경보호 연구를 위한 두 가지의 인비트로 모델을 제시하였다: 혈청 결핍 (도 1A-C) 및 MPP+ 처리 세포 (도 2A-D), 양 방법 모두 PC12 세포에서 세포사멸을 유도하였다. 세포를 세포사멸 유도물질 및 한 가지 파킨슨병 약물 단독, 로피니롤 (도 1A, 1C, 2A, 2B), 라사길린 (도 1A, 2A, 2C), 프라미펙솔 (도 1B, 2C) 또는 셀레길린 (도 1B, 1C, 2B, 2C)으로 나란히 처리한 경우, 신경보호 효과는 최소였다. 하나는 DRA 패밀리 유래이고, 다른 하나는 MAO 억제제 패밀리 (도 1-C 및 도2A-C) 유래인 두 가지 약물을 함께 적용한 경우, 세포 생존이 증가하였으며, 신경보호 효과도 확연히 좋아졌다. 혈청결핍 배지로 유도된 세포사멸의 치료에 사용한 조합은 다음과 같다: 로피니롤, 200μΜ : 라사길린, 50μΜ; 로피니롤, 100μΜ : 라사길린, 10μΜ (도 1A); 프라미펙솔, 200μΜ : 셀레길린, 50μΜ; 프라미펙솔, 100μΜ : 셀레길린, 10μΜ (도 1B); 로피니롤, 200μΜ : 셀레길린, 50μΜ; 및 로피니롤, 100μΜ : 셀레길린, 10μΜ (도 1C). MPP+ 유도된 세포사멸의 치료에 사용한 조합은 다음과 같다: 로피니롤, 400μΜ : 라사길린, 100μΜ; 로피니롤, 200μΜ : 라사길린, 50μΜ; 로피니롤, 100μΜ : 라사길린, 10μΜ (도 2A); 로피니롤, 400μΜ : 셀레길린, 100μΜ; 로피니롤, 200μΜ : 셀레길린, 50μΜ(도 2B); 프라미펙솔, 400μΜ : 라사길린, 100μΜ; 프라미펙솔, 400μΜ : 셀레길린, 100μΜ (도 2C); 및 프라미펙솔, 200μΜ : 라사길린, 200μΜ(도 2D). 위 결과는 병용 요법의 장점을 보여준다.
실시예 2. 파킨슨병 모델에서 약물 조합의 인비보 특성 규명
테스트 약물을 MPTP 투여 30분전 (5일 동안 매일)에 두 가지 상이한 투여량으로 마우스 (그룹당 10마리)에게 투여하였다. 식염수를 주사한 마우스를 대조군 (나이브-naive 마우스)으로 사용하였다. 마우스를 하기의 표에 따라 처리하였다:
MPTP 유도된 마우스를 단일 또는 병용 파킨슨병 약물로 처리
그룹 처리
1 비처리 마우스
2 MPTP
3 MPTP+ 라사길린, 0.05mg/Kg
4 MPTP+ 라사길린, 0.1mg/Kg
5 MPTP+ 프라미펙솔, 0.5mg/Kg
6 MPTP+ 프라미펙솔 ,1mg/Kg
7 MPTP+ 조합: 3 및 5
8 MPTP+ 조합: 4 및 6
치료 효과는 5일 및 11일에 행동 시험 (로타로드, 및 오픈필드)과 도파민/디하이드록시페닐 아세트산 및 호모바닐릭산 선조체 함량을 15일째 측정하여 평가하였다.
2.1 보행 활동에 미치는 병용 요법의 유익한 효과
도 3A-B 는 로타 로드 레이턴시 (도 3A) 및 로타 로드 디스턴스(도 3B) 를 사용하여 연구 5일째 (5 약물 투여) 테스트한 보행 활동도를 보여준다.
MPTP가 보행 활동에 약 30% 감소를 야기하였음을 알 수 있는데, 이러한 감소가 각 약물 단독 투여 및 병용 투여에 의해 회복되었다. 보행활동에 있어서 차이는 예컨대 도파민 농도와 같은 생화학적 마커보다 차이를 검출하기가 더 어렵다; 그러나 유의미한 유익한 차이의 경향이 병용요법에서 관찰되었으며, 이는 행동 테스트에서도 관찰되었으며, 도파민 농도에 미치는 효과와 관련성이 있으며 부합하는 결과이다 (하기 참조).
일반적으로, 인간에서 행동에 미치는 효과는 도파민 농도가 거의 80%-90% 감소했을 때 검출된다. 따라서 이러한 효과를 정량하는 것을 매우 어려우며, 유의미한 차이가 관찰된다는 사실 자체가 본 발명의 치료가 가져다주는 유익한 효과와 관련하여 매우 고무적이다.
도 3C는 이동 활동도를 나타내는 것으로, 연구 11일째 오픈 필드 테스트로 나타냈다. 11일째는 5일째의 측정과 비교하여 상대적으로 긴 치료를 나타내며, 반-만성으로 여겨질 수 있다. 도파민 작용제를 이용한 만성적 치료는 종종 이동능에 상당한 증가를 야기하였다. 이러한 과-활동성은 만성적 결핍 모델에서 보이는 도파민 작용제에 대한 예측된 반응이다.
유사한 행동이 본 연구 11째에 오픈 필드 테스트에서 관찰된다. 이동능은 MPTP 로 처리되지 않은 대조군과 비교하여 거의 두 배가 더 높다.
병용 투여 후에, 과활동성은 완전히 사라졌으며, 이는 (1) 병용요법의 신경보호 효과와 그로 인한 손상의 완화 및 도파민성 시스템의 도파민 작용제에 대한 정상적 민감도; (2) “증강된 도파민 치료”에 반응한 잠재적 회복/균형잡힌 반응을 의미하는 것이다.
11일째에 MPTP 치료가 6일 넘게 중단되었으며, 이는 MPTP 처리 및 정상 동물 간의 적은 차이를 설명할 수 있으며, 이는 본 모델에서 예측된 현상이라는 것을 주목하여야 한다. 그러나 도파민 작용제 효과의 약화는 여전히 매우 크며, 이는 5일째에 관찰된 병용요법의 효과를 의미하는 것이며, 즉 각 약물 단독으로는 실패한 이동능이, 병용요법에 의해 정상으로 회복되었다는 것이며, 11일째에 관찰된 결과, 즉 가능한 부작용의 완화는 효능 및 안전성의 관점에서 병용요법의 매우 유익한 잠재성을 나타내는 것이다.
2.2 뇌 도파민 농도에 미치는 병용 요법의 유익한 효과
도 4에서 보는 바와 같이, MPTP 처리 (컬럼 2)로 인해 처리되지 않은 마우스 (컬럼 1)과 비교하여 도파민 농도가 70% 넘게 감소하였다. 라사길린 및 프라미펙솔 단독 (각 각 0.05mg/kg 및 0.5mg/kg)을 낮은 투여량으로 처리한 경우 도파민 농도에 있어 의미 있는 증가는 없었으나(컬럼 3, 4), 반면 상기 낮은 투여량을 조합한 경우에는 도파민 농도에 의미 있는 증가가 있었다 (컬럼 5). 유사하게 각 성분 단독 (0.1mg/kg 라사길린 및 1mg/kg 프라미펙솔), (컬럼 6, 7)을 고농도로 처리한 경우에는 유의하지만 적은 증가만이 있었으나, 반면 병용 투여의 경우 도파민 농도가 정상의 80% 까지 회복되었다 (컬럼 8).
각 약물 단독 (컬럼 3 vs 5 및 4 vs 6)의 투여량을 두 배로 증가한 경우에는 효과에 있어 매우 적은 증가가 있었으나, 병용 투여한 경우, 현저한 차이를 가져왔으며, 이는 현저한 차이가 약물의 두 가지 상이한 기전으로부터 유래하였음을 나타내는 것임을 주목하는 것이 중요하다.
본 실험 모델에서 라사길린을 단독으로 투여하여 MPTP 처리된 마우스의 도파민 농도를 되돌리기 위해서는 적어도 0.5mg/kg이 양이 요구되고, 프라미펙솔 단독의 경우 1mg/kg 보다 많은 양이 (결과 나타내지 않음) 투여되어야 한다. 따라서 두 화합물의 조합이 이들 투여량에 매우 큰 감소를 가능하게 하는 것이다. 이는 원치않는 부작용을 감소시키고 장기간 사용시 약물의 효율적 사용을 가능하게 하기 때문에 매우 중요하다.
실시예 3. 정해진 투여량의 병용 제형 디자인
정해진 투여량의 병용 제형 (formulation for the Fixed Dose Combination (FDC))은 조합의 효과를 극대화하는 최적의 방출 프로파일을 제공하기 위해 디자인된다. 구체적으로 예로서 약동학적 특성 및 반감기가 매우 다른 라사길린-프라미펙솔 조합의 경우이다. 라사길린은 하루 한번 투여되는 반면, 프라미펙솔은 약동학적(PK) 및 약력학적 (PD)특성으로 인해 하루에 4회까지 투여된다. 따라서, 병용효과를 극대화하기 위하여, 각 약물이 병용 효과에 최적의 속도로 분포되고 흡수되게 하는 두 가지 방출 프로파일을 갖는 제형을 디자인한다. 하나의 가능성은 라사길린은 즉각적 방출로 제형화되고 프라미펙솔은 지속성 방출로 제형화된다. 다른 선택은 각 성분에 최적화된 두 가지의 지속성 방출 프로파일이다.

Claims (12)

  1. 파긴슨병 치료용 약학 조성물로, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 및 정해진 투여량의 두 가지 활성제의 조합을 포함하며, 상기 활성제는 파킨슨병 환자에서, 신경보호효과 또는 대증효과, 또는 신경보호 효과 및 대증효과를 갖는 화합물로부터 선택되고, 상기 두 가지 화합물의 몰비는 1:1 내지 1:100인, 파긴슨병 치료용 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 신경보호효과 또는 대증효과, 또는 신경보호효과 및 대증효과를 가지며 하기 활성제의 두 가지 상이한 군으로부터 선택되는, 파킨슨병 치료용 약학 조성물:
    (i) 도파민 수용체 작용제;
    (ii) 모노아민 옥시다제 (MAO) 억제제;
    (iii) 레보도파 단독, 또는 데카르복실라제 억제제 및/또는 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 (COMT) 억제제와 레보도파의 조합;
    (iv) 글루타메이트 수용체 작용제 또는 길항제;
    (v) 스핀-트랩핑제;
    (vi) 항산화제; 또는
    (vii) 항염증제.
  3. 제 2 항에 있어서,
    (i) 상기 도파민 수용체 작용제는 프라미펙솔, 로피니롤 피리베딜, 리서라이드, 카베르골린, 아포모르핀, 로티고틴, 브로모크립틴 또는 페르골라이드 이고;
    (ii) 상기 MAO 억제제는 프로파르길라민 형 MAO-B 억제제 예컨대 라사길린 및 셀레길린 이고;
    (iii) 상기 데카르복실라제 억제제는 카르비도파 또는 벤세라자이드이고, 상기 COMT 억제제는 톨카폰 또는 엔타카폰 이고; 그리고
    (iv) 상기 글루타메이트 수용체 작용제 또는 길항제는 아만타딘 또는 미노사이클린 이고;
    (v) 상기 스핀-트랩핑제는 4-하이드록시-[2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 (템폴), α-(4-피리딜-1-옥사이드)-N-tert-부틸 나이트론 (POBN), 또는 α-페닐-tert-부틸 나이트론 (PBN)이고;
    (vi) 상기 항산화제는 멜라토닌; 비타민 C; 비타민 D; β-카로틴; 에스트로젠 예컨대 17β-에스트라디올; 페놀성 화합물 예컨대 비타민 E, 2,4,6-트리메틸페놀, N-아세틸세로토닌, 및 5-하이드록시인돌; 및 카나비노이드로부터 선택되고; 그리고
    (vii) 상기 항염증제는 비스테로이드성 항염증제 예컨대 이부프로펜, 인도메타신, 니메설라이드, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 플루르비프로펜, 설린닥, 로페콕시브, 셀레콕시브, 나부메톤, 나프록센, 아스피린, 케토프로펜, 디클로페낙, 피록시캠, 디플루니살, 페노프로펜, 설린닥, 또는 메클로펜; 단백질 파이코시아닌 (Pc); 및 항-염증 스테로이드 예컨대 메틸프레드니솔원.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 약학조성물은 하기를 포함하는, 파킨슨병 치료용 약학조성물:
    (i) 프라미펙솔과 하기의 조합: 라사길린, 셀레길린, 로피니롤, 피리베딜, 브로모크립틴, 페르골라이드, 리서라이드, 카베르골린, 아포모르핀, 로티고틴, 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 레보도파와 카르비도파 및 톨카폰, 아만타딘, 또는 미노사이클린;
    (ii) 로피니롤과 하기의 조합: 라사길린, 셀레길린, 피리베딜, 브로모크립틴, 페르골라이드, 리서라이드, 카베르골린, 아포모르핀, 로티고틴, 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 레보도파와 카르비도파 및 톨카폰, 아만타딘, 또는 미노사이클린;
    (iii) 피리베딜과 하기의 조합: 라사길린, 셀레길린, 브로모크립틴, 페르골라이드, 리서라이드, 카베르골린, 아포모르핀, 로티고틴, 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 레보도파와 카르비도파 및 톨카폰, 아만타딘, 또는 미노사이클린;
    (iv) 브로모크립틴과 하기의 조합: 라사길린, 셀레길린, 페르골라이드, 리서라이드, 카베르골린, 아포모르핀, 로티고틴, 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 레보도파와 카르비도파 및 톨카폰, 아만타딘, 또는 미노사이클린;
    (v) 페르골라이드과 하기의 조합: 라사길린, 셀레길린, 리서라이드, 카베르골린, 아포모르핀, 로티고틴, 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 레보도파와 카르비도파 및 톨카폰, 아만타딘, 또는 미노사이클린;
    (vi) 리서라이드와 하기의 조합: 셀레길린, 라사길린, 카베르골린, 아포모르핀, 로티고틴, 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 레보도파와 카르비도파 및 톨카폰, 아만타딘, 또는 미노사이클린;
    (vii) 카베르골린과 하기의 조합: 라사길린, 셀레길린, 아포모르핀, 로티고틴, 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 레보도파와 카르비도파 및 톨카폰, 아만타딘, 또는 미노사이클린;
    (viii) 아포모르핀과 하기의 조합: 셀레길린, 라사길린, 로티고틴, 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 레보도파와 카르비도파 및 톨카폰, 아만타딘, 또는 미노사이클린;
    (ix) 로티고틴과 하기의 조합: 라사길린, 셀레길린, 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 레보도파와 카르비도파 및 톨카폰, 아만타딘, 또는 미노사이클린;
    (x) 셀레길린과 하기의 조합: 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 레보도파와 카르비도파 및 톨카폰, 아만타딘, 미노사이클린, 또는 라사길린;
    (xi) 라사길린과 하기의 조합: 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 레보도파와 카르비도파 및 톨카폰, 아만타딘, 또는 미노사이클린;
    (xii) 아만타딘과 하기의 조합: 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 레보도파와 카르비도파 및 톨카폰, 또는 미노사이클린; 및
    (xiii) 미노사이클린과 레보도파, 레보도파와 카르비도파, 레보도파와 카르비도파 및 엔타카폰, 또는 레보도파와 카르비도파 및 톨카폰.
  5. 제 3 항에 있어서, 고정된 양의 도파민 수용체 작용제 및 모노아민 옥시다제 (MAO) 억제제의 조합을 포함하는, 파킨슨병 치료용 약학 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 하기를 포함하는 파킨슨병 치료용 약학조성물:
    (i) 프라미펙솔과 라사길린의 조합;
    (ii) 프라미펙솔과 셀레길린의 조합;
    (iii) 로피니롤과 라사길린의 조합; 또는
    (iv) 로피니롤과 셀레길린의 조합.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 프라미펙솔 대 라사길린의 몰비는 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 12:1, 14:1, 16:1, 18:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1 또는 100:1로부터 선택되고; 프라미펙솔 대 셀레길린의 몰비는 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 12:1, 14:1, 16:1, 18:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1 또는 100:1로부터 선택되고; 로피니롤 대 셀레길린의 몰비는 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 12:1, 14:1, 16:1, 18:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1 또는 100:1로부터 선택되고; 로피니롤 대 라사길린의 몰비는 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 12:1, 14:1, 16:1, 18:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1 또는 100:1로부터 선택되는, 파킨슨병 치료용 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 프라미펙솔 대 라사길린의 몰비는 약 1:1 내지 약 10:1 이고, 상기 조합의 고정된 투여량은 프라미펙솔은 약 0.01 mg 내지 약 45 mg, 바람직하게 약 0.1 mg 내지 약 6 mg을 포함하고, 라사길린은 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 바람직하게 약 0.05 mg 내지 약 1mg을 포함하는, 파킨슨병 치료용 약학 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 고정된 투여량의 두 가지 활성제의 조합을 포함하고, 상기 각 활성제는 즉각적 방출, 조절성 방출, 또는 즉각적 방출 및 조절성 방출용으로 제형화된, 파킨슨병 치료용 약학 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 조성물은 하기로부터 선택되는 조합을 포함하는 파킨슨병 치료용 약학 조성물:
    (i) 조절성 방출 프라미펙솔 및 조절성 방출 라사길린 또는 셀레길린;
    (ii) 조절성 방출 프라미펙솔 및 즉각적 방출 라사길린 또는 셀레길린;
    (iii) 조절성 및 즉각적 방출 프라미펙솔 및 조절성 및 즉각적 방출 라사길린 또는 셀레길린;
    (iv) 조절성 방출 로피니롤 및 조절성 방출 라사길린 또는 셀레길린;
    (v) 조절성 방출 로피니롤 및 즉각적 방출 라사길린 또는 셀레길린; 및
    (vi) 조절성 방출 아포모르핀 및 조절성 방출의 레보도파
    및 카르비도파의 조합.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 캡슐, 봉지형, 경구붕해필름, 웨이퍼; 또는 지속성의 주사시스템의 형태인, 파킨슨병 치료용 약학 조성물.
  12. 제 1항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 파킨슨병 치료 방법.

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