KR101320945B1 - 에스-알릴-엘-시스테인을 유효성분으로 포함하는 대장염 예방 또는 치료용 조성물 및 이를 포함하는 의약제제 - Google Patents

에스-알릴-엘-시스테인을 유효성분으로 포함하는 대장염 예방 또는 치료용 조성물 및 이를 포함하는 의약제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 대장염 예방용 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 일 실시예에 따른 대장염 예방 또는 치료용 조성물은 에스-알릴-엘-시스테인(S-allyl-L-cysteine), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하고, 대장염에 항염증(Anti-inflammation) 활성을 나타내는 것이다.
상기 대장염 예방 또는 치료용 조성물은 에스-알릴-엘-시스테인의 항염증 활성효과 및 항산화 활성효과로서 대장염에 대한 예방 및 개선효과가 우수하면서도, 에스-알릴-엘-시스테인은 부작용을 동반하지 않으므로 대장염에 대한 활용범위가 높다.

Description

에스-알릴-엘-시스테인을 유효성분으로 포함하는 대장염 예방 또는 치료용 조성물 및 이를 포함하는 의약제제{Composition comprising s-allyl-l-cysteine for preventing or treating colitis and medicinal products}
본 발명은 대장염 예방용 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는 에스-알릴-엘-시스테인(S-allyl-cysteine)을 유효성분으로 포함하고, 대장염에 대한 예방 또는 치료에 유용한 조성물 및 이를 이용하는 방법에 관한 것이다.
대장염은 크게 두 가지로 분류되는데 아메바성 이질, 편모충증, 장결핵, 진균증 등의 감염성 대장염과 크론씨병, 궤양성 대장염 등의 비특이적 대장염으로 분류된다.
특히 상기 궤양성 대장염(ulcerative colitis)과 크론씨병(crohn's disease)이 문제가 되는데 이는 감염성 장질환과는 달리 원인과 병태생리가 명확히 밝혀져 있지 않아 치료가 어렵다는 문제가 있다. 과거에는 만성대장염 중 다수가 대장 결핵이었으나 생활환경이 서구화되면서 궤양성 대장염, 크론씨병 등이 점차로 늘어나고 있는 추세다.
상기 궤양성 대장염은 점막과 점막하조직에만 염증이 생기고 이 이하의 조직인 근육층과 장막층에는 염증이 없는 것이 특징이다. 대개 항문과 직장에 호발하며, 쥐어짜는 듯한 복통과 항문출혈, 대변 속에 고름이나 이상한 점액의 배출 등이 증상으로 나타난다. 이것이 오래 지속이 될 경우에는 대장암으로 이행될 수도 있다.
상기 궤양성 대장염을 완치시키는 방법은 아직까지 알려져 있지 않으므로, 염증 반응을 가라앉히고, 조직의 손상이 치유되도록 하며, 설사, 혈변 및 복통 등의 증상을 완화시키는 것이 현재의 내과적 치료방법이다. 이를 위해서는 치료를 시작하기 전에 궤양성 대장염이 있는 부위와 범위 및 염증의 정도를 정확하게 평가하는 것이 우선적으로 필요하며 치료의 효과는 치료 전의 상태를 토대로 판정하게 된다.
상기 궤양성 대장염의 원인은 아직까지 밝혀지지 않았으나 발생과정에 대해서는 어느 정도의 지식이 축적되었고 이를 토대로 여러 가지의 약제가 개발되어 사용되고 있다. 많이 사용되고 있는 궤양성 대장염의 치료제는 항염증제, 부신피질 호르몬제, 면역억제제, 항생제 등으로 분류할 수 있다. 예를 들어, 항염증제로서는 설파살라진(sulfasalazine) 및 메살라진(mesalazine) 등, 부신피질호르몬제로서는 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 하이드로코르티손(hydrocortisone) 및 엔토코트(entocort, budesonide) 등, 면역억제제로서는 이뮤란(immuran), 6-MP, 사이클로스포린(cyclosporine) 및 메토트렉세이트(methotrexate) 등, 항생제로서는 메트로니다졸(metronidazole) 및 시프로베이(ciprobay) 등, 내강 변환제로서는 단쇄 지방산 및 글루타민 등, 항산화제로서는 알로퓨리놀(allopurinol) 및 디메틸 설폭사이드 등, 국소 마취제로서는 리도카인(lidocaine) 등 그리고 기타 약제로서 니코틴, 헤파린, 케도티펜(ketotifen), 탈리도마이드(thalidomide), 콜로니 자극 인자(colony stimulating factor), 표피성장인자(epidermal growth factors) 등을 사용할 수 있다.
상기 크론씨병은 소화기관 어느 부분에서나 생길 수 있으나, 이 중 주로 막창자와 연결되는 큰창자의 말단부에 생기는 염증성장질환으로 설사, 체중감소, 하복통, 발열 및 직장출혈 등의 장관 증상이 나타나며, 장관 외 증상으로 빈혈, 영양결핍, 근골격계 및 신장기능 이상 및 안과적 증상 등 복합적인 증상이 따른다. 장협착, 장농양, 장누공 등의 합병증이 생길 수 있으며 드물게는 장암을 유발하기도 한다. 창자의 염증이 만성적이고, 재발률이 높으며, 대장벽 깊숙이 침범하여 육아종을 형성하는 것이 특징이다. 20~30대의 젊은층에게 많이 생기며, 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 치료는 다른 감염성 장질환이나 허혈성 장질환, 궤양성 대장염, 결핵성 장질환 등과 구분해서 해야 하며 장내시경적 조직검사와 방사선적 조영술 등으로 확실히 진단한 뒤에 수액요법 등의 보존적인 치료와 약물요법 등을 함께 사용해서 치료한다. 약물치료를 원칙으로 하는데, 심한 경우에는 스테로이드를 투여하고 증상이 완화되면 설파살라진이나 메살라진 등을 투여한다. 합병증 및 재발률을 줄이기 위해서는 거의 평생 동안 약을 복용해야 한다. 합병증이 생겨서 약물로도 조절되지 않는 경우에는 수술을 할 수도 있지만 완치되지는 않으며 수술 후에도 재발할 수 있다.
상기 궤장성 대장염 및 크론씨병의 치료를 위해 항염증제로서 사용되는 설파살라진은 설파계 항생제인 설파피리딘 분자와 아스피린과 비슷한 5-aminosalicylic acid(5-ASA) 분자가 결합된 약제로서, 이 약을 복용하면 장내 세균이 이 두 분자 사이의 결합을 분리하여 항염증 작용을 나타내는 5-ASA가 유리된다. 설파살라진은 궤양성 대장염과 대장을 침범하는 크론병 및 베체트병에 효과가 있으며, 궤양성 대장염에서는 관해(증상이 완전히 없어진 상태)에서 다시 나빠지는 것(재연)을 예방하기 위하여 이 약을 처방하지만 크론병에서는 재연 예방 효과가 확실하게 증명되어 있지는 않다. 설파살라진의 부작용으로 피부발진, 오심, 복부 통증, 간기능 이상, 드물게 골수기능 저하가 발생할 수 있다.
상기 설파살라진의 부작용은 대부분 설파피리딘 분자에 기인하므로 설파피리딘 분자는 없애고 5-ASA 분자만 갖도록 만든 약이 메살라진(또는 메살라민(mesalamine)이라고도 함)이다. 5-ASA를 그냥 복용하면 병이 없는 소장에서 모두 흡수되어 정작 약이 필요한 부분에는 도달하지 않으므로 5-ASA를 여러 가지의 방법으로 특수 처리하여 병이 있는 부분까지 도달하도록 만들었는데, 메살라진은 설파살라진과 효과는 비슷하지만 부작용이 다소 적다. 메살라진은 경구 복용을 위한 약제도 있고, 좌약 또는 관장으로 투여할 수도 있는데, 좌약과 관장은 각각 직장 또는 왼쪽 대장까지 염증이 있는 경우 유효하며, 관해를 유지하기 위한 목적으로도 사용할 수 있다. 경구용 메살라민은 활동성인 궤양성 대장염, 크론병및 베체트병에 효과가 있을 뿐 아니라 이들 질환의 관해를 유지하는 데에도 유효한 것으로 최근 밝혀졌다.
소장의 끝 부분 또는 대장에 5-ASA를 전달하기 위하여 다양한 형태의 메살라진 제제가 개발되어 시판되고 있는데 5-ASA 두 분자를 결합시킨 다이펜툼 (dipentum, olsalazine), 설파피리딘 대신 독성이 없는 다른 분자를 사용한 콜라자이드 (colazide)와 입살라자이드 (ipsalazide), 5-ASA가 서서히 유리되도록 셀루로즈 또는 레진에 흡착시킨 펜타사 (pentasa) 및 아자란 (azalan), 장내의 산성도 (pH)가 알카리화 되면 5-ASA가 유리되도록 포장한 아사콜 (asacol), 로와사 (rowasa) 및 살로팔크 (salofalk, claversal, mesasal) 등이 그 예이다. 설파살라진과 다이펜툼은 대장의 염증에 유효한 반면 아사콜, 살로팔크 및 펜타사는 소장의 염증에도 효과를 나타낸다.
현재 상기 궤양성 대장염 또는 크론씨병 등의 염증성 대장 질환의 치료를 위해 상기 메살라진 제제들이 널리 이용되고 있지만, 이들은 여전히 알레르기성 피부발진, 약물로 인한 이상 고열증, 기관지경련 및 홍반성낭창증후군과 같은 과민반응이나, 구역, 구토, 두통 등의 부작용을 일으킬 수 있다는 문제가 있다.
따라서, 상기 염증성 대장 질환에 대한 예방 또는 개선효과가 있으면서도 상기와 같은 부작용을 동반하지 않는 새로운 조성물에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다.
본 발명과 관련된 선행기술을 보면 비특허문헌 1은 설파살라진과 스테로이드가 카라기닌-유도 염증 모델에 효과적이라는 것과 스테로이드와 면역 억제제가 T세포와 같은 면역 세포에서 사이토카인의 생성을 억제함을 기재하고 있다. 그러나, 상기 설파살라진과 스테로이드 제제의 경우 위와 같은 부작용이 있고, 스테로이드 제제의 경우 체중이 급격히 증가되는 부작용이 있어 사용범위에 제한이 크게 따른다는 문제가 있다.
Cronstein BN, Montesinos MC and Weissman G, Salitylate and sulfasalazine, but not glucocorticoid, inhibit leukocyte accumulation by an adenosinedependent mechanism that is independent of inhibition of prostaglandin synthesis and p105 NF-κB, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, May 25, 1999, 96(11): 6377-6381
본 발명의 목적은 대장염에 대한 예방 및 개선효과가 우수하면서도 부작용을 동반하지 않는 대장염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 대장염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 이용하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 대장염 예방 또는 치료용 조성물은 에스-알릴-엘-시스테인(S-allyl-L-cysteine), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하고, 대장염에 항염증(Anti-inflammation) 활성을 나타내는 것이다.
상기 대장염 예방 또는 치료용 조성물은 에스-알릴-엘-시스테인, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하고, 대장염에 항염증(Anti-inflammation) 활성 및 항산화(Anti-Oxidant) 활성을 나타내는 것일 수 있다.
상기 대장염 예방 또는 치료용 조성물은 상기 에스-알릴-엘-시스테인을 5 내지 99.9 중량%로 포함하는 것일 수 있다.
상기 대장염 예방 또는 치료용 조성물은 상기 에스-알릴-엘-시스테인이 부추속(Allium genus) 식물로부터 분리 정제된 것, 합성된 것, 발효에 의하여 제조 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것일 수 있다.
상기 대장염 예방 또는 치료용 조성물은 상기 대장염 예방 또는 치료용 조성물에 대하여 항염증제 또는 항산화제를 더 포함하는 것일 수 있다.
상기 대장염 예방 또는 치료용 조성물은 상기 항염증제는 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(feno-profen), 나프록센(naproxen), 피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 이속시캄(isoxicam), 멜록시캄(melo-xicam), 인도메타신(indomethacin), 아세클로페낙(aceclofenac), 디클로페낙(diclofenac) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, 상기 항산화제는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 카로티노이드, 아연, 구리, 철, 망간, 루테인, 제아잔틴, 셀레늄, 글루타치온(GHS), 리코펜 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 의약제제(製劑)는 상기 대장염 예방 또는 치료용 조성물을 포함하는 경구투여용 제제, 점막적용제제, 주사제, 흡입제 및 외용제로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 대장염 예방 또는 치료용 조성물은 에스-알릴-엘-시스테인(S-allyl-L-cysteine), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하고, 대장염에 항염증(Anti-inflammation) 활성을 나타내는 것이다.
상기 에스-알릴-엘-시스테인은 숙성된 마늘 유효성분 중 하나로서 이러한 항산화 활성으로 동맥경화에도 억제 효과를 나타내며, 몇몇 암 세포주에 대해서도 항암활성(Proceedings of the American Association for Cancer Research, 30, p181, 1989)을 나타내는 등 다양한 효능이 보고 되어 있다.
하기 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 8-옥소-데옥시구아노신은 덱스트란 소듐 설페이트(Dextran sodium sulfate, DSS)로 대장염을 유도한 마우스 모델에서 상기 에스-알릴-엘-시스테인을 유효성분으로 하는 대장염 예방 및 치료용 조성물을 사용하는 경우 항염증 활성효과로서 대장염에 대한 억제 효과가 있음을 확인할 수 있다.
또한 상기 에스-알릴-엘-시스테인 또는 그의 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염은 용매화물 또는 수화물로서 존재하는 것도 있기 때문에, 본 발명의 치료제의 유효성분으로서 이들의 용매화물 또는 수화물을 이용할 수 있다.
상기 대장염 예방 또는 치료용 조성물에 있어서 유효성분으로 포함되는 에스-알릴-엘-시스테인의 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염을 이용하여도 좋다. 이와 같은 염으로서는 산 부가염이나 제4급 암모늄 염 등을 들 수 있다. 상기 산 부가염으로서는 예컨대, 염산 염, 브롬화수소산 염, 요오드화수소산 염, 황산 염, 인산 염 등의 무기산 염이나 옥살산염, 말레인산 염, 푸마르산 염, 유산 염, 말산 염, 숙산산 염, 주석산 염, 안신향산 염, 메탄설폰산 염 등의 유기산 염을 들 수 있다. 다만, 이에 한정하는 것은 아니다. 또한 제4급 암모늄 염으로서는 예컨대, 메틸요오다이드, 메틸브로마이드, 에틸요오다이드, 에틸브로마이드 등의 저급 알킬할로게니드; 메틸메탄설포네이트, 에틸메탄설포네이트 등의 저급 알킬설포네이트; 메틸-p-톨루엔설포네이트 등의 저급 알킬아릴설포네이트 등의 제 4급 암모늄 염을 들 수 있다. 다만, 이에 한정하는 것은 아니다.
또한, 하기 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 상기 에스-알릴-엘-시스테인은 상기 대장염에 대하여도 항산화 활성이 우수함을 확인하였다.
따라서, 상기 대장염 예방 또는 치료용 조성물은 에스-알릴-엘-시스테인을 유효성분으로 포함하여 대장염에 대한 항염증(Anti-inflammation) 활성과 동시에 항산화(Anti-Oxidant) 활성으로 2이상의 약제를 혼용하는 사용하지 않더라도 대장염에 대한 우수한 예방 및 치료 효과를 가진다는 것을 확인하였다.
또한, 일반적으로 상기 대장염에 대하여 사용하는 설파살라진은 그 부작용으로 피부발진, 오심, 복부 통증, 간기능 이상, 드물게 골수기능 저하가 발생할 수 있고, 관해를 유지함에 있어 어려움이 따른다. 그러나 상기 대장염 예방 또는 치료용 조성물은 에스-알릴-엘-시스테인을 유효성분으로 포함하는바, 상기 에스-알릴-엘-시스테인은 설파살라진과 같은 부작용이 없고, 스테로이드 제재 등을 동시에 사용해야 하는 문제도 없어 대장염에 대한 예방 및 치료에 있어 그 활용범위가 넓다는 장점이 있다.
특히, 상기 대장염 예방 또는 치료용 조성물은 상기 에스-알릴-엘-시스테인을 5 내지 99.9 중량%로 포함하는 것일 수 있다.
상기 에스-알릴-엘-시스테인이 상기 중량% 범위에 의하는 경우 항염증(Anti-inflammation) 활성과 항산화(Anti-Oxidant) 활성이 동시에 나타나면서 대장염을 매우 효과적으로 치료할 수 있는 특징이 있을 뿐만 아니라 설파살라진 등과 같은 일반적인 대장염 치료제와 달리 부작용도 없다는 장점을 가진다.
상기 대장염은 감염성 대장염 및 염증성 장질환을 포함한다. 상기 염증성 장질환은 특발성 만성 지속성 유형의 비특이적 장염, 즉, 궤양성 대장염과 크론병을 비롯한, 전형적인 질환을 가리킨다. 다만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 대장염 예방 또는 치료용 조성물은 상기 에스-알릴-엘-시스테인이 부추속(Allium genus) 식물로부터 분리 정제된 것, 합성된 것, 발효에 의하여 제조된 것으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것일 수 있다. 구체적으로는 상기 에스-알릴-엘-시스테인은 유럽공개특허공보 EP 0429080A1에 [0031] 기재된 방법으로 마늘(garlic), 코끼리마늘(elephant garlic), 양파(onino), 파(scallion) 등의 부추속 (Allium genus) 식물로부터 제조될 수 있으며, 그 외 합성, 발효 등 이 기술 분야에 알려진 다양한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물의 유효성분인 에스-알릴-엘-시스테인, 그의 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화물 또는 수화물은 이들 자체를 환자에 투여하여도 좋지만 일반적으로는 이들의 유효성분 1종 또는 2종 이상을 포함하는 조성물을 조제하여 투여하거나, 다른 유용한 항염증제 또는 항산화제와 혼합하여 복합제제 형태로 제형화하여 투여할 수 있다.
상기 항염증제는 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(feno-profen), 나프록센(naproxen), 피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 이속시캄(isoxicam), 멜록시캄(melo-xicam), 인도메타신(indomethacin), 아세클로페낙(aceclofenac), 디클로페낙(diclofenac) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, 상기 항산화제는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 카로티노이드, 아연, 구리, 철, 망간, 루테인, 제아잔틴, 셀레늄, 글루타치온(GHS), 리코펜 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 의약제제는 상기 대장염 예방 또는 치료용 조성물을 포함하는 경구투여용 제제, 점막적용제제, 주사제, 흡입제 및 외용제로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
상기 경구 투여용 제제는 경질 및 연질 캅셀제, 정제, 현탁제, 시럽제 또는 산제, 서방형제제, 장용성 제제, 과립제, 유당제, 세립제, 환제, 엑기스제, 액제, 방향수제, 유제, 시럽제, 엘릭실제, 유동엑시스제, 침전제, 틴크제, 주정제, 약유제등을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다. 점막적용제에는 트로키제, 구강정, 설하정, 좌제, 비강분무제를 포함되나 이로 제한되지 않는다. 주사제에는 피하주사, 근육주사, 정맥주사, 이식정 등이 포함되며, 이에 제한되는 것은 아니다. 외용제에는 경비제, 점안제, 점이제, 안연고제, 파스타제, 카타플라스마제, 리니멘트제, 로오션제, 도포제, 산포제, 외용액제 등이 포함되며 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제제에는 하나 또는 그 이상의 활성 성분이외에 하나 또는 그 이상의 불활성인 통상적인 담체, 예를 들면 전분, 락토스, 카복시메틸셀룰로오즈, 카올린 등의 부형제, 물, 젤라틴, 알코올, 글루코즈, 아라비아 고무, 트라가칸타 고무 등의 결합제, 전분, 덱스트린, 나트륨 알기네이트 등의 붕해제, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 유동 파라핀 등의 활탁제, 용해보조제와 같은 추가의 첨가제 성분들이 포함될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 대장염 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 의하는 경우 에스-알릴-엘-시스테인의 항염증 활성효과 및 항산화 활성효과로서 대장염에 대한 예방 및 개선효과가 우수하면서도, 에스-알릴-엘-시스테인은 부작용을 동반하지 않으므로 대장염에 대한 활용범위가 높다.
본 발명의 다른 일실시예에 따른 대장염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 이용하는 방법으로 제공한다.
도 1은 덱스트란 소듐 설페이트(Dextran sodium sulfate, DSS)에 노출한 마우스의 몸무게 변화에 관한 그래프이다.
도 2는 실시예, 비교예 및 대조예를 처리한 마우스에 대한 부검후 대장(colon) 에 대한 사진이다.
도 3은 마우스에 대한 Disease Activity Index (DAI) Score 및 각 군에 대한 대장 길이의 평균을 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예, 비교예 및 대조예에 따른 Hematoxylin & Eosin 염색(H&E stain)에 따른 병리학적 관찰결과를 나타낸 사진 및 그래프이다.
도 5는 실시예, 비교예 및 대조예에 따른 염증성 사이토카인(Inflammatory cytokine) 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예, 비교예 및 대조예에 따른 항산화 작용 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 실시예, 비교예 및 대조예에 따른 COX-2의 발현을 억제효과에 관한 사진이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
[ 제조예 : 실시예 , 비교예 및 대조예의 제조]
하기의 표 1에 따른 조성비의 혼합물을 포함하는 실시예 및 비교예를 제조하였다. 또한, 종래의 대장염 치료제와의 효과 및 부작용 비교를 위해 대장염의 치료를 위해 레바미피드를 하기의 표 1과 같은 조성비로 대조예로 하여 제조하였다.
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 비교예 대조예
에스-알릴-엘-시스테인 100 50 25 12.5 0 0
음용수 0 50 75 87.5 100 0
레바미피드 0 0 0 0 0 100
- 에스-알릴-엘-시스테인: 하나제약㈜
[ 실험예 1: 덱스트란 소듐 설페이트에 의한 염증성 장질환 유도]
상기 실시예, 비교예 및 대조예의 대장염에 대한 치료 효과를 확인하기 위하여 마우스(G1 내지 G7)에 2.5중량%의 덱스트란 소듐 설페이트(Dextran sodium sulfate, DSS)로 염증성 장질환을 유도하였다. 실험을 시작할 때 각 그룹별 평균 체중은 G1: 20.8±1.4, G2: 21.0±0.5, G3: 20.9±1.5, G4: 20.2±0.9, G5: 20.7±1.1, G6: 20.5±0.9, G7: 20.7±0.7이었고, 각 그룹별 큰 차이는 나타나지 않았다.
또한 상기 염증성 유도 질환 유도 당일에는 사망 또는 빈사동물이 관찰되지 않았다.
[ 실험예 2: 에스 -알릴-엘-시스테인에 의한 대장염 치료효과 확인]
실험예 2-1. 실시예 1, 비교예 및 대조예의 처리
하기의 표 2에 따라 마우스에 대하여 상기 실시예 1, 비교예 및 대조예를 사용하여 전처리를 하였고, 2주 후 상기 대장염을 유도모델에 따라 DSS를 사용하여 대장염 질환을 유도하였다.
시험군 질환유발물질 시험물질 투여용량(g/kg) 동물수
G1 - - - 10
G2 DSS 2.5중량% 비교예 50mg/kg 10
G3 DSS 2.5중량% 실시예1 12.5mg/kg 10
G4 DSS 2.5중량% 실시예1 25mg/kg 10
G5 DSS 2.5중량% 실시예1 50mg/kg 10
G6 DSS 2.5중량% 실시예1 100mg/kg 10
G7 DSS 2.5중량% 대조예 50mg/kg 10
실험예 2-2. 기초적인 관찰결과
상기 시험군에 있어 DSS 처리시 시작 체중은 G1: 23.4±1.5, G2: 23.1±1.2, G3: 22.1±2.4, G4: 22.8±0.8, G5: 22.9±1.1, G6: 22.2±1.3, G7: 23.2±1.2이었고, 부검시 체중은 G1: 24.2±1.7, G2: 21.9±1.2, G3: 20.3±2.2, G4: 20.5±0.9, G5: 21.4±0.8, G6: 21.6±0.7, G7: 21.1±0.9이었다. 또한 그에 따른 마우스의 체중변화 결과를 도 1에 나타내었다.
또한, 설사 또는 혈변 등으로 DDS로 유도된 G2 내지 G7군의 마우스의 염증성 질환이 발생하였음을 확인할 수 있었다. 실험 종료시 혈변(hematochezia)과 설사(diarrhea)의 정도를 반영하여 Disease Activity Index(DAI) Score를 작성하였고, 이를 도 3에 나타내었다.
하기의 도 3을 참조하면, 정상군에 비해 DSS로 염증성 대장염을 유도했을 때 대장 내 점막 조직의 염증으로 인해 설사와 혈변과 같은 clinical sign의 변화로 DAI score가 증가하였으나 G3 내지 G6의 처리에 의해 대장 내 점막조직의 염증이 감소됨으로써 설사와 혈변이 감소되고 이러한 clinical sign은 DAI score의 감소로 나타났다. 또한 DSS에 의해 유도된 대장염 증상 중 염증에 의해 대장 길이가 정상군과 비교하여 짧아지는데 G3 내지 G6의 처리에 의해서 대장의 길이가 DSS처리군에 비해 통계적으로 유의하게 회복됨을 확인하였으며 이는 대조군인 G7과 비교하여 동등이상의 효과를 나타내었다.
실험예 2-3. H&E staining을 통한 병리학적 관찰 결과
Hematoxylin & Eosin 염색(H&E stain) 후, blind test를 통하여 총 6가지의 염증의 조직병리학적 소견(inflammation, follicle aggregation, oedema, erosion/ulceration, crypt loss, Infiltration of mono- and polymorphonuclear cells)을 관찰하여 점수화하였다. 각 항목에 대한 각 시험군의 점수와 6가지 항목에 대한 점수를 모두 합산한 총 병리학적 점수는 도 4에 제시한 바와 같다.
하기의 도 4를 참조하면, 장점막 조직에 대한 H&E stainin 결과 정상군에 비해 DSS로 염증이 유도된 장점막 조직의 경우 inflammation과 follicle aggregation, oedema 등의 작용으로 인한 조직병리학적 변화로 장 점막 조직이 정상군과 다름을 확인할 수 있었다. 하지만 G3 내지 G6의 처리에 의해 장점막 조직이 회복됨을 확인하였고 이 결과를 바탕으로 조직병리학적 소견 평가를 도식화한 결과 pathologic score가 정상군에 비해 DSS 처리군에서 증가되었고 G3 내지 G6 처리에 의해 pathologic score가 감소되었다. 이는 대조군인 G7과 비교하여 동등 혹은 동등이상의 효과를 나타내었다.
실험예 2-4. 염증성 사이토카인(Inflammatory cytokine) 측정 결과
염증 반응을 유도하는 대표적인 사이토카인 IL-1β IL-6, IL-12 그리고 TNF-α의 level을 측정해 본 결과, DSS로 유도된 IBD 그룹에서 염증성 싸이토카인들의 발현이 현저히 증가되어 있는 것을 관찰할 수 있었고, G3 내지 G6 의 처리에 의해서 그 발현 정도가 유의성 있게 감소한 것을 관찰하였다. 상기 관찰결과를 하기의 도 5에 나타내었다.
하기의 도 5를 참조하면, DSS에 의해 유도된 염증반응에 의해 IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-12와 같은 염증성 사이토카인들이 증가되고 이로 인하여 도 4의 H&E staining 결과에서처럼 장 점막이 염증반응으로 인해 점막의 기능을 상실하여 설사 및 혈변과 같은 병변현상을 나타내었다. G3 내지 G6의 처리에 의해 염증성 사이토카인들의 발현이 감소되었고 염증성 사이토카인 발현의 감소는 정상 점막 조직으로의 회복을 유도하였고 이는 대조군인 G7과 비교하여 동등의 효과를 나타내었다.
실험예 2-5. 항산화 작용 측정 결과
산화작용(Oxidative stress)의 대표적인 마커(marker)인 지질과산화(lipid peroxidation)를 측정하는 말론디알게하이드(malondialdehyde)를 측정하였다. 그 결과, 에스-알릴-엘-시스테인의 저농도인 G3과 G4에서 통계적으로 유의하게 저해되는 것을 관찰하였으며, 그와 상응하는 결과로 조직내 총 항산화제 농도(total antioxidant concentration)를 측정한 결과, G3에서 DSS 처리군에 비해 통계적으로 유의하게 항산화제(antioxidant)의 농도가 증가한 것을 관찰하였다. 상기 관찰결과를 하기의 도 6에 나타내었다.
하기의 도 6을 참조하면, DSS로 유도된 산화적 스트레스에 의해 지질과산화의 대표적 지표인 MDA (malondialdehyde) 가 정상군과 비교하여 증가하였고 이러한 지질과산화는 도 4의 H&E staining 결과에서처럼 장 점막의 염증반응을 유도하여 점막 기능 상실을 유도하였다. G3 내지 G6의 처리에 의해 MDA 수준이 감소되었고 MDA 수준 감소는 산화적 스트레스에 의한 염증 반응이 감소됨으로써 정상 점막 조직으로의 회복을 유도하였고 이는 대조군인 G7와 비교하여 동등 이상의 효과를 나타내었다. 특히 G3 처리군에서 가장 높은 효과를 보였는데 이는 세포내 antioxidant 농도가 높아짐에 따라 더 큰 효과를 보인 것으로 보이며 도 4의 total pathologic score에서도 볼 수 있듯이 G3 처리군에서 점막조직의 회복이 가장 뛰어난 것을 알 수 있었다.
실험예 2-6. 염증성 유전자 발현 측정
G2 내지 G3의 시험군에서 대표적인 염증효소인 COX-2의 발현이 현저히 증가되어 있었고, 시험물질을 처리한 그룹에서 그 발현이 감소되는 것을 관찰할 수 있었다. Western blot을 여러 번 수행하였으나, 결과를 얻기가 힘들어서 동물 조직의 파라핀 언스테인드 슬라이드(unstained slide)에 COX-2의 immunofluorescence를 수행하였다. 그 결과, 모든 그룹에서 DSS에 의한 COX-2의 발현을 억제함을 관찰하였다. 상기 관찰결과를 하기의 도 7에 나타내었다.
하기의 도 7을 참조하면, COX-2는 염증반응의 대표적 지표로서 DSS에 의한 산화적 스트레스로 유도된 염증반응이 나타난 대장 점막 조직에서 COX-2 발현이 정상군과 비교하여 매우 증가된 것을 확인하였고 이러한 COX-2의 발현은 도 4의 H&E staining 결과에서처럼 장 점막의 염증반응을 유도하여 점막 기능 상실을 유도하였다. G3 내지 G6의 처리에 의해 점막 조직내 COX-2 발현이 감소되었고 COX-2 발현 감소는 산화적 스트레스에 의한 염증 반응이 감소됨으로써 정상 점막 조직으로의 회복을 유도하였고 이는 대조군인 G7와 비교하여 동등 이상의 효과를 나타내었다. 특히 대조군인 G7의 경우 점막조직에서의 COX-2 발현은 억제하였으나 점막조직 하부의 근막조직의 COX-2 발현은 효과적으로 억제하지 못한 반면 G4 내지 G6 처리군에서는 근막조직의 COX-2 발현도 억제하였음을 확인하였다.
실험예 2-7. 에스-알릴-엘-시스테인의 부작용 효과 확인
면역억제 효과로서 대장염 치료제에 사용되는 사이클로스포린 또는 프레드니솔론의 경우 스테로이드로서 체중증가의 부작용이 보고되고 있다. 그러나, 유효성분으로 에스-알릴-엘-시스테인을 포함하는 실시예 1을 사용하는 시험군 G3 내지 G6의 경우 상기 실시예 1의 처리에 따른 체중증가가 발현되지 않아 체중증가와 같은 부작용은 없는 것을 알 수 있다.
상기 메살리진 또는 메살라진 제제나 NSAIDs계 항염증의 경우 과민반응, 구역, 구토, 두통 등의 부작용이 알려져 있다. 그러나, 에스-알릴-엘-시스테인을 포함하는 상기 G3 내지 G6의 경우에는 시험기간을 12주까지 늘이는 동안에 상기 메살라진을 포함하는 대조군을 사용한 G7과 같은 부작용의 증상은 확인되지 않았다.
[ 제형예 : 에스 -알릴-엘-시스테인을 포함하는 제제]
제제예 1. 정제의 제조
에스-알릴-엘-시스테인 200 ㎎
유당 50 ㎎
전분 10 ㎎
제제예 2. 산제의 제조
에스-알릴-엘-시스테인 250 ㎎
유당 30 ㎎
전분 20 ㎎
스테아린산 마그네슘 적량
상기의 성분들을 긴밀히 혼합한 후 폴리에틸렌이 코팅된 포에 충진하고 밀봉하여 산제를 제조하였다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
에스-알릴-엘-시스테인 500 ㎎
유당 30 ㎎
전분 28 ㎎
탈크 2 ㎎
스테아린산 마그네슘 적량
상기의 성분들을 혼합하고 통상적인 캅셀제의 제조방법에 따라서 젤라틴 경캅셀에 충진하여 캅셀제를 제조하였다.
제제예 4. 현탁제의 제조
에스-알릴-엘-시스테인 50 ㎎
이성화당 10 g
설탕 30 ㎎
나트륨 카복시메틸셀룰로즈 100 ㎎
레몬향 적량
정제수 적량 가하여 전체 100 ㎖
상기의 성분들을 혼합하여 통상적인 현탁제의 제조방법에 따라 현탁제를 제조한 후 100 ㎖ 용량의 갈색병에 충진하고 멸균하여 현탁제를 제조하였다.
제제예 5. 연질캅셀제의 제조(연질캅셀제 1정 중 함량)
에스-알릴-엘-시스테인 500 ㎎
폴리에틸렌글리콜 400 ㎎
농글리세린 55 ㎎
정제수 35 ㎎
폴리에틸렌글리콜과 농글리세린을 혼합한 후 정제수를 첨가한 혼합물을 약 60℃로 유지한 상태에서 플라본을 넣고 교반기로 약 1,500 rpm으로 교반하면서 균일하게 혼합하였다. 상기 혼합액을 서서히 교반하면서 실온으로 냉각하고 진공펌프로 기포를 제거하여 연질캅셀의 내용물을 준비하였다. 연질캅셀의 피막은 당분야에 공지된 젤라틴, 가소제의 소프트 처방으로 하여 1캅셀당 젤라틴 132 ㎎, 농글리세린 52 ㎎, 70% 디솔비톨액 6 ㎎ 및 착향제로 에틸바닐린 적량, 코팅기제로 카르나우바납을 사용하여 통상적인 제조방법으로 제조하였다.
제제예 6. 주사제의 제조
에스-알릴-엘-시스테인 200 ㎎
만니톨 180 ㎎
주사용 멸균 증류수 2974 ㎎
Na2HPO412H2O 26 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 7. 음료의 제조
에스-알릴-엘-시스테인 0.01g
구연산 8.5g
백당 10g
포도당 2.5g
DL-사과산 0.3g
정제수 적량
상기의 성분 함량에 정제수를 적량 배합하여 총 100mL이 되도록 하여 교반하고 통상의 음료제조 방법으로 제조하였다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.

Claims (7)

  1. 에스-알릴-엘-시스테인(S-allyl-L-cysteine), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하고,
    대장염에 항염증(Anti-inflammation) 활성을 나타내는 것인
    대장염 예방 또는 치료용 조성물.
  2. 에스-알릴-엘-시스테인, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하고,
    대장염에 항염증(Anti-inflammation) 활성 및 항산화(Anti-Oxidant) 활성을 나타내는 것인
    대장염 예방 또는 치료용 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 대장염 예방 또는 치료용 조성물은 상기 에스-알릴-엘-시스테인을 5 내지 99.9 중량%로 포함하는 것인
    대장염 예방 또는 치료용 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 에스-알릴-엘-시스테인이 부추속(Allium genus) 식물로부터 분리 정제된 것, 합성된 것, 발효에 의하여 제조된 것으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것인
    대장염 예방 또는 치료용 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 대장염 예방 또는 치료용 조성물에 대하여 항염증제 또는 항산화제를 더 포함하는 것인 대장염 예방 또는 치료용 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 항염증제는 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(feno-profen), 나프록센(naproxen), 피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 이속시캄(isoxicam), 멜록시캄(melo-xicam), 인도메타신(indomethacin), 아세클로페낙(aceclofenac), 디클로페낙(diclofenac) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    상기 항산화제는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 카로티노이드, 아연, 구리, 철, 망간, 루테인, 제아잔틴, 셀레늄, 글루타치온(GHS), 리코펜 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것인 대장염 예방 또는 치료용 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 대장염 예방 또는 치료용 조성물을 포함하는 경구투여용 제제, 점막적용제제, 주사제, 흡입제 및 외용제로 이루어진 군에서 선택되는 의약제제(製劑).
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101811440B1 (ko) * 2014-12-16 2017-12-21 경희대학교 산학협력단 에스-알릴-엘-시스테인을 유효성분으로 함유하는 위장관 운동 촉진용 약학적 조성물

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20190380986A1 (en) * 2017-01-26 2019-12-19 Canvax Biotech, S.L Method for producing extracts enriched with sulfoxide-free organosulfur compounds, s-alkenyl-lcysteine and s-alkyl-lcysteine, from plant raw materials, and uses thereof in the treatment of inflammatory diseases
CN117503745A (zh) * 2024-01-04 2024-02-06 潍坊现代农业山东省实验室 脱氧蒜氨酸作为肥大细胞活化抑制剂的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100530386B1 (ko) 2005-08-03 2005-11-22 (주)코스트플러스코리아 숙성 마늘의 제조방법
KR20100026597A (ko) * 2008-09-01 2010-03-10 경남도립남해대학 산학협력단 흑마늘 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 조성물
US20100069319A1 (en) 2007-03-02 2010-03-18 Talia Miron Mercaptopurine derivatives and uses thereof
KR20110032641A (ko) * 2009-09-23 2011-03-30 주식회사파마킹 에스-알릴-엘-시스테인을 유효성분으로 포함하는 위장질환 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH540049A (de) * 1973-03-05 1973-08-15 Lehner Ag Verfahren zur Herstellung von stabilisiertem Knoblauchpulver hohen Wirkstoffgehalts
JP2875308B2 (ja) 1989-11-22 1999-03-31 湧永製薬株式会社 Ｓ−アリルシステイン高濃度含有組成物の製造方法
WO2002041837A2 (en) * 2000-11-22 2002-05-30 Rxkinetix, Inc. Treatment of mucositis
JP2005306831A (ja) * 2004-04-20 2005-11-04 Sakamoto Yakusoen:Kk 皮膚外用剤
EP1753734A1 (en) * 2004-05-05 2007-02-21 Renopharm Ltd. Nitric oxide donors and uses thereof
JP4564471B2 (ja) * 2006-07-06 2010-10-20 株式会社コーセー 外用に適する組成物
CA2691201A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Novogen Research Pty Ltd 2-substituted isoflavonoid compounds, medicaments and uses
KR20090068560A (ko) * 2007-12-24 2009-06-29 덕성여자대학교 산학협력단 항염증 활성을 갖는 산마늘 추출물
WO2009137827A2 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Tiara Pharmaceuticals, Inc. Controlled release of n-acetylcysteine (nac) for reduction of systemic and/or vascular inflammation
US8969417B2 (en) * 2008-06-06 2015-03-03 Pharmatwob Ltd. Pharmaceutical compositions for treatment of Parkinsons disease

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100530386B1 (ko) 2005-08-03 2005-11-22 (주)코스트플러스코리아 숙성 마늘의 제조방법
US20100069319A1 (en) 2007-03-02 2010-03-18 Talia Miron Mercaptopurine derivatives and uses thereof
KR20100026597A (ko) * 2008-09-01 2010-03-10 경남도립남해대학 산학협력단 흑마늘 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 조성물
KR20110032641A (ko) * 2009-09-23 2011-03-30 주식회사파마킹 에스-알릴-엘-시스테인을 유효성분으로 포함하는 위장질환 예방 또는 치료용 조성물

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101811440B1 (ko) * 2014-12-16 2017-12-21 경희대학교 산학협력단 에스-알릴-엘-시스테인을 유효성분으로 함유하는 위장관 운동 촉진용 약학적 조성물

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