JP2015521657A - Ｓ−アリル−ｌ−システインを有効成分として含む大腸炎予防または治療用組成物、およびこれを含む医薬製剤 - Google Patents

Ｓ−アリル−ｌ−システインを有効成分として含む大腸炎予防または治療用組成物、およびこれを含む医薬製剤 Download PDF

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Abstract

【課題】大腸炎予防用または治療用組成物を提供する。【解決手段】本発明の一実施例に係る大腸炎予防または治療用組成物は、Ｓ−アリル−Ｌ−システイン(S-allyl-L-cysteine)、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物または水和物を有効成分として含み、大腸炎に抗炎症(Anti-inflammation)活性を示すものである。前記大腸炎予防または治療用組成物は、Ｓ−アリル−Ｌ−システインの抗炎症活性効果および抗酸化活性効果により大腸炎に対する予防および改善効果に優れるうえ、Ｓ−アリル−Ｌ−システインが副作用を伴わないので大腸炎に対する活用範囲が広い。【選択図】図３

Description

本発明は、大腸炎予防用または治療用組成物に関する。より詳しくは、 Ｓ−アリル−Ｌ−システイン(S-allyl-L-cysteine)を有効成分として含む、大腸炎に対する予防または治療に有用な組成物、およびこれを用いる方法に関する。
大腸炎は、２種に大別されるが、アメーバ赤痢、鞭毛虫症、腸結核、真菌症などの感染性大腸炎と、クローン病、潰瘍性大腸炎などの非特異的大腸炎に分類される。
特に、前記潰瘍性大腸炎(ulcerative colitis)とクローン病(crohn's disease)が問題となるが、これは、感染性腸疾患とは異なり、原因および病態生理が解明されておらず治療が難しいという問題がある。過去には慢性大腸炎患者の大多数が大腸結核であったが、生活環境の西欧化に伴って潰瘍性大腸炎、クローン病などが益々増えている趨勢にある。
前記潰瘍性大腸炎は、粘膜と粘膜下組織にのみ炎症が生じ、その以下の組織である筋肉層と腸膜層には炎症がないことが特徴である。通常、肛門と直腸に好発し、締め付けられるような腹痛、肛門出血、膿や変な粘液を含む大便の排出などが症状として現れる。これが長らく持続する場合には大腸癌へ移行することもある。
前記潰瘍性大腸炎を完治させる方法は未だ知られていない。よって、炎症反応を抑え、組織の損傷が治るようにし、下痢、血便および腹痛などの症状を緩和させることが現在の内科的治療方法である。このためには、治療を始める前に、潰瘍性大腸炎のある部位と範囲および炎症の程度を正確に評価することがまず必要であり、治療の効果は治療前の状態に基づいて判定する。
前記潰瘍性大腸炎の原因は未だ解明されていないが、その発生過程についてはある程度の知識が蓄積されており、その知識に基づいて様々な薬剤が開発され使用されている。多用されている潰瘍性大腸炎の治療剤は、抗炎症剤、副腎皮質ホルモン剤、免疫抑制剤、抗生剤などに分類することができる。例えば、抗炎症剤としては、スルファサラジン(sulfasalazine)およびメサラジン(mesalazine)など、副腎皮質ホルモン剤としてはプレドニゾン(prednisone)、プレドニゾロン(prednisolone)、ヒドロコルチゾン(hydrocortisone)およびエントコート(entocort、budesonide（ブデソニド）)など、免疫抑制剤としてはイムラン(immuran)、６−ＭＰ、シクロスポリン(cyclosporine)およびメトトレキサート(methotrexate)など、抗生剤としてはメトロニダゾール(metronidazole)およびシプロベイ(ciprobay)など、内腔変換剤としては短鎖脂肪酸およびグルタミンなど、抗酸化剤としてはアロプリノール(allopurinol)およびジメチルスルホキシドなど、局所麻酔剤としてはリドカイン(lidocaine)など、その他の薬剤としてはニコチン、ヘパリン、ケトチフェン(ketotifen)、サリドマイド(thalidomide)、コロニー刺激因子(colony stimulating factor)、表皮成長因子(epidermal growth factors)などを使用することができる。
前記クローン病は、消化器官のどの部分でも発生する可能性があるが、その中でも、主に盲腸に連結される大腸の末端部に生ずる炎症性腸疾患であって、下痢、体重減少、下腹痛、発熱および直腸出血などの腸管症状が現れ、腸管外症状として貧血、栄養欠乏、筋骨格系および腎臓機能異常、並びに眼科的症状などの複合的な症状が伴う。前記クローン病は、腸狭窄、腸膿瘍、腸漏孔などの合併症が生ずるおそれもあり、希には腸癌を誘発することもある。さらに、腸の炎症が慢性的であり、再発率が高く、大腸壁の奥部に侵犯して肉芽腫を形成することが特徴である。 前記クローン病は、２０〜３０代の若者に多く発生し、その正確な発病原因は未だ解明されていない。治療は他の感染性腸疾患や虚血性腸疾患、潰瘍性大腸炎、結核性腸疾患などと区分して行わなければならない。腸内視鏡的組織検査と放射線的造影術などで確実に診断した後、輸液療法などの保存的な治療と薬物療法などを併用して治療を行う。薬物治療を原則とするが、深刻な場合にはステロイドを投与し、症状が緩和するとスルファサラジンやメサラジンなどを投与する。合併症および再発率を減らすためにはほぼ一生薬を服用しなければならない。合併症が生じて薬物でも調節されない場合には、手術を行うことはできるものの、完治はせず、手術後にも再発する可能性がある。
前記潰瘍性大腸炎またはクローン病の治療のために抗炎症剤として使用されるスルファサラジンは、スルファ系抗生剤たるスルファピリジン分子とアスピリンに類似する５−ＡＳＡ(5-aminosalicylic acid)分子とが結合した薬剤であって、この薬を服用すると、腸内細菌がこの両分子間の結合を分離して抗炎症作用を示す５−ＡＳＡが遊離する。スルファサラジンは、潰瘍性大腸炎と、大腸を侵犯するクローン病およびベーチェット病に効果があり、潰瘍性大腸炎では寛解（症状が完全になくなった状態）からさらに悪くなること（再燃）を予防するために処方するが、クローン病では再燃予防効果が確実に証明されてはいない。スルファサラジンの副作用として、皮膚発疹、むかつき、腹部疼痛、肝機能異常、希には骨髄機能低下が発生することがある。
前記スルファサラジンの副作用の大部分がスルファピリジン分子に起因するので、スルファピリジン分子は無くし且つ５−ＡＳＡ分子のみを持つように作った薬がメサラジン（またはメサラミン(mesalamine)ともいう）である。５−ＡＳＡをそのまま服用すると、病気のない小腸で全て吸収され、薬が必要な部分には到達しないため、５−ＡＳＡを様々な方法で特殊処理して病気のある部分まで到達するように作ったが、メサラジンは、スルファサラジンと比較して、効果は同様であるが、副作用が多少少ない。メサラジンは、経口服用のための薬剤もあり、坐薬または浣腸で投与することもできるが、坐薬と浣腸はそれぞれ直腸または左の大腸まで炎症がある場合に有効であり、寛解を維持するための目的でも使用することができる。経口用メサラミンは、活動性である潰瘍性大腸炎、クローン病およびベーチェット病に効果があるのみならず、これら疾患の寛解を維持するのにも有効であると最近明らかになった。
小腸の末端部または大腸に５−ＡＳＡを伝達するために様々な形態のメサラジン製剤が開発され市販されているが、５−ＡＳＡの２つの分子を結合させたディペンタム（dipentum、オルサラジン(olsalazine)）、スルファピリジンの代わりに毒性のない他の分子を用いたコラザイド(colazide)およびイプサラジド(ipsalazide)、５−ＡＳＡが徐々に遊離するようにセルロースまたはレジンに吸着させたペンタサ(pentasa)およびアザラン(azalan)、腸内の酸性度（ｐＨ）がアルカリ化すると５−ＡＳＡが遊離するように包装したアサコール(asacol)、ロワサ(rowasa)およびサロフォーク(salofalk、claversal、mesasal)などがその例である。スルファサラジンとディペンタムは大腸の炎症に有効であるのに対し、アサコール、サロフォークおよびペンタサは小腸の炎症にも効果を示す。
現在、前記潰瘍性大腸炎、またはクローン病などの炎症性大腸疾患の治療のために、前記メサラジン製剤が広く用いられているが、これらは依然としてアレルギー性皮膚発疹、薬物による異常高熱症、気管支痙攣および紅斑性狼瘡症候群などの過敏反応、またはむかつき、嘔吐、頭痛などの副作用を起こすおそれがあるという問題がある。
よって、前記炎症性大腸疾患に対する予防または改善効果があるとともに、前述したような副作用を伴わない新しい組成物に関する研究が盛んに行われている。
本発明に関連する先行技術をみると、非特許文献１は、スルファサラジンとステロイドがカラギニン誘導炎症モデルに効果的であること、およびステロイドと免疫抑制剤がＴ細胞のような免疫細胞でサイトカインの生成を抑制することを開示している。ところが、前記スルファサラジンとステロイド製剤の場合は上述したような副作用があり、ステロイド製剤の場合は体重が急激に増加する副作用があるため、使用範囲に大きな制限があるという問題がある。
Cronstein BN, Montesinos MC and Weissman G, Salitylate and sulfasalazine, but not glucocorticoid, inhibit leukocyte accumulation by an adenosinedependent mechanism that is independent of inhibition of prostaglandin synthesis and p105 NF-κB, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, May 25, 1999, 96(11): 6377-6381
本発明の目的は、大腸炎に対する予防および改善効果に優れるうえ、副作用を伴わない大腸炎予防または治療用薬学的組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記大腸炎予防または治療用薬学的組成物を用いる方法を提供することにある。
上記目的を達成するために、本発明の一実施例に係る大腸炎予防または治療用組成物は、Ｓ−アリル−Ｌ−システイン(S-allyl-L-cysteine)、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物または水和物を有効成分として含み、大腸炎に抗炎症(Anti-inflammation)活性を示すものである。
前記大腸炎予防または治療用組成物は、Ｓ−アリル−Ｌ−システイン、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物または水和物を有効成分として含み、大腸炎に抗炎症(Anti-inflammation)活性および抗酸化(Anti-Oxidant)活性を示してもよい。
前記大腸炎予防または治療用組成物は、前記Ｓ−アリル−Ｌ−システインを５〜９９．９重量％で含んでもよい。
前記大腸炎予防または治療用組成物は、前記Ｓ−アリル−Ｌ−システインがアリウム属(Allium genus)植物から分離精製されたもの、合成されたもの、発酵によって製造されたもの、およびこれらの混合物よりなる群から選ばれたいずれ一つであってもよい。
前記大腸炎予防または治療用組成物は、前記大腸炎予防または治療用組成物に対して抗炎症剤または抗酸化剤をさらに含んでもよい。
前記大腸炎予防または治療用組成物は、前記抗炎症剤としてはイブプロフェン(ibuprofen)、ケトプロフェン(ketoprofen)、フルルビプロフェン(flurbiprofen)、フェノプロフェン(fenoprofen)、ナプロキセン(naproxen)、ピロキシカム(piroxicam)、テノキシカム(tenoxicam)、イソキシカム(isoxicam)、メロキシカム(meloxicam)、インドメタシン(indomethacin)、アセクロフェナク(aceclofenac)、ジクロフェナク(diclofenac)、およびこれらの組み合わせよりなる群から選ばれたいずれか一つであり、前記抗酸化剤としてはビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、カロチノイド、亜鉛、銅、鉄、マンガン、ルテイン、ゼアキサンチン、セレニウム、グルタチオン（ＧＨＳ）、リコフェン、およびこれらの組み合わせよりなる群から選ばれたいずれか一つであってもよい。
本発明の他の一実施例に係る医薬製剤は、前記大腸炎予防または治療用組成物を含む経口投与用製剤、粘膜適用製剤、注射剤、吸入剤および外用剤よりなる群から選ばれてもよい。
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明の一実施例に係る大腸炎予防または治療用組成物は、Ｓ−アリル−Ｌ−システイン(S-allyl-L-cysteine)、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物または水和物を有効成分として含み、大腸炎に抗炎症(Anti-inflammation)活性を示すものである。
前記Ｓ−アリル−Ｌ−システインは、熟成したニンニクの有効成分のいずれか一つであって、このような抗酸化活性により動脈硬化にも抑制効果を示し、幾つかの癌細胞株に対しても抗癌活性(Proceedings of the American Association for Cancer Research, 30, p181, 1989)を示すなど、様々な効能が報告されている。
下記実施例から確認できるように、８−オクソ−デオキシグアノシンは、デキストラン硫酸ナトリウム（Dextran sodium sulfate、ＤＳＳ）で大腸炎を誘導したマウスモデルにおいて、前記Ｓ−アリル−Ｌ−システインを有効成分とする大腸炎予防および治療用組成物を使用する場合、抗炎症活性効果により大腸炎に対する抑制効果があることを確認することができる。
また、前記Ｓ−アリル−Ｌ−システインまたはその薬学的または食品学的に許容される塩は、溶媒和物または水和物として存在するものもあるため、本発明の治療剤の有効成分としてこれらの溶媒和物または水和物を用いることができる。
前記大腸炎予防または治療用組成物において有効成分として含まれるＳ−アリル−Ｌ−システインの薬学的または食品学的に許容される塩を用いてもよい。このような塩としては酸付加塩や第４級アンモニウム塩などを挙げることができる。前記酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、またはシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。但し、これに限定するものではない。また、第４級アンモニウム塩としては、例えば、ヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチルなどの低級アルキルハロゲン化物；メチルメタンスルホン酸塩、エチルメタンスルホン酸塩などの低級アルキルスルホン酸塩；メチル−ｐ−トルエンスルホン酸塩などの低級アルキルアリルスルホン酸塩などの第４級アンモニウム塩を挙げることができる。但し、これらに限定するものではない。
また、下記実施例から確認できるように、前記Ｓ−アリル−Ｌ−システインは、前記大腸炎に対しても抗酸化活性に優れることを確認した。
よって、前記大腸炎予防または治療用組成物は、Ｓ−アリル−Ｌ−システインを有効成分として含むため、大腸炎に対する抗炎症(Anti-inflammation)活性および抗酸化(Anti-Oxidant)活性により、２種以上の薬剤を混用しなくても大腸炎に対する優れた予防および治療効果を有することを確認した。
また、一般に、前記大腸炎に対して使用するスルファサラジンは、その副作用として皮膚発疹、むかつき、腹部疼痛、肝機能異常、希には骨髄機能低下が発生するおそれがあり、寛解の維持に困難さが伴う。ところが、前記大腸炎予防または治療用組成物は、Ｓ−アリル−Ｌ−システインを有効成分として含むので、前記Ｓ−アリル−Ｌ−システインはスルファサラジンなどの副作用がなく、ステロイド製剤などを同時に使用しなければならない問題もないため、大腸炎に対する予防および治療においてその活用範囲が広いという長所がある。
特に、前記大腸炎予防または治療用組成物は、前記Ｓ−アリル−Ｌ−システインを５〜９９．９重量％で含んでもよい。
前記Ｓ−アリル−Ｌ−システインが前記重量％の範囲による場合、抗炎症(Anti-inflammation)活性および抗酸化(Anti-Oxidant)活性が同時に現れながら大腸炎を非常に効果的に治療することができるという特徴があるうえ、スルファサラジンなどの一般な大腸炎治療剤とは異なり副作用もないという利点を持つ。
前記大腸炎は、感染性大腸炎および炎症性腸疾患を含む。前記炎症性腸疾患は、特発性慢性持続性類型の非特異的腸炎、すなわち、潰瘍性大腸炎とクローン病を始めとした、典型的な疾患を示す。但し、これに制限されるものではない。
前記大腸炎予防または治療用組成物は、前記Ｓ−アリル−Ｌ−システインがアリウム属(Allium genus)植物から分離精製されたもの、合成されたもの、および発酵によって製造されたものよりなる群から選ばれたいずれか一つであってもよい。具体的には、前記Ｓ−アリル−Ｌ−システインは、ヨーロッパ公開特許公報ＥＰ０４２９０８０Ａ１の［００３１］に記載された方法でニンニク(garlic)、エレファントニンニク(elephant garlic)、タマネギ(onion)、春タマネギ(scallion)などのアリウム属(Allium genus)植物から製造でき、その他に、合成や発酵など、当該技術分野における公知の様々な方法で製造できる。
本発明の組成物の有効成分であるＳ−アリル−Ｌ−システイン、その薬学的または食品学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物または水和物は、それら自体を患者に投与してもよいが、一般には、それらの有効成分１種または２種以上を含む組成物を調製して投与し、或いは他の有用な抗炎症剤または抗酸化剤と混合して複合製剤の形態に剤形化して投与することができる。
前記抗炎症剤は、イブプロフェン(ibuprofen)、ケトプロフェン(ketoprofen)、フルルビプロフェン(flurbiprofen)、フェノプロフェン(fenoprofen)、ナプロキセン(naproxen)、ピロキシカム(piroxicam)、テノキシカム(tenoxicam)、イソキシカム(isoxicam)、メロキシカム(meloxicam)、インドメタシン(indomethacin)、アセクロフェナク(aceclofenac)、ジクロフェナク(diclofenac)、およびこれらの組み合わせよりなる群から選ばれたいずれか一つであり、前記抗酸化剤は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、カロチノイド、亜鉛、銅、鉄、マンガン、ルテイン、ゼアキサンチン、セレニウム、グルタチオン（ＧＨＳ）、リコフェン、およびこれらの組み合わせよりなる群から選ばれたいずれか一つであってもよい。
本発明の他の一実施例に係る医薬製剤は、前記大腸炎予防または治療用組成物を含む経口投与用製剤、粘膜適用製剤、注射剤、吸入剤および外用剤よりなる群から選ばれてもよい。
前記経口投与用製剤は、硬質および軟質カプセル剤、錠剤、懸濁剤、シロップ剤または散剤、徐放型製剤、腸溶性製剤、顆粒剤、乳糖剤、細粒剤、丸薬、エキス剤、液剤、芳香水剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、流動エキス剤、沈殿剤、チンキ剤、酒精剤、薬油剤などを含むが、これに限定されるものではない。粘膜適用剤にはトローチ剤、口腔錠、舌下錠、坐剤、鼻腔噴霧剤が含まれるが、これに制限されない。注射剤には皮下注射、筋肉注射、静脈注射、インプラントなどが含まれるが、これに限定されない。外用剤には経鼻剤、点眼剤、点耳剤、眼軟膏剤、パスタ剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、塗布剤、散布剤、外用液剤などが含まれるが、これに限定されない。
本発明の製剤には、一つまたはそれ以上の活性成分以外に、一つまたはそれ以上の不活性な通常の担体、例えば澱粉、ラクトース、カルボキシメチルセルロース、カオリンなどの賦形剤、水、ゼラチン、アルコール、グルコース、アラビアゴム、トラガカントゴムなどの結合剤、澱粉、デキストリン、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、流動パラフィンなどの滑沢剤、溶解補助剤といった追加の添加剤成分が含まれ得る。
本発明の組成物が食品組成物である場合、有効成分の混合量は、その使用目的（予防、健康または治療的処置）に応じて適するように決定できる。一般に、 Ｓ−アリル−Ｌ−システインは食品または飲料などの製造の際に原料に対してそれぞれ０．０００１〜９０重量％、好ましくは０．１〜５０重量％の量で添加できる。ところが、健康および衛生を目的とし或いは健康調節を目的とする長期摂取の場合、前記量は上述の範囲以下であり得るが、有効成分は安全性の面で何らの問題もないため、上述の範囲以上の量でも使用できるのは自明である。本発明の食品組成物を使用する食品としては、肉類、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディ類、スナック類、お菓子類、ピザ、ラーメン、その他の麺類、ガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種スープ、飲料水、お茶、ドリンク剤、アルコール飲料およびビタミン複合剤などがあり、これに限定されるものではない。
本発明の一実施例に係る大腸炎予防または治療用薬学的組成物による場合、Ｓ−アリル−Ｌ−システインの抗炎症活性効果および抗酸化活性効果により大腸炎に対する予防及び改善効果に優れるうえ、Ｓ−アリル−Ｌ−システインが副作用を伴わないので、大腸炎に対する活用範囲が高い。
本発明の他の一実施例に係る大腸炎予防または治療用薬学的組成物を用いる方法を提供する。
デキストラン硫酸ナトリウム（Dextran sodium sulfate、ＤＳＳ）に露出したマウスの体重変化に関するグラフである。 実施例、比較例および対照例を処理したマウスに対する剖検後の大腸(colon)に対する写真である。 各群のマウスに対するＤＡＩスコア(Disease Activity Index Score)グラフである。 各群に対する大腸長さの平均を示すグラフである。 実施例、比較例および対照例によるＨ＆Ｅ染色(Hematoxylin & Eosin stain)を用いた病理学的観察結果を示す写真（図５）およびグラフ（図６）である。 実施例、比較例および対照例によるＨ＆Ｅ染色(Hematoxylin & Eosin stain)を用いた病理学的観察結果を示す写真（図５）およびグラフ（図６）である。 実施例、比較例および対照例に係る炎症性サイトカイン(Inflammatory cytokine)測定結果を示すグラフであって、それぞれＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１２の結果を示すグラフである。 実施例、比較例および対照例に係る炎症性サイトカイン(Inflammatory cytokine)測定結果を示すグラフであって、それぞれＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１２の結果を示すグラフである。 実施例、比較例および対照例に係る炎症性サイトカイン(Inflammatory cytokine)測定結果を示すグラフであって、それぞれＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１２の結果を示すグラフである。 実施例、比較例および対照例に係る炎症性サイトカイン(Inflammatory cytokine)測定結果を示すグラフであって、それぞれＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１２の結果を示すグラフである。 実施例、比較例および対照例による抗酸化作用測定結果を示すグラフであって、それぞれＭＤＡ濃度グラフ（図１１）および抗酸化濃度（図１２）グラフである。 実施例、比較例および対照例による抗酸化作用測定結果を示すグラフであって、それぞれＭＤＡ濃度グラフ（図１１）および抗酸化濃度（図１２）グラフである。 実施例、比較例および対照例によるＣＯＸ−２の発現抑制効果に関する免疫蛍光法による写真である。
以下、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者が容易に実施し得るように、本発明の実施例について詳細に説明する。ところが、本発明は、様々な相異なる形態で実現でき、ここで説明する実施例に限定されるものではない。
［製造例：実施例、比較例および対照例の製造］
下記表１による組成比の混合物を含む実施例および比較例を製造した。また、従来の大腸炎治療剤との効果および副作用の比較のために、大腸炎治療用レバミピドを下記表１のような組成比で対照例として製造した。
Ｓ−アリル−Ｌ−システイン：ハナ製薬（株）製
レバミピド：大塚製薬製

［実験例１：デキストラン硫酸ナトリウムによる炎症性腸疾患の誘導］
（１）実験動物の準備
本試験に使用するＣ５７ＢＬ６は、全世界によく使用されるモデルである、有効性評価試験に適した試験動物であって、様々な疾患モデルに対する豊富な試験基礎資料が蓄積されており、このような資料を試験結果の解析および評価に利用することができて選定した。実験動物は（株）オリエントバイオから供給当時に１８ｇ±２０％の動物として供給を受けた。実験動物は少なくとも１０回／時間で換気を行う条件で飼育し、照明は１２時間点灯／消灯を行い、照度は１５０〜３００Ｌｕｘを維持した。
実験を開始するとき、各グループ別の平均体重はＧ１：２０．８±１．４ｇ、Ｇ２：２１．０±０．５ｇ、Ｇ３：２０．９±１．５ｇ、Ｇ４：２０．２±０．９ｇ、Ｇ５：２０．７±１．１ｇ、Ｇ６：２０．５±０．９ｇ、Ｇ７：２０．７±０．７ｇであり、各グループ別に大きい差はなかった。
（２）大腸炎の誘発
前記実施例、比較例および対照例の大腸炎に対する治療効果を確認するために、マウス（Ｇ１〜Ｇ７）に２．５重量％のデキストラン硫酸ナトリウム（Dextran sodium sulfate、ＤＳＳ）水溶液を飲用するようにして炎症性腸疾患を誘導した。
前記炎症性誘導疾患の誘導当日には死亡または瀕死動物が観察されなかった。

［実験例２：Ｓ−アリル−Ｌ−システインによる大腸炎治療効果の確認］
実験例２−１．実施例１、比較例および対照例の処理
下記表２によってマウスに対して前記実施例１、比較例および対照例を用いて前処理を施し、試験開始２週後に前記大腸炎疾患を誘導モデルに応じてＤＳＳを用いて誘導した。
実験群２−２．基礎的な観察結果
前記試験群において、ＤＳＳ処理時の開始体重は、Ｇ１：２３．４±１．５、Ｇ２：２３．１±１．２、Ｇ３：２２．１±２．４、Ｇ４：２２．８±０．８、Ｇ５：２２．９±１．１、Ｇ６：２２．２±１．３、Ｇ７：２３．２±１．２であり、剖検時の体重はＧ１：２４．２±１．７、Ｇ２：２１．９±１．２、Ｇ３：２０．３±２．２、Ｇ４：２０．５±０．９、Ｇ５：２１．４±０．８、Ｇ６：２１．６±０．７、Ｇ７：２１．１±０．９であった。
実験日付別の各処理群の体重を測定した結果は、下記表３および図１のとおりである。この際、体重は平均±標準偏差を意味する。
このように、２０１２年１月１２日からＤＳＳ２．５重量％の水溶液を飲用し始めて７日間ＤＳＳ飲水を行った結果、ＤＳＳで誘導された下痢または血便などにより、Ｇ２〜Ｇ７群のマウスの場合、ＤＳＳ飲水処理時点と対比するときに体重が減少することを確認することができる。
また、ＤＳＳ飲水７日目にエーテル麻酔の下に動物を犠牲させて大腸を摘出し、これを観察した。その結果は、図２に示すように、ＤＳＳで誘導された下痢または血便などにより、Ｇ２〜Ｇ７群のマウスの場合に炎症が発生したことを確認することができる。
実験終了の際に血便(hematochezia)と下痢(diarrhea)の程度を反映してＤＡＩスコア(Disease Activity Index Score)を作成し、これを図３に示した。また、大腸は盲腸から大腸の末端部までにして長さを測定し、その結果を図４に示した。図４において、＃は正常群（Ｇ１）に比べて有意差（ｐ＜０．０００１）があることを意味し、＊は大腸炎モデル動物群に比べて有意差（ｐ＜０．０５）があることを意味する。
ＤＡＩ(Disease Activity Index)の点数および基準
図３を参照すると、正常群に比べてＤＳＳで炎症性大腸炎を誘導したとき、大腸内粘膜組織の炎症により下痢や血便などの臨床徴候(clinical sign)の変化によりＤＡＩスコアが増加したが、Ｇ３〜Ｇ６の処理によって大腸内粘膜組織の炎症が減少することにより下痢と血便が減少し、このような臨床徴候(clinical sign)はＤＡＩスコアの減少として現れた。また、図４に示すように、ＤＳＳで誘導された大腸炎症状のうち、炎症によって大腸の長さが正常群と比較して短くなるが、Ｇ３〜Ｇ６の処理によって大腸の長さがＤＳＳ処理群に比べて統計的に有意に回復されることを確認した。これは対照群たるＧ７と比較して同等以上の効果を示した。

実験例２−３．Ｈ＆Ｅ染色による病理学的観察の結果
採取した大腸を１０％ホルマリン溶液に固定し、Ｈ＆Ｅ染色(Hematoxylin & Eosin stain)を施してその結果を図５に示した。また、盲検法(blind test)を用いて総６種の炎症の組織病理学的所見(inflammation, follicle aggregation, oedema, erosion/ulceration, crypt loss, Infiltration of mono- and polymorphonuclear cells)を観察して点数化した。各項目に対する各試験群の点数と６つの項目に対する点数を全て合算した総病理学的点数(Totla pathologic score)は、図６に提示したとおりである。
図５および図６を参照すると、腸粘膜組織に対するＨ＆Ｅ染色の結果、正常群に比べてＤＳＳで炎症が誘導された腸粘膜組織の場合、ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎi、ｆｏｌｌｉｃｌｅ、ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ、ｏｅｄｅｍａなどの作用による組織病理学的変化により腸粘膜組織が正常群と異なることを確認することができた。しかし、Ｇ３〜Ｇ６の処理によって腸粘膜組織が回復することを確認した。その結果に基づいて組織病理学的所見評価を図式化したところ、ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｓｃｏｒｅが正常群に比べてＤＳＳ処理群で増加し、Ｇ３〜Ｇ６処理によってｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｓｃｏｒｅが減少した。これは対照群たるＧ７と比較して同等或いは同等以上の効果を示した。

実験例２−４．炎症性サイトカイン(Inflammatory cytokine)の測定結果
炎症反応を誘導する代表的なサイトカインＩＬ−１β、１Ｌ−６、ＩＬ−１２およびＴＮＦ−αのレベルを測定してみた結果、ＤＳＳで誘導されたＩＢＤグループで炎症性サイトカインの発現が著しく増加していることを観察することができ、Ｇ３〜Ｇ６の処理によってその発現程度が有意的に減少したことを観察した。前記観察結果を下記図５に示した。
下記図７〜図１０を参照すると、ＤＳＳで誘導された炎症反応によってＩＬ−１β（図７）、ＩＬ−６（図８）、ＴＮＦ−α（図９）、ＩＬ−１２（図１２）などの炎症性サイトカインが増加し、これにより図４のＨ＆Ｅ染色結果のように腸粘膜が炎症反応により粘膜の機能を失って下痢および血便などの病変現象を示した。Ｇ３〜Ｇ６の処理によって炎症性サイトカインの発現が減少した。炎症性サイトカイン発現の減少は正常粘膜組織への回復を誘導した。これは対照群たるＧ７と比較して同等の効果を示した。

実験例２−５．抗酸化作用測定の結果
酸化作用(Oxidative stress)の代表的なマーカー(marker)である脂質過酸化(lipid peroxidation)を測定するマロンジアルデヒド(malondialdehyde、ＭＤＡ)の濃度を測定した。
その結果、Ｓ−アリル−Ｌ−システインの低濃度であるＧ３とＧ４で統計的に有意に阻害されることを観察した。それに相応する結果として組織内の総抗酸化剤濃度(total antioxidant concentration) を測定した結果、Ｇ３でＤＳＳ処理群に比べて統計的に有意に抗酸化剤(antioxidant)の濃度が増加したことを観察した。前記観察結果を図１０（ＭＤＡ濃度）および図１１（総抗酸化剤濃度）に示した。
下記図１０および図１１を参照すると、ＤＳＳで誘導された酸化的ストレスによって脂質過酸化の代表的指標であるＭＤＡ(malondialdehyde)が正常群と比較して増加した。このような脂質過酸化は、図５のＨ＆Ｅ染色結果のように腸粘膜の炎症反応を誘導して粘膜機能喪失を誘導した。Ｇ３〜Ｇ６の処理によってＭＤＡ水準が減少した。ＭＤＡ水準の減少は酸化的ストレスによる炎症反応が減少することにより、正常粘膜組織への回復を誘導した。これは対照群たるＧ７と比較して同等以上の効果を示した。特にＧ３処理群で最も高い効果を示したが、これは細胞内の抗酸化剤(antioxidant)の濃度が高くなるにつれてさらに大きい効果を示すものと判断される。図６のtotal pathologic scoreからも見られるように、Ｇ３処理群で粘膜組織の回復が最も優れることが分かった。

実験例２−６．炎症性遺伝子発現の測定
Ｇ２〜Ｇ３の試験群で代表的な炎症酵素たるＣＯＸ−２の発現が著しく増加した。試験物質を処理したグループでその発現が減少することを観察することができた。Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔを多数回行ったが、結果を得ることが難しいため、動物組織のパラフィン未染色スライド(unstained slide)にＣＯＸ−２の免疫蛍光(immunofluorescence)を行った。
その結果、全てのグループでＤＳＳによるＣＯＸ−２の発現を抑制することを観察した。前記観察結果を図１３（ＣＯＸ−２（緑）、ＤＡＰＩ（青）、およびマージドイメージ(merged image)に示した。
図１３を参照すると、ＣＯＸ−２は炎症反応の代表的指標であって、ＤＳＳによる酸化的ストレスで誘導された炎症反応が現れた大腸粘膜組織でＣＯＸ−２の発現が正常群と比較して非常に増加したことを確認した。このようなＣＯＸ−２の発現は、図４のＨ＆Ｅ染色結果の如く、腸粘膜の炎症反応を誘導して粘膜機能喪失を誘導した。Ｇ３〜Ｇ６の処理によって粘膜組織内のＣＯＸ−２の発現が減少した。ＣＯＸ−２の発現減少は酸化的ストレスによる炎症反応が減少することにより、正常粘膜組織への回復を誘導した。これは対照群たるＧ７と比較して同等以上の効果を示した。特に、対象群たるＧ７の場合、粘膜組織におけるＣＯＸ−２の発現は抑制したが、粘膜組織下部の筋膜組織のＣＯＸ−２発現は効果的に抑制していない。これに対し、Ｇ４〜Ｇ６処理群では筋膜組織のＣＯＸ−２発現も抑制したことを確認した。

実験例２−７．Ｓ−アリル−Ｌ−システインの副作用効果の確認
免疫抑制効果により大腸炎治療剤に使用されるシクロスポリンまたはプレドニゾロンの場合はステロイドであって、体重増加の副作用が報告されている。ところが、有効成分としてＳ−アリル−Ｌ−システインを含む実施例１を使用する試験群Ｇ３〜Ｇ６の場合、前記実施例１の処理による体重増加が発現されないため、体重増加などの副作用はないことが分かる。
前記メサリジンまたはメサラジン製剤またはＮＳＡＩＤｓ系抗炎症の場合、過敏反応、むかつき、嘔吐、頭痛などの副作用が知られている。ところが、Ｓ−アリル−Ｌ−システインを含む前記Ｇ３〜Ｇ６の場合、試験期間を１２週まで増やす間に、前記メサラジンを含む対照群を用いたＧ７のような副作用の症状は確認されなかった。
［剤形例：Ｓ−アリル−Ｌ−システインを含む製剤］
製剤例１．錠剤の製造
Ｓ−アリル−Ｌ−システイン ２００ｍｇ
乳糖 ５０ｍｇ
澱粉 １０ｍｇ

製剤例２．散剤の製造
Ｓ−アリル−Ｌ−システイン ２５０ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
澱粉 ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム 適量
これらの成分を緊密に混合した後、ポリエチレンのコートされた布に充填し、密封して散剤を製造した。

製剤例３．カプセル剤の製造
Ｓ−アリル−Ｌ−システイン ５００ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
澱粉 ２８ｍｇ
タルク ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム 適量
これらの成分を混合し、通常のカプセル剤の製造方法に従ってゼラチン硬カプセルに充填してカプセル製を製造した。

製剤例４．懸濁剤の製造
Ｓ−アリル−Ｌ−システイン ５０ｍｇ
異性化糖 １０ｇ
砂糖 ３０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース １００ｍｇ
レモン香 適量
精製水 適量を加えて全体１００ｍＬ
これらの成分を混合して通常の懸濁剤の製造方法に従って懸濁剤を製造した後、容量１００ｍＬの褐色瓶に充填し、滅菌して懸濁剤を製造した。

製剤例５．軟質カプセル剤の製造（軟質カプセル剤１錠中の含量）
Ｓ−アリル−Ｌ−システイン ５００ｍｇ
ポリエチレングリコール ４００ｍｇ
濃グリセリン５５ｍｇ
精製水 ３５ｍｇ
ポリエチレングリコールと濃グリセリンを混合した後、精製水を添加した混合物を約６０℃に維持した状態でフラボンを入れ、攪拌器で約１，５００ｒｐｍで攪拌しながら均一に混合した。前記混合液を徐々に攪拌しながら室温に冷却し、真空ポンプで気泡を除去して軟質カプセルの内容物を準備した。軟質カプセルの皮膜は当分野における公知のゼラチン、可塑剤のソフト処方にして１カプセル当たりゼラチン１３２ｍｇ、濃グリセリン５２ｍｇ、７０％ジソルビトール液６ｍｇおよび着香剤としてのエチルバニリン適量、コーティング基材としてのカルナウバ蝋を用いて通常の製造方法で製造した。

製剤例６．注射剤の製造
Ｓ−アリル−Ｌ−システイン ２００ｍｇ
マンニトール １８０ｍｇ
注射用滅菌蒸留水 ２９７４ｍｇ
Ｎａ２ＨＰＯ４１２Ｈ２Ｏ ２６ｍｇ
通常の注射剤の製造方法に従って１アンプル当たり上記の成分含量で製造する。

製剤例７．飲料の製造
Ｓ−アリル−Ｌ−システイン ０．０１ｇ
クエン酸 ８．５ｇ
白糖 １０ｇ
ブドウ糖 ２．５ｇ
ＤＬ−リンゴ酸 ０．３ｇ
精製水 適量
上記の成分含量に精製水を適量配合して総１００ｍＬとなるようにして攪拌し、通常の飲料製造方法で製造した。
以上、本発明の好適な実施例について詳細に説明したが、本発明の権利範囲はこれに限定されるものではなく、請求の範囲で定義している本発明の基本概念を利用した当業者の様々な変形および改良形態も本発明の権利範囲に属するのである。
本発明は、大腸炎予防用または治療用組成物に関するもので、より詳しくは、Ｓ−アリル−Ｌ−システイン(S-allyl-L-cysteine)を有効成分として含む、大腸炎に対する予防または治療に有用な組成物、およびこれを用いる方法であって、産業上の利用可能性がある。

Claims (5)

  1. Ｓ−アリル−Ｌ−システイン(S-allyl-L-cysteine)、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物または水和物を有効成分として含む、大腸炎予防または治療用組成物。
  2. 前記Ｓ−アリル−Ｌ−システインが、アリウム属(Allium genus)植物から分離精製されたもの、合成されたもの、および発酵によって製造されたものよりなる群から選ばれたいずれ一つである、請求項１に記載の大腸炎予防または治療用組成物。
  3. 抗炎症剤または抗酸化剤をさらに含む、請求項１に記載の大腸炎予防または治療用組成物。
  4. 前記抗炎症剤は、イブプロフェン(ibuprofen)、ケトプロフェン(ketoprofen)、フルルビプロフェン(flurbiprofen)、フェノプロフェン(fenoprofen)、ナプロキセン(naproxen)、ピロキシカム(piroxicam)、テノキシカム(tenoxicam)、イソキシカム(isoxicam)、メロキシカム(meloxicam)、インドメタシン(indomethacin)、アセクロフェナク(aceclofenac)、ジクロフェナク(diclofenac)、およびこれらの組み合わせよりなる群から選ばれたいずれか一つであり、
    前記抗酸化剤は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、カロチノイド、亜鉛、銅、鉄、マンガン、ルテイン、ゼアキサンチン、セレニウム、グルタチオン（ＧＨＳ）、リコフェン、およびこれらの組み合わせよりなる群から選ばれたいずれか一つである、請求項３に記載の大腸炎予防または治療用組成物。
  5. 請求項１〜４のいずれか１項の大腸炎予防または治療用組成物を含む経口投与用製剤、粘膜適用製剤、注射剤、吸入剤および外用剤よりなる群から選ばれる医薬製剤。

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