BRPI0706971A2 - agente terapêutico para doença inflamatória intestinal contendo como ingrediente ativo derivado de 2-amina-1,3-propanediol, ou método para tratamento de doença inflamatória intestinal - Google Patents
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Abstract
AGENTE TERAPêUTICO PARA DOENçA INFLAMATóRIA INTESTINAL CONTENDO COMO INGREDIENTE ATIVO DERIVADO DE 2-AMINA-1,3-PROPANEDIOL, OU MéTODO PARA TRATAMENTO DE DOENçA INFLAMATóRIA INTESTINAL. Um agente terapêutico ou profilático para doença inflamatória intestinal e um método para tratamento de doenças inflamatórias intestinais. O agente compreende um derivado de 2-amina-1 ,3-propanedioí (por exemplo, 2- amina-2-[4-(3 benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etií-1 ,3-propanediol hidrocloreto) representado pela fórmula química (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo: (Fórmula química 1) O agente é útil no tratamento ou prevenção de doença de Crohn, doença de Crohn no intestino do grosso, doença intestinal de Behcet, colite ulcerativa, úlcera retal sangrenta ou bolsite.
Description
"AGENTE TERAPÊUTICO PARA DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL CONTENDO COMO INGREDIENTE ATIVO DERIVADO DE 2-AMINA-1.3- PROPANEDIOL, OU MÉTODO PARA TRATAMENTO DE DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL"
A presente invenção refere-se a um agente terapêutico para doenças inflamatórias intestinais que contem, como um ingrediente ativo, derivado de 2- amina-1,3-propanediol, um agonista receptor, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo. A presente invenção também se refere a um método para tratamento de doenças inflamatórias intestinais. Doenças inflamatórias intestinais, representada por doença de Crohn e colite ulcerativa, são doenças intratáveis que muitas vezes desenvolvem em idades relativamente novas e causam dor abdominal, febre, diarréia, hematoquezia e outros sintomas. Doença de Crohn é uma doença inflamatória granulomatosa de causa desconhecida que afeta qualquer parte do trato gastrointestinal da boca até o ânus em uma maneira descontínua. A doença progride da úlcera para fibrose e estenose, envolvendo todas as camadas da parede intestinal da mucosa até a serosa. Isto é associado com sintomas sistêmicos tal como dores abdominais, diarréia crônica, febre e subnutrição. Por outro lado, colite ulcerativa^ é caracterizada pela inflamação dilatada não especifica do intestino grosso de causa desconhecida. A doença primeiramente afeta a mucosa e muitas vezes forma erosões e úlceras. Também está associada com vários sintomas sistêmicos incluindo diarréia sangrenta. Doenças inflamatórias intestinais também se referem a outras desordens inflamatórias nos intestinos grosso e delgado, incluindo doença intestinal de Behcet, colite ulcerativa, úlcera retal sangrenta e bolsites. Embora se pense que a etiologia de doenças inflamatórias intestinais envolva funções imunes anormais, a causa exata das doenças ainda permanece desconhecida (Documentos Não Patentes 1 e 2). Medicamentos para doenças inflamatórias intestinais incluem imunossupressores, esteróides, salazosulfapiridina e mesalazina. Embora imunossupressores, particularmente antimetabólitos tais como azatiopurina e 6- mercaptopruina, são considerados eficazes contra a doença de Crohn, as drogas apresentam eficácia baixa em um estágio precoce da administração e muitas vezes causam alergias, pancreatites, Ieucopenia e outras efeitos superficiais. Altas doses de ciclosporina são eficazes contra doenças fistulosas e inflamatórias, mas a droga não pode ser usada pó um período prolongado devido a sua toxicidade. Infliximab, um anticorpo monoclonal que inibe um fator necrose tumoral, é administrado por infusão intravenosa para tratar doenças de Crohn grave e moderada (especialmente aquelas acompanhadas por fistula) resistente a outros tratamentos. Entretanto, efeitos a longo prazo e efeitos superficiais do tratamento são desconhecidos. Outros imunossupressores poderosos incluem bloqueadores interleukin-1, anticorpos anti-interleukin-12, anticorpos anti-CD4, inibidores moleculares adesivos, e anticorpos monoclonais contra baixo- regulador de citocinas e fatores necrose tumoral. Cada das introduções terapêuticos atuais para o tratamento de doenças inflamatórias intestinais tem suas próprias desvantagens. Deste modo, existe uma necessidade para medicamentos mais eficazes e seguros (Documentos de Não-Patente 3, 4 e 5).
Derivados de 2-amina-1,3-propanediol descritos no presente pedido são conhecidos como imunossupressores eficazes usados para prevenir a rejeição em transplantes de órgãos (Literaturas de Patente No. 1 e 2). Embora derivados de 2-amina-1,3-propanedional sejam conhecidos para agir como agonistas receptores sphinsoine-1 -fosfato, sua utilidade no tratamento de doenças inflamatórias intestinais nunca foram descritas.
[Documento Não-Patente 1] Relatório Anual 1997 pelo Comitê de Pesquisa de Doenças Inflamatórias Intestinais Intratáveis: O Ministro da Saúde e Bem-Estar do Japão.
[Documento Não-Patente 2] New Engl J Méd, 2002, 347: 417-429
[Documento Não-Patente 3] Am J Gastroenterol, 2001 96: 1977-1997
[Documento Não-Patente 4] Nucl Méd Commun, 2005, 26:649-655
[Documento Não-Patente 5] Saishin Igaku 2004, 59: 1070-1075
[Documento de Patente 1] W02003/029184 Panfleto
[Documento de Patente 2] W02003/029205 Panfleto
É um objetivo da presente invenção fornecer um agente terapêutico para o tratamento de doenças inflamatórias intestinais que contem, como um ingrediente ativo, um derivado de 2-amina-1,3-propanediol, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo. É outro objetivo fornecer um método para ao tratamento de doenças inflamatórias intestinais. A presente invenção revelou que um derivado de 2-amina-1,3-propanediol, um agonista receptor sphingosine-1 -fosfato, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo é útil no tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias intestinais (Doença de Crohn, doença de Crohn no intestino grosso, doença intestinal de Behcet, colite ulcerativa, úlcera retal sangrenta e bolsites) e consequentemente projetou a presente invenção. Especificamente, a presente invenção diz respeito ao seguinte: 1) Um agente terapêutico ou profilático para uma doença inflamatória intestinal contendo, como um ingrediente ativo, um derivado de 2-amina-1,3-propanediol representado pela fórmula química (1): (Fórmula química 1)
<formula>formula see original document page 4</formula>
[onde Rié um átomo de halogênio, um grupo trihalometil, um grupo hidróxi, um grupo alquila menor tendo 1 a 7 átomos de carbono, um grupo fenil substituído ou não-substituído, um grupo aralquil, um grupo alcoxi menor, tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo trifluormetiloxi, um grupo fenóxi, um grupo ciclohexilmetiloxi, um grupo aralquiloxi substituído ou não-substituído, um grupo piridilmetiloxi, um grupo cinamiloxi, um grupo naftilmetiloxi, um grupo fenoximetil, um grupo hidroximetil, um grupo hidroxietil, um grupo alquiltio menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilsulfinil menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilsulfonil menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benziltio, um grupo acetil, um grupo nitro ou um grupo ciano; R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo trihalometil, um grupo alcoxi menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquil menor tendo 1 a 7 átomos de carbono, um grupo fenetil ou um grupo benziloxi; R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo trifluormetil, um grupo alcoxi menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo hidróxi, um grupo benziloxi, um grupo alquil menor tendo 1 a 7 átomos de carbono ou um grupo alquiltio menor tendo 1 a 4 átomos de carbono; X é O, S, SO ou SO2; e η é um inteiro de 1 a 4], ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo. 2) O agente terapêutico ou profilático para uma doença inflamatória intestinal de acordo com 1), onde o composto representado pela fórmula química (1) é 2- amina-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanediol.
3) O agente terapêutico ou profilático para uma doença inflamatória intestinal de acordo com 1), onde o composto representado pela fórmula química (1) é um hidrocloreto de 2-amina-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanediol.
4) O agente terapêutico ou profilático para uma doença inflamatória intestinal de acordo com 1) a 3), onde a doença inflamatória intestinal é doença de Crohn, doença de Crohn do intestino grosso, doença intestinal de Behcet, colite ulcerativa, úlcera retal sangrenta, ou bolsites.
5) Um método para tratamento de uma doença inflamatória intestinal, usando como um ingrediente ativo um derivado de 2-amina-1,3-propanediol representado pela fórmula química (1):
(Fórmula Química 2)
<formula>formula see original document page 5</formula>
[onde R1 é um átomo de halogênio, um grupo trihalometil, um grupo hidróxi, um grupo alquil menor tendo 1 a 7 átomos de carbono, um grupo fenil substituído ou não-substituído, um grupo aralquil, um grupo alcoxi menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo trifluormetiloxi, um grupo fenóxi, um grupo ciclohexilmetiloxi, um grupo aralquiloxi substituído ou não-substituído, um grupo piridilmetiloxi, um grupo cinamiloxi, um grupo naftilmetiloxi, um grupo fenoximetil, um grupo hidroximetil, um grupo hidroxietil, um grupo alquiltio menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilsulfinil menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilsulfonil tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benziltio, um grupo acetil, um grupo nitro ou um grupo ciano; R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo trihalometil, um grupo alcoxi menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquil menor tendo 1 a 7 átomos de carbono, um grupo fenetil ou um grupo benziloxi; R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo trifIuormetil, um grupo alcoxi menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo hidróxi, um grupo benziloxi, um grupo alquil menor tendo 1 a 7 átomos de carbono, um grupo fenil, um grupo alcoximetil menor tendo 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo alquiltio menor tendo 1 a 4 átomos de carbono; X é O, S, SO ou SO2; e η é um inteiro de 1 a 4], ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
6) O método para tratamento de uma doença inflamatória intestinal de acordo com 5), onde a doença inflamatória intestinal é doença de Crohn, doença de Crohn do intestino grosso, doença intestinal de Behcet1 colite ulcerativa, úlcera retal sangrenta, ou bolsites.
7) Um agente terapêutico ou profilático para uma doença inflamatória intestinal, compreendendo um derivado de 2-amina-1,3-propanediol representada pela fórmula química (1):
(Fórmula Química 3)
<formula>formula see original document page 6</formula>
[R1 é um átomo de halogênio, um grupo trihalometil, um grupo hidróxi, um grupo alquil menor tendo 1 a 7 átomos de carbono, um grupo fenil substituído ou não- substituído, um grupo aralquil, um grupo alcoxi menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo trifluormetiloxi, um grupo fenóxi, um grupo ciclohexilmetiloxi, um grupo aralquiloxi substituído ou não-substituído, um grupo piridilmetiloxi, um grupo cinamiloxi, um grupo naftilmetiloxi, um grupo fenoximetil, um grupo hidroximetil, um grupo hidroxietil, um grupo alquiltio menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilsulfinil menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilsulfonil menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benziltio, um grupo acetil, um grupo nitro ou um grupo ciano; R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo trihalometil, um grupo alcoxi menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquil menor tendo 1 a 7 átomos de carbono, um grupo fenetil ou um grupo benziloxi; R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo trifluormetil, um grupo alcoxi menor tendo 1 a átomos de carbono, um grupo hidróxi, um grupo benziloxi, um grupo alquil menor tendo 1 a 7 átomos de carbono, um grupo fenil, um grupo alcoximetil menor tendo 1 a 4 átomos de carbono ou grupo alquiltio menor tendo 1 a 4 átomos de carbono; X é O1 S, SO ou SO2; e η é um inteiro de 1 a 4] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, em combinação de pelo menos um agente terapêutico para uma doença inflamatória intestinal.
8) O agente terapêutico ou profilático para uma doença inflamatória intestinal de acordo com 7), onde pelo menos um agente terapêutico para uma doença inflamatória intestinal compreende uma sulfasalazina, um esteróide, ou um imunossupressor.
De acordo com a presente invenção, existe pronto um agente terapêutico ou profilático para doenças inflamatórias intestinais que contem, como um ingrediente ativo, um derivado de diarilsulfito ou diarileter tendo uma estrutura 2- amina-1,3-propanediol, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo. O derivado de diarilsulfito ou diarileter age como um agonista receptor sphingosina-1-fosfato. Existe também pronto um método para tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias intestinais, incluindo doença de Crohn, doença de Crohn no intestino grosso, doença intestinal de Behcet, colite ulcerativa, úlcera retal sangrenta, ou bolsites.
Os derivados de 2-amina-1,3-propanediol da presente invenção são agonistas receptores sphingosine-1-fosfato e compreende um grupo de compostos representados pela fórmula química (1) e sais farmaceuticamente aceitáveis e hidratos dos mesmos.
(Fórmula química 4)
<formula>formula see original document page 7</formula>
[onde R1 é um átomo de halogênio, um grupo trihalometil, um grupo hidróxi, um grupo alquil menor tendo 1 a 7 átomos de carbono, um grupo fenil substituído ou não-substituído, um grupo aralquil, um grupo alcoxi menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo trifluormetiloxi, um grupo fenóxi, um grupo ciclohexilmetiloxi, um grupo aralquiloxi substituído ou não-substituído, um grupo piridilmetiloxi, um grupo cinamiloxi, um grupo naftilmetiloxi, um grupo fenoximetil, um grupo hidroximetil, um grupo hidroxietil, um grupo alquiltio menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilsulfinil menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilsulfonil menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benziltio, um grupo acetil, um grupo nitro ou um grupo ciano; R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo halogênio, um grupo trihalometil, um grupo alcoxi menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquil menor tendo 1 a 7 átomos de carbono, um grupo fenetil ou um grupo benziloxi; R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo trifluormetil, um grupo alcoxi menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo hidróxi, um grupo benziloxi, um grupo alquil menor tendo 1 a 7 átomos de carbono, um grupo fenil, um grupo alcoximetil menor tendo 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo alquiltio menor tendo 1 a 4 átomos de carbono; X é O, S, SO, SO2; e η é um inteiro de 1 a 4].
O termo "átomo de halogênio" na fórmula química (1) da presente invenção inclui um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo. O termo "grupo trihalometil" inclui um grupo trifluormetil e um grupo triclorometil.
O termo "grupo alquil menor tendo 1 a 7 átomos de carbono" inclui hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 7 átomos de carbono, tal como metil, etil, propil, isopropil, butil, t-butil, pentil, hexil e heptil.
O termo "grupo fenoxi substituído ou não-substituído" inclui aqueles nos quais o anel benzeno tem sob qualquer posição um átomo de halogênio, tal como um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo, um grupo trifluormetil, um grupo alquil menor tendo 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo alcoxi menor tendo 1 a 4 átomos de carbono. O termo "grupo aralquil" como em "grupo aralquil" e "grupo aralquiloxi" incluído um grupo benzil, um grupo difenilmetil, um grupo fenetil e grupo fenilpropil. O termo "grupo alquil menor" em grupo alcoxi menor tendo 1 a 4 átomos de carbono," "grupo alquiltio menor tendo 1 a 4 átomos de carbono," "grupo alquilsulfinil menor tendo 1 a 4 átomos de carbono," e "grupo alquilsulfonil menor" tendo 1 a 4 átomos de carbono" inclui hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono, tal como metil, etil, propil, isopropil e butil. O termo !grupo aralquil substituído ou não-substituido" inclui aqueles nos quais o anel benzeno tem sob qualquer posição um átomo de halogênio, tal como um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, um grupo trifluormetil, um grupo alquil 30 menor tendo 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo alcoxi menor tendo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis do composto da fórmula química (1) da presente invenção incluem sais de adição de ácido tal como hidrocloretos, bromidratos, acetatos, trifluoracetatos, metanosulfonatos, citratos e tartarato. Mais exemplos específicos do composto da fórmula geral (1) é 2-amina-2-[4-(3- benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanediol e hidrocloreto do mesmo.
Os compostos da fórmula geral (1) da presente invenção são descritos em, por exemplo, panfleto W003/029184 e panfleto W003/029205 e podem ser produzidos por técnicas descritas nestas publicações.
Os compostos assim obtidos da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis e hidratos dos mesmos são úteis no tratamento de doenças inflamatórias intestinais. Os agentes terapêuticos da presente invenção são administrados sistemicamente ou topicamente e oralmente ou parenteralmente. Os compostos podem ser formulados como preparações orais ou parenterais dependendo de suas propriedades. Especificamente, os ingredientes ativos podem ser misturados com transportadores farmaceuticamente aceitáveis, excipientes, aglutinantes, diluentes ou outros agentes auxiliares e formulados como grânulos, pós, tabletes, cápsulas, xaropes, supositórios, suspensões, soluções e outros formas de dosagem. Enquanto os compostos podem ser administrados em doses diferentes dependendo de seus usos, o peso, idade e condições dos pacientes, eles são normalmente administrados em uma dose única de 0,01 a 100 mg/paciente, preferencialmente em uma dose única de 0,1 a 5 mg/paciente, uma vez a três vezes ao dia.
Essas preparações podem ser usadas em combinação com pelo menos uma droga usada para tratar doenças inflamatórias intestinais. Exemplos de tais drogas incluem sulfasalazinas, esteróides e imunossupressores. Exemplos de suIfasalazinas incluem mesalazina, olsalazina, sulfasalazina e balsalazida. Exemplos de esteróides incluem hidrocortisona, metilprednisolona, budesonido e fosfato de betametasona. Exemplos de imunossupressores incluem azatioprina, 6-mnercaptopurina, ciclosporina, tacrolimus, anticorpo anti-TNF-α e anticorpo integrina anti-a4. Exemplos
A presente invenção será agora descrita com referência aos exemplos. Enquanto estes exemplos principalmente referem-se a 2-amina-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2- clorofenil]etil-1,3-propanediol hidrocloreto (que pode ser referido como "KRP- 203," em seguida), um dos compostos representados pela fórmula química (1), outros compostos são também incluídos pela presente invenção e o escopo da invenção não está de forma limitada por estes exemplos.
Exemplo 1
Efeitos terapêuticos por meio de sulfato de sódio dextrano para colite induzida em ratos.
Colite foi induzida em ratos machos BALB/C, permitindo aos animais beber uma solução aquosa de 5% de sulfato de sódio dextrano (DSS) (pelo molecular médio = 5000) por 7 dias (Kitajima, S. et. Al1 Exp. Anim, Vol. 49, No. 1: 9-15 (2000)]. KRP-203 dissolvido em água destilada (sob 0,01, 0,03 e 0,1 mg/kg) foi oralmente administrado uma vez ao dia por 8 dias, iniciando o dia antes da administração da solução DSS. Um grupo tinha administrado água destilada como um placebo. 8 dias após o inicio do período DSS, ratos foram anestesiados com éter dietil e sacrificados pelo deslocamento cervical. O intestino grosso (o segmento do colo ao ânus) foi removido de cada animal. Por esta razão é conhecido que a ingestão de solução DSS causa colite em ratos que causa uma diminuição no comprimento do intestino grosso [Okayasu, I. et. Al., Gastroenterology, Vol. 98: 694-702 (1990)], o comprimento do intestino grosso do colo ao ânus foi medido com um compasso de calibre. O intestino grosso foi em seguida longitudinalmente para expor o lúmen e o conteúdo foi lavado com salina fisiológica. As amostras foram analisadas e comparadas para a atividade de mieloperoxidase, um marcador de inflamação na colite [Grisham, MB. et. Al., Methods Enzymol, Vol.186: 729-742 (1990)]. A comparação do comprimento do intestino grosso é mostrada na Tabela 1. Os resultados indicam que KRP-203 significativamente reduz a diminuição do comprimento do intestino grosso devido a colite induzida.
<table>table see original document page 10</column></row><table> <table>table see original document page 11</column></row><table>
Dados são dados na proporção ± erro padrão.
# # : p<0,01 (Testes de estudantes em grupo normal)
* : p<0,05 (Testes de Dunnett em grupo placebo) ** p<0,01 (Testes de Dunnett em grupo placebo)
Os resultados das analises por atividade mieloperoxidase no intestino grosso são mostrados na Tabela 2. Os resultados indicam que KRP-203 significativamente reduz o aumento da atividade mieloperoxidase no intestino grosso devido a colite induzida.
<table>table see original document page 11</column></row><table>
Dados são dados na proporção ± erro padrão.
# # : p<0,01 (Testes de Aspin-Welch em grupo normal)
* : p<0,05 (Testes de Dunnett em grupo placebo) ** p<0,01 (Testes de Dunnett em grupo placebo)
Colite induzida por DDS em ratos é freqüentemente usada como um modelo de doença das doenças inflamatórias intestinais em humanos (Elson, CO. et. al., Gastroenterology, Vol. 109: 1344-1367 (1995); Hibi, T. et. al., J Gastroenterol1 Vol. 37: 409-417 (2002)]. Deste modo, estes resultados demonstram a utilidade do KRP-203 no tratamento de doenças inflamatórias intestinais. Exemplo 2
Exemplo Comparativo
Diversas drogas são usadas no tratamento de doenças inflamatórias intestinais. Imunossupressores, drogas usados para prevenir a rejeição em transplantes de órgãos, são uma opção. Como o KRP-203, dois imunossupressores representativos ciclosporina e tacrolimus foram examinados por seus efeitos. Ciclosporina foi dissolvida em óleo de soja (sob 10 e 30 mg/kg) e foi oralmente administrada uma vez ao dia por 8 dias, iniciando o dia antes do inicio do período DSS. Um grupo foi administrado com óleo de soja como um placebo. O aumento na atividade mieloperoxidase no intestino grosso foi suprimida por 54% no grupo 10mg/kg e por 73% no grupo 30mg/kg como comparado ao grupo placebo. Tacrolimus foi suspenso em 0,5% de uma solução aquosa de carboximetilcelulose sódio (CMC-Na) (sob 3 mg/kg) e foi administrado uma vez ao dia por 8 dias, iniciando o dia antes do inicio do período DSS. Um grupo foi administrado com 0,5 da solução aquosa CMC-Na como um placebo. O aumento na atividade mieloperoxidase no intestino grosso foi suprimido por 37% no grupo 3mg/kg como comparado ao grupo placebo.
O efeito nas colites induzidas por DDS em ratos foi então comparado entre ciclosporina e tacrolimus, dois imunossupressores representativos, e KRP-203: O aumento na atividade mieloperoxidase no intestino grsso foi suprimido pela administração de KRP-203 por 51% no grupo 0,01 mg/kg, por 69% no grupo 0,03mg/kg, e por 62% no grupo 0,1 mg/kg como comparado ao grupo placebo. (Tabela 2). Estes resultados sugerem que doses menores de KRP-203 tem um efeito maiior ou comparável nas doenças inflamatórias intestinais do que a ciclosporina e tacrolimus. Exemplo 3
Efeito de KRP-203 em ratos IL-10 knockout
B6.129P2-IL10<tm1Cgn>/J (IL-10 knockout) ratos (machos, 5-6 semanas passas) foram obtidas pelo teste. KRP-203 dissolvido em água destilada foi oralmente administrado sob um adose de 0,1 mg/kg uma vez ao dia por 4 semanas, iniciando 8 semanas após o animais obtidos. Um grupo foi administrado com água destilada somente como um placebo. Segundo o período de administração, os animas cortados para remover o intestino grosso, que foi em seguida posto em formalina. Subseqüentemente, parte de tecidos foram preparados da formalina-fixada no intestino grosso e foram tingidos com hematoxilina e eosina. Os segmentos proximal, mediano, e distai do intestino grosso foram em seguida histologicamente cortados de acordo com o procedimento padrão (BergDJ, et. al., Gastroenterology, 123: 1527-1542 (2002)). Os cortes para os três segmentos foram adicionados juntos para determinar os cortes histológicos por animais individuais. Os resultados foram dados em proporção ± erro padrão. Como mostrado na Tabela 3, o corte histológico foi significativamente menor no grupo administrado por KRP-203 do que no grupo placebo, a demonstração que KRP-203 reduz colite em ratos IL-10 knockout. Os resultados sugerem que o composto teste KRP-203 é eficaz no tratamento de doenças inflamatórias intestinais.
<table>table see original document page 13</column></row><table>
*; p<0,5 vs grupo placebo (Teste de Mann-Whitney)
Exemplo 4
Exemplo de Preparação: Preparação Curta (em uma cápsula) Composição
Composto (KRP-203) 0,1 mg
D-mannitol 247, 5 mg
Estereato de Magnésio 2,5 mg
Especificamente, o composto da presente invenção foi misturado com D- mannitol. Estereato de Magnésio foi em seguida misturado na mistura para formar uma mistura pulverulenta. Esta mistura foi embalada em uma cápsula para fazer uma preparação curta.
Conforme estabelecido, o composto da presente invenção demonstrou altamente eficácia em uma amostra de doença de doenças inflamatórias intestinais em humanos e causou uma redução significante nas lesões de tecidos em ratos knockout. Consequentemente, os derivados de 2-amina-1,3-propanediol da presente invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis e hidratos do mesmo são úteis no tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias intestinais. Portanto, a presente invenção fornece um agente terapêutico e profilático para doenças inflamatórias intestinais incluindo doença de Crohn, doença de Crohn no intestino grosso, doença intestinal de Behcet, colite ulcerativa, úlcera retal sangrenta e bolsite, bem como um método para tratamento ou prevenção destas doenças.
Claims (8)
1. "AGENTE TERAPÊUTICO PARA UMA DOENÇA INFLAMATORIA INTESTINAL" caracterizado por conter, como um ingrediente ativo, um derivado de 2-amina-1,3-propanediol representado pela fórmula química (1): (Fórmula química 1) <formula>formula see original document page 14</formula> [onde R1 é um átomo de halogênio, um grupo trihalometil, um grupo hidroxi, um grupo alquil menor tendo 1 a 7 átomos de carbono, um grupo fenil substituído ou não-substituído, um grupo aralquil, um grupo alcoxi menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo trifluormetiloxi, um grupo fenoxi, um grupo ciclohexilmetiloxi, um grupo aralquiloxi substituído ou não-substituído, um grupo piridilmetiloxi, um grupo cinamiloxi, um grupo naftilmetiloxi, um grupo fenoximetil, um grupo hidroximetil, um grupo hidroxietil, u7m grupo alquiltio menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilsulfinil menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilsulfonil tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benziltio, um grupo acetil, um grupo nitro ou um grupo ciano; R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo átomo trihalometil, um grupo alcoxi menor tendo 1 a 4 átomos de carbonos, um grupo alquil menor tendo 1 a 7 átomos de carbono, um grupo fenetil ou um grupo benziloxi; R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo trifluormetil, um grupo alcoxi menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo hidroxi, um grupo benziloxi, um grupo alquil menor tendo 1 a 7 átomos de carbono, um grupo fenil, um grupo alcoximetil menor tendo 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo alquiltio menor tendo 1 a 4 átomos de carbono; X é O, S, SO, SO2; e η é um inteiro de 1 a 4], ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
2. "AGENTE TERAPÊUTICO OU PROFILÁTICO PARA UMA DOENÇA INFLAMATORIA INTESTINAL", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto representado pela fórmula química (1) ser 2-amina-2-[4-(3- benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanediol.
3. "AGENTE TERAPÊUTICO OU PROFILÁTICO PARA UMA DOENÇA INFLAMATORIA INTESTINAL", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto representado pela fórmula química (1) ser um hidrocloreto de 2- amina-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1 (3-propanediol.
4."AGENTE TERAPÊUTICO OU PROFILÁTICO PARA UMA DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL", de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por a doença inflamatória intestinal ser doença de Crohn, doença de Crohn no intestino grosso, doença intestinal de Behcet, colite ulcerativa, úlcera retal sangrenta, ou bolsite.
5."MÉTODO PARA TRATAMENTO DE UMA DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL" caracterizado por usar como um ingrediente ativo, um derivado de -2-amina-1,3-propanediol representado pela fórmula química (1): (Fórmula química 2) <formula>formula see original document page 15</formula> [onde Ri é um átomo de halogênio, um grupo trihalometil, um grupo hidroxi, um grupo alquil menor tendo 1 a 7 átomos de carbono, um grupo fenil substituído ou não-substituído, um grupo aralquil, um grupo alcoxi menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo trifluormetiloxi, um grupo fenoxi, um grupo ciclohexilmetiloxi, um grupo aralquiloxi substituído ou não-substituído, um grupo piridilmetiloxi, um grupo cinamiloxi, um grupo naftilmetiloxi, um grupo fenoximetil, um grupo hidroximetil, um grupo hidroxietil, um grupo alquiltio menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilsulfinil menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilsulfonil menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um benziltio, um grupo acetil, um grupo nitro ou um grupo ciano; R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo trihalometil, um grupo alcoxi menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquil menor tendo 1 a 7 átomos de carbono, um grupo fenetil ou um grupo benziloxi; R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo trifluormetil, um grupo alcoxi menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo hidroxi, um grupo benziloxi, um grupo alquil menor tendo 1 a -7 átomos de carbono, um grupo fenil, um grupo alcoximetil menor tendo 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo alquiltio menor tendo 1 a 4 átomos de carbono; X é O, S, SO ou SO2; e n é um inteiro de 1 a 4], ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
6."MÉTODO", de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a doença inflamatória intestinal ser doença de Crohn, doença de Crohn no intestino grosso, doença intestinal de Behcet, colite ulcerativa, úlcera retal sangrenta, ou bolsite.
7."AGENTE TERAPÊUTICO OU PROFILÁTICO PARA UMA DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL", caracterizado por compreender um derivado de 2- amina-1,3-propanediol representado pela fórmula geral (1): (Fórmula química 3) [onde Ri é um átomo de halogênio, um átomo trihalometil, um grupo hidroxi, um grupo alquil menor tendo 1 a 7 átomos de carbono, um grupo fenil substituído ou não-substituído, um grupo aralquil, um grupo alcoxi menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo trifluormetiloxi, um grupo fenoxi, um grupo ciclohexilmetiloxi, um grupo aralquiloxi substituído ou não-substituído, um grupo piridilmetiloxi, um grupo cinamiloxi, um grupo naftilmetiloxi, um grupo fenoximetil, um grupo hidroximetil, um grupo hidroxietil, um grupo alquiltio menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilsulfinil menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilsulfonil menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benziltio, um grupo acetil, um grupo nitro ou um grupo ciano; R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo trihalometil, um grupo alcoxi metil menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquil menor tendo 1 a 7 átomos de carbono, um grupo fenetil ou um grupo benziloxi; R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo trifluormetil, um grupo alcoxi menor tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo hidroxi, um grupo benziloxi, um grupo alquil menor tendo 1 a 7 átomos de carbono, um grupo fenilo, um grupo alcoximetil menor tendo 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo alquiltio menor tendo 1 a 4 átomos de carbono; X é O, S, SO ou SO2; e η é um inteiro de 1 a 4] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, na combinação de pelo menor um agente terapêutico para uma doença inflamatória intestinal.
8."AGENTE TERAPÊUTICO OU PROFILÁTICO PARA UMA DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL", de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por pelo menor um agente terapêutico para uma doença inflamatória intestinal compreender um sulfasalazina, um esteróide, ou um imunossupressor.
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