JPS62158210A - Ｌ−ド−パの直腸吸収形態 - Google Patents

Ｌ−ド−パの直腸吸収形態

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JPS62158210A
JPS62158210A JP61308069A JP30806986A JPS62158210A JP S62158210 A JPS62158210 A JP S62158210A JP 61308069 A JP61308069 A JP 61308069A JP 30806986 A JP30806986 A JP 30806986A JP S62158210 A JPS62158210 A JP S62158210A
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dopa
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aryl
phenylethyl
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エー．ジエー．レプタ
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    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は直腸的な治療上の使用による吸収を高めるため
のＬ−ドーパのエステルプロドラッグ誘導体を有する組
成物およびその使用方法に関する。より具体的に述べる
と、本発明はＬ−ドーパのアルキル、アリール、置換さ
れたもしくは非置換のフルアルキルエステルおよび薬学
的に許容される対イオン塩に関する。今までに開示され
た組成物と方法には、必要に応じてカルビドーパやベン
ゼラジドのようなデカルボキシラーゼインヒビターが含
まれることがあった。インヒビターは３つの不可欠な役
目を供する。すなわち、１）　　Ｌ−ドーパの分解を防
ぐ、２）一般に知られた副作用を減じる、３）Ｌ−ドー
パの薬学活性をなお一層表出させる、という役目である
。
Ｌ−ドーパは通常はＬ−アミノ酸デカルボキシラーゼイ
ンヒビターとともに経口的に投与される。この方法で投
与されるとＬ−ドーパはパーキンソン病の治療に効果が
ある。しか１．ながら、遼士性の吸収左自沈中の創１分
の理由から、症状の抑制は必ずしも十分でない。
Ｌ−ドーパエステルは、経口的に与えられたときは著し
い利点をもたらさなかった。これは多分胃腸管でのエス
テルの加水分解のためおよび／または前組織の代謝のた
めである。
これらの問題は直腸を径路とすることによって改良され
る。
本出願で用いられている［プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕ
ｇ　）　Ｊという表現は既知で容認された先行技術の化
合物の誘導体を意味しており、その誘導体は、恒温動物
の血流中に吸収されたとき、その容認された薬剤形態を
放出するような態様で「開裂じｃｌｅａｖｅ　’）　Ｌ
　Ｊその薬剤形態それ自身を投与されたなら得られたで
あろう治療上の有効性よりもより改善された有効性をそ
の薬剤形態によってもたらす。
さらに本出願に用いられた「開裂Ｃ″ ｃｌｅａｖａｇｅつ　」という用語は、その容認された
薬剤形態が生成され、そして残留する「開裂した」部分
が無毒性であり無毒な代謝生成物が生成されるという態
様で代謝される、ということを意味する。
ドーパ、Ｌ−ドーパ、ドーパミンとそれらの塩は、広範
な種類の疾患や容体の治療や管理に対して有用な活性剤
であって、たとえばコリン抑制性剤、抗パーキンソン症
剤、アドレナリン作用性剤、強心性剤などに用いられる
ことが知られている。一般には、カッティングの薬理学
ハンドブック４１　第６版（１９７９年）　（Ｃｕｔｔ
ｉｎｇ’　ｓ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆＰｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ　、　４１　、５ｉｘｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ
　）の「アドレナリン作用性剤の交感神経系刺激剤」４
３６〜４５５ページ（’　ＳｙｍｐａｔｈｅｔｉｃＳｔ
ｉｍｕｌａｎｔｓ　ｏｆ　Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ　Ａｇ
ｅｎｔｓ“〕　や、メルーク　インデックス第９版の３
４２４と５３１４　（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ
、　Ｎ１ｎｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７６）　）　　
を参照のこと。
それにも関らず交感神経作用性アミンと、本技術におい
て容認された治療的に活性な種々の誘導体は、ある固有
の不利益によって、とりわけ投薬における著しく重大な
生物学的有効性と生理学的有効性の問題によって特徴づ
けられているということが本技術において知られている
。そのように有効性が減少するということは部分的には
〔親水性フェノール水酸基が存在する故に〕脂質溶解性
が低いことに起因すると考えられ、また従来どうりの投
薬中およびその後に生じる代謝的な損失にも起因すると
考えられる。
また、経口投与の結果、Ｌ−ドーパは胃と小腸内で広範
な代謝を受けるということも本技術において知られてい
る。Ｌ−ドーパのエステルは、経口的に与えられたとき
にはＬ−ドーパそのもの以上の利点をもたらすものでは
ない。加えて、患者のうちの弱千名は経口処方薬をｎ燕
下するのに極端な困難を経験している。
本発明はＬ−ドーパのエステルプロドラッグ誘導体、と
りわけそのアルキル、アリールそして置換されたまたは
非置換のフルアルキルエステルと薬学的に許容されるそ
れらの対イオン塩の直腸的吸収を高めるだめの組成物と
方法に関するものである。場合によっては前述の組成物
と方法はカルビドーパやベンゼラジドのようなデカルボ
キシラーゼインヒビターを包含してもよい。それゆえ、
経口以外の別の方法で投与することができ、そして治療
法的に効果的なＬ−ドーパの血漿中濃度あるいは割合（
１ｅｖｅｌ　）となるＬ−ドーパの吸収形態に対する要
請がある。
従ってそれゆえに、本発明の主要な目的は直腸投与のた
めのＬ−ドーパの吸収形態を与えることである。
本発明の他の目的は溶解性が高められたことを特徴とす
るＬ−ドーパのプロドラッグ形態を提供することばあり
、それは恒温動物に対し、標準的な薬学上の処方によっ
て投薬することができ、かつ高められた生物学的及び生
理学的有効性を呈している。
さらに他の目的はその元の分子よりも、よシ低い濃度ま
たは投薬量において、より効果的な交感神経作用反応を
引き出すし一ドーパプロドラッグを提供することにある
。
本発明のＬ−ドーパエステル類は座薬形式あるいは他の
投薬方式によって（デカルボキシラーゼインヒビターと
共に、またはそれなしに直腸的に投薬することができる
。薬の放出と吸収及び次に続く血液中での加水分解によ
りその固有の薬学的な効果を呈するに有用なし一ドーパ
になる。
本発明のその他の目的、特徴と利点は、以下に記す本発
明の記述から本技術分野の当業者にとっては明白となる
であろう。
本発明は直腸的に投与されたし一ドーパのプロドラッグ
形態の吸収割合を高めるだめの組成物と方法に関する。
その組成物はＬ−ドーパ（プロドラッグ）のエステルや
、場合によっては一般に使用される薬学的に許容される
賦形剤を用いて成形されるカルビドーパやベンゼラジド
のようなデカルボキシラーゼインヒビターの有効量より
成る。その方法には直腸的に投与されることが可能な投
薬形を投与することが一般に含まれており、そこにおい
ては前述の投薬形には直腸吸収比率を高めるのに有効で
ある十分な量のＬ−ドーパの治療法的な有効量が含有さ
れている。本発明のし一ドーパプロドラッグエステル誘
導体は、次の一般式が最もよく表わしている： ここでＲはメチル、エチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ミ
リスチル、パルミチルなどの直鎖のもしくは分岐した鎖
状アルキル（Ｃ８〜Ｃｌ４）：フェニル、トリルなどの
７リール（Ｃａ〜ＣＯ）：ベンジル、アルコキシベンジ
ル（Ｃ８〜Ｃｌ４）［メトキシ、エトキシ、イソブトキ
シなど〕、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニ
ルイソブチル、フェニルヘキシル、フェニルオクチルな
どの置換されたもしくは非置換のフルアルキルであり、
そして薬学的に許容される有機もしくは無機の対イオン
塩である。
それらＬ−ドーパのエステルとその塩を調合するための
合成プロセスは本技術において知られており、米国特許
第３８９１６９６号及び第４０３５５０７号そして薬理
学雑誌第６２巻５１０頁（１９７３）　（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃ
ｅｓ　、　　６２　、　Ｐ、　５１０（１９７３）　）
　　に記載されている。直腸に適用させるために、その
処方物はミクロ浣腸、生別、直腸錠剤、直腸器具、持続
放出処方物 （５ｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ　ｆｏｒｍｕｌ
ａｔｉｏｎ　）として調製してもよく、あるいは本技術
において知られた標準的な方法の処方として用意しても
よい。好適な処方は、Ｌ−ドーパの治療的な血漿レベル
（ｐｌａａｍａ　１ｅｖｅｌ　）　　を与えるのに有効
な薬学的に要求された服用量のプロドラッグおよび許容
される組成物を処方するための十分な生別物質よりなる
固形の生別である。
方法および賦形剤と生別用基剤の選択は本技術分野の当
業者によく知られており、前述の処方による組成物は、
本発明については固形の生別に限定されるものではない
。
一般的に、本発明の実施において使用される活性剤の量
は１日あたり２００■から２．５７に及ぶ。場合によっ
ては、活性剤の量の１７１０〜１／４　の割合で、デカ
ルボキシラーゼインヒビターが含まれていてもよい。こ
こで使用される、薬学的に許容できる賦形剤のパーセン
テージは組成物の全重量の５５係から９５％の範囲にわ
たってよい。
以下に示す実施例は本発明の種々の組成物の調合を例示
している。それらの実施例は、制限的なものと考えるべ
きではなくむしろ実例とみなすべきである。
実施例Ｉ Ｌ−ドーパ２０■またはＬ−ドーパエチルエステルＨα
　（Ｌ−ドーパ２．０■に相当）２．６６■を含む水溶
性ミクロ浣腸液（２５０μｔ）を調製した。その溶液を
ｐｎ　５．５に調製し、酸化防止のために０．０２％ア
スコルビン酸を添加した。麻酔したラットに直腸投薬し
た後血液標本を採取し、血漿中Ｌ−ドーパをＨＰ　ＬＣ
によって測定した。その結果によれば、下記に示すどう
り、Ｌ−ドーパエチルエステルＨα形を用いたときにＬ
−ドーパの著しくより高い血漿中の値が示されている。
ラット血漿中Ｌ−ドーパ値（８１７ｍ１）ＯＮ、Ｄ、ａ
Ｎ、Ｄ。
１５　　　　　　　　　０．０２±０．０２　　０．２
７±０．０４３０　　　　　　　　　０．０２±０．０
１　　　０．２０±００８６０　　　　　　　　　０．
０１±０．００１　　０．０８±０．０１９０　　　　
　　　　　０．０１±０．０１　　　０．０５±０．０
１Ｌ−ドーパ生物学的有効性５　　　１　　　　　　１
２±２．４ａＮ、　Ｄ、　＝検出されず ５生物学的有効性パーセントは、静脈注射によって投与
されたＬ−ドーパ２．　Ｏｍ９に対して算出された。
実施例２ Ｌ−ドーパの代謝を減少させるだめのデカルボキシラー
ゼインヒビターとしてカルビドーパ０５ｍ７をおのおの
の処方物に含ませたことを除いて、実施例１の実験条件
を繰り返した。その結果は、下記に示したように、Ｌ−
ドーパエチルエステルＨＣ１，形（カルビドーパの存在
下での）によるＬ−ドーパの血漿中の値とＬ−ドーパ生
物学的有効性の著しい増加を示している。
ラット血漿中Ｌ−ドーｌ殖（８１７ｍ１）ＯＮ、　Ｄ、
　ａＮ、　Ｄ。
１５　　　　　　　　　　０．０６±０．０３　　　０
．７６±０．２４３０　　　　　　　　　　０．１１±
０．０７　　　１．００士０．５６６０　　　　　　　
　　０．１１±０．０５　　　０．６０±０．３９９０
　　　　　　　　　０．１３±０．１０　　　０．３６
±０２２Ｌ−ドーパ生物学的有効性　　　９　±５．５
　　　　６２±３２．７ａＮ、　Ｄ、　＝検出されず ５生物学的有効性パーセントは、静脈注射によって投与
されたＬ−ドーパ２、Ｑｒｒｑに対して算出された。
実施例３ Ｌ−ドーパエチルエステルＨα６６．５ｑ（Ｌ−ドーパ
５０１ｎｇに相当）を含んだ水溶液処方薬（ｐＨ５，ｓ
、０．１チアスコルビン酸１．０ゴ）をピーグル犬に投
与するため調製した。
カルビドーパ（２５１ｎ９１日２回）の、経口による３
日間の予備治療に続いて直腸処方物を各々の犬に与えた
。血液サンプルを３６０分間採取し、Ｌ−ドーパ血漿値
をＨＰＬＣによって測定した。犬に直腸の経路によって
投薬した場合、Ｌ−ドーパ自体は著しくは吸収されない
ということが知られている。本研究においてはＬ−ドー
パエチルエステルＨα形によるＬ−ドーパの生物学的有
効性は３４±２５．４％、ｎ＝４であった。これは本願
において記述したエステルを利用することによって血漿
中の薬剤値が著しく増加することを表わしている。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲはアルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿０）、アリー
    ル（Ｃ＿６〜Ｃ＿９）、置換されたまたは非置換のアル
    アルキル（Ｃ＿７〜Ｃ＿２＿０）である。）で表わされ
    るＬ−ドーパのエステル もしくは薬学的に許容される、Ｌ−ドーパ の有機あるいは無機対イオン塩の、治療上 効果的な投薬量を含む処方を投与すること によってＬ−ドーパの直腸吸収を向上させ るための医学組成物。 ２、Ｒがメチル、エチル、イソプロピル、ペンチル、ミ
    リスチルおよびパルミチルから なる群より選択されたアルキル基であり、 アリール基がフェニルおよびトリルからな る群より選択されたものであり、そして置 換された、または非置換のアルアルキルが ベンジル、アルコキシベンジル（Ｃ＿８〜 Ｃ＿１＿４）、フェニルエチル、フェニルプロピル、フ
    ェニルイソブチルおよびフェニルオ クチルからなる群から選択される特許請求 の範囲第１項に記載の組成物。 ３、前記アルキル基がエチル基であり、前記アリール基
    がトリル基であり、あるいは前 記アルアルキル基がフェニルエチル基であ る特許請求の範囲第２項に記載の組成物。 ４、さらにデカルボキシラーゼインヒヒターを含む特許
    請求の範囲第１項に記載の組成 物。 ５、前記デカルボキシラーゼインヒビターがカルビドー
    パとベンゼラジドからなる群か ら選択される特許請求の範囲第４項に記載 の組成物。 ６、ミクロ浣腸もしくは座薬形態の特許請求の範囲第１
    項に記載の組成物。 ７、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＝アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿２＿０）、アリー
    ル（Ｃ＿６−Ｃ＿９）、置換されたもしくは非置換のア
    ルアルキル（Ｃ＿７−Ｃ＿２＿０）である）で表わされ
    るＬ−ドーパのエステル もしくは薬学的に許容される、Ｌ−ドーパ の有機あるいは無機対イオン塩の、治療上 効果的な投薬量を含有している、直腸的に 投与された組成物の吸収割合を高める方法。 ８、前記アルキル基が、メチル、エチル、イソプロピル
    、ペンチル、ミリスチルそして パルミチルからなる群より選択され、アリ ール基がフェニル基とトリル基からなる群 より、前記アルアルキル基がベンジル、ア ルコキシベンジル（Ｃ＿８−Ｃ＿１＿４）、フェニルエ
    チル、フェニルプロピル、フェニルイ ソブチル、そしてフェニルオクチルからな る群より選択される特許請求の範囲第７項 に記載の方法。 ９、前記アルキル基がエチル基、アリール基がトリル基
    、アルアルキル基がフェニルエ チル基のいずれかである特許請求の範囲第 ８項の方法。 １０、前記組成物がさらにデカルボキシラーゼインヒビ
    ターを含む特許請求の範囲第７項 の方法。 １１、前記デカルボキシラーゼインヒビターがカルビド
    ーパとベンゼラジドから成る群か ら選択される特許請求の範囲第１０項の方 法。 １２、前記Ｌ−ドーパのエステルがミクロ浣腸または座
    剤の形態で用いられる特許請求の 範囲第７項の方法。
JP61308069A 1985-12-30 1986-12-25 Ｌ−ド−パの直腸吸収形態 Pending JPS62158210A (ja)

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US06/814,861 US4663349A (en) 1985-12-30 1985-12-30 Rectally absorbable form of L-dopa
US814861 1985-12-30

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