KR20080096650A

KR20080096650A - 2-아미노-1,3-프로판디올유도체를 유효성분으로 하는염증성 장질환 치료제 또는 염증성 장질환의 치료방법

Info

Publication number: KR20080096650A
Application number: KR1020087017968A
Authority: KR
Inventors: 료타로 코지마; 코이치 나카마루; 토쿠타로우 야스에
Original assignee: 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
Priority date: 2006-02-06
Filing date: 2007-02-05
Publication date: 2008-10-31
Also published as: EP2520291A1; AU2007213194B9; PT1982708E; DK1982708T3; KR101334153B1; BRPI0706971A2; AU2007213194A1; HRP20080421A2; ZA200806199B; HK1126119A1; ECSP088662A; TNSN08246A1; SI1982708T1; RU2428976C2; HRP20080421B1; US8318811B2; JP5042042B2; EP1982708B1; TWI389683B; CA2641546A1

Abstract

로 표현되는 스핑고신-1-인산 수용체 작용제인 2-아미노-1,3-프로판디올유도체(구체예: 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올의 염산염), 또는 약학적으로 허용되는 그 염과 수화물은 염증성 장질환 크론병, 대장 크론병, 장관형 베체트병, 궤양성 대장염, 출혈성 직장 궤양 또는 회장낭염의 치료제 또는 예방제로서 유용한 것을 발견하였다.

2-아미노-1,3-프로판디올유도체, 염증성 장질환, 크론병, 궤양

Description

2-아미노-1,3-프로판디올유도체를 유효성분으로 하는 염증성 장질환 치료제 또는 염증성 장질환의 치료방법{THERAPEUTIC AGENT FOR INFLAMMATORY BOWEL DISEASE COMPRISING 2-AMINO-1,3-PROPANAEDIOL DERIVATIVE AS ACTIVE INGREDIENT, AND METHOD FOR TREATMENT OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE}

본 발명은 스핑고신(sphingosine)-1-인산 수용체 작용제(agonist)인 2-아미노-1,3-프로판디올유도체, 혹은 약학적으로 허용되는 그 염과 수화물을 유효성분으로 하는 염증성 장질환 치료제 또는 염증성 장질환의 치료방법에 관한 것이다.

염증성 장질환은 주로 크론병(Crohn's disease) 및 궤양성 대장염이 대표적 질환으로, 비교적 청년층부터 발병하여 복통·발열·설사·하혈 등의 증상을 일으키는 난병이다. 크론병은 구강에서 항문까지 전 소화관을 비연속성으로 점막에서 장관(腸管) 전 층에 궤양, 섬유화, 협착과 병변(病變)이 진전되는 원인불명의 육아종성 염증성 병변으로, 복통, 만성 설사, 발열, 영양장애 등의 전신 증상을 나타내는 병변으로 정의되어 있다. 또한 궤양성 대장염은 주로 점막을 침범하여, 자주 문드러짐이나 궤양을 형성하는 대장의 원인불명의 확산성 비특이성 염증(diffuse nonspecific inflammation)이며, 혈성 설사를 비롯하여 다양한 전신 증상을 나타내는 질환이다. 이밖에 염증성 장질환은 소장 또는 대장에 발병하는 장염을 의미하 며, 장관형 베체트병, 궤양성 대장염, 출혈성 직장 궤양 혹은 회장낭염(回腸囊炎;pouchitis) 등이 포함된다. 염증성 장질환의 원인에 관해서는, 면역기능 이상이 관여하는 것으로 생각되는데 직접 원인이 되는 것은 아직 불명확하다(비특허문헌 1, 2).

염증성 장질환의 약물요법에는 면역 억제약, 스테로이드제, 살라조술파피리딘 혹은 메살라진 등이 사용되고 있다. 면역 억제약에서는, 특히 아자티오푸린이나 6-메르캅토푸린 등의 대사 길항(拮抗) 물질은 크론병에 효과가 있다고 알려져 있는데, 투여 조기의 임상효과는 낮고 자주 알레르기, 췌장염, 백혈구 감소 등의 부작용이 있다. 고용량의 시클로스포린은 염증성과 누공성 질환(fistulous disease)에는 치료효과를 나타내고 있는데 장기 사용은 다양한 독성 때문에 금기이다. 종양 괴사 인자를 저해하는 모노클로널 항체, 인플릭시맵이 다른 치료에 저항성의 중등증 혹은 중증의 크론병(특히 누공을 동반함)에 정맥주사로 사용되는데 장기의 효과 및 부작용은 명확하지 않다. 그 외의 유력한 면역제어요법은 인터류킨-1 차단약, 인터류킨-12에 대한 항체, 항CD4 항체, 부착분자 저해약, 다운레귤러토리 사이토카인(down-regulatory cytokines) 혹은 종양 괴사 인자에 대한 모토클로널 항체가 시도되어 있다. 이 많은 경험적인 치료 어프로치가 있지만, 염증성 장질환에 대한 오늘날의 약물요법은 불완전하다. 따라서 보다 효과적이며 안정성이 높은 약물의 개발이 요망되고 있다(비특허문헌 3, 4, 5).

본원에 기재하는 2-아미노-1,3-프로판디올유도체는 면역 억제제로 조직 이식 거절반응에 유용한 것이 알려져 있다(특허문헌 1,2). 본원의 2-아미노-1,3-프로판 디올유도체는 스핑고신-1-인산 수용체 작용제인데, 염증성 장질환 치료제로서의 유용성에 대해서는 알려져 있지 않았다.

[비특허문헌 1] 일본국 후생성 특정 질환 난치성 염증성 장관장애 조사 연구반, 1997년도 연구 보고서

[비특허문헌 2] New Engl J Med, 2002, 347:417-429

[비특허문헌 3] Am J Gastroenterol, 2001, 96:1977-1997

[비특허문헌 4] Nucl Med Commun, 2005, 26:649-655

[비특허문헌 5] 최신 의학, 2004, 59:1070-1075

[특허문헌 1] WO2003/029184 팜플렛

[특허문헌 2] WO2003/029205 팜플렛

본 발명의 목적은 2-아미노-1,3-프로판디올유도체, 또는 약학적으로 허용되는 그 염과 수화물을 유효성분으로 하는 염증성 장질환 치료제 또는 염증성 장질환의 치료방법을 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은 스핑고신-1-인산 수용체 작용제인 2-아미노-1,3-프로판디올유도체, 또는 약학적으로 허용되는 그 염과 수화물이 염증성 질환(크론병, 대장 크론병, 장관형 베체트병, 궤양성 대장염, 출혈성 직장 궤양 또는 회장낭염)의 치료 및 예방에 유용하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성한 것이다.

즉, 본 발명은

1)화학식(1)

[식 중 R₁은 할로겐원자, 트리할로메틸기, 히드록시기, 탄소수 1~7인 저급 알킬기, 치환기를 가져도 되는 페닐기, 아랄킬기, 탄소수 1~4인 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸옥시기, 페녹시기, 시클로헥실메틸옥시기, 치환기를 가져도 되는 아랄킬옥시기, 피리딜메틸옥시기, 신나밀옥시기, 나프틸메틸옥시기, 페녹시메틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 탄소수 1~4인 저급 알킬티오기, 탄소수 1~4인 저급 알킬술피닐기, 탄소수 1~4인 저급 알킬술포닐기, 벤질티오기, 아세틸기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고, R₂는 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1~4인 저급 알콕시기, 탄소수 1~7인 저급 알킬기, 페네틸기 또는 벤질옥시기를 나타내며, R₃은 수소원자, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1~4인 저급 알콕시기, 히드록시기, 벤질옥시기, 탄소수 1~7인 저급 알킬기, 페닐기, 탄소수 1~4인 저급 알콕시메틸기 또는 탄소수 1~4인 저급 알킬티오기를 나타내고, X는 O, S, SO 또는 SO₂를 나타내며, n은 1~4의 정수를 나타냄]

으로 표현되는 2-아미노-1,3-프로판디올유도체 또는 약학적으로 허용되는 염과 수화물을 유효성분으로 하는 염증성 장질환의 치료제 또는 예방제,

2)상기 화학식(1)로 표현되는 화합물이 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티 오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올인 1)에 기재된 염증성 장질환의 치료제 또는 예방제,

3)상기 화학식(1)로 표현되는 화합물이 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올의 염산염인 1)에 기재된 염증성 장질환의 치료제 또는 예방제,

4)염증성 장질환이 크론병, 대장 크론병, 장관형 베체트병, 궤양성 대장염, 출혈성 직장 궤양 또는 회장낭염인 1)~3)에 기재된 염증성 장질환의 치료제 또는 예방제,

5)화학식(1)

[식 중 R₁은 할로겐원자, 트리할로메틸기, 히드록시기, 탄소수 1~7인 저급 알킬기, 치환기를 가져도 되는 페닐기, 아랄킬기, 탄소수 1~4인 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸옥시기, 페녹시기, 시클로헥실메틸옥시기, 치환기를 가져도 되는 아랄킬옥시기, 피리딜메틸옥시기, 신나밀옥시기, 나프틸메틸옥시기, 페녹시메틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 탄소수 1~4인 저급 알킬티오기, 탄소수 1~4인 저급 알킬술피닐기, 탄소수 1~4인 저급 알킬술포닐기, 벤질티오기, 아세틸기, 니트로 기 또는 시아노기를 나타내고, R₂는 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1~4인 저급 알콕시기, 탄소수 1~7인 저급 알킬기, 페네틸기 또는 벤질옥시기를 나타내며, R₃은 수소원자, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1~4인 저급 알콕시기, 히드록시기, 벤질옥시기, 탄소수 1~7인 저급 알킬기, 페닐기, 탄소수 1~4인 저급 알콕시메틸기 또는 탄소수 1~4인 저급 알킬티오기를 나타내고, X는 O, S, SO 또는 SO₂를 나타내며, n은 1~4의 정수를 나타냄]

으로 표현되는 2-아미노-1,3-프로판디올유도체 또는 약학적으로 허용되는 그 염과 수화물을 유효성분으로서 사용하는 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 치료방법,

6)염증성 장질환이 크론병, 대장 크론병, 장관형 베체트병, 궤양성 대장염, 출혈성 직장 궤양 또는 회장낭염인 5)에 기재된 염증성 장질환의 치료방법,

7)화학식(1)

[식 중 R₁은 할로겐원자, 트리할로메틸기, 히드록시기, 탄소수 1~7인 저급 알킬기, 치환기를 가져도 되는 페닐기, 아랄킬기, 탄소수 1~4인 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸옥시기, 페녹시기, 시클로헥실메틸옥시기, 치환기를 가져도 되는 아 랄킬옥시기, 피리딜메틸옥시기, 신나밀옥시기, 나프틸메틸옥시기, 페녹시메틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 탄소수 1~4인 저급 알킬티오기, 탄소수 1~4인 저급 알킬술피닐기, 탄소수 1~4인 저급 알킬술포닐기, 벤질티오기, 아세틸기, 니트로 기 또는 시아노기를 나타내고, R₂는 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1~4인 저급 알콕시기, 탄소수 1~7인 저급 알킬기, 페네틸기 또는 벤질옥시기를 나타내며, R₃은 수소원자, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1~4인 저급 알콕시기, 히드록시기, 벤질옥시기, 탄소수 1~7인 저급 알킬기, 페닐기, 탄소수 1~4인 저급 알콕시메틸기 또는 탄소수 1~4인 저급 알킬티오기를 나타내고, X는 O, S, SO 또는 SO₂를 나타내며, n은 1~4의 정수를 나타냄]

으로 표현되는 2-아미노-1,3-프로판디올유도체 또는 약학적으로 허용되는 그 염과 수화물과 또한 적어도 하나의 염증성 장질환 용제를 조합하여 이루어지는 염증성 장질환의 치료제 또는 예방제,

8)염증성 장질환 용제가 술파살라진류제, 스테로이드제 혹은 면역 억제제인 7)에 기재된 염증성 장질환의 치료제 또는 예방제에 관한 것이다.

<발명의 효과>

본 발명은 스핑고신-1-인산 수용체 작용제인 2-아미노-1,3-프로판디올구조를 가지는 디아릴술피드 또는 디아릴에테르유도체 또한 약학적으로 허용되는 그 염과 수화물을 유효성분으로 하는 염증성 장질환 치료제 또는 예방제가 제공된다. 또한 본 발명에 의해 염증성 장질환인 크론병, 대장 크론병, 장관형 베체트병, 궤양성 대장염, 출혈성 직장 궤양 또는 회장낭염의 치료 또는 예방방법이 제공된다.

본 발명의 스핑고신-1-인산 수용체 작용제인 2-아미노-1,3-프로판디올유도체로서는 하기 화학식(1)

으로 표현되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염과 수화물이다.

본 발명의 화학식(1)에 있어서, "할로겐원자"는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 나타내고, "트리할로메틸기"는 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기를 나타내며, "탄소수 1~7인 저급 알킬기"는 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 등의 직쇄 혹은 분기된 탄소수 1~7인 탄화수소를 들 수 있다.

"치환기를 가져도 되는 페녹시기"는 벤젠환상의 임의의 위치에 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등의 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1~4인 저급 알킬기, 탄소수 1~4인 저급 알콕시기를 가지는 것을 들 수 있다. "아랄킬기", "아랄킬옥시기"의 "아랄킬기"는 벤질기, 디페닐메틸기, 페네틸기, 페닐프로필기를 들 수 있다. 또한 "탄소수 1~4인 저급 알콕시기", "탄소수 1~4인 저급 알킬티오기", "탄소수 1~4인 저급 알킬술피닐기", "탄소수 1~4인 저급 알킬술포닐기" 등의 "저급 알킬기"는 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등의 직쇄 혹은 분기된 탄소수 1~4인 탄화수소를 나타내고, "치환기를 가져도 되는 아랄킬기"는 벤젠환상의 임의의 위치에 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등의 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1~4인 저급 알킬기, 탄소수 1~4인 저급 알콕시기를 가지는 것을 들 수 있다.

본 발명에 있어서의 화학식(1)로 표현되는 화합물의 약리학적으로 허용되는 염에는 염산염, 브롬화수소산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 메탄술폰산염, 구연산, 주석산염과 같은 산(酸)부가염을 들 수 있다.

보다 구체적으로는 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올 또는 그 염산염을 들 수 있다.

화학식(1)로 표현되는 본 발명 화합물은 예를 들면 WO03/029184 팜플렛 및 WO03/029205 팜플렛 등에서 개시되어 있고, 이 공보에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다.

이렇게 얻어지는 본 발명 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염과 수화물은 염증성 장질환 치료제로서 유용하다. 본 발명의 치료제는 전신적 혹은 국소적으로 경구 혹은 비경구로 투여된다. 화합물의 제형(劑形)은 화합물의 성상에 따라 변경 가능한데 경구 제제 또는 비경구 제제로서 조제 가능하다. 즉 유효성분을 생리학적으로 허용될 수 있는 운반체, 부형제, 결합제, 희석제 등과 혼합하여 과립제, 분제, 정제, 캡슐제, 시럽제, 좌약, 현탁제, 용액제 등을 조제할 수 있다. 임상적인 투여량으로서는, 사용하는 용도, 체중, 연령, 치료를 받는 상태에 따라 변화하는데 통상 1회량으로서 1인당 0.01~100㎎, 바람직하게는 0.1~5㎎, 1일 1~3회가 적합하다.

또한 이들 제제에는 하나 이상의 염증성 장질환 용제로서 사용되고 있는 약물을 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 염증성 장질환 용제로서는 술파살라진류제, 스테로이드제 혹은 면역 억제제를 들 수 있다. 구체적으로는 술파살라진류제로서는 메살라진, 올살라진, 술파살라진, 발살라지드 등 스테로이드제로서는 히드로코티 손, 메틸프레드니솔론, 부데소니드, 인산베타메타손 등 또는 면역 억제제로서는 아자티오프린, 6-메르캅토푸린, 시클로스포린, 타크롤리무스, 항TNF-α 항체, 항α4 인테그린 항체 등을 사용할 수 있다.

<실시예>

이하에 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명한다. 본 실시예에서는 특히 화학식(1)의 화합물의 중 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올의 염산염(이하, "KRP-203"이라 약칭함)에 대하여 기술하는데, 본 발명은 이들 실시예에 의해 하등 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

덱스트란황산나트륨 유발 쥐 대장염에 대한 치료효과

BALB/C계 수컷 쥐에 덱스트란황산나트륨(평균 분자량 5000)의 5% 수용액을 7일간 음수(飮水)시켜 대장염을 제작하였다[Kitajima, S. et. al., Exp Anim, Vol.49, No.1:9-15(2000)]. KRP-203(0.01, 0.03, 0.1㎎/㎏)은 증류수에 용해하여 덱스트란황산나트륨용액 음수 개시의 전날부터 1일 1회 8일간 경구 투여하였다. 매체 투여군에는 증류수를 투여하였다.

덱스트란황산나트륨용액의 음수 개시로부터 8일째에 쥐를 디에틸에테르에 의한 심(深)마취하 목등뼈 탈구에 의해 희생사시켜 대장(결장부터 항문)을 적출하였다. 쥐에 덱스트란황산나트륨의 수용액을 음수시키면 장염에 의해 대장의 길이가 단축되는 것이 알려져 있기 때문에[Okayasu, I. et. al., Gastroenterology, Vol.98: 694-702(1990)] 적출한 대장의 결장부터 항문까지의 길이를 캘리퍼스에 의 해 측정하였다. 이어서 대장을 세로로 절개해 루멘(lumen)측을 노출시켜 생리 식염수로 내용물을 세정하였다. 장염의 염증 마커인 대장조직 중 미엘로퍼옥시다제 활성을 측정하여 비교하였다[Grisham, MB. et. al., Methods Enzymol, Vol.186: 729-742(1990)].

대장 길이의 비교를 표 1에 나타낸다. KRP-203은 장염에 의한 대장 길이의 단축을 상당히 억제하였다.

대장조직 중 미엘로퍼옥시다제 활성의 측정결과를 표 2에 나타낸다. KRP-203은 장염에 의한 대장조직 중 미엘로퍼옥시다제 활성의 상승을 상당히 억제하였다.

덱스트란황산나트륨 유발 쥐 대장염은 인간의 염증성 장질환의 병태(病態) 모델로서 많이 사용되고 있다[Elson, CO. et. al., Gastroenterology, Vol.109: 1344-1367(1995)][Hibi, T. et. al., J Gastroenterol, Vol.37: 409-417(2002)]. 그러므로 이 실험결과는 KRP-203의 염증성 장질환 치료약으로서의 유용성을 나타내는 것이다.

[실시예 2]

(비교예)

염증성 장질환의 약품 치료시에는 다양한 약제가 사용된다. 장기 이식에 있어서의 거절반응 억제에 사용되는 면역 억제약도 그 선택사항의 하나이다. KRP-203을 평가한 바와 같이, 대표적인 면역 억제약인 시클로스포린 및 타크롤리무스의 작용을 조사하였다.

시클로스포린(10, 30㎎/㎏)은 대두유에 용해하여 덱스트란황산나트륨용액 음수 개시의 전날부터 1일 1회 8일간 경구 투여하였다. 매체 투여군에는 대두유를 투여하였다. 매체 투여군의 대장조직 중 미엘로퍼옥시다제 활성의 상승에 대하여 시클로스포린의 10㎎/㎏ 투여군에서는 54%, 30㎎/㎏ 투여군에서는 73%의 억제율이었다.

타크롤리무스(3㎎/㎏)는 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 수용액에 현탁하여 덱스트란황산나트륨용액 음수 개시의 전날부터 1일 1회 8일간 경구 투여하였다. 매체 투여군에는 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 수용액을 투여하였다. 매체 투여군의 대장조직 중 미엘로퍼옥시다제 활성의 상승에 대하여 타크롤리무스의 3㎎/㎏ 투여군에서는 37%의 억제율이었다.

대표적인 면역 억제약인 시클로스포린 및 타크롤리무스의 덱스트란황산나트륨 유발 쥐 대장염에 대한 작용과 KRP-203의 작용을 비교하면, 매체 투여군의 대장조직 중 미엘로퍼옥시다제 활성의 상승에 대하여 KRP-203의 0.01㎎/㎏ 투여군에서는 51%, 0.03㎎/㎏ 투여군에서는 69%, 0.1㎎/㎏ 투여군에서는 62%의 억제율이다(표 2). 이 결과는 염증성 장질환 치료약으로서 KRP-203은 적은 투여량으로 시클로스포린이나 타크롤리무스와 동등 이상의 효과를 가져올 가능성을 나타내는 것이다.

[실시예 3]

IL -10 녹아웃 쥐에 대한 KRP -203의 작용

B6.129P2-IL10^< ^tm1Cgn ^>/J(IL-10 녹아웃 쥐)(수컷, 생후 5~6주)를 입수하여 시험에 사용하였다. KRP-203은 증류수에 용해하여 동물의 입수 후 8주째부터 4주간 1일 1회 0.1㎎/㎏의 용량을 경구 투여하였다. 매체 투여군에는 증류수만을 투여하였다. 투여종료 후 동물을 해부하여 대장을 적출하였다. 포르말린 고정된 대장으로부터 조직 절편을 제작하여 헤마톡실린-에오진 염색을 행하였다. 스코어화 기준(BergDJ, et al., Gastroenterology, 123:1527-1542(2002))에 따라 근위 대장, 중위 대장, 원위 대장의 스코어를 매기고, 각 부위의 스코어를 합계하여 개체마다의 Histological Score로 하였다. 결과는 평균치±표준오차로 나타내었다.

표 3에 나타내는 바와 같이, KRP-203의 투여에 의해 Histological Score는 매체 투여군에 대하여 상당히 억제되어 IL-10 녹아웃 쥐 대장염에 대하여 억제작용을 나타내는 것이 명백해졌다. 이 결과는 피험(被驗)물질 KRP-203이 염증성 장질환의 치료에 유효한 것을 시사하고 있다.

[실시예 4]

처방예 : 캡슐제 ( 1캡슐 중)

조성

화합물(KRP-203) 0.1㎎

D-만니톨 247.5㎎

스테아린산마그네슘 2.5㎎

즉, 화합물과 D-만니톨을 혼합하고 또한 스테아린산마그네슘을 혼합하여 혼합분말을 조제하였다. 이 혼합분말을 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

상기한 바와 같이 본 발명 화합물은 인간의 염증성 장질환의 병태 모델에 있어서 뛰어난 치료효과를 나타내고, 또한 녹아웃 쥐에서의 조직 병변의 현저한 개선이 나타났다. 따라서 본 발명의 2-아미노-1,3-프로판디올유도체 또는 약학적으로 허용되는 그 염과 수화물은 염증성 장질환 치료제 또는 예방제로서 유용하다. 본 발명에 의해 염증성 장질환인 크론병, 대장 크론병, 장관형 베체트병, 궤양성 대장염, 출혈성 직장 궤양 또는 회장낭염 등의 치료제, 치료방법과 예방제, 예방방법이 제공된다.

Claims

화학식(1)

[화학식 1]

[식 중 R₁은 할로겐원자, 트리할로메틸기, 히드록시기, 탄소수 1~7인 저급 알킬기, 치환기를 가져도 되는 페닐기, 아랄킬기, 탄소수 1~4인 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸옥시기, 페녹시기, 시클로헥실메틸옥시기, 치환기를 가져도 되는 아랄킬옥시기, 피리딜메틸옥시기, 신나밀옥시기, 나프틸메틸옥시기, 페녹시메틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 탄소수 1~4인 저급 알킬티오기, 탄소수 1~4인 저급 알킬술피닐기, 탄소수 1~4인 저급 알킬술포닐기, 벤질티오기, 아세틸기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고, R₂는 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1~4인 저급 알콕시기, 탄소수 1~7인 저급 알킬기, 페네틸기 또는 벤질옥시기를 나타내며, R₃은 수소원자, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1~4인 저급 알콕시기, 히드록시기, 벤질옥시기, 탄소수 1~7인 저급 알킬기, 페닐기, 탄소수 1~4인 저급 알콕시메틸기 또는 탄소수 1~4인 저급 알킬티오기를 나타내고, X는 O, S, SO 또는 SO₂를 나타내며, n은 1~4의 정수를 나타냄]

으로 표현되는 2-아미노-1,3-프로판디올유도체 또는 약학적으로 허용되는 염과 수화물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 치료제 또는 예방제.
제1항에 있어서,

상기 화학식(1)로 표현되는 화합물이 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 치료제 또는 예방제.
제1항에 있어서,

상기 화학식(1)로 표현되는 화합물이 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올의 염산염인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 치료제 또는 예방제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

염증성 장질환이 크론병, 대장 크론병, 장관형 베체트병, 궤양성 대장염, 출혈성 직장 궤양 또는 회장낭염인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 치료제 또는 예방제.
화학식(1)

[화학식 2]

[식 중 R₁은 할로겐원자, 트리할로메틸기, 히드록시기, 탄소수 1~7인 저급 알킬기, 치환기를 가져도 되는 페닐기, 아랄킬기, 탄소수 1~4인 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸옥시기, 페녹시기, 시클로헥실메틸옥시기, 치환기를 가져도 되는 아랄킬옥시기, 피리딜메틸옥시기, 신나밀옥시기, 나프틸메틸옥시기, 페녹시메틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 탄소수 1~4인 저급 알킬티오기, 탄소수 1~4인 저급 알킬술피닐기, 탄소수 1~4인 저급 알킬술포닐기, 벤질티오기, 아세틸기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고, R₂는 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1~4인 저급 알콕시기, 탄소수 1~7인 저급 알킬기, 페네틸기 또는 벤질옥시기를 나타내며, R₃은 수소원자, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1~4인 저급 알콕시기, 히드록시기, 벤질옥시기, 탄소수 1~7인 저급 알킬기, 페닐기, 탄소수 1~4인 저급 알콕시메틸기 또는 탄소수 1~4인 저급 알킬티오기를 나타내고, X는 O, S, SO 또는 SO₂를 나타내며, n은 1~4의 정수를 나타냄]

으로 표현되는 2-아미노-1,3-프로판디올유도체 또는 약학적으로 허용되는 그 염과 수화물을 유효성분으로서 사용하는 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 치료방법.
제5항에 있어서,

염증성 장질환이 크론병, 대장 크론병, 장관형 베체트병, 궤양성 대장염, 출혈성 직장 궤양 또는 회장낭염인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 치료방법.
화학식(1)

[화학식 3]

[식 중 R₁은 할로겐원자, 트리할로메틸기, 히드록시기, 탄소수 1~7인 저급 알킬기, 치환기를 가져도 되는 페닐기, 아랄킬기, 탄소수 1~4인 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸옥시기, 페녹시기, 시클로헥실메틸옥시기, 치환기를 가져도 되는 아랄킬옥시기, 피리딜메틸옥시기, 신나밀옥시기, 나프틸메틸옥시기, 페녹시메틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 탄소수 1~4인 저급 알킬티오기, 탄소수 1~4인 저급 알킬술피닐기, 탄소수 1~4인 저급 알킬술포닐기, 벤질티오기, 아세틸기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고, R₂는 수소원자, 할로겐원자, 트리할로메틸기, 탄소수 1~4인 저급 알콕시기, 탄소수 1~7인 저급 알킬기, 페네틸기 또는 벤질옥시기를 나타내며, R₃은 수소원자, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1~4인 저급 알콕 시기, 히드록시기, 벤질옥시기, 탄소수 1~7인 저급 알킬기, 페닐기, 탄소수 1~4인 저급 알콕시메틸기 또는 탄소수 1~4인 저급 알킬티오기를 나타내고, X는 O, S, SO 또는 SO₂를 나타내며, n은 1~4의 정수를 나타냄]

으로 표현되는 2-아미노-1,3-프로판디올유도체 또는 약학적으로 허용되는 그 염과 수화물과 또한 적어도 하나의 염증성 장질환 용제를 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 치료제 또는 예방제.
제7항에 있어서,

염증성 장질환 용제가 술파살라진류제, 스테로이드제 혹은 면역 억제제인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 치료제 또는 예방제.