MX2014013294A - Inhibidores de 3-haloalilamina sustituidos de ssao y uso de los mismos. - Google Patents

Inhibidores de 3-haloalilamina sustituidos de ssao y uso de los mismos.

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Jonathan Stuart Foot
Wolfgang Jarolimek
Ian Alexander Mcdonald
Craig Ivan Turner
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Abstract

La presente invención está relacionada con la preparación y uso farmacéutico de derivados de 3-haloalilamina sustituidos en la forma de inhibidores SSAO/VAP-1 que tienen la estructura de la fórmula (I), tal como se define en la especificación. La presente invención también se refiere a métodos para utilizar compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo, para el tratamiento de una variedad de indicaciones, por ejemplo, enfermedades inflamatorias, enfermedades oculares, enfermedades fibróticas, enfermedades inducidas por diabetes y cáncer.

Description

INHIBIDORES DE 3 H A LO A L I L A I N A SUSTITUIDOS DE SSAO Y USO DE LOS MISMOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos novedosos que tienen la capacidad de inhibir ciertas enzimas de amino Estos compuestos son útiles para el tratamiento de variedad de por los síntomas de inflamación fibrosis en sujetos así como en mascotas y para el tratamiento de enfermedades enfermedades neurodegenerativas y la presente invención se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen estos así como a varios usos de los Antecedentes de la Invención La aminoxidasa sensible a la semicarbazida también conocida como aminoxidasa aminoxidasa de plasma y oxidasa de es idéntica en estructura a la de adhesión vascular En la siguiente se utiliza para describir esta Se ha revisado el papel de esta proteína en enfermedades inflamatorias por las Publicaciones de Smith and Vaino Targeting Vascular Adhesión to Treat Autoimmune and Inflammatory Diseases de de la Adhesión Vascular Para tratar Enfermedades e Se 2007 1 1 y McDonald I A et al Semicarbazide Sensitive Amine Oxidase and Vascular Adhesión 1 One Protein Being Validated as a Therapeutic Target for I nflammatory Diseases Sensible a Semicarbazida y Prote i 1 de Adhesión U na Prote í na que Está Siendo Validada como u n Objetivo Terapeutico para Enfermedades Annual Reports in Medicinal En la mayoría de los orga incluyendo dos familias de amino oxidasas de mamífero metabolizan varias di y poliaminas prod ucidos en forma endógena o absorbidas de fuentes Éstas incluyen las monoamino oxidasas y que están presentes en la mitocondria de la mayor parte de los tipos celulares y utiliza n el d in ucleótido de adenina de flavina enlazado en forma covalente como el La poliamina oxidasa es otra amino oxidasa dependiente de FAD que desamina en forma oxidativa la espermina y la pertenece a la segunda familia q ue es dependiente del cobre y utiliza otros cofactores además de tal como un residuo de tirosina oxidada como TPQ o LTQ MAO y desaminan en forma oxidativa alg unos substratos comunes que incluyen las monoaminas tales como dopamina tiramina y bencilamina también oxida la metilamina y la aminoacetona Algunas de las enzimas fueron definidas originalmente por la capacidad que tienen ciertos compuestos de inhibir la actividad enzimática de las Por es inhibida selectivamente por clorgilina por en tanto que ni clorgilina ni pueden inhibir la actividad de amino oxidasa de puede ser inhibida mediante semicarbazida por lo tanto el nombre de amino oxidasa sensible a semica rbazida es una ectoenzima que contiene una cola citoplásmica muy corta un dominio de transmembrana y un dominio extracelular altamente g grande que contiene el centro activo pa ra la actividad de amino tambien está presente en una forma soluble circulando en el plasma de algunos Se ha mostrado que esta forma es un producto disociado de enlazado por membrana parece tener dos funciones la primera es la actividad de amino oxidasa mencionada y la segunda es la actividad de adhesión Ambas actividades están asociadas con procesos también mostró jugar u n papel importante en la extravasación de células inflamatorias desde la circulación hasta los sitios de inflamación M and Jalkanen 1 an adhesin and an enzyme una adesina y una Trends 2001 21 1 Los anticuerpos han demostrado atenuar los procesos inflamatorios bloqueando el sitio de adhesión de la proteína y junto con un cuerpo de evidencia sustancial de eliminaciones in vitro y ahora queda claro que es un mediador de inflamación celular Los ratones transgenicos que carecen de 1 muestran adhesión reducida de leucocitos a células una residencia reducida de linfocitos en los nodos linfáticos y una respuesta inflamatoria atenuada concomitante en un modelo de Estos animales de otra manera fueron crecieron fueron y la revisión de varios órganos y tejidos mostró el fenotipo normal los inhibidores de la actividad de amino oxidasa de se ha encontrado que interfieren con el adhesión y extravasación de y en forma similar a los anticuerpos exhiben propiedades La inflamación es la primera respuesta del sistema inmune a infección o La migración de leucocitos de la circulación dentro de los tejidos es esencial para este Las respuestas inflamatorias inadecuadas pueden dar como resultado inflamación local del tejido de otra forma saludable que puede conducir a trastornos tales como artritis enfermedad de inflamación intestinal esclerosis múltiple y trastornos Los leucocitos se adhieren primero al endotelio mediante el enlace a moleculas de adhesión antes de que comience en el proceso de pasar a través de las paredes de los vasos sangu enlazada a la membrana se expresa abundantemente en células endoteliales tales como células endoteliales de vénula de alto nivel de órganos y también se expresa en células endoteliales sinusoidales hepáticas células de músculo liso y La expresión de en la superficie celular de las células es regulada estrechamente y se incrementa durante la En la presencia de un substrato N FKB se activó en HSECs junto con la activación de otras moléculas de adhesión selectina y quimocina CXCL8 in U n estudio reciente confirma este resultado mostrando que la transcripción y traducción de y es inducida por la actividad enzimática de Estos resultados sugieren u n papel importante de la actividad de amino oxidasa de en la respuesta inflamatoria Se ha reportado que la actividad de oxidasa de induce y endoteliales y enlace de leucocito S et al La actividad de oxidasa de la de adhesión vascular induce y endoteliales y enlace de Blood 1 Las respuestas inflamatorias excesivas y crónicas han sido asociadas con los síntomas de muchas enfermedades tal como artritis esclerosis asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica Los pacientes que padecen ya sea de eczema atópico o psoriasis trastornos inflamatorios crónicos de la tienen mayores niveles de celulas positivas en su piel en comparación con la piel de controles saludables El asma puede ser considerado una enfermedad que resulta de la inflamación crónica de las vías respiratorias lo cual da como resultado broncoconstricción y acumulación excesiva de M uchos pacientes pueden ser tratados en forma adecuada con broncodilatadores agonistas a ntagonistas de leucotrieno y con esteroides Sin hasta el de los pacientes padecen de asma severa y no responden bien a estos Un subconj unto de estos pacientes son resistentes a esteroides inhalados y se presentan con altos conteos de neurotrófilos en sus fluidos se expresa en los pulmones y desempeña un papel importante en el tráfico de Otro subconjunto de pacientes con asma es sensible en forma aguda a infecciones virales de las vías d ichas infecciones exacerban la inflamación subyacente y pueden conducir a ataques de asma Se ha reconocido que los pacientes q ue padecen de fibrosis qu ística padecen frecuentemente de inflamación pulmona r persistente y que puede ser independiente de la infección pulmonar crónica Se ha a rgüido que el daño al tejido en pacientes con fibrosis qu ímica se debe a transmisores liberados por Aunque el tratamiento con antibióticos estándar despeja la infección bacteriana se puede esperar que resuelva la inflamación subyacente si la inflamación fue debido ú nicamente a la infección datos de estudios recientes demuestran que no es el caso y que las vías respiratorias están en un estado promflamatorio conducido por neutrófilos imprimado por u na respuesta inflamatoria excesiva y prolongada a la infección bacteriana Ver la Publicación de Rao and G rigg J New insights into pulmonary inflammation in cystic fibrosis consideraciones en inflamación pu lmonar en fibrosis qu Arch Dis 91 también se expresa en alto nivel en en donde juega un papel importa nte en el transporte de glucosa independiente de la presencia de insulina Se ha observado que los niveles en plasma de se incrementan en pacientes que padecen de Los niveles elevados en plasma de se han encontrado en pacientes que padecen de otras tal como falla cardíaca congestiva y cirrosis Se ha sugerido que está asociado con la mayor sino es que todas las enfermedades ya sea que la inflamación sea en respuesta a una respuesta o subsecuente a otros eventos tales como oclusión y reperfusión de los vasos sangu Se ha reconocido en los últimos años que se expresa en celulas endoteliales sinusoidales en el h y que esta proteína se considera que está asociada con la enfermedad hepática en particular fibrosis hepática C and Adams D H Hepatic consequences of vascular adhesión expression hepáticas de la expresión de la de adhesión J Neural Transm 201 1 1 se encontró que un anticuerpo y u n inhibidor de molécula peq ueña atenúa en ratones la fibrosis inducida por tetracloruro de Por lo tanto los inhibidores tienen el potencial de tratar enfermedad fibrótica 201 1 Se ha reportado recientemente que la oxidación de metilamina mediante en la presencia del factor a de necrosis de induce la expresión de en vasos y que esto está asociado con las complicaciones hepáticas de enfermedad de inflamación intestinal et Regulation of Mucosal Addressin Cell Adhesión Molecule 1 Expression in H uman and Mice by Vascula r Adhesión Protein 1 Amine Oxidase Activity de la Expresión de la Molécula 1 de Adhesión de Célula de Ad resina Mucosa en H umanos y Ratones Mediante la Actividad de Aminoxidasa de la Proteína 1 de Adhesión Hepatology 201 1 661 Se ha reportado que los inhibidores pueden atenuar la angiogenesis y la y que estos inhibidores ofrecen potencial para trata r enfermedades oculares tales como degeneración angiogénesis de córnea cataratas y condiciones inflamatorias tales como uveítis WO Noda et al Inhibition of vascula r adhesión suppresses uveitis inhibición de la de adhesión vascular suprime la uveítis inducida con FASEB J 1 Se observaron niveles incrementados de en el suero de pacientes que padecen de carcinoma En un modelo de melanoma de los inhibidores de de molécula pequeña mostraron retardar el crecimiento de en contraste con anticuerpos que no tuvieron actividad C and Adams D H Hepatic consequences of vascular adhesión expression hepáticas de la expresión de la de adhesión J Neural Transm 201 1 1 Se reportó que desempeña un papel importante en la biolog ía de cáncer F et I nhibitors of Vascular Adhesión Reduce the Accumulation of Myeloid Cells into Tumors and Atten uate Tumor Growth in Mice I nhibidores de Molécula Pequeña de la de Adhesión Vascula r Reducen la Acumulación de Celulas Mieloides en Tumores y Atenúa el Crecimiento de Tumor en The of Los in hibidores de molécula pequeña redujeron el n úmero de células mieloides 1 D 1 1 proangiogénicas en melanomas y Durante el ciclo catalítico de la amino oxidasa 1 el cofactor enlazado en forma TPQ se redujo y posteriormente se volvió a oxidar mediante oxígeno en la presencia de cobre con la generación de peróxido de hidrógeno como un Se ha especulado que las concentraciones excesivas de peróxido de hidrógeno pueden ser perjudiciales y pueden contribuir a la patolog ía de varios procesos inflamatorios y neurodegenerativos et Oxidative Free radical production in neural degeneration Oxidativa Producción de radical libres de generación Pharmacol Ther La inflamación se considera como una característica importante de las enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de enfermedad de Alzheimer y esclerosis y similarmente es una característica de la patofisiología que ocurre después de un evento de cerebral et Neuronal damage in brain inflammation neu ronal en inflamación de Arch Neurol La actividad excesiva de ha estado implicada independientemente en estos procesos et Vascular Adhesión 1 plays an important role in postischemic inflammation and neuropathology in ovariectomized female rats subjected to transient forebrain ischemia 1 de Adhesión Vascular desempeña un papel importante en la inflamación postisquemica y neuropatología en ratas hembra ova riectom izadas diabéticas tratadas con sometidas a isquemia de cerebro anterior Pharmacology and Experimental Algunos inhibidores MAO conocidos también inhiben el inhibidor Mofegilina ilustrado a Mofegilina ha sido reportada por inhibir la encefalomielitis experimental A 1 Este inhibidor es un elemento de la familia de haloalilamina de los inhibidores MAO el halógeno en Mofegilina es fluorina Los inhibidores de fluoroalilamina se describen en la Patente Norteamericana Han habido reportes de una M DL72274 se ilustra más que inhibe selectivamente de rata en comparación con y Mofegilina Los inhibidores de fluoroalilamina adicionales se describen en la Patente Norteamericana los dos compuestos que se ilustran a continuación fueron descritos como inhibidores selectivos de Otros ejemplos relacionados estructuralmente con Mofegilina puede encontrarse en la Publicación I nternacional WO Los compuestos de haloalilamina que difieren de Mofegilina en la estructura del han sido sintetizados y se mostró que inhiben la actividad de amino oxidasa de las amino oxidasas dependientes de cobre procedentes de un número de especies la Publicación de Kim J et Inactivation of bovine plasma amine oxidase by haloallylamines de amino oxidasa de plasma de bovino mediante Bioorg Meó Chem Estos compuestos han sido incluidos en una Solicitud de Patente WO describe una familia de que son inhibidores de 1 y se reivindican como tratamiento para una variedad de incluyendo enfermedad Los compuestos que se encuentran a continuación se describen en forma Las referencias a los efectos de inhibidores en varios modelos animales de enfermedad pueden encontrarse en la Publicación realizada de McDonald I A et al Semicarbazide Sensitive Amine Oxidase and Vascular Adhesión One Protein Being Validated as a Therapeutic Target for Inflammatory Diseases Oxidasa Sensible a Semica rbazida y de Adhesión Una Proteína que Está Siendo Validada como un Objetivo Terapeutico para Enfermedades Annual Reports in Medicinal 2008 y en las siguientes Rourke M et a l effects of LJ P 1 586 an based inhibitor of amine oxidasa activity antiinflamatorios de LJ P 1586 de un in hibidor a base de amina de la actividad de aminoxidasa sensible a y A et Benefit of inhibiting SSAO in relapsing experimental encephalomyelitis de inhibición de SSAO en encefalomielitis experimental de 2007 1 Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos de haloalilamina sustituidos que inhiben Sorprendentemente la modificación de las estructuras haloalilamina descritas ha conducido a l desarrollo de compuestos novedosos que son inhibidores potentes de la enzima humana y que tienen propiedades de seguridad y farmacológicas muy Estos compuestos son muy potentes en y se encontró sorprendentemente que fueron inhibidores muy de otros elementos de la familia tal como la monoamino oxidasa monoamino oxidasa d iamino oxidasa oxidasa de lisilo y amino oxidasas tipo lisilo LOX 1 U n primer aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I Fórmula I o un o una sal farmaceuticamente forma polimórfica solvato o profármaco del R 1 y R4 son independientemente hidrógeno u opcionalmente C 1 uilo R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en cloro y sin siempre y cuando R2 y R3 no sean hidrógeno al mismo R5 es un grupo arileno opcionalmente R6 se selecciona de R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en opcionalmente sustituido y opcionalmente y X es C azufre o Un segu ndo aspecto de la presente invención proporciona una composición farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del y al menos un transportador o diluyente farmacéuticamente Un tercer aspecto de la presente invención proporciona un método para inhibir la actividad de amino oxidasa de en un sujeto que necesita del en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención o u na sal o solvato farmacéuticamente aceptable del o una composición de acuerdo con el segundo aspecto de la presente invención Un cuarto aspecto de la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad asociada con o modulada por la proteína en donde el método comprende administrar a un sujeto que necesita del una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del o una composición de acuerdo con el seg undo aspecto de la presente invención Un aspecto de la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad asociada con o modulada por en donde el método comprende administrar al sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de u n compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del o una composición de acuerdo con el segundo aspecto de la presente Un sexto aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la presente o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del para la fabricación de un medicamento para trata r una enfermedad asociada con o modulada por la proteína U n séptimo aspecto de la presente invención proporciona u n compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la presente o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del pa ra utilizarse en el tratamiento de una enfermedad asociada con o modulada por la proteína En otro la presente invención describe la síntesis y uso de compuestos que inhiben la actividad de amino oxidasa de y describe el uso de dichos inhibidores para tratar pacientes que padecen de enfermedades Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de síntomas de inflamación fibrosis en sujetos h umanos así como en mascotas y ga Las enfermedades inflamatorias humanas contempladas para el tratamiento aqu í mencionado incluyen enfermedad de C rohn enfermedad de inflamación asma asma severa asma exacerbada por enfermedad pulmonar obstructiva crónica fibrosis qu inflamación debida a destrucción de tejido transmitida por inflamatoria después de ataq ue y Las enfermedades y trastornos fibróticos huma nos contemplados para el tratamiento en la presente incluyen fibrosis pulmonar idiopática u otras enfermedades de pulmón fibrosis fibrosis de fibrosis de otros órganos y fibrosis inducida por radiación y Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de inflamación de pulmón inducida por bacterias asociado con fibrosis quística El tratamiento puede ser tanto profiláctico como los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de otras enfermedades pulmonares inducidas por bacterias tales como síndrome de dificultad respiratoria aguda lesión de pulmón aguda lesión de pulmón inducida por transfusión y Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de enfermedades tal como uveítis y degeneración Los compuestos de la presente invención también son útiles como una terapia adjunta para tratar En combinación con agentes quimioterapeuticos estándares novedosos los compuestos de la presente invención pueden conducir a un mejor control del y ayudar a reducir los cánceres secundarios Ya que los inh ibidores de molécula pequeña de atenúa potencialmente los niveles de neutrófilo en el modelo de ratón de lipopolisacárido de neutrofilia dichas moléculas tienen el potencial de tratar asma resistente a esteroides en sujetos h Por de acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos para tratar pacientes con un inhibidor de ya sea como un agente profiláctico o terapéutico para reducir los niveles de neutrófilo y tratar los síntomas de asma De acuerdo con otro aspecto de la presente se proporcionan métodos para tratar pacientes con un inhibidor de ya sea como un agente profiláctico o como un agente terapéutico para tratar la enfermedad en De acuerdo con aún otro aspecto de la presente se proporcionan métodos para el uso de un inhibidor de para modular la concentración de neutrófilos en las vías respiratorias y tratar la causa subyacente de inflamación en pacientes que padecen de inflamación de las vías De acuerdo con aún otro aspecto de la presente se proporcionan para tratar pacientes que padecen de fibrosis hepática con u n inhibidor De acuerdo con aún otro aspecto de la presente se proporcionan métodos para tratar pacientes que padecen de enfermedad ocular con un inhibidor para tratar síntomas de la enfermedad Ya q ue se sobreexpresa en varios tipos de de acuerdo con a ún otro aspecto de la presente se contempla el uso de inhibidores como terapia adjunta para tratar pacientes que padecen de cánceres que expresan En una modalidad de los métodos y usos de la presente invención la enfermedad es inflamación En otra modalidad la inflamación está asociada con la enfermedad En una modalidad adicional la inflamación está asociada con enfermedad Aún una modalidad adicional la inflamación está asociada con fibrosis quística En otra modalidad la inflamación está asociada con asma o enfermedad pulmonar obstructiva En una modalidad adicional la inflamación está asociada con enfermedad En una modalidad de los métodos y usos de la presente invención la enfermedad es una enfermedad inducida por diabetes seleccionada del grupo que consiste en nefropatía diabética retinopatía enfermedad de hígado graso no alcohólico y neovascularización En otra modalidad de los y usos de la presente invención la enfermedad es una enfermedad En una modalidad adicional de los métodos y usos de la presente invención la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en fibrosis cirrosis hepática fibrosis de riñón fibrosis pulmonar idiopática y fibrosis inducida por radiación Aún en otra modalidad de los métodos y usos de la presente invención la enfermedad es Definiciones A continuación se encuentran algunas definiciones que pueden ser útiles en la comprensión de la descripción de la presente invención Se proyectan como definiciones generales y no deberán limitar en forma alguna el alcance de la presente invención a los términos sino se establecen para una mejor comprensión de la siguiente A menos que el contexto requ iera de otra forma o se manifieste específicamente lo los pasos o elementos de la presente invención aqu í mencionados como pasos o elementos comprenden claramente las formas tanto singulares como plurales de los pasos o elementos A lo largo de la presente especificación a menos que el contexto requiera lo la palabra o variaciones tales como o quedará entendido que implica la inclusión de un paso o elemento o entero o grupo de pasos o elementos o enteros pero no la exclusión de cualquier otro paso o elemento o entero o grupo de elementos o Por lo tanto dentro del contexto de la presente especificación el término ue significa incluye pero no necesariamente de la única Los expertos en la téenica apreciarán que la presente invención aqu í descrita es susceptible a variaciones y modificaciones además de las descritas También quedará entendido que la presente invención incluye todas de dichas variaciones y La presente invención también incluye todos los composiciones y compuestos referidos o indicados en la presente individual o y cualquiera y todas las combinaciones o cualquiera de dos o más pasos o Tal como aqu í se utiliza el término incluye dentro de su significado radicales de hidroca rburo saturados de cadena recta o cadena ramificada monovalentes y d ivalentes que tienen de 1 a 6 átomos de por 1 2 5 o 6 átomos de carbono menos que se defina en forma El grupo alquilo de cadena recta o ramificada se adhiere a cualquier pu nto disponible para producir el compuesto En muchas un alquilo inferior es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 1 a 4 o 1 a 2 átomos de Por el término alquilo incluye pero no se limita a 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 y El término tal como se utiliza en la presente invención se refiere a grupos alquiloxi de cadena recta o ramificada en donde alquilo es tal como se definió Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi etoxi e isopropoxi El término tal como se utiliza en la presente invención incluye dentro de su sign ificado análogos monocíclicos policíclicos o fusionados monovalentes y divalentes Dentro del contexto de la presente el grupo cicloalquilo puede tener de 3 a 10 o de 3 a 7 átomos de carbono Un análogo fusionado de un cicloalquilo significa un anillo monocíclico fusionado a un grupo arilo o en donde el punto de adhesión está en la parte no Los ejemplos de cicloalquilo y análogos fusionados del incluyen tetrahidronaftilo y El termino o variantes tales como tal como se utiliza en la presente se refiere a análogos de hid rocarburos aromáticos polinuclea conjugados y fusionados monovalentes y divalentes que tienen de 6 a 1 0 átomos de Un análogo fusionado de arilo significa un grupo arilo fusionado a un grupo cicloalquilo monocíclico o heterociclilo monocíclico en donde el punto de adhesión está en la parte Los ejemplos de arilo y análogos fusionados de los mismos incluyen inden i dihid 1 y Los ejemplos de arileno incluyen fenileno y U n es un arilo que es sustituido independientemente con uno o preferentemente 1 2 o 3 adheridos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto U n es un arileno que es independientemente con uno o preferentemente 1 2 o 3 sustituyentes adheridos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto El término tal como se utiliza en la presente invención incluye dentro de su significado radicales de hidrocarburo aromático conjugado y fusionado monovalente y divalente adheridas a rad icales de arileno de cadena recta o ramificada Los ejemplos de grupos alquilarilo incluyen pero no se limitan a El termino se refiere a una estructura de anillo aromática monocíclica q ue contiene 5 o 6 átomos de en donde el heteroarilo contiene u no o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que contiene O S y El heteroarilo también está proyectado para incluir S y N tal como sulfonilo y en un nitrógeno de anillo U n átomo de carbono o nitrógeno es el punto de adhesión de la estructura de anillo heteroarilo de modo que se produzca un compuesto Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pero no se limitan a indolizinilo isoxazolilo benzofu rilo e El que contiene se refiere a u n heteroarilo en donde cualquiera heteroátomos son N Un es u n heteroa rilo que es sustituido con uno o preferentemente 1 2 o 3 sustituyentes adheridos en cualquier átomo disponible pa ra producir un compuesto El se refiere a una estructura de anillo aromático divalente que contiene 5 o 6 átomos de en donde el heteroa rileno contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en S y N El heteroarileno tambien pretende incluir S o N oxidado tal como sulfonilo y de un n itrógeno de anillo Un átomo de ca rbono o nitrógeno es el punto de adhesión de la estructura de anillo de heteroa rileno a los sustituyentes en el de modo que se produzca u n compuesto Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pero no se limitan a piridazinileno qumaoxalileno oxaz benzofurileno e El que contiene se refiere a heteroarileno en donde cualquiera heteroátomos son N Un es un heteroa rileno que es sustituido con uno o más preferentemente 1 2 o 3 sustituyentes adheridos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto El término y variantes tales como tal como aqu í se utiliza incluyen dentro de su significado radicales de hidrocarbu ro policíclicas o fusionadas monovalentes y divalentes que tienen de 3 a 10 átomos de en donde de 1 a o de 1 a 3 átomos de anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de O N N H o en donde el punto de adhesión puede ser carbono o U n análogo fusionado de heterocielilo significa un heterociclo monocíclico fusionado a un grupo arilo o heteroa rilo en donde el punto de adhesión está en la parte no El grupo heterociclilo puede ser El grupo heterocicloalquilo puede ser El grupo heterociclilo puede ser Los ejemplos de grupos heterociclilo y análogos fusionados del mismo incluyen 2 y simila El termino también incluye anillos monocíclicos parcialmente insaturados que son no tal como o adheridos a través del nitrógeno o u racilos El término o variantes tales como o ta l como aqu í se utilizan se refieren a bromo y El término o variantes del tal como o tal como se utiliza en la presente invención se refiere a O NH y S En general el término se refiere a un grupo orgánico tal como aquí se define un grupo en donde uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno ahí contenido son reemplazados por un enlace a átomos sin hidrógeno o sin Los grupos sustituidos tambien incluyen grupos en donde uno o más enlaces a un o son reemplazados por uno o más incluyendo enlaces dobles o a un Por lo ta un grupo sustituido será sustituido con u no o más a menos que se especifique de otra En algunas un grupo sustituido es sustituido con 1 4 5 o 6 El término tal como se utiliza en la presente invención significa el g rupo al cual se refiere este término puede ser no o puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de grupos h tioalcoxi haloalqueniloxi a lquenilamina aciloxi heterocicloxi alquilcarboniloxi que contiene fósforo tales como fosfono y y Los sustituyentes preferidos incluyen C C N HC N 1 N HC OH y C Los sustituyentes particularmente preferidos incluyen C C1 OH C alquilo y C 1 C C H2C La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estereoisomericas e isoméricas de los compuestos aquí incluyendo todos los enantiómeros y mezclas diastereoméricas de los Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos que pueden excepto cuando se observe en forma como mezclas de estereoisómeros o como diastereómeros individuales o con todas las formas isoméricas estando incluidas en la presente También quedará entendido que los compuestos descritos en la fórmula I pueden estar presentes como isómeros E y también conocidos como isómeros cis y Por lo tanto deberá quedar entendido que la presente descripción debe por ejemplo formas de los según sea adecuado en cada Cuando una estructura no tiene un estereoisomerismo específico deberá quedar entendido que están comprendidos cualquiera y todos los posibles Los compuestos de la presente invención abarcan todos los isómeros Los compuestos de la presente invención tambien pueden existir en una o más formas incluyendo tanto tautómeros individuales como mezclas de También se incluye dentro del alcance de la presente invención todos los polimorfos y formas de cristal de los compuestos aquí La presente invención incluye dentro de su alcance isótopos de diferentes Cua lquier átomo no designado en forma específica como un isótopo particular se pretende que represente cualquier isótopo estable de dicho Por lo deberá quedar entendido que la presente descripción incluye isótopos de deuterio y tritio de Todas las referencias mencionadas en la presente solicitud están incorporadas específicamente en su totalidad mediante referencia La referencia a cualquiera de dichos documentos no deberá ser construida como una mención de que el documento forma parte del conocimiento general común o es una téenica Dentro del contexto de la presente especificación el término y variaciones de dicho término incluyendo y incluye suministra r o proporcionar un compuesto o composición de la presente invención a un o una superficie a través de cualquier medio Dentro del contexto de la presente el término se refiere a cualquiera y todos los usos que remedien un estado o síntomas de eviten el establecimiento de la enfermedad o de otra forma prevengan obstaculicen retarden o inviertan el progreso de una enfermedad u otros síntomas indeseables en cualquier forma Dentro del contexto de la presente especificación el término incluye dentro de su una cantidad suficiente pero no tóxica de un compuesto o composición de la presente invención para proporcionar un efecto Por lo el término terapéuticamente incluye dentro de su significado una cantidad suficiente pero no tóxica de un compuesto o composición de la presente invención para proporcionar un efecto terapéutico La cantidad exacta requiere la variedad de sujeto en sujeto dependiendo de factores tales como la especie que esté siendo tratada el la edad y condición general del la severidad de la condición que esté siendo tratada el agente particular que esté siendo el modo de administración y así Por lo no es posible especificar una exacta Sin para cualqu ier caso una adecuada puede ser determinada por un experto en la utilizando únicamente experimentación de rutina Breve Descripción de las Figuras Las figuras 1 A a 1 E muestran la capacidad del Compuesto 23 para in hibir la enzima en varios tejidos en ratas después de una dosis oral con la actividad determinada 24 horas después de la administración Las figuras 2A a 2E muestran la capacidad de 2 del Compuesto 23 para inhibir la enzima en varios tejidos en ratas después de una dosis oral simple con actividad determinada en varios puntos de tiempo después de la Las figuras 3A a 3E muestran la capacidad del Compuesto 23 para inhibir la enzima en varios tejidos en ratas después de 5 d ías de dosificación oral diaria repetida con la actividad determinada 24 horas después de la administración de la dosis Las figuras 4A a 4D muestran la capacidad del Compuesto 23 para reducir la migración de leucocitos en una bolsa de aire inflamada en un modelo de ratón Las figuras 5A y 5B muestran la capacidad del Compuesto 23 para reducir la migración de leucocitos en la microcirculación de cremaster de Las figuras 6A y 6B muestran la capacidad del Compuesto 23 para reducir la migración de leucocitos en el pulmón y protección contra mortalidad en un modelo de ratón de inflamación sistemica Las figuras 7A a 7F muestran la capacidad del Compuesto 9 pa ra reducir la migración de neutrófilos y la activación microglial en un modelo de ratón de Las figuras 8A a 8C muestran la capacidad del Compuesto 9 para reducir la migración de neutrófilo y la activación en un modelo de ratón de inflamación pulmonar aguda Las figuras 9A y 9B muestran la capacidad del Compuesto 23 pa ra reducir la migración de neutrófilos hacia el pulmón e hiperreactividad de vías respiratorias en un modelo de ratón de asma alérgica Las figuras 10A y 10B muestran la capacidad del Compuesto 9 pa ra reducir la migración de leucocitos en el pulmón y la protección contra mortalidad en un modelo de ratón de infección de pulmón La figu ra 1 1 muestra la capacidad del Compuesto 23 para reducir la cantidad de colágeno soluble en un modelo de ratón de COPD Las figuras 12A a 1 2E muestran la capacidad del Compuesto 23 para mejorar la función hepática 1 2A y reducir la fibrosis 12c y y reducir la inflamación en un modelo de rata de fibrosis Las figuras 13A a 1 3D muestran la capacidad del Compuesto 23 para reducir la inflamación y fibrosis en un modelo de ratón de enfermedad de h ígado Las fig uras 14A y 14B muestran la capacidad del Compuesto 23 para reducir la migración de eosinófilo a los ojos y reducir la marca cl ínica en un modelo de ratón de uveítis Descri pción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de haloalilamina sustituidos que pueden inhibir De acuerdo con la presente invención se proporcionan compuestos que tienen la estructura Fórmula I o un sal farmaceuticamente forma polimórfica solvato o profármaco del en R 1 y R4 son independientemente hidrógeno o C1 opcionalmente R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hid cloro y sin siempre y cuando R2 y R3 no sean hidrógeno al mismo R5 es un grupo arileno opcionalmente R6 se selecciona de R7 y R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hid C opcionalmente sustituido y opcionalmente y X es azufre o En una modalidad de los compuestos de la presente invención R 1 y R4 ambos son En otra modalidad de los compuestos de la presente invención R1 es hidrógeno y R4 es C opcionalmente En una modalidad adicional de los compuestos de la presente invención R1 es C 6alquilo opcionalmente sustituido y R4 es En otra modalidad de los compuestos de la presente invención R1 es h idrógeno y R4 es En una modalidad adicional de los compuestos de la presente invención R1 es metilo y R4 es En una modalidad de los compuestos de la presente invención R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en cloro y siempre que R2 y R3 no sean hidrógeno al mismo En otra modalidad de los compuestos de la presente invención R2 y R3 son independientemente hidrógeno o siempre y cuando R2 y R3 no sean hidrógeno al mismo En una modalidad adicional de los compuestos de la presente invención R2 y R3 ambos son En otra modalidad de los compuestos de la presente invención R2 es hidrógeno y R3 es En una modalidad adiciona l de los compuestos de la presente invención R2 es fluoro y R3 es En una modalidad de los compuestos de la presente invención R5 es un g rupo arileno opcionalmente En otra modalidad de los compuestos de la presente R5 es u n grupo arileno no En una modalidad adicional de los compuestos de la presente invención R5 es un grupo fenileno opcionalmente En otra modalidad de los compuestos de la presente invención R5 es u n grupo fenileno no sustituido En una modalidad de los compuestos de la presente R5 es un grupo fenileno opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de alcoxi y En otra modalidad de los compuestos de la presente invención R5 es u n grupo fenileno opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de OCH3 y En una modalidad de los compuestos de la presente invención R6 se selecciona En otra modalidad de los compuestos de la presente invención En una modalidad adicional de los compuestos de la presente invención En una modalidad de los compuestos de la presente invención R7 y R8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en C opcionalmente sustituido y opcionalmente En otra modalidad de los compuestos de la presente invención R7 y R8 son seleccionados independientemente del g rupo que consiste en hidrógeno y C opcionalmente En una modalidad adicional de los compuestos de la presente invención R7 y R8 ambos son En otra modalidad de los compuestos de la presente invención R7 y R8 ambos son C En una modalidad adiciona l de los compuestos de la presente invención R7 es hidrógeno y R8 es C Aún en una modalidad R7 y R8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en isopropilo y En una modalidad de los compuestos de la presente invención X es azufre o En otra modalidad de los compuestos de la presente invención X es C oxígeno o En una modalidad adicional de los compuestos de la presente invención X es En u na modalidad particular de la presente se proporciona un compuesto que tiene la estructura I que se indica a continuación Fórmula I I o una sal farmaceuticamente forma polimórfica o profármaco del en R5 es un grupo arileno opcionalmente R6 se selecciona de R7 y R8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en C opcionalmente sustituido y uilo opcionalmente y X es C azufre o De acuerdo con una modalidad de la presente invención los compuestos actualmente preferidos incluyen compuestos de las fórmulas I y I I en donde R3 es y X es Q uedará entendido que los compuestos descritos por las fórmulas I o II pueden administra rse en una forma de profármaco en donde el sustituyente R1 puede ser seleccionado de grupos funcionales tales como C o Los compuestos descritos por la fórmula I pueden existir como sales de adición de ácido en donde está presente un grupo amino o como sales de metal en donde está presente un grupo Los compuestos de ejemplo de acuerdo con la presente invención incluyen los compuestos establecidos en la Tabla 1 Tabla 1 o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los Preparación de los Compuestos de la fórmula I Los compuestos de la presente invención pueden prepararse en una variedad de tal como por ejemplo los procedimientos descritos en las Patentes Norteamericanas 1 4 y U na ruta alternativa para preparar los compuestos descritos por la fórmula I en donde X O o emplea el protocolo sintético descrito en el esquema I que se encuentra a continuación Esto es similar a los procedimientos descritos en la Publicación I nternacional WO Método B Método C Fórmula V en donde X y R5 son tal como aqu í se es un grupo funcional utilizado para proteger una funcionalidad de y LG es u n grupo de partida Los ejemplos de P2 son carbonatos tales como el y los grupos benciloxicarbonilo los ejemplos de LG son mesilatos y grupos Un compuesto representado por la fórmula I I I es ya sea directamente utilizado en una reacción de desplazamiento tal como una reacción de Mitsunobu para producir un compuesto representado por la fórmula o primero se convierte a un compuesto representado por la fórmula V que contiene un grupo de pa rtida tal como cloro o mediante procedimientos bien conocidos en la Alternativamente el alcohol puede ser activado directamente con el g rupo de de tosilo Tosilo en el Esq uema fórmula VII I ver más El compuesto activado descrito por la fórmula V posteriormente se trata con un reactivo nucleofílico para producir el compuesto representado por la fórmula IV Las condiciones de reacción de M itsunobu están bien descritas en la literatura científica y de patentes en la web mundial ia y la Publicación de Mitsunobu O The use of iethyl azodicarboxilate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina en síntesis y transformación de productos natu Synthesis 1981 1 y proceden mediante el contacto de u n alcohol con u n grupo fenólico o tiofenólico sustituido en forma adecuada o una ftalamida sustituida en la presencia de un azodicarboxilato y trifenilfosfina de dialquilo en un solvente orgánico tal como tetrah idrofurano o C H2CI2 La conversión del grupo de alcohol en la fórmula I I I al cloruro o yoduro se logró a través de cualquier n úmero de procedimientos utilizados comúnmente por ejemplo la Publicación de March J Advanced Organic Synthesis Síntesis Orgánica A John Tercera Edición incluyendo tratamiento con PBr3 en tolueno o C Br4 y trifenilfosfina en un solvente orgánico tal como C H2C El halu ro resultante puede ser tratado con nucleófilos tal como aminas o tioles sustituidos para producir el compuesto representado por la fórmula Existen muchos procedimientos qu ímicos bien establecidos para la desprotección de los compuestos descritos por la fórmula IV para los compuestos de la invención descritos en la fórmula I J ver Esquema Por ejemplo si Pi es un grupo de protección BOC los compuestos descritos por la fórmula IV pueden ser tratados con una sustancia acida tal como cloruro de hidrógeno seco en un solvente tal como éter dietílico para producir los compuestos descritos por la fórmula I como la sal de En los compuestos amino libres se convierten a sales de adición de ácido para facilidad de manejo y para estabilidad química mejorada Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen pero no se limitan a sales de bromhidrato y Esquema 2 Fórmula IV Fórmula I La preparación de los compuestos descritos por la fórmula I I I es sencilla ya sea de aminodiol comercialmente disponible o fácilmente accesible ilustrado en la fórmula VI Esquema Esquema 3 OH OH HO Método HO NP a VI ormula Vil Fórmula IX Fórmula VIII Fórmula X Fórmula III El primer paso es la protección selectiva de la amina primaria preferentemente como el carbamato de P BOC en la fórmula Vi seguido de protección selectiva del alcohol primario para producir el alcohol descrito en la fórmula Los metodos de protección selectiva son bien conocidos en la téenica de la qu ímica sintética Por el alcohol primario puede hacerse reaccionar selectivamente con en la presencia de imizadol para producir al alcohol protegido por butildimetilsililo Vi La oxidación del alcohol secundario se logra de mejor manera bajo condiciones de oxidación Swern dando como resultado la cetona representada por la fórmula VI I I El grupo funcional de haloalqueno en la fórmula X es introducido por reacción de Wittig o Cuando R2 y R3 son F y H en la estructura descrita por la fórmula I la reacción de la cetona descrita por la fórmula VI I I con tetrafluoroborato de de fluorometilo en la presencia de una base tal como de produce fluoroalcano como u na mezcla de isómeros E y Z por la fórmula Estos isómeros pueden ser separados mediante procedimientos cromatográficos para producir los isómeros E y Z Se puede logra r fácilmente la eliminación del grupo de protección en los compuestos descritos por la fórmula X La elección del reactivo de desprotección se determina por la naturaleza de los grupos de protección P y Cuando P2 es y P es el g rupo BOC la eliminación selectiva de P2 se logra con TBAF para producir el alcohol descrito por la fórmula I I I Usos terapeuticos y formulaciones La presente invención proporciona métodos pa ra el uso de compuestos descritos por las fórmulas I y I I para inhibir enlazado por membrana y Las potencias inhibidoras relativas de los compuestos pueden ser determinadas por la cantidad necesaria pa ra inhibir la actividad de amino oxidasa de en una variedad de por en un ensayo in vitro con proteína humana recombinante o con enzima no humana en ensayos celulares que expresan la enzima de roedor en ensayos celulares que han sido transfectados con proteína huma na en pruebas in vivo en roedores y otras especies de mam íferos y La presente invención también describe métodos para el uso de compuestos descritos por las fórmulas I y I I para inhibir en pacientes que padecen de una enfermedad inflamatoria y métodos para tratar enfermedades Las enfermedades inflamatorias humanas incluyen enfermedad de enfermedad de inflamación enfermedad pulmonar obstructiva crónica inflamación debida a diabetes y destrucción de inflamatoria después de ataxia Por lo en un la presente invención se dirige a métodos para inhibir una enzima de amino oxidasa en un sujeto q ue necesita del en donde los métodos comprenden administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o fórmula II para llevar a cabo una respuesta terapéutica positiva En otro la presente invención se dirige a métodos para tratar u na enfermedad asociada con una enzima amino oxidasa en donde los métodos comprenden administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o fórmula I Aún en otro la presente invención se dirige a métodos para trata r una enfermedad modulada por 1 en donde los métodos comprenden administrar a u n sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o fórmula I I Los métodos antes descritos son aplicables cuando la enfermedad es inflamación Tal como aq u í se emplea el término abarca una amplia variedad de incluyendo artritis artritis reumatoide enfermedad de C roh colitis ulcerativa enfermedades de inflamación intestinal enfermedad de intestino asma inflamación enfermedad pulmonar obstructiva crónica inflamación de enfermedad dermatitis de inflamación de enfermedades de hepatitis cirrosis bilia r primaria colangitis colangitis a enfermedad de h ígado alcohólico arteroesclerosis falla card íaca crónica falla card íaca congestiva enfermedades ataque y complicaciones del infarto del miocardio y complicaciones del destrucción de célula inflamatoria después de sepsis inflamatoria sistémica y simila Los métodos antes descritos también aplican cuando la enfermedad es diabetes Tipo I y complicaciones de la diabetes tipo I I y complicaciones de la misma y similares Los métodos antes descritos también aplican cuando la enfermedad es degeneración macular u otras enfermedades ocula Los métodos antes descritos también aplican cuando la enfermedad es Tal como aqu í se emplea el término incluye enfermedades tales como fibrosis fibrosis pulmonar fibrosis de h incluyendo enfermedades de h ígado graso no alcohólico tal como esteatohepatitis no alcohólica y fibrosis inducida por alcohol que conduce a cirrosis del fibrosis de escleroderma fibrosis inducida por radiación y otras enfermedades en donde la fibrosis excesiva contribuye a la patolog ía de Los métodos antes descritos también aplica n en donde la enfermedad es un estado Tal como aqu í se emplea las abarcan una variedad de incluyendo enfermedad de Pa rkinson enfermedad de demencia esclerosis esclerosis múltiple crónica y Los métodos antes descritos también aplican cuando la enfermedad es En una modalidad el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón cáncer de cáncer colorrectal cáncer cáncer cáncer de próstata cáncer de carcinoma de hígado y ducto cáncer linfoma de no carcinoma de vejiga carcinoma del meduloblastoma y otros tumores del cáncer de cáncer de cabeza y cáncer del mieloma cáncer tumor de célula tumor cáncer cervical carcinoides del tracto gastrointestinal seno y otros ca rcinoma de célula de anillo tumores mesenq uimales incluyendo fibrosa hemangiopericitoma h iperplasia estromal seudoangiomatosa tumor miofibroblástico lipoma angiolipoma tumor de célula neurofibroma liposarcoma rabdomiosarcoma osteosa rcoma leiomioma o un leiomisarcoma Formulaciones Farmaceuticas Terapéuticas En otra modalidad de la presente invención se proporcionan composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula I o fórmula I I de al menos un transportador o d iluyente farmacéuticamente aceptable del Los compuestos de la fórmula I también pueden estar presentes como sales incluyendo sales farmacéuticamente La frase nsportador farmacéuticamente se refiere a cualquier transportador conocido para los expertos en la téenica como adecuados para el modo de administración los compuestos pueden ser formulados como el ingrediente farmacéuticamente activo único en la composición o pueden combinarse con otros ingredientes La frase farmacéuticamente se refiere a cualquier preparación de sal que sea adecuada para utilizarse en una aplicación Por sal fa rmacéuticamente aceptable se entiende las sales dentro del alcance del juicio médico son adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos o animales inferiores sin irritación respuesta alérgica y simila res y tienen una proporción razonable de Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica e incluyen sales base y de adición de Las hemisales de ácidos y bases tambien pueden ser formadas Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amina de ácidos minerales y y sales de amina de ácidos orgánicos fumaratos y simila Para compuestos de la fórmula que tienen un sitio las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden ser sales de adición de Por las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de dichos compuestos pueden ser preparadas mezclando u n ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido tartárico o ácido cítrico con los compuestos de la presente invención M Berge et describe con detalle sales farmacéuticamente aceptables en la Publicación de Pharmaceutical 1977 1 Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la presente invención o por separado haciendo reaccionar la fu nción de base libre con un ácido orgánico Las sales de adición de ácido representativas incluyen lauril valerato y Las sales de base adecuadas se forman de bases que forman sales no Los ejemplos incluyen sales de benzatina calcio colina diolamina glicina sina magnesio meglumina trometamina y Las sales de metal álcali y de metal de tierra alcalina representativas incluyen magnesio y así como amonio no amonio cationes de amina incluyendo pero sin limitarse a metilamina trimetilamina trietanolamina y Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se pueden preparar a través de los metodos conocidos para los expertos en la téenica incluyendo por ejemplo i hacer reaccionar el compuesto de la fórmula I con un ácido o base ii eliminar un grupo de protección débil al ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de la fórmula o mediante abertura de anillo de un precursor cíclico por u na lactona o lactam utilizando el ácido o base o iii convertir una sal del compuesto de la fórmula I a otra media nte reacción con un ácido o base adecuada por medio de columna de intercambio de iones Las reacciones anteriores normalmente se lleva ron a cabo en solución La sal resultante puede precipitarse y recolectarse mediante filtración o puede recuperarse mediante evaporación del El grado de ionización en la sal resultante puede variar de completamente ionizado a casi no Por lo por las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden prepararse mezclando un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido ácido ácido metanosulfónico ácido succín ácido ácido ma ácido ácido ácido ácido ácido ácido tartárico o ácido cítrico con los compuestos de la presente invención Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención por consiguiente incluyen sales de adición de Los compuestos de la presente invención pueden existir tanto en formas no solvatadas como El término se utiliza en la presente invención para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la presente invención y una cantidad estequ iométrica de una o más moléculas de solvente farmacéuticamente por El término se emplea cuando el solvente es En una modalidad los compuestos de la fórmula I se pueden administrar en la forma de un El término se refiere a un compuesto al momento de administración in es metabolizado por u no o más pasos o procesos o se convierte de otra manera a la forma biológica farmacéutica o terapéuticamente activa del Los profármacos se pueden preparar modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de tal forma que se disocien las ya sea en manipulación de rutina o in a un compuesto que aquí se describe Por los fármacos incluyen compuestos de la presente invención en donde se enlaza u n grupo hidroxi amino o sulfh idrilo a cualquier g rupo cuando se administra a un sujeto se puede disociar para formar un grupo hidroxilo amino libre o su If id ri lo Los profármacos representativos incluyen por de ésteres de derivados de benzoato y similares de grupos funcionales de alcohol y amina en los compuestos de la presente invención En virtud del conocimiento de los procesos farmacodinámicos y el metabolismo del fármaco in los expertos en la una vez que se conoce un compuesto farmacéuticamente puede diseñar los profármacos del compuesto por Nogrady Medicinal Chemistry A Biochemical Approach un Método Oxford Un iversity Nueva páginas Las composiciones de la presente invención comprenden uno o más compuestos aqu í Los compuestos en una formulados en preparaciones farmacéuticas adecuadas tales como tabletas formulaciones de liberación sostenida o elíxires pa ra administración ora l o en soluciones o suspensiones estériles para administración así como preparación de parche transdérmico e inhaladores de polvo En una los compuestos descritos anteriormente se formulan en composiciones farmacéuticas utilizando técnicas y procedimientos conocidos en la técnica por la Publicación de Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms a Formas de Dosificación C uarta Edición En las las concentraciones efectivas de uno o más compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos se mezclan con un transportador Los compuestos pueden ser derivados como éteres o ésteres de enol hidratos o profármacos correspondientes antes de la tal como se describió Las concentraciones de los compuestos en las composiciones son efectivas para el suministro de una cantidad al momento de la administración que previene o dismin uye uno o más de los s íntomas de las enfermedades o trastornos q ue serán En u na modalidad las composiciones se formula n para administración de dosificación Para formular una composición la fracción en peso del compuesto se dispersa o mezcla de otra forma en un transportador seleccionado en una concentración efectiva de modo que la condición tratada sea liberada prevenida o se disminuyan uno o más síntomas El compuesto activo está incluido en el transportador farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapeuticamente útil en la ausencia de efectos secundarios indeseables en el paciente La concentración terapéuticamente efectiva puede determinarse en forma empírica probando los compuestos en sistemas in vitro y in vivo descritos en la presente invención y en la Publicación PCT WO y posteriormente extrapolarse de ah í para las dosificaciones a La concentración del compuesto activo en la composición farmacéutica dependerá de los rangos de desactivación y excreción del compuesto las características fisicoquímicas del el programa de dosificación y la cantidad administrada así como otros factores conocidos para los expertos en la En una una dosificación terapéuticamente efectiva debe producir una concentración en suero del ingrediente activo de aproximadamente L hasta aproximadamente 50 a 100 Las composiciones en otra modalidad deben proporcionar una dosificación de aproximadamente mg hasta aproximadamente 2000 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por d ía Las formas unitarias de dosificación farmacéuticas se preparan para proporcionar aproximadamente mg mg o 1 mg hasta aproximadamente 500 1000 mg o 2000 mg y en una modalidad de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 500 mg del ingrediente activo o una combinación de ingredientes esenciales por forma de dosificación unitaria La dosificación puede ocurrir en intervalos de meses o o en forma continua durante cualquiera de estos períodos Las dosificaciones adecuadas está n dentro del rango de aproximadamente ng por kg de peso corporal hasta 1 g por kg de peso corporal por dosificación La dosificación está preferentemente dentro del rango de 1 a 1 g por kg de peso corporal por tal como en el rango de 1 mg a 1 g por kg de peso corporal por dosificación En forma adecuada la dosificación está dentro del rango de 1 pg a 500 pg por kg de peso corporal por dosificación tal como 1 pg a 200 mg por kg de peso corporal por dosificación o 1 pg a 100 mg por kg de peso corporal por dosificación Otras dosificaciones adecuadas pueden estar dentro del rango de 1 mg a 250 mg por kg de peso incluyendo 1 mg a 50 o 100 mg por kg de peso corporal por dosificación o 10pg a 100mg por kg de peso corporal por dosificación Las cantidades de dosificación y reg ímenes de dosificación adecuados se pueden determinar a del médico tratante y pueden depender de la condición particular que está siendo la severidad de la condición así como la salud general edad y peso del El ingrediente activo puede ser administrado una o puede dividirse en un número de dosis más pequeñas que serán administradas en intervalos de Quedará entendido que la dosificación y duración de tratamiento precisas es una función de la enfermedad que está siendo tratada y puede determinarse en forma empírica utilizando protocolos de prueba conocidos o mediante extrapolación de los datos de prueba in vivo o in Se deberá observar q ue las concentraciones y valores de dosificación pueden variar con la severidad de la condición q ue será aliviada Q uedará entendido en forma adicional que para cualquier sujeto pa los reg ímenes de dosificación específica deben ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de quien administra o supervisa la administración de las y que los rangos de concentración aquí establecidos son de ejemplos únicamente y no pretenden limitar el alcance o la práctica de las composiciones En casos en donde los compuestos exhiben solubilidad se pueden utilizar metodos para solubilizar Dichos métodos son conocidos para los expertos en la e incluyen pero no se limitan a el uso de tal como dimetilsulfóxido utilizando tal como disolución en bica rbonato de sodio formulación de los compuestos de interés como nanopartículas y Los derivados de los tales como profármacos de los compuestos también se pueden utilizar en la formulación de composiciones farmacéuticas Al momento de la mezcla o adición del la mezcla resultante puede ser una suspensión emulsión o simila res La forma de la mezcla resultante depende de una cantidad de incluyendo el modo de administración proyectado y la solubilidad del compuesto en el transportador o vehículo La concentración efectiva es suficiente para disminuir los síntomas de la enfermedad trastorno o condición tratadas y puede ser determinada en forma empírica Las composiciones farmacéuticas se proporcionan para administración a huma nos y animales en forma de dosificación u nitaria tal como píldoras soluciones o suspensiones parenterales o y soluciones o suspensiones y emulsiones de que contienen cantidades adecuadas de los compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables de los Los compuestos farmacéutica y terapéuticamente activos y los derivados de los en una se formulan y administran en formas de dosificación unitaria o formas de dosificación Las formas de dosificación unitaria aquí utilizadas se refieren a unidades físicamente separadas adecuadas para sujetos humanos y animales y empacadas en forma individual como se sabe en la téenica Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del compuesto terapeuticamente activo suficiente para producir el efecto terapéutico en asociación con el vehículo o diluyente farmacéutico Los ejemplos de formas de dosificación unitaria incluyen ampolletas y jeringas y tabletas o cápsulas empacadas en forma individual Las formas de dosificación unitaria se pueden administrar en fracciones o múltiplos de las Una forma de dosificación múltiple es una pluralidad de formas de dosificación unitaria idéntica empacada en un contenedor individua l que será administrado en una forma de dosis unitaria Los ejemplos de formas de dosis múltiple incluyen botellas de tabletas o cápsulas o botellas de puntos o Por lo una forma de dosificación múltiple es un múltiplo de las dosis unitarias las cuales no son segregadas en el Los métodos reales para preparar dichas formas de dosificación son o podrán ser apreciados por los expertos en la téenica ver por ejemplo la Publicación de Pharmaceutical Mack Publishing Company Easton Pa 1 Edición 1 Se pueden preparar formas o composiciones de dosificación que contienen un ingrediente activo dentro del rango de a en con el resto elaborado del transportador no Los métodos de prepa ración de estas composiciones son conocidos para los expertos en la técnica Las composiciones contempladas pueden contener a en del ingrediente en una modalidad a en en otra modalidad 75 a en Modos de Adm inistración Los modos de administración convenientes incluyen inyección admin istración inhalación aplicación cremas tópicas o geles o admin istración vaginal o Dependiendo de la ruta de administración la formulación compuesto puede ser recubierto con un material para proteger el compuesto de la acción de las ácidos y otras condiciones naturales que pueden desactivar la actividad terapéutica del El compuesto también puede administrarse en forma parenteral o intraperitoneal Composiciones para administración oral Las formas de dosificación oral farmacéuticas son ya sea en gel o Las formas de dosificación sólidas son gránulos o polvos de volumen Los tipos de tabletas orales incluyen grajeas y tabletas masticables que pueden ser recubiertas en forma entérica recubiertas con azúcar o recubiertas con pel ícula Las cápsulas pueden ser cápsulas de gelatina dura o Aunque los gránulos y polvos pueden proporcionarse en forma no efervescente o efervescente con la combinación de otros ingredientes conocidos en la téenica Composiciones sólidas para administración oral En ciertas las formulaciones son formas de dosificación sólida en una cápsulas o Las grajeas y similares pueden contener uno o más de los siguientes o compuestos de naturaleza un un un un un agente de desintegración un un agente ed ulcorante un agente de un agente de humectación un recubrimiento y un recubrimiento de Los ejemplos de enlazadores incluyen celulosa microcristalina goma de solución de glucosa mucilago de acacia solución de gelatina polivinilpirrolidina povidona sucrosa y pasta de almidón Los lubricantes incluyen almidón magnesio o estearato de calcio licopodio y ácido Los diluyentes incluyen por ejemplo sucrosa almidón caolina manitol y fosfato de Los deslizantes incluyen pero no se limitan a dióxido de Silicon coloidal Los agentes de desintegración incluyen sodio de glucolato almidón de ácido alg almidón de almidón de papa bentonita metilcelulosa agar y ca rboximetilcelulosa Los agentes de coloración incluyen por cualquiera de las tintas FD y C solubles en agua mezclas de los y tintas FD y C insolubles en agua suspendidas en hid rato de alúmina Los agentes edulcorantes incluyen sucrosa lactosa y agentes edulcora ntes artificiales tales como sacarina y cualq uier número de saborizantes secados con Los agentes saboriza ntes incluyen sabores naturales extraídos de plantas tales como frutos y combinaciones sinteticas de compuestos que prod ucen una sensación tal como pero sin limitarse a menta y salicilato de Los agentes de humectación incluyen monoestearato de propilenglicol monooleato de monolaurato de dietilenglicol y éter lau rílico de Los recubrimientos eméticos incluyen ácidos laca laca amoniada y ftalatos de acetato de Los recubrimientos de película incluyen carboximetilcelulosa de polietilenglicol 4000 y ftalato de acetato de celulosa El o derivado farmacéuticamente aceptable del se puede proporcionar en una composición que lo protege del ambiente ácido del Por la composición puede ser formulada en un recubrimiento entérico que mantiene su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el La composición también puede ser formulada en combinación con un antiácido u otro C uando la forma de dosificación unitaria es una cápsula puede además del material del tipo un transportador líquido tal como aceite las formas de dosificación unita ria pueden contener otros va rios materiales q ue modifican la forma física de la unidad de dosificación por recubrimientos de azúcar y otros agentes Los compuestos también pueden administra rse como un componente de un suspensión goma masticable o Un jarabe puede además de los compuestos sucrosa como un agente edulcorante y ciertos colorantes y Los materiales activos también se pueden mezclar con otros materiales activos que no dañan la acción con materiales que suplementan la acción deseada tal como antiácidos bloq ueadores H2 y El ingrediente activo es un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo tal como aq uí se Se pueden incluir concentraciones de hasta el en peso del ingrediente En todas las las formulaciones de tabletas y cápsulas pueden ser recubiertas como lo saben los expertos en la téenica con el objeto de modificar o sostener la disolución del ingrediente Por lo por pueden recubrirse con un recubrimiento entéricamente d tal como ceras y ftalato de acetato de celulosa Composiciones líquidas para administración oral Las formas de dosificación oral l íquidas incluyen soluciones soluciones suspensiones reconstituidas de g rán ulos no y preparaciones efervescentes reconstituidas de gránulos Las soluciones acuosas incluyen por ejemplo elíxires y Las emulsiones son ya sea de aceite en agua o agua en Las composiciones líquidas farmaceuticamente administrables pueden ser por mediante disolución dispersión u de otra forma mezclar un compuesto activo tal como se describió a y un adyuvante farmacéutico opcional en un tal como por solución dextrosa acuosa etanol y pa ra formar de esta manera una solución o suspensión Si se la composición farmacéutica que será administrada también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tal como agentes de humectación agentes agentes de agentes de amortiguación de pH y por citrato de derivados de ciclodextrina monolaurato de sorbitan acetato de sodio de oleato de trietanolamina y otros de dichos Los elí ires son preparaciones hid Los transportadores farmaceuticamente aceptables utilizados en elíxires incluyen Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de un por sucrosa y pueden contener un Una emulsión es un sistema de dos fases en el cual se dispersa un líquido en la forma de pequeños glóbulos en otro Los transportadores farmacéuticamente aceptables utilizados en emulsiones son líquidos no agentes emulsificantes y Las suspensiones utilizan agentes y conservadores de suspensión farmacéuticamente Las sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en granulos no que serán reconstituidos en una forma de dosificación oral líquida incluyen edulcorantes y agentes de humectación Las sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en gránulos que serán reconstituidas en una forma de dosificación oral incluyen ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de Se utilizan agentes de coloración y saborización en todas las formas de dosificación Los solventes incluyen glicerina alcohol etílico y Los ejemplos de conservadores incluyen glicerina metilo y propilparaben ácido benzoato de sodio y alcohol Los ejemplos de líquidos no acuosos utilizados en emulsiones incluyen aceite mineral y aceite de semilla de algodón Los ejemplos de agentes emulsificantes incluyen gelatina acacia bentonita y tensoactivos tales como monooleato de sorbitano de polioxietileno Los agentes de suspensión incluyen carboximetilcelulosa de Veegum y acacia Los agentes edulcorantes incluyen sucrosa glicerina y agentes edulcorantes artificiales ta les como sacarina Los ejemplos edulcorantes incluyen monoestearato de monooleato de sorbitan monolau rato de dietilenglicol y laurílico de Los ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico y Las fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato de sodio y carbonato de Los agentes de coloración incluyen cualquiera de las tintas FD y C solubles en agua certificadas probadas y mezclas de las Los agentes de saborización incluyen sabores naturales extra ídos de plantas tal como frutas y combinaciones sintéticas de compuestos que producen una sensación de sabor Para una forma de dosificación sólida la solución o suspensión por ejemplo en carbonato de aceites vegetales y en una modalidad encapsulada en una cápsula de gelatina Dichas soluciones y la preparación y encapsulación de las se describe en las Patentes Norteamericanas y Para una forma de dosificación líquida la por en puede diluirse con una cantidad suficiente de un transportador líquido farmacéuticamente por q ue será medida fácilmente para administración Alternativamente las formulaciones orales líquidas o semisólidas se pueden prepa rar disolviendo o dispersando el compuesto activo o sal en ásteres de propilenglicol carbonato de y otros y se encapsulan estas soluciones o suspensiones en cubiertas de cápsula de gelatina d ura o blanda Otras formulaciones útiles incluyen las establecidas en las Patentes Norteamericanas Nos y 358 En dichas formulaciones incluyen pero no se limitan a las que contienen un compuesto aquí un o incluyendo pero sin limitarse a 1 triglima tetraglima éter de éter de éter de dimetilo en donde 550 y 750 se refieren al peso molecular promedio aproximado del y uno o más tal como hidroxitolueno butilado hid roxianisol butilado galato de vitamina hid etanolamina cefalina ácido ácido ácido ácido tiodipropiónico y sus y Otras formulaciones se incluyen pero no se limitan soluciones alcohólicas acuosas que incluyen acetal farmaceuticamente Los alcoholes utilizados en estas formulaciones son cualquiera solventes mezclables en agua fa rmacéuticamente aceptables que tienen uno o más grupos h idroxilo incluyendo pero sin limitarse a propilenglicol y Los acétales se incluyen pero no se limitan a acétales d i I i I de aldeh idos de alquilo inferior tal como acetal de dietilo de acetaldeh Soluciones y Emulsiones En la presente descripción también se contempla la administración en u na modalidad caracterizada por inyección ya sea subcutánea intramuscular o intravenosa Los inyectables se pueden preparar en formas ya sea como soluciones o suspensiones l formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de inyección o como Los soluciones o emulsiones también contienen uno o más Los excipientes adecuados son por agua solución glicerol y etanol si se desea las composiciones farmacéuticas que serán administradas también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes de humectación o agentes amortiguadores de pH incrementadores de y otros de dichos tal como por citrato de monolaurato de sorbita oleato de trietanolamina y El impla nte del sistema de liberación lenta o liberación sostenida de modo que se mantenga un nivel constante de la dosificación por ejemplo la Patente Norteamericana 71 está En un compuesto aqu í proporcionado se dispersa en una matriz interna sólida por polivinilcloruro plastificado o no nylon plastificado polietilenotereftalato hule natural copol ímeros de hules de Silicon copolímeros de carbonato de Silicon pol ímeros hidrofílicos tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y polivinilalcohol reticulado y acetato de polivinilo reticulado parcialmente que está rodeada por una membrana polimérica externa por copol ímeros de copolímeros de de copolímeros de h ules de silicona siloxanos de hule de polietileno copolímeros de vinilcloruro con acetato de cloruro de etileno y tereftalato de polietileno de hules de epiclorhidrina de h ule de copol ímero de vin terpol ímero de de vin dico y copol ímero de que es insoluble en los fluidos El compuesto se diluye en la membrana polimerica externa en un paso que controla el rango de liberación El porcentaje del compuesto activo contenido en d ichas composiciones parenterales es altamente dependiente de la naturaleza específica del así como la actividad del compuesto y las necesidades del La administración parenteral de las composiciones incluyen administraciones intravenosa subcutáneas e intramuscula Las preparaciones de administración parenteral incluyen soluciones estériles fáciles para productos secos estériles tal como polvos liofilizados listos para ser combinados con un solvente justo antes de su que incluyen tabletas suspensiones estériles de fácil productos insolubles secos estériles fácil de combinarse con un veh ículo justo antes de su uso y emulsiones Las soluciones pueden ser ya sea acuosas o no acuosas Si se administra en forma intravenosa los transportadores adecuados incluyen solución salina fisiológica o solución salina amortig uada por fosfato y las soluciones que contienen agentes de engrosamiento y tal como glucosa y polipropilenglicol y mezclas de los Los transportadores farmacéuticamente aceptables utilizados en las prepa raciones parenterales incluyen veh ículos vehículos no agentes agentes isotónicos anestesicos agentes de suspensión y dispersión agentes agentes de secuestro o q uelación u otras sustancias fa rmacéuticamente Los ejemplos de veh ículos acuosos incluyen I nyección de C loruro de Sodio Inyección de I nyección de Dextrosa Isotónica Inyección de Agua Estéril I nyección de Ringers de Dextrosa y Lactada Los vehículos parenterales no acuosos incluyen aceites fijos de origen vegetal aceite de semilla de algodón aceite de aceite de y aceite de Los agentes antimicrobianos en concentraciones bacteriostáticas o fungiestáticas deben agregarse a las preparaciones parenterales empacadas en contenedores de dosis múltiple que incluyen fenoles o alcohol ésteres de ácido hidroxibenzoico de metilo o timerosal cloruro de benzalconio y cloruro de Los agentes isotónicos incluyen cloru ro de sodio y Los amortiguadores incluyen fosfato y Los antioxidantes incluyen bisulfato de Los anestésicos locales incluyen clorhidrato de procaína Los agentes de suspensión y dispersión incluyen carboximetilcelulosa de hidroxipropil metilcelulosa y polivínilpirrolidona Los agentes emulsificantes incluyen Polysorbate 80 Un agente de secuestro o quelación de los iones de metal incluye Los transportadores fa rmaceuticos también incluyen alcohol polietilenglicol y propilenglicol para veh ículos mezclables en agua e hidróxido de ácido ácido cítrico o ácido láctico para ajuste de pH La concentración del compuesto farmacéuticamente activo se ajusta de modo que una inyección proporciona una cantidad efectiva para producir el efecto farmacológico La dosis exacta depende de la edad peso y condición del paciente o tal como se sabe en la téenica Las preparaciones parenterales de dosificación unitarias se empacan e n una ampolleta un frasco o una jeringa con una hoja Todas las preparaciones para la administración parenteral deben ser estériles como se sabe y se practica en la técnica En forma la infusión intravenosa o intraarterial de una solución acuosa estéril que contiene un compuesto activo es un modo de administración Otra modalidad es una solución o suspensión acuosa o aceitosa estéril que contiene un material activo inyectado según sea necesario para producir el efecto fa rmacológico Los inyectables están diseñados para administración local y sistémica En u na modalidad se formula una dosificación terapéuticamente efectiva para contener una concentración de al menos aproximadamente hasta aproximadamente o en ciertas modalidades más de 1 del compuesto activo al El compuesto puede suspenderse en una forma micron izada u otra forma adecuada o puede derivarse para producir un producto activo más soluble o para producir un profá La forma de mezcla resultante depende de un número de incluyendo el modo proyectado de administración y la solubilidad del compuesto en el trasportador o vehículo La concentración efectiva es suficiente para disminuir los síntomas de la condición y puede determinarse en forma empírica Polvos Liofilizados Son de interes también en la presente invención los polvos que pueden ser reconstituidos para administración como soluciones emulsiones y otras También pueden reconstituirse y formularse como sólidos o geles El polvo estéril se prepa ra disolviendo un compuesto aqu í o un derivado farmacéuticamente aceptable del en un solvente El solvente puede contener un excipiente que mejora la estabilidad u otro componente fa rmacológico de la solución en polvo o reconstituida preparada a partir del Los excipientes que se pueden utilizar incluyen pero no se limitan dextrosa jarabe de ma xilitol glicerina glucosa sucrosa u otro agente El solvente también puede contener un amortiguador tal como fosfato de sodio o potasio u otro amortiguador conocido por los expertos en la en una modalidad en un pH aproximadamente La filtración estéril subsecuente de la solución seguida de la liofilización bajo condiciones estándar conocida por los expertos en la técnica proporciona la formulación En una modalidad la solución resultante será proporcionada en frascos para liofilización Cada frasco contendrá una dosificación simple o múltiples dosificaciones del El polvo liofilizado puede almacenarse bajo condiciones tal como en temperatura de aproximadamente hasta temperatura ambiente La reconstitución de este polvo liofilizado con agua para inyección proporciona una formulación para utiliza rse en administración Para reconstitución el polvo liofilizado se agrega al agua estéril u otro transportador La ca ntidad precisa depende del compuesto Dicha cantidad puede ser determinada en forma empírica Administración Tópica Las mezclas tópicas se preparan tal como se describe para la administración local y sistémica La mezcla resultante puede ser una solución emulsión o y se formulan como u parches dérmicos y cualquier otras formulaciones adecuadas para administración tópica Los compuestos o derivados fa rmaceuticamente aceptables de los mismos pueden formula rse como aerosoles para aplicación tal como mediante inhalación por las Patentes Norteamericanas y las cuales describen aerosoles para el suministro de un esteroide útil para el tratamiento de enfermedades particularmente Estas formulaciones para administración al tracto respiratorio pueden estar en la forma de un aerosol o solución para un o como un polvo microfino para insuflación solo o en combinación con un transportador inerte tal como lactosa En dicho las partículas de la en una tendrán diámetros menores a 50 en una modalidad menores a 10 Los compuestos pueden formularse para aplicación local o tópica tal como para la aplicación tópica a la piel y membranas tal como en los en la forma de cremas y lociones y para aplicación a los ojos o para aplicación intracisternal o intraespinal La administración tópica se contempla para el suministro transdérmico y también para administración a los ojos o mucosa o para terapias de inhalación Las soluciones nasales del compuesto activo o en combinación con otros excipientes farmacéuticamente aceptables también pueden ser Estas particularmente las proyectadas pa ra uso oftálmico pueden formularse como soluciones isotónicas pH de aproximadamente 5 a 7 con sales Composiciones para otras rutas de administración están contempladas otras rutas de tal como parches que incluyen dispositivos yontoforéticos y y administración rectal Los parches incluyendo dispositivos yontoforéticos y electroforéticos son conocidos por los expertos en la Por dichos parches se describen en las Patentes Norteamerica nas 1 y Por las formas de dosificación farmacéutica para administración rectal son supositorios cápsulas y tabletas para efecto Los supositorios rectales q ue se utilizan en la presente invención se refieren a cuerpos sólidos para inserción en el recto el cual se derrite o se ablanda a la temperatura del cuerpo liberando uno o más ingredientes farmacológicamente o terapéuticamente Las sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en supositorios rectales son bases o veh ículos y agentes para elevar el punto de fusión Los ejemplos de bases incluyen manteca de cacao de carbocera y mezclas adecuadas de y trigliceridos de ácidos g Se pueden utilizar combinaciones de varias Los agentes para elevar el punto de fusión de supositorios incluyen esperma de ballena y cera Los supositorios rectales pueden ser preparados ya sea a través del método de compresión o mediante El peso de un supositorio en una modalidad es de aproximadamente 2 a 3 Las tabletas y cápsulas para administración rectal se fabrican utilizando la misma sustancia farmacéuticamente y a través de los mismos métodos q ue para formulaciones para fórmulas para administración oral Formulaciones Dirigidas Los compuestos aquí o los derivados farmacéuticamente aceptables de los también se pueden formu lar para ser dirigidos a un receptor u otra área pa rticular del cuerpo del sujeto que será Muchos métodos de dirección son conocidos para los expertos en la téenica Dichos métodos de dirección están contemplados en la presente invención para utilizarse en las composiciones Para ejemplos no limitantes de métodos de dirección consultar por las Patentes Norteamericanas 1 1 31 y 5 En una modalidad tambien pueden ser adecuadas suspensiones incluyendo liposomas d irigidos al tal como liposomas dirigidos al como transportadores farmacéuticamente Estos se pueden prepa ra r de acuerdo con métodos conocidos para los expertos en la Por se pueden preparar formulaciones de liposoma tal como se describe en la Patente Norteamericana 1 En se pueden formar liposomas como vesículas multilamerales mediante secado de fosfatidilcolina de huevo y serina de fosfatidilo de cerebro molar en la parte interna del Se agrega una solución de un compuesto aquí proporcionado en solución salina amortiguada por fosfato que carece de cationes divalentes y el frasco se agita hasta que se dispersa la pel ícula Los veh ículos resultantes se lavan para eliminar el compuesto no se peletizan mediante centrifugación y posteriormente se resuspenden en PBS Coadm inistración con otros Fármacos De acuerdo con otro aspecto de la presente se contempla que los compuestos aquí descritos pueden ser administrados a un sujeto que necesita del mismo en combinación con med icamento considerado por los expertos en la técnica como el estándar actual de cuidados para la condición de Dichas combinaciones proporcionan una o más ventajas al por requiriendo dosificaciones reducidas para alcanzar un beneficio obten iendo el efecto paleativo deseado en menos y simila Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden administrar como pa rte de un régimen terapéutico con otros Es deseable administrar una combinación de compuestos por para el propósito de tratar una enfermedad o condición Por está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones al menos una de las cuales contiene un compuesto de la fórmula de acuerdo con la presente invención puedan combinarse en la forma de un equipo adecuado para coadministración de las En una modalidad de los métodos de la presente invención se puede administrar un compuesto de la fórmula I con un segundo agente En una modalidad el segundo agente terapéutico se selecciona del grupo que cosiste en un agente un agente un agente un agente un agente un agente y u n agente C uando se coadministran dos o más ingredientes los ingredientes activos se pueden administra r en forma simultánea en secuencias o por En una modalidad el compuesto de la fórmula I se coadministra en forma simultánea con un segundo agente En otra el compuesto de la fórmula I y el segundo agente terapéutico se administra n en secuencia En una modalidad ad iciona el compuesto de la fórmula I y el segundo agente terapéutico se administran por La presente invención será descrita a continuación con más con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes Los ejemplos están proyectados para servir para ilustrar la invención y no deberán construirse como limitantes de la generalidad de la descripción a lo largo de la EJEM PLO 1 Preparación de síntones de fluoroalilca rbamato de y fluoroalilcarbamato de Preparación de hidroxipropilcarbamato de Et3N CH2CI2 A una solución agitada de 1 g 1 y trietilamina 7 en MeOH a temperatura ambiente se le agregó dicarbonato de butilo La solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida posteriormente se con tolueno para eliminar todo el El residuo crudo se tomó en CH2CI2 y despues se enfrió a una temperatura de se le agregaron en secuencias de imidazol y La mezcla resultante se dejó en agitación a esta temperatura durante 2 La mezcla de reacción se dividió entre agua y CH2CI2 y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 adicional x 70 Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO y se concentraron in El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con hexano seguido de acetato de etilo en hexanos para producir hidroxipropilcarbamato de en la forma de un aceite d br ddd J J J br Preparación de oxopropi I carbamato de A una solución en agitación de cloruro de oxalilo en CH2CI2 seco a una temperatura de bajo N2 se le agregó DMSO en forma de gotas durante 30 Al termino de la la solución resultante se agitó a una temperatura de durante 1 Una solución de butilo hidroxipropilcarbamato en CH2CI2 se agregó posteriormente en forma de gotas durante 20 Se continuó con la agitación durante 1 hora adicional tiempo en el cual se agregó trietilamina El baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla de reacción se dejó templar a temperatura La mezcla de reacción se dividió entre agua y CH2CI2 y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 adicional x 70 los orgánicos combinados se secaron sobre y concentraron bajo una corriente de gas de El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con de acetato de etilo en para proporcionar de en la forma de un aceite amarillo 1 d br Preparación de fluoroalilcarbamato de Q A una suspensión en agitación vigorosa de tetrafluoroborato de g en TH F seco 190 a una temperatura de bajo se le agregó de sodio M en TH lentamente durante 10 La solución color naranja profundo resultante se dejó agitar a esta temperatura durante 1 5 Posteriormente se agregó lentamente durante 10 minutos una solución de 3 de en THF 1 0 Al termino de la adición se continuó con la agitación durante 1 hora adicional tiempo durante el cual la reacción se dejó templar lentamente a temperatura La reacción se extinguió mediante la adición de agua m y la mezcla de reacción se concentró in El resid uo se dividió entre agua 1 00 y éter dietílico 00 y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico adicional x 100 Los orgánicos combinados se secaron sobre y se concentra ron bajo presión reducida El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con seguido de de acetato de etilo en para proporcionar fluoroalilcarbamato de como una mezcla de isómeros de enlace doble Los isómeros no se separaron en esta Preparación de de v de butilo A una solución en agitación de 2 de en THF a temperatura se le agregó TBAF M en La solución resultante se dejó agitar durante 30 La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los orgánicos combinados se lavaron con NH4CI acuoso saturado seguido de salmuera Despues de secar sobre los orgánicos se concentraron in La purificación del material crudo sobre gel de sílice eluyendo con de acetato de etilo y de THF en produjo de de butilo y una mezcla de isómeros de RMN d br J br J de RMN d I br J Preparación de de acetona A una solución en agitación de alilcarbamato de en acetona a una temperatura de bajo se le agregó en secuencias trietilamina y cloruro de metanosulfonilo La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 30 La mezcla de reacción se filtró para eliminar las sales precipitadas y la pasta del filtro se lavó con acetona adicional El filtrado se cargó con bromuro de litio y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera se secaron sobre y concentraron in vacuo para proporcionar de en la forma de un aceite amarillo pálido 1 d br br J Preparación de de acetona A una solución en agitación de alilcarbamato de en acetona a una temperatura de bajo se le agregó en secuencias trietilamina y cloruro de metanosulfonilo La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 30 La mezcla de reacción se filtró para eliminar las sales precipitadas y la pasta del filtro se lavó con acetona adicional El filtrado se cargó con bromuro de litio y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera se secaron sobre y se concentraron in vacuo para proporcionar de en la forma de un aceite amarillo pálido 1 d ppm br J br J EJEMPLO 2 Procedimiento Preparación de de butilo A una suspensión en agitación vigorosa de de y carbonato de potasio en DMF seco a temperatura ambiente bajo se le agregó N La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional x 20 Los orgánicos combinados se lavaron con NH4CI acuoso saturado salmuera se secaron sobre y se concentraron bajo presión La purificación del material crudo del sobre gel de sílice eluyendo con de acetato de etilo en seguido de de acetato de etilo en produjo de butilo en la forma de un aceite RMN d br br br J J J Procedimiento Preparación de Clorhidrato de A una solución en agitación de de en CH2CI2 a temperatura ambiente se le agregó ácido trifluoroacetico La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 Todos los volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se con CH2CI2 x 20 para eliminar el ácido El aceite resultante se tomó en acetato de etilo y posteriormente se agregó HCI M en éter El precipitado formado se aisló y se secó bajo presión reducida para producir clorhidrato de en la forma de un sólido color d br br J 1 H J J J Procedimiento Preparación de de butilo A una suspensión en agitación vigorosa fluoroalilcarbamato de en DMF seco a temperatura ambiente bajo se le agregó en secuencias carbonato de potasio y La suspensión resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 La mezcla de reacción se dividió entre NH4CI acuoso saturado y acetato de etilo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional Los orgánicos combinados se secaron sobre y se concentraron bajo presión La purificación del material crudo sobre gel de sílice eluyendo con de acetato de etilo en hexano produjo fluoroalilcarbamato de butilo en la forma de un aceite d br J br J J J Procedimiento Preparación de clorhidrato de A una solución en agitación de de butilo en CH2CI2 a temperatura ambiente se le agregó ácido trifluoroacetico La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 Todos los volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se evaporó junto con CH2CI2 x 20 El aceite resultante se tomó en acetato de y posteriormente se agregó HCI etéreo M en éter El precipitado formado se aisló y se secó bajo presión reducida para producir clorhidrato de en la forma de un sólido color 185 d br br J J br J EJEMPLO 3 Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo a los procedimientos A y B tal como se establece en el ejemplo Clorhidrato de butilbenzamida Sólido color 1S0 d J J J J J Clorhidrato de Sólido color d br br J d J Clorhidrato de benzamida Sólido color 1 d br br J J J J Clorhidrato de ida Sólido color 54 1 d br br J J J J J 1 J Clorhidrato de dimetilbenzamida como una mezcla de isómeros E y Z Sólido d br br br J J J J J J J J J Trifluoroacetato de Goma color d J J J J J J J J br Clorhidrato de butilbenzamida Polvo 140 d J J J J br Clorhidrato de dietilbenzamida Sólido color d br br br br J J J Clorhidrato de metilbenzamida Sólido 203 1 d H dd J H J H J J Clorhidrato de Sólido 195 1 M d J J H J J J Clorhidrato de Sólido 225 1 M d J H J J J Clorhidrato de dimetilbenzamida p f d d J J J J Clorhidrato de trimetilbenzamida 1 d m J J J d J H J H Clorhidrato de como una mezcla de isómeros E y Z d m J M d ppm m J J EJEMPLO 4 Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con los procedimientos C y D tal como se establece en el EJEMPLO Clorhidrato de Sólido 107 M d J J H J J J Clorhidrato de dimetilbencenosulfonamida d d J y J J Clorhidrato de dimetilbencenosulfonamida Sólido color 140 d J y J Clorhidrato de metilbencenosulfonamida Sólido color 143 d J H J J J Clorhidrato de metilbencenosulfonamida Sólido 178 M N D M d br J J J J J br Clorhidrato de etilbencenosulfonamida Sólido 80 d J J J J J 1 H J J Clorhidrato de etilbencenosulfonamida Sólido color 65 d6 d ppm J J br br 1 H J J J br Clorhidrato de isopropilbencenosulfonamida Sólido 151 d ppm J J J J J Clorhidrato de Sólido color 50 1 D M d J br br J J 1 H J J br Clorhidrato de 1 N d ppm H H J J H H J H br EJEM PLO 5 para determinar la capacidad de compuestos de la fórmula I pa ra inhibir recombinante humano Los efectos inhibidores de todos los compuestos de la fórmula I se probaron contra humano recombinante utilizando el método colorimétrico acoplado tal como se describe para oxidasa de monoamina amino oxidasas que contienen cobre y enzimas relacionadas y Palcic A continuous absorbance assay for flavin monoamina oxidases and related enzymes de lector de placa de absorbancia continua acoplado por peroxidasa para monoaminooxidasas de flavina aminooxidasas que contienen cobre y enzimas 1 En se ensambló una plantilla de cADN clonado que corresponde a los residuos de y se incorporó una secuencia de señal kappa de ratón etiqueta de epítope de señal Flag y sitio disociación de virus de tabaco en el vector de expresión de mam ífero de Geneart Este vector que contiene los resid uos humanos se transfectó en la línea de muíante de glucosilación C Lee Se aisló un clon que expresa en forma estable humano y se cultivó a gran Se purificó SSAO humano activo y se recuperó utilizando cromatografía de inmunoafinidad Esto se utilizó como una fuente de actividad Se desarrolló un ensayo colorimétrico de alto rendimiento utilizando un formato ya sea de 96 o 384 En síntesis se agregó en un cada depósito en un ensayo de placa estándar de 96 depósitos 50 pL de humano purificado en de amortiguador NaP04 Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO y se probaron en una C urva de Respuesta de Concentración con 4 a 9 puntos de normalmente en el rango micromolar o nanomolar después de incubación con 1 humano durante 30 minutos a una temperatura de Después de 30 minutos de incubación se agregaron al depósito correspondiente 50 de la mezcla de reacción que contiene 600 p M bencilamina Sigma 120 p M Amplex Red Sigma Ald y 1 L de peroxidasa de rábano Ald en amortiguador M NaP04 La unidad de fluorescencia se cada minutos du rante 30 minutos a una temperatura de excitación de 565 nm y emisión de 590 BMG La pendiente de las cineticas de cada depósito se calculó utilizando el software de análisis de datos MARS y este valor se utilizó pa ra deducir el valor I C50 Los resultados se muestran en la Tabla Tabla 2 Actividades inhibidoras de 1 y DAO para los ejemplos de los compuestos de la presente invención y compuestos comparativos EJEMPLO 6 para determinar la capacidad que tiene los compuestos de la fórmula I pa ra inhibir 1 recombinante humano expresado en células HM EC Se determinó la actividad SSAO utilizando un método similar al descrito en el EJEMPLO 5 excepto para la fuente de Se transfectó en células H MEC utilizando lipofectamina nvitrogen Se seleccionó u n clon que expresa establemente humano y se almacenó nitrógeno líq uido hasta que se requirió el sado celular para ensayo En las células H MEC que expresan huma no se crecieron en diversos platos de petri de 10 cm una vez que las células alcanzaron el de confluenza las células se recolectaron y se prepararon los Las células se lavaron dos veces con 5 mL de amortig uador HES enfriado H 1 mM 250 mM sucrosa pH El amortiguador H ES que contiene inhibidor de proteasa 1 x y las células se agregaron sobre h ielo durante 3 El amortiguador se eliminó y las células se rasparon y transfirieron a un tubo Los Usados celulares se prepararon pasando a través de u na aguja 23 G durante 10 veces seguido de una aguja 27 G du rante 10 Alternativamente los Usados celulares se prepararon utilizando el homogenizador IKA Turrax T 10 durante 3 minutos para cada 10 de suspensión Las celulas se giraron posteriormente durante 5 minutos en 300 El sobrenadante claro se transfirió a un nuevo tubo de centrifugación y se almacenó a una temperatura de hasta que se llevó a cabo el ensayo Antes del se agregó mM de pargilina con el objeto de inhibir cualquier actividades MAO El ensayo se llevó a cabo tal como se describe en el ejemplo En se incubaron 50 de lisados celular con los compuestos de prueba durante 30 minutos a una temperatura de Las mezclas de reacción se agregaron y se la cinética tal como se describe con detalle en el ejemplo La tabla 2 muestra los datos de diversos compuestos de la fórmula I EJEMPLO 7 Método para determinar la capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir SSAO en homoaenado de grasa de ratón v rata Se eliminó q uirú rgicamente la grasa abdominal de ratones ratas Wistar o Sprague que fueron tejidos enriquecidos con Por cada gramo de tejido de grasa abdominal del animal se agregaron 1 mL de amortiguador M NaP04 Los tejidos se homogenizaron utilizando el homogenizador LKA T 10 durante 3 el homogenado se centrifugó durante 15 minutos en 3000 xg La capa media se eliminó sin perturbar la capa superior contenido de o los residuos en la parte inferior del Se determinaron la actividad 1 revisando la señal Se determinaron los valores se alícuoto el homogenado de grasa y se almacenó a una temperatura de hasta que se lleva ron a cabo los ensayos El ensayo se llevó a cabo en una forma similar como para humano q ue las concentraciones del substrato pa ra homogenar una grasa de ratón y homogenado de grasa de rata fueron de 80 mM y m M Los resultados se muestran en la tabla EJEM PLO 8 para determinar la capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir recombinante humano Se probó la especificidad de los compuestos de la presente invención determinando su capacidad para inhibir las actividades in Se utilizó humano recombinante Sigma como fuente de actividades de enzima El ensayo se llevó a cabo en una forma similar a la de huma no excepto se utilizó el substrato de bencilamina en 100 m M La tabla 2 muestra los datos de diversos compuestos de la fórmula I EJEMPLO Método para determinar la capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir la diamina oxidasa recombinante humana Se descubrió que tres genes humanos codifican para amino oxidasas que contienen Diamino oxidasa es una de las enzimas producidas a del gen denominado por su preferencia de substrato para La especificidad de los compuestos de la fórmula I se probó determinando su capacidad para inhibir actividades DAO in Se utilizó DAO humano recombinante como fuente de actividades de enzima DAO El ensayo se llevó a cabo tal como se describe en el método para humano excepto que el substrato utilizado fue 200 mM putrescina y los depósitos de control conten ían 10 mM de aminoguanidina en lugar de La tabla 2 muestra datos para diversos compuestos de la fórmula I EJEMPLO 10 Método para determinar la capacidad los compuestos de la fórmula para inhibir oxidasa de lisilo La oxidase de lisilo es una enzima dependiente de cobre extracelular que oxida la lisina de peptidil Usina y los residuos de hidroxilisina en y los residuos de lisina en elastina para producir de peptidilo Esta reacción catalítica puede ser inhibida en forma irreversible mediante que enlaza al sitio activo de LOX S Trackman y Kagan H M Reaction of aortic lysil oxidase with amineproprionitrile de oxidasa de lisilo aórtica con 4331 Existen cinco miembros de la familia estos son LOXL1 LOXL2 LOXL3 y La especificidad de los compuestos de la fórmula I se probó determinando su capacidad para inhibir diferentes fuentes de la familia LOX in Se prepararon dos fuentes de LOX enriquecido utilizando 1 el sobrenadante de fibroblasto de pulmón humano normal y homogenado de piel de En síntesis N H LF se cultivó en u n medio completo que contiene suplementos Sing leQuot con FBS Australia Pty y medio 2 Australia Pty en un frasco T175 hasta u na confluencia del al Una vez que se a lcanzó la confluencia óptima las celulas se lavaron dos veces utilizando solución salina amortiguada por fosfato y se reemplazó con un medio que contiene FBS y el medio FG Dos a cuatro d ías el sobrenadante se recolectó y se centrifugó durante 5 minutos en 300 Los residuos celulares se eliminaron y las proteínas LOX fueron enriquecidas adicionalmente utilizando Unidades de Filtro Centrifugo con un corte de 10 kDa En las muestras se agregaron a las columnas y se centrifugaron en 4000 a una temperatura de hasta que se obtuvo un volumen final de 1 Durante el proceso de el amortiguador fue intercambiado utilizando amortiguador de borato de sodio 1 M Urea M de borato de pH Se probaron diferentes substratos en el sobrenadante LOX enriquecido y se midieron las señales fluorescentes utilizando ensayo La especificidad del substrato y las propiedades farmacológicas del sobrenadante enriquecido fueron corroboradas con literaturas publicadas El sobrenadante enriquecido fue alicuotado y almacenado a una temperatura de Se encontraron proteínas LOX altamente expresadas en la piel et al por lo se utilizó homogenado de piel de rata como una seg unda fuente para determinar las actividades de enzima En para cada gramo de tejido de piel de rata finamente se agregaron 3 mL de solución salina amortiguada por Posteriormente los tejidos fueron homogenizados utilizando el homogenizador I KA T10 d urante 3 Estas y todas las homogenizaciones se llevaron a cabo sobre El homogenado se centrifugó 7 xg 30 a una temperatura de y el sobrenadante se Los tejidos se resuspendieron utilizando de amortiguador de borato de y se homogenizó durante aproximadamente 3 minutos mL El homogenado se incubó durante la noche a una temperatura de La muestra se giró 7 xg 30 y los sobrenadantes se recolectaron El pelet celula r pasó por dos ciclos de homogenización y el sobrenadante de cada proceso fue Todos los sobrenadantes fueron recolectados y las proteínas LOX en el homogenado de piel de rata se enriquecieron utilizando Unidades de Filtro Centrifugo con un corte de 10 kDa Las muestras pasaron por intercambio de amortiguador hasta que se obtuvo una concentración de 1 M Urea Se proba ron diferentes substratos en el homogenado de piel LOX enriquecido y las señales fluorescentes se midieron utilizando ensayo Se determinaron la especificidad del substrato y las propiedades Se alicuotó el homogenado de piel enriquecida y se a lmacenó a una temperatura de La especificidad de los compuestos de la fórmula I se probó utilizando dos diferentes fuetes de sobrenadante LOX de fibroblasto de pulmón humano normal y homogenado de piel de rata Los ensayos se llevaron a cabo tal como se describe en el método para h umano excepto q ue dos de estas fuentes fueron tratadas con pargilina el substrato utilizado fue 10 mM de putrescina los depósitos de control contenían 10 mM bARN en lugar de Mofegilina y se a una temperatura de La tabla 2 muestra datos de diversos compuestos de la fórmula I EJEM PLO 1 1 Método para determinar la capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir SSAO cuando se administró a ratones v ratas Se administraron ratones y ratas ya sea en forma oral o intravenosa con los compuestos de la presente invención en diversas concentraciones que fluctúan de a 1 00 A los grupos de control se les administró el mismo volumen de vehículo o Las g rasas el plasma y pulmón el tejido de h ígado y aorta se recolectaron en varios puntos de tiempo que fluctúan de 0 a 96 Cada tejido fue homogenizado en amortiguador HES con inhibidor de fosfatasa 1 x e inhibidor de proteasa 1 x para ratas y 20 pa ra El homogenado fue utilizado para medir la actividad SSAO tal como se describe en humano excepto que el homogenado de ratón y rata se diluyó en forma adicional utilizando amortiguador M NaPÜ4 en una proporción de 1 5 y 1 Las concentraciones del substrato utilizadas para homogenado de grasa de ratón y homogenado de grasa de rata fueron de 80 mM y 30 mM La pendiente de las cineticas de cada depósito se calculó utilizado el software de análisis de datos Se calculó el porcentaje de respuesta utilizando la actividad SSAO del tejido del animal tratado normalizado para a nimales de control Las gráficas se trazaron utilizando el Software G raphPad Se utilizó el método descrito por Yu P H et I nvolvement of deamination in adipose glucose transport and weight gain in obese diabetic KKay ratones Implicación de desanimación transmitida por SSAO en trasporte de glucosa adiposa y gana ncia de peso en ratones KKay Am J Physiol Endocrinol Metab para determinar el grado de inhibición en plasma Las figuras 1 A 1 2A 2E y 3A 3E muestran el perfil de respuesta de dosis del Compuesto 23 en todos los tejidos empleando diversos protocolos de EJEMPLO 12 I nhibición de edema de pata de rata ind ucido por carraoena El edema de pata inducido por carragena es una prueba ampliamente utilizada para determinar la actividad antiinflamatoria de varios agentes terapéuticos y es un sistema experimental útil para evaluar la eficacia de compuestos para aliviar inflamación aguda La inflamación es inducida por inyección intraplantar de 20 suspensión de carragena 1 en solución tal como se describe la Publicación de Roussin et inflammatory responses in rats are inhibited by fenilarsine oxide respuestas infamatorias asociadas por neutrófilo en ratas son inhibidas por óxido de 91 y et Evaluation of fatty acid amides in the paw edema model de amidas de ácido graso en el modelo de edema de pata inducido por 181 El compuesto de prueba se proporciona 1 hora antes de la administración de carragena El grosor de la pata se mide con calibradores digitales electrónicos y a las 1 5 6 y 24 horas despues de la inyección de ca para demostrar más del del inhibición del edema en comparación con animales de EJEMPLO 13 Eficacia en modelo de inflamación sistémica La evaluación de la eficacia en compuestos de la presente invención se lleva a cabo en un modelo de endotoxemia que consiste en u na inyección intraperitoneal de una alta dosis de lipopolisacárido la Publicación de G et al pathway suppresses coagulation and inflammation in endotoxemic mice trayectoria PI suprime la coagulación e infamación en ratones y Lentsch et STAT4 and STAT6 regúlate systemic inflammation and protect against lethal endotoxemia y STAT6 regulan la inflamación sistémica y protegen contra endotoxemia 2001 Las muestras de sangre se recolectan a las 1 y 8 horas después de la inyección LPS y se utilizan pa ra embarrados de sangre y evaluación de citocina Las concentraciones en plasma de TN I y en ratones tratados con el compuesto se red ucen entre el 20 y el tal como se mide mediante Se registraron los rangos de supervivencia de animal durante los siguientes 3 días y los ratones tratados con el compuesto mostraron un más de rango de EJEMPLO 14 Inhibición de una inflamación de bolsa de aire en el ratón La inyección de carragena induce infamación y la bolsa sirve como un depósito de células y transmisores que pueden ser medidos fácilmente en el fluido que se acumula Los animales fueron anestesiados y se inyectaron en forma subcutánea 6 mi de aire estéril tal como se describe la Publicación de et induced acute inflammation in the mouse pouch synovial Role f tumour necrosis factor aguda inducida por carragena en modelo sinovial de cavidad de aire de Papel de factor de necrosis de Mediators Después de 3 días las cavidades fueron reinyectadas con 3 mi de aire El día los controles recibieron 1 mi de los controles tratados recibieron 10 de y el grupo del Compuesto 23 recibió 2 1 hora después del los ratones fueron inyectados con 1 mi de solución de carragena en la cavidad de aire a las 4 horas después de la inyección de los animales se eutanizaron y las cavidades se lavaron con solución Los exudados se utilizaron para conteo así como para med ida de citocina Los ratones tratados con el Compuesto 23 mostraron inflamación reducida con una reducción sig nificativa en el volumen de exudado e infiltración de así como una producción de y I significativamente disminuida EJEM PLO 15 Inhibición de migración de leucocito en microcirculación de cremaster Se utilizó prepa ración cremaster de ratón para estudiar la inhibición de la migración de leucocito a la microcirculación y tejido conectivo adyacente tal como se describe la Publicación de et al and Role of Phosphatydilinositol Isoforms for Neutrophil Recruitment Ind uced by Chemoattractants In Vivo de Isoformas de Fosfatidilinositol Dependientes de Tejido y Estímulo para Reclutamiento de Neutrófilo Inducido por Q uimioatrayentes In J Immunol 1 7891 y Nanhekhan M icrocirculatory hemodynamics of the rat cremaster muscle flap in reduced blood flow States microcirculatorias de la tapa de músculo cremaster de rata en estados de flujo de sangre Ann Plast 2003 51 En se realizó una incisión en la piel escrotal para exponer el músculo cremaster el cual posteriormente se eliminó cuidadosamente de la fascia asociada Se realizó una incisión longitudinal en la superficie ventral del músculo cremaster utilizando un Se sepa ró el testículo y la epididimis del músculo subyacente y se movieron dentro de la cavidad abdominal Posteriormente el músculo se dispersó en un pedestal de visión ópticamente claro y se aseguró a lo la rgo de los bordes con una El tejido expuesto se superfusionó con solución salina amortiguada por bicarbonato Se seleccionaron venulas cremastéricas no individuales um de para minimizar la se observó la misma sección de la vénula cremastérica a lo largo del El n úmero de leucocitos adherentes y emigrados al momento de la estimulación de KC o LPS fue determinado fuera de línea dura nte análisis de reproducción en Los leucocitos roda ntes se definieron como las células que se mueven a una velocidad menor a la de los eritrocitos dentro de un vaso El flujo de células rodantes se midió como el número de células rodantes que pasan por un punto determinado en la vénula por Se consideró un leucocito como si permanecía estacionado d urante al menos 30 y se cuantificó la adhesión total de leucocitos como el número de células adherentes dentro de una longitud de 100 de la vénula El compuesto 23 fue administrado durante 1 hora antes de la administración del El compuesto 23 demostró el de inhibición de leucocitos rodantes y de adhesión cuando se comparó con el grupo de control EJEMPLO 16 I nhibición de inflamación al momento de la inducción de ligadura cecal e insulto de perforación El procedimiento C LP implicó una laparotomía y ligadura del distal a la válvula ileosecal tal se describe la Publicación de Martin et al Kinase y Actívity Contributes a Sepsis and Organ Damage by Altering Neutrophil Recruitment actividad de cinasa y de contribuye a la sepsis y daño en órganos mediante la alteración del reclutamiento de Care 2010 182 y E C I nhibition of the RAGE producís increases survival in experimental models of severe sepsis and systemic infection inhibición de los prod uctos RAGE incrementa la supervivencia en modelos experimentales de sepsis e infección sistemica Crit 1 1 R 1 El ciego se puncionó con una hoja para inducir una sepsis moderada después de la punción se extrajo una pequeña cantidad de materia fecal en cada punción Los anímales de simulación recibieron una laparotomía sin manipulación del El compuesto 23 se dosificó 6 horas antes de la punción Después de la ligadura y punción el ciego se regresó al se cerró la pared peritoneal y las incisiones de la y los a nimales se dejaron de Dieciocho horas de C ía simulada se sacrificó una proporción de los animales de cada y se lavaron los El lavado se centrifugó para aislar las células inflamatorias para análisis de célula en tanto q ue se utilizó una al ícuota separada para contar el número de células vivas totales utilizando un hemocitómetro y microscopio de Se monitoreo la supervivencia durante 7 d En comparación con el g rupo tratado con veh ículo que mostró el de incidencia de letalidad los ratones tratados con compuesto dieron como resultado una reducción estad ísticamente significativa en la letalidad con el de ratones sobreviviendo de supervivencia el día 7 Además se observó el efecto inhibidor del compuesto en el componente infamatorio de la enfermedad mediante leucocito total reducido en el BALF EJEM PLO 17 I nhibición de colitis químicamente inducida Este procedimiento se utilizó para clasificar compuestos que inhiben el desa rrollo de colitis en comparación con el control que utiliza el modelo de colitis inducida por TN BS la Publicación de et al Regulation of inflammatory responses by g ut microbiota and chemoattractant receptor GPR43 de respuestas inflamatorias mediante microbiota de intestino y receptor quimoatrayente G 461 En los ratones fueron sensibilizados aplicando una mezcla de de oliva con TN BS en piel rasurada entre las paletas de los Siete d ías los ratones fueron estimulados en forma con mg de TN BS con de cm del borde Los Ratones se dejaron en ayuno durante la noche antes del estímulo y se les proporcionó de dextrosa en el agua para Los ratones se analizaron 3 d ías después del estímulo TN La colitis también se indujo mediante sal de sodio de sulfato de dextrano tal como se describe la Publicación de Vieira et Treatment with a novel protein o eosinophil protects mice from experimental colitis con una proteína de enlace de quimiocina novedosa o ablación de linaje de eosinófilo para proteger a los ratones de colitis Los ratones recibieron de DSS en su agua para beber ad libitum durante 7 posteriormente se cambió a ag ua para beber de Los compuestos se proporcionaron durante el período experimental en Los ratones se sacrificaron el séptimo día y se analizó el colon Para estudios de a los ratones se les dio seg uimiento durante 25 días después del inicio del tratamiento Los compuestos inhiben el progreso de la enfermedad tal como se evalúa mediante una menor pérdida de peso y dismin uye los síntomas clínicos También retrasaron la presencia de sangre en materia fecal y la pérdida de El análisis histológico de las secciones del colon demuestra el de menor infamación La medida de citocina mostró hasta el de inhibición de la producción de I I L6 y TN Fa EJEMPLO 18 I nhibición de lesión inducida por h ígado ConA en ratones La enfermedad de hígado incluye hepatitis autoinmune una forma distinta de enfermedad de h ígado inflamatoria ag uda o crónica en donde las reacciones inmune contra antígenos huésped han mostrado ser el mecanismo patológico más puede conducir a enfermedad de h ígado severa tal como cirrosis de h La lesión de h ígado específica inducida por ConA en ratones en un modelo a nimal que ha sido estudiada cercanamente en la patogénesis de la lesión de h La inmunidad transmitida por célula T y la liberación subsecuente de TN se consideran que juegan un papel importante en esta Se admi nistró en forma intravenosa en solución salina concanavalina A 10 Los ratones de control se inyectaron con solución salina La transaminasa y la fosfatasa alcalina en sangre e hígado están reducidas en un a del compuesto en Las tal como y se redujeron mostrando hasta el de reducción hasta que se compararon con el La histopatología hepática demuestra inflamación disminuida y daño al tejido en el grupo tratado con el compuesto et Preventive effects of against mouse hepatitis through promoting vitamin D receptor gene expression preventivos de 1 contra hepatitis de ratón inducida ppr ConA a través de la promoción de la expresión del gen receptor de vitamina Acta et Protective effects of cyclosporine A on dependent liver injury in Kunming mice protectores de ciclosporina A en lesión de hígado inducida por ConA dependiente de célula T en ratones World et regulatory T and Kupffer cells medíate tolerance in concanavalin liver injury in mice células T y células Kupffer transmiten tolerancia en lesión de hígado inducida por concanavalina A en EJEMPLO 19 Inhibición de patología de Enfermedad de Parkinson en ratas Modelo Exposición sistémica LPS para promover neurodeaeneración La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo relacionado con la edad caracterizado por una degeneración específica y progresiva de neuronas dopaminergicas La exposición periférica LPS un inductor potente de inflamación en ha mostrado dar como resultado una neuromflamación activación microgial pérdida de neuronas de dopamina retrasada y progresiva en la sustancia nigra similar a la observada en la Enfermedad de La evidencia reciente ha implicado la inflamación en la neurodegeneración de neu ronas dopaminérgicas y LPS mostró promoverla la Publicación de Qin et Systemic LPS causes chronic neuroinflammation a nd Progressive neurodegeneration LPS sistémico origina neuroinflamación crónica y neurodegeneración progresiva 2007 Glia Las ratas Long Evans fueron dosificadas en forma intraperitoneal con 2 del Compuesto 9 o veh ículo 1 hora antes de la primera 0 y la tercera 24 inyecciones de LPS En el tiempo 0 los animales recibieron una dosis de 10 de En el tiempo 6 y 24 horas los animales fueron dosificados con 3 de solución LPS 30 horas después de la primera inyección LPS los animales recibieron inyecciones ip de lethabarb y fueron perfusionados en forma transca rdiaca con 400 mi de PBS a una temperatura de seguido de 400 mi de de paraformaldehído Los cerebros fueron fijados posteriormente durante la noche en de PFA a una temperatura de seguido de de solución de sucrosa durante 24 Se recolectaron secciones de 30 y se mancharon para inmunofluorescencia inmunohistoqu ímica y análisis de manchado western El grupo tratado con el Compuesto 9 mostró infiltración de neutrófilo reducida en el estratio e y una reducción de reclutamiento y activación de microglial superficie y volumen de en la sustancia nigra y en el estrato Modelo Exposición localizada a LPS para promover neurodeoeneración La inyección directa de LPS en áreas seleccionadas del cerebro se puede llevar a cabo con el objeto de inducir la respuesta inflamatoria localizada en el Las neuronas dopaminérgicas son más vulnerables a neurotoxicidad basada en inflamación y las inyecciones LPS locales en áreas relevantes tal como la nigra y el estrato han sido utilizadas como un modelo para Enfermedad de Parkinson la Publicación de Liu M Bing Lipopolisaccharide animal models for disease animales de lipopolisacárido para enfermedad de Parkinson 201 1 C hoi D et Striatal neuromflammation promotes Parkinsonism in rats neuromflamación estratial promueve Parkinsonismo en LPS tambien ha mostrado promover degeneración de neurona dopaminérgica nigra la Publicación de et al I nflammatory animal model for The intranigral injection of LPS ind uced the inflammatory process along with the selective degeneration of n igrostriatal dopaminargic neu rons animal inflamatorio de enfermedad de Parkinson la inyección intranigra de LPS indujo el proceso inflamatorio junto con la degeneración selectiva de neuronas dopaminérgicas nig ISRN Neurology 201 1 1 U na solución que contiene 2 de 1 de LPS se inyectó en la sustancia nigra izquierda de ratas hembra previamente Los animales fueron tratados con g del compuesto y los resultados mostraron hasta el de dismin uciones en inflamación con menos activación de la microglia tal como se compara con animales de Los animales tratados con vehículos están acompañados por pérdida de neuronas dopaminérgicas y dismin uciones del contenido intracelular de dopamina cuyos efectos son inhibidos sig nificativamente por el La pérdida promedio del sistema dopaminérgico en los g rupos tratados con vehículos es de aproximadamente en tanto que en el grupo tratado con el compuesto es de EJEMPLO 20 I nhibición de inflamación asociada con ataque en ratones El desa rrolló del daño al tejido cerebral en ataque está compuesto de un componente inmediato seguido de una respuesta infamatoria con daño de tejido secundaria despues de la El modelo de mimetiza el daño al tejido así como el componente inflamatorio la Publicación de Y et a phosphodiesterase prevents and haemorrhage in mice with focal cerebral ischemia un inhibidor de fosfodiesterasa evita el no reflujo y hemorragia en ratones con isquemia cerebral 2012 1 Los ratones se sometieron a cirug ía de de la arteria media cerebral introduciendo un monofilamento de nylon en la arteria carótida común derecha Se avanzó cuidadosamente hasta 1 1 mm de la bifurcación de la arteria carótida y se estableció una oclusión próxima de la arteria cerebral media derecha Después de 90 minutos de el filamento se extrajo para permitir la reperfusión durante otras Los animales se trataron con el compuesto 100 y mostra ron hasta el de reducción en la agregación de plaquetas y tapado de leucocito en micro El tratamiento redujo significativamente el rango de mortalidad con de supervivencia animal EJEM PLO 21 I nhibición de inflamación de pulmón aguda en el modelo operado por LPS Se indujo inflamación mediante instilación de LPS en los pulmones de ratones utilizando un metodo de estímulo de cirug ía traquea l la Publicación de Innate inmune LPS in mouse lung a re suppressed and reversed by neutralization of F via repression of inmunes innatas a LPS en pulmón de ratón son suprimidas y revertidas mediante la neutralización de mediante la represión de Lung y D Mound ía y J Adenoviral protein in lung inflammation proteína adenoviral en inflamación de pulmón inducida por Lung L631 En 1 hora después del tratamiento con 10 de Dexametasona o 2 del Compuesto los ratones fueron se elaboró una incisión en la línea media en el las ca pas musculares se separaron mediante disección desafilada y se inyectaron en la tráquea 1 de LPS mg o veh La incisión se cerró con sujetadores enrollados y los ratones regresaron a las Seis horas después de la inyección salina los ratones fueron los sujetadores enrollados la tráquea se canuló con una agua sin punta 23G y los pulmones se lavaron ocho veces con mi de solución salina hepa rinizada El lavado fue se invirtió suavemente y se retuvo una muestra para análisis diferencial de glóbulos bla ncos El resto del lavado fue los sobrenadantes se utilizaron pa ra análisis de citocina El compuesto 9 mostró una reducción significativa en infiltración de neutrófilo y una dismin ución de los niveles de I y TN en comparación con los controles EJEM PLO 22 I nhibición de inflamación alergica de pulmón de ratones infectados virales Las infecciones virales respiratorias de vida notablemente con el virus sincitial respiratorio incrementa el riesgo de desarrollo subsecuente de asma La infección con virus de neumon ía de ratones que pertenece a la misma familia y género como proporciona un modelo de enfermedad RSV la Publicación de H et The pneumonía virus of mice infection model for severe respiratory syncytial virus infection identifying novel targets for therapeutic intervention El virus de neumon ía del modelo de infección de ratón pa ra infección de virus sincitial respiratorio identificación de objetivos novedosos pa ra intervención 1 1 La inflamación de vías respiratorias alérgica incluyendo reclutamiento de es prominente en animales que son infectados en forma neonatal con PVM y posteriormente estimulados con antígeno OVA la Publicación de J et Ea life viral infection and allergen exposure interact a ind uce an asthmatic phenotype in mice infección viral de vida tempra na y la exposición a alergen interactúan pa ra ind ucir un fenotipo asmático en 201 1 1 En los días de vida tanto 1 como 2 los ratones fueron inoculados en forma intranasal con 2 pfu cepa J3666 1 x 105 en 5 p L de solución salina amortiguada por fosfato en las fosas nasales Los animales de control fueron infectados en forma simulada sólo con La sensibilización intranasal para OVA se llevó a cabo ya sea los días 1 y 2 de vida o los días 28 y con 5 de pL PBS o 100 p L Los ratones recibieron estímulo de aerosol de bajo nivel con albúmina de masa de 3 de ovalbúmina dura nte 30 ía 3 d durante 4 Esto estuvo seguido por un estímulo de nivel moderado individual 30 durante 30 para inducir los cambios en u na exacerbación aguda El propósito de este estudio es evalua r el efecto inflamatorio del compuesto 100 en ratones que están predispuestos al desarrollo de características de asma debido a infección en la vida Se llevó a cabo el lavado broncoalveola r para recuperación de las celulas luminales de las vías Este procedimiento se logra mediante instilación intrataqueal de 800 de El número total de leucocitos se cuenta utilizando el Se prepara ron rebanadas de citospina de fluido BAL y posteriormente se mancharon con la cepa para conteo de célula Las células se clasificaron en célula mononuclea neutrófilos y linfocitos de acuerdo con los criterios morfológicos y se contaron al menos 200 células por rebanada bajo microscopio de Para histolog ía de pulmón los pulmones fueron inflados y fijados en de formalina amortiguada antes del análisis inmunohistoq u ímico El grado de infiltración de leucocitos se calificó como mínimo o sin inflamación 1 inflamación moderada únicamente perivascular o 2 inflamación moderada cierta implicación inflamación marcada implicación parenquimal inflamación severa tal como se describió Los compuestos se administran en 100 y los a nimales muestran una reducción del en infiltración de una disminución de y TN Fa de hasta el en comparación con los EJEM PLO 23 I nhibición de exacerbación en un modelo de asma inducido por H DM Las infecciones q ue son causadas predominantemente por rinovirus en personas con exacerban inflamación de vías y contribuyen en forma adicional a la carga de la enfermedad y el costo de cuidados de la salud Se utilizó el modelo de ácaro de polvo domestico exacerbado por rinovirus para estudiar el efecto del compuesto 23 en un modelo de asma alérgica et The E3 ubiquitin ligase midline 1 promotes allergen and asthma by inhibiting protein phosphatase 2A activity ligasa de ubiquitina E3 de línea media 1 promueve el asma inducida por alergen y rinovirus inhibiendo la actividad de fosfatasa de Los ratones fueron sensibilizados y estimulados exponiéndolos intranasalmente a extracto de H DM crudo pg diariamente los días 1 y 2 seguido de cuatro exposiciones de 5 de H DM diariamente del d ía 14 al d ía 17 suministrados en 50 de solución salina Los a nimales fueron infectados 1 1 d ía después del último estímulo del extracto H con 50 p L de RV1 B41 infeccioso o desactivado por luz ultravioleta x 106 dosis infecciosa de cultivo de tejido en forma intranasal Los compuestos se dosificaron en 1 hora antes del estímulo con Los ratones fueron exterminados 24 horas después del último estímulo de alergen o Se prepararon rebanadas de citospina del fluido de lavado Broncoalveolar y posteriormente se mancharon con manchado para el conteo de células Las células se clasifica ron en células neutrófilos y linfocitos de acuerdo con el criterio morfológico estándar y al menos 200 células fueron contadas por rebanada bajo microscopio de Los animales tratados con el compuesto 23 en 6 mostraron una reducción significativa en el infiltrado de neutrófilos en BALF e hiper reactividad de vías respiratorias reducida en respuesta al estímulo de metacolina n uevamente para el grupo de control EJEMPLO 24 I nhibición de inflamación cutánea en modelo de ratón de SC I D de psoriasis La psoriasis es una enfermedad inflamatoria de la piel común caracterizada por diferenciación epitelial formación capilar extensa en la dermis papilar y acumulación de leucocitos inflamatorios que incluyen linfocitos linfocitos NK y El trasplante de piel humana en ratones inmunocomprometidos con inmunodeficiencia combinada severa proporciona un modelo para el estudio de Utilizando este el engrosamiento la formación de un rete peg extenso y la presencia de células inflamatorias se mantiene durante un período prolongado en la piel trasplantada la Publicación de M et al D1 1 a ameliorates disease in the human psoriatic mouse transplant comparison of antibody a CD11a with Cyclosporin A and clobetasol propionate disminuye la enfermedad en el modelo de trasplante de ratón soriática comparación de anticuerpo para CD11a con ciclosporina A y propionato de y et Severe combined inmunodeficiency mouse and human psoriatic skin Validation of a new animal de piel soriática de ratón y humano de inmunodeficiencia combinada Validación de un nuevo modelo Se prepararon ratones SCID a 8 semanas de para de piel Los xenoinjertos de piel humana miden x x se suturaron al área del flanco de cada ratón SCID con sutura Dexon Se cambiaron los vendajes cada 2 y los animales se mantuvieron libres de patógenos durante el Se sacrificaron piel de en 4 o 6 semanas despues del trasplante de xenoinjerto este período de tiempo se aseguró una aceptación y curación Se procesaron las biopsias de xenoinjerto para ELISA de así como análisis Después del el grupo tratado con compuesto mostró una reducción del 20 al en inflamación en la dermis y en comparación con el grupo tratado con las citocinas tales como I y TNFa son in hibidas hasta en el mediante el tratamiento con el EJEM PLO 25 Actividad antimicrobiana infección de Klebsiella pneumoniae La eficacia del compuesto se investigó en un modelo de infección pulmonar originada por la bacteria Klebsiella Los resultados fueron las diferencias entre el compuesto y el control en rangos de conteos bacterianos e índices inflamatorios despues de infección pulmonar en los ratones la Publicación de et Dual function of the long pentraxin PTX3 in resistance against pulmonary infection with Klebsiella pneumoniae in transgenic mice doble de PTX3 de pentraxina larga en resistencia contra infección pulmonar con neumonía Klebsiella en ratones Microbes 1 321 1 Los ratones semanas de se dividieron en 3 2 infectados y 1 no Los grupos Grupo a los an imales se les administró veh ículo en forma oral G rupo a los animales se les administraron 2 del compuesto en forma y a los a nimales del Grupo C no estaban Se recolectó el fluido de lavado bronqueoalveolar para determinar el número total de Se prepararon rebanadas de citospina del fluido BAL y posteriormente se mancharon con manchado para conteo de Las células se clasificaron en células monon neutrófilos y linfocitos de acuerdo con los criterios morfológicos está ndar y al menos 200 células fueron contadas por rebanadas bajo microscopio de Pa ra conteos el pulmón fue se d iluyó en serie y se revistió sobre placas de agar Se contaron las unidades que forman colonias al final de la incubación de 24 horas a una temperatura de Se registraron los rangos de supervivencia de los animales durante los siguientes 10 d En comparación con el g rupo tratado con veh ículo que mostró el de incidencia de leta Los ratones tratados con el compuesto 23 mostraron una reducción estad ísticamente significativa en letalidad con el de ratones sobreviviendo después de 8 d ías el efecto inhibidor del compuesto 23 en el componente inflamatorio de enfermedad se observó en infiltrado de leucocito reducido para el BALF EJEMPLO 26 I nhibición de Enfermedad Pulmonar Obstructiva C rónica La Enfermedad Pulmonar Obstructiva C rónica es un trastorno debilitante del pulmón La enfermedad está caracterizada por inflamación crónica de las vías hipersecreción de remodelado de vías respiratorias y enfisema que conduce a función pulmonar reducida y falta de respiración La alimentación de flujo de aire normalmente está tanto prog resiva como asociada con una respuesta inflamatoria normal de los pulmones a gases y partículas El humo de cigarro provoca un daño inflamatorio repetitivo que se considera a través de las acciones de transmisores tales como conduce a cambios estructurales y funcionales en el pulmón los pacientes con COPD son más susceptibles a infecciones del tracto respiratorio la Publicación de A new mouse model of chronic obstructive pulmonary disease identifies a role for mast cell tryptase in pathogenesis N uevo modelo de ratón a corto plazo de enfermedad pulmonar obstructiva identifica un papel para triptasa de mastocito en J Allergy Clin Inmunol 2013 131 The Development of Emphysema in Cigarette Mice Is Strain Dependent desarrollo de enfisema en ratones expuestos a humo de cigarro es dependiente de la cepa Care 2004 y Comparison of Cigarette nduced Acute I nflammation in M últiple Strains de Mice and the Effect de a Matrix Metalloproteinase I nhibitor on These Responses ración de inflamación Aguda I nducida por Humo de Cigarro en Múltiples Cepas de Ratones y el Efecto de I nhibidor de Metaloproteinasa de Matriz en Estas J PET Diciembre 2008 851 Los ratones fueron expuestos simultáneamente a h umo de ciga rro cigarros de referencia 3R4F de dos veces por día y 5 veces a la semana durante 1 a 12 sema utilizando un sistema de exposición a humo e in halación de flujo únicamente de la con propósito de acumulación y diseñado a la medida H Westwood alojado en una campana de humo Cada exposición duró 75 m Se logró la exposición ú n icamente en la na riz utilizando tubos de contención especializados que suministraron humo y aire normal directamente a la nariz del Este protocolo permitió un suministro más intenso de humo que los sistemas de exposición de cuerpo Durante los primeros dos d los ratones fueron expuestos a una sesión de fumar con 12 bocanadas de cada cigarrillo para permitir el El h umo se suministró en bocanadas de 2 con 30 segundos de aire normal entre cada Despues del d ía 2 los ratones se sometieron a 2 sesiones en las cuales se expusieron a l humo de 12 ciga rrillos y separados por un período de El compuesto 23 se administró en 2 desde la semana 6 del procedimiento experimental e inhibieron significativamente el contenido de colágeno pulmonar 1 1 EJEM PLO 27 Inhibición de fibrosis de hígado inducida por Se llevó a cabo un análisis del uso de in hibidores 1 para tratar enfermedades a del uso de un modelo de fibrosis de h ígado inducida por La lesión de hígado frecuentemente está seguida por regeneración parenquimal total debido a la potencia regenerativa de los Sin la activación concomitante de las células de almacenamiento de g rasa conduce a acumulación de la matriz extracelular acompañada por necrosis de hepatocito recurrente inflamación y proceso y origina fibrosis de h ígado y consecuentemente cirrosis de h ígado la Publicación de M et al Attenuated liver fibrosis and depressed serum albumin levels in carbón I mice de h ígado atenuada y niveles de albúmina de suero disminuidos en ratones con deficiencia de I tratados con tetracloruro de 601 La fibrosis de h ígado en ratas macho Sprague fue inducida mediante aplicación oral de C C I4 de solución de olivo CCI4 3 veces a la El veh ículo y el mesilato de imatinib de control positivo mg se proporcionaron a las ratas del 1 al d ía y el compuesto 23 se proporcionó a la ratas el 14 al día El compuesto 23 demostró una tendencia clara de niveles disminuidos de tejido tal como se representa mediante una disminución del manchado de rojo Sirius el compuesto 23 mostró efectos protectores de la función hepática y una reducción en la inflamación que fueron evidenciados por niveles significativamente disminuidos de ALT y AST en suero 12A y una reducción en la calificación inflamatoria cuando se compara únicamente con el grupo CC EJEM PLO 28 Inhibición de fibrosis de hígado inducida por esteatohepatitis no alcohólica Se llevó a cabo un análisis del uso de inhibidores 1 para tratar enfermedades a del uso de un modelo de fibrosis de hígado inducida por esteatohepatitis no alcohólica El modelo STAM de NASH fue inducido en 30 ratones macho a través de una inyección subcutánea simple de una solución de estreptozotocina 2 d ías después del nacimiento y se a limentaron con una dieta con alto contenido de grasa 57 de g después de 4 semanas a la edad de 10 semanas de edad A partir de las 7 semanas de edad a los ratones se les administró en forma oral una dosis diaria del veh ículo el compuesto 23 o el control positivo Telmisartan 1 0 d urante 3 El compuesto 23 redujo tanto la inflamación como la enfermedad de hígado graso no alcohólica al momento de la revisión cl ínica 3A y 1 También se redujo la tal como se evidencia a de una reducción del á rea positiva de rojo Sirius ura 1 EJEM PLO 29 Inhibición de uveítis Este procedimiento es para determinar la inhibición de uveítis mediante el de acuerdo con la presente invención La uveítis es una enfermedad de los ojos infamatoria compleja q ue puede conducir a ceguera Puede afectar cualquier parte del ojo y está caracterizada por la acumulación de leucocitos en tejidos Las terapias actuales por uveítis incluyen corticoesteroides y agentes q uimioterapéuticos para reducir la inflamación Sin los efectos laterales graves de estos tal como presión intraocular incrementada o citotoxicidad limitan su uso la Publicación de et Glaucoma associated with uveitis asociado con 1 41 361 y Lightman New therapeutic options in uevas opciones terapéuticas en Eye 1 1 Se dividieron treinta ratas albino Lewis en cuatro Para tres de los grupos se indujo la inflamación ocular mediante una inyección simple en la planta del pie de 1 de lipopolisacárido de Salmonella El compuesto 23 y veh ículo se administraron mediante gavaje oral 1 1 hora antes de la inducción Se administró el producto de referencia 2 mg mediante inyección intravenosa j usto de la ind ucción Se evaluó la inflamación ocular mediante revisión y cuantificación cl ínica de eosinófilos y proteínas en el humor 24 horas después de la inducción Revisión Clínica de I nflamación los animales se revisaron con una en la línea de base posteriormente 24 horas después de la inducción 1 La inflamación en cada animal se graduó utilizando un sistema de calificación tal como se describe Devos et al Systemic antitumor necrosis factor antibody treatment exacerbates Endotoxin I nduced Uveitis in the rat tratamiento con a nticuerpo de factor de necrosis antitumor sistémico exacerba la Uveitis Inducida por Endotoxina en 61 Se calificó la inflamación y el hipopión en la ausencia o presencia 1 hiperemia de iris y las células en la cámara anterior fueron calificadas para ausencia o presencia moderada 1 o severa La calificación máxima de calificaciones de cinco pa es de En el grupo tratado con el Compuesto se detectó una reducción del en la severidad de la inflamación ocula en comparación con la calificación observada para el grupo del 24 horas después de la ind ucción y 25 horas después de la administración oral Al final de la evaluación clín ica horas despues de la los animales fueron anestesiados mediante inyección intramuscular de una solución mezclada de y 1000 y eutanizados mediante inyección cardiaca de pentobarbital en Se recolectó el humor acuoso inmediatamente de cada Cuantificación de I nfiltración Celular en H umor Se contaron manualmente los neutrófilos y eosinófilos infiltrados en la preparación citológica de muestras de humor acuoso diluidas 10 veces con PBS antes de ma nchado Se observó una disminución significativa en eosinófilos SEM 1 n para el g rupo tratado con el Compuesto 23 versus el Grupo tratado con el vehículo EJEMPLO 30 I nhibición de degeneración macular La degeneración macular relacionada con la edad es la causa principal de ceguera y ocurre en dos formas La primera es una forma de atrofia geográfica que está definida por la degeneración de fotoreceptores y el epitelio pigmentado retinal cerca de la mácula la acumulación de lipofuscina y la formación de drusen La segunda es forma una que está asociada con neovascularización coroidal la Publicación de J et I Orally active antioxidants are neuroprotective in a rat model de retinal damage a ntioxidantes multifuncionales activos orales son neuroprotectores en un modelo de rata de da ño retina l inducido por PLoS 201 1 6 e21926 y Davis et The Effect de Nicotine on Endothelial Growth Factor Therapy in a Mouse Model of Neo vascular Macular Degeneration de Nicotina en Terapia de Factor de Crecimiento Endotelial en un Modelo de Ratón de Degeneración Macular Relacionada con la Edad 201 1 Modelo Modelo de Luz Despues de dos semanas de adaptación a la las ratas de cada grupo se expusieron a daño de luz durante 3 horas para 1000 1 x de luz fría fluorescente blanca con daño por Las ratas de control en cada grupo también se colocaron en un aparato de caja de luz du rante 3 aunque no se expusieron a luz sin daño por N Se evaluaron los ma rcadores de tensión oxidativa inmediatamente después de la exposición a la Los animales tratados con el compuesto mostra ron una reducción del en la tensión oxidativa tal como se aprecia mediante la evaluación de las retinas las cuales fueron de la ojo Para evaluación funcional y morfológica las ratas regresaron al ambiente oscuro de la exposición y se eva luó función retinal mediante 5 a 7 días Después del análisis ERG las ratas se eutanizaron y los ojos enucleados se procesaron inmediatamente pa ra morfolog ía cuantitativa El g rupo tratado con el compuesto demostró u na reducción en la severidad de la enfermedad tal como se muestra mediante las disminuciones en cambios morfológicos de los ojos tal como se compara en a nimales de Modelo B Modelo Láser Se indujo CNV mediante fotocoagulación láser en ratones con un láser de argón de 50 mm duración 260 Se colocaron tres puntos de láser en cada ojo cerca del nervio La producción de una burbuja de vaporización al momento del láser confirma la ruptu ra de Los animales de cada g rupo se sacrificaron los d ías 1 y 7 después del En comparación con el control los ratones tratados con el compuesto demostraron una reducción significativa en tamaño el e incidencia de C NV tal como se determina mediante EJEM PLO 31 I nhibición del progreso de cáncer Se inyectaron célula de melanoma B 16F 10 x 105 en la región abdominal rasu rada del animal tal como se describe en la Publicación de et a l Inhibitors of Vascular Ad hesión Reduce the Accumulation of Myeloid Cells into Tumors and Attenuate Tumor Growth in M ice I nhibidores de Molecula Pequeña de Adhesión Vascular Reducen la Acumulación de Células Mieloides en Tumores y Atenúa el C recimiento de Tumor en The Journal de El crecimiento del tumor estuvo seguido de la medición de las dimensiones utilizando calibradores El progreso del tumor se disminuye en comparación en animales tratados con el compuesto con hasta el de menor crecimiento de tumor cuando se compara con el grupo de Los grupos tratados con el compuesto muestran acumulación de célula mieloide atenuada en los mostrando el de menos infiltración además los ratones tratados demostraron neoangiogénesis Todas las patentes y otras referencias mencionadas en la especificación indican el nivel de habilidad de los expertos en la téenica a la cual pertenece la invención y están incorporadas en sus totalidades a la presente invención como referencia incluyendo cualesquiera tablas y figu hasta el mismo grado como si cada referencia hubiera sido incorporada en su totalidad como referencia en forma Un experto en la técnica podrá apreciar fácilmente que la presente invención está bien adaptada para obtener las finalidades y ventajas así como las inherentes en la misma Los variaciones y composiciones aquí descritas son representativas actualmente de las modalidades preferidas son de ejemplo y no pretenden ser limitaciones del alcance de la misma Los cambios en la misma así como otros usos se les podrá ocurrir a los expertos en la téenica los cuales están comprendidos dentro de la esencia de la invención tal como se define a través del alcance de las reivindicaciones Los expertos en la técnica podrán apreciar fácilmente que se pueden realizar sustituciones y modificaciones diversas a la presente invención sin apartarse del alcance y esencia de la Por se pueden realizar variaciones para proporcionar composiciones de la fórmula se pueden utilizar varios métodos de administración Por lo dichas modalidades adicionales está n dentro del alcance de la presente invención y las reivindicaciones La presente invención descrita en forma ilustrativa en el presente documento puede ser practicada en forma adecuada en la ausencia de cualquier elemento o limitación o limitaciones que no estén descritas específicamente en este Los términos y expresiones que han sido empleados q ue utilizan como términos de descripción y no de limitación y no en la intención de que el uso de dichos términos y expresiones se excluya cualquier equivalentes de las características mostradas y descritas o partes de las pero se reconoce que son posibles varias modificaciones dentro del alcance de la invención Por lo deberá q uedar entendido que aunque la presente invención ha sido descrita específicamente mediante modalidades preferidas y características la modificación y variación de los conceptos aqu í descritos pueden ser recursos de los expertos en la y que dichas modificaciones y variaciones están consideradas como dentro del alcance de la misma tal como se define mediante las reivindicaciones en donde se describen características o aspectos de la invención en términos de grupos de Markush u otras agrupaciones de los expertos en la técnica reconocerán que la invención también es descrita en términos de cualquier elemento individual o subgrupo de elementos del grupo de Ma rkush u otro También a menos que se indique lo cuando se proporcionan diversos valores numéricos en las se describen modalidades adicionales toma ndo cualquiera de dos diferentes valores como los puntos extremos de u n Dichos rangos también están dentro del alcance de la invención descrita Por lo las modalidades adicionales están dentro del alca nce de la invención y dentro de las siguientes reivindicaciones 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Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1 U n compuesto de la fórmula I Fórmula I o u n sal farmaceuticamente forma solvato o profármaco del en R 1 y R2 son independientemente hidrógeno o C alquilo opcionalmente R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en cloro y siempre y sin que R2 y R3 no sean hidrógeno al mismo R5 es un grupo arileno opcionalmente R6 se selecciona de R7 y Rs son seleccionados independientemente del grupo que consiste en C alquilo opcionalmente sustituido y cicloalquilo opcionalmente y X es C azufre o U n compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R2 y R3 cada uno son independientemente hidrógeno o fluoro siempre y cuando R2 y R3 no sean hidrógeno al mismo U n compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o en donde el compuesto es de la fórmula 1 1 Fórmula I I o una sal farmaceuticamente forma polimórfica o profármaco del en R5 es un grupo a rileno opcionalmente R6 se selecciona de R7 y R8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido y cicloalquilo opcionalmente y X es C azufre U n compuesto con cualquiera de las reivindicaciones 1 a en donde X es U n compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste y o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del U na composición que comprende u n compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del y al menos un transportador o diluyente farmacéuticamente Un método para inhibir la actividad de amino oxidasa de en un sujeto q ue necesita del en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del o una composición de acuerdo con la reivindicación 7 para efectuar una respuesta terapéutica positiva U n método para tratar enfermedad asociada con o modulada por la proteína en donde el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del o una composición de acuerdo con la reivindicación El método de acuerdo con la reivindicación en donde la enfermedad es 1 1 El de acuerdo con la reivindicación en donde la inflamación está asociada con enfermedad de h El método de acuerdo con la reivindicación en donde la inflamación está asociada con enfermedad 1 El método de acuerdo con la reivindicación 12 en donde la inflamación está asociada con fibrosis qu ística El método de acuerdo con la reivindicación 12 en donde la inflamación está asociada con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica El método de acuerdo con la reivindicación en donde la inflamación está asociada con enfermedad El método de acuerdo con la reivindicación en donde la enfermedad es una enfermedad inducida por diabetes seleccionada del grupo que consiste en nefropatía diabética retinopatía diabética enfermedad de h ígado graso no alcohólico y neovascularización 1 El método de acuerdo con la reivindicación en donde la enfermedad es una enfermedad 1 El método de acuerdo con la reivindicación en donde la enfermedad se seleccionada del grupo que consiste en fibrosis de h cirrosis de h fibrosis de riñón fibrosis pulmonar idiopática y fibrosis inducida por 1 El método de acuerdo con la reivindicación en donde la enfermedad es El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad asociada con o mod ulada por la proteína RESUMEN La presente invención está relacionada con la preparación y uso farmaceutico de derivados de sustituidos en la forma de inhibidores 1 que tienen la estructura de la fórmula tal como se define en la especificación La presente invención también se refiere a métodos para utilizar compuestos de la fórmula o una sal fa rmacéuticamente aceptable o derivado del pa ra el tratamiento de una variedad de por enfermedades enfermedades enfermedades enfermedades inducidas por diabetes y insufficientOCRQuality
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