JP2007523955A - 疾患の治療のためのアミンおよびアミド - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
Buffoni F. and Ignesti G. (2000) Mol. Genetics Metabl. 71: 559-564 Jaakkola K.ら (1999) Am. J. Pathol. 155: 1953 Salmi M.ら (2001) Trends Immunol. 22: 211 Kurkijarvi R.ら (2000) Gastroenterology 119: 1096 Salmi M.ら (2001) Immunity 14: 265 Salmi M.ら (2002) Am. J. Pathol. 161:2255 Bono P.ら (1999) Am. J. Pathol. 155: 1613 Boomsma F.ら (1999) Diabetologia 42: 233 Gronvall-Nordquist J.ら (2001) J. Diabetes Complications 15: 250 Ferre I.ら (2002) Neurosci. Lett. 15;321: 21 Conklin D.J.ら (1998) Toxicological Sciences 46: 386 Yu P.H. and Deng Y.L. (1998) Atherosclerosis 140: 357 Vidrio H.ら (2002) General Pharmacology 35: 195 Conklin D.J. (1999) Toxicology 138: 137 Lalor P.F.ら (2002) J. Immunol. 169: 983 Jaakkola K.ら (2000) Am. J. Pathol. 157: 463 Salmi M. and Jalkanen S. (2001) J. Immunol. 166 :4650 Lalr P.F.ら (2002) Immunol Cell Biol 80: 52 Salmi M.ら (1997) J. Cin. Invest. 99: 2165 Kurkijarvi R.ら (1998) J. Immunol. 1611549
R1は独立に、H、C1−C4アルキル、Cl、FまたはCF3より選択され;
n1は独立に、0、1、2および3より選択され;
R2は独立に、式Ia、式Ib、式Icおよび式Idで表される部分より選択され:
R3およびR4は独立に、H、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、−O−C1−C4アルキル、Cl、F、−OHおよび−CF3からなる群より選択され;
R5は独立に、H、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、C6−C14アラルキルより選択され;
R2がIa、IbおよびIcより選択される場合には、R6はHであり、また、R2がIdである場合には、R6は独立に、H、F、C1−C4アルキル、C6−C10アリール、C6−C16置換アリール、C6−C14アラルキル、C4−C9ヘテロアリールおよびC5−C14置換ヘテロアリールより選択され;
mは独立に、0および1より選択され;
R9は独立に、非置換アリール、置換アリール、一置換アリール、二置換アリール、非置換フェニル、置換フェニル、一置換フェニル、二置換フェニル、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、一置換ヘテロアリールおよび二置換ヘテロアリールより選択され;
かつ
XおよびYは独立に、NおよびCHより選択される)
で表される化合物に関し、ここで、該化合物には、そのすべての立体異性体、そのすべてのE/Z(シス/トランス)異性体、そのすべての溶媒和物および水和物、そのすべての結晶形態および非結晶形態、ならびに、そのすべての塩(特に、製薬上許容される塩)が包含される。さらにまた、式Iで表される化合物の代謝産物およびプロドラッグも本発明に包含される。一実施形態では、R6はHではない。別の実施形態では、該式は、以下の条件に従う:n1=0であり、かつ、R2がIdである場合は、R6はHではない。
R10およびR11は独立に、H、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、−O−C1−C4アルキル、Cl、F、−OHおよび−CF3からなる群より選択され;
n2は独立に、0、1、2より選択される)
で表される化合物に関し、ここで、該化合物には、そのすべての立体異性体、そのすべてのE/Z(シス/トランス)異性体、そのすべての溶媒和物および水和物、そのすべての結晶形態および非結晶形態、ならびに、そのすべての塩(特に、製薬上許容される塩)が包含される。さらにまた、式IIで表される化合物の代謝産物およびプロドラッグも本発明に包含される。
R12およびR13は独立に、H、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、−O−C1−C4アルキル、Cl、F、−OHおよび−CF3からなる群より選択され;
R14は独立に、O、S、CH2より選択され;
n3aおよびn3bは独立に、1または2より選択される)
で表される化合物に関し、ここで、該化合物には、そのすべての立体異性体、そのすべてのE/Z(シス/トランス)異性体、そのすべての溶媒和物および水和物、そのすべての結晶形態および非結晶形態、ならびに、そのすべての塩(特に、製薬上許容される塩)が包含される。さらにまた、式IIIで表される化合物の代謝産物およびプロドラッグも本発明に包含される。一実施形態では、R14は独立に、CH2である。別の実施形態では、R14は独立に、Oである。別の実施形態では、R12は独立に、Hである。別の実施形態では、R12は独立に、Fである。別の実施形態では、R12は独立に、−O−CH3である。別の実施形態では、R13は独立に、Hである。別の実施形態では、R13は独立に、Fである。別の実施形態では、R13は独立に、−O−CH3である。別の実施形態では、n3aは独立に、1である。別の実施形態では、n3aは独立に、2である。別の実施形態では、n3bは独立に、1である。別の実施形態では、n3bは独立に、2である。
R40およびR41は独立に、H、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、−O−C1−C4アルキル、Cl、F、−OHおよび−CF3からなる群より選択され;
かつ、
n4は独立に、0、1または2である)
で表される化合物を包含し、ここで、該化合物には、そのすべての立体異性体、そのすべてのE/Z(シス/トランス)異性体、そのすべての溶媒和物および水和物、そのすべての結晶形態および非結晶形態、ならびに、そのすべての塩(特に、製薬上許容される塩)が包含される。さらにまた、式IVで表される化合物の代謝産物およびプロドラッグも本発明に包含される。
R21およびR22は独立に、H、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、−O−C1−C4アルキル、Cl、F、−OHおよび−CF3からなる群より選択され;
n5は独立に、0、1または2であり;かつ、
R23は独立に、HまたはC1−C8アルキルである)
で表される化合物を包含し、ここで、該化合物には、そのすべての立体異性体、そのすべてのE/Z(シス/トランス)異性体、そのすべての溶媒和物および水和物、そのすべての結晶形態および非結晶形態、ならびに、そのすべての塩(特に、製薬上許容される塩)が包含される。さらにまた、式Vで表される化合物の代謝産物およびプロドラッグも本発明に包含される。
R36およびR37は独立に、H、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、−O−C1−C4アルキル、Cl、F、−OHおよび−CF3からなる群より選択され;
n6は独立に、0、1、2または3であり;かつ、
R31、R32、R33、R34およびR35は独立に、H、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキルおよびC6−C14アラルキルからなる群より選択される)
で表される化合物を包含し、ここで、該化合物には、そのすべての立体異性体、そのすべてのE/Z(シス/トランス)異性体、そのすべての溶媒和物および水和物、そのすべての結晶形態および非結晶形態、ならびに、そのすべての塩(特に、製薬上許容される塩)が包含される。さらにまた、式VIで表される化合物の代謝産物およびプロドラッグも本発明に包含される。
R71およびR72は独立に、H、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、−O−C1−C4アルキル、Cl、F、−OHおよび−CF3からなる群より選択され;
R73は独立に、O、S、CH2、CHOHより選択され;
n7は独立に、1、2および3より選択され;
R74は独立に、式VIIa、式VIIb、式VIIcおよび式VIIdで表される部分より選択され:
R75は独立に、H、C1−C4アルキル、C7−C9アラルキル、Cl、Fおよび−CF3より選択され;
R76は独立に、H、C1−C4アルキルより選択され;
m7は独立に、0、1および2より選択され;かつ、
R79は独立に、非置換アリール、置換アリール、一置換アリール、二置換アリール、非置換フェニル、置換フェニル、一置換フェニル、二置換フェニル、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、一置換ヘテロアリールおよび二置換ヘテロアリールより選択される)
で表される化合物を包含し、ここで、該化合物には、そのすべての立体異性体、そのすべてのE/Z(シス/トランス)異性体、そのすべての溶媒和物および水和物、そのすべての結晶形態および非結晶形態、ならびに、そのすべての塩(特に、製薬上許容される塩)が包含される。さらにまた、式VIIで表される化合物の代謝産物およびプロドラッグも本発明に包含される。
R80は独立に、H、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール、C6−C14アラルキル、C4−C9ヘテロアリール、C6−C16置換アリールおよびC5−C14置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
Xは独立に、H、NH2、F、Cl、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール、C6−C14アラルキル、C4−C9ヘテロアリール、C6−C16置換アリールおよびC5−C14置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R89は独立に、非置換アリール、置換アリール、一置換アリール、二置換アリール、非置換フェニル、置換フェニル、一置換フェニル、二置換フェニル、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、一置換ヘテロアリールおよび二置換ヘテロアリールより選択され;かつ、
n8は独立に、0、1、2および3より選択される)
で表される化合物を包含し、ここで、該化合物には、そのすべての立体異性体、そのすべてのE/Z(シス/トランス)異性体、そのすべての溶媒和物および水和物、そのすべての結晶形態および非結晶形態、ならびに、そのすべての塩(特に、製薬上許容される塩)が包含される。さらにまた、式VIIIで表される化合物の代謝産物およびプロドラッグも本発明に包含される。
R91は独立に、C6−C10非置換アリール、C6−C17置換アリール、C6−C17一置換アリール、C6−C17二置換アリール、C6−C17三置換アリール、C6−C14アラルキル、C4−C9非置換ヘテロアリールおよびC4−C15置換ヘテロアリールより選択され;
R92は独立に、H、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、C7−C14アラルキルより選択され;
R93は独立に、H、F、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、C7−C14アラルキル、C6−C10非置換アリール、C6−C17置換アリールより選択され;
R94およびR95は独立に、H、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキルおよびC7−C14アラルキルより選択され;かつ、
n9は独立に、1および2より選択される)
で表される化合物を包含し、ここで、該化合物には、そのすべての立体異性体、そのすべてのE/Z(シス/トランス)異性体、そのすべての溶媒和物および水和物、そのすべての結晶形態および非結晶形態、ならびに、そのすべての塩(特に、製薬上許容される塩)が包含される。さらにまた、式IXで表される化合物の代謝産物およびプロドラッグも本発明に包含される。一実施形態では、R91は独立に、C6−C10非置換アリールである。別の実施形態では、R91は独立に、C6−C17置換アリールである。別の実施形態では、R91は独立に、C6非置換アリール(すなわち、非置換フェニル)である。別の実施形態では、R91は独立に、C6置換アリール(すなわち、置換フェニル)である。別の実施形態では、R91は独立に、C4−C9非置換ヘテロアリールである。別の実施形態では、R91は独立に、非置換ピリジルである。別の実施形態では、R91は独立に、非置換ピリジルであり、該分子の残りの部分に3位で結合している(すなわち、3−ピリジル)。R91が置換されている場合、好ましい置換基は、−F、−Cl、−CF3、−OH、−C1−C4アルキルおよび−O−C1−C4アルキルであり、さらに好ましくは、−F、−Clおよび−CF3であり、最も好ましくは、−Fである。別の実施形態では、R92は独立に、HおよびC1−C4アルキルより選択される。別の実施形態では、R92は独立に、Hである。別の実施形態では、R93は独立に、HおよびC1−C4アルキルより選択される。別の実施形態では、R93は独立に、Hである。別の実施形態では、R94は独立に、HおよびC1−C4アルキルより選択される。別の実施形態では、R94は独立に、Hである。別の実施形態では、R95は独立に、HおよびC1−C4アルキルより選択される。別の実施形態では、R95は独立に、Hである。別の実施形態では、n9は1である。
で示されるサブセットより選択され、ここで、該化合物には、そのすべての立体異性体、そのすべてのE/Z(シス/トランス)異性体、そのすべての溶媒和物および水和物、そのすべての結晶形態および非結晶形態、ならびに、そのすべての塩(特に、製薬上許容される塩)が包含される。さらにまた、式IX−aで表される化合物の代謝産物およびプロドラッグも本発明に包含される。
R91は独立に、非置換アリール、置換アリール、一置換アリール、二置換アリール、三置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択され;かつ、
R92は独立に、H、−C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキルおよびC6−C14アラルキルからなる群より選択されるか;
または、
R91とR92は、それらが結合している原子と一緒に、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピロール環(ピロリジン)または2,5−ジヒドロピロール環(3−ピロリン)を形成しており、その際、これらは、場合によっては、アリール環もしくはヘテロアリール環と縮合していてもよい)
で表される化合物を包含し、ここで、該化合物には、そのすべての立体異性体、そのすべてのE/Z(シス/トランス)異性体、そのすべての溶媒和物および水和物、そのすべての結晶形態および非結晶形態、ならびに、そのすべての塩(特に、製薬上許容される塩)が包含される。さらにまた、式IX−bで表される化合物の代謝産物およびプロドラッグも本発明に包含される。
R100は独立に、C6−C10非置換アリール、C6−C17置換アリール、C6−C14アラルキル、C4−C9非置換ヘテロアリールおよびC4−C15置換ヘテロアリールより選択され;
R101は独立に、H、−OH、C1−C4アルキル、−O−C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、C7−C14アラルキル、C6−C10アリール、C6−C17置換アリールより選択され;
R102は独立に、H、F、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、C7−C14アラルキル、C6−C10アリール、C6−C17置換アリールより選択され;
R103およびR104は独立に、H、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、C7−C14アラルキル、C6−C10アリール、C6−C17置換アリールより選択され;
n10は独立に、0および1より選択され;かつ、
m10は独立に、0および1より選択される)
で表される化合物を包含し、ここで、該化合物には、そのすべての立体異性体、そのすべてのE/Z(シス/トランス)異性体、そのすべての溶媒和物および水和物、そのすべての結晶形態および非結晶形態、ならびに、そのすべての塩(特に、製薬上許容される塩)が包含される。さらにまた、式Xで表される化合物の代謝産物およびプロドラッグも本発明に包含される。
図1Aは、ビヒクル対照およびメトトレキセートと対比して、臨床的重症度により評価した実験的自己免疫性脳炎(EAE)の進行に対するモフェギリン(mofegiline)(実施例8)の効果を表している。
図1Bは、ビヒクル対照およびメトトレキセートと対比して、発病率(%)により評価したEAEの進行に対するモフェギリン(実施例8)の効果を表している。
図1Cは、ビヒクル対照およびメトトレキセートと対比して、体重により評価したEAEの進行に対するモフェギリン(実施例8)の効果を表している。
図2Aは、カラゲナン注入後の動物の足浮腫に対する経口投与LJP1383および経口投与LJP1379の効果を表している。
図2Bは、カラゲナン注入後の動物の足浮腫に対する経口投与LJP1406の効果を表している。
図2Cは、カラゲナン注入後の動物の足浮腫に対する腹腔内投与LJP1379の効果を表している。
式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IXおよび式Xで表される化合物は、さまざまな方法で合成することができる。具体的な合成例は、下記実施例で提供する。ここでは、一般的な合成方法について記載する。
2−(2−ブロモメチル−アリル)−イソインドール−1,3−ジオン(4)(合成に関して実施例1を参照されたい)は、式Iで表される多くの化合物の合成における有用な中間体である。
式IIで表される化合物は、出発物質として以下の構造を有する化合物を用いて調製する:
式IIIで表される化合物は、以下の手順により調製することができる。CH2Cl2中で、ω−フェニルアルキルアルコール37をCBr4/PPh3で処理する。カラムクロマトグラフィーにより、臭化物38を単離することができる。次いで、乾燥させた臭化物38を、エーテル中のマグネシウム金属の混合物に添加して、ω−アルキルマグネシウムブロミド39を調製する。
フェニルトリフルオロメチルケトン(2,2,2−トリフルオロアセトフェノン、CF3(C=O)C6H5)およびベンジルトリフルオロメチルケトン(1,1,1−トリフルオロ−3−フェニル−2−プロパノン、CF3(C=O)CH2C6H5)は、商業的に入手可能である(例えば、Aldrich Chemical Co., St.Louis, Missouri)。1,1,1−トリフルオロ−4−フェニル−2−ブタノン(CF3(C=O)CH2CH2C6H5)の調製については、US 5,238,598およびEP 282391に記載されている。他のフェニルトリフルオロメチルケトン類、ベンジルトリフルオロメチルケトン類および関連する化合物は、EP 298478および刊行物(Kawaseら, International Journal of Antimicrobial Agents (2001), 18 (2), 161-165, Kesavanら, Tetrahedron Letters (2000), 41 (18), 3327-3330, Lindermanら, Tetrahedron Letters (1987), 28 (37), 4259-62, Creary, X., Journal of Organic Chemistry (1987), 52 (22), 5026-30, およびHerkesら, Journal of Organic Chemistry (1967), 32 (5), 1311-18)に開示されている方法を用いて調製することができる。ウィッティッヒ反応を用いて、上記ケトンを、3−フェニル−4,4,4−トリフルオロ−ブト−2−エン酸エチルエステルまたは3−ベンジル−4,4,4−トリフルオロ−ブト−2−エン酸エチルエステルなどのアクリレートエステルに変換する。そのエステルを、DIBALまたは他の好適な還元剤を用いてアルコールに変換し、次いで、得られたアルコールを光延反応を用いてアミンに変換する。そのアミンを、ヒドラジンを用いて脱保護して、所望の生成物を生成させる。
式Vで表される化合物は、以下の一般的な手順により合成する。一般式Vに包含される具体的な化合物(α−ジフルオロメチルフェニルアラニン)の合成については、実施例3Aに例示してある。
式VIIで表される化合物は、以下の手順により調製することができる。一般式VIIの範囲内に含まれる化合物の合成の具体例については、以下の実施例3C、実施例3Dおよび実施例3Eに示してある。
国際公開第WO 02/38153号の手順を適合させた以下の手順を使用する。ヒスタミン二塩酸塩(100mmol)、NaOH(250mmol)およびアルデヒドR80−CHO(250mmol)を水(100mL)/MeOH(450mL)に溶解させた溶液を、24時間還流した後、室温まで冷却する。その反応混合物を、次いで、氷浴内で冷却する。冷却したこの溶液に濃HCl溶液を添加して、pHを1未満とする。その混合物を減圧下に濃縮する。次いで、残渣を減圧下に乾燥させる。得られた油状物を、MeOH(3×50mL)を用いて摩砕し、濾過する。濾液を減圧下に濃縮し、高真空下で乾燥させる。残渣をi−PrOHから再結晶させて、4−置換−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン二塩酸塩を得る。式VIIIで表される一般構造中に示されている官能基Xを導入するために、2−置換ヒスタミンを使用することができる。
出発物質として、R91基のアミノメチル含有誘導体、すなわち、式R91−CH2−NH2で表される誘導体を用いることができる。3−アミノメチルピリジン(3−ピコリルアミン)、ベンジルアミン、3−メチルベンジルアミン、3−メトキシベンジルアミン、(4−イソプロピルフェニル)メタンアミン、(2,4−ジメチルフェニル)メタンアミン、4−フルオロベンジルアミンおよび1−ナフチルメチルアミンなどの化合物は、Sigma-Aldrichなどの供給元から商業的に入手可能である。R92基も、出発物質上に存在させることができる(例えば、R91=フェニル、かつ、n9=1である場合、R92=メチル、および、R92=エチルに対して、それぞれ、N−ベンジルメチルアミン、および、N−ベンジル−N−エチルアミンを使用することができる)。あるいは、R92がアルキルである場合は、R91フラグメントのNH2基による求核置換に対して式R92−Brもしくは式R92−Clで表される化合物を用いることにより、または、R92がアリールである場合は、付加−脱離反応もしくは脱離−付加反応により、R92基を容易に導入することが可能である。
本明細書で論じられている化合物は、さまざまな方法で使用することができる。そのような使用の1つは、炎症、炎症性疾患、炎症応答および他の特定の疾患の治療におけるものであり、これらについては、以下の「疾患の治療」において、さらに詳細に記載してある。他の使用には、in vivoおよびin vitroの両方における、SSAO酵素活性および/もしくはVAP−1結合活性の阻害またはVAP−1アミンオキシダーゼ活性の阻害などがある。該化合物のin vitroにおける使用例は、従来のアッセイまたはハイスループットスクリーニングアッセイなどのアッセイにおける使用である。
本明細書で論じられている化合物は、炎症および炎症状態を治療するのに有用であり、、また、免疫障害および自己免疫障害を治療するのにも有用である。該化合物は、さらに、炎症もしくは免疫障害により引き起こされるかまたは炎症もしくは免疫障害を特徴とする種々の疾患のうちの1つ以上を治療するのにも有用である。従って、該化合物を用いて炎症に起因する疾患を治療することが可能であり、また、該化合物を用いて炎症を引き起こす疾患を治療することも可能である。該化合物は、哺乳動物、好ましくは、ヒトを治療するのに使用する。本明細書で論じられている化合物を用いた疾患の「治療」は、疾患もしくは疾患の1つ以上の症状を予防、軽減もしくは排除するために、または、疾患もしくは疾患の1つ以上の症状の進行を阻止するために、または、疾患もしくは疾患の1つ以上の症状の重症度を軽減するために、本明細書で論じられている化合物の1種類以上を、付加的な治療薬と一緒に、または、付加的な治療薬を加えることなく、投与することと定義される。本明細書で論じられている化合物の「治療的使用(therapeutic use)」は、上記で定義した疾患の治療を目的として、本明細書で論じられている化合物の1種類以上を使用することと定義される。特定の化合物の「治療上有効量」は、被験体に投与したときに、疾患もしくは疾患の1つ以上の症状を予防、軽減もしくは排除するのに、または、疾患もしくは疾患の1つ以上の症状の進行を阻止するのに、または、疾患もしくは疾患の1つ以上の症状の重症度を軽減するのに充分な該化合物の量である。「治療上有効量」は、1回以上の投与で与えることができる。
本発明での使用に関して記載されている化合物は、哺乳動物(好ましくは、ヒト)の被験体に対して、当該技術分野で公知のいずれかの経路で投与することが可能であり、そのような経路には、本明細書に開示されている経路が包含されるが、それらに限定されることはない。投与方法としては、限定するものではないが、静脈内投与、経口投与、動脈内投与、筋内投与、局所投与、吸入(例えば、ミストまたは噴霧として)による投与、経鼻粘膜投与、皮下投与、経皮投与、腹腔内投与、胃腸内投与、直腸内投与、および、特定の器官もしくは患部器官への直接的投与などが挙げられる。経口投与が、好ましい投与経路である。使用に関して本明細書中に記載されている化合物は、錠剤、丸薬、粉末混合物、カプセル剤、顆粒剤、注射可能薬物、クリーム剤、溶液剤、坐剤、浣腸剤、結腸灌注剤、エマルション剤、分散液剤および食品プレミックス剤の形態、ならびに、他の適切な形態で投与することができる。該化合物は、さらにまた、リポソーム製剤の形態で投与することもできる。該化合物は、さらにまた、プロドラッグとして投与することも可能であり、その際、該プロドラッグは、治療を受けた被験体の体内で変化して、治療的に有効な形態となる。さらなる投与方法は、当該技術分野では公知である。
本発明は、さらに、疾患(例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、多発性硬化症(慢性多発性硬化症を包含する);滑膜炎;全身性炎症性敗血症;炎症性腸疾患;クローン病;潰瘍性大腸炎;アルツハイマー病;アテローム硬化;関節リウマチ;若年性関節リウマチ;肺の炎症状態;喘息;皮膚の炎症状態および炎症性疾患;接触性皮膚炎;肝臓の炎症および自己免疫状態;自己免疫性肝炎;原発性胆汁性肝硬変;硬化性胆管炎;自己免疫性胆管炎;アルコール性肝臓疾患;I型糖尿病および/またはその合併症;II型糖尿病および/またはその合併症;アテローム硬化;虚血性疾患(例えば、卒中)および/またはその合併症;ならびに、心筋梗塞)を治療するのに有用な、または、(SSAO酵素活性が、可溶性のSSAO酵素もしくは膜結合VAP−1タンパク質のいずれかに起因しているか、またはその両方に起因しているかに拘らず)SSAO酵素活性を阻害するのに、および/もしくは、VAP−1タンパク質への結合を阻害するのに有用な材料を含む、製品ならびにキットも提供する。該製品は、ラベルの付いた容器を含んでいる。好適な容器としては、例えば、瓶、バイアルおよび試験管などがある。該容器は、ガラスやプラスチックなどのさまざまな材料から形成することができる。該容器は、疾患を治療するのに有効な活性薬剤、または、SSAO酵素活性もしくはVAP−1酵素活性を阻害するかまたはVAP−1タンパク質への結合を阻害するのに有効な活性薬剤を含んでなる組成物を保持している。該組成物中の活性薬剤は、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IXおよび/または式Xで表される化合物のうちの1種類以上である。該容器上のラベルは、該組成物が、炎症性疾患もしくは自己免疫性疾患などの疾患を治療するのに使用されるか、または、SSAO酵素活性もしくはVAP−1酵素活性またはVAP−1タンパク質への結合を阻害するのに使用されることを示しており、また、上記で記載したものなどのような、in vivoもしくはin vitroでの使用についての指示も示し得る。
一般式Iで表される化合物の前駆体の合成
DMF(40mL)中の3−ブロモ−2−メチル−プロペン(2)(1.86mL,17.9mmol)とカリウムフタルイミド(1)(3.32g,17.9mmol)の混合物を、90℃で4時間加熱し、次いで、冷却し、H2O(40mL)で希釈した。得られた混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。有機層を併せてブライン(30mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、2−(2−メチル−アリル)−イソインドール−1,3−ジオン(3)を固体(2.6g,72%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.78(s, 3H), 4.25(s, 2H), 4.85(s, 1H), 4.92(s, 1H), 7.73-7.79(m, 2H), 7.87-7.92(m, 2H)
式Iで表される化合物の合成に2−(2−ブロモメチル−アリル)−イソインドール−1,3−ジオン(4)を使用するための一般的な手順
DMF(30mL)中のNaH(1.1当量)の懸濁液に、式Iaまたは式Ibで表される基の前駆体に対応するアミド(1当量)をDMF(5.0mL)に溶解させた溶液を添加するか、または、式Icで表される基に対応するインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾールもしくはベンゾトリアゾールを添加する(式Idに対応する基を有する化合物を合成するためには、2−(2−ブロモメチル−アリル)−イソインドール−1,3−ジオンを経由しない別の手順を用いる;「式Iで表される化合物を調製するための一般的な手順」の表題がついた上記欄を参照されたい)。得られた混合物を室温で30分間撹拌する。この溶液に、2−(2−ブロモメチル−アリル)−イソインドール−1,3−ジオン(1.2当量)をDMF(5.0mL)に溶解させた溶液を添加する。その反応混合物を、N2下、室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下に濃縮する。残渣をカラム(シリカゲル,20−40%EtOAc/ヘキサン)で精製して、対応するアルキル化アミドを得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.87(dd, J=7.5, 8.7Hz, 1H), 1.98(dd, J=7.5, 10.5Hz, 1H), 2.94(dd, J=8.7, 10.5Hz, 1H), 7.3-7.45(m, 5H)
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.21(t, J=6.9Hz, 6H), 3.55(m, 2H), 3.65(m, 2H), 5.24(s, 1H), 5.66(m, 2H), 7.30(m, 3H), 7.54(m, 2H)
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 6.19(d, J=0.6Hz, 1H), 6.64(d, J=0.6Hz, 1H), 7.35-7.5(m, 5H), 9.84(s, 1H)
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.33(d, J=6.3Hz, 3H), 1.66(s, 1H), 4.84(q, J=5.7Hz, 1H), 5.28(d, J=0.9Hz, 1H), 5.37(d, J=1.2Hz, 1H), 7.35-7.45(m, 5H)
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.72(d, J=7.2Hz, 3H), 4.12(q, J=7.2Hz, 1H), 5.42, (d, J=2.1Hz, 1H), 5.45(d, J=2.1Hz, 1H), 5.54(m, 1H), 7.20-7.28(m, 3H), 7.39(m, 2H), 7.65(m, 2H), 7.75(m, 2H)
1H NMR(D2O, 300MHz)δ 1.30(d, J=6.6Hz, 3H), 4.45(q, J=6.6Hz, 1H), 5.22(s, 1H), 5.37(s, 1H), 7.19-7.32(m, 5H)
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.66(d, J=7.2Hz, 3H), 4.13(d, J=12.6Hz, 1H), 4.65(d, J=12.3Hz, 1H), 4.99(q, J=7.5Hz, 1H), 7.19-7.34(m, 5H), 7.50-7.61(m, 2H), 7.69-7.81(m, 2H)
最終化合物Ex1b−10aおよびEx1b−10bは、中間体化合物Ex1b−9aおよびEx1b−9bを介して、Ian McDonald(J. Med. Chem. 1985, 28, 186-193)により記載された手順を用いて得る。
3−ベンジル−4,4,4−トリフルオロ−ブト−2−エニルアミン(一般式IVに包含される化合物)の合成
THF(40mL)中のNaH(0.55g,21.77mmol)の懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル(5.0g,21.8mmol)をTHF(10mL)に溶解させた溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、ベンジルトリフルオロメチルケトン(3.5mL,21.77mmol)をTHF(10mL)に溶解させた溶液を添加した。その反応混合物を室温で2時間撹拌した後、10%水性HCl溶液を添加してクエンチした。得られた混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を併せて脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残渣をカラム(シリカゲル,10%EtOAc/ヘキサン)で精製して、3−ベンジル−4,4,4−トリフルオロ−ブト−2−エン酸エチルエステルを油状物(4.0g,71%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.23-1.33(m, 3H), 4.10(s, 2H), 4.15-4.31(m, 2H), 5.76, 6.49(two br s, total 1H), 7.15-7.41(m, 5H)
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 3.48, 3.78(two s, total 2H), 4.33, 4.57(two br s, total 2H), 5.56, 6.30(two t, J=6Hz, total 1H), 7.11-7.36(m, 5H), 7.67-7.76(m, 2H), 7.78-7.88(m, 2H)
1H NMR(D2O, 300MHz)δ 3.47, 3.56(two s, total 2H), 3.64, 3.71(two dt, J=6, 3Hz, total 2H), 5.68, 6.27(two t, J=6Hz, total 1H), 7.06-7.33(m, 5H)
α−ジフルオロメチルフェニルアラニン(一般式Vに包含される化合物)
以下に、α−ジフルオロメチルフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の合成の具体例について記載する。この合成例は、商業的に入手可能なL−フェニルアラニンメチルエステル(Aldrich)から出発する。
ホルムアミド(276μL,6.95mmol)、L−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(1g,4.64mmol)およびトルエン(50mL)を併せた。フラスコにDean−Starkトラップを装着し、システムを4.5時間加熱還流した。その混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗油状物をカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2 1%,2%,5%)で精製して、0.79g(82%)の琥珀色の油状物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 3.10(dd, J=5.7, 14.1Hz, 1H), 3.18(dd, J=5.7, 14.1Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 4.96(m, 1H), 6.22(br s, 1H), 7.10(m, 2H), 7.27(m, 3H), 8.15(s, 1H)
N−ホルミル−L−フェニルアラニンメチルエステル(0.78g,3.76mmol)、トリエチルアミン(1.57mL,11.3mmol)およびCH2Cl2(8mL)の混合物を0℃で撹拌しながら、それに、オキシ塩化リン(0.41mL,4.52mmol)をゆっくりと添加した。その混合物を、N2下、反応をTLCでモニタリングしながら、低温で撹拌した。1時間経過した後、冷却した5%NH4OHを添加して、反応をクエンチした。層を分離させ、水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を併せ、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100%CH2Cl2,1%MeOH/CH2Cl2)で精製して、0.25g(35%)の透明な油状物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 3.13(dd, J=8.2, 13.8Hz, 1H), 3.26(dd, J=4.6, 14.1Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 4.46(dd, J=5.0, 8.2Hz, 1H), 7.26(m, 2H), 7.33(m, 3H)
THF(20mL)中のNaHの懸濁液を0℃で撹拌しながら、それに、2−イソシアノ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステルを最小量のTHF(2.0mL)に溶解させた溶液を添加した。10分間経過した後、その混合物に、クロロジフルオロメタンガスを30分間通気させた。このとき、フラスコに蓋をかぶせ、その混合物をさらに3時間撹拌しながら徐々に室温まで昇温させた。20%酢酸(680μL)を添加して反応をクエンチし、混合物を減圧下に濃縮した。残留した液体をジエチルエーテル(2×20mL)で抽出した。エーテル層を、水、飽和重炭酸塩およびブラインで洗浄した後、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/ヘキサン 1:1)で精製して、52mg(16%)の透明な黄色の液体を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 3.20(dd, J=13.6, 36.6Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 6.03(t, J=53.7Hz, 1H), 7.19(m, 2H), 7.31(m, 3H)
該ニトリルを最少容積のメタノールに溶解させた溶液に、2N HCl/エーテルの溶液(0.6mL)を添加した。その混合物を、50℃に1時間加熱し、次いで、減圧下に濃縮した。エチルエーテルを添加して生成物を沈澱させた。減圧下にエチルエーテルを除去して、白色の泡状物を得た。分析的HPLCトレースにおいて見出し得る不純物を除去するために、その泡状物を水とエーテルの混合物に溶解させた。水層を分離し、そのpHをNaOH溶液を用いて10に調節した後、エーテルで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。その生成物を2N HCl/エーテルで処理して、塩酸塩に変換した。300MHzの計器でCDCl3中で1H NMRを実施した。スペクトルは充分に分解されなかった。そのピークは、非常に広いものとなった。
HRMS(MALDI−FTMS):C11H14NF2O2についての計算値 m/z(M+H+)230.0987,実測値230.0985;
HPLC:Vycac C18,10−35%B 20分間,H2O/CH3CN中の0.1%TFA,210nm,1mL/分,tR=8.26分
カラム:Dynamax C18 60Å,1×10in.
勾配 :30分間で7−14%B
溶媒 :(A)0.1%TFA/H2O;(B)0.1%TFA/CH3CN
検出器:254nm
流速 :10mL/分
1H NMR(300MHz, MeOH-d4)δ 1.55(s, 6H), 3.36(m, 2H), 3.47(m, 2H), 5.16(dd, J=1.85, 6.50Hz, 1H), 7.34(m, 1H), 7.40(m, 2H), 7.48(m, 2H);
MS(MALDI−FTMS)期待値:209.1648(M+H);実測値:209.1649(M+H)
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.89(p, J=6.6Hz, 2H), 2.30(t, J=7.2Hz, 2H), 2.57(t, J=7.5Hz, 2H), 3.64(s, 3H), 3.76(s, 3H), 6.80(d, J=8.1Hz, 2H), 7.07(d, J=8.1Hz, 2H)
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.91(p, J=7.5Hz, 2H), 2.41(t, J=7.5Hz, 2H), 2.58(t, J=7.5Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 6.81(d, J=8.4Hz, 2H), 8.07(d, J=8.4Hz, 2H), 9.73(s, 1H)
その残渣は、それ以上精製することなく次のステップで直接使用した。
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.71-1.81(m, 4H), 2.46(s, 1H), 2.61(t, J=6.9Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 4.38(br s, 1H), 6.83(d, J=8.4Hz, 2H), 7.11(d, J=8.4Hz, 2H)
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.58-1.81(m, 2H), 2.00-2.21(m, 2H), 2.36(br s, 1H), 2.55-2.65(m, 2H), 3.77(s, 3H), 5.06(dt, J=2.4, 8.1Hz, 1H), 6.81(d, J=8.4Hz, 2H), 7.08(d, J=8.4Hz, 2H), 7.70-7.76(m, 2H), 7.82-7.89(m, 2H)
1H NMR(D2O, 300MHz)δ 1.51-1.71(m, 4H), 2.41-2.49(m, 2H), 2.77-2.79(m, 1H), 3.62(s, 3H), 3.89-3.96(m, 1H), 6.77(d, J=7.8Hz, 2H), 7.05(d, J=7.8Hz, 2H)
1−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(4−メトキシフェニル)−ブチルアミン(一般式VIIに包含される化合物)
4−(4−メトキシ−フェニル)−ブチルアルデヒド(1.03g,5.78mmol)をTHF(30mL)に溶解させて冷却した溶液に、N2下、0℃で、3,4−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドをTHFに溶解させた溶液(0.5M,13mL,6.5mmol)を添加した。得られた混合物を、N2下、0℃で3時間撹拌した後、H2Oを加えてクエンチした。層を分離させた。水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を併せて脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,20−40%EtOAc/ヘキサン)で精製して、1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−ブタン−1−オールを固体(0.25g,15%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.35-1.69(m, 4H), 2,55(t, J=7.5Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 4.49-4.66(m, 1H), 6.80(d, J=8.4Hz, 2H), 6.92-7.22(m, 5H)
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.51-1.82(m, 4H), 2.57(t, J=7.5Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 4.59-4.69(m, 1H), 6.81(d, J=8.7Hz, 2H), 6.94-7.20(m, 9H)
1H NMR(D2O, 300MHz)δ 1.13-1.47(m, 2H), 1.62-1.87(m, 2H), 2.22-2.47(m, 2H), 3.62(s, 3H), 4.07-4.15(m, 1H), 6.73(d, J=8.7Hz, 2H), 6.88-7.22(m, 5H)
1−(3−フェニル−プロピル)−アリルアミン(一般式VIIに包含される化合物)
MeOH(17mL)中の4−フェニル酪酸(3.64g,23.95mmol)およびH2SO4(数滴,触媒量)の混合物を、3時間還流した。出発物質が残存していないことが、TLCにより示された。その混合物を減圧下に濃縮した。残渣をEtOAc(30mL)に溶解させ、飽和NaHCO3(2×20mL)、H2O(2×20mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層を脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、油状物(3.55g,90%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ 1.93-2.03(m, 2H), 2.46(t, J=5.88Hz, 2H), 2.67(t, J=5.97Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 7.12-7.22(m, 3H), 7.24-7.33(m, 2H)
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ 1.97(t, J=6.0Hz, 2H), 2.47(t, J=6.0Hz, 2H), 2.67(t, J=6.0Hz, 2H), 7.11-7.22(m, 3H), 7.24-7.35(m, 2H), 9.76(s, 1H)
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ 1.50-1.82(m, 5H), 2.65(t, J=6.04Hz, 2H), 4.08-4.15(m, 1H), 5.11(dd, J=8.28, 1.03Hz, 1H), 5.22(dt, J=13.8, 1.16Hz, 1H), 5.81-5.91(m, 1H), 7.15-7.21(m, 3H), 7.25-7.32(m, 2H)
1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ 1.50-1.70(m, 2H), 1.88-2.01(m, 1H), 2.08-2.20(m, 1H), 2.57-2.69(m, 2H), 4.76(q, J=6.06Hz, 1H), 5.15-5.25(m, 2H), 6.14-6.26(m, 1H), 7.08-7.19(m, 3H), 7.22-7.28(m, 2H), 7.66-7.74(m, 2H), 7.78-7.83(m, 2H)
1H NMR(D2O, 400MHz)δ 1.58-1.75(m, 4H), 2.58-2.72(m, 2H), 3.68-3.82(m, 1H), 5.32-5.41(m, 2H), 5.75-5.82(m, 1H), 7.18-7.28(m, 3H), 7.31-7.41(m, 2H)
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.24-7.36(m, 2H), 7.05-7.16(m, 2H), 6.71-7.02(s, 1H), 4.38-4.51(d, 2H), 4.03-4.10(s, 1H)
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 7.22-7.38(m, 2H), 6.95-7.10(m, 2H), 4.45-4.50(m, 2H), 3.32-3.45(m, 2H)
1H NMR(D2O, 300MHz)δ 7.28-7.38(m, 2H), 6.92-7.06(m, 2H), 4.35-4.48(m, 2H), 3.25-3.30(s, 2H);
HRMS C9H12FN2Oについての計算値[M+H]+ 183.0928;実測値 183.0924
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 8.59-8.76(m, 2H), 7.65-7.85(m, 1H), 7.24-7.38(m, 2H), 4.42-4.56(m, 2H), 3.70-3.84(m, 2H), 1.30-1.42(s, 9H)
1H NMR(D2O, 300MHz)δ 8.58-8.76(m, 2H), 8.35-8.42(m, 1H), 7.88-8.02(m, 2H), 4.52-4.6(s, 2H), 3.68-3.72(s, 2H);
HRMS(ESI−TOF) C8H12N3Oについての計算値(MH+) 166.0975;実測値 166.0971
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.41(s, 9H), 3.83(d, J=6.3Hz, 2H), 4.49(d, J=6.3Hz, 2H), 5.07-5.24(br s, 1H), 6.72-6.88(br s, 1H), 7.16-7.41(m, 3H);
ESMS m/z 373(M+Na)+
1H NMR(D2O, 300MHz)δ 3.71(s, 2H), 4.34(s, 2H), 7.11-7.36(m, 3H);
ESMS m/z 251(M+H)+;
C12H11F7N2O3に対し:
計算値 C:39.57; H:3.04; N:7.69;
実測値 C:39.32; H:3.36; N:7.72
トルエン(30.0mL)中のピロール(0.69mL,10.0mmol)、重硫酸テトラブチルアンモニウム(0.34g,1.0mmol)および50%水性水酸化ナトリウム(10.0mL)の混合物に、ベンゼンスルホニルクロリド(1.92mL,15.0mmol)をトルエン(15.0mL)に溶解させた溶液を15分間かけて添加した。その混合物を室温で撹拌し、反応を、薄層クロマトグラフィーでモニタリングした。室温で3時間撹拌した後、反応が完結したことがTLCにより示された。層を分離させた。有機層を、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,30%CH2Cl2/ヘキサン)で精製して、1.81g(87%)の白色の固体を得た。M.p.86−87℃。
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 6.30(m, 2H), 7.17(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.57(m, 1H), 7.84(m, 1H), 7.87(m, 1H)
3−クロロフェニル酢酸(0.85g,5.0mmol)および塩化チオニル(3.0mL)をCH2Cl2(17.0mL)に溶解させた溶液を3時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却し、1,2−ジクロロエタン(3.0mL)中の塩化アルミニウム(1.12g,8.4mmol)の懸濁液に、その懸濁液を室温で撹拌しながら添加した。15分間経過した後、1−フェニルスルホニルピロール(0.87g,4.2mmol)を1,2−ジクロロエタン(3.0mL)に溶解させた溶液を添加し、その反応混合物を室温で撹拌した。反応は、薄層クロマトグラフィーでモニタリングした。2時間経過した後、その混合物を氷水上に注ぎ、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。有機層を併せて、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,EtOAc/ヘキサン 15−30%)で精製して、1.33g(88%)の白色の固体を得た。M.p.106−108℃。
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 4.00(s, 2H), 6.70(dd, J=1.6, 3.3Hz, 1H), 7.12(m, 1H), 7.14(dd, J=2.2, 3.3Hz, 1H), 7.24(m, 3H), 7.57(m, 2H), 7.65(m, 1H), 7.77(t, J=1.9Hz, 1H), 7.91(m, 2H);
MS(ESI)381.8(M++Na)
トリフルオロ酢酸(10.0mL)に、室温で、固体状シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.50g,8.35mmol)を非常にゆっくりと添加した。15分間経過した後、その混合物にアシル化ピロールを添加し、室温で1時間撹拌した。このとき、追加のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.50g,8.35mmol)を非常にゆっくりと添加し、得られた反応混合物を一晩撹拌した。その反応を水でクエンチし、次いで、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。有機層を併せて飽和NaHCO3(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,10−20%EtOAc/ヘキサン)で精製して、0.28g(29%)を透明な油状物として得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 2.29(m, 2H), 2.67(m, 2H), 4.03(m, 2H), 4.09(m, 2H), 5.28(quint, J=1.6Hz, 1H), 6.94(m, 1H), 7.08(br s, 1H), 7.15(m, 2H), 7.51-7.61(m, 3H), 7.83(m, 2H);
MS(ESI)348.0(M++H+),370.0(M++Na)
アントラセンを無水THF(50.0mL)に溶解させた溶液と一緒にナトリウムを1時間撹拌する。その溶液は暗青色になり、全てのナトリウムは消費されている。そのナトリウムアントラセンの溶液を、2−(3−クロロフェニル)エチル−2,5−ジヒドロ−1−フェニルスルホニルピロリンをTHF(5.0mL)に溶解させた溶液に、0℃で、滴下して加える。その混合物は、1分間、青色のままであり、次いで、水を添加する。その反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を併せて無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(アルミナ,2−5%MeOH/CH2Cl2)で中性形態の生成物を単離し、HCl/エーテルでの処理とそれに続くエタノール/エーテルからの再結晶により、HCl塩に変換する。
3−クロロフェニル酢酸の代わりに3−フルオロフェニル酢酸で置き換えた以外は上記プロトコールを使用して、3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−ピロリン塩酸塩(化合物III−1)を調製した。
1H NMR(D2O, 300MHz)δ 2.38(t, J=5.7Hz, 2H), 2.73(t, J=5.7Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 3.87(s, 2H), 5.38(s, 1H), 6.83-7.01(m, 3H), 7.18-7.23(m, 1H);
LCMS:m/e 192.1(M++1);
C12H15ClFNOに対し:
計算値 C:63.30; H:6.64; N:6.15;
実測値 C:63.42; H:6.58; N:6.20
1H NMR(D2O, 300MHz)δ 2.36(t, J=5.4Hz, 2H), 2.69(t, J=5.4Hz, 2H), 3.82(s, 2H), 3.87(s, 2H), 5.36(s, 1H), 6.94(t, J=6.3Hz, 2H), 7.13(t, J=6.3Hz, 2H);
LCMS:m/e 192.1(M++1);
C12H15ClFNOに対し:
計算値 C:63.30; H:6.64; N:6.15;
実測値 C:63.24; H:6.81; N:6.22
1H NMR(D2O, 300MHz)δ 2.37(t, J=5.4Hz, 2H), 2.70(t, J=5.4Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 3.82(s, 2H), 3.87(s, 2H), 5.37(s, 1H), 6.71-6.83(m, 3H), 7.18(t, J=6Hz, 1H);
LCMS:m/e 204.0(M++1);
C13H18ClNOに対し:
計算値 C:65.13; H:7.57; N:5.84;
実測値 C:65.02; H:7.42; N:5.89
1H NMR(D2O, 300MHz)δ 2.34(t, J=5.4Hz, 2H), 2.65(t, J=5.4Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 3.81(s, 2H), 3.87(s, 2H), 5.36(br s, 1H), 6.83(d, J=5.1Hz, 2H), 7.10(d, J=6.3Hz, 2H);
LCMS:m/e 204.0(M++1);
C13H18ClNOに対し:
計算値 C:65.13; H:7.57; N:5.84;
実測値 C:64.90; H:7.86; N:5.87
1H NMR(D2O, 300MHz)δ 2.56(t, J=7.5Hz, 2H), 2.86(t, J=7.5Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 3.91(s, 3H), 4.01(s, 2H), 4.08(s, 2H), 5.57(br s, 1H), 6.93(dd, J=2.1, 8.4Hz, 1H), 6.98-7.09(m, 2H);
LCMS:m/e 234.4(M++1);
C14H20ClNO2*0.7H2Oに対し:
計算値 C:59.55; H:7.64; N:96;
実測値 C:59.40; H:7.65; N:4.83
一般式III(式中、n3b=2 および R 14 =O)で表される化合物
本明細書において記述した一般的な方法を用いて、以下の化合物を調製した。
1H NMR(D2O, 300MHz)δ 2.33(br s 2H), 3.19(t, J=6.3Hz, 2H), 3.65(s, 2H), 4.50(s, 2H), 6.01(br s, 1H), 6.61-6.75(m, 2H), 7.12-7.24(m, 1H);
LCMS:m/e 208.0(M++1);
C12H15ClFNOに対し:
計算値 C:59.14; H:6.20; N:5.75;
実測値 C:59.11; H:6.20; N:6.04
1H NMR(D2O, 300MHz)δ 2.11(br s 2H), 3.19(t, J=6.0Hz, 2H), 3.65(s, 2H), 4.49(s, 2H), 6.02(br s, 1H), 6.86-6.96(m, 2H), 6.97-7.03(m, 2H);
LCMS:m/e 208.0(M++1);
C12H15ClFNOに対し:
計算値 C:59.14; H:6.20; N:5.75;
実測値 C:58.92; H:6.16; N:5.96
1H NMR(D2O, 300MHz)δ 2.33(br s 2H), 3.22(t, J=6.3Hz, 2H), 3.65(s, 2H), 3.70(s, 3H), 4.49(s, 2H), 6.02(br s, 1H), 6.48-6.81(m, 3H), 7.18(t, J=8.1Hz, 1H);
LCMS:m/e 220.0(M++1);
C13H18ClNO2に対し:
計算値 C:61.05; H:7.09; N:5.48;
実測値 C:60.54; H:6.99; N:5.67
1H NMR(D2O, 300MHz)δ 2.33(br s 2H), 3.22(t, J=6.3Hz, 2H), 3.64(s, 2H), 3.67(s, 3H), 4.45(s, 2H), 5.99(br s, 1H), 6.80-6.91(m, 4H);
LCMS:m/e 220.0(M++1);
C13H18ClNO2に対し:
計算値 C:61.05; H:7.09; N:5.48;
実測値 C:60.65; H:7.09; N:5.64
1H NMR(D2O, 300MHz)δ 2.31(br s 2H), 3.19(t, J=6.3Hz, 2H), 3.64(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.72(s, 3H), 4.45(s, 2H), 6.00(br s, 1H), 6.48(dd, J=2.7, 8.7Hz, 1H), 6.61(d, J=3.0Hz, 1H), 6.86(d, J=8.7Hz, 1H);
LCMS:m/e 250.0(M++1);
C13H18ClNO2に対し:
計算値 C:58.84; H:7.05; N:4.90;
実測値 C:58.76; H:6.98; N:5.14
SSAO活性のin vitroにおける阻害
SSAO活性についても、記述されているように測定した(Lizcano JM.ら (1998) Biochem J. 331: 69)。要約すれば、取り出したばかりの組織を切り刻んで小片とし、PBS中で充分に洗浄することによりラット肺のホモジネートを調製した。その組織を、次いで、10mMリン酸カリウムバッファー(pH7.8)中でホモジナイズし(1:10,w/v)、1000g、4℃で10分間遠心分離し、その上清を、使用準備ができるまで冷凍しておいた。100μLの肺ホモジネート中のSSAO活性は、20μM14C−ベンジルアミンを基質として用いて、放射化学的に測定した。当該反応は、最終容量300μLの50mMリン酸カリウムバッファー(pH7.2)中、37℃で実施し、100μLの2Mクエン酸で停止させた。放射性標識された生成物を、0.6%(w/v)の2,5−ジフェニルオキサゾール(PPO)を含んでいるトルエン/酢酸エチル(1:1,v/v)中に抽出した後、液体シンチレーション計数に付した。
SSAO/VAP−1のSSAO活性の阻害とMAO−A活性およびMAO−B活性の阻害の比較
in vitroでのMAO−A活性およびMAO−B活性を阻害する能力について測定することにより、種々のSSAO阻害剤の特異性について試験した。組換えヒトMAO−AおよびヒトMAO−B酵素は、BD Biosciences(MA, USA)から入手した。MAO活性は、阻害剤または基質と一緒にプレインキュベーションを行わない以外は、SSAOに関して用いた方法と同様の方法で測定した。必要に応じ、各ウェルに、0.2Mリン酸カリウムバッファー(pH7.6)で希釈した所定量の阻害剤を添加した。阻害剤の量は、各アッセイにおいて様々であるが、一般に、50nM〜1mMの最終濃度とした。対照には、阻害剤を含ませなかった。次いで、以下の試薬を添加して、0.2Mリン酸カリウムバッファー(pH7.6)中の最終反応容量200μLとした:0.04mg/mLのMAO−A酵素または0.07mg/mLのMAO−B酵素、15μLの10mMチラミン基質(MAO−A用)または15μLの100mMベンジルアミン基質(MAO−B用)、および、50μLの新たに調製した色素源溶液(上記の通り)。このプレートを37℃で60分間インキュベートした。吸光度の増大(これは、MAOの活性を反映する)を、マイクロプレート分光光度計(Power Wave 40,Bio-Tek Inst.)を用いて490nmで測定した。バックグラウンド吸収について補正した後、対照と比較した阻害(%)として阻害を求め、GraphPad Prismソフトウェアを用いてIC50値を算出した。一部のウェルには、MAO阻害についての陽性対照として、それぞれ、0.5μMおよび10μMのクロルジリンおよびパルジリン(それぞれ、MAO−AおよびMAO−Bの阻害剤)を添加した。
急性毒性試験
マウスで、本発明の化合物およびモフェギリン(M1):
マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎の阻害
マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎(CIA)は、ヒトの関節リウマチ(RA)の実験的モデルとして広く使用されている。CIAは、II型コラーゲンの特定の領域に対する自己抗体および補体により媒介される。この試験で使用するネズミCIAモデルは、抗体媒介性CIAと称され、種々の抗II型コラーゲンモノクローナル抗体を組み合わせたものをi.v.注射することにより誘発し得る(Terato K.ら (1995). Autoimmunity. 22: 137)。これまで、抗α1β1および抗α2β2−インテグリンモノクローナル抗体などの数種類の化合物を用いて、このモデルにおける炎症が首尾よくブロックされている(de Fougerolles A.R. (2000) J. Clin. Invest. 105: 721)。
マウスにおける実験的自己免疫性脳脊髄炎のSSAO阻害剤モフェギリン(アリルアミン化合物)による阻害
SSAO/VAP−1は、脳および脊髄などの炎症を起こしている組織/器官の内皮において発現する。リンパ球が内皮を越えて移動するのを補助するSSAO/VAP−1の能力は、多発性硬化症およびアルツハイマー病などの炎症性疾患におけるSSAO/VAP−1の重要な全身的機能であり得る。C57BL/6マウスにおける実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)モデルを用いて、中枢神経系(CNS)の炎症性疾患を治療するためのSSAO阻害剤の使用について解析を行った。げっ歯類におけるEAEは、充分に特性が明らかにされており、ヒトの多発性硬化症の再現性のある動物モデルである(Benson J.M.ら (2000) J. Clin. Invest. 106: 1031)。多発性硬化症は、CNSの慢性免疫介在疾患であり、脱髄および軸索消失の領域における肥厚した小静脈周囲の炎症性浸潤を特徴とする。動物モデルとして、EAEは、アジュバントの存在下に脳脊髄炎誘発性ミエリン抗原で免疫化することによりマウスにおいて誘発することができる。EAEの病因は、T細胞へのミエリン抗原の提示、活性化T細胞のCNSへの移動、および、同抗原を認識することによる炎症および/または脱髄の発生を含む。
VAP−1/SSAO阻害剤によるマウスの再発性実験的自己免疫性脳脊髄炎(慢性多発性硬化症のモデル)の阻害
CNSの炎症性疾患を治療するためのVAP−1/SSAO阻害剤の使用について、SJL/Jマウスにおける再発性実験的自己免疫性脳脊髄炎モデル(EAE)を用いて解析を行う。マウスにおける再発性EAEは、充分に特性が明らかにされており、ヒトの多発性硬化症の再現性のある動物モデルである(Brown & McFarlin 1981 Lab. Invest. 45: 278-284; McRaeら 1992 J. Neuroimmunol. 38: 229-240)。多発性硬化症は、CNSの慢性免疫介在疾患であり、脱髄および軸索消失の領域における肥厚した小静脈周囲の炎症性浸潤を特徴とする。動物モデルとして、慢性再発性EAEは、アジュバントの存在下に脳脊髄炎誘発性ミエリン抗原で免疫化することによりマウスにおいて誘発することができる。EAEの病因は、T細胞へのミエリン抗原の提示、活性化T細胞のCNSへの移動、および、同抗原を認識することによる炎症および/または脱髄の発生を含む。
0.5= 部分的な尾の無力;
1 = だらりとした尾、または、尾の緊張を伴うよたつき歩行;
1.5= 部分的な尾の無力を伴うよたつき歩行;
2 = だらりとした尾でのよたつき歩行(運動失調);
2.5= 部分的な足の麻痺を伴う運動失調;
3 = 1本の足の完全な麻痺;
3.5= 1本の足の完全な麻痺とそれに伴う2番目の足の部分的な麻痺;
4 = 2本の足の完全な麻痺;
4.5= 瀕死状態;
5 = 死亡
カラゲナンにより誘発されたラット足浮腫の阻害
カラゲナン誘発足浮腫は、これまで、様々な治療薬の抗炎症効果を評価する上で広く使用されており、急性炎症を軽減する化合物の有効性を評価するための有用な実験系である(Whiteley PE and Dalrymple SA, 1998. Models of inflammation: carrageenan-induced paw edema in the rat, in Current Protocols in Pharmacology. Enna SJ, Williams M, Ferkany JW, Kenaki T, Porsolt RE and Sullivan JP (編), pp 5.4.1-5.4.3, John Wiley & Sons, New York)。浮腫の完全な発症は好中球依存性である(Salvemini D.ら (1996) Br. J. Pharmacol. 118: 829)。
化学的に誘発された大腸炎の阻害
2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)誘発大腸炎およびデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発大腸炎は、クローン病に関連した大腸炎のTH1−介在マウスモデルである。とりわけ、プレドニゾロン、抗IL−16、抗ICAMおよび抗インテグリンなどをはじめとする種々の機構を通して作用する化合物が、これらのモデルにおいて有効であることが示されている(Strober W.ら (2002) Annu. Rev. Immunol. 20: 495)。オキサゾロン誘発大腸炎は、潰瘍性大腸炎に非常に似通っているTH2−介在プロセスであり、抗IL4治療に応答する(Boirivant M.ら (1998) J. Ex. Med 188: 1929)。
コンカナバリンA誘発肝臓損傷の阻害
本発明の化合物を投与することによる炎症の予防について、肝臓損傷のコンカナバリンA(Con A)ネズミモデルで評価する。Con Aは、マウスにおいて、Tリンパ球を活性化し、T細胞介在肝臓損傷を引き起こす。腫瘍壊死因子αは、この実験モデルにおいて欠くことのできないメディエーターである。T細胞介在肝臓損傷は、肝臓組織中への免疫細胞(特に、CD4+ Tリンパ球)の移動を伴う。記述されているようにして、200μLのパイロジェンフリー生理食塩液中の10mg/kgのコンカナバリンAをBalb/cマウスにi.v.投与で接種する(Willuweit A.ら (2001) J Immunol. 167: 3944)。Con Aの投与に先立ち、動物を処理群に分け、以下のものをi.p.注射する:PBS、および、種々の濃度の本発明の化合物(例えば、20mg/kg)。肝臓のダメージは、トランスアミナーゼおよびアルカリホスファターゼなどの肝酵素の血清レベル、肝臓の組織変化、ならびに、血漿および肝臓組織中の種々の炎症性サイトカインのレベルを測定することにより評価する。
アルツハイマー病のマウスモデルにおける本発明の化合物の効果
アルツハイマー病(AD)は、臨床的には、認知症の潜行性発現を特徴とし、また、病理学的には、多数の神経突起老人斑(neuritic plaque)と神経原線維変化の存在により特徴付けられる。老人斑は主として、アミロイド前駆体タンパク質(APP)のプロセシングから生じるβ−アミロイド(Aβ)ペプチドフラグメントから構成される。神経原線維変化は、微小管結合タンパク質であるタウにより構成される対になったらせん状のフラグメントからなる。APPの病原性突然変異を有するトランスジェニックマウスでは、約1年齢から、大脳皮質および海馬において、Aβ−タンパク質レベルの著しい上昇およびAβの沈着が見られる(Hsiao K.ら (1996) Science 274: 99)。突然変異体PS−1トランスジェニックマウスは、異常な病理学的変化は示さないが、Aβ42/43ペプチドのレベルの僅かな上昇を示す(Duff K.ら (1996) Nature 383: 710)。これらのマウスの間の交配から生まれたトランスジェニックマウス(PS/APP)は、APP単独のトランスジェニックマウスと比較して、Aβの蓄積が著しく促進されていて可視的な沈着となる(Holcomb L.ら (1998) Nat Med 4: 97)。さらに、最近の研究では、これらのマウスにおいて、炎症応答がAβの沈着と関連があることが示されている(Matsuoka Y.ら (2001) Am J Pathol. 158(4): 1345)。
アミロイドβ(Aβ)ペプチドの異常なプロセシングおよび細胞外沈着は、アルツハイマー病(AD)の決定的な特徴である。最近の知見により、ADのトランスジェニックマウスモデルをAβを用いてワクチン接種することにより脳内のアミロイド量が著しく低減することが示唆されている(例えば、Schenk Dら (1999) Nature 400: 173)。さらに、最近発表された報告では、Aβを用いたワクチン接種により、ある特定の状況では、CNS内部でAβに対する異常な自己免疫反応が引き起こされ、その結果、小静脈周囲の炎症性脳脊髄炎が起こることが示唆されている(Furlan Rら (2003) Brain 126: 285)。
I型真性糖尿病のネズミモデルにおける本発明の化合物の効果
I型糖尿病の発症において炎症性サイトカインが重要な役割を果たしているということは、広く受け入れられている。従って、本発明の化合物を用いて、上記疾患を患っている患者を治療することができる。I型糖尿病の動物モデルとしては、低用量のストレプトゾトシン(STZ)を複数回投与することにより誘発した糖尿病を患っているマウスを用いることができる。STZを用いて、C57BL/6Jマウスで糖尿病を誘発する。要約すれば、記述されているようにして、連続して5日間、1日1回、STZ(40mg/kg)またはクエン酸バッファー(ビヒクル)をi.p.投与する(Carlsson P.O.ら (2000) Endocrinology. 141(8): 2752)。化合物の投与(i.p.10mg/kg,1日2回)は、STZ注射の5日前に開始し、2週間継続する。広く使用されている別のモデルは、自己免疫性I型糖尿病のNODマウスモデルである(Wong F.S. and Janeway C.A. Jr. (1999) Curr Opin Immunol. 11(6): 643)。第10週から第25週まで、雌NODマウスに本発明の化合物(20mg/kg/日)を毎日注射する。糖尿病NOD雌から得た脾細胞を養子移入したあとのNOD−scid/scid雌において、膵島炎および糖尿病の発症の予防における本発明の化合物の効果についても評価する。STZモデルとNODモデルの両方について、血糖値のモニタリングなどの幾通りかの方法で、糖尿病の発病率をモニタリングする。インスリンの分泌に関しては、実験マウスから分離した膵島で評価する。サイトカインの産生については、マウス血清で測定する。膵島のアポトーシスは、定量的に評価する。
この手順を用いて、対照動物と比較して糖尿病の発症を阻害する化合物をスクリーニングする。
気道炎症のモデルにおける本発明の化合物の効果
SSAO阻害剤などの抗炎症性化合物は、喘息および慢性閉塞性肺疾患などの気道の炎症状態において、有益な効果を有し得る。本明細書に記載されているげっ歯類モデルは、これまで、有効性試験において広く用いられてきた。急性肺炎症についての別のネズミモデルも、本発明の化合物を試験するのに用いることができる。
ラットのLPS誘発肺炎症は、気道炎症について広く用いられているモデルである(例えば、Billah Mら J. Pharmacol. Exp. Ther. (2002) 302: 127)。一晩絶食させた動物に本発明の化合物(30mg/kg)またはビヒクルを経口投与し、その2時間後、LPSを免疫原投与する。Penn−Centryマイクロスプレー用ニードルを用いて、生理食塩液中のLPSの溶液(100μg/mL)0.1mLを麻酔した雄Sprague Dawleyラット(250〜300g)の気管内に注入する。LPS溶液を用いた免疫原投与を行わない動物には、0.1mLの生理食塩液を与える。その後、全ての動物をそのケージに戻し、餌と水を自由に摂らせる。LPSによる気管内免疫原投与の後の適切な時点で、気管カニューレを用いて動物に手術の準備をする。麻酔下に外科手術を施す。気道に2×2mLの0.9%生理食塩液を流し、2回分の洗浄液をプールする。
全身性炎症のモデルにおける有効性
内毒素血症のモデル(Pawlinski R.ら (2003) Blood 103: 1342)で、本発明の化合物の有効性を評価する。16匹の雌C57Bl/6マウス(8〜10週齢)を2つの処理群に分ける:群Aの動物には、500μLのPBSを経口投与する;群Bの動物には、500μLのPBSの中に入れた100mg/kgのLJP1207を経口投与する。化合物を経口投与してから30分後、PBSの中に入れた5mg/kgのLPS(O111:B4,Sigma)をi.p.投与することにより、全ての動物で炎症を誘発する。LPS注射の0時間後(化合物の経口投与の前)、1時間後、2時間後、4時間後および8時間後に、眼窩後方の静脈洞から血液サンプル(約50μL)を採取する。各サンプルは、すぐにPBSで1/2に希釈する。希釈したサンプルの半分を用いて血液塗抹標本を作製し、残りの50μLを遠心分離して血清を採取する。血清のサンプルを用いて、ELISAにより、IL1、IL6およびTNFaのレベルを測定する。その後の3日間、動物の生存率を記録する。
乾癬のSCIDマウスモデルにおける皮膚の炎症の阻害
最近、移植された乾癬プラークを有するSCID−ヒト皮膚キメラが確立されたことにより、乾癬に関与する分子的な複雑性について研究するための新しい展望が開かれた。このモデルは、細胞増殖、標的組織内にあるT細胞のホーミング、炎症、および、炎症応答に関与するサイトカイン/ケモカインカスケードなどの重要な種々の生物学的イベントを評価するためのまたとない機会も提供する。SCIDマウスモデルは、数種類の化合物の乾癬および他の炎症性疾患に対する有効性を評価するために使用されている(Boehncke W.H.ら (1999) Arch Dermatol Res. 291 (2-3): 104)。
げっ歯類における経口バイオアベイラビリティについての研究
以下の手順を用いて、マウスおよびラットにおける経口バイオアベイラビリティ試験を実施する。要約すれば、50mg/kgの種々の本発明の化合物を、経口強制投与により、C57Bl/6雌マウスおよびSprague Dawley雌ラットに投与する。化合物を投与した後、種々の時間間隔で動物から採血し、実施例4で記載した比色アッセイを用いて血漿中の阻害剤のレベルを測定する。
SSAO/VAP−1阻害剤のin vivo投与による用量−反応効果
in vivoでのSSAOの阻害について、SSAO活性が最も高い組織のうちの2つであるラットの大動脈および肺で評価する。2.5mL/kgのPBSの中の、0mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg、10mg/kgおよび50mg/kgの本発明の化合物を、経口強制投与により、6週齢の雌Sprague Dawleyラットに投与する。化合物を投与してから4時間後、その動物を安楽死させ、大動脈と肺を取り出し、液体窒素中で冷凍する。組織を、pH7.8の0.1Mリン酸カリウムバッファー(大動脈については30mL/g,肺については20mL/g)中でホモジナイズし、1000×gで15分間遠心分離する。上清を収集して、文献(Lizcano J.M.ら (1998) Biochem. J. 331: 69)に記載されているプロトコールに従って放射性アッセイで使用する。該組織ホモジネートの200μLアリコートを20μLの0.4mM14C標識ベンジルアミン基質(比活性6mCi/mmol,Pharmacia)と一緒に室温で30分間インキュベートすることにより、酵素反応を開始させる。100μLの2Mクエン酸を添加してアッセイを停止させ、そのアッセイ全体量を0.6%(w/v)の2,5−ジフェニルオキサゾール(PPO)を含有する5mLのトルエン:酢酸エチル(1:1)で抽出し、有機層のアリコートを液体シンチレーションで計数する。SSAOおよびMAO−Bはいずれもベンジルアミンに対して活性を示すので、MAO−B活性およびSSAO活性を特定することができるように、対照サンプルについても同時に実施する。MAO−Bについて測定する場合、0μM、10μM、50μMおよび500μMのセミカルバジドでSSAOを阻害し、SSAOについて測定する場合、0μM、5μMおよび100μMのパルジリンでMAO−Bを阻害する。これらの阻害剤は、ベンジルアミンの添加に先立って、組織の上清に添加する。
SSAO/VAP−1阻害剤によるin vitroでの接着の遮断
これらの試験は、内皮細胞にトランスフェクトされたSSAO/VAP−1が接着機能を保持しているか否かについて、また、分離されたばかりのヒトPBMCが該細胞に接着する上でそのSSAO/VAP−1が何らかの役割を果たすか否かについて確認するために実施する。さらに、これらの試験は、SSAO/VAP−1を遮断することが、上記2種類の細胞の間の接着のレベルに影響を及ぼすか否かについても確認するように設計されている。接着アッセイは、蛍光色素Calcein−AM(Molecular Probes, OR, USA)で標識した細胞を使用して、製造元の指示どおりに実施する。要約すれば、ラットのリンパ節高内皮細胞(HEC;分離および培養については、以下の文献に記載されている:Ager, A. (1987) J. Cell Sci. 87: 133)を、一晩、96ウェルプレートで培養する(2,000細胞/ウェル)。PBMC(末梢血単核細胞)(1×107)を、1mLの10μM Calcein−AMを用いて37℃で1時間標識し、RPMIで3回洗浄し、そして、擬トランスフェクトしたHEC細胞または全長ヒトSSAO/VAP−1をトランスフェクトしたHEC細胞の単層を有する96ウェルプレートに加える(2,000HEC細胞を有するウェル当たり60,000PBMCを蒔いた)。接着は、37℃で3時間実施する。RPMIで3回洗浄することにより非接着細胞を除去し、蛍光を蛍光プレートリーダー(励起波長485nm,発光波長530nm)で測定する。HEC細胞およびPBMC(標識化および非標識化)単独などの数種類の対照を含める。
リポ多糖(LPS)誘発内毒素血症の阻害
敗血症では、全ての器官の内皮細胞が高レベルのLPSおよび炎症性サイトカインに曝露されることにより、接着分子およびケモカインがアップレギュレーションされ、その結果、白血球の係留(tethering)、ローリングおよび血管外移動(transmigration)が増大する(Pawlinski R.ら (2004) Blood 103: 1342)。LPS誘発内毒素血症は、充分に特性決定された全身性炎症のモデルであり、従って、これらの炎症メカニズムにおけるSSAO阻害の推定される役割について調べるために用いることができる。敗血症は、C57Bl/6J雌マウスにおいて、5mg/kgのLPSをi.p.投与することにより誘発する。LPSを注射する60分前に、200μLのビヒクル(PBS)または50mg/kgの(2−フェニルアリル)ヒドラジンを動物に経口投与する。デキサメタゾンは、疾患を誘発する1時間前に、3mg/kgの濃度でi.p.投与する。麻酔した動物の眼窩後叢(retroorbital plexus)から採血し、血清を収集してサイトカイン測定時まで冷凍保存する。市販のキット(R&D Systems, Minneapolis, MN)を使用し、製造元の指示に従って、ELISAによりIL−1β、TNF−αおよびIL−6の濃度を測定する。
式Xで表される化合物によるSSAO酵素活性の阻害
式Xに包含される種々の化合物について、実施例4の放射性標識ベンジルアミン法で評価した。結果は下記表Iに示してある。化合物LJP1379および化合物LJP1383(いずれも表I)は、SSAO酵素活性の不可逆的阻害剤である。
表I
式Xで表される化合物についてのin vitro生物学的データ
式IIIで表される化合物によるSSAO酵素活性の阻害
式IIIに包含される種々の化合物(これらの化合物の特質については、実施例3Iおよび実施例3Jを参照されたい)について、実施例4の放射性標識ベンジルアミン法で評価した。結果は下記表IIに示してある(式IIIで表される化合物のこの特定のサブセットに関し、R12およびR13の位置が該分子の残りの部分の結合部位に対して、それぞれ、パラ位およびメタ位であることに留意されたい)。化合物LJP1368(表II)は、SSAO活性の不可逆的阻害剤である。
表II
式IIIで表される化合物についてのin vitro生物学的データ
SSAO阻害剤のMAO−AおよびMAO−Bと比較したSSAOに対する選択性
実施例5で概説したプロトコールを用いて、MAO−AおよびMAO−Bの阻害についてのデータ(IC50値,マイクロモル濃度)を作成した。結果は表IIIに示してある(化合物LJP1379、化合物LJP1383、化合物LJP1406および化合物LJP1407の特質については表Iを参照されたい;化合物LJP1368の特質については表IIならびに実施例3Iおよび実施例3Jを参照されたい,化合物LJP1368は実施例3Iの化合物III−3に相当する)。
表III
LJP化合物の選択性
Claims (49)
- 以下の式:
R1は独立に、H、C1−C4アルキル、Cl、FまたはCF3より選択され;
n1は独立に、0、1、2および3より選択され、
R2は独立に、式Ia、Ib、IcおよびIdにより表される部分より選択され:
R3およびR4は独立に、H、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、−O−C1−C4アルキル、Cl、F、−OHおよび−CF3からなる群より選択され;
R5は独立に、H、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、C6−C14アラルキルより選択され;
R2がIa、IbおよびIcより選択される場合にはR6はHであり、またR2がIdである場合にはR6は独立に、H、F、C1−C4アルキル、C6−C10アリール、C6−C16置換アリール、C6−C14アラルキル、C4−C9ヘテロアリールおよびC5−C14置換ヘテロアリールより選択され;
mは独立に、0および1より選択され;
R9は独立に、非置換アリール、置換アリール、一置換アリール、二置換アリール、非置換フェニル、置換フェニル、一置換フェニル、二置換フェニル、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、一置換ヘテロアリールおよび二置換ヘテロアリールより選択され;
かつ、
XおよびYは独立に、NおよびCHより選択される)
により表され、そのすべての立体異性体、すべてのE/Z異性体、すべての溶媒和物および水和物、ならびにすべての塩を包含する化合物を含んでなる組成物。 - R6が独立に、−C1−C4アルキルまたはFである、請求項2に記載の組成物。
- 治療上有効量の、請求項1に記載の化合物を含んでなる組成物を投与することを含む、疾患の治療方法。
- 前記疾患が、炎症、炎症により引き起こされる疾患、または炎症を引き起こす疾患である、請求項4に記載の方法。
- 治療上有効量の、請求項6に記載の化合物を含んでなる組成物を投与することを含む、疾患の治療方法。
- 前記疾患が、炎症、炎症により引き起こされる疾患、または炎症を引き起こす疾患である、請求項7に記載の方法。
- 治療上有効量の、請求項9に記載の化合物を含んでなる組成物を投与することを含む、疾患の治療方法。
- 前記疾患が、炎症、炎症により引き起こされる疾患、または炎症を引き起こす疾患である、請求項10に記載の方法。
- 治療上有効量の、請求項12に記載の化合物を含んでなる組成物を投与することを含む、疾患の治療方法。
- 前記疾患が、炎症、炎症により引き起こされる疾患、または炎症を引き起こす疾患である、請求項13に記載の方法。
- 治療上有効量の、請求項15に記載の化合物を含んでなる組成物を投与することを含む、疾患の治療方法。
- 前記疾患が、炎症、炎症により引き起こされる疾患、または炎症を引き起こす疾患である、請求項16に記載の方法。
- 治療上有効量の、請求項18に記載の化合物を含んでなる組成物を投与することを含む、疾患の治療方法。
- 前記疾患が、炎症、炎症により引き起こされる疾患、または炎症を引き起こす疾患である、請求項19に記載の方法。
- 以下の式:
R71およびR72は独立に、H、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、−O−C1−C4アルキル、Cl、F、−OHおよび−CF3からなる群より選択され;
R73は独立に、O、S、CH2、CHOHより選択され;
n7は独立に、1、2および3より選択され;
R74は独立に、式VIIa、VIIb、VIIcおよびVIIdにより表される部分より選択され:
R75は独立に、H、C1−C4アルキル、C7−C9アラルキル、Cl、Fおよび−CF3より選択され;
R76は独立に、H、C1−C4アルキルより選択され;
m7は独立に、0、1および2より選択され;かつ
R79は独立に、非置換アリール、置換アリール、一置換アリール、二置換アリール、非置換フェニル、置換フェニル、一置換フェニル、二置換フェニル、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、一置換ヘテロアリールおよび二置換ヘテロアリールより選択される)
により表され、そのすべての立体異性体、すべてのE/Z異性体、すべての溶媒和物および水和物、ならびにすべての塩を包含する化合物を含んでなる組成物。 - R74がVIIdであり、かつR79が非置換フェニル、置換フェニル、一置換フェニルまたは二置換フェニルであり、かつR79の置換基が独立に、H、F、Cl、−OH、−CF3、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、および−O−C1−C4アルコキシからなる群より選択される、請求項21に記載の化合物。
- 治療上有効量の、請求項21に記載の化合物を含んでなる組成物を投与することを含む、疾患の治療方法。
- 前記疾患が、炎症、炎症により引き起こされる疾患、または炎症を引き起こす疾患である、請求項23に記載の方法。
- 以下の式:
R80は独立に、H、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール、C6−C14アラルキル、C4−C9ヘテロアリール、C6−C16置換アリールおよびC5−C14置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
Xは独立に、H、NH2、F、Cl、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール、C6−C14アラルキル、C4−C9ヘテロアリール、C6−C16置換アリールおよびC5−C14置換ヘテロアリールからなる群より選択され;
R89は独立に、非置換アリール、置換アリール、一置換アリール、二置換アリール、非置換フェニル、置換フェニル、一置換フェニル、二置換フェニル、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、一置換ヘテロアリールおよび二置換ヘテロアリールより選択され;
かつ、
n8は独立に、0、1、2および3より選択される)
により表され、そのすべての立体異性体、すべてのE/Z異性体、すべての溶媒和物および水和物、ならびにすべての塩を包含する化合物を含んでなる組成物。 - R89が非置換フェニル、置換フェニル、一置換フェニルまたは二置換フェニルであり、かつR89の置換基が独立に、H、F、Cl、−OH、−CF3、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、および−O−C1−C4アルコキシからなる群より選択される、請求項25に記載の組成物。
- 治療上有効量の、請求項25に記載の化合物を含んでなる組成物を投与することを含む、疾患の治療方法。
- 前記疾患が、炎症、炎症により引き起こされる疾患、または炎症を引き起こす疾患である、請求項27に記載の方法。
- 以下の式:
R91は独立に、C6−C10非置換アリール、C6−C17置換アリール、C6−C17一置換アリール、C6−C17二置換アリール、C6−C17三置換アリール、C6−C14アラルキル、C4−C9非置換ヘテロアリールおよびC4−C15置換ヘテロアリールより選択され;
R92は独立に、H、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、C7−C14アラルキルより選択され;
R93は独立に、H、F、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、C7−C14アラルキル、C6−C10非置換アリール、C6−C17置換アリールより選択され;
R94およびR95は独立に、H、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、C7−C14アラルキルより選択され;かつ
n9は独立に、1および2より選択される)
により表され、そのすべての立体異性体、すべてのE/Z異性体、すべての溶媒和物および水和物、ならびにすべての塩を包含する化合物を含んでなる組成物。 - R91が独立に、非置換フェニル、置換フェニル、一置換フェニル、二置換フェニルまたは三置換フェニルであり、かつ置換基が独立に、−F、−Cl、−CF3、−OH、−C1−C4アルキル、および−O−C1−C4アルキルより選択される、請求項29に記載の組成物。
- R91が独立に、C4−C9非置換ヘテロアリールである、請求項29に記載の組成物。
- R92が独立に、HおよびC1−C4アルキルより選択される、請求項29に記載の組成物。
- R93が独立に、HおよびC1−C4アルキルより選択される、請求項29に記載の組成物。
- R94が独立に、HおよびC1−C4アルキルより選択される、請求項29に記載の組成物。
- R95が独立に、HおよびC1−C4アルキルより選択される、請求項29に記載の組成物。
- n9が1である、請求項29に記載の組成物。
- 治療上有効量の、請求項39に記載の化合物を含んでなる組成物を投与することを含む、疾患の治療方法。
- 前記疾患が、炎症、炎症により引き起こされる疾患、または炎症を引き起こす疾患である、請求項40に記載の方法。
- 以下の式:
R100は独立に、C6−C10非置換アリール、C6−C17置換アリール、C6−C14アラルキル、C4−C9非置換ヘテロアリールおよびC4−C15置換ヘテロアリールより選択され;
R101は独立に、H、−OH、C1−C4アルキル、−O−C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、C7−C14アラルキル、C6−C10アリール、C6−C17置換アリールより選択され;
R102は独立に、H、F、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、C7−C14アラルキル、C6−C10アリール、C6−C17置換アリールより選択され;
R103およびR104は独立に、H、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、C7−C14アラルキル、C6−C10アリール、C6−C17置換アリールより選択され;
n10は独立に、0および1より選択され;かつ、
m10は独立に、0および1より選択される)
により表され、そのすべての立体異性体、すべてのE/Z異性体、すべての溶媒和物および水和物、ならびにすべての塩を包含する化合物を含んでなる組成物。 - R100が独立に、フェニル、4−Me−フェニル、2−F−フェニル、3−F−フェニル、4−F−フェニル、3−CF3−フェニル、4−CF3−フェニル、2−F−3−CF3−フェニル、2−F−4−CF3−フェニル、2−F−5−CF3−フェニル、3,5−ジ−CF3−フェニル、3−F−4−CF3−フェニル、3−F−5−CF3−フェニル、4−F−2−CF3−フェニル、4−F−3−CF3−フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルまたは6−Cl−3−ピリジルである、請求項42に記載の組成物。
- R101が独立に、H、−OHまたはC1−C4アルキルである、請求項42に記載の組成物。
- R102が独立に、H、FまたはC1−C4アルキルである、請求項42に記載の組成物。
- R103が独立に、H、メチル、エチル、n−プロピルもしくはイソプロピル、ベンジル、非置換フェニル、4−フルオロフェニル、または4−メチルフェニルである、請求項42に記載の組成物。
- R104が独立に、H、メチル、エチル、n−プロピルもしくはイソプロピル、ベンジル、非置換フェニル、4−フルオロフェニル、または4−メチルフェニルである、請求項42に記載の組成物。
- 治療上有効量の、請求項42に記載の化合物を含んでなる組成物を投与することを含む、疾患の治療方法。
- 前記疾患が、炎症、炎症により引き起こされる疾患、または炎症を引き起こす疾患である、請求項48に記載の方法。
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