KR20060135781A - 질병의 치료를 위한 아민 및 아미드 - Google Patents
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Abstract
혈관 부착 단백질-1(VAP-1)이라고도 알려진, 세미카르바지드-민감성 아민 옥시다제(SSAO)를 억제하기 위한 조성물 및 방법이 개시된다. 개시된 화합물은 아민-함유 및 아미드-함유 화합물이다. 화합물 및 조성물은 염증, 염증 질병 및 자가 면역 질환의 치료에 유용하다.
세미카르바지드-민감성 아민 옥시다제, VAP-1, 아민, 아미드.
Description
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2004년 2월 25일자로 출원된 미국 가출원 제60/547,997호, 2004년 5월 6일자로 출원된 미국 가출원 제60/569,017호, 2004년 8월 13일자로 출원된 미국 가출원 제60/601,221호, 2004년 10월 15일자로 출원된 미국 가출원 제60/619,159호의 우선권 이익을 주장한다. 이들 출원의 전체 내용이 본원에서 참고로서 인용된다.
본 출원은 염증, 염증성 질병 및 자가 면역 질환의 치료를 위하여, 혈관 부착 단백질-1(VAP-1)으로서도 알려진 세미카르바지드-민감성 아민 옥시다제(SSAO)를 억제하기 위한 조성물 및 방법에 관련한다.
사람 혈관 부착 단백질-1(VAP-1)은 2 형, 190 kD 호모다이머 내피 세포 부착 분자이다. VAP-1의 클로닝 및 시퀀싱으로 VAP-1 cDNA 서열이 이미 알려진 단백질 세미카르바지드-민감성 아민 옥시다제(SSAO), 구리-함유 아민 옥시다제의 것과 동일한 것이 드러났다. 막-결합된 VAP-1 부착 단백질 및 가용성 SSAO 효소 간 세밀한 차이점(만일 존재하는 경우)은 아직 결정되지 않았으며; 하나의 가정은 막-결합 VAP-1 분자의 단백질 가수분해 절단이 가용성 SSAO 효소를 가져온다는 것을 나타낸다. 막-결합 VAP-1 단백질 및 가용성 SSAO 효소는 아민 옥시다제 효소 활성을 가진다. 따라서, 막-결합 VAP-1은 아민 옥시다제 및 세포 부착 분자로서 모두 기능할 수 있다.
세미카르바지드-민감성 아민 옥시다제는 효소군의 한 구성원이며, 이 군은 일반적으로 세미카르바지드-민감성 아민 옥시다제(SSAO)로 나타낸다. SSAO는 주로 1차 아민의 산화적 탈아민화를 촉매하는 가용성 효소이다. 반응은 대응 알데히드의 형성 및 H2O2 및 암모니아의 방출을 가져온다. 이들 효소는 그들의 기질, 억제제, 보조인자, 세포 내 국소화 및 기능의 면에서, 모노아민 옥시다제 A 및 B(각각, MAO-A 및 MAO-B)와 상이하다. 현재까지, 어떤 생리학적 기능도 SSAP와 명확히 관련되지 않았으며, 천연의 생리학적 기질 조차도 확고히 확립되어 있지 않다(Buffoni F. and Ignesti G. (2000) Mol. Genetics Metabl. 71: 559-564에서 개관됨). 그러나, 그들은 외인성 및 내인성 아민의 물질대사에 그리고 글루코스 수송의 조절에 연루되었다.
SSAO 분자는 종에 걸쳐서 고도로 보존되며; 사람 단백질에 가장 근접한 동족체는 소 혈청 아민 옥시다제(약 85% 동일성)이다. 기질 특이성 및 조직 분화는 상이한 종 중에서 상당히 다양하다. 사람에서, SSAO 특이적 활성은 대부분의 조직에서 검출되지만 뚜렷한 차이점을 가졌다(대동맥 및 폐에서 가장 높음). 사람 및 설 치류 혈장은 반추동물과 비교하여 매우 낮은 SSAO 활성을 갖는다. 고갈 연구는 SSAO/VAP-1이 ~90%의 세포 및 혈청 SSAO 활성의 원인임을 제안한다(Jaakkola K. et al.(1999) Am. J. Pathol. 155: 1953).
막-결합 VAP-1은 주로 림프 조직, 간의 굴모양 EC 및 많은 기타 조직의 작은 직경 정맥의 내피 세포에서 고도로 발현된다. 더욱이, SSAO/VAP-1은 배 중심의 수지상 세포에서 또한 발견되며 지방세포, 혈관주위세포 및 평활근 세포에 풍부히 존재한다. 그러나, 모세혈관, 대혈관의 EC, 상피세포, 섬유아세포 및 백혈구에서 부재한다(Salmi M. et al. (2001) Trends Immunol. 22: 211). 임상적 샘플의 연구는 SSAO/VAP-1이 활액막염과 같은 염증, 알러지 및 기타 피부 염증, 및 염증성 내장 질환(IBD)과 같은 염증의 많은 부위에 있는 맥관 구조 상에서 상승 조절된다. 그러나, 발현은 추가적 메카니즘에 의해 제어되는 것으로 보인다. 동물 연구는 반짝이는 SSAO/VAP-1은 염증의 유도에 있어서만 유도됨을 나타낸다. 따라서, EC에서, SSAO//VAP-1은 세포내 미립자에 저장되고 염증의 부위에서만 반짝이는 표면 상으로 이동된다.
건강한 성인의 혈청에서 SSAO/VAP-1의 가용성 형태가 80ng/ml의 농도로 발견된다. 가용성 SSAO/VAP-1 수준은 특정 간 질환 및 당뇨병에서 증가되지만, 다수의 다른 염증성 상태에서 유지된다. 가용성 SSAO/VAP-1은 SSAO/VAP-1의 막 결합 형태의 인접 세포외 서열과 동일한 N-말단 아미노산 서열을 갖는다. 또한, 가용성 분자의 최소한의 현저한 부분이 굴모양 VAP-1의 단백질 가수분해 절단에 의해 간에서 생산된다는 충분한 증거가 존재한다(Kurkijarvi R. et al. (2000) Gastroenterology 119: 1096).
SSAO/VAP-1은 EC에 대한 백혈구-아형-특이적 부착을 조절한다. 연구는 SSAO/VAP-1이 셀렉틴, 케모킨, 면역글로불린 초과(超科) 분자, 및 인테그린이 발생하는 부위에서의 부착 캐스캐이드에 참여함을 보여준다. 그럼에도 불구하고, 적절한 정황에서, SSAO/VAP-1 기능의 비활성은 전체 혈관외 유출(extravasion) 과정에 의존적이며 현저한 영향력을 가진다. 최근 연구는 SSAO/VAP-1의 직접 부착 및 효소 기능이 부착 캐스캐이드에 연루됨을 보여준다(Salmi M. et al. (2001) Immunity 14: 265). 이 연구에서, VAP-1의 SSAO 활성은 백혈구의 표면 상에서 발현된 VAP-1 리간드 위에 존재하는 아민 기질과의 직접 상호작용에 참여하는 신규한 메카니즘에 의한 내피 세포에 대한 백혈구 흡착의 경로에 직접 참여한다는 것을 제안한다. 생리학적 얇은 층 절단에 있어서, SSAO/VAP-1은 림프구가 EC 상에서 역할을 하기 시작하는 때 속박(그들 리간드에 대한 셀렉틴의 결합을 통해 발생함) 후 처음으로 기능하기 시작한다. 따라서, 항-VAP-1 단일클론 항체는 ~50%의 림프구 역할을 억제하며 확고히 결합된 세포의 수를 현저히 감소시킨다. 또한, SSAO 억제제에 의한 VAP-1 효소 활성의 억제는, 또한 회전하고 확고히 결합된 림프구의 수의 >40% 감소를 가져온다. 따라서, SSAO/VAP-1 효소 활성의 억제제는 염증 부위에서 백혈구 흡착을 감소시킬 수 있으며 이로써 백혈구가 염증 부위로 트래픽킹(trafficking)하는 것을 감소시키고, 결과적으로 그것 자체로 염증 과정을 감소시킨다.
증가된 SSAO 활성은 울혈 심부전증 이후 뿐만 아니라, I형 및 II형 당뇨병 환자 및 동물 모델의 혈장 및 섬에서, 그리고 죽상 경화증 마우스 모델에서 발견되 었다(Salmi M, . et al. (2002) Am. J. Pathol. 161: 2255; Bono P. et al (1999) Am. J. Pathol.155 : 1613; Boomsma F. et al (1999) Diabetologia 42: 233;Gronvall-Nordquist J. et al (2001) J. Diabetes Complications 15: 250; Ferre I. et al. (2002) Neurosci. Lett. 15; 321:21 ; Conklin D. J. et al. (1998) Toxicological Sciences 46: 386; Yu P. H. 및 Deng Y. L. (1998) Atherosclerosis 140: 357; Vidrio H. et al.(2002) General Pharmacology 35: 195; Conklin D. J. (1999) Toxicology138 : 137). 류마티스 관절염(RA) 환자의 염증이 생긴 관절에서 그리고 IBD 환자의 고유판 및 페이어 소절(peyer's patches)로부터의 세정맥에서 VAP-1의 발현의 상승 조절에 더하여, VAP-1의 증가된 합성이 또한 만성 피부염 및 간 질병에서 발견되었다(Lalor P.F. et al. (2002) J. Immunol. 169: 983; Jaakkola K. et al. (2000) Am. J. Pathol. 157: 463; Salmi M. 및 J알칸n S. (2001) J. Immunol. 166: 4650; Lalr P.F. et al. (2002) Immunol Cell Biol 80: 52; Salmi M et al. (1997) J. Cin. Invest. 99: 2165; Kurkijarvi R. et al. (1998) J. Immunol. 1611549).
요약하면, SSAO/VAP-1은 백혈구-아형-특이적 부착을 조절하고 림프구 및 염증이 생긴 혈관 사이의 상호작용을 매개하는 유도성 내피 효소이다. SSAO/VAP-1이 많은 염증 상태에서 그것의 상승 조절간의 강한 상호작용과 함께 효소 및 부착 활성을 갖는다는 사실은 그것을 모든 상기 언급된 질병 상태들에 대한 잠재적 치료 표적으로 만든다.
발명의 개시
SSAO 억제제는 순환성 아민 기질의 증가된 수준과 관련한 기타 병리학적 상태 및/또는 SSAO의 생산뿐만 아니라, 염증 및 자가면역 과정을 차단할 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명은 SSAO 효소 활성(이 효소 활성은 가용성 SSAO 효소 또는 막-결합 VAP-1 단백질에 기인하거나, 또는 이들 모두로 인한 것임)을 억제하고 및/또는 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하기 위해 화합물을 투여함으로써 염증 반응을 억제하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 염증성 반응은 급성 염증 반응이다. 다른 구체예에서, 발명은 치료적으로 유효한 양의 SSAO 억제제를 투여하거나, 또는 치료적으로 유효한 조합의 SSAO 억제제를 투여함으로써, 일반적으로 SSAO 및/또는 VAP-1의 1가지 이상의 비정상적 수준 또는 SSAO 및/또는 VAP-1의 비정상적 활성(VAP-1의 비정상적 활성은 그것의 결합 기능, 그것의 아민 옥시다제 기능, 또는 이들 모두에 영향을 미칠 수도 있음)으로 나타내어 지는 바와 같이, SSAO 또는 VAP-1에 의해 적어도 일부 매개되는 질병을 치료하는 것에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효량의 SSAP 억제제를 투여하거나, 또는 치료적으로 유효한 조합의 SSAO 억제제를 투여함으로써, 면역 질환을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효량의 SSAO 억제제를 투여하거나, 또는 치료적으로 유효한 조합의 SSAO 억제제를 투여함으로써, 다발성 경화증(만성 다발성 경화증 포함)을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효량의 SSAO 억제제를 투여하거나, 또는 치료적으로 유효한 조합의 SSAO 억제제를 투여함으로써, 허혈 질병(예를 들어, 중풍) 및/또는 그 후유증(예를 들어, 염증 반응)을 치료하는 방법에 관련한다. 투여되는 SSAO 억제제는 가용성 SSAO의 SSAO 활성, 막-결합 VAP-1의 SSAO 활성, 막-결합 VAP-1의 결합, 또는 이들 활성 중 임의의 2가지, 또는 이들 활성 모두를 억제할 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명은 본원에서 제공된 화합물을 사용하여 시험관 내에서 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 본원에서 제공된 화합물을 사용하여, 생체 내, 즉 척추동물, 포유동물, 또는 사람과 같은 유기체 내에서, SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하는 방법에 관련한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 SSAO 효소 활성(효소 활성은 가용성 SSAO 효소 또는 막-결합 VAP-1 단백질로 기인하거나, 또는 이들 모두에 기인한 것임)을 억제하고 및/또는 막-결합 VAP-1 단백질에 대한 결합의 억제에 유용한 각종 화합물에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 SSAO 효소 활성(효소 활성은 가용성 SSAO 효소 또는 막-결합 VAP-1 단백질로 기인하거나, 또는 이들 모두에 기인한 것임)을 억제하고 및/또는 VAp-1 단백질에 대한 결합을 억제하기 위해 각종 화합물을 사용하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 SSAO 효소 활성(효소 활성은 가용성 SSAO 효소 또는 막-결합 VAP-1 단백질로 기인하거나, 또는 이들 모두에 기인한 것임)의 비가역적 억제제 및/또는 VAP-1 단백질에 대한 결합의 비가역적 억제제를 사용하는 방법에 관련한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 약 10, 약 100, 또는 약 500의 MAO-A 및/또는 MAO-B와 비교하여 SSAO의 억제에 대한 특이성, 또는 약 10 이상, 약 100 이상, 또는 약 500 이상의 MAO-A 및/또는 MAO-B와 비교하여 SSAO의 억제에 관한 특이성을 갖는 SSAO 억제제를 투여함으로써, 염증을 치료하는 방법에 관련한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 약 10, 약 100, 또는 약 500의 MAO-A 및/또는 MAO-B와 비교하여 SSAO의 억제에 대한 특이성, 또는 약 10 이상, 약 100 이상, 또는 약 500 이상의 MAO-A 및/또는 MAO-B와 비교하여 SSAO의 억제에 관한 특이성을 갖는 SSAO 억제제를 투여함으로써, 면역 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법에 관련한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 염증을 치료하기에 치료적으로 유효한 양으로, 또는 충분한 양으로 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, 및/또는 X의 본원에서 설명된 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 염증을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 염증을 치료하기에 치료적으로 유효한 양으로, 또는 충분한 양으로 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, 및/또는 X의 본원에서 설명된 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 면역 질환을 치료하는 방법에 관련한다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 및 그것의 모든 입체 이성질체, 그것의 모든 E/Z(시스/트랜스) 이성질체, 그것의 모든 용매 화합물 및 수화물, 그것의 모든 결정 및 비-결정 형태, 및 그것의 모든 염에 관련하며
상기 식에서
R1은 H, C1-C4 알킬, Cl, F, 또는 CF3로부터 독립적으로 선택되고;
n1은 0, 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되며
R2는 화학식 Ia, Ib, Ic, 및 Id의 일부로부터 독립적으로 선택되고:
상기 식에서:
R3 및 R4는 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, -O-C1-C4 알킬, Cl, F, -OH, 및 -CF3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C14 아랄킬로부터 독립적으로 선택되며;
R6는 R2가 Ia,Ib, 및 Ic로부터 선택되는 경우 H이며, R6는 R2가 Id인 경우 H, F, C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C6-C16 치환 아릴, C6-C14 아랄킬, C4-C9 헤테로아릴, 및 C5-C14 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
m은 0 및 1로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 비치환 아릴, 치환 아릴, 1치환 아릴, 2치환 아릴, 비치환 페닐, 치환 페닐, 1치환 페닐, 2치환 페닐, 비치환 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1치환 헤테로아릴, 및 2치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
X 및 Y는 N 및 CH로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 화학식 I의 화합물의 대사산물 및 프로드러그가 본 발명에 포함된다. 한 구체예에서, R6는 H가 아니다. 다른 구체예에서, 화학식은 n1=0이고 R2가 Id인 경우, R6는 H가 아니다.
화학식 I의 서브셋 및 그것의 모든 입체이성질체, 그것의 모든 E/Z(시스/트랜스) 이성질체, 그것의 모든 용매 화합물 및 수화물, 그것의 모든 결정 및 비-결정 형태, 및 그것의 모든 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 I-f에서 나타내며, 여기서 n=0, R2는 R9이고, R9는 비치환 페닐, 1치환 페닐, 또는 2치환 페닐이며:
R9A 및 R9B는 독립적으로 수소이거나 또는 -C1-C4 알킬, 할로겐, -CF3, -OH, 또는 -O-C1-C4 알킬로부터 선택되며; R6는 F, C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C6-C16 치환 아릴, C6-C14 아랄킬, C4-C9 헤테로아릴, 및 C5-C14 치환 헤테로아릴로부터 선택되며; R1은 독립적으로 H, Cl, F 또는 -CF3이다. 또한, 화학식 I-f의 화합물의 대사산물 및 프로드러그가 본 발명에 포함된다.
다른 구체예에서, R9A 및 R9B는 독립적으로 수소이거나 -C1-C4 알킬, F, Cl, -CF3, -OH, 또는 -O-C1-C4 알킬로부터 선택된다. 화학식 I-f의 화합물의 다른 구체예에서, R6는 -C1-C4 알킬 또는 할로겐이다. 화학식 I-f의 화합물의 다른 구체예에서, R6는 -C1-C4 알킬 또는 F이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 SSAO 효소 활성을 억제하고 및/또는 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, SSAO 효소 활성(이 효소 활성은 가용성 SSAO 효소 또는 막-결합 VAP-1 단백질로 기인하거나, 또는 이들 모두로 인한 것임)을 억제하고 및/또는 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하기 위한 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법에 관련한다. 화합물은 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 시험관 내 환경에 화합물을 공급함으로써, SSAO 활성을 억제하거나 시험관 내 VAP-1에 대한 결합을 억제하는 방법을 위해 사용될 수 있다. 또한, 화합물은 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 유기체에 화합물을 투여함으로써, 생체 내, 즉 척추동물, 포유동물, 또는 인간과 같은 살아있는 유기체 내에 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하는 방법을 위해 사용도리 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 사용하여 염증 질환 또는 면역 질환을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 사용하여 염증을 억제 또는 감소시키거나, 염증 반응을 억제 또는 감소시키는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양으로, 또는 염증을 치료하기에 충분한 양으로 화학식 I에서 설명된 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 면역 또는 자가 면역 질환을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양으로, 또는 면역 또는 자가 면역 질환을 치료하기에 충분한 양으로, 화학식 I에서 설명된 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 면역 또는 자가 면역 질환을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 치료될 질병은 허혈 질병(예를 들어, 중풍) 및/또는 그것의 후유증(예를 들어, 염증 반응)이다. 다른 구체예에서, 치료될 질병은 다발성 경화증(예를 들어, 만성 다발성 경화증)이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 및 그것의 모든 입체 이성질체, 그것의 모든 E/Z(시스/트랜스) 이성질체, 그것의 모든 용매 화합물 및 수화물, 그것의 모든 결정 및 비-결정 형태, 및 그것의 모든 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염에 관련하며:
상기 식에서
R10 및 R11은 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, -O-C1-C4 알킬, Cl, F, -OH, 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
n2는 0, 1, 2로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 화학식 II의 화합물의 대사산물 및 프로드러그가 본 발명에 포함된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 SSAO 효소 활성을 억제하고 및/또는 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, SSAO 효소 활성(효소 활성은 가용성 SSAO 효소 또는 막-결합 VAP-1 단백질로 기인하거나, 또는 이들 모두로 인한 것임)을 억제하고 및/또는 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하기 위해 화학식 II의 화합물을 사용하는 방법에 관련한다. 화합물은 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 시험관 내 환경에 화합물을 공급함으로써, SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하는 방법을 위해 사용될 수 있다. 또한, 화합물은 SSAO 활성을 억제하거나 또는 VAP-1에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 유기체에 화합물을 투여함으로써, 생체 내, 즉 척추동물, 포유동물, 또는 인간과 같은 살아 있는 유기체 내에서 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하는 방법을 위해 사용될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 사용하여 염증 또는 면역 반응을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 사용하여, 염증을 억제 또는 감소시키거나, 또는 염증 반응을 억제 또는 감소시키는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양으로, 또는 염증을 치료하기에 충분한 양으로 화학식 II에서 설명된 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 염증을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양으로, 또는 면역 또는 자가 면역 질환을 치료하기에 충분한 양으로 화학식 II에서 설명된 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 면역 또는 자가 면역 지로한을 치료하는 방법에 관련한다. 치료될 질병은 허혈 질병(예를 들어, 중풍) 및/또는 그것의 후유증(예를 들어, 염증성 반응)이다. 다른 구체예에서, 치료될 질병은 다발성 경화증(예를 들어, 만성 다발성 경화증)이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 및 그것의 모든 입체 이성질체, 그것의 모든 E/Z(시스/트랜스) 이성질체, 그것의 모든 용매 화합물 및 수화물, 그것의 모든 결정 및 비-결정 형태, 및 그것의 모든 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염에 관련하며:
상기 식에서:
R12 및 R13은 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, -O-C1-C4 알킬, Cl, F, -OH, 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R14는 O, S, CH2로부터 독립적으로 선택되며;
n3a 및 n3b는 1 또는 2로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 화학식 III의 화합물의 대사산물 및 프로드러그가 본 발명에 포함된다. 한 구체예에서, R14는 독립적으로 CH2이다. 다른 구체예에서, R14는 독립적으로 O이다. 다른 구체예에서, R12 는 독립적으로 H이다. 다른 구체예에서, R12는 독립적으로 F이다. 다른 구체예에서, R12는 독립적으로 -O-CH3이다. 다른 구체예에서, R13은 독립적으로 H이다. 다른 구체예에서, E13은 독립적으로 F이다. 다른 구체예에서, R13은 독립적으로 -O-CH3이다. 다른 구체예에서, n3a는 독립적으로 1이다. 다른 구체예에서, n3a는 독립적으로 2이다. 다른 구체예에서, n3b는 독립적으로 1이다. 다른 구체예에서, n3b는 독립적으로 2이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 SSAO 효소 활성을 억제하고 및/또는 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 화학식 III의 화합물을 사용하여 SSAO 효소 활성(효소 활성은 가용성 SSAO 효소 또는 막-결합 VAP-1 단백질로 기인하거나, 또는 이들 두가지 모두로 인한 것임)을 억제하고 및/또는 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하는 방법에 관련한다. 화합물은 SSAO 활성을 억제하거나 또는 VAP-1에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 시험관 내 환경으로 화합물을 공급함으로써, 시험관 내에서 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하는 방법을 위해 사용될 수 있다. 또한, 화합물은 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 유기체에 화합물을 투여함으로써, 생체 내, 즉 척추동물, 포유동물, 또는 인간과 같은 살아있는 유기체 내에서 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하는 방법을 위해 사용될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 사용하여 염증 또는 면역 질환을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 사용하여 염증을 억제 또는 감소시키거나, 염증 반응을 억제 또는 감소시키는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양으로, 또는 염증을 치료하기에 충분한 양으로 화학식 III에서 설명된 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 염증을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양으로, 또는 면역 또는 자가 면역 질환을 치료하기에 유효한 양으로 화학식 III에서 설명된 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 면역 또는 자가 면역 질환을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 치료될 질병은 허혈 질병(예를 들어, 중풍) 및/또는 그것의 후유증(예를 들어, 염증 반응)이다. 다른 구체예에서, 치료될 질병은 다발성 경화증(예를 들어, 만성 다발성 경화증)이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물, 및 그것의 모든 입체 이성질체, 그것의 모든 용매 화합물 및 수화물, 그것의 모든 결정 및 비-결정 형태, 및 그것의 모든 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며:
상기식에서 R40 및 R41은 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, -O-C1-C4 알킬, Cl, F, -OH, 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
n4는 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 또한, 화학식 IV의 화합물의 대사산물 및 프로드러그가 본 발명에 포함된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 SSAO 효소 활성을 억제하고 및/또는 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 화학식 IV의 화합물을 사용하여 SSAO 효소 활성(효소 활성은 가용성 SSAO 효소 또는 막-결합 VAP-1 단백질로 기인하거나, 또는 이들 모두로 인한 것임)을 억제하고 및/또는 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하는 방법에 관련한다. 화합물은 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 시험관 내 환경에 화합물을 공급함으로써, SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하는 방법을 위해 사용될 수 있다. 또한, 화합물은 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 유기체에 화합물을 투여함으로써, 생체 내, 즉 척추동물, 포유동물, 또는 인간과 같은 살아있는 유기체 내 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하는 방법을 위해 사용될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물을 사용하여 염증 또는 면역 질환을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물을 사용하여 염증을 억제 또는 감소시키거나, 또는 염증 반응을 억제 또는 감소시키는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양으로, 또는 염증을 치료하기에 효과적인 양으로 화학식 IV에서 설명된 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 염증을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양으로, 또는 면역 또는 자가 면역 질환을 치료하기에 충분한 양으로 화학식 IV에서 설명된 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 면역 또는 자가 면역 질환을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 치료될 질병은 허혈 질병(예를 들어, 중풍) 및/또는 그것의 후유증(예를 들어, 염증 반응)이다. 다른 구체예에서, 치료될 질병은 다발성 경화증(예를 들어, 만성 다발성 경화증)이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물, 및 그것의 모든 입체 이성질체, 그것의 모든 E/Z(시스/트랜스) 이성질체, 그것의 모든 용매 화합물 및 수화물, 그것의 모든 결정 및 비-결정 형태, 및 그것의 모든 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며:
상기 식에서
R21 및 R22는 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, -O-C1-C4 알킬, Cl, F, -OH, 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n5는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
R23은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 SSAO 효소 활성을 억제하고 및/또는 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 화학식 V의 화합물을 사용하여 SSAO 효소 활성(효소 활성은 가용성 SSAO 효소 또는 막-결합 VAP-1 단백질로 인한 것이거나, 또는 이들 모두로 인한 것임)을 억제하고 및/또는 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하는 방법에 관련한다. 화합물은 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 시험관 내 환경에 화합물을 공급함으로써, 시험관 내에서 SSAO 활성을 억제하거나 또는 VAP-1에 대한 결합을 억제하는 방법을 위해 사용될 수 있다. 또한, 화합물은 SSAP 활성을 억제하거나 또는 VAP-1에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 유기체에 화합물을 투여함으로써, 생체 내, 즉 척추동물, 포유동물, 또는 인간과 같은 살아있는 유기체 내에서 SSAO 활성을 억제하거나 또는 VAP-1에 대한 결합을 억제하는 방법을 위해 사용될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물을 사용하여 염증 또는 면역 질환을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물으 ㄹ사용하여 염증을 억제 또는 감소시키거나, 또는 염증 반응을 억제 또는 감소시키는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양으로, 또는 염증을 치료하기에 충분한 양으로 화학식 V에서 설명된 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 염증을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양으로, 또는 면역 또는 자가 면역 질병을 치료하기에 충분한 양으로 화학식 V에서 설명된 1가지 이상이 화합물을 투여함으로써, 면역 또는 자가 면역 질환을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 치료될 질병은 허혈 질병(예를 들어, 중풍) 및/또는 그것의 후유증(예를 들어, 염증 반응)이다. 다른 구체예에서, 치료될 질병은 다발성 경화증(예를 들어, 만성 다발성 경화증)이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물, 및 그것의 입체 이성질체, 그것의 모든 E/Z(시스/트랜스) 이성질체, 그것의 모든 용매 혼합물 및 수화물, 그것의 모든 결정 및 비-결정 형태, 및 그것의 모든 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며:
상기 식에서 R36 및 R37은 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬,-O-C1-C4 알킬, Cl, F, -OH, 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n6은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
R31, R32, R33, R34, 및 R35는 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, 및 C6-C14 아랄킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 화학식 VI의 화합물의 대사산물 및 프로드러그가 본 발명에 포함된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 SSAO 효소 활성을 억제하고 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 화학식 VI의 화합물을 사용하여 SSAO 활성(효소 활성은 가용성 SSAO 효소 또는 막-결합 VAP-1 단백질로 인하거나, 또는 이들 모두로 인한 것임)을 억제하거나 및/또는 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하는 방법에 관련한다. SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 시험관 내 환경에 화합물을 공급함으로써, 시험관 내에서 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하는 방법을 위해 사용될 수 있다. 또한, 화합물은 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 유기체에 화합물을 투여함으로써, 생체 내, 즉 척추동물, 포유동물, 또는 인간과 같은 살아있는 유기체 내에서 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하는 방법을 위해 사용될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물을 사용하여 염증 또는 면역 질환을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물을 사용하여 염증을 억제 또는 감소시키거나, 또는 염증 반응을 억제 또는 감소시키는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양으로, 또는 염증을 치료하기에 충분한 양으로 화학식 VI에서 설명된 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 염증을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양으로, 또는 면역 또는 자가 면역 질환을 치료하기에 충분한 양으로 화학식 VI에서 설명된 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 면역 또는 자가 면역 질환을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 치료될 질병은 허혈 질병(예를 들어, 중풍) 및/또는 그것의 후유증(예를 들어, 염증 반응)이다. 다른 구체예에서, 치료될 질병은 다발성 경화증(예를 들어, 만성 다발성 경화증)이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물, 및 그것의 모든 입체 이성질체, 그것의 모든 E/Z(시스/트랜스) 이성질체, 그것의 모든 용매 화합물 및 수화물, 그것의 모든 결정 및 비-결정 형태, 및 그것의 모든 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며:
상기 식에서:
R71 및 R72는 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, -O-C1-C4 알킬, Cl, F, -OH, 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R73은 O, S, CH2, CHOH로부터 독립적으로 선택되며;
n7는 1, 2, 및 3로부터 독립적으로 선택되고;
R74는 화학식 VIIa, VIIb, VIIc, 및 VIId의 일부분으로부터 독립적으로 선택되며
상기 식에서:
R75는 H, C1-C4 알킬, C7-C9 아랄킬, Cl, F, 및 -CF3로부터 독립적으로 선택되며;
R76은 H, C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
m7은 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택되며;
R79는 비치환 아릴, 치환 아릴, 1치환 아릴, 2치환 아릴, 비치환 페닐, 치환 페닐, 1치환 페닐, 2치환 페닐, 비치환 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1치환 헤테로아릴, 및 2치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 화학식 VII의 화합물의 대사산물 및 프로드러그가 본 발명에 포함된다.
한 구체예에서, R74는 VIId이다. 하나의 이러한 구체예에서, R79가 치환되는 경우, 치환기는 H, F, Cl, -OH, -CF3, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, 및 -O-C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 다른 이러한 구체예에서, R79는 독립적으로 비치환 페닐, 치환 페닐, 1치환 페닐, 또는 2치환 페닐이다. 다른 이러한 구체예에서, R79은 비치환 페닐, 치환 페닐, 1치환 페닐, 또는 2치환 페닐이고 R79 상의 치환기는 H, F, Cl, -OH, -CF3, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, 및 -O-C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 SSAO 효소 활성을 억제하고 및/또는 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 화학식 VII의 화합물을 사용하여 SSAO 효소 활성(효소 활성은 가용성 SSAO 효소 또는 막-결합 VAP-1 단백질로 인한 것이거나, 또는 이들 모두로 인한 것임)을 억제하고 및/또는 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하극 방법에 관련한다. 화합물은 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 시험관 내 환경에 화합물을 공급함으로써, 시험관 내 SSAO 활성을 억제하거나 CAP-1에 대한 결합을 억제하는 방법을 위해 사용될 수 있다. 또한, 화합물을 SSAP 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 유기체에 화합물을 투여함으로써, 생체 내, 즉 척추동물, 포유동물, 또는 인간과 같은 살아있는 유기체 내에서 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하는 방법을 위해 사용될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 VII를 사용하여 염증 또는 면역 질환을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물을 사용하여 염증을 억제 또는 감소시키거나, 염증 반응을 억제 또는 감소시키는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양으로, 또는 염증을 치료하기에 효과적인 양으로 화학식 VII에서 설명된 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 염증을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양으로, 또는 면역 또는 자가 면역 질환을 치료하기에 충분한 양으로 화학식 VII에서 설명된 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 면역 또는 자가 면역 질환을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 치료될 질병은 허혈 질병(예를 들어, 중풍) 및/또는 그것의 후유증(예를 들어, 염증 반응)이다. 다른 구체예에서, 치료될 질병은 다발성 경화증(예를 들어, 만성 다발성 경화증)이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물, 및 그것의 모든 입체 이성질체, 그것의 모든 E/Z(시스/트랜스) 이성질체, 그것의 모든 용매 화합물 및 수화물, 그것의 모든 결정 및 비-결정 형태, 및 그것의 모든 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며:
R80은 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C14 아랄킬, C4-C9 헤테로아릴, C6-C16 치환 아릴, 및 C5-C14 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
X는 H, NH2, F, Cl, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C14 아랄킬, C4-C9 헤테로아릴, C6-C16 치환 아릴, 및 C5-C14 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R89는 비치환 아릴, 치환 아릴, 1치환 아릴, 2치환 아릴, 비치환 페닐, 치환 페닐, 1치환 페닐, 2치환 페닐, 비치환 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1치환 헤테로아릴, 및 2치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
n8은 0, 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 화학식 VIII의 화합물의 대사산물 및 프로드러그가 본 발명에 포함된다.
한 구체예에서, R89가 치환되는 경우, 치환기는 H, F, Cl, -OH, -CF3, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, 및 -0-C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구체예에서, R89는 독립적으로 비치환 페닐, 치환 페닐, 1치환 페닐, 또는 2치환 페닐이다. 다른 구체예에서,R89는 비치환 페닐, 치환 페닐, 1치환 페닐, 또는 2치환 페닐이고, 및 R89 상 치환기는 H, F, Cl, -OH, -CF3, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, 및 -O-C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 SSAO 효소 활성을 억제하고 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 화학식 VIII의 화합물을 사용하여 SSAO 효소 활성(효소 활성은 가용성 SSAO 효소 또는 막-결합 VAP-1 단백질로 인한 것이거나, 또는 이들 모두로 인한 것임)을 억제하고 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하는 방법에 관련한다. 화합물은 SSAO 활성을 억제하고 VAP-1에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 시험관 내 환경으로 화합물을 공급함으로써, 시험관 내 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하기는 방법을 위해 사용될 수 있다. 또한, 화합물은 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 유기체에 화합물을 투여함으로써, 생체 내, 즉 척추동물, 포유동물, 또는 인간과 같은 살아있는 유기체 내에 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하는 방법을 위해 사용될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물을 사용하여 염증 또는 면역 질환을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물을 사용하여 염증을 억제 또는 감소시키거나, 또는 염증 반응을 억제 또는 감소시키는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양으로, 또는 염증을 치료하기에 효과적인 양으로 화학식 VIII에서 설명된 1가지 이상의 화합물으 ㄹ투여함으로써, 염증을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양으로, 또는 면역 또는 자가 면역 질환을 치료하기에 유효한 양으로 화학식 VIII에서 설명된 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 면역 또는 자가 면역 질환을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 치료될 질병은 허혈 질병(예를 들어, 중풍) 및/또는 그것의 후유증(예를 들어, 염증 반응)이다. 다른 구체예에서, 치료될 질병은 다발성 경화증(예를 들어, 만성 다발성 경화증)이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IX의 화합물, 및 그것의 모든 입체이성질체, 그것의 모든 E/Z(시스/트랜스) 이성질체, 그것의 모든 용매 화합물 및 수화물, 그것의 모든 결정 및 비-결정 형태, 및 그것의 모든 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
상기 식에서
R91은 C6-C10 비치환 아릴, C6-C17 치환 아릴, C6-C17 1치환 아릴, C6-C17 2치환 아릴, C6-C17 3치환 아릴, C6-C14 아랄킬, C4-C9 비치환 헤테로아릴, 및 C4-C15 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R92는 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C7-C14 아랄킬로부터 독립적으로 선택되고;
R93은 H, F, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C7-C14 아랄킬, C6-C10 비치환 아릴, C6-C17 치환 아릴로부터 독립적으로 선택되며;
R94 및 R95는 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, 및 C7-C14 아랄킬로부터 독립적으로 선택되고;
n9는 1 및 2로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 화학식 IX의 화합물의 대사산물 및 프로드러그가 본 발명에 포함된다. 한 구체예에서, R91은 독립적으로 C6-C10 비치환 아릴이다. 다른 구체예에서, R91은 독립적으로 C6-C17 치환된 아릴이다. 다른 구체예에서, R91은 독립적으로 C6 비치환 아릴(즉, 비치환 페닐)이다. 다른 구체예에서, R91은 독립적으로 C6 치환된 아릴(즉, 치환 페닐)이다. 다른 구체예에서, R91은 독립적으로 C4-C9 비치환 헤테로아릴이다. 다른 구체예에서, R91은 3-위치(즉, 3-피리딜)에 있는 분자의 나머지에 부착된 독립적으로 비치환된 피리딜이다. R91이 치환되는 경우, 바람직한 치환기는 -F, -Cl, -CF3, -OH, -C1-C4 알킬, 및 -0-C1-C4 알킬, 더 바람직하게는 -F, -Cl, 및 -CF3, 가장 바람직하게는 -F이다. 다른 구체예에서, R92는 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구체예에서, R92는 독립적으로 H이다. 다른 구체예에서, R93은 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구체예에서, R93은 독립적으로 H이다. 다른 구체예에서, R94는 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구체예에서, R94는 독립적으로 H이다. 다른 구체예에서, R95는 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬이다. 다른 구체예에서, R95는 독립적으로 H이다. 다른 구체예에서, n9은 1이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 SSAO 효소 활성을 억제하고 및/또는 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 하나이상의 화합물을 투여함으로써, 화학식 IX의 화합물을 사용하여 SSAO 효소 활성(효소 활성은 가용성 SSAO 효소 또는 막-결합 VAP-1 단백질로 인한 것이거나, 또는 이 두가지 모두로 인한 것임)을 억제하고 및/또는 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하는 방법에 관련한다. 화합물은 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 생체 내 환경에 화합물을 공급함으로써 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하는 방법을 위해 사용될 수 있다. 또한, 화합물은 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 유기체에 화합물을 투여함으로써, 생체 내, 즉 척추동물, 포유동물, 또는 인간과 같은 살아있는 유기체 내에 SSAO 활성을억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하는 방법을 위해 사용될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IX의 화합물을 사용하여 염증 또는 면역 질환을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IX의 화합물을 사용하여 염증을 억제 또는 감소시키거나, 염증 반응을 억제 또는 감소시키는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양으로, 또는 염증을 치료하기에 충분한 양으로 화학식 IX에서 설명된 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 염증을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양으로, 또는 면역 또는 자가 면역 질환을 치료하기에 충분한 양으로 화학식 IX에서 설명된 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 면역 또는 자가 면역 질환을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 치료될 질병은 허혈 질병(예를 들어, 중풍) 및/또는 그것의 후유증(예를 들어, 염증반응)이다. 다른 구체예에서, 치료될 질병은 다발성 경화증(예를 들어, 만성 다발성 경화증)이다.
다른 구체예에서, 화학식 IX의 화합물, 및 그것의 모든 입체 이성질체, 그것의 모든 E/Z(시스/트랜스) 이성질체, 그것의 모든 용매 화합물 및 수화물, 그것의 모든 결정 및 비-결정 형태, 및 그것의 모든 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염은 IX-a라 칭해진 서브셋으로부터 선택되며:
Ar/HetAr은 치환 아릴, 비치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 및 비치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
n9a는 독립적으로 0 또는 1이며(n9a = n9-1임을 주지할 것);
R96은 H, F, 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 화학식 IX의 화합물의 대사산물 및 프로드러그가 본 발명에 포함된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I-b의 화합물, 및 그것의 모든 입체 이성질체, 그것의 모든 E/Z(시스/트랜스) 이성질체, 그것의 모든 용매 화합물 및 수화물, 그것의 모든 결정 및 비-결정 형태, 및 그것의 모든 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며:
화학식 IX에 대응하여 R93, R94, 및 R95가 H인 경우, n9는 1이고,
R91은 비치환 아릴, 치환 아릴, 1치환 아릴, 2치환 아릴, 3치환 아릴, 비치환 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
R92는 H, -C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, 및 C6-C14 아랄킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R91 및 R92는 그들이 결합되어 있는 원자와 함께 선택적으로 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 접합된 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피롤 고리(피롤리딘) 또는 2,5-디히드로피롤 고리(3-피롤린)를 형성한다.
화학식 IX-b의 화합물의 한 구체예에서, 치환기는 H, -OH, -CF3, 할로겐,-C1-C4 알킬, 및 -O-C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 IX-b의 화합물의 다른 구체예에서, 치환기는 H, -OH, -CF3, F, Cl, -C1-C4 알킬, 및 -O-C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구체예에서, R91 및 R92는 그들이 결합되어 있는 원자와 함께
기 
를 형성하며
이것은 테트라히드로피리딜 질소에 있는 분자의 나머지에 부착되어,
화합물 
를 형성한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 X의 화합물, 및 그것의 모든 입체 이성질체, 그것의 모든 E/Z(시스/트랜스) 이성질체, 그것의 모든 용매 화합물 및 수화물, 그것의 모든 결정 및 비-결정 형태, 및 그것의 모든 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며:
상기 식에서:
R100은 C6-C1O 비치환 아릴, C6-C17 치환 아릴, C6-C14 아랄킬, C4-C9 비치환 헤테로아릴, 및 C4-C15 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
R101은 H, -OH, C1-C4 알킬, -O-C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C7-C14 아랄킬, C6-C10 아릴, C6-C17 치환 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R1O2는 H, F, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C7-C14 아랄킬, C6-C10 아릴, C6-C17 치환 아릴로부터 독립적으로 선택되며;
R103 및 R104는 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C7-C14 아랄킬, C6-C10 아릴, C6-C17 치환 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
n10은 0 및 1로부터 독립적으로 선택되며;
m1O은 0 및 1로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 화학식 X의 화합물의 대사산물 및 프로드러그는 본 발명에 포함된다.
R100이 치환되는 경우, 바람직한 치환기는 -F, -Cl, -CF3, -OH, -C1-C4 알킬, 및 -O-C1-C4 알킬, 더 바람직하게는 -F, -Cl, -CF3, 및 메틸, 가장 바람직하게는 -F이다. R100이 C4-C9 비치환 헤테로아릴인 경우, R100은 바람직하게는 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜이다. R100이 C4-C15 치환 헤테로아릴인 경우, 바람직한 치환기는 -Cl이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 비치환 페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 치환 페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 1치환 페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 2치환 페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 3치환 페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 4-Me-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 2-F-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 3-F-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 4-F-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 3-CF3-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 4-CF3-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 2-F-3-CF3-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 2-F-4-CF3-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 2-F-5-CF3-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 3-5-디-CF3-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 3-F-4-CF3-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 3-F-5-CF3-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 4-F-2-CF3-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 4-F-3-CF3-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 2-피리딜이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 3-피리딜이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 4-피리딜이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 6-Cl-3-피리딜이다. R100이 C4-C9 비치환 헤테로아릴인 경우, R100은 바람직하게는 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜이다. R100이 C4-C15 치환 헤테로아릴인 경우, 바람직한 치환기는 -Cl이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 비치환 페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 치환 페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 1치환 페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 2치환 페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 3치환 페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 4-Me-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 2-F-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 3-F-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 4-F-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 3-CF3-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 4-CF3-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 2-F-3-CF3-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 2-F-4-CF3-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 2-F-5-CF3-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 3-5-디-CF3-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 3-F-4-CF3-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 3-F-5-CF3-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 4-F-2-CF3-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 4-F-3-CF3-페닐이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 2-피리딜이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 3-피리딜이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 4-피리딜이다. 다른 구체예에서, R100은 독립적으로 6-Cl-3-피리딜이다. 한 구체예에서, R101은 독립적으로 H이다. 다른 구체예에서, R101은 독립적으로 -OH이다. 다른 구체예에서, R101은 독립적으로 C1-C4 알킬이다. 다른 구체예에서, R101은 독립적으로 메틸이다. 한 구체예에서, R102는 독립적으로 H이다. 다른 구체예에서, R102는 독립적으로 C1-C4 알킬이다. 다른 구체예에서, R102는 독립적으로 메틸이다. 다른 구체예에서, R102는 독립적으로 F이다. 한 구체예에서, R103은 독립적으로 H이다. 다른 구체예에서, R103은 독립적으로 C1-C4 알킬이다. 다른 구체예에서, R103은 독립적으로 메틸이다. 다른 구체예에서, R103은 독립적으로 에틸이다. 다른 구체예에서, R103은 독립적으로 n-프로필이다. 다른 구체예에서, R103은 독립적으로 이소프로필이다. 다른 구체예에서, R103은 독립적으로 C7-C14 아랄킬이다. 다른 구체예에서, R103은 독립적으로 C6-C10 아릴이다. 다른 구체예에서, R103은 독립적으로 C6-C17 치환 아릴이다. 다른 구체예에서, R103은 독립적으로 벤질이다. 다른 구체예에서, R103은 독립적으로 비치환 페닐이다. 다른 구체예에서, R103은 독립적으로 치환 페닐이다. 다른 구체예에서, R103은 독립적으로 1치환 페닐이다. 다른 구체예에서, R103은 독립적으로 2치환 페닐이다. 다른 구체예에서, R103은 독립적으로 3치환 페닐이다. 다른 구체예에서, R103은 독립적으로 4-플루오로페닐 (4-F-Ph)이다. 다른 구체예에서, R103은 독립적으로 4-메틸페닐 (4-Me-Ph)이다. 한 구체예에서, R104는 독립적으로 H이다. 다른 구체예에서, R104는 독립적으로 C1-C4 알킬이다. 다른 구체예에서, R104는 독립적으로 메틸이다. 다른 구체예에서, R104는 독립적으로 에틸이다. 다른 구체예에서, R104는 독립적으로 n-프로필이다. 다른 구체예에서, R104는 독립적으로 이소프로필이다. 다른 구체예에서, R104는 독립적으로 C7-C14 아랄킬이다. 다른 구체예에서, R104는 독립적으로 C6-C10 아릴이다. 다른 구체예에서, R104는 독립적으로 C6-C17 치환 아릴이다. 다른 구체예에서, R104는 독립적으로 벤질이다. 다른 구체예에서, R104는 독립적으로 비치환 페닐이다. 다른 구체예에서, R104는 독립적으로 치환 페닐이다. 다른 구체예에서, R104는 독립적으로 1치환 페닐이다. 다른 구체예에서, R104는 독립적으로 2치환 페닐이다. 다른 구체예에서, R104는 독립적으로 3치환 페닐이다. 다른 구체예에서, R104는 독립적으로 4-플루오로페닐 (4-F-Ph)이다. 다른 구체예에서, R104는 독립적으로 4-메틸페닐 (4-Me-Ph)이다. 다른 구체예에서, n1O은 0이다. 다른 구체예에서, n10은 1이다. 다른 구체예에서, m1O은 0이다. 다른 구체예에서, m10은 1이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 SSAO 효소 활성을 억제하고 및/또는 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 화학식 X의 화합물을 사용하여 SSAO 효소 활성(효소 활성은 가용성 SSAO 효소 또는 막-결합 VAP-1 단백질로 인한 것이거나, 또는 이들 모두로 인한 것임)을 억제하고 및/또는 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하는 방법에 관련한다. 화합물은 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 시험관 내 환경에 화합물을 공급함으로써, 시험관 내, SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하는 방법을 위해 사용될 수 있다. 또한, 화합물은 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하기에 충분한 양으로 유기체에 화합물을 투여함으로써, 생체 내, 즉 척추동물, 포유동물, 인간과 같은 살아있는 유기체 내 SSAO 활성을 억제하거나 VAP-1에 대한 결합을 억제하는 방법을 위해 사용될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 X의 화합물을 사용하여 염증 또는 면역 질환을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 X의 화합물을 사용하여 염증을 억제 또는 감소시키거나, 염증 반응을 억제 또는 감소시키는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양으로, 또는 염증을 치료하기에 유효한 양으로 화학식 X에서 설명된 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 염증을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양으로, 또는 면역 또는 자가 면역 질환을 치료하기에 충분한 양으로 화학식 X에서 설명된 1가지 이상의 화합물을 투여함으로써, 면역 또는 자가 면역 질환을 치료하는 방법에 관련한다. 다른 구체예에서, 치료될 질병은 허혈 질병(예를 들어, 중풍) 및/또는 그것의 후유증(예를 들어, 염증 반응)이다. 다른 구체예에서, 치료될 질병은 다발성 경화증(예를 들어, 만성 다발성 경화증)이다.
상기 설명된 모든 화합물, 즉, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, 및 X, 및 그것의 어떤 서브셋에 대하여, 치환기가 아릴로부터 선택될 수 있는 경우, 바람직한 아릴 치환기는 페닐이다. 이미 비치환 또는 치환으로 간주되지 않는다면, 상기 화학식에서 "아릴"은 비치환 아릴 또는 치환 아릴을 나타낼 수 있다. 이처럼, 이미 비치환 또는 치환으로 간주되지 않는다면, 상기 화학식에서 "페닐"은 비치환 페닐 또는 치환 페닐을 나타낼 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, 및/또는 X의 1가지 이상의 화합물에 의해 치료되는 염증 질병 또는 면역 질환은 다발성 경화증(만성 다발성 경화증 포함); 윤활막염; 전신 염증성 패혈증; 염증성 장병; 크론병(Crohn's Disease); 궤양성 대장염; 알츠하이머병; 혈관 치매; 죽상 경화증; 류마티스 관절염; 소아 류마티스 관절염; 폐 염증 상태; 천식; 피부 염증 상태 및 질병; 접촉성 피부염; 간 염증 및 자가 면역 상태; 자가 면역 간염; 원발 쓸개관 간경화증; 경화 쓸개관염; 자가면역 쓸개관염; 알콜성 간 질환; I 형 당뇨병 및/또는 그것의 합병증; II 형 당뇨병 및/또는 그것의 합병증; 죽상 경화증; 만성 심부전; 울혈성 심부전; 중풍과 같은 허혈 질병 및/또는 그것의 합병증; 및 심근경색증 및/또는 그것의 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 본 발명에 의해 치료될 염증 질병 및 면역 질환은 다발성 경화증(만성 다발성 경화증 포함)이다. 다른 구체예에서, 본 발명에 의해 치료될 염증 질병 또는 면역 질환은 중풍으로부터 기인한 염증성 합병증이다.
상기 설명된 바와 같이 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, 또는 X의 화합물은 치료적으로 유효한 양으로 단독으로 투여될 수 있다. 상기 설명된 바와 같이 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, 또는 X의 화합물은 치료적으로 유효한 양으로, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, 또는 X의 1가지 이상의 추가적 화합물과 함께 투여될 수 있다. 함께 투여되는 경우, 그 화합물은 치료적으로 유효한 양으로 투여될 수 있으며, 이 치료적으로 유효한 양은 화합물이 단독으로 투여될 때의 양이다. 다른 방법에서, 함께 투여되는 경우, 일부 또는 모든 화합물은 치료적으로 유효하지 않은 양으로 투여될 수 있으며, 이 치료적으로 유효하지 않은 양은 단독으로 투여될 때의 양이지만, 조합되어 치료적으로 유효한 양이다. 또한, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, 또는 X의 1가지 이상의 화합물은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, 또는 X에 포함되지 않는 다른 화합물들과 함께 투여될 수 있으며; 그 화합물은 단일 약물로서 사용되는 경우 치료적으로 유효한 양으로, 또는 단일 약물로서 치료적으로 유효하지 않지만, 조합되어서 치료적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 또한, 상기 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, 및/또는 X의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 본원에서 개시된 1가지 이상의 화합물의 치료적으로 유효량 또는 본원에서 개시된 1가지 이상의 화합물의 치료적으로 유효한 조합을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물; 및 그것의 사람 단위 투여량이 제공된다.
상기 설명된 바와 같이 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, 및/또는 X의 화합물은 단리된 약학적 조성물로서 제조될 수 있으며, 비히클 또는 기타 단리된 화합물과 함께 단리된 약학적 조성물로서 투여될 수 있다. 즉, 상기 설명된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, 및/또는 X의 화합물은 다른 화합물(예를 들어, 라이브러리 스크리닝 분석에서 발견되는 화합물은 라이브러리로부터 정제될 수 있거나, 또는 단일 화합물로서 다시 합성될 수 있음)로부터 단리될 수 있다. 정제도는 90%, 95%, 99%일 수 있거나, 정제%가 어떤 것이든지 간에 화합물의 약학적 용도를 위해 필요하다. 후속하여, 단리된 화합물은 약학적으로 허용가능한 비히클과 함께 조합될 수 있으며, 또는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, 및/또는 X의 1가지 이상의 단리된 화합물과 함께, 또는 다른 치료적 물질과 함께 조합될 수 있다. 상기 설명된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, 및/또는 X의 화합물이 약학적인 사람 단위 투약 조성물로서, 경구 투여될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료에 있어서의 사용을 위한 화학식 I의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 염증성 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 면역 또는 자가 면역 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 다발성 경화증 또는 만성 다발성 경화증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 허혈 질병(예를 들어, 중풍) 또는 허혈 질병의 후유증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료에서의 사용을 위한 화학식 II의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 염증성 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 II의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 면역 또는 자가 면역 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 II의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 다발성 경화증 또는 만성 다발성 경화증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 II의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 허혈 질병(중풍과 같은 것) 또는 허혈 질병의 후유증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 II의 화합물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료에서의 사용을 위한 화학식 III의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 염증성 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 III의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 면역 또는 자가 면역 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 III의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 다발성 경화증 또는 만성 다발성 경화증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 III의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 허혈 질병(중풍과 같은 것) 또는 허혈 질병의 후유증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 III의 화합물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료에서의 사용을 위한 화학식 IV의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 염증성 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 IV의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 면역 또는 자가 변역 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 IV의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 다발성 경화증 또는 만성 다발성 경화증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 IV의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 허혈 질병(중풍과 같은 것) 또는 허혈 질병의 후유증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 IV의 화합물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료에서의 사용을 위한 화학식 V의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 염증성 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 V의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 면역 또는 자가 면역 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 V의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 다발성 경화증 또는 만성 다발성 경화증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 V의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 허혈 질병(중풍과 같은 것) 또는 허혈 질병의 후유증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 V의 화합물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료에서의 사용을 위한 화학식 VI의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 염증성 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 VI의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 면역 또는 자가 면역 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 VI의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 다발성 경화증 또는 만성 다발성 경화증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 VI의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 허혈 질병(중풍과 같은 것) 또는 허혈 질병의 후유증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 VI의 화합물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료에서의 사용을 위한 화학식 VII의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 염증성 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 VII의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 면역 또는 자가 면역 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 VII의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 다발성 경화증 또는 만성 다발성 경화증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 VII의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 허혈 질병(중풍과 같은 것) 또는 허혈 질병의 후유증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 VII의 화합물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료에서의 사용을 위한 화학식 VIII의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 염증성 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 VIII의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 면역 또는 자가 면역 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 VIII의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 다발성 경화증 또는 만성 다발성 경화증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 VIII의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 허혈 질병(중풍과 같은 것) 또는 허혈 질병의 후유증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 VIII의 화합물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료에서의 사용을 위한 화학식 IX의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 염증성 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 IX의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 면역 또는 자가 면역 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 IX의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 다발성 경화증 또는 만성 다발성 경화증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 IX의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 허혈 질병(중풍과 같은 것) 또는 허혈 질병의 후유증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 IX의 화합물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 치료에서의 사용을 위한 화학식 X의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 염증성 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 X의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 면역 또는 자가 면역 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 X의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 다발성 경화증 또는 만성 다발성 경화증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 X의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 허혈 질병(중풍과 같은 것) 또는 허혈 질병의 후유증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 X의 화합물을 포함한다.
도 1A는 비히클 대조군 및 메토트렉사트에 대하여 임상적 심각도로 평가되는 바와 같이 시험상의 자가 면역 뇌염(EAE) 발달 상의 모페길린(mofegiline)의 효과 (실시예 8)를 묘사한다.
도 1B는 비히클 대조군 및 메토트렉사트에 대하여 발병률%로서 평가되는 바와 같이 EAE 발달 상의 모페길린의 효과(실시예 8)를 묘사한다.
도 1C는 비히클 대조군 및 메토트렉사트에 대하여 체중으로써 평가되는 바와 같이 EAE 발달 상 모페길린의 효과(실시예 8)를 묘사한다.
도 2A는 카라기닌(carrageenan) 주사 후 발 부종 상의 LJP 1383 p.o. 및 LJP 1379 p.o.의 효과를 묘사한다.
도 2B는 카라기닌 주사 후 발 부종 상의 LJP 1406의 효과를 묘사한다.
도 2C는 카라기닌 주사 후 발 부종 상의 LJP 1379의 효과를 묘사한다.
본 발명을 수행하기 위한 방식
본 발명은 SSAO 효소 활성을 억제하고(여기서 효소 활성은 가용성 SSAO 효소 활성 또는 막결합 VAP-1 단백질로 인한 것이거나, 또는 이들 모두로 인한 것임) 및/또는 막결합 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하기에 효과적인 각종 화합물에 관련한다. 또한, 본 발명은 SSAO 효소 활성(여기서 효소 활성은 가용성 SSAO 효소 활성 또는 막결합 VAP-1 단백질로 인한 것이거나, 또는 이들 모두로 인한 것임)을 억제하고 및/또는 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하기 위해 각종 화합물을 사용하는 방법에 관련한다. 또한, 본 발명은 염증 또는 면역 질환을 치료하고, 염증 및/또는 면역 반응을 감소 또는 억제하기 위해 각종 화합물을 사용하는 방법에 관련한다. 또한, 본 발명은 중풍과 같은 허혈 질병을 치료하고, 및/또는 중풍과 같은 허 혈 질병의 후유증을 치료하기 위해 각종 화합물을 사용하는 방법에 관련한다.
본 발명에서 사용을 위한 화합물은 하기 실시예 4에서 프로토콜에 의해 SSAO 억제 활성에 대하여 분석될 수 있다. 모노아민 옥시다제에 대한 SSAO의 기질 특이성은 부분적으로 겹쳐진다. 따라서, 모노아민 옥시다제 위에서 SSAO를 특이적으로 억제하는 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. MAO-A 및 MAO-B에 대한 SSAO 억제 활성에 대한 화합물의 특이성은 하기 실시예 5에서의 프로토콜에 의해 분석될 수 있다.
본 발명에서 사용을 위한 화합물은 약 1 μM 이하, 더 바람직하게는 약 100 nM 이하, 더 바람직하게는 10 nM 이하의 SSAO에 대한 억제 활성(IC50)을 갖는다. 바람직하게, 본 발명에서 사용을 위한 화합물은 또한 약 10 이하, 더 바람직하게는 약 100 이하, 더 바람직하게는 약 500 이하의 SSAO 대 MAO-A에 대한 특이성을 갖는다(SSAO 대 MAO-A에 대한 특이성은 SSAO에 대한 동일한 화합물의 IC50에 대하여 MAO-A에 대한 화합물의 IC50의 비율로서 정의되며, 즉, MAO-A에 대한 10μM의 IC50 및 SSAO에 대한 20nM의 IC50을 갖는 화합물은 SSAO 대 MAO-A에 대한 500의 특이성을 가짐). 또한, 본 발명에서 사용을 위한 화합물은 약 10 이하, 더 바람직하게는 약 100 이하, 더 바람직하게는 약 50 이상의 SSAO 대 MAO-B에 대한 특이성을 갖는다(여기서, SSAO 대 MAO-B에 대한 특이성은 SSAO에 대한 동일한 화합물의 IC50에 대한 MAO-B에 대한 화합물의 IC50의 비율로서 정의됨).
용어 "VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제함"은 예를 들어, 세포 표면 상에 SSAO/VAP-1 단백질을 발현시키는 세포, 및 SSAO/VAP-1 단백질의 결합 파트너 간 결합의 억제(부분적으로 완전한 억제를 포함할 수 있음)를 나타냄을 의미한다. 이러한 결합은 예를 들어, 세포 표면 상에 SSAO/VAP-1 단백질을 발현시키는 세포가 고 내피 세포(HEC)와 같은 SSAO/VAP-1 단백질의 결합 파트너를 발현시키는 다른 세포와 상호작용하는 때 발생한다. 따라서, "VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제함"은 세포 표면 상 SSAO/VAP-1 단백질을 발현시키는 세포, 및 SSAO/VAP-1 단백질의 결합 파트너를 발현시키는 다른 세포 간의 부착의 억제를 포함한다. 이러한 부착 이벤트는 예를 들어, 세포 회전(rolling)을 포함한다. 이 개시(실시예 포함)가 분명히 나타내는 바와 같이, 이러한 억제는 시험관 내 또는 생체 내에서 발생할 수 있다.
본 발명은 본원에서 설명된 발명 화합물의 모든 염, 및 화합물의 이러한 염을 사용하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 본원에서 설명된 발명 화합물의 어떤 염의 염이 아닌 화합물, 및 본원에서 명명된 발명 화합물의 어떤 염의 모든 나머지 염들을 포함한다. 한 구체예에서, 화합물의 염은 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 유리 화합물의 생물학적 활성을 보유하며 생물학적으로 또는 다른 점에서 바람직한 그러한 염이다. 염기성 화합물의 바람직한 염은 화합물을 산으로 처리함으로써 당업계 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수도 있다. 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 및 인산을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 유기산의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말노산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시 트르산, 벤조산, 시남산, 만델산, 설폰산, 및 살리실산을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 아스파르트산 염 및 글루탐산 염과 같은 아미노산을 갖는 염기성 화합물의 염이 제조될 수 있다. 산 화합물의 바람직한 염은 화합물을 염기로 처리함으로써 당업계 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 산 화합물의 무기 염의 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염, 및 칼슘 염과 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속; 암모늄 염; 및 알루미늄 염을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 산 화합물의 유기 염의 예는 프로카인, 디벤질아민, N-에틸피페리딘, N,N-디벤질에틸렌디아민, 및 트리에틸아민 염을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 리신 염과 같은 아미노산을 갖는 산 화합물의 염이 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 부분 입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 화합물의 모든 입체 이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 입체 이성질체의 혼합물을 포함한다. 입체 화학이 화학 구조 또는 화학명으로 명백히 나타내지 않는 한, 화학 구조 또는 화학명은 묘사된 화합물의 모든 가능한 입체 이성질체를 포함하도록 의도된다. 또한, 화학식 I이(서로 cis로서 묘사된 R1 및 R2와 함께) 묘사된 cis-trans 이성질체 중 오직 하나로 도해되는 반면, 도면은 trans 위치에서의 R1 및 R2 뿐 아니라 cis 위치에서 R1 및 R2를 갖는 화합물 모두를 포함하도록 의도된다(즉, 오직 하나의 이성질체가 도해되더라도, 하나의 도면이 E 및 Z 이성질체 모두를 나타내는데 사용됨). 또한, 화학식 IV는 cis 및 trans 이성질체 모두를 포함하도록 의도된다(즉, CF3 및 NH2를 한함유 기들은 서로에 대하여 cis 또는 trans 기능함).
용어 "알킬"은 구체화된 탄소의 수를 가지거나, 또는 수가 구체화되지 않는다면, 최대 12 탄소 원자를 갖는, 직선형-사슬, 분지형-사슬, 고리 기, 및 그것의 조합을 포함하는 포화 지방족 기들을 나타낸다. "직선형-사슬 알킬" 또는 "선형 알킬" 기는 환형이거나 분지형이 아닌, 일반적으로 "n-알킬"기로서 지칭되는 알킬 기를 나타낸다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, n-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 네오펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 아다만틸과 같은 기들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 시클로알킬 기는 시클로헵틸과 같은 기들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 하나의 고리, 또는 아다만틸 또는 노르보르닐과 같은 기들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 복합 융합 고리로 이루어질 수 있다.
"치환 알킬"은 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모, 및 이오도), 알콕시, 아실옥시, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 카르복시, 벤질옥시, 페닐, 벤질, 시아노, 니트로, 티오알콕시, 카르복스알데히드, 카르보알콕시 및 카르복사미드와 같은 기들, 또는 본 발명의 목적을 위해 필요한 경우, 보호기로 적당히 차단될 수 있는 기능기를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 1가지 이상의 치환기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 치환 알킬 기의 예는 -CF3,-CF2-CF3, 및 기타 퍼플루오로 및 퍼할로 기; -CH2-OH ; -CH2CH2CH(NH2)CH3 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "알케닐"은 지정된 갯수의 탄소 원자를 가지거나, 갯수가 지정되지 않는다면, 적어도 하나의 이중 결합(-C=C-)을 함유하는 최대 12개의 탄소 원자를 갖는 직선형-사슬(선형), 분지형-사슬, 환형 기, 및 그것의 조합을 포함하는 비포화 지방족 기를 나타낸다. 알케닐 기의 예는 -CH2-CH=CH-CH3; 및 -CH2-CH2-시클로헥세닐을 포함하지만, 이에 한정되지는 않으며, 여기서 에틸 기는 어떤 이용가능한 탄소 원자가에서 시클로헥세닐 부분에 부착될 수 있다. 용어 "알키닐"은 지정된 갯수의 탄소 원자를 가지거나, 갯수가 지정되지 않는다면, 적어도 하나의 삼중 결합(-C≡C-)을 함유하는 최대 12개의 탄소 원자를 갖는 직선형-사슬(선형), 분지형-사슬, 환형 기, 및 그것의 조합을 포함하는 비포화 지방족 기를 나타낸다. "탄화수소 사슬" 또는 "하이드로카빌"은 직선형-사슬, 분지형-사슬, 또는 환형 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기, 및 그들의 임의의 조합을 나타낸다. "치환 알케닐", "치환 알키닐", 및 "치환 탄화수소 사슬" 또는 "치환 하이드로카빌"은 할로겐, 알콕시, 아실옥시, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 카르복시, 벤질옥시, 페닐, 벤질, 시아노, 니트로, 티오알콕시, 카르복스알데히드, 카르보알콕시 및 카르복사미드와 같은 기들, 또는 본 발명의 목적을 위해 필요한 경우, 보호기로 적당히 차단될 수 있는 기능기를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 1가지 이상의 치환기로 치환된 각각의 기를 나타낸다.
"아릴" 또는 "Ar"은 단일 고리(페닐과 같은 기들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않음) 또는 2개 이상의 축합 고리(나프틸 또는 안트릴과 같은 기들을 포함하 지만, 이에 한정되지는 않음)를 갖는 방향족 탄소환 기를 나타내며, 비치환 및 치환 아릴 기를 포함한다. 달리 지정되지 않는다면, 아릴은 고리 부분에 6 내지 12 탄소 원자를 함유한다. 아릴에 대한 바람직한 범위는 고리 부분에 6 내지 10 탄소 원자 이다. "치환 아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 탄화수소 사슬, 할로겐, 알콕시, 아실옥시, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 카르복시, 벤질옥시, 페닐, 벤질, 시아노, 니트로, 티오알콕시, 카르복스알데히드, 카르보알콕시 및 카르복사미드와 같은 기들, 또는 본 발명의 목적을 위해 필요한 경우, 보호 기로 적당히 차단될 수 있는 기능기를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 1가지 이상의 치환기로 치환된 아릴을 나타낸다. "아랄킬"은 알킬-치환 아릴 기를 가리키며, 여기서 임의의 아릴이 알킬에 부착될 수 있고; 알킬 부분은 1 내지 6 탄소 원자의 직선형 또는 분지형 사슬이며, 바람직하게는 알킬 사슬은 1 내지 3 탄소 원자를 함유한다. 아랄킬 기가 치환기로서 표시되는 때, 아랄킬 기는 그것의 알킬 부분 또는 아릴 부분 상에 어떤 이용가능한 원자가에서 분자의 나머지에 연결될 수 있으며; 예를 들어, 톨릴 아랄킬 기는 방향족 고리 부분 상의 5개의 수소 중 임의의 것을 분자의 나머지로 대체함으로써, 또는 메틸 부분 상의 알파-수소 중 하나와 분자의 나머지를 대체함으로써 분자에 나머지에 연결될 수 있다. 바람직하게는, 아랄킬 기는 알킬 부분을 통하여 분자의 나머지에 연결된다.
바람직한 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있는 페닐이다. 아릴 기 및 비치환 페닐 기에 대한 바람직한 치환기는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 i-프로 필), 및 부틸(n-부틸, i-부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸)과 같은 저급 알킬(-C1-C4 알킬); 트리플루오로메틸(-CF3); 또는 할로겐(염소(-Cl), 브롬(-Br), 요오드(-I), 또는 플루오르(-F); 페닐 기에 대한 바람직한 할로겐 치환기는 염소 및 플루오르임); 히드록시(-OH), 또는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시(프로폭시)(n-프로폭시 또는 i-프로폭시), 및 부톡시(n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, 또는 tert-부톡시)와 같은 저급 알콕시(-C1-C4 알콕시)(바람직한 알콕시 치환기는 메톡시임)이다. 치환된 페닐 기는 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기, 더 바람직하게는 1개으 치환기를 갖는다.
"헤테로알킬", "헤테로알케닐", 및 "헤테로알키닐"은 각각 알킬, 알케닐, 및 알키닐 기를 나타내며, 이것은 지정된 수의 탄소원자를 함유하며(또는 수가 지정되지 않는다면, 최대 12개의 탄소 원자를 가짐) 기에서 주요, 분지형, 또는 환형 사슬의 일부로서 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로원자는 N, S, O, 및 P를 포함하지만, 이에 한정되지는 않으며; N 및 O가 바람직하다. 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 및 헤테로알키닐 기는 헤테로원자(원자가가 이용가능한 경우)에서 또는 탄소 원자에서 분자의 나머지에 부탁될 수도 있다. 헤테로알킬 기의 예는 -O-CH3, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -S-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)-S-CH3, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-, 1-에틸-6-프로필피페리디노, 및 모르폴리노와 같은 기들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 헤테로알케닐 기의 예는 -CH=CH-NH-CH(CH3)-CH2-와 같은 기들을 포함 하지만, 이에 한정되지는 않는다. "헤테로아릴" 또는 "HetAr"은 단일 고리(피리딜, 이미다졸릴, 티오펜, 또는 푸릴과 같은 예들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않음) 또는 2개 이상의 축합 고리(인돌리진일 또는 벤조티에닐과 같은 예들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않음)를 갖고 상기 고리 내에 N, O, P, 또는 S와 같은 헤테로원자를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 적어도 하나의 헤테로 원자를 갖는 방향족 탄소환 기를 나타낸다. 달리 지정되지 않는다면, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 및 헤테로아릴 기는 1 내지 5 헤테로원자 및 1 내지 12 탄소 원자를 갖는다. "치환 헤테로알킬", "치환 헤테로알케닐", "치환 헤테로알키닐", 및 "치환 헤테로아릴" 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 벤질, 탄화수소 사슬, 할로겐, 알콕시, 아실옥시, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 카르복시, 벤질옥시, 페닐, 벤질, 시아노, 니트로, 티오알콕시, 카르복스알데히드, 카르보알콕시 및 카르복사미드와 같은 기들, 또는 본 발명의 목적을 위해 필요한 경우, 보호 기로 적당히 차단될 수 있는 기능기를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 및 헤테로아릴 기를 나타낸다. 이러한 치환된 헤테로아릴 기의 예는 페닐 또는 벤질 기에 의해 질소 또는 산소에서 치환되고 탄소 또는 질소, -NH-S02-페닐, -NH-(C=O)O-알킬, -NH-(C=O)O-알킬-아릴, 및 -NH-(C=O)-알킬 상의 어떤 이용가능한 원자가에 의해 분자의 나머지에 부탁된 피페라진을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 화학적으로 가능한 경우, 기의 헤테로원자(들) 및/또는 탄소 원자가 치환될 수 있다. 또한, 헤테로원자(들)는 화학적으로 가능한 경우, 산화 형태로 존재할 수 있다. 헤테로아릴 기에 대한 바람직한 치환기는 아릴 및 치환 페닐 기에 대한 바람직한 치환기와 동일하다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "알콕시"는 산소 원자에 연결되고 지정된 탄소 원자의 수를 가지거나, 수가 지정되지 않는다면, 최대 12 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 탄화후소를 나타낸다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시(프로폭시)(n-프로폭시 또는 i-프로폭시), 및 부톡시(n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, 또는 tert-부톡시)와 같은 기들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 선행파는 문장에서 열거된 기들은 바람직한 알콕시 기이며, 특히 바람직한 알콕시 치환기는 메톡시이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "할로" 및 "할로겐"은 VIIa 족 원소를 나타내며(1990 IUPAC 원소 주기표에서 17족 원소, 무기화학의 IUPAC 명명법, 1990 추천)Cl, Br, F 및 I 치환기를 포함한다. 바람직한 할로겐 치환기는 Cl 및 F이다.
"보호 기"는 다음 특징을 보이는 화학 기를 나타낸다: 1) 바람직한 기능기와 선택적으로 반응하여 원하는 수율로 보호가 바람직한 보호된 기능기에 대하여 안정한 보호된 기질을 제공함; 2) 보호된 기질로부터 선택적으로 제거가능하여 언하는 기능기를 수득함; 및 3) 이러한 보호된 반응에 존재하거나 생성된 다른 기능 기와 융화성의 시약에 의해 풍부한 수율로 제거가능함. 적당한 보호 기의 예를 [Greene et al. (1991) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. (John Wiley & Sons, Inc. , New York)]에서 발견할 수 있다. 아미노 보호 기는 메시틸렌설폰일 (Mts), 벤질옥시카르보닐(CBz 또는 Z), t-부틸옥시카르보닐(Boc), t-부틸디메틸실 릴 (TBS 또는 TBDMS), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc), 토실, 벤젠설폰일, 2-피리딜 벤젠설폰일, 또는 6-니트로베라트릴옥시 카르보닐 (Nvoc), 니트로피페로닐, 피레닐메톡시카르보닐, 니트로벤질, 디메틸 디메톡시벤질, 5-브로모-7-니트로인돌리닐 등과 같은 적당한 광불안정성 보호 기를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 히드록실 보호 기는 Fmoc, TBS, 광불안정성 보호 기 (니트로베라트릴 옥시메틸 에테르 (Nvom)), Mom(메톡시 메틸 에테르), 및 Mem(메톡시 에톡시 메틸 에테르), NPEOC(4-니트로펜에틸옥시카르보닐) 및 NPEOM (4-니트로펜에틸옥시메틸옥시카르보닐)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
일반적 합성법
화학식 I, II, III, IV, V, VI,, VII, VIII, IX, 및 X의 화합물은 각종 방법에 의해 합성될 수 있다. 구체적 합성의 예는 하기 실시예에서 제공된다. 합성의 일반적 방법이 여기에서 제공된다.
화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적 과정
2-(2-브로모메틸-알릴)-이소인돌-1,3-디온(4)(합성을 위해 실시예 1 참조)는 화학식 I의 많은 화합물을 합성할 때 유용한 중간물이다.
이 중간물은 염기성 조건(예를 들어, NaH를 사용함)하에서 매우 다양한 아미드와 반응할 수 있다. 형태 Ia의 기를 한함유 화합물에 대하여, 사용되는 형태 Ia의 기에 대한 전구체에 대응하는 아미드는 형태 5이다:
사용될 수 있는 아미드의 예는 상업적으로 이용가능한 4-클로로-N-메틸벤즈아미드(Aldrich)이다. 이 아미드는 화학식 Ia의 기가 형태 6인 화합물을 합성하는데 사용된다:
형태 Ia의 다른 아미드는 그들의 상업적으로 이용가능한 벤조산 전구체를 통해 용이하게 합성될 수 있다. 예를 들어, 3-메톡시벤조산(m-아니스산; Aldrich)은 티오닐 염화물과 함께 그것의 대응하는 산 염화물로 전환될 수 있다. 후속하여 산 염화물은 형태 H2NR5(R5는 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, 또는 C6-C14 아랄킬로부 터 선택됨)의 화합물과 반응하여 형태 Ia의 원하는 아미드를 형성한다. 또한, 매우 다양한 다른 시약들이 사용되어 벤조산 및 아민 화합물로부터 아미드를 형성할 수 있다. 예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드(디PCDI), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-염산 카르보디이미드(EDC), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 또는 0-(7-아자벤조트리아졸-1일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)는 산 및 아민을 아미드로 축합시키는데 사용될 수 있다.
형태 Ib의 기를 한함유 화합물에 대항, 이 과정에서 사용되는 형태 Ib의 기에 대한 전구체에 대응하는 아미드는 형태 7이다:
사용될 수 있는 아미드의 예는 상업적으로 이용가능한 6,7-디메톡시-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀리논(Aldrich) 또는 메틸-7-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5-이소퀴놀리논카르복실레이트(Aldrich)이다. 이들 아미드는 화학식 Ib의 기들이 각각 형태 8 또는 9인 화합물을 합성하는데 사용된다. 다른 이소퀴놀린 유도체가 [Tetrahedron Letters, 39: 6609-6612 (1998)]에서 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
형태 Ic의 기들을 한함유 화합물에 대하여, 매우 다양한 방법들이 중간물 4를 형태 Ic의 기에 대한 전구체의 sp3 질소와 커플링시키는데 사용될 수 있다. 형태 Ic의 기에 대하여 인돌(10), 벤즈이미다졸(11), 벤즈피라졸(12), 또는 벤조트리아졸(13) 전구체를 강염기로 처리한 후, 화합물을 중간물 4로 알킬화시킨다. 다른 과정들은 참고문헌 [T. L. Gilchrist, Heterocyclic chemistry, Longman, 2nd edition, 1992; E. V. Dehmlow, S. Dehmlow, Phase Transfer Catalysis, VCH, 2nd edition, 1993; J. A. Joule, K. Mills, G. F. Smith, Heterocyclic chemistry, 3rd edition, 1995.; Jonczyk, A. , et al., Rocz. Chem. , 1975 49: 1203; Pielichowski, J. et al. , J. Polym. Sci. , Lett Ed. , 1985 23: 387; Pielichowski, J. et al. , J. Prakt. Chem., 1989 311: 145; Pielichowski, J. et al. , Lieb. Ann Chem., 1988,579 ; Pielichowski, J. et al., Bull. Pol. Acad. Sci. , Ser. Sci. Chem. , 1989 37 : 123; Bogdal, D. et al. , Synlett. (1996) 37: 873 ; 및 Bogdal, D. et al. , Heterocycles, (1997) 45: 715-722]에서 제공된다.
할로겐-함유 2-(2-브로모메틸-알릴) 이소인돌-1,3-디온 유도체(2-(2-브로모메틸-3-플루오로-알릴)-이소인돌-1, 3-디온 및 2-(2-브로모메틸-3-클로로-알릴)-이소인돌-1, 3-디온과 같은 것)가 하기 참고문헌의 과정에 따라 제조된다: McDonald, 1. A. , Lacoste, J. M. , Bey, P., Palfreyman, M. G. , 및 Zreika, M. , J. Med. Chez., 1985, 28, 186-193; McDonald, I. A. , Bey, P., Tetrahedron Letters 1985, 26, 3807-3810; 및 McDonald, I. A. , U. S. Patent No. 4, 699,928. 구체적으로, R1이 F인 화학식 I의 화합물에 대하여, 혼합된 에스테르 tert-부틸 2-카르브에톡시프로피오네이트 (t-부틸 에틸 2-메틸말로네이트) 14는 디에틸 메틸말로네이트 (Aldrich)로부터 출발하여, 미국 특허 제 4,699,928호에서 설명한 바와 같이 제조된다. 혼합된 에스테르를 [McDonald, I. A. , Lacoste, J. M. , Bey, P.,Palfreyman, M. G. , and Zreika, M., J. Med. Chem., 1985, 28, 186-193; 및 McDonald, I. A. , Bey, P., Tetrahedron Letters 1985, 26, 3807-3810]에서 설명한 바와 같이 단일치환된 알켄 화합물 15로 전환시킨다. 요약하면, 혼합된 에스테 르 14를 t-부톡시드 나트륨으로 처리한 후, ClCHF2로 처리하고; t-부틸 보호 기를 트리플루오로아세트산으로 제거시키고; 화합물을 탈카르복실화한 후 수산화나트륨을 사용하여, HF를 제거하여 플루오로알켄 화합물 15를 생성한다. 에틸 에스테르의 알콜로의 디발(dibal) 환원 후, 트리페닐 포스핀, 프탈이미드, 및 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD)로의 미츠노부 반응(Hughes, D. L. , Org. Reac. (1992) 42 : 335-656 ; Hughes, D. L. , Org. Prep. (1996) 28: 127-164) 후, N-브로모숙신이미드를 포함하는 메틸 기의 브롬화는 원하는 중간물 16a 및 16b를 수득한다. (이성질체는 크로마토그래피 또는 재결정화 기술과 같은 당업계 공지된 방법에 의해 분리된다.)
R1이 Cl인 화학식 I의 화합물에 대하여, 형태 17의 화합물:
이 출발 물질로서 사용된다.
예를 들어, 클로로-함유 화합물에 대하여, 그것은 Cl2와의 반응에 의해 18로 전환된다.
1, 8-디아자비시클로 [5.4.0]운데-7-센(DBU)으로의 처리는 19a 및 19b를 수득한다:
후속하여 화합물의 메틸 기는 브롬화될 수 있으며 이 후 N-브로모숙신이미드와 함께일 수 있다.
R1이 알킬인 경우, 상기 윤곽을 나타낸 화학식 I의 화합물을 제조하는 과정은 R1 알킬 기를 할로겐화하지 않기 위해 변형되어야 한다. 이들 화합물에 대한 대 안적 방법이 본원에서 설명된다. 1-브로모-2, 2-디메톡시프로판 20(Aldrich로부터 상업적으로 이용가능)을 3시간 동안 90℃에서 DMF 중 칼륨 프탈이미드로 처리시킨다. 생성물, 2-(2,2-디메톡시-프로필)-이소인돌-1,3-디온 21은 EtOAc/헥산으로부터 재결정화에 의해 단리된다.
2-(2,2-디메톡시-프로필)-이소인돌-1,3-디온 21을 2시간 동안 0℃에서 50% TFA/CHCl3/H2O로 처리한다. 2-(2-옥소-프로필)-이소인돌-1,3-디온 22를 획득한다.
2-(2-옥소-프로필)-이소인돌-1,3-디온 22를 후속하여 CCl4 중 Br2와 반응시켜서 2-(3-브로모-2-옥소-프로필)-이소인돌-1,3-디온 23을 제공한다.
2-(3-브로모-2-옥소-프로필)-이소인돌-1,3-디온 23을 110℃에서 Dean-Stark 트랩을 구비한 반응 용기 내에서 p-톨루엔설폰산(PTSA)의 존재하에 에틸렌 글리콜로 처리한다. 생성물, 2-(2-브로모메틸-[1, 3]디옥솔란-2-일메틸)-이소인돌-1, 3- 디온 24를 획득한다.
2-(2-브로모메틸-[1, 3]디옥솔란-2-일메틸)-이소인돌-1, 3-디온 24를 후속하여 하기와 같이 형태 Ia 또는 형태 Ib의 기에 대하여 전구체에 대응하는 아미드로 반응시킨다:
DMF(30 ml) 중 NaH(1.1 당량)의 현탁액에 DMF(5.0 ml) 중 아미드(1 당량)의 용액을 첨가한다. 결과의 혼합물을 30분 간 실온에서 교반한다. 이 용액에 DMF(5.0 ml) 중 2-(2-브로모메틸-[1, 3]디옥솔란-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온 24 (1.2 당량)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 N2 하에서 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시킨다. 잔여물을 컬럼(실리카 겔, 20-40% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 대응 알킬화 아미드를 제공한다. 이 반응을 형태 Ia의 기에 대한 전구체에 대응하는 아미드 25와 함께 하기에 도해한다.
알킬화 아미드 26을 THF 중 5% HCl로 처리하여 케탈을 대응 케톤 27로 전환한다.
후속하여 케톤 27을 형태 (C6H5)3P=CH-R1의 위팅(Witting) 시약과 반응시켜서 대응하는 알킬화 알켄 28a 및 28b을 제공한다. 이성질체를 에테르 크로마토그래피 기술(예를 들어, 컬럼 크로마토그래피) 또는 재결정화에 의해 분리시킨다.
최종적으로, 화학식 I 29a 및 29b의 화합물을 공개된 과정(예를 들어, 히드라진 분해)에 다라서 프탈이미도 군을 제거함으로써 획득한다.
형태 Id의 군을 한함유 화합물에 대하여, 하기 과정이 사용될 수 있다.
α-치환된 아크릴산염은 반응도 1에서 나타낸 합성 루트에 따라서 제조될 수 있다(J. Org. Chem. 2002, 67, 7365-7368). 후속하여 결과의 에스테르를 MnoO2로의 산화 후에 알콜로 환원시켜서 대응하는 α,β-비포화 알데히드를 제공한다(반응도 2, Synthetic Communications, 2002,32 (23), 3667-3674). 후속하여 알데히드를 그리나드 시약과 반응시켜서 부가 생성물을 제공한다.
형성된 알콜을 미츠노부 반응을 겪게 하여 프탈이미드 유도체를 제공한다. N 보호 기를 히드라진으로 처리하여 제거시키고, 산성화하여 최종 화합물(염산 염으로서)을 제공한다(반응도 3).
프탈이미도 기의 제거가 수많은 문헌에서 설명된다; 예를 들어, 다음을 참조하시오: McDonald,1. A.; Lacoste, J. M.; Bey, P.; Palfreyman, M. G.; and Zreika, M. J. Med.Chem :, 1985,28, 186-193;or Bodansky, M; Bodansky, A. , The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag: New York, 1984, at p. 163,"Removal of the Phthalyl (Phthaloyl) Group by Hydrazinolysis". 요약하면, 프탈이미도-보호 화합물을 히드라진 수화물에 노출시킨다. 프탈릴 기를 무수 에탄올 중 히드라진 수화물의 1M ,용액에서 약 1 시간 동안 환류하거나, 50℃에서 히드라진 수화물의 2M 용액에서 2시간 동안 가열에 의해 제거시킨다. 잔여물을 10분 동안 50℃에서 2N HCl로 처리한 후 30분 동안 실온에 두었다. 불용성 프탈릴히드라진 을 여과에 의해 제거시키고, 여과액을 농축시키고 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제시킨다.
화학식 I-f의 화합물의 합성이 하기와 같이 수행될 수 있다. 치환 또는 비치환 스티렌이 출발 물질로서 사용된다. 클로로포름 중 수산화 나트륨 및 염화 트리에틸벤질암모늄과의 반응이 디클로로페닐시클로프로판을 제조하는데 사용될 수 있다:
후속하여 디클로로페닐 시클로프로판을 에탄올 중 수산화 나트륨과 ㅎㅁ께 환류시켜서 디에톡시에틸비닐 벤젠을 수득한다:
후속하여 디에톡시비닐 벤젠을 포름산 및 물로 처리하여 아트로프알데히드(2-페닐프로페날)을 수득한다:
후속하여 아트로프알데히드 중간물을 알데히드 탄소에서 유도체화시켜서 다양한 R6 치환기를 도입할 수 있다. 예를 들어, R6가 C1-C4 알킬인 경우, R6ALK로 칭하여지는, 형태 R6ALK-Br의 브로모 화합물이 그리나드 시약 R6ALK-MgBr을 형성하는데 사용되어 R6ALK를 도입할 수 있다:
후속하여 결과의 2-페닐-1-엔-3-히드록시 알킬 화합물을 미츠노부 반응을 겪게 하여 히드록시 기를 질소로 대체할 수 있다:
후속하여 프탈이미드 기를 히드라진으로 제거시켜서 R1=H를 갖는 화합물을 수득할 수 있다:
택일적으로, 알켄 부분이 염소화될 수 있다:
후속하여 디클로로를 [McDonald,1. A., Lacoste, J. M. , Bey, P.,Palfreyman, M. G., and Zreika, M. , J. Med.Chem., 1985, 28, 186-193 (191 페이지, 두번째 컬럼, 화합물 21 및 22의 합성 참조)]에서 설명한 바와 같이, DBU(1, 8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센)를 갖는 디메틸설폭시드에서 가열함으로써, 후속하여 탈보호(ibid)함으로써 모노클로로 화합물로 전환시켜서 화학식 I-f의 원하는 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 I-f의 화합물의 합성의 구체적 실시예가 실시예 1B에서 설명된다.
화학식 II의 화합물의 제조를 위한 일반 과정
화학식 II의 화합물이 출발 물질로서 하기 구조식의 화합물을 사용하여 제조되며:
상기 식에서 n2는 0, 1, 또는 2이다. 실시예 2는 형태 30의 화합물의 화학식 II의 화합물로의 변형에 대한 보다 상세한 설명을 제공한다. 30에 포함되는 출발 물질은 널리 이용가능하며; 예를 들어, n2=0에 대하여, 화합물 1-인다논, 4-메틸-1-인다논, 6-메틸-1-인다논, 4-히드록시-1-인다논, 5-히드록시-1- 인다논, 5-플루오로-1-인다논, 5,7-디메틸-1-인다논, 5,6-디메틸-1-인다논, 5-메톡시-1-인다논, 4-메톡시-1-인다논, 6-메톡시-1-인다논, 4-히드록시-7-메틸-1-인다논, 5-클로로-1-인다논, 5,7-디메톡시-1-인다논, 4,5-디메톡시-1-인다논, 5,6-디메톡시-1-인다논, 5-브로모-1-인다논, 및 4-브로모-6,7-디메톡시-1-인다논은 Aldrich Chemical Company (Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri)로부터 상업적으로 이용가능하다. 치환된 1-인다논의 합성(이것은 형태 30의 전구체를 생산하거나, 형태 30의 전구체를 생산하기 위해 변형될 수 있음)은 또한 미국 특허 제 4,016,281, 4,291,050, 5, 329,049, 6,157,761, 6,492,539, 및 6,548,710호에 설명되어 있다.
n2=1에 대하여, 알파-테트라론 (3, 4-디히드로-1 (2H)-나프탈레논), 7-메틸-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논, 6-메틸-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논, 6-히드록시-1-테트라론(6-히드록시-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논), 5-히드록시-1-테트라론(5-히드록시-3, 4-디히드로-1(2H)-나프탈레논), 5, 7-디메틸-1-테트라론 (5,7-디메틸-3, 4-디히드로-1(2H)-나프탈레논), 6,7-디메틸-3, 4-디히드로-1(2H)-나프탈레논, 5, 8-디메틸-3, 4-디히드로-1(2H)-나프탈레논, 7-메톡시-1-테트라론(7-메톡시-3, 4-디히드로-1(2H)-나프탈레논), 5-메톡시-1-테트라론(5-메톡시-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논), 6-메톡시-1-테트라론(6-메톡시-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논), 6-메톡시-5-메틸-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논, 6,7-디메톡시-1-테트라론(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논), 및 5,8-디메톡시-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논은 Aldrich로부터 상업적으로 이용가능하다. 치환된 1-테트라론의 합성(이것은 형태 30의 전구체를 생산하거나, 또는 형태 30의 전구체를 생산하기 위해 변형될 수 있음)은 또한, 미국 특허 제 3,833,726, 4,016,281, 4,603,221, 5,208,246, 6,157,761호 및 호주 특허 제 AU 527232호(호주 특허 출원 제 AU 56291/80에 대응)에 설명되어 있다.
n2=2에 대하여, 1-벤조슈베론(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[a]시클로헵텐-5-온), 8-플루오로-1-벤조슈베론(3-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[a]시클로헵텐-5-온), 2-히드록시-3-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[a]시클로헵텐-5-온, 및 1,2-디메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[a]시클로헵텐-5-온은 Aldrich로부터 상업적으로 이용가능하다. 치환된 1-벤조슈베론의 합성(이것은 형태 30의 전구체를 생산하거나, 형태 30의 전구체를 생산하기위해 변형될 수 있음)은 또한 미국 특허 제 6,157,761호, 일본 특허 공개 제2000/007606 A 및 2000/007607 A에서, 그리고 Zhang et al., Syntheric Communications(1991), 29(16), 2903-2913에서 설명된다.
화학식 II의 화합물의 제조를 위한 일반 과정
화학식 III의 화합물을 하기 과정에 따라 제조할 수 있다. ω-페닐 알킬 알콜 37을 CH2Cl2 중 CBr4/PPh3로 처리한다. 브롬화물 38은 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리시킬 수 있다. 후속하여 건조 브롬화물 38을 에테르 중 금속 마그네슘의 혼합물에 첨가하여 ω-알킬 브롬화 마그네슘 39를 제조한다.
질소 함유 고리는 2,5-디히드로-1H-피롤 고리 (5-원 고리)인 화학식 III의 화합물을 생성하기 위해, ω-알킬 브롬화 마그네슘 39를 직접 다음 단계에서 N-(카르보에톡시)-3-피롤리돈 40 (에틸-3-옥소-1-피롤리딘카르복실레이트)과 반응시키는데 사용하고, 이어서 KOH를 갖는 생성물 41로 처리하여 카르보에톡시 기를 제거하고 후속하여 염산을 이용하여 [Lee, Y. et al., J. Am. Chem. Soc. (2002) 124: 12135-12143]에서 설명되는 바와 같이, 화학식 III의 2,5-디히드로-1H-피롤 기-함유 화합물 42를 생성한다.
질소 함유 고리가 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 고리(6-원 고리)인 화학식 III의 화합물을 생성하기 위해, ω-알킬 브롬화 마그네슘 39를 직접 다음 단계에서 N-Boc-3-피페리디논 52(3-옥소-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르)와 반응시키는데 사용하고, 트리플루오로아세트산을 갖는 생성물 53으로 후속적 처리하여 Boc 기를 제거하고 이어서 염산으로 처리하여 [Kehler, J. et al. , Bioorg. & Med. Chem. Lett. (1999) 9,811-814 ; de Costa, Dominguez, C. et al. , J. Med. Chem. (1992), 35, 4334, 및 유사한 방식으로 Lee, Y. et al. , J. Am. Chem. Soc. (2002) 124: 12135-12143]에서 설명된 바와 같이, 화학식 III의 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 기-함유 화합물 54를 생성한다.
합성을 위해 상업적으로 이용가능한 다른 출발 물질은 2-페녹시에탄올, 2-(3-메틸페녹시)에탄올, 2-(4-메틸페녹시)에탄올, 2-(2-이소프로필페녹시)에탄올, 2-(4-메톡시페녹시)에탄올, 2-(4-(tert-부틸)-페녹시)-에탄올, α,4-디클로로아니 솔, 2-클로로에틸 페닐 황화물([(2-클로로에틸)설파닐]벤젠), 및 1-클로로-4-[(2-클로로에틸)설파닐]벤젠을 포함하며, 이것은 미주리주 세인트 루이스 Aldrich Chemical Company로부터 구매가능하다.
[Lee Y. et al. , J. Am. Chem. Soc. (2002) 124, 12135-12143]는 화학식 III의 화합물을 제조하는데 채택될 수 있는 일반적 화학 합성법을 설명한다(Lee 등의 반응도 5 참조). [Wu, Y. et al., J. Med. Chem. (1962) 5: 752-769]는 화학식 III의 화합물의 특정한 질소 헤테로환 부분에 대하여 전구체에 관한 일반적 화학 합성법을 설명한다.
R14가 CH2인 화학식 III의 화합물은 또한 하기 과정에 의해 제조될 수 있다.
n3b=1에 대하여, 피롤이 출발 물질로서 사용된다. 피롤 질소는 예를 들어, 하기와 같이 페닐설포닐 기로 보호된다.
후속하여, 1-페닐설폰일피롤을 사전에 염화 티오닐과, 이어서 염화 알루미늄과 반응시킨 치환 또는 비치환 페닐아세트산(n3a=1) 또는 치환 또는 비치환 페닐프로피온산(n3a=2)과 반응시킨다:
카르보닐 기를 환원시키고 피롤 기를 예를 들어, TFA 중 수소화붕소시안 나트륨과 반응에 의해 피롤린 기로 전환시킨다:
최종적으로, 페닐설폰일 기를 제거하여(예를 들어, THF 중 나트륨 및 안트라센과의 반응에 의해) R14가 CH2인 화학식 III의 화합물을 제공한다:
이 방법에 의한 화학식 III의 화합물의 제조의 실시예가 하기 실시예 3I에서 제공된다.
n3b=2에 대하여, 하기 과정이 R14=0인 경우 사용될 수 있다. 베타-알라닌의 N-보호된(예를 들어, 카르보벤질옥시, Boc 등) 에틸 에스테르를 아크릴산의 에틸 에스테르와 반응시켜서 N-보호된 4-옥소-피페리딘 카르복시산 에틸 에스테르를 수득한다.
후속하여 4-옥소 기를 예를 들어, 수소화붕소 나트륨으로 환원시켜서 N-보호된 4-히드록시피페리딘 카르복시산 에틸 에스테르를 제공한다.
후속하여 알콜을 활성화시키고 제거가 발생하여 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-3-카르복시산 에틸 에스테르 유도체를 제공한다. 염화 메실/피리딘 또는 염화 토실/피리딘 처리 후, 염기성 처리가 이 단계에서 사용될 수 있다.
후속하여 에틸 에스테르는 예를 들어, 리튬 알루미늄 수소화물과 함께 환원 시킨다:
후속하여 일반적 형태의 페놀 화합물:
을 예를 들어, 하기와 같이 디이소프로필 디아조디카르복실레이트 및 트리페닐 포스핀을 사용하여, N-보호된 3-히드록시메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘과 함께 커플링시킨다:
최종적으로, N-보호 기를 제거하여 n3b=2이고 R14=0인 화학식 III의 화합물을 수득한다.
화학식 IV의 화합물의 제조를 위한 일반적 과정
페닐 트리플루오로메틸 케톤 (2,2,2-트리플루오로아세토페논, CF3(C=O)C6H5) 및 벤질 트리플루오로메틸 케톤 (1,1,1-트리플루오로-3-페닐-2-프로파논, CF3(C=O) CH2C6H5)은 상업적으로 이용가능하다 (예를 들어, Aldrich Chemical Co., St. Louis, Missouri). 1,1,1-트리플루오로-4-페닐-2-부타논(CF3(C=O)CH2CH2C6H5)의 제조가 US 5,238, 598 및 EP 282391에서 설명된다. 다른 페닐 트리플루오로메틸 케톤, 벤질 트리플루오로메틸 케톤, 및 관련 화합물이 EP 298478 및 공개 문헌 [Kawase et al., International Journal of Antimicrobial Agents (2001), 18 (2),161-165, Kesavan et al., Tetrahedron Letters (2000), 41 (18), 3327-3330, Linderman etal., Tetrahedron Letters (1987), 28 (37), 4259-62, Creary,X., Journal of Organic Chemistry (1987), 52 (22), 5026-30, and Herkes etal., Journal of Organic Chemistry (1967), 32 (5), 1311-18]에서 개시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 위팅 반응이 사용되어 케톤을 3-페닐-4,4,4-트리플루오로-부-2-테노산 에틸 에스테르 또는 3-벤질-4,4,4-트리플루오로-부-2-테노산 에틸 에스테르와 같은 아크릴산 에스테르로 변형시킨다. DIBAL 또는 다른 적합한 환원제가 사용되어 에스테르를 알콜로 전환시킨 다음, 미츠노부 시약이 사용되어 알콜을 아민으로 전환시킨다. 아민을 히드라진과 함께 탈보호 시켜서 원하는 생성물을 수득한다.
화학식 IV에 포함되는 특정한 화합물 (3-벤질-4,4,4-트리플루오로-부-2-테닐아민)이 실시예 3에서 제공된다.
화학식 V의 화합물의 제조를 위한 일반적 과정
화학식 V의 화합물을 하기 일반적 과정에 따라 합성한다. 실시예 3A는 일반식 V에 포함되는 특정한 화합물(α-디플루오로메틸페닐알라닌)의 합성을 설명한다.
처음 2 단계를 [Kauer et al., J. Biol. Chem. 261(23):10695-700(1986)]에서 설명된 p-벤조일-L-페닐알라닌의 합성을 위한 과정으로부터 적응시킨다. 하기 형태의 α-브로모-ω-페닐 알킬 출발 물질
을 염기 조건 하에서 에틸 아세트미도시아노아세테이트, CH3CONHCH(CN)CO2C2H5(Aldrich)와 반응시켜서 보호된 중간물을 수득한다.
보호된 중간물을 수성 HCl(화합물을 용해하는데 필요한 경우, 물, 디옥산, 및 HCl의 혼합물이 사용될 수 있음)에 환류시켜서
원하는 경우, 거울상 이성질체의 분해능은 라세미 혼합물의 아세틸화, 이어 서 아크릴라제 효소에 의한 L-아미노산으로부터의 아세틸 기의 효소적 절단에 의해 용이하게 달성된다. 비아세틸화 L-아미노산으로부터의 아세틸화 D-아미노산으 분리는 L-아미노산의 산 추출을 사용하여 이루어질 수 있으며; 후속하여 아세틸 기는 수성 HCl 또는 물/디옥산/HCl 중 환류에 의해 D-아미노산으로부터 제거될 수 있다.
이어서 아미노산을 당업계 주지된 방법에 의해 화학식 R23OH의 알콜로 에스테르화하여(예를 들어, Bodanszky 및 Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, New York: Springer Verlag, 1984, at page 35, 및 본원에서 설명된 기타 에스테르화 과정), 하기 화합물을 제공한다.
후속하여 N-포밀 유도체는 아미노산 에스테르를 포름아미드와 함께 환류하여 형성시킨다.
후속하여 N-포밀 유도체를 디클로로메탄 중 트리에틸아민의 존재하에서 옥시염화인과 반응시켜서 이소시아노 중간물을 형성한다.
이소시아노 중간물을 수산화 나트륨에 첨가한 다음, 클로로디플루오로메탄 가스를 첨가하여, 하기 형태의 화합물을 제공한다.
최종적으로, 건조 HCl(예를 들어, 에테르 중 2N HCl)은 α-디플루오로메틸 아미노산 유도체를 제공한다.
화학식 VI의 화합물의 제조를 위한 일반적 과정
비치환, 1치환 또는 2치환 스티렌 산화물을 하기와 같이 디아민 화합물과 반응시켜서 화학식 VI의 화합물을 수득한다.
R34 및/또는 R35가 수소인 경우, 디아민 반응물 내에 R34 및 R35를 한함유 질소는 종종 R32 및 R33 기에 의해 원자의 공간 배치에 의해 방해될 것이며, R31 기를 한함유 질소는 스티렌 산화물과 반응하여 원하는 생성물을 수득한다. R34 및 R35 기를 한함유 질소가 R31 기를 한함유 질소가 적당한 유일하게 또는 주로 R31 기를 한함유 질소가 스티렌 산화물과 반응하는 것을 보증하기 위해 충분히 원자의 공간 배치에 의해 방해받지 않는다면, R34 및 R35 기를 한함유 질소는 적당한 보호기(예를 들어, t-Boc, 카르보벤즈옥시, 또는 기타 질소 보호 기)로 보호되어 R34 및 R35 기를 한함유 질소가 스티렌 산화물과 반응하는 것을 막을 수 있다. 예를 들어, 디아민 반응물에서, R34는 t-Boc 보호기일 수 있으며 R35는 수소 원자일 수 있다. Boc 기를 뒤의 단계에서 제거시켜서 생성물에서 R34=H를 수득할 수 있다.
스티렌 산화물의 S- 및 R-거울상 이성질체는 상업적으로 이용가능하며, 각종 치환된 스테린 산화물(페닐-치환된 2-페닐옥시레인) 또한 상업적으로 이용가능하 다. 또한, 치환된 스티렌 산화물은 각종 방법에 의해 합성될 수 있으며, 예를 들어, 미국 특허 제 5,756,862호 및 5,981,807호를 참조하시오. 치환 스티렌 산화물로의 하나의 편리한 루트는 치환된 스티렌의 미국 특허 제 3,930,835호에서 설명된 바와 같이 퍼카르복시산(예를 들어, 퍼옥시아세트산)과의 에폭시드화에 의한다. 치환된 스티렌은 광범위하게 상업적으로 이용가능한다.
두번째 반응물, α-아미노-디-ω-치환-ω-아미노 알칸 유도체가 또한 상업적으로 쉽게 이용가능하다. 비치환 1,2-디아미노에탄, 1,3 -디아미노프로판, 1,4-디아미노부탄 등이 주지된 디아민이다. N,N-디에틸-1,3-프로판디아민과 같은 치환된 아민은 Aldrich Chemical Company와 같은 이용가능하다. 또한, α-아미노-디-ω-치환된-ω-아미노 알칸 유도체는 미국 특허 제 4,902,831호 또는 일본 특허 공개번호 JP 8-27072 (1996년 1월 30일자로 공개됨)에서 설명된 바와 같은 과정에 의해 제조될 수 있다.
일반식 VI에 해당하는 화합물 (2-(2-아미노-2-메틸-프로필아미노)-1-페닐-에탄올)의 합성의 구체적 실시예가 하기 실시예 3B에서 제공된다.
화학식 VII의 화합물의 제조를 위한 일반적 과정
화학식 VII의 화합물은 하기 과정에 의해 제조될 수 있다. 일반식 VII에 해당하는 화합물의 합성의 구체적 실시예가 하기 실시예 3C, 3D, 및 3E에서 제공된다.
전형적인 합성은 출발 물질로서 ω-페닐 알킬산을 사용한다. 3-페닐 프로피 온산(히드로신남 산) 및 4-페닐 부티르산이 Aldrich Chemical Company (St. Louis, Missouri)로부터 상업적으로 이용가능하다. 각종 ω-페닐 알카노산이 다른 공급원들로부터 이용가능하다. Ar이 치환되거나 비치환된 방향족 기인, Ar(CH2COOH) 및 Ar(CH2CH2COOH)의 전기화학적 합성이 미국 특허 제 4,517,061호에 개시되어 있다.
R73이 O 또는 S인 경우, 화합물은 NaOH 또는 다른 염기의 존재하에서 치환된 페놀(R73=O) 또는 티오페놀(페닐 메르카탄)(R73=S) 및 ω-브로모지방산의 반응으로부터 제조될 수 있다. 생성물, ω-브로모지방산 또는 ω-페닐설파닐 산은 그들으 대응 메틸 에스테르로 전환된다. 또한, (페닐티오)아세트산(X=S) 및 페녹실아세트산(X=O)도 Aldrich로부터 이용가능하다. 부가적 화합물은 티오페놀(페닐 메르캅탄)을 ω-브로모 알카노산(X=S)와 반응시키거나 페놀을 ω-브로모 알카노산(X=O)와 반응시킴으로써 합성될 수 있다(염기는 티오페놀 또는 페놀의 ω-브로모 알카노산과의 반응을 유도하는데 사용될 수 있음).
ω-페닐 알킬 산(또는 ω-페녹시알킬산 또는 ω-페닐설파닐알킬산)은 처음에 그것의 대응 메틸 에스테르로 전환된다. 메틸 에스테르는 DIBAL과 함께 -78℃에서 환원되어 대응 알데히드를 제공할 수 있다. 알데히드를 그리나드 시약과 반응시켜서 알콜을 제공한다. 미츠노부 조건이 사용되어 알콜을 프탈이미드 유도체로 전환시킨다. 최종 화합물은 N 보호기를 제거한 후 후속하여 획득한다.
화학식 VIII의 화합물의 제조를 위한 일반적 과정
국제 특허 출원 WO 02/38153으로부터 적응된 하기 과정이 사용된다. 물(100 ml)/MeOH(450 ml) 중 히스타민 디염산염(100 mmol), NaOH(250 mmol), 및 알데히드 R80-CHO(250 mmol)의 용액을 24시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각시킨다. 후속하여 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨다. 이 냉각된 용액에 농염산 용액을 첨가하여 pH<1을 만든다. 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 후속하여 잔여물을 진공에서 건조시킨다. 결과의 오일을 MeOH(3 x 50 ml)로 분쇄(trituration)하고 여과시킨다. 여과액을 진공에서 농축시키고 고진공하에 건조시킨다. 잔여물을 i-PrOH로부터 재결정하여 4-치환-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 디염산염을 제공한다. 2-치환된 히스타민은 화학식 VIII의 일반식으로 나타내는 바와 같이 기능기 X를 도입하기 위해 사용될 수 있다.
0℃에서 CH2Cl2/H2O 중 테트라히드로이미다조피리딘 디염산염 및 K2CO3의 냉각된 용액에 CH2Cl2 중 염화 아실의 용액을 적가한다. 결과의 혼합물을 실온으로 가온하면서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮긴다. 층들을 분리시킨 다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 여과시킨다. 여과액을 진공에서 농축시킨다. 잔여물을 MeOH(3 ml/mmol의 출발 물질)에 용해시키거나 현탁시키고 수성 1N NaOH(2 ml/mmol의 출발 물질)를 첨가한다. 1시간 후 혼합물을 염산 수용액으로 산화시킨다. 최종 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 2-10% MeOH/CH2Cl2) 또는 Et2O로부터의 재결정에 의해 정제한다.
화학식 IX의 화합물의 제조를 위한 일반적 과정
R91 기의 아미노메틸-함유 유도체, 즉 형태 R91-CH2-NH2인 유도체가 출발물질로서 이용될 수 있다. 3-아미노메틸피리딘 (3-피콜릴아민), 벤질아민, 3-메틸벤질아민, 3-메톡시벤질아민, (4-이소프로필페닐)메탄아민, (2,4-디메틸페닐) 메탄아민, 4-플루오로벤질아민, 및 1-나프틸메틸아민과 같은 화합물들은 Sigma-Aldrich와 같은 공급자들로부터 상업적으로 이용가능하다. 또한, R92 기는 출발 물질로 위에 존재할 수 있다(예를 들어, R91=페닐이고 n9=1, N-벤질메틸아민 및 N-벤질-N-에틸아민은 각각 R91=메틸 및 R92=에틸에 대하여 사용될 수 있음). 택일적으로, R92 기가 알 킬인 R91 단편의 NH2 기에 의한 친핵성 치환에 대한 형태 R92-Br 또는 R92-Cl의 화합물을 사용하여, 또는 R92가 아릴인 첨가-제거 또는 제거-첨가 반응에 의해 쉽게 도입될 수 있다.
형태 R91-(CH2)n9-N(R92)H의 적절한 화합물이 일단 형성되면, -C(=O)-CH (R93)-N(R94)(R95) 부분은 아미드 결합 형성에 의해 수비게 첨가될 수 있다. 형태 HO-C(=O)-CH(R93)-N(R94)(R95)의 화합물은 알파-아미노산이며, 매우 다양한 이러한 화합물들이 존재하며 상업상의 공급자들로부터 이용가능거나(예를 들어, Bachem, Peninsula Laboratories, Sigma-Aldrich, SynPep (Dublin, CA), Calbiochem-Novabiochem), 또는 용이하게 합성된다. R93 부분은 아미노산의 측쇄이며, 천연 발생 및 비 천연 발생 측쇄는 R93으로서 사용될 수 있다.
화학식 IX에 포함되는 화합물의 합성이 하기 실시예 3F 및 3G에서 제공된다.
한 구체예에서, 화학식 IX의 화합물이 하기 반응도에서 IX-a라고 칭해진 서브셋으로부터 선택되며:
상기에서 Ar/HetAr은 독립적으로 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며; n9A는 독립적으로 0 또는 1이며(n9a= n9-1임을 주지할 것); R96은 H 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 IX-1의 화합물은 트리플루오로아세트산 염(상기 반응도를 사용하여 생성됨), 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 기타 염, 및 유리 아민을 포함한다.
화학식 IX-a에 포함되는 화합물의 합성이 하기 실시예 3H에서 제공된다.
사용 방법
본원에서 논의된 화합물은 각종 방식으로 사용될 수 있다. 이러한 사용 중 하나는 하기 "질병의 치료"에서 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 염증, 염증 질병, 염증 반응, 및 특정한 다른 질병의 치료에서이다. 다른 사용들은 생체 내 및 시험관 내, SSAO 효소 활성 및/또는 VAP-1 결합 활성 또는 VAP-1 아민 옥시다제 활성을 억제하는 것을 포함한다. 화합물의 시험관 내 사용의 예는 전통적인 분석법 또는 고속 처리 검색(high-throughput screening assay)과 같은 분석에서의 사용이다.
질병의 치료
본원에서 논의된 화합물은 염증 및 염증 상태를 치료하고, 면역 또는 자가 면역 질병을 치료하는데 유용하다. 또한, 화합물은 염증 또는 면역 질환에 의해 야기되거나 이것을 특징으로 하는 각종 질병의 1 가지 이상을 치료하는데 유용하다. 따라서, 화합물은 염증에 의해 야기되는 질병을 치료하는데 사용될 수 있으며, 또한 염증을 야기하는 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 화합물은 포유동물, 바람직하게는 사람을 치료하는데 사용된다. 본원에서 논의된 화합물로 질병을 "치료하는 것"은 질병 또는 1가지 이상의 질병의 증상들을 예방, 감소, 또는 제거하기 위해, 또는 질병 또는 1가지 이상의 질병의 증상들의 발달을 지연시키기 위해, 또는 질병의 심각도 또는 질병의 1가지 이상의 증상들을 감소시키기 위해, 추가적 치료제와 함께 또는 추가적 치료제 없이, 본원에서 논의된 1가지 이상의 화합물들을 투여하는 것으로 정의된다. 본원에서 논의된 화합물의 "치료적 사용"은 상기 정의한 바와 같이, 질병을 치료하기 위해 본원에서 논의된 화합물의 1가지 이상을 사용하는 것으로 정의된다. 화합물의 "치료적으로 유효한 양"은 피험체에 투여되는 경우, 질병 또는 질병의 1가지 이상의 증상들을 예방, 감소, 또는 제거하기에, 또는 질병 또는 질병의 1가지 이상의 증상들의 발달을 지연시키기에, 또는 질병 또는 질병의 1가지 이상의 증상들의 심각도를 감소시키기에 충분한 화합물의 양이다. "치료적으로 유효한 양"은 1가지 이상의 투여로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 방법들로 치료될 수 있는 피험체들은 척추동물, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 방법들로 치료될 수 있는 질병들은 염증, 염증 반응, 염증 질병 및 면역 질환을 포함한다. 염증 질병은 면역 질병에 의해 야기될 수 있으며, 면역 질환은 염증에 의해 종종 수반되며 따라서 염증 및 면역 질환은 본 발명의 화합물 및 방법에 의해 동시에 치료될 수도 있다. 본 발명의 화합물 및 방법으로 치료될 수 있는 질병은 다발성 경화증(만성 다발성 경화증 포함); 윤활막염; 전신 염증성 패혈증; 염증성 장병; 크론병(Crohn's Disease); 궤양성 대장염; 알츠하이머병; 혈관 치매; 죽상 경화증; 류마티스 관절염; 소아 류마티스 관절염; 폐 염증 상태; 천식; 피부 염증 상태 및 질병; 접촉성 피부염; 간 염증 및 자가 면역 상태; 자가 면역 간염; 원발 쓸개관 간경화증; 경화 쓸개관염; 자가면역 쓸개관염; 알콜성 간 질환; I 형 당뇨병 및/또는 그것의 합병증; II 형 당뇨병 및/또는 그것의 합병증; 죽상 경화증; 만성 심부전; 울혈성 심부전; 중풍과 같은 허혈 질병 및/또는 그것의 합병증; 및 심근경색증 및/또는 그것의 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 본 발명에 의해 치료될 염증 질병 및 면역 질환은 다발성 경화증이다. 다른 구체예에서, 본 발명에 의해 치료될 염증 질병 또는 면역 질환은 만성 다발성 경화증이다. 다른 구체예에서, 본 발명에 의해 치료될 염증 질병 또는 면역 질환은 중풍으로부터 기인한 염증성 합병증이다.
투여의 방식
본 발명에서 사용을 위해 설명된 화합물은 본원에서 개시된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는, 당업계에 공지된 어떤 루트를 통한 포유동물, 바람직하게는 인간, 피험체에 투여될 수 있다. 투여의 방법은 정맥내, 경구, 동맥내, 근육내, 국소, 흡입을 통해(예를 들어, 분무제 또는 스프레이로서), 코 점막, 피하, 경피, 복막내, 위장, 직장, 그리고 직접 특이적 또는 감염된 조직을 통하는 것을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 경구 투여는 투여의 바람직한 루트이다. 본원에서의 사용을 위해 설명된 화합물은 정제, 환약, 분말 혼합물, 캡슐, 그래뉼, 주사 가능 물질, 크림, 용액, 좌제, 관장제, 결장 세척(colonic irrigations), 에멀젼, 분산, 음식 사전혼합, 및 기타 적당한 형태로 투여될 수 있다. 또한, 화합물은 리포솜 제형으로 투여될 수 있다. 또한, 화합물은 프로드러그로서 투여될 수 있으며, 프로드러그는 치료적으로 유효한 형태로 치료되는 피험체 내에서 변형을 겪는다. 투여의 추가적 방법이 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 약 0.1 ㎍/kg 내지 약 300 mg/kg의 투약 범위, 또는 약 1.0 ㎍/kg 내지 약 40 mg/kg 체중 내, 또는 약 1.0㎍/kg 내지 약 20 mg/kg 체중 내, 바람직하게는 약 1.0 ㎍/kg 내지 약 10 mg/kg 체중 내 유효량으로 투여될 수도 있다. 사용될 수 있는 다른 투여량은 약 0.01 mg/kg 체중, 약 0.1 mg/kg 체중, 약 1mg/kg 체중, 약 10 mg/kg 체중, 약 20 mg/kg 체중, 약 30mg/kg 체중, 약 40 mg/kg 체중, 또는 약 50 mg/kg 체중이다. 본 발명의 화합물은 단일의 매일 투여량으로 투여될 수도 있으며, 또는 총 매일의 투여량은 매일 2, 3 또는 4회의 배분된 투여량으로 투여될 수도 있다.
본원에서 설명된 화합물을 함유하는 약학적 투약 형태는 비독성 약학적 유기 담체 또는 비독성 약학적 무기 담체와 함께 편리하게 혼합된다. 전형적인 약학적으로 허용가능한 담체는 예를 들어, 만니톨, 우레아, 덱스트란, 락토스, 감자 및 옥수수 녹말, 스테아르산 마그네슘, 활석, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜, 에틸 셀룰로스, 폴리(비닐피롤리돈), 탄산칼슘, 올레산 에틸, 이소프로필 미리스테이트, 벤질 벤조에이트, 탄산나트륨, 젤라틴, 탄산칼륨, 규산, 및 다른 편리하게 쓰이는 허용가능한 담체를 포함한다. 또한, 약학적 투약 형태는 유화제, 보존제, 또는 습윤제 등과 같은 비독성 보조 물질을 함유할 수 있다. 적당한 담체는 견딜수 없는 부작용을 야기하지는 않지만, 신체에서 화합물이 그것의 약리학적 활성을 보유하도록 허용하는 것이다. 비경구 및 경수 약물 송달의 제형이 당업계에 공지되어 있으며[Reimington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott, Williams & Wilkins (2000)]에 제시되어 있다. 정제, 캡슐 및 분말과 같은 고체 형태는 전통적인 정제만들기 및 캡슐-채움 기계를 사용하여 만들어질 수 있으며, 이것은 당업계에 주지되어 있다. 단위 투약 제시 형태로 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐을 포함하는 고체 투약 형태는 부형제; 건조제; 염료; 결합제, 예를 들어, 시럼, 아라비아 고무, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스 고무, 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전재, 예를 들어, 락토스, 설탕, 옥수수-분말, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 정제화 윤활제, 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕괴제, 예를 들어, 가자 녹말; 또는 황산 라우릴 나트륨과 같은 허용가능한 습윤제와 같은 전통적인 부가물을 포함하여, 당업계 공지된 어떤 수의 추가적 비활성 성분을 함유할 수 있다. 정제는 표준 제약학적 실행에서 주지된 방법에 따라 코팅될 수 있다. 섭취를 위한 액체 형태는 멸균수, 멸균 식염수, 현탁액, 수중유 및/또는 유중수 에멀젼 등과 같은 수성 및 비수성 담체를 포함하는 공지된 액체 담체를 사용하여 제형될 수 있다. 또한, 액체 제형은 염료, 향기 내는것(fragrance), 맛을 내는 것(flavoring), 점성 변형제, 보존제, 안정제 등을 포함하는 임의의 수의 첨가적 비활성 성분을 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위해, 본 발명의 사용을 위한 화합물은 첨가적 계면 활성제 또는 애쥬번트를 포함하거나 포함하지 않고서, 물, 식염수, 또는 오일과 같은 생리학적으로 허용가능한 희석제 또는 멸균 액체 담체 내에 화합물의 용액 또는 현탁엑의 주사가능한 투여량으로서 투여될 수 있다. 담체 오일의 예시적 목록은 식물 오일(예를 들어, 땅콩 오일, 대두유), 석유에서 얻은 오일(예를 들어, 광유), 및 합성 오일을 포함한다. 일반적으로, 주사가능 단위 투여량에 대하여, 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액과 같은 멸균 수, 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 에탄올 및 글리콜 용액이 바람직한 액체 담체이다.
선택된 약학적 단위 투여량은 바람직하게는 혈액, 조직, 기관, 또는 몸의 다른 표적 부위 내 약물의 정의된 최종 농도를 제공하기 위해 만들어지고 투여된다. 본 발명의 화합물의 최적의 유효한 농도는 경험적으로 결정될 수 있으며 질병의 유형 및 심각도, 투여의 경로, 질병 진행 및 건강상태, 환자의 질량 및 체적에 의존적일 것이다. 이러한 결정은 당업자의 기술내에 존재한다. 본 발명에서 사용을 위한 화합물은 단독의 활성 성분으로서 투여될 수 있거나 다른 활성 성분과 조합하여 투여될 수 있다.
키트
또한, 본 발명은 염증성 질병, 자가 면역 질병, 다발성 경화증(만성 다발성 경화증 포함); 윤활막염; 전신 염증성 패혈증; 염증성 장병; 크론병(Crohn's Disease); 궤양성 대장염; 알츠하이머병; 죽상 경화증; 류마티스 관절염; 소아 류마티스 관절염; 폐 염증 상태; 천식; 피부 염증 상태 및 질병; 접촉성 피부염; 간 염증 및 자가 면역 상태; 자가 면역 간염; 원발 쓸개관 간경화증; 경화 쓸개관염; 자가면역 쓸개관염; 알콜성 간 질환; I 형 당뇨병 및/또는 그것의 합병증; II 형 당뇨병 및/또는 그것의 합병증; 죽상 경화증; 중풍과 같은 허혈 질병 및/또는 그것의 합병증; 및 심근경색증과 같은 질병을 치료하거나, 또는 SSAO 효소 활성을 억제하고(효소 활성은 가용성 SSAO 효소 또는 막-결합 VAP-1 단백질에 기인하거나, 또는 이 두가지 모두로 인한 것임) 및/또는 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하기에 유용한 물질을 함유하는 제품 및 키트의 물품을 제공한다. 제품의 물품은 라벨을 갖는 용기를 포함한다. 적당한 용기는 예를 들어, 보틀, 바이알, 및 테스트 튜브를 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 각종 재료들로부터 형성될 수도 있다. 용기는 질병을 치료하거나 SSAO 또는 VAP-1 효소 활성을 억제하거나 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하기에 효과적인 활성제를 갖는 조성물을 담는다. 조성물 내 활성제는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, 및/또는 X의 1가지 이상의 화합물이다. 용기 상 라벨은 조성물이 염증 또는 자가 면역 질병과 같은 질병 을 치료하거나, SSAO 또는 VAP-1 효소 활성을 억제하거나 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하는데 사용됨을 나타내며, 또한 상기 설명된 바와 같이, 생체 내 또는 시험관 내 사용법을 나타낼 수도 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, 및/또는 X의 임의의 1가지 이상의 화합물을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 키트는 상기 설명된 용기를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 키트는 상기 설명된 용기 및 완충제를 포함하는 2차 용기를 포함한다. 또한, 기타 완충제, 희석제, 충전재, 바늘, 주사기, 및 본원에서 설명된 임의의 방법(예를 들어, 자가 면역 또는 염증성 질병을 치료하기 위한 방법, 및 SSAO 또는 VAP-1 효소 활성을 억제하거나 VAP-1 단백질에 대한 결합을 억제하는 방법)을 수행하기 위한 설명서를 포함하는 포장 삽입물을 포함하여, 상업상 및 사용자 견지에서 바람직한 기타 물질들을 포함할 수도 있다.
다른 양태에서, 키트는 예를 들어, 다발성 경화증 또는 허혈 질병(중풍과 같은 것) 및 그것의 후유증과 같은 자가 면역 또는 염증성 질병에 걸린 개체를 치료하는 것을 포함하는 본원에서 설명된 임의의 방법을 위해 사용될 수도 있다.
본 발명은 하기 비제한적 예에 의해 더 이해될 것이다.
실시예 1
화학식 I의 화합물의 전구체의 합성
DMF (40 ml) 중 3-브로모-2-메틸-프로펜(2) (1.86 ml, 17.9 mmol) 및 칼륨 프탈이미드(1) (3.32 g, 17.9 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 90℃에서 가열하고 H2O (40 ml)로 희석하였다. 결과의 혼합물을 EtOAc(2 x 30 ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켜서 고체(2.6 g,72%)로서 2-(2-메틸-알릴)-이소인돌-1, 3-디온 (3)을 제공하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ1.78 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 7.73-7.79(m, 2H), 7.87-7.92(m, 2H).
CCl4 (40 ml) 중 2-(2-메틸-알릴)-이소인돌-1, 3-디온 (3) (1.0 g, 4.97 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(NBS) (1.13 g, 4.97 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 여과시킨다. 여과액을 진공에서 농축시킨다. 잔여물을 컬럼(실리카겔, 2-10 % EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 2-(2-브로모메틸-알릴)-이소인돌-1, 3-디온(4)을 획득한다.
실시예 1A
화학식 I의 화합물의 합성을 위한 2-(2-브로모메틸-알릴)-이소인돌-1,3-디온 (4)의 사용을 위한 일반적 과정
DMF(30 ml) 중 NaH(1.1 당량)의 현탁액에 DMF(5.0 ml) 중 형태 Ia 또는 Ib(1 당량)의 기에 대한 전구체에 대응하는 아미드 또는 형태 Ic의 기에 대응하는 인돌, 벤즈이미다졸, 벤즈피라졸, 또는 벤조트리아졸의 용액을 첨가한다. (2-(2-브로모메틸-알릴)-이소인돌-1,3-디온을 통하여 진행하지 않는 상이한 과정이 화학식 Id에 대응하는 기와 함께 화합물을 합성하는데 사용됨; "화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적 과정"이라는 제목의 상기 단락 참조). 결과의 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 이 용액에 DMF(5.0 ml) 중 2-(2-브로모메틸-알릴)-이소인돌-1,3-디온(1.2 당량)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 N2 하에 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시킨다. 잔여물을 컬럼(실리카겔, 20-40% EtOAc/헥산)상에서 정제하여 대응하는 알킬화 아미드를 제공한다.
이 반응을 형태 Ia의 기를 갖는 화합물에 대하여 설명하며:
이것은 4와 기능하여
을 수득한다.
후속하여, 프탈이미도 기는 공개된 과정, 예를 들어, 히드라진 수화물에 노출시킴으로써 제거시킨다(예를 들어, 무수 에탄올 중 1M 히드라진 수화물에 1시간). 결과의 화합물은 하기 형태이다.
실시예 1B
화학식 I-f의 화합물의 합성
1, 1-디클로로-2-페닐시클로프로판(Ex1b-2)의 합성:
자성 교반기, 온도계, 및 환류 농축기를 구비하는 3-구 둥근 바닥 플라스크에 스티렌(Exlb-1) (14.3 mL, 125 mmol), 클로로포름 (12.5 mL), 트리에틸벤질염화 암모늄 (0.5 g, 2.20 mmol), 염화 메틸렌 (6.5 mL), 및 물 (19.2 mL) 중 수산화 나트륨의 용액(19.2 g)을 두었다. 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 반응 온도를 40℃로 상승시키도록 허용한 후, 40-45℃ 부근으로 유지시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 또 다른 1시간 동안 55-60℃ 오일욕에서 가열하였다. 후속하여 반응 혼합물을 H2O(30 ml)에 쏟아 붓고 석유 에테르(2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 오일을 제공하였다. 이 오일을 20-cm Vigreux 컬럼을 통해 증류시키고, 105℃(17 mmHg)에서 부분들을 수집하였다(15.5 g, 66. 5%). 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 1.87 (dd,J= 7.5, 8.7 Hz, 1H), 1.98 (dd, J= 7.5, 10.5 Hz,1H), 2.94 (dd,J= 8.7, 10.5 Hz,1H), 7.3-7.45 (m,5H).
아트로프알데히드 디에틸 아세탈(Exl b-3)의 합성 :
에탄올(130 mL) 중 1, 1-디클로로-2-페닐시클로프로판 (15.5g, 82.8 mmol) 및 수산화 나트륨 (13.2 g, 4 당량)의 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 반응물을 H20 (30 mL)에 붓고 석유 에테르 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2S04) 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜서 오일을 제공하였다. 오일을 20-cm Vigreux 컬럼을 통해 증류시켜서 순수한 생성물(11.4 g, 67%)을 제공하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 3.55 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 5.66 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.54 (m, 2H).
아트로프알데히드(Ex1b-4)의 합성 :
냉각된 아트로프알데히드 디에틸 아세탈 (9.98 g, 48.4 mmol)에 일부로서 포름산(12mL) 및 물 (4mL)의 냉각된 혼합물을 첨가하였다. 반응을 10분 후에 TLC에 의해 모니터링하고, 석유 에테르 및 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 분별 깔 때기로 옮기고 추가적 석유 에테르 및 물을 필요한 만큼 첨가하였다. 수성층을 석유 에테르(2 x 30 mL)로 세척하였다. 후속하여 조합된 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 오일을 제공하였다. 이 지성 생성물을 디에틸 에테르 (7 mL) 및 석유 에테르 (7 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 결과의 용액을 -50℃로 냉각시켰다. 결정성 고체가 형성되었다. 고체를 여과시키고, 몇분간 진공하에 건조시킨 후 -20℃에서 저장하였다(4.63 g, 72.4%). 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 6.19 (d, J= 0. 6 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.35-7.5 (m,5H), 9.84 (s, 1H).
화합물 Exlb-4의 이 합성이 [Organic Syntheses Collective Volume 7, page 12 및 Annual Volume 60, page 6]에서 설명되어 있다.
화합물 Ex1b-5의 합성:
THF (16 mL) 중 아트로프알데히드 (2.60 g, 19.7 mmol)의 냉각된 용액에 브롬화 메틸 마그네슘(14.8 mL, 20.6 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후, H2O (30 mL)를 첨가하여 켄칭시켰다. 층을 분리시켰다. 수성층을 CH2Cl2 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2S04) 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 10-25% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 오일(2.98 g, 100%)을 제공하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ1.33(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.66(s, 1H), 4.84(q, J=5.7 Hz, 1H), 5.28(d, J=0.9 Hz, 1H), 5.37(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.35-7.45(m, 5H).
화합물 Exlb-6의 합성:
갓 증류된 THF(28 mL) 중 알콜(Exlb-5)(1.29g, 8.7 mmol), 프탈이미드(1.34 g, 9.14 mmol), 및 트리페닐포스핀(2.40 g, 9.14 mmol)의 냉각된 용액에 THF(5 mL) 중 DEAD(1.59 g, 9.14 mmol)의 용액을 적가하였다. 후속하여 냉욕을 제거하고 반응물을 밤새 실온에서 N2 하에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 10-20% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 오일(1.23 g, 51%)을 제공하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ1.72(d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.12(q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.42(d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.45 (d, J= 2. 1 Hz,1H), 5.54 (m, 1H), 7.20-7. 28 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.65 (m,2H), 7.75 (m, 2H).
화합물 Exl b-7의 합성:
에탄올 (10 mL) 중 화합물 Exlb-6 (0.402 g, 1.45 mmol) 및 히드라진 수화물 (0.127 mL, 2.17mmol)의 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시켰다. 후속하여 그것을 냉각시키고 6N HCl (1.0 mL)로 처리하였다. 결과의 반응 혼합물을 45분 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 H2O에 용해시키고 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. 여과액을 에테르(20 mL)로 세척한 후 1N NaOH 용액을 첨가하여 pH ~9-10으로 염기성화하였다. 염기성 용액을 NaCl로 포화시키고 에테르(2 x 30 mL)로 추출하였다. 후속하여 조합된 에테르층을 H2O (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2S04), 진공에서 농축시켰다. 후속하여 아민 잔여물을 디에틸 에테르 (3.0 mL)에 용해시키고, 및 에테르 (3.62 mL, 7.24 mmol) 중 2N HCl을 첨가하였다. 염화수소산 염이 형성되고 즉시 침전되었다. 그것을 진공에서 여과 및 건조시켜서 고체(0.170 g, 63.8%)를 제공하였다. Mp:175-178℃. 1H NMR (D20, 300 MHz) δ1.30 (d,J= 6. 6 Hz, 3H), 4.45 (q,J = 6. 6 Hz,1H), 5.22 (s,1H), 5.37 (s,1H), 7.19-7. 32(m,5H).
화합물 Exl b-8의 합성:
Cl2 가스를 15분 동안 CH2Cl2(12 mL) 중 Exlb-6(0.286 g, 1.03 mmol)의 냉각된 용액(빛으로부터 잘 보호됨)을 통해 버블링시켰다. 후속하여 Cl2 가스를 정지시키고 반응 혼합물을 10분 동안 교반하도록 허용하였으며, 이때 TLC가 반응이 완성되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 염수에 쏟고 석유 에테르(2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 2% 중탄산나트륨으로 세척한 후, 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜서 미정제 오일을 제공하였다. 후속하여 이 오일을 고속 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 10% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 2염화 생성물(0.296 g, 82.4%)을 제공하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 1.66 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 4.13 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 4.65 (d,J= 12. 3 Hz, 1H), 4.99 (q, J= 7.5 Hz, 1H), 7.19-7.34(m,5H), 7.50-7.61(m, 2H), 7.69-7.81(m, 2H).
화합물 Exl b-IOa 및 Exl b-IOb의 합성
최종 화합물 Exlb-lOa 및 Exlb-lOb을 [Ian McDonald in J. Med. Chem. 1985, 28,186-193]에 의해 설명된 과정을 사용하여 중간 화합물 Exlb-9a 및 Exlb-9b을 통한 처리에 의해 획득한다.
McDonald 등에 따라, 화합물 Exlb-8 및 DBU를 4시간 동안 약 95℃에서 디메틸 설폭시드에 가열시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 냉각수로 희석시키고, 에테르로 추출한다. 에테르를 농축시키고 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Exlb-9a 및 Exlb-9b의 혼합물을 제공하였다.
후속하여 화합물 Exlb-9a 및 Exlb-9b를 약 90분 동안 환류에서 EtOH 중 히드라진 수화물을 사용하여 탈보호화한다. 혼합물을 냉각시키고, 18% 수성 HCl을 첨가 하고, 혼합물을 약 45분 이상 약 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 여과하고; 후속하여 여과액을 건조물질로 증발시켰다. 잔여물을 에탄올로 추출하고, 에탄올 용액을 증발시켜서 Exlb-lOa 및 Exlb-lOb를 제공한다. 화합물은 예를 들어, 에탄올/에테르 혼합물로부터 재결정화될 수 있다. E 및 Z 이성질체는 당업계 공지 방법, 예를 들어, HPLC에 의해 분리시킬 수 있다.
실시예 2
화학식 II의 제조를 위한 합성 과정
화학식 II의 화합물은 출발 물질로서 하기 구조식의 화합물을 사용하여 제조하며:
여기서 n2는 0, 1, 또는 2이다.
예를 들어, THF (100 ml) 중 인다-1-논 31 (3.0 g, 22.73 mmol ; Aldrich)의 냉각된 용액에 LDA (1M, 23 ml, 23 mmol)의 용액을 적가한다. 30분 동안 N2 하에서 -78℃에서 교반한 후, THF (30 ml) 중 N-(브로모메틸) 프탈이미드 32 (5.5 g, 22.91 mmol)의 용액을 첨가한다. 결과의 용액을 밤새 실온에서 교반한다. 용제를 진공에서 제거한다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 20-40% EtOAc/헥산)를 통해 여과시켜서 2-(1-옥소-인다-2-닐메틸)-이소인돌-1,3-디온 33을 제공한다.
MeOH (40 ml) 중 2-(1-옥소-인다-2-닐메틸)-이소인돌-1, 3-디온 33 (2.7 g, 9.27 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.35 g, 9.27 mmol)를 첨가한다. 결과의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 3% 수성 HCl 용액을 첨가함으로써 켄칭시킨다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 ml)로 추출한다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과한다. 여과액을 진공에서 농축시켜서 미정제 생성물(2.71 g, 100%)을 제공한다. 이 미정제 생성물은 어떤 추가적 정제없이 다음 단계에서 직접 사용된다.
CH2Cl2(75 mL) 중 상기 단계로부터의 미정제 생성물(2.7 g, 9.22 mmol), Et3N (1.93 ml, 13.82 mmol)의 냉각된 혼합에 TsCl (1.76 g, 9.22 mmol)을 부분적으로 첨가한다. TsCl의 첨가의 완성 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 H20 (2 x 20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 여과시킨다. 여과액을 진공에서 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 5-10% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 토실레이트 34를 제공한다.
DMSO 중 토실레이트의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센(DBU)을 첨가한다. 결과의 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열한다. 실온으로 냉각 후, H2O를 반응 혼합물에 첨가시킨다. 결과의 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과한다. 여과액을 진공에서 농축시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 5-10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 대응하는 1H-인덴 유도체 35를 제공한다.
후속하여 표적 화합물 36을 공개된 과정(예를 들어, 히드라진 분해)을 사용하여 질소로부터의 프탈리도 보호 기를 제거함으로써 획득한다.
실시예 3
3-벤질-4, 4, 4-트리플루오로-부텐-2-일아민, 화학식 IV에 포함되는 화합물의 합성
THF (40 ml) 중 NaH (0.55 g, 21.77 mmol)의 현탁액에 THF (10 ml) 중 트리에틸 포스포노아세테이트 (5.0 g, 21.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 결과의 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한 후, TFH(10 ml) 중 벤질 트리플루오로메틸 케톤 (3.5 ml, 21.77 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 10% 수성 HCl 용액의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 결과의 혼합물을 EtOAc (3 x 20 ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgS04) 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼(실리카겔, 10% EtOAc/헥산)을 통해 정제하여 오일(4.0 g, 71%)로서 3-벤질-4,4,4-트리플루오로-부텐-2-산 에틸 에스테르를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 1.23-1. 33(m, 3H), 4.10 (s, 2H), 4.15-4. 31(m, 2H), 5.76, 6.49 (2 br s, 총 1H), 7.15-7.41(m,5H).
N2하에 -78℃에서 CH2Cl2/헥산 (7.0/23. 0 mml) 중 3-벤질-4,4,4-트리플루오로-부텐-2-산 에틸 에스테르 (4.0 g, 15.5 mmol)의 냉각된 용액에 헥산 (1M, 36 ml, 36 mmol) 중 DIBAL의 용액을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 3시간 동안 N2하에 -78℃에서 교반한 후, MeOH (~5. 0 ml)를 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 약산성 H20 (20 ml)에 용해시켰다. 수성 용액을 EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜서 오일(3. 3 g, 100%)을 제공하였으며, 이것은 어떠한 추가적 정제없이 다음 단계에서 직접 사옹된다.
THF (100 ml) 중 이전 단계로부터 획득한 알콜(3.3 g, 15.3 mmol), PPh3 (4.28 g, 16.2 mmol), 및 프탈이미드 (2.4 g, 16.4 mmol)의 용액에 THF (10 ml) 중 디에틸아조 디카르복실레이트(DEAD)(2.65 ml, 16.3 mmol)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 밤새 N2하에 실온에서 교반하였다. 용제를 감압하에 제거시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 20-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 백색 고 체(4.0 g, 76%)로서 2-(3-벤질-4,4,4-트리플루오로-부텐-2-일)-이소인돌-1, 3-디온을 제공하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 3.48, 3.78 (2 s, 총 2H), 4.33, 4.57 (2 br s, 총 2H), 5.56, 6.30 (2 t, J= 6 Hz, 총 1H), 7.11-7.36 (m, 5H), 7.67-7. 76(m, 2H), 7.78-7.88(m, 2H).
MeOH (20 ml) 중 2-(3-벤질-4, 4, 4-트리플루오로-부텐-2-일)-이소인돌-1, 3-디온 (1.75 g, 5.07 mmol), 히드라진 수화물 (0.18 ml, 5.78 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 MeOH(20 ml)에 재용해시켰다. 이 용액에 18% 수성 HCl 용액을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 40분 동안 환류한 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 H2O(10 ml)에 용해시켰다. 수성층을 에테르(2 x 20 ml)로 세척하였다. 수성층을 NaOH를 첨가함으로써 염기성을 만들었다. 결과의 염기성 용액을 NaCl로 포화시키고, 에테르(3 x 30 ml)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 에테르 (5 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 에테르 (2M, 5ml, 10 mmol) 중 HCl의 용액을 첨가하였다. 형성된 백색 고체를 여과시키고 에테르로 세척한 다음, 건조시켜서(0.5 g, 40%) 3-벤질-4,4,4-트리플루오로-부텐-2-일아민을 제공하였다. mp 170℃(분해). 1H NMR (D20, 300 MH)δ 3.47, 3.56 (2 s, 총 2H), 3.64, 3.71 (2 dt, S= 6,3 Hz, 총 2H), 5.68, 6.27 (2 t, J = 6 Hz, 총1H), 7.06-7.33(m, 5H).
실시예 3A
화학식 V에 포함되는 화합물, α-디플루오로메틸페닐알라닌
α-디플루오로메틸페닐알라닌 메틸 에스테르 염산염의 합성의 특이적 예가 상업적으로 이용가능한 L-페닐알라닌 메틸 에스테르 (Aldrich)로부터 출발하여, 하기에서 제공된다.
N-포밀-L-페닐알라닌 메틸 에스테르. 포름아미드 (276 AL, 6.95 mmol), L-페닐알라닌 메틸 에스테르 염산염 (1 g, 4.64 mmol) 및 톨루엔 (50 mL)을 합하였다. 플라스크를 Dean-Stark 트랩을 구비시키고, 시스템을 4.5시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용제를 진공에서 제거하였다. 미정제 오일을 컬럼 크로마토그래피(MeOH/ CH2Cl2 1%, 2%, 5%)에 의해 정제하여 0.79 g (82%)의 호박색 오일을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 3.10 (dd,J= 5.7, 14.1 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 5.7, 14.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.96 (m,1H), 6.22 (br s, 1H), 7.10(m, 2H), 7.27(m, 3H), 8.15 (s,1H).
2-이소시아노-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르. 인 옥시염화물 (0.41 mL, 4.52 mmol)을 0℃에서 교반하면서 N-포밀-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 (0.78 g, 3.76 mmol), 트리에틸아민 (1.57 mL, 11.3 mmol) 및 CH2Cl2(8 mL)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 반응을 TLC에 의해 모니터링하면서 감소된 온도에서 N2하에 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 냉각된 5% NH4OH의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(100% CH2Cl2, 1% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 0.25 g (35%)의 투명한 오일을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 3.13 (dd, J= 8.2, 13.8 Hz, 1H), 3.26 (dd, J= 4.6, 14.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.46 (dd, J= 5.0, 8.2 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.33 (m, 3H).
2-벤질-3, 3-디플루오로-2-이소시아노-프로피온산 메틸 에스테르. 최소량의 THF (2.0 ml) 중 2-이소시아노-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르의 용액을 0℃에서 교반하면서 THF(20 ml) 중 NaH의 현탁액에 첨가하였다. 10분 후, 클로로디플루오로메탄 가스를 10분 동안 혼합물을 통해 버블링시켰다. 이때, 플라스크 뚜껑을 덮고, 혼합물을 그것을 다른 3시간 동안 교반하면서 실온으로 점차 가온하였다. 반응물을 20% 산성(680μL)의 첨가로 켄칭시키고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여 액체를 디에틸 에테르 (2 x 20 ml)로 추출하였다. 에테르 층을 물로, 포화 중탄산염, 및 염수로 세척한 후, 그것을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/헥산 1:1)에 의해 정제하여 52 mg (16%)의 투명한 황색 액체를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 3.20 (dd,J= 13. 6, 36.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 6.03 (t, J= 53.7 Hz,1H), 7.19(m, 2H), 7.31 (m, 3H).
α-디플루오로메틸페닐알라닌 메틸 에스테르 염산염. 2N HCl/에테르 (0.6 mL)의 용액을 최소부피의 메탄올 중 니트릴의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열한 후 진공에서 농축시켰다. 생성물을 에틸 에테르를 첨가하여 침전시켰으며, 이것을 진공에서 제거하여 백색 포말을 수득하였다. 분석적 HPLC 자취에서 명백한 불순물을 제거하기 위해, 포말을 물 및 에테르의 혼합물에 용해시켰다. 수성층을 분리시키고 pH를 NaOH 용액을 이용하여 10으로 조절한 후 에테르로 추출하였따. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 2N HCl/물로 처리하여 염산 염으로 전환시켰다. 1H NMR을 300 MHz 장비 상에서 CDCl3에서 행해진다. 스펙트럼은 잘 분해되지 않았다. 피크는 매우 광범위하였다. HRMS (MALDI-FTMS) 이론치 C11H14NF202 m/z (M+H+) 230.0987, 실측치 230.0985; HPLC: VycacC18, 10-35% B 20 분, H20/CH3CN 중 0.1% TFA, 210nm, 1 mL/분, tR = 8.26 분.
실시예 3B
2-(2-아미노-2-메틸-프로필아미노)-1-페닐-에탄올 디염산염(화학식 VI에 포함되는 화합물)의 합성
스티렌 산화물(57μL, 0.5 mmol)을 1,2-디아미노-2-메틸프로판 (100 μL)의 용액에 적가하였다. 플라스크를 농축기를 구비시키고 약 90분 동안 65℃로 가열하 였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 샘플을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 유기층을 물로 세척하였다. 수성층을 합하고, 빙초산으로 산화시키고, 0.45μ필터를 통해 여과시킨 후 HPLC에 의해 정제시킨다.
사용된 HPLC 조건은 다음과 같다:
컬럼: Dynamax CIS 60 Å, 1 x 10 in.
성분: 30분 내 7-14%B
용제: A) 0.1%TFA/H20 ; B) 0.1% TFA/CH3CN
검출기: 254 nm
유속: 10 mL/분
부분들을 분석 HPLC(VydacC18, 20분 내 10-50%B, 1 mL/분, 210/254 nm) 및 전기분무 질량 분광계에 의해 체킹하였다. 생성물을 함유하는 부분들을 합하고 동결건조시켜서 9mg(10%)의 백색 잔여물을 수득하였다. 건조 되자마자, 잔여물을 최소부피의 메탄올 (50-75μL) 및 1N HCl/에테르에 용해시켰다. 용제를 5-10분 후 제거하였다. 추가적 에틸 에테르를 잔여물에 첨가하여 생성물을 침전시킨 다음, 에테르를 진공에서 제거하고 샘플을 진공하에 건조시켰다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4 )δ1.55 (s, 6H), 3.36 (m, 2H), 3.47(m, 2H), 5.16 (dd, J = 1.85, 6.50 Hz, 1H), 7.34(m,1H), 7.40(m, 2H), 7.48 (m, 2H); MS (MALDI-FTMS) 이론치: 209.1648 (M+H); 실측치: 209.1649 (M+H).
실시예 3C
1-[3-(4-메톡시-페닐)-프로필]-프리핀-2-일아민(화학식 VII에 포함되는 화합물)
MeOH(30 ml) 중 4-(4-메톡시페닐) 부티르산 (5.0 g, 25.8 mmol) 및 H2SO4 (농축, cat. 양)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축시켜서 잉여 MeOH를 제거하였다. 잔여물을 EtOAc(30 ml)로 희석하고 H20 (20 ml), 포화 NaHCO3(2 x 15 ml), H20 (20 ml), 및 염수 (30 ml)로 각각 세척하였다. 이어서 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜서 메틸 4-(4-메톡시페닐) 부티라트 (5.3 g, 100%)를 제공하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 1.89 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz,2H), 3.64 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6. 80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
N2하에 -78℃에서 CH2Cl2(40 ml) 중 메틸 4-(4-메톡시페닐) 부티라트 (3.6 g, 17.3 mmol)의 냉각된 용액에 헥산 (1.0 M, 18.0 ml, 18 mmol) 중 DIBAL의 용액을 적가하였다. 결과의 혼합물을 3시간 동안 N2하에서 -78℃에서 교반한 후, MeOH(~5ml)를 첨가하여 켄칭시켰다. 결과의 혼합물을 실온으로 점차적으로 가온하 고 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜서 오일(3.06g, 100%)로서 4-(4-메톡시-페닐)-부틸알데히드를 제공하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 1.91 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.73 (s, 1H). 잔여물을 어떤 추가적 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
THF (30 ml) 중 4-(4-메톡시-페닐)-부틸알데히드 (1.13 g, 6. 35 mmol)의 냉각된 용액에 THF(0.5 M, 14.0 ml, 7.0 mmol) 중 브롬화 에티닐마그네슘의 용액을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 묽은 염산 용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x 20 ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 25-30% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 오일(0.61 g, 47%)로서 6-(4-메톡시-페닐)-헥-1-신-3-올을 제공하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 1.71-1. 81 (m, 4H), 2.46 (s, 1H), 2.61 (t,J = 6. 9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.38 (br s, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8. 4 Hz, 2H).
THF (20 ml) 중 6-(4-메톡시페닐)-헥-1-신-3-올 (0.6 g, 2.94 mmol), PPh3 (0.77 g, 2.94 mmol), 및 프탈이미드 (0.43 g, 2.94 mmol)의 혼합물에 THF (5.0 ml) 중 DEAD (0.48 ml, 2.94 ml)의 용액을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 밤새 N2하에서 실온에서 교반하였다. 용제를 제거한 후, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 20-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-{1-[3-(4-메톡시-페닐)-프로필]-프로피-2-닐}-이소인돌-1, 3-디온 (0.62 g,63%)을 제공하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.58-1.81 (m, 2H), 2.00-2. 21 (m, 2H), 2.36 (br s,1H), 2.55-2. 65 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 5.06 (dt, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.82-7.89 (m, 2H).
MeOH (20 ml) 중 2-{1-[3-(4-메톡시페닐)-프로필]-프로피-2-닐)-이소인돌- 1, 3-디온(0.62 g, 1.86 mmol), H2NNH2*xH20 (0.06 ml, 1.93 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 후속하여 6N HCl(5.0 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 환류를 계속한 후, 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔여 물을 H20(10 ml)에 용해시켰다. 수성 용액을 에테르 (2 x 20 ml)로 세척하였다. 수성 용액을 NaOH로 염기성화 하여 약 pH 12로 하고, NaCl로 포화시킨 후, 에테르(3 x 30 ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 에테르(2 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 에테르 (1.0 M, 5.0 ml, 5.0 mmol) 중 HCl의 용액을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜서 1-[3-(4-메톡시-페닐)-프로필]-프로-2-피닐아민 염산염(0.31 g, 70%)을 제공하였다. mp:175 ℃(분해시킴). 1H NMR(D20, 300 MHz)δ 1.51-1.71 (m, 4H), 2.41-2. 49 (m, 2H), 2.77-2.79 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.89-3. 96 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
실시예 3D
1-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-메톡시페닐)-부틸아민(화학식 VII에 포함되는 화합물)
N2하에 0℃에서 THF (30ml) 중 4-(4-메톡시-페닐)-부틸알데히드 (1.03 g, 5.78 mmol)의 냉각된 용액에 THF (0.5 M, 13 ml, 6.5 mmol) 중 브롬화 3,4-디플루오로페닐마그네슘의 용액을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 3시간 동안 N2하에 0℃에서 교반하고, H20를 첨가하여 켄칭시켰다. 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x 20 ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 20-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 고체 (0.25 g,15%)로서 1-(3, 4-디플루오로-페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-부탄-1-올을 제공하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 1.35-1.69 (m, 4H), 2,55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.49-4.66 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92-7.22 (m,5H).
THF (30 ml) 중 1-(3, 4-디플루오로-페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-부탄-1-올 (0.25 g, 0.86 mmol), PPh3 (0.23 g, 0. 88 mmol), 프탈이미드 (0.13 g, 0.88 mmol)의 혼합물을 THF 95.0 ml 중 DEAD (0.14 ml, 0. 88 mmol)의 용액으로 처리하였다. 결과의 혼합물을 밤새 N2하에 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 20-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 고체(0.1 g,27%)로서 2-[1-(3, 4-디플루오로-페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-부틸]-이소인돌-1, 3-디온을 제공하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.51- 1.82(m, 4H), 2.57 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.59-4. 69(m, 1H), 6.81 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.94-7. 20(m, 9H).
MeOH (5 ml) 중 2-[1-(3, 4-디플루오로-페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-부틸]-이소인돌-1, 3-디온 (0.1 g, 0.24 mmol), H2NNH2*xH20 (10 μl, 0.32 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 16 N HCl (2.0 ml)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 환류를 계속한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하였다. 잔여물을 H2O (10 ml)에 용해시키고, 에테르 (2 x 10 ml)로 세척하였다. 수성층을 NaOH를 첨가하여 pH 4로 염기성화하고, NaCl로 포화시키고, 에테르(3x20 ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 에테르(~2 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 에테르 (1.0 M, 2.0 ml) 중 염산 용액을 첨가하였다. 침전된 고체를 수집하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜서(10 mg,13%) 생성물 1-(3, 4-디플루오로페닐)-4-(4-메톡시페닐)-부틸아민을 수득하였다. mp: 200℃ (분해시킴). 1H NMR D20,300MHz)δ 1.13-1.47 (m, 2H), 1.62-1.87 (m, 2H), 2.22-2.47 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.07-4.15 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88-7.22 (m,5H).
실시예 3E
1-(3-페닐-프로필)-알릴아민(화학식 VII에 포함되는 화합물)
MeOH (17 ml) 중 4-페닐 부티르산 (3.64 g, 23.95 mmol), H2SO4(몇 방울, 촉매적 양)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. TLC는 어떤 출발 물질도 존재하지 않았음을 보여줬다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc (30 ml)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (2 x 20 ml), H20 (2 x 20 ml), 및 염수 (30 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜서 오일 (3.55 g, 90%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3. 400 MHz)δ 1.93-2. 03(m, 2H), 2.46 (t, J= 5. 88 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 5.97 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 7.12-7.22(m, 3H), 7.24-7.33(m, 2H).
N2하에 -78℃에서 CH2Cl2(40 ml) 중 메틸 4-페닐 부티르산 (3. 55 g, 19. 94 mmol)의 냉각된 용액에 헥산 (1 M, 22 ml, 22 mmol) 중 DIBAL의 용액을 적가하였다. 결과의 혼합물을 3시간 동안 N2하에 -78℃에서 교반한 후, MeOH (5.0 ml)를 첨 가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 오일 (2.84, 96%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 1.97 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.47 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 6. 0 Hz, 2H), 7.11-7. 22 (m, 3H), 7.24-7. 35 (m, 2H), 9.76 (s, 1H).
N2하에 THF (40 ml) 중 4-페닐부틸알데히드 (2.84 g, 19.16 mmol)의 빙냉 용액에 THF (1 M, 19,2 ml, 19.2 mmol) 중 브롬화 비닐마그네슘의 용액을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 3시간 동안 N2하에 실온에서 교반한 후, 빙-H2O로 쏟았다. 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 30 ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgS04) 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼(실리카겔, 10-20% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 오일 (1.56 g, 46%)로서 6-페닐-헥-1-센-3-올을 제공하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 1.50-1.82(m, 5H), 2.65(t, J = 6.04 Hz, 2H), 4.08-4.15(m, 1H), 5.11(dd, J=8.28, 1.03 Hz, 1H), 5.22(dt, J=13.8, 1.16 Hz, 1H), 5.81-5.91(m, 1H), 7.15-7.21(m, 3H), 7.25-7.32(m, 2H).
THF(30 ml) 중 6-페닐-헥-1-센-3-올(1.53 g, 8.68 mmol), 프탈이미드(1.28 g, 8.68 mmol), 및 PPh3(2.28 g, 8.68 mmol)의 혼합물에 THF(5.0 ml) 중 DEAD(1.41 ml, 8.68 mmol)의 용액을 첨가하였다. 결과의 반응 혼합물을 밤새 실온에서 N2하에 교반하였다. 그것을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼(실리카겔, 10-15% EtOAc/헥산)상에서 정제하여 황색 오일(1.47 g, 89%)로서 2-[1-(3-페닐-프로필)알릴]-이소인돌-1,3-디온을 제공하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ1.50-1.70(m, 2H), 1.88-2.01(m, 1H), 2.08-2.20(m, 1H), 2.57-2.69(m, 2H), 4.76(q, J=6.06 Hz, 1H), 5.15-5.25(m, 2H), 6.14-6.26(m, 1H), 7.08-7.19(m, 3H), 7.22-7.28(m, 2H), 7.66-7.74(m, 2H), 7.78-7.83(m, 2H).
MeOH (20 ml) 중 2-[1-(3-페닐-프로필)-알릴]-이소인돌-1, 3-디온 (1.4 g, 4.58 mmol) 및 NH2NH2*xH20 (0.16 ml, 5.14 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 MeOH (20 ml)에 재용해시켰다. 이 용액에 18% 수성 HCl (5.0 ml)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 40분 동안 환류시키고, 냉각하고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 H20(10 ml)에 용해시켰다. 용액을 에테르 (2 x 20 ml)로 세척하였다. 수성층을 수성 NaOH을 첨가하여 염기성을 만들었다. 용액을 NaCl로 포화시킨 다음, 에테르 (3 x 20 ml)로 추출하였 다. 조합된 에테르층을 건조시키고(MgSO4) 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 소량의 에테르(~2.0 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 에테르(2 M, 3.0 ml, 6.0 mmol) 중 HCl의 용액을 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, 에테르 및 EtOAc로 세척한 후, 건조시켜서(0.51 g,91%) 생성물, 1-(3-페닐-프로필)-알릴아민을 수득하였다. mp:143-144℃. 1H NMR (D20,400 MHz)δ 1.58-1.75(m, 4H), 2.58-2.72(m, 2H), 3.68-3.82(m,1H),5. 32-5.41(m, 2H), 5.75-5. 82(m, 1H), 7.18-7.28(m, 3H), 7.31-7.41(m, 2H).
실시예 3F
2-아미노-N-(4-플루오로벤질)아세타미드(화학식 IX에 포함되는 화합물)
CH2Cl2 (45 ml) 중 4-플루오로벤질아민 (2.3 g, 18.4 mmol) 및 Et3N (3.85 ml, 27.6 mmol)의 냉각된 용액에 CH2Cl2(5 ml) 중 염화 클로로아세틸(2.49 g, 1.76 ml)의 용액을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 분별 깔때기로 옮기고, 각각 H20 (2 x 50 ml), NaHC03 (100 ml), 및 염수 (100ml)로 세척한 다음, MgS04 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 농축시켜서 노란빛의 고체를 제 공하였다. 그것을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 33% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 순수한 생성물 (3.1g, 84.5%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 7. 24-7.36 (m, 2H), 7.05-7.16 (m, 2H), 6.71-7.02 (s, 1H), 4.38-4.51 (d, 2H), 4.03-4.10 (s, 1H).
DMF (10 ml) 중 2-클로로-N-(4-플루오로-벤질)-아세타미드 (0.2 g, 1 mmol) 및 KI (촉매량)의 용액에 농축 NH3·H2O (0.4 ml)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 1.5시간 동안 60℃에서 가열하였다. TLC는 반응이 완성되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 5-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 생성물(140 mg, 77.7%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 7.22-7.38 (m, 2H), 6.95-7.10(m,2H), 4.45-4.50(m, 2H), 3.32-3.45 (m, 2H).
Et20 (20 ml) 중 2-아미노-N-(4-플루오로-벤질)-아세타미드 (100 mg, 0.55 mmol)의 용액에 Et20 (2.0 M, 0.5 ml, 1.0 mmol) 중 HCl의 용액을 첨가하였다. 결과 의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고, 진공에서 건조시켜서 고체(40 mg)을 제공하였다. mp 114-115 ℃. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 7.28-7.38 (m, 2H), 6.92-7.06 (m, 2H), 4.35-4.48 (m, 2H), 3. 25-3.30 (s, 2H). HRMS 이론치 C9H12FN2O [M+H]+ 183.0928. 실측치 183.0924.
실시예 3G
2-아미노-N-피리딘-3-일메틸아세타미드(화학식 IX에 포함되는 화합물)
DMF (20 ml) 중 Boc-Gly-OH (1.73 g, 9.9 mmol) 및 1,3-디이소프로필카르보디이미드 (2.0 ml, 12.8 mmol)의 용액을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt ; 1.74 g, 12.8 mmol)을 첨가한 다음, 3-아미노메틸 피리딘(1.0 ml, 9.9 mmol)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 형성된 고체를 여과시켰다. 여과액을 H2O (2 x 50 ml), 포화 NaHC03 (2 x 50 ml), 및 염수 (100 ml)로 세척한 다음, Na2S04 상에서 건조시켰다. 용제를 제거한 후, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 : EtOAc: MeOH = 3: 2: 0.03)에 의해 정제하여 순수한 생성물(2.2g, 85%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 8.59-8. 76 (m, 2H), 7.65-7. 85 (m, 1H), 7.24-7. 38 (m, 2H), 4.42-4. 56 (m, 2H), 3.70-3. 84 (m, 2H), 1.30-1.42(s, 9H).
CH2Cl2 중 40 ml 20% TFA에서의 [(피리딘-3-일메틸-카르바모일)-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.5 g, 5.65 mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 에테르로 2번 세척하고, 동결건조시켜서 백색 분말 (1.58g, 80%)을 제공하였다. mp:87-88℃. 1H NMR(D20, 300 MHz)δ 8.58-8.76 (m, 2H), 8.35-8.42 (m, 1H), 7.88-8.02 (m, 2H), 4.52-4.6 (s, 2H), 3.68-3.72 (s, 2H). HRMS(ESI-TOF) 이론치 C8H12N30 (MH+) 166.0975. 실측치 166.0971.
실시예 3H
2-아미노-N-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질)아세타미드(화학식 IX-a에포함되는 화합물)
[(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질카르바모일)-메틸]-카르밤산 tert-부 틸 에스테르의 합성: DMF (15 mL) 중 Boc-Gly-OH (0.36 g, 2 mmol), 1,3-디이소프로필카르보디이미드 (0.42 mL, 2.6 mmol), 및 HOBt (0.36 g, 2.6 mmol)의 용액을 5분간 실온에서 교반한 후, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질아민(0.3 mL, 2 mmol)으로 처리하였다. 결과의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 고체를 여과시키고, 여과액을 H20 (2 x 50 mL), 포화 NaHCO3 (2 x 50 mL), 및 염수 (100mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 40% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 순수한 생성물(0.69 g, 96%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.41 (s, 9H), 3.83 (d, J = 6.3 Hz,2H), 4.49 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.07-5.24 (br s, 1H), 6.72-6.88 (br s, 1H), 7.16-7.41(m, 3H). ESMS m/z 373 (M+Na)+.
2-아미노-N-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질)아세타미드 트리플루오로아세테이트: CH2Cl2 (40 mL) 중 20% TFA내의 [(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질카 르바모일)-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.68 g, 1.94 mmol)의 용액을 30분 간 실온에서 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 에테르로 2번 세척하여 백색 분말(0.69 g, 99%)을 제공하였다. mp: 189.5℃-190.5℃. 1H NMR (D20, 300MHz)δ 3.71 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 7.11-7.36 (m, 3H). ESMS m/z 251 (M+H) +. Cl2H11F7N2O3에 대한 이론치: C:39.57 ; H:3.04 ; N:7.69. 실측치: C:39.32; H:3.36; N: 7.72.
실시예 3I
3-[2-(3-클로로페닐)에틸]-3-피롤린, 화학식 III에 포함되는 화합물
1-페닐설포닐피롤. 톨루엔 (15.0 mL) 중 염화 벤젠설폰일(1.92 mL, 15.0 mmol)의 용액을 톨루엔 (30.0 mL) 중 피롤(0.69 mL, 10.0 mmol), 중황산 테트라부틸암모늄 (0.34 g, 1.0 mmol), 및 50% 수산화 나트륨 수용액(10.0 mL)의 혼합물에 15분의 기간 이상 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 반응물을 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, TLC는 반응이 환성되었음을 보여주었다. 층을 분리시키고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 고속 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 30% CH2Cl2/헥산)에 의해 정제하여 1.81 g(87%)의 백색 고체 를 수득하였다. M.p. 86-87℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 6.30(m, 2H), 7.17(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.57(m,1H), 7.84 (m, 1H), 7.87(m,1H).
3-(3-클로로페닐)아세틸-1-페닐벤젠설폰일피롤. CH2Cl2(17.0 mL) 중 3-클로로페닐아세트산 (0.85 g, 5.0 mmol) 및 염화 티오닐(3.0 mL)의 용액을 3시간 동안 환류로 가열한 후, 실온에서 냉각시키고 1,2-디클로로에탄(3.0 mL) 중 염화 암모늄(1.12g, 8.4 mmol)의 현탁액에 첨가하여 실온에서 교반하였다. 15분 후, 1,2-디클로로에탄 (3.0 mL) 중 1-페닐벤젠설폰일피롤 (0.87 g, 4.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응물을 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링하였다. 2시간 후, 혼합물을 빙수 위로 쏟아 붓고 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 고속 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/헥산 15-30%)에 의해 정제하여 1.33 g (88%)의 백색 고체를 제공하였다. M. p.106-108℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.00 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 1. 6, 3.3 Hz,1H), 7.12(m,1H), 7.14 (dd,J= 2.2, 3.3 Hz,1H), 7.24 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.65(m, 1H), 7.77 (t, J = 1. 9 Hz, 1H), 7.91(m, 2H); MS(ESI) 381.8 (M+ + Na).
2-(3-(클로로페닐)에틸-2,5-디히드로-1-페닐벤젠설폰일피롤린. 고체 수소화 붕소시안화 나트륨(0.50 g, 8.35 mmol)을 실온에서 트리플루오로아세트산 (10.0 mL)에 매우 서서히 첨가하였다. 15분 후, 아세틸화 피롤을 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이때, 추가의 수소화붕소시안화 나트륨 (0.50 g, 8.35 mmol)을 매우 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시킨 다음, CH2Cl2(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 고속 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/헥산 10-20%)에 의해 정제하여 투명한 오일로서 0.28g (29%)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 2.29(m, 2H), 2.67(m, 2H), 4.03(m, 2H), 4.09 (m,2H), 5.28 (퀸트, J= 1.6 Hz, 1H), 6.94(m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 7.15(m, 2H),7. 51-7.61(m, 3H), 7.83(m, 2H) ; MS (ESI) 348.0(M+ + H+), 370.0 (M+ + Na).
3-2-(3-클로로페닐)에틸]-3-피롤린 염산염. 나트륨을 1시간 동안 무수 THF (50.0 mL) 중 안트라센의 용액과 함께 교반시킨다. 용액이 다크 블루색이 되고 모든 나트륨이 소비된다. 0℃에서 THF(50.0 mL) 중 2-(3-클로로페닐) 에틸-2,5-디히드로-1-페닐벤젠설폰일피롤린의 용액에 안트라센 나트륨의 용액을 적가하였다. 혼합물은 1분동안 블루색이 유지되며 이후 물을 첨가한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 Na2S04 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 중성 형태의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(알루미나, 2-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 단리시키고 HCl/에테르로 처리고 에탄올/에테르로부터 재결정하여 HCl 염으로 전환시킨다.
화학식 III에 포함되는 추가적 화합물
상기 프로토콜을 사용하지만, 3-클로로페닐아세트산의 위치에 3-플루오로페닐아세트산을 치환함으로써, 3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-3-피롤린 염산염(화합물 III-1)이 생산되었다. 1H NMR (D20, 300 MHz)δ 2.38 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.73 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 5.38 (s, 1H), 6.83-7.01(m, 3H), 7.18-7.23(m,1H). LCMS: m/e 192.1(M++1). C12H15ClFNO에 대하여 계산됨: C; 63.30 ; H; 6.64 ; N; 6.15. 발견됨: C; 63.42 ; H; 6. 58 ; N; 6.20.
상기 프로토콜을 사용하되, 3-클로로페닐아세트산의 위치에 4-플루오로페닐아세트산을 치환함으로써, 3-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-3-피롤린 염산염(화합물 III-2)이 생산되었다. 1H NMR (D20,300 MHz)δ 2.36 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.69 (t,J = 5.4 Hz, 2H), 3.82 (s,2H), 3.87 (s,2H), 5.36 (s, 1H), 6.94 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 7.13 (t,J=6.3 Hz, 2H). LCMS: m/e 192.1(M++1). C12H15ClFNO에 대한 이론치: C; 63.30 ; H; 6.64 ; N; 6.15. 실측치: C; 63.24 ; H; 6.81 ; N; 6.22.
상기 프로토콜을 사용하되, 3-클로로페닐아세트산의 위치에 3-메톡시페닐아세트산을 치환시킴으로써, 3-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-3-피롤린 염산염(화합물 III- 3)이 생산되었다. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 2.37 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.71-6.83 (m, 3H), 7.18 (t, J= 6 Hz, 1H). LCMS: m/e 204.0 (M++1). C13H18CINO에 대한 이론치 C; 65.13 ; H; 7.57 ; N; 5.84. 실측치: C; 65.02; H; 7.42 ; N; 5.89.
상기 프로토콜을 사용하되, 3-클로로페닐아세트산의 위치에 4-메톡시페닐아세트산을 치환함으로써, 3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-피롤린 염산염(화합물 III-4)이 생산되었다. 1H NMR (D20,300 MHz) δ 2.34 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J= 5. 4 Hz, 2H), 3. 68 (s, 3H), 3. 81 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 5.36 (br s, 1H), 6.83 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 6.3 Hz, 2H). LCMS: m/e 204.0 (M++1). C13H18CINO에 대한 이론치: C; 65.13 ; H; 7.57 ; N; 5.84. 실측치: C; 64.90 ; H; 7.86 ; N; 5.87.
상기 프로토콜을 사용하되, 3-클로로페닐아세트산의 위치에 3,4-디메톡시페닐아세트산을 치환함으로써, 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-3-피롤린 염산염 (화합물 III-5)이 생산되었다. 1H NMR (D20,300 MHz)δ 2.56 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 5.57 (br s, 1H), 6.93 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 6.98-7. 09 (m, 2H). LCMS: m/e 234.4(M++1). 이론치 C14H20CIN02*0.7 H20: C; 59.55 ; H; 7.64 ; N; 96. 실측치: C; 59.40 ; H; 7.65 ; N; 4.83.
상기 화합물(III-1, III-2, III-3, III-4, III-5)은 SSAO를 억제하기 위한 그들의 능력을 위해 실시예 4에서 방사성 표지된 벤질아민 과정에 의해 평가되었다. 결과는 실시예 22 및 표 II에서 나타낸다.
실시예 3J
화학식 II의 화합물, n3b=2이고 R14=O임
명세서에서 설명된 일반적 방법을 사용하여, 하기 화합물이 제조되었다:
3-[(3-플루오로페녹시)메틸]1,2,5,6-테트라히드로피리딘 염산염 (화합물 111-6)(합성에서 페놀 화합물로서 3-플루오로페놀을 사용함): 1H NMR (D20, 300 MHz)δ 2.33 (br s 2H), 3.19 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.01 (br s,1H), 6.61-6.75 (m, 2H), 7.12-7.24 (m, 1H). LCMS: m/e 208.0(M++1). 이론치 C12H15ClFNO: C; 59.14 ; H; 6.20 ; N; 5.75. 실측치: C; 59.11 ; H; 6.20 ; N; 6.04.
3-[(4-플루오로페녹시)메틸]1,2,5,6-테트라히드로피리딘 염산염(화합물 III-7)(합성에서 페놀 화합물로서 4-플루오로페놀을 사용함): 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 2.11 (br s 2H), 3.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.02 (br s, 1H), 6.86-6. 96 (m, 2H), 6.97-7.03 (m, 2H). LCMS : m/e 208.0 (M++1). 이론치 C12H15ClFNO: C; 59.14 ; H; 6.20 ; N; 5.75. 실측치: C; 58.92 ; H; 6.16 ; N; 5.96.
3-[(3-메톡시페녹시)메틸]1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 염산염(화합물 111-8)(합성에서 페놀 화합물로서 3-메톡시페놀을 사용함): 1H NMR (D20, 300 MHz) 6 2.33 (br s 2H), 3.22 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 6.02 (br s, 1H), 6.48-6.81 (m, 3H), 7.18 (t, J= 8.1 Hz, 1H). LCMS: m/e 220. 0 (M++1). 이론치 C13H18ClNO2: C; 61.05 ; H; 7.09 ; N; 5.48. 실측치: C; 60.54 ; H; 6.99 ; N; 5.67.
3-[(4-메톡시페녹시)메틸] 1,2,5,6-테트라히드로피리딘 염산염(화합물 III-9)(합성에서 페놀 화합물로서 4-메톡시페놀을 사용함): 1H NMR (D20, 300 MHz)δ 2.33 (br s 2H), 3.22 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 5.99 (br s, 1H), 6. 80-6.91 (m, 4H). LCMS : m/e 220.0 (M++1). 이론치 C13H18ClNO2 : C; 61.05 ; H; 7.09 ; N; 5.48. 실측치: C; 60.65 ; H; 7.09 ; N; 5.64.
3-[(3,4-디메톡시페녹시)메틸]1,2,5,6-테트라히드로피리딘 염산염(화합물 III-10)(합성에서 페놀 화합물로서 3,4-디메톡시페놀을 사용함): 1H NMR(D2O, 300 MHz)δ 2.31 (br s 2H), 3.19 (t,J= 6.3 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3. 72 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.00 (br s, 1H), 6.48 (dd, J= 2.7, 8.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 6.86) d, J=8. 7 Hz, 1H). LCMS: m/e 250.0(M++1). 이론치 C13H18ClNO2 : C; 58. 84 ; H; 7.05 ; N; 4.90. 실측치: C; 58.76 ; H; 6.98 ; N; 5.14.
상기 화합물(III-6, III-7, III-8, III-9, 111-10)은 SSAO를 억제하는 그것들의 능력에 대하여 실시예 4에서 방사성 표지된 벤질아민 과정에 의해 계산되었다. 결과는 실시예 22 및 표 II에 나타낸다.
실시예 4
SSAO 활성의 시험관 내 억제
또한, SSAO 활성은 설명한 바와 같이 측정하였다(Lizcano JM. Et al. (1998)Biochem J. 331: 69). 요약하면, 래트 폐 호모제네이트는 갓 제거된 조직을 작은 조작으로 자르고 그들을 PBS에서 충분히 세척함으로써 제조하였다. 이어서, 조직을 10 mM 인산칼륨 완충액(pH 7.8)에서 1:10(w/v) 균질화하고 10분 동안 4℃로 1000 g에서 원심분리하였으며; 상청액을 사용시 까지 냉동상태로 유지시켰다. 폐 호모제네이트의 100 ul 내 SSAO 활성이 기질로서 20 uM 14C-벤질아민을 사용하여 방사 화학적으로 결정되었다. 반응을 300 ul의 50 mM 인산칼륨 완충액(pH 7.2)의 최 종 부피로 37℃에서 수행하였으며 100 ul의 2M 시트르산과 함께 정지시켰다. 방사능 표지된 생성물을 0.6%(w/v) 2,5-디페닐옥스다졸(PPO)을 함유하는 톨루엔/에틸 아세테이트로 추출시킨 후 액체 섬광 계측한다.
또한, SSAO 활성은 모노아민 옥시다제 및 관련 효소에 대하여 필수적으로 설명한 바와 같이 커플링된 열량 측정 방법을 사용하여 측정될 수 있다(Holt A. et al. (1997) Anal. Biochem. 244: 384). 소 혈장 아민 옥시다제(PAO)(Worthington Biochemical, Lakewood, NJ)가 활성 측정을 위한 SSAO의 공급원으로서 사용된다. SSAO 분석은 하기와 같이 96 웰 마이크로티트리 플레이트에서 수행한다. pH 7.6이며, 0.2 M 인산칼륨 완충액에 희석된 사전 결정된 양의 억제제를 필요한 경우, 각 웰에 첨가한다. 억제제의 양은 각 분석에 있어서 다양하지만 10 nM 내지 10 μM의 최종 농도에서 일반적으로 존재한다. 대조군은 억제제를 결핍한다. 잠재적 억제제의 효과를 연구하기 위해, 50 μl의 억제제 용액을 130μl의 0.2M 인산칼륨 완충액 pH 7.6의 최종 부피로 0.4mU의 PAO와 함께 37℃에서 30분 동안 미리 배양시킨다. 후속하여 분석을 20μl 10mM 벤질아민 기질의 첨가에 의해 시작하고 37℃에서 20분 동안 배양한다. 후속하여 시간 당 0.5 OD A490의 변화를 야기하기 위해 750 mM 바닐린산(Sigma # V-2250), 400 nM 4-아미노안티피린(Sigma # A-4328) 및 12 U/ml 호세라디쉬 퍼옥시다제(horseradish peroxidase)(Sigma # P-8250)를 함유하는 50 μl의 갓 만든 색원체 용액을 최종 반응 부피 200μl까지 첨가한다. 이것은 분석의 선형 반응 범위 내이다. 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 배양하고 SSAO 활성을 반영하는, 흡광도의 증가가 마이크로플레이트 분광 광도계(Power Wave 40, Bio-Tek Inst.)를 사용하여 490 nm에서 측정된다. 억제는 배경 흡광도 및 IC50 값에 대하여 수집한 후 대조군과 비교하여 억제%로서 결정되며, GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 계산된다.
실시예 5
MAO-A에 대한 SSAO/VAP-1의 SSAO 활성 및 MAO-B 활성의 억제의 비교
상이한 SSAO 억제제의 특이성은 시험관 내 MAO-A 및 MAO-B 활성을 억제하기 위한 능력을 결정함으로써 테스트되었다. 재조합 사람 MAO-A 및 사람 MAO-B 효소는 BD 바이오사이언스(MA, USA)로부터 입수하였다. MAO 활성은 억제제 또는 기질을 포함하는 사전 배양이 수행되지 않는 것을 제외하고는, SSAO에 대한 것과 유사한 방식으로 측정하였다. pH 7.6인 0.2M 인산칼륨 완충액에 희석된 미리 결정된 양의 억제제를 필요한 경우, 각 웰에 첨가하였다. 각각의 분석에서 다양화된 억제제의 양은 단지 일반적으로 50 nM 내지 1 mM의 최종 농도였다. 대조군은 억제제를 결핍하였다. 후속하여 하기 제제를 0.2 M 인산 칼륨 완충액, pH 7.6 중 200μl의 최종 반응 부피로 첨가하였다: 0.04mg/ml의 MAO-A 또는 0.07 mg/ml MAO-B 효소, 15μl의 10 mM 티라민 기질 (MAO-A에 대한 것), 또는 15 μl 100 mM 벤질아민 기질(MAO-B에 대한 것), 및 50μl의 갓 만들어진 색원체 용액(상기와 같음). 플레이트를 37℃에서 60분 동안 배양시켰다. MAO 활성을 반영하는 흡광도의 증가를 마이크로플레이트 분광 광도계(Power Wave 40, Bio-Tek Inst.)를 사용하여 490 nm에서 측정하였다. 억제는 배경 흡광도 및 IC50 값에 대한 보정 후 대조군과 비교하여 억제%로서 결정하였으며, GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. 각각, 0.5 및 10 μ M에서 클로길린(Clorgyline) 및 파르길린(pargyline)(각각 MAO-A 및 -B의 억제제)을 MAO 억제에 대한 양성 대조군으로서 임의의 웰에 첨가하였다.
이 과정을 SSAO 활성의 특이적 억제제인 화합물에 대하여 스크리닝하기 위해 사용하였다. 실시예 23은 본 발명의 몇가지 화합물에 대한 데이타를 제공한다.
실시예 6
심각한 독성 연구
본 발명의 화합물, 및 모페길린(M1)에 대한 경구 투약(p.o.) 및 정맥내(i.v.) LD50 값
은 마우스에서 결정된다. 6 주령 C57B1/6 암컷 마우스를 5개의 그룹으로 나누고 PBS에 용해된 화합물의 단독의 정맥내, 경구 투약 또는 복막내 주사를 투여하였다(정맥 내 100 μl 중 10-100 mg/kg; 30-1000 mg/kg 경구 투약; 복막내 200 μl 중 30-500 mg/kg). 대조군 그룹은 동일한 부피의 PBS를 경구 투약 또는 정맥 내로 투여시킨다. 외관 및 행동 양식을 매일 주지하고, 체중을 화합물 투여 전에(1 일) 및 3, 5 및 7일에 측정한다. 7일 후에, 동물을 안락사시키고 그들의 간, 비장 및 신장을 무게 측정한다.
실시예 7
마우스 내 콜라겐-유도성 관절염의 억제
마우스 내 콜라겐-유도성 관절염(CIA)은 인간의 류마티스 관절염(RA)에 대한 실험적 모델로서 널리 사용된다. CIA는 제 II 형 콜라겐 및 보체의 특정 영역에 대한 자가항체에 의해 매개된다. 이 연구에서 사용되는 뮤린 CIA 모델은 항체-매개된 CIA라 칭하며, 상이한 안티-유형 II 콜라겐 단일클론 항체의 조합의 정맥내 주사에 의해 유도될 수 있다(Terato K. , et al. (1995). Autoimmunity. 22: 137). 몇가지 화합물을 안티-α1β1 및 안티-α2β2 인테그린 단일클론 항체를 포함하여, 이 모델에서 성공적으로 염증을 막는데 사용하였다(de Fougerolles A. R. (2000)J. Clin. Invest. 105:721).
이 실시예에서, 아트로겐(arthrogen)-콜라겐-유도성 관절염 항체 키트는 Chemicon International(Temecula, CA)로부터 구매하며 관절염은 제조업자의 프로토콜을 사용하여 유도된다. 마우스를 0 일자에 4 안티-콜라겐 유형 II 단일클론 항체(각각 0.5 mg)의 칵테일로 정맥내 주사한 다음, 3 일자에 25㎍ 지질다당류(LPS)의 복막내 주사하였다. 마우스는 LPS 주사 3-4일 후 부은 손목, 발목, 및 손가락을 발전시킬 것이며, 7일까지 90%의 발병율을 가질 것이다. 각 사지의 관절염의 심각도는 하기와 같이 12일 동안 점수 기록된다: 0 = 정상; 1 = 발목 또는 손목의 가벼운 홍조, 약간의 붓기; 2 = 발목 또는 손목의 중간 정도의 홍조 및 붓기; 3 = 일부 손가락, 발목 및 손의 심각한 홍조 및 붓기; 4 = 최대로 염증이 일어난 사지. 동물을 6 마리 동물의 3개의 그룹으로 나눈다: 비히클, 메토트레사트(MTX)-처리된 것, 및 화합물-처리된 것. 비히클 그룹 내 동물들을 12일 동안 매일 2회(0일자에 출발 함), 인산 완충 식염수(PBS)로 복막내 주사한다. MTX(3 mg/kg)을 실험의 지속 기간 동안 0일자에 출발하여 일주일에 3번씩(월요일, 수요일, 금요일) 계속하여 복막내로 투여시킨다.
실시예 8
SSAO 억제제-모페길리(알릴아민 화합물)에 의한 마우스 태 실험용 자가면역 척수염의 억제
SSAO/VAP-1은 뇌 및 척수를 포함하여 염증성 조직/기관의 내피에서 발현된다. 림프구 내피 투과성 이동을 지지하는 그것의 능력은 다발성 경화증 및 알츠하이머병과 같은 염증성 질병에서 SSAO/VAP-1의 중요한 전신적 기능일 수도 있다. 중추 신경계(CNS)의 염증성 질병을 치료하기 위한 SSAO 억제제의 사용의 분석은 C57BL/6 마우스 내 실험용 자가면역 척수염 모델(EAE)의 사용을 통하여 수행되었다. 설치류에서 EAE는 잘 특징지워지며 사람의 다발성 경화증의 재생가능한 동물 모델이다(Benson J. M. et al. (2000) J. Clin. Invest. 106:1031). 다발성 경화증은 말이집탈락(demyelination) 및 축삭 손실(axonal loss)의 부위에 패키 정맥 주위 염증성 침윤(pachy perivenular inflammatory infiltrate)을 특징으로 하는 CNS의 만성 면역-매개 질병이다. 동물 모델로서, EAE는 애쥬번트의 존재하에 뇌염유발성 미엘린 항원과 함께 면역화에 의해 마우스에서 유도될 수 있다. EAE의 병인은 T 세포로의 미엘린 항원의 제시, CNS로의 활성화 T 세포의 이동, 및 동일한 항원의 인지에 있어서 염증 및/또는 말이집탈락의 발달을 포함한다.
CNS에 대한 림프구 동원의 주요한 조절자로서 SSAO/VAP-1의 역할을 조사하기 위해, 모페길린(M1), 알릴아민 및 SSAO 억제제가 EAE 모델에서 평가되었다.
30 마리의 암컷 C57BL/6 마우스를 0 일에 완전 프룬드 애쥬번트(Complete Freund Adjuvant) 중 미엘린 희소돌기 아교세포 당단백질 35-55(MOG 펩티드 35-5%)와 함께 피하로(s.c.) 면역화한 다음, 백일해 독소(0일에 1개의 백일해 독소 주사, 2일에 두번째 백일해 독소 주사)를 복막내 주사하였다. 10 마우스의 그룹들은 알릴아민 화합물 모페길린(M1, 10 mg/kg/투여량, 연속 18일 동안 매일 2회), 메토트레사트(MTX, 2.5 mg/kg/일수, 18일까지 격일로(월, 수, 금) 또는 비히클 대조군(연속 18일 동안 하루에 2회)을 수여받았으며, 모두 면역화 후 0일로부터 출발하며 모두 복막내로 투여되었다. 후속하여 동물을 다음과 같이 스코어링 시스템의 0-5 등급에 따라 체중, 마비의 징후 및 사망에 대하여 모니터링하였다: 1 = 기운없는 꼬리 또는 꼬리 탄력성이 있는 흔들리는 걸음걸이; 2 = 기운없는 꼬리를 갖는 흔들리는 걸음걸이(운동 불능); 2.5 = 부분적 사지 마비를 갖는 운동 불능; 3 = 하나의 사지의 전부 마비; 3.5 = 하나의 사지의 전부 마비 및 부차적 사지의 부분적 마비; 4 = 두개의 사지의 전부 마비; 4.5 = 빈사상태; 5 = 사망. 결과를 도 1A, 도 1B, 및 도 1C에서 나타낸다. 80% 발병율 및 중간 정도의 임상적 심각성을 보였던 투약 기간(최대 18일) 동안 비히클-처리된 그룹과 비교하여, 모페길린-처리된 마우스는 영향받은 50%의 마우스가 질병 심각도의 통계적으로 현저한 감소를 결과로 하였다. (p = 0.04 치료 효과를 평가하기 위해 반복된 측정치 분석에 의함. 수집 일수데 대응하는 간격을 갖는, 적절한 다형 변형은 시간 효과를 테스트하기 위해 적용되었음). M1 및 비히클-처리된 그룹 간의 질병 심각도에서의 통계적으로 현저한 차이는 화합물 투여를 멈춘 후에도 계속되었으며 연구의 마지막까지(25일) 관찰되었다.
예상대로, 체중의 손실은 비히클-대조군 마우스 내 임상적 심각도와 상호관련되며; 또한 모페길린 처리는 투약 기간 동안 마우스 내 체중 손실을 막았다(p = 0.04). 또한, EAE 발달에 있어서 모페길린의 억제 효과는 마지막 처리(19-25일) 후 최소 1주 이상 동안 계속적으로 관철되었다. MTX-처리된 마우스는 처리 기간(0-18일) 동안 유사한 억제 효과를 보였다. 그러나, 발병율 및 심각도의 증가는 MTX 처리(도 1A)를 중단한 직후 관찰되었다(도 1A). 투약 기간 동안 또는 투약 기간 후 MTX 및 모페길린으로 처리된 그룹들 간의 통계적으로 현저한 차이(p = 0.8 및 p = 0.38, 각각 임상적 심각도 및 체중에 대한 것임)는 없었다.
실시예 8B
VAP-1/SSAO 억제제에 의한 마우스에서 재발하는 실험용 자가면역 척수염의 억제(만성 다발성 경화증의 모델).
CNS의 염증성 질병을 치료하기 위한 VAP-1/SSAO 억제제의 사용의 분석은 SJL/J 마우스 내 재발하는 실험용 자가면역 척수염 모델(EAE)의 사용을 통하여 수행된다. 마우스 내 재발하는 EAE는 잘 특성화되어 있으며 사람의 다발성 경화증의 재생가능한 동물 모델이다(Brown & McFarlin 1981 Lab. Invest. 45:278-284 ; McRae et al 1992 J. Neuroimmunol. 38: 229-240). 다발성 경화증은 말이집탈 락(demyelination) 및 축삭 손실(axonal loss)의 부위에 패키 정맥 주위 염증성 침윤(pachy perivenular inflammatory infiltrate)을 특징으로 하는 CNS의 만성 면역-매개 질병이다. 동물 모델로서, 만성 재발성 EAE는 애쥬번트의 존재하에 뇌염유발성 미엘린 항원과 함께 면역화에 의해 마우스에서 유도될 수 있다. EAE의 병인은 T 세포로의 미엘린 항원의 제시, CNS로의 활성화 T 세포의 이동, 및 동일한 항원의 인지에 있어서 염증 및/또는 말이집탈락의 발달을 포함한다.
혈관 부착 단백질-1(VAP-1)은 뇌 및 척수를 포함하는 염증성 조직/기관의 내피에서 발현되는 아민 옥시다제 및 부착 수용체이다. 림프구 내피 투과성 이동을 지지하는 그것의 능력은 다발성 경화증 및 알츠하이머병과 같은 염증성 질환에 있어서 VAP-1의 중요한 전신적 기능일수도 있다.
CNS로의 림프구 동원의 주요한 조절자로서 VAP-1의 역학을 조사하기 위해, CAP-1/SSAO 억제제가 만성 재발성 EAE 모델에서 평가된다. 20 마리의 7-8 주령 암컷 SJL/J 마우스를 완전 프룬드 애쥬번트(CFA) 중 50 ㎍의 마우스 PLP 펩티드 139-151를 피하로 면역화한 후, 200 ng 백일해 독소를 복막내 주사한다. 10 마우스의 그룹은 연속 53일 동안 하루에 2회, 비히클 대조군(PBS, 0.1 ml) 또는 VAP-1/SSAO 억제제가 복막내로 수용될 것이며, 모두 면역화 1일 후 출발한다.
동물은 다음과 같이 0-5 등급의 스코어링 시스템에 따라 마비의 징후에 대하여 모니터링된다:
0.5 부분적 꼬리 약함(weakness);
1 기운 없는 또리 또는 꼬리 탄력성이 있는 흔들리는 걸음걸이;
1.5 부분적 꼬리 약함을 갖는 흔들리는 걸음걸이;
2 기운 없는 꼬리를 갖는 흔들리는 걸음걸이(운동 불능);
2.5 부분적 사지 마비를 갖는 운동 불능;
3 하나의 사지의 전부 마비;
3.5 하나의 사지의 전부 마비 및 부차적 사지의 부분적 마비;
4 2개의 사진의 전부 마비;
4.5 빈사 상태;
5 사망.
실시예 9
카라기닌-유도성 래트 손 부종의 억제
카라기닌-유도성 손 부종은 각종 치료제의 항-염증성 효과의 평가에서 널리 사용되었으며 급성 염증을 완화하기 위한 화합물의 효험을 평가하는 실험 시스템에 유용하다(Whiteley PE andDalrymple SA, 1998. Models of inflammation : carrageenan-induced paw edema in the rat, in Current Protocols in Pharmacology. Enna SJ, Williams M, Ferkany JW, Kenaki T, Porsolt RE and Sullivan JP, eds. , pp 5.4. 1-5.4.3, John Wiley & Sons, New York). 부종의 전체적 발달은 호중성 백혈구 의존적이다(Salvemini D. et al. (1996) Br. J. Pharmacol. 118: 829).
암컷 스프래그 다울레이 래트(Sprague Dawley rats)가 사용되었으며 본 발명의 화합물을 i.p. 주사하거나 경구 투약 후 카라기닌 노출시켰다. 동일한 부피의 비히클(PBS)을 대조군 그룹에 투여시켰다. 손의 부종은 앞서 설명한 바와 같이 오른쪽 발에 피하적으로 27-G 바늘로 식염수 중 0.5% 용액의 카라기닌(Tyoe IV Lambda, Sigma) 50 μl를 주사함으로써 유도되었다(참조 Whiteley P. E. and Dalrymple S. A. (1998), Models of inflammation: carrageenan-induced paw edema in the rat, in Current Protocols in Pharmacology. Enna SJ, Williams M, Ferkany JW, Kenaki T, Porsolt RE and Sullivan JP, eds., pp 5.4. 1-5.4.3, John Wiley & Sons, New York). 각각의 동물의 테스트된 발의 크기는 부종의 유도 전에, 그리고 카라기닌 도입의 1, 2, 3, 4, 및 6 시간 후에 체적 측정되어 대조군 동물과 비교하여 부종의 발달을 억제하는 화합물에 대하여 스크리닝하였다.
실시예 21의 3개의 화합물, 표 I(LJP 1379, LJP 1383, LJP 1406)이 사용된 실험의 결과가 도 2A, 도 2B, 및 도 2C에서 나타난다. 도 2A에서, 동물들은 카라기닌 주사 1시간 전에 LJP 1379 (30 mg/kg, 경구 투약), LJP 1383 (30 mg/kg, 경구 투약), 또는 PBS를 투여시킨다. 손 부피는 나타낸 시간에 기록되었으며 주사 전 부피%로서 표현되었다(100%). 데이타는 평균 +SEM(n = 8)로서 나타낸다. 통계적 분석은 일원 분산 분석(one-way ANOVA)을 사용한 다음, Dunnetts 테스트, p < 0.005, **p < 0.001을 사용하여 수행하였다. 도 2B에서, 동물들은 카라기닌 주사 1시간 전에 LJP 1406 (30 mg/kg, 경구 투약) 또는 PBS를 투여시킨다. 손 부피를 나타낸 시간에 기록하였으며 주사 전 부피%로서 표현하였다(100%). 데이타는 평균 +SEM(n = 8)로서 나타낸다. 통계적 분석은 일원 분산 분석을 사용한 다음, Dunnetts 테스트, p < 0.005, **p < 0.001을 사용하여 수행하였다. 도 2C에서, 동물들은 카라기닌 주 사 1시간 전에 LJP 1379 (30 mg/kg, 경구 투약) 또는 PBS를 투여시킨다. 손 부피를 나타낸 시간에 기록하였으며 주사 전 부피%로서 표현하였다(100%). 데이타는 평균 +SEM(n = 8)로서 나타낸다. 통계적 분석은 일원 분산 분석을 사용한 다음, Dunnetts 테스트, p < 0.005, **p < 0.001을 사용하여 수행하였다. 데이타는 변화의 분석(p < 0.05)에 따른 Dunnett 테스트에 의해 GraphPad Prism 소프트웨어(San Diego, Ca)로 분석하였다.
30 mg/kg에서 LJP 1383 (도 2A) 및 LJP 1406 (도 2B)의 경구 투여는 테스트된 모든 시간 지점에서 손 부종을 현저하게 감소시켰다. LJP1379의 투여는 복막 내 투여되는 경우에만 효과적이었으며(도 2C; 도 2A와 비교), 이는 이 화합물이 본 실험에서 경구 투여를 위해 사용된 방식에서 경구적으로 유효하지 않을 수도 있음을 암시한다. 이 결과는 본 발명의 이들 화합물이 대조군 동물과 비교하여 부종의 발달을 억제하며, 추가적으로 항-염증성 치료제로서의 사용을 위해 평가될 수 있음을 나타낸다.
실시예 10
화학적으로 유도된 대장염의 억제
2,4,6-트리니트로벤젠 술폰산 (TNBS)-유도된 대장염 및 덱스트란 황산 나트륨(DSS)-유도된 대장염은 크론병에 관련된 대장염의 TH1-매개된 마우스이다. 각종 메카니즘을 통해 기능하는 화합물들은 기타 다수의 것들 중 프레드니솔론(prednisolone), 항 IL-16, 항-ICAM, 및 항-인테그린을 포함하여, 이들 모델에서 유효한 것으로 증명되었다(Strober W. et al (2002) Annu. Rev. Immunol. 20: 495). 옥사졸론-유도성 대장염은 궤양성 대장염과 매우 유사한 TH2-매개 과정이며 항-IL4 요법에 반응한다(Boirivant M. et al. (1998) J. Ex. Med 188 : 1929).
TNBS 대장염은 설명한 바와 같이 유도된다(Fuss I. J. et al. (2002) J. Immunol. 168: 900). 요약하면, 50% ETOH 중 TNBS (pH 1.5-2, Sigma)의 1마리 마우스당 2.5 mg을 항문 가장자리 근접하여 4cm 삽입된 3.5 F 카테터를 통해 안락사된 SJL/J 수컷 마우스에 직장내로 투여시킨다. TNBS-주사된 마우스를 3개의 처리 그룹으로 나누고 PBS; 프레드니솔론(5 mg/kg) 및 본 발명의 화합물(예를 들어, 20 mg/kg)로 하루에 2번 복막내 주사한다. 주사는 0일에 개시되며(TNBS 주사의 일수) 7일 내내 계속된다.
옥사졸론 대장염은 설명한 바와 같이 유도된다(Fuss I. J. et al. B (2002) J. Immunol. 168: 900). 요약하면, 마우스를 0일에 100% EtOH(150 μl) 중 3% 옥사졸론 (4-에톡시메틸렌-2-페닐-옥사졸린-5-온, Sigma)의 피부 표면에 상처의 적용(skin epicutaneous application)에 의해 미리-민감화시킨 다음, 항문 가장자리 근접하여 4cm 삽입된 3.5 F 카테터를 통해 안락사된 SJL/J 수컷 마우스에 50% EtOH(100μl) 중 1% 옥사졸론을 직장내 투여시킨다. 마우스를 3개의 처리 그룹으로 나누고 PBS, 프레드니솔론(5 mg/kg) 및 본 발명의 화합물(예를 들어, 20 mg/kg)로 하루에 2번 복막내 주사한다. 주사는 0일에 개시되며 14일 내내 계속된다.
또한, 대장염은 (OkayasuI. et al. (1990) Gastroenterology98 : 694)에서 설명한 바와 같이 7일 동안 5% (wt/vol) DSS (ICN Biomedicals Inc., Ohio, USA)로 Balb/c 마우스를 급식시킴으로써 유도시킨다. 마우스를 3개의 처리 그룹으로 나누 고 PBS, 프레드니솔론(5 mg/kg) 및 본 발명의 화합물(예를 들어, 20 mg/kg)로 하루에 2번 복막내 주사한다. 주사는 0일(DSS 급식의 첫번째 날)에 개시되며 7일 내내 계속된다.
질병 진행은 체중, 대변 농도, 대변 중 혈액의 존재, 결장 조직 부분의 조직학적 분석을 모니터링하고 몇몇 사이토카인의 수준을 모니터링함으로써 모든 모델에서 평가된다.
이 과정은 대조군 동물과 비교하여 대장염의 발달을 억제하는 화합물에 대하여 스크리닝하는데 사용된다.
실시예 11
콘카나발린 A(concanavalin A)-유도된 간 손상의 억제
본 발명의 화합물의 투여에 의한 염증의 예방이 간 손상의 콘카나발린 A(con A) 뮤린 모델에서 평가된다. Con A는 T 림프구를 활성화하며 마우스 내 t-매개 간 손상을 야기한다. 종양 괴사 인자 알파는 이 실험 모델에서 중요한 매개물질이다. T-세포-매개된 간 손상은 면역 세포, 그 중에서도 CD4+ T 림프구의 간 조직으로의 이동을 포함한다. Balb/c 마우스를 설명된 바와 같이 200μl 발열원 없는 식염수내에 정맥 내 투여된 10 mg/kg 콘카나발린 A로 접종시킨다(Willuweit A. et al. (2001) J Immunol. 167: 3944). Con A 투여 전에, 동물을 처리 그룹으로 분리히키고 PBS, 및 본 발명의 화합물의 상이한 농도(예를 들어, 20 mg/kg)로 복막내 주사한다. 간 손상은 트랜스아미나제 및 알칼리 포스파타제와 같은 간 효소의 혈청 수준, 간 조직 병리학, 및 혈장 및 간 조직 내 상이한 염증성 사이토카인의 수준을 결정함으로써 평가된다.
이 과정은 대조군 동물과 비교하여 간 손상의 발달을 억제하는 화합물에 대하여 스크리닝하는데 사용된다.
실시예 12
알츠하이머병의 마우스 모델 내 본 발명의 화합물의 효과
알츠하이머병(AD)은 잠행성 발병의 치매에 의해 임상적으로 그리고 수많은 신경염 플라크 및 신경섬유 농축제의 존재에 의해 병리학적으로 특징을 갖는다. 플라크는 주로 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 처리로부터 유도된, β-아밀로이드(Aβ) 펩티드 단편으로 구성된다. 쌍의 나선형 필라멘트로 이루어진 농축제는 미세관-관련 단백질, tau로 구성되었다. APP 내 병원성 돌연변이를 함유하는 유전자 변형 마우스는 약 1년의 연령의 대뇌 피질 및 해마에서 Aβ-단백질 수준 및 Aβ 침전의 두드러진 증가를 보인다(Hsiao K. et al. (1996) Science 274: 99). 돌연변이 PS-1 유전자 변형 마우스는 비정상적인 병리학적 변화를 보이지 않지만, 미묘하게 상승된 수준의 Aβ42/43 펩티드를 보인다(Duff K, et al. (1996) Nature 383: 710). 이들 마우스들(PS/APP)로부터 유도된 유전자 변형 마우스는 APP 단독 유전자 변형 마우스와 비교하여 가시적인 침전으로의 Aβ의 현저하게 가속된 축적을 보인다(Holcomb L. et al. (1998) Nat Med 4: 97). 또한, 최근의 연구는 이들 마우스에서, 염증성 반응이 Aβ 침전에 연루될 수도 있음을 나타낸다(Matsuoka Y. et al. (2001)Am J Pathol. 158 (4): 1345).
그러므로, PS/APP 마우스는 AD의 아밀로이드 표현형의 연구에서 상당한 용도 를 가지며 알츠하이머 환자를 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 효험을 평가하기 위한 연구에서 사용된다. 마우스를 비히클(예를 들어, PBS) 또는 본 발명의 화합물(예를 들어, 10-20 mg/kg에서)과 함께 주사하고, 메모리 부족, 샘플 조직의 조직학적 특징, 및 질병 진행의 기타 징후들의 분석에 의해 평가한다.
대안적 알츠하이머 모델: 아밀로이드-B-유도된 자가면역 간염에서의 효험에의 접근
아밀로이드-B(Aβ) 펩티드의 비정상적 처리 및 세포외 침전은 알츠하이머병(AD)의 정의적 특징이다. 최근의 증거는 Aβ를 갖는 AD의 유전자 변형 마우스 모델의 백신화는 뇌 아밀로이드 부담의 현저한 감소를 야기한다(예를 들어, Schenk D et al.(1999) Nature 400:173). 더욱이, 최근 공개된 보고는 Aβ를 포함하는 백신 접종은 특정 환경에서, CNS 내 Aβ에 대한 비정상적 자가면역 반응을 결정할 수 있으며, 이것은 정맥 주위 염증성 뇌척수염을 가져온다(Furlan R et al(2003) Brain 126:285).
본 발명의 화합물의 효험의 평가는 Aβ-유도된 자가면역 뇌척수염 모델에서 수행된다. 30마리의 암컷 C57BL/6 마우스를 0일에 완전 프룬드 애쥬번트(CFA) 내 100㎍의 Aβ1-42 펩티드를 피하로(s.c.) 면역화시킨 다음, 백일해 독소를 복막내로 주사한다(0일에 하나의 백일해 독소 주사, 2일에 두번째 백일해 독소 주사). 10 마우스의 그룹은 본 발명의 화합물(10 mg/kg/투여량, 10일까지, 일주일에 3회), 메토트렉사트(2.5 mg/kg/일, 18일까지, 일주일에 3회) 또는 비히클 대조군(연속 18일 동안 하루에 2회)을 받으며, 모두 면역화로부터 1일자로부터 출발하며 모두 복막내 투여된다. 후속하여 동물을 하기와 같이 0-5 등급의 스코어링 시스템에 따라 체중, 마비의 징후 및 사망에 대하여 모니터링한다: 1 = 기운 없는 꼬리 또는 꼬리 탄력성을 갖는 흔들리는 걸음걸이; 2 = 기운 없는 꼬리를 갖는 흔들리는 걸음걸이(운동 불능); 2.5 = 부분적 사지 마비를 갖는 운동 불능; 3 = 하나의 사지의 전부 마비; 3.5 = 부차적 사지의 부분적 마비를 갖는 하나의 사지의 전부 마비; 4 = 2개의 사지의 전부 마비; 4.5 = 빈사 상태; 5 = 사망.
실시예 13
I 형 진성 당뇨병의 뮤린 모델 내 본 발명의 화합물의 효과
전염증성 사이토카인은 1형 당뇨병의 발달에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 널리 받아들여진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이 질병으로 고통받는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 스트렙토조토신(STZ)의 복합 저 투여량에 의해 유도된 당뇨병에 걸린 마우스는 1형 당뇨병에 대한 동물 모델로서 사용될 수 있다. STZ는 C57BL/6J 마우스 내 당뇨병을 유도하는데 사용된다. 요약하면, STZ(40 mg/kg) 또는 시트르산 완충제(비히클)을 설명한 바와 같이 연속 5일 동안 매일 1번 복막내로 제공된다(Carlsson P. O. et al. (2000) Endocrinology. 141 (8): 2752). 화합물 투여(복막내로, 10 mg/kg, 하루에 2번)를 STZ 주사 5일 전에 시작하고 2주동안 계속한다. 다른 널리 사용된 모델은 자가면역 1형 당뇨병의 NOD 마우스 모델이다(Wong F. S. and Janeway C. A. Jr. (1999) Curr Opin Immunol. 11 (6): 643). 암컷 NOD 마우스를 10주 내지 25주 본 발명의 화합물의 매일 주사(20 mg/kg/일)로 처리한다. 또한, 당뇨병 NOD 암컷으로부터의 비장 림프구(splenocyte)의 선택성 전 이 후 NOD-scid/scid 암컷 내 췌도염 및 당뇨병의 발달을 예방함에 있어서 본 발명의 화합물의 효과가 평가된다. STZ 및 NOD 모델 모두에 대하여, 당뇨병의 발병률이 혈액 글루코스 수준의 모니터링을 포함하여, 몇가지 방식으로 모니터링 된다. 인슐린 분비는 실험적 마우스로부터 단리된 이자 섬에서 평가된다. 사이토크인 생산이 마우스 혈청에서 측정된다. 섬 아폽토시스가 양적으로 평가된다.
이 과정은 대조군 동물과 비교하여 당뇨병의 발달을 억제하는 화합물에 대하여 스크리닝하는데 사용된다.
실시예 14
기도 염증의 모델 내 본 발명의 화합물의 효과
SSAO 억제제와 같은 항-염증성 화합물이 천식 및 만성 폐쇄 폐 질환과 같은 기도 염증성 상태에서 이로운 효과를 가질 수 있다. 본원에서 설명된 설치류 모델은 효험 염구에서 광범위하게 이용되었다. 급성 폐 염증의 다른 뮤린 모델은 또한 본 발명의 화합물을 테스트하는데 사용될 수 있다.
기도 염증을 예방하는데 있어서 SSAO 억제제의 효과를 평가하기 위해, 3 그룹의 민감화된 래트를 연구한다. 동물들은 7일의 기간 동안 매일 2번 비히클 식염수, 본 발명의 화합물, 또는 양성 대조군(예를 들어, 프레드니손)의 복막 내 투여 후 에어로졸화 OVA(오발부민(ovalbumin))으로 시험감염시킨다. 그 주의 말미에, 동물을 설명한 바와 같이 알레르겐-유도성 기도 반응의 측정을 위해 안락사시킨다(Martin J. G. et al. (2002) J Immunol. 169 (7): 3963). 동물들은 기관 내를 통해서 폴리에틸렌 튜빙으로 관 삽입시키고 36℃의 직장 온도에서 유지하도록 가열 패드 상에 놓는다. 기류는 기관 내 튜브를 Plexiglas 박스(-250 ml) 내부에 둠으로써 측정된다. 분화된 변환기에 커플링된 호흡유량계(pneumotachograph)를 박스의 다른 말단에 연결시켜서 기류를 측정한다. 동물들은 5분 동안 OVA(5% w/v)의 에어로졸로 시험감염한다. 휴대가능 흡입기가 0.15 ml/분의 출력량과 함께 사용될 것이다. 기류를 시험감염 후 30분 동안 5분 마다 그리고 후속하여 8시간의 총 기간 동안 15분 간격으로 측정한다. 후속하여 동물을 기관지 폐포 세척(bronchoalveolar lavage)(BAL)을 위해 희생시킨다. BAL을 5 ml의 식염수의 5 방울의 점적으로 시험 감염 8시간 후에 수행한다. 총 세포수 및 세포 생육력은 혈구 계산기 및 트리판 블루 염색을 이용하여 평가한다. Cytospin을 이용하여 슬라이드를 준비하고 분화된 세포 수를 May-Grunwald-Giemsa 염색, 및 면역세포화학에 의한 호산성 백혈구 수로 평가한다.
기류 염증의 대안적 모델: 본 발명의 화합물의 결과를 평가하기
래트 내 LPS-유도성 폐 염증은 광범위하게 사용되는 기류 염증의 모델이다(예를 들어, Billah M et al J. Pharmacol. Exp. Ther. (2002)302 : 127). 밤새 기아시킨 동물들을 LPS 시험감염 2시간 전에 본 발명의 화합물(30 mg/kg), 또는 비히클로 경구 투약한다. Penn-Centry 미세스프레이 바늘을 사용하여, 식염수 중 100-㎍/ml LPS 용액의 0.1 ml를 안락사된 수컷 Sprague-Dawley 래트(250-300 g)의 도관에 주사한다. LPS 용액으로 시험괌염되지 않은 동물들은 0.1 ml의 식염수를 받는다. 그 후, 모든 동물들을 그들의 우리로 돌려보내고 음식과 물을 임의로 허용하였다. LPS로의 기관을 통한 시험감염 후 적절한 시간 지점에, 동물을 도관 캐뉼러와 함께 외과수술 준비시킨다. 수술은 안락사 하에서 수행된다. 기도에 2 x 2 ml의 0.9% 식염수가 흐르게 하고 2개의 세척을 풀하였다.
세척액을 원심분리(350 g, 4℃, 7분)하고, 상청액을 빨아들이고, 적혈구를 용해시키고, 백색 세포 펠릿을 10% 열활성화 태아 송아지 혈청 및 10 ㎍/ml DNase I를 함유하는 인산염-완충 식염수에서 3번 세척한다. 세척 후, 펠릿을 동일한 완충액에 다시 재현탁시킨다. 총 세포수 계산을 혈구 계산기를 사용하여 수행한다. 분화된 세포수 계산은 Fisher's Leukostat 염료로 염색된 Cytospin-제조된 슬라이드 상에서 수행한다. 적어도 200개의 세포가 표준 형태학적 기준을 사용하여 각 슬라이드마다 평가되어 단핵, 호중성, 및 호산성 세포를 정의한다.
실시예 15
전신적 염증의 모델 내 효험
본 발명의 화합물의 효험의 평가는 내독소혈증의 모델에서 수행한다(Pawlinski R et al. (2003) Blood 103: 1342). 16 암컷 C57Bl/6 마우스(8 내지 10 주령)를 2개의 처리 그룹으로 나눈다: 그룹 A 동물은 500μl의 PBS를 경구로 투여하고; 그룹 B 동물은 500μl의 PBS 중 LJP 1207의 100 mg/kg을 경구로 투여한다. 화합물의 경구 투여 30분 후, PBS 중 5 mg/kg의 LPS(O111:B4, Sigma)를 복막내로 투여함으로써 모든 동물에서 염증을 유발시킨다. 혈액 샘플(~50 μl)을 LPS 주사 후 0(화합물의 경구 투여 전), 1, 2, 4, 및 8 시간에 안와후방 공동(retro-orbital sinus)으로부터 수집한다. 각각의 샘플을 PBS에 즉시 희석(1/2)시킨다. 희석된 샘플의 1/2를 혈액 도말(smear)을 제조하는데 사용하여 나머지 50μl를 원심분리시키 고 혈청을 수집한다. 혈청 샘플은 ELISA에 의해 IL1, IL6 및 TNFa 수준을 결정하는데 사용한다. 동물 생존율은 다음 3일 동안 기록된다.
실시예 16
건선의 SCID 마우스 모델 내 피부를 해치는 염증의 억제
이식된 건선 플라크를 갖는 SCID-사람 피부 키메라의 최근의 확립은 건선에 관여된 분자 복합성을 연구하기 위한 새로운 전망을 열었다. 또한, 이 모델은 세포 증식, 표적 조직 내 T 세포의 귀환, 염증 및 염증 반응에 연루된 사이토카인/케모카인 캐스캐이드와 같은 각종 중요한 생물학적 이벤트를 조사하기 위한 독특한 기회를 제공한다. SCID 마우스 모델은 건선 및 다른 염증성 질병에 대한 몇가지 화합물의 효험을 평가하기 위해 사용하였다(Boehncke W. H. et al. (1999) Arch Dermatol Res. 291 (2-3): 104).
이식은 앞서 설명한 바와 같이 수행될 것이다(Boehncke, W. H. et al. (1994) Arch. Dermatol. Res. 286: 325). 사람 전층 이종이식(Human full-thickness xenografts)을 6- 내지 8-주령 C.B17 SCID 마우스(Charles River)의 등으로 이식시킨다. 수술 과정을 위해, 마우스를 100 mg/kg 케타민 및 5 mg/kg 자일라진(xylazine)의 복막내 주사에 의해 안락사시킨다. 직경 1cm로 측정되는 전층 피부의 방추-형상 조각을 마우스의 면도된 중앙 등부분의 대응 절제 전층 결손으로 이식시키고 6-0 비외상 단섬유 봉합술에 의해 고정시킨다. 멸균 석유 젤리-스며든 가제를 적용한 후, 이식조직을 인접 측면 피부를 사용하여 이식된 부위에 걸친 피부 부풀어 오름(pouch)을 봉합함으로써 손상으로부터 보호한다. 봉합선 및 매듭된 부풀어 오름을 2-3주 후 그들이 동시에 용해될 때까지 제자리에 놓아둔다. 수용 및 치료를 위해 이식 조직을 2주동안 허용한다. 그 후, 매일의 복막내 주사를 이식 15 내지 42일 수행한다. 마우스를 비히클(PBS), 덱사메타손(0.2 mg/kg 체중), 또는 본 발명의 화합물(예를 들어, 20 mg/kg 체중)과 함께 200μl의 최종 농도로 주사한다. 마우스를 43일에 희생시키고, 둘러싸고 있는 마우스 피부와 함께 절제한 후, 이식 조직을 포르말린에 파묻는다. 후속하여, 통상의 헤마토자일린(hematoxylin) 및 에오신(eosin) 염색을 수행하고, 이식 조직을 질적으로(표피 분화, 염증성 침윤) 및 양적으로(표피 두께) 그들 병리학적 변화에 관하여 분석한다.
실시예 17
설치류에서의 경구 생체이용가능성 연구
마우스 및 래트에서의 경구 생체이용가능성 연구는 하기 과정을 사용하여 수행할 것이다. 요약하면, C57Bl/6 암컷 마우스 및 Sprague Dawley 암컷 래트는 경구 급식에 의해 본 발명의 상이한 화합물 50 mg/kg을 투여한다. 동물들을 화합물 투여 후 상이한 시간 간격에서 출혈시키고 혈장 내 억제제의 수준을 실시예 4에서 설명된 색채계 분석을 사용하여 결정한다.
실시예 18
SSAO/VAP-1 억제제의 생체 내 투여로부터의 투약-반응 효과
SSAO의 생체 내 억제는 대동맥 및 폐에서 평가되며, 이들 2개의 조직은 SSAO 활성이 가장 높다. 6 주령 암컷 Sprague Dawley 래트를 경구 급식에 의해 2.5 ml/kg PBS 내 본 발명의 화합물 0, 0.1, 1, 10 및 50 mg/kg을 투여한다. 화합물 투 여 4시간 후, 동물들을 안락사시키고 그들의 대동맥 및 폐를 제거하고 액체 질소에서 냉동시킨다. 조직을 0.1 M 인산칼륨 pH 7.8 완충액에서 균질화시키고(대동맥에 대해 30 ml/g 및 폐에 대해 20 ml/g) 15분 동안 1000 xg에서 원심분리한다. 상청액을 모으고 [Lizcano J. M. et al. (1998) Biochem. J. 331: 69]에 의해 설명된 프로토콜에 따라 방사능 분석에서 사용한다. RT에서 30분 동안 20μl의 0.4 mM 14C-표지된 벤질아민 기질(6 mCi/mmol 특이적 활성, Pharmacia)을 포함하는 조직 호모제테이트의 200μl 분취량을 배양시킴으로써 효소 반응을 개시한다. 분석은 100μl의 2M 시트르산의 첨가에 의해 중지시키고, 분석량을 0.5%(w/v)2,5-디페닐옥스다졸(PPO)을 함유하는 5 ml 톨루엔:에틸 아세테이트(1:1)로 추출하고, 유기층의 분취량을 액체 섬광에 의해 계산한다. SSAO 및 MAO-B가 모두 벤질아민에 대하여 활성이므로, 대조군 샘플이 동시에 진행(running)되어서 MAO-B 및 SSAO 활성이 확인될 수 있다. SSAO는 MAO-B 결정을 위해 0, 10, 50 및 500 μM의 세미카르바지드와 함께 억제되며, MAO-B는 SSAO 결정을 위해 0, 5, 및 100 μM의 파르길린과 함께 억제된다. 억제제를 조직 상청액에 첨가한 후 벤질아민을 첨가한다.
실시예 19
SSAO/VAP-1 억제제에 의한 시험관 내 부착의 차단
이들 연구는 내피 세포로 트랜스펙션된 SSAO/VAP-1이 부착 기능을 보유할 것인지 그리고 그것이 이들 세포에 대하여 갓 단리된 사람 PBMC의 부착에 있어서 어떤 역할을 하는지 여부를 결정하기 위해 수행된다. 더욱이, 연구는 또한, SSAO/VAP-1의 차단이 이들 2개의 세포 유형의 부착 수준에 영향을 미치는지 여부를 결정하도록 설계된다. 부착 분석은 각 제조업자의 설명서에서 처럼 형광성 염료 Calcein-AM(Molecular Probes, OR, USA)으로 표지된 세포를 사용하여 수행한다. 요약하면, 래프 림프절 고 내피 세포(HEC; 단리 및 배양은 [Ager, A.(1987)J. Cell Sci. 87:133]에서 설명됨)를 96-웰 플레이트(2,000 세포/웰)에서 밤새 평판배양시킨다. PBMS(말초혈액의 단핵구 세포)(1x107)을 37℃에서 1시간 동안 1 ml의 10μM Calcein-AM으로 표지하고, RPMI로 3번 세척하고, 총길이 사람 SSAO/VAP-1으로 거짓-트랜스펙션되거나 트랜스펙션된 단일층의 HEC 세포를 함유하는 96 웰 플레이트에 첨가한다(60,000 PBMC를 2,000 HEC 세포를 함유하는 각 웰에 평판배양시켰음). 부착은 37℃에서 3시간 동안 수행된다. 비부착성 세포를 RPMI로 3번 세척하여 제거하고 형광성은 485 nm의 여기 파장 및 530 nm의 방출 파장에서 형광성 플레이트 판독기에서 측정한다. 몇가지 대조군이 예컨대 HEC 세포 및 PBMC(표지 및 비표지됨) 단독을 포함할 것이다.
다음 실험은 효소 촉매 부위를 차단하는 것이 SSAO/VAP-1의 부착 기능에 어떠한 영향을 미치는지 여부, 그리고 본 발명에 따른 억제제가 부착-억제성 효과를 매개할 것인지 여부를 조사하기 위해 설계된다. 공개된 결과는 세미카르바지드로 SSAO 효소 활성을 차단하는 것이 심장 내피 단층 상에 수직 층 하에서 림프구 역할을 억제함을 암시한다(Salmi et al. Immunity (2001) 14: 265). 따라서, 이들 연구는 상기 설명된 바와 같은 부착 분석을 사용하여 반복되어 본 발명의 억제제를 평가할 수 있다. 부착 차단제는 항-인간 VAP-1 단일클론 항체(Serotec, Oxford,UK), 뉴라미다제(시알리다제, SSAO/VAP-1이 시알로글리코단백질이기 때문임; Sigma), 및 래트 부착 단백질(CD31-PECAM, CD54-ICAM-1, CD92P-P 셀렉틴)에 대한 몇몇 기능-차단 항체를 포함할 수 있다. 대조군은 SSAO 억제제 세미카르바지드 (Sigma), MAO-A 및 MAO-B 억제제 (각각, 클로길린 및 파르길린; Sigma), 및 마우스 IgGl 및 IgG2 아이소타이프 대조군(BD, USA)을 포함할 수 있다. 항체(10 ㎍/ml) 및 뉴라미다제(5 mU)를 37℃에서 30분 동안 HEC와 함께 배양하고; 잉여의 항체를 씻어낸 후 표지된 PBMC를 첨가한다. 소분자 억제제를 IC100 농도에서 동일한 방식으로 사전 배양시키지만, 상청애게 존재하는 양은 부착 단계 중 IC100 농도를 보존하기 위해 씻어내지 않는다.
실시예 20
지질다당류(LPS)-유도성 내독혈증의 억제
패혈증에서 상승된 수준의 LPS 및 염증성 사이토카인에 대한 모든 기관의 내피 세포의 노출은 부착 분자 및 케모카인의 상향 조절을 유도하며, 이것은 백혈구의 속박, 회전 및 이동의 증가를 결과로 가져온다(Pawlinski R. et al. (2004) Blood 103: 1342). LPS-유도성 내독혈증은 전신 염증의 잘 특징지워진 모델이며 따라서 이들 염증성 메카니즘에 있어서 SSAO 억제의 추정상의 역할을 조사하는데 사용될 수 있다. 패혈증은 5 mg/kg의 LPS의 복막내 투여에 의해 C57Bl/6J 암컷 마우스에서 유도될 것이다. LPS 주사 60분 전에, 200μl의 비히클(PBS) 또는 50 mg/kg의(2-페닐알릴)히드라진을 동물에 경구 투여시킨다. 덱사메타손을 질병 유도 1시간 전에 3 mg/kg의 농도로 복막내 투여한다. 혈액을 안락사된 동물의 안와 후방 망상 조직으로부터 뽑아내고 혈청을 수집하고 사이토카인 측정 시까지 냉동시킨다. IL-1β, TNF-α, 및 IL-6 농도를 제조업자의 설명서에 따라 상업상 키트(R & D Systems, Minneapolis, MN)를 사용하여 ELISA에 의해 결정한다.
실시예 21
화학식 X의 화합물에 의한 SSAO 효소 활성의 억제
화학식 X에 포함되는 각종 화합물을 실시예 4의 방사성 표지된 벤질아민 과정에 의해 평가하였다. 결과를 하기 표 1에 나타낸다. 화합물 LJP 1379 및 LJP 1383(표 1에 모두 나타냄)는 SSAO 효소 활성의 비가역적 억제제이다.
실시예 22
화학식 III의 화합물에 의한 SSAO 효소 활성의 억제
화학식 III에 포함되는 각종 화합물(이들 화합물의 확인을 위해 실시예 3I 및 3J 참조)을 실시예 4의 방사능 표지된 벤질아민 과정에 의해 평가하였다. 결과를 하기 표 II에 나타낸다. (화학식 III의 화합물의 이러한 특정 서브셋에 대하여, R12 및 R13의 위치는 분자의 나머지에의 부착 부위데 대하여 각각 파라 및 메티임을 주지할 것). 화합물 LJP 1368(표 II)는 SSAO 활성의 비가역적 억제제이다.
실시예 23
MAO-A 및 MAO-B 상에서 SSAO에 대한 SSAO 억제제의 선택성
실시예 5에서 개략된 바와 같은 프로토콜을 사용하여, MAO-A 및 MAO-B의 억제에 대한 데이타(IC50 값, 마이크로몰 농도)가 발생되었다. 결과를 표 III에서 나타낸다. (화합물 LJP 1379, LJP 1383, LJP 1406, 및 LJP 1407의 확인을 위해 표 I을 참조; 실시예 3I에서의 화합물 III-3에 대응하는, 화합물 LJP 1368의 확인을 위해 표 II 및 실시예 3I 및 3J를 참조하시오).
인용을 확인함으로써 본원에서 언급된 모든 문헌, 특허, 특허 출원 및 공개된 특허 출원들의 개시는 이로써 그들 전체가 참고로서 본원에서 인용된다.
선행하는 본 발명이 이해의 명확함을 목적으로 예시 및 실시예의 방법으로 보다 상세히 설명되었지만, 특정한 작은 변화 및 변형들이 실행될 것임이 당업계 숙련자에게 명백하다. 따라서, 설명 및 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 고려되어서는 안된다.
Claims (49)
- 하기 화학식의 화합물 및 그것의 모든 입체 이성질체, 모든 E/Z(시스/트랜스) 이성질체, 모든 용매 화합물 및 수화물, 모든 결정 및 비-결정 형태, 및 모든 염을 포함하는 조성물:
[상기 식에서R1은 H, C1-C4 알킬, Cl, F, 또는 CF3로부터 독립적으로 선택되고;n1은 0, 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되며R2는 화학식 Ia, Ib, Ic, 및 Id의 일부로부터 독립적으로 선택되고:
상기 식에서R3 및 R4는 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, -O-C1-C4 알킬, Cl, F, -OH, 및 -CF3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;R5는 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C14 아랄킬로부터 독립적으로 선택되며;R6는 R2가 Ia,Ib, 및 Ic로부터 선택되는 경우 H이며, R6는 R2가 Id인 경우 H, F, C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C6-C16 치환 아릴, C6-C14 아랄킬, C4-C9 헤테로아릴, 및 C5-C14 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;m은 0 및 1로부터 독립적으로 선택되고;R9는 비치환 아릴, 치환 아릴, 1치환 아릴, 2치환 아릴, 비치환 페닐, 치환 페닐, 1치환 페닐, 2치환 페닐, 비치환 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1치환 헤테로아릴, 및 2치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;X 및 Y는 N 및 CH로부터 독립적으로 선택됨]. - 제 1 항에 있어서, 화합물은 하기 화학식으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물:
[상기 식에서R9A 및 R9B는 독립적으로 수소이거나 또는 -C1-C4 알킬, F, Cl, -OH, 또는 -O-C1-C4 알킬로부터 선택되며;R6는 F, C1-C4 알킬, C6-C10 아릴, C6-C16 치환 아릴, C6-C14 아랄킬, C4-C9 헤테로아릴, 및 C5-C14 치환 헤테로아릴로부터 선택되며; R1은 독립적으로 H, Cl, F 또는 -CF3임]. - 제 2 항에 있어서, R6는 독립적으로 -C1-C4 알킬 또는 F인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항의 화합물을 포함하는 치료적으로 유효한 양의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 질병을 치료하는 방법.
- 제 4 항에 있어서, 질병은 염증, 염증에 의해 야기되는 질병, 또는 염증을 야기하는 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기 화학식의 화합물, 및 그것의 모든 입체 이성질체, 모든 E/Z 이성질체, 모든 용매 화합물 및 수화물, 모든 염을 포함하는 조성물:
[상기 식에서R10 및 R11은 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, -O-C1-C4 알킬, Cl, F, -OH, 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;n2는 0, 1, 2로부터 독립적으로 선택됨]. - 제 6 항의 화합물을 포함하는 치료적으로 유효한 양의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 질병을 치료하는 방법.
- 제 7 항에 있어서, 질병은 염증, 염증에 의해 야기되는 질병, 또는 염증을 야기하는 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기 화학식의 화합물, 및 그것의 모든 입체 이성질체, 모든 E/Z 이성질체, 모든 용매 화합물 및 수화물, 모든 염을 포함하는 조성물:
[상기 식에서:R12 및 R13은 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, -O-C1-C4 알킬, Cl, F, -OH, 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R14는 O, S, CH2로부터 독립적으로 선택되며;n3a 및 n3b는 1 또는 2로부터 독립적으로 선택됨]. - 제 9 항의 화합물을 포함하는 치료적으로 유효한 양의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 질병을 치료하는 방법.
- 제 10 항에 있어서, 질병은 염증, 염증에 의해 야기되는 질병, 또는 염증을 야기하는 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기 화합물, 및 그것의 모든 입체 이성질체, 모든 E/Z 이성질체, 모든 용매 화합물 및 수화물, 모든 염을 포함하는 조성물:
[상기식에서 R40 및 R41은 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, -O-C1-C4 알킬, Cl, F, -OH, 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;n4는 독립적으로 0, 1, 또는 2임]. - 제 12 항의 화합물을 포함하는 치료적으로 유효한 양의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 질병을 치료하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 질병은 염증, 염증에 의해 야기되는 질병, 또는 염증을 야기하는 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기 화학식의 화합물, 및 그것의 모든 입체 이성질체, 모든 E/Z 이성질체, 모든 용매 화합물 및 수화물, 모든 염을 포함하는 조성물:
[상기 식에서R21 및 R22는 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, -O-C1-C4 알킬, Cl, F, -OH, 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;n5는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;R23은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬임]. - 제 15 항의 화합물을 포함하는 치료적으로 유효한 양의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 질병을 치료하는 방법.
- 제 16 항에 있어서, 질병은 염증, 염증에 의해 야기되는 질병, 또는 염증을 야기하는 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기 화학식의 화합물, 및 그것의 모든 입체 이성질체, 모든 E/Z 이성질체, 모든 용매 혼합물 및 수화물, 모든 염을 포함하는 조성물:
[상기 식에서 R36 및 R37은 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, -O-C1-C4 알킬, Cl, F, -OH, 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;n6은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;R31, R32, R33, R34, 및 R35는 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, 및 C6-C14 아랄킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨]. - 제 18 항의 화합물을 포함하는 치료적으로 유효한 양의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 질병을 치료하는 방법.
- 제 19 항에 있어서, 질병은 염증, 염증에 의해 야기되는 질병, 또는 염증을 야기하는 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기 화학식의 화합물, 및 그것의 모든 입체 이성질체, 모든 E/Z 이성질체, 모든 용매 화합물 및 수화물, 모든 염을 포함하는 조성물:
[상기 식에서:R71 및 R72는 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, -O-C1-C4 알킬, Cl, F, -OH, 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R73은 O, S, CH2, CHOH로부터 독립적으로 선택되며;n7는 1, 2, 및 3로부터 독립적으로 선택되고;R74는 화학식 VIIa, VIIb, VIIc, 및 VIId의 일부분으로부터 독립적으로 선택되며;
상기에서, R75는 H, C1-C4 알킬, C7-C9 아랄킬, Cl, F, 및 -CF3로부터 독립적으로 선택되며;R76은 H, C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;m7은 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택되며;R79는 비치환 아릴, 치환 아릴, 1치환 아릴, 2치환 아릴, 비치환 페닐, 치환 페닐, 1치환 페닐, 2치환 페닐, 비치환 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1치환 헤테로아릴, 및 2치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택됨]. - 제 21 항에 있어서, R74는 VIId이며 R79는 비치환 페닐, 치환 페닐, 1치환 페닐, 또는 2치환 페닐이며, R79 상 치환기는 H, F, Cl, -OH, -CF3, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, 및 -O-C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 21 항의 화합물을 포함하는 치료적으로 유효한 양의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 질병을 치료하는 방법.
- 제 23 항에 있어서, 질병은 염증, 염증에 의해 야기되는 질병, 또는 염증을 야기하는 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기 화학식의 화합물, 및 그것의 모든 입체 이성질체, 모든 E/Z 이성질체, 모든 용매 화합물 및 수화물, 모든 염을 포함하는 조성물:
[상기 식에서 R80은 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C14 아랄킬, C4-C9 헤테로아릴, C6-C16 치환 아릴, 및 C5-C14 치환 헤테로아릴로부터 독립적 으로 선택되고;X는 H, NH2, F, Cl, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C14 아랄킬, C4-C9 헤테로아릴, C6-C16 치환 아릴, 및 C5-C14 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;R89는 비치환 아릴, 치환 아릴, 1치환 아릴, 2치환 아릴, 비치환 페닐, 치환 페닐, 1치환 페닐, 2치환 페닐, 비치환 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 1치환 헤테로아릴, 및 2치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;n8은 0, 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택됨]. - 제 25 항에 있어서, R89는 비치환 페닐, 치환 페닐, 1치환 페닐, 또는 2치환 페닐이며, R89 상 치환기는 H, F, Cl, -OH, -CF3, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, 및 -O-C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 25 항의 화합물을 포함하는 치료적으로 유효한 양의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 질병을 치료하는 방법.
- 제 27 항에 있어서, 질병은 염증, 염증에 의해 야기되는 질병, 또는 염증을 야기하는 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기 화학식의 화합물, 및 그것의 모든 입체이성질체, 모든 E/Z 이성질체, 모든 용매 화합물 및 수화물, 및 모든 염을 포함하는 조성물:
[상기 식에서 R91은 C6-C10 비치환 아릴, C6-C17 치환 아릴, C6-C17 1치환 아릴, C6-C17 2치환 아릴, C6-C17 3치환 아릴, C6-C14 아랄킬, C4-C9 비치환 헤테로아릴, 및 C4-C15 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;R92는 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C7-C14 아랄킬로부터 독립적으로 선택되고;R93은 H, F, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C7-C14 아랄킬, C6-C10 비치환 아릴, C6-C17 치환 아릴로부터 독립적으로 선택되며;R94 및 R95는 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, 및 C7-C14 아랄킬로부터 독립적으로 선택되고;n9는 1 및 2로부터 독립적으로 선택됨]. - 제 29 항에 있어서, R91은 비치환 페닐, 치환 페닐, 1치환 페닐, 2치환 페닐, 또는 3치환 페닐이며, 치환기는 -F, -Cl, -CF3, -OH, -C1-C4-알킬, 및 -O-C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 29 항에 있어서, R91은 독립적으로 C4-C9 비치환 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 29 항에 있어서, R92는 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 29 항에 있어서, R93은 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 29 항에 있어서, R94는 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 29 항에 있어서, R95는 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 29 항에 있어서, n9는 1인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 29 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물:
[상기 식에서, Ar/HetAr은 치환 아릴, 비치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 및 비치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; n9a는 독립적으로 0 또는 1이며; R96은 H, F, 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택됨]. - 제 29 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물:
[상기 식에서 R91은 비치환 아릴, 1치환 아릴, 2치환 아릴, 비치환 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;R92는 H, -C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, 및 C6-C14 아랄킬로 이루어진 군으로 부터 독립적으로 선택되거나;R91 및 R92는 그들이 결합되어 있는 원자와 함께 선택적으로 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 접합된 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피롤 고리 또는 2,5-디히드로피롤 고리를 형성함]. - 제 38 항에 있어서, 하기 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물:
- 제 39 항의 화합물을 포함하는 치료적으로 유효한 양의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 질병을 치료하는 방법.
- 제 40 항에 있어서, 질병은 염증, 염증에 의해 야기되는 질병, 또는 염증을 야기하는 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기 화학식의 화합물, 및 그것의 모든 입체 이성질체, 모든 E/Z 이성질체, 모든 용매 화합물 및 수화물, 및 모든 염을 포함하는 조성물:
[상기 식에서, R100은 C6-C1O 비치환 아릴, C6-C17 치환 아릴, C6-C14 아랄킬, C4-C9 비치환 헤테로아릴, 및 C4-C15 치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;R101은 H, -OH, C1-C4 알킬, -O-C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C7-C14 아랄킬, C6-C10 아릴, C6-C17 치환 아릴로부터 독립적으로 선택되고;R1O2는 H, F, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C7-C14 아랄킬, C6-C10 아릴, C6-C17 치환 아릴로부터 독립적으로 선택되며;R103 및 R104는 H, C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C7-C14 아랄킬, C6-C10 아릴, C6-C17 치환 아릴로부터 독립적으로 선택되고;n10은 0 및 1로부터 독립적으로 선택되며;m1O은 0 및 1로부터 독립적으로 선택됨]. - 제 42 항에 있어서, R100은 독립적으로 페닐, 4-Me-페닐, 2-F-페닐, 3-F-페닐, 4-F-페닐, 3-CF3-페닐, 4-CF3-페닐, 2-F-3-CF3-페닐, 2-F-4-CF3-페닐, 2-F-5-CF3-페닐, 3,5-디-CF3-페닐, 3-F-4-CF3-페닐, 3-F-5-CF3-페닐, 4-F-2-CF3-페닐, 4-F- 3-CF3-페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 또는 6-Cl-3-피리딜인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 42 항에 있어서, R101은 독립적으로 H, -OH, 또는 C1-4 알킬인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 42 항에 있어서, R102는 독립적으로 H, F, 또는 C1-C4 알킬인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 42 항에 있어서, R103은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필, 벤질, 비치환 페닐, 4-플루오로페닐, 또는 4-메틸페닐인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 42 항에 있어서, R104는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필, 벤질, 비치환 페닐, 4-플루오로페닐, 또는 4-메틸페닐인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 42 항의 화합물을 포함하는 치료적으로 유효한 양의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 질병을 치료하는 방법.
- 제 48 항에 있어서, 질병은 염증, 염증에 의해 야기되는 질병, 또는 염증을 야기하는 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
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