JP2000007606A - ７−（２−フルオロフェニル）−１−ベンゾスベロンの製造法 - Google Patents
７−（２−フルオロフェニル）−１−ベンゾスベロンの製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 免疫抑制剤として有用な6,7-ジヒドロ-10-フ
ルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[6,7]シクロ
ヘプタ[1,2-b]キノリン-8-カルボン酸の製造用中間体を
効率的かつ安価に工業的規模で製造するための方法を提
供する。 【解決手段】 7-(2-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロ
ン又はその誘導体の製造方法であって、7-アミノ-1-ベ
ンゾスベロン又はその塩と R-(ONO)n（R は低級アルキ
ル基、n は１〜３の整数）で表される亜硝酸エステル類
又は亜硝酸塩類とを反応させる工程；及び上記工程で得
られたジアゾニウム化合物又はその塩とフルオロベンゼ
ン又はその誘導体とを反応させる工程を含む方法。
ルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[6,7]シクロ
ヘプタ[1,2-b]キノリン-8-カルボン酸の製造用中間体を
効率的かつ安価に工業的規模で製造するための方法を提
供する。 【解決手段】 7-(2-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロ
ン又はその誘導体の製造方法であって、7-アミノ-1-ベ
ンゾスベロン又はその塩と R-(ONO)n（R は低級アルキ
ル基、n は１〜３の整数）で表される亜硝酸エステル類
又は亜硝酸塩類とを反応させる工程；及び上記工程で得
られたジアゾニウム化合物又はその塩とフルオロベンゼ
ン又はその誘導体とを反応させる工程を含む方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、免疫抑制剤として
有用な6,7-ジヒドロ-10-フルオロ-3-(2-フルオロフェニ
ル)-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]キノリン-8-カ
ルボン酸の製造用中間体として有用な化合物の製造方法
に関する。
有用な6,7-ジヒドロ-10-フルオロ-3-(2-フルオロフェニ
ル)-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]キノリン-8-カ
ルボン酸の製造用中間体として有用な化合物の製造方法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】国際公開WO93/22286には、下記の化合物
（以下、本明細書において化合物(V)という場合があ
る。）の免疫抑制剤としての用途が開示されている。
（以下、本明細書において化合物(V)という場合があ
る。）の免疫抑制剤としての用途が開示されている。
【化１４】
【０００３】化合物(V)の製造法としては、化合物(I-a)
と5-フルオロイサチン(VI)とをビチンガー−ボルシュ(P
fitzinger-Borsche)反応により縮合する方法が知られて
いる（国際公開WO93/22286）。
と5-フルオロイサチン(VI)とをビチンガー−ボルシュ(P
fitzinger-Borsche)反応により縮合する方法が知られて
いる（国際公開WO93/22286）。
【化１５】
【０００４】この方法において化合物(V)の製造用中間
体として用いられる化合物(I-a)は、5-[4-(2-フルオロ
フェニル)フェニル]ペンタン酸(VII)をポリリン酸中で1
10℃に加熱して8-(2-フルオロフェニル)ベンゾスベロン
（VIII)とした後、化合物（VIII)をトリフルオロ酢酸中
でトリエチルシランにより処理して7-(2-フルオロフェ
ニル)-1H-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン
（化合物(IX))に変換し、さらに化合物(IX)とクロム酸
とをプロピオン酸及び酢酸の混合溶媒中で反応させるこ
とにより、三工程を経て製造することができる（国際公
開WO93/22286)。
体として用いられる化合物(I-a)は、5-[4-(2-フルオロ
フェニル)フェニル]ペンタン酸(VII)をポリリン酸中で1
10℃に加熱して8-(2-フルオロフェニル)ベンゾスベロン
（VIII)とした後、化合物（VIII)をトリフルオロ酢酸中
でトリエチルシランにより処理して7-(2-フルオロフェ
ニル)-1H-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン
（化合物(IX))に変換し、さらに化合物(IX)とクロム酸
とをプロピオン酸及び酢酸の混合溶媒中で反応させるこ
とにより、三工程を経て製造することができる（国際公
開WO93/22286)。
【化１６】
【０００５】上記の製造方法において製造用原料として
用いられる化合物(VII)は、2-フルオロビフェニルと無
水グルタル酸とを三塩化アルミニウムの存在下にジクロ
ロエタン中で反応させて4-[4-(2-フルオロフェニル)ベ
ンゾイル]ブタン酸を得た後、この化合物をトリフルオ
ロ酢酸中でトリエチルシランと反応させるか、あるい
は、2-フルオロビフェニルと4-(クロロホルミル)ブタン
酸エチルとを三塩化アルミニウムの存在下にジクロロエ
タン中で反応させて4-[4-(2-フルオロフェニル)ベンゾ
イル]ブタン酸エチルを得た後、この化合物をトリフル
オロ酢酸中でトリエチルシランで処理して5-[4-(2-フル
オロフェニル)フェニル]ペンタン酸エチルに変換し、さ
らにこのエステル体をジオキサン-水混合溶媒中で水酸
化カリウム又は水酸化ナトリウム等のアルカリで処理す
ることにより製造することができる（国際公開WO93/222
86)。
用いられる化合物(VII)は、2-フルオロビフェニルと無
水グルタル酸とを三塩化アルミニウムの存在下にジクロ
ロエタン中で反応させて4-[4-(2-フルオロフェニル)ベ
ンゾイル]ブタン酸を得た後、この化合物をトリフルオ
ロ酢酸中でトリエチルシランと反応させるか、あるい
は、2-フルオロビフェニルと4-(クロロホルミル)ブタン
酸エチルとを三塩化アルミニウムの存在下にジクロロエ
タン中で反応させて4-[4-(2-フルオロフェニル)ベンゾ
イル]ブタン酸エチルを得た後、この化合物をトリフル
オロ酢酸中でトリエチルシランで処理して5-[4-(2-フル
オロフェニル)フェニル]ペンタン酸エチルに変換し、さ
らにこのエステル体をジオキサン-水混合溶媒中で水酸
化カリウム又は水酸化ナトリウム等のアルカリで処理す
ることにより製造することができる（国際公開WO93/222
86)。
【０００６】しかしながら、化合物(VII)を製造用原料
として用いるこれらの製造方法は収率が低いうえ、反応
操作も煩雑であるために、工業的製造法としては必ずし
も満足し得る方法ではない。従って、化合物(VII)を用
いずに化合物(I-a)を製造する方法の開発が求められて
いた。
として用いるこれらの製造方法は収率が低いうえ、反応
操作も煩雑であるために、工業的製造法としては必ずし
も満足し得る方法ではない。従って、化合物(VII)を用
いずに化合物(I-a)を製造する方法の開発が求められて
いた。
【０００７】化合物(I-a)の製造方法として、下記のス
キーム：
キーム：
【化１７】 に従って、化合物(X)(式中、Yは臭素原子、ヨウ素原
子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示
す）とo-フルオロフェニルトリブチルスズ（化合物(X
I)）とを触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム及び酸化銀の共存下にジメチルホルムア
ミド溶媒中で反応させる方法も知られている（国際公開
WO93/22286)。しかしながら、この方法では重金属が多
量に排出されるので、その廃棄処分に多くの経費を要す
るなど工業的実施に有利な方法ではない。
子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示
す）とo-フルオロフェニルトリブチルスズ（化合物(X
I)）とを触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム及び酸化銀の共存下にジメチルホルムア
ミド溶媒中で反応させる方法も知られている（国際公開
WO93/22286)。しかしながら、この方法では重金属が多
量に排出されるので、その廃棄処分に多くの経費を要す
るなど工業的実施に有利な方法ではない。
【０００８】一方、アリール化合物間のカップリング方
法として、アリールアミンから誘導されるジアゾニウム
化合物とベンゼン誘導体とをカップリングさせる方法
（Gomberg-Bachmann反応：J. Am. Chem. Soc., 46, 233
9, 1924)、及びフッ化ホウ素酸塩を用いるその改良方法
（J. Org. Chem., 49, 1594, 1984)が知られている。し
かしながら、ジアゾニウム化合物とフルオロベンゼン誘
導体とを直接カップリングさせて化合物(I-a)又はその
類似化合物を製造する方法は従来知られていない。
法として、アリールアミンから誘導されるジアゾニウム
化合物とベンゼン誘導体とをカップリングさせる方法
（Gomberg-Bachmann反応：J. Am. Chem. Soc., 46, 233
9, 1924)、及びフッ化ホウ素酸塩を用いるその改良方法
（J. Org. Chem., 49, 1594, 1984)が知られている。し
かしながら、ジアゾニウム化合物とフルオロベンゼン誘
導体とを直接カップリングさせて化合物(I-a)又はその
類似化合物を製造する方法は従来知られていない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、免疫
抑制剤として有用な化合物(V)などの製造用中間体とし
て利用可能な化合物（例えば、上記の化合物(I-a)）を
効率的かつ安価に製造する方法を提供することにある。
また、上記の特徴を有する製造方法であって、医薬品の
製造用原料に適する高品質な目的化合物を工業的規模で
製造可能な方法を提供することも本発明の課題である。
抑制剤として有用な化合物(V)などの製造用中間体とし
て利用可能な化合物（例えば、上記の化合物(I-a)）を
効率的かつ安価に製造する方法を提供することにある。
また、上記の特徴を有する製造方法であって、医薬品の
製造用原料に適する高品質な目的化合物を工業的規模で
製造可能な方法を提供することも本発明の課題である。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意研究を行ったところ、7-アミノ-1-ベ
ンゾスベロン又はその塩から誘導されるジアゾニウム化
合物とフルオロベンゼン誘導体とを反応させることによ
り、高品質な化合物(I-a)又はその誘導体を効率的かつ
安価に製造することができることを見出した。本発明は
上記の知見を基にして完成されたものである。
を解決すべく鋭意研究を行ったところ、7-アミノ-1-ベ
ンゾスベロン又はその塩から誘導されるジアゾニウム化
合物とフルオロベンゼン誘導体とを反応させることによ
り、高品質な化合物(I-a)又はその誘導体を効率的かつ
安価に製造することができることを見出した。本発明は
上記の知見を基にして完成されたものである。
【００１１】すなわち本発明は、下記の式(I)：
【化１８】 （式中、X1、X2、及びX3はそれぞれ独立に水素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニトロ基を示す）
で表される7-(2-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロン
の製造方法であって、下記の工程： (1)下記の式(II):
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニトロ基を示す）
で表される7-(2-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロン
の製造方法であって、下記の工程： (1)下記の式(II):
【化１９】 で表される7-アミノ-1-ベンゾスベロン又はその塩と下
記の式(III):R-(ONO)n （式中、Rは低級アルキル基を示
し、n は１から３の整数を示す）で表される亜硝酸エス
テル類又は亜硝酸塩類とを反応させる工程；及び(2)工
程(1)で得られるジアゾニウム化合物又はその塩と下記
の式(IV):
記の式(III):R-(ONO)n （式中、Rは低級アルキル基を示
し、n は１から３の整数を示す）で表される亜硝酸エス
テル類又は亜硝酸塩類とを反応させる工程；及び(2)工
程(1)で得られるジアゾニウム化合物又はその塩と下記
の式(IV):
【化２０】 （式中、X1、X2、及びX3はそれぞれ独立に水素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニトロ基を示す）
で表されるフルオロベンゼン誘導体とを反応させる工程
を含む方法を提供するものである。本発明の好ましい態
様によれば、X1、X2、及びX3が共に水素原子である上記
方法が提供される。
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニトロ基を示す）
で表されるフルオロベンゼン誘導体とを反応させる工程
を含む方法を提供するものである。本発明の好ましい態
様によれば、X1、X2、及びX3が共に水素原子である上記
方法が提供される。
【００１２】別の観点からは、本発明により、上記の式
(I)の化合物の製造方法であって、下記の式（XII)：
(I)の化合物の製造方法であって、下記の式（XII)：
【化２１】 （式中、Z-はアニオン種を示す）で表されるジアゾニウ
ム化合物と上記の式(IV)で表されるフルオロベンゼン誘
導体とを反応させる工程を含む方法が提供される。この
発明の好ましい態様によれば、X1、X2、及びX3が共に水
素原子である上記方法が提供される。
ム化合物と上記の式(IV)で表されるフルオロベンゼン誘
導体とを反応させる工程を含む方法が提供される。この
発明の好ましい態様によれば、X1、X2、及びX3が共に水
素原子である上記方法が提供される。
【００１３】さらに別の観点からは、本発明により、上
記の式(V)で表される6,7-ジヒドロ-10-フルオロ-3-(2-
フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-
b]キノリン-8-カルボン酸の製造方法であって、下記の
工程： (1)上記の式(II)で表される7-アミノ-1-ベンゾスベロン
又はその塩と上記の式(III)(式中、R及びnは上記と同義
である）で表される亜硝酸エステル類又は亜硝酸塩類と
を反応させる工程； (2)上記工程(1)で得られるジアゾニウム化合物又はその
塩と上記の式(IV)（式中、X1、X2、及びX3は上記と同義
である）で表されるフルオロベンゼン誘導体とを反応さ
せる工程； (3)X1、X2、及びX3が同時に水素原子でない場合には、
上記工程(2)で得られた化合物を還元してX1、X2、及びX
3が同時に水素原子である化合物に変換する工程；及び (4)上記の工程(2)又は(3)で得られる化合物と5-フルオ
ロイサチンとを塩基の存在下に反応させる工程を含む方
法、及び上記の工程(1)及び(2)に続き、下記の工程： (3)上記工程(2)で得られる化合物と5-フルオロイサチン
とを塩基の存在下に反応させ、式(XIII):
記の式(V)で表される6,7-ジヒドロ-10-フルオロ-3-(2-
フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-
b]キノリン-8-カルボン酸の製造方法であって、下記の
工程： (1)上記の式(II)で表される7-アミノ-1-ベンゾスベロン
又はその塩と上記の式(III)(式中、R及びnは上記と同義
である）で表される亜硝酸エステル類又は亜硝酸塩類と
を反応させる工程； (2)上記工程(1)で得られるジアゾニウム化合物又はその
塩と上記の式(IV)（式中、X1、X2、及びX3は上記と同義
である）で表されるフルオロベンゼン誘導体とを反応さ
せる工程； (3)X1、X2、及びX3が同時に水素原子でない場合には、
上記工程(2)で得られた化合物を還元してX1、X2、及びX
3が同時に水素原子である化合物に変換する工程；及び (4)上記の工程(2)又は(3)で得られる化合物と5-フルオ
ロイサチンとを塩基の存在下に反応させる工程を含む方
法、及び上記の工程(1)及び(2)に続き、下記の工程： (3)上記工程(2)で得られる化合物と5-フルオロイサチン
とを塩基の存在下に反応させ、式(XIII):
【化２２】 （式中、X1、X2、及びX3はそれぞれ独立に水素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニトロ基を示す）
で表される化合物を製造する工程；及び (4)X1、X2、及びX3が同時に水素原子でない場合には、
上記の工程(3)で得られる化合物(XIII)を還元する工程
を含む方法が提供される。
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニトロ基を示す）
で表される化合物を製造する工程；及び (4)X1、X2、及びX3が同時に水素原子でない場合には、
上記の工程(3)で得られる化合物(XIII)を還元する工程
を含む方法が提供される。
【００１４】
【発明の実施の形態】上記の式(I)、式(III)、及び式(X
III)の化合物において、X1、X2、及びX3はそれぞれ独立
に水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニ
トロ基を示すが、ベンゼン環上におけるX1、X2、及びX3
の置換位置は特に限定されず、それぞれ任意の位置を選
択することができる。本発明の方法において好適に用い
られる式(I)、式(III)、及び式(XIII)の化合物は、X1、
X2、及びX3が共に水素原子の化合物である。
III)の化合物において、X1、X2、及びX3はそれぞれ独立
に水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニ
トロ基を示すが、ベンゼン環上におけるX1、X2、及びX3
の置換位置は特に限定されず、それぞれ任意の位置を選
択することができる。本発明の方法において好適に用い
られる式(I)、式(III)、及び式(XIII)の化合物は、X1、
X2、及びX3が共に水素原子の化合物である。
【００１５】上記工程(1)は、上記の式(II)で表される7
-アミノ-1-ベンゾスベロン又はその塩と上記の式(III)
で表される亜硝酸エステル類又は亜硝酸塩類とを反応さ
せる工程（ジアゾ化工程）であり、この工程により上記
の式(XII)で表されるジアゾニウム化合物が得られる。
上記工程(2)は、式(XII)で表されるジアゾニウム化合物
と式(IV)で表される化合物とを反応させて、目的物であ
る式(I)の化合物を製造する工程である。本発明の第一
の方法は、上記の工程(1)及び工程(2)を含むことを特徴
としており、本発明の第二の方法は、上記の工程(2)を
含むことを特徴としている。本発明の第二の方法におい
て製造用原料として用いられる上記ジアゾニウム化合物
は、上記工程(1)に従って製造されたものに限定される
ことはない（この化合物は、例えば J. Org. Chem., 2
7, 70, 1962に記載されている）。
-アミノ-1-ベンゾスベロン又はその塩と上記の式(III)
で表される亜硝酸エステル類又は亜硝酸塩類とを反応さ
せる工程（ジアゾ化工程）であり、この工程により上記
の式(XII)で表されるジアゾニウム化合物が得られる。
上記工程(2)は、式(XII)で表されるジアゾニウム化合物
と式(IV)で表される化合物とを反応させて、目的物であ
る式(I)の化合物を製造する工程である。本発明の第一
の方法は、上記の工程(1)及び工程(2)を含むことを特徴
としており、本発明の第二の方法は、上記の工程(2)を
含むことを特徴としている。本発明の第二の方法におい
て製造用原料として用いられる上記ジアゾニウム化合物
は、上記工程(1)に従って製造されたものに限定される
ことはない（この化合物は、例えば J. Org. Chem., 2
7, 70, 1962に記載されている）。
【００１６】工程(1)のジアゾ化は、通常、当業者に周
知のジアゾ化反応の条件に準じて行うことができる。例
えば、化合物(II)に対して1〜10当量の無水テトラフル
オロホウ酸又はその水溶液を加え、つづいて亜硝酸カリ
ウム、亜硝酸ナトリウム等の無水亜硝酸塩類又はその水
溶液を加えることにより、式（XII)で表されるジアゾニ
ウム化合物を製造することができる。このジアゾニウム
化合物は、通常、反応混合物より析出するので濾過等の
公知の方法で分離・精製して用いてもよいが、粗生成物
として次の反応に供することができる。
知のジアゾ化反応の条件に準じて行うことができる。例
えば、化合物(II)に対して1〜10当量の無水テトラフル
オロホウ酸又はその水溶液を加え、つづいて亜硝酸カリ
ウム、亜硝酸ナトリウム等の無水亜硝酸塩類又はその水
溶液を加えることにより、式（XII)で表されるジアゾニ
ウム化合物を製造することができる。このジアゾニウム
化合物は、通常、反応混合物より析出するので濾過等の
公知の方法で分離・精製して用いてもよいが、粗生成物
として次の反応に供することができる。
【００１７】一般的には、上記の式(XII)で表されるジ
アゾニウム化合物を単離又は精製する必要はなく、反応
系内に式(IV)で表される化合物を添加するか、あるいは
ジアゾニウム化合物の生成反応において式(IV)で表され
る化合物を反応系内に共存させておくことにより、該ジ
アゾニウム化合物と式(IV)で表される化合物との反応が
速やかに進行し、目的物である式(I)の化合物が収率よ
く得られる。このように工程(1)及び工程(2)を同一系内
で同時に進行させることが収率の向上や安全性の面で好
適な場合があるが、このような方法が本発明の範囲に包
含されることはいうまでもない。
アゾニウム化合物を単離又は精製する必要はなく、反応
系内に式(IV)で表される化合物を添加するか、あるいは
ジアゾニウム化合物の生成反応において式(IV)で表され
る化合物を反応系内に共存させておくことにより、該ジ
アゾニウム化合物と式(IV)で表される化合物との反応が
速やかに進行し、目的物である式(I)の化合物が収率よ
く得られる。このように工程(1)及び工程(2)を同一系内
で同時に進行させることが収率の向上や安全性の面で好
適な場合があるが、このような方法が本発明の範囲に包
含されることはいうまでもない。
【００１８】原料化合物として用いられる7-アミノ-1-
ベンゾスベロンは、公知の方法（例えば、J. Org. Che
m., 27, 70, 1962 などに記載の方法）に従って容易に
製造することができる。本発明の方法に使用可能な7-ア
ミノ-1-ベンゾスベロンの塩を形成する酸は、式(XII)で
表されるジアゾニウム化合物の生成反応（ジアゾ化）に
おいて不活性であればその種類は特に限定されない。7-
アミノ-1-ベンゾスベロンの塩として、例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩などの無機酸の付加塩のほか、ジアゾ
ニウム塩の生成反応において不活性な有機酸の付加塩を
用いることができる。
ベンゾスベロンは、公知の方法（例えば、J. Org. Che
m., 27, 70, 1962 などに記載の方法）に従って容易に
製造することができる。本発明の方法に使用可能な7-ア
ミノ-1-ベンゾスベロンの塩を形成する酸は、式(XII)で
表されるジアゾニウム化合物の生成反応（ジアゾ化）に
おいて不活性であればその種類は特に限定されない。7-
アミノ-1-ベンゾスベロンの塩として、例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩などの無機酸の付加塩のほか、ジアゾ
ニウム塩の生成反応において不活性な有機酸の付加塩を
用いることができる。
【００１９】式(III)で表される亜硝酸エステル類にお
いて、Rが示す低級アルキル基としては、例えば炭素数
１から６個、好ましくは炭素数１から４個の直鎖又は分
枝鎖のアルキル基を用いることができる。より具体的に
は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル
基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペ
ンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペ
ンチル基、n-ヘキシル等などを用いることができる。ま
た、式(XII)で表されるジアゾニウム化合物において、
Z-で表されるアニオン種の種類は特に限定されず、１価
又は多価の任意のアニオン種を用いることができる。ア
ニオン種として、好ましくは、１価のアニオン種、例え
ば、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、又はテト
ラフルオロホウ素イオンなどを用いることができる。
いて、Rが示す低級アルキル基としては、例えば炭素数
１から６個、好ましくは炭素数１から４個の直鎖又は分
枝鎖のアルキル基を用いることができる。より具体的に
は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル
基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペ
ンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペ
ンチル基、n-ヘキシル等などを用いることができる。ま
た、式(XII)で表されるジアゾニウム化合物において、
Z-で表されるアニオン種の種類は特に限定されず、１価
又は多価の任意のアニオン種を用いることができる。ア
ニオン種として、好ましくは、１価のアニオン種、例え
ば、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、又はテト
ラフルオロホウ素イオンなどを用いることができる。
【００２０】本発明の方法の好ましい態様の例として、
式(IV)で表されるフルオロベンゼン誘導体としてX1、
X2、及びX3が共に水素原子である化合物(IV-a:モノフル
オロベンゼン) を用いる場合には、下記のスキームに従
って式(I-a)で表される化合物を製造することができ
る。
式(IV)で表されるフルオロベンゼン誘導体としてX1、
X2、及びX3が共に水素原子である化合物(IV-a:モノフル
オロベンゼン) を用いる場合には、下記のスキームに従
って式(I-a)で表される化合物を製造することができ
る。
【化２３】
【００２１】式(II)で表される化合物と当量〜大過剰の
モノフルオロベンゼンとを、1〜10当量、好ましくは1〜
2当量の亜硝酸エステル類の存在下に無溶媒又は適宜の
溶媒中で反応させることにより、化合物(I-a)を製造す
ることができる。通常、反応は0℃〜モノフルオロベン
ゼン又は溶媒の沸点までの温度範囲で0.5時間〜24時間
程度で終了する。溶媒の種類は上記反応において不活性
であれば特に限定されないが、例えば、ヘキサン、シク
ロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；アセトニトリル
等の非芳香族系有機溶媒；ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、エチレングチコールジメチル
エーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホ
ルム、エチレンジクロリド等のハロゲン化炭化水素系溶
媒；又はこれらの混合物などを用いることができる。溶
媒を用いる場合には、その使用量は、化合物(II)に対し
て1〜100倍程度である。
モノフルオロベンゼンとを、1〜10当量、好ましくは1〜
2当量の亜硝酸エステル類の存在下に無溶媒又は適宜の
溶媒中で反応させることにより、化合物(I-a)を製造す
ることができる。通常、反応は0℃〜モノフルオロベン
ゼン又は溶媒の沸点までの温度範囲で0.5時間〜24時間
程度で終了する。溶媒の種類は上記反応において不活性
であれば特に限定されないが、例えば、ヘキサン、シク
ロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；アセトニトリル
等の非芳香族系有機溶媒；ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、エチレングチコールジメチル
エーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホ
ルム、エチレンジクロリド等のハロゲン化炭化水素系溶
媒；又はこれらの混合物などを用いることができる。溶
媒を用いる場合には、その使用量は、化合物(II)に対し
て1〜100倍程度である。
【００２２】式(IV)で表されるフルオロベンゼン誘導体
としてモノフルオロベンゼンを用いる別の好ましい態様
として、式(XII)で表されるジアゾニウム化合物を当量
〜大過剰のモノフルオロベンゼン、触媒量の18-クラウ
ン-6 (1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカ
ン) 等の相間移動触媒と無溶媒又は溶媒中で反応させて
化合物(I-a)を製造する方法を用いてもよい。この反応
は、必要に応じて1〜10当量の酢酸カリウムの存在下に
行うことができ、0℃〜モノフルオロベンゼン又は反応
溶媒の沸点までの温度範囲で0.5〜24時間で完了する。
溶媒の種類は上記反応において不活性であれば特に限定
されないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂
肪族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非芳香族系有
機溶媒；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、エチレングチコールジメチルエーテル等のエー
テル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、エチレンジ
クロリド等のハロゲン化炭化水素系溶媒；又はこれらの
混合物などを用いることができる。溶媒を用いる場合に
は、その使用料は化合物(II)に対して1〜100倍程度であ
る。
としてモノフルオロベンゼンを用いる別の好ましい態様
として、式(XII)で表されるジアゾニウム化合物を当量
〜大過剰のモノフルオロベンゼン、触媒量の18-クラウ
ン-6 (1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカ
ン) 等の相間移動触媒と無溶媒又は溶媒中で反応させて
化合物(I-a)を製造する方法を用いてもよい。この反応
は、必要に応じて1〜10当量の酢酸カリウムの存在下に
行うことができ、0℃〜モノフルオロベンゼン又は反応
溶媒の沸点までの温度範囲で0.5〜24時間で完了する。
溶媒の種類は上記反応において不活性であれば特に限定
されないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂
肪族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非芳香族系有
機溶媒；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、エチレングチコールジメチルエーテル等のエー
テル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、エチレンジ
クロリド等のハロゲン化炭化水素系溶媒；又はこれらの
混合物などを用いることができる。溶媒を用いる場合に
は、その使用料は化合物(II)に対して1〜100倍程度であ
る。
【００２３】式(IV)で表されるフルオロベンゼン誘導体
として、X1、X2、及びX3がそれぞれ独立に水素原子、塩
素原子、臭素原子、又はヨウ素原子からなる群から選ば
れる化合物(IV-b)（ただし、X1、X2、及びX3が同時に水
素原子であることはない）を用いて対応する化合物(I-
b)を製造した後、接触還元などの処理によってX1、X2、
及びX3が共に水素原子である化合物(I-a)に変換するこ
ともできる。
として、X1、X2、及びX3がそれぞれ独立に水素原子、塩
素原子、臭素原子、又はヨウ素原子からなる群から選ば
れる化合物(IV-b)（ただし、X1、X2、及びX3が同時に水
素原子であることはない）を用いて対応する化合物(I-
b)を製造した後、接触還元などの処理によってX1、X2、
及びX3が共に水素原子である化合物(I-a)に変換するこ
ともできる。
【００２４】
【化２４】
【００２５】化合物(II)と化合物(IV-b)との反応は、化
合物(II)と化合物(IV-a)とを反応させる上記スキームの
反応条件に準じて行うことができる。化合物(I-b)から
化合物(I-a) への変換反応程は、溶媒中で触媒量のパラ
ジウム／炭素あるいは酸化白金等の触媒を用い、0℃〜
反応溶媒の沸点の温度範囲で0.5時間〜24時間反応させ
ることに接触還元条件下に行うことができる。溶媒の種
類は上記反応において不活性であれば特に限定されない
が、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化
水素系溶媒；アセトニトリル等の非芳香族系有機溶媒；
メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール
類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、エチレングチコールジメチルエーテル等のエーテル
系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；塩
化メチレン、クロロホルム、エチレンジクロリド等のハ
ロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエス
テル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドなどの非プロトン性溶媒；又はこれらの混合物など
を用いることができる。溶媒の使用量は、化合物(I-b)
に対して1〜100倍程度である。
合物(II)と化合物(IV-a)とを反応させる上記スキームの
反応条件に準じて行うことができる。化合物(I-b)から
化合物(I-a) への変換反応程は、溶媒中で触媒量のパラ
ジウム／炭素あるいは酸化白金等の触媒を用い、0℃〜
反応溶媒の沸点の温度範囲で0.5時間〜24時間反応させ
ることに接触還元条件下に行うことができる。溶媒の種
類は上記反応において不活性であれば特に限定されない
が、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化
水素系溶媒；アセトニトリル等の非芳香族系有機溶媒；
メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール
類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、エチレングチコールジメチルエーテル等のエーテル
系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；塩
化メチレン、クロロホルム、エチレンジクロリド等のハ
ロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエス
テル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドなどの非プロトン性溶媒；又はこれらの混合物など
を用いることができる。溶媒の使用量は、化合物(I-b)
に対して1〜100倍程度である。
【００２６】さらに、化合物(Ia)と5-フルオロイサチン
とを水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ性
条件下、エタノール−水混合溶媒中で、通常、室温〜１
００℃程度の温度下に12〜72時間反応させることにより
化合物(V)を得ることができる。5-フルオロイサチンは
アルドリッチ社等から購入することにより入手すること
ができる。
とを水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ性
条件下、エタノール−水混合溶媒中で、通常、室温〜１
００℃程度の温度下に12〜72時間反応させることにより
化合物(V)を得ることができる。5-フルオロイサチンは
アルドリッチ社等から購入することにより入手すること
ができる。
【００２７】
【化２５】 （式中、X1、X2、及びX3はそれぞれ独立に水素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニトロ基を示す
が、X1、X2、及びX3が同時に水素原子であることはな
い）
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニトロ基を示す
が、X1、X2、及びX3が同時に水素原子であることはな
い）
【００２８】また、上記式のように化合物(Ib)と5-フル
オロイサチンとを塩基存在下に直接反応させて化合物(X
III)を得た後、この化合物を必要に応じて接触還元等で
還元することによっても化合物(V)を得ることができ
る。この場合、化合物(Ib)と5-フルオロイサチンとの反
応及び化合物(XIII)の接触還元反応は、前記と同様の反
応条件で行うことができる。
オロイサチンとを塩基存在下に直接反応させて化合物(X
III)を得た後、この化合物を必要に応じて接触還元等で
還元することによっても化合物(V)を得ることができ
る。この場合、化合物(Ib)と5-フルオロイサチンとの反
応及び化合物(XIII)の接触還元反応は、前記と同様の反
応条件で行うことができる。
【００２９】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定され
ることはない。 例１：7-(2-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロン[化合
物(I-a)] 7-アミノ-1-ベンゾスベロン115 mg (0.66 mmol) にモノ
フルオロベンゼン 12.0mL (128 mmol) 及び亜硝酸イソ
アミル 0.15 mL (1.13 mmol)を順次加え、70℃にて5 分
間、室温にて1.5 時間攪拌した後、さらに混合物を２時
間加熱還流した。反応混合物を放冷した後、混合物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：Hexane
/EtOAc= 20:1→10:1) で精製し、化合物(I-a) 及びその
位置異性体を 68.6 mg (収率 41%) 得た〔ortho 体 [化
合物(I-a)]: meta体: para体 (以下、o:m:p と略す。)
= 10:7.6:3.6〕。位置異性体比率は13C NMR におけるフ
ッ素が直接結合した炭素由来のシグナルの強度比から求
めた。それぞれの炭素原子の化学シフト値は以下のとお
りである。meta体：163.1 (d, J=247 Hz); para 体：16
2.8 (d, J=248 Hz); ortho体：159.7 (d, J=249 Hz)
説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定され
ることはない。 例１：7-(2-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロン[化合
物(I-a)] 7-アミノ-1-ベンゾスベロン115 mg (0.66 mmol) にモノ
フルオロベンゼン 12.0mL (128 mmol) 及び亜硝酸イソ
アミル 0.15 mL (1.13 mmol)を順次加え、70℃にて5 分
間、室温にて1.5 時間攪拌した後、さらに混合物を２時
間加熱還流した。反応混合物を放冷した後、混合物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：Hexane
/EtOAc= 20:1→10:1) で精製し、化合物(I-a) 及びその
位置異性体を 68.6 mg (収率 41%) 得た〔ortho 体 [化
合物(I-a)]: meta体: para体 (以下、o:m:p と略す。)
= 10:7.6:3.6〕。位置異性体比率は13C NMR におけるフ
ッ素が直接結合した炭素由来のシグナルの強度比から求
めた。それぞれの炭素原子の化学シフト値は以下のとお
りである。meta体：163.1 (d, J=247 Hz); para 体：16
2.8 (d, J=248 Hz); ortho体：159.7 (d, J=249 Hz)
【００３０】例２：7-(2-フルオロフェニル)-1-ベンゾ
スベロン[化合物(I-a)] 7-アミノ-1-ベンゾスベロン 105 mg (0.61 mmol) にホ
ウフッ化水素酸 (42 wt.%, solution in water) 0.30 m
L (2.0 mmol)を加えた後、氷冷した。この溶液に氷冷し
た亜硝酸ナトリウム 49.8 mg (0.72 mmol)の水溶液 1.0
mL を１分間かけて加えた後、３分間攪拌して生じた沈
殿を濾取し、氷水、エーテルにて順次洗浄した後、減圧
下で乾燥してジアゾニウム塩を得た。得られた固体に18
-Crown-6(1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecane) 1
1.1 mg (0.04 mmol)、モノフルオロベンゼン 6.0 mL (6
4 mmol) 及び酢酸カリウム 120 mg (1.22 mmol) を順次
加え、室温で３時間攪拌した。得られた反応混合物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: Hexane
/EtOAc= 20:1→10:1) で精製し、化合物(I-a)及びその
位置異性体を 56.8 mg (収率 37%) 得た（o:m:p= 10:5.
8:1.9)。
スベロン[化合物(I-a)] 7-アミノ-1-ベンゾスベロン 105 mg (0.61 mmol) にホ
ウフッ化水素酸 (42 wt.%, solution in water) 0.30 m
L (2.0 mmol)を加えた後、氷冷した。この溶液に氷冷し
た亜硝酸ナトリウム 49.8 mg (0.72 mmol)の水溶液 1.0
mL を１分間かけて加えた後、３分間攪拌して生じた沈
殿を濾取し、氷水、エーテルにて順次洗浄した後、減圧
下で乾燥してジアゾニウム塩を得た。得られた固体に18
-Crown-6(1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecane) 1
1.1 mg (0.04 mmol)、モノフルオロベンゼン 6.0 mL (6
4 mmol) 及び酢酸カリウム 120 mg (1.22 mmol) を順次
加え、室温で３時間攪拌した。得られた反応混合物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: Hexane
/EtOAc= 20:1→10:1) で精製し、化合物(I-a)及びその
位置異性体を 56.8 mg (収率 37%) 得た（o:m:p= 10:5.
8:1.9)。
【００３１】例３：7-(2-フルオロフェニル)-1-ベンゾ
スベロン[化合物(I-a)] 7-アミノ-1−ベンゾスベロン 151 mg (0.87 mmol) にホ
ウフッ化水素酸 (42 wt.%, solution in water) 0.45 m
L (3.0 mmol)を加えた後、氷冷した。この溶液に氷冷し
た亜硝酸ナトリウム 68.4 mg (0.99 mmol)の水溶液 1.0
mL を１分間かけて加え、さらに３分間攪拌した後、18
-Crown-6 14.3 mg (0.05 mmol)、モノフルオロベンゼン
10.0 mL (107 mmol)、及び酢酸カリウム 418 mg (4.26
mmol) を順次加え、室温にて２時間攪拌した。得られ
た反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒：Hexane/EtOAc= 20:1→10:1) にて精製し、
化合物(I-a) 及びその位置異性体を 33.7 mg (収率 15
%) 得た（o:m:p = 10:7.3:1.6)。
スベロン[化合物(I-a)] 7-アミノ-1−ベンゾスベロン 151 mg (0.87 mmol) にホ
ウフッ化水素酸 (42 wt.%, solution in water) 0.45 m
L (3.0 mmol)を加えた後、氷冷した。この溶液に氷冷し
た亜硝酸ナトリウム 68.4 mg (0.99 mmol)の水溶液 1.0
mL を１分間かけて加え、さらに３分間攪拌した後、18
-Crown-6 14.3 mg (0.05 mmol)、モノフルオロベンゼン
10.0 mL (107 mmol)、及び酢酸カリウム 418 mg (4.26
mmol) を順次加え、室温にて２時間攪拌した。得られ
た反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒：Hexane/EtOAc= 20:1→10:1) にて精製し、
化合物(I-a) 及びその位置異性体を 33.7 mg (収率 15
%) 得た（o:m:p = 10:7.3:1.6)。
【００３２】例４：7-(3-ブロモ-6-フルオロフェニル)-
1-ベンゾスベロン[化合物(I-b)] 7-アミノ-1-ベンゾスベロン 30.8 mg (0.18 mmol)に1-
ブロモ-4-フルオロベンゼン 2.5 mL (23 mmol) 及び亜
硝酸イソアミル 0.04 mL (0.30 mmol)を順次加え、70℃
にて５分間、室温にて2.5時間攪拌した後、さらに110℃
にて２時間攪拌した。反応混合物を放冷した後、混合物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：He
xane/EtOAc= 20:1→10:1) にて精製して 7-(3-ブロモ-6
-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロン及び7-(2-ブロモ
-5-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロンの混合物（1:
1) 23.7 mg (収率 40%) を得た。
1-ベンゾスベロン[化合物(I-b)] 7-アミノ-1-ベンゾスベロン 30.8 mg (0.18 mmol)に1-
ブロモ-4-フルオロベンゼン 2.5 mL (23 mmol) 及び亜
硝酸イソアミル 0.04 mL (0.30 mmol)を順次加え、70℃
にて５分間、室温にて2.5時間攪拌した後、さらに110℃
にて２時間攪拌した。反応混合物を放冷した後、混合物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：He
xane/EtOAc= 20:1→10:1) にて精製して 7-(3-ブロモ-6
-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロン及び7-(2-ブロモ
-5-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロンの混合物（1:
1) 23.7 mg (収率 40%) を得た。
【００３３】例５：7-(2-フルオロフェニル)-1-ベンゾ
スベロン[化合物(I-a)] 7-(3-ブロモ-6-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロン
[化合物(I-b)]及び7-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1
-ベンゾスベロンの混合物 (1:1) 23.5 mg (0.07 mmol)
にメタノール 4.0 mL、10% Pd/C (50% 含水物) 12.6 mg
を順次加え、系内を水素雰囲気下とした後、室温にて3
0分間攪拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過
し、得られた濾液を減圧下に濃縮後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：Hexane/EtOAc=
20:1→15:1→10:1) にて精製し、化合物(I-a) 及び7-(3
-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロンの混合物 (1:1)
11.2 mg (収率 62%) を得た。
スベロン[化合物(I-a)] 7-(3-ブロモ-6-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロン
[化合物(I-b)]及び7-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1
-ベンゾスベロンの混合物 (1:1) 23.5 mg (0.07 mmol)
にメタノール 4.0 mL、10% Pd/C (50% 含水物) 12.6 mg
を順次加え、系内を水素雰囲気下とした後、室温にて3
0分間攪拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過
し、得られた濾液を減圧下に濃縮後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：Hexane/EtOAc=
20:1→15:1→10:1) にて精製し、化合物(I-a) 及び7-(3
-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロンの混合物 (1:1)
11.2 mg (収率 62%) を得た。
【００３４】例６：10-フルオロ-3-(2-フルオロフェニ
ル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]
キノリン-8-カルボン酸（化合物Ｖ） 例１〜３で得られる化合物(Ia) 0.62 g (2.4 mmol)と5-
フルオロイサチン 0.41g (2.4 mmol)とをエタノール 4
mL に溶解させ、水酸化カリウム 0.67 g (12 mmol) を
含む水2 mL を加えた。50時間加熱還流後、溶媒を留去
し、エーテルを加え水で抽出した。水層に塩酸を加え析
出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄した。得られた結
晶をジメチルホルムアミド−水から再結晶することによ
り、表記化合物 445 mg(収率 46%) を得た。 融点：＞300 ℃ 元素分析(%) ：C25H17F2NO・0.4H2O 計算値：C 73.49,H 4.39, N 3.43 実測値：C 73.55,H 4.04, N 3.34 IR(KBR) cm-1： 2940, 2860, 1730, 1625, 1500, 1480,
1240 MNR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.24-8.19 (1H, m), 7.87 (1H,
d, J=8Hz), 7.79-7.32 (8H, m), 2.89-2.61 (4H, m),
2.26-2.21 (2H, m) MS(m/e): 401(M+), 356
ル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]
キノリン-8-カルボン酸（化合物Ｖ） 例１〜３で得られる化合物(Ia) 0.62 g (2.4 mmol)と5-
フルオロイサチン 0.41g (2.4 mmol)とをエタノール 4
mL に溶解させ、水酸化カリウム 0.67 g (12 mmol) を
含む水2 mL を加えた。50時間加熱還流後、溶媒を留去
し、エーテルを加え水で抽出した。水層に塩酸を加え析
出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄した。得られた結
晶をジメチルホルムアミド−水から再結晶することによ
り、表記化合物 445 mg(収率 46%) を得た。 融点：＞300 ℃ 元素分析(%) ：C25H17F2NO・0.4H2O 計算値：C 73.49,H 4.39, N 3.43 実測値：C 73.55,H 4.04, N 3.34 IR(KBR) cm-1： 2940, 2860, 1730, 1625, 1500, 1480,
1240 MNR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.24-8.19 (1H, m), 7.87 (1H,
d, J=8Hz), 7.79-7.32 (8H, m), 2.89-2.61 (4H, m),
2.26-2.21 (2H, m) MS(m/e): 401(M+), 356
【００３５】
【発明の効果】本発明により、医薬の製造用中間体とし
て有用な化合物(I-a）及びその誘導体を効率的かつ安価
に製造することができる。本発明の方法は、医薬の製造
に好適な高品質な製造中間体を大量に製造するための方
法として、工業的規模での応用が可能である。
て有用な化合物(I-a）及びその誘導体を効率的かつ安価
に製造することができる。本発明の方法は、医薬の製造
に好適な高品質な製造中間体を大量に製造するための方
法として、工業的規模での応用が可能である。
Claims (6)
- 【請求項１】 下記の式(I)： 【化１】 （式中、X1、X2、及びX3はそれぞれ独立に水素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニトロ基を示す）
で表される7-(2-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロン
の製造方法であって、下記の工程： (1)下記の式(II)： 【化２】 で表される7-アミノ-1-ベンゾスベロン又はその塩と下
記の式(III)：R-(ONO)n（式中、R は低級アルキル基を
示し、n は１から３の整数を示す）で表される亜硝酸エ
ステル類又は亜硝酸塩類とを反応させる工程；及び(2)
上記工程(1)で得られるジアゾニウム化合物又はその塩
と下記の式(IV)： 【化３】 （式中、X1、X2、及びX3はそれぞれ独立に水素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニトロ基を示す）
で表されるフルオロベンゼン誘導体とを反応させる工程
を含む方法。 - 【請求項２】 X1、X2、及びX3が共に水素原子である請
求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 下記の式(I)： 【化４】 （式中、X1、X2、及びX3はそれぞれ独立に水素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニトロ基を示す）
で表される 7-(2-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロン
の製造方法であって、下記の式（XII)： 【化５】 （式中、 Z- はアニオン種を示す）で表されるジアゾニ
ウム化合物と下記の式(IV)： 【化６】 （式中、X1、X2、及びX3はそれぞれ独立に水素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニトロ基を示す）
で表されるフルオロベンゼン誘導体とを反応させる工程
を含む方法。 - 【請求項４】 X1、X2、及びX3が共に水素原子である請
求項３に記載の方法。 - 【請求項５】 下記の式（V)： 【化７】 で表される6,7-ジヒドロ-10-フルオロ-3-(2-フルオロフ
ェニル)-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]キノリン-
8-カルボン酸の製造方法であって、下記の工程： (1)下記の式(II)： 【化８】 で表される7-アミノ-1-ベンゾスベロン又はその塩と下
記の式(III)：R-(ONO)n（式中、R は低級アルキル基を
示し、n は１から３の整数を示す）で表される亜硝酸エ
ステル類又は亜硝酸塩類とを反応させる工程； (2)上記工程(1)で得られるジアゾニウム化合物又はその
塩と下記の式(IV)： 【化９】 （式中、X1、X2、及びX3はそれぞれ独立に水素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニトロ基を示す）
で表されるフルオロベンゼン誘導体とを反応させる工
程； (3)X1、X2、及びX3が同時に水素原子でない場合には、
上記工程(2)で得られる化合物を還元してX1、X2、及びX
3が同時に水素原子である化合物に変換する工程；及び (4)上記の工程(2)又は(3)で得られる化合物と5-フルオ
ロイサチンとを塩基の存在下に反応させる工程を含む方
法。 - 【請求項６】 下記の式(V)： 【化１０】 で表される6,7-ジヒドロ-10-フルオロ-3-(2-フルオロフ
ェニル)-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]キノリン-
8−カルボン酸の製造方法であって、下記の工程： (1)下記の式(II)： 【化１１】 で表される7-アミノ-1-ベンゾスベロン又はその塩と下
記の式(III)：R-(ONO)n（式中、Rは低級アルキル基を示
し、n は１から３の整数を示す）で表される亜硝酸エス
テル類又は亜硝酸塩類とを反応させる工程； (2)上記工程(1)で得られるジアゾニウム化合物又はその
塩と下記の式(IV)： 【化１２】 （式中、X1、X2、及びX3はそれぞれ独立に水素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニトロ基を示す）
で表されるフルオロベンゼン誘導体とを反応させる工
程； (3)上記工程(2)で得られた化合物と5-フルオロイサチン
とを塩基の存在下に反応させ、式（XIII)： 【化１３】 （式中、X1、X2、及びX3はそれぞれ独立に水素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニトロ基を示す）
で表される化合物を製造する工程；及び (4)X1、X2、及びX3が同時に水素原子でない場合には、
上記の工程(3)で得られる化合物(XIII)を還元する工程
を含む方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16943698A JP2000007606A (ja) | 1998-06-17 | 1998-06-17 | ７−（２−フルオロフェニル）−１−ベンゾスベロンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16943698A JP2000007606A (ja) | 1998-06-17 | 1998-06-17 | ７−（２−フルオロフェニル）−１−ベンゾスベロンの製造法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000007606A true JP2000007606A (ja) | 2000-01-11 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP16943698A Withdrawn JP2000007606A (ja) | 1998-06-17 | 1998-06-17 | ７−（２−フルオロフェニル）−１−ベンゾスベロンの製造法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000007606A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2283833A2 (en) | 2004-02-25 | 2011-02-16 | La Jolla Pharmaceutical Co. | Amines and amides for the treatment of diseases |
-
1998
- 1998-06-17 JP JP16943698A patent/JP2000007606A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2283833A2 (en) | 2004-02-25 | 2011-02-16 | La Jolla Pharmaceutical Co. | Amines and amides for the treatment of diseases |
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