CN88100318A - 喹诺酮羧酸的制备及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备结构式(I)(表示)的一种喹诺酮羧酸的某一新方法及具有结构式(II)

Description

喹诺酮羧酸的制备及其中间体
本发明涉及制备下列结构式：
Figure 8810031800051
表示的一种喹诺酮羧酸的某一新方法及具有下列结构式：
Figure 8810031800052
表示的中间体，其中R为氢原子或低级烷基基团，X为卤素原子，R1和R2各自定义为独立的氢原子或一种氨基基团的保护基团，或R1和R2一起为一种保护基团，和
Figure 8810031800053
其中R、R1、R2和X的定义如上。
本发明涉及制备结构式(I)：
Figure 8810031800061
的一种化合物的一种改进的方法。
日本已公开的专利申请86/255181描述了制备结构式(I)的一种喹诺酮羧酸的方法，包括用一种吡咯烷衍生物处理一种中间体(II)，如下式所示
Figure 8810031800062
其中R为氢原子或低级烷基基团，X为卤素原子，Y1和Y2各自定义为独立的氢原子或一种氨基保护基团，或Y1和Y2一起为一种保护基团。
上述8-氯-6-氟-7-取代氨基一喹诺酮羧酸的制备是通过常用的方法如8-氯-6，7-二氟喹诺酮羧酸衍生物与取代胺缩合而实现的。在该过程中，由于逆反应引起产物纯度的降低，其中6号位与胺衍生物的反应得出无抗细菌活性的6-氨基取代异构体(VII)，去除该异构体的纯化过程导致产率的下降。
Figure 8810031800071
在我们关于2，3，4，5-四氟-1-硝基苯与取代环胺的亲核取代研究中，发现发生了严格定位选择取代，特别是在一种极性溶剂中在吸电子基团(例如，硝基基团)的对位，且在Nippon Kagaku Kaishi，10，2054(1985)中报道过。
我们在上述报道基础上继续研究，导致高质量和高产率的结构式(I)的化合物的一种改进的(制备)方法，如下式所示。
Figure 8810031800072
一种对位-(取代吡咯烷基)苯甲酰乙酸衍生物(IV)通过一种苯甲酰乙酸衍生物(II)与一种取代吡咯烷(III)反应来制备，其中R为氢原子或低级烷基基团，X为卤素原子，最好为氟原子或氯原子，且R1和R2为各自独立的氢原子，低级酰基基团即例如乙酰基、丙酰基和丁酰基基团、烷氧基羰基基团即例如乙氧羰基、叔丁氧羰基或取代或未取代的苯甲氧基羰基基团，或R1和R2一起为邻苯二甲酰基团。该反应通过在一种极性溶剂如乙腈、二甲亚砜(DMSO)、N、N′-二甲基基甲酰胺(DMF)、乙醇、二噁烷、四氢呋喃(THF)、水和它们的混合物中，在0℃至所用的溶剂的沸点下，在一种碱性催化剂存在下，用等摩尔或过量的取代吡咯烷处理苯甲酰乙酸衍生物而进行。该碱性催化剂的实例为无机碱即例如碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氟氟化钠和氟化钾，有机碱即三乙胺、N，N-二甲基苯胺、二氮二杂环-碱等，或以过量的取代吡咯烷作为一种碱性催化剂使用。通过该反应产生高产率的对位-取代的化合物(IV)。进一步讲，在后读过程中很容易去除邻位-取代的异构体，即使得到，也因为它不能转化  为一种具有极好的结晶性的喹诺酮羧酸衍生物(也是如此)。
化合物(IV)可转化为一种环丙基氨基丙烯酸衍生物(V)。化合物(IV)与原甲酸乙酯和乙酸酐或与二甲基酰胺二甲基乙缩醛反应以形成一种缩合化合物。用环丙胺处理未纯化的缩合产物而给出化合物(V)。例如，该反应通过加热化合物(IV)与在乙酸酐中的等摩尔或过量的原甲酸乙酯或在一种惰性溶剂如甲苯、苯和己烷中的等摩尔或过量的二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，蒸发该反应混合物，然后在0℃至室温下，在乙醇中用等摩尔或过量的环丙胺处理所得的残留物
在一种碱性催化剂存在下环化化合物(V)且，当得到一种反应产物其中R为低级烷基基团和/或R1或R2任何一个为氨基保护基团时，用一种酸或碱处理，和/或其还原分解而给出化合物(I)。该碱性催化剂的实例为碱金属碳酯盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属醇化物、叔胺等。例如，环化反应在一种溶剂如二噁烷、THF、乙腈、乙醇、DMSO、DMF、水和它们的混合物中，在上述碱性催化剂(等摩尔至摩尔数过量50倍)存在下，在0℃至所用的溶剂的沸点下进行。
当从上述环化反应中制得的产物具有一种作为氨基保护基团的低级酰基、烷氧基羰基和邻苯二甲酰基基团时，通过常用的方法例如水解、还原或酸处理将它转化为化合物(I)。当它具有低级烷基羧酸酯基团时，它被水解为化合物(I)。
合成的中间体(IV和V)为新的化合物且对实现本发明很重要。因此，本发明包括作为用于制备抗菌剂的有用的中间体的结构式(IV和V)的化合物。
下列实施例将进一步描述本发明，而毋须其它限制。实施例1    2-[4-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-2，3-二氯-5-氟苯甲
       酰基]乙酸乙酯
将2-(2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰基)乙酸乙酯(1.77克)、3-乙酰氨基吡咯烷(1.07克)、碳酸氢钠(0.50克)和无水乙腈(13毫升)的混合物回流4小时。除去溶剂后，向剩余物中加水(30毫升)并用二氯甲烷(100毫升)萃取。有机层用水洗涤，然后用硫酸钠干燥。除去溶剂后，所得残留物用硅胶柱色谱法提纯。在减压下浓缩二氯甲烷∶丙酮＝4∶1的洗脱液。这样所得的(淡)黄色油经从乙醚中结晶而得到白色粉末状的标题化合物(1.21克)，熔点93～96℃。
分析(％)C17H19 Cl2 FN2O4，计算值(实测值)：
C，50.38(50.46)；H，4.73(4.82)；N，6.91(6.84)。
实施例2 2-[4-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-3-氯-2，5-二氟苯甲
    酰基]乙酸乙酯
将2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)乙酸乙酯(1.00克)、3-乙酰氨基吡咯烷(0.48克)、碳酸氢钠(0.30克)和无水乙腈(8毫升)的混合物回流2.5小时，后续实验如实施例1进行。得到所希望的化合物(1.06克)，从正己烷-乙酸乙酯中重结晶而给出为无色针状物的标题化合物，熔点102-103℃。
分析(％)C17H19Cl F2N2O4，计算值(实测值)：
C，52.52(52.62)；H，4.93(4.87)；N，720(7.33)。实施例3 2-[4-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-2，3-二氯-5-氟苯甲
    酰基]-3-环丙基氨基丙烯酸乙酯
将2-[4-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-2，3-二氯-5-氟苯甲酰基]乙酸乙酯(1.20克)、二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.53克)和甲苯(5毫升)的混合物在100～110℃下搅拌1.5小时，然后在减压下浓缩。将残留物溶解在乙醇(7毫升)中，并在冰冷却下向其中滴加(溶)在乙醇(1毫升)中的环丙胺(190毫克)的溶液，然后在室温下搅拌30分钟。除去溶剂之后，所得残留物用硅胶柱色谱法提纯。在减压下浓缩二氯甲烷∶丙酮＝4∶1的洗脱液而得到(淡)黄色油状的标题化合物(1.37克)。实施例4 2-[4-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-3-氯-2，5-二氟苯甲
    酰基]-3-环丙基氨基丙烯酸乙酯
将2-[4-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-3-氯-2，5-二氟苯甲酰基]乙酸乙酯(0.78克)、二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.40毫升)和甲苯(5毫升)的混合物在110～120℃下搅拌1小时，然后向其中加入二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.10毫升)并在110～120℃下搅拌30分钟。后续实验如实施例3进行。通过用0.13克环丙胺，得到(淡)黄绿色油状的标题化合物(0.77克)。实施例5 7-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-
    1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯a)在冰冷却下将(溶)在无水二噁烷(1毫升)中的2-[4-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-2，3-二氯-5-氟苯甲酰基]-3-环丙基氨基丙烯酸乙酯(400毫克)的溶液滴加至在无水二噁烷(3毫升)中的55％氢化钠(190毫克)的悬浮液中，然后回流1小时。将该反应混合物倒入冰水(20毫升)中，过滤收集沉淀物，依次用水和正己烷洗涤，并从二氯甲烷-甲醇中重结晶而得到白色粉末状的标题化合物(123毫克)，熔点206～208℃。
分析(％)C21 H23Cl F N3O4，计算值(实测值)：
C，57.87(57.87)；H，5.32(5.38)；N，9.64(9.56)。b)在90-100℃下将(溶)在无水二噁烷(2毫升)中的2-[4-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-3-氯-2，5-二氟苯甲酰基]-3-环丙基氨基丙烯酸乙酯(0.69克).的溶液滴加至在无水二噁烷(5毫升)中的55％氢化钠(70毫克)的悬浮液中，搅拌1小时，然后向其中加入55％氢化钠(300毫克)并在90～100℃下搅拌40分钟。将该反应混合物倒入冰水中，过滤收集沉淀物，依次用水和正己烷洗涤而得到(淡)灰色针状的标题化合物(0.40克)，熔点210～212℃。实施例6 7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1
    1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将7-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(400毫克)和2N氢氧化钠溶液(20毫升)的混合物回流4小时，在加热下用乙酸中和。冷却后，过滤收集沉淀物并(将沉淀)溶于乙酸-水(0.5毫升-20毫升)中。除去不溶化合物之后，加入50％氢氧化钠溶液将滤液调节至pH值为10.0，然后用乙酸中和。过滤收集沉淀物，依次用水、甲醇和乙醚洗涤得到淡黄色粉末状的标题化合物(0.205克)，熔点241-245℃(分解
分析(％)C17H17Cl FN3O3·9/5 H2O，计算值(实测值)：
C，51.27(51.17)；H.5.21(5.07)；N，10.55(10.34)。实施例7 2-[2，3-二氯-4-(3-乙氧基羰基氨基-1-吡咯烷基)-5-
    氟苯甲酰基]乙酸乙酯
将2-(2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰基)乙酸乙酯(3.0克)、3-乙氧基羰基氨基吡咯烷(1.90克)、氟化钾(1.16克)和无水二甲亚砜(20毫升)的混合物在50℃下搅拌3小时，然后在50℃下向其中加入-3-乙氧基羰基氨基吡咯烷(0.32克)和氟化钾(0.29克)并搅拌1小时。除去溶剂之后，向残留物中加入水(20毫升)并用氯仿(50毫升)萃取。有机层用水洗涤然后用硫酸钠干燥。在减压下浓缩之后，所得残留物用硅酸柱色谱法提纯。在减压下浓缩氯仿∶甲醇＝40∶1的洗脱液。从正己烷-乙醚中结晶得到白色粉末状的标题化合物(2.39克)，熔点80-82℃。
分析(％)C18H21 Cl2 F N2O5，计算值(实测值)：
C，49.67(49.71)；H，4.86(4.85)；N，6.44(6.44)。实施例8  .2-[2，3- 二氯-4-(3-乙氧基羰基氨基-1-吡咯烷基)-5-
      氟苯甲酰基]-3-环丙基氨基丙烯酸乙酯
将2-(2，3-二氯-4-(3-乙氧基羰基氨基-1-吡咯烷基)-5-氟苯甲酰基]乙酸乙酯(2.20克)、二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.90克)和无水甲苯(10毫升)的混合物在100～110℃下搅拌1小时，然后在100-110℃下向其中加入二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.20克)并搅拌1小时，在减压下浓缩。将残留物溶于乙醇中(13毫升)，并在冰冷却下向其中滴加(溶)在乙醇(2毫升)中的环丙胺(0.32克)的溶液，然后在室温下搅拌30分钟。除去溶剂之后所得残留物用硅胶柱色谱法提纯。在减压下浓缩二氯甲烷洗脱液得到(淡)黄色油状的标题化合物(2.48克)。实施例9 8-氯-1-环丙基-7-(3-乙氧基羰基氨基-1-吡咯烷基)
    -6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯
在冰冷却下将(溶)在无水二噁烷(3毫升)中的2-[2，3-二氯-4-(3-乙氧基羰基氨基-1-吡咯烷基)-5-氟苯甲酰基]-3-环丙基氨基丙烯酸乙酯(1.30克)的溶液滴加至在无水二噁烷(9毫升)中的60％氢化钠(0.52克)的悬浮液中，回流1小时。将反应混合物倒入冰水(100毫升)中，过滤收集沉淀物并溶于二氯甲烷-甲醇中。该溶液用活性碳粉末有效地处理。除去溶剂之后，从乙醇中结晶(淡)红色油状残留物而得到淡褐色粉末状的标题化合物(0.52克)，熔点106～109℃。
分析(％)C22 H25Cl FN3O5，计算值(实测值)：
C，56.71(56.23)；H，5.41(5.32)；N，9.02(8.82)。实施例10  7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-
      1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将8-氯-1-环丙基-7-(3-乙氧基羰基氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(400毫克)和2N氢氧化钠溶液(20毫升)的混合物回流2小时，在加热下用乙酸中和。过滤收集沉淀物并溶于乙酸-水(0.3毫升～3毫升)中。除去不溶化合物之后，加入50％氢氧化钠溶液将滤液调节至pH值为10.0，然后用乙酸中和。过滤收集沉淀物，依次用水、甲醇和乙醚洗涤而得到淡红色粉末状的标题化合物(0.204克)，熔点235～240℃(分解)。
分析(％)C17H17Cl FN3O3·H2O，计算值(实测值)：
C，53.20(53.52)；H，4.99(5.22)；N，10.95(10.72)。

Claims (4)

1.制备结构式为：
Figure 8810031800021
的一种化合物的一种方法，包括：
(a)结构式(II)：
Figure 8810031800022
的一种苯甲酰乙酸衍生物，其中R为氢原子或低级烷基基团且X为卤素原子，与结构式(III)：
Figure 8810031800023
的吡咯烷衍生物，其中R1和R2各自定义为独立的氢原子或一种氨基基团的保护基团，或R1和R2一起为一种保护基团，进行反应，而得到结构式(IV)的：
Figure 8810031800024
的一种化合物，其中R、R1、R2和X如上定义，(b)结构式(IV)的化合物与原甲酸乙酯和乙酸酐，或与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应而形成一种缩合化合物，然后用环丙胺处理该缩合化合物而得到结构成(V)：
Figure 8810031800031
的一种丙烯酸衍生物，其中R、R1、R2和X如上定义，(c)在一种碱性催化剂存在下环化丙烯酸衍生物(V)且当得到一种反应产物其中R为低级烷基基团和/或R1或R2任何一个为氨基保护基团时，用一种酸或碱处理，和/或还原为解。
2.根据权利要求1所述的一种方法，其特征在于其中R1和R2为各自定义为独立的氢原子、低级烷基基团或烷氧基羰基基团，或R1和R2一起为邻苯二甲酰基基团。
3.结构式(IV)
Figure 8810031800032
的一种苯甲酰乙酸衍生物，其中R为氢原子或低级烷基基团，X为卤素原子，R1和R2各自定义为独立的氢原子或一种氨基基团的保护基团，或R1和R2一起为一种保护基团。
4.结构式(V)：
Figure 8810031800041
的一种苯甲酰丙烯酸衍生物，其中R为氢原子或低级烷基基团，X为卤素原子，R1和R2为各自独立的氢原子或一种氨基基团的保护基团，或R1和R2一起为一种保护基团。
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