JPH06256257A - フルオロ−トリフルオロメチル安息香酸誘導体類 - Google Patents

フルオロ−トリフルオロメチル安息香酸誘導体類

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JPH06256257A
JPH06256257A JP6013085A JP1308594A JPH06256257A JP H06256257 A JPH06256257 A JP H06256257A JP 6013085 A JP6013085 A JP 6013085A JP 1308594 A JP1308594 A JP 1308594A JP H06256257 A JPH06256257 A JP H06256257A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式 具体的には、例えば で示されるフルオロ−トリフルオロメチル安息香酸誘導
体類。 【効果】 該誘導体類は抗バクテリア剤および飼料添加
物の製造用の出発物質として適している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規なフルオロ−トリフルオロ
メチル安息香酸誘導体類、新規な中間生成物、およびそ
れらの製造方法に関するものである。
【０００２】新規なフルオロ−トリフルオロ安息香酸誘
導体類は、一般式（Ｉ）
【０００３】
【化６】
【０００４】［式中、Ｒはヒドロキシル、−ＯＭ、ハロ
ゲンまたはＣ1−Ｃ4-アルコキシを表し、ここでＭはア
ルカリ金属、好適にはリチウム、ナトリウムまたはカリ
ウム、を表し、そして ａ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＨを表し、
Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＣＦ3を表すか、または ｂ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＣＦ3を表し、Ｒ3がＦを表
し、Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＨを表すか、または ｃ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＣＦ3を表し、Ｒ3がＨを表
し、Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＦを表すか、または ｄ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＣＦ3を表
し、Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＨを表すか、または ｅ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＨを表し、Ｒ3がＣＦ3を表
し、Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＦを表すか、または ｆ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＦを表し、
Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＣＦ3を表すか、または ｇ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＣＦ3を表し、Ｒ3がＦを表
し、Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＦを表すか、または ｈ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＨを表し、
Ｒ4がＣＦ3を表しそしてＲ5がＦを表すか、または ｉ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＦを表し、
Ｒ4がＣＦ3を表しそしてＲ5がＨを表すか、または ｋ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＣＦ3を表
し、Ｒ4がＦを表しそしてＲ5がＨを表すか、または ｌ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＣＦ3を表
し、Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＦを表す］に相当する。
【０００５】Ｒ＝ヒドロキシルである式（Ｉ）の新規な
フルオロ−トリフルオロメチル安息香酸誘導体類は、そ
れ自体は既知である方法（例えば、Ｍ.シュロッサー(Sc
hlosser)、シンレット(Synlett)、１９９０、７４７参
照）で、適宜希釈剤の存在下での−１５０〜５０℃、好
適には−８０〜３０℃、の温度における式（II）
【０００６】
【化７】
【０００７】［式中、Ｍはアルカリ金属、好適にはリチ
ウム、ナトリウムまたはカリウム、を表し、そして ａ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＨを表し、
Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＣＦ3を表すか、または ｂ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＣＦ3を表し、Ｒ3がＦを表
し、Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＨを表すか、または ｃ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＣＦ3を表し、Ｒ3がＨを表
し、Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＦを表すか、または ｄ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＣＦ3を表
し、Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＨを表すか、または ｅ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＨを表し、Ｒ3がＣＦ3を表
し、Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＦを表すか、または ｆ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＦを表し、
Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＣＦ3を表すか、または ｇ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＣＦ3を表し、Ｒ3がＦを表
し、Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＦを表すか、または ｈ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＨを表し、
Ｒ4がＣＦ3を表しそしてＲ5がＦを表すか、または ｉ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＦを表し、
Ｒ4がＣＦ3を表しそしてＲ5がＨを表すか、または ｋ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＣＦ3を表
し、Ｒ4がＦを表しそしてＲ5がＨを表すか、または ｌ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＣＦ3を表
し、Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＦを表す］の含金属フル
オロ−トリフルオロメチルベンゼン誘導体類と二酸化炭
素との反応、およびその後の生成したＲ＝ＯＭである式
（Ｉ）のアルカリ金属炭酸エステル類と例えば塩酸の如
き酸との反応により、製造することができる。
【０００８】Ｒがハロゲンを表す式（Ｉ）の新規なフル
オロ−トリフルオロメチル安息香酸誘導体類は、それ自
体は既知である方法で、Ｒがヒドロキシルまたは−ＯＭ
を表す式（Ｉ）の化合物を適宜希釈剤の存在下で０〜１
６０℃、好適には６０〜１２０℃、の温度において例え
ばハロゲン化硫黄または燐の如きハロゲン化剤と反応さ
せる工程により、製造することができる。
【０００９】Ｒ＝Ｃ1−Ｃ4-アルコキシである式（Ｉ）
の新規な化合物は、それ自体は既知である方法で、Ｒが
ヒドロキシルまたはハロゲンを表す式（Ｉ）の化合物を
適宜希釈剤の存在下でそして適宜酸−結合剤の存在下で
２０〜１６０℃、好適には５０〜１２０℃、の温度にお
いて式（III）
【００１０】
【化８】Ｒ6−ＯＨ （III） ［式中、Ｒ6はＣ1−Ｃ4-アルキルを表す］のアルコール
と反応させる工程により、製造することができる。
【００１１】式（II）の含金属化合物は新規でありそし
て本発明はそれらにも関するものである。
【００１２】式（II）の含金属化合物は、それ自体は既
知である方法（例えば、Ｍ.シュロッサー、シンレッ
ト、１９９０、７４７参照）で、式（IV）
【００１３】
【化９】
【００１４】［式中、Ｒ1〜Ｒ5は式（Ｉ）に関してすで
に示されている意味を有する］のフルオロ−トリフルオ
ロメチルベンゼン類を適宜希釈剤の存在下で−１５０〜
３０℃、好適には−１００〜−２０℃、の温度において
アルキル金属化合物、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチ
ルリチウム、−ナトリウムもしくは−カリウム、または
ターシャリー−ブチルリチウム、−ナトリウムもしくは
−カリウム、好適にはｎ−ブチルリチウム、と反応させ
る工程により、製造することができる。式（IV）の化合
物は有機化学において一般的に既知の化合物である。
【００１５】含金属フルオロ−トリフルオロメチルベン
ゼン誘導体類（II）を好適には、中間生成物を単離せず
に、直接Ｒ＝ヒドロキシルである本発明に従う化合物
（Ｉ）とさらに反応させる。
【００１６】例えば、６−位置でリチウム化されている
１,３−ジフルオロ−２−トリフルオロメチルベンゼン
を出発化合物として使用する場合には、これを二酸化炭
素と反応させそして次に生成物を塩酸を用いて加水分解
する。ここでＲ＝ヒドロキシルである化合物（Ｉ）の製
造に関する本発明に従う方法は下記の反応式により表す
ことができる：
【００１７】
【化１０】
【００１８】含金属フルオロ−トリフルオロベンゼン誘
導体類の反応は気体状または固体の二酸化炭素のいずれ
を用いて行うこともできる。気体状二酸化炭素は好適に
は反応溶液中に大気圧で加えられる。
【００１９】Ｒ＝ヒドロキシルである化合物（Ｉ）の製
造に関する本発明に従う方法は好適には希釈剤の存在下
で行われる。原則的には、ここでは下記の希釈剤が適し
ている：低級炭化水素類、エーテル類またはこれらの２
種の混合物。
【００２０】ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ジエチル
エーテルまたはテトラヒドロフランが希釈剤として好適
に使用される。
【００２１】Ｒ＝ヒドロキシルである化合物（Ｉ）の製
造に関する本発明に従う方法では、温度は広い範囲内で
変えることができる。一般的には、該方法は−１５０〜
５０℃、好適には−８０〜３０℃、の温度において行わ
れる。
【００２２】Ｒ＝ヒドロキシルである化合物（Ｉ）の製
造に関する本発明に従う方法を行うためには、１モルの
化合物（II）当たり０.９〜１０モル、好適には２.０〜
６.０モル、のＣＯ2量の気体状ＣＯ2を、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテルおよびヘキサンの
混合物中の化合物（II）の溶液の中に−８０〜−２０℃
の温度において通す。
【００２３】次に加水分解を１〜１.５当量の塩酸を用
いて行う。水性条件下での抽出により、例えば相の分
離、ジエチルエーテルを用いる抽出、その後の塩酸およ
び水を用いる洗浄並びに硫酸ナトリウム上での有機相の
乾燥および濃縮により、処理が行われる。
【００２４】例えば、２,４−ジフルオロ−３−トリフ
ルオロメチル安息香酸を出発化合物として使用しそして
これを塩化チオニルと反応させる場合には、Ｒ＝ハロゲ
ンである化合物（Ｉ）の製造に関する本発明に従う方法
は下記の反応式により表すことができる：
【００２５】
【化１１】
【００２６】Ｒ＝ハロゲンである化合物（Ｉ）の製造に
関する本発明に従う方法は好適には希釈剤の添加なしで
行われる。
【００２７】本発明に従う方法によるＲ＝ハロゲンであ
る化合物（Ｉ）の製造用の温度は広い範囲内で変えるこ
とができる。一般的には、該製造は０〜１６０℃、好適
には６０〜１２０℃、の温度において行われる。
【００２８】Ｒ＝ハロゲンである化合物（Ｉ）の製造に
関する本発明に従う方法を行うためには、Ｒ＝ヒドロキ
シルである化合物（Ｉ）を最初に反応容器中に加えそし
て水分を除きながら且つ好適には０℃の温度において例
えば塩化チオニルの如きハロゲン化剤を１モルのＲ＝Ｏ
Ｈである化合物（Ｉ）当たり１〜３モル、好適には２モ
ル、の量で滴々添加する。次に混合物を還流下で（６０
−１２０℃）気体の発生が終わるまで撹拌し、過剰のＳ
ＯＣｌ2を蒸留除去し、そして次に生成物を蒸留する。
【００２９】例えば、２,４−ジフルオロ−３−トリフ
ルオロメチル安息香酸およびメタノールを出発化合物と
して使用する場合には、Ｒ＝Ｃ1−Ｃ4-アルコキシであ
る化合物（Ｉ）の製造に関する本発明に従う方法は下記
の反応式により表すことができる：
【００３０】
【化１２】
【００３１】Ｒ＝Ｃ1−Ｃ4-アルコキシである化合物
（Ｉ）の製造に関する本発明に従う方法は好適には希釈
剤の不存在下で行われる。しかしながら、原則的には、
低級塩素化炭化水素類が使用可能な希釈剤であり、クロ
ロホルムが好適である。
【００３２】Ｒ＝Ｃ1−Ｃ4-アルコキシである化合物
（Ｉ）の製造用の本発明に従う方法を行う際の温度は広
い範囲内で変えることができる。一般的には、該方法は
２０〜１６０℃、好適には５０〜１２０℃、の温度にお
いて行われる。
【００３３】Ｒ＝Ｃ1−Ｃ4-アルコキシである化合物
（Ｉ）の製造に関する本発明に従う方法を行うために
は、１モルのＲ＝ヒドロキシルである化合物（Ｉ）と５
モルの式（III）のアルコールとの混合物を最初に反応
容器中に加え、０.２ｍｌの濃硫酸を加え、そして混合
物を還流下で且つ水分を除きながら５時間にわたり撹拌
する。次に過剰のアルコールの大部分を蒸留除去し、そ
して残渣を水性条件下での抽出により処理する。エステ
ルは精製用に蒸留することができる。
【００３４】例えば、塩化２,４−ジフルオロ−３−ト
リフルオロメチルベンゾイルおよびメタノールを出発化
合物として使用する場合には、Ｒ＝Ｃ1−Ｃ4-アルコキ
シである化合物（Ｉ）の製造に関する本発明に従う方法
は下記の反応式により表すことができる：
【００３５】
【化１３】
【００３６】Ｒ＝Ｃ1−Ｃ4-アルコキシである化合物
（Ｉ）の製造に関する本発明に従う方法は希釈剤なしで
または希釈剤の存在下で行われ、使用可能な希釈剤は原
則的にはエーテルおよび塩素化低級炭化水素類である。
【００３７】好適な希釈剤はジエチルエーテルである。
【００３８】Ｒ＝Ｃ1−Ｃ4-アルコキシである化合物
（Ｉ）の製造用の本発明に従う方法は、適宜、酸−結合
剤の存在下で行われる。使用できる酸−結合剤は、例え
ば、第三級アミン類、例えばトリエチルアミン、であ
る。
【００３９】Ｒ＝Ｃ1−Ｃ4-アルコキシである化合物
（Ｉ）の製造に関する本発明に従う方法を行うために
は、Ｒ＝ハロゲンである化合物（Ｉ）を最初にエーテル
中に溶解させ、そして式（III）のアルコールを１モル
当たり１モルの量でこの溶液に酸−結合剤としてのＮＥ
ｔの存在下で好適には２０−５０℃の温度において滴々
添加する。次に固体を吸引濾別し、濾液を水性条件下で
の抽出により処理し、そして適宜、生成物を蒸留により
単離する。
【００４０】例えば、１,３−ジフルオロ−２−トリフ
ルオロメチルベンゼンおよびｎ−ブチルリチウムを出発
化合物として使用する場合には、式（II）の化合物の製
造に関する本発明に従う方法は下記の反応式により表す
ことができる：
【００４１】
【化１４】
【００４２】化合物（II）の製造に関する本発明に従う
方法は好適には希釈剤の存在下で行われる。原則的に
は、ここで使用可能な希釈剤は低級炭化水素類、エーテ
ル類またはこれらの２種の混合物である。
【００４３】ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ヘキサンまたはそれらの混合物が好適に使用される。
【００４４】化合物（II）の製造用の本発明に従う方法
は一般的には−１５０〜３０℃、好適には−１００〜２
０℃、特に好適には−８０〜−５０℃、の温度において
行われる。
【００４５】化合物（II）の製造に関する本発明に従う
方法は好適には不活性気体雰囲気下で行われ、ここで使
用可能な不活性気体は例えばアルゴンまたは窒素であ
る。
【００４６】好適には、化合物（II）の製造は式（IV）
のフルオロ−トリフルオロメチルベンゼンをＴＨＦとＥ
ｔ2Ｏとの１：１混合物の中に溶解させ、そしてヘキサ
ン中に溶解されている有機金属化合物をこの溶液に不活
性気体雰囲気下で好適には−８０〜−３０℃の温度にお
いて滴々添加する。
【００４７】式（II）の化合物は溶媒の除去（蒸留）に
より単離することができる。
【００４８】式（Ｉ）のフルオロ−トリフルオロメチル
安息香酸誘導体類は、例えば、抗バクテリア剤および飼
料添加物の製造用に使用することができる。
【００４９】すなわち、例えば、 １）２,４−ジフルオロ−３−トリフルオロメチル安息
香酸を、例えば塩化チオニルの如きハロゲン化剤との反
応により、塩化２,４−ジフルオロメチルベンゾイルに
転化させ、それを ２）マロン酸ジエチルと反応させて、(２,４−ジフルオ
ロ−３−トリフルオロメチルベンゾイル)−マロン酸ジ
エチルを与え、引き続き ３）段階２）に従い得られた化合物を、加水分解および
脱カルボキシル化により、(２,４−ジフルオロ−３−ト
リフルオロメチルベンゾイル)−酢酸エチルに転化さ
せ、それを ４）オルト蟻酸エチルとの反応により、３−エトキシ−
２−(２,４−ジフルオロ−３−トリフルオロメチルベン
ゾイル)−アクリル酸エチルに転化させ、 ５）段階４）に従い得られた化合物をシクロプロピルア
ミンと反応させて、３−シクロプロピルアミノ−２−
(２,４−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイ
ル)−アクリル酸エチルを与え、 ６）段階５）に従い得られた化合物を、ＨＦの分離によ
り、対応するキノロンカルボン酸エステル誘導体に転化
させ、それを ７）加水分解により、対応するキノロンカルボン酸誘導
体に転化させる。
【００５０】他のキノロンカルボン酸誘導体類は本発明
に従う式（Ｉ）の化合物から対応する方法で製造するこ
とができる。
【００５１】上記の反応順序は例えば下記の反応式によ
り表すことができる：
【００５２】
【化１５】
【００５３】
【化１６】
【００５４】段階７）で得られるキノロンカルボン酸誘
導体類は一般式（Ｖ）
【００５５】
【化１７】
【００５６】［式中、 ｎ）Ｒ2′はＣＦ3を表しそしてＲ3′はＦを表しそして
Ｒ4′はＨを表しそしてＲ5′はＨを表すか、または ｏ）Ｒ2′はＦを表しそしてＲ3′はＦを表しそして
Ｒ4′はＨを表しそしてＲ5′はＣＦ3を表すか、または ｐ）Ｒ2′はＣＦ3を表しそしてＲ3′はＦを表しそして
Ｒ4′はＨを表しそしてＲ5′はＦを表す］に相当する。
【００５７】式（Ｖ）のキノロンカルボン酸誘導体類
は、式（VI）
【００５８】
【化１８】Ｚ−Ｈ （VI） ［式中、Ｚは構造式
【００５９】
【化１９】
【００６０】を有する基を表し、ここでＲ7は水素、ヒ
ドロキシル、−ＮＲ11Ｒ12、ヒドロキシルメチルまたは
−ＣＨ2−ＮＲ11Ｒ12を表し、ここでＲ11は水素、任意
にヒドロキシル−置換されていてもよいＣ1−Ｃ3-アル
キル、アルコキシ部分中の炭素数が１〜４のアルコキシ
カルボニルまたはＣ1−Ｃ3-アシルを示し、そしてＲ12
は水素またはメチルを示し、Ｒ8は水素、直鎖もしくは
分枝鎖状のＣ1−Ｃ3-アルキルまたはシクロプロピルを
表し、Ｒ8′は水素またはメチルを表し、Ｒ9は水素また
はメチルを表し、Ｒ10は水素、メチルまたは構造式−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ9′、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ9′、
−ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＮを
有する基を表し、Ｒ9′はメチルまたはエチルを表し、
そしてＢは−ＣＨ2−、Ｏまたは直接結合を表す］の化
合物との反応により、式（VII）
【００６１】
【化２０】
【００６２】［式中、Ｒ2′、Ｒ4′、Ｒ5′、Ｒ7および
Ｚは上記の意味を有する］のキノロンカルボン酸誘導体
類に転化させることができる。
【００６３】
【実施例】製造実施例 実施例１ ａ）１,３−ジフルオロ−６−リチオ−トリフルオロメ
チルベンゼン
【００６４】
【化２１】
【００６５】窒素雰囲気下で、０.５モルの１,３−ジフ
ルオロ−２−トリフルオロメチルベンゼンを３００ｍｌ
の無水テトラヒドロフランと３００ｍｌの無水ジエチル
エーテルとの混合物の中に溶解させ、２２０ｍｌ（０.
５５モル）のｎ−ブチルリチウムのヘキサン中２.５モ
ル溶液を−７０℃において滴々添加し、そして混合物を
１時間にわたり撹拌した。
【００６６】ｂ）２,４−ジフルオロ−３−トリフルオ
ロメチル安息香酸
【００６７】
【化２２】
【００６８】生成した１,３−ジフルオロ−６−リチオ
−トリフルオロメチルベンゼンを中間生成物を単離しな
がら２,４−ジフルオロ−３−トリフルオロメチル安息
香酸に転化させた。このためには、２００ｇの二酸化炭
素を−７０℃において１ａ）で得られた溶液の中に通し
た。
【００６９】次に混合物を自然に５℃に下げ、そして続
いて１時間にわたり撹拌しそして２００ｍｌの２Ｎ塩酸
を用いて加水分解した。水相を分離しそしてジエチルエ
ーテルで２回抽出した。一緒にした有機相を希塩酸およ
び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃
縮した。
【００７０】９８ｇの融点が１０８−１１０℃の２,４
−ジフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸が得ら
れ、それは８６％の収率に相当していた。
【００７１】表１に示されているフルオロ−トリフルオ
ロメチルカルボン酸類が実施例１ｂ）と同様にして対応
する含リチウム化合物から得られた。
【００７２】
【表１】
【００７３】実施例７ 塩化２,４−ジフルオロ−３−トリフルオロメチルベン
ゾイル
【００７４】
【化２３】
【００７５】１９.３ｇ（０.０８５モル）の実施例１
ｂ）に従う２,４−ジフルオロ−３−トリフルオロメチ
ル安息香酸を一部分ずつ１３０ｍｌの塩化チオニル中に
室温において加えた。計量添加が終了した後に、気体の
発生が終わるまで混合物を８０℃に加熱した。次に過剰
の塩化チオニルを蒸留により分離しそして生成物を直接
さらに反応させた。
【００７６】収量：２０.０ｇ（理論値の９０％）実施例８ 塩化２,４,６−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル
ベンゾイル
【００７７】
【化２４】
【００７８】５.８ｇ（０.０２４モル）の実施例５に従
う２,４,６−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安
息香酸を一部分ずつ４０ｍｌの塩化チオニル中に室温に
おいて加えた。計量添加が終了した後に、気体の発生が
終わるまで混合物を８０℃に加熱した。その後に、過剰
の塩化チオニルを蒸留により分離しそして粗製生成物を
直接さらに反応させた。
【００７９】収量：６.０ｇ（理論値の９５％）実施例９ 塩化２,３,４−トリフルオロ−６−トリフルオロメチル
ベンゾイル
【００８０】
【化２５】
【００８１】５.８ｇ（０.０２４モル）の実施例４に従
う２,３,４−トリフルオロ−６−トリフルオロメチル安
息香酸を一部分ずつ４０ｍｌの塩化チオニル中に室温に
おいて加えた。計量添加が終了した後に、気体の発生が
終わるまで混合物を８０℃に加熱した。次に過剰の塩化
チオニルを蒸留により分離しそして粗製生成物を直接さ
らに反応させた。
【００８２】収量：５.０ｇ（理論値の７９％）実施例１０ １−シクロプロピル−７−フルオロ−８−トリフルオロ
メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸
【００８３】
【化２６】
【００８４】ａ）(２,４−ジフルオロ−３−トリフルオ
ロメチルベンゾイル)−マロン酸ジエチル ２.１５ｇ（０.０９モル）のマグネシウム屑を最初に
４.８ｍｌのエタノール中に加え、反応を２、３滴の四
塩化炭素を用いて開始しそして次に１２.８ｇ（０.０７
５モル）のマロン酸ジエチルの９ｍｌのエタノールおよ
び３５ｍｌのトルエン中溶液を内部温度が５０〜６０℃
となるような方法で滴々添加した。次に混合物を引き続
き６０℃において１時間撹拌した。２０.０ｇ（０.０８
２モル）の実施例７に従う塩化２,４−ジフルオロ−３
−トリフルオロメチルベンゾイルの９ｍｌのトルエン中
溶液を−１０〜−５℃において滴々添加しそして混合物
を引き続き０℃において１時間撹拌しそして次に室温に
暖めた。それを３５ｍｌの氷−水上に注ぎ、５.７ｍｌ
の濃硫酸を加えそして混合物をトルエンで抽出した。有
機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄しそして溶媒を真
空中で除去した。
【００８５】粗収量：３０.０ｇ ｂ）(２,４−ジフルオロ−３−トリフルオロメチルベン
ゾイル)酢酸エチル ３０.０ｇのａ）で得られた粗製生成物を還流下で３０
ｍｌの水中で０.９６ｇのｐ−トルエンスルホン酸と共
に４.５時間加熱した。冷却された混合物を塩化メチレ
ンで抽出しそして有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮
した。
【００８６】粗収量：２２ｇ ｃ）３−エトキシ−２−(２,４−ジフルオロ−３−トリ
フルオロメチルベンゾイル)−アクリル酸エチル ２２ｇのｂ）で得られた生成物を１７.４ｇ（０.１２モ
ル）のオルト蟻酸エチルおよび１９.４ｇ（０.１９モ
ル）の無水酢酸と共に１５０−１６０℃に２時間加熱し
た。過剰の試薬を最初に真空中でそして次に高真空中で
１００℃の浴温以下で除去した。
【００８７】粗収量：２３.１ｇ ｄ）３−シクロプロピルアミノ−２−(２,４−ジフルオ
ロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル)−アクリル酸
エチル ２３.０ｇのｃ）で得られた生成物を最初に０℃におい
て１４０ｍｌのエタノール中に加え、そして４.０８ｇ
（０.０７２モル）のシクロプロピルアミンを滴々添加
した。混合物を引き続き室温において一夜撹拌し、１４
０ｍｌの水を滴々添加し、そして沈澱した生成物を単離
した。それを水ですすぎそして約１００℃で乾燥した。
【００８８】収量：９.４ｇ（理論値の３９％） 融点：１０４−１０５℃ ｅ）１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−トリフル
オロメチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸エチル ９.０ｇ（０.０２５モル）のｄ）で得られた生成物を
３.９ｇ（０.０２８モル）の炭酸カリウムと共に５０ｍ
ｌのジメチルホルムアミド中で４時間にわたり１００℃
に加熱した。冷却した混合物を氷−水上に注ぎ、そして
生成物を単離し、水ですすぎそして１００℃で乾燥し
た。
【００８９】収量：８.１ｇ（理論値の９８％） 融点：１５４−１５５℃ ｆ）１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−トリフル
オロメチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸 ８.０ｇ（０.０２３モル）のｅ）で得られた生成物を、
３０ｍｌの酢酸、３０ｍｌの水および３ｍｌの濃硫酸の
混合物中で、２時間にわたり１４０℃に加熱した。冷却
した混合物を氷−水上に注ぎ、そして沈澱した生成物を
単離し、水ですすぎそして１００℃で乾燥した。
【００９０】収量：７.０ｇ（理論値の９６％） 融点：２０９−２１０℃実施例１１ １−シクロプロピル−５,７−ジフルオロ−８−トリフ
ルオロメチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸
【００９１】
【化２７】
【００９２】ａ）(２,４,６−トリフルオロ−３−トリ
フルオロメチルベンゾイル)−マロン酸ジエチル ０.５８ｇ（０.０２４モル）のマグネシウム屑を最初に
１.３ｍｌのエタノール中に加え、反応を２、３滴の四
塩化炭素を用いて開始しそして次に３.４ｇ（０.０１９
モル）のマロン酸ジエチルの２.４ｍｌのエタノールお
よび９ｍｌのトルエン中溶液を内部温度が５０〜６０℃
となるような方法で滴々添加した。次に混合物を引き続
き６０℃において１時間撹拌した。５.８ｇ（０.０２７
モル）の実施例８に従う塩化２,４,６−トリフルオロ−
３−トリフルオロメチルベンゾイルの２.５ｍｌのトル
エン中溶液を−１０〜−５℃において滴々添加しそして
混合物を引き続き０℃において１時間撹拌しそして次に
室温に暖めた。それを１０ｍｌの氷−水上に注ぎ、１.
５ｍｌの濃硫酸を加えそして混合物をトルエンで抽出し
た。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄しそして溶
媒を真空中で除去した。
【００９３】粗収量：８.６ｇ ｂ）(２,４,６−トリフルオロ−３−トリフルオロメチ
ルベンゾイル)−酢酸エチル ８.６ｇのａ）で得られた粗製生成物を還流下で９ｍｌ
の水中で０.２６ｇのｐ−トルエンスルホン酸と共に４.
５時間加熱した。冷却された混合物を塩化メチレンで抽
出しそして有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。
【００９４】粗収量：５.６ｇ ｃ）３−エトキシ−２−(２,４,６−トリフルオロ−３
−トリフルオロメチルベンゾイル)−アクリル酸エチル ５.４ｇ（０.０１７モル）のｂ）で得られた生成物を
４.０ｇ（０.０２７モル）のオルト蟻酸エチルおよび
４.４５ｇ（０.０４３モル）の無水酢酸と共に１５０−
１６０℃に２時間加熱した。過剰の試薬を最初に真空中
でそして次に高真空中で１００℃の浴温以下で除去し
た。
【００９５】粗収量：３.８ｇ ｄ）３−シクロプロピルアミノ−２−(２,４,６−トリ
フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル)−アク
リル酸エチル ３.８ｇ（０.０１モル）のｃ）で得られた生成物を最初
に０℃において２２ｍｌのエタノール中に加え、そして
０.６３ｇ（０.０１１モル）のシクロプロピルアミンを
滴々添加した。混合物を引き続き室温において一夜撹拌
し、２２ｍｌの水を滴々添加し、そして沈澱した生成物
を単離した。それを水ですすぎそして約１００℃で乾燥
した。
【００９６】収量：３.３ｇ（理論値の８６％） 融点：１４６−１４８℃ ｅ）１−シクロプロピル−５,７−ジフルオロ−８−ト
リフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチル ３.５ｇ（９.２ミリモル）のｄ）で得られた生成物を
１.４５ｇ（０.０１モル）の炭酸カリウムと共に１８ｍ
ｌのジメチルホルムアミド中で１時間にわたり１００℃
に加熱した。冷却した混合物を氷−水上に注ぎ、そして
生成物を単離しそして水ですすいだ。生成物をシリカゲ
ル上で可動相シクロヘキサン／テトラヒドロフラン７／
３を用いて精製した。
【００９７】収量：１.４ｇ（理論値の４２％） 融点：１９７−１９８℃ ｆ）１−シクロプロピル−５,７−ジフルオロ−８−ト
リフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸 １.４ｇ（３.９ミリモル）のｅ）で得られた生成物を、
５ｍｌの酢酸、５ｍｌの水および０.５ｍｌの濃硫酸の
混合物中で、２時間にわたり１４０℃に加熱した。冷却
した混合物を氷−水上に注ぎ、そして沈澱した生成物を
単離し、水ですすぎそして１００℃で乾燥した。
【００９８】収量：１.１ｇ（理論値の８４％） 融点：２０８−２１０℃実施例１２ １−シクロプロピル−７,８−ジフルオロ−５−トリフ
ルオロメチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸
【００９９】
【化２８】
【０１００】ａ）(２,３,４−トリフルオロ−６−トリ
フルオロメチルベンゾイル)−マロン酸ジエチル ０.４７ｇ（０.０１９モル）のマグネシウム屑を最初に
１.０ｍｌのエタノール中に加え、反応を２、３滴の四
塩化炭素を用いて開始しそして次に２.８ｇ（０.０１６
モル）のマロン酸ジエチルの２.０ｍｌのエタノールお
よび７.５ｍｌのトルエン中溶液を内部温度が５０〜６
０℃となるような方法で滴々添加した。次に混合物を引
き続き６０℃において１時間撹拌した。４.８ｇ（０.０
２７モル）の実施例９に従う塩化２,３,４−トリフルオ
ロ−６−トリフルオロメチルベンゾイルの２.０ｍｌの
トルエン中溶液を−１０〜−５℃において滴々添加しそ
して混合物を引き続き０℃において１時間撹拌しそして
次に室温に暖めた。それを１０ｍｌの氷−水上に注ぎ、
１.２５ｍｌの濃塩酸を加えそして混合物をトルエンで
抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄しそ
して溶媒を真空中で除去した。
【０１０１】粗収量：６.６ｇ ｂ）(２,３,４−トリフルオロ−６−トリフルオロメチ
ルベンゾイル)−酢酸エチル ６.６ｇのａ）で得られた粗製生成物を還流下で７.５ｍ
ｌの水中で０.２１ｇのｐ−トルエンスルホン酸と共に
４.５時間加熱した。冷却された混合物を塩化メチレン
で抽出しそして有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮し
た。
【０１０２】粗収量：４.２ｇ ｃ）３−エトキシ−２−(２,３,４−トリフルオロ−６
−トリフルオロメチルベンゾイル)−アクリル酸エチル ４.０ｇ（０.０１３モル）のｂ）で得られた生成物を
３.５ｇ（０.０２４モル）のオルト蟻酸エチルおよび
３.４ｇ（０.０３３モル）の無水酢酸と共に１５０−１
６０℃に２時間加熱した。過剰の試薬を最初に真空中で
そして次に高真空中で１００℃の浴温以下で除去した。
【０１０３】粗収量：２.７ｇ ｄ）３−シクロプロピルアミノ−２−(２,３,４−トリ
フルオロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル)−アク
リル酸エチル ２.７ｇ（７.３ミリモル）のｃ）で得られた生成物を最
初に０℃において１６ｍｌのエタノール中に加え、そし
て０.４６ｇ（８ミリモル）のシクロプロピルアミンを
滴々添加した。混合物を引き続き室温において一夜撹拌
し、１６ｍｌの水を滴々添加し、そして沈澱した生成物
を単離した。それを水ですすぎそして約１００℃で乾燥
した。
【０１０４】収量：２.１ｇ（理論値の７５％） 融点：１６５−１６８℃ ｅ）１−シクロプロピル−７,８−ジフルオロ−５−ト
リフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチル ２.１ｇ（５.５ミリモル）のｄ）で得られた生成物を
０.８８ｇ（６.４ミリモル）の炭酸カリウムと共に１１
ｍｌのジメチルホルムアミド中で１時間にわたり１００
℃に加熱した。冷却した混合物を氷−水上に注ぎ、そし
て生成物を単離しそして水ですすいだ。
【０１０５】収量：１.７ｇ（理論値の８５％） 融点：１８８−１９０℃ ｆ）１−シクロプロピル−５,７−ジフルオロ−８−ト
リフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸 １.５ｇ（４.２ミリモル）のｅ）で得られた生成物を、
５.５ｍｌの酢酸、５.５ｍｌの水および０.５５ｍｌの
濃硫酸の混合物中で、２時間にわたり１４０℃に加熱し
た。冷却した混合物を氷−水上に注ぎ、そして沈澱した
生成物を単離し、水ですすぎそして１００℃で乾燥し
た。
【０１０６】収量：１.３ｇ（理論値の９２％） 融点：２２６−２２８℃実施例１３ ７−(４−アミノ−１,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒド
ロイソインドリ−２−ル)−１−シクロプロピル−８−
フルオロ−５−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【０１０７】
【化２９】
【０１０８】３３３ｍｇ（１ミリモル）の実施例１２に
従う１−シクロプロピル−７,８−ジフルオロ−５−ト
リフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸を一夜にわたり室温において１６
５ｍｇ（１.２ミリモル）の４−アミノ−１,３,３ａ,
４,７,７ａ−ヘキサヒドロイソインドールおよび２２４
ｍｇ（２ミリモル）の１,４−ジアザビシクロ[２.２.
２]オクタンと共に１０ｍｌのジメチルスルホキシド中
で撹拌した。全ての揮発分を高真空下で除去し、そして
残渣をアセトニトリルと共に撹拌しそして１００℃で乾
燥した。
【０１０９】収量：３３０ｍｇ（理論値の７３％） 融点：２４８−２４９℃（分解を伴う）実施例１４ ７−(４−アミノ−７−メチル−１,３,３ａ,４,７,７ａ
−ヘキサヒドロイソインドリ−２−ル)−１−シクロプ
ロピル−８−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【０１１０】
【化３０】
【０１１１】実施例１３と同様にして１−シクロプロピ
ル−７,８−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸と
４−アミノ−７−メチル−１,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘ
キサヒドロイソインドールとの反応により標記化合物が
得られた。
【０１１２】融点：２４２−２４４℃（分解を伴う）実施例１５ ７−(４−アミノ−１,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒド
ロイソインドリ−２−ル)−１−シクロプロピル−５−
フルオロ−８−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【０１１３】
【化３１】
【０１１４】実施例１３と同様にして１−シクロプロピ
ル−５,７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸と
４−アミノ−７−メチル−１,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘ
キサヒドロイソインドールとの反応により標記化合物が
得られた。
【０１１５】融点：２３８−２４０℃（分解を伴う）実施例１６ ７−(４−アミノ−７−メチル−１,３,３ａ,４,７,７ａ
−ヘキサヒドロイソインドリ−２−ル)−１−シクロプ
ロピル−５−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【０１１６】
【化３２】
【０１１７】実施例１３と同様にして実施例１１に従い
得られた１−シクロプロピル−５,７−ジフルオロ−８
−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸と４−アミノ−７−メチル−
１,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロイソインドール
との反応により標記化合物が得られた。
【０１１８】融点：２３４−２３６℃（分解を伴う）実施例１７ ７−(４−アミノ−７−メチル−１,３,３ａ,４,７,７ａ
−ヘキサヒドロイソインドリ−２−ル)−１−シクロプ
ロピル−８−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【０１１９】
【化３３】
【０１２０】３１５ｍｇ（１ミリモル）の実施例１０に
従い得られた１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−
トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸を１００℃において１６５ｍｇ
（１.２ミリモル）の４−アミノ−１,３,３ａ,４,７,７
ａ−ヘキサヒドロイソインドールおよび２２４ｍｇ（２
ミリモル）の１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタ
ンと共に１０ｍｌのジメチルスルホキシド中で２時間に
わたり撹拌した。全ての揮発分を高真空下で除去し、そ
して残渣をアセトニトリルと共に撹拌しそして１００℃
で乾燥した。 収量：２８０ｍｇ（理論値の６５％） 融点：１６８−１７０℃（分解を伴う）

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒはヒドロキシル、−ＯＭ、ハロゲンまたはＣ
    1−Ｃ4-アルコキシを表し、ここでＭはアルカリ金属、
    好適にはリチウム、ナトリウムまたはカリウム、を表
    し、そして ａ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＨを表し、
    Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＣＦ3を表すか、または ｂ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＣＦ3を表し、Ｒ3がＦを表
    し、Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＨを表すか、または ｃ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＣＦ3を表し、Ｒ3がＨを表
    し、Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＦを表すか、または ｄ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＣＦ3を表
    し、Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＨを表すか、または ｅ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＨを表し、Ｒ3がＣＦ3を表
    し、Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＦを表すか、または ｆ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＦを表し、
    Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＣＦ3を表すか、または ｇ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＣＦ3を表し、Ｒ3がＦを表
    し、Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＦを表すか、または ｈ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＨを表し、
    Ｒ4がＣＦ3を表しそしてＲ5がＦを表すか、または ｉ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＦを表し、
    Ｒ4がＣＦ3を表しそしてＲ5がＨを表すか、または ｋ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＣＦ3を表
    し、Ｒ4がＦを表しそしてＲ5がＨを表すか、または ｌ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＣＦ3を表
    し、Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＦを表す］のフルオロ−
    トリフルオロメチル安息香酸誘導体類。
  2. 【請求項２】 適宜希釈剤の存在下での−１５０〜５０
    ℃の温度における式（II） 【化２】 ［式中、Ｍはアルカリ金属、好適にはリチウム、ナトリ
    ウムまたはカリウム、を表し、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、
    Ｒ4およびＲ5は請求項１に記載の意味を有する］の含金
    属フルオロ−トリフルオロメチルベンゼン誘導体類と二
    酸化炭素との反応、およびその後の生成したＲ＝ＯＭ
    （ここでＭは請求項１に記載の意味を有する）である式
    （Ｉ）のアルカリ金属炭酸エステル類と酸との反応によ
    る、Ｒ＝ヒドロキシルである請求項１に記載のフルオロ
    −トリフルオロメチル安息香酸誘導体類の製造方法。
  3. 【請求項３】 適宜希釈剤の存在下での０〜１６０℃の
    温度におけるＲ＝ＯＨまたはＯＭである請求項１に記載
    の式（Ｉ）の化合物とハロゲン化剤との反応による、Ｒ
    がハロゲンを表す式（Ｉ）に相当する請求項１に記載の
    フルオロ−トリフルオロメチル安息香酸誘導体類の製造
    方法。
  4. 【請求項４】 Ｒがヒドロキシルまたはハロゲンを表す
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を適宜希釈剤の存在
    下でそして適宜酸−結合剤の存在下で２０〜１６０℃の
    温度において式（III） 【化３】Ｒ6−ＯＨ （III） ［式中、Ｒ6はＣ1−Ｃ4-アルキルを表す］のアルコール
    と反応させる工程による、Ｒ＝Ｃ1−Ｃ4-アルコキシで
    ある式（Ｉ）に相当する請求項１に記載のフルオロ−ト
    リフルオロメチル安息香酸誘導体類の製造方法。
  5. 【請求項５】 式 【化４】 ［式中、Ｍはアルカリ金属、好適にはリチウム、ナトリ
    ウムまたはカリウム、を表し、そして ａ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＨを表し、
    Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＣＦ3を表すか、または ｂ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＣＦ3を表し、Ｒ3がＦを表
    し、Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＨを表すか、または ｃ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＣＦ3を表し、Ｒ3がＨを表
    し、Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＦを表すか、または ｄ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＣＦ3を表
    し、Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＨを表すか、または ｅ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＨを表し、Ｒ3がＣＦ3を表
    し、Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＦを表すか、または ｆ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＦを表し、
    Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＣＦ3を表すか、または ｇ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＣＦ3を表し、Ｒ3がＦを表
    し、Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＦを表すか、または ｈ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＨを表し、
    Ｒ4がＣＦ3を表しそしてＲ5がＦを表すか、または ｉ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＦを表し、
    Ｒ4がＣＦ3を表しそしてＲ5がＨを表すか、または ｋ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＣＦ3を表
    し、Ｒ4がＦを表しそしてＲ5がＨを表すか、または ｌ）Ｒ1がＦを表し、Ｒ2がＦを表し、Ｒ3がＣＦ3を表
    し、Ｒ4がＨを表しそしてＲ5がＦを表す］の化合物。
  6. 【請求項６】 式（IV） 【化５】 ［式中、Ｒ1〜Ｒ5は請求項５に記載の意味を有する］の
    フルオロ−トリフルオロメチルベンゼン類を適宜希釈剤
    の存在下で−１５０〜３０℃の、好適には−１００〜−
    ２０℃の、温度において有機金属化合物と反応させるこ
    とを特徴とする、請求項５に記載の化合物の製造方法。
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