WO2007021001A1 - ２，３，４－トリフルオロ－５－置換安息香酸化合物及びその製法 - Google Patents

２，３，４－トリフルオロ－５－置換安息香酸化合物及びその製法 Download PDF

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WO2007021001A1
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trifluoro
benzoic acid
lithium
substituted benzoic
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PCT/JP2006/316238
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Inventor
Shigeyoshi Nishino
Shuji Yokoyama
Shinya Takigawa
Original Assignee
Ube Industries, Ltd.
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/70—Monocarboxylic acids

Definitions

  • the present invention relates to a novel 2,3,4-trifluoro-5-substituted benzoic acid compound and a novel production method thereof.
  • 2,3,4-Trifluoro-5-substituted benzoic acid compounds are useful compounds as raw materials and synthetic intermediates for pharmaceuticals and agricultural chemicals (see, for example, Patent Documents 1 and 2).
  • Examples of 2,3,4-trifluoro-5-substituted benzoic acid compounds include 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoic acid compounds.
  • 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoic acid compound for example, 2,3,4-trifluorobenzoic acid is reacted with fuming nitric acid in concentrated sulfuric acid. 2,3,4-Trifluoro-5-nitrobenzoic acid was then reduced with hydrogen to obtain 2,3,4-trifluoro-5-aminobenzoic acid, which was further treated with copper iodide.
  • a method of synthesizing 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoic acid in a total yield of 58% by reacting (I) and 57% aqueous hydroiodic acid in the presence of sodium nitrite. for example, see Patent Document 3).
  • this method has a problem that the number of reaction steps is large and the yield is low.
  • Patent Document 1 International Patent Publication WO01Z68619
  • Patent Document 2 International Patent Publication WO2005Z628426
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 11-80076
  • An object of the present invention is to provide a novel 2,3,4-trifluoro-5-substituted benzoic acid compound and a simple method to synthesize the target compound in high yield, which is industrially suitable.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing 2,3,4-trifluoro-5-substituted benzoic acid compounds. Means for solving the problem
  • the first invention of the present invention is represented by the general formula (1)
  • Y represents an iodine atom, a formyl group or an electrophilic species
  • M represents a hydrogen atom or a metal atom
  • a general formula (la) characterized by reacting a 2,3,4-trifluorobenzoic acid compound represented by the following formula with an iodinating agent or a formylating agent:
  • Y 1 represents an iodine atom or a formyl group
  • M is as defined above, and relates to a method for producing a 2,3,4-trifluoro-5-substituted benzoic acid compound represented by:
  • the third invention of the present invention is represented by the general formula (3a) or (3b):
  • M 1 represents a metal atom
  • a fourth invention of the present invention is represented by the general formula (4a) or (4b):
  • 2,3,4-trifluorobenzoic acid compound represented by formula (3a) or (3b) is reacted with a 2,3,4-trifluorobenzoic acid compound
  • the present invention relates to a method for producing 5-lithiobenzoic acid.
  • 2,3,4-trifluoro-5-lithium benzoic acid represented by the general formula (3a) or (3b) is reacted with a compound capable of generating an electrophilic species.
  • the general formula (lb) is characterized by:
  • Y 2 represents an electrophilic species
  • a novel 2,3,4-trifluoro-5-substituted benzoic acid compound and a simpler one Can be used to synthesize 2,3,4-trifluoro-5-substituted benzoic acid compounds in high yields, and to produce an industrially suitable 2,3,4-trifluoro-5-substituted benzoic acid.
  • the present invention can provide a novel 2,3,4-trifluoro-5-lithium benzoic acid compound and a method for producing the same.
  • the novel 2,3,4-trifluoro-5-substituted benzoic acid compound of the present invention is represented by the general formula (1).
  • M represents a hydrogen atom or a metal atom.
  • the metal atom include alkali metal atoms such as lithium atom, sodium atom, potassium atom and cesium atom, alkaline earth metal atoms such as magnesium atom, calcium atom, strontium atom and barium atom, and copper atom. It is done.
  • a lithium atom, a sodium atom, a potassium atom, a cesium atom and a copper atom are preferable, and a lithium atom or a sodium atom is more preferable.
  • Y represents an iodine atom, a formyl group, or an electrophilic species.
  • Specific examples of the compound represented by the formula (1) include the following general formula (la-1), (la-2) or (lb-1):
  • M is as defined above, X represents an electrophilic species,
  • 2,3,4-Trifluoro-5-odobenzoic acid compound represented by 2,3,4-Trifluoro-5-formi And benzoic acid compound or 2,3,4-trifluoro-5-substituted benzoic acid.
  • the electrophilic species (X +) includes, for example, diuterioion; halogen cation such as chloro cation, bromo cation, and odo cation; alkyl cation such as methyl cation; and acyl cation such as formyl cation and acetyl cation; Alkyl silyl cations such as trimethylsilyl cation, triethyl silyl cation and tert-butyldimethylsilyl cation; Alkoxy polonium cations such as dimethoxy polonium cation, diethoxy polonium cation and diisopropoxy polonium cation; And trialkyl stadium cations such as -um cation and tri-n-butyl stadium cation. Of these, diuterio ions and trimethylsilyl cations are preferred in the present invention.
  • 2,3,4-Trifluorobenzoic acid compound used in the method for producing the 2,3,4-trifluoro-5-substituted benzoic acid compound represented by the general formula (la) of the present invention Is represented by the general formula (2).
  • M is as defined above, and Y 1 represents an iodine atom or a formyl group.
  • Examples of the base used in the production method of the present invention include lithium amide compounds, and specifically include lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidide, lithium diisopropyl amide. Etc. are preferably used. These bases may be used alone or in admixture of two or more, and may be synthesized separately in advance or prepared in the system before the reaction.
  • the amount of the base used is preferably 2.0 to 5.0 mol, more preferably 2.1 when M is a hydrogen atom with respect to 1 mol of 2,3,4-trifluorobenzoic acid compound.
  • M force metal atom it is preferably 1.0 to 3.0 mol, more preferably 1.1 to 2.0 mol.
  • the iodinating agent used in the reaction of the present invention is not particularly limited as long as it is a general iodinating agent, and examples thereof include iodine monochloride, iodine monobromide, iodine, and N-iodosuccinic acid imide.
  • iodine monochloride, iodine monobromide and iodine are preferably used.
  • the amount of the iodinating agent used is preferably 1 mol of 2,3,4-trifluorobenzoic acid compound.
  • the amount is preferably 0.5 to 5.0 mol, more preferably 1.0 to 2.0 mol.
  • the formylating agent used in the reaction of the present invention is not particularly limited as long as it is a general formylating agent.
  • a general formylating agent For example, carbon monoxide; formamide such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ -methylforma-lide, etc. Power; formic acid esters such as methyl formate, ethyl formate, isopropyl formate, etc., preferably formamides, more preferably ⁇ , ⁇ -dimethylformamide.
  • These formylating agents may be used alone or in admixture of two or more.
  • the amount of the formylating agent to be used is preferably 0.5 to 5.0 mol, more preferably 1.0 to 2.0 mol, with respect to 1 mol of 2,3,4-trifluorobenzoic acid compound.
  • the organic solvent used in the reaction of the present invention is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; hexane, heptane, Aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc.
  • Power preferably ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, more preferably ethers Aliphatic hydrocarbons are used.
  • These organic solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the organic solvent to be used is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirring properties of the reaction solution, but is preferably 5 to 100 ml with respect to 2, 3,4-trifluorobenzoic acid compound lg. More preferably, it is 10-50 ml.
  • the reaction of the present invention includes, for example, reacting 2,3,4-trifluorobenzoic acid with an iodinating agent or a formylating agent in an organic solvent in the presence of a base while stirring. This method is used.
  • the reaction temperature at that time is preferably ⁇ 100 to 0 ° C., more preferably ⁇ 80 to ⁇ 10 ° C., and the reaction pressure is not particularly limited.
  • the reaction of the present invention is preferably performed in the absence of water.
  • M 1 is a metal atom, for example, an alkali metal such as a sodium atom, a potassium atom or a cesium atom, or an alkaline earth such as a magnesium atom, a calcium atom, a strontium atom or a norlium atom.
  • Metal atom and copper atom Etc are preferable, and a lithium atom or a sodium atom is more preferable.
  • the 2,3,4-trifluoro-5-lithium benzoic acid compound is obtained by reacting a 2,3,4-trifluorobenzoic acid compound with a lithium compound.
  • the 2,3,4-trifluorobenzoic acid compound has the force represented by the above formula (4a) or (4b).
  • M 1 is as defined above.
  • the reaction temperature at that time is preferably ⁇ 100 to 0 ° C., more preferably ⁇ 80 to ⁇ 10 ° C., and the reaction pressure is not particularly limited.
  • the reaction is desirably performed in the absence of water.
  • lithium compound for example, lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidide, lithium diisopropylamide and the like are preferably used. These lithium compounds may be used alone or as a mixture of two or more thereof, or may be synthesized separately in advance or prepared in the system before the reaction.
  • the amount of the lithium compound used is preferably 2.0 to 5.0 mol, more preferably 2.1 to 3.0 mol, per 1 mol of 2,3,4-trifluorobenzoic acid compound (4a), On the other hand, the amount is preferably 1.0 to 3.0 mol, more preferably 1.1 to 2.0 mol with respect to 1 mol of the 2,3,4-trifluorobenzoic acid compound (4b).
  • the reaction between the 2,3,4-trifluorobenzoic acid compound and the lithium compound is preferably carried out in the presence of an organic solvent, as long as it does not inhibit the reaction.
  • organic solvent for example, ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and cyclohexane; aromatics such as benzene, toluene, and xylene
  • organic solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the organic solvent to be used is appropriately adjusted depending on the uniformity of the reaction solution, the stirring ability, etc., but is preferably 5 to 100 ml with respect to 2, 3,4-trifluorobenzoic acid compound lg. More preferably, it is 10-50 ml.
  • the novel 2,3,4-trifluoro-5-lithiobenzoic acid compound of the present invention is reacted with a compound capable of generating an electrophilic species (X +) to react with the general formula ( lb), 2,3,4-trifluoro-5-substituted benzoic acid compounds can be produced.
  • Examples of the compound capable of generating the electrophilic species (X +) include heavy water (electrophilic species: deuterioion); chlorine (electrophilic species: chlorocation), bromine (electrophilic species: promocation). , Halogen atoms such as iodine (electrophilic species: iodine cation); methyl mesylate (electrophilic species: methyl cation), methyl tosylate (electrophilic species: methyl cation), methyl triflate (electrophilic species: methyl cation), etc.
  • Sulfonates Amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (electrophilic species: formyl cation), ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide (electrophilic species: acetyl cation); Chlorotrimethylsilane (electrophilic species: trimethylsilyl) Cation), chlorotriethylsilane (electrophilic species: triethylsilyl cation), tert-butylchlorodimethylsilane (electrophilic species: tert-butyl) Chlorosilanes such as rudimethylsilyl cation; trimethyl borate (electrophilic species: dimethoxypolonium cation), triethyl borate (electrophilic species: diethoxypolonium cation), triisopropyl borate (electrophilic species: diisopropoxypolonium) Borate esters such as cations);
  • reaction of 2,3,4-trifluoro-5-lithiobenzoic acid represented by the general formula (3a) or (3b) with a compound capable of generating an electrophilic species is, for example, 2,3
  • a compound capable of generating electrophilic species in a solution containing 1,4-trifluoro-5-lithium benzoic acid can be slowly added in the presence or absence of an organic solvent and allowed to react with stirring.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 100 to 0 ° C., more preferably ⁇ 80 to ⁇ 10 ° C., and the reaction pressure is not particularly limited.
  • the organic solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • ureas such as ⁇ , ⁇ '-dimethylimidazolidinone; jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like Ethers; aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and the like, preferably ethers, aliphatic hydrocarbons, aromatics Hydrocarbons, more preferably ethers and aliphatic hydrocarbons are used.
  • the amount of the organic solvent to be used is appropriately adjusted depending on the uniformity and agitation of the reaction solution, but is preferably 5 to 100 ml with respect to lg of 2,3,4-trifluoro-5-lithiobenzoic acid. More preferably, it is 10 to 50 ml.
  • a 2,3,4-trifluoro-5-substituted benzoic acid compound is obtained by the reaction of the present invention.
  • the target compound is a 2,3,4-trifluoro-5-substituted benzoic acid compound.
  • it is isolated and purified by a general method such as neutralization, extraction, filtration, concentration, distillation, recrystallization, crystallization, column chromatography, etc.
  • a 2,3,4-trifluoro-5-substituted benzoic acid metal salt for example, extraction, filtration, concentration, distillation, recrystallization, crystallization, column chromatography, etc. Isolated and purified by conventional methods.
  • reaction yield 60 g (0.048 mol) of a 10% aqueous sodium sulfite solution was added to the reaction solution, and then concentrated hydrochloric acid was added for acidification. Next, the reaction solution was filtered, the organic layer was separated from the filtrate, and the organic layer was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method). As a result, 2,3,4-trifluoro-5-odo 10.3 g of benzoic acid was produced (reaction yield; 60%).
  • Lithium 2,3,4-trifluoro-5-oodobenzoate is a new compound with the following physical properties.
  • reaction solution was acidified by adding 2 mol / l hydrochloric acid, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice with 50 ml of ethyl acetate. Next, the organic layer and the extract were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the concentrate was recrystallized using diisopropyl ether to obtain 10.2, g of 2,3,4-trifluoro-5-formylbenzoic acid as colorless crystals (isolation) Yield; 88%).
  • 2,3,4-Trifluoro-5-formylbenzoic acid is a novel compound represented by the following physical properties.
  • 2,3,4-Trifluoro-5-diuterobenzoic acid is a new compound represented by the following physical properties.
  • 2,3,4-Trifluoro-5-trimethylsilylbenzoic acid is a novel compound represented by the following physical properties.
  • the present invention relates to novel 2,3,4-trifluoro-5-substituted benzoic acid compounds and novel 2,3,4-trifluoro-5-substituted benzoic acid compounds. It relates to the manufacturing method. 2,3,4-Trifluoro-5-substituted benzoic acid compounds are useful compounds as raw materials and synthetic intermediates for pharmaceuticals and agricultural chemicals.

Landscapes

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Abstract

　本発明は、一般式（１）： 　式中、Ｙはヨウ素原子、ホルミル基又は求電子種を表し、Ｍは水素原子又は金属原子を表す、 で示される2,3,4-トリフルオロ-5-置換安息香酸化合物及びその製法並びに 一般式（３ａ）又は（３ｂ）： 　式中、Ｍ１は金属原子を表す、 で示される2,3,4-トリフルオロ-5-リチオ安息香酸及びその製法を提供する。

Description

明 細 書
2, 3， 4_トリフルオロー 5 _置換安息香酸ィ匕合物及びその製法 技術分野
[0001] 本発明は、新規な 2,3,4-トリフルォ口- 5-置換安息香酸ィ匕合物及びその新規な製法 に関する。 2,3,4-トリフルォ口- 5-置換安息香酸ィ匕合物は、医薬'農薬等の原料や合 成中間体として有用な化合物である（例えば、特許文献 1及び 2参照)。
背景技術
[0002] 2,3,4-トリフルォロ- 5-置換安息香酸化合物としては、例えば、 2,3,4-トリフルォロ- 5- ョード安息香酸ィ匕合物等が知られて 、る。
従来、 2,3,4-トリフルオロ- 5-ョード安息香酸ィ匕合物を製造する方法としては、例え ば、 2,3,4-トリフルォロ安息香酸を濃硫酸中で発煙硝酸と反応させて 2,3,4-トリフルォ 口- 5-ニトロ安息香酸とし、次いで、これを水素還元して 2,3,4-トリフルォロ- 5-アミノ安 息香酸を得、更に、これに、ヨウ化銅 (I)及び亜硝酸ナトリウムの存在下、 57%ヨウ化水 素酸水溶液を反応させて、合計収率 58%で 2,3,4-トリフルォ口- 5-ョード安息香酸を 合成する方法が開示されている（例えば、特許文献 3参照)。し力しながら、この方法 では、反応工程数が多い上に、収率が低いという問題があった。
一方、本発明の 2, 3,4-トリフルォロ- 5-ホルミル安息香酸化合物及び 2,3,4-トリフル オロ- 5-リチォ安息香酸ィ匕合物の存在及びその製法にっ 、ては、全く知られて 、な い。
特許文献 1：国際特許公開 WO01Z68619号公報
特許文献 2：国際特許公開 WO2005Z628426号公報
特許文献 3：特開平 11-80076号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明の課題は、新規な 2,3,4-トリフルォ口- 5-置換安息香酸化合物及び、簡便な 方法にて、高収率で目的化合物を合成可能であり、工業的に好適な 2,3,4-トリフルォ 口- 5-置換安息香酸化合物の製法を提供することにある。 課題を解決するための手段
本発明の第 1の発明は、一般式（1)
Figure imgf000004_0001
式中、 Yはヨウ素原子、ホルミル基又は求電子種を表し、 Mは、水素原子又は金属 原子を表す、
で示される 2,3,4-トリフルォロ- 5-置換安息香酸ィ匕合物に関する。
本発明の第 2の発明は、塩基の存在下、有機溶媒中にて、一般式 (2)：
Figure imgf000004_0002
式中、 Mは、前記と同義である、
で示される 2,3,4-トリフルォロ安息香酸ィ匕合物とヨウ素化剤又はホルミル化剤とを反 応させることを特徴とする、一般式（la)：
Figure imgf000004_0003
式中、 Y1はヨウ素原子又はホルミル基を表し、 Mは、前記と同義である、 で示される 2,3,4-トリフルォロ- 5-置換安息香酸ィ匕合物の製法に関する。
本発明の第 3の発明は、一般式 (3a)又は（3b)：
Figure imgf000005_0001
式中、 M1は金属原子を表す、
で示される 2,3,4-トリフルォ口- 5-リチォ安息香酸に関する。
本発明の第 4の発明は、一般式 (4a)又は (4b)：
Figure imgf000005_0002
式中、 M1は前記と同義である、
で示される 2,3,4-トリフルォロ安息香酸ィ匕合物とリチウム化合物とを反応させることを 特徴とする前記一般式（3a)又は（3b)で示される 2,3,4-トリフルォ口- 5-リチォ安息香 酸の製造方法に関する。
本発明の第 5の発明は、前記一般式（3a)又は（3b)で示される 2,3,4-トリフルオロ- 5 -リチォ安息香酸と、求電子種を発生させ得る化合物とを反応させることを特徴とする 、一般式 (lb) :
Figure imgf000005_0003
式中、 Y2は求電子種を表す、
で示される 2,3,4-トリフルォロ- 5-置換安息香酸ィ匕合物の製法に関する。
発明の効果
本発明により、新規な 2,3,4-トリフルォ口- 5-置換安息香酸化合物、及び簡便な方 法にて、高収率で 2,3,4-トリフルォロ- 5-置換安息香酸ィ匕合物を合成出来る、工業的 に好適な 2,3,4-トリフルォロ- 5-置換安息香酸の製法を提供することが出来る。
また、本発明により、新規な 2,3,4-トリフルォ口- 5-リチォ安息香酸ィ匕合物及びその 製法を提供することが出来る。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 本発明の新規な 2,3,4-トリフルォ口- 5-置換安息香酸化合物は、前記一般式（1)で 示される。式（1)において、 Mは、水素原子又は金属原子を表す。金属原子としては 、例えば、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、セシウム原子等のアルカリ金 属原子、マグネシウム原子、カルシウム原子、ストロンチウム原子、バリウム原子等の アルカリ土類金属原子、及び銅原子等が挙げられる。本発明においては、これらの 中でも、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、セシウム原子及び銅原子が好ま しぐ更に好ましくは、リチウム原子又はナトリウム原子である。
[0012] 式（1)において、 Yはヨウ素原子、ホルミル基又は求電子種を表す。式（1)で示され る化合物としては、具体的には、下記一般式（la— 1)、（la— 2)又は（lb— 1)：
Figure imgf000006_0001
(1 a-1 ) (1 a-2)
Figure imgf000006_0002
(1 b-1 ) 式中、 Mは前記と同義であり、 Xは求電子種を表す、
で示される 2,3,4-トリフルォロ- 5-ョード安息香酸化合物、 2,3,4-トリフルォロ- 5-ホルミ ル安息香酸ィ匕合物又は 2,3,4-トリフルォロ- 5-置換安息香酸が挙げられる。
[0013] また、求電子種 (X+)としては、例えば、ジユーテリオイオン;クロロカチオン、ブロモ カチオン、ョードカチオン等のハロゲンカチオン；メチルカチオン等のアルキルカチォ ン；ホルミルカチオン、ァセチルカチオン等のァシルカチオン；トリメチルシリルカチォ ン、トリェチルシリルカチオン、 tert-ブチルジメチルシリルカチオン等のアルキルシリ ルカチオン；ジメトキシポロニウムカチオン、ジエトキシポロニウムカチオン、ジイソプロ ポキシポロニウムカチオン等のアルコキシポロニウムカチオン；トリメチルスタ-ゥムカ チオン、トリ n-ブチルスタ-ゥムカチオン、トリ n-ブチルスタ-ゥムカチオン等のトリアル キルスタユウムカチオン等が挙げられる。これらの中でも、本発明においては、ジユー テリオイオン及びトリメチルシリルカチオンが好ましい。
[0014] 本発明の前記一般式（la)で示される 2,3,4-トリフルォロ- 5-置換安息香酸ィ匕合物 の製法において使用する 2,3,4-トリフルォロ安息香酸ィ匕合物は、前記の一般式（2) で示される。その一般式（2)において、 Mは前記と同義であり、 Y1はヨウ素原子又は ホルミル基を表す。
[0015] 本発明の製法において使用する塩基としては、例えば、リチウムアミドィ匕合物が挙 げられ、具体的には、リチウム 2,2,6,6-テトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピル アミド等が好適に使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して 使用しても良ぐ又、予め別途合成したものでも、反応前に系内で調整したものでも 構わない。
[0016] 前記塩基の使用量は、 2,3,4-トリフルォロ安息香酸ィ匕合物 1モルに対して、 Mが水 素原子の場合には、好ましくは 2.0〜5.0モル、更に好ましくは 2.1〜3.0モルであり、一 方、 M力 金属原子の場合には、好ましくは 1.0〜3.0モル、更に好ましくは 1.1〜2.0モ ルである。
[0017] 本発明の反応において使用するヨウ素化剤としては、一般のヨウ素化剤ならば特に 限定されないが、例えば、一塩化ヨウ素、一臭化ヨウ素、ヨウ素、 N-ョードコハク酸イミ ドが挙げられるが、好ましくは一塩化ヨウ素、一臭化ヨウ素、ヨウ素が使用される。なお 、これらのヨウ素化剤は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
[0018] 前記ヨウ素化剤の使用量は、 2,3,4-トリフルォロ安息香酸ィ匕合物 1モルに対して、好 ましくは 0.5〜5.0モル、更に好ましくは 1.0〜2.0モルである。
[0019] 本発明の反応において使用するホルミル化剤としては、一般のホルミル化剤ならば 特に限定されないが、例えば、一酸化炭素； Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν-メチルホ ルムァ -リド等のホルムアミド類；ギ酸メチル、ギ酸ェチル、ギ酸イソプロピル等のギ酸 エステル類等が挙げられる力 好ましくはホルムアミド類、更に好ましくは Ν,Ν-ジメチ ルホルムアミドが使用される。なお、これらのホルミル化剤は、単独又は二種以上を 混合して使用しても良い。
[0020] 前記ホルミル化剤の使用量は、 2,3,4-トリフルォロ安息香酸ィ匕合物 1モルに対して、 好ましくは 0.5〜5.0モル、更に好ましくは 1.0〜2.0モルである。
[0021] 本発明の反応において使用する有機溶媒としては、反応を阻害しないものならば 特に限定されないが、例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ ドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の脂 肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられる 力 好ましくはエーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、更に好ましくは エーテル類、脂肪族炭化水素類が使用される。なお、これらの有機溶媒は、単独又 は二種以上を混合して使用しても良!、。
[0022] 前記有機溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性等により適宜調節するが、 2, 3,4-トリフルォロ安息香酸ィ匕合物 lgに対して、好ましくは 5〜100ml、更に好ましくは 10 〜50mlである。
[0023] 本発明の反応は、例えば、塩基の存在下、有機溶媒中にて、 2,3,4-トリフルォロ安 息香酸とヨウ素化剤又はホルミル化剤とを、攪拌しながら反応させる等の方法によつ て行われる。その際の反応温度は、好ましくは- 100〜0°C、更に好ましくは- 80〜- 10 °Cであり、反応圧力は特に制限されない。なお、本発明の反応は、水の非存在下で 行うことが望ましい。
[0024] 本発明の新規な 2,3,4-トリフルォ口- 5-リチォ安息香酸ィ匕合物は、前記の式（3a)又 は（3b)で示される。その式（3b)において、 M1は、金属原子であり、例えば、ナトリウ ム原子、カリウム原子、セシウム原子等のアルカリ金属、マグネシウム原子、カルシゥ ム原子、ストロンチウム原子、ノ リウム原子等のアルカリ土類金属原子、及び銅原子 等が挙げられる。本発明においては、これらの中でも、リチウム原子、ナトリウム原子、 カリウム原子、セシウム原子及び銅原子が好ましぐ更に好ましくは、リチウム原子又 はナトリウム原子である。
[0025] 前記 2,3,4-トリフルォ口- 5-リチォ安息香酸ィ匕合物は、 2,3,4-トリフルォロ安息香酸 化合物とリチウム化合物とを反応させることによって得られる。 2,3,4-トリフルォロ安息 香酸化合物は、前記の式 (4a)又は (4b)で示される力 その式 (4b)において、 M1は 、前記と同義である。その際の反応温度は、好ましくは- 100〜0°C、更に好ましくは- 8 0〜- 10°Cであり、反応圧力は特に制限されない。なお、該反応は、水の非存在下で 行うことが望ましい。
[0026] 前記リチウム化合物としては、例えば、リチウム 2,2,6,6-テトラメチルピペリジド、リチ ゥムジイソプロピルアミド等が好適に使用される。なお、これらのリチウム化合物は、単 独又は二種以上を混合して使用しても良ぐ又、予め別途合成したものでも、反応前 に系内で調製したものでも構わな 、。
[0027] 前記リチウム化合物の使用量は、 2,3,4-トリフルォロ安息香酸ィ匕合物 (4a) 1モルに 対して、好ましくは 2.0〜5.0モル、更に好ましくは 2.1〜3.0モルであり、一方、 2,3,4-ト リフルォロ安息香酸化合物（4b) 1モルに対して、好ましくは 1.0〜3.0モル、更に好ま しくは 1.1〜2.0モルである。
[0028] 前記 2,3,4-トリフルォロ安息香酸ィ匕合物とリチウム化合物との反応は、有機溶媒の 存在下で行うのが望ましぐ使用する有機溶媒としては、反応を阻害しないものなら ば特に限定されないが、例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラ ヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の脂 肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられる 力 好ましくはエーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、更に好ましくは エーテル類、脂肪族炭化水素類が使用される。なお、これらの有機溶媒は、単独又 は二種以上を混合して使用しても良!、。
[0029] 前記有機溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性等により適宜調節するが、 2, 3,4-トリフルォロ安息香酸ィ匕合物 lgに対して、好ましくは 5〜100ml、更に好ましくは 10 〜50mlである。 [0030] 本発明の新規な 2,3,4-トリフルォ口- 5-リチォ安息香酸ィ匕合物は、これに求電子種（ X+)を発生させ得る化合物を反応させることによって、一般式（lb)で示される 2,3,4- トリフルォロ- 5-置換安息香酸ィ匕合物を生成させることが出来る。
[0031] 前記求電子種 (X+)を発生させ得る化合物としては、例えば、重水（求電子種:ジュ 一テリオイオン）；塩素（求電子種:クロロカチオン）、臭素（求電子種:プロモカチオン )、ヨウ素（求電子種：ョードカチオン)等のハロゲン原子;メチルメシラート（求電子種： メチルカチオン）、メチルトシラート（求電子種:メチルカチオン）、メチルトリフラート（求 電子種：メチルカチオン）等のスルホナート類； Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（求電子種： ホルミルカチオン）、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（求電子種：ァセチルカチオン）等のアミ ド類;クロロトリメチルシラン（求電子種：トリメチルシリルカチオン）、クロロトリエチルシ ラン（求電子種：トリェチルシリルカチオン）、 tert-ブチルクロロジメチルシラン（求電子 種： tert-ブチルジメチルシリルカチオン)等のクロロシラン類；ホウ酸トリメチル（求電子 種：ジメトキシポロニウムカチオン）、ホウ酸トリェチル（求電子種：ジエトキシポロニウム カチオン）、ホウ酸トリイソプロピル（求電子種：ジイソプロポキシポロニウムカチオン） 等のホウ酸エステル類；塩化トリメチルスズ (求電子種：トリメチルスタ-ゥムカチオン） 、塩化トリ n-ブチルスズ（求電子種：トリ n-ブチルスタ-ゥムカチオン）、トリ n-ブチルス ズトリフラート（求電子種：トリ n-ブチルスタ-ゥムカチオン)等のトリアルキルスズ塩類 が挙げられる。
[0032] 前記式（lb)で示される化合物の中でも、本発明においては、下記式（lb— 1)及び
(lb- 2) :
Figure imgf000010_0001
(1 b-1 ) (1 b-2) 式中、 Dは重水素原子を表す、
で示される 2,3,4-トリフルォロ- 5-ジユーテリォ安息香酸又は 2,3,4-トリフルォロ- 5-トリ メチルシリル安息香酸が好まし 、。
[0033] 前記一般式（3a)又は（3b)で示される 2,3,4-トリフルォ口- 5_リチォ安息香酸と、求 電子種を発生させ得る化合物との反応は、例えば、 2,3,4-トリフルォ口- 5-リチォ安息 香酸を含む溶液に求電子種を発生させ得る化合物を有機溶媒の存在下又は非存 在下において、ゆるやかに添加し、攪拌しながら反応させることができる。その際の反 応温度は、好ましくは- 100〜0°C、更に好ましくは- 80〜- 10°Cであり、反応圧力は特 に制限されない。
[0034] 使用する有機溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、例 えば、 Ν,Ν'-ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピル エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；へキサン、ヘプタン、シクロ へキサン等の脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素 類が挙げられるが、好ましくはエーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類 、更に好ましくはエーテル類、脂肪族炭化水素類が使用される。なお、これらの有機 溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
[0035] 前記有機溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性等により適宜調節するが、 2, 3,4-トリフルォ口- 5-リチォ安息香酸 lgに対して、好ましくは 5〜100ml、更に好ましくは 10〜50mlである。
[0036] 本発明の反応によって 2,3,4-トリフルォロ- 5-置換安息香酸ィ匕合物が得られるが、 目的物が 2,3,4-トリフルォロ- 5-置換安息香酸ィ匕合物の場合には、反応終了後、例え ば、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一 般的な製法によって単離 '精製され、一方、目的物が 2,3,4-トリフルォ口- 5-置換安息 香酸の金属塩の場合には、反応終了後、例えば、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶 、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な製法によって単離 '精製される。
実施例
[0037] 次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する力 本発明の範囲はこれらに限 定されるものではない。
[0038] 実施例 1 (2,3,4-トリフルォ口- 5-ョード安息香酸の合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 500mlのガラス製フラスコに、アル ゴン雰囲気下、 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 20.0g(0.142mol)及びテトラヒドロフラン 7 0mlを加え、液温を- 15°C以下に保ちながら、 1.58mol/ln-ブチルリチウムのへキサン 溶液 89.9ml(0.142mol)をゆるやかに滴下し、- 15°Cで 30分間攪拌させてリチウム 2,2,6, 6-テトラメチルピペリジドを含む溶液を調製した。
次いで、該溶液の液温を- 15°C以下に保ちながら、 2,3,4-トリフルォロ安息香酸 10.0 g(0.057mol)をテトラヒドロフラン 100mlに溶かした溶液をゆるやかに加えた後、 -15°C で 30分間攪拌させた。その後、この溶液を、ヨウ素 21.7g(0.086mol)をテトラヒドロフラン 40mlに溶解させて 0°Cに冷却した溶液に、液温を 10°C以下に保ちながらゆるやかに 滴下し、攪拌しながら 10°Cで 30分間反応させた。
反応終了後、反応液に 10%亜硫酸ナトリウム水溶液 60g(0.048mol)を加えた後、濃 塩酸を加えて酸性ィ匕した。次いで、反応液を濾過し、濾液カゝら有機層を分液した後、 有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 ：酢酸ェチル)で精製し、淡黄色結晶として、 2,3,4-トリフルォ口- 5-ョード安息香酸 10. 3gを得た (単離収率; 60%)。
なお、 2,3,4-トリフルォ口- 5-ョード安息香酸の物性値は以下の通りであった。
[0039] 融点； 160〜161°C
^-NMRCDMSO-d , δ (ppm)) ;8.22〜8.27(lH,td,J=7.08,2.44Hz)、 9.70(lH,br)
6
CI-MS(m/e) ;303(M+l)
[0040] 実施例 2 (2,3,4-トリフルォ口- 5-ョード安息香酸の合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 500mlのガラス製フラスコに、アル ゴン雰囲気下、 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 20.0g(0.142mol)及びテトラヒドロフラン 7 0mlを加え、液温を- 15°C以下に保ちながら、 1.58mol/ln-ブチルリチウムのへキサン 溶液 89.9ml(0.142mol)をゆるやかに滴下し、- 15°Cで 30分間攪拌させてリチウム 2,2,6, 6-テトラメチルピペリジドを含む溶液を調製した。
次いで、該溶液の液温を- 15°C以下に保ちながら、 2,3,4-トリフルォロ安息香酸 10.0 g(0.057mol)をテトラヒドロフラン 100mlに溶かした溶液をゆるやかに加えた後、 -15°C で 30分間攪拌させた。その後、この溶液を、一塩化ヨウ素 14.0g(0.086mol)をテトラヒド 口フラン 40mlに溶解させて 0°Cに冷却した溶液に、液温を 10°C以下に保ちながらゆる やかに滴下し、攪拌しながら 10°Cで 30分間反応させた。
反応終了後、反応液に 10%亜硫酸ナトリウム水溶液 60g(0.048mol)を加えた後、濃 塩酸を加えて酸性ィ匕した。次いで、反応液を濾過し、濾液カゝら有機層を分液した後、 有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 ：酢酸ェチル)で精製し、淡黄色結晶として、 2,3,4-トリフルォ口- 5-ョード安息香酸 11. 2gを得た (単離収率; 65%)。
[0041] 実施例 3 (2,3,4-トリフルォ口- 5-ョード安息香酸の合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 500mlのガラス製フラスコに、アル ゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン 14.3g(0.142mol)及びテトラヒドロフラン 70mlを加え 、液温を- 15°C以下に保ちながら、 1.58mol/ln-ブチルリチウムのへキサン溶液 89.9ml (0.142mol)をゆるやかに滴下し、- 70°Cで 30分間攪拌させてリチウムジイソプロピルァ ミドを含む溶液を調製した。
次いで、該溶液の液温を- 60°C以下に保ちながら、 2,3,4-トリフルォロ安息香酸 10.0 g(0.057mol)をテトラヒドロフラン 100mlに溶かした溶液をゆるやかに加えた後、 -70°C で 30分間攪拌させた。その後、この溶液を、ヨウ素 21.7g(0.086mol)をテトラヒドロフラン 40mlに溶解させて- 70°Cに冷却した溶液に、液温を- 60°C以下に保ちながらゆるやか に滴下し、攪拌しながら- 60°Cで 30分間反応させた。
反応終了後、反応液に 10%亜硫酸ナトリウム水溶液 60g(0.048mol)を加えた後、濃 塩酸を加えて酸性ィ匕した。次いで、反応液を濾過し、濾液カゝら有機層を分液した後、 有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 ：酢酸ェチル)で精製し、淡黄色結晶として、 2,3,4-トリフルォ口- 5-ョード安息香酸 15. 3gを得た (単離収率; 89%)。
[0042] 実施例 4 (2,3,4-トリフルォ口- 5-ョード安息香酸の合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 500mlのガラス製フラスコに、アル ゴン雰囲気下、 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 9.64g(0.068mol)及びテトラヒドロフラン 3 5mlを加え、液温を- 15°C以下に保ちながら、 1.58mol/ln-ブチルリチウムのへキサン 溶液 43.3ml(0.068mol)をゆるやかに滴下し、- 15°Cで 30分間攪拌させてリチウム 2,2,6, 6-テトラメチルピペリジドを含む溶液を調製した。 次いで、該溶液の液温を- 15°C以下に保ちながら、 2,3,4-トリフルォロ安息香酸ナト リウム 11.3g(0.057mol)をテトラヒドロフラン 100mlに懸濁した溶液をゆるやかに加えた 後、 - 15°Cで 30分間攪拌させた。その後、この溶液を、ヨウ素 21.7g(0.086mol)をテトラ ヒドロフラン 40mlに溶解させて 0°Cに冷却した溶液に、液温を 10°C以下に保ちながら ゆるやかに滴下し、攪拌しながら 10°Cで 30分間反応させた。
反応終了後、反応液に 10%亜硫酸ナトリウム水溶液 60g(0.048mol)を加えた後、濃 塩酸を加えて酸性ィ匕した。次いで、反応液を濾過し、濾液カゝら有機層を分液した後、 有機層を高速液体クロマトグラフィーで分析 (絶対定量法)したところ、 2,3,4-トリフル ォロ- 5-ョード安息香酸が 10.3g生成して 、た (反応収率； 60%)。
[0043] 実施例 5 (2,3,4-トリフルォ口- 5-ョード安息香酸リチウムの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 500mlのガラス製フラスコに、アル ゴン雰囲気下、 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 20.0g(0.142mol)及びテトラヒドロフラン 7 0mlを加え、液温を- 15°C以下に保ちながら、 1.58mol/ln-ブチルリチウムのへキサン 溶液 89.9ml(0.142mol)をゆるやかに滴下し、- 15°Cで 30分間攪拌させてリチウム 2,2,6, 6-テトラメチルピペリジドを含む溶液を調製した。
次いで、該溶液の液温を- 15°C以下に保ちながら、 2,3,4-トリフルォロ安息香酸 10.0 g(0.057mol)をテトラヒドロフラン 100mlに溶かした溶液をゆるやかに加えた後、 -15°C で 30分間攪拌させた。その後、この溶液を、ヨウ素 21.7g(0.086mol)をテトラヒドロフラン 40mlに溶解させて 0°Cに冷却した溶液に、液温を 10°C以下に保ちながらゆるやかに 滴下し、攪拌しながら 10°Cで 30分間反応させた。
反応終了後、反応液に水 30mlを加えた後、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をト ルェン 30mlで 2回洗浄した後に乾燥させ、淡橙色結晶として、 2,3,4-トリフルォ口- 5-ョ ード安息香酸リチウム 9.98gを得た（単離収率； 57%)。
なお、 2,3,4-トリフルォ口- 5-ョード安息香酸リチウムは、以下の物性値で示される新 規な化合物である。
[0044] 1H-NMR(DMSO-d , δ (ppm)) ; 7.84〜7.90(lH,ddd,J=7.31,4.63,2.68Hz)
6
[0045] 実施例 6 (2, 3,4-トリフルォ口- 5-ホルミル安息香酸の合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 500mlのガラス製フラスコに、アル ゴン雰囲気下、 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 20.0g(0.142mol)及びテトラヒドロフラン 7 0mlを加え、液温を- 60°C以下に保ちながら、 1.58mol/ln-ブチルリチウムのへキサン 溶液 89.9ml(0.142mol)をゆるやかに滴下し、- 70°Cで 30分間攪拌させてリチウム 2,2,6, 6-テトラメチルピペリジドを含む溶液を調製した。
次いで、該溶液の液温を- 60°C以下に保ちながら、 2,3,4-トリフルォロ安息香酸 10.0 g(0.057mol)をテトラヒドロフラン 100mlに溶かした溶液をゆるやかに加えた後、 -70°C で 30分間攪拌させた。その後、この溶液に、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 6.28g(0.086mo 1)をテトラヒドロフラン 40mlに溶解させて- 60°Cに冷却した溶液を、液温を- 60°C以下に 保ちながらゆるやかに滴下し、攪拌しながら- 60°Cで 30分間反応させた。
反応終了後、反応液に 2mol/l塩酸を加えて酸性ィ匕し、有機層を分液した後、水層 を酢酸ェチル 50mlで 2回抽出した。次いで、有機層と抽出液を合わせて無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した後、濃縮物をジイソプロ ピルエーテルを用いて再結晶させ、無色結晶として、 2,3,4-トリフルォロ- 5-ホルミル 安息香酸 10.2gを得た (単離収率; 88%)。
なお、 2,3,4-トリフルォロ- 5-ホルミル安息香酸は以下の物性値で示される新規な化 合物である。
[0046] 'H-NMRCDMSO-d , δ (ppm)) ;8.35〜8.41(lH,ddd,J=7.31,4.87,2.44Hz)ゝ 10.27(lH,s)
6
、 12.0(lH,br)
CI-MS(m/e) ;205(M+l)
[0047] 実施例 7 (2,3,4-トリフルォ口- 5-リチォ安息香酸リチウムの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 500mlのガラス製フラスコに、アル ゴン雰囲気下、 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 20.0g(0.142mol)及びテトラヒドロフラン 7 0mlを加え、液温を- 50°C以下に保ちながら、 1.58mol/ln-ブチルリチウムのへキサン 溶液 89.9ml(0.142mol)をゆるやかに滴下し、- 60°Cで 30分間攪拌させてリチウム 2,2,6, 6-テトラメチルピペリジドを含む溶液を調製した。次いで、該溶液の液温を- 50°C以下 に保ちながら、 2,3,4-トリフルォロ安息香酸 10.0g(0.057mol)をテトラヒドロフラン 100ml に溶力した溶液をゆるや力にカ卩えた後、 - 60°Cで 30分間攪拌させて、 2,3,4-トリフルォ 口- 5-リチォ安息香酸リチウムを含む溶液を生成させた。 次いで、この 2,3,4-トリフルォ口- 5-リチォ安息香酸リチウムを含む溶液に、重水 1.72 g(0.086mol) (求電子種；ジユーテリオイオン）をゆるやかに添カ卩して、攪拌しながら- 50 °Cで 30分間反応させた。反応終了後、反応液に濃塩酸を加えて酸性化し、有機層を 分液した後に減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製 (展開溶媒;酢酸ェチル)し、淡黄色結晶として、 2,3,4-トリフルォ口- 5-ジュ ーテリオ安息香酸 7.26gを得た (単離収率； 72%)。
なお、 2,3,4-トリフルォロ- 5-ジユーテリォ安息香酸は、以下の物性値で示される新 規な化合物である。
[0048] 'H-NMRCCDCl , δ (ppm)) ; 7.79〜7.88(lH,ddd,J=4.39,2.44,1.95Hz)ゝ 12.0(lH,s)
3
CI-MS(m/e) ; 178(M+l)
[0049] 実施例 8 (2,3,4-トリフルォ口- 5-リチォ安息香酸ナトリウムの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 500mlのガラス製フラスコに、アル ゴン雰囲気下、 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 9.64g(0.068mol)及びテトラヒドロフラン 3 5mlを加え、液温を- 15°C以下に保ちながら、 1.58mol/ln-ブチルリチウムのへキサン 溶液 43.3ml(0.068mol)をゆるやかに滴下し、- 15°Cで 30分間攪拌させてリチウム 2,2,6, 6-テトラメチルピペリジドを含む溶液を調製した。次いで、該溶液の液温を- 15°C以下 に保ちながら、 2,3,4-トリフルォロ安息香酸ナトリウム 11.3g(0.057mol)をテトラヒドロフラ ン 100mlに懸濁した溶液をゆるや力にカ卩えた後、 - 15°Cで 30分間攪拌させて、 2,3,4-ト リフルォ口- 5-リチォ安息香酸ナトリウムを含む溶液を生成させた。
次いで、この 2,3,4-トリフルォ口- 5-リチォ安息香酸ナトリウムを含む溶液に、重水 1.7 2g(0.086mol) (求電子種；ジユーテリオイオン）をゆるやかに添カ卩して、攪拌しながら- 1 5°Cで 30分間反応させた。反応終了後、反応液に濃塩酸を加えて酸性化し、有機層 を分液した後に減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製 (展開溶媒;酢酸ェチル)し、淡黄色結晶として、 2,3,4-トリフルォ口- 5-ジ ユーテリォ安息香酸 6.96gを得た（単離収率； 69%)。
[0050] 実施例 9 (2,3,4-トリフルォ口- 5-リチォ安息香酸リチウムの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 500mlのガラス製フラスコに、アル ゴン雰囲気下、 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 20.0g(0.142mol)及びテトラヒドロフラン 7 0mlを加え、液温を- 50°C以下に保ちながら、 1.58mol/ln-ブチルリチウムのへキサン 溶液 89.9ml(0.142mol)をゆるやかに滴下し、- 60°Cで 30分間攪拌させてリチウム 2,2,6, 6-テトラメチルピペリジドを含む溶液を調製した。次いで、該溶液の液温を- 50°C以下 に保ちながら、 2,3,4-トリフルォロ安息香酸 10.0g(0.057mol)をテトラヒドロフラン 100ml に溶力した溶液をゆるや力にカ卩えた後、 - 60°Cで 30分間攪拌させて、 2,3,4-トリフルォ 口- 5-リチォ安息香酸リチウムを含む溶液を生成させた。
次いで、この 2,3,4-トリフルォ口- 5-リチォ安息香酸リチウムを含む溶液に、クロ口トリ メチルシラン 14.6g(0.134mol) (求電子種；トリメチルシリルカチオン）をゆるや力に添カロ して、攪拌しながら- 50°Cで 30分間反応させた。反応終了後、反応液に濃塩酸を加え て酸性ィ匕し、有機層を分液した後に減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製 (展開溶媒;酢酸ェチル)し、淡黄色結晶として、 2,3,4
-トリフルォロ- 5-トリメチルシリル安息香酸 7.07gを得た（単離収率； 50%)。
なお、 2,3,4-トリフルォロ- 5-トリメチルシリル安息香酸は、以下の物性値で示される 新規な化合物である。
[0051] ^-NMRCCDCl , δ (ppm)) ;0.37(9H,s)ゝ 7.65〜7.73(lH,ddd,J=8.06,5.62,2.44Hz)、 12.
3
0(lH,brs)
CI-MS(m/e) ;249(M+l)
[0052] 実施例 10 (2,3,4-トリフルォ口- 5-リチォ安息香酸リチウムの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 500mlのガラス製フラスコに、アル ゴン雰囲気下、 1.58mol/ln-ブチルリチウムのへキサン溶液 64.0ml(0.101mol)及びテト ラヒドロフラン 100mlをカ卩え、液温を- 50°C以下に保ちながら、 2,2,6,6-テトラメチルピぺ リジン 12.3g(0. lOlmol)をゆるやかに滴下し、- 60°Cで 30分間攪拌させてリチウム 2,2,6, 6-テトラメチルピペリジドを含む溶液を調製した。次いで、該溶液の液温を- 50°C以下 に保ちながら、 2,3,4-トリフルォロ安息香酸 8.20g(0.047mol)をテトラヒドロフラン 100ml に溶力した溶液をゆるや力にカ卩えた後、 - 70°Cで 30分間攪拌させて、 2,3,4-トリフルォ 口- 5-リチォ安息香酸リチウムを含む溶液を生成させた。
次いで、この 2,3,4-トリフルォ口- 5-リチォ安息香酸リチウムを含む溶液に、二酸ィ匕 炭素（求電子種:カルボキシルカチオン）をゆるやかに添カ卩して、攪拌しながら- 70°C で 30分間反応させた。反応終了後、反応液に濃塩酸を加えて酸性化し、有機層を分 液した後に減圧下で濃縮した。得られた濃縮物を酢酸ェチルでリパルプし、白色結 晶として、 4,5,6-トリフルォロイソフタル酸 4.67gを得た（単離収率; 46%)。
なお、 4,5,6-トリフルォロイソフタル酸の物性値は以下の通りであった。
[0053] 1H-NMR(DMSO-d , δ (ppm)) ;8.21(2H,td,J=8.06, 2.44Hz)、 13.0(lH,brs)
6
CI-MS(m/e) ;221(M+l)
産業上の利用可能性
[0054] 本発明は、新規な 2,3,4-トリフルォロ- 5-置換安息香酸ィ匕合物及び、 2,3,4-トリフル ォロ- 5-置換安息香酸ィ匕合物の新規な製法に関する。 2,3,4-トリフルォロ- 5-置換安 息香酸化合物は、医薬 ·農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。

Claims

請求の範囲
[1] -般式 (1)
Figure imgf000019_0001
式中、 Yはヨウ素原子、ホルミル基又は求電子種を表し、 Mは水素原子又は金属原 子を表す、
で示される 2,3,4-トリフルォ口- 5-置換安息香酸化合物。
[2] 金属原子が、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子又は銅原子である請求の 範囲第 1項記載の 2,3,4-トリフルォロ- 5-置換安息香酸ィ匕合物。
[3] アルカリ金属原子が、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子又はセシウム原子 である請求の範囲第 2項記載の 2,3,4-トリフルォロ- 5-置換安息香酸ィ匕合物。
[4] アルカリ土類金属原子力、マグネシウム原子、カルシウム原子、ストロンチウム原子 又はバリウム原子である請求の範囲第 2項記載の 2,3,4-トリフルォロ- 5-置換安息香 酸化合物。
[5] 金属原子が、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、セシウム原子又は銅原子 力 選択されたものである請求の範囲第 1項記載の 2,3,4-トリフルォロ- 5-置換安息 香酸化合物。
[6] 求電子種が重水素原子又はトリメチルシリル基である請求の範囲第 1項記載の 2,3,
4-トリフルォロ- 5-置換安息香酸ィ匕合物。
[7] 塩基の存在下、有機溶媒中にて、一般式 (2)：
Figure imgf000019_0002
式中、 Mは、水素原子又は金属原子を表す、 で示される 2,3,4-トリフルォロ安息香酸ィ匕合物とヨウ素化剤又はホルミル化剤とを反 応させることを特徴とする、式（la)：
Figure imgf000020_0001
式中、 Y1はヨウ素原子又はホルミル基を表し、 Mは、前記と同義である、 で示される 2,3,4-トリフルォ口- 5-置換安息香酸化合物の製法。
[8] Yがヨウ素原子である請求の範囲第 7項記載の 2,3,4-トリフルォロ- 5-置換安息香酸 化合物の製法。
[9] 塩基が、リチウムアミド化合物である請求の範囲第 8項記載の 2,3,4-トリフルオロ- 5- 置換安息香酸化合物の製法。
[10] リチウムアミドィ匕合物力 リチウム 2,2,6,6-テトラメチルピペリジド及びリチウムジィソプ 口ピルアミドからなる群より選ばれる少なくとも 1種のリチウムアミドィ匕合物である請求 の範囲第 9項記載の 2,3,4-トリフルォロ- 5-置換安息香酸ィ匕合物の製法。
[11] ヨウ素化剤が、一塩化ヨウ素、一臭化ヨウ素、ヨウ素及び N-ョードコハク酸イミドから なる群より選ばれる少なくとも 1種のヨウ素化剤である請求の範囲第 8項記載の 2,3,4- トリフルォ口- 5-置換安息香酸化合物の製法。
[12] Yがホルミル基である請求の範囲第 7項記載の 2,3,4-トリフルォロ- 5-置換安息香酸 化合物の製法。
[13] 塩基が、リチウムアミド化合物である請求の範囲第 7項記載の 2,3,4-トリフルオロ- 5- 置換安息香酸化合物の製法。
[14] リチウムアミドィ匕合物力 リチウム 2,2,6,6-テトラメチルピペリジド及びリチウムジィソプ 口ピルアミドからなる群より選ばれる少なくとも 1種のリチウムアミドィ匕合物である請求 の範囲第 13項記載の 2,3,4-トリフルォロ- 5-置換安息香酸ィ匕合物の製法。
[15] ホルミル化剤が、一酸化炭素、ホルムアミド類及びギ酸エステル類力もなる群より選 ばれる少なくとも 1種のホルミル化剤である請求の範囲第 7項記載の 2,3,4-トリフルォ 口- 5-置換安息香酸化合物の製法。
[16] 有機溶媒が、エーテル類、脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類力 なる群よ り選ばれる少なくとも 1種の有機溶媒である請求の範囲第 7〜 15項のいずれかに記 載の 2,3,4-トリフルォロ- 5-置換安息香酸ィ匕合物の製法。
[17] 反応を、水の非存在下で行う請求の範囲第 7〜16項のいずれかに記載の 2,3,4-ト リフルォロ- 5-置換安息香酸の製法。
[18] 一般式（3a)又は（3b) :
Figure imgf000021_0001
式中、 M1は金属原子を表す、
で示される 2,3,4-トリフルオロ- 5-リチォ安息香酸。
[19] M1がナトリウム原子、カリウム原子、セシウム原子、マグネシウム原子、カルシウム原 子、ストロンチウム原子、バリウム原子及び銅原子から成る群より選択されるものであ る請求の範囲第 18項記載の 2,3,4-トリフルォ口- 5-リチォ安息香酸。
[20] 一般式 (4a)又は (4b) :
Figure imgf000021_0002
式中、 M1は金属原子を表す、
で示される 2,3,4-トリフルォロ安息香酸ィ匕合物とリチウム化合物とを反応させることを 特徴とする、一般式 (3a)又は（3b)：
Figure imgf000021_0003
式中、 M1は前記と同義である、
で示される 2,3,4-トリフルォ口- 5-リチォ安息香酸の製造方法。
[21] リチウム化合物力 リチウム 2,2,6,6-テトラメチルピペリジド及びリチウムジイソプロピ ルアミドカ なる群より選ばれる少なくとも 1種のリチウムアミドィ匕合物である請求の範 囲第 20項記載の 2,3,4-トリフルォ口- 5-リチォ安息香酸ィ匕合物の製法。
[22] M1がナトリウム原子、カリウム原子、セシウム原子、マグネシウム原子、カルシウム原 子、ストロンチウム原子、バリウム原子及び銅原子から成る群より選択されるものであ る請求の範囲第 20項記載の 2,3,4-トリフルォ口- 5-リチォ安息香酸の製法。
[23] 一般式（3a)又は（3b) :
Figure imgf000022_0001
式中、 M1は金属原子を表す、
で示される 2,3,4-トリフルォ口- 5-リチォ安息香酸と、求電子種を発生させ得る化合物 とを反応させることを特徴とする、一般式（lb)：
Figure imgf000022_0002
式中、 Y2は求電子種を表す、
で示される 2,3,4-トリフルォ口- 5-置換安息香酸化合物の製法。
求電子種 (Χ+)を発生させ得る化合物力 重水;塩素、臭素、ヨウ素;メチルメシラー ト、メチルトシラート、メチルトリフラート； Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセ トアミド；クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、 tert-ブチルクロ口ジメチルシラ ン；ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリイソプロピル;塩化トリメチルスズ、塩 化トリ n-プチルスズ及びトリ n-プチルスズトリフラートから成る群より選択されるもので ある請求の範囲第 23項記載の 2,3,4-トリフルォロ- 5-置換安息香酸ィ匕合物の製法。 求電子種が重水素原子又はトリメチルシリル基である請求の範囲第 23項記載の 2,3 ,4-トリフルォ口- 5-置換安息香酸化合物の製法。
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