JPH0770140A - １，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンのリチウム化法 - Google Patents
１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンのリチウム化法Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式
Ｒ1Ｒ2ＮＨ Ｉ
式中、Ｒ1およびＲ2の各々は第二級または第三級低級ア
ルキル基であるか、あるいは随時低級アルキルにより置
換されていてもよい低級シクロアルキル基であるか、あ
るいはＲ1およびＲ2は一緒になってＣ6-14−アルキレン
基であり、ここで窒素原子と結合する２個の炭素原子は
第二級または第三級であり、そして２〜４個の炭素原子
により互いに分離されている、のアミンのリチウム塩を
使用してリチウム化を実施することを特徴とするこの目
的に適当な溶媒中で１，３−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゼンをリチウム化する方法。 【効果】 これらの化合物は、マラリアの予防または抑
制に使用できる４−［（Ｚ）−２，４−ビス（トリフル
オロメチル）スチリル］−４，８−ジメチル−２，３−
ジオキサビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オンの調
製に使用することができる。
ルキル基であるか、あるいは随時低級アルキルにより置
換されていてもよい低級シクロアルキル基であるか、あ
るいはＲ1およびＲ2は一緒になってＣ6-14−アルキレン
基であり、ここで窒素原子と結合する２個の炭素原子は
第二級または第三級であり、そして２〜４個の炭素原子
により互いに分離されている、のアミンのリチウム塩を
使用してリチウム化を実施することを特徴とするこの目
的に適当な溶媒中で１，３−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゼンをリチウム化する方法。 【効果】 これらの化合物は、マラリアの予防または抑
制に使用できる４−［（Ｚ）−２，４−ビス（トリフル
オロメチル）スチリル］−４，８−ジメチル−２，３−
ジオキサビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オンの調
製に使用することができる。
Description
【０００１】本発明は、一般式
【０００２】
【化３】Ｒ1Ｒ2ＮＨ Ｉ 式中、Ｒ1およびＲ2の各々は第二級または第三級低級ア
ルキル基であるか、あるいは随時低級アルキルにより置
換されていてもよい低級シクロアルキル基であるか、あ
るいはＲ1およびＲ2は一緒になってＣ6-14−アルキレン
基であり、ここで窒素原子と結合する２個の炭素原子は
第二級または第三級であり、そして２〜４個の炭素原子
により互いに分離されている、のアミンのリチウム塩を
使用してリチウム化を実施することからなる、この目的
に適当な溶媒中で１，３−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゼンをリチウム化する方法に関する。
ルキル基であるか、あるいは随時低級アルキルにより置
換されていてもよい低級シクロアルキル基であるか、あ
るいはＲ1およびＲ2は一緒になってＣ6-14−アルキレン
基であり、ここで窒素原子と結合する２個の炭素原子は
第二級または第三級であり、そして２〜４個の炭素原子
により互いに分離されている、のアミンのリチウム塩を
使用してリチウム化を実施することからなる、この目的
に適当な溶媒中で１，３−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゼンをリチウム化する方法に関する。
【０００３】他の面において、本発明は、本発明に従い
得られたリチウム化１，３−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゼンの溶液を親電子物質と反応させることから
なる、一般式
得られたリチウム化１，３−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゼンの溶液を親電子物質と反応させることから
なる、一般式
【０００４】
【化４】
【０００５】式中、Ｒ3はリチウム化ベンゼン誘導体の
置換に適当な親電子物質の残基であるの化合物の製造方
法に関する。
置換に適当な親電子物質の残基であるの化合物の製造方
法に関する。
【０００６】本発明の他の目的は、１，３−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンゼンのリチウム化における上の式
Ｉのアミンのリチウム塩の使用である。
フルオロメチル）ベンゼンのリチウム化における上の式
Ｉのアミンのリチウム塩の使用である。
【０００７】本発明に従い得られる式ＩＩの化合物は、
広範な種類の生成物の調製に使用できる価値ある中間体
である。例えば、それらは、構造の特徴として、２，４
−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基を有する製剤
学的に活性な物質、例えば、欧州特許発行（ＥＰ−Ｐ）
第３１１，９５５号に記載されておりそしてマラリアの
予防または抑制に使用できる４−［（Ｚ）−２，４−ビ
ス（トリフルオロメチル）スチリル］−４，８−ジメチ
ル−２，３−ジオキサビシクロ［３．３．１］ノナン−
７−オンの調製に使用することができる。
広範な種類の生成物の調製に使用できる価値ある中間体
である。例えば、それらは、構造の特徴として、２，４
−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基を有する製剤
学的に活性な物質、例えば、欧州特許発行（ＥＰ−Ｐ）
第３１１，９５５号に記載されておりそしてマラリアの
予防または抑制に使用できる４−［（Ｚ）−２，４−ビ
ス（トリフルオロメチル）スチリル］−４，８−ジメチ
ル−２，３−ジオキサビシクロ［３．３．１］ノナン−
７−オンの調製に使用することができる。
【０００８】１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゼンのリチウム化および親電子物質を使用して得られる
溶液の反応は、それ自体既知である反応である、参照、
Ｋ．コダイラ（Ｋｏｄａｉｒａ）ら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．６１、１６２５−１６３１（１９８８）
（文献Ａ）、Ｊ．Ｐ．コウルマン（Ｃｏｌｅｍａｎ）
ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイアティー
（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ、１９７
３、１９０３以降（文献Ｂ）およびＰ．アエベルリ（Ａ
ｅｂｅｒｌｉ）ら、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅ
ｍ．６７、３２１−３２５（１９７４）（文献Ｃ）。ｎ
−ブチルリチウムによる１，３−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゼンのリチウム化および得られる溶液と親電
子物質、すなわち、元素状臭素または固体の二酸化炭素
との反応はこれらの文献に記載されている。生成物とし
て、ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンの混合物また
は、それぞれ、対応する２，４−異性体および対応する
２，６−異性体から本質的に成るビス（トリフルオロメ
チル）安息香酸が得られる、すなわち、リチウム化およ
び引き続く親電子物質との反応は１，３−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンゼンの主として２−位置および４−
位置において起こる。これらの文献に従い得られる混合
物の組成について、下表Ｉを参照することができる。
ゼンのリチウム化および親電子物質を使用して得られる
溶液の反応は、それ自体既知である反応である、参照、
Ｋ．コダイラ（Ｋｏｄａｉｒａ）ら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．６１、１６２５−１６３１（１９８８）
（文献Ａ）、Ｊ．Ｐ．コウルマン（Ｃｏｌｅｍａｎ）
ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイアティー
（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ、１９７
３、１９０３以降（文献Ｂ）およびＰ．アエベルリ（Ａ
ｅｂｅｒｌｉ）ら、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅ
ｍ．６７、３２１−３２５（１９７４）（文献Ｃ）。ｎ
−ブチルリチウムによる１，３−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゼンのリチウム化および得られる溶液と親電
子物質、すなわち、元素状臭素または固体の二酸化炭素
との反応はこれらの文献に記載されている。生成物とし
て、ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンの混合物また
は、それぞれ、対応する２，４−異性体および対応する
２，６−異性体から本質的に成るビス（トリフルオロメ
チル）安息香酸が得られる、すなわち、リチウム化およ
び引き続く親電子物質との反応は１，３−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンゼンの主として２−位置および４−
位置において起こる。これらの文献に従い得られる混合
物の組成について、下表Ｉを参照することができる。
【０００９】
【表１】
【００１０】表から結論することができるように、得ら
れる生成物中の２，４−異性体／２，６−異性体の比は
２，４−異性体の方が高いように約１：１〜３：３の間
で変化する。
れる生成物中の２，４−異性体／２，６−異性体の比は
２，４−異性体の方が高いように約１：１〜３：３の間
で変化する。
【００１１】今回、驚くべきことには、上の式Ｉのアミ
ンのリチウム塩をリチウム化に使用するとき、得られる
生成物中の２，４−異性体の量を劇的に増加させること
ができることが発見された、参照：実験の節の終わりの
表ＩＩ。本発明に従う方法により、２，４−異性体（す
なわち、式ＩＩの化合物）対２，６−異性体の比が４：
１から１００：１以上に変化する生成物が得られ、それ
らの異性体混合からの分割および精製は当然非常に促進
される。
ンのリチウム塩をリチウム化に使用するとき、得られる
生成物中の２，４−異性体の量を劇的に増加させること
ができることが発見された、参照：実験の節の終わりの
表ＩＩ。本発明に従う方法により、２，４−異性体（す
なわち、式ＩＩの化合物）対２，６−異性体の比が４：
１から１００：１以上に変化する生成物が得られ、それ
らの異性体混合からの分割および精製は当然非常に促進
される。
【００１２】本発明によるリチウム化は、好ましくは、
低級の開鎖または環状のエーテルあるいはそれらと開鎖
または環状の低級炭化水素との混合物中で実施される。
反応温度は、好ましくは、−８０℃〜室温の範囲である
が、好ましくは０℃以下である。リチウム化剤として、
好ましくは２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、
ジイソプロピルアミン、ｔ−ブチルイソプロピルアミ
ン、ジ−ｔ−ブチルアミン、ｔ−ブチルシクロヘキシル
アミンまたはジシクロヘキシルアミンのリチウム塩、こ
とに２，２，６，６−テトラメチルピペリジンのリチウ
ム塩を使用する。式ＩＩの化合物の調製のために、本発
明に従い得られるリチウム化１，３−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンゼンの溶液を親電子物質に添加すること
ができるか、あるいは親電子物質を本発明に従い得られ
るリチウム化１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゼンの溶液に、好ましくは出来るだけ迅速に添加するこ
とができる。
低級の開鎖または環状のエーテルあるいはそれらと開鎖
または環状の低級炭化水素との混合物中で実施される。
反応温度は、好ましくは、−８０℃〜室温の範囲である
が、好ましくは０℃以下である。リチウム化剤として、
好ましくは２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、
ジイソプロピルアミン、ｔ−ブチルイソプロピルアミ
ン、ジ−ｔ−ブチルアミン、ｔ−ブチルシクロヘキシル
アミンまたはジシクロヘキシルアミンのリチウム塩、こ
とに２，２，６，６−テトラメチルピペリジンのリチウ
ム塩を使用する。式ＩＩの化合物の調製のために、本発
明に従い得られるリチウム化１，３−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンゼンの溶液を親電子物質に添加すること
ができるか、あるいは親電子物質を本発明に従い得られ
るリチウム化１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゼンの溶液に、好ましくは出来るだけ迅速に添加するこ
とができる。
【００１３】ことに好ましい実施態様において、元素状
ハロゲン、固体の二酸化炭素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドまたはヨウ化メチルを親電子物質として使用し、
そしてＲ3が臭素、℃、ホルミルまたは、それぞれ、メ
チルである式ＩＩの化合物を生成物として単離する。と
くに好ましい実施態様において、固体の二酸化炭素また
はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを親電子物質として使
用し、そして２，４−ビス（トリフルオロメチル）安息
香酸または、それぞれ、２，４−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンズアルデヒドを生成物として単離する。
ハロゲン、固体の二酸化炭素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドまたはヨウ化メチルを親電子物質として使用し、
そしてＲ3が臭素、℃、ホルミルまたは、それぞれ、メ
チルである式ＩＩの化合物を生成物として単離する。と
くに好ましい実施態様において、固体の二酸化炭素また
はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを親電子物質として使
用し、そして２，４−ビス（トリフルオロメチル）安息
香酸または、それぞれ、２，４−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンズアルデヒドを生成物として単離する。
【００１４】この説明において使用する用語「低級」
は、最大７個、好ましくは最大４個の炭素原子を有する
残基または化合物を意味する。用語「アルキル」は直鎖
状もしくは分枝鎖状の、飽和炭化水素残基、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチ
ルを意味する。用語「シクロアルキル」は、環状の、飽
和炭化水素残基、例えば、シクロペンチルおよびシクロ
ヘキシルを意味する。
は、最大７個、好ましくは最大４個の炭素原子を有する
残基または化合物を意味する。用語「アルキル」は直鎖
状もしくは分枝鎖状の、飽和炭化水素残基、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチ
ルを意味する。用語「シクロアルキル」は、環状の、飽
和炭化水素残基、例えば、シクロペンチルおよびシクロ
ヘキシルを意味する。
【００１５】用語「親電子物質」は、付加または置換の
意味においてリチウム化ベンゼン誘導体と反応すること
ができる化合物を意味する。適当な親電子物質は、例え
ば、ハロゲンの臭素およびヨウ素、非エノール化性の、
すなわち、芳香族またはα，β−置換の、アルデヒドお
よびケトン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミドおよび
環状Ｎ−ホルミル−およびＮ−（低級アルキル）アミ
ン、二酸化炭素および低級アルキルハライドである。
意味においてリチウム化ベンゼン誘導体と反応すること
ができる化合物を意味する。適当な親電子物質は、例え
ば、ハロゲンの臭素およびヨウ素、非エノール化性の、
すなわち、芳香族またはα，β−置換の、アルデヒドお
よびケトン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミドおよび
環状Ｎ−ホルミル−およびＮ−（低級アルキル）アミ
ン、二酸化炭素および低級アルキルハライドである。
【００１６】次の実施例によって、本発明をさらに説明
する。しかしながら、これらの実施例はいかなる方法に
おいても本発明の範囲を限定することを意図しない。す
べての温度はセ氏である。
する。しかしながら、これらの実施例はいかなる方法に
おいても本発明の範囲を限定することを意図しない。す
べての温度はセ氏である。
【００１７】
【実施例１】１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンのリチウ
ム化 ２７．２ｍｌ（０．１６モル）の２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジンを４００ｍｌのテトラヒドロフラン
中に溶解し、そしてこの溶液をアルゴンの流れの下に−
４０℃に冷却する。次いで、１００ｍｌのヘキサン中の
１．６モルのｎ−ブチルリチウムの溶液をそれに−４０
℃において１０分かけて添加する。この黄色がかった溶
液を水浴で短時間０℃に加温し、次いで−７５℃に冷却
し、そして２０．２ｍｌ（０．１３モル）の１，３−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンゼンを−７５℃において
１５分間それに滴々添加する。得られる紫色の溶液を−
７５℃においてさらに１時間撹拌する。
ム化 ２７．２ｍｌ（０．１６モル）の２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジンを４００ｍｌのテトラヒドロフラン
中に溶解し、そしてこの溶液をアルゴンの流れの下に−
４０℃に冷却する。次いで、１００ｍｌのヘキサン中の
１．６モルのｎ−ブチルリチウムの溶液をそれに−４０
℃において１０分かけて添加する。この黄色がかった溶
液を水浴で短時間０℃に加温し、次いで−７５℃に冷却
し、そして２０．２ｍｌ（０．１３モル）の１，３−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンゼンを−７５℃において
１５分間それに滴々添加する。得られる紫色の溶液を−
７５℃においてさらに１時間撹拌する。
【００１８】リチウム化１，３−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゼンと親電子物質との反応 少なくとも０．１６モルの親電子物質を上の紫色の溶液
に−７５℃において出来るだけ急速にこの溶液は発熱反
応の結果１０〜３０℃だけ加温する。次いで、反応混合
物を０℃に放温し、引き続いてゆっくり撹拌しながら５
００ｍｌの冷３モルの塩酸溶液中に注ぐ。この混合物を
３００ｍｌのヘキサンで希釈し、そして水性相を分離す
る。有機相を５００ｍｌの冷３モルの塩酸溶液で抽出
し、各回５００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で２回中
性に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで
溶媒を蒸留除去する。得られる粗生成物を結晶化または
適当なカラムを使用する蒸留により精製する。
チル）ベンゼンと親電子物質との反応 少なくとも０．１６モルの親電子物質を上の紫色の溶液
に−７５℃において出来るだけ急速にこの溶液は発熱反
応の結果１０〜３０℃だけ加温する。次いで、反応混合
物を０℃に放温し、引き続いてゆっくり撹拌しながら５
００ｍｌの冷３モルの塩酸溶液中に注ぐ。この混合物を
３００ｍｌのヘキサンで希釈し、そして水性相を分離す
る。有機相を５００ｍｌの冷３モルの塩酸溶液で抽出
し、各回５００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で２回中
性に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで
溶媒を蒸留除去する。得られる粗生成物を結晶化または
適当なカラムを使用する蒸留により精製する。
【００１９】後述の化合物は、この方法により得られ
た：
た：
【００２０】
【表２】
【００２１】
【実施例２】（温度の変化） ４００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中のｙモルの２，
２，６，６−テトラメチルピペリジンの溶液をアルゴン
の流れの下にｔ℃に冷却し、そしてこの温度において３
０分以内に１００・ｙ／０．１６ｍｌのヘキサン中の
１．６モルのｎ−ブチルリチウムの溶液を滴々添加す
る。引き続いて、２０．２ｍｌ（０．１３モル）の１，
３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンをｔ℃におい
て１５分以内に滴々添加し、得られる葡萄赤色の溶液を
さらに１×分間ｔ℃において撹拌し、次いでこの温度に
おいて２０ｍｌ（０．２６モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドを滴下漏斗から急速に流入させる。内部温度
ｔは発熱反応の結果約１５℃だけ上昇する。次いで、得
られる暗い赤色の溶液を、撹拌しかつ冷却しながら、５
００ｍｌの冷３モルの塩酸にゆっくり滴々添加する（強
く発熱性）。得られる乳濁液を３００ｍｌのヘキサンで
希釈し、水性相を分離し、有機相を５００ｍｌの冷３ｍ
ｌの塩酸で抽出し、各回２５０ｍｌの飽和塩化ナトリウ
ム溶液で２回中性に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして有機溶媒の大部分を４０℃の浴温度／２０ｋＰａ
において蒸留除去する。残留物を２０ｃｍの長さのカラ
ムで蒸留し、ここでまず５０℃の浴温度／２０ｋＰａに
おいて残留する溶媒を除去し、次いで浴温度を８０℃に
増加し、そして真空を１．４ｋＰａに増加する。内部温
度の増加の間、約１ｇのフォアラン（ｆｏｒｅｒｕｎ）
を除去し、次いで得られた２，４−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンズアルデヒドは５６℃／１．４ｋＰａにお
いて無色の液体として蒸留する。
２，６，６−テトラメチルピペリジンの溶液をアルゴン
の流れの下にｔ℃に冷却し、そしてこの温度において３
０分以内に１００・ｙ／０．１６ｍｌのヘキサン中の
１．６モルのｎ−ブチルリチウムの溶液を滴々添加す
る。引き続いて、２０．２ｍｌ（０．１３モル）の１，
３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンをｔ℃におい
て１５分以内に滴々添加し、得られる葡萄赤色の溶液を
さらに１×分間ｔ℃において撹拌し、次いでこの温度に
おいて２０ｍｌ（０．２６モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドを滴下漏斗から急速に流入させる。内部温度
ｔは発熱反応の結果約１５℃だけ上昇する。次いで、得
られる暗い赤色の溶液を、撹拌しかつ冷却しながら、５
００ｍｌの冷３モルの塩酸にゆっくり滴々添加する（強
く発熱性）。得られる乳濁液を３００ｍｌのヘキサンで
希釈し、水性相を分離し、有機相を５００ｍｌの冷３ｍ
ｌの塩酸で抽出し、各回２５０ｍｌの飽和塩化ナトリウ
ム溶液で２回中性に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして有機溶媒の大部分を４０℃の浴温度／２０ｋＰａ
において蒸留除去する。残留物を２０ｃｍの長さのカラ
ムで蒸留し、ここでまず５０℃の浴温度／２０ｋＰａに
おいて残留する溶媒を除去し、次いで浴温度を８０℃に
増加し、そして真空を１．４ｋＰａに増加する。内部温
度の増加の間、約１ｇのフォアラン（ｆｏｒｅｒｕｎ）
を除去し、次いで得られた２，４−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンズアルデヒドは５６℃／１．４ｋＰａにお
いて無色の液体として蒸留する。
【００２２】
【表３】
【００２３】
【実施例３】 ａ）１ｌのテトラヒドロフラン中の６８ｍｌ（０．４モ
ル）の２，２，６，６−テトラメチルピペリジンの溶液
をアルゴン雰囲気下に−１０℃に冷却し、そしてこの温
度において、撹拌しながら２５０ｍｌのヘキサン中の
１．６モルのｎ−ブチルリチウムの溶液を滴々添加す
る。引き続いて、６２ｍｌ（０．４モル）の１，３−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンゼンを−１０℃において
５分以内に滴々添加する。生ずる葡萄赤色の溶液を−１
０℃においてさらに５分間撹拌し、次いで６２ｍｌ
（０．８モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを急速
に流入させる。内部温度は発熱反応の結果１５℃だけ上
昇する。次いで、得られる暗い褐色の溶液をゆっくりわ
ずかのアルゴンの圧力下に１．２ｌの撹拌した、氷冷の
１モルの塩酸に添加する。内部温度は、一定の冷却にか
かわらず、強い発熱反応の結果、１０℃に上昇する。生
ずる乳濁液を７５０ｍｌのヘキサンで希釈し、水性相
（１．５ｌ）を分離し、そして２，２，６，６−テトラ
メチルピペリジンの回収のために貯蔵する。有機相
（１．９ｌ）を各回１ｌの水で２回抽出し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、そして有機溶媒を４０℃におい
て真空（２０ｋＰａ）下に蒸留する。残留物（約２００
ｍｌ）を２０ｃｍの長さのカラムで、まず５０℃の浴温
度において真空（２０ｋＰａ）下に蒸留して残留溶媒を
除去し、次いで浴温度を８０℃に上げ、そして真空を
１．４ｋＰａに上げる。フォアランを５７℃の一定の内
部温度に到達するまで除去し、次いで残留物を５７℃／
１．４ｋＰａにおいて分画として蒸留する。６８ｇ（７
０％）の２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズア
ルデヒドが得られる、純度（ＧＣ）９６−９８％。
ル）の２，２，６，６−テトラメチルピペリジンの溶液
をアルゴン雰囲気下に−１０℃に冷却し、そしてこの温
度において、撹拌しながら２５０ｍｌのヘキサン中の
１．６モルのｎ−ブチルリチウムの溶液を滴々添加す
る。引き続いて、６２ｍｌ（０．４モル）の１，３−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンゼンを−１０℃において
５分以内に滴々添加する。生ずる葡萄赤色の溶液を−１
０℃においてさらに５分間撹拌し、次いで６２ｍｌ
（０．８モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを急速
に流入させる。内部温度は発熱反応の結果１５℃だけ上
昇する。次いで、得られる暗い褐色の溶液をゆっくりわ
ずかのアルゴンの圧力下に１．２ｌの撹拌した、氷冷の
１モルの塩酸に添加する。内部温度は、一定の冷却にか
かわらず、強い発熱反応の結果、１０℃に上昇する。生
ずる乳濁液を７５０ｍｌのヘキサンで希釈し、水性相
（１．５ｌ）を分離し、そして２，２，６，６−テトラ
メチルピペリジンの回収のために貯蔵する。有機相
（１．９ｌ）を各回１ｌの水で２回抽出し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、そして有機溶媒を４０℃におい
て真空（２０ｋＰａ）下に蒸留する。残留物（約２００
ｍｌ）を２０ｃｍの長さのカラムで、まず５０℃の浴温
度において真空（２０ｋＰａ）下に蒸留して残留溶媒を
除去し、次いで浴温度を８０℃に上げ、そして真空を
１．４ｋＰａに上げる。フォアランを５７℃の一定の内
部温度に到達するまで除去し、次いで残留物を５７℃／
１．４ｋＰａにおいて分画として蒸留する。６８ｇ（７
０％）の２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズア
ルデヒドが得られる、純度（ＧＣ）９６−９８％。
【００２４】ｂ）２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジンの回収 上の貯蔵した酸性水性相（１．５ｌ）を１ｌのエーテル
ジエステルで１回抽出し、１０℃に冷却し、２００ｍｌ
の粗製の２８％の水酸化ナトリウム溶液を撹拌しかつ冷
却しながら添加し、そしてこの混合物を塩化ナトリウム
で飽和する。得られる酸性溶液を１．５ｌのエーテルジ
エステルで１回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、そしてエーテルを４０℃において真空（７
０ｋＰａ）下に蒸留する。残留物（約２００ｍｌ）を常
圧下に２０ｃｍの長さのカラムで蒸留し、ここで残留溶
媒（４０〜１１０℃）、フォアラン（１１０〜１５０
℃）および最後に５３ｇ（９４％）の２，２，６，６−
テトラメチルピペリジン（１５５℃）、純度（ＧＣ）９
４−９９％、を蒸留する。
ジンの回収 上の貯蔵した酸性水性相（１．５ｌ）を１ｌのエーテル
ジエステルで１回抽出し、１０℃に冷却し、２００ｍｌ
の粗製の２８％の水酸化ナトリウム溶液を撹拌しかつ冷
却しながら添加し、そしてこの混合物を塩化ナトリウム
で飽和する。得られる酸性溶液を１．５ｌのエーテルジ
エステルで１回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、そしてエーテルを４０℃において真空（７
０ｋＰａ）下に蒸留する。残留物（約２００ｍｌ）を常
圧下に２０ｃｍの長さのカラムで蒸留し、ここで残留溶
媒（４０〜１１０℃）、フォアラン（１１０〜１５０
℃）および最後に５３ｇ（９４％）の２，２，６，６−
テトラメチルピペリジン（１５５℃）、純度（ＧＣ）９
４−９９％、を蒸留する。
【００２５】
【実施例４】テトラヒドロフラン中の１００ｍｌ（０．
２１モル）のリチウムジイソプロピルアミドの溶液をア
ルゴン雰囲気下に−７０℃に冷却し、そしてこの温度に
おいて、撹拌しながら３１ｍｌ（０．２モル）の１，３
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンを滴々添加す
る。生ずる暗い赤色の、粘性の懸濁液を−７０℃におい
てさらに３０分間撹拌し、次いで３１ｍｌ（０．４モ
ル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを急速に流入させ
る。内部温度は、連続的冷却にかかわらず発熱反応の結
果、−２０℃に上昇する。次いで、得られる得られる紫
色の溶液を実施例３ａ）に記載するようにさらに処理す
る。２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデ
ヒドが得られる。
２１モル）のリチウムジイソプロピルアミドの溶液をア
ルゴン雰囲気下に−７０℃に冷却し、そしてこの温度に
おいて、撹拌しながら３１ｍｌ（０．２モル）の１，３
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンを滴々添加す
る。生ずる暗い赤色の、粘性の懸濁液を−７０℃におい
てさらに３０分間撹拌し、次いで３１ｍｌ（０．４モ
ル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを急速に流入させ
る。内部温度は、連続的冷却にかかわらず発熱反応の結
果、−２０℃に上昇する。次いで、得られる得られる紫
色の溶液を実施例３ａ）に記載するようにさらに処理す
る。２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデ
ヒドが得られる。
【００２６】
【表４】
Claims (12)
- 【請求項１】 一般式 【化１】Ｒ1Ｒ2ＮＨ Ｉ 式中、Ｒ1およびＲ2の各々は第二級または第三級低級ア
ルキル基であるか、あるいは随時低級アルキルにより置
換されていてもよい低級シクロアルキル基であるか、あ
るいはＲ1およびＲ2は一緒になってＣ6-14−アルキレン
基であり、ここで窒素原子と結合する２個の炭素原子は
第二級または第三級であり、そして２〜４個の炭素原子
により互いに分離されている、のアミンのリチウム塩を
使用してリチウム化を実施することを特徴とするこの目
的に適当な溶媒中で１，３−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゼンをリチウム化する方法。 - 【請求項２】 低級の開鎖状または環状のエーテルある
いはそれと開鎖状または環状の低級炭化水素との混合物
を溶媒として使用する請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 ２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ンのリチウム塩を使用する請求項１記載または２記載の
方法。 - 【請求項４】 請求項１〜３のいずれか１項に従い得ら
れたリチウム化１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゼンの溶液を親電子物質と反応させることを特徴とす
る一般式 【化２】 式中、Ｒ3はリチウム化ベンゼン誘導体の置換に適当な
親電子物質の残基である、の化合物の製造方法。 - 【請求項５】 親電子物質を、好ましくは出来るだけ迅
速に、リチウム化１，３−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゼンの溶液に添加する請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 リチウム化１，３−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゼンの溶液を親電子物質に添加する請求項
４記載の方法。 - 【請求項７】 元素状臭素、固体の二酸化炭素、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドまたはヨウ化メチルを親電子物
質として使用し、そしてＲ3が臭素、カルボキシ、ホル
ミルまたは、それぞれ、メチルである式ＩＩの化合物を
生成物として単離する請求項４〜６のいずれかに記載の
方法。 - 【請求項８】 固体の二酸化炭素を親電子物質として使
用し、そして２，４−ビス（トリフルオロメチル）−安
息香酸を生成物として単離する請求項７記載の方法。 - 【請求項９】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを親電子物
質として使用し、そして２，４−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンズアルデヒドを生成物として単離する請求項
７記載の方法。 - 【請求項１０】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の
方法に従い得ることが出来るリチウム化１，３−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゼンを含有する溶液。 - 【請求項１１】 １，３−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゼンのリチウム化における請求項１記載の式Ｉのア
ミンのリチウム塩の使用。 - 【請求項１２】 １，３−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゼンのリチウム化における２，２，６，６−テトラ
メチルピペリジンのリチウム塩の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH00463/90-3 | 1990-02-13 | ||
| CH46390 | 1990-02-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0770140A true JPH0770140A (ja) | 1995-03-14 |
| JPH07119228B2 JPH07119228B2 (ja) | 1995-12-20 |
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ID=4187594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3038939A Expired - Lifetime JPH07119228B2 (ja) | 1990-02-13 | 1991-02-12 | １，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンのリチウム化法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5162577A (ja) |
| EP (1) | EP0442340B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07119228B2 (ja) |
| CN (2) | CN1028994C (ja) |
| AT (1) | ATE118778T1 (ja) |
| DE (1) | DE59104642D1 (ja) |
| DK (1) | DK0442340T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007021001A1 (ja) * | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Ube Industries, Ltd. | ２，３，４－トリフルオロ－５－置換安息香酸化合物及びその製法 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1243410B (it) * | 1990-12-17 | 1994-06-10 | Donegani Guido Ist | Procedimento per la funzionalizzazione di trifluorometilbenzeni |
| DE19858855A1 (de) * | 1998-12-19 | 2000-06-21 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von ortho-substituierten Arylmetallverbindungen und deren Umsetzung mit Elektrophilen |
| TWI287547B (en) * | 2000-06-14 | 2007-10-01 | Dow Agrosciences Llc | Process for the selective deprotonation and functionalization of 3-substituted benzotrifluorides |
| DE102005054090A1 (de) * | 2005-11-12 | 2007-05-16 | Bayer Technology Services Gmbh | Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Difluorbenzol-Derivaten mit hohen Standzeiten |
| CN102659620A (zh) * | 2012-05-18 | 2012-09-12 | 东南大学 | 2,4-双(三氟甲基)苄肼的合成方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB826619A (en) * | 1955-08-09 | 1960-01-13 | Metal & Thermit Corp | A process for the production of fluorine, bromine and iodine substituted organic compounds |
| GB1080167A (en) * | 1963-06-14 | 1967-08-23 | Smith Kline French Lab | Improvements in or relating to the production of halogenated benzene derivatives |
| US3663585A (en) * | 1964-04-13 | 1972-05-16 | Exxon Research Engineering Co | Process for lithiating ferrocene |
| GB1168484A (en) * | 1965-11-01 | 1969-10-29 | Exxon Research Engineering Co | Method of Making Organolithium Compounds |
| US3632658A (en) * | 1968-08-16 | 1972-01-04 | Firestone Tire & Rubber Co | Lithiated organic compounds and their production |
| US3751491A (en) * | 1970-04-10 | 1973-08-07 | Sandoz Ag | Bis(trifluoromethyl)benzoic acids |
| US3985799A (en) * | 1971-01-18 | 1976-10-12 | Sandoz, Inc. | 2-Fluoro-6-trifluoromethylbenzoic acid |
| US3944598A (en) * | 1973-06-21 | 1976-03-16 | The Lummus Company | Production of amine salts of carboxylic acids |
-
1991
- 1991-02-01 US US07/649,089 patent/US5162577A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-04 EP EP91101437A patent/EP0442340B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-04 DK DK91101437.1T patent/DK0442340T3/da not_active Application Discontinuation
- 1991-02-04 DE DE59104642T patent/DE59104642D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-04 AT AT91101437T patent/ATE118778T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-12 CN CN91100927A patent/CN1028994C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-12 JP JP3038939A patent/JPH07119228B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-09-05 CN CN94115664A patent/CN1108640A/zh active Pending
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BULL.CHEM.SOC.JAPAN=1988 * |
| JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY=1974 * |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007021001A1 (ja) * | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Ube Industries, Ltd. | ２，３，４－トリフルオロ－５－置換安息香酸化合物及びその製法 |
| JPWO2007021001A1 (ja) * | 2005-08-18 | 2009-02-26 | 宇部興産株式会社 | ２，３，４−トリフルオロ−５−置換安息香酸化合物及びその製法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| DE59104642D1 (de) | 1995-03-30 |
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| CN1028994C (zh) | 1995-06-21 |
| EP0442340A2 (de) | 1991-08-21 |
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| CN1108640A (zh) | 1995-09-20 |
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