CN1108640A - 1，3-双(三氟甲基)苯的锂化方法 - Google Patents

1，3-双(三氟甲基)苯的锂化方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1108640A
CN1108640A CN94115664A CN94115664A CN1108640A CN 1108640 A CN1108640 A CN 1108640A CN 94115664 A CN94115664 A CN 94115664A CN 94115664 A CN94115664 A CN 94115664A CN 1108640 A CN1108640 A CN 1108640A
Authority
CN
China
Prior art keywords
trifluoromethyl
electrophilic reagent
benzene
lithiumation
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN94115664A
Other languages
English (en)
Inventor
拉费罗·马西德利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN1108640A publication Critical patent/CN1108640A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/269—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions of only halogenated hydrocarbons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/12—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the ring of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis

Abstract

一种在适于该目的的溶剂中1，3-双(三氟甲基)苯的锂化方法，所述方法包括用通式R1R2NH(I)所示胺的锂盐进行锂化，式中R1和R2的定义如说明书所述。可使所得锂化1，3-双(三氟甲基)苯的溶液与适于取代锂化苯衍生物的亲电子试剂反应，从而得到式II化合物，式中R3定义如说明书所述。

Description

本发明涉及在适于该目的的溶剂中1，3-双（三氟甲基）苯的锂化方法，该方法包括用通式Ⅰ所示胺的锂盐进行锂化
R1R2NH Ⅰ
式中R1和R2各表示可被低级烷基取代的仲或叔低级烷基或低级环烷基，或R1和R2共同表示C6-14亚烷基，其中与氮原子连接的两个碳原子是仲或叔碳原子，可被2～4个碳原子彼此隔开。
另一方面，本发明涉及通式Ⅱ所示化合物的制备方法
Figure 941156648_IMG3
式中R3表示适于取代锂化苯衍生物的亲电子试剂的残基，该方法包括使按本发明得到的锂化1，3-双（三氟甲基）苯的溶液与亲电子试剂反应。
本发明的另一个目的是上式Ⅰ所示胺的锂盐在1，3-双（三氟甲基）苯的锂化中的应用。
可按本发明制得的式Ⅱ化合物是可用于制备最多种类产物的有价值的中间体。例如，它们可用于生产以2，4-双（三氟甲基）苯基为结构特征的药物活性物质，例如用于生产在欧洲专利公开311955中所述的可用于预防或控制疟疾的4-[（Z）-2，4-双（三氟甲基）苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，5-二噁二环[3.3.1]壬-7-酮。
1，3-双（三氟甲基）苯的锂化和所得溶液与亲电子试剂的反应是已知反应，见K.Kodaira等人的Bull.Chem.SOC.61，1625-1631（1988）（文献A），J.P.Coleman等人的J.Chem.SOC.Perkin  I  1973，1903  et  Seg（文献B）和P.Aeberli等人的J.Organomet.Chem.67，321-325（1974）（文献C）。
用正丁基锂对1，3-双（三氟甲基）苯的锂化和所得溶液与亲电子试剂，即元素溴或固体二氧化碳的反应在这些文献中有述。所得产物为双（三氟甲基）溴苯的混合物或主要由相应的2，4-异构体和相应的2，6-异构体所组成的双（三氟甲基）苯甲酸，即，锂化和随后与亲电子试剂的反应主要发生在1，3-双（三氟甲基）苯的2-位和4-位。对于按这些文献所制得的混合物的组成，可参照下表Ⅰ。
Figure 941156648_IMG4
从该表可推断出，所得产物中2，4-异构体与2.6-异构体之比为大约1∶1至3∶2，2，4-异构体居多。
现已令人惊奇地发现当使用上式Ⅰ所示胺的锂盐进行锂化时，所得产物中2，4-异构体的量可显著增加，见实验部分后的表Ⅱ。通过本发明的方法，可得到2，4-异构体（即式Ⅱ化合物）与2，6-异构体之比为4∶1至100∶1以上的产物。由于2，4-异构体的显著增多，自然大大有利于异构体混合物的分离及其纯化。
本发明的锂化反应宜在低级开链或环状醚或其与开链或环状低级烃的混合物中进行。反应温度宜在大约-80℃至室温范围内，最好在0℃以下。作为锂化剂，宜使用2，2，6，6-四甲基哌啶，二异丙胺，叔丁基异丙胺，二叔丁胺，叔丁基环己胺或二环己胺的锂盐，特别是2，2，6，6-四甲基哌啶的锂盐。
为了制备式Ⅱ所示的化合物，可将按本发明制得的锂化1，3-双（三氟甲基）苯的溶液加到亲电子试剂中，也可将亲电子试剂加到上述溶液中，最好尽可能快地加入。
在一个特别优选的实施方案中，使用元素卤，固体二氧化碳，N，N-二甲基甲酰胺或甲基碘作为亲电子试剂，所分离出的产物为其中R3分别表示溴，羧基，甲酰基或甲基的式Ⅱ化合物。在一个最佳实施方案中，使用固体二氧化碳或N，N-二甲基甲酰胺作为亲电子试剂，所分离出的产物分别为2，4-双（三氟甲基）苯甲酸或2，4-双（三氟甲基）苯甲醛。
本说明书中所用术语“低级”是指碳原子数最多为7，较好是最多为4的残基和化合物。术语“烷基”是指直链或支链饱和烃基，如甲基，乙基，丙基，异丙基和叔丁基。术语“环烷基”是指环状饱和烃基，如环戊基和环己基。
术语“亲电子试剂”是指在加成或取代的意义上说能与锂化苯衍生物反应的化合物。适宜的亲电子试剂实例有卤素溴和碘，不可烯醇化，即芳族或α，β-不饱和醛和酮，N，N-二（低级烷基）酰胺和环状N-甲酰-和N-（低级烷酰）胺，二氧化碳和低级烷基卤。
下列实例可更详细地说明本发明。然而，它们并不意欲以任何方式限制本发明的范围。所有温度均为摄氏度。
实例1
1，3-双（三氟甲基）苯的锂化
将27.2ml（0.16mol）2，2，6，6-四甲基哌啶溶于400ml四氢呋喃并在氩气流下将该溶液冷却至-40℃。然后，在-40℃下用10分钟加入100ml  1.6M正丁基锂的己烷溶液。用水浴将淡黄色溶液温热至0℃，然后冷却至-75℃并在-75℃下用15分钟向其中滴加20.2ml（0.13mol）1，3-双（三氟甲基）苯。得到的紫色溶液在-75℃再搅拌1小时。
锂化1，3-双（三氟甲基）苯与亲电子试剂的反应
在-75℃下将至少0.16mol亲电子试剂尽可能迅速地加到上述紫色溶液中。由于放热反应溶液变热10-30℃。然后使反应混合物温热至0℃，随后边搅拌边将其缓慢倾入500ml  3M冷盐酸溶液中。用300ml己烷稀释该混合物并分离水相。有机相用500ml  3M冷盐酸溶液萃取，每次用500ml饱和氯化钠溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥并过滤，从而蒸除溶剂。通过结晶或在适宜的柱上蒸馏纯化所得粗产物。
用该方法所得化合物如下所述：
a）2，4-双（三氯甲基）苯甲酸
亲电子试剂：过量固体二氧化碳。
产率：80%。
M.P    104°
1H-NMR（CDCl3）：7.95（d，1H，J＝8H2）;8.07（S，1H）;8.12（d，1H，J＝8Hz）ppm。
MS（EI）m/e：258（M+），241（M+-OH），213，
194，163，144，
b）1-甲基-2，4-双（三氟甲基）苯
亲电子试剂：甲基碘
产率：60%。
M.P    104°
1H-NMR（CDCl3）：2.56（S，3H）;7，43（d，1H，J＝8Hz）
7.69（d，1H，J＝8Hz）;
7.86（S，1H）ppm。
MS（EI）m/e：228（M+），209（M+-F），
159（M+-CF3）。
C）1-（三甲基甲硅烷基）-2，4-双（三氯甲基）苯
亲电子试剂：三甲基氯硅烷
产率：65%
B.P    75°/1.47KPa
1H-NMR（CDCl3）：0.373;0.377;
0.382（3XS，9H）;
7.74（d，1H，J＝7.8Hz）;
7.86（d，1H，J＝7.8Hz）;
7.92（S，1H）ppm.
MS（EI）m/e：271（M+-CH3），
267（M+-F），231，151。
d）2，4-双（三氟甲基）苯甲醛
亲电子试剂：N，N-二甲基甲酰胺。
产率：30%。
B.P.    65°/1.47KPa。
1H-NMR（CDCl3）：7.99（d，1H，J＝8.1Hz）;
8.05（s，1H）;
8.27（d，1H，J＝8.1Hz）;
10.44（m，1H）ppm。
MS（EI）m/e：242（M+），241（M+-H），
223（M+-F），222（M+-HF），
213（M+-CHO），195，194，
164，163，145，144。
e）1-溴-2，4-双（三氟甲基）苯
亲电子试剂：溴
产率：43%
B.P    95°/10KPa
1H-NMR（CDCl3）：7.66（dd，1H，J1＝8.4Hz，
J2＝2Hz）;7.88（d，1H，
J2＝2Hz）ppm。
MS（EI）m/e：294（M+），292（M+），273（M+-F），
213（M+-Br）。
实施2（温度改变）
在氩气流下，将y  mol  2，2，6，6-四甲基哌啶于400ml无水四氢呋喃中的溶液冷却至t°并在此温度下在30分钟内向其中滴加100.y/0.16ml  1.6M正丁基锂的己烷溶液。随后，在t°，15分钟内向其中滴加20.2ml（0.13mol）1，3-双（三氟甲基）苯，所得酒红色溶液在t°下进一步搅拌X分钟，然后在此温度下使20ml（0.26mol）N，N-二甲基甲酰胺从滴液漏斗迅速流入。由于放热反应内部温度t升高约15°。然后将所得暗红色溶液在搅拌和冷却条件下缓慢滴加到500ml  3M冷盐酸中（强烈放热）。用300ml己烷稀释所得乳液，分离水相，有机相用500ml  3M冷盐酸萃取，每次用2.50ml饱和氯化钠溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥并在40°浴温度/20KPa下蒸除大部分有机溶剂。用一长为20Cm的柱蒸馏残余物，从而先在50°浴温度/20KPa下除去残余溶剂，然后将浴温度升至80°，真空度增至1.4KPa。在内部温度增高过程中，可除去大约19初馏物，然后在56°/1.4KPa下馏出2，4-双（三氟甲基）苯甲醛，为无色液体。
结果：
反应温度    反应时间    碱的量    产率    纯度
t    x    y    (GC)
-30°    20分钟    0.16mol    70%    98%
(27.2ml)
-20°    15分钟    0.16mol    70%    98%
(27.2ml)
-10°    3分钟    0.16mol    70%    98%
(27.2ml)
-10°    5分钟    0.13mol    70%    96%
(22.1ml)
1H-NMR（CDCl3）7.99（d，1H，J＝8.1Hz）;
8.05（S，1H）;
8.27（d，1H，J＝8.1Hz）;
10.44（m，1H）ppm。
MS，在m/e处的峰：242（M+），241（M+-H），223（M+-F），
222（M+-HF），213（M+-CHO），195，
194，164，163，145，144。
实例3
a）在氩气下，将68ml（0.4mol）2，2，6，6-四甲基哌啶在1l四氢呋喃中的溶液冷却至-10°并在此温度下边搅拌边向其中滴加250ml  1.6M正丁基锂的己烷溶液。随后，在-10°，5分钟内向其中滴加62ml（0.4mol）1，3-双（三氟甲基）苯。将所得酒红色溶液在-10°下进一步搅拌5分钟，然后使62ml（0.8mol）N，U-二甲基甲酰胺迅速流入。由于放热反应内部温度升高15°。然后在微弱氩气压下将所得暗棕色溶液缓慢加到1.2l搅拌，冰冷的1M盐酸中。尽管不断冷却，但由于强烈的放热反应内部温度升至10°。用750ml己烷稀释所得乳液，分离水相（1.51）并储备以回收2，2，6，6-四甲基哌啶。有机相（1.9l）用水萃取两次，每次用水1l，用硫酸钠干燥，过滤并在40°，真空（20KPa）下蒸除有机溶剂。先在50°浴温度，20KPa真空下，用一长为20Cm的柱蒸馏残余物（大约100ml）以除去残余溶剂，然后将浴温度升至80°，真空度增至1.4KPa，除去初馏物直至达到内部温度恒定在57°，然后在57°/1.4KPa下蒸馏残余物，得到馏分，即68g（70%）2，4-双（三氟甲基）苯甲醛，其纯度（GC）为96-98%。
b）2，2，6，6-四甲基哌啶的回收
以上储备的酸性水相（1.5l）用1l乙醚萃取，冷却至10°，在搅拌和冷却条件下向其中加入200ml28%粗氢氧化钠溶液并用氯化钠使混合物饱和。所得碱性溶液用1.5l乙醚萃取一次，有机相用硫酸钠干燥，过滤并在40°，真空（70KPa）下蒸除醚。在常压下，用一长为20Cm的柱蒸馏残余物（大约200ml），从而蒸出残余溶剂（40-110°），初馏物（110-150°）和纯度（GC）为94-99%的最终产物53g（94%）2，2，6，6-四甲基哌啶（155°）。
实例4
在氩气下将100ml（0.21mol）二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液冷却至-70°并在此温度下边搅拌边向其中滴加31ml（0.2mol）1，3-双（三氟甲基）苯。将所得暗红色，粘稠的悬浮液在-70°下进一步搅拌30分钟，然后使31ml（0.4mol）N，N-二甲基甲酰胺迅速流入。尽管不断冷却，但由于放热反应内部温度升至-20°。然后按实例3a）所述方法进一步处理所得紫色溶液，得到2，4-双（三氟甲基）苯甲醛。
表Ⅱ
含有式Ⅱ各化合物的粗产物的气相色谱分析
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺

Claims (6)

1、制备通式Ⅱ所示化合物的方法
Figure 941156648_IMG2
式中R3表示适于取代锂化苯衍生物的亲电子试剂的残基，该方法包括使锂化1，3-双(三氟甲基)苯溶液与亲电子试剂反应。
2、根据权利要求1的方法，其中宜尽可能快地将亲电子试剂加入到锂化1，3-双（三氟甲基）苯溶液中。
3、根据权利要求1的方法，其中将锂化1，3-双（三氟甲基）苯溶液加入到亲电子试剂中。
4、根据权利要求1-3任一项的方法，其中用元素溴，固体二氧化碳，N，N-二甲基甲酰胺或甲基碘作为亲电子试剂，所分离出的产物为其中R3分别表示溴，羧基，甲酰基或甲基的式Ⅱ化合物。
5、根据权利要求4的方法，其中用固体二氧化碳作为亲电子试剂，所分离出的产物为2，4-双（三氟甲基）苯甲酸。
6、根据权利要求4的方法，其中用N，N-二甲基甲酰胺作为亲电子试剂，所分离出的产物为2，4-双（三氟甲基）苯甲醛。
CN94115664A 1990-02-13 1994-09-05 1，3-双(三氟甲基)苯的锂化方法 Pending CN1108640A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH46390 1990-02-13
CH463/90 1990-02-13

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN91100927A Division CN1028994C (zh) 1990-02-13 1991-02-12 1，3-双(三氟甲基)苯的锂化方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1108640A true CN1108640A (zh) 1995-09-20

Family

ID=4187594

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN91100927A Expired - Fee Related CN1028994C (zh) 1990-02-13 1991-02-12 1，3-双(三氟甲基)苯的锂化方法
CN94115664A Pending CN1108640A (zh) 1990-02-13 1994-09-05 1，3-双(三氟甲基)苯的锂化方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN91100927A Expired - Fee Related CN1028994C (zh) 1990-02-13 1991-02-12 1，3-双(三氟甲基)苯的锂化方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5162577A (zh)
EP (1) EP0442340B1 (zh)
JP (1) JPH07119228B2 (zh)
CN (2) CN1028994C (zh)
AT (1) ATE118778T1 (zh)
DE (1) DE59104642D1 (zh)
DK (1) DK0442340T3 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1243410B (it) * 1990-12-17 1994-06-10 Donegani Guido Ist Procedimento per la funzionalizzazione di trifluorometilbenzeni
DE19858855A1 (de) * 1998-12-19 2000-06-21 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von ortho-substituierten Arylmetallverbindungen und deren Umsetzung mit Elektrophilen
TWI287547B (en) * 2000-06-14 2007-10-01 Dow Agrosciences Llc Process for the selective deprotonation and functionalization of 3-substituted benzotrifluorides
JPWO2007021001A1 (ja) * 2005-08-18 2009-02-26 宇部興産株式会社 ２，３，４−トリフルオロ−５−置換安息香酸化合物及びその製法
DE102005054090A1 (de) * 2005-11-12 2007-05-16 Bayer Technology Services Gmbh Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Difluorbenzol-Derivaten mit hohen Standzeiten
CN102659620A (zh) * 2012-05-18 2012-09-12 东南大学 2,4-双(三氟甲基)苄肼的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB826619A (en) * 1955-08-09 1960-01-13 Metal & Thermit Corp A process for the production of fluorine, bromine and iodine substituted organic compounds
GB1080167A (en) * 1963-06-14 1967-08-23 Smith Kline French Lab Improvements in or relating to the production of halogenated benzene derivatives
US3663585A (en) * 1964-04-13 1972-05-16 Exxon Research Engineering Co Process for lithiating ferrocene
GB1168484A (en) * 1965-11-01 1969-10-29 Exxon Research Engineering Co Method of Making Organolithium Compounds
US3632658A (en) * 1968-08-16 1972-01-04 Firestone Tire & Rubber Co Lithiated organic compounds and their production
US3751491A (en) * 1970-04-10 1973-08-07 Sandoz Ag Bis(trifluoromethyl)benzoic acids
US3985799A (en) * 1971-01-18 1976-10-12 Sandoz, Inc. 2-Fluoro-6-trifluoromethylbenzoic acid
US3944598A (en) * 1973-06-21 1976-03-16 The Lummus Company Production of amine salts of carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
CN1028994C (zh) 1995-06-21
EP0442340A3 (en) 1992-01-22
JPH07119228B2 (ja) 1995-12-20
DE59104642D1 (de) 1995-03-30
EP0442340A2 (de) 1991-08-21
CN1054068A (zh) 1991-08-28
JPH0770140A (ja) 1995-03-14
DK0442340T3 (da) 1995-05-15
ATE118778T1 (de) 1995-03-15
US5162577A (en) 1992-11-10
EP0442340B1 (de) 1995-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1200940C (zh) 新的三唑并嘧啶化合物
CN1106396A (zh) 用于制备具有抗糖尿病和抗肥胖症性能的芳香氨基醇衍生物的中间化合物
CN1015256B (zh) 取代的苯基丁烯酰胺化合物的制备方法
CN1166835A (zh) 光学活性金属茂基膦的制备方法
CN1144796C (zh) 新的中间体化合物和旋光活性辛酸衍生物的制备方法
CN1228775A (zh) 作为时间生物学药物的苯并呋喃和苯并吡喃
CN1213016C (zh) 制备富含对映体的中间体的拆分方法
CN1805920A (zh) 制备3－(氨基)－3－环丁基甲基－2－羟基－丙酰胺或其盐的方法和中间体
CN1396919A (zh) 3,6－二烷基－5,6－二氢－4－羟基－吡喃－2－酮的合成方法
CN1875006A (zh) 氟甲基取代的杂环的制备方法
CN1028994C (zh) 1，3-双(三氟甲基)苯的锂化方法
CN1108298C (zh) 制备取代的苯并二氢吡喃醇衍生物的方法
CN1993314A (zh) 非对映异构选择性还原胺化方法
CN1019010B (zh) 取代的β-二酮的制备方法
CN1990458A (zh) 光学活性的4,4－二氟－2－氨基－丁酸及相应酯的制备方法
CN1413215A (zh) 吡唑并哒嗪衍生物的制备方法
CN1216036C (zh) 手性氨基醇配体及其在端炔对亚氨的不对称加成中的应用
CN1037179C (zh) 1,4－苯并噁嗪衍生物
CN1245165A (zh) S－芳基－半胱氨酸及其衍生物的制备方法
CN1100406A (zh) 环戊烯醇衍生物的制备方法
CN1768021A (zh) 制备苯乙烯类烯烃的新方法
JP4233135B2 (ja) ６−（２−（ｒ）−アミノプロピル）−１，４−ベンゾジオキサン−２−（ｒ）−カルボン酸誘導体およびその製造方法
JP2958834B2 (ja) アゼチジン−２−オン誘導体
CN1360574A (zh) 制备三环氨基醇衍生物的方法
CN1062549C (zh) 烯丙基醌衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication