CN1015256B - 取代的苯基丁烯酰胺化合物的制备方法 - Google Patents

取代的苯基丁烯酰胺化合物的制备方法

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Abstract

本发明涉及具有药用特性的下式(I)化合物及其盐以及它们的制备方法。

Description

本发明涉及新颖的化合物及其作为药物的使用。
英国专利1，571，990号介绍了某些具有药物性质的苯基丁烯酰胺化合物。这类化合物可任意地用各种取代基（包括甲基或乙基）在苯环上取代。
本发明的化合物具有相近的结构，但需要存在一种通过叔碳原子而连接于苯环的取代基，这叔碳原子使分子具有最佳的生物活性。
本发明的化合物具有下面的通式（Ⅰ）及其盐：
Figure 87105516_IMG14
（Ⅰ）
式中X为R′（HO）C＝C（CN）-、R′（CO）-CH（CN）-，或
Figure 87105516_IMG15
R′、R2各为氢或C1-6烷基，R3、R4和R5各为氢、羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷硫基、C2-5烷氧羰基，任意取代的苯基、任意取代的苯氧基、R′R″N-，这里R′和R″各为氢或C1-4烷基，或R′″CONH-，这里R′″为C1-4烷基，R6、R7和R8各为C1-6烷基、 卤素取代的C1-6烷基或任意取代的苯基，或连接在碳原子上的R6和R7共同形成一个含3至7个碳原子的环烷基团，或连接在碳原子上的R6、R7和R8基共同形成含4至9个碳原子的双环烷基团。
在活性试验中，本发明的化合物及其药物上可接受的盐显示出其治疗诸如关节炎的免疫性疾病以及治疗有关leukotrienes疾病的潜力。
可以理解到，其中X为R′（HO）C＝C（CN）-的上式（Ⅰ）的化合物可以以互变异构体和同分异构体的形式存在，如下面的平衡式所显示：
Figure 87105516_IMG16
当通过合成方法制备时，化合物为上式（Ⅱ）和（Ⅲ）Z和E异构体的混合物，其中以Z异构体为主。可采用常规的结晶技术分离异构体Z和E。酮型是合成异构体（Ⅱ）和（Ⅲ）时的中间体。
式（Ⅰ）中，C1-6烷基团可以是支链的或无支链的，例如，可以是甲基、乙基、丙基、1-甲乙基、丁基、1-甲丙基、1，1-二甲乙基、戊基或己基。类似地，C1-4烷基可以是甲基、乙基、丙基或1-甲乙基，C1-4烷氧基和C1-4烷硫基，该两种基团是分别取自通过氧原子或硫原子连接于苯环的这类基团。当这类基团是由卤原子置换一个或多个氢原子卤素取代基团时，较好的卤原子为氟、氯或溴，尤其好的卤原子为氟或氯。卤素取代烷基的一个较佳例子是三氟甲基取代基。R3、R4和R5也可以是卤素，并最好是氟、氯或溴。当R3、R4和R5为C2-5烷氧羰基时，则该基团为式ROCO-，这里R为C1-4烷基，当R3、R4或R5为任意取代的苯基或任意取代的苯氧基时，较好的是，用选自下列的1至3个基团任意取代的苯基，这些用来任意取代的基团为：卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷硫基、卤素取代的C1-4烷氧羰基。
当R6、R7形成环烷基团时，这种环烷基团可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基;当R6、R7和R8一起形成双环基时，这种双环基最好含4至7个碳原子，双环〔4.1.0〕庚基便是一个例子。
由于酸性羟基团的存在，自然，就有可能制备本发明化合物的盐。这类盐包含在本发明中。它们可以是任何已知的碱加成盐。这类盐的例子是那些取自氢氧化铵和碱和碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐，以及取自脂族胺和芳族胺、脂族二胺和羟基烷基胺的盐。制备这类盐时，特别有用的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、，-乙二胺、环己胺、乙醇胺。尤其好的是钾盐和钠盐类型。此外，这类盐可以是苯环上的成盐基团，既提供碱，又提供酸加成盐。较为理想的是，这类盐是药物上可接受的，但本发明也包括其他盐，因为这些盐可用于制备其他化合物，或可用来获得良好的结晶形状。
式（Ⅰ）的优择化合物是这样一些化合物，其中：
（ⅰ）X为R′（HO）C＝C（CN）-，更具体X为
Figure 87105516_IMG17
（ⅱ）R4和R5为氢
（ⅲ）R3、R4、R5为氢
（ⅳ）R2为氢
（ⅴ）R2为甲基
（ⅵ）R1为C1-6烷基，最好为甲基
（ⅶ）R6、R7和R8各为C1-6烷基
（ⅷ）R6和R7一起形成一个3至7个碳原子的环烷基团，R8为C1-6烷基
（ⅸ）相对于苯环酰胺基团，对位上连接-CR6R7R8基
化合物的一个优择基团为式：
Figure 87105516_IMG18
及其盐，式中：R1为C1-4烷基，R2为氢或甲基，R6、R7和R8各为C1-4烷基。
另一个化合物的择优基团为下式及其盐：
Figure 87105516_IMG19
式中R′为C1-4烷基，R2为氢或甲基，R6和R7一起形成一个含3至7个碳原子的环烷基团，R8为C1-6烷基。
本发明还包括制备（Ⅰ）化合物的方法，该方法包括：
（a）将式（Ⅳ）化合物同式（Ⅴ）化合物反应，
Figure 87105516_IMG20
并且任意地将由此形成的盐同酸反应，以释放其中X为R′（HO）C＝C（CN）-的游离羟基化合物，式（Ⅳ）中M为一元碱金属离子，式（Ⅴ）中R′及R3至R8具有上述给定的意义，
（b）将式（Ⅵ）化合物与碱反应，
Figure 87105516_IMG21
（Ⅵ）
并且任意地将由此形成的盐与酸反应，以释放其中X为R′（HO）C＝C（CN）-的游离羟基化合物，式（Ⅵ）中R′至R8具有上述给定的意义，
（c）将（Ⅶ）化合物同式（Ⅷ）化合物的胺反应，
Figure 87105516_IMG22
以产生基中X为
Figure 87105516_IMG23
的化合物，式（Ⅷ）中的Y为卤素，最好是氯，或
（d）水解式（Ⅸ）化合物
Figure 87105516_IMG24
（Ⅸ）
这里，R′至R8具有上述给定的意义，R9为一离去基团。
上述的反应（a）最好在诸如四氢呋喃的惰性有机溶剂中、于-30℃至100℃的温度下进行，产生下式的盐，
可以在0℃至100℃的温度下，通过诸如含水无机酸（例如盐酸）的酸作用，将上式的盐转化成式（Ⅰ）所示的游离羟基化合物。
式（Ⅳ）化合物可这样来制备：例如在5℃至80℃的温度下，在乙醇中，通过诸如碱金属醇盐之类的碱的作用，打开式
Figure 87105516_IMG26
的合适的异噁唑衍生物的环，以产生其中M为碱金属离子的化合物;或者，在-80℃至30℃的温度下，在四氢呋喃中，将5-甲基异噁唑与丁基锂反应，以产生其中M为锂的化合物，继之以任意地与适宜的烷基溴或烷基碘反应，以产生其中R′为C2-6烷基的式（Ⅳ）反应物。…式（Ⅴ）化合物是市场上买得到的;或者，可以通过常规的方法，例如在二甲基甲酰胺中，将适宜的苯甲酸衍生物与二苯磷酰基叠氮化物、三乙胺反应，及在回流下对由此产生的叠氮化物加热，便能合成式（Ⅴ）化合物。
就反应（b）而言，该反应最好在-80℃至100℃的温度时、于惰性有机溶剂（例如四氢呋喃、乙醇或二甲基亚砜）中进行。
可由式（Ⅶ）的异噁唑卤化物与式（Ⅷ）适当的胺缩合，容易地制备出式（Ⅵ）的反应物，
式（Ⅶ）中Z为卤素，最好是氯。
这个反应最好在诸如甲苯的惰性有机溶剂中、于-70℃至110℃的温度下进行。
例如，可通过如下的顺序反应，制备式（Ⅶ）的化合物。
Figure 87105516_IMG28
可通过合适的烷基化技术，由相应的苯胺制备其中R2为C1-6烷基的式（Ⅷ）化合物，例如，用甲酰乙酐处理，继之以用锂铝氢化物还原，以产生其中R2为甲基的化合物，或者，用适宜的（链）烷醇基囟化物酰化，继之以用锂铝氢化物进行还原，以产生其中R2为C2-6烷基的化合物。另外，还可以在醚中，用（例如）锂铝氢化物还原相应的异氰酸酯，制备该化合物。
当R6、R7或R8包含环基团时，为制备原料，需要采用特殊的方法，尽管所涉及的所有步骤都是常规的反应步骤。例如，下面的合成图显示了制备其体反应物的路线。
（接下页）
（a）Simmonds    Smith反应
（b）5℃时，硝酸、乙酸和乙酸酐的反应
（c）氯化亚锡溶于乙酸乙酯
上述反应（d）最好在5℃至100℃的温度下、于水介质中进行。可以采用诸如盐酸的无机酸或者诸如氢氧化钠的碱金属碱。R9为水解反应中脱除的离去基团，尤其是C1-4烷氧基、苯氧基或R′R″N-，这里R′和R″各为C1-4烷基。
式（Ⅸ）化合物可以通过如下方法，由下式的适宜胺制备，
Figure 87105516_IMG30
即：在诸如二氯甲烷的合适溶剂中，采用诸如二环己基碳二亚胺的脱水剂，或利用热，首先与氰基乙酸或氰基乙酸的酯进行反应，产生下式化合物：
Figure 87105516_IMG31
在乙酸酐中最好能与催化量的路易氏酸如氯化锌起反应，这一化合物经同三烷基原乙酸乙酯或高级烷酸酯反应，便产生了所希望的中间体。
可以理解到，式（Ⅰ）所示的苯环上的取代基可以互换。例如，在主要的缩合反应步骤完成之后，可通过合适的腈或烷氧羰基衍生物的水解，制备环上的羧基取代基或环上连接于苯基取代基的羧基。
在试验中，本发明的化合物显示出其改善免疫应答的作用，试验证实这类化合物能抑制由刀豆球蛋白A诱发的T细胞增生和移植物对宿主的反应，即T细胞的中介作用。该化合物在辅助的关节炎试验中也显示出活性B.B.NEWBOULD在英国“药理学杂志”期刊第21期第127～136页（1963年）发表“通过Mycolaterial辅药导致老鼠关节炎的Newbould化学治疗”。
这些性质表明，本发明的化合物具有抗炎的性能，例如，可用于治疗关节炎，还可用于治疗诸如全身性狼疮和移植物排斥的免疫性疾病。
优择化合物，例如2-氰基-N-〔4-（1，1-二甲乙基）苯基〕-3-羟基丁-2-烯酰胺和2-氰基-N-〔4-（1，1-二甲乙基）苯基〕-3-羟基-N-甲基丁-2-烯酰胺，未显示或几乎未显示出抑制环氧合酶的性质，（这种性质如J.Harvey和D.J.Osborn在“药理学方法杂志”9、147～155（1983）上所述的试验所显示）在这点上，区别于普通的抗炎剂。正如在上述试验中所测定的，所述系列的其他化合物抑制了5-脂氧合酶产 物的形成，由此表明可用干治疗有关leukotrienes疾病。这些病包括速发型超敏反应疾病白细胞三烯，肺系统过敏性反应，例如，诸如外源性哮喘和工业性哮喘的肺病，与急性或慢性感染性疾病有关的其他炎性疾病，如过敏性皮肤病、变应性皮炎、牛皮癣、接触性过敏和血管神经性水肿、支气管炎、胆囊纤维变性和风湿热。此外，由于这些化合物能抑制leukotriene的形成，因而具有抵抗众多炎性疾病的潜在活性，并且这些化合物还可用于治病癌。
可按通常所采用的药物组合物的形式，通过各种方式施用这些化合物，例如通过口服或直肠方式，经表面或非肠道吸入，例如经注射，使用化合物。这类组合物构成了本发明的一部分内容，并且组合物是按制药工艺中已知的方法制备的，通常至少包含一种与药物上可接受的稀释剂或载体给合的活性化合物。在制备本发明的组合物时，一般将活性组分与某种载体混合，或用某种载体稀释活性组分，和/或用某种载体包装的组合物，例如可以呈胶囊、香囊、纸或其他包装物的形式。这里，载体起着稀释剂的作用，它可以是固态、半固态或液态材料，作为活性组分的载色剂、赋形剂或介质。因此，组合物可以呈下列的形式：片剂、锭剂、香囊、扁囊剂、剂、悬浮液、气溶胶体、固体或液态介质，例如含直至10%（重量）活性化合物的软膏剂，软质和硬质明胶胶囊、栓剂、注射溶液和悬浮液以及无菌封装的散剂。就吸入用药而言，特定的送药方式包括气雾剂喷雾器和汽化剂。
合适载体的若干例子是：乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙基、滑石、硬脂酸镁和矿物油。正如先有技术中已知的那样，可以配制本发明的化合物，以便在用药于病人之后，迅速、持续或延迟地释放活性组分。
当以单位剂量形式配制组合物时，较好的是，各单位剂量形式含 5mg至500mg、更通常的是25mg至200mg活性组分。术语“单位剂量形式”指的是适于用作人体和动物单位剂量的物理独立单位，各单位含有同所需药物载体结合、能产生理想治疗效果的预定量的活性物质。
化合物在一个很宽的剂量范围内都是有效的，例如日剂量通常适合在0.5mg/kg～300mg/kg的范围内，而在治疗成人时，更通常是日剂量在5mg/kg～100mg/kg的范围内。然而应该理解到，实际施用的化合物的量，将由医生根据有关情况来确定，这些情况包括：治疗对象的状况、所施用的化合物的选择和所选择的用药方式，因此，从任何意义上说，上述剂量范围不是用来限制本发明范围的。
下面实施例将说明本发明。X为R′（HO）C＝C（CN）-的式（Ⅰ）化合物开始是作为Z异构体和E异构体的混合物制备的，其中以Z形为主。经提纯，得到产物纯的Z异构体。
实例1
（ⅰ）氰基丙酮钠盐
机械搅拌下，使钠块（7.36g）溶解于无水乙醇（368ml），在氮气氛下进行反应。对形成的热溶液进行搅拌，直至温度降到约20℃。
在12分钟的时间内，滴加入5-甲基异噁唑（26.56g）。将形成的热的白色悬浮液搅拌1小时12分钟，然后在冰浴中冷却，并搅拌1小时24分钟。
过滤除去白色固体，用40℃～60℃石油醚（50ml）洗涤滤器。在烘箱中46℃真空干燥，产生氰基丙酮钠盐。
（ⅱ）2-氰基-N-〔4-（1，1-二甲乙基）苯基〕
-3-羟基丁-2-烯酰胺
在氮气氛下，磁性搅拌含氰基丙酮钠盐（4.88克）的经钠干燥和蒸馏的四氢呋喃（70ml）。
添加含4-（1，1-二甲乙基）-异氰酸苯酯（8.06g）的无水四氢呋喃 （38ml）的溶液，在7分钟的时间内，用1.5℃至5℃的冰浴冷却。移去冰浴，进一步将形成的悬浮液搅拌10分钟，然后，在66℃的油浴中搅拌30分钟。
在50℃，真空（水泵）蒸发所形成的微浊黄色溶液，产生一种米色的泡沫。
加入冰/水（100ml）和甲醇（16ml），搅拌并添加浓盐酸将PH调整至1。滤出白色固体，用无水乙醇（20ml）和水（20ml）的混合物洗涤滤器二次。在烘箱中50℃真空干燥这种固体，然后，在磁性搅拌下，使其溶解于沸腾的无水乙醇（190ml）。移去加热罩，环境温度下继续搅拌4小时。滤出白色的结晶体，在烘箱中50℃真空干燥，产生标题化合物：2-氰基-N-〔4-（1，1-二甲乙基）苯基〕-3-羟基丁-2-烯酰胺（熔点：134℃～135℃）。
实例2
（ⅰ）乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯
将乙酰乙酸乙酯（130.14g）、原甲酸三乙酯（148.2g）和乙酸酐（204.18g）回流加热90分钟。通过旋转式汽化器除去多余的挥发性副产物，留下一种暗红色的油（约400ml）。减压下，通过一个15cm的维格罗分馏柱蒸馏，产生128g净油（沸点100℃～110℃，1mm水银柱压）。该产物为Z和E（1∶1）乙氧基亚甲基乙酰乙酯的混合物。
（ⅱ）5-甲基异噁唑-4-基羧酸乙酯
将盐酸羟胺（52.6g）溶解于水（150ml）中，并搅拌，同时加入冰冷的含氢氧化钠（30.28g）的水（100ml）溶液。将该溶液搅拌15分钟，然后加无水乙醇（600ml），并再次将溶液搅拌15分钟。将乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯（128g）溶解于无水乙醇（100ml），将该混合物加到羟胺溶液。经过30小时的搅拌之后，通过旋转式的汽化器（45℃的浴器）除去溶剂。通过一个15cm的维格罗分馏柱将产生的透明油进行减压蒸馏。在50℃～ /0.5mmHg时，收集到透明油产物。
（ⅲ）5-甲基异噁唑-4-基羧酸
在10M的HCC（500ml）中，将5-甲基异噁唑-4-基羧酸乙酯（65g）加热3小时。经冷却，结晶出产物。过滤和干燥该产物，产生42g白色结晶固体，熔点为134℃～136℃。
（ⅳ）5-甲基异噁唑-4-基碳酰氯
将亚硫酰氯（118g）加到5-甲基异噁唑-4-基羧酸（42g），室温下，搅拌加入二甲基甲酰胺（0.2ml），搅拌下，将该溶液回流加热2小时。在50℃真空下，除去过剩的亚硫酰氯，然后通过15cm的维格罗分馏柱使残留物减压蒸馏从而产生一种油，沸点在32℃～34℃/0.1mmHg。
（ⅴ）4-（1，1-二甲乙基）-N-甲苯胺
在氮气氛下，将氢化锂铝（6.91g）加到在干燥装置中经过3A型分子筛干燥，磁性搅拌着的乙醚（200ml）中。
经过在冰浴中冷却后，3℃至10℃时，在57分钟的时间内，滴加入1-（1，1-二甲乙基）-4-异氰酸苯（由EMKACHEMIE供应）的无水乙醚（10ml）溶液。
移去冰浴器，经过8分钟的搅拌后，将反应混合物回流加热1小时17分钟。
经过在冰浴中冷却后，用9分钟的时间滴入水（6.9ml），接着，在23分钟的时间内，滴入15%W/V的氢氧化钠水溶液（6.9ml），然后用48分钟的时间再次滴入水（21ml）。
使形成的白色悬浮液维持在室温过夜。过滤脱除白色的粒状固体，并用乙醚洗涤滤器。
合并的滤液和洗液用MgSO4干燥，过滤，真空蒸发，产生黄色的油/固体混合物。
上述混合物在40℃～60℃的石油醚（15ml）中搅拌和过滤，用40℃～ 60℃的石油醚（2×15ml）洗涤滤器上的白色结晶固体。
合并石油醚滤液和洗液，真空蒸发产生一种黄色的油。
通过一个短的维格罗分馏柱，两次蒸馏这种油，产生两批馏分，沸点分别为76℃～77℃/3.5mm和87℃～88℃/3.5mm，将这两批馏分合并用于下一步。
（ⅵ）N-〔4-（1，1-二甲乙基）苯基〕-N-
甲基-5-甲基异噁唑-4-基-羰酰胺
将含5-甲基异噁唑-4-基碳酰氯（6.51g）的经3A型分子筛干燥的二氯甲烷（7ml）的溶液，滴加到经过冰浴冷却和磁性搅拌的含4-（1，1-二甲乙基）-N-甲基苯胺（7.3g）和经3A分子筛干燥的吡啶（3.96g）的无水二氯甲烷（40ml）的溶液。
在3.5℃至17℃，于23分钟的时间内进行加入。在这段时间内，分离结晶固体。
移去冷却浴，环境温度下继续搅拌25.5小时。
将反应混合物倒入水（100ml）中，摇振之后，除去上层水相，用二氯甲烷（50ml）萃取。
合并二氯甲烷溶液，用1.5N盐酸（75ml）洗涤，然后用水（3×75ml）洗涤。用MgSO4干燥，过滤，真空蒸发，留下一种米色的产物，其熔点为100℃。
（ⅶ）2-氰基-N-〔4-（1，1-二甲乙基）苯基〕
-3-羟基-N-甲基丁-2-烯酰胺
磁性搅拌在无水乙醇（200ml）和1N的氢氧化钾溶液（36ml）中的N-〔4-（1，1-二甲乙基）苯基〕-N-甲基-5-甲基异噁唑-4-基羰酰胺（9.8g），10分钟内生成了一种透明溶液。
在环境温度下26小时搅拌之后，45℃时，真空蒸发上述溶液，得到一种浅褐色的液体，在水（200ml）和乙醚（100ml）中，将其摇振。
除去水相（PH8），再次用乙醚（100ml）洗涤，然后加入5N的盐酸，将PH调整至1。
过滤除去米色的沉淀物，用水（总体积为700ml）洗涤滤器。
在45℃的真空干燥后，得到固体产物，熔点为110℃。
从83%的含水乙醇重结品产生纯产物晶体，其熔点为111℃～112℃。
实例3
（ⅰ）4-（1，1-二甲乙基）苯胺
将无水乙醇（20ml）加到帕尔氢化瓶（500ml容积）中的10%钯一炭（0.2g）上。加入1-（1，1-二甲乙基）-4-硝基苯（50g）在无水乙醇（100ml）中的溶液。将氢气通入瓶中，并以60磅/（英寸）2摇动该混合物过夜。在氮气氛下，通过硅藻土过沿，除去催化剂，真空减少滤液，在96℃/0.3mmHg时蒸馏残留物，产生一种油-4-（1，1-二甲乙基）苯胺。
（ⅱ）N-〔4-（1，1-二甲乙基）苯基〕-5-甲基
异噁唑-4-基-羰酰胺
在室温于氮气氛下，用5分钟的时间，将无水CHCl3（10ml）中的5-甲基异噁唑-4-基碳酰氯（1.95g）滴加到搅拌着的4-（1，1-二甲乙基）苯胺（2g）和吡啶（1.06g）的无水CHCl3（50ml）溶液。20小时后，用2M的HCl（2×100ml）和盐水（1×100ml）洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。从1∶1的正己烷∶二乙醚再结晶出产物，烷点为127℃～128℃。
按类似的方法，制备了下列化合物：
N-〔2-溴代-4-（1，1-二甲乙基）苯基〕-5-甲基异噁唑-4-基-羰酰胺，熔点为134℃～139℃是（从沸点为100℃/0.1mmHg的1-氨基-2-溴代-（1，1-二甲乙基）苯得到的）。
N-〔2-氯代-4-（1，1-二甲乙基）苯基〕-5-甲基异噁唑-4-基-羰 酰胺，熔点为126℃～127℃（是从沸点84℃/0.1mmHg1-氨基-2-氯代-（1，1-二甲乙基）苯得到的）。
N-〔4-（1，1-二甲丙基）苯基〕-5-甲基异恶唑-4-基-羰酰胺，熔点为118℃～120℃〔是从1-氨基-4-（1，1-二甲丙基）苯得到的（“化学合成杂志”1958，2060～2062页）〕。
N-〔4-（1，1-二甲丁基）苯基〕-5-甲基异噁唑-4-基-羰酰胺，粘滞的油〔是从1-氨基-4-（1，1-二甲丁基）苯得到的（英国“化学合成杂志”58，439～441（1936））〕。
N-〔4-（1，1-二甲戊基）苯基〕-5-甲基异恶唑-4-基-羰酰胺-粘滞的油〔是从1-氨基-4-（1，1-二甲戊基）苯得到的（美国“化学合成杂志”59，2001～2003，1937）〕。
N-〔4-（1-甲基环丙基）苯基〕-5-甲基异恶唑-4-基-羰酰胺，粘滞的油〔是从1-氨基-4-（1-甲基环丙基）苯得到的，其沸点为65℃～70℃/0.25mmHg，它是通过还原1-（1-甲环丙基）-4-硝基萃制得的（柏林化学106，525～548，1973）〕。
实例4
2-氰基-N-〔4-（1，1-二甲丙基）苯基〕-3-羟基丁-2-烯酰胺
将N-〔4-（1，1-二甲丙基）苯基〕-5-甲基异噁唑-4-基-羰酰胺（2.612g）溶解于无水乙醇（150ml），并在室温下搅拌，同时滴加入氢氧化钠（0.383g）的水溶液（40ml）。室温下，将该反应混合物再搅拌16小时，然后通过旋转式的汽化器（50℃的浴器）除去乙醇。用2M的HCl（水溶液）将生成的水溶液酸化至PH1。过滤收集白色的沉淀物，用水（4ml）洗涤，在烘箱中50℃真空干燥。所得产物的熔点为137℃至138.5℃。
按相似的方法制备下列化合物：
2-氰基-N-〔4-（1，1-二甲丁基）苯基〕-3-羟基丁-2-烯酰胺，熔点：98℃～100℃。
2-氰基-N-〔4-（1，1-二甲戊基）苯基〕-3-羟基丁-2-烯酰胺，熔点：118℃至119℃（117℃时软化）。
2-氰基-N-〔4-（1-甲基环丙基）苯基〕-3-羟基丁-2-烯酰胺，熔点为159.5℃～161℃分解（157℃时软化）。
实例5
通过实例，给出下列药物配方。
（ⅰ）注射配方
由下列物质配制而成含5mg/ml活性组分的注射配方：
活性组分    250mg
0.1M氢氧化钠    10mg
N/10盐酸    2ml
5%Poloxamer    F28的等渗盐水配至    50ml
（ⅱ）硬质胶囊配方
活性组分    100mg
1%聚硅氧淀粉    50mg
流动性淀粉    50mg
（ⅲ）片剂配方
活性组分    100mg
微晶纤维素    185mg
羧甲基纤维素钠    3mg
（交联）
Povidone    10mg
硬脂酸镁    1mg
实例6
（将鼠脾细胞的刀豆球蛋白A应答）用于原始的体外测定，以测定本发明化合物的活性。文献中已描述了许多测定刀豆球蛋白A应答的方 法。这里所采用的方法同Lacombe等人在FEBS（3048 191，227～230）上描述的方法相似，只是在不用Hepes这一点有改变，每培养井使用了2×105细胞，采用的刀豆球蛋白A在3Mg/ml2-巯基乙醇的需要量为2×10-5M（2×10-5M），并且在收获细胞之前4小时，加入0.1 μCi经过研制的胸苷。
在10微摩尔的剂量时，实施例1、3和4的化合物显示出大于50%的抑制度。

Claims (7)

1、一种制备式(Ⅰ)化合物及其盐的方法，
Figure 87105516_IMG2
(Ⅰ)
式中X为R1(HO)C=C(CN)-、R1(CO)-CH(CN)-，或
Figure 87105516_IMG3
式中R1为C1-4烷基，R2为氢或C1-4烷基，R3为氢或卤素，R4和R5为氢，R6、R7和R8各为C1-6烷基，或R6与R7一起与同其连接的碳原子形成C3-6环烷基，并且其中-CR6R7R8部分是连接到该苯环的4-位上，该方法包括：
(a)将式(Ⅳ)的化合物
Figure 87105516_IMG4
(Ⅳ)
与式(Ⅴ)的化合物反应，以及任选将由此形成的盐
(Ⅴ)
与酸反应，以释出其中X为R1(HO)C=(CN)-的游离羟基化合物，式(Ⅳ)中M为一元碱金属离子，式(Ⅴ)中R1及R3至R8具有上述给定的意义，
(b)将式(Ⅵ)的化合物与碱反应，以及任选将由此形成的盐与酸反应，以释出其中X为R1(HO)C=C(CN)-的游离羟基化合物，
Figure 87105516_IMG6
(Ⅵ)
式(Ⅵ)中R1至R8具有上述给定的意义，
(c)将式(Ⅶ)化合物与按式(Ⅷ)的胺反应，
Figure 87105516_IMG7
(Ⅶ)
(Ⅷ)
以生成其中X为
的化合物，这里Y为卤素，最好为氯。
2、按权利要求1的方法，制备其中R3为氢的化合物。
3、按权利要求1和2中任一项的方法，制备其中X为R1（HO）C＝C（CN）-或
Figure 87105516_IMG10
的化合物。
4、按权利要求3的方法，制备其中R1为甲基的化合物。
5、按权利要求4的方法，制备其中X为 的化合物。
6、按权利要求1的方法，制备下式的化合物及其盐，
Figure 87105516_IMG12
式中R1为C1-4烷基，R2为氢或甲基，R6、R7、R8各为C1-4烷基。
7、按权利要求1的方法，制备下式的化合物及其盐，
Figure 87105516_IMG13
式中R1为C1-4烷基，R2为氢或甲基，R6和R7一起与同其连接的碳原子形成C3-C6环烷基，R8为C1-4烷基。
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