HU197559B - Process for producing new aromatic carboxamide derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing new aromatic carboxamide derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU197559B HU197559B HU873604A HU360487A HU197559B HU 197559 B HU197559 B HU 197559B HU 873604 A HU873604 A HU 873604A HU 360487 A HU360487 A HU 360487A HU 197559 B HU197559 B HU 197559B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- alkyl
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
- C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Bizonyos gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező fenil-butén-amid vegyületeket leírtak az 1 571 990. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban. A vegyületek adott esetben különböző szubsztituensekkel helyettesítettek a fenilgyürün beleértve a metil- vagy etilcsoportot.
A találmány szerint előállított vegyületek szerkezete hasonló, de a fenilgyürün szükségszerűen jelen van egy tercier szénatommal kapcsolódó szubsztituens, amely a vegyület biológiai hatását optimalizálja.
A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol X jelentése R'(HO)C=C(CN)-, R'(CO)-CH(CN)- vagv (1) általános képletű csoport, vagy Rf és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R®, R7 és Rs jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R6 és R7 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik 3-6 szénatomos cikloalkil-csoportot képez.
A találmány szerint előállított vegvületek az immunbetegségek, például arthritis kezelésében mutatkoznak hatásosnak, valamint alkalmasak leukotriénekkel kapcsolatos betegségek kezelésére is.
Az (I) általános képletű vegvületek — ahol X jelentése R1 (HO)C=C(CN)- — tautomer és izomer formában is előfordulhatnak, lásd az I. reakcióvázlatot.
Ha a szokásos szintézissel állítjuk elő a vegyületeket, akkor Z és F izomerek elegyét kapjuk, melyek a (II) és (III) általános képletű vegvületek elegyei, és ebben az elegyben a Z forma dominál. A Z és E formákat ismert kristályosítási technológiával választhatjuk egymástól külön. A keto forma a (II) és (III) általános képletű izomerek szintézisében intermedier.
Az (I) általános képletben az 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet elágazó vagy egyenes láncú, például metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-, butil-, 1-metíl-propil-, 1,1 -dimetii-etil-, pentil- vagy hexilcsoport. Hasonlóképpen az
1-4 szénatomos alkilcsoport lehet metil-, etil-, propil- vagy 1-metil-etil-csoport, és az 1-4 szénatomos alkoxicsoport a fenilgyűrűhöz oxigénatomon keresztül kapcsolódó csoport. R3 lehet szintén halogénatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom.
Ha R6 és R7 cikloalkil-csoportot képez, akkor a cikloalkil-csoport lehet ciklopropilciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-csoport,
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek ahol
(i) | X jelentése (HO)C=C(CN)- | és köze- |
lebbről (2) általános képletű | csoport. | |
(ii) | R3 | |
(iii) | R2 hidrogénatom, | |
(iv) | R2 metilcsoport. |
(v) R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport, (\i) R6, R7 és R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, (vii) R6 és R7 együtt 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot képez és R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, (viii) -CR6R7R8 a fenilgyűrűhöz parahelyzetben kapcsolódik az amidocsoporthoz képest.
A vegyületek egy előnyös csoportja az (IA) általános.képletű vegyületek, ahol R' jelentése
1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R6, R7 és R8
1-4 szénatomos alkilcsoport.
További előnyös csoportját képezik az új vegyületeknek a (IB) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R6és R7 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport és R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegvületek előállítása úgy történik, hogy
a) egy (IV) általános képletű vegyületet, — ahol M jelentése egybázisú fémion — (V) általános képletű vegyülettel — ahol R1 és R3-R8 jelentése a fenti — reagáltatunk és adott esetben az így kapott sót savval reagáltatva felszabadítjuk a szabad hidroxil-vegyületet, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, — ahol X jelentése R1 (HO)C=C(CN)-csoport, vagy az ezzel tautomer egyensúlyban lévő R1 (CO)-CH (CN) -csoport, vagy
b) egy (VII) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű aminnal reagáltatunk — ahol Y jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, és a kapott vegyületben X jelentése (1) általános képletű csoport; majd kívánt esetben a kapott, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (VI) általános képletű vegyületet — ahol R’—R8 jelentése a fenti — bázissal reagáltatunk és az így képzett sót savval reagáltatva felszabadítjuk a szabad hidroxil-vegyületet, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol X jelentése R1 (HO)C=C(CN)-csoport, vagy az ezzel tautomer egyensúlyban lévő R'(CO)-CH(CN)-csoport.
A fenti a) ponttal jelölt eljárást előnyösen inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban —30—100°C között hőmérsékleten hajtjuk végre és ily módon (IC) általános képletű sót kapunk, amelyet szabad hidroxilvegyületté alakítunk sav, például vizes ásványi sav segítségével, például sósav segítségével 0—100öC közötti hőmérsékleten.
A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (X) általános képletű izoxazol-származék gyűrűt felhasítjuk bázis, például alkálifém-alkoxid hatására etanolban 5—80°C közötti hőmérséktelen, és így olyan vegyületet kapunk, ahol M jelentése alkálifémion, vagy pedig 5-metil-izoxazolt butil-lítiummal reagáltatunk tetrahidrofuránban —80—30°C közötti hŐmérsék-2197559 leien, és akkor M helyén lítiumot tartalmazó vegyületet kapunk, majd adott esetben megfelelő alkil-bromiddal vagy -jodiddal reagáltatjuk, és akkor R1 helyén 2-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet kapunk. Az (V) általános képletű vegyületek a kereskedelemben hozzáférhetők, vagy pedig ismert módon szintetizálhatok, például úgy, hogy a megfelelő benzoesav-származékot difenil-foszforil-aziddal és trietil-aminnal reagáltatjuk dimetil-formamidban és az azidot visszafolyató hűtő alatt melegítjük.
A (Vl) általános képletű vegyületek átalakítását X helyén R1 (HO) C=C (CN)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké előnyösen inért szerves oldószerben például tetrahidrofuránban, etanolban vagy dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre —80—100°C közötti hőmérsékleten.
A (VI) általános képletű vegyületeket könnyen előállíthatjuk, úgy hogyha egy (VII) általános képletű izoxazolil-halogenidet — ahol Z jelentése halogénatom, előnyösen klóratom — megfelelő (VIII) általános képletű aminnal kondenzáljuk. A reakciót —70— 110°C között végezzük inért szerves oldószerben, például toluolban.
A (VII) általános képletű vegyületet például a 2. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
Az R2 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő anilinből alkilezéssel például úgy, hogy formil-ecetsav-anhidriddel, kezeljük, majd lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, és így R2 helyén vagy a megfelelő alkanoil-halogeniddel acilezzük, ezután lítium-alunn'nium-hidriddel redukáljuk, és akkor R2 helyén 2-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületeket kapunk. Egy másik módszer szerint a megfelelő izocianátot redukálhatjuk például lítium-alumínium-hidriddel éterben.
Ha R6, R7 vagy R8 ciklusos csoportot tartalmaz, akkor különleges módszer szükséges a kiindulási anyagok előállításához, bár mindegyik lépés ismert reakciólépésekbőí áll. Egy tipikus reagens előállítási szintézisét mutatja a 3. reakcióvázlat.
a) Sommonds Smith reakció
b) salétromsav, ecetsav és ecetsav-anhidrid reakciója 5°C-on
c) ón-klorid etil-acetátban
Az (I) általános képletű vegyületben a fenilgyűrü szubsztituenseit egymás között kicserélhetjük, például a gyűrűn lévő karboxil-szubsztituenst vagy a fenil-szubsztituenshez kapcsolódó karboxilcsoportot a gyűrűn előállíthatjuk a megfelelő nitril- vagy alkoxi-karbonil-származék hidrolízisével, miután fő kondenzálási reakciólépést elvégeztük.
A találmány szerint előállított vegyületek módosítják az immunválaszt tesztekben, melyek szerint gátolják a konkanavalín A-ín4 dukált T-sejt burjánzást, és a beültetett szövet versus gazda reakciót, egy T-sejt közvetített folyamatot. A vegyületek hatásosnak mutatkoznak az adjuváns artritisz tesztben is (B.B. Newbould Chemotherapy of Arthritis Induced in Rats by Mvcobacterial Adjuvant, Br. ,1. Pharmacol. 21, 127—136 (1963)).
Ezek a tulajdonságok azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek, és ezért alkalmazhatók például artritisz kezelésére, és immunbetegségek, például szisztémás lupus és transzplantátum kilökődésének kezelésére.
Előnyös vegyületek például a 2-ciano-N- [4- (1,1 -dimetil-etil)-fenil] -3-hidroxibut-2-énamid és 2-ciano-N- [4-(1,1-dimetil-etil)-feni 1 ] -3-hidroxi-N-metilbut-2-énamid. Ezek a vegyületek kevés vagy semmilyen ciklooxigéngátló tulajdonsággal nem , rendelkeznek, mint ahogy azt a J. Harvey és D.J. Osborn, J. Pharmacological Methods 9, 147—155 (1983) irodalmi helyen leírják, és ebben a tekintetben a vegyületek eltérnek a konvencionális gyulladásgátló szerektől..
A vegyületek további képviselői gátolják az 5 lipoxigenáz termék képződést, ahogy ebben a tesztben mértük, és ezért olyan betegségek kezelésére javasolhatók, amelyek leukotriénekkel kapcsolatosak. Ide tartoznak az akut túlérzékenységi betegségek, a tüdőrendszer allergiás reakciói, például tüdőrendellenességek, például külső asztma és ipari asztmák és más gyulladásos betegségek, melyek akut vagy krónikus fertőzéses betegségekhez kapcsolódnak, pl. allergiás bőrbetegségek, ektopikus és atopikus ekcémák, psoriasis, kontakt túlérzékenység és angioneuroiikus ödéma, bronchitis, cisztikus fibrózis és reumás láz. Továbbá a leuko-trién-képződés gátlásának következtében a vegyületek potenciális, hatást mutatnak a gyulladásos betegségek széles skálája ellen, és a rák kezelésére is alkalmasak.
A vegyületek adagolása különböző módon történhet, például orálisan vagy rektálisan, inhalálással, lopikálisan vagy parenterálisan, például injekció útján, és rendszerint gyógyszerkészítmények formájában alkalmazhatók. Ezek előállítása is a találmányhoz tartozik. Előállításuk ismert módon történik. Rendszerin* legalább egy hatóanyagot keverünk össze gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal. A hatóanyagot többnyire összekeverjük a hordozóval vagy hígítjuk vele és/vagy bezárjuk egy hordozóba, például kapszula formájában, zacskó, papír vagy más konténer formájában. Itt a hordozó hígítóként szolgál és lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony anyag, amely közegként szolgál vagy a hatóanyag oldószereként. A készítményt előállíthatj’uk tabletta, cukorka, elixír, szuszpenzió, aeroszol, ostya formájában, szilárd vagy folyékony közegben, továbbá például legfeljebb 10% hatóanyagot tartalmazó kenőcs formájában, lágy és kemény 3
-3197559 zselatinkapszula, kúp formájában, injekciós oldat, szuszpenzió és sterilen csomagolt porok formájában. Inhalálás céljából különösen alkalmasak az aeroszolok, a porlasztók és a gőzölőedények.
Hordozókra példaképpen megemlíthetjük a laktózt, dextrózt, szukrózt, szorbitot, mannitot, keményítőt, tragant mézgát, kálcium-foszfátot, alginátokat, gumi-arábikumot, zselatint, szirupot, metil-cellulózt, metil- és propil-hidroxi-benzoátot, talkumot, magnézium-sztearátot és ásványi olajat. A találmány szerint előállított készítmények előállíthatok ismert módon úgy is, hogy késleltetett, nyújtott hatásúak vagy gyors hatásúak legyenek az adagolás után.
Ha a készítményt egységdózis formájában készítjük ki, előnyös, hogyha minden egységdózis 5—500 mg, rendszerint 25—200 mg hatóanyagot tartalmaz. Az egységdózis forma olvan fizikailag megosztott egység, amely humán és állatgyógyászatra alkalmas egységdózist tartalmaz, és ezek az egységek előre meghatározott mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot, hogy a kívánt gyógyhatást elérjék, a kívánt hordozókkal együtt.
A vegyületek széles dózistartományban hatásosak, pl. naponta 0,5—300 mg/kg a dózis felnőtt humán gyógyászatban. Ez a dózis még előnyösebben 5—100 mg/kg között van. Az orvos megítélése szerint a mennyiség változhat a körülmények függvényében. Ide tartozik a kezelendő állapot, a kiválasztott vegyület és az adagolás módja, tehát a fenti dózis nem korlátozó jellegű.
Az alábbi példákkal a találmány további részleteit szemléltetjük. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése R1 (HO) C=C (CN)-, először Z és E izomerek formájában keletkeznek, melyekben a Z forma dominál. A tiszta Z izomert kapjuk tisztítás után.
1. példa
i) l-Ciano-2-propanon nátriumsó
7,36 g nátriumdarabokat hagyunk feloldódni mechanikus keverés közben 368 ml abszolút etanolban. A reakciót nitrogénáramban hajtjuk végre. A kapott forró oldatot addig keverjük, míg a hőmérséklet 20°C-ra süllyed.
26,56 g 5-metil-izoxazolt adunk hozzá cseppenként 12 perc alatt. A kapott forró, fehér szuszpenziót 1 óra ζ2 percig keverjük, jeges fürdőn lehűtjük, majd 1 óra 24 percig keverjük. A fehér szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrőn ,50 ml 40—60°C-on forró petroléterrel mossuk. Vákuumban szárítjuk, 46°C-os kemencében és így a cianoaceton nátriumsót kapjuk.
ii) 2-ciano-N- [4-( 1 ,l-dimetil-etil)-fenil] -3-hidroxi-but-2-énamid
4.88 g ciano-aceton-nátriumsót mágnesesen nitrogénáramban keverünk, friss nátriumban szárítjuk és 70 ml tetrahidrofuránban desztilláljuk.
8,06 4- (1,1 -dimetil-etil) -fenil - izocianát ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá 7 perc alatt, miközben jeges fürdőn hűtjűk 1,5—5°C-on. A kapott szuszpenziót még 10 percig keverjük, a jeges fürdőt eltávolítjuk, majd 66°C-on olaj fürdőn tartjuk 30 percig. A kapott enyhén zavaros sárga oldatot 50°C-on vákuumban vízsugár szivattyú mellett bepároljuk, és így krémszínű habot kapunk.
Hozzáadunk 100 ml jeges vizet és 16 ml metanolt, keverjük és koncentrált sósav hozzáadásával a pH-t I-re állítjuk. A fehér szilárd anyagot leszűrjük és a szűrőn kétszer mossuk 20 ml abszolút etanol és 20 mi víz elegyével. A szilárd anyagot 50°C-on vákuumban kemencében szárítjuk, majd 190 ml forrásban lévő abszolút etanolban fe'oldjuk mágneses keverés közben. A fűtőcsövet eltávolítjuk, majd tovább keverjük 4 óra hosszat szobahőmérsékleten. A fehér kristályos anyagot leszűrjük, 56°C-on vákuumban szárítjuk és így a cím szerinti vegyületet, azaz a 2-ciano-N- [4-(1,l-dimetíI-etil)-fenil ] -3-hidroxibut-2-énamidot kapunk, o.p. 134—135°C.
2. példa
130,14 g etii-aceto-acetátot, 148,2 g orto-hangyasav-trietil-étert és 204,18 g ecetsav -anhidridet visszafolyató hűtő alatt melegítünk 90 percig. Az illékonyabb melléktermékeket rotációs bepárlón eltávolítjuk és így sötétvörös olaj marad vissza, kb. 400 ml. Ezt csökkentett nyomáson 15 cm-es Vigreaux-oszlopon desztilláljuk és így 128 g tiszta olajat kapunk, amely 1,33 mbar nyomáson 100—110°C-on forr. A termék a Z és E etoxi-metiién-aceto-etil-acetát 1:1 arányú elegye.
ii) 5-metil-izoxazol-4-il-etil-karboxilát
52,6 g hidroxil-amin-hidrokloridot feloldunk 150 ml vízben és 30,28 g nátriumhidroxid 100 ml vízzel készített jéghideg oldatát adjuk keverés közben hozzá. Ezt az oldatot 15 percig keverjük, majd 600 ml abszolút etanolt adunk hozzá és az oldatot még 15 percig keverjük. 128 g etoxi-metilén-aceto-etil-acetátot oldunk 100 ml abszolút etanolban és hozzáadjuk a hidroxilamin oldathoz. Még 30 óra hosszat keverjük, az oldószereket eltávolítjuk rotációs bepárlón 45°C-os fürdőn. A tiszta olajat csökkentett nyomáson desztilláljuk 15 cm-es Vigreaux oszlopon keresztül. A terméket tiszta olajként gyűjtjük, amely 0,67 mbar nyomáson 50— 54°C-on desztillál.
iii) 5-metil-izoxazol-4-iI-karbonsav g 5-metil-izoxazol-4-il-etil-karboxilátot visszafolyató hűtő alatt melegítünk 500 ml 10 mólos sósavban 3 óra hosszat. Hűtés hatására a termék kikristályosodik. Leszűrjük, szárítjuk és 42 g fehér kristályos anyagot kapunk, amely 134—136°C-on olvad.
-4197559 iv) 5-metil-izoxazol-4-il-karbonil-klorid
118 g tioníl-kloridot hozzáadunk 42 g 5-metil-izoxazol-4-il-karbonsavhoz és szobahőmérsékleten 0,2 ml dimetil-formamid hozzáadása közben keverjük. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt melegítjük 2 óra hosszat keverés közben. A tionil-klorid felesleget vákuumban 50°C-on eltávolítjuk, majd a maradékot 15 cm-es Vigreaux oszlopon csökkentett nyomáson desztilláljuk. 32—43°C-on forró olajat kapunk 0,13 mbar nyomáson.
v) 4-( 1,1 -dimetil-etíl )-N-metÍI-benzol-amin
6,91 g lítium-aluminium-hidridet nitrogén áramban hozzáadunk 200 ml 0,3-nm molekula szitán szárított éterhez, melyet mágnesesen keverünk egy száraz készülékben. Jeges hűtőn lehűtjük és EMKA CHEMIE által gyártott 15,98 g 1 -(1,1 -dimetil-etil)-4-izocianáto-benzol 10 ml vízmentes éterrel készített oldatát csepegtetjük hozzá 57 perc alatt 3— 10°C-on. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és 8 perc keverés után a reakcióelegyet visszafolyató hütő alatt 1 óra 17 percig keverjük. Jeges fürdőn lehűtjük, hozzáadunk cseppenként 6,9 ml vizet 9 perc alatt, majd 23 alatt,
6,9 ml 15 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot, majd 48 perc alatt 21 ml vizet. A kapott fehér szuszpenziót éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A fehér, szemcseszerü, szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrőn mossuk éterrel. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepárolva sárga olaj és szilárd anyag keverékét kapjuk. Az elegyet 40—60°Con 15 ml petroléterben keverjük és a fehér kristályos anyagot szűrőn 2x15 ml 40—60°Cos petrol-éterrel mossuk. A petrol-éteres szürletet és mosófolyadékokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. Sárga olajat kapunk. Az olajat kétszer desztilláljuk egy rövid Vigreaux oszlopon és két frakciót kapunk. Az egyik 4,67 mbar-on 76—77°C-on, a másik 4,67 mbar-on 87—88°C-on forr. Ezeket egyesítjük és a következő lépésben {elhasználjuk.
vi) N- [4-(1,1-dimetil-etil )-feníl] -N-metil-5-metil-izoxazol-4-il-karboxamid
6,51 g 5-metil-izoxazol-4-i1-karbonil-klorid 7 ml 0,3 nm molekulaszitán szárított diklór-metánnal készített oldatát cséppenkét hozzáadjuk 7,3 g 4-(1,1-dimetil-etil)-N-metil-benzol-amin és 3,96 g 0,3 nm molekulaszitán szárított piridin 40 ml vízmentes diklór-metánnal készített mágnesesen kevert és jeges fürdőn hütött oldatához. Az adagolást 23 percig végezzük 3,5—17°C-on. Ezalatt a kristályos anyag kiválik. A hütőfürdőt eltávolítjuk és még 25,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, rázás után a felső vizes fázist elkülönítjük és 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatokat egyesítjük és 75 ml 1,5 N sósavval, majd 3x75 ml víz8 zel mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk, és 100°C-on olvadó barnássárga színű terméket kapunk.
vi) 2-Ciano-N- [4-( 1,1 -dimetil-etil)-fenil] -3-hidroxi-N-metilbut-2-énamíd
9,8 g N-[4-(l,l-dimetil-etil)-fenil]-N-met il-5-metil-izoxazol-4-il-karboxamidot mágnesesen keverünk 200 ml vízmentes etanolban és 36 ml IN kálium-hídroxid oldatban. 10 perc alatt tiszta oldatot kapunk. 26 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldatot 45°C on vákuumban bepároljuk, és így halványbarna folyadékot kapunk, amelyet 200 ml vízzel és 100 ml éterrel kirázunk. A pH 8 értékű vizes fázist eltávolítjuk, 100 ml éterrel ismét mossuk, majd 5 N sósavat hozzáadva a pH-t
1-re állítjuk. A krémszínű csapadékot leszűrjük és összesen 700 ml vízzel mossuk a szűrőn. 45°C-on vákuumban szárítjuk. Szilárd 'érmékét kapunk, amely 110°C-on olvad. 83%-os vizes etanolból átkristályosítva kapjuk a tiszta termék kristályait, melyek
111— 112°C-on olvadnak.
3. példa
i) 4-(l,l-dimetil-etil)-benzolamin ml abszolút etanolt adunk 0,2 g 10%-os palládiumcsontszén katalizátorhoz 500 ml-es Parr-féle hidrogénező edénybe. 50 g 1-(1,1-dimetil-etil)-4-nitrobenzolt adunk hozzá 100 ml vízmentes etanolban. Az edénybe hidrogént vezetünk és éjjel 4 atm nyomáson rázzuk. A katalizátort celliten leszűrve távolijuk el nitrogénáramban, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 96°C-on desztilláljuk 0,4 mbar nyomáson. Olaj formájában 4-(l,l-dimetil-etil)-benzol-amint kapunk.
ii) N- [4-( 1,1 -dimetil-etil)-fenil] -5-metil-izoxazol-4-il-karboxamid g 4-(1,1 -dimetil-etil)-benzol-amin és 1,06 g piridin 50 ml vízmentes kloroformmal készített, kevert oldatához 1,95 g 5-metil-izoxazol-4-il-karbonil-kloridot adagolunk cseppenként 10 ml vízmentes, kloroformos 5 percig nitrogénáramban szobahőmérsékleten. 20 óra múlva a reakcióelegyet 2x100 ml 2 M sósavval és 1x100 ml telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A terméket n-hexán és dietil-éter 1:1 arányú elegyeből átkristályosítjuk, o.p. 127—128°C.
A következő vegyületeket hasonlóan állítjuk eiő:
N- [2-bróm-4-(1,1 -dimetil-etil)-fenil] -5-metil-izoxa zol-4-il-karboxamid
O.p. 134—139°C (1-amino-2-bróm-) 1,1-dimetil-etil)-benzolból, forráspont 0,13 mbar nyomáson 100°C).
N- [2-klór-4-(1,1 -dimetil-etil)-fenil] -5-metil -izoxazol-4-il-karboxamid
-5197559
O.p. 126—127°C (1 -amino-2-klór- (1,1 -dimetil-etil)-benzolból, f.p. 0,13 mbar nyomáson 84°C)
N- [4-(1,1 -dimetil-propil)-fenil] -5-metil-izoxazol-4-il-karboxamid
O.p.: 118—120°C (l-amino-4-(l,l-dimetil-propil)-benzolból, JCS 1958, 2060—2062)
N- [4- (1,1-dimetil-butil)-fenil] -5-metil-izoxazol-4-il-karboxamid, viszkózus olaj (1-amino-4- (1,1 -dimetil-butil) -benzolból, JACS 58,439—441 (1936)).
N- [4- (1,1 -dimetil-pentil)-fenil] -5-metil-izoxazol-4-il-karboxamid, viszkózus olaj (1-amino-4- (1,1 - dimetil-pentil) - benzolból. JACS 59, 2001—2003 (1937)).
N- [4 - (1 - metil-ciklopropil) - fenil] -5-metil-izoxazol-4-il-karboxamid, viszkózus olaj (l -amino-4-(l-metil-ciklopropil)-benzolból, f.p.: 65—70°C 0,33 mbar nyomáson, előállítása 1 - (1 -metil-cikiopeopil) -4-nitrobenzol redukálásával, Chem. Bér. 106 525—548 (1973)).
4. példa
2-Ciano-N- [4-( 1,1-dimetil-propil )-f enil 1 -3-hidroxibut-2-énamid
2,612 s N-[4-(l,l-dimetil-propil)-fenil]5-metil-izoxazol-4-il-karboxamidot feloldunk 150 ml abszolút etanolban és szobahőmérsékleten keverjük, miközben hozzácsepegtetünk 0,383 g nátrium-hidroxidot 40 ml vízben oldva. A reakcióelegyet még 16 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 50°C-os fürdőn rotációs bepárlón az etanolt eltávolítjuk. A kapott vizes oldatot 2 mólos vizes sósavval eltávolítjuk. A kapott vizes oldatot 2 mólos vizes sósavval pH=l-re savanyítjuk. A fehér csapadékot leszűrjük, ml vízzel mossuk és vákuum szárítóban 50°C-on szárítjuk. A termék 137—138,5°C-on olvad.
Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
2-ciano-N- [4-(1,1 -dimetil-butil) - fenil, -3-hidroxibut-2-én-amid, o.p.: 98—100°C
2-ciano-N-[4-(l,l -dimetil-pentil) - fenil] - 3-hidroxibut-2-én-amid, o.p.: 118—119°C (117°C-on lágyul)
2-ciano-N- [4-(1,1 -metil-ciklopropil)-feni 1 ] -3-hidroxibut-2-én-amid, o.p.: 159,5—161°C, bomlik (157°C-on lágyul).
5. példa
A gyógyszerkészítmények előállítását a következő példákkal szemléltetjük:
i) Injekció készítmény 5 mg/ml hatóanyagot tartalmazó injekciós készítményt a következő komponensek- . bői állítunk elő:
10 | |
hatóanyag | 250 mg |
0,1 mól nátrium-hidroxid | 10 ml |
0,1 N sósav | 2 ml |
5%-os Poloxamer F68 izotóniás fiziológiai | |
sóoldatban | 50 ml-ig |
ii) kemény zselatinkapszula | |
hatóanyag 1 % os szilícium-dioxid keményítő | 100 mg |
50 mg | |
folyékony keményítő | 50 mg |
ii) Tabletta | |
Hatóanyag | 100 mg |
Mikrokristályos cellulóz | 185 mg |
Karboximetil-cellulóz- | |
-nátriumsó (térhálós) | 3 mg |
Povidone | 10 mg |
Magnézium-sztearát | 1 mg |
6. példa
A találmány szerint előállított vegyületek hatásának meghatározására in vitro kísérletben a patkány lépsejtek konkanavalin A válaszának meghatározását használtuk. A konkanavalin A válasz meghatározására az irodalomban számos módszert írtak le. Az általunk használt módszer hasonló volt, mint amilyent Lacombc P és társai írtak le, FEBS 3048 191, 227—230. irodalmi helyen. Ez a módszer annyiban tért el a mienktől, hogy Hepes-t nem használtunk, és 2xl05 sejtet használtunk tenyészet forrásonként, és a konkanavalin A-t 3 pg/ml dózisban alkalmaztuk. 2x 0 '5 mól 2-merkapto-etanolt és 0,1 pCi triciumozott timidint adtunk hozzá a sejt összegyűjtés előtt 4 órával. A találmány szerint előállított vegyületek közül az 1., 3. és 4. példa szerinti vegyület 10 pmólos dózisszintnél több mint 50%-os gátló hatást mutatott.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — aholX jelentése R1 (HO) C=C (CN)-, R'(CO)-CH(CN)- vagv (1) általános képletű csoport,R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,R3 jelentése hidrogén vagy halogénatom, R6, R7 és R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagyR8 és R7 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik 3-6 szénatomos cikloalkil-csoportot képez, előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol M egybázisú fémion — (V) általános kcpletű vegyülettel — ahol R1 és R3—R8 jelentése a fenti — reagáltatunk, az így képzett sét savval kezelve felszabadítjuk a szabad hidroxilvegyületet, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol X jelentése R' (HO) C=C (CN) - általános képletű csoport,-6197559 vagy az ezzel tautomer egyensúlyban lévő R1 (CO)-CH(CN)- általános képietíí csoport, vagyb) egy (VII) általános képietíí vegyületet egy (VIII) általános képietíí aminnal reagáltatunk — ahol Y jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, és így egy X helyén (1) általános képietíí csoportot tartalmazó (I) általános képietíí vegyületet kapunk, majd kívánt esetben a kapott, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (VII általános képletű vegyületet — ahol R’—R8 jelentése a fenti — bázissal kezelünk, és az így kapott sót savval reagáltatjuk a szabad hidroxil vegyület felszabadítására, és így olyan (I) általános képletű vegyíiletet'k'apunk, ahol X jelentése R1 (HO)C=C(CN)- általános képletű csoport, vagy az ezzel tautomer egyensúlyban lévő R’(CO)-CH(CN)- általános képletű csoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület — ahol a többi szubsztituens jelentése a fenti — előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás X helyén R1 (HO)C=C(CN)vagy (1) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
- 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási
- 5 anyagokat reagáltatjuk.5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás X helyén (2) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a10 megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1A) általános képletű vegyületek — ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos aíkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R6, R7 és R815 jelentése 1-4 szénatomos aíkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (IA) általános képletű vegyületek — ahol R1 jelen20 tése 1-4 szénatomos aíkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R6 és R7 a köztük lévő szénatommal együtt 3-6 szénatcmos cikloalkil-csoportot képez, és R8 jelentése 1-4 szénatomos aíkilcsoport — előállí25 tására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk,
- 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű2q vegyületet — ahol X, R2, R3, R6, R7 és R8 jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB868619432A GB8619432D0 (en) | 1986-08-08 | 1986-08-08 | Pharmaceutical compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT44523A HUT44523A (en) | 1988-03-28 |
HU197559B true HU197559B (en) | 1989-04-28 |
Family
ID=10602473
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU873604A HU197559B (en) | 1986-08-08 | 1987-08-07 | Process for producing new aromatic carboxamide derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4892963A (hu) |
EP (1) | EP0257882B1 (hu) |
JP (1) | JPS63239259A (hu) |
KR (2) | KR880002823A (hu) |
CN (1) | CN1015256B (hu) |
AR (2) | AR244660A1 (hu) |
AT (1) | ATE65494T1 (hu) |
AU (1) | AU604737B2 (hu) |
CA (1) | CA1317964C (hu) |
DE (1) | DE3771611D1 (hu) |
DK (1) | DK169404B1 (hu) |
EG (1) | EG18269A (hu) |
ES (1) | ES2031510T3 (hu) |
GB (1) | GB8619432D0 (hu) |
GR (1) | GR3002714T3 (hu) |
HU (1) | HU197559B (hu) |
IL (1) | IL83432A (hu) |
MX (1) | MX174371B (hu) |
NZ (1) | NZ221352A (hu) |
PH (1) | PH22821A (hu) |
PT (1) | PT85476B (hu) |
RU (1) | RU1771472C (hu) |
ZA (1) | ZA875813B (hu) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3534440A1 (de) * | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
US5268382A (en) * | 1985-09-27 | 1993-12-07 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medicaments to combat autoimmune diseases, in particular systemic lupus erythematosus |
US4975462A (en) * | 1988-07-29 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Company | Antiarthritic α-arylcarbamoyl cyanoacetic acid derivatives |
US5583150A (en) * | 1989-08-18 | 1996-12-10 | Alcon Laboratories, Inc. | 5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acid anilides and 2-hydroxyethylidene-cyano acetic anilides for the treatment of ocular diseases |
DD297328A5 (de) * | 1989-08-18 | 1992-01-09 | �������@���������k���Kk�� | 5-methyl-isoxalol-4-carbonsaeureanilide und 2 hydroxyethyliden-cyanoessigsaeureanilide zur behandlung von augenerkrankungen |
US5001124A (en) * | 1990-02-02 | 1991-03-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4-isoxazolecarboxamide derivatives |
US5108999A (en) * | 1990-02-02 | 1992-04-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4-isoxazolecarboxamide derivatives |
JPH04211048A (ja) * | 1990-03-05 | 1992-08-03 | Mitsubishi Kasei Corp | チオカルバモイルアセトニトリル誘導体 |
US5494911A (en) * | 1990-05-18 | 1996-02-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Isoxazole-4-carboxamides and hydroxyalkylidenecyanoacetamides, pharmaceuticals containing these compounds and their use |
IL102790A (en) * | 1991-09-17 | 1996-01-31 | Roussel Uclaf | History of 3-cycloalkyl-prop-2-anamide |
ES2079765T3 (es) * | 1991-10-23 | 1996-01-16 | Hoechst Ag | Derivados de amidas de acido n-fenil-2-ciano-3-hidroxicrotonico y su utilizacion como medicamento con propiedad inmunomoduladora. |
GB9200275D0 (en) * | 1992-01-08 | 1992-02-26 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
TW314467B (hu) * | 1993-03-31 | 1997-09-01 | Hoechst Ag | |
WO1994024095A1 (en) * | 1993-04-16 | 1994-10-27 | Abbott Laboratories | Immunosuppressive agents |
GB9320299D0 (en) * | 1993-10-01 | 1993-11-17 | Roussel Lab Ltd | Isoxazole derivatives |
DK0787491T3 (da) * | 1994-10-17 | 2000-10-16 | Aventis Pharma Ltd | Middel til forebyggelse og behandling af allergiske sygdomme af type I |
DE19702988A1 (de) * | 1997-01-28 | 1998-07-30 | Hoechst Ag | Isoxazol- und Crotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel und Diagnostika |
IL149792A0 (en) * | 1999-12-16 | 2002-11-10 | Teva Pharma | Novel processes for making and a new crystalline form of leflunomide |
ES2237553T3 (es) | 2000-02-15 | 2005-08-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimiento para la sintesis de leflunomida. |
US6894184B2 (en) | 2003-03-18 | 2005-05-17 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Process for preparing 2-cyano-3-hydroxy-N-(phenyl)but-2-enamides |
DE10311763A1 (de) * | 2003-03-18 | 2004-10-07 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 2-Cyan-3-hydroxy-N-(phenyl)but-2-enamiden |
JP2016537360A (ja) | 2013-11-22 | 2016-12-01 | ジェンザイム・コーポレーション | 神経変性疾患を治療するための新規な方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL186239B (nl) * | 1975-06-05 | Hoechst Ag | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze. | |
DK545976A (da) * | 1975-12-11 | 1977-06-12 | Hoechst Ag | Cyaneddikesyreanilidderivater fremgangsmade til deres fremstilling og midler der indeholder disse forbindelser |
DE2654797A1 (de) * | 1976-12-03 | 1978-06-08 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von isoxazolderivaten |
DE2655009A1 (de) * | 1976-12-04 | 1978-06-15 | Hoechst Ag | Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
FI71129C (fi) * | 1979-06-11 | 1986-11-24 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva alfakarbamoylpyrrolpropionitriler |
-
1986
- 1986-08-08 GB GB868619432A patent/GB8619432D0/en active Pending
-
1987
- 1987-08-02 EG EG448/87A patent/EG18269A/xx active
- 1987-08-03 PH PH35615A patent/PH22821A/en unknown
- 1987-08-04 PT PT85476A patent/PT85476B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 IL IL83432A patent/IL83432A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-05 NZ NZ221352A patent/NZ221352A/xx unknown
- 1987-08-05 CA CA000543739A patent/CA1317964C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-06 ZA ZA875813A patent/ZA875813B/xx unknown
- 1987-08-06 ES ES198787306988T patent/ES2031510T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-06 DE DE8787306988T patent/DE3771611D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-06 MX MX007668A patent/MX174371B/es unknown
- 1987-08-06 AT AT87306988T patent/ATE65494T1/de active
- 1987-08-06 RU SU874203189A patent/RU1771472C/ru active
- 1987-08-06 EP EP87306988A patent/EP0257882B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-07 KR KR1019870008651A patent/KR880002823A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-08-07 AR AR87308368A patent/AR244660A1/es active
- 1987-08-07 DK DK413987A patent/DK169404B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 US US07/083,538 patent/US4892963A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-07 HU HU873604A patent/HU197559B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 CN CN87105516A patent/CN1015256B/zh not_active Expired
- 1987-08-07 JP JP62198006A patent/JPS63239259A/ja active Pending
- 1987-08-07 AU AU76681/87A patent/AU604737B2/en not_active Ceased
- 1987-08-07 KR KR1019870008650A patent/KR880002815A/ko not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-09-12 GR GR91401318T patent/GR3002714T3/el unknown
-
1992
- 1992-11-20 AR AR92323708A patent/AR247876A1/es active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK169404B1 (da) | 1994-10-24 |
US4892963A (en) | 1990-01-09 |
EG18269A (en) | 1992-12-30 |
PT85476B (pt) | 1990-06-29 |
ZA875813B (en) | 1989-04-26 |
IL83432A (en) | 1992-06-21 |
GR3002714T3 (en) | 1993-01-25 |
HUT44523A (en) | 1988-03-28 |
RU1771472C (ru) | 1992-10-23 |
PT85476A (en) | 1987-09-01 |
AR244660A1 (es) | 1993-11-30 |
CA1317964C (en) | 1993-05-18 |
DK413987A (da) | 1988-02-09 |
GB8619432D0 (en) | 1986-09-17 |
AR247876A1 (es) | 1995-04-28 |
EP0257882A1 (en) | 1988-03-02 |
CN1015256B (zh) | 1992-01-01 |
KR880002815A (ko) | 1988-05-11 |
PH22821A (en) | 1989-01-19 |
MX174371B (es) | 1994-05-11 |
EP0257882B1 (en) | 1991-07-24 |
IL83432A0 (en) | 1988-01-31 |
KR880002823A (ko) | 1988-05-11 |
NZ221352A (en) | 1989-10-27 |
DK413987D0 (da) | 1987-08-07 |
ES2031510T3 (es) | 1992-12-16 |
CN87105516A (zh) | 1988-02-24 |
MX7668A (es) | 1993-08-01 |
JPS63239259A (ja) | 1988-10-05 |
DE3771611D1 (de) | 1991-08-29 |
ATE65494T1 (de) | 1991-08-15 |
AU604737B2 (en) | 1991-01-03 |
AU7668187A (en) | 1988-02-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU197559B (en) | Process for producing new aromatic carboxamide derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient | |
US4058558A (en) | Aromatic keto acids and derivatives having analgetic, antiinflammatory, and hypocholesterolemizing action | |
JPS582936B2 (ja) | 5↓−アロイルピロ−ル酢酸およびその塩類の製法 | |
US4008323A (en) | Method of reducing cholesterol using certain aromatic keto acids | |
JPH0653736B2 (ja) | 新規な酸性インド−ル化合物 | |
JPH0395144A (ja) | アミノフェノール誘導体の製造方法 | |
JPH0623123B2 (ja) | 新規二環式化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 | |
JPH05221980A (ja) | アセチレン化合物 | |
EP0408760A1 (en) | New hydroxylamine derivative | |
US20040087620A1 (en) | Terphenyl compounds bearing substituted amino groups | |
AP454A (en) | Therapeutic compounds with hydroxamic acid derivatives. | |
CZ277709B6 (en) | Aromatic carboxamides, process of their preparation and their use for preparing pharmaceutical preparations | |
US4983619A (en) | Pharmaceutical compounds | |
EP0149419A1 (en) | Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
NO135785B (hu) | ||
CA1261852A (en) | Imidazolylethoxyindanic derivatives and process for their production | |
JPH07103105B2 (ja) | インドール誘導体及びその製造方法 | |
JPH06104658B2 (ja) | ピロールカルボン酸誘導体 | |
US4131682A (en) | Heteroaryl ketone derivatives | |
US4083997A (en) | 10-(2-Substituted-amino-ethyl)-10,11-dihydro-5-methylene-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes | |
US5141951A (en) | 5-phenyl-1H-pyrazol-4-propionic acid derivatives, compositions and use | |
CA2118697A1 (en) | Indole derivatives as 5-alpha-reductase inhibitor | |
US4966975A (en) | Processes for the preparation of novel naphthalenylmethyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents | |
JPS6121636B2 (hu) | ||
JPS63216890A (ja) | チユアンシンマイシン類縁体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |