DK169404B1 - Substitueret phenylamidforbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf, anvendelse deraf til brug som farmaceutisk middel og farmaceutisk præparat indeholdende forbindelsen - Google Patents
Substitueret phenylamidforbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf, anvendelse deraf til brug som farmaceutisk middel og farmaceutisk præparat indeholdende forbindelsen Download PDFInfo
- Publication number
- DK169404B1 DK169404B1 DK413987A DK413987A DK169404B1 DK 169404 B1 DK169404 B1 DK 169404B1 DK 413987 A DK413987 A DK 413987A DK 413987 A DK413987 A DK 413987A DK 169404 B1 DK169404 B1 DK 169404B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- salt
- compound according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
- C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
DK 169404 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte phenyl amidforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf, deres brug som farmaceutiske midler og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne.
Visse phenylbutenamidforbindel ser med anti-inflammatorisk virkning 5 er omhandlet i britisk patentskrift nr. 1.571.990. De herfra nærmest-liggende kendte forbindelser indeholder en 2-cyano-3-hydroxy-but-2-en amidsubstituent og en lavere al kyl substituent bundet til phenylkernen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har en beslægtet opbygning, men kræver tilstedeværelse af en substituent, der er bundet til phenyl ringen 10 via et tertiært carbonatom, hvilket bibringer forbindelsen en i forhold til de kendte forbindelser overraskende højere biologisk aktivitet.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er forbindelser med følgende almene formel 3
R
15 å* \=j=/ (I) R6 C—R7 20 i« hvori X er R^HOJC^CN)-, R1 (CO)-CH(CN)- eller /Ύ 25 \A,
R
R1 er Cjg-alkyl, R2 er hydrogen eller Cjg-alkyl, R3 er hydrogen eller halogen, c 7 q fi 7 30 R , R og R hver især er Cj_g-alkyl, eller R og R , sammen med carbonatomet, hvortil de er bundet, danner en cykl oal kyl gruppe indeholdende 3 til 7 carbonatomer, eller et salt deraf.
Forbindelserne ifølge opfindelsen og deres farmaceutisk acceptable 35 salte er aktive ved prøver, der viser deres potentiel for behandling af immunsygdomme, såsom arthritis, og for behandling af sygdomme, hvor leukotriener er impliceret.
5 2 DK 169404 B1
Det er åbenbart, at forbindelser med ovenstående formel (I), hvor X er R*(HO)C=C(CN)-, kan eksistere i tautomer og isomer form, som indikeret ved følgende ligevægte: R3 r3 II ^ ?
c c , I
/ \ R -C -R7 ^ . 6_ _ 7 R OH V v
l8 RO
R Rfe (II) R3 NC CON -/"Hs ^ ^ \/ \==/
C
II
/\ 1 R6— c — r7
HO R1 I
R8 (III) DK 169404 B1 3 Når forbindelserne fremstilles ved hjælp af de sædvanlige syntesemetoder er de en blanding af Z- og E-isomerene (II) og (III) ovenfor, hvor Z-formen er fremherskende. Z- og E-formerne kan adskilles ved hjælp af konventionelle krystal!i sationsmetoder. Keto-formen er et mellemprodukt 5 ved syntesen af isomerene (II) og (III).
I formel (I) kan en C-j_g-alkylgruppe være forgrenet eller ufor-grenet og kan f.eks. være methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethy1 ethyl, pentyl eller hexyl. Ligeledes kan 3
Ci_4~alkyl være methyl, ethyl, propyl eller 1-methylethyl. R kan være 10 halogen og er fortrinsvis fluor, chlor eller brom.
6 7 Når R og R danner en cykl oal kylgruppe, kan cykl oal kylgruppen være cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl eller cykloheptyl.
Det er naturligvis muligt at fremstille salte af forbi ndelserne-ifølge opfindelsen på grund af tilstedeværelsen af den sure hydroxyl-15 gruppe. Sådanne salte er omfattet af opfindelsen. De kan være ethvert af de velkendte baseadditionssalte.
Eksempler på sådanne salte er de, der er dannet ved ammoniumhydroxid eller alkali -eller jordal kalimetal hydroxider, -carbonater eller -bicarbonater, eller salte, der er dannet med aliphatiske eller 20 aromatiske aminer, aliphatiske diaminer eller hydroxyalkylaminer. Baser, der er særligt nyttige til fremstilling af sådanne salte, omfatter ammoniumhydroxid, kaliumcarbonat, natriumbicarbonat, calciumhydroxid, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexylamin og ethanolamin. kalium- og natriumsaltformerne foretrækkes i særlig grad. Derudover kan 25 phenyl ringen indeholde saltdannende grupper, som kan danne base- eller syreadditionssalte. Det foretrækkes, at saltet er farmaceutisk acceptabelt, men andre salte er omfattet af opfindelsen, idet de kan anvendes ved fremstilling af andre forbindelser eller til at opnå gode krystalli nformer.
30 Foretrukne forbindelser med formlen (I) er sådanne, hvor (i) X er R1 (H0)C=C(CN) - eller mere udførligt
R1 CN
\ /
3 ‘ C=C
(ii) R"3 er hydrogen f \ 35 (iii) R^ er hydrogen H0 (iv) R er methyl (v) R* er methyl DK 169404 B1 4 (vi) R®, og R® hver især er C, fi-alkyl 6 7 i*o (vii) R og R sammen danner en cykl oal kylgruppe med 3 til 7
O
carbonatomer, og R er C, ..-alkyl 678 (vi i i) -CR R R -gruppen er bundet til phenyl ri ngen i parasti 11 ingen 5 i forhold til amidogruppen
En foretrukken gruppe af forbindelser er forbindelser med formlen 2 _ R6
10 i I
NC CON-V \)-C -R7 N=/ I.
II R
c
15 R1^ ^OH
1 9 6 7 8 hvor R er Cj^-alkyl, R er hydrogen eller methyl, og R , R og R hver især er Cj^-alkyl eller salte deraf.
20 En anden foretrukken gruppe af forbindelser er forbindelser med formi en R2 r.—λ ^ NC CON —Μ V—— c -R7 » \ / \=/ l8
II R
c ,/ \
R OH
1 9 6 7 30 hvor R er Cj ^-alkyl, R er hydrogen eller methyl, R og R sammen danner en cykl oal kylgruppe med 3-7 carbonatomer, og R® er C^g-alkyl, eller salte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formel (I), hvilken fremgangsmåde er 35 ejendommelig ved, at man (a) omsætter en forbindelse med formlen (IV) DK 169404 B1 5
NC OM
\1 5 hvor R* har den ovenfor angivne betydning, og M er en monobasisk metalion, med en forbindelse med formlen R3 10 Æ\ OO)-\ <v) 15 R6 - C -R7 i 3 6 7 8 hvor R ,R , R og R har den ovenfor angivne betydning, og eventuelt om-20 sætter det således dannede salt med syre til frigørelse af den frie hydroxyl forbi ndel se, hvor X er R1(H0)C=C(CN)-, (b) omsætter en forbindelse med formlen R3 25 J-v
CON -V
ri *2V
nXoAr’ I
30 R R? R8 18 hvor R til R har den ovenfor angivne betydning, med base, og eventuelt 35 omsætter det således dannede salt med syre til frigørelse af den frie hydroxyl forbindel se, hvor X er R*(H0)C=C(CN)-, (c) omsætter en forbindelse med formlen DK 169404 B1 6 coz ΓΪ (vlI) N Αθ
^CT R
5 hvor 1 er halogen, fortrinsvis chlor, med en amin med formlen R3 10 _/\\ HN -(/ \) (VIII) i’ \==/ R6-C -R7 " J· 2 3 6 7 8 hvor R , R , R , R og R har den i krav 1 angivne betydning, til dannelse af en forbindelse, hvor X er ri nA«1 eller (d) hydrolyserer en forbindelse med formel 25 R1 (F.9) C«C(CN)-CON-V X) (IX) ^ \±/ 30 R6 —- C-R7 R® 18 9 35 hvor R til R har den ovenfor angivne betydning, og R er en fraspaltelig gruppe.
Fremgangsmådetrin (a), som nævnt ovenfor, udføres fortrinsvis i et DK 169404 B1 7 inert organisk opløsningsmiddel, som for eksempel tetrahydrofuran og ved en temperatur fra -30°C til 100°C, hvilket giver en salt med formlen *3 6 /r\ nc ^ ^com-y c
II
\ E6—c—r7 10 * i R8 hvilket salt kan omdannes til den frie hydroxylforbindelse, der er vist i formel (I), ved indvirkning af syre, såsom vandig mineralsyre, for ek-15 sempel saltsyre, ved en temperatur fra 0-100°C.
Forbindelser med formel (IV) kan fremstilles ved at ringåbne et passende isoxazolderivat med formlen
.· -O
o ved indvirkning af base, såsom for eksempel al kalimetal alkoxid i ethanol, ved en temperatur på for eksempel 5-80°C, til dannelse af en forbindelse, hvori M er en al kalimetal ion, eller ved omsætning af 5-methyl-25 isoxazol med butyl-1ithium i tetrahydrofuran ved en temperatur fra -80°C til 30°C, til dannelse af en forbindelse, hvor M er lithium, eventuelt efterfulgt af en omsætning med et passende al kyl bromid eller -iodid til dannelse af reaktanter med formel (IV), hvor R1 er C-2_g-alkyl. Forbindelser med formel (V) er enten kommercielt tilgængelige 30 eller kan syntetiseres ved hjælp af konventionelle metoder, som for eksempel ved at omsætte et passende benzoesyrederivat med diphenylphospho-rylazid og tri ethylamin i dimethyl formamid og opvarme af det således fremstillede azid under tilbagesvaling.
Med hensyn til fremgangsmådetrin (b), udføres dette fortrinsvis i 35 et inert organisk opløsningsmiddel, såsom for eksempel tetrahydrofuran, ethanol eller dimethyl sulphoxid, ved en temperatur fra -80°C til 100°C. Reaktanter med formel (VI) kan nemt fremstilles ved kondensering af DK 169404 B1 8 et isoxazolylhalogenid med formel coz 5 f\ (vid V X1
xr R
hvor Z er halogen, fortrinsvis chlor, med en passende amin med formel 10 R3 HN -J \ (VIII) 15 r2 R6-C -R7 i8 20 Omsætningen udføres fortrinsvis ved en temperatur fra -70°C til 110°C i et inert organisk opløsningsmiddel, som for eksempel toluen.
Forbindelser med formel (VII) kan fremstilles ved en reaktionssekvens, for eksempel som følger 25 DK 169404 B1 9
Et02C^Å
I <EtO)3C
”°.%A
J
I (i) EtOH/NH OH V (ii) HC1
EtO.C s_ x> | hci(c) tilbagesvaling h°2c X}* 0 1 S0Ci2
C10C
X}.
o DK 169404 ΒΊ ίο
Forbindelser med formel (VIII), hvor R er Cj_g-alkyl kan fremstilles ud fra det tilsvarende anilin ved hjælp af en passende al kyle-ringsteknik, for eksempel ved behandling med formyleddikesyreanhydrid, efterfulgt af reduktion med lithiumaluminiumhydrid til dannelse af en 2 5 forbindelse, hvor R er methyl, eller ved acylering med et passende al- kanoylhalogenid efterfulgt af reduktion med lithiumaluminiumhydrid til 2 dannelse af forbindelser, hvor R er C2_g-alkyl. Alternativt kan forbindelserne fremstilles ved reduktion af det tilsvarende isocyanat, eksempelvis under anvendelse af lithiumaluminiumhydrid i ether.
10 Når R og R sammen danner en cycloal kylgruppe, kræves der speci elle metoder til fremstilling af udgangsmaterialet, selvom alle de in-volve-rede trin er konventionelle omsætningstrin. For eksempel viser følgende reaktionsskema en fremgangsmåde til fremstilling af en typisk reaktant.
15
Or1" — Or^ — xfi 20 V 02- ^
(Ο I
jy3
25 H2N
(a) Simmonds Smith reaktion
(b) omsætning med salpetersyre, eddikesyre og eddikesyreanhydrid ved 5°C
30 (c) stannochlorid i ethyl acetat.
Ovennævnte fremgangsmådetrin (d) udføres fortrinsvis i vandigt medium ved en temperatur fra 5-100°C. Mi neral syre, såsom saltsyre eller g al kalimetal base, f.eks. natriumhydroxyd kan anvendes. R -er en fraspaltelig gruppe, der fjernes under hydrolysereaktionen og er især Cj_^-35 alkoxy, phenoxy eller R'R"N- hvor R' og R" hver især er Cj ^-alkyl. Forbindelser med formel (IX) kan fremstilles ud fra en passende amin med formlen DK 169404 B1 11 νό 5 6 7 R -c-
Is hvilken amin først omsættes med cyanoeddikesyre eller en ester af cyano-10 eddikesyre, en omsætning der forløber under anvendelse af et dehydreringsmiddel, som f.eks. dicyklohexylcarbodiimid i et egnet opløsningsmiddel, såsom dichloromethan, eller under anvendelse af varme, hvilket giver en forbindelse med formlen R3
15 I
NC.CHCOB—V y R2 \=j=/ 20 r6 - c -R7 J8 der, ved omsætning med trialkylorthoacetat eller højere alkanoat, i eddi kesyreanhydrid og fortrinsvis med en katalytisk mængde af en Lewis-sy-25 re, såsom zinchlorid, giver det ønskede mellemprodukt.
Det er åbenbart, at substituenterne på phenylringen vist i formel (I), kan ombyttes indbyrdes.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har ved forsøg vist sig at modificere immunreaktionen, hvilke forsøg viser, at de inhiberer concanava-30 lin A-induceret T-celle-proliferation og transplantat-kontra værtsreaktion, en T-celle-medieret proces. Forbindelserne er også aktive ved adjuvansarthritisprøven (B.B Newbould Chemotherapy of Arthritis Induced in Rats by Mycobacterial Adjuvant, Br.J.Pharmacol. 21, 127-136 (1963)).
Disse egenskaber viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen har 35 anti-inflammatoriske egenskaber og er indiceret til brug ved behandling af for eksempel arthritis, og også immunsygdomme, såsom systemisk lupus og transpiantatafstødelse.
12 DK 169404 B1
Ifølge opfindelsen anvendes forbindelserne med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf som et farmaceutisk middel.
Foretrukne forbindelser, som for eksempel 2-cyano-N-[4-(l,l-di-methylethyl)phenyl]-3-hydroxybut-2-enamid og 2-cyano-N-[4-(l,l-dimethyl-5 ethyl)phenyl]-3-hydroxy-N-methylbut-2-enamid, udviser få eller ingen cyclooxygenaseinhi berende egenskaber ifølge prøven, beskrevet af J.
Harvey og D.J. Osborn, J. Pharmacological Methods 9, 147-155 (1983), og adskiller sig i denne henseende fra konventionelle anti-inflammatoriske midler. Andre forbindelser ifølge opfindelsen inhiberer ifølge nævnte 10 prøve 5-lipoxygenaseproduktdannelse, og er således indiceret til brug ved terapeutisk behandling af sygdomme, hvor leukotriener er impliceret. Disse omfatter umiddelbare hypersensitivitetssygdomme, allergiske reaktioner i det pulmonare system, for eksempel ved lungelidelser, såsom extrinsic asthma og industrielle asthmatyper og ved andre inflammato-15 ri ske lidelser, der er forbundet med akutte eller kroniske infektionssygdomme, såsom allergiske hudsygdomme, ectopiske og atopiske eksemer, psoriasis, kontakt-hypersensivitet og angioneurotiske ødemer, bronchitis, cystisk fibrose og gigtfeber. Derudover har forbindelserne, på grund af deres inhibering af leukotrienedannelse, potentiel aktivitet 20 mod en lang række inflammatoriske sygdomme, og er også indiceret til brug ved behandling af kræft.
Forbindelserne kan administreres ad forskellige veje, for eksempel oralt eller rektalt, ved indhalation, topisk eller parentalt, for eksempel ved injektion, idet de sædvanligvis anvendes i form af et farmaceu-25 tisk præparat.
Den foreliggende opfindelse angår endvidere farmaceutiske præparater, som er ejendommelige ved, at de indeholder en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i forbindelse med en farmaceutisk acceptabel bærer eller fortynder derfor.
30 Ved fremstillingen af præparaterne ifølge opfindelsen vil den aktive ingrediens sædvanligvis være blandet med en bærer eller fortyndet med en bærer og/eller indeholdt i en bærer, der f.eks. kan være i form af en kapsel, pulverpose, papir eller en anden form for beholder. I tilfælde hvor bæreren tjener som fortynder, kan den være et fast, halv-fast eller 35 flydende materiale, der fungerer som vehicel, excipiens eller medium for den aktive ingrediens. Præparatet kan således være udformet som tabletter, pastiller, pulverposer, oblater, eliksirer, suspensioner, aeroso- DK 169404 B1 13 ter, pastiller, pulverposer, oblater, eliksirer, suspensioner, aerosoler, som et fast stof eller i et flydende medium, salver indeholdende f.eks. op til 10 vægt% af den aktive forbindelse, blide og hårde gelatinekapsler, suppositorier, injektionsopløsninger og suspensioner og 5 sterilt pakkede pulvere. Til administrering ved indhalation omfatter specielle udformninger aerosoler, forstøvere og fordampere.
Nogle eksempler på egnede bærere er lactose, dextrose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse, akaciegummi, calciumphosphat, alginater, tragant, gelatine, sirup, methylcellulose, methyl- og propylhydroxy-10 benzoat, talkum, magnesiumstearat og mineralolie. Præparaterne ifølge opfindelsen kan, som det er velkendt inden for teknikken, udformes således, at de giver en hurtig, langvarig eller forsinket frigivelse af den aktive ingrediens efter administrering til patienten.
Hvor præparaterne er udformet på enhedsdosisform, er det at fore-15 trække, at hver enhedsdosisform indeholder fra 5-500 mg og mere almindeligt 25-200 mg, af den aktive ingrediens. Udtrykket "enhedsdosisform" refererer til fysisk diskrete enheder, der er egnet som enhedsdosis til mennesker og dyr, idet hver enhed indeholder en forudbestemt mængde aktivt materiale, der er beregnet til at frembringe den ønskede tera-20 peutiske effekt, i forbindelse med den krævede farmaceutiske bærer.
Præparaterne er effektive over et stort dosisinterval, og eksempelvis vil en daglig dosis sædvanligvis falde indenfor intervallet 0,5-300 mg/kg, og ved behandling af voksne mere almindeligt indenfor intervallet 5-100 mg/kg. Det er imidlertid åbenbart, at den mængde der 25 skal indgives i hvert enkelt tilfælde, vil blive fastsat af en læge, på grundlag af de relevante omstændigheder, herunder den tilstand der skal behandles, valget af det præparat der skal administreres og den valgte administreringsvej, og af den årsag skal de ovennævnte dosisintervaller kun betragtes som vejledende.
30 Opfindelsen belyses i det følgende nærmere ved eksempler, der illustrerer opfindelsen.
Forbindelserne med formel (I), hvor X er R*(HO)C=C(CN)- fremstilles oprindeligt som en blanding af Z- og E-isomere, hvori Z-formen er fremherskende. Ved oprensning opnåedes den rene Z-isomer som produktet.
35 DK 169404 B1 14
Eksempel 1 (i) Cyanoacetone,natriumsalt
Natriumstykker (7,36 g) opløstes, under mekanisk omrøring, i absolut ethanol (368 ml), idet omsætningen udførtes under nitrogen. Den her-5 ved fremkomne varme opløsning omrørtes, indtil temperaturen faldt til ca. 20°C.
5-Methylisoxazol (26,56 g) tilsattes dråbevist i løbet af 12 minutter. Den herved fremkomne varme hvide suspension omrørtes i 1 time og 12 minutter, hvorefter den afkøledes i et isbad og omrørtes i 1 time og 10 24 minutter.
Det hvide faststof fjernedes ved filtrering og vaskedes på filteret med 40-60-petroleumsether (50ml). Det tørredes i vakuum i ovn ved 46°C, hvilket gav cyanoacetone,natriumsalt.
15 (ii) 2-Cyano-N-Γ4-(1,1-dimethylethylIphenyl1-3-h,ydro-xybut-2-enamid
Cyanoacetone,natriumsalt (4,88 g) omrørtes magnetisk under nitrogen i nyligt natriumtørret og destilleret tetrahydrofuran (70 ml).
En opløsning af 4-(1,1-dimethylethyl)-phenylisocyanat (8,06 g) i tør tetrahydrofuran (38 ml) tilsattes, under afkøling i is-bad, i løbet 20 af 7 minutter ved 1,5-5°C. Den herved fremkomne suspension omrørtes i yderligere 10 minutter efter fjernelse af isbadet og dernæst ved 66°C i et olie-bad i 30 minutter.
Den herved fremkomne let uklare gule opløsning inddampedes ved 50°C i vakuum (vandpumpe), hvilket gav et cremefarvet skum.
25 Is/vand (100 ml) og methanol (16 ml) tilsattes, blandingen omrørtes, og pH-værdien indstilledes til 1 ved tilsætning af koncentreret HC1. Det hvide faststof frafiltreredes og vaskedes på filteret (2 gange) med en blanding af absolut ethanol (20 ml) og vand (20 ml). Fasstoffet tørredes ved 50°C i vakuum i ovn, hvorefter det opløstes i kogende abso-30 lut ethanol (190 ml), under magnetisk omrøring. Varmekappen fjernedes, og omrøringen fortsatte i 4 timer ved omgivelsestemperatur. Det hvide krystallinske faststof frafiltreredes og tørredes ved 56°C i vakuum i ovn, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse, 2-cyano-N-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-3-hydroxybut-2-enamid (smp. 134-135°C).
35 DK 169404 B1 15
Eksempel 2 (i) Ethylethoxymethylenacetoacetat
Ethylacetoacetat (130,14 g), triethylorthoformiat (148,2 g) og eddikesyreanhydrid (204,18 g) opvarmedes under tilbagesvaling i 90 mi-5 nutter. De mere flygtige biprodukter fjernedes på en rotationsinddamper, hvilket gav en mørkerød olie (ca. 400 ml). Denne destilleredes ved reduceret tryk under anvendelse af en 15 cm Vigreaux-kolonne, hvilket gav 128 g af en klar olie (kp. 100-110°C, 1 mm Hg). Produktet var en 1:1 blanding af Z- og E-ethylethoxymethylenacetoacetat.
10 (ii) Ethyl-5-methylisoxazol-4-yl-carboxylat
Hydroxylamin,hydrochlorid (52,6 g) opløstes i vand (150 ml) og om-rørtes, medens en iskold natriumhydroxydopløsning (30,28 g) i vand (100 ml) tilsattes. Denne opløsning omrørtes i 15 minutter, hvorefter absolut 15 ethanol (600 ml) tilsattes, og opløsningen omrørtes i yderligere 15 minutter. Ethylethoxymethylenacetoacetat (128 g) opløstes i absolut ethanol (100 ml) og sattes til hydroxyl aminopløsningen. Efter 30 timers omrøring fjernedes opløsningsmidlerne på en rotationsinddamper (i bad ved 45°C). Den klare olie destilleredes under reduceret tryk ved anvendelse 20 af en 15 cm Vigreaux-kolonne. Produktet opsamledes som en klar olie ved 50-54°C/0,5 mm Hg.
(i i i) 5-Methyli soxazol-4-yl-carboxyl syre
Ethyl-5-methylisoxazol-4-yl-carboxyl at (65 g) opvarmedes under til -25 bagesvaling i 10 M HC1 (500 ml) i 3 timer. Ved afkøling udkrystallise-rede produktet. Dette filtreredes og tørredes, hvilket gav 42 g af et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 134-136°C.
(iv) 5-Methyli soxazol-4-yl-carbonylchlori d 30 Thionylchlorid (118 g) sattes til 5-methylisoxazol-4-yl-carboxylsyre (42g) og omrørtes ved stuetemperatur, medens dimethyl formamid (0,2 ml) tilsattes. Opløsningen opvarmedes under omrøring og tilbagesvaling i 2 timer. Overskydende thionylchlorid fjernedes under vakuum ved 50°C, hvorefter remanensen destilleredes ved anvendelse af en 15 cm Vigreaux-35 kolonne under reduceret tryk, hvilket gav en olie, kp. 32-34°C/0,l mm Hg.
DK 169404 B1 16 (v) 4-(1,1-dimethyl ethyl)-N-methylbenzenamin
Lithiumaluminiumhydrid (6,91g) sattes til magnetisk omrørt ether (200 ml) tørret med en 3A molekyl sigte under nitrogen og i ovntørret apparatur.
5 Efter afkøling i et isbad, tilsattes en opløsning af l-(l,l-di- methylethyl)-4-isocyanatobenzen (15,98 g), leveret af EMKACHEMIE, i tør ether (10 ml), dråbevist i løbet af i 57 minutter ved 3-10°C.
Isbadet fjernedes, og efter 8 minutters omrøring opvarmedes reaktionsblandingen under tilbagesvaling i 1 time og 17 minutter.
10 Efter afkøling i et isbad, tildryppedes vand (6,9 ml) i løbet af 9 minutter, efterfulgt af 15% vægt/volumen vandigt natriumhydroxid (6,9 ml) i løbet af 23 minutter, dernæst vand (21 ml) i løbet af 48 minutter.
Den herved fremkomne hvide suspension fik lov at stå natten over ved stuetemperatur. Den hvide granulære masse fjernedes ved filtrering 15 og vaskedes på filteret med ether.
Filtrat og væske fra udvaskning kombineredes og tørredes over MgSO^, filtreredes og indampedes i vakuum, hvilket gav en gul olie/fast-stof blanding.
Blandingen omrørtes i 40-60°C petroleumsether (15 ml), filtreredes, 20 og det hvide krystallinske faststof på filteret vaskedes med 40-60°C petroleumsether (2 x 15 ml).
Petroleumsether-filtratet og væske fra udvaskning blandedes og inddampedes i vakuum, hvilket gav en gul olie.
To gange destillering af olien under anvendelse af en kort 25 Vigreaux-kolonne gav to fraktioner, kp. 76-77°C/3,5 mm og kp. 87-88°C/- 3,5 mm, der kombineredes og anvendtes i næste trin.
(vi) N-[4-(1,1-dimethylethyl)pheny11-N-methyl-5-methv1 -isoxazol-4- ylcarboxamid 30 En opløsning af 5-methylisoxazol-4-yl-carbonylchlorid (6,51 g) dichloromethan (7 ml) tørret med en type 3A molekylsigte sættes dråbevist til en isbadafkølet, magnetisk omrørt opløsning af 4-(l,l-dimethyl-ethyl)-N-methylbenzenamin (7,3 g) og pyridin (3,96 g) tørret med en 3A molekylsigte i tør dichloromethan (40 ml).
35 Tilsætningen tog 23 minutter ved 3,5-17°C. I løbet af dette tidsrum udskiltes et krystallinsk faststof.
Kølebadet fjernedes og omrøringen fortsattes i 25 timer og 30 mi- DK 169404 B1 17 nutter ved omgivelsestemperatur.
Reaktionsblandingen udhældtes i vand (100 ml), og, efter omrystning, fjernedes den øvre vandige fase og ekstraheredess med dichlor-methan (50 ml).
5 Dichloromethanopløsningerne kombineredes og vaskedes med 1,5 N- saltsyre (75 ml) og dernæst vand (3 x 75 ml). Efter tørring over MgSO^ og filtrering, gav inddampning i vakuum et brungult stof, (smp. 100°C).
(vii) 2-cyano-N-Γ4-(1,1-dimethylethyl) phenyl1-3-hydroxy-N-methylbut-2-10 enamid N-[4-(1,1-dimethyl ethyl)phenyl]-N-methyl-5-methyli soxazol-4-ylcarb-oxamid (9,8 g) omrørtes magnetisk i absolut ethanol (200 ml) og en 1 N kaliumhydroxidopløsning (36 ml). I løbet af 10 minutter fremkom en klar opløsning.
15 Efter omrøring i 26 timer ved omgivel sestemperatur inddampedes op løsningen ved 45°C i vakuum, hvilket gav en lysebrun væske, der omryste-des med vand (200 ml) og ether (100 ml).
Den vandige fase (pH 8) fjernedes, vaskedes igen med ether (100 ml), hvorefter pH indstilledes til 1 ved tilsætning af 5 N saltsyre.
20 Det cremefarvede præcipitat fjernedes ved filtrering og vaskedes på filteret med vand (samlet volumen 700 ml).
Efter tørring ved 45°C i vakuum opnåedes et fast stof, smp. 110°C. Rekrystallisation fra 83% vandig ethanol gav krystaller af det rene produkt smp. 111-112°C.
25
Eksempel 3 (i) 4-(1,1-dimethylethyl)benzenamin
Absolut ethanol (20 ml) sattes til 10% palladium-på-carbon (0,2 g) i en Parr-hydrogeneringskolbe (volumen 500 ml). 1-(1,1-dimethyl ethyl )-4-30 nitrobenzen (50 g) i absolut ethanol (100 ml) tilsattes. Hydrogen førtes til kolben, og blandingen omrystedes natten over ved 414 kPa. Katalysatoren fjernedes ved filtrering gennem Cel ite under nitrogen, filtratet inddampedes i vakuum, og remanensen destilieredes ved 96°C/0,3 mm Hg, hvilket gav 4-(1,1-dimethylethyl)benzenamin i form af en olie.
35 DK 169404 B1 18 (ii) N-[4-(1,1-dimethyl ethyl)phenyl1-5-methyli soxazol-4-yl-carboxamid
Til en omrørt opløsning af 4-(1,1-dimethyl ethylJbenzenamin (2 g) og pyridin (1,06 g) i tør CHC13 (50 ml) sattes dråbevist under nitrogen ved stuetemperatur 5-methylisoxazol-4-ylcarbonylchlorid (1,95 g) i tør CHClj 5 (10 ml) i løbet af 5 minutter. Efter 20 timer vaskedes reaktionsblandin gen med 2 M HC1 (2 x 100 ml) og saltvand (1 x 100 ml), tørredes over magnesiumsulphat, og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum. Produktet re-krystalli seredes fra 1:1 n-hexan:dithyl ether, smp. 127-128°C.
Følgende forbindelser fremstilledes på samme måde.
10 N-[2-brom-4-(1,1-dimethyl ethyl)phenyl]-5-methyli soxazol-4-yl -carb oxamid, smp. 134-139°C (fra l-amino-2-brom-(l,l-dimethylethyl)benzen, kp. 100°C/0,1 mm Hg).
N-[2-chlor-4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-5-methyli soxazol-4-yl-carboxamid, smp. 126-127°C (fra l-amino-2-chlor-(l,l-dimethy1ethyl)benzen, 15 kp. 84°C/0,1 mm Hg).
N-[4-(1,1-dimethylpropyl)phenyl]-5-methyli soxazol-4-yl-carboxamid, smp. 118-120°C (fra l-amino-4-(l,l-dimethylpropyl)-benzen, JCS 1958, 2060-2062).
N- [4- (1,1-dimethyl butyl)phenyl ] -5-methyl i soxazol -4-yl -carboxamid', 20 viskos olie (fra l-amino-4-(1,1-dimethylbutyl)benzen, JACS 58, 439-441 (1936)).
N-[4-(1,1-dimethyl pentyl) phenyl]-5-methyli soxazol -4-yl-carboxamid, viskos olie (fra l-amino-4-(l,l-dimethylpentyl)benzen, JACS 59, 2001-2003 (1937)).
25 N-[4-(1-methylcyclopropyl)phenyl]-5-methyli soxazol-4-yl-carboxami d, viskos olie (fra l-amino-4-(l-methylcyclopropyl)benzen, kp. 65-70°C/0,25 mm Hg, fremstillet ved reduktion af l-(l-methylcyclopropyl)-4-nitro-benzen, Chem.Ber. 106 525-548 (1973)).
30 Eksempel 4 2-cyano-N-f 4-(1,1-dimethyl propyl)phenyl 1-3-hydroxybut-2-enamid N-[4-(l,l-dimethylpropylJphenyl]-5-methylisoxazol-4-yl-carboxamid (2,612 g) opløstes i absolut ethanol (150 ml) og omrørtes ved stuetemperatur, medens en opløsning af natriumhydroxyd (0,383 g) i vand (40 ml) 35 tilsattes dråbevist. Reaktionsblandingen omrørtes i yderligere 16 timer ved stuetemperatur, hvorefter ethanol en fjernedes på en rotationsinddamper (bad ved 50°C). Den herved fremkomne vandige opløsning forsyre- DK 169404 B1 19 des med 2 M HCl(aq) til pH 1. Det hvide præcipitat opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand (4 ml) og tørredes i en vakuum-ovn ved 50°C. Stoffet havde et smeltepunkt på 137-138,5°C.
Følgende forbindelser fremstilledes på samme måde.
5 2-cyano-N-[4-(1,1-dimethyl butyl)-phenyl]-3-hydroxybut-2-enamid, smp. 98-100°C.
2-cyano-N-[4-(1,1-dimethylpentyl)phenyl]-3-hydroxybut-2-enamid, smp. 118-119°C (blødgøres ved 117°C).
2-cyano-N-[4-(l-methylcyclopropyl)phenyl]-3-hydroxybut-2-enamid, 10 smp. 159,5-161°C, dekomponeres (blødgøres ved 157°C).
Eksempel 5
De farmaceutiske præparater kan f.eks. udformes som følger 15 (i) Injektionspræparat
Et injektionspræparat indeholdende 5 mg/ml af den aktive ingrediens fremstilles udfra følgende
Aktiv ingrediens 250 mg 0,1 M natriumhydroxyd 10 ml 20 N/10 saltsyre 2 ml 5% "Poloxamer-F68" i isotonisk saltvand til 50 ml (ii) Præparat til hårde gelatinekapsler 25 Aktiv ingrediens 100 mg 1% siliconestivelse 50 mg
Strømningsvillig stivelse 50 mg (iii) Tabletpræparater 30 Aktiv ingrediens 100 mg
Microkrystallinsk cellulose 185 mg
Natriumcarboxymethylcellul ose 3 mg (tværbundet) "Povidone" 10 mg 35 Magnesiumstearat 1 mg DK 169404 B1 20
Eksempel 6
Concanavalin-A-reaktionen hos rottenriltceller anvendtes som en primær in vitro prøve til bestemmelse af aktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen. Mange metoder til bestemmelse af concanavalin-A-5 reaktionen er beskrevet i literaturen. Den anvendte metode var lig den, der er beskrevet i Lacombe P. et al, FEBS 3048 191, 227-230. Denne metode blev ændret for så vidt, som Hepes blev udeladt, 2 x 10^ celler anvendtes pr. dyrkningsbrønd, og cocanavalin-A anvendtes i en koncentra- -5 tion på 3 øg/ml. 2-mercaptoethanol var påkrævet (2 x 10 M ) og 0,1 /iCi 10 tritieret thymidin tilsattes 4 timer før cellehøst.
Forbindelserne ifølge opfindelsen, der er beskrevet i eksemplerne 1, 3 og 4, udviste alle en inhibering, der oversteg 50% ved en doseringskoncentration, som var på 10 micromolær.
15
Claims (16)
1. Phenylamidforbindel se med den almene formel 5 r3 x—con-(/ y (*) l* \==/ 10 r6_c_k7 i8 hvori X er R^HOJC-CfCN)-, R^COl-CHiCN)- eller 15 »CL ° R1 R1 er Cj g-alkyl,
20 R2 er hydrogen eller Cjg-alkyl, R3 er hydrogen eller halogen, R6, R7 og R8 hver især er C16-alkyl, eller R6 og R7, sammen med carbonatomet, hvortil de er bundet, danner en cykl oal kylgruppe indeholdende 3 til 7 carbonatomer, 25 eller et salt deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R3 er hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1 og 2, KENDETEGNET ved, at X er 30 R1(H0)C=C(CN)- eller »Cl 35 DK 169404 Bl 22
4. Forbindelse ifølge krav 1-3, KENDETEGNET ved, at R* er methyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1-4, KENDETEGNET ved, at X er r R1 CN 5 \ / C=C
6. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at den er en for-10 bi ndel se med formlen r2 _ R6 NC CON-(/ \S-c _.7 \c/ \=J \ 15. ii r8 C R OH 1 ? 6 7 8 hvori R er Cj^-alkyl, R er hydrogen eller methyl, og R , R og R 20 hver især er C-j ^-alkyl, eller et salt deraf.
7. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at den er en forbindelse med formlen 25 r2 _ ^ NC CON-V-c -r7 \ / / I C R8
30 S p 6 7 35 hvor R er Cj^-alkyl, R er hydrogen eller methyl, R og R sammen danner en cykl oal kyl gruppe med 3 til 7 carbonatomer og R® er Cj^-alkyl, eller et salt deraf. DK 169404 B1 23
8. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET ved, at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i forbindelse med en farmaceutisk acceptable bærer eller fortynder derfor.
9. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, til brug som et farmaceutisk middel.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man 10 (a) omsætter en forbindelse med formlen NC om (IV) 15 \ , R hvori R* har den i krav 1 angivne betydning, og M er en monobasisk metalion, med en forbindelse med formlen 20 R3 OCN-ft \ (V) 25 \==/ R6 - C -R7 J. 30 3 6 7 8 hvori R , R , R og R har den i krav 1 angivne betydning, og eventuelt omsætter det således dannede salt med syre til frigørelse af den frie hydroxyl forbindel se, hvor X er R1(H0)C=C(CN)-, 35 (b) omsætter en forbindelse med formlen DK 169404 B1 24 R3
5 H~X k 'Φ' <VI) \A.' R6—C-R7 .8 10 1 8 hvori R -R har den i krav 1 angivne betydning, med base, og eventuelt omsætter det således dannede salt med syre til frigørelse af den frie hydroxyl forbindel se, hvor X er R1(H0)C=C(CN)-, 15 (c) omsætter en forbindelse med formlen coz (VII) \0AR1
20. E hvori Z er halogen, fortrinsvis chlor, med en amin med formlen
25 R3 HN —-—^I ^ (VIII)
30 R6—C—R7 i8 hvori R2, R3, R6, R7 og R8 har den i krav 1 angivne betydning, til dannelse af en forbindelse, hvor X er 35 DK 169404 B1 25 ri 'Ά' 5 eller (d) hydrolyserer en forbindelse med formlen R3 R1 (R9) C=C(CN)-CON-V (IX) i2 w/ R6 - C-R7 15 R8 hvori R1-!?8 har den i krav 1 angivne betydning, og R9 er en fraspaltelig gruppe. 20 25 30
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB868619432A GB8619432D0 (en) | 1986-08-08 | 1986-08-08 | Pharmaceutical compounds |
GB8619432 | 1986-08-08 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK413987D0 DK413987D0 (da) | 1987-08-07 |
DK413987A DK413987A (da) | 1988-02-09 |
DK169404B1 true DK169404B1 (da) | 1994-10-24 |
Family
ID=10602473
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK413987A DK169404B1 (da) | 1986-08-08 | 1987-08-07 | Substitueret phenylamidforbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf, anvendelse deraf til brug som farmaceutisk middel og farmaceutisk præparat indeholdende forbindelsen |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4892963A (da) |
EP (1) | EP0257882B1 (da) |
JP (1) | JPS63239259A (da) |
KR (2) | KR880002823A (da) |
CN (1) | CN1015256B (da) |
AR (2) | AR244660A1 (da) |
AT (1) | ATE65494T1 (da) |
AU (1) | AU604737B2 (da) |
CA (1) | CA1317964C (da) |
DE (1) | DE3771611D1 (da) |
DK (1) | DK169404B1 (da) |
EG (1) | EG18269A (da) |
ES (1) | ES2031510T3 (da) |
GB (1) | GB8619432D0 (da) |
GR (1) | GR3002714T3 (da) |
HU (1) | HU197559B (da) |
IL (1) | IL83432A (da) |
MX (1) | MX174371B (da) |
NZ (1) | NZ221352A (da) |
PH (1) | PH22821A (da) |
PT (1) | PT85476B (da) |
RU (1) | RU1771472C (da) |
ZA (1) | ZA875813B (da) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5268382A (en) * | 1985-09-27 | 1993-12-07 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medicaments to combat autoimmune diseases, in particular systemic lupus erythematosus |
DE3534440A1 (de) * | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
US4975462A (en) * | 1988-07-29 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Company | Antiarthritic α-arylcarbamoyl cyanoacetic acid derivatives |
DD297328A5 (de) * | 1989-08-18 | 1992-01-09 | �������@���������k���Kk�� | 5-methyl-isoxalol-4-carbonsaeureanilide und 2 hydroxyethyliden-cyanoessigsaeureanilide zur behandlung von augenerkrankungen |
US5583150A (en) * | 1989-08-18 | 1996-12-10 | Alcon Laboratories, Inc. | 5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acid anilides and 2-hydroxyethylidene-cyano acetic anilides for the treatment of ocular diseases |
US5108999A (en) * | 1990-02-02 | 1992-04-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4-isoxazolecarboxamide derivatives |
US5001124A (en) * | 1990-02-02 | 1991-03-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4-isoxazolecarboxamide derivatives |
JPH04211048A (ja) * | 1990-03-05 | 1992-08-03 | Mitsubishi Kasei Corp | チオカルバモイルアセトニトリル誘導体 |
DK0527736T3 (da) * | 1990-05-18 | 1997-10-20 | Hoechst Ag | Isoxazol-4-carboxylsyreamider og hydroxyalkyliden-cyanoacetamider, lægemidler indeholdende disse forbindelser og anvendelsen af disse lægemidler. |
IL102790A (en) * | 1991-09-17 | 1996-01-31 | Roussel Uclaf | History of 3-cycloalkyl-prop-2-anamide |
ES2079765T3 (es) * | 1991-10-23 | 1996-01-16 | Hoechst Ag | Derivados de amidas de acido n-fenil-2-ciano-3-hidroxicrotonico y su utilizacion como medicamento con propiedad inmunomoduladora. |
GB9200275D0 (en) * | 1992-01-08 | 1992-02-26 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
TW314467B (da) * | 1993-03-31 | 1997-09-01 | Hoechst Ag | |
WO1994024095A1 (en) * | 1993-04-16 | 1994-10-27 | Abbott Laboratories | Immunosuppressive agents |
GB9320299D0 (en) * | 1993-10-01 | 1993-11-17 | Roussel Lab Ltd | Isoxazole derivatives |
ES2148561T3 (es) * | 1994-10-17 | 2000-10-16 | Aventis Pharma Ltd | Prevencion y curacion de enfermedades alergicas de tipo i. |
DE19702988A1 (de) * | 1997-01-28 | 1998-07-30 | Hoechst Ag | Isoxazol- und Crotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel und Diagnostika |
KR20020067545A (ko) * | 1999-12-16 | 2002-08-22 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 레플루노마이드의 신규 제조 방법 및 이의 신규 결정형 |
WO2001060363A1 (en) * | 2000-02-15 | 2001-08-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A method for synthesizing leflunomide |
DE10311763A1 (de) * | 2003-03-18 | 2004-10-07 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 2-Cyan-3-hydroxy-N-(phenyl)but-2-enamiden |
US6894184B2 (en) | 2003-03-18 | 2005-05-17 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Process for preparing 2-cyano-3-hydroxy-N-(phenyl)but-2-enamides |
KR20160079123A (ko) | 2013-11-22 | 2016-07-05 | 젠자임 코포레이션 | 신경변성 질병을 치료하기 위한 신규한 방법 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL186239B (nl) * | 1975-06-05 | Hoechst Ag | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze. | |
DK545976A (da) * | 1975-12-11 | 1977-06-12 | Hoechst Ag | Cyaneddikesyreanilidderivater fremgangsmade til deres fremstilling og midler der indeholder disse forbindelser |
DE2654797A1 (de) * | 1976-12-03 | 1978-06-08 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von isoxazolderivaten |
DE2655009A1 (de) * | 1976-12-04 | 1978-06-15 | Hoechst Ag | Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
DD151307A5 (de) * | 1979-06-11 | 1981-10-14 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von alphacarbamoyl-pyrrol-propionitrilen |
-
1986
- 1986-08-08 GB GB868619432A patent/GB8619432D0/en active Pending
-
1987
- 1987-08-02 EG EG448/87A patent/EG18269A/xx active
- 1987-08-03 PH PH35615A patent/PH22821A/en unknown
- 1987-08-04 IL IL83432A patent/IL83432A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 PT PT85476A patent/PT85476B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-05 NZ NZ221352A patent/NZ221352A/xx unknown
- 1987-08-05 CA CA000543739A patent/CA1317964C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-06 MX MX007668A patent/MX174371B/es unknown
- 1987-08-06 ZA ZA875813A patent/ZA875813B/xx unknown
- 1987-08-06 ES ES198787306988T patent/ES2031510T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-06 AT AT87306988T patent/ATE65494T1/de active
- 1987-08-06 RU SU874203189A patent/RU1771472C/ru active
- 1987-08-06 DE DE8787306988T patent/DE3771611D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-06 EP EP87306988A patent/EP0257882B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-07 JP JP62198006A patent/JPS63239259A/ja active Pending
- 1987-08-07 AR AR87308368A patent/AR244660A1/es active
- 1987-08-07 KR KR1019870008651A patent/KR880002823A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-08-07 KR KR1019870008650A patent/KR880002815A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-08-07 DK DK413987A patent/DK169404B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 AU AU76681/87A patent/AU604737B2/en not_active Ceased
- 1987-08-07 CN CN87105516A patent/CN1015256B/zh not_active Expired
- 1987-08-07 HU HU873604A patent/HU197559B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 US US07/083,538 patent/US4892963A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-09-12 GR GR91401318T patent/GR3002714T3/el unknown
-
1992
- 1992-11-20 AR AR92323708A patent/AR247876A1/es active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX174371B (es) | 1994-05-11 |
JPS63239259A (ja) | 1988-10-05 |
GR3002714T3 (en) | 1993-01-25 |
CA1317964C (en) | 1993-05-18 |
GB8619432D0 (en) | 1986-09-17 |
KR880002823A (ko) | 1988-05-11 |
MX7668A (es) | 1993-08-01 |
AU7668187A (en) | 1988-02-11 |
EP0257882A1 (en) | 1988-03-02 |
NZ221352A (en) | 1989-10-27 |
PH22821A (en) | 1989-01-19 |
IL83432A (en) | 1992-06-21 |
AR247876A1 (es) | 1995-04-28 |
EG18269A (en) | 1992-12-30 |
ATE65494T1 (de) | 1991-08-15 |
DE3771611D1 (de) | 1991-08-29 |
EP0257882B1 (en) | 1991-07-24 |
ES2031510T3 (es) | 1992-12-16 |
RU1771472C (ru) | 1992-10-23 |
AR244660A1 (es) | 1993-11-30 |
AU604737B2 (en) | 1991-01-03 |
HUT44523A (en) | 1988-03-28 |
PT85476A (en) | 1987-09-01 |
DK413987D0 (da) | 1987-08-07 |
HU197559B (en) | 1989-04-28 |
KR880002815A (ko) | 1988-05-11 |
PT85476B (pt) | 1990-06-29 |
CN1015256B (zh) | 1992-01-01 |
CN87105516A (zh) | 1988-02-24 |
DK413987A (da) | 1988-02-09 |
IL83432A0 (en) | 1988-01-31 |
US4892963A (en) | 1990-01-09 |
ZA875813B (en) | 1989-04-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK169404B1 (da) | Substitueret phenylamidforbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf, anvendelse deraf til brug som farmaceutisk middel og farmaceutisk præparat indeholdende forbindelsen | |
KR0142417B1 (ko) | 3급알킬작용성화된피레라진유도체 | |
NO174043B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive mettede fettsyreamider | |
EP3386945A1 (en) | Solid forms of (2r,4s)-5-(biphenyl-4-yl)-4-[(3-carboxypropionyl)amino]-2- -methylpentanoic acid ethyl ester, its salts and a preparation method | |
AU2019233698B2 (en) | Novel calcium salt polymorphs as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents | |
EP0506532A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'indole, procédé de préparation et médicaments les contenant | |
US7989618B2 (en) | Linezolid crystalline hydrate form and linezolid salts | |
JP6023322B2 (ja) | 2−シアノフェニルボロン酸およびそのエステルの製造プロセス | |
EP0413667B1 (de) | Halogenalkylphenyl-Alkohole, -Ketone und deren Hydrate | |
JPH08259559A (ja) | 抗−神経変性活性10−アミノ脂肪族−ジベンゾ[b,f]オキセピン類 | |
JPH04230277A (ja) | 2−アミノアルキル−5−アリールアルキル−1,3−ジオキサン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬 | |
JPH02306947A (ja) | キラルβ―アミノ酸の製造方法 | |
JP6884857B2 (ja) | フェニルアラニン類化合物の製造方法 | |
JP2009518380A (ja) | 2−クロロエトキシ−酢酸−n,n−ジメチルアミドの製法 | |
HUT57712A (en) | Process for producing urea derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
JPH02169571A (ja) | 置換アリルアミン誘導体 | |
JPH10316617A (ja) | 新規なフタル酸誘導体 | |
US4003932A (en) | Aminoalkylethers | |
EP0006864B1 (en) | A novel intermediate to prepare therapeutically active pyridine compounds and process for its preparation | |
CN103958467B (zh) | 制备6-氯-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-1-甲酰胺及其前体的方法 | |
JPH05294921A (ja) | 新規なフェニル置換シクロアルキル尿素誘導体および組成物 | |
JP3855686B2 (ja) | 3,3−ジアルコキシ−2−ヒドロキシイミノ誘導体及びその製造法 | |
US3873616A (en) | (Aminoalkoxy) phenylacetamides and derivatives thereof | |
US20070027198A1 (en) | Crystal of heterocyclic compound | |
JPH0150219B2 (da) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PBP | Patent lapsed |