PT85476B

PT85476B - Processo para a preparacao de derivados de fenil butenamida substituidos

Info

Publication number: PT85476B
Application number: PT85476A
Authority: PT
Inventors: Peter Thaddeus; Terence Alan Hicks; Graham Walter Mullier
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1986-08-08
Filing date: 1987-08-04
Publication date: 1990-06-29
Also published as: MX174371B; AU7668187A; PT85476A; CN87105516A; MX7668A; AU604737B2; DK413987A; IL83432A; RU1771472C; EP0257882B1; JPS63239259A; ZA875813B; US4892963A; AR244660A1; HU197559B; PH22821A; EG18269A; KR880002823A; AR247876A1; EP0257882A1

Description

LILLY INDUSTRIES LIMITED

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DS DERIVADOS DE FENIL BUTENAMIDA SUBSTITUÍDOS

-2em que Σ é ^(HOC-CCCN)-, ^(00)-02(02)- ou

12« , 34

R e R sao cada um hidrogénio ou alquilo 0^-6» & » ^{s e}R^ são cada um hidrogénio, hidroxi, halogénio, nitro, ciano, carboxi, alquilo O·^, alcoxi 0_1-(Zf>, alquiltio 0j_-4’ ^al“ halo substituído, alcoxi 0]__2|, halo substituído, alcoxicarbonilo fe, fenoxi substituído faalquiltio C_1U|- halo substituído, nilo substituído facultativamente cultativamente, R’R”N- em que R’ e R são cada um hidrogénio ou alquilo C-. R”’CONH- em que R” ’ é alquilo 0_Ί

R⁶, R⁷ e R⁸ são cada um alquilo _0]__₆ alquilo halo substituido ou fenilo substituído facultativamente, ou R e R , em conjunto com o átomo de carbono, ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquilo contendo de 3 a 7 átomos de carbono, ou R , R' e R , em conjunto com o átomo de car bono, ao qual eles estão ligados, formam um grupo bicicloalquilo, contendo de 4 a 9 átomos de carbono e dos seus sais.

processo é caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula

em que R¹

são como anteriormente definidos com uma base.

Este invento diz respeito a compostos novos e ao seu emprego como composições farmacêuticas.

Determinados compostos de fenil-butenamida, com propriedades farmacêuticas, são divulgados pela patente Inglesa 1.571*990. Os compostos são substituídos, facultativamente, por diversos substituintes, no núcleo de fenilo, incluindo o metilo ou o etilo.

Os compostos do invento são de estrutura semelhante, mas requerem a presença de um substituinte ligado ao anel de fenilo por um átomo de carbono terciário, que confira uma actividade biológica óptima à molécula.

Os compostos do invento têm a fórmula geral seguinte:

em que X é R¹(HO)C-O(C1T)-, 1^(00)-011(010- ou

Ί D r r 3 4

R e R cada um e hidrogénio ou alquilo de R , R e

R^ cada um é hidrogénio, hidroxi, halogenio, nitro, ciano, carboxi, alquilo alcoxi 0^-4’alquiltio C-^, alquilo °l-4 substituído com halo, alcoxi substituído com halo, alquiltio 0^^ substituído com halo, alcoxicarbonilo θ2-5* í®*¹!!⁰ substituído facultativamente, fenoxi substituído facultativamente, R’R”N- em que R* e R” cada um é hidrogénio ou alquilo C-, _Λ, ou R’’’CONH- em que R’‘ ’ é alquilo ^a ® ^E cada um e alquilo 0]_θ, alquilo Cj__g substituído com halo ou fenilo substituído facultativamente, ou £ n

R e R , em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo de cicloalquilo contendo de *7 R a 7 átomos de carbono, ou R , R' e R , em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo de bicicloalquilo contendo de 4 a 9 átomos de carbono; e os seus sais.

Os compostos do invento e os seus sais aceitáveis farmacêuticamente são activos em análises que revelam a sua possibilidade para o tratamento de doenças de imunidade, tais como a artrite, e para o tratamento de doenças em que os leucotrienos estão implicados.

Deve tomar-se na devida atenção que os compostos de fórmula (I) precedente, em que X é R^EKOC-CCCN)-·, podem existir na forma tautomérica e isomérica, como indicam as fórmulas seguintes de equilíbrio;

Quando preparados pelos processos normais de síntese, os compostos são uma mistura dos isómeros Z e Ε, (II) e (III) precedentes, em que predomina a forma Z. As formas Z e E podem ser separadas pelas técnicas de cristalização convencionais. A forma ceto é um intermediário na síntese dos isómeros (II) e (III).

Na fórmula (I), um grupo de alquilo 0^-6 pode ser ramificado ou não ramificado, e pode, por exemplo, ser metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, l-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo ou hexilo. De um modo seme

lhante, um alquilo C·^ pode ser metilo, etilo, propilo ou 1-metiletilo· e alcoxi Ç·^ _Z) e alquiltio C^ _Z[ são provenientes de tais grupos estarem ligados ao anel de fenilo por um átomo de oxigénio ou de enxofre, respectivamente. Quando tais grupos são substituídos com halo, um ou mais dos átomos de hidrogénio é substituído por um átomo de halo, que é, de preferência, fluoro, cloro ou bromo, e especialmente fluoro ou cloro. Um exemplo preferido de alquilo substituído com halo é o substituinte de trifluorometilo. R^, R²*^- e R·? podem também ser halogénio, e são, de preferência, fluoro, cloro ou bromo. Quando V, R ou jEr e um grupo de alcoxicarbonilo, e da fórmula ROCO-, em que R é um grupo de alquilo de C-j.^, e quando R^, R²^ ou R^ é fenilo substituído facultativamente ou fenoxi substituido facultativamente, é preferível que o grupo de fenilo seja substituido facultativamente por 1 a 3 grupos seleccionados de halogénio, nitro, ciano, carboxi, alquilo Cj..^, alcoxi ,_t, alquiltio alquilo substituido com halo, alcoxi substituido com halo, alquiltio substituido com halo e alcoxicarbonilo Cg.cj.

7

Quando R e R' formam um grupo de cicloalquilo, o grupo de cicloalquilo pode ser ciclopropilo, ciclobutilo, eiclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo, e, quando R , R^r e R em conjunto formam um radical bicíclico, o radical contém, de preferência, 4 a 7 átomos de carbono, sendo um exemplo o biciclo/”4.1.0__7heptilo.

Como é evidente, é possível preparar sais dos compostos do invento, devido à existência do grupo de hidroxilo acídico. Tais sais estão incluídos no invento. Eles podem ser quaisquer dos sais de adição de bases bem conhecidos. Exemplos de tais sais são os derivados de hidróxido de amónio e de hidróxidos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, de carbonatos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos e de bicarbonatos de metais al-

calinos e de metais alcalino-terrosos, bem como os sais derivados de aminas alifáticas e aromáticas, de diaminas alifáticas e de hidroxi-alquilaminas. As bases, especialmente proveitosas na preparação de tais sais, incluem o hidróxido de amónio, o carbonato de potássio, o bicarbonato de sódio, o hidróxido de cálcio, a metilamina, a dietilamina, a etileno-diamina, a ciclo-hexilamina e a etanolamina. As modalidades de sais de potássio e de sódio são particularmente preferidas. Em complemento, elas podem ser os grupos de formação de sais no anel de fenilo, proporcionando quer os sais de adição de bases, quer os sais de adição de ácidos. É preferível que o sal seja aceitável farmacêuticamente, mas outros sais estão incluídos no invento, uma vez que eles possam ser empregados na preparação de outros compostos, ou para se obter boas modalidades cristalinas.

Os compostos preferidos de fórmula (I) são aqueles em que:

R¹ CN (i) X é r! (HO)C=C(CN)- e mais especificamente ^C-C / X HO (ii) R^ e _s£₀ hidrogénio, (iii) R^, R^ e R^ são hidrogénio, (iv) R² é hidrogénio, (v) R² é metilo,

Έ z (vi) R é alquilo e, de preferência, metilo, (vii) Ηθ, R? e R® cada um é alquilo (viii) R⁶ e R?, em conjunto formam um grupo de cicloalquilo z 8 z de 3 a 7 átomos de carbono e R e alquilo 0_Ί

7 8 (ix) 0 grupo -CR R'R está ligado ao anel de fenilo, na posição para, em relação ao grupo de amido.

Um grupo preferido de compostos é da fórmula

em que R^ é alquilo C-in, é hidrogénio ou metilo, e βθ, 7 R

R' e R são cada um alquilo 0·^ ; e os seus sais.

Um outro grupo preferido de compostos é o dafórmula

em que R^ é alquilo _7|, R^ é hidrogénio ou metilo, R&, R? em conjunto formam um grupo de cicloalquilo de 3 a 7 átomos o de carbono e R é alquilo e os seus sais.

invento abrange, também, um processo para a produção de compostos de fórmula (I), que compreende:

(a) a reacção de um composto da fórmula

em que M é um ião de metal monobásico, com um composto da fórmula

(V)

8 em que E e E² a E têm os valores estabelecidos no precedente, e, facultativamente, a reacção do sal formado deste modo com um ácido, para libertar o composto de hidroxilo livre, em que X é E¹(HO)C=C(CN)-, (b) a reacção de um composto da fórmula

8 em que R a R têm os valores estabelecidos no precedente, com uma base e, facultativamente, a reacção do sal formado deste modo com um ácido, para libertar o composto de hidroxilo livre, em que X é ^(110)0=0(01)-, (c) a reacção de um composto de fórmula

(VII) com uma amina de fórmula ·

(VIII) em que I é halo, e, de preferência, cloro, para dar origem a um composto em que Σ é

ou (d) a hidrólise de um composto da fórmula

(IX) —12—

8 em que R a R têm os valores estabelecidos no precedente e R^ é um grupo de partida.

A reacção (a), referida no precedente, e, de preferência, levada a efeito num solvente orgânico inerte, tal como, por exemplo, o tetra-hidrofurano, e a uma temperatura de -30^0 a 100^sC, dando um sal da fórmula

que pode ser transformado no composto de hidroxilo livre, representado na fórmula (I), por acção de um ácido tal como um ácido mineral aquoso, por exemplo, o ácido clorídrico, a uma temperatura de 0^0 a ÍOO^C.

Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados pelo anel a descobrir o derivado de isoxazol adequado de fórmula

pela acção de uma base, tal como, por exemplo, um alcóxido de um metal alcalino, em etanol, a uma temperatura de, por exemplo, 5^SC a 802(3, para dar um composto em que M é um ião de metal alcalino, ou pela reacção de ^-^etilisoxazol com butil-lítio, em tetra-hidrofurano, a uma temperatura de -8020 a 3020, para dar origem a um composto em que H é lítio, seguida, facultativamente, pela reacção com o brometo de alquilo adequado ou com o iodeto de alquilo adequado, pars. dar origem aos reagentes de fórmula (IV), em que R¹ é alquilo de 0₂-6· θ^{8 0021}Ρ^03Ϊ:03 úa fórmula (V) são quer acessíveis no mercado, quer sintetizados por processos convencionais, tais como fazendo reagir o derivado do ácido benzóico adequado com difenil-fosforil-azida e trietilamina, e aquecendo a azida, produzida deste modo, sob refluxo.

No que respeita à reacção (b), esta reacção é levada a efeito, de preferência, num solvente orgânico inerte, tal como, por exemplo, etanol ou dimetilsulfóxido, a uma temperatura de -8Q2C a 10020.

Os reagentes de fórmula (VI) podem ser preparados, fácilmente, por condensação de um haleto de isoxazolilo da fórmula

(VII) em que Z é halo, de preferência cloro, com uma amina adequada da fórmula

(VIII)

A reacção é levada a efeito, de preferência, a uma temperatura de -70²G a 1102C, num solvente orgânico inerte, tal como, por exemplo, o tolueno.

Os compostos da fórmula (VII) podem ser preparados por uma sequência de reacções, por exemplo, como as que se seguem

^Et02^CxjL

I (BtO)₃C

HCl(c) refluxO

O ^socl

C1OC

OS compostos da fórmula (VIII), em que p

R é alquilo podem .ser preparados a partir da anilina correspondente, por uma técnica adequada de alquilação, por exemplo, por tratamento com o anidrido formil-acético, seguido pela redução com o hidreto de alumínio e lítio, para p dar origem ao composto em que R é metilo, ou pela acilação com o haleto de alcanoílo adequado, seguida pela redução com o hidreto de alumínio lítio, para dar origem aos compostos p em que R é alquilo C₂-.6· Alternativamente, os compostos pot

dem ser preparados pela redução do isocianato correspondente, empregando, por exemplo, o hidreto de alumínio e lítio, em éter.

7 8

Quando R , R' ou R compreendem grupos cíclicos, processos especiais tomam-se necessários para a preparação dos materiais de partida, conquanto todas as fases envolvidas sejam as fases convencionais de reacção. por exemplo, o esquema sintético seguinte reproduz uma via para a preparação de um reagente típico.

(a) reacção de Simmonds Smith, (b) reacção do ácido nítrico, do ácido acético e do anidrido acético, a 5²0, (c) cloreto estanoso, em acetato de etilo.

A reacção (d), referida no precedente, é levada a efeito, de preferência, num meio aquoso, a uma temperatura de 5^s0 a 1002C. Um ácido mineral, tal como o

ácido clorídrico, ou uma base de um metal alcalino, por exemplo o hidróxido de sódio, podem ser empregados. é um grupo deslocável, que é removido na reacção da hidrólise, e é especialmente alcoxi C, fenoxi ou R*R^ttN-, em que R< e B são cada um alquilo 0^.

Os compostos de fórmula (IX) podem ser preparados a partir da amina adequada de fórmula

por reacção primeiramente com o ácido cianoacético ou um ester do ácido cianoacético, uma reacção que se processa pelo emprego de um agente de desidratação, por exemplo a diciclo-hexil-carbodi-imida, num solvente adequado, tal como o diclorometano, ou pela aplicação de calor, para dar origem ao composto de fórmula

o qual, por reacção com o ortoacetato de trialquilo ou um alcanoato superior, em anidrido acético, e, de preferência, com uma quantidade catalítica de um ácido de Lewis, tal como o cloreto de zinco, dá origem ao intermediário desejado.

Deve ser tomado em consideração que os substituintes, no anel de fenilo, representados na fórmula (I), podem ser permutados, por exemplo, um substituinte carboxilo, no anel, ou um carboxilo ligado ao substituinte fenilo no anel, podem ser preparados por hidrólise do adequado ou do derivado alcoxicarbonilo, depois de a fase de reacção de condensação principal se ter efectuado.

Tem-se verificado que os compostos do invento alteram a reacção de imunidade aos testes que estabelecem que eles inibem a proliferação das células T, induzidas por concanavalina A e a reacção enxerto versus hospedeiro, um processo causado pelas células T. Os compostos são também activos no teste da artrite adjuvante (B.B. Newbould, Chemo.therapy of Arthritis induced in Rats by Mycobaeterial Adjuvant, Br. J. pharmacol. 21, 127-136 (1963)).

Estas propriedades revelam que os com

postos do invento têm propriedades anti-inflamatórias, e estão indicadas para o emprego no tratamento de, por exemplo, artrite, e também em doenças imunes, como o lúpus orgânico e a rejeição do enxerto.

Os compostos preferidos, tais como, por exemplo, 2-ciano-N-/~4-(1,l-dimetiletil)fenil7-3-hidroxibut-2-enamida e 2-ciano-N-/”4-(l,l-dimetiletil)fenil7-3-hidroxi-N-metilbut-2-enamida, exibem poucas, ou nenhumas, propriedades de inibição de ciclo-oxigenase, como se verificou no teste descrito por J. Harvey e D.J. Qsborn, phar macological Methods 9, 147-155 (1983), e a este respeito diferem dos agentes anti-inflamatórios convencionais. Outros membros das séries inibem a formação do produto de 5-lipoxigenase, como foi verificado nesta análise, e estão, por isso, indicados para o tratamento terapêutico de doenças em que os leucotrienos estão envolvidos. Estas incluem as doenças de hipersensibilidade imediata, reacções alérgicas do aparelho pulmonar, por exemplo, em doenças pulmonares tais como a asma extrínsica e as asmas industriais, e em outras doenças inflamatórias associadas com doenças infecciosas agudas ou crónicas, tais como as doenças da pele alér· gicas, eczemas etópicos e atópicos, psoriase, edema de hipersensibilidade de contacto e angioneuorótico, bronquite, fibrosa cística e febre reumática. Além disso, devido à sua inibição de formação de leucotrienos, os compostos têm uma actividade potencial contra uma gama ampla de doenças inflamatórias, e estão também indicados para emprego no tratamento do cancro.

Os compostos podem ser administrados por diversas vias, por exemplo, por via oral ou rectal, por inalação, topicamente ou parenteralmente, por exemplo por injecção, sendo empregados, habitualmente, na forma de uma composição farmacêutica. Tais composições formam parte do invento em consideração, e são preparadas de uma maneira bem conhecida na especialidade farmacêutica, e, habitualmente,

-20compreendem, pelo menos, um composto activo, em associação com um diluente aceitável farmacêuticamente ou com um veículo aceitável farmacâutieamente. Ao produzirem-se as composições do invento em consideração, o ingrediente activo é, habitualmente, misturado com um veículo, ou é diluído por um veículo, e/ou e envolvido por um veículo que pode, por exemplo, apresentar-se na modalidade de uma cápsula, de um saquinho, de papel ou de outro recipiente. AÍ o veículo serve como um diluente, que pode ser material sólido, semi-sólido, ou líquido, que actua como um veículo, um excipiente ou um meio, para o ingrediente activo. Deste modo, a composição pode apresentar-se na forma de comprimidos, de pastilhas, de saquinhos, de pílulas, de elixires, de suspensões, de aerossóis, como um sólido ou num meio líquido, de pomadas contendo, por exemplo, até 10%, em peso, do composto activo, de cápsulas de gelatina macia e dura, de supositórios, de soluções para injecçoes e de suspensões para injecções, e de pós esterilizados embalados. Para a administração por inalação, modalidades particulares de apresentação incluem os aerossóis, os pulverizadores e os vaporizadores.

Alguns exemplos de veículos adequados são a lactose, a dextrose, a sacarose, o sorbitol, o manitol, o amido, a goma acácia, o fosfato de cálcio, os alginatos, a alcatira, a gelatina, o xarope, a metil-celulose, o hidroxibenzoato de metilo, o hidroxibenzoato de propilo, o talco, o estearato de magnésio e o óleo mineral. As composições do invento podem, como é bem sabido na especialidade, ser formuladas de modo a proporcionar uma libertação rápida, controlada ou retardada do ingrediente activo, após a administração ao paciente.

Quando as composições são formuladas na forma de dosagem unitária, é preferível que cada modalidade de doses unitárias contenha de 5 a 500 mg, e, mais habitualmente, de 25 a 200 mg, do ingrediente activo. 0 termo forma de dosagem unitária refere-se a unidades discretas

-21fisicamente, adequadas como dosagem unitária para seres humanos e para animais, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada do material activo, calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o veículo farmacêutico necessário.

Os compostos são eficientes numa gama ampla de dosagem e, por exemplo, dosagens por dia estão dentro da gama de 0,5 a 300 mg/kg, e, no tratamento de seres humanos adultos, mais habitualmente na gama de 5 a 100 mg/ /kg. Contudo, deve compreender-se que a quantidade do composto, na verdade administrada, será determinada por um médico, à luz das circunstâncias pertinentes, incluindo a doença a ser tratada, a escolha do composto a ser administrado e a via escolhida da administração, e, por isso, as gamas de dosagem precedentes não pretendem limitar o âmbito do invento, de modo algum.

Os Exemplos, que se seguem, esclarecem o invento. Os compostos de fórmula (I), em que X é £^(30)0-0(011)-, são preparados, inicialmente, como uma mistura de isómeros 2 e E, em que predomina a forma Z. Após a purificação, o isómero puro Z foi obtido como produto.

EXEMPLO 1.

(i) Sai de sódio de Qianoacetona

Pedaços de sódio (7,36 gramas) foram deixados a dissolverem-se, com agitação mecânica, em etanol absoluto (568 ml), sendo a reacção levada a efeito sob azoto. A solução quente resultante foi agitada até que a temperatura descesse a cerca de 2020.

5-Hetilisoxazol (26,56 gramas) foi adicionado, gota a gota e lentamente, durante 12 minutos. A suspensão branca, quente, resultante, foi agitada, durante 1 hora e 12 minutos, e, em seguida, foi arrefecida num banho de gelo e foi agitada durante 1 hora e 24 minutos.

sólido branco foi removido por filtração, e foi lavado no filtro com éter de petróleo 40-60 (50 ml). Foi seco, in vácuo, no forno, a 4620, dando origem ao sal de sódio de cianoacetona.

(ii) 2-Ciano-N-^”4-(l,l-dimetiletil)fenil7-3-hidroxibut-2-enamida sal de sódio de cianoacetona (4,88 gramas) foi agitado magnéticamente sob azoto, em sódio seco recentemente e tetra-hidrofurano destilado (70 ml).

Uma solução de 4-(l,l-dimetiletil)fenilisocianato (8,06 gramas), em tetra-hidrofurano seco (38 ml), foi adicionada, com arrefecimento em banho de gelo, durante 7 minutos, a l,5^s0 a 5^δ0· A suspensão resultante foi agitada, durante outros 10 minutos, com o banho de gelo removido, e, em seguida, a 66^0, num banho de óleo, durante 30 minutos.

A solução amarela, ligeiramente turva, resultante, foi evaporada a 50^sC, in vácuo (bomba de água), deixando uma espuma colorida de creme.

Gelo/água (100 ml) e metanol (16 ml) foram adicionados, foram agitados e foram ajustados para pH 1, por adição de ácido clorídrico concentrado. 0 sólido branco foi filtrado e foi lavado no filtro (x2), com uma mistura de etanol absoluto (20 ml) e água (20 ml). 0 sólido foi seco a 50^sC, in vácuo, no forno, e, em seguida, foi dissolvido em

etanol absoluto em ebulição (19o ml), com agitação magnética. A almofada de aquecimento foi removida, e a agitação continuou, durante 4 horas, à temperatura ambiente. 0 sólido cristalino branco foi filtrado e foi seco a 5θ²0, in vácuo₍no forno, dando origem ao composto em epígrafe, 2-ciano-N-^4-(l,l-dimetiletil)fenil7-5-hidroxibut-2-enamida (com o ponto de fusão de 134^aC a 135²C)·

EXEMPLO 2.

(i) Etoximetilenoacetoacetato de Etilo acetoacetato de etilo (130,14 gramas), o ortoformiato de trietilo (148,2 gramas) e o anidrido acético (204,18 gramas), foram aquecidos, sob o refluxo, durante 90 minutos. Os subprodutos mais voláteis foram removidos, num vaporizador rotativo, deixando um óleo vermelho escuro (cerca de 400 ml). Este foi destilado, a uma pressão reduzida, através de uma coluna de Vigreaux de 15 cm, dando origem a 128 gramas de um óleo límpido (com o ponto de ebulição de 100^sC a 110²C, 1 mm Hg). 0 produto era uma mistura de etoximetilenoacetoacetato de etilo Z e E.

(ii) 5-Metilisoxazol-4-ilcarbonilato de Etilo cloridrato de hidroxilamina (52,6 gramas) foi dissolvido em água (150 ml) e foi agitado, enquanto se adicionava uma solução gelada de hidróxido de sódio (30,28 gramas) em água (100 ml). Esta solução foi agitada, durante 15 minutos, em seguida adicionou-se o etanol absoluto (600 ml), e a solução foi agitada durante mais 15 minutos. 0 etoximetilenoacetoacetato de etilo (128 gramas) foi dissolvido em etanol absoluto (100 ml) e foi adicionado à solução de hidroxilamina. Depois de se agitar durante 30 horas, os solvente

foram removidos, num vaporizador rotativo (banho a 45^fiC). 0 óleo límpido foi destilado a uma pressão reduzida, através de uma coluna de Vigreaux de 15 cm. 0 produto foi recolhido como um óleo límpido, a 50²C a 54^fiC/0,5 Hg.

(iii) Ácido de 4-Ketilisoxazol-4-ilcarboxílico

5~ⁿietilisoxazol-4-il-carboxilato de etilo (65 gramas) foi aquecido, sob o refluxo, em ácido clorídrico a 10 M (500 ml), durante 5 horas. Ao arrefecer, o produto cristalizou. Ele foi filtrado e seco, dando origem a 42 gramas de um sólido cristalino branco, com o ponto de fusão de 1542C a 1562c, (iv) Cloreto de 5-Metilisoxazol-4-ilcarbonilo cloreto de tionilo (118 gramas) adicionou-se ao ácido 5-metilisoxazol-4-ilcarboxílico (42 gramas) e foi agitado, a temperatura ambiente, à medida que se adicionava a dimetilformamida (0,2 ml). A solução foi aquecida, sob o refluxo, durante 2 horas, com agitação. 0 cloreto de tionilo, em excesso, foi removido in vácuo, a 50^0, e, em seguida, o resíduo foi destilado através de uma coluna de Vigreaux de 15 cm, a uma pressão reduzida, dando origem a um óleo, com o ponto de ebulição de 522q a 5420/0,1 mm Hg.

(v) 4-(1,1-pimetiletil)N-metilbenzenamina hidreto de alumínio e lítio (6,91 gramas) foi adicionado, sob azoto, ao éter seco de uma peneira molecular de 5A, agitado magneticamente (200 ml), num aparelho ultra seco.

Depois de se arrefecer num banho de ge

-25lo, uma solução de l-(l,l-dimetiletil)-4-isocianatobenzeno (15,98 gramas), fornecido por EMKA-OHEMIE, em éter seco (10 ml), foi adicionada, gota a gota e lentamente, durante 57 minutos, a 3^fiC a lO^C.

banho de gelo foi removido, e depois de se agitar durante 8 minutos, a mistura da reacção foi aquecida, sob o refluxo, durante 1 hora e 17 minutos.

Depois de se arrefecer num banho de gelo, deixou-se cair gota a gota a água (6,9 ml), durante mais de 9 minutos, seguida de hidróxido de sódio aquoso (6,9 ml) a 15% peso/volume, durante 23 minutos, e, em seguida, água (21 ml) durante mais de 48 minutos.

A suspensão branca resultante foi deixada a assentar, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. 0 sólido granular branco foi removido por filtração e foi lavado no filtro com éter.

filtrado e as soluções das lavagens reunidos foram secos sobre MgSO^, foram filtrados e foram evaporados in vácuo, deixando um óleo amarelo/mistura sólida.

A mistura foi agitada em éter de petróleo (15 ml), a 402C a 6Q2C, e foi filtrada, e o sólido cristalino branco, no filtro, foi lavado com éter de petróleo (2x15 ml), a 40^0 a 6020.

filtrado de éter de petróleo e as soluções das lavagens foram reunidos e evaporados in vácuo deixando um óleo amarelo.

A destilação, por duas vezes, do óleo, por meio de uma coluna reduzida de Vigreaux, deu origem a duas

-26fracções, com o ponto de ebulição de 7620/3,5 *nm e com o ponto de ebulição de 87²0 a 8820/5,5 mm, Q^ue foram reunidas e empregadas na fase seguinte.

(vi) N-/”4-( 1,l-pimetiletil)fenil7-j5T-metil-5-metilisoxazol-4-ilcarboxamida

Uma solução de cloreto de 5-metilisoxazol-4-ilcarbonilo (6,51 gramas), em diclorometano seco de peneira molecular de tipo 3A, foi adicionada, gota a gota e lentamente, a uma solução arrefecida em banho de gelo e arrefecida magneticamente de 4-(l,l-dimetiletil)N-metilbenzenamina (7,3 gramas) e piridina seca em erivo molecular 5A (3,96 gramas) em diclorometano seco (40 ml).

A adição foi feita durante mais de 23 minutos, a 3,5²C a 17²C· Durante este tempo, separou-se um sólido cristalino.

banho de arrefecimento foi removido e a agitação continuou, durante 25,5 horas, à temperatura ambiente.

A mistura da reacção foi derramada em água (100 ml), e, após a agitação, a parcela aquosa superior foi removida e extraída com o diclorometano (50 ml).

As soluções de diclorometano foram reunidas e lavadas com o ácido clorídrico a 1,5 N (75 ml), ®, em seguida, com água (3x75 ml). Depois da secagem sobre MgSO/μ e filtração, e evaporação in vácuo, sobrou um produto de cor amarelo claro, (com o ponto de fusão de 10020).

(vii) 2-Ciano-N-^“4-( 1,1-dimetiletil) fenil7-3-hidroxi-N-metilbut-2-enamida.

N-/”4-(1,1-Dimetiletil)£enil7-N-metil-5-metilisoxazol-4-ilcarboxamida (9,8 gramas) foi agitada magnéticamente em etanol absoluto (200 ml) e numa solução de hidróxido de potássio 1 N (36 ml). Dentro de 10 minutos, produziu-se uma solução límpida.

Depois de se agitar durante 26 horas, à temperatura ambiente, a solução foi evaporada, a 4^20, in vá cuo, deixando um líquido castanho claro, que foi agitado em água (200 ml) e éter (100 ml).

A fase aquosa (pH 8) foi removida, foi lavada novamente com éter (100 ml), ®, em seguida, foi ajustada a pH 1, por adição de ácido clorídrico a 5 N.

precipitado de cor creme foi removido por filtração e foi lavado no filtro com água (volume total 700 ml).

Depois de se secar a 45²C, in vácuo, obteve-se um produto sólido, com o ponto de fusão de 110^fiC.

A recristalizaçao, em etanol aquoso a 83%, deu origem a cristais do produto puro, com o ponto de fusão de 1112C a 1122q.

EXEMPLO 3 (i) ¢-(1.1-Binetiletil)tenzenamina

Adicionou-se o etanol absoluto (20 ml)

-28ao paládio a 10% sobre carvão vegetal (0,2 grama), num frasco de hidrogenação de Parr (volume de 500 ml). Adicionou-se l-(l,l-dimetiletil)-4-nitrobenzeno (50 gramas), em etanol absoluto (100 ml). Introduziu-se o hidrogénio no frasco, e a mistura foi agitada a 60 psi, de um dia para o outro. 0 catalisador foi removido por filtração, através de Celite, sob azoto o filtrado foi reduzido in vácuo, e o resíduo foi destilado a 96²G/0,5 mm Hg, dando origem a 4-(l,l-dimetiletil)benzenamina, como um óleo.

(ii) N-/4-(l,l-Dimetiletil)fenil7-5-metilisoxazol-4-il-carboxamida

A uma solução em agitação de 4-(l,l-dimetiletil)benzenamina (2 gramas) e piridina (1,06 gramas) em CHCl^ seco (50 ml), adicionou-se o cloreto de 5-metilisoxazol-4-ilcarbonilo (1,95 gramas), em CHCl^ seco (10 ml), gota a gota e lentamente, durante mais de 5 minutos, sob azoto, à temperatura ambiente. Depois de 20 horas, a mistura da reac ção foi lavada com ácido clorídrico 2 H (2x100 ml) e salmoura (1x100 ml), e foi seca sobre o sulfato de magnésio, β o solvente foi removido in vácuo. 0 produto foi recristalizado em n-hexano:éter dietílico, na proporção de 1:1, com o ponto de fusão de 12720 a 1282(3.

Os compostos, que se seguem, foram preparados de um modo semelhante.

K-^’2-Bromo-4-( 1,1-dimetiletil) f enil7-5-metilisoxazol-4-il-carboxamida, com o ponto de fusão de 1342Q a 159²C (a partir de l-amino-2-bromo-(l,l-dimetiletil)benzeno, com o ponto de ebulição de 10020/0,1 mm Hg).

N-^“2-cioro-4-(1,l-dimetiletil)fenil7-5-metilisoxazol-4-il-29-

-carboxamida, com o ponto de fusão de 1262Q a 127²C (a partir de l-amino-2-cloro-(l,l-dimetiletil)benzeno, com o ponto de ebulição de 8420/0,1 mm Hg)·

N-/”4-(l,1-Dimetilpropil)fenil7-5-metilisoxazol-4-il-carboxamida, com o ponto de fusão de 1182C a 1202C (a partir de l-amino-4-(l,l-dimetilpropil)benzeno, JCS 1958, 2060-2062)·

H-/”4-(1,l-Dimetilbutil)fenil7-5-^m©tilisoxazol-4-il-carboxamida, um óleo viscoso (a partir de l-amino-4-(l,l-dimetilbutil)benzeno, JACS 58, 439-441 (1936)).

N-/“4-(1,1-Dimetilpentil)fenil7-5-M®tilisoxazol-4-il-carboxamida, um óleo viscoso (a partir de l-amino-4-(l,l-dimetilpentil)benzeno, JACS 59, 2001-2003 (1937))· jf-/*4-(l-Metilciclopropil)fenil7-5“^m©tilisoxazol-4-il-carboxamida, um óleo viscoso (a partir de l-amino-4-(l-metilciclopropil)benzeno, com o ponto de ebulição de 65^s0 a 70²α/0,25

Hg, preparado por redução de l-(metilciclopropil)-4-nitrobenzeno, chem. Ber. 106 525-548 (1973))·

EXEMPLO 4

2-Ciano-N-/”4-(1,1-dimetilpropil)fenil7-3-hidroxibut-2-enamida

N-/4-(1,1-Dimetilpropil)fenil7“5-Metilisoxazol-4-il-carboxamida (2,612 gramas) foi dissolvida em etanol absoluto (150 ml) e agitada, à temperatura ambiente, à medida que uma solução de hidróxido de sódio (0,383 gramas) em água (40 ml)se adicionava, gota a gota e lentamente. A mistura da reacção foi agitada durante mais 16 horas, à

temperatura ambiente, e, em seguida, o etanol foi removido num vaporizador rotativo (banho a 50²C). A solução aquosa resultante foi acidificada com o ácido clorídrico (aquoso) a 2 M, para pH 1· 0 precipitado branco foi reunido por filtração, foi lavado com água (4 ml) e foi seco num forno de vácuo, a 50²C. 0 produto tinha um ponto de fusão de 137²C a 138,5²C·

Os compostos, que se seguem, foram preparados de um modo semelhante.

2-Ciano-N-/^_4-( 1,1-dimet ilbutil) f enil7-3-hidroxibut-2-enamida, com o ponto de fusão de 9θ^δ0 a 100²C.

2-Ciano-N-^”4-(l,l-dimetilpentil)fenil7-3-b.idroxibut-2-enamida, com o ponto de fusão de 1182c a 119²C (torna-se macia a 117²C).

2-Ciano-N-/”4-(l-metilciclopropil)fenil7-3-hidroxibut-2-enamida, com o ponto de fusão de 159,5²0 a 1612c, com decomposição (torna-se macia a 157²C).

EXEMPLO 5«

As formulações farmacêuticas, que se seguem, são dadas a título de exemplo.

(i) Formulação para injecções

Uma formulação para injecções, contendo mg/ml de ingrediente activo, é preparado do seguinte modo: Ingrediente activo 250 mg

Hidróxido de sódio 0,1 M 10 ml

(Continuação)

Ácido clorídrico N/10 2 ml

Poloxamer F68 a 5%, em solução salina isotónica, para completar 50 ml (ii) Formulação para cápsulas de gelatina dura

Ingrediente activo

100 mg

Amido de silicone a 1%

Amido fluível (iii) Formulação para comprimidos

Ingrediente activo

Celulose microcristalina Carboximetil-celulose sódica (de ligação cruzada) povidona

Estearato de magnésio mg mg

100 mg

185 mg mg mg mg

EXEMPLO 6

A reacção da concanavalina A das células do baço da ratazana foi empregada como um ensaio in vitro primário, para determinar a actividade dos compostos do invento. Muitos processos, para a determinação da reacção da concanavalina A, estão descritos na literatura. 0 processo empregado foi idêntico ao do descrito por Lacombe P. et al

FEBS 3048 191, 227-230. Este processo foi alterado, na me' , 5 # dida em que Hepes era excluído, 2 χ 10 células foram empregadas por recipiente de cultura, e concanavalina A foi empregada a 3 gg/ml. Foi utilizado 2-mercaptoetanol (2 χ 10 e 0,1 pOi de timidina triciada foi adicionada 4 horas antes da colheita.

Os compostos do invento, descritos nos Exemplos 1, 3 e 4, exibiram uma inibição superior a 50%, a um nível de dosagem 10 micromolar.

Claims

REIVINDICAÇÕES

Is. - Processo, para a preparação de um composto da fórmula em que X é R^HOXXJCCN)-, R^CO-CHCCN)- ou

R¹ e R² são cada um hidrogénio ou alquilo r\ R^ e R^ são cada um hidrogénio, hidroxi, halogénio, nitro, ciano, carboxi, alquilo alcoxi alquiltio C|_^, alquilo hal⁰ substituído, alcoxi C^₍ halo substituído, alquiltio 0_1<U|i halo substituído, alcoxicarbonilo 0₂-5» fenilo facultativamente substituído, fenoxi facultativamente substituído, R’R^WN- em que R* e R^ff são cada um hidrogénio ou alqui^{10 c}l-4 ^ou R”*CONH- em que R’·· é alquilo R⁶, R? e R⁸

-34são cada um alquilo alquilo Cj_g halo substituído, ou fenilo facultativamente substituído, ou R^ e R?, em conjunto com o átomo de carbono, ao qual eles estão ligados, formam um grupo de cicloalquilo contendo de 5 a 7 átomos de carbono ou R , R' e R , em conjunto com o átomo de carbono, ao qual eles estão ligados, formam um grupo bicicloalquilo, contendo de 4 a 9 átomos de carbono;

e para a preparação dos seus sais, caracterizado por;

(a) a reacção de um composto da fórmula (IV) em que M é um ião de metal monobásico, com um composto da fórmula (V) em que R¹ e R^ a R⁸ têm os valores atribuídos ante ri o emente, e a reacção facultativa do sal formado deste modo com um ácido, para libertar o composto de hidroxilo livre em que X é R^HOC-CCCIT)-, (b) a reacção de um composto da fórmula

1 8 em que R a R têm os valores atribuídos anteriormente, com uma base, e a reacção facultativa do sal, formado deste modo, com um ácido, para libertar o composto de hidroxilo livre, em que X é R¹(HO)C=G(CN)-, (c) a reacção de um composto da fórmula (VII) com uma amina da fórmula (VIII) em que I é halo, de preferência cloro, para dar um composto em que X é ou (d) a hidrólise de um composto da fórmula (IX) j Q Q em que R a R têm os valores atribuídos anteriormente e R é um grupo de partida.
2a. - processo, de acordo com a reivindi cação 1, caracterizado por se preparar um composto em que R^, R^ e R^ são hidrogénio.
3a. - processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se preparar 1 um composto em que X é R (HO)C=G(CN)- ou
4a. - processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se preparar um composto em que R^ é metilo.
5a. - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se preparar um composto em que X é

CN

C-C \

HO
6s. - processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula em que R¹ é alquilo C·. a, R² é hidrogénio ou metilo e Ηθ, 3? e R⁸ são cada um alquilo C_wi e os seus sais.
7&. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula

-39Ί ρ fi 7 em que R^x é alquilo Ç·^ , R é hidrogénio ou metilo, R e R' em conjunto formam um grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono e R é alquilo de Ο·^; o os seus sais.