PT85035B

PT85035B - Processo para a preparacao de agentes antialergicos e anti-inflamatorios de benzoxazolonas ou analogos

Info

Publication number: PT85035B
Application number: PT85035A
Authority: PT
Inventors: Fumitaka Ito; Rodney W Stevens; Nobuko Asai; Yoshihiko Kitaura
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1986-06-09
Filing date: 1987-06-08
Publication date: 1990-03-08
Also published as: DE3767778D1; IE60015B1; HU198451B; DK288287A; GR3001584T3; EP0249407B1; NO872382D0; ZA874046B; PL266132A1; JPH0623199B2; NO872382L; EP0249407A3; FI872555A; JPS63107958A; CN1015334B; DD265141A5; ATE60596T1; YU45423B; PT85035A; FI87924B

Description

Este invento diz respeito a compos. tos heterociclicos novos, que têm um grupo alquilamino, uma cadeia lateral ligada ao anel benzeno, em que o referido grupo alquilamina pode ser substituído, ulteriormente, por um grupo contendo arilo ou heteroarilo.

Esses compostos novos são inibidores quer da enzima ciclooxigenase (CO), quer da enzima 1ipooxigenase (LO), e são empregados no tratamento ou no alivio, de doenças alérgicas ou inflamatórias, em mamíferos, incluindo o homem.

Sabe-se que o ácido araquidónico é um precursor biológico de diversos grupos de metabolismo endógenos, de prostaglandinas incluindo as prostaciclinas tromboxanos e leucotrienos. A primeira fase do metabolismo do acido araquidónico é a libertação do acido araquidónico esterificado e de ácidos gordos não saturados afins a partir dos fosfolípidos das membranas, por via de acção da fosfo1ipase.

Os ácidos gordos livres são, em seguida, metabolizados, quer pela ciclooxigenase para se produzir as prostaglandinas e os tromboxanos, quer pela lipoxigenase para se gerarem os ácidos gordos hidroperoxida^ dos, que podem ser convertidos, ulteriormente, em leucotrienos. As prostaglandinas exibem deversos efeitos fisiológicos, dependentes da sua estrutura. Por exemplo, PGE e PGA inibem a secreção gastrica, bem como a tensão arterial baixa. 0 tromboxano, especialmente o tromboxano A₂, é um vasoconstritor energico e umasubstancia agregatôria de plaquetas.

Os leucotrienos são a fonte biológica da subsiâicia de reacção lenta da anafilaxia (SRS-A) um mediador químico na asma bronquial alérgica.

A aspirina e a maior parte dos medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais inibem a enzima ciclooxigenase. Quer a actividade anti-inflamatôria, quer a actividade analgésica, associadas a estes medicamentos, estão racionalizados em termos da sua inibição na acção da ciclooxigenase.

A actividade inibidora da lipoxigenase de um agente AA861 (2,3,5-trimetil-6-(12-hidroxi-5.10clodecadini1)-1,4-benzoquinona), encontra-se descrita (ver Yoshimoto et al., Biochim, et Biophys, 713, 470-473 (1982). GGS -5391B (C.E. Hock et al., Prostaglandinas, 28, 557-571 (1984) têm sido reconhecidas, recentemente, como um inibidor da combinação da ciclooxigenase e da 1ipooxigenase.

A determinação, de que os compostos deste invento inibem, quer a ciclooxigenase, quer a lipo xigenase, reflecte o valor clinico destes compostos, na prevenção das reacções pro-inflamatórias e hipersensitivas.

De acordo com o Pedido de Paten te PCT (W0 8501289), descrevem-se e reivindicam-se uma diversidade de derivados de benzoxazolonas e de benzotiazolonas, proveitosos no tratamento das doenças inflamatórias e da trombose.

Este invento estabelece compostos heterociclicos novos da formula

t i i ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitavel, em que R é hidrogénio, alquilo de um a tres átomos de carbono, benzilo ou carboximetilo; R^ ê hidrogénio, fluoro, cloro, metoxi, metilo ou trifluorometilo; R₂ é hidrogénio, alquilo de um a tres átomos de carbono, alcanoilo de um a tres átomos de carbono ou benzilo; X ê C=0, CH_2> NH, 0 ou S; ii é um numero inteiro de 0 a 7; e Y ê estirilo, metilo, fenilamino, fenoxi, tienilo, furilo, piridilo, fenilo ou fenilo substituído, em que o substituinte ê metilo, metoxi, fluor ou cloro, com a ressalva de que, quando n é 0, Y é esti ri Io.

Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da formula (I) são os formados a partir de ácidos que formam sais de adição de ácidos não toxicos, por exemplo sais cloridrato, bromidrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, citrato, fumarato, gliconato, lactato, maleato, succinato, tartarato, metanossulfonàto, benzenossulfonato e toluenossulfonato e formatos.

Na formula (I) as posições da substituição pelo grupo alquilamino contendo y e por Rp que não seja hidrogénio, não estão limitadas, mas são cada um, de preferencia, a posição 4, a posição 5 e a posição 6 do anel benzo, estando ambos os grupos de preferencia, numa relação roto um relativamente ao outro.

Um grupo preferido de compostos do invento em consideração é aquele em que X ê C=0 e £ é

3.

Especialmente favorecido, dentro deste grupo é o composto de/em que Y ê fenilo e R, R^ e R₂são cada um o hidrogénio.

Um segundo grupo preferido de compostos é aquele em que X é CH₂ e n é 1 ou 3. Especialmente preferidos, dentro deste grupo, são aqueles compostos em que Y ê fenilo e R, R^ e são cada um o hidrogénio.

Um terceiro grupo de compostos favorecidos é aquele em que X é NH, R ê alquilo de um a tres átomos de carbono, R₁ ê alcoxi de um a tres átomos de carbono e R₂ é hidrogénio. Especialmente preferidos são aqueles compostos em que Y é estirilo e n é 0 ou 2, e aqueles em que Y é fenilo e £ ê 1 ou 3.

Um quarto grupo de compostos prefe ridos é aquele em que X é S e n e 3. Especialmente favorecidc é o composto em que Y é fenilo e R, R^ e R_{2 s}g₀ cada um o h i drogeni o.

Um quinto grupo de compostos favorecidos é aquele em que X é 0, Y é estirilo, metilo, fenilo, tienilo, ou fenilo substituído em que o substituinte referido ê metilo, metoxi, fluoro ou cloro, R é hidrogénio ou alquilo de um a tres átomos de carbono, R^ ê hidrogénio fluoro, cloro, metoxi, ou metilo, e R₂ é hidrogénio ou alquilo de um a tres átomos de carbono.

Especialmente preferidos são aqueles compostos em que Y é metilo ou fenilo, R e R₁ são cada um o hidrogénio e n é 1, 3 ou 5. Também especialmente preferidos, neste grupo são, aqueles compostos em que Y é fenilo, R e R₂ são cada um o hidrogénio, né 1, 3ou5_se R.J ê metilo, emtoxi, fluor, ou cloro, substituídos na posição 5.

Especialmente preferidos são os compostos individuais deste invento, que se seguem:

6-(3-fenilpropilamino)-2-benzoxazolona;

6-(5-fenilpentilamino)-2-benzoxazolona;

6-(n-hepti1amino)-2-benzoxazolona;

6-N-meti1-N¹ -(3-fenilpropilamino)-2-benzoxazolona;

5-fluor-6-(3-fenilpropilamino)-2-benzoxazolona;

5-meti 1-6-(3-fenilpropilamino)-2-benzoxazolona;

5- metoxi-6-(3-feniIporpilamino)-2-benzoxazolona; e

6- (3-fenilpropilamino)-2-benzotiazolona.

invento em consideração inclui também, uma composição farmacêutica, compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitavel ou um diluente farmacêuticamente aceitável e um composto de fórmula (I), e um processo para o tratamento de uma doença alérgica ou inflamatória, num mamífero, especialmente o homem, que consiste na administração, ao citado mamífero, de uma quantidade eficiente antialergica ou anti-inflamatoria de um composto de formula (I).

Os compostos de formula (I) podem ser preparados ser preparados por uma diversidade de vias diferentes. Num processo de realização, eles são prepardos a partir de um composto amino-substituído da formula (II), de acordo com as fases seguintes da reacção:

(II) ^Y{CH2⁾n“^CH°

1. [H]

-----------► (I)

2. R₂L (III)

Nas fórmulas precedentes, X, n, R e R₁ são o que ficou estabelecido no precedente, e L é um grupo facilmente separavel. A primeira fase envolve o tratamento do composto (II) com um aldeído, Y-(CH2)_n_1~CHO, na presença de um agente desidratante. A reacção ê levada a efeito, de preferencia, â temperatura ambiente.

Temperaturas mais elevadas atê 80°C podem ser empregadas, sem qualquer desvantagem digna de nota. Os solventes adequados, que nao reajam com os reagentes e/ou com os produtos, são, por exemplo, o benzeno, o tolueno, e o tetra-hidrofurano. Os agentes desidratantes preferidos são os crivos moleculares, conquanto os sais inorgânicos , tais como sulfato de magnésio, hidrogenossulfito de potássio e o sulfato de sodio possam, também, ser empregados. Quando for empregada a temperatura preferida, a reacção completa-se, substancialmente, dentro de poucas horas. Quando acabado a reacção o produto (II) pode ser isolado e/ou purificado, convencionalmente, por exemplo, por recristalização ou por cromatografia. Contudo, ê mais conveniente não isolar este produto, mas submetê-lo (isto é, no local) às condições da reacção da segunda fase.

Os materiais de partida (II) e o aldeído Y-(CH^,) _n_ 1-CHO são compostos ou conhecidos, ou podem ser preparados por processos descritos nas referencias da técnica anterior, veja, por exemplo, R.L. Clark e A.A. Pessolano, J.Am Chem. Soc. 80, 1662 (1958).

A segunda fase envolve a redução da ligação dupla C=N, pela reacção com uma fonte adequada de hidrogénio. A redução pode ser levada a efeito por uma diversidade de vias. Os compostos (II) podem ser reduzidos, cataiiticamente, com o hidrogénio. Isso é normalmente alcan çado com um catalisador heterogéneo, tal como a platina (PtO^) o paládio (Pd/C) ou o niquel em, por exemplo, metanol ou etanol, à temperatura ambiente. 0 aquecimento é possível mas não é necessário de um modo geral. Alternativamente, os compostos podem ser reduzidos, empregando-se um hidreto de metal. Os agentes hidreto empregados, adequadamente, nesta redução, incluem o boro-hidreto de sodio, o cianoboro-hidreto de sodio e o cianoboro-hídreto de litio.

Esta reacção é levada a efeito à temperatura ambiente, com um excesso de agente hidreto, em, por exemplo, metanol ou etanol. Uma redução semelhante, empregando-se o cloreto de estanoso, como um agente de redução pode ser levada a efeito em metanol/acido clorídrico aquoso.

Uma temperatura preferida, para se levar isto a efeito, ê de 0^o a 80°C. A redução completa-se, normalmente, dentro de poucas horas. 0 produto da formula (I) ê isolado por processos padrão, conhecidos na técnica. Os compostos (I), em que R₂ não é hidrogénio, podem ser por reacção posterior do produto reduzido com R₂L, por exemplo, alquilação. A purificação pode ser obtida pelos processos convencionais, tais como a recrístalização ou a cromatografia.

Num outro processo de realização, os compostos de formula (I) são preparados pelo processo, que se segue:

(I)

^R I ²
		Z
	, 1		+	pcrO
		—-NH		z¹
^R1		R

(IV) (V)

Nas fórmulas precedentes X, n, R,

R₁ são o que ficou estabelecido no precedente, e Z e Z' são ambos grupos facilmente separáveis.

A reacção, que formam um anel é, de modo geral, efectuada contectando-se um composto de formula (IV) com um composto de fórmula (V), num solvente inerte à reacção, na presença de uma base. Os exemplos representantes de compostos (V) incluem, mas não se limitam, a fosgénio, carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo, ureia e Ν,Ν-carbodi-imidazol. Uma diversidade enorme de bases pode ser empregada na reacção e ela inclui aminas orgânicas, hidróxidos de metais alcalinos, carbonato de metais alcalinos, bicarbonatos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, alcoxidos de metais alacalinos, hidróxidos de metais alcalino terrosos, carbonato de metais alcalino-terrosos, hidretos de metais alaclino terrosos e alcoxidos de metais alcalino terrosos.

Os agentes básicos preferidos são a trietilamina, o hidroxido de sodio, o etóxido de sodio, o hidreto de sodio, o hidreto de cálcio, o carbonato de pota_s sio e o carbonato de sodio. Os solventes inertes à reacção

adequados incluem acetona, éter dietilico, tetra-hidrofurano, âgua, alcanol cloreto de metileno, N,hl-dimetilformamida e tolueno. A reacção é, normalmente, levada e efeito numa gama de temperatura de -20°C e 100°C. São vulgares os tempos de reacção de 30 minutos a algumas horas.

i 0 produto pode ser isolado e purificado pelos processos convencionais, tais como a ercristalização e a cromatografia

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos novos de fórmula (I) são facilmente preparados, contactando o referido composto com uma quantidade estequiométrica de um acido adequado mineral ou orgânico, quer uma solução aquosa, quer um solvente adequado orgânico. 0 sal pode, em seguida, ser obtido por precipietação, ou por evaporação, do solvente.

Entre os numerados no precedente o sal preferido especialmente é o cloridrato.

Os composto de formula (I) possuem actividade inibitória sobre a acção da ciclooxigenase, bem como sobre a acção da 1ipooxigenase. Esta actividade tem sidodemonstrada por um ensaio de cultura de células, empregando-se células presentes na cavidade peritonal de ratazanas, que determina o efeito dos referidos compostos, no meta bolismo do acido araquidónico.

A capacidade dos compostos de formula (I), em inibir ambas as enzimas, torna-as proveitosas no controlo dos sintomas, originados por metabolitos endógenos, originados pelo acido araquidónico, num indivi-13-

duo mamífero. Os compostos são, por isso, preciosos na prevenção e no tratamento de tais estados de doenças, em que a acumulação do referido metabólito do acido araquidónico ê o factor causativo, por exemplo, de asma bronquica alérgica, de doenças de pele, de artrite reumatóide, de osteoartrite e de trombose.

Deste modo, estes compostos são de um emprego especifico, no tratamento, ou no alivio, de doenças alérgicas ou inflamatorias, num indivíduo humano.

Quando um composto da formula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel, deve ser empregado, quer como um agente antialergico, quer como um agente anti-inflamatorio, ele pode ser administrado a um indivíduo humano, quer isoladamente, quer de preferencia, em combinação com veículos farmaceuticamente aceitáveis ou com diluentes farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a pratica farmacêutica normalizada.

Um composto pode ser administrado por uma diversidade de vias convencionais da administração incluindo a oral e a parenteral e por inalação. Quando os compostos forem administrados por via oral, a gama de dosagem deve ser /estar compreendido entre cerca de 0,1 e 20 mg/kg, do peso do corpo do indivíduo a ser tratado, por dia, de preferencia entre cerca de 0,1 e 1,0 mg/kg, por dia, numa única dose ou em doses individuais/divididas. Se se desejar a administração parenteral, então uma dose eficiente deve estar compreendida entre 0,1 e 1,0 mg/kg do peso do corpo do indivíduo a ser tratado, prodia. Em algumas circunstancias, pode tornar-se necessário empregaren

se dosagens para além destes limites, visto que a dosagem variará, necessariamente, de acordo com a idade, o peso, e a reacção do paciente individual, bem como da gravidade dos sintomas do paciente e da pctencia do composto especifico a ser administrado.

Para a administração por via oral, os compostos de formula (I) podem ser administrados, por exemplo, na modalidade de comprimidos, de pôs, de rebuçados de xaropes ou de capsulas, ou como uma solução aquosa ou como uma suspensão. No caso de comprimidos, para o emprego por via oral, os veículos que são empregados habitualmente, incluem a lactose e o amido de milho e adicionam-se, habitual, mente, agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio. No caso de capsulas, os diluentes proveitosos são a lactose e o amido de milho seca.

Quando se exigem suspensões aquosas, para o emprego, por via oral, o ingrediente activo, é combinado com agentes de emulsão e de suspensão. Se for desejado, podem ser adicionados determinados agentes edulcorantes e/ou de aromatização. Para o emprego por via intramuscular, intraperitonal, subcutânea e intravenosa, são preparadas, habitualmente, soluções esterilizadas do ingrediente activo, e o pH das soluções devem ser ajustados adequadamente e protegido com tampão. Para o emprego por via intravenosa, a concentração total dos solutos deve ser controlada, para tornar isotônica a preparação.

invento em consideração é ilustrado pelos exemplos, que se seguem. Não obstante, deve compreender-se que o invento não está limitado pelos pormenores específicos destes exemplos. Os espectros da ressonar^

cia magnética nuclear dos protões (RMN) foram medidos a 60MHz, salvo indicação em contrário, para as soluções em sulfóxido de perdeuterodimetilo (DMSO-dg), e as posições dos picos são expressas em partes por milhão (ppm) para baixo campos mais baixos a partir de tetrameti lsilano.

As formas dos picos são designadas como se seguem: s, singeleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; 1, largo.

Exemplo 1

6-(3-Feni lpropi1)amino-2-benzoxazolona

A uma suspensão de 6-amino-2-benzoxazolona (6,00 g) e crivos moleculares 4A (10 g) em benzeno seco (10Ó ml), adicionou-se 3-fenilpropanol (5,25 ml), e, em seguida, a mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 1 hora.

Com esta mistura combinou-se o metanol (150 ml), e adicionou-se o boro-hidreto de sodio (1,50 g) emporções, â temperatura ambiente. A mistura da reacção foi filtrada, o filtrado foi concentrado e adicionou -se o bicarbonato de sodio a 5%. 0 material orgânico foi

extraído com o diclorometano. A fèse diclorometano foi separada e foi lavada com a salmoura. A secagem e a remoção do solvente, sob uma pressão reduzida, deu origem a um produto bruto, que foi cristalizado em etanol quente, dando origem a 7,07 g do composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 129 a 130°C.

IV (Nujiol) : 3350, 3200, 1730, 1700, 1630 cm¹.

RMN (CDC1³): 1,10-2,25 (m, 2H), 2,50-4,40 (m, 3H);

6,20 -7,55 (m, 8H); 8,80-9,40 (m, 1H).

Exemplo 2

Cloridrato de 6-(3-fenilpropilamino)-2-benzoxazolona

Uma solução de metanol (40 ml), contendo 3,06 gramas de 6-(3-feniIpropilamino)-2-benzoxazolona, foi combinada com uma solução etérea, saturada com cloreto de hidrogénio gasoso (40 ml), a temperatura de banho de gelo.

solido resultante foi reunido por filtração, foi lavado e foi seco, dando origem ao com¹ j

posto em epígrafe	(3,470 g).
P.F.:	155-158°C
IV (Nujol):	3230, 3020, 2600, 2450, 2360, 1780
	1740, 1630 cm^-1.
RMN :	1,70-2,30 (m, 2H); 2,50-2,90 (m, 2H);
	3,00-3,50 (m, 2H); 6,90-7,60 (m, 8H);

11,60-11,90 (m, 1H).

Exemplo 3

Cloridrato de 6-(N-meti1-N¹-3-fenilpropilamino)-2-benzoxazo lona

A uma solução mista de acido sulfúrico 3M (0,81 ml) de formaldeido aquoso (0,46 ml), adicionou-se, gota a gota e lentamente, uma suspensão de boro-hidreto de sodio (272 mg) e de 6-(3-fenilpropilamino)-2-benzoxazolona (536 mg) , a -10°C.

X

Depois da adição, adicionou-se o dicloroetano (30 ml), e a fase aquosa foi tornada básica com a adição de uma solução de bicarbonato de sodio a 5%.

A camada organica foi separada e foi lavada com salmoura. A solução seca foi evaporada, a uma pressão reduzida, e o residuo obtido (479 mg) foi dissolvido em etanol (10 ml). A isto, adicionou-se uma solução etérea, saturada com o cloreto de hidrogénio gasoso (30 ml).

produto precipitado foi recristalizado em éter de diclorometano, dando origem a 337 mg do produto em epígrafe.

P. F.:	136-139°C:.
IV (Nujiol):	3300, 2650, 2580, 2500, 1780,
	-1 cm
RMN:	1,50-2,20 (m, 2H); 2,40-2,90 (m, 2H);
	3,15 (s, 3H); 3,30-3,80 (m, 2H);

7,00-7,90 (m, 8H).

Exemplo 4

3-Metil-6-(3-fenilpropilamino)-2-benzoxazolona

Pela reacção de 6-amino-3-meti1-2-benzoxazolona, com fenilpropanal, empregando-se o processo do Exemplo 1, preparado foi o composto em epígrafe.

P.F. :	97-98°C.
IV(Nujiol):	3400, 1740,	1630, 1610 cm1
RMN:	1,60-2,30 (m,	2H), 2,50-3,20 (m, 4H),
	3,30 (s, 3H),	3,40-3,80 (m, 1H),
	6,20-6,90 (m,	3H), 7,25 (s, 5H).

Exemplo 5

5-(3-Fenilpropilamino )-3,3-etilenodiοχi-2-οχindo 1.

Pela reacção de 5-amino-3,3empregandocomposto etilenodioxi-2-oxindol, com 3-feniIpropanal, -se o processo do Exemplo 1, foi preparado o em epígrafe.

P.F. :

106-108°C.

IV(Nujiol):

3370, 3300, 1730,

1690,

4,20-4,80 (m, 4H), 6,30-6,85 (m, 3H), 7,00-7,70 (m, 6H).

Exemplo 6

5-Benzi lamino-2-oxindo 1.

Pela reacção de 5-amino-2-oxindol, com benzaldeido, empregando-se o processo do Exemplo 1, foi preparado o composto em epígrafe.

P.F. : 203-205,5°C.

IV (Nujiol): 3350, 1832,	1760 cm¹.
RMN: 3,25 (s, 2H),	4,16 (d, 2H, J=6Hz),
5,72-5,85 (t,	1H), 6,39 (d, 1H, J=10Hz),
6,60-7,08 (m,	2H), 7,28 (s, 5H), 9,50

(s, 1H).

Exemplo 7

5-(3-Fenilprop ilamino)-2-oxindol.

Pela reacção de 5-amino-2-oxindol (1,48 g), com 3-feniIpropanal, empregando-se o processo do Exemplo 1, foi preparado o compostos em epígrafe (1,20 g).

P.F.:

IV (Nujiol):

RMN (CDC1₃):

120-122°C

3350, 3150, 1680, 1600 cm¹

1,40-2,20 (m, 2H), 2,75 (t, 2H,

J=7Hz), 3,10 (t, 2H, J=7Hz),

3,45 (s, 2H), 6,20-6,80 (m, 3H),

7,20 (s, 5H), 8,75 (s.l., 1H).

* J

Exemplo 8

6-(3-Fenilpropilamino)-2-benzotiazolona.

Pela reacção de 6-amino-2-benzotiazolona (1,66 g) com 3-fenilpropanal, empregando-se o processo do Exemplo 1, foi preparado o composto em epígrafe (0,82 g).

P.F.:

145-149°C.

IV(Nujiol):

3400, 1650, 1590 cm¹

RMN (CDC1₃):

1,70-2,20 (m, 2H), 2,50-3,30 (m,

4H) , 4,10-4,50 (m, 1H), 6,30-7,00 (m,

1H).

(m,

3H), 7,20 (s, 5H), 10,70-11,20

I

Exemplos 9 a 24

Os compostos que se seguem, foram preparados pelo processo do Exemplo 1 e do Exemplo 2, empregando-se 5-amino ou 6-amino ou 7-amino-2-benzoxazolona e os aldeídos adequados.

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Exemplos 25 a 27

A reacção de 6-amino-5-metoxi-

1-meti1-2-benzimidazolona, com os aldeídos adequados, de acordo com o processo do Exemplo 1, deu origem aos compostos, que se seguem.

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Exemplos 28 a 31

A reacção de 5-substituído-6-ami no-2-benzoxazolona, com os aldeídos adequados, de acordo com o processo do Exemplo 1, deu origem aos compostos, que se seguem.

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-39-Α-

Exemplo 33 ...

Di-hidrato do di-hidrocloreto de 5-fluoro-6-/~3-(3piridil)propil7amino-2-benzoxazolona

3-( 3-piridiDpropanol¹) (26,5 g, 0,196 mol) e AcOH (2 ml) foram adicionados a uma solução de 6-amino-5-fluoro-2-benzoxazolona (30 g, 0,178 mol) em MeOH (200 ml). Após agitação durante 30 min. à temperatura ambiente, adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (16,8 g, 0,267 mol). Continuou-se a agitação durante 5 h. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo foi tratado com água. O precipitado resultante foi recolhido e lavado com água. Este produto bruto foi recristalizado a partir de AcOH-EtOAc de modo a obter-se 5-fluoro-6-/“3-(piridin-3-il)propil7amino-2-benzoxazolona (19,15 g). O liquido mãe foi concentrado e o resíduo foi recristalizado a partir de EtOH de modo a obter-se um adicional de 5,2 g. Os cristais foram combinados e dissolvidos em HCl-MeOH (Tokyo Kasei: HCl-MeOH reagente 10; 240 ml). A solução foi agitada durante 30 min, concentrada e arrefecida de modo a produzir sólidos amarelo-pálido de CJ-10555-1 (29,5 g,

O, 091 mol, 51% de rendimento).

P. F. 203-205° (dec.)

RMN (DMSO^d6): 2,00 ( t, t, 2H , J=7,3 , 7,3 ) , 2,94 (t, 2H,J=7,3), 3,20 (t, 2H, J=7,3) , 7,08 (d, 1H , J=10,3 ) , 7,13 (d , 1H , J=7,0 ) , 8,05 (d, d, 1H,J=5,8, 8,1) , 8,57 (sl, d, 1H , J=8,1) , 8,80 (sl, d, 1H, J=5,5), 8,87 (sl,lH),ll,7 (sl, 1H) IV (KBr): 1765, 1550, 1500, 930 cm^-1

-39-Β-

Uma pequena quantidade de MeOH permaneceu nos sólidos. Por esta razão, o produto anterior (25 g) foi dissolvido em (100 ml) e liofilizado para produzir di-hidrato de di-hidrocloreto de 5-fluoro-6-/“3-(piridin-3-il)propil7amino-2-benzoxazolona (23,8 g).

1) A preparação desta aldeído é mencionada na seguinte referência: A. J. Mancuso, D.S. Brownfain, e D. Swern. J. Org. Chem., 44, 4148 (1979).

Claims

REIVINDICAÇOES

1-.- Processo para a preparação de um composto de fórmula em que

R é hidrogénio, alquilo de um a tres átomos de carbono, ben zilo ou carboximetilo; R^ ê hidrogénio, fluoro, cloro, metoxi, metilo ou trifluorometilo; R₂ é hidrogénio, alquilo de um a tres átomos de carbono, alcanoilo de um a tres átomos de carbono ou benzilo; X é C=0, Cl·^, NH, 0 ou

S; n é um numero inteiro de 1 a 7; e Y ê estirilo, metilo, fenilamino, fenoxi, tienilo, furilo, piridilo, fenilo ou fenilo substituído, em que o referido substituinte é metilo, metoxi, fluoro ou cloro, caracterizado por se reduzir um composto de formula

R e, se for desejado, se alquilar ou acilar aqueles compostos em que R₂ é hidrogénio.
2^â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente da redução ser o boro-hidreto de sodio.