PT99394A

PT99394A - Processo para a preparacao de uma combinacao sinergistica de inibidores da transcriptase reversa de hiv, contendo aminopiridonas e nucleosideos

Info

Publication number: PT99394A
Application number: PT99394A
Authority: PT
Inventors: Emilio A Emini; John A Friedman; Jack Nunberg; Julio C Quintero
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1990-11-01
Filing date: 1991-10-31
Publication date: 1992-09-30
Also published as: JPH04300834A; YU172991A; EP0484071A3; CA2054529A1; HUT60135A; AU8693491A; IE913751A1; CN1062138A; KR920009394A; EP0484071A2; IL99843A0; HU913435D0; CS331091A3; MX9101880A; FI915152A0; FI915152A; AU648121B2; NZ240407A

Description

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Ο presente pedido de patente é uma continuação em parte do pedido de patente 07/608.104, apresentado em Novembro 1, 1990. 0 presente pedidio de patente está relacionado com os Casos da Merck 18122, 18131 e 18132. 0 presente invento está relacionado com uma combinação sinergística de compostos que inibem a transcriptase invertida codificada no vírus de imuno deficiência humano (HIV). Esta combinação sinergística é de valor na prevenção de infecção por HIV, no tratamento de infecção por HIV e no tratamento do síndroma de imune deficiência adquirida resultante (SIDA). O prersente invento também se relaciona com composições farmacêuticas que contêm a combinação sinergística e com um método de utilização da presente combinação com ou sem outros agentes para o tratamento da SIDA e da infecção virai por HIV.

ANTECEDENTES DO INVENTO

Um retrovírus designado vírus de imuno deficiência humano (HIV) é um agente etiolõgico da doença complexa que inclui a destruição progressiva do sistema imune (síndroma imuno deficiência adquirida; SIDA) e a degeneração do sistema nervoso periférico e central. Este vírus foi previamente conhecido como LAV, HTLV-III, ou ARV. Um objectivo comum à replicação do retrovírus é a transcrição inversa de genes do RNA por uma transcriptase invertida codificada viralmente para gerar cópias de sequências de HIV, um passo necessário na replicação virai. É sabido que alguns compostos são inibidores da transcriptase invertida e são agentes eficazes no tratamento da SIDA e de doenças similares, e.g. azidotimidina ou AZT.

Sequências nucleotídicas de HIV mostram a presença de um gene pol num fragmento de leitura aberto [Ratner, L. et al., 3 - f

Nature, 313. 277 (1985)]. Sequências de amino ácido homologica-mente fornecem a evidência que a sequência pol codifica a trans-criptase invertida, uma endoclunase e uma protease de HIV [Toh, H. et al.. EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M. D. et al.. Science, 231. 1567 (1986); Pearl, L. H. et al.. Nature 329. 351 (1987)]. i

Inesperadamente, cientistas descobriram que a inibição sinergística entre duas classes de compostos estruturalmente diversos inibem a transcriptase invertida de HIV. A primeira classe de compostos é {[(Benzoxazol-2-il)metil]amino}-5-alquil-6--alquil-2-(1H)-piridonas e de aminopiridinas relacionadas substituídas com derivados de piridilo ou de fenilo. A segunda classe é análogos de nucleosídeos activos, como AZT ou ddl. Em conjunto, estas duas classes oferecem terapia superior no tratamento de SIDA ou da infecção por HIV.

Ainda, os compostos da primeira classe são inibidores altamente específicos da transcriptase invertida de HIV, e.g., existe uma pequena ou nenhuma inibição da transcriptases de AMV, MMLV ou SIV. Também, os compostos da primeira classe não necessitam de bio-activação para serem eficazes.

BREVE DESCRICãO DO INVENTO

I A combinação sinergística das duas classes de compostos, como aqui definidas, é descrita. A combinação é útil na inibição de transcriptase invertida de HIV, na prevenção de infecção por HIV, no tratamento de infecção por HIV e no tratamento da SIDA e/ou de CRS, ou como compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis (quando apropriado), ingredientes de composição farmacêutica, ou sem estarem em combinação com outros antivirais, anti-infeccio-sos, imuno-moduladores, antibióticos ou vacinas. Métodos de tratamento da SIDA, métodos de prevenção de inf.c.ção por HIV, e métodos de tratamento de infecção por HIV são também descritos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO E MODOS DE REALIZAÇÃO

PREFERIDOS

Este invento relaciona-se com a combinação de duas classes de compostos na inibição da transcriptase invertida de HIV, na prevenção ou no tratamento de infecção por HIV e no tratamento do síndroma de imune deficiência adquirida resultante (SIDA). A combinação é definida como a utilização de um compsoto da Classe A com um composto da Classe B, em que a Classa A consiste essecialmente em: 3-{ [ (4,7-diclorobenzoxazol-2-il)metil] arnino}-5-etil-6-metil-2-(-1H)-piridinona, 3-{[(4,7-dimetilbenzoxazol-2-il)metil]arnino}-5-etil-6-metil-2-(-1H)-piridinona, 3-{[(7-clorobenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2-(1H)— piridinona, 3-{[(7-metilbenzoxazol-2-il)metil]arnino}-5-etil-6-metil-2-(lH)-p-iridinona, 3-{[(4-fluorbenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2-(lH)— piridinona, 3-{[(7-fluorbenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2-(lH)— piridinona, 5 - %

3-{ [ (benzoxazol-2-il)metil] amino}-5-etil-6-mTetil-2-(lH) -piridinona, 3-{[(4-clorobenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2-(lH)— piridinona, 3-{[(4-fluoro-7-clorobenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil--2-(1H)-piridinona, 3-[2-(benzoxazol—2-il)etil]-5-etil-6-metil-2-(1H)-piridinona, 3-[N- (5-etil-2-metoxi-6-nietil-3-piridilmetil) amino] -5-etil-6-met-il-2-(1H)-piridinona, 3-[N-(5,6-dimetil-2-metoxi-3-piridilmetil)amino]-5-etil-6-metil— 2- (lH)-piridinona, 3- [N-(5-etil-2-metoxibenzil)amino]-5-etil-6-metil-2-(1H)-piridinona, 3-[N-(5-metoxi-4,5-dimetilbenzil)amino]-5-etil-6-metil-2-(1H)-piridinona, ou 3-[N-(2,6-dimetoxibenzil)amino]-5-etil-6-metil-2-(1H)-piridinona; A Casse B consiste essencialmente em: 3'-azido-2,3'-didesoxitimidina (também conhecido como AZT) ; 2',3'-didesoxicitidina (ddC); 2',3'-didesoxi-inosina (ddl); 2',3'-didesidro-2', 3'-didesoxitimidina (D4T); l-[(2-hidroxietoxi)metil]-6-feniltiotimina (HEPT); ou 3'-fluoro-2',3'-didesoxitimidina, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável.

Um modo de realização do presente invento é a combinação de 3-{[(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-me-til-2-(1H)-piridinona, ou de 3-{[(4,7-dimetilbenzoxazol-2-il)me-til]amino}-5-etil-6-metil-2-(1H)-piridinona, com AZT, ou ddl.

Um modo de realização preferido é a combinação de 3-{[(4,7-diclorobenzoxazol-2-il) metil]amino}-5-etil-6-metil-2-(1-H)-piridinona, e de AZT.

Um outro modo de realização preferido é a combinação de 3-{[(4,7-dimetilbenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2-(1-H)-piridinona, e de AZT.

Um terceiro modo de realização preferido é a combinação de 3-{[(4,7-dimetilbenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona, e de ddl.

Os compostos do presente invento podem ter centros assimétricos e ocorrerem como racematos, misturas racémicas e como diastereoisómeros individuais, estando todas as formas isoméricas incluídas no presente invento.

Como usado aqui, excepto quando indicado, "alquilo” ê entendido como incluindo grupos de hidrocarboneto alifático saturados ambos ramificados e lineares, que têm um número específico de átomos de carbono.

Os compostos da Classe A são amino-piridonas substituídas na posição 3 com um amino-alceleno em ligação em ponte com 7 *

uma porção arilo ou heteroarilo, como benzoxazole. Os compostos da Classe A são inibidores altamente potentes da transcriptase invertida de HIV. Em alguns casos a ponte é alcileno.

Na síntese dos compostos da Classe A deste invento, os procedimentos e protocolos de U.S. 3.721.676 podem ser seguidos para a manufactura de muitos intermediários, cuja patente é incorporada por referência para estes fins. As aplicações aí fornecem os métodos preferidos de síntese, indicados a seguir. A 3-nitropiridona do primeiro passo na síntese de (3), pode ser formada por uma condensação e ciclização simultânea de 9

O no2 i { ί (

r2 vo h2it v0

na presença de uma base, como acetato de piperidinio. A nitroace-tamida é preparada de acordo com Brownstein, S. K., J. Org. Chem. 23, 113 (1958). Os produtos de 3-nitropiridona do primeiro passo podem também ser preparados por nitração directa de piridonas insubstituídas em 3. 0 produto 3-nitropiridona do primeiro passo

é reduzido a

I 2

H num segundo passo, preferencialmente por redução catalítica (quando átomos de enxofre não estão presentes), na presença de e.g. gás de H2 e de catalizador de Pd em carvão, num solvente como etanol. Ver, e.g., Okafor, C. O. et al., J. Heterocyclic Chem. 20, 199 (1983). Em alternativa, a redução do segundo passo (incluído quando átomos de enxofre estão presentes) pode ser realizada por meios químicos, e.g. com NaSH, Na2S20^, Fe + CaCl^, H2S ou Sn + HC1. A redução com ferro na presença de cloretos de cálcio é descrita em Okafor, C. O., J. Org. Chem. 47, 592 (1982). Num terceiro passo, o processo final origina os compostos deste invento, 9 1

X

envolve uma reacção de acouplamento, ou por alquilação com um haleto de alquilo ou uma alquilação redutiva com um aldéido.

Derivados de carbono (9), que têm pontes de alceleno entre o anel de piridona e a entidade aromática ou heteroaromãti-ca ligada na posição 3, podem ser preparados através dos métodos seguintes, sendo o primeiro o método preferido.

Num primeiro passo 3-ciano-2-(1H)-piridinona é preparada por condensação e ciclização simultânea de 9

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Riv -f *2

/CN

M3 na presença de base, como de acetato de piperidínio ou de acetato de pirrolidina. A 3-ciano-2-(lH)-piridona resultante,

5 ϊ '.f I

ίο -

4

é aquecida na presença de pentacloreto fosforouso (alqumas vezes em combinação com P0C13) para a formação de cloro-piridina correspondente,

5 que é um método convencional para a converção de piridonas a cloropiridinas. O PBr^ ® útil na manufactura do derivado de brometo correspondente do produto (5). O produto (5) é depois sujeito a substituição nucleofxlica para a ligação de um grupo protector de alcoxi: 11

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Redução na presença de, por exemplo, hidreto de di-iso-butilo de alumínio, origina 7 17r Jl J *2 CHOΌ-Alkyl que é um método convencional para a redução de nitrilos a aldeídos. Um agente de redução alternativo para a síntese de (7) é hidreto de alumínio de trialcoxi de lítio.

Condensação na presença de base a temperaturas muitos baixas (preferencialmente pelo menos a -100°C) com um arilo substituído por alquilo ou um heteroarilo substituído por alquilo origina I » 12

(0 tratamento de Wittig, anterior, é preferido quando n é superior a 1.) Desidratação do álcool, e desalquilação seguido por hidrogenação resulta em compostos do invento, em que X = CH2,

A desalquilação é tipicamente realizada com hidroclore-to de piridina na presença de calor. A desidratação necessária não ocorre na mesma reacção, mas pode ser realizada separadamente por meios convencinais. 0 catalizador padrão para a hidrogenação para a produção do produto (9) é paládio, mas outros metais nobres podem substitui-lo. Em alternativa, a hidrogenação pode ser realizada com di-imida ou niquel de Raney. BC13 ou BBr3 a temperaturas baixas é útil para a realização da desalquilação sem desidratação.

Uma segunda variação alternativa no"' passo 3 final é a realização de Wittig, em que o derivado de aldéido (produto (7) anterior) é reagido com arilo ou heterociclo, cada um substituído com trifenilfosforano de alceleno. A condensação resultante origina uma ponte de alceleno insaturado, que é depois hidrogena-da para originar o composto (9) anterior. A vantagem da realização de Wittig é que é preferível para a síntese de compostos de fórmula (9), em que n é 2 ou superior, i.e. com pontes de alcile-no maiores. Também, a realização de Wittig é preferível para os Compostos da Classa A I que têm substituintes lãbeis no heterociclo, particularmente halogéneos.

Compostos da Classe B são análogos de nucleosídeos que têm actividade biológica conhecida contra a transcriptase invertida de HIV. Eles são terminadores gerais de cadeia. Uma síntese em separado é fornecida para cada composto. AZT é sintetizado pelos métodos de J. P. Horwits et al., J. Org. Chem. 29, 2076 (1964); R. P. Glinski et al., J. Org. Chem 38., 4299 (1973); C. K. Chu et al., Tetrahedron Letters 29., 5349 (1938), estando cada um incorporado por referência para este fim. A aplicação de AZT como uma droga terapêutica no tratamento de SIDA está descrita em U.S. 4.724.232. 0 compostos ddC é sintetizado pelos métodos de J. P. Horwitz et al., J. Org. Chem. 22, 817 (1967); R. Marumoto, Chem. Pharm. Buli. 22., 128 (1974); e T. -S. Lin et al., J. Med. Chem. 20., 440 (1987) , estando cada um incorporado por referência para este fim. D4T é sintetizado pelos métodos de Herdewijn, P. et al., J. Med. Chem., 20, 1270 (1987), aqui incorporado por referência para este fim. HEPT é sintetizado pelos métodos dè Miyasaka, T. et al., J. Med. Chem. 32, 2507 (1989); e A. Rosowsky, J. Med. Chem. 24., 1177 (1981) , estando cada um incorporado por referência para este fim. O composto 3'-fluoro-2',3'-didesoxitimidina é sintetizado por procedimentos de Herdewijn, P. et al., J. Med. Chem. 30, 1270 (1987), aqui incorporados por referência para este fim. A combinação sinergística do presente invento é útil na inibição da transcriptase invertida de HIV, na prevenção ou no tratamento de infecção pelo vírus de imuno deficiência humana (HIV) e no tratamento das condições patológicas consequentes, como a SIDA. O tratamento ou prevenção da SIDA ou o tratamento de infecção por HIV é definido como incluindo, mas não limitado a, tratamento de uma larga gama de estágios de infecção por HIV: SIDA, CRS (complexo relacionado com SIDA), ambos simptomãticos e assimptomãticos, e exposição actual ou potencial a HIV. Por exemplo, as combinações deste invento -são úteis no tratamento de infecção por HIV depois do passo suspeito de exposição a HIV por, e.g., transfusão de sangue, picada de agulha acidental, ou exposição a sangue de paciente durante cilurgia.

Para estes fins, os compostos do presente invento são administrados em combinação, ou oralmnente, parenteralmente (incluindo injecção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraesterna ou técnicas intravenosas), por pulverizador de inalação, ou rectalmente, em formulações unitárias de dosagem que contêm suportes, adjuvantes e veículos não tóxicos, farmaceutica-mente aceiáveis, convencionais.

Assim, de acordo com o presente invento fornece-se ainda um método de tratamento da infecção por HIV e da SIDA. O tratamento envolve a administração a um paciente em necessidade desse tratamento, de uma composiçlão farmacêutica que compreende um suporte farmacêutico e uma combinação em quantidades terapeu-ticamente eficazes dos compostos do presente invento.

Estas composições farmacêuticas podem estar na forma de suspensões administráveis oralmente ou de comprimidos; pulverizadores nasais; preparaçõies injectáveis esterelizadas, por exemplo, como suspensões oleogenosas ou aquosas injectáveis esterelizadas ou supositórios.

Quando administrados oralmente como uma suspensão, estas composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas no ramo de formulação farmacêutica e podem conter celulose microcristalina para ligação da massa, ácido algínico ou alginato de sõdio como um agente de suspensão, metilcelulose como um aumentador da viscosidade, e agentes de gosto/adoçantes conhecidos no ramo. Como comprimidos de libertação imediata, estas composições podem conter celulose microcristalina, fosfato de cálcio, amido, estearato de magnésio e lactose e/ou excipien-tes, agentes de enchimento, extensores, agentes de desintegração, diluentes e lubrificantes conhecidos no ramo.

Quando administrados como aerossol nasal ou por inalação, estas composições são preparadas de acordo com técnicas conhecidas no ramo de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em salmoura, empregando álcool de benzilo ou outros conservantes adequados, promotores de absorção, fluorocar-bonetos, e/ou outros agentes de solubilização ou de dispersão conhecidos no ramo.

As soluções ou suspensões injectáveis podem ser formuladas de acordo com conhecimentos do ramo, usando solventes ou 16

diluentes parenteralmente aceitáveis, não tóxicos',' como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer ou solução de cloreto de sódio isotónica, agentes de dispersão ou de humidificação adequados e agentes de suspensão, como óleos fixos, fracos, estereliza-dos, que incluem mono- ou diglicerídeos sintéticos, e ácidos gordos, que incluem ácido oléico.

Quando administradas rectalmente na forma de supositórios, estas composições podem ser preparadas por mistura da droga com um excipiente não irritante adequado, como manteiga de coco, ésteres de glicerídeos sintéticos ou polietileno-glicois, que são sólidos a temperaturas ordinárias, mas que seliquefazem e/ou se dissolvem na cavidade rectal para a libertação da droga. i

Os compostos deste invento podem ser administrados oralmente a humanos numa gama de dosagem de 1 mg a 5 g/kg de peso corporal em doses divididas. A gama preferida de dosagem é 1 -100 mg/kg de peso corporal para os compostos da Classe A administrados oralmente em doses divididas, e de 50 mg a 5 g/kg de peso corporal para os compostos da Classe B administrados oralmente em doses divididas. Deve ser entendido, contudo, que o nível de dose específica, razão de dosagem, e a frequência de dosagem para qualquer doente particular pode ser variada e dependerá de uma série de factores que incluem a actividade ou a potência do composto específico empregue, da estabilidade metabólica e do comprimento da acção do composto, da idade do paciente, do peso corporal, da saúde geral, do sexo, da dieta, do modo e do tempo de administração, da razão de excreção, da combinação de droga, da gravidade da condição particular, e da terapia induzida pelo hospedeiro. O presente invento é também dirigido a combinações de compostos inibidores da transcriptase invertida de HIV com um ou mais agentes úteis no tratamento da SIDA. Por .exemplo, os compostos deste invento podem ser eficazmente administrados, ou em períodos de pré-exposição e/ou de pós-exposição, em combinação com quantidades eficazes de outros antivirais de SIDA, imunomodu-ladores, anti-infecciosos, ou vacinas. EXEMPLO 1

Preparação de 5-Etil-6-metil-3-(2-naftilmetilamino^-2--(1H)-piridinona

Passo A: Preparação de 5-Etil-6-metil-3-nitro-2-(lH)--piridinona

Uma mistura de sal de sódio de 2-etil-3-oxobutanal (7,5 g; 55 mmol), nitroacetamida (6,6 g; 63 mmol), acetato de piperi-dínio aquoso (4,4 ml) [preparado a partir de ácido acético (42 ml), água (100 ml) e de piperidina (72 ml)] em água (45 ml) foi agitada à temperatura ambiente, durante 22 horas. 0 precipitado amarelo foi recolhido por filtração e ao ar seco, para originar 8,0 g (80 %) de 5-etil-6-metil-3-nitro-2-(1H)-piridinona.

Passo B: Preparação de 3-Amino-5-etil-6-metil-2-f1H)--piridinona

Uma solução amarela de 5-etil-6-metil-3-nitro-2-(1H)--piridinona (10 g; 55 mmol) numa mistura de metanol e de tetra--hidrofurano (100 ml; 1:1 v/v) foi reduzida cataliticamente na presença de paládio a 7 % em carvão (0,7 g) , sob uma atmosfera de hidrogénio (50 psi), à temperatura ambiente, durante um período de 3,5 horas. A mistura resultante foi filtrada através de uma pequena placa de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida (15 torr), para originar 5,7 g (68 %).da aminopiridona correspondente.

Passo C: Preparação de 5-Etil-6-metil-3-f2-naftilmetil-amino^-2-(1ΕΠ-piridinona

Uma mistura de 3-amino-5-etil-6-metil-2-(lH)-piridinona (3,0 g; 20 mmol), 2-bromometilnaftaleno (4,4 g; 20 mmol), trietil-amina (2,0 g; 20 mmol) em acetonitrilo (200 ml) foi aquecida ao refluxo, durante 4 horas. A mistura resultante foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida (15 torr). 0 resíduo foi depois sujeito a cromatografia em coluna em sílica gel (300 g; eluição com metanol - clorofórmio, 5:95 v/v). A recuperação e concentração das fracções apropriadas originaram 2,4 g (42 %) de naftilmetilaminopiridona.

Análise calculada para 0N2°: C. 75,71; H. 7,02; N. 9,30.

Encontrada: C. 75,73; H. 6,71; N. 9,13. EXEMPLO 2 3-Γ(2-Benzoxazolilmetil)amino1-5-etil-6-metil-2-(lH)--piridinona

Uma solução de 3-amino-5-etil-6-metil-2-(1H)-piridinona (152 mg; 1,0 mmol), 2-clorometil-l,3-benzoxazole (1,07 mmol) e de trietilamina (0,14 ml; 1,0 mmol) em acetonitrilo (10 ml) foi agitada ao refluxo, durante 24 horas. Depois de concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi cromatografado sob sílica gel. Eluição com MeOH a 5 % - CHCl^ a 95 % originou 132 mg de produto que foi recristalizado a partir de EtOH - água para originar 95 mg de produto analiticamente puro, p.f. 202 - 203 °C, com fusão 19 inicial aos 179° seguido por re-solidificação. Análise calculada para C. 67,83; H. 6,05; N. 14,83 Encontrada: c. 67,71; H. 6,03; N. 14,76. EXEMPLO 3

Preparação de 3-r((4.7-Dimetilbenzoxazol-2-iHmetil)-aminol-5-etil-6-metil-2-(1H^-piridinona

Passo A: Preparação de 2-Clorometil-4,7-dimetilbenzoxa- zole A uma solução de 2,5-dimetil-6-aminofenol (0,67 g; 4,9 mmol) em cloreto de metileno, hidrocloreto de 2-cloroiminoacetato de etilo sólido (0,85 g; 4,9 mmol) foi adicionado. A lama resultante foi agitada à temperatura ambiente, durante 18 horas, depois foi filtrada através de um tampão de terra de diatomãceas e concentrada sob pressão reduzida (15 torr). O resíduo sólido foi sujeito a uma coluna de cromatografia de sílica gel (50 g; eluída com metanol a 1 % em clorofórmio). A recuperação e concentração das fracções apropriadas originaram 0,85 g (89 %) de benzoxazole.

Passo B: Preparação de 3-Γ((4.7-Dimetilbenzoxazol-2-iH-metil)aminol-5-etil-6-metil-2-(1H)-piridinona

Uma mistura de 3-amino-5-etil-6-metil-2-(1H)-piridinona (0,23 g; 1,5 mmol), 2-clorometil-4,7-dimetilbenzoxazole (0,29 g; 1,5 mmol), di-isopropiletilamina (0,39 g; 3 mmol) em acetonitrilo (50 ml) foi refluxada, sob uma atmosfera de azoto, durante 12 horas. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida (15 torr). O resíduo foi depois sujeito a uma coluna de cromato-grafia de sílica gel (100 g, eluição com metanol a 4 % em clorofórmio) . A recuperação e concentração das fracções apropriadas originaram 0,2 g (44 %) de benzoxazolilmetilaminopiridona.

Análise calculada para c18h2iN3°2: C. 69,43; H. 6,80; N. 13,49.

Encontrada: C. 69,32; H. 6,66; N. 13,47. EXEMPLO 4

Preparação de 3-Γ2-(Benzoxazol-2-il^ etill-5-etil-6-me-til-2-(1H)-piridinona

Passo A: Preparação de 3-Ciano-5-etil-6-metil-2-(ΙίΠ --piridinona

De acordo com o método descrito em J. Heterocyclic Chem., 24., 351 (1987), uma mistura de sal de sódio de 2-etil-3--oxobutanol (37,5 g; 0,275 mol), cianoacetamida (25,2 g; 0,30 mol), acetato de piridínio aquoso (22 ml) (preparado a partir de ácido acético (4,2 ml), água (10 ml) e piperidina (7,2 nl)] em água (775 ml) foi refluxada, durante quatro horas. Ácido acético glacial (30 ml) foi adionado cuidadosamente (muita espuma) à medida que o produto precipitava. Depois de arrefecimento à temperatura ambiente, o produto foi recuperado por filtração, lavado com água fria e ar seco, para originar 22,3 g (50 %), p.f. 237 - 240°C. >Ν

Passo Β: Preparação de 2-cloro-3-ciano-5-etil-6-metil- piridina 3-Ciano-5-etil-6-metil-2-(lH)-piridinona (22,9 g; 0,141 mol) e pentacloreto fosforouso (33,1 g; 0,159 iaol) foram íntima-mente misturados e aquecidos, aos 110 - 120°C, durante uma hora. Os sólidos liquefeitos foram vazados em gelo partido e água e o semi-sólido foi extractado em clorofórmio. Este extracto foi lavado com água, NaHCO^ aquoso saturado, seco (Na2SC>4), filtrado e evaporado. Este óleo ambar foi dissolvido em hexano e o material insolúvel foi removido quando foi filtrado através de uma placa de carvão mineral. A remoção do solvente originou um óleo amarelo claro, que solidificou (17,7.g). A trituração deste sólido com hexano frio originou 15,6 g (61 %) de produto puro, p.f. 63 - 64 °c.

Passo C: Preparação de 2-Metoxi-3-ciano-5-etil-6-metil- piridina Sódio metálico (3,25 g; 0,141 mol) foi dissolvido em metanol seco (100 ml), sob uma atmosfera de azoto. Quando a solução estava completa, uma lama de 2-cloro-5-etil-6-metilpiri-dina (17,95 g; 99,4 mmol) em metanol seco (70 ml) foi adicionado e a reacção foi aquecida aos 60°C, durante 15 - 20 horas. Depois de arrefecimento a mistura reaccional, éter de dietilo (250 ml) e água (200 ml) foram adicionados. A camada de éter foi separada e lavada com água, seca (Na2SC>4) , filtrada e evaporada para originar um sólido amarelo claro (17,5 g). Este sólido foi triturado com hexano frio para originar 14,4 g (82 %) de produto puro, p.f. 59 - 61°C.

Passo D: Preparacao de 2-Metoxi-5-etil-6-metil-nicoti-naldéido A uma solução de 2-metoxi-3-ciano-5-etil-6-metilpiridi-na (1,0 g; 5,68 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml), sob uma atmosfera de azoto e arrefecida aos -70°C, foi adicionado hidreto de alumíno de di-isobutilo 1,3 M/ THF (17,4 ml; 22,7 mmol). A mistura resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante 15 - 20 horas. A mistura reaccional foi acidificada com ácido clorídrico 1 N e depois neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso. Água foi depois adicionada e o produto extractado em éter de dietilo. 0 extracto etéreo foi seco (Na2SO^), filtrado e o solvente evaporado. Este resíduo sofreu cromatografia "flash" em sílica gel, eluição com éter de dietilo a 10 %/pentano para originar 610 mg (61 %) de produto.

Passo E: Preparação de 2-Γ2 (R/S) -Hidroxi-2-(,2-metoxi-5--etil~6-metilpjridin-3-il)etillbenzoxazole A uma solução de 2-metilbenzoxazole (226 mg; 1,7 mmol) em THF anidro (4 ml), arrefecida aos -100°C, sob uma atmosfera de argon, foi adicionado n-butil-lítio 1,6 M/hexano (1,05 ml) lentamente, durante 35 minutos. Depois de 0,5 horas uma solução de 2-metoxi-5-etil-6-metilnicotinaldéido (300 mg; 1,7 mmol) em THF seco (1 ml) foi adicionado, gota a gota. A reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente e vazada em gelo partido. Esta mistura foi extractada com éter de dietilo. Os extractos combinados foram secos (MgSO^) e o solvente foi removido para originar um óleo que sofreu cromatografia "flash" sobre sílica gel. Eluição com acetato de etilo/hexano (1:19) originou 340 mg (65 %) de produto racémico analiticamente puro, p.f. 102 - 103°C.

Análie calculada para C]_gH2 0N2°3 0,1 H20: C. 68,81; H. 6,48; N 8,92.

Encontrada: C. 68,80; H. 6,76; N. 8,95.

Passo F: Preparação de 3-r2-fBenzoxazol-2-iHetenill-5--etil-6-metil-2-(1ΕΠ -piridinona

Uma mistura de 2-[2(R/S)-hidroxi-2-(2-metoxi-5-etil-6--metilpiridin-3-il)etil]benzoxazole (72 mg; 0,23 mmòl) e de hidrocloreto de piridina (133 mg; 1,2 mmol), sob uma atmosfera de azoto, foi colocada num banho de óleo pré-aquecido (165°C), durante 5 minutos. 0 frasco reaccional foi removido, arrefecido, e água foi adicionada para originar um sólido. Este produto em bruto foi extractado em clorofórmio, seco (MgS04) e o solvente evaporado para originar 49 mg (75 %) de produto bruto. Recrista-lização a partir de metanol originou 15 mg de produto analiticamente puro, p.f. 262 - 264 °C. Análise calculada para C17H15N2°2: C. 72,83; H. 5,75; N. 10.00.

Encontrada: C. 72,93; H. 5,95; N. 9,99.

Passo G: Preparação de 3-r2-fBenzoxazol-2-il)etill-5--etil-6-metil-2-(1H) -piridinona

Uma solução de 3-[2-(benzoxazol-2-il)etenil]-5-etil-6--metil-2-(1H)-piridinona puro a 80 % (200 mg) em metanol/eta- nol/THF (25 ml; 1:1:1) foi hidrogehada à pressão atmosférica, sobre paládio a 5 %/carvão mineral, durante quatro horas. Depois de filtração do catalizador, os solventes foram evaporados e o resíduo sofreu cromatografia "flash" em sílica gel. Eluição com metanol a 2 % - clorofórmio a 98 % originou 75 mg de produto analiticamente puro, p.f. 155 - 156°C.

Análise calcluada para c17Hi8N2°2 C. 72,31; H. 6,43; N. 9,92.

Encontrada: C. 72,45; H. 6,52; H. 9,99. •ν. EXEMPLO 5

Preparação de 3-r2-(,4.7-Diclorobenzoxazolil)metillami-no-5-etil-6-metil-lH-piridin-2-ona

Passo A: Preparação de 2-amino-3,6-diclorofenol

Uma solução amarela de 2,5-dicloro-6-nitrofenol (10,0 g; 48,0 mmol) em etanol (200 ml) e de ácido acético (13,8 ml) aos 0°C foi cataliticamente reduzida, na presença de Platina a 5 % em carvão mineral (0,15 g), sob uma atmosfera de hidrogénio (25 psi) durante 1 hora, num hidrogenador de Parr. A solução incolor resultante foi filtrada e concentrada, sob pressão reduzida (15 torr). O resíduo foi depois seco, sobre alto vácuo (0,02 torr), durante a noite, para originar 8,52 g (100 %) de 2-amino-3,6-diclorof enol.

Passo B: Preparação de 2-Clorometil-4.7-diclorobenzoxa- zole A uma solução de 2-amino-3,6-diclorofenol (23,91 g; 134 mmol) em cloreto de metileno (270 ml), hidrogeno-cloreto de cloroiminoacetato de etilo sólido (31,9 g; 202 mmol) foi adicionado. A lama resultante foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite, depois filtrada através de um tampão de Celite, e concentrada sob pressão reduzida (15 torr). 0 resíduo sólido foi sujeito a cromatografia em coluna de sílica gel (eluição com clorofórmio). A recuperação e concentração de fracções apropriadas originaram 26,6 g (86 %) de 2-clorometil-4,7-diclorobenzoxa-zole. 25

Passo C: Preparação de 3-r2-(4,7-Diclorobenzoxazolil)-metillamino-5-etil-6-metil-lH-piridin-2-ona

Uma mistura de 3-amino-5-etil-6-metil-piridino-2-ona (0,93 g; 6,1 mmol), 2-clorometil-4,7-diclorobenzoxazole (1,45 g; 6,1 mmol), di-isopropiletilamina (1,06 ml; 6,1 mmol) em acetoni-trilo (30 ml) foi refluxada, sob uma atmosfera de azoto, durante 20 horas. A mistura resultante foi arrefecida aos 0°c. 0 sólido precipitado foi filtrado e sujeito a cromatografia em coluna em sílica gel (eluição com metanol a 4 % em clorofórmio). A recuperação e concentração das fracçóes apropriadas originaram 0,76 g de um sólido branco, que foi depois recristalizado a partir de etanol para originar 0,66 g (31 %) de 3-[2-(4,7-diclorobenzoxazo-lil)metil]amino-5-etil-6-metil-lH-piridin-2-ona.

Análise calculada para C^H^C^N^OS: C. 54,56; H. 4,29; N. 11,93

Encontrada: C. 54,43; H. 4,12; N. 1,89 %. EXEMPLO 6

INIBICãO DO ALASTTAMENTO DO VIRUS

A. Preparação da Suspensão de Células de MT-4 Infectadas com HIV Células de MT foram infectadas no Dia 0 a uma concentração de 250.000 por ml, com uma diluição de 1:2000 de estoque Illb da estirpe HIV-1 (final de 125 pg p24/ml; suficiente para originar < 1 % de células infectadas no dia 1 e 25 - 100 % no dia 4). As células foram infectadas e cresceram no meio seguinte: RPMX 1640 (Whittaker BioProducts), 10 % de soro de bovino fetal inactivado, glutamina 4 mM (Gibco Labs) e 1:100 Penicilina -Estreptomicina (Gibco Labs). A mistura foi incubada, durante a noite aos 37°C, em atmosfera de CC^ a 5 %. B. Tratamento com Inibidores

Uma matrix de concentração na gama de nanomolar de 661 [3-{[(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2-(-1H)-piridinona] e de AZT foi preparada. No Dia 1, aliquôtas de 125 μΐ dos inibidores foram adicionados a volumes iguais de células de Mt-4 infectadas com HIV (50.000 por fundo) num prato de cultura de células com 96 fundos de microtítulo. Incubação foi continuada, durante 3 dias, aos 37°C, em atmosfera de 5 %. C: Medição do Alastramento do Vírus

Usando uma pipeta de multicanal, as células repousadas foram re-suspensas e 125 μΐ foram colhidosa num prato de microtítulo, em separado. Depois do repousar das células, os pratos foram congelados para ensaio subsequente do sobrenadante em relação ao antigene HIV p24. A concentração do antigene HIV p24 foi medido através de um imuno-ensaio de enzima, descrito como se segue. Aliquôtas de antigene p24 a serem medidas foram adicionadas a micro-fundos revestidos com um anti-corpo monoclonal específico para o antigene central de HIV. Os microfundos foram lavados a esta altura, e nos outros passos apropriados que se seguiram. 0 anticorpo específico de HIV bio-ferrado foi depois adicionado, seguido por peroxidase de rábano picante - estreptavidina conjugados. Uma reacção colorida ocorre a partir do peróxido de hidrogénio 27 adicionado e do substrato de tetrametilbenzidina. A intensidade da cor é proporcional à concentração do antigene de HIV p24. EXEMPLO 7 Cálculos para o Grau de Sinergia

Combinações de 661 (definidas no Exemplo 6B) e de AZT (ver Exemplo 6) foram encontradas como exibindo inibição marcada-mente aumentada para o alastramento do vírus, em comparação com 661 ou AZT sozinho, ou em comparação com a inibição meramente aditiva de 661 e de AZT.

Este dado foi processado em duas formas, em separado: (1) razões de concentração inibitória fraccional (FIC) foram calculadas de acordo com Elion, et al., J. Biol. Chem. 208. 477 (1954). A soma mínima de FICs, que é o máximo de sinergia, foi encontrada como sendo à cerca de 0,4 para 661 e AZT.

(2) Sinergismo foi também avaliado de acordo com o método de Chou, T. -S. et al., "Aplications of Median-Effect Principie for the Assessment of Low-Dose Risk of Carcinogens and for the Quantitation of Synergism and Antagonism of Chemotherapeutic Agents, " em Harrap, K. R. et al. (eds.) New Avenues em Developmental Câncer Chemotherapy (1987), página 37 e seg. Resultados comparáveis são obtidos. EXEMPLO 8

Preparação da 3-ΓΝ-(5-Etil-2-metoxi-6-metil-3-piridil-metil)aminol-5-etil-6-metil-2-(1ΕΠ-piridinona

Uma solução de 3-amino-5-etil-6-metil-2(1H)-piridinona (12,66 g; 83,2 mmol), 5-etil-2-metoxi-6-metilnicotinaldéido (15,0 g; 83,2 mmol), e de ácido acético (5 gotas em metanol)(83 ml) foi agitada à temperatua ambiente, durante 18 horas, sob uma atmosfera de azoto. O precipitado amarelo alaranjado foi filtrado, lavado com uma pequena quantidade de metanol, e depois dissolvido numa mistura de metanol e clorofórmio (3:1 v/v) com aquecimento. A solução resultante foi deixada arrefecer novamente à temperatura ambiente e cianoboro-hidreto de sódio foi adicionado até que a base de Schiff foi reduzida. A solução de produto foi depois concentrada sob vácuo. Água e clorofórmio foram adicionados ao resíduo. A camada aquosa foi separada e extractada três vezes mais com clorofórmio. Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob vácuo. 0 resíduo foi depois sujeito a uma coluna de cromatografia de sílica gel e eluída com metanol a 5 % em clorofórmio. A recuperação e concentração das fracções apropriadas, seguido por recristalização (etanol) originaram 10,5 g (40 %) do composto em epígrafe.

Análise calculada para cigH25N3°2: C. 68,54; H. 7,99; N. 13,32.

Encontrada: C. 69,17; H. 7,99; N. 13,36 %. EXEMPLO 9 3-ΓΝ-(2.6-Dimetoxibenzil) aminol-5-etil-6-metil-2(1H)--piridinona 3-Amino-5-etil-6-metil-2(1H)-piridinona (152 mg; 1,00 mmol) e 2,6 dimetoxibenzaldéido (168 mg; 1,00 mmol) foram dissolvidos em metanol (5 ml). Duas gotas de ácido acético glacial foram adicionadas e a solução foi agitada durante 2 horas. Boro-hidreto de sódio (378 mg; 10 mmol) foi adicionado em porções à suspensão e a reacção foi agitada, durante 30 minutos, à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e extrac-tada com acetato de etilo. 0 acetato de etilo foi lavado com água, salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. 0 agente de secagem foi filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo para originar um sólido branco (290 mg; rendimento de 96 %). Este sólido foi recristalizado a partir de etanol, para originar o composto em epígrafe na forma de agulhas fofas brancas (140 mg) p.f. 220 - 222°C.

Análise calculada para C]_7H22N2°3: C. 67,52; H. 7,34; N. 9,26.

Encontrada: C. 67,69; H. 7,50; N. 9,18. RMN 1H (DMS0-d6, 300 MHz): S 11,1 (1H, s); 7,20 (1H, t, J = 8 HZ); 6,65 (2H, d, J = 8 Hz); 6,30 (1H, s); 4,80 (1H, s); 4,16 (2H, s); 3,80 (6H, s); 2,26 (2H, q, J = 7 Hz); 2,00 (3H, s); 1,00 (3H, t, J = 7 Hz).

EXEMPLO 10 3-rN-Etil-2-metoxibenzil) aminol-5-etil-6-metil-2-(ΊΗ) --piridinona

Passo A: 4-Etilanisole

A uma suspensão de KOH em pó (9,18 g; 0,16 mol) em DMSO (80 ml) foi adicionado 4-etilfenol (500 g; 0,041 mol), seguido por iodometano (5,0 ml; 0,081 mol). A reacção foi agitada durante 10 minutos, vazada em água (800 ml), e extractada com benzeno (3 x 200 ml). Os extractos orgânicos foram lavados com água, salmoura saturada e secos sobre sulfato de sódio. A filtração e concentração do filtrado in vacuo originaram o produto em bruto (6,21 g) que foi cromatografado em sílica gel com acetato de etilo a 5 % em hexano. O composto em epígrafe foi obtido na forma de um óleo claro (4,67 g; rendimento de 84 %). RMN 1H (CDC13, 300 MHz): S 7,38 (1H, s); 7,11 (1H, d, J = 7 Hz); 6,83 (1H, d, J = 7 Hz); 3,79 (3H, s); 3,58 (2H, q, J = 7 Hz); 1,21 (3H, t, J = 7 Hz).

Passo B: 4-Etil-2-metoxibenzaldéido

Uma solução de 4-etilanisole (4,54 g; 0,033 mol) em éter seco (45 ml) foi arrefecida aos 0°C, sob uma atmosfera de azoto. A esta solução foi adicionado n-butil-lítio (13,3 ml de uma solução 2,5 M em hexano) por via de uma seringa e a reacção foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. A reacção foi arrefecida aos -78°C e DMF (5,17 ml; 0,066 mol) (seco, destilado) foi adicionado. A reacção foi agitada aos -78°C durante 5 minutos, 0°C durante 25 minutos e depois HC1 a 10 % foi adicionado. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água, salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio. 0 produto em bruto foi obtido na forma de um óleo (5,56 g). O produto em bruto foi obtido na forma de um óleo (5,56 g). Deste material 4,35 g foi cromatografado em sílica gel com acetato de etilo a 5 % em hexano. 0 composto em epígrafe foi obtido na forma de um óleo claro (2,18 g; rendimento de 51 %) . RMN XH (CDC13, 300 MHz): δ 10,45 (1H, s); 7,66 (1H, d, J = 2 Hz); 7,39 (1H, dd, J = 2, 8 Hz); 6,92 (1H, d, J = 8 Hz); 3,91 (3H, s); 2,62 (2H, q, J = 7 Hz); 1,22 (3H, t, J = 7 Hz).

Passo C: 3-rn-f5-Etil-2-metoxibenzil)aminol-5-etil-6--metil-2(1ΗΊ-piridinona 4-Etil-2-metoxibenzaldéido (0,561 g; 3,42 mmol), 3-amino-5-etil-6-metil-2(1H)-piridinona (0,520 g; 3,42 mmol) foram reagidos de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 3-[N-(2,6-dimetoxibenzil)]-amino-5-etil-6-metil--2(1H)-piridinona. 0 produto em bruto foi recristalizado a partir de etanol para originar o composto em epígrafe na forma de prismas amarelos claros, p.f. 149 - 152°C (0,370 g) .

Análise calculada para c^gH24N2°2: C. 71,71; H. ΙΓ) o 00 N. 9,32. Encontrada: C, 71,73; H. 8,05; N. 9,18. RMN xh (cdci3, 300 MHz): δ 11 ,33 (1H, s largo); 7,13 (1H, d, J = 2 Hz) ; 7,06 (1H, dd, J = 2, 8 Hz); 6, 80 (1H, d, J = 8 Hz); 6,21 (1H, s); 5,08 (1H, largo, m) ; 4, 28 (2H , d, J = 6 Hz); 3,83 (3H, s) ; 2,55 (2H, q, J = 7 Hz) ; 2,3 2 (2H, q, J = 7 Hz) ; 2,19 (3H, s); 1,16 (3H, t, J = 7 Hz ); 1, 05 (3H, t , J = 7 Hz) EXEMPLO 11 3-ΓΝ-(2-Metoxi-4,5-dimetilbenzil)amino]-5-etil-6-metil--2 CIPO-uiridinona

Passo A: 4,5-Dimetil-2-metoxibenzaldéido

Uma solução de 3,4-dimetilanisole (9,74 g; 0,071 mol) em éter seco (150 ml) foi arrefecida, sob azoto, aos 0°C. A esta solução agitada foi adicionado n-butil-lítio (28,6 ml; 2,5 M em hexano) por via de uma seringa. A reacção foi agitada aos 0°C, durante 1,5 horas, depois à temperatura ambiente, durante 16 horas. A reacção foi arrefecida aos 0°C e DMF (11,0 ml; 2 eq.) foi adicionado. A reacção foi agitada aos 0°C, durante 1,5 horas, diluída com HC1 a 10 % aquoso e as camadas foram separadas. A solução de éter foi lavada com água, salmoura saturado, e seca sobre sulfato de magnésio. O agente de secagem foi filtrado e o solvente removido ao vácuo, para originar dois produtos com Rf = 0,37 e Rf = 0,25 com acetato de etilo a 5 % em hexano num prato de cromatografia CF em sílica gel. Os produtos em bruto foram separados sobre sílica gel com acetato de etilo a 5 % em hexano. O material com Rf = 0,37 foi isolado na forma de um óleo claro que solidificou por espera e foi identificado como 5,6-dimetil-2--metoxibenzaldéido (1,4 g; rendimento de 11 %). O material com Rf = 0,25 era o composto em epígrafe e foi obtido na forma de um sólido branco, p.f. 63 - 66°C (3,6 g; rendimento de 30 %). RMN XH (300 MHz, CDC13) : δ 10,38 (1H, s) ; 7,57 (1H, s) ; 6,76 (1H, S); 3,89 (3H, s); 2,32 (3H, s) ; 2,22 (3H, s).

Passo B: 3-rN-(,2-Metoxi-4,5-dimetilben2Íl)aminol-5-etil--6-metil-2 (1H) -piridinona 4,5-dimetil-2-metoxibenzaldéido (240 mg; 1,45 mmol) e 3-amino-5-etil-6-metil-2(1H)-piridinona (220 mg; 1,45 mmol) foram reagidos de acordo com o procedimento descrito, para a preparação de 3-[N-(2,6-dimetilbenzil)]-amino-5-etil-6-metil-2(1H)-piridinona. 0 produto em bruto (426 mg; rendimento de 97 %) foi recrista-lizado a partir de metanol (25 ml) para originar o composto em epígrafe na forma de um sólido amarelo claro (273 mg), p.f. 175,5 - 177°C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-dg): δ 11,1 (1H, largo, s); 6,97 (1H, s) ; 6,78 (1H, s) ; 6,08 (1H, s) ; 5,3 (largo, s, 1H) ; 4,10 (2H, s); 3,77 (3H, s); 2,22 (2H, q, J = 7,6 Hz); 2,18 (3H, s); 2,09 (3H, s); 2,01 (3H, S); 0,97 (3H, t, J = 7,5 Hz).

Enquanto que as especificações anteriores ensinam os princípios do presente invento, com exemplos fornecidos para o fim de ilustração, deve ser entendido que a prática do invento engloba todas as variações, adaptações e modificações usuais, concebidas no âmbito das reivindicações seguintes e das suas equivalências.

Claims

REIVINDICAÇÕES lã. - Processo para a obtenção de uma combinação sinergística, acaracterizado por se proceder à associação de um composto da Classe A e de um composto da Classe B, em que a Classe A consiste em: 3-{ [ (4,7-diclorobenzoaxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona, 3-{[(4,7-dimetilbenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2--(1H)-piridinona, 3-{[(7-clorobenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2-(lH)--piridinona, 3-{[(7-metilbenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2-(1H)--piridinona, 3-{[(4-fluorobenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2-(1H)--piridinona, 3-{[(7-fluorobenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2-(1H)--piridinona, 3-{[(benzoaxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2-(lH)-piridinona, 3-{[(4-clorobenzoxazol-2-il)metil] amino}-5-etil-6-metil-2-(1H)--piridinona, 3-{[(4-fluoro-7-clorobenzoxazol-2-il)metil]aminò}-5-etil-6-metil--2-(1Η)-piridinona, 3 — [2—(benzoxazol-2-il)etil]-5-etil-6-metil-2-(lH)-piridinona, 3-[N-(5-etil-2-metoxi-6-metil-3-piridilmetil)amino]-5-etil-6-me-til-2-(1H)-piridinona, 3-[N-(5,6-dimetil-2-metoxi-3-piridilmetil)amino]-5-etil-6-metil--2-(1H)-piridinona, 3-[N-(5-etil-2-metoxibenzil)amino]-5-etil-6-metil-2-(1H)-piridinona , 3-[N-(5-metoxi-4,5-dimetilbenzil) amino]-5-etil-6-metil-2-(1H)-piridinona, ou 3-[N-(2,6-dimetoxibenzil)amino]-5-etil-6-metil-2-(1H)-piridinona; a Classe B consiste essencialmente em: 3'-az ido-2,3'-didesoxitimidina; 2',3'-didesoxicitidina; 2',3'-didesoxi-inosina; 2',3'-didesidro-2'^'-didesoxitimidina; 1-[(2-hidroxietoxi)metil]-6-feniltiotimina; ou 3'-fluoro-2',3'-didesoxitimidina, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável; de modo a obter-se uma combinação que forneça, de preferência, quando a administração é feita por via oral, uma dose de 1 a 100 mg por quilograma de peso corporal por dia de composto da Classe A e de 50 mg a 5 g por quilograma de pèso corporal de composto da Classe B, em doses divididas.
2^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por a Classe A consistir essencialmente em: 3-{[(4,7-diclorobenzoxazol-2-il) metil]amino}-5-etil-6--metil-2-(lH)-piridinona, ou 3-{[(4,7-dimetilbenzoxa-zol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metil-2-(1H)-piridinona; a Classe B consistir essencialmente em: 3'-azido-2',3'-didesoxitimidina, ou 2',3'-didesoxi-inosina, ou seu sal farmaceuticamente aceitável. 3 -· - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por a Classe A consistir essencialmente em: 3-{[(4,7-diclorobenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6--metil-2-(1H)-piridinona; a Classe B consistir essencialmente em: 3'-az ido-2,3'-didesoxitimidina, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável. 4â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por a Classe A consistir em: 37 - * m *
3-{[(4,7-dimetilbenzoxazol-2-il)metil]ãmino}-5-etil-6--metil-2-(1H)-piridinona; a Classe B consistir essencialmente em: 3'-az ido-2,3'-didesoxitimidina, I ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável. i

5â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por a Classe A consistir essencialmente em: 3-{[(4,7-dimetilbenzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6m--etil-2-(lH)-piridinona; a Classe B consistir essencialmente em: 2',3'-didesoxi-inosina, ou seu sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável. 6â. - Método de inibição sinergística da transcriptase reversa de HIV, caracterizado por compreender a administração a um mamífero, de uma quantidade eficaz da combinação preparada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, sendo a gama de dosagem dos compostos da combinação, quando a administração é por via oral, de 1 mg a 5 g por quilograma de peso corporal em doses divididas. 7-. - Método para a prevenção da infecção de HIV, ou de tratamento de infecção pelo HIV ou de tratamento de SIDA ou CRA, caracterizado por compreender a administração a um mamífero, de uma quantidade eficaz da combinação preparada de acordo com 38 qualquer uma das reivindicações 1 a 5, sendo -a gama de dosagem dos compostos da combinação, quando a administração é por via oral, de 1 mg a 5 g por quilograma de peso corporal, em doses divididas. 8 s. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica útil para a inibição sinergística da transcriptase reversa de HIV, caracterizada por se incluir na referida composição uma quantidade eficaz da combinação preparada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, juntaraente com um suporte farmaceuticamente aceitável. gâ. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica útil para a prevenção ou o tratamento de infecção de HIV ou para o tratamento da SIDA ou ARC, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade eficaz da combinação preparada de acordo com qualquer uma das reiviindicações 1 a 5, juntamente com um suporte farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 31 de Outubro de 1991

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