JPH06234753A - イソオキサゾール化合物およびその塩 - Google Patents
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Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】 下記式
〔式中、R1 及びR2 は同一又は異っていてもよく、そ
れぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
ロキシ基など、nは0〜5の整数、R4 は下記式で表さ
れる基など、 R5 は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基など、m
は0〜5の整数を示す〕で表される化合物及び薬理学上
許容されるその塩。 【効果】 上記化合物は錐体外路系作用が弱く副作用の
少ない抗精神病薬として有用である。
れぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
ロキシ基など、nは0〜5の整数、R4 は下記式で表さ
れる基など、 R5 は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基など、m
は0〜5の整数を示す〕で表される化合物及び薬理学上
許容されるその塩。 【効果】 上記化合物は錐体外路系作用が弱く副作用の
少ない抗精神病薬として有用である。
Description
【0001】[発明の背景]
【産業上の利用分野】本発明は、抗精神病作用を有しか
つ錐体外路系副作用の少ない化合物、並びにこの化合物
および薬理学上許容されるその塩の少なくとも一種を有
効成分として含んでなる、抗精神病薬に関するものであ
る。
つ錐体外路系副作用の少ない化合物、並びにこの化合物
および薬理学上許容されるその塩の少なくとも一種を有
効成分として含んでなる、抗精神病薬に関するものであ
る。
【0002】
【従来の技術】従来、抗精神病薬としては、クロルプロ
マジン、ハロペリド−ルなどが用いられているが、それ
らには錐体外路系副作用(パーキンソニズムなど)など
の中枢系およびその他の副作用が付随しており臨床上大
きな問題となっている。
マジン、ハロペリド−ルなどが用いられているが、それ
らには錐体外路系副作用(パーキンソニズムなど)など
の中枢系およびその他の副作用が付随しており臨床上大
きな問題となっている。
【0003】この解決を意図していくつかの化合物が提
案されているが、抗精神病作用を示す用量とカタレプシ
−惹起作用などの錐体外路系副作用を示す用量の比は比
較的小さく、さらに有効性と副作用とを十分に乖離する
ことが望まれていた。
案されているが、抗精神病作用を示す用量とカタレプシ
−惹起作用などの錐体外路系副作用を示す用量の比は比
較的小さく、さらに有効性と副作用とを十分に乖離する
ことが望まれていた。
【0004】なお、5−(4−メチル−1−ピペリジニ
ル)−3−フェニル−イソオキサゾールが特開昭63−
188625号公報によって既に知られているが、この
化合物は脳血管障害治療剤として記載されているもので
ある。
ル)−3−フェニル−イソオキサゾールが特開昭63−
188625号公報によって既に知られているが、この
化合物は脳血管障害治療剤として記載されているもので
ある。
【0005】[発明の概要]
【0006】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、今般あ
る種のイソキサゾール誘導体が強い抗精神病作用を有し
かつ錐体外路系の副作用が小さいことを見いだし本発明
を完成させた。
る種のイソキサゾール誘導体が強い抗精神病作用を有し
かつ錐体外路系の副作用が小さいことを見いだし本発明
を完成させた。
【0007】従って本発明は、抗精神病作用を有しかつ
錐体外路系の副作用が小さい化合物を提供することを目
的としている。
錐体外路系の副作用が小さい化合物を提供することを目
的としている。
【0008】また本発明は、上記誘導体を含有してな
る、抗精神病薬を提供することを目的としている。
る、抗精神病薬を提供することを目的としている。
【0009】
【課題を解決するための手段】本発明による化合物は、
下記一般式(I)で表される化合物および薬理学上許容
されるその塩である。
下記一般式(I)で表される化合物および薬理学上許容
されるその塩である。
【0010】
【化6】 [上記式中、R1、R2およびR3は、同一または異な
っていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルキル基、シアノ
基、低級アルキルカルボニル基、フェニル基(このフェ
ニル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アル
キル基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、ニト
ロ基、アミノ基、アシルアミノ基、パーハロゲノアルキ
ル基で置換されていてもよい)またはアシル基もしくは
下記の式(II)で表される基を表し、R1、R2およびR
3のいずれか一つは式(II)で表される基を表す。
っていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルキル基、シアノ
基、低級アルキルカルボニル基、フェニル基(このフェ
ニル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アル
キル基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、ニト
ロ基、アミノ基、アシルアミノ基、パーハロゲノアルキ
ル基で置換されていてもよい)またはアシル基もしくは
下記の式(II)で表される基を表し、R1、R2およびR
3のいずれか一つは式(II)で表される基を表す。
【0011】
【化7】 (ここで、nは0〜5の整数を表し、R4は下記の式
(a) 〜(t) で表される基のいずれかを表す。
(a) 〜(t) で表される基のいずれかを表す。
【0012】
【化8】
【0013】
【化9】
【0014】
【化10】 (上記基中、mは0〜5の整数を表し、点線をともなっ
た実線は単結合または二重結合を表し、R5およびR8
は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原
子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよ
い低級アルキル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、低級アル
コキシ基、アミノ基、シアノ基、置換されていてもよい
フェニル基またはアシル基を表し、R6およびR7は、
同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハ
ロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アル
キル基、低級アルコキシ基もしくはアミノ基、シアノ基
を表すか、またはR6およびR7は一緒になって−(C
H2)p−(ここでpは3〜5の整数を表す)を表し
て、飽和環を形成していてもよい。]前記一般式(I)
で表される化合物は、強い抗精神病作用を有しかつ錐体
外路系の副作用が小さい。従って、本発明によれば人体
に安全な抗精神病薬を提供することができる。
た実線は単結合または二重結合を表し、R5およびR8
は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原
子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよ
い低級アルキル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、低級アル
コキシ基、アミノ基、シアノ基、置換されていてもよい
フェニル基またはアシル基を表し、R6およびR7は、
同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハ
ロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アル
キル基、低級アルコキシ基もしくはアミノ基、シアノ基
を表すか、またはR6およびR7は一緒になって−(C
H2)p−(ここでpは3〜5の整数を表す)を表し
て、飽和環を形成していてもよい。]前記一般式(I)
で表される化合物は、強い抗精神病作用を有しかつ錐体
外路系の副作用が小さい。従って、本発明によれば人体
に安全な抗精神病薬を提供することができる。
【0015】[発明の具体的説明]一般式(I)の化合物 本明細書において、基または基の一部としての「低級ア
ルキル」または「低級アルコキシ」という語は、基が直
鎖または分枝鎖の炭素数1〜6、好ましくは1〜4、の
アルキル基またはアルコキシ基を意味する。またハロゲ
ン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子をいうものとする。
ルキル」または「低級アルコキシ」という語は、基が直
鎖または分枝鎖の炭素数1〜6、好ましくは1〜4、の
アルキル基またはアルコキシ基を意味する。またハロゲ
ン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子をいうものとする。
【0016】一般式(I)において、R1、R2および
R3のいずれか一つは式(II)で表される基を表す。特
に、R1またはR3が式(II)で表される基を表す場合が
好ましい。
R3のいずれか一つは式(II)で表される基を表す。特
に、R1またはR3が式(II)で表される基を表す場合が
好ましい。
【0017】また、一般式(I)の化合物の好ましい例
としては、R1またはR3の一方が式(II)で表される基
を表し、他方が置換されていてもよいフェニル基または
置換されていてもよいアルキル基を表す化合物である。
としては、R1またはR3の一方が式(II)で表される基
を表し、他方が置換されていてもよいフェニル基または
置換されていてもよいアルキル基を表す化合物である。
【0018】さらに、式(II)において、R4は前記式
(a) 〜(t) で表される基のいずれかを表す。これらの基
中においてR5およびR8が表す置換されていてもよい
フェニル基の置換基の好ましい例としてはハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基などが挙げられ
る。また、R5およびR8が表すアシル基の好ましい例
としては低級アルキルカルボニル基(この基のアルキル
基部分は置換されていてもよく、好ましい置換基として
はフェニル基、C1〜6、好ましくはC1〜4、アルケ
ニル基などが挙げられる)などが挙げられる。
(a) 〜(t) で表される基のいずれかを表す。これらの基
中においてR5およびR8が表す置換されていてもよい
フェニル基の置換基の好ましい例としてはハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基などが挙げられ
る。また、R5およびR8が表すアシル基の好ましい例
としては低級アルキルカルボニル基(この基のアルキル
基部分は置換されていてもよく、好ましい置換基として
はフェニル基、C1〜6、好ましくはC1〜4、アルケ
ニル基などが挙げられる)などが挙げられる。
【0019】また、R6およびR7の好ましい例として
は、低級アルキル基および低級アルコキシ基、ならび
に、R6およびR7が一緒になって−(CH2)p−
(ここでpは3または4を表す)を表す場合が挙げられ
る。
は、低級アルキル基および低級アルコキシ基、ならび
に、R6およびR7が一緒になって−(CH2)p−
(ここでpは3または4を表す)を表す場合が挙げられ
る。
【0020】本発明による化合物の好ましい例として
は、R4が式(p) である化合物が挙げられる。特に、式
(p) で表される基がフタルイミド、シクロヘキサンジカ
ルボキシミドまたはシクロヘキセンジカルボキシミドで
ある場合であり、これらの基のベンゼン環、シクロヘキ
サン環またはシクロヘキセン環は二以上の置換基を有し
ていてもよく、その置換基の好ましい例としてはハロゲ
ン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基などが
挙げられる。すなわち、R6およびR7が水素原子また
は低級アルキル基である化合物である。
は、R4が式(p) である化合物が挙げられる。特に、式
(p) で表される基がフタルイミド、シクロヘキサンジカ
ルボキシミドまたはシクロヘキセンジカルボキシミドで
ある場合であり、これらの基のベンゼン環、シクロヘキ
サン環またはシクロヘキセン環は二以上の置換基を有し
ていてもよく、その置換基の好ましい例としてはハロゲ
ン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基などが
挙げられる。すなわち、R6およびR7が水素原子また
は低級アルキル基である化合物である。
【0021】さらに本発明による化合物の好ましい例と
しては、R4が式(q) である化合物が挙げられる。特
に、R5およびR8の少くともいずれか一方がアシル基
(より好ましくはフェニル基およびC1〜6、好ましく
はC1〜4、アルケニル基から選択される置換基で置換
されていてもよい低級アルキルカルボニル基)を表す場
合が好ましい。
しては、R4が式(q) である化合物が挙げられる。特
に、R5およびR8の少くともいずれか一方がアシル基
(より好ましくはフェニル基およびC1〜6、好ましく
はC1〜4、アルケニル基から選択される置換基で置換
されていてもよい低級アルキルカルボニル基)を表す場
合が好ましい。
【0022】さらに本発明の好ましい化合物群の具体例
としては、5−[4−(4−フタルイミドブチル)−1
−ピペラジニル]−3−フェニル−イソキサゾール、5
−[4−(4−フタルイミドブチル)−1−ピペラジニ
ル]−3−(3−クロロフェニル)−イソキサゾール、
5−[4−(4−フタルイミドブチル)−1−ピペラジ
ニル]−3−(4−フルオロフェニル)−イソキサゾー
ル、5−[4−(4−アミノブチル)−1−ピペラジニ
ル]−3−フェニル−イソキサゾール、5−[4−(4
−アミノブチル)−1−ピペラジニル]−3−(3−ク
ロロフェニル)−イソキサゾール、5−[4−(4−ア
セタミドブチル)−1−ピペラジニル]−3−フェニル
−イソキサゾール、5−[4−[4−(4−アセタミド
ブチル)−1−ピペラジニル]−3−(3−クロロフェ
ニル)−イソキサゾール、5−[4−[4−(ジフェニ
ルアセタミド)ブチル]−1−ピペラジニル]−3−フ
ェニル−イソキサゾール、5−[4−[4−(ジフェニ
ルアセタミド)ブチル]−1−ピペラジニル]−3−
(3−クロロフェニル−イソキサゾール、5−[4−
[4−(4−ペンテノアミド)ブチル]−1−ピペラジ
ニル]−3−(3−クロロフェニル−イソキサゾール、
5−[4−[4−(4−メチル−4−シクロヘキセニル
−cis −1,2−カルボジイミド)ブチル]−1−ピペ
ラジニル]−3−フェニル−イソキサゾール、5−[4
−[4−(4,5−ジメチル−4−シクロヘキセニル−
cis −1,2−カルボジイミド)ブチル]−1−ピペラ
ジニル]−3−フェニル−イソキサゾール、5−[4−
(4−cis −1,2−シクロヘキシルカルボジイミドブ
チル)−1−ピペラジニル]−3−フェニル−イソキサ
ゾール、5−[4−(4−cis −1,2−シクロヘキシ
ルカルボジイミドブチル)−1−ピペラジニル]−3−
(3−クロロフェニル)−イソキサゾール、5−[4−
(4−cis −1,2−シクロヘキシルカルボジイミドブ
チル)−1−ピペラジニル]−3−(3,4−ジメトキ
シフェニル)−イソキサゾール、3−[4−(4−cis
−1,2−シクロヘキシルカルボジイミドブチル)−1
−ピペラジニル]−5−フェニル−イソキサゾールなど
が挙げられる。
としては、5−[4−(4−フタルイミドブチル)−1
−ピペラジニル]−3−フェニル−イソキサゾール、5
−[4−(4−フタルイミドブチル)−1−ピペラジニ
ル]−3−(3−クロロフェニル)−イソキサゾール、
5−[4−(4−フタルイミドブチル)−1−ピペラジ
ニル]−3−(4−フルオロフェニル)−イソキサゾー
ル、5−[4−(4−アミノブチル)−1−ピペラジニ
ル]−3−フェニル−イソキサゾール、5−[4−(4
−アミノブチル)−1−ピペラジニル]−3−(3−ク
ロロフェニル)−イソキサゾール、5−[4−(4−ア
セタミドブチル)−1−ピペラジニル]−3−フェニル
−イソキサゾール、5−[4−[4−(4−アセタミド
ブチル)−1−ピペラジニル]−3−(3−クロロフェ
ニル)−イソキサゾール、5−[4−[4−(ジフェニ
ルアセタミド)ブチル]−1−ピペラジニル]−3−フ
ェニル−イソキサゾール、5−[4−[4−(ジフェニ
ルアセタミド)ブチル]−1−ピペラジニル]−3−
(3−クロロフェニル−イソキサゾール、5−[4−
[4−(4−ペンテノアミド)ブチル]−1−ピペラジ
ニル]−3−(3−クロロフェニル−イソキサゾール、
5−[4−[4−(4−メチル−4−シクロヘキセニル
−cis −1,2−カルボジイミド)ブチル]−1−ピペ
ラジニル]−3−フェニル−イソキサゾール、5−[4
−[4−(4,5−ジメチル−4−シクロヘキセニル−
cis −1,2−カルボジイミド)ブチル]−1−ピペラ
ジニル]−3−フェニル−イソキサゾール、5−[4−
(4−cis −1,2−シクロヘキシルカルボジイミドブ
チル)−1−ピペラジニル]−3−フェニル−イソキサ
ゾール、5−[4−(4−cis −1,2−シクロヘキシ
ルカルボジイミドブチル)−1−ピペラジニル]−3−
(3−クロロフェニル)−イソキサゾール、5−[4−
(4−cis −1,2−シクロヘキシルカルボジイミドブ
チル)−1−ピペラジニル]−3−(3,4−ジメトキ
シフェニル)−イソキサゾール、3−[4−(4−cis
−1,2−シクロヘキシルカルボジイミドブチル)−1
−ピペラジニル]−5−フェニル−イソキサゾールなど
が挙げられる。
【0023】本発明による化合物はその塩とすることが
できる。そのような塩としては、医学上許容される非毒
性塩が挙げられる。例えば、塩酸塩のようなハロゲン化
水素塩、硫酸塩のような無機酸塩、コハク酸、クエン
酸、フマル酸、マレイン酸のような有機酸塩、グリシ
ン、フェニルアラニンのようなアミノ酸塩などが挙げら
れる。塩酸塩が好ましい。
できる。そのような塩としては、医学上許容される非毒
性塩が挙げられる。例えば、塩酸塩のようなハロゲン化
水素塩、硫酸塩のような無機酸塩、コハク酸、クエン
酸、フマル酸、マレイン酸のような有機酸塩、グリシ
ン、フェニルアラニンのようなアミノ酸塩などが挙げら
れる。塩酸塩が好ましい。
【0024】一般式(I)の化合物の製造 本発明による化合物は、下記に示すような方法(A法お
よびB法)で製造することができる。
よびB法)で製造することができる。
【0025】本発明による第一の方法(A法)によれ
ば、一般式(I)の化合物は、下記一般式(III) : Hal−(CH2)n−R4 (III) (ここで、R4およびnは、前記一般式(I)で定義さ
れたものと同じ意味を表し、Halは、ハロゲン原子を
表す)で表される化合物と、下記一般式(IV):
ば、一般式(I)の化合物は、下記一般式(III) : Hal−(CH2)n−R4 (III) (ここで、R4およびnは、前記一般式(I)で定義さ
れたものと同じ意味を表し、Halは、ハロゲン原子を
表す)で表される化合物と、下記一般式(IV):
【0026】
【化11】 (ここで、R9およびR10は、それぞれR1、R2また
はR3と同じ意味を表すが、但しいずれも式(II)で表さ
れる基を表さない)で表される化合物とを、反応に関与
しない溶媒(例えば、無水アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、酸スカベ
ンジャ−および場合によって少量のヨウ化カリウムまた
はヨウ化ナトリウムの存在下、20〜110℃、好まし
くは40〜80℃の反応温度で、2〜18時間、通常で
2〜6時間、反応させることによって得ることができ
る。
はR3と同じ意味を表すが、但しいずれも式(II)で表さ
れる基を表さない)で表される化合物とを、反応に関与
しない溶媒(例えば、無水アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミドまたはテトラヒドロフラン)中で、酸スカベ
ンジャ−および場合によって少量のヨウ化カリウムまた
はヨウ化ナトリウムの存在下、20〜110℃、好まし
くは40〜80℃の反応温度で、2〜18時間、通常で
2〜6時間、反応させることによって得ることができ
る。
【0027】また、上記反応に用いられる酸スカベンジ
ャーとしては、例えば、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウ
ムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはトリエチルアミン
などの有機アミンなどが挙げられる。
ャーとしては、例えば、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウ
ムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはトリエチルアミン
などの有機アミンなどが挙げられる。
【0028】前記の一般式(III) の化合物は、次の反応
式に従い製造することができる。 HR4 + Hal−(CH2)n−Hal −> Hal−(CH2)n−R4 (III) (W、Halおよびmは前記一般式(I)で定義された
ものと同じ意味を表す)。
式に従い製造することができる。 HR4 + Hal−(CH2)n−Hal −> Hal−(CH2)n−R4 (III) (W、Halおよびmは前記一般式(I)で定義された
ものと同じ意味を表す)。
【0029】上記反応は、反応に関与しない溶媒(例え
ば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン)中、
塩基および少量のヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウ
ムの存在下、0〜70℃、好ましくは20〜50℃の反
応温度で、1〜18時間、通常で2〜6時間、反応させ
ることによって完了させることができる。
ば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン)中、
塩基および少量のヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウ
ムの存在下、0〜70℃、好ましくは20〜50℃の反
応温度で、1〜18時間、通常で2〜6時間、反応させ
ることによって完了させることができる。
【0030】上記反応に用いられる塩基としては、例え
ば、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリ
ウム、またはトリエチルアミンなどの有機塩基などが挙
げられる。
ば、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリ
ウム、またはトリエチルアミンなどの有機塩基などが挙
げられる。
【0031】また、本発明の第二の方法(B法)によれ
ば、一般式(I)の化合物は、下記一般式(V):
ば、一般式(I)の化合物は、下記一般式(V):
【0032】
【化12】 (ここで、R4およびnは前記一般式(I)で定義され
たものと同じ意味を表す)で表される化合物と、下記の
式(VI):
たものと同じ意味を表す)で表される化合物と、下記の
式(VI):
【0033】
【化13】 (ここで、R9およびR10は、それぞれR1、R2また
はR3と同じ意味を表すが、但しいずれも式(II)で表さ
れる基を表さず、Halはハロゲン原子を表す)とを、
反応に関与しない溶媒(例えば、ジクロロメタンまたは
ジメチルホルムアミド)の存在下または溶媒非存在下
で、酸スカベンジャ−存在下、50〜130℃、好まし
くは80〜120℃の反応温度で、2〜18時間、通常
で2〜6時間、反応させることによって得ることができ
る。酸スカベンジャーとしてはA法と同様のものが使用
できる。
はR3と同じ意味を表すが、但しいずれも式(II)で表さ
れる基を表さず、Halはハロゲン原子を表す)とを、
反応に関与しない溶媒(例えば、ジクロロメタンまたは
ジメチルホルムアミド)の存在下または溶媒非存在下
で、酸スカベンジャ−存在下、50〜130℃、好まし
くは80〜120℃の反応温度で、2〜18時間、通常
で2〜6時間、反応させることによって得ることができ
る。酸スカベンジャーとしてはA法と同様のものが使用
できる。
【0034】上記一般式(V)で表される化合物は、前
記一般式(III)で表される化合物をピペラジンと、A法
と同様の反応条件で反応させることにより得ることがで
きる。
記一般式(III)で表される化合物をピペラジンと、A法
と同様の反応条件で反応させることにより得ることがで
きる。
【0035】また、前記式(VI)で表される化合物は公知
の方法またはそれに類似する方法によって製造すること
ができ、例えば5−ハロゲン置換イソキサゾールはStev
ensの方法(Tetrahedron Lett., 25, 4587(1984) )ま
たはMicetichらの方法(Can.J. Chem., 48, 1371(1970)
)に従って合成することができ、また3−ハロゲン置
換イソキサゾールは富田らの方法(Chem. Pharm. Bul
l., 27, 2398(1979))、Carrらの方法(J. Med. Chem.,
20, 934(1977))またはHumphreyらの方法(J. Heteroc
yclic Chem., 26, 23(1989) )に従って合成することが
できる。
の方法またはそれに類似する方法によって製造すること
ができ、例えば5−ハロゲン置換イソキサゾールはStev
ensの方法(Tetrahedron Lett., 25, 4587(1984) )ま
たはMicetichらの方法(Can.J. Chem., 48, 1371(1970)
)に従って合成することができ、また3−ハロゲン置
換イソキサゾールは富田らの方法(Chem. Pharm. Bul
l., 27, 2398(1979))、Carrらの方法(J. Med. Chem.,
20, 934(1977))またはHumphreyらの方法(J. Heteroc
yclic Chem., 26, 23(1989) )に従って合成することが
できる。
【0036】また、R4が式(q) で表される基である本
発明による化合物は、R4が式(p)で表される基である
本発明による化合物から合成することもできる。すなわ
ち、R4がフタルイミドである化合物を、例えばヒドラ
ジンと反応させることにより、R4がアミノ基である化
合物を得ることができる。さらにこのアミノ基の水素原
子を、例えばハロゲン化アシル、酸無水物で置換して、
R4が式(q) で表される基である化合物を得ることがで
きる。
発明による化合物は、R4が式(p)で表される基である
本発明による化合物から合成することもできる。すなわ
ち、R4がフタルイミドである化合物を、例えばヒドラ
ジンと反応させることにより、R4がアミノ基である化
合物を得ることができる。さらにこのアミノ基の水素原
子を、例えばハロゲン化アシル、酸無水物で置換して、
R4が式(q) で表される基である化合物を得ることがで
きる。
【0037】化合物の用途/医薬組成物 本発明による一般式(I)で表される化合物および薬理
学的に許容されるその塩は抗メタンフェタミン作用を有
する。従って、本発明による化合物および薬理学的に許
容される塩は抗精神病薬として用いることができる。
学的に許容されるその塩は抗メタンフェタミン作用を有
する。従って、本発明による化合物および薬理学的に許
容される塩は抗精神病薬として用いることができる。
【0038】本発明を有効成分とする医薬組成物は、経
口および非経口(例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸
投与、経皮投与)のいずれかの投与経路で、ヒトおよび
ヒト以外の動物に投与することができる。従って、本発
明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、投与経
路に応じた適当な剤型とされる。
口および非経口(例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸
投与、経皮投与)のいずれかの投与経路で、ヒトおよび
ヒト以外の動物に投与することができる。従って、本発
明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、投与経
路に応じた適当な剤型とされる。
【0039】具体的には、経口剤としては、錠剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非
経口剤としては、静注、筋注などの注射剤、直腸投与
剤、油脂性座剤、水性座剤などが挙げられる。
セル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非
経口剤としては、静注、筋注などの注射剤、直腸投与
剤、油脂性座剤、水性座剤などが挙げられる。
【0040】これらの各種製剤は、通常用いられている
賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤など
を用いて常法により製造することができる。
賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤など
を用いて常法により製造することができる。
【0041】賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、
コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、
崩壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウ
ム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウ
ム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチ
ルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエー
テル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビア
ゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えばタル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコー
ル、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。
コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、
崩壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウ
ム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウ
ム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチ
ルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエー
テル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビア
ゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えばタル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコー
ル、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。
【0042】また、上記注射剤は、必要により緩衝剤、
pH調製剤、安定化剤などを添加して製造することがで
きる。
pH調製剤、安定化剤などを添加して製造することがで
きる。
【0043】医薬組成物中の本発明による化合物の含有
量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中0.
5〜50重量%、好ましくは0.5〜20重量%程度で
ある。
量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中0.
5〜50重量%、好ましくは0.5〜20重量%程度で
ある。
【0044】投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の
相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて
適宜決定されるが、通常成人1日当たり1〜1000m
g、好ましくは5〜500mgであり、これを1日一回
または数回に分けて投与する。
相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて
適宜決定されるが、通常成人1日当たり1〜1000m
g、好ましくは5〜500mgであり、これを1日一回
または数回に分けて投与する。
【0045】
【実施例】本発明を以下の実施例により更に詳細に説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。
【0046】参考例1 5−(1−ピペラジニル)−3
−フェニル−イソキサゾール(中間体1) 5−クロロ−3−フェニル−イソキサゾール1.0g (5.57
mmol) およびピペラジン2.4g (27.85 mmol) を封管中12
0 ℃で8 時間加熱した。クロロホルム100 mLで希釈の
後、1N塩酸 (40 mL)を加え、水層を分取し、その水層
を1N水酸化ナトリウムでpH 7.5に調製した。その後、
クロロホルム100 mLで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
させた後、溶媒を留去して、目的化合物を無色油状物と
して得た。700 mg (55%)。
−フェニル−イソキサゾール(中間体1) 5−クロロ−3−フェニル−イソキサゾール1.0g (5.57
mmol) およびピペラジン2.4g (27.85 mmol) を封管中12
0 ℃で8 時間加熱した。クロロホルム100 mLで希釈の
後、1N塩酸 (40 mL)を加え、水層を分取し、その水層
を1N水酸化ナトリウムでpH 7.5に調製した。その後、
クロロホルム100 mLで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
させた後、溶媒を留去して、目的化合物を無色油状物と
して得た。700 mg (55%)。
【0047】1H NMR (CDCl3) δ 3.00 (4H, m, NCH2),
3.37 (4H, m, NCH2), 5.32 (1H, s,4-H), 7.38-7.45 (3
H, m, Ar), 7.70-7.78 (2H, m, Ar); マススペクトル,
m/z(相対強度) 229 (M+, 90), 187 (20), 173 (25),
158 (10), 144 (100), 116(40)。
3.37 (4H, m, NCH2), 5.32 (1H, s,4-H), 7.38-7.45 (3
H, m, Ar), 7.70-7.78 (2H, m, Ar); マススペクトル,
m/z(相対強度) 229 (M+, 90), 187 (20), 173 (25),
158 (10), 144 (100), 116(40)。
【0048】参考例2 5−(1−ピペラジニル)−3
−(3−クロロフェニル)−イソキサゾール(中間体
2) 5−クロロ−3−フェニル−イソキサゾールに代えて、
5−クロロ−3−(3−クロロフェニル)−イソキサゾ
ールを用いた以外は、参考例1と同様の方法で合成し
た。
−(3−クロロフェニル)−イソキサゾール(中間体
2) 5−クロロ−3−フェニル−イソキサゾールに代えて、
5−クロロ−3−(3−クロロフェニル)−イソキサゾ
ールを用いた以外は、参考例1と同様の方法で合成し
た。
【0049】1H NMR (CDCl3) δ 3.00 (4H, m, NCH2),
3.37 (4H, m, NCH2), 5.28 (1H, s,4-H), 7.30-7.40 (2
H, m, Ar), 7.63 (1H, dt, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, Ar),
7.73(1H, t, J = 1.6 Hz, Ar 2-H); マススペクトル,m
/z (相対強度) 265 (M+,+ 2, 40), 263 (M+, 100), 2
21 (30), 207 (50), 180 (65), 178 (95), 150 (45) 。
3.37 (4H, m, NCH2), 5.28 (1H, s,4-H), 7.30-7.40 (2
H, m, Ar), 7.63 (1H, dt, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, Ar),
7.73(1H, t, J = 1.6 Hz, Ar 2-H); マススペクトル,m
/z (相対強度) 265 (M+,+ 2, 40), 263 (M+, 100), 2
21 (30), 207 (50), 180 (65), 178 (95), 150 (45) 。
【0050】参考例3 5−(1−ピペラジニル)−3
−(3,4−ジメトキシフェニル)−イソキサゾール
(中間体3) 5−クロロ−3−フェニル−イソキサゾールに代えて、
5−クロロ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−イ
ソキサゾールを用いた以外は、参考例1と同様の方法で
合成した。
−(3,4−ジメトキシフェニル)−イソキサゾール
(中間体3) 5−クロロ−3−フェニル−イソキサゾールに代えて、
5−クロロ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−イ
ソキサゾールを用いた以外は、参考例1と同様の方法で
合成した。
【0051】1H NMR (CDCl3) δ 2.99 (4H, m, NCH2),
3.35 (4H, m, NCH2), 3.92 (3H, s,-OCH3), 3.94 (3H,
s, -OCH3), 5.28 (1H, s, 4-H), 6.90 (1H, d, J = 8.2
Hz,Ar); 7.25 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz, Ar), 7.35
(1H, d, J = 2.0 Hz, Ar 2-H); マススペクトル,m/z
(相対強度) 289 (M+, 100), 204 (40), 176 (45),124
(50)。
3.35 (4H, m, NCH2), 3.92 (3H, s,-OCH3), 3.94 (3H,
s, -OCH3), 5.28 (1H, s, 4-H), 6.90 (1H, d, J = 8.2
Hz,Ar); 7.25 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz, Ar), 7.35
(1H, d, J = 2.0 Hz, Ar 2-H); マススペクトル,m/z
(相対強度) 289 (M+, 100), 204 (40), 176 (45),124
(50)。
【0052】参考例4 5−(1−ピペラジニル)−3
−(4−フルオロフェニル)−イソキサゾール・塩酸塩
(中間体4) 5−クロロ−3−フェニル−イソキサゾールに代えて、
5−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−イソキサ
ゾールを用い、反応後塩酸ジオキサン溶液で処理した以
外は、参考例1と同様の方法で合成した。
−(4−フルオロフェニル)−イソキサゾール・塩酸塩
(中間体4) 5−クロロ−3−フェニル−イソキサゾールに代えて、
5−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−イソキサ
ゾールを用い、反応後塩酸ジオキサン溶液で処理した以
外は、参考例1と同様の方法で合成した。
【0053】1H NMR (DMSO-d6) δ 3.24 (4H, br s, NC
H2), 3.36 (4H, br s, NCH2), 6.02(1H, s, 4-H), 7.33
(2H, t, J = 8.6 Hz, Ar 3-H), 7.82 (2H, dd, J = 8.
6, 5.6 Hz, Ar 2-H); マススペクトル,m/z (相対強
度) 247 (M+ -HCl, 100), 205(20), 162 (100), 134
(50)。
H2), 3.36 (4H, br s, NCH2), 6.02(1H, s, 4-H), 7.33
(2H, t, J = 8.6 Hz, Ar 3-H), 7.82 (2H, dd, J = 8.
6, 5.6 Hz, Ar 2-H); マススペクトル,m/z (相対強
度) 247 (M+ -HCl, 100), 205(20), 162 (100), 134
(50)。
【0054】参考例5 3−(1−ピペラジニル)−5
−フェニル−イソキサゾール(中間体5) 3−ブロモ−5−フェニル−イソキサゾール4.5g
(20.0mmol)およびピペラジン8.6g(100mm
ol)を封管中120℃で6時間加熱した。反応混合物に
クロロホルムと水を加え分液し、有機層を乾燥、濃縮
後、シリカゲルカラムにより精製し、目的化合物を得
た。収量 3.2g。
−フェニル−イソキサゾール(中間体5) 3−ブロモ−5−フェニル−イソキサゾール4.5g
(20.0mmol)およびピペラジン8.6g(100mm
ol)を封管中120℃で6時間加熱した。反応混合物に
クロロホルムと水を加え分液し、有機層を乾燥、濃縮
後、シリカゲルカラムにより精製し、目的化合物を得
た。収量 3.2g。
【0055】1H NMR (CDCl3) δ 1.72 (1H, br s, NH),
3.00 (4H, t, J = 5.1 Hz, NCH2),3.30 (4H, t, J =
5.1 Hz, NCH2), 6.17 (1H, s, 4-H), 7.43 (4H, m, A
r), 7.72 (2H, m, Ar); MW 229.31 (C13H15N3O); マス
スペクトル, m/z 229 (M+); mp88-90 ℃。
3.00 (4H, t, J = 5.1 Hz, NCH2),3.30 (4H, t, J =
5.1 Hz, NCH2), 6.17 (1H, s, 4-H), 7.43 (4H, m, A
r), 7.72 (2H, m, Ar); MW 229.31 (C13H15N3O); マス
スペクトル, m/z 229 (M+); mp88-90 ℃。
【0056】実施例1 5−[4−(4−フタルイミド
ブチル)−1−ピペラジニル]−3−フェニル−イソキ
サゾール 前記中間体1の155 mg (0.677 mmol) をジメチルホルム
アミド2 mLに溶解し、N‐(4‐ブロモブチル)フタル
イミド191 mg (0.677 mmol) 、炭酸カリウム96mg (0.71
1 mmol)を加え70℃で4時間加熱した。反応混合物を水
(50 mL) 、クロロホルム(50 mL) で分配し、有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して目的化合
物を得た。収量169 mg (55%)。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.50-1.60 (2H, m, -CH
2-), 1.70-1.80 (2H, m,-CH2-), 2.43 (2H, t, J = 7.3
Hz, >NCH2), 2.54 (4H, m, NCH2), 3.39 (4H,m, NCH
2), 3.73 (2H, t, J = 7.1 Hz, >NCH2), 5.30 (1H, s,
4-H), 7.38-7.45(3H, m, Ar), 7.68-7.77 (4H, m, Ar),
7.81-7.88 (2H, m, Ar); マススペクトル,m/z (相
対強度) 430 (M+, 10), 285 (70), 257 (20), 242 (6
5), 199 (20), 160 (100). また、4N塩酸ジオキサン溶液で処理することにより塩
酸塩を得た。 塩酸塩; mp 175-177 ℃。
ブチル)−1−ピペラジニル]−3−フェニル−イソキ
サゾール 前記中間体1の155 mg (0.677 mmol) をジメチルホルム
アミド2 mLに溶解し、N‐(4‐ブロモブチル)フタル
イミド191 mg (0.677 mmol) 、炭酸カリウム96mg (0.71
1 mmol)を加え70℃で4時間加熱した。反応混合物を水
(50 mL) 、クロロホルム(50 mL) で分配し、有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して目的化合
物を得た。収量169 mg (55%)。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.50-1.60 (2H, m, -CH
2-), 1.70-1.80 (2H, m,-CH2-), 2.43 (2H, t, J = 7.3
Hz, >NCH2), 2.54 (4H, m, NCH2), 3.39 (4H,m, NCH
2), 3.73 (2H, t, J = 7.1 Hz, >NCH2), 5.30 (1H, s,
4-H), 7.38-7.45(3H, m, Ar), 7.68-7.77 (4H, m, Ar),
7.81-7.88 (2H, m, Ar); マススペクトル,m/z (相
対強度) 430 (M+, 10), 285 (70), 257 (20), 242 (6
5), 199 (20), 160 (100). また、4N塩酸ジオキサン溶液で処理することにより塩
酸塩を得た。 塩酸塩; mp 175-177 ℃。
【0057】実施例2 5−[4−(4−フタルイミド
ブチル)−1−ピペラジニル]−3−(3−クロロフェ
ニル)−イソキサゾール 中間体1に代えて中間体2を用いた以外は、実施例1と
同様の方法で合成した。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.50-1.64 (2H, m, -CH
2-), 1.69-1.79 (2H, m,-CH2-), 2.43 (2H, t, J = 8.0
Hz, >NCH2), 2.55 (4H, m, NCH2), 3.39 (4H,m, NCH
2), 3.73 (3H, t, J = 7.1 Hz, >NCH2), 5.28 (1H, s,
4-H), 7.31-7.40(2H, m, Ar), 7.63 (1H, dt, J = 6.9,
1.6 Hz, Ar), 7.69-7.75 (2H, m, Ar),7.81-7.87 (2H,
m, Ar); マススペクトル,m/z (相対強度) 466 (M
+,+ 2, 10), 327 (10), 285 (35), 257 (45), 245 (3
0), 180 (45), 160 (100). 塩酸塩;mp 198-201 ℃。
ブチル)−1−ピペラジニル]−3−(3−クロロフェ
ニル)−イソキサゾール 中間体1に代えて中間体2を用いた以外は、実施例1と
同様の方法で合成した。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.50-1.64 (2H, m, -CH
2-), 1.69-1.79 (2H, m,-CH2-), 2.43 (2H, t, J = 8.0
Hz, >NCH2), 2.55 (4H, m, NCH2), 3.39 (4H,m, NCH
2), 3.73 (3H, t, J = 7.1 Hz, >NCH2), 5.28 (1H, s,
4-H), 7.31-7.40(2H, m, Ar), 7.63 (1H, dt, J = 6.9,
1.6 Hz, Ar), 7.69-7.75 (2H, m, Ar),7.81-7.87 (2H,
m, Ar); マススペクトル,m/z (相対強度) 466 (M
+,+ 2, 10), 327 (10), 285 (35), 257 (45), 245 (3
0), 180 (45), 160 (100). 塩酸塩;mp 198-201 ℃。
【0058】実施例3 5−[4−(4−フタルイミド
ブチル)−1−ピペラジニル]−3−(4−フルオロフ
ェニル)−イソキサゾール) 中間体1に代えて中間体3を用いた以外は、実施例1と
同様の方法で合成した。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.50-1.63 (2H, m, -CH
2-), 1.66-1.80 (2H, m,-CH2-), 2.43 (2H, t, J = 7.4
Hz, >NCH2), 2.54 (4H, m, NCH2), 3.38 (4H,m, NCH
2), 3.73 (2H, t, J = 6.0 Hz, >NCH2), 5.26 (1H, s,
4-H), 7.10 (2H,t, J = 8.8 Hz, Ar 3-H), 7.68-7.78
(4H, m, Ar), 7.80-7.90 (2H, m, Ar). 塩酸塩; マススペクトル,m/z (相対強度) 448 (M
+, -HCl, 8), 285 (50),260 (50), 134 (60); mp 168-1
69℃。
ブチル)−1−ピペラジニル]−3−(4−フルオロフ
ェニル)−イソキサゾール) 中間体1に代えて中間体3を用いた以外は、実施例1と
同様の方法で合成した。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.50-1.63 (2H, m, -CH
2-), 1.66-1.80 (2H, m,-CH2-), 2.43 (2H, t, J = 7.4
Hz, >NCH2), 2.54 (4H, m, NCH2), 3.38 (4H,m, NCH
2), 3.73 (2H, t, J = 6.0 Hz, >NCH2), 5.26 (1H, s,
4-H), 7.10 (2H,t, J = 8.8 Hz, Ar 3-H), 7.68-7.78
(4H, m, Ar), 7.80-7.90 (2H, m, Ar). 塩酸塩; マススペクトル,m/z (相対強度) 448 (M
+, -HCl, 8), 285 (50),260 (50), 134 (60); mp 168-1
69℃。
【0059】実施例4 5−[4−(4−アミノブチ
ル)−1−ピペラジニル]−3−フェニル−イソキサゾ
ール・塩酸塩 実施例1の化合物1.38 g (3.21 mmol)のエタノール(20
mL) 溶液にヒドラジン1水和物を加え、2時間加熱還流
した。生成した不溶物を濾別した後、溶媒を減圧留去
し、一部をシリカゲルクロマト精製して、フリー体を得
た。ついで残りをジオキサン(10 mL) に溶解し、4N塩
酸ジオキサン溶液(1 mL)で処理した後、溶媒を留去し
た。残渣をエタノール‐エーテル(1:1, v/v)で粉状とし
た後、ろ取、乾燥して、淡褐色粉末として目的物の塩酸
塩を得た。収率572 mg (53%)。
ル)−1−ピペラジニル]−3−フェニル−イソキサゾ
ール・塩酸塩 実施例1の化合物1.38 g (3.21 mmol)のエタノール(20
mL) 溶液にヒドラジン1水和物を加え、2時間加熱還流
した。生成した不溶物を濾別した後、溶媒を減圧留去
し、一部をシリカゲルクロマト精製して、フリー体を得
た。ついで残りをジオキサン(10 mL) に溶解し、4N塩
酸ジオキサン溶液(1 mL)で処理した後、溶媒を留去し
た。残渣をエタノール‐エーテル(1:1, v/v)で粉状とし
た後、ろ取、乾燥して、淡褐色粉末として目的物の塩酸
塩を得た。収率572 mg (53%)。
【0060】1H NMR (DMSO-d6) δ 1.56-1.72 (2H, m,
-CH2-), 1.75-1.92 (2H, m, -CH2-),2.75-2.90 (2H, m,
>NCH2), 3.05-3.25 (4H, m, NCH2), 3.45-3.65 (4H,
m, NCH2), 3.91 (2H, br d, J = 13.6 Hz, -CH2-NH2),
6.07 (1H, s, 4-H), 7.44-7.52(3H, m, Ar), 7.72-7.80
(2H, m, Ar); マススペクトル,m/z (相対強度) 30
0 (M+ -HCl, 5), 285 (5), 242 (20), 229 (20), 127
(100) 。
-CH2-), 1.75-1.92 (2H, m, -CH2-),2.75-2.90 (2H, m,
>NCH2), 3.05-3.25 (4H, m, NCH2), 3.45-3.65 (4H,
m, NCH2), 3.91 (2H, br d, J = 13.6 Hz, -CH2-NH2),
6.07 (1H, s, 4-H), 7.44-7.52(3H, m, Ar), 7.72-7.80
(2H, m, Ar); マススペクトル,m/z (相対強度) 30
0 (M+ -HCl, 5), 285 (5), 242 (20), 229 (20), 127
(100) 。
【0061】実施例5 5−[4−(4−アミノブチ
ル)−1−ピペラジニル]−3−(3−クロロフェニ
ル)−イソキサゾール・塩酸塩 実施例1の化合物に代えて実施例2の化合物を用いた以
外は、実施例4と同様の方法で合成した。
ル)−1−ピペラジニル]−3−(3−クロロフェニ
ル)−イソキサゾール・塩酸塩 実施例1の化合物に代えて実施例2の化合物を用いた以
外は、実施例4と同様の方法で合成した。
【0062】1H NMR (DMSO-d6) δ 1.55-1.68 (1H, m,
-CH2-), 1.75-1.86 (1H, m, -CH2-),2.77-2.89 (2H, >N
CH2), 3.05-3.25 (4H, m, NCH2), 3.50-3.62 (4H, m, N
CH2),3.90 (2H, br d, J = 13.3 Hz, -CH2-NH2), 6.16
(1H, s, 4-H), 7.50-7.60 (2H, m, Ar), 7.74 (1H, d,
J = 6.9 Hz, Ar), 7.80 (1H, s, Ar); マススペクト
ル, m/z (相対強度) 300 (M+ -HCl, 5), 305 (3),
276 (30), 233 (10), 180 (45), 155 (100) 。
-CH2-), 1.75-1.86 (1H, m, -CH2-),2.77-2.89 (2H, >N
CH2), 3.05-3.25 (4H, m, NCH2), 3.50-3.62 (4H, m, N
CH2),3.90 (2H, br d, J = 13.3 Hz, -CH2-NH2), 6.16
(1H, s, 4-H), 7.50-7.60 (2H, m, Ar), 7.74 (1H, d,
J = 6.9 Hz, Ar), 7.80 (1H, s, Ar); マススペクト
ル, m/z (相対強度) 300 (M+ -HCl, 5), 305 (3),
276 (30), 233 (10), 180 (45), 155 (100) 。
【0063】実施例6 5−[4−(4−アセタミドブ
チル)−1−ピペラジニル]−3−フェニル−イソキサ
ゾール 実施例4の化合物(塩酸塩)150 mg (0.366 mmol) の水
(1.5 mL)および塩化メチレン(1.5 mL)の混合溶液に、炭
酸ナトリウム236 mg (2.23 mmol)を加え、0℃で激しく
撹拌しつつ塩化アセチル35 mg (0.446 mmol)の塩化メチ
レン(0.5 mL)溶液を滴下した。10分後、反応溶液をクロ
ロホルム(100 mL)で希釈し、水(40 mL)を加え分配し
た。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を
留去し、4N塩酸のジオキサン溶液(1 mL)で処理し、溶
媒を留去した。粗製塩酸塩をエタノール‐エーテルから
再結晶して、N‐アセチル体の塩酸塩を得た。収量100
mg (66%)。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.52-1.60 (4H, m, -CH
2-), 1.98 (3H, s, -COCH3), 2.38-2.44 (2H, m, >NCH
2), 2.48-2.53 (4H, m, NCH2), 3.23-3.31 (2H, m, NCH
2), 3.38-3.44 (4H, m, NCH2), 5.33 (1H, s, 4-H), 5.
77 (1H, br s, NHCO), 7.38-7.46 (3H,m, Ar), 7.70-7.
77 (2H, m, Ar); マススペクトル, m/z(相対強度)
342 (M+, 10), 242 (50), 197 (100). 塩酸塩; mp 140-142 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.45
(2H, quint, J = 7.4 Hz, -CH2-), 1.65-1.80 (2H, m,
-CH2-), 1.82 (3H, s, -COCH3), 3.07 (2H, q, J= 6.5
Hz, >NCH2), 3.05-3.20 (4H, m, NCH2), 3.40-3.60 (4
H, m, NCH2), 3.91 (2H, br d, J = 14.4 Hz, >NCH2),
6.04 (1H, s, 4-H), 7.44-7652 (3H, m, Ar), 7.72-7.7
9 (2H, m, Ar), 7.92 (1H, br t, J = 5.5 Hz, -NHCO);
マススペクトル,m/z (相対強度) 342 (M+ -HCl,
3), 270 (5), 242 (60), 197 (100)。
チル)−1−ピペラジニル]−3−フェニル−イソキサ
ゾール 実施例4の化合物(塩酸塩)150 mg (0.366 mmol) の水
(1.5 mL)および塩化メチレン(1.5 mL)の混合溶液に、炭
酸ナトリウム236 mg (2.23 mmol)を加え、0℃で激しく
撹拌しつつ塩化アセチル35 mg (0.446 mmol)の塩化メチ
レン(0.5 mL)溶液を滴下した。10分後、反応溶液をクロ
ロホルム(100 mL)で希釈し、水(40 mL)を加え分配し
た。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を
留去し、4N塩酸のジオキサン溶液(1 mL)で処理し、溶
媒を留去した。粗製塩酸塩をエタノール‐エーテルから
再結晶して、N‐アセチル体の塩酸塩を得た。収量100
mg (66%)。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.52-1.60 (4H, m, -CH
2-), 1.98 (3H, s, -COCH3), 2.38-2.44 (2H, m, >NCH
2), 2.48-2.53 (4H, m, NCH2), 3.23-3.31 (2H, m, NCH
2), 3.38-3.44 (4H, m, NCH2), 5.33 (1H, s, 4-H), 5.
77 (1H, br s, NHCO), 7.38-7.46 (3H,m, Ar), 7.70-7.
77 (2H, m, Ar); マススペクトル, m/z(相対強度)
342 (M+, 10), 242 (50), 197 (100). 塩酸塩; mp 140-142 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.45
(2H, quint, J = 7.4 Hz, -CH2-), 1.65-1.80 (2H, m,
-CH2-), 1.82 (3H, s, -COCH3), 3.07 (2H, q, J= 6.5
Hz, >NCH2), 3.05-3.20 (4H, m, NCH2), 3.40-3.60 (4
H, m, NCH2), 3.91 (2H, br d, J = 14.4 Hz, >NCH2),
6.04 (1H, s, 4-H), 7.44-7652 (3H, m, Ar), 7.72-7.7
9 (2H, m, Ar), 7.92 (1H, br t, J = 5.5 Hz, -NHCO);
マススペクトル,m/z (相対強度) 342 (M+ -HCl,
3), 270 (5), 242 (60), 197 (100)。
【0064】実施例7 5−[4−[4−(4−アセタ
ミドブチル)−1−ピペラジニル]−3−(3−クロロ
フェニル)−イソキサゾール 実施例4の化合物に代えて実施例5の化合物を用いた以
外は、実施例6と同様の方法で合成した。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.53-1.61 (4H, m, -CH
2-), 1.98 (3H, s, -COCH3), 2.38-2.44 (2H, m, >NCH
2), 2.53-2.59 (4H, m, NCH2), 3.23-3.32 (2H, m, NCH
2), 3.37-3.44 (4H, m, >NCH2), 5.30 (1H, s, 4-H),
5.73 (1H, br s, NHCO), 7.33-7.41 (2H, m, Ar), 7.63
(1H, dt, J = 7.2, 1.7 Hz, Ar 4-H), 7.73(1H, t, J
= 1.7 Hz, Ar 2-H). 塩酸塩; mp 172-174 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.44
(2H, quint, J = 7.2 Hz, -CH2-), 1.65-1.78 (2H, m,
-CH2), 1.81 (3H,s, -COCH3), 3.06 (2H, q, J =6.3 H
z, >NCH2), 3.05-3.20 (4H, m, NCH2), 3.45-3.60 (4H,
m, NCH2), 3.90(2H, br d, J = 13.3 Hz, >NCH2), 6.1
5 (1H, s, 4-H), 7.50-7.60 (2H, m, Ar), 7.74 (1H,
d, J = 6.7 Hz, Ar), 7.79 (1H, s, Ar), 7.91 (1H, br
t, J = 5.2 Hz, -NHCO); マススペクトル, m/z (相対
強度) 378 (M+ +2 -HCl, 5), 376(M+, 5), 276 (60),
233 (20), 197 (100)。
ミドブチル)−1−ピペラジニル]−3−(3−クロロ
フェニル)−イソキサゾール 実施例4の化合物に代えて実施例5の化合物を用いた以
外は、実施例6と同様の方法で合成した。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.53-1.61 (4H, m, -CH
2-), 1.98 (3H, s, -COCH3), 2.38-2.44 (2H, m, >NCH
2), 2.53-2.59 (4H, m, NCH2), 3.23-3.32 (2H, m, NCH
2), 3.37-3.44 (4H, m, >NCH2), 5.30 (1H, s, 4-H),
5.73 (1H, br s, NHCO), 7.33-7.41 (2H, m, Ar), 7.63
(1H, dt, J = 7.2, 1.7 Hz, Ar 4-H), 7.73(1H, t, J
= 1.7 Hz, Ar 2-H). 塩酸塩; mp 172-174 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.44
(2H, quint, J = 7.2 Hz, -CH2-), 1.65-1.78 (2H, m,
-CH2), 1.81 (3H,s, -COCH3), 3.06 (2H, q, J =6.3 H
z, >NCH2), 3.05-3.20 (4H, m, NCH2), 3.45-3.60 (4H,
m, NCH2), 3.90(2H, br d, J = 13.3 Hz, >NCH2), 6.1
5 (1H, s, 4-H), 7.50-7.60 (2H, m, Ar), 7.74 (1H,
d, J = 6.7 Hz, Ar), 7.79 (1H, s, Ar), 7.91 (1H, br
t, J = 5.2 Hz, -NHCO); マススペクトル, m/z (相対
強度) 378 (M+ +2 -HCl, 5), 376(M+, 5), 276 (60),
233 (20), 197 (100)。
【0065】実施例8 5−[4−[4−(ジフェニル
アセタミド)ブチル]−1−ピペラジニル]−3−フェ
ニル−イソキサゾール 塩化アセチルに代えて塩化ジフェニルアセチルを用いた
以外は、実施例6と同様の方法で合成した。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.42-1.59 (4H, m, -CH
2-), 2.37 (2H, t, J =6.8 Hz, >NCH2), 2.49 (4H, t,
J = 5.0 Hz, NCH2), 3.32 (2H, q, J = 6.3 Hz,>NCH2),
3.37 (4H, t, J = 5.0 Hz, NCH2), 4.91 (1H, s, -COC
H-), 5.32 (1H,s, -H), 5.79 (1H, br t, J = 4.3 Hz,
NHCO), 7.23-7.29 1(6H, m, Ar), 7.30-7.37 (4H, m, A
r), 7.40-7.46 (3H, m, Ar), 7.72-7.78 (2H, m, Ar). 塩酸塩; mp 147-149 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.46
(2H, quint, J = 7.2 Hz, -CH2-), 1.60-1.73 (2H, m,
-CH2-), 3.00-3.20 (6H, m, >NCH2, NCH2), 3.35-3.60
(4H, m, NCH2), 3.88 (2H, br d, J = 13.1 Hz, >NCH
2), 4.96 (1H, s, >CH-), 6.05 (1H, s, 4-H), 7.10-7.
40 (10H, m, Ar), 7.45-7.55 (3H, m, Ar),7.75-7.80
(2H, m, Ar), 8.42 (1H, br t, J = 5.8 Hz, NHCO) ;
マススペクトル, m/z(相対強度) 496 (M+ 2-HCl,
2), 494 (M+ -HCl, 2), 349 (10), 321(20), 167 (100)
。
アセタミド)ブチル]−1−ピペラジニル]−3−フェ
ニル−イソキサゾール 塩化アセチルに代えて塩化ジフェニルアセチルを用いた
以外は、実施例6と同様の方法で合成した。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.42-1.59 (4H, m, -CH
2-), 2.37 (2H, t, J =6.8 Hz, >NCH2), 2.49 (4H, t,
J = 5.0 Hz, NCH2), 3.32 (2H, q, J = 6.3 Hz,>NCH2),
3.37 (4H, t, J = 5.0 Hz, NCH2), 4.91 (1H, s, -COC
H-), 5.32 (1H,s, -H), 5.79 (1H, br t, J = 4.3 Hz,
NHCO), 7.23-7.29 1(6H, m, Ar), 7.30-7.37 (4H, m, A
r), 7.40-7.46 (3H, m, Ar), 7.72-7.78 (2H, m, Ar). 塩酸塩; mp 147-149 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.46
(2H, quint, J = 7.2 Hz, -CH2-), 1.60-1.73 (2H, m,
-CH2-), 3.00-3.20 (6H, m, >NCH2, NCH2), 3.35-3.60
(4H, m, NCH2), 3.88 (2H, br d, J = 13.1 Hz, >NCH
2), 4.96 (1H, s, >CH-), 6.05 (1H, s, 4-H), 7.10-7.
40 (10H, m, Ar), 7.45-7.55 (3H, m, Ar),7.75-7.80
(2H, m, Ar), 8.42 (1H, br t, J = 5.8 Hz, NHCO) ;
マススペクトル, m/z(相対強度) 496 (M+ 2-HCl,
2), 494 (M+ -HCl, 2), 349 (10), 321(20), 167 (100)
。
【0066】実施例9 5−[4−[4−(ジフェニル
アセタミド)ブチル]−1−ピペラジニル]−3−(3
−クロロフェニル)−イソキサゾール 実施例4の化合物に代えて実施例5の化合物を用いた以
外は、実施例8と同様の方法で合成した。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.41-1.59 (4H, m, -CH
2-), 2.37 (2H, t, J =7.1 Hz, >NCH2), 2.49 (4H, t,
J = 5.1 Hz, NCH2), 3.32 (2H, q, J = 6.4 Hz,>NCH2),
3.37 (4H, t, J = 5.1 Hz, NCH2), 4.91 (1H, s, -COC
H-), 5.29 (1H,s, 4-H), 5.78 (1H, br s, NHCO), 7.22
-7.41 (12H, m, Ar), 7.63 (1H, dt, J= 7.2, 1.7 Hz,
Ar 4-H), 7.73 (1H, t, J = 1.7 Hz, Ar 2-H) . 塩酸塩; mp 128-129 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.46
(2H, quint, J = 7.3 Hz, -CH2-), 1.60-1.72 (2H, m,
-CH2-), 3.00-3.20 (6H, m, >NCH2, NCH2), 3.40-3.52
(4H, m, NCH2), 3.87 (2H, br d, J = 12.3 Hz, >NCH
2), 4.95 (1H, s, >CH-), 6.15 (1H, s, 4-H), 7.20-7.
35 (10H, m, Ar), 7.50-7.60 (2H, m, Ar),7.74 (1H, d
t, J = 6.7, 1.7 Hz, Ar), 7.80 (1H, t, J = 1.7 Hz,
Ar), 8.41 (1H, br t, J = 5.5 Hz, NHCO); マススペ
クトル, m/z(相対強度) 528 (M+ -HCl, 10), 349 (3
0), 194 (40), 167 (100) 。
アセタミド)ブチル]−1−ピペラジニル]−3−(3
−クロロフェニル)−イソキサゾール 実施例4の化合物に代えて実施例5の化合物を用いた以
外は、実施例8と同様の方法で合成した。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.41-1.59 (4H, m, -CH
2-), 2.37 (2H, t, J =7.1 Hz, >NCH2), 2.49 (4H, t,
J = 5.1 Hz, NCH2), 3.32 (2H, q, J = 6.4 Hz,>NCH2),
3.37 (4H, t, J = 5.1 Hz, NCH2), 4.91 (1H, s, -COC
H-), 5.29 (1H,s, 4-H), 5.78 (1H, br s, NHCO), 7.22
-7.41 (12H, m, Ar), 7.63 (1H, dt, J= 7.2, 1.7 Hz,
Ar 4-H), 7.73 (1H, t, J = 1.7 Hz, Ar 2-H) . 塩酸塩; mp 128-129 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.46
(2H, quint, J = 7.3 Hz, -CH2-), 1.60-1.72 (2H, m,
-CH2-), 3.00-3.20 (6H, m, >NCH2, NCH2), 3.40-3.52
(4H, m, NCH2), 3.87 (2H, br d, J = 12.3 Hz, >NCH
2), 4.95 (1H, s, >CH-), 6.15 (1H, s, 4-H), 7.20-7.
35 (10H, m, Ar), 7.50-7.60 (2H, m, Ar),7.74 (1H, d
t, J = 6.7, 1.7 Hz, Ar), 7.80 (1H, t, J = 1.7 Hz,
Ar), 8.41 (1H, br t, J = 5.5 Hz, NHCO); マススペ
クトル, m/z(相対強度) 528 (M+ -HCl, 10), 349 (3
0), 194 (40), 167 (100) 。
【0067】実施例10 5−[4−[4−(4−ペン
テノアミド)ブチル]−1−ピペラジニル]−3−(3
−クロロフェニル−イソキサゾール 塩化アセチルに代えて4−ペンテノイック酸クロライド
を用いた以外は実施例6と同様の方法で合成した。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.50-1.60 (2H, m, -CH
2-), 1.67 (2H, br s, -CH2-), 2.26 (2H, t, J = 7.3
Hz, >NCH2), 2.49 (4H, t, J = 5.1 Hz, NCH2),3.32 (2
H, q, J = 6.4 Hz, >NCH2), 3.37 (4H, t, J = 5.1 Hz,
NCH2), 4,91 (1H, s, -COCH-), 5.29 (1H, s, 4-H),
5.78 (1H, br s, NHCO), 7.22-7.41 (12H,m, Ar), 7.63
(1H, dt, J = 7.2, 1.7 Hz, Ar 4-H), 7.73 (1H, t, J
= 1.7 Hz, Ar 2-H) . 塩酸塩; mp 139-141 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.44
(2H, J = 7.1 Hz, -CH2-), 1.65-1.78 (2H, m, -CH2-),
2.10-2.30 (4H, m, CH2), 3.00-3.20 (6H, m, >NCH2,
-NCH2), 3.45-3.60 (4H, m, NCH2), 3.90 (2H, br d, J
= 13.9 Hz, >NCH2), 4.95 (1H, d, J = 10.6 Hz, -CH=
CH2), 5.02 (1H, d, J = 17.3 Hz, -CH=CH2) 5.80 (1H,
ddt, J = 17.3, 10.6, 6.3 Hz, -CH=CH2), 6.05 (1H,
s, 4-H), 7.40-7.55 (3H, m, Ar), 7.70-7.80 (2H, m,
Ar), 7.93 (1H, br t, J = 5.6 Hz,NHCO); マススペク
トル, m/z(相対強度) 384 (M+ -HCl, +2, 4), 382
(M+ -HCl, 10), 242 (55), 237 (100) 。
テノアミド)ブチル]−1−ピペラジニル]−3−(3
−クロロフェニル−イソキサゾール 塩化アセチルに代えて4−ペンテノイック酸クロライド
を用いた以外は実施例6と同様の方法で合成した。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.50-1.60 (2H, m, -CH
2-), 1.67 (2H, br s, -CH2-), 2.26 (2H, t, J = 7.3
Hz, >NCH2), 2.49 (4H, t, J = 5.1 Hz, NCH2),3.32 (2
H, q, J = 6.4 Hz, >NCH2), 3.37 (4H, t, J = 5.1 Hz,
NCH2), 4,91 (1H, s, -COCH-), 5.29 (1H, s, 4-H),
5.78 (1H, br s, NHCO), 7.22-7.41 (12H,m, Ar), 7.63
(1H, dt, J = 7.2, 1.7 Hz, Ar 4-H), 7.73 (1H, t, J
= 1.7 Hz, Ar 2-H) . 塩酸塩; mp 139-141 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.44
(2H, J = 7.1 Hz, -CH2-), 1.65-1.78 (2H, m, -CH2-),
2.10-2.30 (4H, m, CH2), 3.00-3.20 (6H, m, >NCH2,
-NCH2), 3.45-3.60 (4H, m, NCH2), 3.90 (2H, br d, J
= 13.9 Hz, >NCH2), 4.95 (1H, d, J = 10.6 Hz, -CH=
CH2), 5.02 (1H, d, J = 17.3 Hz, -CH=CH2) 5.80 (1H,
ddt, J = 17.3, 10.6, 6.3 Hz, -CH=CH2), 6.05 (1H,
s, 4-H), 7.40-7.55 (3H, m, Ar), 7.70-7.80 (2H, m,
Ar), 7.93 (1H, br t, J = 5.6 Hz,NHCO); マススペク
トル, m/z(相対強度) 384 (M+ -HCl, +2, 4), 382
(M+ -HCl, 10), 242 (55), 237 (100) 。
【0068】実施例11 5−[4−[4−(4−メチ
ル−4−シクロヘキセニル−cis −1,2−カルボジイ
ミド)ブチル]−1−ピペラジニル]−3−フェニル−
イソキサゾール 実施例4の化合物1.5 g (5.05 mmol) のテトラヒドロフ
ラン(40 mL) 溶液に無水マレイン酸495 mg (5.05 mmol)
を加え、2時間加熱還流した。析出した白色固形物を濾
取し、酢酸エチル(10 mL) で洗浄した。減圧下乾燥し、
得られた固形物753 mgをトルエン(20 mL) に懸濁させ、
2−メチルブタジエン(2 mL)とともに封管中で、150 ℃
で4 時間加熱した。反応溶液を減圧留去し、残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム‐メタ
ノール(30:1 v/v)]で精製し、得られた無色油状物をた
だちに前述の方法に準じて塩酸塩とした。収量 685mg
(25%)。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.38-1.49 (2H, m, -CH
2-), 1.50-1.60 (2H, m,-CH2-), 1.71 (3H, s, -CH3),
2.10-2.28 (2H, m, >CH-CH2-CH=), 2.38 (2H, t, J =
8.0 Hz, >NCH2), 2.48 (1H, dd, J = 15.3, 2.5 Hz, >C
HCHHCH=), 2.53 (4H, m, NCH2), 2.57 (1H, dd, J = 6.
5, 2.5 Hz, >CHCHCH=), 2.98-3.10 (2H, m, COCH), 3.3
9 (4H, m, NCH2), 3.49 (2H, t, J = 6.9 Hz, NCH2),
5.31 (1H, s, 4-H), 5.52 (1H, br s, >C=CH-), 7.38-
7.45 (3H, m, Ar), 7.70-7.76 (2H, m, Ar). 塩酸塩; mp 120-122 ℃; マススペクトル, m/z(相
対強度) 448 (M+ -HCl,20), 303 (80), 242 (100) 。
ル−4−シクロヘキセニル−cis −1,2−カルボジイ
ミド)ブチル]−1−ピペラジニル]−3−フェニル−
イソキサゾール 実施例4の化合物1.5 g (5.05 mmol) のテトラヒドロフ
ラン(40 mL) 溶液に無水マレイン酸495 mg (5.05 mmol)
を加え、2時間加熱還流した。析出した白色固形物を濾
取し、酢酸エチル(10 mL) で洗浄した。減圧下乾燥し、
得られた固形物753 mgをトルエン(20 mL) に懸濁させ、
2−メチルブタジエン(2 mL)とともに封管中で、150 ℃
で4 時間加熱した。反応溶液を減圧留去し、残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム‐メタ
ノール(30:1 v/v)]で精製し、得られた無色油状物をた
だちに前述の方法に準じて塩酸塩とした。収量 685mg
(25%)。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.38-1.49 (2H, m, -CH
2-), 1.50-1.60 (2H, m,-CH2-), 1.71 (3H, s, -CH3),
2.10-2.28 (2H, m, >CH-CH2-CH=), 2.38 (2H, t, J =
8.0 Hz, >NCH2), 2.48 (1H, dd, J = 15.3, 2.5 Hz, >C
HCHHCH=), 2.53 (4H, m, NCH2), 2.57 (1H, dd, J = 6.
5, 2.5 Hz, >CHCHCH=), 2.98-3.10 (2H, m, COCH), 3.3
9 (4H, m, NCH2), 3.49 (2H, t, J = 6.9 Hz, NCH2),
5.31 (1H, s, 4-H), 5.52 (1H, br s, >C=CH-), 7.38-
7.45 (3H, m, Ar), 7.70-7.76 (2H, m, Ar). 塩酸塩; mp 120-122 ℃; マススペクトル, m/z(相
対強度) 448 (M+ -HCl,20), 303 (80), 242 (100) 。
【0069】実施例12 5−[4−[4−(4,5−
ジメチル−4−シクロヘキセニル− cis −1,2−カル
ボジイミド)ブチル]−1−ピペラジニル]−3−フェ
ニル−イソキサゾール 2−メチルブタジエンに代えて2,3−ジメチルブタジ
エンを用いた以外は実施例11と同様の方法で合成し
た。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.36-1.47 (2H, m, -CH
2-), 1.49-1.60 (2H, m,-CH2-), 1.66 (6H, s, -CH3x
2), 2.23 (2H, br d, J = 13.6 Hz, >CH-CH2-), 2.37
(2H,t, J = 7.3 Hz, >NCH2), 2.44 1H, br d, J = 14.8
Hz, >CHCH2), 2.49-2.56 (4H, m, NCH2), 2.99-3.30
(2H, m, >CHCH2=x2), 3.35-3.41 (4H, m, NCH2), 3.48
(2H, t, J = 7.1 Hz, >NCH2), 5.31 (1H, s, 4-H), 7.3
8-7.46 (3H, m, Ar), 7.71-7.77 (2H, m, Ar). 塩酸塩; mp 112-114 ℃; マススペクトル, m/z(相
対強度) 462 (M+ -HCl,20), 317 (95), 242 (100) 。
ジメチル−4−シクロヘキセニル− cis −1,2−カル
ボジイミド)ブチル]−1−ピペラジニル]−3−フェ
ニル−イソキサゾール 2−メチルブタジエンに代えて2,3−ジメチルブタジ
エンを用いた以外は実施例11と同様の方法で合成し
た。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.36-1.47 (2H, m, -CH
2-), 1.49-1.60 (2H, m,-CH2-), 1.66 (6H, s, -CH3x
2), 2.23 (2H, br d, J = 13.6 Hz, >CH-CH2-), 2.37
(2H,t, J = 7.3 Hz, >NCH2), 2.44 1H, br d, J = 14.8
Hz, >CHCH2), 2.49-2.56 (4H, m, NCH2), 2.99-3.30
(2H, m, >CHCH2=x2), 3.35-3.41 (4H, m, NCH2), 3.48
(2H, t, J = 7.1 Hz, >NCH2), 5.31 (1H, s, 4-H), 7.3
8-7.46 (3H, m, Ar), 7.71-7.77 (2H, m, Ar). 塩酸塩; mp 112-114 ℃; マススペクトル, m/z(相
対強度) 462 (M+ -HCl,20), 317 (95), 242 (100) 。
【0070】実施例13 5−[4−(4−cis −1,
2−シクロヘキシルカルボジイミドブチル)−1−ピペ
ラジニル]−3−フェニル−イソキサゾール N−(4−ブロモブチル)フタルイミドに代えてN−
(4−ブロモブチル)−1,2−ジシクロヘキシルカル
ボジイミドを用いた以外は、実施例1と同様の方法で合
成した。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.40-1.90 (12H, m, -C
H2-), 2.40 (2H, t, J =7.3 Hz, >NCH2), 2.53 (4H, t,
J = 5.2 Hz, NCH2), 2.84 (2H, m, COCH), 3.39 (4H,
t, J = 5.2 Hz, NCH2), 3.51 (2H, t, J = 7.3 Hz, >NC
H2), 5.31 (1H,s, 4-H), 7.42 (3H, m, Ar), 7.74 (2H,
m, Ar); mp 128-130 ℃. 塩酸塩; mp 113-125 ℃。
2−シクロヘキシルカルボジイミドブチル)−1−ピペ
ラジニル]−3−フェニル−イソキサゾール N−(4−ブロモブチル)フタルイミドに代えてN−
(4−ブロモブチル)−1,2−ジシクロヘキシルカル
ボジイミドを用いた以外は、実施例1と同様の方法で合
成した。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.40-1.90 (12H, m, -C
H2-), 2.40 (2H, t, J =7.3 Hz, >NCH2), 2.53 (4H, t,
J = 5.2 Hz, NCH2), 2.84 (2H, m, COCH), 3.39 (4H,
t, J = 5.2 Hz, NCH2), 3.51 (2H, t, J = 7.3 Hz, >NC
H2), 5.31 (1H,s, 4-H), 7.42 (3H, m, Ar), 7.74 (2H,
m, Ar); mp 128-130 ℃. 塩酸塩; mp 113-125 ℃。
【0071】実施例14 5−[4−(4−cis −1,
2−シクロヘキシルカルボジイミドブチル)−1−ピペ
ラジニル]−3−(3−クロロフェニル)−イソキサゾ
ール 中間体1に代えて中間体2を用いた以外は実施例13と
同様にして合成した。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.40-1.90 (12H, m, -C
H2-), 2.40 (2H, t, J =7.4 Hz, >NCH2), 2.53 (4H, t,
J = 5.1 Hz, NCH2), 2.84 (2H, m, COCH), 3.39 (4H,
t, J = 5.1 Hz, NCH2), 3.51 (2H, t, J = 7.7 Hz, >NC
H2), 5.28 (1H,s, 4-H), 7.37 (1H, m, Ar), 7.62 (1H,
m, Ar), 7.71 (1H, m, Ar); MW 471.05C25H31N4O3Cl);
マススペクトル, m/z 470 (M+ -1). 塩酸塩; マススペクトル, m/z 470 (M+ -1-HCl); mp
175-177℃。
2−シクロヘキシルカルボジイミドブチル)−1−ピペ
ラジニル]−3−(3−クロロフェニル)−イソキサゾ
ール 中間体1に代えて中間体2を用いた以外は実施例13と
同様にして合成した。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.40-1.90 (12H, m, -C
H2-), 2.40 (2H, t, J =7.4 Hz, >NCH2), 2.53 (4H, t,
J = 5.1 Hz, NCH2), 2.84 (2H, m, COCH), 3.39 (4H,
t, J = 5.1 Hz, NCH2), 3.51 (2H, t, J = 7.7 Hz, >NC
H2), 5.28 (1H,s, 4-H), 7.37 (1H, m, Ar), 7.62 (1H,
m, Ar), 7.71 (1H, m, Ar); MW 471.05C25H31N4O3Cl);
マススペクトル, m/z 470 (M+ -1). 塩酸塩; マススペクトル, m/z 470 (M+ -1-HCl); mp
175-177℃。
【0072】実施例15 5−[4−(4−cis −1,
2−シクロヘキシルカルボジイミドブチル)−1−ピペ
ラジニル]−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−イ
ソキサゾール 中間体1に代えて中間体3を用いた以外は実施例13と
同様にして合成した。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.40-1.90 (12H, m, -C
H2-), 2.40 (2H, t, J =7.2 Hz, >NCH2), 2.54 (4H, t,
J = 5.0 Hz, NCH2), 2.84 (2H, m, COCH), 3.39 (4H,
t, J = 5.0 Hz, NCH2), 3.49 (2H, t, J = 6.1 Hz, >NC
H2), 3.91 (3H,s, OCH3), 3.93 (3H, s, OCH3), 5.27
(1H, s, 4-H), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar), 7.23
(1H, m, Ar), 7.34 (1H, d, J = 1.9 Hz, Ar); MW 496.
67 (C27H36N4O5); マススペクトル, m/z 496 (M+); m
p 116-118 ℃. 塩酸塩; マススペクトル, m/z 496 (M+ -HCl); mp 1
16-118℃。
2−シクロヘキシルカルボジイミドブチル)−1−ピペ
ラジニル]−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−イ
ソキサゾール 中間体1に代えて中間体3を用いた以外は実施例13と
同様にして合成した。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.40-1.90 (12H, m, -C
H2-), 2.40 (2H, t, J =7.2 Hz, >NCH2), 2.54 (4H, t,
J = 5.0 Hz, NCH2), 2.84 (2H, m, COCH), 3.39 (4H,
t, J = 5.0 Hz, NCH2), 3.49 (2H, t, J = 6.1 Hz, >NC
H2), 3.91 (3H,s, OCH3), 3.93 (3H, s, OCH3), 5.27
(1H, s, 4-H), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar), 7.23
(1H, m, Ar), 7.34 (1H, d, J = 1.9 Hz, Ar); MW 496.
67 (C27H36N4O5); マススペクトル, m/z 496 (M+); m
p 116-118 ℃. 塩酸塩; マススペクトル, m/z 496 (M+ -HCl); mp 1
16-118℃。
【0073】実施例16 3−[4−(4−cis −1,
2−シクロヘキシルカルボジイミドブチル)−1−ピペ
ラジニル]−5−フェニル−イソキサゾール 前記中間体5の0.34g(1.5mmol)をジメチルホ
ルムアミド4mlに溶解し、N−(4−ブロモブチル)シ
クロヘキシルカルボジイミド0.52g(1.8mmo
l)、炭酸カリウム0.25g(1.8mml )を加え、
60℃で8時間撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去
した後、クロロホルムと水を加え分液し、有機層を乾燥
し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、目的化合物
を得た。収量0.54g。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.30-1.90 (12H, m, CH
2), 2.38 (2H, t, J = 7.2 Hz, >NCH2), 2.53 (4H, t,
J = 5.1 Hz, NCH2), 2.83 (2H, m, COCH), 3.33(4H, t,
J = 5.1 Hz, NCH2), 3.50 (2H, t, J = 7.2 Hz, >NCH
2), 6.15 (1H, s,4-H), 7.41 (3H, m, Ar), 7.70 (2H,
m, Ar); mp 103-105 ℃. 塩酸塩; マススペクトル, m/z 436 (M+ -HCl); mp 2
16-218℃。
2−シクロヘキシルカルボジイミドブチル)−1−ピペ
ラジニル]−5−フェニル−イソキサゾール 前記中間体5の0.34g(1.5mmol)をジメチルホ
ルムアミド4mlに溶解し、N−(4−ブロモブチル)シ
クロヘキシルカルボジイミド0.52g(1.8mmo
l)、炭酸カリウム0.25g(1.8mml )を加え、
60℃で8時間撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去
した後、クロロホルムと水を加え分液し、有機層を乾燥
し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、目的化合物
を得た。収量0.54g。 フリー体; 1H NMR (CDCl3) δ 1.30-1.90 (12H, m, CH
2), 2.38 (2H, t, J = 7.2 Hz, >NCH2), 2.53 (4H, t,
J = 5.1 Hz, NCH2), 2.83 (2H, m, COCH), 3.33(4H, t,
J = 5.1 Hz, NCH2), 3.50 (2H, t, J = 7.2 Hz, >NCH
2), 6.15 (1H, s,4-H), 7.41 (3H, m, Ar), 7.70 (2H,
m, Ar); mp 103-105 ℃. 塩酸塩; マススペクトル, m/z 436 (M+ -HCl); mp 2
16-218℃。
【0074】
【表1】
【0075】
【表2】
【0076】
【表3】
【0077】薬理試験 (1)抗精神病作用 抗精神病作用は、メタンフェタミンによって誘発される
マウスの自発運動量亢進に対する抑制作用を指標として
評価した。体重25〜35gの ddY系雄性マウスを用
い、1群3〜6匹とした。マウスにメタンフェタミン2
mg/kg を皮下投与し、15分後に本発明化合物を腹腔内
投与した。さらに15分後にマウスを運動量測定装置
(室町機械、ANIMEX AUTO MK-110)上に設置した透明ア
クリル箱(縦横高さともに30cm)に入れ、30分間運
動量を測定した。比較対照薬としてハロペリドールおよ
びクロルプロマジンの作用も同様に評価した。結果は表
1に示されるとおりである。 以上より、比較対照薬として評価したハロペリドールお
よびクロルプロマジン並びに本発明による化合物が、抗
メタンフェタミン作用、即ち、抗精神病作用を有してい
ることは明らかである。
マウスの自発運動量亢進に対する抑制作用を指標として
評価した。体重25〜35gの ddY系雄性マウスを用
い、1群3〜6匹とした。マウスにメタンフェタミン2
mg/kg を皮下投与し、15分後に本発明化合物を腹腔内
投与した。さらに15分後にマウスを運動量測定装置
(室町機械、ANIMEX AUTO MK-110)上に設置した透明ア
クリル箱(縦横高さともに30cm)に入れ、30分間運
動量を測定した。比較対照薬としてハロペリドールおよ
びクロルプロマジンの作用も同様に評価した。結果は表
1に示されるとおりである。 以上より、比較対照薬として評価したハロペリドールお
よびクロルプロマジン並びに本発明による化合物が、抗
メタンフェタミン作用、即ち、抗精神病作用を有してい
ることは明らかである。
【0078】(2)錐体外路系作用 錐体外路系作用は、この代表的薬理評価法であるカタレ
プシー惹起作用を指標として評価した。体重25〜35
gの ddY系雄性マウスを用い、1群3〜6匹とした。本
発明化合物を腹腔内投与し、20、30ならびに40分
後にカタレプシーの有無を判定した。カタレプシーの有
無の判定は3cmの高さに水平に渡した直径1mmの鉄棒に
前肢を強制的に掛けられたマウスが、その不自然な状態
を30秒以上示した場合にカタレプシー陽性とした。比
較対照薬としてハロペリドールおよびクロルプロマジン
の作用も同様に評価した。結果は表2に示されるとおり
である。 比較対照薬として評価したハロペリドールおよびクロル
プロマジンはカタレプシー惹起作用、即ち、錐体外路系
作用が強い。一方、本発明による化合物は錐体外路系作
用が非常に弱いことがわかる。よって、本発明による化
合物は、抗精神病薬として安全域の広い薬物であるとい
える。
プシー惹起作用を指標として評価した。体重25〜35
gの ddY系雄性マウスを用い、1群3〜6匹とした。本
発明化合物を腹腔内投与し、20、30ならびに40分
後にカタレプシーの有無を判定した。カタレプシーの有
無の判定は3cmの高さに水平に渡した直径1mmの鉄棒に
前肢を強制的に掛けられたマウスが、その不自然な状態
を30秒以上示した場合にカタレプシー陽性とした。比
較対照薬としてハロペリドールおよびクロルプロマジン
の作用も同様に評価した。結果は表2に示されるとおり
である。 比較対照薬として評価したハロペリドールおよびクロル
プロマジンはカタレプシー惹起作用、即ち、錐体外路系
作用が強い。一方、本発明による化合物は錐体外路系作
用が非常に弱いことがわかる。よって、本発明による化
合物は、抗精神病薬として安全域の広い薬物であるとい
える。
【0079】(3)毒性試験 体重25〜35gのddy系雄性マウスに本発明による
化合物を経口あるは腹腔内投与した。その結果、いずれ
の化合物についても100mg/kgで死亡例はなかった。
化合物を経口あるは腹腔内投与した。その結果、いずれ
の化合物についても100mg/kgで死亡例はなかった。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 261/14 261/18 413/12 7602−4C 205 7602−4C 207 7602−4C 209 7602−4C 211 7602−4C 215 7602−4C 217 7602−4C 219 7602−4C 223 7602−4C 225 7602−4C 231 7602−4C 235 7602−4C 237 7602−4C 239 7602−4C 241 7602−4C (72)発明者 今 西 泰一郎 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 平 沼 豊 一 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品総合研究所内
Claims (4)
- 【請求項1】下記の一般式(I)で表される化合物およ
び薬理学上許容されるその塩。 【化1】 [上記式中、 R1、R2およびR3は、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ヒドロキシ基、低級アルキル基、シアノ基、低級ア
ルキルカルボニル基、フェニル基(このフェニル基は、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、シ
アノ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミ
ノ基、アシルアミノ基、パーハロゲノアルキル基で置換
されていてもよい)またはアシル基もしくは下記の式(I
I)で表される基を表し、R1、R2およびR3のいずれ
か一つは式(II)で表される基を表す。 【化2】 (ここで、 nは0〜5の整数を表し、 R4は下記の式(a) 〜(t) で表される基のいずれかを表
す。 【化3】 【化4】 【化5】 (上記基中、 mは0〜5の整数を表し、 点線をともなった実線は単結合または二重結合を表し、 R5およびR8は、同一または異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基、ニトロ
基、低級アルコキシ基、アミノ基、シアノ基、置換され
ていてもよいフェニル基またはアシル基を表し、 R6およびR7は、同一または異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されて
いてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくは
アミノ基、シアノ基を表すか、またはR6およびR7は
一緒になって−(CH2)p−(ここでpは3〜5の整
数を表す)を表して、飽和環を形成していてもよい。] - 【請求項2】R4が式(p) または式(q) で表される基で
ある、請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】5−[4−(4−フタルイミドブチル)−
1−ピペラジニル]−3−フェニル−イソキサゾール、 5−[4−(4−フタルイミドブチル)−1−ピペラジ
ニル]−3−(3−クロロフェニル)−イソキサゾー
ル、 5−[4−(4−フタルイミドブチル)−1−ピペラジ
ニル]−3−(4−フルオロフェニル)−イソキサゾー
ル、 5−[4−(4−アミノブチル)−1−ピペラジニル]
−3−フェニル−イソキサゾール、 5−[4−(4−アミノブチル)−1−ピペラジニル]
−3−(3−クロロフェニル)−イソキサゾール、 5−[4−(4−アセタミドブチル)−1−ピペラジニ
ル]−3−フェニル−イソキサゾール、 5−[4−[4−(4−アセタミドブチル)−1−ピペ
ラジニル]−3−(3−クロロフェニル)−イソキサゾ
ール、 5−[4−[4−(ジフェニルアセタミド)ブチル]−
1−ピペラジニル]−3−フェニル−イソキサゾール、 5−[4−[4−(ジフェニルアセタミド)ブチル]−
1−ピペラジニル]−3−(3−クロロフェニル−イソ
キサゾール、 5−[4−[4−(4−ペンテノアミド)ブチル]−1
−ピペラジニル]−3−(3−クロロフェニル−イソキ
サゾール、 5−[4−[4−(4−メチル−4−シクロヘキセニル
−cis −1,2−カルボジイミド)ブチル]−1−ピペ
ラジニル]−3−フェニル−イソキサゾール、 5−[4−[4−(4,5−ジメチル−4−シクロヘキ
セニル−cis −1,2−カルボジイミド)ブチル]−1
−ピペラジニル]−3−フェニル−イソキサゾール、 5−[4−(4−cis −1,2−シクロヘキシルカルボ
ジイミドブチル)−1−ピペラジニル]−3−フェニル
−イソキサゾール、 5−[4−(4−cis −1,2−シクロヘキシルカルボ
ジイミドブチル)−1−ピペラジニル]−3−(3−ク
ロロフェニル)−イソキサゾール、 5−[4−(4−cis −1,2−シクロヘキシルカルボ
ジイミドブチル)−1−ピペラジニル]−3−(3,4
−ジメトキシフェニル)−イソキサゾール、 3−[4−(4−cis −1,2−シクロヘキシルカルボ
ジイミドブチル)−1−ピペラジニル]−5−フェニル
−イソキサゾール から選択される、請求項1記載の化合物および薬理学的
に許容されるその塩。 - 【請求項4】少なくとも一種の請求項1〜3いずれか一
項に記載の一般式(I)の化合物または薬理学的に許容
されるその塩を有効成分として含んでなる、抗精神病
薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2291093A JPH06234753A (ja) | 1993-02-10 | 1993-02-10 | イソオキサゾール化合物およびその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2291093A JPH06234753A (ja) | 1993-02-10 | 1993-02-10 | イソオキサゾール化合物およびその塩 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06234753A true JPH06234753A (ja) | 1994-08-23 |
Family
ID=12095800
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2291093A Pending JPH06234753A (ja) | 1993-02-10 | 1993-02-10 | イソオキサゾール化合物およびその塩 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH06234753A (ja) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998008816A1 (fr) * | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Derives d'indoxyle et psychotropes |
KR100343947B1 (ko) * | 1999-09-28 | 2002-07-22 | 한국과학기술연구원 | 이소옥사졸 피페라진 계열의 화합물의 제조방법 및 그것에 의해 제조된 라이브러리 |
KR100373485B1 (ko) * | 1999-09-28 | 2003-02-25 | 한국과학기술연구원 | 신규한 이소옥사졸 피페라진 유도체 및 그 제조방법 |
US7378426B2 (en) | 2004-03-01 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
US7417040B2 (en) | 2004-03-01 | 2008-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused tricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
US11820751B2 (en) | 2021-01-27 | 2023-11-21 | Vandria Sa | Urolithin derivatives and methods of use thereof |
-
1993
- 1993-02-10 JP JP2291093A patent/JPH06234753A/ja active Pending
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998008816A1 (fr) * | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Derives d'indoxyle et psychotropes |
KR100343947B1 (ko) * | 1999-09-28 | 2002-07-22 | 한국과학기술연구원 | 이소옥사졸 피페라진 계열의 화합물의 제조방법 및 그것에 의해 제조된 라이브러리 |
KR100373485B1 (ko) * | 1999-09-28 | 2003-02-25 | 한국과학기술연구원 | 신규한 이소옥사졸 피페라진 유도체 및 그 제조방법 |
US7378426B2 (en) | 2004-03-01 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
US7417040B2 (en) | 2004-03-01 | 2008-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused tricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
US11820751B2 (en) | 2021-01-27 | 2023-11-21 | Vandria Sa | Urolithin derivatives and methods of use thereof |
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