JPH06234753A

JPH06234753A - イソオキサゾール化合物およびその塩

Info

Publication number: JPH06234753A
Application number: JP2291093A
Authority: JP
Inventors: Yoshimasa Fukuda; 田芳正福; Naoki Yamazaki; 崎直毅山; Toshiro Sasaki; 鋭郎佐々木; Taiichiro Imanishi; 西泰一郎今; Toyoichi Hiranuma; 沼豊一平
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1993-02-10
Filing date: 1993-02-10
Publication date: 1994-08-23

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式〔式中、Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は異っていてもよく、そ
れぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
ロキシ基など、ｎは０〜５の整数、Ｒ⁴ は下記式で表さ
れる基など、Ｒ⁵ は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基など、ｍ
は０〜５の整数を示す〕で表される化合物及び薬理学上
許容されるその塩。【効果】上記化合物は錐体外路系作用が弱く副作用の
少ない抗精神病薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】［発明の背景］

【産業上の利用分野】本発明は、抗精神病作用を有しか
つ錐体外路系副作用の少ない化合物、並びにこの化合物
および薬理学上許容されるその塩の少なくとも一種を有
効成分として含んでなる、抗精神病薬に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】従来、抗精神病薬としては、クロルプロ
マジン、ハロペリド−ルなどが用いられているが、それ
らには錐体外路系副作用（パーキンソニズムなど）など
の中枢系およびその他の副作用が付随しており臨床上大
きな問題となっている。

【０００３】この解決を意図していくつかの化合物が提
案されているが、抗精神病作用を示す用量とカタレプシ
−惹起作用などの錐体外路系副作用を示す用量の比は比
較的小さく、さらに有効性と副作用とを十分に乖離する
ことが望まれていた。

【０００４】なお、５−（４−メチル−１−ピペリジニ
ル）−３−フェニル−イソオキサゾールが特開昭６３−
１８８６２５号公報によって既に知られているが、この
化合物は脳血管障害治療剤として記載されているもので
ある。

【０００５】［発明の概要］

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、今般あ
る種のイソキサゾール誘導体が強い抗精神病作用を有し
かつ錐体外路系の副作用が小さいことを見いだし本発明
を完成させた。

【０００７】従って本発明は、抗精神病作用を有しかつ
錐体外路系の副作用が小さい化合物を提供することを目
的としている。

【０００８】また本発明は、上記誘導体を含有してな
る、抗精神病薬を提供することを目的としている。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明による化合物は、
下記一般式（Ｉ）で表される化合物および薬理学上許容
されるその塩である。

【００１０】

【化６】［上記式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、同一または異な
っていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルキル基、シアノ
基、低級アルキルカルボニル基、フェニル基（このフェ
ニル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アル
キル基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、ニト
ロ基、アミノ基、アシルアミノ基、パーハロゲノアルキ
ル基で置換されていてもよい）またはアシル基もしくは
下記の式(II)で表される基を表し、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ
^３のいずれか一つは式(II)で表される基を表す。

【００１１】

【化７】（ここで、ｎは０〜５の整数を表し、Ｒ^４は下記の式
(a) 〜(t) で表される基のいずれかを表す。

【００１２】

【化８】

【００１３】

【化９】

【００１４】

【化１０】（上記基中、ｍは０〜５の整数を表し、点線をともなっ
た実線は単結合または二重結合を表し、Ｒ^５およびＲ^８
は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原
子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよ
い低級アルキル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、低級アル
コキシ基、アミノ基、シアノ基、置換されていてもよい
フェニル基またはアシル基を表し、Ｒ^６およびＲ^７は、
同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハ
ロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよい低級アル
キル基、低級アルコキシ基もしくはアミノ基、シアノ基
を表すか、またはＲ^６およびＲ^７は一緒になって−（Ｃ
Ｈ_２）ｐ−（ここでｐは３〜５の整数を表す）を表し
て、飽和環を形成していてもよい。］前記一般式（Ｉ）
で表される化合物は、強い抗精神病作用を有しかつ錐体
外路系の副作用が小さい。従って、本発明によれば人体
に安全な抗精神病薬を提供することができる。

【００１５】［発明の具体的説明］一般式（Ｉ）の化合物本明細書において、基または基の一部としての「低級ア
ルキル」または「低級アルコキシ」という語は、基が直
鎖または分枝鎖の炭素数１〜６、好ましくは１〜４、の
アルキル基またはアルコキシ基を意味する。またハロゲ
ン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子をいうものとする。

【００１６】一般式（Ｉ）において、Ｒ^１、Ｒ^２および
Ｒ^３のいずれか一つは式(II)で表される基を表す。特
に、Ｒ^１またはＲ^３が式(II)で表される基を表す場合が
好ましい。

【００１７】また、一般式（Ｉ）の化合物の好ましい例
としては、Ｒ^１またはＲ^３の一方が式(II)で表される基
を表し、他方が置換されていてもよいフェニル基または
置換されていてもよいアルキル基を表す化合物である。

【００１８】さらに、式(II)において、Ｒ^４は前記式
(a) 〜(t) で表される基のいずれかを表す。これらの基
中においてＲ^５およびＲ^８が表す置換されていてもよい
フェニル基の置換基の好ましい例としてはハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基などが挙げられ
る。また、Ｒ^５およびＲ^８が表すアシル基の好ましい例
としては低級アルキルカルボニル基（この基のアルキル
基部分は置換されていてもよく、好ましい置換基として
はフェニル基、Ｃ１〜６、好ましくはＣ１〜４、アルケ
ニル基などが挙げられる）などが挙げられる。

【００１９】また、Ｒ^６およびＲ^７の好ましい例として
は、低級アルキル基および低級アルコキシ基、ならび
に、Ｒ^６およびＲ^７が一緒になって−（ＣＨ_２）ｐ−
（ここでｐは３または４を表す）を表す場合が挙げられ
る。

【００２０】本発明による化合物の好ましい例として
は、Ｒ^４が式(p) である化合物が挙げられる。特に、式
(p) で表される基がフタルイミド、シクロヘキサンジカ
ルボキシミドまたはシクロヘキセンジカルボキシミドで
ある場合であり、これらの基のベンゼン環、シクロヘキ
サン環またはシクロヘキセン環は二以上の置換基を有し
ていてもよく、その置換基の好ましい例としてはハロゲ
ン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基などが
挙げられる。すなわち、Ｒ^６およびＲ^７が水素原子また
は低級アルキル基である化合物である。

【００２１】さらに本発明による化合物の好ましい例と
しては、Ｒ^４が式(q) である化合物が挙げられる。特
に、Ｒ^５およびＲ^８の少くともいずれか一方がアシル基
（より好ましくはフェニル基およびＣ１〜６、好ましく
はＣ１〜４、アルケニル基から選択される置換基で置換
されていてもよい低級アルキルカルボニル基）を表す場
合が好ましい。

【００２２】さらに本発明の好ましい化合物群の具体例
としては、５−［４−（４−フタルイミドブチル）−１
−ピペラジニル］−３−フェニル−イソキサゾール、５
−［４−（４−フタルイミドブチル）−１−ピペラジニ
ル］−３−（３−クロロフェニル）−イソキサゾール、
５−［４−（４−フタルイミドブチル）−１−ピペラジ
ニル］−３−（４−フルオロフェニル）−イソキサゾー
ル、５−［４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニ
ル］−３−フェニル−イソキサゾール、５−［４−（４
−アミノブチル）−１−ピペラジニル］−３−（３−ク
ロロフェニル）−イソキサゾール、５−［４−（４−ア
セタミドブチル）−１−ピペラジニル］−３−フェニル
−イソキサゾール、５−［４−［４−（４−アセタミド
ブチル）−１−ピペラジニル］−３−（３−クロロフェ
ニル）−イソキサゾール、５−［４−［４−（ジフェニ
ルアセタミド）ブチル］−１−ピペラジニル］−３−フ
ェニル−イソキサゾール、５−［４−［４−（ジフェニ
ルアセタミド）ブチル］−１−ピペラジニル］−３−
（３−クロロフェニル−イソキサゾール、５−［４−
［４−（４−ペンテノアミド）ブチル］−１−ピペラジ
ニル］−３−（３−クロロフェニル−イソキサゾール、
５−［４−［４−（４−メチル−４−シクロヘキセニル
−cis −１，２−カルボジイミド）ブチル］−１−ピペ
ラジニル］−３−フェニル−イソキサゾール、５−［４
−［４−（４，５−ジメチル−４−シクロヘキセニル−
cis −１，２−カルボジイミド）ブチル］−１−ピペラ
ジニル］−３−フェニル−イソキサゾール、５−［４−
（４−cis −１，２−シクロヘキシルカルボジイミドブ
チル）−１−ピペラジニル］−３−フェニル−イソキサ
ゾール、５−［４−（４−cis −１，２−シクロヘキシ
ルカルボジイミドブチル）−１−ピペラジニル］−３−
（３−クロロフェニル）−イソキサゾール、５−［４−
（４−cis −１，２−シクロヘキシルカルボジイミドブ
チル）−１−ピペラジニル］−３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−イソキサゾール、３−［４−（４−cis
−１，２−シクロヘキシルカルボジイミドブチル）−１
−ピペラジニル］−５−フェニル−イソキサゾールなど
が挙げられる。

【００２３】本発明による化合物はその塩とすることが
できる。そのような塩としては、医学上許容される非毒
性塩が挙げられる。例えば、塩酸塩のようなハロゲン化
水素塩、硫酸塩のような無機酸塩、コハク酸、クエン
酸、フマル酸、マレイン酸のような有機酸塩、グリシ
ン、フェニルアラニンのようなアミノ酸塩などが挙げら
れる。塩酸塩が好ましい。

【００２４】一般式（Ｉ）の化合物の製造本発明による化合物は、下記に示すような方法（Ａ法お
よびＢ法）で製造することができる。

【００２５】本発明による第一の方法（Ａ法）によれ
ば、一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式(III) ：Ｈａｌ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｒ^４ (III) （ここで、Ｒ^４およびｎは、前記一般式（Ｉ）で定義さ
れたものと同じ意味を表し、Ｈａｌは、ハロゲン原子を
表す）で表される化合物と、下記一般式(IV)：

【００２６】

【化１１】（ここで、Ｒ^９およびＲ¹⁰は、それぞれＲ^１、Ｒ^２また
はＲ^３と同じ意味を表すが、但しいずれも式(II)で表さ
れる基を表さない）で表される化合物とを、反応に関与
しない溶媒（例えば、無水アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で、酸スカベ
ンジャ−および場合によって少量のヨウ化カリウムまた
はヨウ化ナトリウムの存在下、２０〜１１０℃、好まし
くは４０〜８０℃の反応温度で、２〜１８時間、通常で
２〜６時間、反応させることによって得ることができ
る。

【００２７】また、上記反応に用いられる酸スカベンジ
ャーとしては、例えば、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウ
ムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはトリエチルアミン
などの有機アミンなどが挙げられる。

【００２８】前記の一般式(III) の化合物は、次の反応
式に従い製造することができる。ＨＲ^４＋Ｈａｌ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｈａｌ −＞Ｈａｌ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｒ^４ (III) （Ｗ、Ｈａｌおよびｍは前記一般式（Ｉ）で定義された
ものと同じ意味を表す）。

【００２９】上記反応は、反応に関与しない溶媒（例え
ば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン）中、
塩基および少量のヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウ
ムの存在下、０〜７０℃、好ましくは２０〜５０℃の反
応温度で、１〜１８時間、通常で２〜６時間、反応させ
ることによって完了させることができる。

【００３０】上記反応に用いられる塩基としては、例え
ば、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリ
ウム、またはトリエチルアミンなどの有機塩基などが挙
げられる。

【００３１】また、本発明の第二の方法（Ｂ法）によれ
ば、一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（Ｖ）：

【００３２】

【化１２】（ここで、Ｒ^４およびｎは前記一般式（Ｉ）で定義され
たものと同じ意味を表す）で表される化合物と、下記の
式（VI）：

【００３３】

【化１３】（ここで、Ｒ^９およびＲ¹⁰は、それぞれＲ^１、Ｒ^２また
はＲ^３と同じ意味を表すが、但しいずれも式(II)で表さ
れる基を表さず、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）とを、
反応に関与しない溶媒（例えば、ジクロロメタンまたは
ジメチルホルムアミド）の存在下または溶媒非存在下
で、酸スカベンジャ−存在下、５０〜１３０℃、好まし
くは８０〜１２０℃の反応温度で、２〜１８時間、通常
で２〜６時間、反応させることによって得ることができ
る。酸スカベンジャーとしてはＡ法と同様のものが使用
できる。

【００３４】上記一般式（Ｖ）で表される化合物は、前
記一般式（III)で表される化合物をピペラジンと、Ａ法
と同様の反応条件で反応させることにより得ることがで
きる。

【００３５】また、前記式(VI)で表される化合物は公知
の方法またはそれに類似する方法によって製造すること
ができ、例えば５−ハロゲン置換イソキサゾールはStev
ensの方法（Tetrahedron Lett., 25, 4587(1984) ）ま
たはMicetichらの方法（Can.J. Chem., 48, 1371(1970)
）に従って合成することができ、また３−ハロゲン置
換イソキサゾールは富田らの方法（Chem. Pharm. Bul
l., 27, 2398(1979)）、Carrらの方法（J. Med. Chem.,
20, 934(1977)）またはHumphreyらの方法（J. Heteroc
yclic Chem., 26, 23(1989) ）に従って合成することが
できる。

【００３６】また、Ｒ^４が式(q) で表される基である本
発明による化合物は、Ｒ^４が式(p)で表される基である
本発明による化合物から合成することもできる。すなわ
ち、Ｒ^４がフタルイミドである化合物を、例えばヒドラ
ジンと反応させることにより、Ｒ^４がアミノ基である化
合物を得ることができる。さらにこのアミノ基の水素原
子を、例えばハロゲン化アシル、酸無水物で置換して、
Ｒ^４が式(q) で表される基である化合物を得ることがで
きる。

【００３７】化合物の用途／医薬組成物本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物および薬理
学的に許容されるその塩は抗メタンフェタミン作用を有
する。従って、本発明による化合物および薬理学的に許
容される塩は抗精神病薬として用いることができる。

【００３８】本発明を有効成分とする医薬組成物は、経
口および非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸
投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよび
ヒト以外の動物に投与することができる。従って、本発
明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、投与経
路に応じた適当な剤型とされる。

【００３９】具体的には、経口剤としては、錠剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非
経口剤としては、静注、筋注などの注射剤、直腸投与
剤、油脂性座剤、水性座剤などが挙げられる。

【００４０】これらの各種製剤は、通常用いられている
賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤など
を用いて常法により製造することができる。

【００４１】賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、
コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、
崩壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウ
ム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウ
ム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチ
ルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエー
テル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビア
ゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えばタル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコー
ル、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。

【００４２】また、上記注射剤は、必要により緩衝剤、
ｐＨ調製剤、安定化剤などを添加して製造することがで
きる。

【００４３】医薬組成物中の本発明による化合物の含有
量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中０．
５〜５０重量％、好ましくは０．５〜２０重量％程度で
ある。

【００４４】投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の
相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて
適宜決定されるが、通常成人１日当たり１〜１０００ｍ
ｇ、好ましくは５〜５００ｍｇであり、これを１日一回
または数回に分けて投与する。

【００４５】

【実施例】本発明を以下の実施例により更に詳細に説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。

【００４６】参考例１５−（１−ピペラジニル）−３
−フェニル−イソキサゾール（中間体１）５−クロロ−３−フェニル−イソキサゾール1.0g (5.57
mmol) およびピペラジン2.4g (27.85 mmol) を封管中12
0 ℃で8 時間加熱した。クロロホルム100 mLで希釈の
後、１Ｎ塩酸 (40 mL)を加え、水層を分取し、その水層
を１Ｎ水酸化ナトリウムでpH 7.5に調製した。その後、
クロロホルム100 mLで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
させた後、溶媒を留去して、目的化合物を無色油状物と
して得た。700 mg (55%)。

【００４７】1H NMR (CDCl3) δ 3.00 (4H, m, NCH2),
3.37 (4H, m, NCH2), 5.32 (1H, s,4-H), 7.38-7.45 (3
H, m, Ar), 7.70-7.78 (2H, m, Ar); マススペクトル，
m/z（相対強度） 229 (M+, 90), 187 (20), 173 (25),
158 (10), 144 (100), 116(40)。

【００４８】参考例２５−（１−ピペラジニル）−３
−（３−クロロフェニル）−イソキサゾール（中間体
２）５−クロロ−３−フェニル−イソキサゾールに代えて、
５−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−イソキサゾ
ールを用いた以外は、参考例１と同様の方法で合成し
た。

【００４９】1H NMR (CDCl3) δ 3.00 (4H, m, NCH2),
3.37 (4H, m, NCH2), 5.28 (1H, s,4-H), 7.30-7.40 (2
H, m, Ar), 7.63 (1H, dt, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, Ar),
7.73(1H, t, J = 1.6 Hz, Ar 2-H); マススペクトル，m
/z （相対強度） 265 (M+,+ 2, 40), 263 (M+, 100), 2
21 (30), 207 (50), 180 (65), 178 (95), 150 (45) 。

【００５０】参考例３５−（１−ピペラジニル）−３
−（３，４−ジメトキシフェニル）−イソキサゾール
（中間体３）５−クロロ−３−フェニル−イソキサゾールに代えて、
５−クロロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−イ
ソキサゾールを用いた以外は、参考例１と同様の方法で
合成した。

【００５１】1H NMR (CDCl3) δ 2.99 (4H, m, NCH2),
3.35 (4H, m, NCH2), 3.92 (3H, s,-OCH3), 3.94 (3H,
s, -OCH3), 5.28 (1H, s, 4-H), 6.90 (1H, d, J = 8.2
Hz,Ar); 7.25 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz, Ar), 7.35
(1H, d, J = 2.0 Hz, Ar 2-H); マススペクトル，m/z
（相対強度） 289 (M+, 100), 204 (40), 176 (45),124
(50)。

【００５２】参考例４５−（１−ピペラジニル）−３
−（４−フルオロフェニル）−イソキサゾール・塩酸塩
（中間体４）５−クロロ−３−フェニル−イソキサゾールに代えて、
５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−イソキサ
ゾールを用い、反応後塩酸ジオキサン溶液で処理した以
外は、参考例１と同様の方法で合成した。

【００５３】1H NMR (DMSO-d6) δ 3.24 (4H, br s, NC
H2), 3.36 (4H, br s, NCH2), 6.02(1H, s, 4-H), 7.33
(2H, t, J = 8.6 Hz, Ar 3-H), 7.82 (2H, dd, J = 8.
6, 5.6 Hz, Ar 2-H); マススペクトル，m/z （相対強
度） 247 (M+ -HCl, 100), 205(20), 162 (100), 134
(50)。

【００５４】参考例５３−（１−ピペラジニル）−５
−フェニル−イソキサゾール（中間体５）３−ブロモ−５−フェニル−イソキサゾール４．５ｇ
（２０．０mmol）およびピペラジン８．６ｇ（１００mm
ol）を封管中１２０℃で６時間加熱した。反応混合物に
クロロホルムと水を加え分液し、有機層を乾燥、濃縮
後、シリカゲルカラムにより精製し、目的化合物を得
た。収量３．２ｇ。

【００５５】1H NMR (CDCl3) δ 1.72 (1H, br s, NH),
3.00 (4H, t, J = 5.1 Hz, NCH2),3.30 (4H, t, J =
5.1 Hz, NCH2), 6.17 (1H, s, 4-H), 7.43 (4H, m, A
r), 7.72 (2H, m, Ar); MW 229.31 (C13H15N3O); マス
スペクトル， m/z 229 (M+); mp88-90 ℃。

【００５６】実施例１５−［４−（４−フタルイミド
ブチル）−１−ピペラジニル］−３−フェニル−イソキ
サゾール前記中間体１の155 mg (0.677 mmol) をジメチルホルム
アミド2 mLに溶解し、Ｎ‐（４‐ブロモブチル）フタル
イミド191 mg (0.677 mmol) 、炭酸カリウム96mg (0.71
1 mmol)を加え70℃で４時間加熱した。反応混合物を水
(50 mL) 、クロロホルム(50 mL) で分配し、有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して目的化合
物を得た。収量169 mg (55%)。フリー体； 1H NMR (CDCl3) δ 1.50-1.60 (2H, m, -CH
2-), 1.70-1.80 (2H, m,-CH2-), 2.43 (2H, t, J = 7.3
Hz, >NCH2), 2.54 (4H, m, NCH2), 3.39 (4H,m, NCH
2), 3.73 (2H, t, J = 7.1 Hz, >NCH2), 5.30 (1H, s,
4-H), 7.38-7.45(3H, m, Ar), 7.68-7.77 (4H, m, Ar),
7.81-7.88 (2H, m, Ar); マススペクトル，m/z （相
対強度） 430 (M+, 10), 285 (70), 257 (20), 242 (6
5), 199 (20), 160 (100). また、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液で処理することにより塩
酸塩を得た。塩酸塩； mp 175-177 ℃。

【００５７】実施例２５−［４−（４−フタルイミド
ブチル）−１−ピペラジニル］−３−（３−クロロフェ
ニル）−イソキサゾール中間体１に代えて中間体２を用いた以外は、実施例１と
同様の方法で合成した。フリー体； 1H NMR (CDCl3) δ 1.50-1.64 (2H, m, -CH
2-), 1.69-1.79 (2H, m,-CH2-), 2.43 (2H, t, J = 8.0
Hz, >NCH2), 2.55 (4H, m, NCH2), 3.39 (4H,m, NCH
2), 3.73 (3H, t, J = 7.1 Hz, >NCH2), 5.28 (1H, s,
4-H), 7.31-7.40(2H, m, Ar), 7.63 (1H, dt, J = 6.9,
1.6 Hz, Ar), 7.69-7.75 (2H, m, Ar),7.81-7.87 (2H,
m, Ar); マススペクトル，m/z （相対強度） 466 (M
+,+ 2, 10), 327 (10), 285 (35), 257 (45), 245 (3
0), 180 (45), 160 (100). 塩酸塩；mp 198-201 ℃。

【００５８】実施例３５−［４−（４−フタルイミド
ブチル）−１−ピペラジニル］−３−（４−フルオロフ
ェニル）−イソキサゾール）中間体１に代えて中間体３を用いた以外は、実施例１と
同様の方法で合成した。フリー体； 1H NMR (CDCl3) δ 1.50-1.63 (2H, m, -CH
2-), 1.66-1.80 (2H, m,-CH2-), 2.43 (2H, t, J = 7.4
Hz, >NCH2), 2.54 (4H, m, NCH2), 3.38 (4H,m, NCH
2), 3.73 (2H, t, J = 6.0 Hz, >NCH2), 5.26 (1H, s,
4-H), 7.10 (2H,t, J = 8.8 Hz, Ar 3-H), 7.68-7.78
(4H, m, Ar), 7.80-7.90 (2H, m, Ar). 塩酸塩；マススペクトル，m/z （相対強度） 448 (M
+, -HCl, 8), 285 (50),260 (50), 134 (60); mp 168-1
69℃。

【００５９】実施例４５−［４−（４−アミノブチ
ル）−１−ピペラジニル］−３−フェニル−イソキサゾ
ール・塩酸塩実施例１の化合物1.38 g (3.21 mmol)のエタノール(20
mL) 溶液にヒドラジン１水和物を加え、２時間加熱還流
した。生成した不溶物を濾別した後、溶媒を減圧留去
し、一部をシリカゲルクロマト精製して、フリー体を得
た。ついで残りをジオキサン(10 mL) に溶解し、４Ｎ塩
酸ジオキサン溶液(1 mL)で処理した後、溶媒を留去し
た。残渣をエタノール‐エーテル(1:1, v/v)で粉状とし
た後、ろ取、乾燥して、淡褐色粉末として目的物の塩酸
塩を得た。収率572 mg (53%)。

【００６０】1H NMR (DMSO-d6) δ 1.56-1.72 (2H, m,
-CH2-), 1.75-1.92 (2H, m, -CH2-),2.75-2.90 (2H, m,
>NCH2), 3.05-3.25 (4H, m, NCH2), 3.45-3.65 (4H,
m, NCH2), 3.91 (2H, br d, J = 13.6 Hz, -CH2-NH2),
6.07 (1H, s, 4-H), 7.44-7.52(3H, m, Ar), 7.72-7.80
(2H, m, Ar); マススペクトル，m/z （相対強度） 30
0 (M+ -HCl, 5), 285 (5), 242 (20), 229 (20), 127
(100) 。

【００６１】実施例５５−［４−（４−アミノブチ
ル）−１−ピペラジニル］−３−（３−クロロフェニ
ル）−イソキサゾール・塩酸塩実施例１の化合物に代えて実施例２の化合物を用いた以
外は、実施例４と同様の方法で合成した。

【００６２】1H NMR (DMSO-d6) δ 1.55-1.68 (1H, m,
-CH2-), 1.75-1.86 (1H, m, -CH2-),2.77-2.89 (2H, >N
CH2), 3.05-3.25 (4H, m, NCH2), 3.50-3.62 (4H, m, N
CH2),3.90 (2H, br d, J = 13.3 Hz, -CH2-NH2), 6.16
(1H, s, 4-H), 7.50-7.60 (2H, m, Ar), 7.74 (1H, d,
J = 6.9 Hz, Ar), 7.80 (1H, s, Ar); マススペクト
ル， m/z （相対強度） 300 (M+ -HCl, 5), 305 (3),
276 (30), 233 (10), 180 (45), 155 (100) 。

【００６３】実施例６５−［４−（４−アセタミドブ
チル）−１−ピペラジニル］−３−フェニル−イソキサ
ゾール実施例４の化合物（塩酸塩）150 mg (0.366 mmol) の水
(1.5 mL)および塩化メチレン(1.5 mL)の混合溶液に、炭
酸ナトリウム236 mg (2.23 mmol)を加え、０℃で激しく
撹拌しつつ塩化アセチル35 mg (0.446 mmol)の塩化メチ
レン(0.5 mL)溶液を滴下した。10分後、反応溶液をクロ
ロホルム(100 mL)で希釈し、水(40 mL)を加え分配し
た。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を
留去し、４Ｎ塩酸のジオキサン溶液(1 mL)で処理し、溶
媒を留去した。粗製塩酸塩をエタノール‐エーテルから
再結晶して、Ｎ‐アセチル体の塩酸塩を得た。収量100
mg (66%)。フリー体； 1H NMR (CDCl3) δ 1.52-1.60 (4H, m, -CH
2-), 1.98 (3H, s, -COCH3), 2.38-2.44 (2H, m, >NCH
2), 2.48-2.53 (4H, m, NCH2), 3.23-3.31 (2H, m, NCH
2), 3.38-3.44 (4H, m, NCH2), 5.33 (1H, s, 4-H), 5.
77 (1H, br s, NHCO), 7.38-7.46 (3H,m, Ar), 7.70-7.
77 (2H, m, Ar); マススペクトル， m/z（相対強度）
342 (M+, 10), 242 (50), 197 (100)．塩酸塩； mp 140-142 ℃； 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.45
(2H, quint, J = 7.4 Hz, -CH2-), 1.65-1.80 (2H, m,
-CH2-), 1.82 (3H, s, -COCH3), 3.07 (2H, q, J= 6.5
Hz, >NCH2), 3.05-3.20 (4H, m, NCH2), 3.40-3.60 (4
H, m, NCH2), 3.91 (2H, br d, J = 14.4 Hz, >NCH2),
6.04 (1H, s, 4-H), 7.44-7652 (3H, m, Ar), 7.72-7.7
9 (2H, m, Ar), 7.92 (1H, br t, J = 5.5 Hz, -NHCO);
マススペクトル，m/z （相対強度） 342 (M+ -HCl,
3), 270 (5), 242 (60), 197 (100)。

【００６４】実施例７５−［４−［４−（４−アセタ
ミドブチル）−１−ピペラジニル］−３−（３−クロロ
フェニル）−イソキサゾール実施例４の化合物に代えて実施例５の化合物を用いた以
外は、実施例６と同様の方法で合成した。フリー体； 1H NMR (CDCl3) δ 1.53-1.61 (4H, m, -CH
2-), 1.98 (3H, s, -COCH3), 2.38-2.44 (2H, m, >NCH
2), 2.53-2.59 (4H, m, NCH2), 3.23-3.32 (2H, m, NCH
2), 3.37-3.44 (4H, m, >NCH2), 5.30 (1H, s, 4-H),
5.73 (1H, br s, NHCO), 7.33-7.41 (2H, m, Ar), 7.63
(1H, dt, J = 7.2, 1.7 Hz, Ar 4-H), 7.73(1H, t, J
= 1.7 Hz, Ar 2-H). 塩酸塩； mp 172-174 ℃； 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.44
(2H, quint, J = 7.2 Hz, -CH2-), 1.65-1.78 (2H, m,
-CH2), 1.81 (3H,s, -COCH3), 3.06 (2H, q, J =6.3 H
z, >NCH2), 3.05-3.20 (4H, m, NCH2), 3.45-3.60 (4H,
m, NCH2), 3.90(2H, br d, J = 13.3 Hz, >NCH2), 6.1
5 (1H, s, 4-H), 7.50-7.60 (2H, m, Ar), 7.74 (1H,
d, J = 6.7 Hz, Ar), 7.79 (1H, s, Ar), 7.91 (1H, br
t, J = 5.2 Hz, -NHCO); マススペクトル, m/z （相対
強度） 378 (M+ +2 -HCl, 5), 376(M+, 5), 276 (60),
233 (20), 197 (100)。

【００６５】実施例８５−［４−［４−（ジフェニル
アセタミド）ブチル］−１−ピペラジニル］−３−フェ
ニル−イソキサゾール塩化アセチルに代えて塩化ジフェニルアセチルを用いた
以外は、実施例６と同様の方法で合成した。フリー体； 1H NMR (CDCl3) δ 1.42-1.59 (4H, m, -CH
2-), 2.37 (2H, t, J =6.8 Hz, >NCH2), 2.49 (4H, t,
J = 5.0 Hz, NCH2), 3.32 (2H, q, J = 6.3 Hz,>NCH2),
3.37 (4H, t, J = 5.0 Hz, NCH2), 4.91 (1H, s, -COC
H-), 5.32 (1H,s, -H), 5.79 (1H, br t, J = 4.3 Hz,
NHCO), 7.23-7.29 1(6H, m, Ar), 7.30-7.37 (4H, m, A
r), 7.40-7.46 (3H, m, Ar), 7.72-7.78 (2H, m, Ar). 塩酸塩； mp 147-149 ℃； 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.46
(2H, quint, J = 7.2 Hz, -CH2-), 1.60-1.73 (2H, m,
-CH2-), 3.00-3.20 (6H, m, >NCH2, NCH2), 3.35-3.60
(4H, m, NCH2), 3.88 (2H, br d, J = 13.1 Hz, >NCH
2), 4.96 (1H, s, >CH-), 6.05 (1H, s, 4-H), 7.10-7.
40 (10H, m, Ar), 7.45-7.55 (3H, m, Ar),7.75-7.80
(2H, m, Ar), 8.42 (1H, br t, J = 5.8 Hz, NHCO) ;
マススペクトル， m/z（相対強度） 496 (M+ 2-HCl,
2), 494 (M+ -HCl, 2), 349 (10), 321(20), 167 (100)
。

【００６６】実施例９５−［４−［４−（ジフェニル
アセタミド）ブチル］−１−ピペラジニル］−３−（３
−クロロフェニル）−イソキサゾール実施例４の化合物に代えて実施例５の化合物を用いた以
外は、実施例８と同様の方法で合成した。フリー体； 1H NMR (CDCl3) δ 1.41-1.59 (4H, m, -CH
2-), 2.37 (2H, t, J =7.1 Hz, >NCH2), 2.49 (4H, t,
J = 5.1 Hz, NCH2), 3.32 (2H, q, J = 6.4 Hz,>NCH2),
3.37 (4H, t, J = 5.1 Hz, NCH2), 4.91 (1H, s, -COC
H-), 5.29 (1H,s, 4-H), 5.78 (1H, br s, NHCO), 7.22
-7.41 (12H, m, Ar), 7.63 (1H, dt, J= 7.2, 1.7 Hz,
Ar 4-H), 7.73 (1H, t, J = 1.7 Hz, Ar 2-H) ．塩酸塩； mp 128-129 ℃； 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.46
(2H, quint, J = 7.3 Hz, -CH2-), 1.60-1.72 (2H, m,
-CH2-), 3.00-3.20 (6H, m, >NCH2, NCH2), 3.40-3.52
(4H, m, NCH2), 3.87 (2H, br d, J = 12.3 Hz, >NCH
2), 4.95 (1H, s, >CH-), 6.15 (1H, s, 4-H), 7.20-7.
35 (10H, m, Ar), 7.50-7.60 (2H, m, Ar),7.74 (1H, d
t, J = 6.7, 1.7 Hz, Ar), 7.80 (1H, t, J = 1.7 Hz,
Ar), 8.41 (1H, br t, J = 5.5 Hz, NHCO); マススペ
クトル， m/z（相対強度） 528 (M+ -HCl, 10), 349 (3
0), 194 (40), 167 (100) 。

【００６７】実施例１０５−［４−［４−（４−ペン
テノアミド）ブチル］−１−ピペラジニル］−３−（３
−クロロフェニル−イソキサゾール塩化アセチルに代えて４−ペンテノイック酸クロライド
を用いた以外は実施例６と同様の方法で合成した。フリー体； 1H NMR (CDCl3) δ 1.50-1.60 (2H, m, -CH
2-), 1.67 (2H, br s, -CH2-), 2.26 (2H, t, J = 7.3
Hz, >NCH2), 2.49 (4H, t, J = 5.1 Hz, NCH2),3.32 (2
H, q, J = 6.4 Hz, >NCH2), 3.37 (4H, t, J = 5.1 Hz,
NCH2), 4,91 (1H, s, -COCH-), 5.29 (1H, s, 4-H),
5.78 (1H, br s, NHCO), 7.22-7.41 (12H,m, Ar), 7.63
(1H, dt, J = 7.2, 1.7 Hz, Ar 4-H), 7.73 (1H, t, J
= 1.7 Hz, Ar 2-H) ．塩酸塩； mp 139-141 ℃； 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.44
(2H, J = 7.1 Hz, -CH2-), 1.65-1.78 (2H, m, -CH2-),
2.10-2.30 (4H, m, CH2), 3.00-3.20 (6H, m, >NCH2,
-NCH2), 3.45-3.60 (4H, m, NCH2), 3.90 (2H, br d, J
= 13.9 Hz, >NCH2), 4.95 (1H, d, J = 10.6 Hz, -CH=
CH2), 5.02 (1H, d, J = 17.3 Hz, -CH=CH2) 5.80 (1H,
ddt, J = 17.3, 10.6, 6.3 Hz, -CH=CH2), 6.05 (1H,
s, 4-H), 7.40-7.55 (3H, m, Ar), 7.70-7.80 (2H, m,
Ar), 7.93 (1H, br t, J = 5.6 Hz,NHCO); マススペク
トル， m/z（相対強度） 384 (M+ -HCl, +2, 4), 382
(M+ -HCl, 10), 242 (55), 237 (100) 。

【００６８】実施例１１５−［４−［４−（４−メチ
ル−４−シクロヘキセニル−cis −１，２−カルボジイ
ミド）ブチル］−１−ピペラジニル］−３−フェニル−
イソキサゾール実施例４の化合物1.5 g (5.05 mmol) のテトラヒドロフ
ラン(40 mL) 溶液に無水マレイン酸495 mg (5.05 mmol)
を加え、２時間加熱還流した。析出した白色固形物を濾
取し、酢酸エチル(10 mL) で洗浄した。減圧下乾燥し、
得られた固形物753 mgをトルエン(20 mL) に懸濁させ、
２−メチルブタジエン(2 mL)とともに封管中で、150 ℃
で4 時間加熱した。反応溶液を減圧留去し、残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム‐メタ
ノール(30:1 v/v)］で精製し、得られた無色油状物をた
だちに前述の方法に準じて塩酸塩とした。収量 685mg
(25%)。フリー体； 1H NMR (CDCl3) δ 1.38-1.49 (2H, m, -CH
2-), 1.50-1.60 (2H, m,-CH2-), 1.71 (3H, s, -CH3),
2.10-2.28 (2H, m, >CH-CH2-CH=), 2.38 (2H, t, J =
8.0 Hz, >NCH2), 2.48 (1H, dd, J = 15.3, 2.5 Hz, >C
HCHHCH=), 2.53 (4H, m, NCH2), 2.57 (1H, dd, J = 6.
5, 2.5 Hz, >CHCHCH=), 2.98-3.10 (2H, m, COCH), 3.3
9 (4H, m, NCH2), 3.49 (2H, t, J = 6.9 Hz, NCH2),
5.31 (1H, s, 4-H), 5.52 (1H, br s, >C=CH-), 7.38-
7.45 (3H, m, Ar), 7.70-7.76 (2H, m, Ar). 塩酸塩； mp 120-122 ℃；マススペクトル， m/z（相
対強度） 448 (M+ -HCl,20), 303 (80), 242 (100) 。

【００６９】実施例１２５−［４−［４−（４，５−
ジメチル−４−シクロヘキセニル− cis −１，２−カル
ボジイミド）ブチル］−１−ピペラジニル］−３−フェ
ニル−イソキサゾール２−メチルブタジエンに代えて２，３−ジメチルブタジ
エンを用いた以外は実施例１１と同様の方法で合成し
た。フリー体； 1H NMR (CDCl3) δ 1.36-1.47 (2H, m, -CH
2-), 1.49-1.60 (2H, m,-CH2-), 1.66 (6H, s, -CH3x
2), 2.23 (2H, br d, J = 13.6 Hz, >CH-CH2-), 2.37
(2H,t, J = 7.3 Hz, >NCH2), 2.44 1H, br d, J = 14.8
Hz, >CHCH2), 2.49-2.56 (4H, m, NCH2), 2.99-3.30
(2H, m, >CHCH2=x2), 3.35-3.41 (4H, m, NCH2), 3.48
(2H, t, J = 7.1 Hz, >NCH2), 5.31 (1H, s, 4-H), 7.3
8-7.46 (3H, m, Ar), 7.71-7.77 (2H, m, Ar). 塩酸塩； mp 112-114 ℃；マススペクトル， m/z（相
対強度） 462 (M+ -HCl,20), 317 (95), 242 (100) 。

【００７０】実施例１３５−［４−（４−cis −１，
２−シクロヘキシルカルボジイミドブチル）−１−ピペ
ラジニル］−３−フェニル−イソキサゾールＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミドに代えてＮ−
（４−ブロモブチル）−１，２−ジシクロヘキシルカル
ボジイミドを用いた以外は、実施例１と同様の方法で合
成した。フリー体； 1H NMR (CDCl3) δ 1.40-1.90 (12H, m, -C
H2-), 2.40 (2H, t, J =7.3 Hz, >NCH2), 2.53 (4H, t,
J = 5.2 Hz, NCH2), 2.84 (2H, m, COCH), 3.39 (4H,
t, J = 5.2 Hz, NCH2), 3.51 (2H, t, J = 7.3 Hz, >NC
H2), 5.31 (1H,s, 4-H), 7.42 (3H, m, Ar), 7.74 (2H,
m, Ar); mp 128-130 ℃．塩酸塩； mp 113-125 ℃。

【００７１】実施例１４５−［４−（４−cis −１，
２−シクロヘキシルカルボジイミドブチル）−１−ピペ
ラジニル］−３−（３−クロロフェニル）−イソキサゾ
ール中間体１に代えて中間体２を用いた以外は実施例１３と
同様にして合成した。フリー体； 1H NMR (CDCl3) δ 1.40-1.90 (12H, m, -C
H2-), 2.40 (2H, t, J =7.4 Hz, >NCH2), 2.53 (4H, t,
J = 5.1 Hz, NCH2), 2.84 (2H, m, COCH), 3.39 (4H,
t, J = 5.1 Hz, NCH2), 3.51 (2H, t, J = 7.7 Hz, >NC
H2), 5.28 (1H,s, 4-H), 7.37 (1H, m, Ar), 7.62 (1H,
m, Ar), 7.71 (1H, m, Ar); MW 471.05C25H31N4O3Cl);
マススペクトル， m/z 470 (M+ -1)．塩酸塩；マススペクトル， m/z 470 (M+ -1-HCl); mp
175-177℃。

【００７２】実施例１５５−［４−（４−cis −１，
２−シクロヘキシルカルボジイミドブチル）−１−ピペ
ラジニル］−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−イ
ソキサゾール中間体１に代えて中間体３を用いた以外は実施例１３と
同様にして合成した。フリー体； 1H NMR (CDCl3) δ 1.40-1.90 (12H, m, -C
H2-), 2.40 (2H, t, J =7.2 Hz, >NCH2), 2.54 (4H, t,
J = 5.0 Hz, NCH2), 2.84 (2H, m, COCH), 3.39 (4H,
t, J = 5.0 Hz, NCH2), 3.49 (2H, t, J = 6.1 Hz, >NC
H2), 3.91 (3H,s, OCH3), 3.93 (3H, s, OCH3), 5.27
(1H, s, 4-H), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar), 7.23
(1H, m, Ar), 7.34 (1H, d, J = 1.9 Hz, Ar); MW 496.
67 (C27H36N4O5); マススペクトル， m/z 496 (M+); m
p 116-118 ℃．塩酸塩；マススペクトル， m/z 496 (M+ -HCl); mp 1
16-118℃。

【００７３】実施例１６３−［４−（４−cis −１，
２−シクロヘキシルカルボジイミドブチル）−１−ピペ
ラジニル］−５−フェニル−イソキサゾール前記中間体５の０．３４ｇ（１．５mmol）をジメチルホ
ルムアミド４mlに溶解し、Ｎ−（４−ブロモブチル）シ
クロヘキシルカルボジイミド０．５２ｇ（１．８mmo
l）、炭酸カリウム０．２５ｇ（１．８mml ）を加え、
６０℃で８時間撹拌した。不溶物を濾過し、溶媒を留去
した後、クロロホルムと水を加え分液し、有機層を乾燥
し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、目的化合物
を得た。収量０．５４ｇ。フリー体； 1H NMR (CDCl3) δ 1.30-1.90 (12H, m, CH
2), 2.38 (2H, t, J = 7.2 Hz, >NCH2), 2.53 (4H, t,
J = 5.1 Hz, NCH2), 2.83 (2H, m, COCH), 3.33(4H, t,
J = 5.1 Hz, NCH2), 3.50 (2H, t, J = 7.2 Hz, >NCH
2), 6.15 (1H, s,4-H), 7.41 (3H, m, Ar), 7.70 (2H,
m, Ar); mp 103-105 ℃．塩酸塩；マススペクトル， m/z 436 (M+ -HCl); mp 2
16-218℃。

【００７４】

【表１】

【００７５】

【表２】

【００７６】

【表３】

【００７７】薬理試験（１）抗精神病作用抗精神病作用は、メタンフェタミンによって誘発される
マウスの自発運動量亢進に対する抑制作用を指標として
評価した。体重２５〜３５ｇの ddY系雄性マウスを用
い、１群３〜６匹とした。マウスにメタンフェタミン２
mg/kg を皮下投与し、１５分後に本発明化合物を腹腔内
投与した。さらに１５分後にマウスを運動量測定装置
（室町機械、ANIMEX AUTO MK-110）上に設置した透明ア
クリル箱（縦横高さともに３０cm）に入れ、３０分間運
動量を測定した。比較対照薬としてハロペリドールおよ
びクロルプロマジンの作用も同様に評価した。結果は表
１に示されるとおりである。以上より、比較対照薬として評価したハロペリドールお
よびクロルプロマジン並びに本発明による化合物が、抗
メタンフェタミン作用、即ち、抗精神病作用を有してい
ることは明らかである。

【００７８】（２）錐体外路系作用錐体外路系作用は、この代表的薬理評価法であるカタレ
プシー惹起作用を指標として評価した。体重２５〜３５
ｇの ddY系雄性マウスを用い、１群３〜６匹とした。本
発明化合物を腹腔内投与し、２０、３０ならびに４０分
後にカタレプシーの有無を判定した。カタレプシーの有
無の判定は３cmの高さに水平に渡した直径１mmの鉄棒に
前肢を強制的に掛けられたマウスが、その不自然な状態
を３０秒以上示した場合にカタレプシー陽性とした。比
較対照薬としてハロペリドールおよびクロルプロマジン
の作用も同様に評価した。結果は表２に示されるとおり
である。比較対照薬として評価したハロペリドールおよびクロル
プロマジンはカタレプシー惹起作用、即ち、錐体外路系
作用が強い。一方、本発明による化合物は錐体外路系作
用が非常に弱いことがわかる。よって、本発明による化
合物は、抗精神病薬として安全域の広い薬物であるとい
える。

【００７９】（３）毒性試験体重２５〜３５ｇのｄｄｙ系雄性マウスに本発明による
化合物を経口あるは腹腔内投与した。その結果、いずれ
の化合物についても１００mg／kgで死亡例はなかった。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 261/14 261/18 413/12 7602−4Ｃ２０５ 7602−4Ｃ２０７ 7602−4Ｃ２０９ 7602−4Ｃ２１１ 7602−4Ｃ２１５ 7602−4Ｃ２１７ 7602−4Ｃ２１９ 7602−4Ｃ２２３ 7602−4Ｃ２２５ 7602−4Ｃ２３１ 7602−4Ｃ２３５ 7602−4Ｃ２３７ 7602−4Ｃ２３９ 7602−4Ｃ２４１ 7602−4Ｃ (72)発明者今西泰一郎神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者平沼豊一神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製菓株式会社薬品総合研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式（Ｉ）で表される化合物およ
び薬理学上許容されるその塩。【化１】［上記式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ヒドロキシ基、低級アルキル基、シアノ基、低級ア
ルキルカルボニル基、フェニル基（このフェニル基は、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、シ
アノ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミ
ノ基、アシルアミノ基、パーハロゲノアルキル基で置換
されていてもよい）またはアシル基もしくは下記の式(I
I)で表される基を表し、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３のいずれ
か一つは式(II)で表される基を表す。【化２】（ここで、ｎは０〜５の整数を表し、Ｒ^４は下記の式(a) 〜(t) で表される基のいずれかを表
す。【化３】【化４】【化５】（上記基中、ｍは０〜５の整数を表し、点線をともなった実線は単結合または二重結合を表し、Ｒ^５およびＲ^８は、同一または異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基、ニトロ
基、低級アルコキシ基、アミノ基、シアノ基、置換され
ていてもよいフェニル基またはアシル基を表し、Ｒ^６およびＲ^７は、同一または異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されて
いてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくは
アミノ基、シアノ基を表すか、またはＲ^６およびＲ^７は
一緒になって−（ＣＨ_２）ｐ−（ここでｐは３〜５の整
数を表す）を表して、飽和環を形成していてもよい。］
【請求項２】Ｒ^４が式(p) または式(q) で表される基で
ある、請求項１記載の化合物。
【請求項３】５−［４−（４−フタルイミドブチル）−
１−ピペラジニル］−３−フェニル−イソキサゾール、５−［４−（４−フタルイミドブチル）−１−ピペラジ
ニル］−３−（３−クロロフェニル）−イソキサゾー
ル、５−［４−（４−フタルイミドブチル）−１−ピペラジ
ニル］−３−（４−フルオロフェニル）−イソキサゾー
ル、５−［４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル］
−３−フェニル−イソキサゾール、５−［４−（４−アミノブチル）−１−ピペラジニル］
−３−（３−クロロフェニル）−イソキサゾール、５−［４−（４−アセタミドブチル）−１−ピペラジニ
ル］−３−フェニル−イソキサゾール、５−［４−［４−（４−アセタミドブチル）−１−ピペ
ラジニル］−３−（３−クロロフェニル）−イソキサゾ
ール、５−［４−［４−（ジフェニルアセタミド）ブチル］−
１−ピペラジニル］−３−フェニル−イソキサゾール、５−［４−［４−（ジフェニルアセタミド）ブチル］−
１−ピペラジニル］−３−（３−クロロフェニル−イソ
キサゾール、５−［４−［４−（４−ペンテノアミド）ブチル］−１
−ピペラジニル］−３−（３−クロロフェニル−イソキ
サゾール、５−［４−［４−（４−メチル−４−シクロヘキセニル
−cis −１，２−カルボジイミド）ブチル］−１−ピペ
ラジニル］−３−フェニル−イソキサゾール、５−［４−［４−（４，５−ジメチル−４−シクロヘキ
セニル−cis −１，２−カルボジイミド）ブチル］−１
−ピペラジニル］−３−フェニル−イソキサゾール、５−［４−（４−cis −１，２−シクロヘキシルカルボ
ジイミドブチル）−１−ピペラジニル］−３−フェニル
−イソキサゾール、５−［４−（４−cis −１，２−シクロヘキシルカルボ
ジイミドブチル）−１−ピペラジニル］−３−（３−ク
ロロフェニル）−イソキサゾール、５−［４−（４−cis −１，２−シクロヘキシルカルボ
ジイミドブチル）−１−ピペラジニル］−３−（３，４
−ジメトキシフェニル）−イソキサゾール、３−［４−（４−cis −１，２−シクロヘキシルカルボ
ジイミドブチル）−１−ピペラジニル］−５−フェニル
−イソキサゾールから選択される、請求項１記載の化合物および薬理学的
に許容されるその塩。
【請求項４】少なくとも一種の請求項１〜３いずれか一
項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容
されるその塩を有効成分として含んでなる、抗精神病
薬。