JPH03291275A - 新規の（１−ナフチル）ピペラジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物 - Google Patents

新規の（１−ナフチル）ピペラジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物

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JPH03291275A
JPH03291275A JP2403922A JP40392290A JPH03291275A JP H03291275 A JPH03291275 A JP H03291275A JP 2403922 A JP2403922 A JP 2403922A JP 40392290 A JP40392290 A JP 40392290A JP H03291275 A JPH03291275 A JP H03291275A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】
［０００月 本発明は、新規の（１−ナフチル）ピペラジン誘導体、
その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物に関する
ものである。 ［０００２］
【従来の技術】 神経弛緩性または抗精神病性の性質を持ついくつかの（
１−ナフチル）−４−アルキルピペラジン誘導体が米国
特許第４，８３１，０３１号ならびにヨーロッパ特許出
願発行番号第２８１，３０９および同第２７９，５９８
号に記載されている。抗攻撃活性を持つ１−（３−（３
，４，５−）リメトキシフェノキシ）２−ヒドロキシプ
ロピルクー４−アリールピペラジン誘導体は米国特許第
４，３３５．１２６号に記載されている。５−ＨＴ１Ａ
９体レベルの拮抗筋活性を持つアリールピペラジン誘導
体はＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　　（１９８９）、３２
．１９２１−１９２６頁およびＤｒｕｇ　　Ｄｅｖ、Ｒ
ｅｓ、　　　（１９８９）　　　１６，３３５−３４３
頁に記載しである。また（１−ナフチル）ピペラジンが
セロトニン受体のリガンドであることも知られている（
Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　　Ｒｅ
５ｅａｒｃｈ、（１９８８）　　８．５９−８１頁参照
）。 ［０００３］
【発明の説明】
本発明の化合物は、その新規な構造およびその薬理学的
性質によって文献に記載されているほかの（１−ナフチ
ル）ピペラジン誘導体から区別される。 ［０００４］
【作用】
心臓血管レベルで、本発明の化合物は、動脈の血圧およ
び公簿度数を低下させる。この作用は交感神経性の緊張
力に関する中枢抑制の結果として生じ、その５−ＨＴ１
Ａ！筋の性質と結び付けられる。中枢神経系レベルで、
本発明の化合物は５−ＨＴ　　働筋または拮抗筋注を証
明した。それゆえにそれらは偏頭痛、抑欝Ａ 症、不安症、精神分裂病、ストレスおよび疼痛の治療に
有用であり得る。 ［０００５］
【課題を解決するための手段】
特に、本発明の主題は一般式（Ｉ） ［０００６］ 式中、 ｎは１〜４の整数を表わし、 Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアル
キル基、基または炭素原子数１〜６のアルコキシ基を表
わし、［０００７］ Ｒ１は式Ａ１ ヒドロキシル
【化１１】 −ＮＨＣ−Ｒ２（Ａ１） ［０００８］ （式中、 個またはそれ以上のアルキル基でまたは炭素原子数１〜
６の１個またはそれ以上のアルコキシ基で置換されるフ
ェニル基、炭素原子数１〜６の一〇−アルキル基、３−
ピリジル基、２−ピロール基、キノリル基、１−イソキ
ノリル基、２−チエニル基または３−インドリル基を表
わす）の基：［０００９］ 式Ａ２
【化１２】 υ ［００１０］ キル基または、場合によっては１個またはそれ以上のハ
ロゲン原子で、炭素原子数１〜６の１個またはそれ以上
のアルキル基でまたは炭素原子数１〜６の１個またはそ
れ以上のアルコキシ基で置換されるフェニル基を表わす
）の基：［００１１］ 式Ａ３
【化１３】 −ＮＨＣＯＮＨＲ４（Ａ３） ［００１２］ それ以上のハロゲン原子でまたは炭素原子数１〜６のア
ルキルもしくはアルコキシ基で置換されるフェニル基を
表わす）の基：［００１３］ 式Ａ４
【化１４】 ［００１４］ （しかしながら、 ｎが４であるとき、 Ｒは水素原子を表わさないという条件で）のフタルイミ ド基： ［００１５］ 式Ａ５
【化１５】 ［００１６］ の０−スルホ安息香酸イミ ド基： ［００１７］
【化１６】 ［００１８］ （式中、Ｘ、 Ｙおよび２は同一または相違していてよく、おのおの水
素原子、 ハ ロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキル基または炭素
原子数１〜６のアルコキシ基を表わす）の基： ［００１９］ または式Ａ７ ［００２０］ （式中、Ｒ５はカルバモイル基、シアノ基、カルボキシ
基または炭素原子数１〜６のアルコキシカルボニル基を
表わす）の基：［００２１３
【化１８】 ［００２２］ の基を表わす） ［００２３］ の（１−ナフチル）ピペリジン誘導体、その立体異性体
およびその薬学的に許容し得る無機酸または有機酸の付
加塩である。 ［００２４］ 本発明の主題はまた一般式１の化合物を製造する方法で
あり、その方法の中で出発材料として、 ［００２５］ ａ／一般式ＩＩ ［００２６］ 式中、Ｒは式Ｉと同じ意味を有する、 ［００２７］ の化合物か： ［００２８］ それは、式ＩＩＩ
【化２０１ Ｈａｌ （ＣＨ２）ｎ−１ＯＮ （ＩＩＩ） ［００２９］ 式中、 Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、 ｎは式Ｉと同じ意味を有する。 ［００３０１ の化合物と、有機溶媒中で、室温で、 アルカリ金属塩の存在において、縮合させられて ［００３１３ 式ＩＶ ［００３２］ 式中、 Ｒおよびｎは式■と同じ意味を有する、［００３３］ て ［００３４］ 弐Ｖ ［００３５］ 式中、Ｒとｎは式■と同じ意味を有する、［００３６］ の化合物に転換され、それは ［００３７］ 等モル量の式ｖ工Ａ 【化２３】 ＣＩＣ０Ｒ２（ｖＩＡ） または 弐ｖＩＢ
【化２４】 Ｃｌ５Ｏ２Ｒ３（ｖＩＢ） ［００３８］ 式中、Ｒ２およびＲ３は式■と同じ意味を有する、［０
０３９］ 化合物と反応させられ、それぞれ、Ｒ１が式Ａ１の基を
表わす式１の化合物およびＲが式Ａ２の基を表わす式Ｉ
の化合物を得、［００４０３ もしそうすることを望むならば、Ｒ２が一〇−アルキル
基を表わす式１の化合物は、 ［００４１］ 式ＶＩＩ
【化２５】 Ｒ４ＮＨ２（Ｖ■工） ［００４２］ 式中、Ｒ４は一般式１と同じ意味を有する、［００４３
］ の化合物と反応させられて、Ｒ１が式Ａ３の基を表わす
式■の化合物を生成するか、または ［００４４］ 過剰の式ＶＩＩＩ
【化２６】 ［００４５］ 式中、Ｘ、ＹおよびＺは式■と同じ意味を有する、［０
０４６］ の化合物と反応させられて１．Ｒ１が式Ａ６の基を表わ
す式１の化合物、を生成するか、または ［００４７］ 式■ＸＡ または式１ＸＢ ［００４９］ 式中、 Ｈａｌは式ＩＩＩと同じ意味を有し、 ＹおよびＺは式■と同じ意味を 有する、 ［００５０３ の化合物と縮合させられて、 それぞれ、 Ｒ１が式Ａ４の基または式Ａ５の基である式１の化合物
を生成するか、 ［００５１］ または、 式Ｘ
【化２９】 Ｈａｌ （ＣＲ２）ｎＯＨ （Ｘ） ［００５２］ 式中、 ｎは式１と同じ意味を有し、 Ｈａｌの意味は式ＩＩＩに対して与えられたものと同一
のままである、 ［００５３］ のアルコールと縮合させられて、式ＸＩ［００５４］ 式中、 Ｒおよびｎは式１と同じ意味を有する、［００５５］ の化合物を生成し、 それは塩化チオニルまたは別の同等の化学的試薬の作用
を受けて［００５６］ 式ＸＩＩ ［００５７］ 式中、 Ｒおよびｎは式１と同じ意味を有する、［００５８］ の化合物を生成し、 それは、 アセト酢酸エチルと縮合させられて ［００５９］ 式ＸＩＩＩ 式中、 ｎおよびＲは式１と同じ意味を有する、［００６１］ の化合物を生成し、 それは ［００６２］ 式ＸＩＶ ［００６３］ 式中、Ｒ５は式１と同じ意味を有する、［００６４］ の４−アミノイミダゾールと縮合させられ、Ｒ１が式Ａ
７の基を表わす式■の化 合物を生成するか、 または ［００６５］ 式Ｘｖ
【化３４】 υ ［００６６］ の化合物と縮合させられて、 Ｒが式Ａ８の基を表わす式１の化合物を生成するｂ／ま
たは、 ［００６７］ 式ＸＶＩ ［００６８］ 式中、Ｒは式■と同じ意味を有する、 ［００６９］ の化合物、 それは、Ｃ，Ｇ、ＫＲＵＳＥおよびＪ、Ｊ、ＴＲ０３Ｔ
　（Ｒｅｃｕｅ　ｉ　１　　ｄｅｓｔｒａｖａｕｘ　　
ｃｈｉｍｉｑｕｅｓｄｅｓ　　Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、１０
７゜３０３〜３０９頁、１９８８参照）によって記述さ
れた技術に従ってテトラヒドロフランのような無水の溶
媒中のカルボニルジイミダゾールを使用してあらかじめ
還流させられて、 ［００７０］ 式ＸＶＩＩ ［００７１３ のＮ−ベンジルイミノジ酢酸と縮合させられて［００７
２］ 式ＸＶＩＩＩ ［００７３］ 式中、 Ｒは式Ｉと同じ意味を有する、 ［００７４］ の２゜ ６−ピペラジンジオンを生じ、 そのものは触媒としてパラジウムで処理された木炭の存
在において接触水素化が行われ、 ［００７５］ 式ＸＩＸ す ［００７６］ 式中、 Ｒは式１と同じ意味を有する、 ［００７７］ の２゜ ６−ピペラジンジオンを生じ、 それは、 ［００７８］ 式ＩＩＩ
【化３９】 Ｈａ　１−（ＣＨ２）ｎ−１−ＣＮ ［００７９］ 式中、Ｈａｌおよびｎは前記と同じ意味を有する、［０
０８０］ のニトリルと縮合させられて ［００８１］ （ＩＩＩ） 式ＸＸ ［００８２］ 式中、Ｒおよびｎは式１と同じ意味を有する、［００８
３］ ２．６−ピペラジンジオンを生じ、 それはＨ，Ｃ，ＢＲＯＷＮ等（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、
、４７巻、３１５３〜３１６３頁、１９８２参照）によ
って記述された技術に従ってボラン／ジメチルスルフィ
ド錯体の存在において還元され、［００８４］ 弐Ｖ ［００８５］ 式中、Ｒおよびｎは式１と同じ意味を有する、［００８
６］ のピペラジンを生じ、 それは、 ［００８７］ 等モル量の式ｖＩＡ
【化４２】 ＩＣ０Ｒ２ （ｖＩＡ） または式ＶＩ８
【化４３】 Ｃｌ５Ｏ２Ｒ３（ＶＩＢ） ［００８８］ 式中、ＲおよびＲ３は式■と同じ意味を有する、［００
８９］ の化合物と反応させられて、それぞれ、Ｒ１が式Ａ１の
基を表わす式１の化合物およびＲが式Ａ２の基を表わす
式Ｉの化合物を得、［００９０］ もしそうすることを望むならば、Ｒ２が一〇−アルキル
基を表わす式■の化合物は ［００９１］ 式ＶＩＩ
【化４４】 Ｒ４ＮＲ２（ｖＨ） ［００９２］ 式中、Ｒ４は式１と同じ意味を有する、［００９３］ の化合物と反応させられて、 Ｒが式Ａ３の基を表わす式■の化合物を生成するが、ま
たは ［００９４］ 過剰の式ＶＩＩＩ
【化４５】 ［００９５］ 式中、 ＹおよびＺは式■と同じ意味を有する、［００９６］ の化合物と反応させられて、 Ｒが式Ａ６の基を表わす式１の化合物を生成するか、ま
たは ［００９７］ 式Ｘ
【化４６】 Ｈａ　ｌ　（ＣＲ２）ｎ　ＯＨ ［００９８］ （Ｘ） 式中、 Ｈａｌおよびｎは前記と同じ意味を有する、［００９９
］ のアルコールと縮合させられて ［０１００１ 式ＸＸＩ ［０１０１］ 式中、 Ｒおよびｎは式Ｉと同じ意味を有する、［０１０２］ の２゜ ６−ピペラジンジオンを生じ、 それは塩化チオニルまたは別の同等の化学的試薬の化用
を受けて［０１０３］ 式ＸＸＩＩ ［０１０４］ 式中、 Ｒおよびｎは式Ｉと同じ意味を有する、［０１０５］ の２．６−ピペラジンジオンを生じ、 それはＨ，Ｃ，ＢＲＯＷＮ等（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、
、４７巻、３１５３〜３１６３頁、１９８２参照）によ
って記述された技術に従ってボラン／ジメチルスルフィ
ド錯体の存在において還元され、［０１０６］ 式ＸＩＩ ［０１０７］ 式中、Ｒおよびｎは式Ｉ ［０１０８］ のピペラジンを生じ、 それは ［０１０９］ と同じ意味を有する、 Ｕ ［０１１０］ の化合物と縮合させられて、 それぞれ、 Ｒ１が基Ａ４ Ａ　またはＡ８である式 ■の化合物を生じ、 または、 アセト酢酸エチルと縮合させられて ［０１１１］ 式ＸＩＩＩ ［０１１２］ 式中、 ｎおよびＲは式１と同じ意味を有する、［０１１３］ の化合物を生成し、 それは ［０１１４］ 式ＸＩＶ ［０１１５］ 式中、Ｒ５は式１と同じ意味を有する、［０１１６］ の４−アミノイミダゾールと縮合させられてＲ１が式Ａ
７の基を表わす式１の化合物を生じる［０１１７］ が使用され、 式Ｉの化合物はそれから、 もしそうされることを望むならば、薬学的に許容し得る
有機酸または無機酸で塩化されて対応する付加塩を生成
する。 ［０１１８］ 式ＩＩの化合物はＣｏ１１ｅｃｔｉｏｎ　　Ｃｚｅｃｈ
ｏｓｌｏｖ　　Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、、（１９７５
）、４０巻、１６１２頁に記載されている方法によって
得られる。１−（７−メトキシ−１−ナフチル）ピペラ
ジンの調製も知られている（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、
（１９８９）、３２巻、８号、１９２１頁参照）。 ［０１１９］ 式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応は、室温で、
好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在に
おいて行われる。式ＩＶの化合物は室温で有機溶媒中、
好ましくはテトラヒドロフラン中で弐Ｖの化合物に転換
される。同じ作業条件はまた弐Ｖの化合物と式ＶＩ　　
またはＶＩ８の化合物との反応にも使用される。反応は
トリエチルアミンの存在で行われ、弐Ｖの化合物と式Ｖ
ＩＩＩの化合物との反応もそうである。 ［０１２０１ 式ＶＩＩの化合物とＲ２が一〇−アルキル基を表わす式
１の化合物との反応はＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　　（１
９４９）、１７３２〜１７３８頁に記載されテイル［０
１２１］ 一般式■の化合物との付加塩の調製のための薬学的に許
容し得る酸の中に、塩酸、リン酸、フマル酸、クエン酸
、シュウ酸、硫酸、アスコルビン酸、酒石酸、マレイン
酸、マンデル酸およびメタンスルホン酸などの名を挙げ
ることができる［０１２２］ 本発明の化合物は大変有利な薬理学的性質を持っている
。心臓血管レベルで、本発明の化合物はラットと犬の動
脈の血圧および８搏度数を低下させる。この作用は交換
神経性の緊張力の中枢抑制の結果束じる。実際、薬理学
的試験は、犬における本発明の化合物の静脈内投与によ
ってもたらされる圧力の低下は腎臓の交感神経の電気的
活動度の強い減少を伴うことを示した。 ［０１２３］ 交感神経性の緊張力のこの中枢の減少は、顔面後方の神
経細胞の集合体（ｒｅｔｒｏｆａｃｉａｌ　　ｎｕｃｌ
ｅｕｓ）のレベルの中枢の５　　ＨＴＩＡ受体の活性化
の結果として生じる（Ｅｕｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ
　　Ｐｈａｒｍ、、　　（１９８９）、１６０巻、３８
５〜２９４頁参照）。薬理学的試験はまた、本発明の化
合物はその５−ＨＴ１Ａ受体働筋活性による抗高血圧性
の性質を持つ対照化合物、ｆ　ｌｅｓ　１ｎｏｘａｎの
おおよそ３倍活性的であることを示した（Ｅｕｒｏｐｅ
ａｎ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ、　　（１９８８）、１４９巻、２１３〜２２
３頁参照）。さらに、本発明の化合物は腎臓レベルで有
益な活性を有する（Ｔ、１．Ｐ、Ｓ、　　　（１９８０
）、１０巻、４６９〜４７１頁参照）。 ［０１２４］ 結合性試験は、本発明の化合物が中枢神経系レベルで働
筋または拮抗筋活性について、５−ＨＴ　　受体の非常
に効力があるリガンドとしても作用することを確Ａ 認した。 ［０１２５］ それゆえ本発明の化合物は、ストレス（Ｎｅｕｒｏｐｈ
ａｒｍａｃ、、　　（１９８９）、２５巻、５号、４７
１〜４７６頁参照）、片頭痛（Ｔ、１．Ｐ、Ｓ。 （１９８９）、１０巻、２００〜２０４頁参照）、不安
症、抑欝症、精神分裂症および疼痛（Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ　　ａｎｄ　　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、　　（
１９８９）、６４巻、３〜５頁、Ｄｒｕｇｓ　　ｏｆ　
　ｔｈｅ　　Ｆｕｔｕｒｅ、（１９８８）、１３巻、５
号、４２９〜４３７頁、Ｊ、Ｎｅｕｒａｌ、Ｔｒａｎｓ
ｍ（１９８８）、７４巻、１９５〜１９８頁参照）の治
療に応用を見出した。 ［０１２６］ ５−ＨＴ１Ａ９体レベルマレベル化合物はまた、栄養お
よび性的行動を変えることもできる（Ｊｏｕｒ、ｏｆ　
　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、（１９８８
）、８巻、５９〜８１頁参照）。 ［０１２７］ 本発明はまた、１種またはそれ以上の不活性で適切な賦
形剤と組合わせて、−般式１の少なくとも１種の化合物
、または薬学的に共用できる無機酸または有機酸を使用
したその塩の１種を活性成分として含有する薬剤組成物
を包含する。 ［０１２８］ それによって得られる薬剤組成物は、たとえば、錠剤、
糖衣丸、硬質ゼラチンカプセル、生薬、注射できる溶液
または口で服用される溶液のようなさまざまな形で好都
合に提供される。 ［０１２９］ 適量は患者の年令と体重、状態の性質および激烈さおよ
び投与経路によっても広く変化させることができる。一
般的に言って、１回の用量は０．０５〜１０ｍｇの範囲
にあり、ヒトの治療に使用できる１日当りの用量は０．
０５〜２０ｍｇである。好ましい投与経路は経口または
非経口的経路である。 ［０１３０３ 以下の例は、限定を暗示することなく、本発明を説明す
るために示すものである。 ［０１３１］ 融点はマイクローコフラー（ｍ　ｉ な。 ｏ−ｋｏｆｌｅｒ）技法によって測定し［０１３２］ 一般式■の化合物のプロトン核磁気共鳴（ＨＮＭＲ）ま
たは１３ｃ炭素核磁気共鳴（１３ＣＮＭＲ）スペクトル
は、ケース次第で、２００および４００ＭＨｚで記録し
、表工に示す。 ［０１３３］ 段階　Ａ １−アミノ−６−メドキシナフタレン塩　塩１９．５ｇ
の１−アミノ−６−ヒドロキシナフタレンを少量づつナ
トリウムのメタノール塩の溶液（８０ｍｌのメタノール
中の２．８２ｇの金属ナトリウム）に加えた。媒質を室
温で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で蒸発させた。 得られた残留物を７００ｍ１のアセトンに溶解し、温度
を６０℃以下に保持しながら９．２７ｇの硫酸ジメチル
を滴下して加えた。添加が完了してから、媒質を室温で
１２時間撹拌した。生成した沈殿を濾別し、濾液を活性
炭で処理し、溶媒を真空下で蒸発させた。そうして得た
油を溶離剤としてクロロメタンを使用して１ｋｇの７０
〜２３０メツシユのシリカ上でクロマトグラフィーによ
って精製した。 収率二５５％ 特開平３−２９１２７５（３Ｑ） −７，３ｐｐｍ、ｍ、３Ｈ：　７．Ｏ５ｐｐｍ、ｍ、Ｉ
Ｈ：　７．６５ｐｐｍ、ｄ、ＬＨ。 ［０１３４］ 段階　Ｂ １５０ｍ１のクロロベンゼン中の、前述の段階で得た４
、１ｇの化合物と４゜７ｇのＮ、Ｎ−ビス（クロロエチ
ル）アミン塩酸塩の混合物を２４時間還流させた。沈殿
物を濾別し、エーテルで洗浄し、エタノール中で再結晶
させて予期する生成物を生じた。 収率ニア０％ ；７．１５ｐｐｍ、ｍ、ＩＨ；７．５０ｐｐｍ、ｄ、Ｉ
Ｈ；７．８−７．５ｐｐｍ、工、３Ｈ０ ［０１３５］ 段階　Ｃ ２Ｃ２５Ｏのアセトン中の、段階Ｂで得た５、８ｇの化
合物と６．４ｇの炭酸カリウムの混合物を出発ピペラジ
ンが完全に消失するまで〔これはＴＬＣＣ溶離剤ニジク
ロメタン／アセトン９５：５Ｖ／Ｖ）によって観察され
る〕室温で撹拌した。次いで媒質を濾過し、溶媒を真空
下に蒸発させた。生成物は最小量のエーテル中で結晶化
する。 収率ニア０％ 元素分析： ０％ 計算値ニア２．５７ 実測値ニア２．４４ ［０１３６］ 段階　Ｄ Ｎ％　　　　　　　Ｎ％ ６．８１　　　　１４．９３ ７．０１　　　　１４．６７ 特開平３−２９１２７ｂ　（３１） ２５ｍｌのテトラヒドロフラン中に、段階Ｃで得た４、
２ｇの化合物を含有する溶液を、窒素雰囲気のもとに撹
拌しながら、２５ｍ１のテトラヒドロフラン中の１．１
ｇの水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に室温で滴下
して加えた。添加完了後撹拌を２０分間保持し、次いで
塩化アンモニウムを飽和させた、必要量の水で加水分解
した。生成した沈殿を濾別し、テトラヒドロフランで洗
浄し、濾液を真空のもとに濃縮して油を生じた。 収率ニア４％ ｍ、ｓ、３Ｈ；７．Ｏｐｐｍ、ｄ、ＩＨニア、１５ｐｐ
ｍ、ｄｄ。 ＩＨ；７．２−７．４ｐｐｍ、ｔ＋ｄ、１＋ＩＨ；７．
６ｐｐｍ。 ｄ　　ＩＨニア、９５ｐｐｍ、ｄ、ＬＨ。 ［０１３７］ 段階　Ｅ ５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．８ｇの４−フル
オロベンゾイル塩化物を、室温で撹拌しながら、２０ｍ
１のテトラヒドロフラン中の１．７ｇのトリエチルアミ
ンと段階りで得た３ｇの化合物の溶液に加えた。２時間
接触後、反応媒質を濾過した。濾液を真空下に濃縮し、
得た生成物をエーテル中で結晶化した。 収率ニア６％ 融点：１８０℃ ［０１３８］ ３．１ｇのその塩基を３００ｍ１のエタノールに溶解し
、必要量の６Ｎのメタノール性塩酸を滴下して加えた。 塩酸塩が沈殿した。 融点：≧２６０℃ ［０１３９］ ４０ｍｌのジクロロメタン中の、塩基の形の、例１の０
．８５ｇの化合物の溶液を窒素雰囲気のもとて一２０℃
に冷却した。それからジクロロメタン中の三臭化ホウ素
の１モル溶液１０ｍ１を温度を一２０℃に保持しながら
滴下して加えた。添加が完了してから、媒質を室温まで
ゆっくり加熱し、２ｍｌのアンモニア溶液で加水分解す
る前にこの温度で１時間撹拌した。沈降が起きた後に分
離された有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶
媒を真空下に蒸発させた。残留物を２０ｍ１のエタノー
ルに溶解し、６Ｎのエタノール性塩酸０．４ｍｌを加え
ることによって塩酸塩を沈殿させた。 収率ニア２％ 融点：２１６℃ ［０１４０］ 段階　Ａ ４−７−メ　キシ−１−ナフチル　ピペラジノ　アセト
ニトリルこの化合物を例１、段階Ｃに記述した方法によ
り（７−メトキシ−１−ナフチル）ピペリジンから得た
。 収率ニア４％ ３．２ｐｐｍ、ｍ、４Ｈ：３．．６５ｐｐｍ、ｓ、２Ｈ
；３　９５ｐｐｍ、ｓ、３Ｈニア、０−７．３５ｐｐｍ
、ｍ、３Ｈニア、５ｐｐｍ、ｍ、２Ｈニア、７ｐｐｍ、
ｄ、ＬＨ。 ［０１４１３ 段階　Ｂ １−７−メ　キシ−１−ナフチル　−４−２−アミノエ
チル　ピペラジンこの化合物を例１、段階りに記述した
方法によって、〔４−　（７−メトキシ−１−ナフチル
）ピペラジノコアセトニトリルから得た。 収率：９７％ ）ｐ、ｒＢ、ＩＯＨ；　３．７５ｐｐｍ、ｄ、２Ｈ：　
３．９５ｐｐｍ。 ｓ、３Ｈ：　７．Ｏ−７，４ｐｐｍ、ｍ、３Ｈニア、４
ｐｐｍ、ｄ。 ＩＨ；７．６ｐｐｍ、ｄ、ＩＨ；７．８５ｐｐｍ、ｄ、
ＩＨ：８゜６ｐｐｍ、ＩＨ交換可能：１１．５ｐｐｍ、
ＬＨ交換可能。 ［０１４２］ 段階　Ｃ １−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−（４
−フルオロベンゾイル）アミノエチルコピペリジン塩酸
塩を例１１段階Ｅに記述した方法により前述の段階の化
合物から得た。 収率：４０％ 融点：２２１℃ ［０１４３］ この化合物を得るために、塩基の形の例３の化合物の結
晶化の間に生じるエーテル相を濃縮し、溶離剤としてジ
クロロメタンとアセトン（９５：　５Ｖ／Ｖ）　（７）
混合物を使用して７０〜２３０メツシユのシリカ２０ｇ
上にクロマトグラフ分析した。 収率：２０％ それからその塩基をイソプロピルエーテルに溶解し、ジ
エチルエーテル中の塩、酸の溶液を使用して塩酸塩に転
換させた。 融点：２３４℃ ［０１４４］ 例５ 収率：８０％ 融点：２３０℃ ［０１４５］ この化合物を例１、段階Ｅに記述した方法により、クロ
ロホルム中の１−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４
−（２−アミノエチル）ピペラジンと塩化トシルの溶液
から調製した。 収率：４４％ 融点：２７７℃ ［０１４６］ この化合物を前述の例に示したように、クロロホルム中
の１−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−ア
ミノエチル）ピペラジンとクロロギ酸エチルから調製し
た。 収率：５５％ 融点＝２０８℃ ［０１４７］ この化合物を例１、段階Ｅに記述した方法により、１−
（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−アミノエ
チル）ピペラジンと塩化ニコチノイルから調製した。 収率ニア０％ 融点：２０４℃ 特開平３−２ｇ１２７５　（３６） ［０１４８］ 段階　Ａ ４−　４−　７−メトキシ−１−ナフチル　ピペラジノ
　ブチロニトリルこの化合物を例１、段階Ｃに記述した
方法により、４−（７−メトキシ−１−ナフチル）ピペ
ラジンと４−ブロモブチロニトリルから調製した。 収率：９８％ ：２．５ｐｐｍ、ｔ、２Ｈ：２．６ｐｐｍ、ｔ、２Ｈ；
２．５５−２９ｐｐ、ｍ、４Ｈ：　３．ｌｐｐｍ、ｍ、
４Ｈ：　３．９ｐｐｍ。 ｓ、３Ｈ；７．１０ｐｐｍ、ｄ、ＩＨニア、１５ｐｐｍ
、ｄ、ＩＨ；７．２５ｐｐｍ、ｔ、ＩＨ；７．５ｐｐｍ
、ｄ、ＩＨニア、５５ｐｐｍ、ｓ、ＬＨニア、７ｐｐｍ
、ｄ、ＬＨ。 ［０１４９］ 段階　Ｂ ４−７−メトキシ−１−ナフチル　−１−４−アミノ−
１−ブチル　ピペラジン この化合物を例１、段階りに記述した方法により前述の
段階に記述した化合物から調製した。 収率：８０％ ［０１５０１ 段階　Ｃ 予期する化合物を１−（７−メトキシ−１−ナフチル）
−４−（４−アミノ−１−ブチル）ピペラジンと４−フ
ルオロベンゾイル塩化物から調製した。 収率：６０％ 融点：２２４℃ ［０１５１］ 段階　Ａ ７５ｍｌのアセトニトリル中の５ｇの（７−メトキシ−
１−ナフチル）ピペラジン、３．４ｇの２−ヨードエタ
ノールと５．５ｇの炭酸カリウムの混合物を２４時間還
流させた。それから媒質を濾過し、溶媒を蒸発させた。 残留物を溶離剤としてジクロロメタン、エタノールおよ
びアンモニア溶液の混合物（９５：４゜５　：　０．５
Ｖ／Ｖ）を使用して７０〜２３０メツシユのシリカ１５
０ｇ上でクロマトグラフ法によって精製した。生成物を
含有する画分を蒸発させて残留物を２０ｍ１のエタノー
ルに溶解し、次いで６Ｎエタノール塩酸２．１ｍｌを滴
下して加えた。エーテルを使用して沈殿後予想される塩
酸塩を得た。 ｍ＋ｍ、２Ｈ＋８Ｈ；　３．８−４．０ｐｐｍ、ｓ＋ｍ
、３Ｈ＋２Ｈ；７．１−７．２５ｐｐｍ、ｄｄ＋ｄ、Ｌ
Ｈ＋ＩＨ；７．３ｐｐｍ、ｔ、ＩＨ；７．４ｐｐｍ、ｄ
、ＩＨ；７．６ｐｐｍ、ｄ、ＩＨニア、８５ｐｐｍ、ｄ
、ＩＨ；１０．７−１１．ｌｐｐｍ、交換可能な錯体。 ［０１５２］ 段階　Ｂ １−７−メトキシ−１−ナフチル　−４−２−クロロエ
チル　ピペラジン３．６ｇの塩化チオニルを１００ｍ１
のクロロホルム中に前述の段階で得た化合物を３．５ｇ
含有する懸濁液中に滴下して加えた。添加が完了してか
ら、媒質を１時間３０分還流加熱した。次いで沈殿を濾
別し、加熱状態でアセトンで洗浄した。 収率：６８％ 融点：１７６℃ ｍ、ＩＯＨ：３．９ｐｐｍ、ｓ、３Ｈ：４．１５ｐｐｍ
、ｔ、２Ｈニア、０−７．４ｐｐｍ、ｄ＋ｔ＋ｄｄ＋ｄ
、ＬＨ＋ＬＨ＋ＬＨ＋ＩＨ；７．６ｐｐｍ、ｄ、ＩＨ；
７．８５ｐｐｍ、ｄ、２Ｈ：　１１．３−１１．７ｐｐ
ｍ、交換可能な錯体。 ［０１５３］ 段階　Ｃ ０，１８２モルのアセト酢酸エチルを０℃で８００ｍ１
のテトラヒドロフラン中に０．１８２モルの水素化ナト
リウムを含有する懸濁液に加えた。反応媒質を２０℃に
１時間保持し、次いで０．１８２モルのヨー化ナトリウ
ムを加えた。混合物を０℃まで冷却し、前述の段階で得
た化合物を０．１８２モル加えた。混合物を１２時間還
流させ、次いで真空下に濃縮した。残留物を水に溶かし
ジクロロメタンで抽出した。得られた油状物を７０〜２
３０メツシユのシリカのカラム上で、ジクロロメタンと
アセトンの混合物（９５：５Ｖ／Ｖ）を使用して溶離し
ながら、クロマトグラフ法で精製した。 ［０１５４］ 得られたエチル２−アセチル−４−（’４−　（７−メ
トキシ−１−ナフチル）ピペラジノコブチレートを次い
でエーテルで希釈し、必要量のエーテル性塩酸を添加後
その塩酸塩が沈殿した。 ２．２５−２．６ｐｐｍ、ｍ＋ｓ、２Ｈ＋３Ｈ：３．Ｏ
−４，ｌｐｐｍ、ｓ＋ｍ＋ｍ十ｍ、３Ｈ＋４Ｈ＋６Ｈ＋
ＩＨ；４．２ｐｐｍ。 ｇ、２Ｈ；７．１−７．３５ｐｐｍ、ｍ、３Ｈ；７．４
ｐｐｍ、ｓＩＨニア、６ｐｐｍ、且、ＩＨニア、８ｐｐ
ｍ、ｄ、ＩＨ；１２．３−１３．３ｐｐｍ、ＬＨ交換可
能。 ［０１５５］ 段階　Ｄ ｏ、ｏｉモルの４−アミノ−５−カルバモイルイミダゾ
ール塩酸塩、前述の段階で調製した０、０１１モルのエ
ステルおよび１０．５ｇのリン酸を混合した。 混合物を８０℃に３０分間もたらした。 ［０１５６］ 混合物を氷で加水分解し、濃水酸化ナトリウムで中和し
８−カルバモイル−４−ヒドロキシ−３−（２−〔４−
　（７−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジノ〕エチル
）−２−メチルイミダゾ［１１，５−ａ、ｌピリミジン
の沈殿を得た。それから生成物をメタノール性塩酸で塩
化した。 収率：４２％ 融点：２２０℃ ［０１５７］ 段階Ａ この化合物を例１０、段階Ａに記述した方法により２−
ヨードエタノールと１−ナフチル）ピペラジンから調製
した。 収率：８５％ ［０１５８］ 段階　Ｂ この化合物を前述の段階で得た生成物から、例１０、段
階Ｂに記述した方法により調製した。 収率：５０％ ＋ｍ、２Ｈ＋４Ｈ：３．ｌｐｐｍ、ｍ、４Ｈ：３．７ｐ
ｐｍ、↓。 ２Ｈニア、ｌｐｐｍ、ｄｄ、ＬＨニア、６−７．３ｐｐ
ｍ、ｍ、４Ｈ：　８．２ｐｐｍ、ｍ、ＩＨ；　８．４ｐ
ｐｍ、ｍ、ＬＨ。 ［０１５９］ 段階　に の化合物を例１０、段階Ｃに記述した方法によって、ア
セト酢酸エチルと１−（１−ナフチル）　−４−（２−
クロロエチル）ピペラジンから調製した。 収率：４０％ ２．０−２．３ｐｐｍ、ｍ、２Ｈ；２．３ｐｐｍ、ｓ、
３Ｈ：２゜４５ｐｐｍ、ｔ、２Ｈ：２．６５ｐｐｍ、ｍ
、４Ｈ；３．ｌｐｐｍｍ、４Ｈ；３．６ｐｐｍ、ｔ、Ｉ
Ｈ；４．２ｐｐｍ、ｇ、２Ｈ；７、Ｏ５ｐｐｍ、ｄｄ、
ＩＨニア、３−７．６ｐｐｍ、ｍ、４Ｈ；７．８ｐｐｍ
、ｍ、ＩＨ：８．１５ｐｐｍ、ｍ、ＬＨ。 ［０１６０］ 段階　Ｄ ８−カルバモイル−４−ヒドロキシ−２−メチル−３−
（２−（４−（１−ナフチル）ピペラジノコエチル）イ
ミダゾール（１，５−ａ）ピリミジン塩酸塩を例１０、
段階りに記述した方法によって前述の段階で得たエステ
ルと４−アミノ−５−カルバモイルイミダゾールから調
製した。 融点：＞２６０℃ ［０１６１］ １００ｍ１のアセトン中の１．５ｇの（７−メトキシ−
１−ナフチル）ピペラジンと１．５ｇの（２−ブロモエ
チル）フタルイミドの混合物を１．６ｇの炭酸カリウム
の存在において還流させた。混合物を２４時間撹拌した
。混合物を冷却し、濃縮した。得られた油状物をエーテ
ル中でひき砕いた。必要量のエーテル性塩酸を加え予期
する塩酸塩を得た。 収率：６３％ 融点：２５２℃ ［０１６２］ この化合物を例１、段階Ｅに記述した方法によって、１
−（７−ノドキシ−１−ナフチル）−４−（２−アミノ
エチル）ピペラジンと２−チオフェンカルボニル塩化物
から調製した。 収率：８１％ 融点＝２３７℃ ［０１６３］ 段階　Ａ 主ン １２６ミリモル（２，２当量）のカルボニルジイミダゾ
ールを２００ｍ１の無水テトラヒドロフラン中に５８ミ
リモル（１当量）のＮ−ベンジルイミノジ酢酸を含有す
る懸濁液に加えた。混合物をＣ０２の発生が終るまで還
流させた。それから４０ｍ１の無水テトラヒドロフラン
中に５８ミリモル（１当量）の１−アミノ−７−メドキ
シナフタレンを含有する溶液を上記の混合物に加えた。 その結果上じた混合物を２０時間還流させ、溶媒を蒸発
させ、得た残留物を３００ｍ１の無水エタノールで溶か
した。生成した沈殿を濾別し、次いで２００ｍ１のジク
ロロメタンに溶解した。不溶性物質を濾別し、濾液を濃
縮した。それからイソプロピルエーテルに溶かし続いて
濾過した後予期する生成物を得た。 収率：８２％ 融点：１７８℃ ［０１６４］ 段階　Ｂ １−７−メトキシ−１−ナフチル　−２，６−ピペラジ
ンジオン木炭上の１ｇのパラジウム（１０％Ｐｄ）の存
在において、５００ｍ１のメタノール中で撹拌されてい
る、前述の段階で得た生成物を４３ミリモル含有する懸
濁液を、常圧、室温で３時間３０分水素添加した。触媒
を除去するための濾過および溶媒の蒸発後、予期する生
成物を得た。 収率：９７％ 融点：２３２℃ ［０１６５］ 段階　Ｃ 前述の段階で得た１１ミルモルの生成物を、６０ｍ１の
無水アセトン／無水ジメチルホルムアミド（５０：５０
）混合物中で１７ミリモルのブロモアセトニトリルおよ
び１３ミリモルのトリエチルアミンと共に室温で撹拌し
た。２００ｍ１の水で加水分解後、沈殿を濾別後に予期
した生成物を得た。 収率：６４％ 融点：２０４℃ ［０１６６］ 段階　Ｄ １−７−メトキシ−１−ナフチル　−４−２−アミノエ
チル　ピペラジンボラン／ジメチルスルフィドの２Ｍ溶
液（４当量）１３ｍｌを６０℃の無水テトラヒドロフラ
ン７０ｍ１中に前述の段階で得た生成物を６．５ミリモ
ル（１当量）含有する溶液にゆっくり加えた。ジメチル
スルフィド／テトラヒドロフラン混合物を留去しながら
混合物を４５分間還流させた。反応体積はこの蒸留の間
じゆうテトラヒドロフランを添加することによって一定
に維持した。６Ｎの塩酸溶液１３．４ｍｌを使用して室
温で加水分解後、混合物を３０分間還流させた。 ２Ｎの水酸化ナトリウム５４ｍ１を添加後、１００ｍ１
のジクロロメタンで３回抽出し続いて溶離剤としてジク
ロロメタン／メタノール／アンモニア溶液（９０：１０
：１）を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーに
よって予期する生成物を得た。 収率：５０％ ［０１６７］ 段階　Ｅ 予期する生成物を例３の段階Ｃに記述したようにして得
た。 ［０１６８］ 例１４に記述した手順を使用して、ただし段階Ｅの４−
フルオロベンゾイル塩化物を塩化ブチリルで置き換えて
、予期する生成物を得た。 収率：９１％ 融点：１９０℃ 微量元素分析結果： ６％　　　　　Ｈ％　　　　　　Ｎ％　　　　Ｃ１％計
算値：　　６４，３５　　　７．７２　　　１０．７２
　　　９．０５実測値：　　６４．１０　　　７．８２
　　　１０．７４　　　９．０７［０１６９］ 例１４に記述した手順を使用して、ただし段階Ｅの４−
フルオロ塩化物を塩化シクロプロピルカルボニルで置き
換えて、予期する生成物を得た。 融点：２０４℃ 微量元素分析結果： ０％　　　　　　Ｈ％　　　　　　　Ｎ％　　　　Ｃ１
％計算値：　　６４，６９　　　７．２４　　　１０．
７８　　　９．０９実測値：　　６４．４８　　　７．
５８　　　１０．６８　　　８．８６［０１７０３ 例上ヱ 例１４に記述した手順を使用して、ただし段階Ｅの４−
フルオロベンゾイル塩化物を４−フルオロベンゼンスル
ホニルクロリドで置き換えて、予期する生成物を得た。 収率ニア９％ 融点＝２２９℃ 微量元素分析結果： ０％　　　　　Ｈ％　　　　Ｎ％　　　Ｃ１％　　　　
８％計算値：５７．５５　　５，６７　　８，７５　　
７，３９　　６．６８実測値：５７．９６　　５．９８
　　８．６８　　７，２１　　６．６６［０１７１３ 例１４に記述した手順を使用して、ただし段階Ｅの４−
フルオロベンゾイル塩化物を３−インドールカルボニル
クロリドで置き換えて、予期する生成物を得た収率：６
７％ 融点：２４２℃ 微量元素分析結果二 ０％ 計算値：６７．１６ 実測値：６７．０４ Ｈ％ ６．２９ ６．４５ Ｎ％ １２．０５ １１．９６ Ｃ１％ ７．６２ ７．７２ ［０１７２］ 段階ＡとＢは例１０に記述したものと同一である。 ［０１７３］ 段階　Ｃ １０ｍ１のジメチルホルムアミド中に０．４９ｇの８−
アザ−９，９−ジオキソスピロ（４，５）デカンを含有
する溶液を３０ｍ１のジメチルホルムアミド中に６０％
水素化ナトリウムを０．１３ｇ含有する懸濁液中にゆっ
くり加えた。 ［０１７４］ 混合物を３０分間７０℃にもたらした。冷却後、前述の
段階で得た生成物を１ｇ含有する溶液を混合物に加え、
その結果上じる混合物を１２時間還流させた。 ［０１７５］ 蒸発、溶離溶媒としてジクロロメタン／アセトン（９０
：１０）混合物を使用してシリカ上でクロマトグラフィ
ーによる精製およびエーテル性塩酸中での塩酸塩の沈殿
後に予期する生成物を得た。 収率：６０％ 融点：２１６℃ 微量元素分析結果： ０％　　　　　Ｈ％　　　　　Ｎ％　　　　　Ｃ１％計
算値：　　６３．３０　　　７．０６　　　８．５１　
　　１１．４８実測値：　　６３．６６　　　７．０６
　　　８．２７　　　１１．７４［０１７６］
【表１】
【表３】
【表４】 特開平３−２９１２７５　（４＠）
【表６】
【表７】 薬理学的研究 例２０ の　。　の　古血圧　　　の− 雑種の犬（雄および雌）をフェノバルビタール（静脈内
に３０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔にかけ、次いで人工呼吸（鳥
卵ＶＩＩ呼吸器械）にかけた。動脈の血圧を大腿の動脈
を経て腹部大動脈中に置いたカテーテルによって測定し
た。このカテーテルを記録計に連結した圧力セル（Ｓｔ
ａｔｈａｍレジスト　Ｒ２３Ｄ６）に接続した。 公簿度数をＧｏｕｌｄ　　Ｂｉｏｔａｃｈレジストによ
って測定した。 ［０１８４］ 交感神経の活動度を銀電極によって腎臓の神経から記録
した。増幅された信号をオシロスコープ（Ｔｅｋｔｒｏ
ｎｉｘ　　５１１５ＴＭ）で目に見えるようにし、次い
でＧｏｕｌｄ積分器によってμＶで測定した。試験する
化合物を静脈内に投与した。研究結果を表２に示す。 ［０１８５］ 表に示した結果は、本発明の結果がラセミ形または（＋
）異性体の形の対照製品ｆ　ｌｅｓ　１ｎｏｘａｎのお
およそ３〜１０倍影響力があることを証明する。この異
性体はｆ　ｌｅｓ　１ｎｏｘａｎのより活性的な異性体
である。 ［０１８６］ 交感神経の活動度に関して、１０μｇ／ｋｇの投与量の
静脈内投与後側３の化合物で得た結果を図１に示す。 ［０１８７］ 例２１ 試験のために、断頭したＷｉｓｔａｒ種のラットから得
た海馬組織を使用した。その動物は実験の４８時間前に
殺し、分離した組織を一８６℃で貯蔵した。膜の調製の
ために、組織をそれから組織１容積に対して５０ｍＭの
トリス−塩酸緩衝溶液（２５℃でＮＨ４Ｃｌを使用して
ｐＨを７．７に調整）を使用して、おおよそ０℃の温度
で、Ｐｏ１ｙｔｒｏｎレジスト　ホモジナイザーを使用
して均質化し、次いで全体を遠心分離した（３５，００
０ｇＸ４℃で２０分）。そうして得たペレットを１００
容積のインキュベーション緩衝液に懸濁した（６０ｍＭ
）リス、ＩＯμＭバルジリン、４ｍＭＣａＣｌ２および
０．１％（Ｗ／Ｖ）アスコルビン酸；５ＮＨＣ１で７．
７にｐＨ調整）。試験する化合物もまたインキュベーシ
ョン緩衝液に希釈し、次いで１２Ｘ７５ｍｍのガラス管
中へ、試験する化合物の溶液１００／ｉｌと濃度０．４
ｎＭ（比放射能＝２０５Ｃｉ／ミリモル）ノ〔３Ｈ）　
−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの溶液１００μｌを加えて試験溶
液を調製した。非特殊結合が５−ヒドロキシトリプタミ
ンの１０μＭ溶液によって定量され、全結合の５〜１０
％に対応する。 ［０１８８］ その管を３７℃で３０分間インキュベートし、次いで溶
液をＧＦ／Ｂガラスフィルターによって濾過し、０．１
％のポリエチレンイミン（Ｗｈａｔｍａｎレジスト）で
処理した。フィルターを５ｍｌのインキュベーション緩
衝液で２回すすぎ、次いで小瓶の中に置き、そこへ４．
５ｍｌの“Ｐｉｃｏｆ　１ｕｏｒシンチレ一シヨン流体
°ルジス）　（Ｐａｃｋａｒｄ）を加えた。放射能を外
部標準を使用して決定した。 ［０１８９］ Ｃｈｅｕｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆ　ｆの式
【１】 を使用してｐＫｉ値を決定した。 ［０１９０］ 合物のｐＫｉ値は９゜ ０１ナノモル／ｌの桁数のものである。 ［０１９１］ 薬剤調合 Ｍ。 Ｎ。 Ｆ。 Ｂ。 Ｅ。 　ｍ　ｇ トウモロコシデンプン 　５ｍｇ ラクトース 　５ｍｇ タルク ｍｇ
【図面の簡単な説明】
【回目 交感神経活性を示すオシロスコープ波形図。 特開平３−２９１２７５　（５ｇ）

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 I 、 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 ｎは１〜４の整数を表わし、 Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアル
    キル基、ヒドロキシル基または炭素原子数１〜６のアル
    コキシ基を表わし、Ｒ＿１は式Ａ＿１ 【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ＿１） （式中、 Ｒ＿２は炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数３
    〜７のシクロアルキル基、場合によつては１個またはそ
    れ以上のハロゲン原子で、炭素原子数１〜６の１個また
    はそれ以上のアルキル基でまたは炭素原子数１〜６の１
    個またはそれ以上のアルコキシ基で置換されるフェニル
    基、炭素原子数１〜６の−ｏ−アルキル基、３−ピリジ
    ル基、２−ピロール基、キノリル基、１−イソキノリル
    基、２−チエニル基または３−インドリル基を表わす）
    の基：式Ａ＿２ 【化３】 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ＿２） （式中、Ｒ＿３は炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素
    原子数３〜７のシクロアルキル基または、場合によって
    は１個またはそれ以上のハロゲン原子で、炭素原子数１
    〜６の１個またはそれ以上のアルキル基でまたは炭素原
    子数１〜６の１個またはそれ以上のアルコキシ基で置換
    されるフェニル基を表わす）の基：式Ａ＿３ 【化４】 −ＮＨＣＯＮＨＲ＿４（Ａ＿３） （式中、Ｒ＿４は炭素原子数１〜６のアルキル基または
    場合によっては１個またはそれ以上のハロゲン原子でま
    たは炭素原子数１〜６のアルキルもしくはアルコキシ基
    で置換されるフェニル基を表わす）の基：式Ａ＿４ 【化５】 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ＿４） （しかしながら、ｎが４であるとき、Ｒは水素原子を表
    わさないという条件で）のフタルイミド基： 式Ａ＿５ 【化６】 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ＿５） のｏ−スルホ安息香酸イミド基： または式Ａ＿６ 【化７】 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ＿６） （式中、Ｘ、ＹおよびＺは同一または相違していてよく
    、おのおの水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６
    のアルキル基または炭素原子数１〜６のアルコキシ基を
    表わす）の基： または式Ａ＿７ 【化８】 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ＿７） （式中、Ｒ＿５はカルバモイル基、シアノ基、カルボキ
    シ基または炭素原子数１〜６のアルコキシカルボニル基
    を表わす）の基：または式Ａ＿８ 【化９】 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ＿８） の基を表わす）の化合物、その立体異性体およびその薬
    学的に許容し得る無機酸または有機酸による付加塩。
  2. 【請求項２】請求項１に記載の式 I に対応する化合物
    、１−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−〔２−（
    ４−フルオロベンゾイルアミノ）エチル〕ピペラジン、
    およびその薬学的に許容し得る無機酸または有機酸によ
    る付加塩。
  3. 【請求項３】請求項１に記載の式 I に対応する化合物
    、１−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−〔２−
    （４−フルオロベンゾイルアミノ）エチル〕ピペラジン
    、およびその薬学的に許容し得る無機酸または有機酸に
    よる付加塩。
  4. 【請求項４】請求項１に記載の式 I に対応する化合物
    、１−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−〔２−（
    ２−チエノイルアミノ）−エチル〕ピペラジン、および
    その薬学的に許容し得る無機酸または有機酸による付加
    塩。
  5. 【請求項５】請求項１に記載の式 I に対応する化合物
    、１−（７−メトキシ−１−ナフチル）−４−（２−ブ
    チリルアミノエチル）ピペリジン、およびその薬学的に
    許容し得る無機酸または有機酸による付加塩。
  6. 【請求項６】薬学的に許容し得る、無毒性、不活性賦形
    剤またはビヒクルと組合せてまたは混合して、請求項１
    〜５のいずれか１項に記載の化合物を活性成分として含
    有する薬剤組成物。
  7. 【請求項７】０．０５〜１０ｍｇの投与量の活性成分を
    含有する請求項６記載の薬剤組成物。
  8. 【請求項８】５−ＨＴ＿１＿Ａ受体働筋または拮抗筋を
    必要とする疾患の治療に使用できる、請求項１〜４に記
    載の少なくとも１種類の化合物を活性成分として含有す
    る請求項６または７記載の薬剤組成物。
  9. 【請求項９】高血圧症の治療に使用できる、請求項１〜
    ４に記載の少なくとも１種類の化合物を活性成分として
    含有する請求項６または７に記載の薬剤組成物。
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