JPS60258162A - ６‐酸素化‐１，３，４，５‐テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール‐４‐アミン - Google Patents
６‐酸素化‐１，３，４，５‐テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール‐４‐アミンInfo
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- JPS60258162A JPS60258162A JP60111986A JP11198685A JPS60258162A JP S60258162 A JPS60258162 A JP S60258162A JP 60111986 A JP60111986 A JP 60111986A JP 11198685 A JP11198685 A JP 11198685A JP S60258162 A JPS60258162 A JP S60258162A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、新規な６−酸素化−１，３，４，５−テトラ
ヒドロベンズ［ｃｄＪ インドール−４−アミン類、こ
れらの化合物を含む医薬組成物、およびそれらを適用す
ることによりセロトニン作用性活性を調節する方法に関
する４１本発明はさらにこれらの化合物の製造方法およ
びインドール−４−オン中間体に関する。
ヒドロベンズ［ｃｄＪ インドール−４−アミン類、こ
れらの化合物を含む医薬組成物、およびそれらを適用す
ることによりセロトニン作用性活性を調節する方法に関
する４１本発明はさらにこれらの化合物の製造方法およ
びインドール−４−オン中間体に関する。
発明の概要
本発明の化合物は、選択的セロトニン（５−ＨＴ）受容
体拮抗物質である。これらは選択的に５−ＨＴ□（対５
−ＨＴ２）セロトニン受容体と結合する。かかる選択的
５−ＨＴ□受容体拮抗物質は、例えば、心臓血管、胃腸
および腎臓の病状、ならびにセロトニン調節が重要であ
るうつ病等の他の疾病の治療に有用である。本発明の化
合物は抗高血圧症活性を有する。
体拮抗物質である。これらは選択的に５−ＨＴ□（対５
−ＨＴ２）セロトニン受容体と結合する。かかる選択的
５−ＨＴ□受容体拮抗物質は、例えば、心臓血管、胃腸
および腎臓の病状、ならびにセロトニン調節が重要であ
るうつ病等の他の疾病の治療に有用である。本発明の化
合物は抗高血圧症活性を有する。
本発明のｄ−酸素化−１，３，４，５−テトラヒドロベ
ンズ（ｃ’ｄＪインドール−４−アミン化合物ハ、式（
１）： 〔式中、 ｋｌは水素または炭素数１〜５のアルキル；およびに２
およびＲ３は、同一または異なって、水素、炭素数１〜
４のアル゛キル、フェニル（ＣＨ２）ｎ （式中、ｎは
０〜３を意味する）、炭素数５〜６のシクロアルキルま
たは炭素数３〜５のアルケニルを意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
である。
ンズ（ｃ’ｄＪインドール−４−アミン化合物ハ、式（
１）： 〔式中、 ｋｌは水素または炭素数１〜５のアルキル；およびに２
およびＲ３は、同一または異なって、水素、炭素数１〜
４のアル゛キル、フェニル（ＣＨ２）ｎ （式中、ｎは
０〜３を意味する）、炭素数５〜６のシクロアルキルま
たは炭素数３〜５のアルケニルを意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
である。
発明の詳説
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式中Ｒ１が水素また
はメチルを意味するものである。。
はメチルを意味するものである。。
他の式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中に２およびに３
が共に水素であるかまたは共にメチルのものである。
が共に水素であるかまたは共にメチルのものである。
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
６−メドキシー１．３．４．５−テトラヒドロベンズ［
ｃｄ３インドール−４−アミン、 ６−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
［ｃｄ）インドール−４−アミン、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−６−メドキシー１．３．４．５−テ
トラヒドロベンズ〔ｃｄ〕インドール−４−アミンであ
る。
ｃｄ３インドール−４−アミン、 ６−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
［ｃｄ）インドール−４−アミン、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−６−メドキシー１．３．４．５−テ
トラヒドロベンズ〔ｃｄ〕インドール−４−アミンであ
る。
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法により製造される。
方法Ａ
（ＩＩ）
〔式中、Ｒ１は式（Ｉ）で定義したとおり〕方法Ａに従
い、貴金属触媒、例えばパラジウム、または、好ましく
は、酸化白金を用いて、４−ニトロ−１，３，４，５−
テトラヒドロベンズ［ｃｃｌ）インドール（ＩＩ）を水
素添加する。
い、貴金属触媒、例えばパラジウム、または、好ましく
は、酸化白金を用いて、４−ニトロ−１，３，４，５−
テトラヒドロベンズ［ｃｃｌ）インドール（ＩＩ）を水
素添加する。
方法Ｂ
（Ｂ４は炭素数１〜５のアルキル、Ｒ２およびに３は式
（Ｉ）で定義したとおり」 方法Ｂの第１段階は、還元的アミノ化法であって、本発
明に包含される。還元的アミノ化は、シアノ水素化ホウ
素ナトリウムおよび式：％式％ で示されるアミン、および前記アミンの塩酸塩等の無機
酸付加塩を用いて行なう。該工程は好ましくは、約１０
＝１〜１０：３の割合のアミンの無機酸付加塩および塩
基性アミンの存在下で行なう。
（Ｉ）で定義したとおり」 方法Ｂの第１段階は、還元的アミノ化法であって、本発
明に包含される。還元的アミノ化は、シアノ水素化ホウ
素ナトリウムおよび式：％式％ で示されるアミン、および前記アミンの塩酸塩等の無機
酸付加塩を用いて行なう。該工程は好ましくは、約１０
＝１〜１０：３の割合のアミンの無機酸付加塩および塩
基性アミンの存在下で行なう。
方法Ｂの第２段階に従って、式（１）〔式中、ｋｌは水
素を意味する〕で示される化合物を、例えば、三臭化ホ
ウ素、臭化水素酸またはピリジン塩酸塩を用いた６−ア
ルコキシ化合物の脱アルキル化により調製する。
素を意味する〕で示される化合物を、例えば、三臭化ホ
ウ素、臭化水素酸またはピリジン塩酸塩を用いた６−ア
ルコキシ化合物の脱アルキル化により調製する。
式（■）〔式中、ｋ およびＲ３は水素以外を意味する
〕 で示される化合物は、Ｒ１が炭素数１〜５のアルキルの
場合、置換基のないアミン化合物のアルキル化により調
製し得る。しかし、これらの化合物は、特にに２および
Ｒ３がともに水素でない場合には、方法Ｂの還元的アミ
ン化により調製されるのが好ましい。
〕 で示される化合物は、Ｒ１が炭素数１〜５のアルキルの
場合、置換基のないアミン化合物のアルキル化により調
製し得る。しかし、これらの化合物は、特にに２および
Ｒ３がともに水素でない場合には、方法Ｂの還元的アミ
ン化により調製されるのが好ましい。
式（Ｉ）で示される第二級アミン化合物（即ち、式中、
Ｒ２またはＲ３のいずれか１つだけが水素でない場合）
を、第一級アミンを、酸ハロゲン化物、酸無水物、ある
いはＰ−ニトロフェニルまたはジニトロフェニルエステ
ル等の活性化エステル等のアシル化試薬でアシル化し、
次いで水素化アルミニウムリチウム（または水素化゛γ
ルミニウムナトリウム）等の水素化アルカリ金属、ある
いはボランまたはボラン／テトラヒドロフランまたはボ
ラン／ジメチルスルフィド等の他の還元剤を用いて還元
して、式（Ｉ）で示されるＮ−置換アミンを得る。
Ｒ２またはＲ３のいずれか１つだけが水素でない場合）
を、第一級アミンを、酸ハロゲン化物、酸無水物、ある
いはＰ−ニトロフェニルまたはジニトロフェニルエステ
ル等の活性化エステル等のアシル化試薬でアシル化し、
次いで水素化アルミニウムリチウム（または水素化゛γ
ルミニウムナトリウム）等の水素化アルカリ金属、ある
いはボランまたはボラン／テトラヒドロフランまたはボ
ラン／ジメチルスルフィド等の他の還元剤を用いて還元
して、式（Ｉ）で示されるＮ−置換アミンを得る。
式（Ｉ）の化合物は、有機または無機酸と医薬上許容さ
れる酸付加塩を形成する。これらの酸の例としては、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、酒石酸、クエン
酸、マレイン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、メタンス
ルホン酸およびペンゼンスルホン酸が挙げられる。塩は
公知の方法に従って形成される。生成物が酸付加塩とし
て単離される場合、水性水酸化ナトリウム溶液等の塩基
で処理し、対応する塩基にかえることができる。該塩基
を次いで、例えば低級アルカノール、好ましくはメタノ
ールまたはエタノール等の水性相溶性溶媒中適当な酸で
処理して所望の塩を得る。
れる酸付加塩を形成する。これらの酸の例としては、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、酒石酸、クエン
酸、マレイン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、メタンス
ルホン酸およびペンゼンスルホン酸が挙げられる。塩は
公知の方法に従って形成される。生成物が酸付加塩とし
て単離される場合、水性水酸化ナトリウム溶液等の塩基
で処理し、対応する塩基にかえることができる。該塩基
を次いで、例えば低級アルカノール、好ましくはメタノ
ールまたはエタノール等の水性相溶性溶媒中適当な酸で
処理して所望の塩を得る。
本発明のインドール−４−オン中間体は、式（ＩＶ）で
示される。
示される。
〔式中、Ｒ５は水素または炭素数１〜５のアルコキシを
意味する〕 式（■）〔式中、Ｒ５は炭素数１〜５のアルコキシを意
味する〕の化合物は、方法Ｂにおける式（ＩＩＩ）の中
間体である。Ｒ５が水素である化合物は、例えば還元的
アミノ化による米国時ＷＦ％５４１１０３３９号のＮ、
Ｎ−ジプロピル−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
［ｃｄ３インドール−４−アミンの調製用中間体である
。
意味する〕 式（■）〔式中、Ｒ５は炭素数１〜５のアルコキシを意
味する〕の化合物は、方法Ｂにおける式（ＩＩＩ）の中
間体である。Ｒ５が水素である化合物は、例えば還元的
アミノ化による米国時ＷＦ％５４１１０３３９号のＮ、
Ｎ−ジプロピル−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
［ｃｄ３インドール−４−アミンの調製用中間体である
。
方法Ａにおける式（ＩＩ）の４−ニトロ−テトラヒドロ
ベンズ［ｃｄｌインドール中間体は、以下に示す方法に
より調製される。
ベンズ［ｃｄｌインドール中間体は、以下に示す方法に
より調製される。
１１・
式中、ｋはメチルまたはエチル、Ｒ４は炭素数１〜５の
アルキルを意味する。この方法を実施例１および２に示
す。
アルキルを意味する。この方法を実施例１および２に示
す。
４−二トロ化合物（式（ＩＩ）の化合物、式中、Ｒ１は
炭素数１〜５のアルキルを意味する）をメタノール中固
体ナトリウムメトキシドで処理し、次いで水性三塩化チ
タンで処理することにより、式ａ［［）の４−ケト中間
体を調製する。この方法を以下の実施例３に示す。
炭素数１〜５のアルキルを意味する）をメタノール中固
体ナトリウムメトキシドで処理し、次いで水性三塩化チ
タンで処理することにより、式ａ［［）の４−ケト中間
体を調製する。この方法を以下の実施例３に示す。
式（Ｉ）の化合物の選択的５−ＨＴ、受容体拮抗活性は
、ラットの前頭皮質由来の［３ＨＪ５−ＨＴの置換、好
ましくは、５−ＨＴ２Ｔ２受容体先的に結合する〔３Ｈ
〕スピロペリドールの置換を用いて示される。ペロート
中・ら、モレキュラ・フツーマコロジー（Ｐｅｒｏｕｔ
ｋａ ｅｔ ａｌ、 ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ ） １６ ： ６８７〜６９９ （１９
７９）は、この試験方法を記載し、各々［３ＨＪ５−Ｈ
Ｔおよび〔３Ｈ〕スピロペリドールでラベルしたセロト
ニン受容体を５−ＨＴｌおよび５−ＨＴ２と命名してい
る。実施例１〜３の化合物に関するＩＣ５ｏ（５０％の
ラットの前頭皮質由来の［３Ｈ〕５−ＨＴを置換するの
に必要な濃度）は、約４０〜７ Ｑ ｒｎＭである。
、ラットの前頭皮質由来の［３ＨＪ５−ＨＴの置換、好
ましくは、５−ＨＴ２Ｔ２受容体先的に結合する〔３Ｈ
〕スピロペリドールの置換を用いて示される。ペロート
中・ら、モレキュラ・フツーマコロジー（Ｐｅｒｏｕｔ
ｋａ ｅｔ ａｌ、 ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ ） １６ ： ６８７〜６９９ （１９
７９）は、この試験方法を記載し、各々［３ＨＪ５−Ｈ
Ｔおよび〔３Ｈ〕スピロペリドールでラベルしたセロト
ニン受容体を５−ＨＴｌおよび５−ＨＴ２と命名してい
る。実施例１〜３の化合物に関するＩＣ５ｏ（５０％の
ラットの前頭皮質由来の［３Ｈ〕５−ＨＴを置換するの
に必要な濃度）は、約４０〜７ Ｑ ｒｎＭである。
また、式（Ｉ）の化合物の選択的５−ＨＴ、 受容体拮
抗活性は、ｉｎ ｖｉｉｒｏ でのイヌ脳底動脈試料に
おけるセロトニン効果を拮抗する能力により１・ 示される〔ペロート力・ら、プレイン・リサーチ（Ｐｅ
ｒｏｕｔｋａ ｅｔ ａｌ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅ５ｅａｒ
ｃｈ ） ２５９ ：３２７〜３３０（１９８３）参照
〕。以下の実施例１の化合物は、ＫＢ ＝４．６３ Ｘ
１０−７Ｍにおいて選択的ｓ −ＨＴｌ 活性を示し
た。
抗活性は、ｉｎ ｖｉｉｒｏ でのイヌ脳底動脈試料に
おけるセロトニン効果を拮抗する能力により１・ 示される〔ペロート力・ら、プレイン・リサーチ（Ｐｅ
ｒｏｕｔｋａ ｅｔ ａｌ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅ５ｅａｒ
ｃｈ ） ２５９ ：３２７〜３３０（１９８３）参照
〕。以下の実施例１の化合物は、ＫＢ ＝４．６３ Ｘ
１０−７Ｍにおいて選択的ｓ −ＨＴｌ 活性を示し
た。
セロトニン（却ち、５−ヒドロキシトリプタミン）の活
性の阻害は公知の活性であり、米国特許第４４３５４０
５号は、ある種のキノリン化合物を、５−ＨＴ□ およ
び５−ＨＴ２ 受容体における結合を示す５−ヒドロキ
シトリプタミン拮抗物質として記載している。
性の阻害は公知の活性であり、米国特許第４４３５４０
５号は、ある種のキノリン化合物を、５−ＨＴ□ およ
び５−ＨＴ２ 受容体における結合を示す５−ヒドロキ
シトリプタミン拮抗物質として記載している。
式（Ｉ）の化合物の抗高血圧症活性は、自発性高 １：
：血圧症であるラット（ＳＨＲ）に、約０．４〜１．０
■／ｋｇの投与量で静脈内投与することにより示される
。この試験方法において、拡張期血圧および心拍数が減
少した。
：血圧症であるラット（ＳＨＲ）に、約０．４〜１．０
■／ｋｇの投与量で静脈内投与することにより示される
。この試験方法において、拡張期血圧および心拍数が減
少した。
本発明はさらに式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容
される酸付加塩および医薬上許容される担体からなる、
５−ＨＴ□ 受容体拮抗活性を有する医薬組成物を含む
。
される酸付加塩および医薬上許容される担体からなる、
５−ＨＴ□ 受容体拮抗活性を有する医薬組成物を含む
。
式（Ｉ）の薬理活性な化合物は、経口投与または非経口
投与することができる。好ましくは、これらの化合物は
、適当な投・与量の該化合物を標準的医薬担体と合する
ことにより調製した通常の単位投与形態で投与される。
投与することができる。好ましくは、これらの化合物は
、適当な投・与量の該化合物を標準的医薬担体と合する
ことにより調製した通常の単位投与形態で投与される。
該単位投与形態は、約０゜０１η〜約５００’ｌｌｌ＋
、好ましくは１ｍ９〜５０Ｔｎｇの範囲から選ばれた有
効量の活性成分を含有する。
、好ましくは１ｍ９〜５０Ｔｎｇの範囲から選ばれた有
効量の活性成分を含有する。
用いる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれかで
よい。固体担体の例としては、ラクトース、白陶土、ス
クロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビ
アガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等が
挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、ビーナ
ツツ油、オリーブ油、水等が挙げられる。同様に、担体
または賦形剤には、公知のいかなる遅延剤、例えばモノ
ステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グセリル
を単独またはワックスの併用も包含する。
よい。固体担体の例としては、ラクトース、白陶土、ス
クロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビ
アガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等が
挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、ビーナ
ツツ油、オリーブ油、水等が挙げられる。同様に、担体
または賦形剤には、公知のいかなる遅延剤、例えばモノ
ステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グセリル
を単独またはワックスの併用も包含する。
種々の医薬形態を用い得る。例えば、固体担体を用いる
場合には、処方剤は、錠剤にしたり、粉末または顆粒状
形態でハードゼラチンカプセルに入れるかあるいはトロ
ーチまたはロゼンジの形態とすることができる。固体担
体の量は広範囲にわたるが、好ましくは約２５ｍ９〜約
１ｇである。液体担体を用いる場合、処方剤は、シロッ
プ、乳濁液、ソフトゼラチンカプセル、アンプルあるい
は水性または非水性懸濁液等の滅菌注射液の形態とする
ことができる。
場合には、処方剤は、錠剤にしたり、粉末または顆粒状
形態でハードゼラチンカプセルに入れるかあるいはトロ
ーチまたはロゼンジの形態とすることができる。固体担
体の量は広範囲にわたるが、好ましくは約２５ｍ９〜約
１ｇである。液体担体を用いる場合、処方剤は、シロッ
プ、乳濁液、ソフトゼラチンカプセル、アンプルあるい
は水性または非水性懸濁液等の滅菌注射液の形態とする
ことができる。
医薬組成物は、例えば、、成分を所望の組成物に適する
様に、混合、要すれば顆粒化および圧縮、または種々の
混合および溶解する工程からなる通常の技術により調製
される。
様に、混合、要すれば顆粒化および圧縮、または種々の
混合および溶解する工程からなる通常の技術により調製
される。
本発明に従って、５−ＨＴ１受容体におけるセロトニン
の作用を阻害する方法は、かかる作用を必要とする患者
に、前記活性を生じさせるのに十分な量の式（Ｉ）の化
合物またはその医薬上許容される酸付加塩を体内に投与
することからなる。
の作用を阻害する方法は、かかる作用を必要とする患者
に、前記活性を生じさせるのに十分な量の式（Ｉ）の化
合物またはその医薬上許容される酸付加塩を体内に投与
することからなる。
また、抗高血圧症活性を必要とする患者に、かかる活性
を生じさせるのに十分な量の式（Ｉ）の化合物またはそ
の医薬上許容される酸付加塩を体内に投与することから
なる、抗高血圧症活性を生じさせる方法も、本発明に包
含される。。
を生じさせるのに十分な量の式（Ｉ）の化合物またはそ
の医薬上許容される酸付加塩を体内に投与することから
なる、抗高血圧症活性を生じさせる方法も、本発明に包
含される。。
該化合物は、好ましくは、単位投与形態で経口または非
経口投与される。１日の投与量が、約１ｍＬｉ 〜約２
５０ｍｆ／、好ましくは約１■〜約１Ｏ１ｎＩｉとなる
様に一定の投与量を毎日１〜４回投与するのが有利であ
る。＠配力法を行なうと、５−ＨＴ１受容体におけるセ
ロトニンの作用が阻害される。
経口投与される。１日の投与量が、約１ｍＬｉ 〜約２
５０ｍｆ／、好ましくは約１■〜約１Ｏ１ｎＩｉとなる
様に一定の投与量を毎日１〜４回投与するのが有利であ
る。＠配力法を行なうと、５−ＨＴ１受容体におけるセ
ロトニンの作用が阻害される。
有害な副作用なしに所望の薬理効果を生じさせるのに必
要な化合物の量を決定する際には、特定の化合物の活性
および患者動物の大きさも考慮されなければならないこ
とは当業者に明らかである。
要な化合物の量を決定する際には、特定の化合物の活性
および患者動物の大きさも考慮されなければならないこ
とは当業者に明らかである。
実施例
以下の実施例で本発明をさらに詳しく説明するが、これ
らに限定されるものではない。
らに限定されるものではない。
実施例１
５−メトキシ−（ＩＨ）−インドール−２−カルボン酸
エチル１８６ｇ（０，８５モル）および氷酢酸４．２１
の混合物を、未溶解のインドールの残存がごく少量にな
るまで、ホットプレート上で攪拌、加温する。該温溶液
を激しく攪拌しながら臭素４３．４ｍＡ’、１３５．４
ｇ（０，８５モル）を滴下しく１５分）、室温にて２４
時間静置する。得られた混合物を沖過し、結晶性生成物
を、酢酸（２×１５０ｍ／）、ヘキサン（２×２００−
）で順次洗浄し、次いで６５℃にて乾燥して４−ブロモ
−５−メトキシ−（ＩＨ）インドール−２−カルボン酸
エチルを得る。融点１７６〜１７８℃、１６６℃にて軟
化。
エチル１８６ｇ（０，８５モル）および氷酢酸４．２１
の混合物を、未溶解のインドールの残存がごく少量にな
るまで、ホットプレート上で攪拌、加温する。該温溶液
を激しく攪拌しながら臭素４３．４ｍＡ’、１３５．４
ｇ（０，８５モル）を滴下しく１５分）、室温にて２４
時間静置する。得られた混合物を沖過し、結晶性生成物
を、酢酸（２×１５０ｍ／）、ヘキサン（２×２００−
）で順次洗浄し、次いで６５℃にて乾燥して４−ブロモ
−５−メトキシ−（ＩＨ）インドール−２−カルボン酸
エチルを得る。融点１７６〜１７８℃、１６６℃にて軟
化。
５ｊフラスコに水酸化ナトリウム６０ｇ（１，５モル）
および水０．５／を入れ、内容物を均一になるまで攪拌
する。エタノールｌｌ、テトラヒドロフラン０．２５１
！、および４−ブロモ−５−メトキ １１ニジ−（ＩＨ
）インドール−２−カルボン酸エチル１８０ｇ（０，６
モル）を加え、混合物を１時間還流加熱し、次いで室温
に冷却する。溶液を激しく攪拌しながら濃塩酸０．２５
／（３モル）および水２．５１を加える。得られた濃黄
色ペーストを０℃にて一夜冷却し、沖過し、結晶性固体
を水で洗浄しく３×４００ｍ１）、６０℃にて乾燥して
、４−ブロモ−５−メトキシ−（ＩＨ）インドール−２
−カルボン酸１６１ｇ（９９，３％）を得る。融点２６
３℃（分解）。
および水０．５／を入れ、内容物を均一になるまで攪拌
する。エタノールｌｌ、テトラヒドロフラン０．２５１
！、および４−ブロモ−５−メトキ １１ニジ−（ＩＨ
）インドール−２−カルボン酸エチル１８０ｇ（０，６
モル）を加え、混合物を１時間還流加熱し、次いで室温
に冷却する。溶液を激しく攪拌しながら濃塩酸０．２５
／（３モル）および水２．５１を加える。得られた濃黄
色ペーストを０℃にて一夜冷却し、沖過し、結晶性固体
を水で洗浄しく３×４００ｍ１）、６０℃にて乾燥して
、４−ブロモ−５−メトキシ−（ＩＨ）インドール−２
−カルボン酸１６１ｇ（９９，３％）を得る。融点２６
３℃（分解）。
１１フラスコに新たに蒸留したＮ、Ｎ’−ジメチルアセ
トアミド４５０−を入れ、激しくアルゴンを通して溶媒
を脱気する。４−ブロモ−５−メトキシ−（１１−Ｉ
）インドール−２−カルボン酸７５ｇ（０，’２８モル
）およびシアン化銅（Ｉ）７５ｇ（０゜８４モル）を加
えて、溶液を攪拌し、２８時間還流加熱し、室温に冷却
し、水５００−および酢酸エチル５００ｍ１の混合液中
に注ぐ。混合物をケイソウ上でρ過し、沈殿を酢酸エチ
ル２５０ｍ１で洗浄し、合した酢酸エチル炉液を水性層
と分離し、水（５×２５０ｍ／）および食塩水で洗浄す
る。溶液を乾燥し、濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶して５−メトキシ−（ＩＨ）インドール−
２−カルボニトリル２１ｇ（４４％）を得る。融点１３
９〜１４１℃。
トアミド４５０−を入れ、激しくアルゴンを通して溶媒
を脱気する。４−ブロモ−５−メトキシ−（１１−Ｉ
）インドール−２−カルボン酸７５ｇ（０，’２８モル
）およびシアン化銅（Ｉ）７５ｇ（０゜８４モル）を加
えて、溶液を攪拌し、２８時間還流加熱し、室温に冷却
し、水５００−および酢酸エチル５００ｍ１の混合液中
に注ぐ。混合物をケイソウ上でρ過し、沈殿を酢酸エチ
ル２５０ｍ１で洗浄し、合した酢酸エチル炉液を水性層
と分離し、水（５×２５０ｍ／）および食塩水で洗浄す
る。溶液を乾燥し、濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶して５−メトキシ−（ＩＨ）インドール−
２−カルボニトリル２１ｇ（４４％）を得る。融点１３
９〜１４１℃。
４５０−のパーの水素添加容器に、酢酸ナトリウム１２
ｇ（０，１４６モル）、セミカルバジド塩酸塩１６ ｇ
（０，１４４モル）および水４５ｒｎｌを入れ、混合
物を均一になるまで加熱する。冷却したパーの容器にテ
ーブルスプーン山もり一杯のラネーニッケル触媒を添加
し、次いで熱メタノール１８５−中５−メトキシ−（Ｉ
Ｈ）インドール−４−カルボニトリル２ｏｇ（ｏ、ｘ１
６モル）溶液を添加する。理論量の水素のとりこみが完
了するまで（１８〜２４時間）混合物を５ Ｑ ｐｓｉ
にて水素添加する。混合物を蒸気浴上で沸点付近に加熱
し、熱い状態で沖過し、沈殿を熱Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドで、生成物に触媒が含まれなくなるまで洗浄す
る。ｒ液を濃縮し、ドライアイス冷トラップを用いてさ
らに濃縮すること薯こより溶媒を完全に除去して固体残
渣を得る。残渣をエタノール６０−および水１８０ｒｒ
Ｌｌの混合物で摩砕し、沖過し、水で洗浄し、６０℃に
て乾燥して５−メトキシ−（ＩＨ）インドール−４−カ
ルボキシアルデヒドセミカルバゾン１８．８９（７０％
）を得る。
ｇ（０，１４６モル）、セミカルバジド塩酸塩１６ ｇ
（０，１４４モル）および水４５ｒｎｌを入れ、混合
物を均一になるまで加熱する。冷却したパーの容器にテ
ーブルスプーン山もり一杯のラネーニッケル触媒を添加
し、次いで熱メタノール１８５−中５−メトキシ−（Ｉ
Ｈ）インドール−４−カルボニトリル２ｏｇ（ｏ、ｘ１
６モル）溶液を添加する。理論量の水素のとりこみが完
了するまで（１８〜２４時間）混合物を５ Ｑ ｐｓｉ
にて水素添加する。混合物を蒸気浴上で沸点付近に加熱
し、熱い状態で沖過し、沈殿を熱Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドで、生成物に触媒が含まれなくなるまで洗浄す
る。ｒ液を濃縮し、ドライアイス冷トラップを用いてさ
らに濃縮すること薯こより溶媒を完全に除去して固体残
渣を得る。残渣をエタノール６０−および水１８０ｒｒ
Ｌｌの混合物で摩砕し、沖過し、水で洗浄し、６０℃に
て乾燥して５−メトキシ−（ＩＨ）インドール−４−カ
ルボキシアルデヒドセミカルバゾン１８．８９（７０％
）を得る。
融点２１９〜２２１℃（分解）。
水０．４６／、氷酢酸０．９１／、新たに蒸留したピル
ビン酸３３．２３ｇ（０，３７８モル）および無水酢酸
ナトリウム３４．１６ｇ（０，４１６モル）の混合物を
均一になるまで攪拌し、次いで５−メトキシ−（ＩＨ）
インドール−４−カルボキシアルデヒドセミカルバゾン
１７．５ｇ（０，０７５４モル）を加え、混合物を１６
時間攪拌する。得られた溶液をドライアイス冷トラップ
を用いて濃縮しく水浴の温度〈２５℃）、残渣を酢酸エ
チル０．５１にとかし、沖過し、沖液を水（２Ｘ２５ｏ
ｒｎｌ）、５％水性炭酸ナトリウム溶液（３Ｘ２５０ｍ
ｌ）、食塩水で順次洗浄し、乾燥し、濃縮前に活性炭と
ともに短時間加温する。粗生成物を少量の酢酸エチルに
とかし、シリカゲル２５０ｇカラムに付す。
ビン酸３３．２３ｇ（０，３７８モル）および無水酢酸
ナトリウム３４．１６ｇ（０，４１６モル）の混合物を
均一になるまで攪拌し、次いで５−メトキシ−（ＩＨ）
インドール−４−カルボキシアルデヒドセミカルバゾン
１７．５ｇ（０，０７５４モル）を加え、混合物を１６
時間攪拌する。得られた溶液をドライアイス冷トラップ
を用いて濃縮しく水浴の温度〈２５℃）、残渣を酢酸エ
チル０．５１にとかし、沖過し、沖液を水（２Ｘ２５ｏ
ｒｎｌ）、５％水性炭酸ナトリウム溶液（３Ｘ２５０ｍ
ｌ）、食塩水で順次洗浄し、乾燥し、濃縮前に活性炭と
ともに短時間加温する。粗生成物を少量の酢酸エチルに
とかし、シリカゲル２５０ｇカラムに付す。
２：ｌ酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、最初の溶出液１
．０／を濃縮して５−メトキシ−（ＩＨ）インドール−
４−カルボキシアルデヒド９．８ｇ（７４，２％）を得
る。融点１３４〜１３６℃（１２５℃にて軟化）。
．０／を濃縮して５−メトキシ−（ＩＨ）インドール−
４−カルボキシアルデヒド９．８ｇ（７４，２％）を得
る。融点１３４〜１３６℃（１２５℃にて軟化）。
ニトロメタン７〇−中５−メトキシ−（Ｉ Ｈ）インド
ール−４−カルボキシアルデヒド８．６１ｇ４９．２ミ
リモル）および酢酸アンモニウム１．５ｇ溶液を蒸気浴
上で３時間加熱し、酢酸エチル１５〇−で希釈する。溶
液を水で２回、食塩水で１回洗浄し、乾燥し、濃縮する
。固体生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶する。
ール−４−カルボキシアルデヒド８．６１ｇ４９．２ミ
リモル）および酢酸アンモニウム１．５ｇ溶液を蒸気浴
上で３時間加熱し、酢酸エチル１５〇−で希釈する。溶
液を水で２回、食塩水で１回洗浄し、乾燥し、濃縮する
。固体生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶する。
結晶化沖液を濃縮し、溶出液としてｌ：１ヘキサン／酢
酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、最初に得
た生成物とあわせて５−メトキシ−４−（２−ニトロエ
チニル）＝ｌＨ）インドール９．１５ｇ（８５％）を得
る。融点１７５〜１７６℃。
酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、最初に得
た生成物とあわせて５−メトキシ−４−（２−ニトロエ
チニル）＝ｌＨ）インドール９．１５ｇ（８５％）を得
る。融点１７５〜１７６℃。
２１フラスコにメタノール０．４２／および５−メトキ
シ−４−（２−ニトロエチニル）−（ＩＨ） １インド
ール９．１ ｇ （４１，７ミリモル）を入れ、得られ
た混合物を攪拌しながら水素化ホウ素す） ＩＪウム７
．０ｇ（０，１８５モル）をゆっくり添加する（２０分
間）。添加中、激しく水素が発生し、混合物が熱くなる
。添加完了後２０分間溶液を攪拌し、氷酢酸１５−を加
えてｐＨを６にし、該溶液を濃縮する。固体残渣を水お
よび酢酸エチル間で分配する。水性層を酢酸エチルで２
回洗浄し、合した酢酸エチル層を水、１０％水性炭酸ナ
トリウム溶液（２回）、食塩水で洗浄し、次いで乾燥し
、濃縮する。得られた油状物を、溶離剤として４０％酢
酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して５−メトキシ−４−（２−ニトロエ
チル）−（ＩＨ）インドール８゜３８ｇ（９１％）を得
る。融点７７〜７９℃。
シ−４−（２−ニトロエチニル）−（ＩＨ） １インド
ール９．１ ｇ （４１，７ミリモル）を入れ、得られ
た混合物を攪拌しながら水素化ホウ素す） ＩＪウム７
．０ｇ（０，１８５モル）をゆっくり添加する（２０分
間）。添加中、激しく水素が発生し、混合物が熱くなる
。添加完了後２０分間溶液を攪拌し、氷酢酸１５−を加
えてｐＨを６にし、該溶液を濃縮する。固体残渣を水お
よび酢酸エチル間で分配する。水性層を酢酸エチルで２
回洗浄し、合した酢酸エチル層を水、１０％水性炭酸ナ
トリウム溶液（２回）、食塩水で洗浄し、次いで乾燥し
、濃縮する。得られた油状物を、溶離剤として４０％酢
酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して５−メトキシ−４−（２−ニトロエ
チル）−（ＩＨ）インドール８゜３８ｇ（９１％）を得
る。融点７７〜７９℃。
５００ｄフラスコ中アルゴン雰囲気下でＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２０−を攪拌しながら、オキシ塩化リン
３．４５ｍ／ （３７，１ミリモル）を添加しく２分間
）、次いでフラスコを冷水浴中で冷却しなから５−メト
キシ−４−（２−二トロエチル）−（ＩＨ）インドール
７．１５ｇ（３２，５ミリモル）を添加する（２分間）
。添加完ｒ後、冷却浴をはずし、室温にて１５分間攪拌
を続け、水６．５ｔａ／ （０，３６モル）およびＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド２６ｒｎｌの混合物を添加し
、得られた溶液を１０分間攪拌する。トリエチルアミン
４５．５．ｄ （０，３３モル）およびメタノール１３
０−の混合物を添加し、該溶液を３０分間加熱還流し、
この熱溶液に水７５−をゆっくり添加し、混合物を２０
℃にて２時間冷却する。混合物を沖過し、沈殿を連続し
て水、２：１メタノール／水（２Ｘ２５ｍｌ）、エーテ
ル（３Ｘ５０ｍ／）で洗浄し、次いで６０℃にて乾燥し
て６−メドキシー４−二トロー１，５−ジヒドロベンズ
（ｃｄ）インドール６゜８ｇ（９１％）を得る。融点３
５０℃（分解）。
ルホルムアミド２０−を攪拌しながら、オキシ塩化リン
３．４５ｍ／ （３７，１ミリモル）を添加しく２分間
）、次いでフラスコを冷水浴中で冷却しなから５−メト
キシ−４−（２−二トロエチル）−（ＩＨ）インドール
７．１５ｇ（３２，５ミリモル）を添加する（２分間）
。添加完ｒ後、冷却浴をはずし、室温にて１５分間攪拌
を続け、水６．５ｔａ／ （０，３６モル）およびＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド２６ｒｎｌの混合物を添加し
、得られた溶液を１０分間攪拌する。トリエチルアミン
４５．５．ｄ （０，３３モル）およびメタノール１３
０−の混合物を添加し、該溶液を３０分間加熱還流し、
この熱溶液に水７５−をゆっくり添加し、混合物を２０
℃にて２時間冷却する。混合物を沖過し、沈殿を連続し
て水、２：１メタノール／水（２Ｘ２５ｍｌ）、エーテ
ル（３Ｘ５０ｍ／）で洗浄し、次いで６０℃にて乾燥し
て６−メドキシー４−二トロー１，５−ジヒドロベンズ
（ｃｄ）インドール６゜８ｇ（９１％）を得る。融点３
５０℃（分解）。
６−メドキシー４−ニトロ−１，５−ジヒドロベンズ（
ｃｄ）インドール７．２６ｇ（３１，６ミリモル）およ
びメタノール０．５１！を２１フラスコ中で激しく攪拌
しながら水素化ホウ素ナトリウム１８．２５ｇ（０，４
８モル）をゆっくり添加する（２０分）。
ｃｄ）インドール７．２６ｇ（３１，６ミリモル）およ
びメタノール０．５１！を２１フラスコ中で激しく攪拌
しながら水素化ホウ素ナトリウム１８．２５ｇ（０，４
８モル）をゆっくり添加する（２０分）。
添加中に激しく水素が発生し、該混合物はかなり熱くな
る。さらに１０分間攪拌した後、氷酢酸を加えて最終ｐ
Ｈを５〜６にする。溶液を濃縮し、水および酢酸エチル
間で分配し、水性層を酢酸エチルで２回抽出し、合した
有機層を連続して水、５％水性炭酸すｌ−ＩＪウム溶液
および食塩水で洗浄する。溶液を乾燥、濃縮し、固体残
渣を、溶離剤として２：１ヘキサン／酢酸エチルを用い
たフラッシュクロマトグラフィーにより精製して６−メ
ドキシー４−ニトロ−１，３，４，５−テトラヒドロベ
ンズ（ｃｄｌインドール（６，５ｇ、８９％）を得る。
る。さらに１０分間攪拌した後、氷酢酸を加えて最終ｐ
Ｈを５〜６にする。溶液を濃縮し、水および酢酸エチル
間で分配し、水性層を酢酸エチルで２回抽出し、合した
有機層を連続して水、５％水性炭酸すｌ−ＩＪウム溶液
および食塩水で洗浄する。溶液を乾燥、濃縮し、固体残
渣を、溶離剤として２：１ヘキサン／酢酸エチルを用い
たフラッシュクロマトグラフィーにより精製して６−メ
ドキシー４−ニトロ−１，３，４，５−テトラヒドロベ
ンズ（ｃｄｌインドール（６，５ｇ、８９％）を得る。
融点１３４〜１３６℃。
酸化白金３００ｒＩ！９を５Ｑｐｓｉの水素圧下にてメ
タノール３０ｒｎｌ中で３０分分間光する。６−メドキ
シー４−ニトロ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
（−ｃｄ３インドール１．０ ｇ （４，３１ミリモル
）を添加し、得られた溶液を５Ｑｐｓｉの水素圧下にて
水素のとり４みが終わるまで水素添加する（約２時間）
。混合物をｒ過し、ｒ液を濃縮し、残渣をクロロホルム
にとかし、活性炭で脱色する。得られた混合物を濾過し
、ｒ液を濃縮する。６−メドキシー４−ニトロ−１，３
，４，５−テトラヒドロベンズ（ｃ ｄ 〕〕インドー
ルー４−アミを含有する残渣を無水エタノール８ｒｎｌ
にとかし、該溶液を攪拌し、還流付近に加熱しながら無
水エタノール５ｒｎｌ中シユウ酸二水和物５４０〜（４
，３１ミ！Ｊモル）溶液をゆっくり添加する。該混合物
をアセトン１０ｍ／で希釈し、０℃にて冷却し、濾過し
、沈殿をアセトン（２Ｘ１０ｍ／）、熱メタノール（２
×１０ｒｎｌ）で洗浄し、乾燥して６−メドキシー１，
３，４．５−テトラヒドロベンズ［ｃｄＪインドール−
４−アミンヘミオキサレート０．７４ｇ（７０％）を得
る。
タノール３０ｒｎｌ中で３０分分間光する。６−メドキ
シー４−ニトロ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
（−ｃｄ３インドール１．０ ｇ （４，３１ミリモル
）を添加し、得られた溶液を５Ｑｐｓｉの水素圧下にて
水素のとり４みが終わるまで水素添加する（約２時間）
。混合物をｒ過し、ｒ液を濃縮し、残渣をクロロホルム
にとかし、活性炭で脱色する。得られた混合物を濾過し
、ｒ液を濃縮する。６−メドキシー４−ニトロ−１，３
，４，５−テトラヒドロベンズ（ｃ ｄ 〕〕インドー
ルー４−アミを含有する残渣を無水エタノール８ｒｎｌ
にとかし、該溶液を攪拌し、還流付近に加熱しながら無
水エタノール５ｒｎｌ中シユウ酸二水和物５４０〜（４
，３１ミ！Ｊモル）溶液をゆっくり添加する。該混合物
をアセトン１０ｍ／で希釈し、０℃にて冷却し、濾過し
、沈殿をアセトン（２Ｘ１０ｍ／）、熱メタノール（２
×１０ｒｎｌ）で洗浄し、乾燥して６−メドキシー１，
３，４．５−テトラヒドロベンズ［ｃｄＪインドール−
４−アミンヘミオキサレート０．７４ｇ（７０％）を得
る。
融点２６０〜２６５℃（分解）
実施例２
６−メドキシー４−ニトロ−１，３，４，５−テトラヒ
ドロベンズ［ｃｃｌ］ インドール０．２１０ｇを火炎
乾燥したフラスコ中、窒素雰囲気下で３０−の無水塩化
メチレンにとかす。混合物をＯ′Ｃに冷却し、１モル濃
度の塩化メチレン中三臭化ホウ素を４ｍｌ添加する。混
合物を０℃にて６時間攪拌する。５′１％水性炭酸水素
ナトリウム溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで２回
抽出する。有機抽出物を乾燥し、溶媒を除去する。残渣
を６０／４０ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカ上で
クロマトグラフィーに付し、６−ヒドロキシ−４−ニト
ロ−１゜３、４．５−テトラヒドロベンズ〔ｃｄ〕イン
ドールを得る。
ドロベンズ［ｃｃｌ］ インドール０．２１０ｇを火炎
乾燥したフラスコ中、窒素雰囲気下で３０−の無水塩化
メチレンにとかす。混合物をＯ′Ｃに冷却し、１モル濃
度の塩化メチレン中三臭化ホウ素を４ｍｌ添加する。混
合物を０℃にて６時間攪拌する。５′１％水性炭酸水素
ナトリウム溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで２回
抽出する。有機抽出物を乾燥し、溶媒を除去する。残渣
を６０／４０ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカ上で
クロマトグラフィーに付し、６−ヒドロキシ−４−ニト
ロ−１゜３、４．５−テトラヒドロベンズ〔ｃｄ〕イン
ドールを得る。
６−ヒドロキシ−４−二トロー１．３．４．５−テトラ
ヒドロベンズｉ：ｃｄ〕インドール５２ｍグを１０ｒｎ
ｌのメタノールに溶かす。１０ｄのメタノール中で５ｏ
ｐｓｉにて水素を用いて３時間還元した酸化白金５０１
ｎｇに該溶液を添加し、次いで２ｒｎｌメタノール中２
１．５ｍ９（１当駄）のシュウ酸を入れたフラスコ中に
アルゴン雰囲気下でρ過する。溶液を約１（７！に濃縮
し、１００ｙｄのジエチルエーテルを添加する。−２０
℃にて１時間後、固体を戸数し、ジエチルエーテルで洗
浄し乾燥して、６−ヒドロキシ−１，３，４，５−テト
ラヒドロベンズ〔ｃｄ〕インドール−４−アミンオキサ
レート３ｉｍｙを得る。
ヒドロベンズｉ：ｃｄ〕インドール５２ｍグを１０ｒｎ
ｌのメタノールに溶かす。１０ｄのメタノール中で５ｏ
ｐｓｉにて水素を用いて３時間還元した酸化白金５０１
ｎｇに該溶液を添加し、次いで２ｒｎｌメタノール中２
１．５ｍ９（１当駄）のシュウ酸を入れたフラスコ中に
アルゴン雰囲気下でρ過する。溶液を約１（７！に濃縮
し、１００ｙｄのジエチルエーテルを添加する。−２０
℃にて１時間後、固体を戸数し、ジエチルエーテルで洗
浄し乾燥して、６−ヒドロキシ−１，３，４，５−テト
ラヒドロベンズ〔ｃｄ〕インドール−４−アミンオキサ
レート３ｉｍｙを得る。
融点２１８〜２２０℃（分解）。
実施例３
６−メドキシー４−ニトロ−１，３，４，５−テトラヒ
ドロベンズ（ｃｄＪインドール１．１６ｇ（５ミリモル
）およびメタノール２５ｒｎｔの混合物を、固体のナト
リウムメトキシドＯ，，３ｇ （５，５ミリモル）で処
理し、均質になるまでアルゴン雰囲気下で攪拌する。２
０％水性三塩化チタン溶液１７．５ｍｌを水３５−にと
かした酢酸アンモニウム（１０，５ｇ）と混合すること
により調製した溶液を加え、得られた懸濁液を１時間攪
拌する。混合物を激しく振とうし、ジエチルエーテルで
デカンテーションする（８×５０ｍ１）。ジエチルエー
テル抽出物を水（３Ｘ１００ｍｌ）、５％水性炭酸すｌ
−ＩＪウム溶液（２×１００ｒｎｌ）および食塩水で順
次洗浄し、次いで乾燥し、濃縮して、６−メドキシー１
．５−ジヒドロベンズ［ｃｄ〕インドール−４（３Ｈ）
−オン０．８２ｇ（８１％）を得る。融点１３０〜１３
２℃（分解）。
ドロベンズ（ｃｄＪインドール１．１６ｇ（５ミリモル
）およびメタノール２５ｒｎｔの混合物を、固体のナト
リウムメトキシドＯ，，３ｇ （５，５ミリモル）で処
理し、均質になるまでアルゴン雰囲気下で攪拌する。２
０％水性三塩化チタン溶液１７．５ｍｌを水３５−にと
かした酢酸アンモニウム（１０，５ｇ）と混合すること
により調製した溶液を加え、得られた懸濁液を１時間攪
拌する。混合物を激しく振とうし、ジエチルエーテルで
デカンテーションする（８×５０ｍ１）。ジエチルエー
テル抽出物を水（３Ｘ１００ｍｌ）、５％水性炭酸すｌ
−ＩＪウム溶液（２×１００ｒｎｌ）および食塩水で順
次洗浄し、次いで乾燥し、濃縮して、６−メドキシー１
．５−ジヒドロベンズ［ｃｄ〕インドール−４（３Ｈ）
−オン０．８２ｇ（８１％）を得る。融点１３０〜１３
２℃（分解）。
メタノール３〇−中無水ジメチルアミン０．２６ｇ（５
，フロミリモル）、ジメチルアミン塩酸塩２゜４５ｇ（
３０，０ミリモル）およびンアノ水素化ホウ累ナトリウ
ム１．．８８ ｇ （３０，０ミリモル）溶ｌ夜を調製
する。メタ／−ル３０ｒｎｌ中６−メドキシー１．５−
ジヒドロベンズ［ｃｄ］インドール−４（３Ｈ）−オン
０．６０ ｇ （３，０ミリモル）を添加する。
，フロミリモル）、ジメチルアミン塩酸塩２゜４５ｇ（
３０，０ミリモル）およびンアノ水素化ホウ累ナトリウ
ム１．．８８ ｇ （３０，０ミリモル）溶ｌ夜を調製
する。メタ／−ル３０ｒｎｌ中６−メドキシー１．５−
ジヒドロベンズ［ｃｄ］インドール−４（３Ｈ）−オン
０．６０ ｇ （３，０ミリモル）を添加する。
反応混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで５％水性炭
酸水素ナトリウム溶液１００ｍ１に注ぐ。得られた混合
物を酢酸エチルで抽出しく３Ｘ５０ｍ７）、合した有機
抽出層を５％水性塩酸で洗浄する。
酸水素ナトリウム溶液１００ｍ１に注ぐ。得られた混合
物を酢酸エチルで抽出しく３Ｘ５０ｍ７）、合した有機
抽出層を５％水性塩酸で洗浄する。
酸性抽出物を２０％水性水酸化ナトリウム溶液で塩基性
にし、酢酸エチルで抽出しく３Ｘ５０ｍｌ）、合した有
機抽出物を１０％水性硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し
濃縮して生成物を得、該生成物を溶離剤として５％ジイ
ソプロピルアミン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して、油状のＮ、Ｎ−ジメチ
ル−６−メドキシー１．３．４．５−テトラヒドロベン
ズ［ｃｄｌインドール−４−アミンを得る。この遊離塩
基をメタノール１０ｄに溶かし、メタノール５−中シュ
ウ酸０．１５６ｇ（１，７３ミリモル）溶液で処理する
。
にし、酢酸エチルで抽出しく３Ｘ５０ｍｌ）、合した有
機抽出物を１０％水性硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し
濃縮して生成物を得、該生成物を溶離剤として５％ジイ
ソプロピルアミン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して、油状のＮ、Ｎ−ジメチ
ル−６−メドキシー１．３．４．５−テトラヒドロベン
ズ［ｃｄｌインドール−４−アミンを得る。この遊離塩
基をメタノール１０ｄに溶かし、メタノール５−中シュ
ウ酸０．１５６ｇ（１，７３ミリモル）溶液で処理する
。
結晶性生成物を集め、乾燥して（２５℃、０．１ｔｏｒ
ｒ ）、Ｎ、Ｎ−ジメチル−６−メドキシー１．３．４
゜５−テトラヒドロベンズ（ｃｄ）インドール−４−ア
ミンオキサレートを得る１゜ 実施例４ 実施例３の方法で、ジメチルアミンのかわりに以下のア
ミンを用いる。
ｒ ）、Ｎ、Ｎ−ジメチル−６−メドキシー１．３．４
゜５−テトラヒドロベンズ（ｃｄ）インドール−４−ア
ミンオキサレートを得る１゜ 実施例４ 実施例３の方法で、ジメチルアミンのかわりに以下のア
ミンを用いる。
ジエチルアミン
ジプロピルアミン
ジブチルアミン
ジベンジルアミン
ジシクロヘキシルアミン
ジアリルアミン
アニリン
アリルアミン
生成物は以下ζこ挙げるとおりである。
Ｎ、Ｎ−ジエチル−６〜メトキシ−１，３，４，５−テ
トラヒドロベンズ［ｃｄ）インドール−４−アミンＮ、
Ｎ−ジプロピル−６−メトキシ−１，’３．４．５−テ
トラヒドロベンズ［ｃｄ）インドール−４−アミ ）。
トラヒドロベンズ［ｃｄ）インドール−４−アミンＮ、
Ｎ−ジプロピル−６−メトキシ−１，’３．４．５−テ
トラヒドロベンズ［ｃｄ）インドール−４−アミ ）。
ン
Ｎ、Ｎ−ジブチル−６−メドキシー１．３．４．５−テ
トラヒドロベンズ［：ｃｄ）インドール−４−アミンＮ
、Ｎ−ジベンジル−６−メトキシ−１，３，４，５−テ
トラヒドロベンズ（ｃｄＪ インドール−４−アミン Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシル−６−メドキシー１゜３、４
．５−テトラヒドロベンズ［ｃｄＪインドール−４−ア
ミン Ｎ、Ｎ−ジアリル−６−メドキシー１．．３．４．５−
テトラヒドロベンズ［ｃｄ］ インドール−４−アミン Ｎ−フェニル−６−メドキシー１．３．４．５−テトラ
ヒドロベンズ［ｃｄＪインドール−４−アミンＮ−アリ
ル−６−メドキシー１．３．４．５−テトラヒドロベン
ズ［ｃｄ〕インドール−４−アミン同様に、ジメチルア
ミンのかわりにＮ−ブチル−Ｎ−プロピルアミンを用い
ると、Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピル−６−メドキシー １
，３，４．５−テトラヒドロベンズ（ｃｄ」インドール
−４−アミンが得られる。
トラヒドロベンズ［：ｃｄ）インドール−４−アミンＮ
、Ｎ−ジベンジル−６−メトキシ−１，３，４，５−テ
トラヒドロベンズ（ｃｄＪ インドール−４−アミン Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシル−６−メドキシー１゜３、４
．５−テトラヒドロベンズ［ｃｄＪインドール−４−ア
ミン Ｎ、Ｎ−ジアリル−６−メドキシー１．．３．４．５−
テトラヒドロベンズ［ｃｄ］ インドール−４−アミン Ｎ−フェニル−６−メドキシー１．３．４．５−テトラ
ヒドロベンズ［ｃｄＪインドール−４−アミンＮ−アリ
ル−６−メドキシー１．３．４．５−テトラヒドロベン
ズ［ｃｄ〕インドール−４−アミン同様に、ジメチルア
ミンのかわりにＮ−ブチル−Ｎ−プロピルアミンを用い
ると、Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピル−６−メドキシー １
，３，４．５−テトラヒドロベンズ（ｃｄ」インドール
−４−アミンが得られる。
実施例５
６−メドキシー１．３．４．５−テトラヒドロベンズ（
ｃｄ）インドール−４−アミン２．０ ｇ （０，０１
モル）、塩化ベンゾイル２、Ｉｇ（０，０１５モル）お
よびピリジン１０−の混合物を室温にて１０分間攪拌し
、次いで水に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、該抽出物を濃
縮して残渣、Ｎ−ベンゾイル−６−メドキシー１．３．
４．５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドルー４−ア
ミンヲ得る。
ｃｄ）インドール−４−アミン２．０ ｇ （０，０１
モル）、塩化ベンゾイル２、Ｉｇ（０，０１５モル）お
よびピリジン１０−の混合物を室温にて１０分間攪拌し
、次いで水に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、該抽出物を濃
縮して残渣、Ｎ−ベンゾイル−６−メドキシー１．３．
４．５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドルー４−ア
ミンヲ得る。
このＮ−ベンゾイル化合物１ｇの２０ｒｎｌテトラヒド
ロフラン中溶液を、２０ｉテトラヒドロフラン中１ｇ水
素化アルミニウムリチウムに加え、得られた混合物を室
温にて一夜攪拌し、次いで水でクエンチし、−過、濃縮
して、Ｎ−ベンジル−６−メドキシー１．３．４．５−
テトラヒドロベンズ〔ｃｄ）インドール−４−アミンを
得る。
ロフラン中溶液を、２０ｉテトラヒドロフラン中１ｇ水
素化アルミニウムリチウムに加え、得られた混合物を室
温にて一夜攪拌し、次いで水でクエンチし、−過、濃縮
して、Ｎ−ベンジル−６−メドキシー１．３．４．５−
テトラヒドロベンズ〔ｃｄ）インドール−４−アミンを
得る。
同様にして、６−メトキシ化合物のかわりに６−ヒドロ
キシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ〔ｃｄ］
インドール−４−アミンを用いると、Ｎ−ベンジル−６
−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ〔
Ｃｄ〕インドール−４−アミンが得られる。
キシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ〔ｃｄ］
インドール−４−アミンを用いると、Ｎ−ベンジル−６
−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ〔
Ｃｄ〕インドール−４−アミンが得られる。
実施例６
２５ｍ１酢酸エチル中６−メドキシー１，３，４．５−
テトラヒドロベンズ（ｃｄ］インドール−４−アミン２
．０ ｇ （０，０１モル）およびギ酸Ｐ−ニトロフェ
ニル１．７ ｇ （０，０１モル）混合物、およびピリ
ジン１０ｒｎｌを室温にて一夜攪拌し、水で洗浄し、濃
縮して、Ｎ−ホルミル−６−メトキシ、１．３．４゜５
−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール−４−アミン
を得る。
テトラヒドロベンズ（ｃｄ］インドール−４−アミン２
．０ ｇ （０，０１モル）およびギ酸Ｐ−ニトロフェ
ニル１．７ ｇ （０，０１モル）混合物、およびピリ
ジン１０ｒｎｌを室温にて一夜攪拌し、水で洗浄し、濃
縮して、Ｎ−ホルミル−６−メトキシ、１．３．４゜５
−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール−４−アミン
を得る。
前記の如く調製したＮ−ホルミル化合物をテトラヒドロ
フラン中水素化アルミニウムリチウムで還元し、得られ
た混合物を実施例５の方法で仕上処理して、Ｎ−メチル
−６−メドキシー１．３．４．５−テトラヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール−４−アミンを得る。
フラン中水素化アルミニウムリチウムで還元し、得られ
た混合物を実施例５の方法で仕上処理して、Ｎ−メチル
−６−メドキシー１．３．４．５−テトラヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール−４−アミンを得る。
同様にして、酢酸エチル中０．Ｏ１モル無水酢酸を用い
て、Ｎ−アセチル−６−メドキシー１．３．４゜５−テ
トラヒドロベンズ［ｃｄ）インドール−４−アミンを得
る。実施例５の方法によりテトラヒドロフラン中水素化
アルミニウムリチウムで還元して、Ｎ−エチル−６−メ
ドキシー１．３．４．５−テトラヒドロベンズ（ｃｄ）
インドール−４−アミンを得る。
て、Ｎ−アセチル−６−メドキシー１．３．４゜５−テ
トラヒドロベンズ［ｃｄ）インドール−４−アミンを得
る。実施例５の方法によりテトラヒドロフラン中水素化
アルミニウムリチウムで還元して、Ｎ−エチル−６−メ
ドキシー１．３．４．５−テトラヒドロベンズ（ｃｄ）
インドール−４−アミンを得る。
前記方法において、６−ヒドロキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール−４−アミンを
対応する６−メトキシ化合物のがわりに用いると、Ｎ−
’メチルー６−ヒドロキシー１．３．４．５−テトラヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドール−４−アミンおよびＮ−
エチル−６−ヒドロキシ−１，３，４゜５−テトラヒド
ロベンズ［ｃｄ］インドール−４−アミンが得られる。
テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール−４−アミンを
対応する６−メトキシ化合物のがわりに用いると、Ｎ−
’メチルー６−ヒドロキシー１．３．４．５−テトラヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドール−４−アミンおよびＮ−
エチル−６−ヒドロキシ−１，３，４゜５−テトラヒド
ロベンズ［ｃｄ］インドール−４−アミンが得られる。
実施例７
実施例２の方法により、以下に挙ける実施例４の６−メ
トキシ化合物を三臭化ホウ素と反応させる。
トキシ化合物を三臭化ホウ素と反応させる。
Ｎ、Ｎ−ジメチル−６−メドキシー１．３．４．５−テ
トラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール−４−アミン Ｉ
Ｎ、Ｎ−ジエチル−６−メドキシー１．３．４．５−テ
トラヒドロベンズ（ｃｄ３インドール−４−アミンＮ、
Ｎ−ジベンジル−６−メトキシ−１，３，４，５−テト
ラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール−４−アミン Ｎ、Ｎ−ジアリル−６−メドキシー１．３．４．５−テ
トラヒドロベンズ［ｃｄ）インドール−４−アミンＮ−
フェニル−６−メドキシー１．３．４．５−テトラヒド
ロベンズ［ｃｄ］インドール−４−アミンその結果、対
応する６−ヒドロキシ化合物が得られる。
トラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール−４−アミン Ｉ
Ｎ、Ｎ−ジエチル−６−メドキシー１．３．４．５−テ
トラヒドロベンズ（ｃｄ３インドール−４−アミンＮ、
Ｎ−ジベンジル−６−メトキシ−１，３，４，５−テト
ラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール−４−アミン Ｎ、Ｎ−ジアリル−６−メドキシー１．３．４．５−テ
トラヒドロベンズ［ｃｄ）インドール−４−アミンＮ−
フェニル−６−メドキシー１．３．４．５−テトラヒド
ロベンズ［ｃｄ］インドール−４−アミンその結果、対
応する６−ヒドロキシ化合物が得られる。
実施例８
６−メドキシー１．３．４．５−テトラヒドロベンズ〔
ｃｄ］インドール−４−アミン５０■を、ラクトース１
００■およびステアリン酸マグネシウム３■と混合する
。得られた混合物をハードゼラチンカプセルに充填する
。
ｃｄ］インドール−４−アミン５０■を、ラクトース１
００■およびステアリン酸マグネシウム３■と混合する
。得られた混合物をハードゼラチンカプセルに充填する
。
特ｆＦ出願人 スミスクライン・ベックマン・コーポレ
イション 代理人弁理士青山 葆はが２名
イション 代理人弁理士青山 葆はが２名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 は） 式（■）： （Ｉ） 〔式中、 Ｒ１は水素または炭素数１〜５のアルキル、およびに２
およびに３は、同一または異なって、水素、炭ｓ数ｔ〜
４のアルキル、フェニル（ＣＨ２）。（式中、ｎは０〜
３を意味する）、炭素数５〜６のシクロアルキルまたは
炭素数３〜５のアルケニルを意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
。 （２） λ１が水素またはメチルである前記第（１）項
の化合物。 （３）６−メドキシー１．３．４．５−テトラヒドロベ
ンズ（ｃｄ ］ ］インドールー４−アミである前記第
（２）項の化合物。 （４）６−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ
ベンズ（ｃｄ）インドール−４−アミンである前記第（
２）項の化合物、。 （５） ’Ｎ、Ｎ−ジメチルー６−メドキシー１．３．
４．５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ）インドール−４−
アミンである前記第（２）項の化合物。 活 ｆ６）５−Ｈｒ□ 受容体拮讐を生じさせるのに十分な
量の前記第１１）項の化合物および医薬担体からなるこ
とを特徴とする５ＨＴ□受容体拮抗用医薬組成物。 （７）治療剤として用いる前記第（１）項の化合物。 ＋８１ ５−ＨＴ、受容体拮抗物質として用いる前記第
４１１項の化合物。 （９） シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび式：Ｒ２
Ｒ３ＮＨ 〔式中、Ｒ２およびに３は前記第（１）項で定義したと
おりＪ で示されるアミン、および前記アミンの無機酸付加塩を
用いて式： 〔式中、Ｒ４は炭素数１〜５のアルキルを意味するＪ を還元的にアミン化し、Ｒ１が水素である前記第（１）
項の化合物を得るために得られたアルコキシ化合物を脱
アルキル化し、所望により式（Ｉ）の塩基を適当な酸と
反応させてその医薬上許容される酸付加塩を得ることを
特徴とする前記第（１）項の化合物の製造方法。 （１α アミンの無機酸付加塩および塩基性アミンが約
１０：１〜１０：３の比で存在する前記第（９）項の方
法。 αＤ 貴金属触媒を用いて式： で示される化合物を水素添加し、所望により式（Ｉｌの
塩基を適当な酸と反応させてその医薬上許容される酸付
加塩を得ることからなることを特徴とする前記第（１）
項の化合物の製造方法。 （１２１式： 〔式中、ｋ は水素または炭素数１〜５のアルコキシを
意味する〕 ） で示される化合物。 ＋＋３） ［５が炭素数１〜５のアルコキシである前記
第（１２）項の化合物。 （１４６−メドキシー１，５−ジヒドロベンズ（ｃｄ３
インドール−４（３Ｈ）−オンである前記第（１２項の
化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61383984A | 1984-05-24 | 1984-05-24 | |
| US613839 | 1984-05-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60258162A true JPS60258162A (ja) | 1985-12-20 |
Family
ID=24458880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60111986A Pending JPS60258162A (ja) | 1984-05-24 | 1985-05-23 | ６‐酸素化‐１，３，４，５‐テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール‐４‐アミン |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0162695B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60258162A (ja) |
| AT (1) | ATE49592T1 (ja) |
| AU (1) | AU581000B2 (ja) |
| CA (1) | CA1266482A1 (ja) |
| DE (1) | DE3575420D1 (ja) |
| DK (1) | DK222385A (ja) |
| ES (2) | ES8700233A1 (ja) |
| GR (1) | GR851263B (ja) |
| PT (1) | PT80524B (ja) |
| ZA (1) | ZA853913B (ja) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3346573A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| IL74222A (en) * | 1984-02-06 | 1988-07-31 | Lilly Co Eli | 6-substituted-4-dialkylamino tetrahydrobenz(c,d)indoles,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| US4983622A (en) * | 1984-02-06 | 1991-01-08 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz(c,d)indoles |
| US5026869A (en) * | 1984-02-06 | 1991-06-25 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz(c,d)indoles |
| DE3718892A1 (de) * | 1987-06-05 | 1988-12-22 | Bayer Ag | Polyhydrobenz(c,d)indol-sulfonamide |
| DE3809155A1 (de) * | 1988-03-18 | 1989-09-28 | Bayer Ag | 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole |
| US5204340A (en) * | 1989-04-11 | 1993-04-20 | Eli Lilly And Company | Tetrahydrobenz(c,d)indole serotonin agonists |
| US5302612A (en) * | 1990-02-26 | 1994-04-12 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles |
| US5229410A (en) * | 1990-08-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles |
| US5229409A (en) * | 1990-08-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-tetrahydrobenz[cd]indoles |
| US5244912A (en) * | 1991-03-28 | 1993-09-14 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof |
| US5244911A (en) * | 1991-03-28 | 1993-09-14 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof |
| US5656653A (en) * | 1991-03-28 | 1997-08-12 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2A,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles |
| US5347013A (en) * | 1991-03-28 | 1994-09-13 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles |
| US5364856A (en) * | 1991-03-28 | 1994-11-15 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD]indoles |
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| FR2732964B1 (fr) * | 1995-04-14 | 1997-05-16 | Adir | Nouveaux amides tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3194811A (en) * | 1963-09-05 | 1965-07-13 | Merck & Co Inc | Aroyl-benzindolyl acids |
| CH517732A (de) * | 1969-10-24 | 1972-01-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin- Verbindungen |
| US4110339A (en) * | 1977-11-25 | 1978-08-29 | Eli Lilly And Company | 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole |
| US4282240A (en) * | 1979-11-23 | 1981-08-04 | Merck & Co., Inc. | Amino substituted tetrahydrobenzindoles |
| DE3346573A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| IL74222A (en) * | 1984-02-06 | 1988-07-31 | Lilly Co Eli | 6-substituted-4-dialkylamino tetrahydrobenz(c,d)indoles,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
-
1985
- 1985-04-09 CA CA000478535A patent/CA1266482A1/en active Granted
- 1985-05-20 DK DK222385A patent/DK222385A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-05-21 EP EP85303556A patent/EP0162695B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1985-05-22 GR GR851263A patent/GR851263B/el unknown
- 1985-05-23 ZA ZA853913A patent/ZA853913B/xx unknown
- 1985-05-23 PT PT80524A patent/PT80524B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-23 ES ES543421A patent/ES8700233A1/es not_active Expired
- 1985-05-23 AU AU42796/85A patent/AU581000B2/en not_active Ceased
- 1985-05-23 JP JP60111986A patent/JPS60258162A/ja active Pending
-
1986
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