JP2000510860A

JP2000510860A - 抗精神病薬としてのヘキサヒドロ―ピリド（４，３―ｂ）インドール誘導体

Info

Publication number: JP2000510860A
Application number: JP09541588A
Authority: JP
Inventors: ケニス，ルド・エドモンド・ジヨセフイーヌ; メルテンス，ジヨセフス・カロルス
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1996-05-23
Filing date: 1997-05-15
Publication date: 2000-08-22
Also published as: PL330079A1; EP0902684A1; NO985389D0; IL127177A; NZ332310A; PL187345B1; AU2961697A; CZ287961B6; CY2381B1; CZ377498A3; ES2196332T3; IL127177A0; WO1997044040A1; CA2254755A1; NO985389L; ATE236636T1; DK0902684T3; DE69720715D1; ZA974470B; US6057325A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬剤学的に許容される付加塩および立体化学的異性体形態［式中、ＡｌｋはＣ_1-6アルカンジイルであり；Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール、もしくはアリールＣ_1-6アルキルであり；Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴は各々独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、もしくはＣ_1-6アルキルカルボニルであり；Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、もしくはフェニルＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、または式−ＮＲ⁸Ｒ⁹の基であり、この式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は各々独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、もしくはフェニルＣ_1-6アルキルから選択され；Ｒ⁷は水素もしくはＣ_1-6アルキルであるか；またはＲ⁶およびＲ⁷が一緒になって式−Ｒ⁶−Ｒ⁷−の二価基を形成してよく；これらの化合物は中枢のドーパミンおよびセロトニン拮抗作用を有する］；それらの製造法、それらを含む組成物、および医療薬としてのそれらに使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】抗精神病薬としてのヘキサヒドロ−ピリド（４，３−ｂ）インドール誘導体本発明は、精神病性疾患において治療学的効果を有するヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体、およびそれらの製造のための方法に関し；更にはそれらの誘導体を含んでなる組成物ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。置換されたフェニルおよびヒドロキシを有するアルキル基で第２位が置換されている多数のヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物は中枢神経系のドーパミンレセプターの作用を遮断するその能力により証明されるように抗精神病的特性を有し、そしてＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２２：６７７−６８３（１９７９）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９：２０９３−２０９９（１９８６）において開示されている。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３：９５９−９５２（１９８０）には４ａ，９ｂ−トランス−８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ブチル］−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４．３−ｂ］インドールの塩酸塩がドーパミンレセプターを遮断することができる神経弛緩薬として記載されている。本発明が解決すべきものとして記載する課題は中枢のドーパミン拮抗活性以外にも同一の用量で中枢のセロトニン拮抗作用を有する化合物を提供することであって、この組み合わせは有効な抗精神病薬として有利であるものとみなされる。本発明の化合物は引用されている従来の化合物とは構造的に異なり、それは三環系ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール部分、これはヘキサヒドロ γ−カルボリン部分としても知られている、は必ずピリミジル誘導体を有するアルキル基により第２位が置換されているという事実、およびそれらの好ましい薬理学的特性、特には優れた中枢ドーパミン拮抗作用に加え本発明の化合物は更に有効な中枢セロトニン拮抗活性を有するという事実によっても異なっている。本発明は、式の化合物、そのＮ−オキシド形態、その薬剤学的に許容される付加塩、およびその立体化学的異性体形態に関し、式中、ＡｌｋはＣ_1-6アルカンジイルであり；Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール、もしくはアリールＣ_1-6アルキルであり；Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴は各々独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、ならびにＣ_1-6アルキルカルボニルから選択され；Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、もしくはフェニルＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、または式−ＮＲ⁸Ｒ⁹の基であり、この式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は各々独立に、水素、Ｃ_1-6 アルキル、フェニル、もしくはフェニルＣ_1-6アルキルから選択され；Ｒ⁷は水素もしくはＣ_1-6アルキルであるか；またはＲ⁶およびＲ⁷が一緒になって式−Ｒ⁶−Ｒ⁷−の二価の基を形成してよく、この式中、−Ｒ⁶−Ｒ⁷−は、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−１）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−２）、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂− （ａ−３）、 −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−４）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−５）；を表し、ここで、前記基（ａ−１）ないし（ａ−５）の内の一つもしくは２つの水素原子は各々独立に、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、もしくはＣ_1-10アルキルカルボニルオキシにより置換されてよく；または可能であれば２つのジェミナル水素原子がＣ_1-6アルキリデンもしくはアリールＣ_1-6アルキリデンにより置換されてよく；あるいは −Ｒ⁶−Ｒ⁷−は更には −Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−６）、 −Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−７）、 −Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−８）、 −ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−９）、 −ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−１０）、 −ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１１）、 −ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−１２）、 −Ｓ−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−１３）もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ− （ａ−１４）；であってもよく、ここで、前記基（ａ−６）ないし（ａ−１４）の内の一つまたは可能である場合には２つもしくは３つの水素原子は各々独立に、Ｃ_1-6アルキルもしくはアリールにより置換されてよく；そしてアリールは、フェニルであるか、あるいはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、ならびにＣ_1-6アルキルカルボニルから選択される一つ、２つ、もしくは３つの置換基で置換されているフェニルである。前述の定義においておよび本明細書中で今後用いられる際にはハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包括し；Ｃ_1-6アルキルは例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル、３−メチルブチル、および２−メチルペンチルなどのような１〜６の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し；Ｃ_1-10アルキルは、Ｃ_1-6アルキル、ならびに例えばヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルなどのような７〜１０の炭素原子を有するその高級同族体を含むことを意味し；Ｃ_1-2アルカンジイルは、例えばメチレンおよび１，２−エタンジイルのような１もしくは２の炭素原子を有する二価の直鎖飽和炭化水素基を意味し；Ｃ_1-6アルカンジイルは、Ｃ_1-2アルカンジイル、ならびに例えば１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、および１，６−ヘキサンジイルなどのような３〜６の炭素原子を有するその高級な直鎖および分岐鎖飽和炭化水素同族体を含むことを意味し；用語Ｃ_1-6アルキリデンは、例えばメチレン、エチリデン、１−プロピリデン、１−ブチリデン、１−ペンチリデン、および１−ヘキシリデンなどのような１〜６の炭素原子を有する二価の直鎖もしくは分岐鎖のアルキリデン基を意味する。本明細書のこれまでに記載される薬剤学的に許容される付加塩は、式（Ｉ）の化合物を形成することができる薬剤学的に活性な非毒性酸および非毒性塩基の付加塩形態を含むことを意味する。ある塩基としての遊離形態にある式（Ｉ）の化合物は、前記遊離塩基形態を適切な酸で処理することによりそれらの酸付加塩に転化することができる。適切な酸は、例えば一例では塩酸もしくは臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸；硫酸；硝酸；およびリン酸などのような無機酸；あるいは例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタニン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸などのような有機酸を含む。酸としての遊離形態にある、すなわち少なくとも一つの酸性プロトンを有する式（Ｉ）の化合物は、前記遊離酸を適切な有機もしくは無機塩基で処理することにより、それらの薬剤学的に許容される塩基付加塩に転化されてよい。適切な塩基塩形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩（一例では、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩など）、有機塩基との塩（一例では、ベンザチン、Ｎ−メチル− Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩）、ならびに例えばアルギニン、およびリシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。逆に前記塩形態は、適切な塩基もしくは酸での処理により遊離酸もしくは塩基の形態に転化され得る。本明細書のこれ以前に用いられる際には用語「付加塩」は更には、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩を形成することができる溶媒和物をも含む。そのような溶媒和物は例えば水和物、およびアルコラートなどである。本明細書中これ以前に用いられる場合には用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉ）の化合物が保有してよい可能な異なる異性体形態および立体配座形態を意味する。特に記載もしくは指示がない限り化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的および立体配座的異性体形態の混合物、そして特にはラセミ混合物を意味し、前記混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマー、エナンチオマー、および／または立体配座異性体を含む。純粋形態、もしくは互いの混合物の両方の形態での式（Ｉ）の化合物の全ての立体化学的異性体形態は本発明の範囲内に包含されることが意図されている。ケミカルアブストラクト（ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ）により特定されるように式（Ｉ）の化合物内に存在する三環系の数え方は式（Ｉ’）：に示される。式（Ｉ）の化合物は、「シス」もしくは「トランス」異性体として存在する。前記用語はヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール部分の炭素原子４ａおよび９ｂにおける水素原子の立体配座を意味し、かつケミカルアブストラクト（ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ）の命名法に従っている。両方の水素原子がヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール部分により決定される平面（ｍｅａｎｐｌａｎｅ）の同じ側にある場合には、その立体配座は「シス」として表示され、そうでない場合にはその立体配座は「トランス」として表示される。式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、式中一つもしくは複数の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドへと酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むことを意味する。式中、基（ａ−１）ないし（ａ−５）の一つもしくは二つの水素原子が各々独立に、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、もしくはＣ_1-10アルキルカルボニルオキシにより置換されている；そして基（ａ−６）ないし（ａ− １４）の内の一つもしくは可能な場合には２つの水素原子が各々独立にＣ_1-6アルキルにより置換されている式（Ｉ）の化合物が特別な群の化合物である。興味深い化合物の群は、式中Ｒ⁶およびＲ⁷が一緒になって式−Ｒ⁶− Ｒ⁷−の二価基、特に式中一つの水素原子がＣ_1-6アルキル、特にメチルにより置換されてよい式（ａ−１）、（ａ−５）、（ａ−６）、もしくは（ａ−８）の二価基を形成し；そしてＲ⁵がフェニルもしくはＣ_1-6アルキル、および好ましくはメチルである式（Ｉ）の化合物である。特別な群の化合物は、式中ＡｌｋがＣ_1-2アルカンジイルである式（Ｉ）の化合物である。別の特別な群の化合物は、式中Ｒ¹が水素、Ｃ_1-6アルキル、もしくはハロで置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物である。更に別の特別な群の化合物は、式中Ｒ²がハロもしくはＣ_1-6アルキルオキシ、特にメトキシであり；そしてＲ³およびＲ⁴が水素である式（Ｉ）の化合物である。好ましい化合物は、式中ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール部分の炭素原子４ａ上の水素原子と炭素原子９ｂ上の水素原子との間の立体配座がトランスとして特定される式（Ｉ）の化合物である。一層好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²がハロでありかつヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール部分の第８位に位置し、Ｒ³ およびＲ⁴が双方とも水素であり；ＡｌｋがＣ_1-2アルカンジイルであり、Ｒ⁵がフェニルもしくはメチルであり；そしてＲ⁶およびＲ⁷が一緒になって式−Ｒ⁶− Ｒ⁷−の二価基、特に式中一つの水素原子がメチルにより置換されてよい式（ａ −１）、（ａ−５）、（ａ−６）、もしくは（ａ−８）の二価基を形成するものである。最も好ましい式（Ｉ）の化合物は、３−［２−（８−フルオロ−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ −ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）エチル］−２ −メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；６−［２−（８−フルオロ−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ −ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）エチル］−７−メチル−５Ｈ− チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン；および６−［２−（８−クロロ−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ− ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）エチル］−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン；それらの立体異性体形態および薬剤学的に許容される付加塩、ならびに更にはそれらのＮ−オキシド形態である。本発明の化合物は、一般的には式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）［式中Ｗは例えばクロロ、ブルモ、メタンスルホニルオキシ、もしくはベンゼンスルホニルオキシのような適切な脱離基である］でのＮ−アルキル化により製造することができる。この反応は、例えばトルエン、ジクロロメタン、メチルイソブチルケトン、もしくはＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドのような反応−不活性溶媒中、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、もしくはトリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、および場合によってはヨウ化カリウムの存在下で実施することができる。撹拌が反応の速度を促進させてよい。この反応は、室温と還流温度との間の範囲にわたる温度で都合よく実施されてよい。式中、ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール部分の第２位にある窒素原子に連結されているＡｌｋの炭素原子が少なくとも一つの水素原子を有する式（Ｉ）の化合物であって、前記化合物が式（Ｉ−ａ）により表され、かつ前記ＡｌｋがＡｌｋ’Ｈにより表される化合物は、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＶ）［式中−Ａｌｋ’＝Ｏ部分は、二つのジェミナル水素原子を一つのオキソ基により置換し、その後に当業者に知られる還元的Ｎ−アルキル化法を行うことにより −Ａ１ｋ’Ｈ₂部分から得られる］のアルデヒドもしくはケトンで還元的にＮ− アルキル化することにより製造することができる。前記還元的Ｎ−アルキル化は例えばジクロロメタン、エタノール、トルエン、もしくはそれらの混合物のような反応−不活性溶媒中、および例えば一例では水素化ホウ素ナトリウム、シアン水素化ホウ素ナトリウム、もしくはトリアセトキシホウ素化水素のようなホウ素化水素のような還元剤の存在下で実施されてよい。水素を、例えば木炭上に担持されたパラジウムもしくは木炭上に担持された白金のような適切な触媒と組み合わせて還元剤として用いるのも都合がよいこともある。水素が還元剤として用いられる場合には、例えばアルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような脱水剤を反応混合物に添加することが有利であるかも知れない。反応物および反応生成物中の所定の官能基の所望されない更に進んだ水素添加作用を回避する目的では、例えばチオフェンもしくはキノリン−硫黄のような適切な触媒毒を反応混合物に添加することが有利でありうる。反応速度を促進させる目的では、温度は室温とその反応混合物の還流温度との間の範囲内で上昇させてよく、そして場合によっては水素ガスの圧力を上げてよい。式（Ｉ）の化合物は更には、当業者に知られている基転移反応に従って式（Ｉ）の化合物を互いに転化することにより製造することもできる。式（Ｉ）の化合物は更には、三価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当業者に知られる方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化してもよい。前記Ｎ−酸化反応は一般的には式（Ｉ）の出発物質を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施してよい。適切な無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物（一例では過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）を含み；適切な有機過酸化物は例えばベンゼン過カルボン酸（ｂｅｚｅｎｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃａｃｉｄ）もしくはハロで置換されたベンゼン過カルボン酸（ｂｅｚｅｎｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃａｃｉｄ）（一例では３−クロロベンゼン過カルボン酸（３−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃａｃｉｄ））、ペルオキソアルカン酸（一例ではペルオキソ酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（一例ではｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド）を含むことができる。適切な溶媒は例えば、水、低級アルカノール（一例ではエタノールなど）、炭化水素（一例ではトルエン）、ケトン（一例では２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（一例ではジクロロメタン）、およびそのような溶媒の混合物である。式（ＩＩ）の中間体は一般的には以下の段落の概要の要領で製造することができる。式（ＩＩ）の幾つかの中間体は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２２：６７７− ６８３（１９７９）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９：２０９３−２０９９（１９８６）から当業者に知られている。例えば式（ＩＩ）の中間体は、式中Ｒ¹が水素であり、Ｐが一例ではベンジルのような適切な保護基である式（ＶＩ）の中間体の水素化およびその後の保護基Ｐの除去により製造することができる。例えばＰがベンジルである場合には、Ｐは反応−不活性溶媒中および水素の存在下での木炭に担持されたパラジウムでの触媒的水素化により除去することができる。前記水素化反応により、式（ＶＩ）の中間体が例えば、一例ではメタノールもしくはメタノール性アンモニウム（ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａｎｍｍｏｎｉｕｍ）のような反応−不活性溶媒中、一例ではラネー（Ｒａｎｅｙ）ニッケルもしくは炭素に担持されたパラジウムのような適切な触媒の存在下、および水素の存在下での撹拌のような当業者に知られる触媒的水素化方法に供される場合には、ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール部分の炭素原子４ａ上の水素原子と炭素原子９ａ上の水素原子との間の立体配座がシスとして特定される式（Ｖ−１）の中間体を得ることができる。反応速度を促進させるためには温度を、室温とその反応混合物の還流温度との間の範囲で上昇させてよく、そして場合によっては水素ガスの圧力を上昇させてよい。式中ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール部分の炭素原子４ａ上の水素原子と炭素原子９ｂ上の水素原子との間の立体配座がトランスとして特定される式（Ｖ−２）の中間体は、式（ＶＩ）の中間体を、一例ではテトラヒドロフランのような反応−不活性溶媒中の一例ではＢＨ₃−テトラヒドロ− フラン複合体のような適切な試薬で、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３：９４９−９５２（１９８０）に記載される要領に従って；あるいは一例では２−メトキシエチルエーテルのような反応−不活性溶媒中でＮａＢＨ₄により処理することにより製造することができる。式中Ｒ¹が水素である式（Ｖ）の中間体として特定される式（Ｖ−ａ）の中間体は、式（Ｖ−ａ）の中間体を本明細書中先に記載される要領で当業者に知られるＮ−アルキル化法に供することにより、式中Ｒ¹’がＲ¹と同一ではあるが水素以外である式（Ｖ−ｂ）の中間体に転化することができる。多数の中間体および出発物質は、当業者に知られる方法に従って製造することができてよい既知の化合物である。例えば式（ＶＩ）の中間体およびそれらの製造法は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９：４３６−４３８（１９６６）、Ｊ．Ｃ．Ｓ．（Ｃ）１２３５（１９６８）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４：１０６３−１０６８（１９７９）、およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３：６３５−６４３（１９８０）に記載されている。更には式（ＩＩＩ）の中間体およびそれらの製造法が欧州特許公開公報第０，０３７，２６５号、欧州特許公開公報第０，０７０，０５３号、欧州特許公開公報第0，１１０，４３５号、および欧州特許公開公報第０，３７８，２５５号に記載されている。式（Ｉ）の化合物および本発明の幾つかの中間体は少なくとも一つの不斉炭素原子を含む。前記化合物および前記中間体の純粋な立体化学的異性体形態は、当業者に知られる方法の適用により取得することができる。例えばジアステレオマーは、一例では向流分配法、および液体クロマトグラフィーなどの方法のような選択的結晶化もしくはクロマトグラフィーの技術のような物理的方法により分離することができる。エナンチオマーはラセミ混合物から、まず前記ラセミ混合物を一例ではキラルな酸などの適切な分割剤（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇａｇｅｎｔ）でジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物へと転化させ；その後に前記ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を一例では選択的結晶化もしくは一例では液体クロマトグラフィーのようなクロマトグラフィー技術などの方法により物理的に分離し；そして最終的には前記分離されたジアステレオマー塩もしくは化合物を対応するエナンチオマーに転化することにより取得することができる。式（Ｉ）の化合物および中間体のエナンチオマー形態を分離するための別法は、液体クロマトグラフィー、特にキラルな固定相を用いる液体クロマトグラフィーを必要とする。式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形態は更には、介在反応が立体特異的に生じるとすれば、適切な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体形態からも取得することができる。式（Ｉ）の化合物の純粋かつ混合され、特にラセミである立体化学的異性体形態は本発明の範囲内に包含されることが意図される。式（Ｉ）の化合物は、薬理学的実施例Ｃ．１に記載される「ラットにおけるアポモルフィン、トリプタミン、ノルエピネフェリン（ＡＴＮ）検査」において見られるように、中枢のセロトニン拮抗活性と組合わさった中枢のドーパミン拮抗活性を発揮する。中枢で活性を示すドーパミン拮抗剤は特にセロトニン拮抗性を同時に示す際には有効な抗精神病剤となる。更にノルエピネフェリン検査においては大半の化合物が適切なα−アドレナリン作動性拮抗活性を欠いており、これは降圧活性の非存在を示唆するものである。本発明の化合物は更に「ラットにおけるｍＣＰＰ検査（ｍＣＰＰＴｅｓｔｏｎＲａｔｓ」において興味深い薬理活性を示し、この検査は国際公開第９６／１４３２０号に記載されている。式（Ｉ）の化合物、それらの薬剤学的に許容される付加塩、立体化学的異性体形態、もしくはそれらのＮ−オキシド形態は神経伝達物質であるドーパミンおよびセロトニンの拮抗剤である。前記神経伝達物質の拮抗はそれらの神経伝達物質の放出、特に過剰放出により引き起こされる現象に関連する多種多様の症状を抑制もしくは緩和するであろう。本化合物を用いるための治療学的適応症は主に中枢神経系にあり、特に例えば分裂症、欝病、ノイローゼ、心因性精神病、双極性障害、攻撃的行動、不安、および偏頭痛などのような精神病性障害である。更にはセロトニンは有効な気管支および血管の収縮剤であり、そしてそのため本拮抗剤は高血圧および血管障害に対して用いられてよい。それに加えセロトニン拮抗剤は食欲の抑制および体重減少の冗進のような数多くの他の特性とも関連しており、このことにより肥満の解消；および更には飲酒および喫煙癖を中止するための依存症の場合の禁断症状の緩和にも有効であることが証明されてよい。本化合物は更には自閉症を解消するための有用な治療薬でありそうでもある。従って本発明は、医療薬としての使用のための、本明細書内のこれ以前に特定される式（Ｉ）の化合物にも関する。ドーパミンおよび／またはセロトニンの放出、特に過剰放出に関連する障害の治療もしくは予防の際の表題化合物の有用性を考慮に入れると、本発明はそのような障害、特に精神病的障害を患う温血動物を治療する方法を提供し、前記方法は、ドーパミンおよび／またはセロトニンの放出もしくは過剰放出に関連する障害、特に例えば分裂症、鬱病、ノイローゼ、心因性精神病、双極性障害、攻撃的行動、不安、および偏頭痛などのような精神病性障害を治療するのに有効な式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシドもしくは薬剤学的に許容される付加塩の治療学的有効量の全身投与を含む。投与の目的のためには表題化合物は様々な薬剤学的形態に製剤されてよい。本発明の薬剤学的組成物を調製するためには、有効成分としての付加塩または遊離の酸もしくは塩基の形態をとる特別な化合物の治療学的有効量を薬剤学的に許容される担体との均質混合物として組合わせるが、これは投与に所望される製剤の形態に依存して多種多様の形態をとってよい。これらの薬剤学的組成物は好ましくは経口投与、経皮投与、もしくは非経口注射による投与に適する単独投与剤形態をとることが望まれる。例えば経口投与剤形態をとる組成物を調製する際には通常の薬剤学的培地の内のいずれかのもの、すなわち懸濁剤、シロップ剤、エレキシル剤、および水剤のような経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール、油、およびアルコールなどが；あるいは粉末剤、ピル剤、カプセル剤、および錠剤の場合にはスターチ、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤などのような固形担体を用いてもよい。投与のしやすさという理由から、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与剤単位形態を表し、このような場合には固形の薬剤学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物のためには担体は通常少なくとも大半は滅菌水を含むが、それでも例えば溶解度を補助するための他の成分が含まれてよい。その担体が食塩水溶液、グルコース溶液、もしくは食塩水とグルコース溶液との混合物を含む例えば注射用水剤を調製してもよい。式（Ｉ）の化合物を含む注射用水剤は長時間作用のためには油中で製剤されてよい。この目的のための適切な油は例えばピーナッツ油、ゴマ油、綿花油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、ならびにそれらの油および他の油の混合物である。注射用懸濁剤も製剤されてよく、この場合には適切な液体担体、および懸濁剤なども用いられてよい。経皮投与に適する組成物では担体は場合によっては浸透冗進剤および／または適切な湿潤剤を含み、これらは場合によっては重要でない特性の内のいずれかの性質の適切な添加物と組合わされており、この添加物は皮膚におけるいずれかの顕著な有害効果を生じない。前記添加物は皮膚に対する投与を容易にさせてよく、そして／または所望される組成物を調剤するのに有用であってよい。これらの組成物は例えば経皮パッチとして、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、もしくは軟膏としてのような様々な方法で投与されてよい。式（Ｉ）の化合物の付加塩は対応する遊離塩基もしくは遊離酸形態に勝る高い水溶性を持つため、組成物水溶液の製剤には一層適切であることは明らかである。投与の簡便さおよび投与剤の均一性のために投与剤単位形態をとる既述の薬剤学的組成物を調剤することが特に有利である。本明細書および本明細書に含まれる請求の範囲に用いられる投与剤単位形態は単回投与剤として適する物理的に分離された単位を意味し、各単位は所望される治療学的効果を生じるために計算された予め決定された量の有効成分を、必要とされる薬剤学的担体と組合わされて含む。そのような投与剤担体形態の例は錠剤（切り込み入りもしくは糖依錠剤を含む）、カプセル剤、ピル剤、粉末剤小包、カシェ剤、注射用水剤もしくは懸濁剤、茶サジ用剤（ｔｅａｓｐｏｏｎｆｕｌ）、およびテーブルスプーン用剤（ｔａｂｌｅｓｐｏｏｎｆｕｌ）など、ならびに分離されたそれらの複数回分の梱包薬（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。そのような障害の治療の際には当業者は本明細書のこれ以降に示される検査結果から有効な治療用日用量を決定することができる。有効な治療用日用量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ（体重）、一層好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．２ｍｇ／ｋｇ（体重）である。以下の実施例は説明することを意図しており、そして本発明の範囲を制限することは意図しない。実施例の部本明細書のこれ以降では「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、そして「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味する。Ａ．中間体の製造実施例Ａ．１ＮＨ₃／ＣＨ₃ＯＨ（４００ｍｌ）中の、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３：６３５ −６４３（１９８０）に記載される要領で製造された１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸エチル（４９．２ｇ）の混合物を、触媒としてのラネー（Ｒａｎｅｙ）ニッケル（５ｇ）で水素化した。この混合物を冷却し、そして触媒を濾過により除去した。この濾液を蒸発させた。残渣を無水ジエチルエーテル（６００ｍｌ）中に溶解し、そしてＨＣｌ（気体）の気泡をその溶液に３０分間通した。得られた沈殿物を濾過して除去し、水（２００ｍｌ）に溶かし、そしてジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、脱水し、濾過し、そして溶媒を留去した。この残渣をＤＩＰＥ（１５０ｍｌ）中で凝固させ、０℃に冷却し、濾過により取り出し、そして乾燥させて３４．３ｇ（７０％）のシス−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸（±）−エチル（中間体１）を取得した。実施例Ａ．２メタノール（４４０ｍｌ）中の中間体１（２２．４６ｇ）、安息香酸（１１．８ｇ）、およびトリフェン（４％、２ｍｌ）の混合物を触媒としての木炭上に担持されているパラジウム（１０％、３ｇ）を用いて水素化した。水素（１等量）の取り込みの後、触媒を濾過して除去した。この濾液を蒸発させて３０ｇ（９９％）のシス−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−５−（フェニルメチル）−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸（±）−エチル（中間体２）を取得した。類似の方法でシス−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−５−（フェニルメチル）−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸（±） −エチル（中間体３）およびシス−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −５−（フェニルメチル）−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸（±）−エチル（中間体４）を製造した。実施例Ａ．３２−プロパノール（３００ｍｌ）中の中間体４（３０．２ｇ）および水酸化カリウム（５０ｇ）の混合物を４時間撹拌および還流した。この溶媒を留去した。水（２５０ｍｌ）を残渣に添加し、そして有機溶媒を共沸蒸留法により留去した。水性残渣を冷まし、そしてＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離、脱水し、そして溶媒を留去した。この残渣を石油エーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、濾過して取り出し、乾燥させて１５．５ｇ（６５％）の（±）−シス− ２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−５−（フェニルメチル）−１Ｈ− ピリド［４，３−ｂ］インドール（中間体５）を取得した。類似の方法で（±）−シス−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−５ −（２−フェニルメチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（中間体６）および（±）−シス−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−５−メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（中間体７）を製造した。実施例Ａ．４２−メトキシエチルエーテル（２５０ｍｌ）中の、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４：１０６３−１０６８（１９７９）に記載される要領で製造された２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−２−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−塩酸塩（３９．５ｇ）の混合物を氷浴槽中、Ｎ₂気流下で撹拌および冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１１，７ｇ、固形）を８回分に分けて添加した。この混合物を一晩、室温で撹拌し、その後に５℃に冷却した。氷水（５００ｍｌ）を滴下させて添加した。沈殿がもたらされた。この混合物を２時間撹拌した。この沈殿物を濾過により取り出した。１，４−ジオキサン（３５０ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を撹拌した。ＨＣｌ（２００ｍｌ、１２Ｎ）をゆっくりと添加し、そしてこの混合物を還流温度にまで加熱した。この混合物を１時間撹拌および還流し、その後に冷まし、そして溶媒を留去した。残渣を水（３００ｍｌ）中で撹拌し、そしてその混合物をＮａＯＨ水溶液でアルカリ化した。この混合物を１時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を脱水し、濾過し、そして濾液を蒸発させて１１．３ｇ（３２％）の（±）−トランス−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（中間体８）を取得した。類似の方法で（±）−トランス−８−クロロ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ− ヘキサヒドロ−２−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（中間体９）を製造した。実施例Ａ．５メタノール（２５０ｍｌ）中の中間体８（１１．３ｇ）の混合物を触媒としての木炭に担持されたパラジウム（１０％、２ｇ）で水素化した。水素（１等量）の取り込みの後、この触媒を濾過して取り除き、そして濾液を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ（３０ｍｌ）中で凝固させた。沈殿物を濾過して取り出し、そして乾燥させて６．1ｇ（７８％）の（±）−トランス−２，３，４，４ａ，５，９ｂ −ヘキサヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（中間体１０）を取得した。実施例Ａ．６炭酸ナトリウム（２０．1ｇ）をＤＣＭ（５００ｍｌ）中の中間体９（４５ｇ）の溶液に添加した。クロロギ酸エチル（２０．６ｇ）を滴下により５℃で添加した。この反応混合物を１時間５℃で、その後に室温で２４時間撹拌した。更に炭酸ナトリウム（２０．1ｇ）を添加した。更に別のクロロギ酸エチル（２０．６ｇ）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を一晩室温で撹拌した。この沈殿物を濾過して取り出し、そしてその濾液を蒸発させた。残渣を石油エーテル（２００ｍｌ）中に懸濁し、デカンテーションにより上澄みを除き、そして残渣をＡＣＮ（１００ｍl）中に懸濁した。この化合物を結晶として析出させた。この混合物を０℃に冷却した。沈殿物を濾過して取り出し、そして乾燥させて２６．５ｇ（５０％）のトランス−８−クロロ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ −２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２，５（１Ｈ）−ジカルボン酸（± ）−ジエチル（中間体１１）を取得した。実施例Ａ．７実施例Ａ．３に記載されものと同一の反応過程を用いて中間体１１を（±）− トランス−８−クロロ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（中間体１２）へと加水分解した。実施例Ａ．８ボラン−ＴＨＦ複合体（１：１）（４００ｍｌ）を注射器付きの４つ首フラスコに入れ替えた（Ｎ₂気流下）。ＴＨＦ（４００ｍｌ）中の、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９：４３６−４３８（１９６６）に記載されている要領で製造した２，３，４，５−テトラヒドロ−２−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（５２．５ｇ）の溶液を１時間の期間にわたり０〜５℃で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を４時間撹拌および還流し、その後に室温にまで冷ました。６ＮＨＣｌ（３００ｍｌ）を添加した。有機溶媒を留去により取り除いた。ジオキサン（４００ｍｌ）を残渣に添加し、そしてその混合物を１時間撹拌および還流した。溶媒を留去した。水（３００ｍｌ）を残渣に添加し、そしてその混合物を希釈したＮａＯＨ溶液でアルカリ化した。この混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、脱水し、濾過し、そして溶媒を留去した。この残渣をシリカゲルを通すカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ９５／５）。純粋な分画を集め、そして溶媒を留去した。残渣（２０ｇ）をＤＩＰＥ（１００ｍｌ）から結晶化させた。この結晶を濾過して取り出し、そして乾燥させて７．５ｇ（１４％）の（ ±）−トランス−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−（フェニルメチル）−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（中間体１３）を取得した。実施例Ａ．９実施例Ａ．５に記載されているものと同一の反応過程を用いて中間体１３を（ ±）−トランス−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（中間体１４）に転化させた。Ｂ．最終化合物の製造実施例Ｂ．１メチルイソブチルケトン（２５０ｍｌ）中の、欧州特許第０，１９６，１３２号に開示されている３−（２−クロロエチル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２．４５ｇ）、中間体５（２．７ｇ）、炭酸ナトリウム（３．３ｇ）、およびヨウ化カリウム（０．１ｇ）の混合物を１８時間撹拌および還流した。この反応混合物を冷まし、濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルを通すカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ９０／１０）。純粋な分画を集め、そして溶媒を留去した。この残渣をＡＣＮ（２５ｍｌ）から結晶化させた。この結晶を濾過して取り出し、そして乾燥させて２．３ｇ（５０％）の（±）−シス−３−［２− ［１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−５−（フェニルメチル）−２Ｈ −ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］エチル］−２−メチル−４Ｈ− ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物９、融点１４５．１℃）を取得した。実施例Ｂ．２メチルイソブチルケトン（７０ｍｌ）中の、欧州特許出願公開第０，０７０，０５３号に開示されている要領で製造した６−（２−クロロエチル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（３．４ｇ）、中間体１４（２．６ｇ）、炭酸ナトリウム（４．８ｇ）、およびヨウ化カリウム（０．１ｇ）の混合物を１８時間、９０℃で撹拌した。この溶媒を留去した。水（１００ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を脱水し、濾過し、そして溶媒を留去した。残渣を、シリカゲルを通すカラムクロマトグラフィ−により精製した（溶離液：ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ９５／５）。純粋な分画を集め、そして溶媒を留去した。この残渣をＡＣＮ（１５ｍｌ）で処理した。この固体を濾過して取り出し、そして乾燥させて１．５ｇ（２８％）の（±）−トランス−６−［２−（１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２− イル）エチル］−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５− オン（化合物１１、融点１５２．５℃）を取得した。実施例Ｂ．３実施例Ｂ．１に記載されているものと同一の反応過程を用いて、欧州特許公開公報第０，０７０，０５３号に記載されている要領で製造した６−（２−クロロエチル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（３．４ｇ）を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２２：６７７−（１９７９）に記載されている要領で製造した（±）−トランス−８−フルオロ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールと反応させて（ ±）−トランス−６−［２−（８−フルオロ−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）エチル］−７ −メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（化合物１５、融点１４０．９℃）を形成させた。実施例Ｂ．４ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の、欧州特許第０，１１０，４３５号に記載される要領で製造した６−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−７−メチル−５Ｈ− チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−臭化水素物（３．６ｇ）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９：２０９３−（１９８６）に記載されている（±）−トランス−８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２．９ｇ）、および炭酸ナトリウム（３．２ｇ）の混合物を１８時間、９０℃で撹拌した。冷ました反応混合物を水（４００ｍｌ）中に注ぎいれ、そして得られる沈殿物を濾過して取り出し、そしてＤＣＭ（２００ｍｌ）中に溶解した。この有機溶液を水（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水し、濾過し、そして溶媒を留去した。残渣をＤＩＰＥ（５０ｍｌ）中で凝縮させ、濾過して取り出し、そしてメタノール（３００ｍｌ）中に溶解した。この溶液を３０分間活性化させた木炭で処理した。この混合物をディカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）を通して濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をメタノール（２０ｍｌ）中で洗浄した。この沈殿を濾過して取り出し、脱水し、そしてシリカゲルを通すカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ９８／２）。純粋な分画を集め、そして溶媒を留去した。この残渣をメタノール（５ｍｌ）で洗浄し、そして脱水して１．５ｇ（３１％）の（±）−トランス−６−［２−［８−フルオロ−５−（４−フルオロ− フェニル）−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］エチル］−２，３−ジヒドロ−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（化合物２２、融点１１０℃ ）を取得した。表１および２は先の実施例の内の一つに従って製造された化合物を列挙する。＊：Ｒ⁶およびＲ⁷は一緒になって式−Ｒ⁶−Ｒ⁷−の二価の基を形成するＣ．薬理学的実施例実施例Ｃ．１：「ラットにおけるアポモルフィン、トリプタミン、ノルェピネフェリン（ＡＴＮ）検査」表題化合物の中枢のドーパミン拮抗活性およびセロトニン活性は、ラットにおけるアポモルフィン（ＡＰＯ）、トリプタミン（ＴＲＹ）、およびノルエピネフェリン（ＮＯＲ）検査と組み合わせて取得される実験データにより証明される。前記組み合わせたアポモルフィン、トリプタミン、およびノルエピネフェリン検査はＡｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．、２２７、２３８−２５３（１９７７）に記載されており、そして薬物が中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系の特別な神経伝達システムに影響を与えてよい相対的特異性の経験的評価を提供する。この検査ではラットを末梢および中枢の活性を示す効果もしくは応答について観察した。中枢のドーパミン拮抗性は様々な用量の検査用化合物で予め皮下的に処理してあるラットをドーパミンの拮抗剤であるアポモルフィンで誘発することにより評価した。次にはセロトニン拮抗性を様々な用量の検査用化合物で予め皮下的に処理してある同一のラットをセロトニン５ＨＴ₂−レセプターの作動剤であるトリプタミンで誘発することにより評価した。中枢と末梢の両方でのセロトニン拮抗性をこの検査で評価することができる。中枢作用性セロトニン拮抗剤は、特にこの検査の最初の部分においてドーパミン拮抗性を同時に示す際には有効な抗精神病薬となる。最終的にはこの検査化合物のα−アドレナリン作動性拮抗活性を、様々な用量のこの検査化合物で皮下的に予め処理してある同一のラットをα−アドレナリン作動薬であるノルエピネフェリンで誘発することにより評価する。この実験データは表３にまとめられており、かつ各検査化合物が既述の誘発物質により引き起こされる関連する応答から検査動物の５０％を保護する用量として特定されるｍｇ／ｋｇ（体重）でのＥＤ₅₀値として表現される。縦の欄ＡＰＯはアポモルフィン誘発の結果を列挙しており、これにより中枢のドーパミン拮抗活性が示される。縦の欄ＴＲＹ痙彎およびＴＲＹ充血はトリプタミン誘発の結果を列挙しており、これによりそれぞれ中枢および末梢のセロトニン拮抗作用が示される。縦の欄ＮＯＲはノルエピネフェリン誘発の結果を列挙しており、これによりα−アドレナリン作動性拮抗活性が示される。式（Ｉ）の化合物の好ましい薬理学的特性は、有効な中枢ドーパミン（縦の欄ＡＰＯ）およびセロトニン（縦の欄ＴＲＹ痙彎）拮抗活性である。Ｄ．組成物実施例これらの実施例全体に用いられる際には「有効成分（Ａ．Ｉ．）」は、式（Ｉ）の化合物、その薬剤学的に許容される付加塩もしくは立体化学的異性体形態に関する。実施例Ｄ．１：カプセル剤２０ｇのＡ．Ｉ．、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６ｇのスターチ、５６ｇのラクトース、０．８ｇのコロイド状二酸化ケイ素、および１．２ｇのステアリン酸マグネシウムを共に激しく撹拌する。得られる混合物をその後に１０００錠の適切な硬カプセル内に充填し、その各々は２０ｍｇのＡ．Ｉ．を含む。実施例Ｄ．２：フィルム−コーティング錠剤錠剤コアの製剤１００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇのラクトース、および２００ｇのスターチの混合物をよく混合し、そしてその後に約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウムと１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で湿潤化させる。この湿式粉末混合物をふるいに通し、乾燥させ、そして再度ふるいに通す。その後に１００ｇの微細結晶性セルロースおよび１５ｇの硬化させた植物油を添加する。この全体物をよく混合し、そして錠剤に圧縮して１０，０００錠を作成し、その各々が１０ｍｇの有効成分を含む。コーティング７５ｍｌの変性させたエタノール中の１０ｇメチルセスロースの溶液に１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を添加する。その後に７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを添加する。１０ｇのポリエチレングリコールを融解しそして７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解する。後者の溶液を前者に添加し、そしてその後に２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドン、および３０ｍｌの濃厚な着色用懸濁物を添加し、そしてその全体物を均質化する。錠剤コアは、このようにして取得した混合物を用い、コーティング用装置内でコーティングする。実施例Ｄ．３：経口水剤９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを４Ｌの沸騰させた精製水中に溶解させた。３Ｌのこの溶液中に、最初に１０グラムの２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔａｎｅｄｉｏｉｃａｃｉｄ）、そしてその後に２０グラムのＡ．Ｉ．を溶解した。この後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と組み合わせ、そして１２Ｌの１，２，３，−プロパントリオール、および３Ｌのソルビトール７０％溶液をそこに添加した。４０グラムのサッカリンナトリウムを０．５Ｌの水に溶解し、そして２ｍｌのラズベリーエッセンスおよび２ｍｌのグズベリーエッセンスを添加した。後者の溶液を前者のものと合わせ、適量の水を２０Ｌの容量になるまで添加して茶サジ一杯（５ｍｌ）当たり５ｍｇの有効成分を含む経口水剤を提供した。得られた水剤を適切な容器に充填した。実施例Ｄ．４：注射用水剤１．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５Ｌの注射用沸騰水中に溶解した。約５０℃にまで冷却した後に撹拌しながら４グラムの乳酸、０．０５グラムのプロピレングリコール、および４グラムのＡ．Ｉ．を添加した。その水剤を室温にまで冷まし、そして１Ｌになるまで適量の注射用の水を補足して４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含む水剤を取得した。この水剤を濾過により滅菌し、そして滅菌容器中に充填した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/542 Ａ６１Ｋ 31/505 ６０６Ｃ０７Ｄ 471/04 １１７ 31/54 ６０３ 498/04 １０５Ｃ０７Ｄ 471/04 １１７Ａ 513/04 ３５１ 498/04 １０５３５５ 513/04 ３５１３８１３５５３８１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者メルテンス，ジヨセフス・カロルスベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルンホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）式中、ＡｌｋはＣ_1-6アルカンジイルであり；Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール、もしくはアリールＣ_1-6アルキルであり；Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴は各々独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、もしくはＣ_1-6アルキルカルボニルから選択され；Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、もしくはフェニルＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6ァルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、または式−ＮＲ⁸Ｒ⁹の基であり、この式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は各々独立に、水素、Ｃ_1- ₆ アルキル、フェニル、もしくはフェニルＣ_1-6アルキルから選択され；Ｒ⁷は水素もしくはＣ_1-6アルキルであるか；またはＲ⁶およびＲ⁷が一緒になって二価の基−Ｒ⁶−Ｒ⁷−を形成してよく、この式中、−Ｒ⁶−Ｒ⁷−は、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−１）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−２）、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂− （ａ−３）、 −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−４）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−５）；を表し、ここで、前記基（ａ−１）ないし（ａ−５）の内の一つもしくは２つの水素原子は各々独立に、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、もしくはＣ_1-10アルキルカルボニルオキシにより置換されてよく；または可能であれば２つのジェミナル水素原子はＣ_1-6アルキリデンもしくはアリールＣ_1-6アルキリデンにより置換されてよく；あるいは −Ｒ⁶−Ｒ⁷−は更には −Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−６）、 −Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−７）、 −Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−８）、 −ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−９）、 −ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−１０）、 −ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１１）、 −ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−１２）、 −Ｓ−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−１３）もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ− （ａ−１４）；であってよく、ここで、前記基（ａ−６）ないし（ａ−１４）の内の一つまたは可能である場合には２つもしくは３つの水素原子は各々独立に、Ｃ_1-6アルキルもしくはアリールにより置換されてよく；そしてアリールは、フェニルであるか、あるいはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルから選択される一つ、２つ、もしくは３つの置換基で置換されているフェニルである、の化合物、そのＮ−オキシド形態、その薬剤学的に許容される付加塩、もしくはその立体化学的異性体形態。２．基（ａ−１）ないし（ａ−５）の内の一つもしくは二つの水素原子は各々独立にＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、もしくはＣ_1-10アルキルカルボニルオキシにより置換され；そして基（ａ−６）ないし（ａ−１４）の内の一つもしくは可能な場合には二つの水素原子は各々独立にＣ_1-6アルキルにより置換される、請求の範囲１に記載されている化合物。３．ヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール部分の炭素原子４ａ上の水素原子と炭素原子９ｂ上の水素原子との間の立体配座がトランスとして特定される、請求の範囲１もしくは２に記載されている化合物。４．Ｒ⁶およびＲ⁷が一緒になって、式中一つの水素原子がＣ_1-6アルキルにより置換されてよく；そしてＲ⁵はフェニルもしくはＣ_1-6アルキルである式（ａ −１）、（ａ−５）、（ａ−６）、もしくは（ａ−８）の二価基を形成する、請求の範囲１〜３のいずれか一つに記載されている化合物。５．Ｒ¹が水素であり、Ｒ²がハロであり、Ｒ³およびＲ⁴は両方とも水素であり：ＡｌｋはＣ_1-2アルカンジイルであり、Ｒ⁵はフェニルもしくはＣ_1-6アルキルであり；そしてＲ⁶およびＲ⁷は一緒になって、式中一つの水素原子がＣ_1-6アルキルにより置換されてよい式（ａ−１）、（ａ−５）、（ａ−６）、もしくは（ａ−８）の二価基を形成する請求の範囲１〜４のいずれか一つに記載されている化合物。６．化合物が３−［２−（８−フルオロ−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−メチル−４Ｈ− ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；もしくは６−［２−（８−フルオロ−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）エチル］−７−メチル −５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン；もしくは６−［２−（８−クロロ−１，３，４，４ａ，５，９ｂ−テトラヒドロ −２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）エチル］−７−メチル− ５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン；それらの立体異性体形態および薬剤学的に許容される付加塩、またはそれらのＮ −オキシド形態である、請求の範囲１に記載の化合物。７．薬剤学的に許容される担体、および有効成分としての請求の範囲１〜６のいずれか一つに記載の化合物の治療学的有効量を含む薬剤学的組成物。８．請求の範囲１〜６のいずれか一つに記載の化合物の治療学的有効量が薬剤学的に許容される担体とよく混合されることを特徴とする、請求の範囲６に記載の薬剤学的組成物を調製する方法。９．医療薬としての使用のための請求の範囲１〜６のいずれか一つに記載されている化合物。１０．ａ）式（ＩＩ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴は請求の範囲１に特定されるとうりである］の中間体を式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、およびＡｌｋは請求の範囲１に定義されるとおりであり、そしてＷは適切な脱離基である］の中間体で、反応−不活性溶媒中および適切な塩基の存在下でＮ−アルキル化し；ｂ）式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＶ）［式中、Ａｌｋ’＝Ｏが一つのオキソ基により二つのジェミナルな水素を置換することによりＡｌｋから得られ、そして前記ＡｌｋならびにＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷が請求の範囲１に定義されるとおりである］のアルデヒドもしくはケトンで還元的にＮ−アルキル化して式（Ｉ−ａ）［式中、−Ａｌｋ’ＨはＡｌｋと同一ではあるが、ここでヘキサヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール部分の第２位にある窒素原子に連結されているＡｌｋの炭素原子が少なくとも一つの水素原子を有する］の化合物を生じるか；あるいは、所望される場合には式（Ｉ）の化合物を当業者に知られる転移反応に従って互いに転化せしめ；そして更には所望される場合には式（Ｉ）の化合物を酸での処理により酸付加塩に、または塩基での処理により塩基付加塩に転化させるか、あるいは逆に酸付加塩形態をアルカリでの処理により遊離塩基に、または塩基付加塩を酸での処理により遊離酸に転化させ；そして所望される場合にはそのＮ−オキシドおよび／または立体化学的異性形態を製造することを特徴とする、請求の範囲１に記載されている化合物の製造方法。