JP3248902B2 - ハロゲン置換四環式テトラヒドロフラン誘導体 - Google Patents

ハロゲン置換四環式テトラヒドロフラン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は抗精神病的、心臓血管的及び胃運
動性（ｇａｓｔｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）活性を有するハロ
ゲン置換四環式テトラヒドロフラン誘導体及びその製造
に関し；本発明はさらにそれを含んでなる組成物及び薬
剤としてのその使用に関する。
【０００２】１９９７年１０月２３日に公開されたＷＯ
９７／３８９９１は四環式テトラヒドロフラン誘導体を
開示している。ＷＯ９６／１４３２０及びＷＯ９６／１
４３２１は両方とも四環式誘導体を含むイソオキサゾリ
ジンを開示しており、すべて抗精神病的、心臓血管的及
び胃運動性活性を有している。
【０００３】Ｍｏｎｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．による文
献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７３），１６
（４），ｐ．４０３−４０７）は（±）−３，３ａ，
８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ジベン
ゾ［３，４：６，７］−シクロヘプタ−［１，２−ｂ］
フラン−２−メタンアミンシュウ酸の合成を記載してい
る。該化合物は有力な抗うつ薬として合成された；しか
しながら、この特定のテトラヒドロフルフリルアミン誘
導体は３００ｍｇ／ｋｇの投薬量において抗うつ薬とし
て不活性であることが見いだされた。
【０００４】本発明の化合物は、ジベンゾアゼピン環上
のその特定の置換パターン及びイソオキサゾリジン環の
代わりにテトラヒドロフラン環が存在することにより、
当該技術分野において既知の化合物と構造的に異なり、
さらに価値のある薬理学的及び物理化学的性質により傑
出している。
【０００５】本発明は、式（Ｉ）
【０００６】
【化４】
【０００７】［式中、ｎはゼロ、１、２、３、４、５又
は６であり；ＸはＣＨ2又はＯであり；Ｒ1及びＲ2はそ
れぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカ
ルボニル、ハロメチルカルボニル又はヒドロキシ、Ｃ
1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルカル
ボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルもしく
はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであるか；ある
いはＲ1及びＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒
になってモルホリニル環又は式：
【０００８】
【化５】
【０００９】の基を形成することができ、ここでＲ9、
Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して水素、ハロ、ハ
ロメチル又はＣ1-6アルキルであり；ｍはゼロ、１、２
又は３であり；Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16はそれぞれ独
立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリール又はアリールカ
ルボニルであるか；あるいはＲ15及びＲ16は一緒になっ
て２価の基Ｃ4-5アルカンジイルを形成することがで
き；Ｒ17は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボ
ニル、ハロメチルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカ
ルボニル、アリール、ジ（アリール）メチル又はヒドロ
キシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アル
キルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニ
ルもしくはアリールで置換されたＣ1-6アルキルであ
り；Ｒ3及びＲ4は両方ともハロゲンであるか；あるいは
Ｒ3はハロゲンであり且つＲ4は水素であるか；あるいは
Ｒ3は水素であり且つＲ4はハロゲンであり；アリールは
フェニル又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル及びハ
ロメチルから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換さ
れたフェニルである］の化合物、そのＮ−オキシド形
態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性
体に関する。
【００１０】前記の定義において、Ｃ1-6アルキルは炭
素数が１〜６の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例
えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチル
プロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシ
ルを定義し；Ｃ4-5アルカンジイルは炭素数が４〜５の
２価の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えば、
１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイルを定義
し；ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称
である。ハロメチルという用語はモノ−、ジ−及びトリ
ハロメチルを含むものとする。ハロメチルの例はフルオ
ロメチル、ジフルオロメチル及び特にトリフルオロメチ
ルである。
【００１１】本明細書の上記で言及した製薬学的に許容
され得る付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが
できる治療的に活性な無毒性塩基及び酸付加塩の形態を
含んでなるものとする。その遊離の形態において塩基と
して存在する式（Ｉ）の化合物の酸付加塩の形態は、遊
離の塩基の形態の式（Ｉ）の化合物を適した酸、例えば
無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば、塩酸又は臭
化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；あるいは有機酸、
例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピ
ルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン
酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ
−アミノサリチル酸、パモ酸などで処理することにより
得られ得る。
【００１２】特定の酸付加塩は塩酸及び［Ｒ−（Ｒ＊，
Ｒ＊）］−２，３−ジヒドロキシ−ブタン二酸（他の名
称は例えば酒石酸、ｄ−酒石酸及びＬ−酒石酸である）
を含む。
【００１３】酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物
は、適した有機及び無機塩基を用いて処理することによ
り、その治療的に活性な無毒性塩基、すなわち金属もし
くはアミン付加塩の形態に転換され得る。適した塩基塩
の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアル
カリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウ
ム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との
塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、
ヒドラバミン塩ならびに例えばアルギニン、リシンなど
のようなアミノ酸との塩を含んでなる。
【００１４】逆に、該塩の形態を適した塩基又は酸を用
いる処理により遊離の形態に転換することができる。
【００１５】本明細書の上記で用いた付加塩という用語
は式（Ｉ）の化合物及びその塩が形成することができる
溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は例えば水和物、
アルコレートなどである。
【００１６】式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は１
つ又は数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化さ
れている式（Ｉ）の化合物、特にＲ1及びＲ2置換基を有
する窒素がＮ−オキシド化されているＮ−オキシドを含
むものとする。
【００１７】本明細書の前記及び下記で用いる「立体化
学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物がその形
態で存在し得るすべての可能な立体異性体を定義し、か
くしてエナンチオマー、エナンチオマー混合物及びジア
ステレオマー混合物も含む。特に言及又は指示しなけれ
ば、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異
性体の混合物そして特にラセミ混合物を示し、該混合物
は基本分子構造のすべてのジステレオマー及びエナンチ
オマーを含有する。同じことが式（Ｉ）の最終的生成物
の製造のために用いられる本明細書に記載する中間体に
適用される。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体及び
そのような形態の混合物が式（Ｉ）により包含されるこ
とが意図される。
【００１８】本明細書で言及する化合物及び中間体の純
粋な立体異性体は、該化合物又は中間体の同じ基本分子
構造の他のエナンチオマー又はジアステレオマー形態を
実質的に含まない異性体と定義される。特に、「立体異
性体的に純粋な化合物又は中間体」という用語は、少な
くとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最小で９０
％の１つの異性体及び最大で１０％の他方の可能な異性
体）から１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００
％の１つの異性体そして他方がない）までを有する化合
物又は中間体、さらに特定的には９０％から１００％ま
での立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体、さら
にもっと特定的には９４％から１００％までの立体異性
体過剰率そして最も特定的には９７％から１００％まで
の立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体に関す
る。「エナンチオマー的に純粋」及び「ジアステレオマ
ー的に純粋」という用語又は同等の用語は類似の仕方で
理解されるべきであるが、その場合、問題の混合物のそ
れぞれエナンチオマー過剰率及びジアステレオマー過剰
率が関連する。
【００１９】Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ命
名法により定義される、式（Ｉ）の化合物中に存在する
四環式環系の番号付けを式（Ｉ’）に示す。
【００２０】
【化６】
【００２１】式（Ｉ）の化合物は少なくとも３つの不斉
中心、すなわち炭素原子２、炭素原子３ａ及び炭素原子
１２ｂを有する。炭素原子３ａ及び１２ｂは付加環系
（ａｎｎｅｌａｔｅｄ ｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）の一
部である。２つより多い不斉炭素原子が１つの環系上に
存在するこの場合、最も低い環番号を有する不斉炭素原
子として定義される参照炭素原子上の優位性が最も高い
置換基（カーン−インゴールド−プレローグ順位則(Cah
n-Ingold-Prelog sequence rules)に従って）は随意に
必ず、環系により決定される平均平面（ｍｅａｎ ｐｌ
ａｎｅ）の「α」位にある。参照原子上の優位性が最も
高い置換基の位置に対する他の不斉炭素原子上の優位性
が最も高い置換基の位置は「α」又は「β」により称さ
せられる。「α」は優位性が最も高い置換基が環系によ
り決定される平均平面の同じ側にあることを意味し、
「β」は優位性が最も高い置換基が環系により決定され
る平均平面の他の側にあることを意味する。
【００２２】式（Ｉ）の化合物のいくつか及びその製造
に用いられる中間体の絶対立体化学的配置は実験的に決
定しなかった。それらの場合、最初に単離された立体化
学的異性体を「Ａ」と称し、２番目を「Ｂ」と称し、実
際の立体化学的配置にさらに言及はしない。しかしなが
ら、該「Ａ」及び「Ｂ」異性体を、例えば「Ａ」及び
「Ｂ」がエナンチオマー的関係を有している場合はその
旋光により明確に特性化することができる。当該技術分
野における熟練者は、例えばＸ−線回折のような当該技
術分野において既知の方法を用いてそのような化合物の
絶対配置を決定することができる。
【００２３】例えば、立体化学的記述Ａ−（２α，３ａ
β，１２ｂα）を有する化合物４は、（ａ）炭素原子２
がＲ立体配置を有する参照原子であり、−ＣＨ2−Ｎ
（ＣＨ3）2置換基が平均平面のα−側にあり、炭素原子
３ａは水素置換基が−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2置換基に対
して平均平面の他の側にあるのでＳ立体配置を有し、炭
素原子１２ｂは水素置換基が−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2置
換基に対して平均平面の同じ側にあるのでＲ立体配置を
有する［２Ｒ−（２α，３ａβ，１２ｂα）］立体配
置、あるいは（ｂ）炭素原子２がＳ立体配置を有し、炭
素原子３ａがＲ立体配置を有し、炭素原子１２ｂがＳ立
体配置を有する［２Ｓ−（２α，３ａβ，１２ｂα）］
立体配置のいずれかを有する純粋なエナンチオマーを示
す。
【００２４】本明細書の下記で用いる場合は常に、「式
（Ｉ）の化合物」という用語は、製薬学的に許容され得
る付加塩、立体異性体及び又Ｎ−オキシド形態も含むも
のとする。
【００２５】特別な群の化合物は、炭素原子３ａ及び１
２ｂ上の２つの水素原子が四環式環系により決定される
平均平面の反対側にある式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】興味深い化合物は、Ｒ1及びＲ2がそれぞれ
独立して水素又はＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ1
及びＲ2がそれらが結合している窒素原子と一緒にな
り、かくしてモルホリニル環又は式（ｃ）もしくは
（ｅ）の基を形成する式（Ｉ）の化合物であり；特に興
味深いのはＲ1及びＲ2がそれぞれ独立して水素又はメチ
ルであり；さらに特定的にはＲ1及びＲ2の両方がメチル
である式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】他の興味深い化合物はＸがＣＨ2である式
（Ｉ）の化合物である。
【００２８】さらに別の興味深い化合物はｎが１、２又
は３であり、さらに特定的にはｎが１である式（Ｉ）の
化合物である。
【００２９】特定の化合物はＲ3が水素であり、Ｒ4がハ
ロ、さらに特定的にはフッ素である式（Ｉ）の化合物で
ある。
【００３０】他の特定の化合物はＲ4が水素であり、Ｒ3
がハロ、さらに特定的にはフッ素である式（Ｉ）の化合
物である。
【００３１】さらに別の特定の化合物はＲ3及びＲ4の両
方がハロ、さらに特定的には両方ともフッ素である式
（Ｉ）の化合物である。
【００３２】好ましい化合物は、炭素原子３ａ及び１２
ｂ上の２つの水素原子が環系により決定される平均平面
の反対側にあり、ｎが１であり、Ｒ1及びＲ2がメチルで
ある式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】最も好ましいのは１１−フルオロ−３，３
ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２
Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，
２−ｂ］フラン−２−メタンアミン；その立体化学的異
性体及び製薬学的に許容され得る付加塩ならびにそのＮ
−オキシド形態、さらに特定的には炭素原子３ａ及び１
２ｂ上の２つの水素原子が環系により決定される平均平
面の反対側にある立体異性体、例えば（±）−（２α，
３ａβ，１２ｂα）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，
１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベ
ンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］
フラン−２−メタンアミン及び（±）−（２α，３ａ
α，１２ｂβ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２
ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ
−［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラ
ン−２−メタンアミンである。
【００３４】式（Ｉ）の化合物は一般に式（ＩＩ）の中
間体を式（ＩＩＩ）の中間体を用いてＮ−アルキル化す
ることにより製造することができ、ここでＷはハロのよ
うな適した脱離基である。中間体（ＩＩ）及び（ＩＩ
Ｉ）において、Ｒ1〜Ｒ4、ｎ及びＸは式（Ｉ）の化合物
において定義した通りである。該Ｎ−アルキル化は簡便
には、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、メチ
ルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又
はジメチルスルホキシドのような反応に不活性な溶媒中
そして場合により適した塩基の存在下で行うことができ
る。撹拌及び高められた温度、例えば還流温度は反応の
速度を増すことができる。別の場合、該Ｎ−アルキル化
はＭｏｎｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．（１９７３），１６（４），ｐ．４０３−４０
７）により記載された方法を用いて行うこともでき、そ
の方法は加圧反応容器の使用を含んでいる。
【００３５】
【化７】
【００３６】式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において
既知の変換反応に従って互いに転換することもできる。
【００３７】さらに、３価の窒素をそのＮ−オキシド形
態に転換するための当該技術分野において既知の方法に
従って、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態
に転換することができる。該Ｎ−オキシド化反応は一般
に式（Ｉ）の出発材料を適した有機もしくは無機過酸化
物と反応させることによって行うことができる。適した
無機過酸化物には、例えば、過酸化水素、アルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナト
リウム、過酸化カリウムが含まれ；適した有機過酸化物
には、過酸、例えば過安息香酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒ
ｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｃｉｄ）又はハロ置換過安息
香酸、例えば３−クロロ過安息香酸、ペルオキソアルカ
ン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキ
シド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドが含
まれ得る。適した溶媒は、例えば、水、低級アルカノー
ル、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエ
ン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水
素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物
である。
【００３８】式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性
体は、当該技術分野において既知の方法を適用すること
により得ることができる。ジアステレオマーは選択的結
晶化及びクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体
クロマトグラフィーなどのような物理的方法により分離
され得る。
【００３９】本明細書の上記に記載した方法で製造され
る式（Ｉ）の化合物は一般にエナンチオマーのセラミ混
合物であり、それは当該技術分野において既知の分割法
に従って互いに分離され得る。十分に塩基性又は酸性で
ある式（Ｉ）のラセミ化合物をそれぞれ適したキラル酸
又はキラル塩基との反応により対応するジアステレオマ
ー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマ
ー塩の形態を続いて例えば選択的又は分別結晶化により
分離し、エナンチオマーをアルカリ又は酸によりそれか
ら遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形
態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体ク
ロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体
を、反応が立体特異的に起これば、適した出発材料の対
応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき
る。特定の立体異性体が望まれている場合、好ましくは
該化合物を立体特異的製造法により合成する。これらの
方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用
いるであろう。
【００４０】本明細書の上記で挙げた中間体は商業的に
入手可能であるか又は当該技術分野において既知の方法
に従って製造され得る。例えば、式（ＩＩＩ）の中間体
は、Ｍｏｎｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．（１９７３），１６（４），ｐ．４０３−４０
７）に記載された方法に従って製造することができる。
【００４１】別の場合、式（ＩＶ）のエポキシド誘導体
をＹが適切にはハロである式（Ｖ）のグリニヤル試薬と
反応させ、かくして式（ＶＩ）の中間体を生成させ、そ
れを続いてＭｏｎｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．に記載され
ている方法のような当該技術分野において既知の方法に
従って環化することによっても、式（ＩＩＩ−ａ）によ
り示されるｎが１である式（ＩＩＩ）の中間体を製造す
ることができる。
【００４２】
【化８】
【００４３】式（ＩＶ）のエポキシドは、ｍ−クロロ過
安息香酸のような適した過酸化物を用いる式（ＶＩＩ）
の中間体の過酸化のような当該技術分野において既知の
方法を用いて製造することができる。
【００４４】
【化９】
【００４５】本発明の化合物は５−ＨＴ2レセプター、
特に５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2Cレセプター（Ｍ．Ｄ．Ｆ
ｅｒｒａｒｉにより編集され、Ｂｏｅｒｈａａｖｅ Ｃ
ｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉ
ｔｙ ｏｆ Ｌｅｉｄｅｎにより１９９４年に出版され
た“Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ（５−ＨＴ） ｉｎ ｎｅｕｔ
ｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｉ
ｓｏｒｄｅｒｓ”においてＤ．Ｈｏｙｅｒにより記載さ
れている命名法）に対する親和性を示す。本発明の化合
物のセロトニン拮抗性は、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅ
ｓ．，１３，２３７−２４４（１９８８）に記載されて
いる「ラットへの５−ヒドロキシトリプトファン試験」
におけるその阻害効果により示され得る。さらに、本発
明の化合物は本明細書の下記に記載する「ラットへのｍ
ＣＰＰ試験」及びＡｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｄｙｎ，２２７，２３８−２５３（１９７７）に記載さ
れている「ラットへの組み合わせアポモルフィン、トリ
プタミン、ノルエピネフリン（ＡＴＮ）試験」において
興味深い薬理学的活性を示す。
【００４６】本発明の化合物は好ましい物理化学的性質
を有している。例えばそれは、特にＷＯ９６／１４３２
０及びＷＯ９６／１４３２１に開示されている化合物と
比較すると、化学的に安定な化合物である。本発明の化
合物は迅速な作用の開始も有している。
【００４７】これらの薬理学的及び物理化学的性質を見
ると、式（Ｉ）の化合物は不安、うつ病及び穏やかなう
つ病、双極性障害、睡眠−及び性的障害、精神病、境界
性精神病、精神分裂病、片頭痛、人格障害又は強迫障
害、社会恐怖症又はパニック発作、器質性精神障害、子
供における精神障害、攻撃性、老人における記憶障害及
び行動障害、嗜癖、肥満、過食症及び類似の障害のよう
な中枢神経系障害の処置又は予防における治療薬として
有用である。特に、本発明の化合物を抗不安薬、抗精神
病薬、抗うつ薬、抗−片頭痛薬としてならびに薬物乱用
の嗜癖性を制圧する可能性を有する薬剤として用いるこ
とができる。
【００４８】式（Ｉ）の化合物は運動障害の処置におけ
る治療薬として用いることもできる。本化合物をそのよ
うな障害のための古典的治療薬と組み合わせて用いるの
が有利であり得る。
【００４９】式（Ｉ）の化合物は、外傷、発作、神経変
性性疾患などにより引き起こされる神経系への損傷；高
血圧、血栓症、発作などのような心臓血管性障害；なら
びに胃腸系の運動の機能障害などのような胃腸障害の処
置又は予防においても後立ちうる。
【００５０】式（Ｉ）の化合物の上記の使用の観点にお
いて、本発明はまたそのような病気に苦しむ温血運動の
処置の方法を提供するものであり、該方法は上記の障害
の処置に、特に、不安、精神病、精神分裂病、うつ病、
片頭痛、睡眠障害及び薬物乱用の嗜癖性の処置に有効な
治療的量の式（Ｉ）の化合物の全身的投与を含んでな
る。
【００５１】かくして、本発明はまた薬剤として用いる
ための本明細書の上記で定義した式（Ｉ）の化合物に関
し、特に、式（Ｉ）の化合物を不安、精神病、精神分裂
病、うつ病、片頭痛、睡眠障害及び薬物乱用の嗜癖性の
処置のための薬剤の製造に用いることができる。
【００５２】そのような病気の処置における熟練者は、
本明細書の下記に示す試験結果から、毎日の治療的有効
量を決定することができる。毎日の治療的有効量は体重
１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、より好まし
くは体重１ｋｇ当たり約０．０５ｍｇ〜約１ｍｇであろ
う。
【００５３】投与を容易にするために、本化合物を投与
目的の種々の製薬学的形態に調製することができる。本
発明の製薬学的組成物の調製のためには、活性成分とし
て治療的有効量の、場合により付加塩の形態であること
ができる特定の化合物を製薬学的に許容され得る担体と
の緊密な混合物において合わせ、その担体は投与に望ま
しい調剤の形態に依存して多様な形態をとることができ
る。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは
経口的、直腸内、経皮的又は非経口的注入による投与に
適した単位投薬形態にある。例えば、経口的投薬形態の
組成物の調製において、懸濁剤、シロップ、エリキサー
及び溶液などの経口的液体調剤の場合、例えば水、グリ
コール類、油類、アルコール類など；あるいは散剤、丸
薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、
滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体のような通常の
製薬学的媒体のいずれも用いることができる。その投与
の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口
的投薬単位形態を与え、その場合には固体の製薬学的担
体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場
合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含む
が、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれるこ
とができる。例えば、担体が食塩水、グルコース溶液又
は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶
液を調製することができる。式（Ｉ）の化合物を含有す
る注入可能な溶液を、作用を延長させるために、油中で
調製することができる。この目的のために適した油は例
えばピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆
油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステルならびにこ
れら及び他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤も調
製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁
化剤などを用いることができる。経皮的投与に適した組
成物の場合、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適
した湿潤剤を、場合により皮膚に有意な悪影響を引き起
こさない小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と
組み合わせて含むことができる。該添加剤は皮膚への投
与を促進することができ及び／又は所望の組成物の調製
を助けることができる。これらの組成物を種々の方法
で、例えば経皮パッチ、スポット−オン又は軟膏として
投与することができる。（Ｉ）の化合物の酸もしくは塩
基付加塩は、対応する塩基又は酸の形態よりその水溶性
が増加しているために、水性組成物の調製により適して
いる。
【００５４】製薬学的組成物中における式（Ｉ）の化合
物の溶解性及び／又は安定性を増すために、α−、β−
もしくはγ−シクロデキストリン又はその誘導体、特に
ヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２
−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用い
るのが有利であり得る。アルコールのような補助−溶媒
も製薬学的組成物中における式（Ｉ）の化合物の溶解性
及び／又は安定性を増すことができる。
【００５５】製薬学的組成物中における本発明の化合物
の溶解性を増すための他の簡便な方法はＷＯ９７／４４
０１４に記載されている。
【００５６】さらに特定的には、本発明の化合物は （ａ）式（Ｉ）の化合物、及び （ｂ）１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得
る水溶性ポリマーを含んでなる固体分散系から成る治療
的に有効な量の粒子を含む製薬学的組成物として調製す
ることができる。
【００５７】「固体分散系」という用語は、少なくとも
２種の成分を含み、１つの成分が他の単数もしくは複数
の成分全体に多少平均に分散されている固体の状態（液
体又は気体状態と反対に）における系を定義する。該成
分の分散系が、系が全体として化学的及び物理的に均一
又は均質であるかあるいは熱力学において定義される１
つの相から成るようである場合、そのような固体分散系
は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は好ましい物理的系で
あり、それはその中の成分が通常、それが投与される生
物にとって容易に生物学的利用可能だからである。
【００５８】「固体分散系」という用語は、固溶体より
全体的に均質性が低い分散系も含む。そのような分散系
は全体として化学的及び物理的に均一でないか又は１つ
より多い相を含む。
【００５９】粒子中の水溶性ポリマーは、２０℃溶液に
おいて２％水溶液に溶解された場合に１〜１００ｍＰ
ａ．ｓの見掛粘度を有するポリマーである。
【００６０】好ましい水溶性ポリマーはヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース又はＨＰＭＣである。約０．８〜
約２．５のメトキシ置換度及び約０．０５〜約３．０の
ヒドロキシプロピルモル置換を有するＨＰＭＣは一般に
水溶性である。メトキシ置換度はセルロース分子の無水
グルコース単位当たりに存在するメチルエーテル基の平
均数を言う。ヒドロキシ−プロピルモル置換は、セルロ
ース分子のそれぞれの無水グルコース単位と反応したプ
ロピレンオキシドの平均モル数を言う。
【００６１】本明細書の上記で定義した粒子は、最初に
成分の固体分散系を調製し、次いで場合によりその分散
系を粉砕又は摩砕することにより調製することができ
る。溶融−押出、噴霧−乾燥及び溶液−蒸発を含む種々
の方法が固体分散系の調製のために存在し、溶融−押出
が好ましい。
【００６２】前記の製薬学的組成物を、投与の容易さ及
び投薬量の均一性のために投薬単位形態で調製するのが
特に有利である。明細書及び特許請求の範囲で用いられ
る投薬単位形態とは、１回の投薬量として適した物理的
に分離された単位を言い、各単位は所望の治療効果を生
むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分
を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような
投薬単位形態の例は、錠剤（刻み付き又はコーティング
錠を含む）、カプセル、丸薬、散剤分包、ウェハース、
注入可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯な
どならびに分離されたその倍数である。
【００６３】以下の実施例は本発明を例示することを目
的としており、本発明の範囲を制限することを目的とし
てはいない。
【００６４】
【実施例】実験の部 Ａ．中間化合物の製造 実施例Ａ．１ ａ）氷−浴上で冷却され、Ｎ2雰囲気下におけるテトラ
ヒドロフラン（７５ｍｌ）中のＡｌＣｌ3（０．０７１
８モル）の懸濁液にＬｉＡｌＨ4（０．０６８６モル）
を滴下した。混合物を０℃において１０分間撹拌した。
テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中の２−フルオロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン
（０．０６５３モルそしてＤＥ ３，６４４，４６２に
記載されている通りに製造）の溶液を滴下し、得られる
反応混合物が室温に温まるのを許した。次いで反応混合
物を２時間撹拌且つ還流させた。混合物を氷−浴上で冷
却した。水及びＣＨ2Ｃｌ2を加えた。有機層を飽和Ｎａ
ＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発
させ、１３．１６ｇ（９６％）の２−フルオロ−５Ｈ−
ジベンゾ［ａ．ｄ］シクロヘプテンを得た（中間体
１）。 ｂ）メタクロロ過安息香酸（０．０５０１モル）をＣＨ
Ｃｌ3（４０ｍｌ）中に溶解した。有機溶液を乾燥し、
濾過し、濾液を６０℃で撹拌されているＣＨＣｌ3（７
０ｍｌ）中の中間体１（０．０４１７モル）及び１，４
−ベンゼンジオール（０．２６ｇ）の溶液に滴下した。
反応混合物を６０℃で２．５時間撹拌し、次いで氷−浴
上で冷却し、１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液及びブラインで洗
浄し、乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させ、１０．４２ｇ
の３−フルオロ−６，１０ｂ−ジヒドロ−１ａＨ−ジベ
ンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプト［１，２−ｂ］
オキシレンを得た（中間体２）。 ｃ）ブロモ−２−プロペニル−マグネシウム（０．０５
４２モル）をＮ2雰囲気下に、テトラヒドロフラン（１
２０ｍｌ）中の中間体２（０．０４９５６モル）の溶液
に滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次い
で２時間撹拌且つ還流させた。反応混合物を氷−浴上で
冷却し、２０％ＮＨ4Ｃｌ溶液を用いてクエンチング
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、
濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲル上のＨＰＬＣ
（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル ９／１）により残留
物を精製し、２つの位置異性体に分離した。２つの純粋
な画分の群を集め、それらの溶媒を蒸発させ、４．７９
ｇ（３６％）の（±）−ｔｒａｎｓ−８−フルオロ−１
０，１１−ジヒドロ−１１−（２−プロペニル）−５Ｈ
−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オール
（中間体３）及び２．５２ｇ（１９％）の（ｔｒａｎ
ｓ）−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−１１−
（２−プロペニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ
ヘプテン−１０−オール（中間体４）を得た。 ｄ）ピリジニウムトリブロミド（０．０１７５モル）を
氷−浴上で冷却されたＣＨＣｌ3（８０ｍｌ）中の中間
体３（０．０１７５モル）の溶液に少しづつ分けて加え
た。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を加えた。
混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリ
カゲル上の短カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキ
サン／ＣＨ2Ｃｌ2 ４：１次いで１：１）により精製し
た。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、５．０２ｇ
（８３％）の（±）−［（２α，３ａβ，１２ｂα）＋
（２α，３ａα，１２ｂβ）］−２−（ブロモメチル）
−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］−シクロヘプ
タ［１．２−ｂ］フランを得た（中間体５）。類似の方
法で（±）−［（２α，３ａβ，１２ｂα）＋（２α，
３ａα，１２ｂβ）］−２−（ブロモメチル）−５−フ
ルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−
ジベンゾ−［３，４：６，７］−シクロヘプタ［１，２
−ｂ］フラン（中間体６）を製造する。中間体６に類似
して以下の中間体も製造した：（２α，３ａβ，１２ｂ
α）−２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−３，３
ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ−
［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン
（中間体７）；及び［（２α，３ａβ，１２ｂα）＋
（２α，３ａα，１２ｂβ）］−２−（ブロモメチル）
−５，１１−ジフルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］シクロ
ヘプタ［１，２−ｂ］フラン（中間体８）。 Ｂ．式（Ｉ）の化合物の製造 実施例Ｂ．１ ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（気体）をテトラヒドロフ
ラン（１００ｍｌ）中の中間体５（０．０１４５モル）
及びＣａＯ（５．２８ｇ）の混合物を通して８分間泡立
たせた。反応混合物を１２５℃においてＰａｒｒ反応器
中で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。固体
を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物を飽和ＮａＨＣＯ
3水溶液で洗浄し、次いでＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出し
た。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ
た。残留物をシリカゲル上のショート・オープン・カラ
ムクロマトグラフィー（ｓｈｏｒｔ ｏｐｅｎ ｃｏｌ
ｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）により精製し
た（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９８／
２）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、（±）−
［（２α，３ａβ，１２ｂα）＋（２α，３ａα，１２
ｂβ）］−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テ
トラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ−
［３，４：６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラ
ン−２−メタンアミンを得た（化合物１）。 ｂ）化合物１をジエチルエーテル（２０ｍｌ）中に溶解
し、６Ｎ ＨＣｌ／２−プロパノールの滴下により塩酸
塩（１：１）に転換した。溶媒を蒸発させた。残留物を
煮沸２−プロパノン下で摩砕し、濾別し、乾燥し、２．
１７ｇ（４３％）の（±）−［（２α，３ａβ，１２ｂ
α）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラ
ヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ−［３，
４：６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２
−メタンアミン塩酸塩を得た（化合物２；融点２３９．
１℃）。 ｃ）追加の出発材料を用いて段階ａ）及びｂ）の手順を
繰り返した後、母液（化合物２の濾別の後に残る）の溶
媒を蒸発させた。残留物をＲＰ−１８上のＨＰＬＣによ
り精製した（溶離剤：（Ｈ2Ｏ中の０．５％酢酸アンモ
ニウム）／ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ3ＣＮ勾配溶離）。純粋な画
分を集め、溶媒を蒸発させ、０．４００ｇの（±）−
［（２α，３ａα，１２ｂβ）−１１−フルオロ−３，
３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］−シクロヘプタ
［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミンを得た（化合
物３）。 実施例Ｂ．２ ａ）ＮＨ4ＯＨ水溶液を用いる処理及びＣＨ2Ｃｌ2を用
いる抽出により化合物２（０．００５モル）を遊離の塩
基に転換した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶
媒を蒸発させた。遊離の塩基の残留物をＣｈｉｒａｌｃ
ｅｌ ＯＪ上のキラルカラムクロマトグラフィー（溶離
剤：ヘキサン／エタノール ９０／１０）によりそのエ
ナンチオマーに分離した。２つの純粋な画分の群を集
め、それらの溶媒を蒸発させ、０．７０２ｇ（４５％）
のＡ−（２α，３ａβ，１２ｂα）−１１−フルオロ−
３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプタ
［１，２−ｂ］フラン−２−メタナミン（化合物４）及
び０．６７０ｇ（４３％）のＢ−（２α，３ａβ，１２
ｂα）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テト
ラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ−［３，
４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−
メタンアミン（化合物５）を得た。類似して、化合物３
をＡ−（２α，３ａα，１２ｂβ）−１１−フルオロ−
３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプタ
［１，２−ｂ］フラン−２−メタナミン（化合物６）及
びＢ−（２α，３ａα，１２ｂβ）−１１−フルオロ−
３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプタ
［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミン（化合物７）
に分離した。 ｂ）化合物５（０．０５８４モル）を室温においてエタ
ノール（２８０ｍｌ）中で撹拌した。エタノール（５０
ｍｌ）中のＬ−酒石酸（０．０５８４モル）の溶液（加
熱により溶解）を室温で加え、混合物を室温で４時間撹
拌した。沈殿を濾別し、乾燥し（真空、４０℃、１６時
間）、１９．１ｇ（７１％）の［Ｂ−（２α，３ａβ，
１２ｂα）］−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ
−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ−
［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン
−２−メタンアミン （＋）−［Ｒ−Ｒ＊，Ｒ＊）］−
２，３−ジヒドロキシブタン二酸塩（１：１）を得た
（化合物１１）。 実施例Ｂ．３ 中間体５（０．００３０モル）及びモルホリン（０．０
０７５モル）の混合物を１００℃で３時間撹拌し、次い
で室温に冷却し、追加のモルホリン（０．００７５モ
ル）を加え、反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、次
いで室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で処理した。沈殿を濾別
し、濾液を蒸発させた。残る油をシリカゲル上のショー
ト・オープン・カラムクロマトグラフィーにより精製し
た（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２）。純
粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチル
エーテル中に溶解し、塩酸塩（１：１）に転換した。沈
殿を濾別し、乾燥し、０．８２ｇ（７０％）の［（２
α，３ａβ，１２ｂα）＋（２α，３ａα，１２ｂ
β）］−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テト
ラヒドロ−２−（４−モルホリニルメチル）−２Ｈ−ジ
ベンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−
ｂ］フラン塩酸塩を得た（化合物１９；融点２８１．１
℃）。
【００６５】表１は上記の方法の１つに類似して製造さ
れた式（Ｉ）の化合物を挙げている。
【００６６】
【表１】
【００６７】下記の表２は上記の反応法の１つに類似し
て製造される他の式の化合物を挙げている。
【００６８】
【表２】
【００６９】Ｃ．薬理学的実施例 実施例Ｃ．１．：「ラットへのｍＣＰＰ試験」 ラットを１時間という試験−前時間Ｔにおいて種々の投
薬量で試験化合物を用いて処置し、そして試験の１５分
前に１ｍｇ／ｋｇのｍＣＰＰ（メタクロロフェニルピペ
ラジン）を静脈内注射して処置した。試験−前時間Ｔが
経過した後、処置されたラットにＤｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒ
ｅｓ．１８，１１９−１４４（１９８９）に記載されて
いる通りであるがＫｌｅｖｅｒｌｕｘR（１２Ｖ／２０
Ｗ）光源の代わりに赤外光源を用い、「ラットについて
のオープンフィールド試験（Ｏｐｅｎ Ｆｉｅｌｄ Ｔ
ｅｓｔ ｏｎ Ｒａｔｓ）」を受けさせた。試験された
ラットの４０％又はそれより多くがｍＣＰＰ誘導効果の
抑制、すなわちｍＣＰＰ−拮抗作用を示す投薬量を活性
投薬量と定義した。化合物番号２及び８〜１６は２．５
ｍｇ／ｋｇ又はそれより低い試験投薬量で活性であっ
た。他の化合物は試験しなかったか又はもっと高い投薬
量で活性であった。試験されたラットの１００％がｍＣ
ＰＰ誘導効果の完全な抑制を示すことを意味するｍＣＰ
Ｐ誘導効果の完全拮抗作用は、化合物番号２及び１０の
場合に２．５ｍｇ／ｋｇ又はそれ未満の投薬量で観察さ
れた。
【００７０】ｍＣＰＰ誘導効果の逆転（ｒｅｖｅｒｓｉ
ｎｇ）における試験化合物の作用の迅速な開始を調べる
ために、ラットを１５分という試験−前時間Ｔにおいて
ｍＣＰＰを用いて静脈内により処置し、そして５分とい
う試験−前時間Ｔにおいて種々の投薬量で試験化合物を
用いて静脈内により処置して上記の実験を繰り返した。
化合物番号２、８、９、１０、１１及び１２は２．５ｍ
ｇ／ｋｇ又はそれより低い試験投薬量で活性であり、か
くして迅速な作用の開始を有することが証明された。 実施例Ｃ．２：「ラットにおけるアポモルフィン、トリ
プタミン、ノルエピネフリン（ＡＴＮ）試験」 本化合物の抗精神病活性は、ラットにおける組み合わせ
アポモルフィン（ＡＰＯ）、トリプタミン（ＴＲＹ）及
びノルエピネフリン（ＮＯＲ）試験において得られる実
験データにより証明される。該組み合わせアポモルフィ
ン、トリプタミン及びノルエピネフリン試験はＡｒｃ
ｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．，２２７，２３
８−２５３（１９７７）に記載されており、薬剤が特定
の神経伝達物質系に中枢的（ＣＮＳ）ならびに末梢的に
影響し得る相対的特異性の実験的評価を与える。特に該
試験はドパミンへの（例えば激越（ａｇｉｔａｔｉｏ
ｎ）及び常同症のようなドパミン作用薬アポモルフィン
を用いて誘発される症状の予防により）、セロトニンへ
の（例えば両側性間代性痙攣、震え及び後方移動（ｂａ
ｃｋｗａｒｄ ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）のようなセロト
ニン作用薬トリプタミンを用いて誘発される中枢症状な
らびに例えばチアノーゼのような末梢症状の予防によ
り）ならびにノルエピネフリンへの（α−作用薬ノルエ
ピネフリンの投与の際の死亡の予防又は遅延により）式
（Ｉ）の試験化合物の拮抗活性を示す。ＷＯ９７／３８
９９１に特定的に開示されている化合物と比較した本化
合物の好ましい薬理学的性質は、それがアポモルフィン
及びトリプタミンにより誘発される中枢症状に拮抗でき
ることにある。
【００７１】表３は本化合物番号９、１１、１２及び１
３の場合のｍｇ／ｋｇにおけるＥＤ50値（誘導される症
状が試験されたラットの５０％において拮抗される有効
投薬量）をＷＯ９７／３８９９１に開示されている以下
の化合物と比較している：
【００７２】
【表３】
【００７３】試験化合物が中枢的に誘導された症状に拮
抗したか否かを決定するための観察は、試験化合物の皮
下投与に続く３０分においてアポモルフィン拮抗作用に
関してそして９０分においてトリプタミン拮抗作用に関
して行われた。
【００７４】
【表４】
【００７５】Ｄ．組成物実施例 これらの実施例を通じて用いられる「活性成分」（Ａ．
Ｉ．）は式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得
る酸付加塩、立体化学的異性体又はそのＮ−オキシド形
態に関する。 実施例Ｄ．１：経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（９ｇ）及び４−ヒドロ
キシ−安息香酸プロピル（１ｇ）を煮沸精製水（４ｌ）
に溶解した。この溶液の３ｌ中に最初に２，３−ジヒド
ロキシブタン二酸（１０ｇ）及びその後Ａ．Ｉ（２０
ｇ）を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分
と合わせ、１，２，３−プロパントリオール（１２１）
及びソルビトール７０％溶液（３１）をそこに加えた。
サッカリンナトリウム（４０ｇ）を水（５００ｍｌ）中
に溶解し、ラズベリーエッセンス（２ｍｌ）及びグース
ベリーエッセンス（２ｍｌ）を加えた。後者の溶液を前
者と合わせ、２０ｌの容積とするのに十分な量の水を加
え、茶さじ１杯（５ｍｌ）当たりに５ｍｇの活性成分を
含む経口用溶液を得た。得られる溶液を適した容器に充
填した。 実施例Ｄ．２：フィルム−コーティング錠 錠剤芯の調製 Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）及び澱
粉（２００ｇ）の混合物を十分に混合し、その後水（２
００ｍｌ）中のドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）及びポ
リビニルピロリドン（１０ｇ）の溶液で加湿した。湿潤
粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別した。次いで微
結晶セルロース（１００ｇ）及び水素化植物油（１５
ｇ）を加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、そ
れぞれ１０ｍｇの活性成分を含む１０．０００個の錠剤
を得た。 コーティング 変性エタノール（７５ｍｌ）中のメチルセルロース（１
０ｇ）の溶液に、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のエ
チルセルロース（５ｇ）の溶液を加えた。次いでジクロ
ロメタン（７５ｍｌ）及び１，２，３−プロパントリオ
ール（２．５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール
（１０ｇ）を溶融し、ジクロロメタン（７５ｍｌ）中に
溶解した。後者の溶液を前者に加え、次いでオクタデカ
ン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニルピロリドン
（５ｇ）及び濃厚着色剤懸濁液（３０ｍｌ）を加え、全
体を均一化した。かくして得られた混合物をコーティン
グ装置で錠剤芯にコーティングした。 実施例Ｄ．３：注入可能溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．８ｇ）及び４−ヒ
ドロキシ安息香酸プロピル（０．２ｇ）を注入用の煮沸
水（５００ｍｌ）中に溶解した。約５０℃に冷却した
後、撹拌しながら乳酸（４ｇ）、プロピレングリコール
（０．０５ｇ）及びＡ．Ｉ．（４ｇ）を加えた。溶液を
室温に冷却し、１０００ｍｌとするのに十分な量の注入
用水を補足し、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含む溶液を得
た。溶液を濾過により滅菌し、無菌の容器に充填した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｐ 25/06 Ａ６１Ｐ 25/06 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/30 25/30 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 405/06 405/06 493/04 １１１ 493/04 １１１ (72)発明者 フエルナンデス−ガデア，フランシス コ・ザビエル スペイン・イー−45593トレド・セロデ ラスペルデイセス（バルガス）・サグラ 20 (72)発明者 ギル−ロペテグイ，ピラル スペイン・イー−45002トレド・サンタ ウルスラ10 (72)発明者 デイアス−マルテイネス，アドルフオ スペイン・イー−28903マドリツド・２ デイ ゲタフエ・アベニダエスパニヤ43 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/93 A61K 31/343 A61K 31/4525 A61K 31/496 A61K 31/5377 A61K 31/55 C07D 401/06 C07D 405/06 C07D 493/04 111 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、 ｎはゼロ、１、２、３、４、５又は６であり； ＸはＣＨ2又はＯであり； Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、
    Ｃ1-6アルキルカルボニル、ハロメチルカルボニル又は
    ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ
    1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカ
    ルボニルもしくはアリールで置換されたＣ1-6アルキル
    であるか；あるいはＲ1及びＲ2はそれらが結合している
    窒素原子と一緒になってモルホリニル環又は式： 【化２】 の基を形成することができ、 ここで Ｒ9、Ｒ10Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して水素、ハ
    ロ、ハロメチル又はＣ1-6アルキルであり； ｍはゼロ、１、２又は３であり； Ｒ13、Ｒ14Ｒ15及びＲ16はそれぞれ独立して水素、Ｃ
    1-6アルキル、アリール又はアリールカルボニルである
    か；あるいは Ｒ15及びＲ16は一緒になって２価の基Ｃ4-5アルカンジ
    イルを形成することができ； Ｒ17は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニ
    ル、ハロメチルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカル
    ボニル、アリール、ジ（アリール）メチル又はヒドロキ
    シ、Ｃ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキ
    ルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル
    もしくはアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり； Ｒ3及びＲ4は両方ともハロゲンであるか；あるいは Ｒ3はハロゲンであり且つＲ4は水素であるか；あるいは Ｒ3は水素であり且つＲ4はハロゲンであり； アリールはフェニル又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アル
    キル及びハロメチルから選ばれる１、２又は３個の置換
    基で置換されたフェニルである］ の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され
    得る付加塩又は立体化学的異性体。
  2. 【請求項２】 ＸがＣＨ2である請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 炭素原子３ａ及び１２ｂ上の水素原子が
    四環式環系により決定される平均平面の反対側にある請
    求項１又は２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3がハロであり且つＲ4が水素である請
    求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｎが１である請求項１〜４のいずれか１
    つに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1及びＲ2の両方がそれぞれ独立して水
    素又はＣ1-6アルキルから選ばれるか、あるいはそれら
    が結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル環
    又は式（ｃ）もしくは（ｅ）の基を形成する請求項１〜
    ５のいずれか１つに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 化合物が１１−フルオロ−３，３ａ，
    ８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−
    ジベンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−
    ｂ］フラン−２−メタンアミン；その立体化学的異性体
    又は製薬学的に許容され得る付加塩あるいはそのＮ−オ
    キシド形態である請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 製薬学的に許容され得る担体及び活性成
    分として治療的に有効な量の請求項１〜７のいずれか１
    つに記載の化合物を含んでなる製薬組成物。
  9. 【請求項９】 薬剤として用いるための請求項１〜７の
    いずれか１つに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】不安、精神病、精神分裂病、うつ病、片
    頭痛、睡眠障害及び薬物乱用の嗜癖性の処置のための薬
    剤の製造における請求項１〜７のいずれか１つに記載の
    化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 ａ）反応に不活性な溶媒中そして場合
    により適した塩基の存在下で、式（ＩＩ）の中間体を式
    （ＩＩＩ）の中間体を用いてＮ−アルキル化し、 【化３】 ここで、中間体（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）においてＲ1〜
    Ｒ4、ｎ及びＸは請求項１において定義したとおりであ
    り、Ｗは適した脱離基である； ｂ）式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において既知の変
    換に従って互いに転換し、さらに、必要に応じて、式
    （Ｉ）の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な
    無毒性酸付加塩に転換するか、又は塩基を用いる処理に
    より治療的に活性な無毒性塩基付加塩に転換し、あるい
    は逆に酸付加塩の形態をアルカリを用いる処理により遊
    離の塩基に転換するか、又は塩基付加塩を酸を用いる処
    理により遊離の酸に転換し； そして、必要に応じて、その立体化学的異性体又はＮ−
    オキシド形態を製造することを特徴とする請求項１に記
    載の化合物の製造法。
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA79248C2 (en) * 2001-11-09 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
HUP0402325A2 (hu) * 2001-12-07 2005-02-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Eljárás cisz-fuzionált 3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo [3,4:6,7] ciklohepta [1,2-b]furán-származékok előállítására
DE60203937T2 (de) * 2001-12-07 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Herstellung von trans-kondensierte 3,3a,8,12b-tetrahydro-2h-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivaten
HRP20020305A8 (en) 2002-04-10 2009-03-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
HRP20020441A2 (en) * 2002-05-21 2003-12-31 Pliva D D 1-oxa-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof
HRP20030160A2 (en) * 2003-03-06 2005-04-30 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. 1-thiadibenzoazulene derivatives and biological action thereof
HRP20030885A2 (en) * 2003-11-03 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 2-THIA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYYTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030954A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva D.D. USE OF 1-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030955A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-OXADIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030958A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,3-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030959A2 (ja) * 2003-11-21 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o.
HRP20030957A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-THIA-3-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030953A2 (en) * 2003-11-21 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. PREPARATION OF 1-AZA-2-OXA-DIBENZO[e,h]AZULENES AND THEIR USE FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030956A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU
HRP20040104A2 (en) * 2004-01-30 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Use of benzonaphthoazulenes for the manufacture of pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of central nervous system diseases and disorders
US20070197525A1 (en) * 2004-06-14 2007-08-23 Cid-Nunez Jose M Novel tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
WO2006000555A2 (en) 2004-06-23 2006-01-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel unsaturated tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
EP1824820A2 (en) * 2004-12-07 2007-08-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic tetrahydrofuran,pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives
AU2011202995B2 (en) * 2004-12-07 2012-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives
CN101107254B (zh) * 2005-01-27 2010-12-08 詹森药业有限公司 在中枢神经系统病症的治疗中作为5ht2抑制剂的杂环四环四氢呋喃衍生物
US20080214572A1 (en) * 2005-05-19 2008-09-04 Francisco Javier Fernandez-Gadea Selected Tetracyclic Tetrahydrofuran Derivatives Containing a Cyclic Amine Side Chain
EA200702626A1 (ru) * 2005-05-26 2008-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Новые замещённые тетрациклические производные тетрагидрофурана, пирролидина и тетрагидротиофена и их применение в качестве лекарственного средства
CN101228154B (zh) * 2005-06-17 2014-01-29 詹森药业有限公司 包含环状胺侧链的四环四氢呋喃衍生物
US9125866B1 (en) 2015-01-28 2015-09-08 King Saud University Antidepressant compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552399A (en) * 1994-11-02 1996-09-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic azepine derivatives
DE69520071T2 (de) * 1994-11-02 2001-09-13 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte tetracyclische oxazepine- und thiazepinederivate mit 5-ht2 rezeptoraffinität
ES2196328T3 (es) 1996-04-12 2003-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de tetrahidrofurano tetraciclicos sustituidos.
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