KR20010023292A - 할로겐 치환된 테트라사이클릭 테트라하이드로퓨란 유도체 - Google Patents

할로겐 치환된 테트라사이클릭 테트라하이드로퓨란 유도체 Download PDF

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KR20010023292A
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
상기식에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
X는 CH2또는 O이며;
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 할로메틸카보닐,또는 하이드록시, C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬옥시카보닐 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이거나; R1및 R2는 결합되어 있는 질소원자와 함께 모르폴리닐 환 또는 임의로 치환된 헤테로사이클이고:
R3및 R4는 모두 할로겐이거나;
R3는 할로겐이고 R4는 수소이거나;
R3는 수소이고 R4는 할로겐이며;
아릴은 페닐 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬 및 할로메틸로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체로 치환된 페닐이다. 화학식(I)의 화합물을 치료제로 사용할 수 있다.

Description

할로겐 치환된 테트라사이클릭 테트라하이드로퓨란 유도체{Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives}
본 발명은 항정신병, 심혈관 및 위운동 활성을 갖는 할로겐 치환된 테트라사이클릭 테트라하이드로퓨란 유도체 및 그의 제조에 관한 것이다; 추가로 그를 포함하는 조성물, 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
1997. 10. 23 에 공개된 WO 97/38991은 테트라사이클릭 테트라하이드로퓨란 유도체를 개시하고 있다. WO 96/14320 및 WO 96/14321은 모두 항정신병, 심혈관 및 위운동 활성을 갖는 이속사졸리딘 함유 테트라사이클릭 유도체를 개시하고 있다.
Monkovic 등에 의한 논문(J. Med. Chem. (1973), 16(4), p. 403-407)은 (±)-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N-메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]-사이클로헵타-[1,2-b]퓨란-2-메탄아민 옥살산의 합성을 기재하고 있다. 상기 화합물은 가능성 있는 항울제로 합성되었다; 그러나, 이 특정 테트라하이드로퓨릴아민 유도체는 300 mg/kg의 용량에서 항울제로서 비활성적이었다.
본 화합물은 그의 디벤조아제핀 환상의 특이한 치환 양식 및 이속사졸리딘 환 대신 테트라하이드로퓨란 환의 존재에 의해 공지 화합물들과 구조적으로 상이하며, 유용한 약리학적 및 생리화학적 성질에 의해 추가로 구별된다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
상기식에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
X는 CH2또는 O이며;
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 할로메틸카보닐,또는 하이드록시, C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬옥시카보닐 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이거나; R1및 R2는 결합되어 있는 질소원자와 함께 모르폴리닐 환 또는 화학식:
(여기에서, R9, R10, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 할로메틸 또는 C1-6알킬이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
R13, R14, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴카보닐이거나;
R15및 R16은 함께 이가 라디칼 C4-5알칸디일을 형성할 수 있고;
R17은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 할로메틸카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, 아릴, 디(아릴)메틸, 또는 하이드록시, C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬옥시카보닐 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이다)의 라디칼을 형성할 수 있고;
R3및 R4는 모두 할로겐이거나;
R3는 할로겐이고 R4는 수소이거나;
R3는 수소이고 R4는 할로겐이며;
아릴은 페닐, 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬 및 할로메틸로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체로 치환된 페닐이다.
이상의 정의에 있어서, C1-6알킬은 예를들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 헥실과 같은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하고; C4-5알칸디일은 예를들어, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일과 같은 4 내지 5 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하며; 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 총칭이다. 용어 할로메틸은 모노-, 디- 및 트리할로메틸을 포함하는 의미이다. 할로메틸의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 특히 트리플루오로메틸이다.
이상에서 언급한 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 부가염은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적 활성 무독성 염기 및 산부가염을 포함하는 것을 의미한다. 염기로서 유리된 형태로 존재하는 화학식(I)의 산부가염 형태는 화학식(I) 화합물의 유리 염기 형태를 예를들어, 할로겐화수소산(예: 염산, 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 예를들어, 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등과 같은 유기산과 같은 적절한 산으로 처리하여 얻을 수 있다.
특정 산부가염은 염산 및 [R-(R*,R*)]-2,3-디하이드록시부탄디오산(다른 명칭은 예를들어 타르타르산, d-타르타르산 및 L-타르타르산이다)을 포함한다.
산성 양성자를 함유하는 화학식(I)의 화합물을 적절한 유기 및 무기 염기로 처리하여 치료학적 활성 무독성 염기(즉, 금속 또는 아민) 부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 적절한 염기염 형태는 예를들어, 암모늄염, 알칼리 및 알칼리토금속염(예: 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염 등), 유기염기와의 염, 예를들어, 벤즈아틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민염, 및 예를들어, 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 역으로 상기 염형태를 적절한 염기 또는 산으로 처리하여 유리 형태로 전환시킬 수 있다.
이상에서 사용된 용어 부가염은 화학식(I)의 화합물 및 그 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 그러한 용매화물은 예를들어, 수화물, 알콜레이트 등이다.
화학식(I) 화합물의 N-옥사이드 형태는 한 개 또는 수 개의 질소원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식(I)의 화합물, 특히 R1및 R2치환체를 가진 질소가 N-산화된 N-옥사이드를 포함하는 것을 의미한다.
이상 및 이하에서 사용된 용어 "입체화학적 이성체 형태"는 화학식(I)의 화합물이 존재할 수 있는 모든 가능한 입체이성체 형태를 의미하므로, 에난티오머, 에난티오머 혼합물 및 디아스테레오머 혼합물도 포함한다. 다르게 언급하거나 표시하지 않는한, 화합물의 화학적 의미는 기본 분자구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 함유하는, 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물, 및 특히 라세미 혼합물을 나타낸다. 동일한 것이 화학식(I)의 최종산물을 제조하는데 사용되는, 여기에 기재된 중간체에 적용된다. 화학식(I) 화합물의 입체화학적 이성체 형태 및 그러한 형태의 혼합물이 화학식(I)에 포함되는 것으로 한다.
여기에 언급된 화합물 및 중간체의 순수 입체이성체 형태는 상기 화합물 또는 중간체의 동일한 기본 분자구조의 다른 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태를 실질적으로 갖지 않는 이성체로 정의된다. 특히, 용어 '입체화학적으로 순수한 화합물 또는 중간체'는 적어도 80%의 입체이성체 과잉(즉, 최소 90%의 하나의 이성체 및 최대 10%의 다른 가능한 이성체) 내지 100%의 입체이성체 과잉(즉, 100%의 하나의 이성체이고 다른 것은 없음)을 갖는 화합물 또는 중간체, 더욱 특히, 90% 내지 100%의 입체이성체 과잉, 더더욱 특히, 94% 내지 100%의 입체이성체 과잉 및 가장 특히, 97% 내지 100%의 입체이성체 과잉을 갖는 화합물 또는 중간체에 관한 것이다. 용어 '에난티오머적으로 순수한' 및 '디아스테레오머적으로 순수한' 또는 균등한 용어는 해당 혼합물의 에난티오머 과잉 및 디아스테레오머 과잉 각각에 관해서 유사한 방식으로 이해되어야 한다.
Chemical Abstracts 명명법에 의해 정의된 화학식(I)의 화합물에 존재하는 테트라사이클릭 환-시스템의 넘버링은 화학식(I')에 나타낸 바와 같다:
화학식(I)의 화합물은 적어도 3 개의 비대칭 중심, 즉 탄소원자 2, 탄소원자 3a 및 탄소원자 12b를 갖는다. 탄소원자 3a 및 12b는 연결된 환 시스템의 일부이다. 이 때, 2 개를 초과하는 비대칭 탄소원자가 환 시스템상에 존재하는 경우, 가장 낮은 환 번호를 갖는 비대칭 탄소원자로 정의되는, 참조 탄소원자(reference carbon atom)상에서 최우선(highest in priority) 치환체(Cahn-Ingold-prelog 순서 규칙에 따라)는 임의로 언제나 환 시스템에 의해 결정되는 중간 평면의 "α" 위치에 있다. 참조 원자상의 최우선 치환체 위치에 대한 다른 비대칭 탄소원자상의 최우선 치환체 위치는 "α" 또는 "β"로 명명된다. "α"는 최우선 치환체가 환 시스템에 의해 결정되는 중간 평면의 동일측에 있음을 의미하고, "β"는 최우선 치환체가 환 시스템에 의해 결정되는 중간 평면의 반대측에 있음을 의미한다.
일부 화학식(I)의 화합물 및 그 제조에 사용되는 중간체의 절대 입체화학적 배치는 실험적으로 결정되지 않았다. 그 경우 실제 입체화학적 배치에 대한 추가 언급 없이, 처음 분리된 입체화학적 이성체 형태를 "A"로 두번째 것을 "B"로 나타내었다. 그러나, 상기 "A" 및 "B" 이성체 형태는 "A" 및 "B"가 에난티오머 관계에 있는 경우 예를들어 광학 회전을 명백하게 특징으로 할 수 있다. 당업자는 예를들어, X-레이 회절과 같은 공지의 방법을 이용하여 그러한 화합물의 절대 배치를 결정할 수 있다.
예를들어, 입체화학적 기호 A-(2α,3aβ,12bα)를 갖는 화합물 4는 (a) 탄소원자 2가 R 배치를 갖는 참조 원자이고 -CH2-N(CH3)2치환체가 중간 평면의 α-측에 있으며, 수소 치환체가 -CH2-N(CH3)2치환체에 대한 중간 평면의 반대측에 있기 때문에 탄소원자 3a는 S 배치를 갖고, 수소 치환체가 -CH2-N(CH3)2치환체에 대한 중간 평면의 동일측에 있기 때문에 탄소원자 12b는 R 배치를 갖는 [2R-(2α,3aβ, 12bα) 배치, 또는 (b) 탄소원자 2는 S 배치, 탄소원자 3a는 R 배치 및 탄소원자 12b는 S 배치를 갖는 [2S-(2α,3aβ, 12bα) 배치를 갖는 순수 에난티오머를 나타낸다.
이하에서 사용될때, 용어 "화학식(I)의 화합물"은 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성체 형태 및 N-옥사이드 형태도 포함한다.
화합물의 특별한 그룹은 탄소원자 3a 및 12b상의 두 개의 수소원자가 테트라사이클릭 환 시스템에 의해 결정되는 중간 평면의 반대측에 있는 화학식(I)의 화합물이다. 흥미로운 화합물은 R1및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나, R1및 R2가 결합되어 있는 질소원자와 함께 모르폴리닐 환 또는 화학식(c) 또는 (e)의 라디칼을 형성하는 화학식(I)의 화합물이다; 특히 흥미로운 것은 R1및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸; 더욱 특히 R1및 R2가 모두 메틸인 화학식(I)의 화합물이다.
다른 흥미로운 화합물은 X가 CH2인 화학식(I)의 화합물이다.
또다른 흥미로운 화합물은 n이 1, 2 또는 3, 더욱 특히, n이 1인 화학식(I)의 화합물이다.
특별한 화합물은 R3가 수소이고 R4가 할로, 더욱 특히 불소인 화학식(I)의 화합물이다.
다른 특별한 화합물은 R4가 수소이고 R3가 할로, 더욱 특히 불소인 화학식(I)의 화합물이다.
또다른 특별한 화합물은 R3및 R4가 모두 할로, 더욱 특히 모두 불소인 화학식(I)의 화합물이다.
바람직한 화합물은 탄소원자 3a 및 12b상의 두 개의 수소원자가 환 시스템에 의해 결정되는 중간 평면의 반대측에 있고, n이 1이며 R1및 R2가 메틸인 화학식(I)의 화합물이다.
11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]퓨란-2-메탄아민; 그의 입체화학적 이성체 형태 및 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 그의 N-옥사이드 형태, 더욱 특히, 예를들어 (±)-(2α,3aβ,12bα)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]
사이클로헵타[1,2-b]퓨란-2-메탄아민 및 (±)-(2α,3aα,12bβ)-11-플루오로-3,3a,
8,12b-테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]퓨란-2-메탄아민과 같은, 탄소원자 3a 및 12b상의 두 개의 수소원자가 환 시스템에 의해 결정되는 중간 평면의 반대측에 있는 입체이성체 형태가 가장 바람직하다.
화학식(I)의 화합물은 화학식(II)의 중간체를 화학식(III)(여기에서, W는 할로와 같은 적당한 이탈기이다)의 중간체로 N-알킬화하여 일반적으로 제조할 수 있다. 중간체 (II) 및 (III)에서, R1내지 R4, n 및 X는 화학식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같다. 상기 N-알킬화는 예를들어, 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 메틸이소부틸케톤, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 반응-불활성 용매중에서, 임의로 적당한 염기 존재하에 편리하게 수행할 수 있다. 교반 및 승온, 예를들어 환류온도는 반응속도를 증진시킬 수 있다. 또다르게는, 상기 N-알킬화를 가압 반응용기를 사용하는 Monkovic 등(J. Med. Chem. (1973), 16(4), p. 403-407)에 의해 기재된 과정을 이용하여 수행할 수도 있다.
화학식(I)의 화합물을 또한 공지의 변환반응에 따라 서로 전환시킬 수 있다.
또한, 화학식(I)의 화합물을 삼가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 공지의 과정에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환시킬 수 있다. 상기 N-산화 반응은 화학식(I)의 출발물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 일반적으로 수행할 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를들어, 과산화수소, 알칼리금속 또는 알칼리토금속 과산화물(예: 과산화나트륨, 과산화칼륨)을 포함할 수 있다; 적절한 유기 과산화물은 예를들어, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산(예: 3-클로로벤젠카보퍼옥소산), 퍼옥소알칸산(예: 퍼옥소아세트산), 알킬하이드로퍼옥사이드(예: tert-부틸 하이드로퍼옥사이드)와 같은 퍼옥시산을 포함할 수 있다. 적당한 용매는 예를들어, 물, 저급 알칸올(예: 에탄올 등), 탄화수소(예: 톨루엔), 케톤(예: 2-부탄온), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄), 및 그러한 용매의 혼합물이다.
화학식(I) 화합물의 순수한 입체화학적 이성체 형태는 공지의 과정을 적용하여 얻을 수 있다. 디아스테레오머를 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를들어, 향류분배, 액체 크로마토그래피 등과 같은 물리적 방법에 의해 분리할 수 있다.
상기한 방법에서 제조된 화학식(I)의 화합물은 일반적으로 공지의 분해 과정에 따라 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물이다. 충분히 염기성 또는 산성인 화학식(I)의 라세미 화합물을 적당한 키랄 산 및 적당한 키랄 염기와의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머염으로 전환시킬 수 있다. 상기 디아스테레오머염 형태는 이어서 예를들어 선택적 또는 분획 결정화에 의해 분리되고, 에난티오머가 알칼리 또는 산에 의해 그로부터 방출된다. 화학식(I) 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 또다른 방법은 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 이용하는 것이다. 반응이 입체특이적으로 일어나는 경우, 상기 순수 입체화학적 이성체 형태는 또한 적절한 출발물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 유래할 수 있다. 바람직하게는 특정 입체이성체를 원하는 경우, 상기 화합물을 입체특이적 제조방법에 의해 합성할 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수한 출발물질을 사용한다.
상기한 중간체는 상업적으로 입수할 수 있거나 공지의 과정에 따라 제조할 수 있다. 예를들어, 화학식(III)의 중간체를 Monkovic 등(J. Med. Chem. (1973), 16(4), p. 403-407)에 의해 기재된 과정에 따라 제조할 수 있다.
또다르게는, 화학식(III-a)로 나타내어지는, n이 1인 화학식(III)의 중간체 또한 화학식(IV)의 에폭사이드 유도체를 화학식(V)(Y는 적당하게는 할로이다)의 그리냐 시약과 반응시켜, 이어서 Monkovic 등에 기재된 것과 같은 공지의 방법에 따라 폐환화시킬 수 있는 화학식(VI)의 중간체를 형성함으로써 제조할 수 있다.
화학식(IV)의 에폭사이드는 화학식(VII)의 중간체를 m-클로로퍼벤조산과 같은 적당한 과산화물로 과산화시키는 것과 같은 공지의 과정을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 5-HT2수용체, 특히, 5-HT2A및 5-HT2C수용체(M.D. Ferrari에 의해 편집되고 Leiden 대학의 Boerhaave 위원회에 의해 발간된 "신경 및 정신 질환에 있어서의 세로토닌(5-HT)"에서 D. Hoyer에 의해 기재된 명명법)에 대한 친화성을 나타낸다. 본 화합물의 세로토닌 길항 성질은 Drug Dev. Res., 13, 237-244 (1988)에 기재되어 있는 "랫트에 대한 5-하이드록시트립토판 시험"에서의 그들의 저해효과에 의해 증명될 수 있다. 나아가, 본 발명의 화합물은 후술하는 "랫트에 대한 mCPP 시험" 및 Arch. Int. Pharmacodyn, 227, 238-253 (1977)에 기재되어 있는 "랫트에 대한 복합 아포몰핀, 트립타민, 노르에피네프린(ATN) 시험"에서 흥미로운 약리학적 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 바람직한 물리화학적 성질을 갖는다. 예를들어, 그들은 특히 WO 96/14320 및 WO 96/14321에 개시된 화합물과 비교할때 화학적으로 안정한 화합물이다. 본 발명의 화합물은 또한 신속하게 작용을 개시한다.
이들 약리학적 및 물리화학적 성질에 있어서, 화학식(I)의 화합물은 불안, 우울증 및 경증 우울증, 양극성 질환, 수면- 및 성적장애, 정신병, 경계형 정신병, 정신분열증, 편두통, 인격장애 또는 비만-강박성 질환, 대인공포증 또는 공포성 발작, 기관 정신 질환, 유아의 정신 질환, 공격성, 노인의 기억장애 및 자세장애, 중독, 비만, 대식증 및 유사 질환과 같은 중추신경계 질환의 치료 또는 예방에 있어서 치료제로 유용하다. 특히, 본 화합물을 항불안제, 항정신병제, 항울제, 항-편두통제 및 남용 약물의 중독성 억제능을 갖는 약제로 사용할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 또한 운동장애의 치료에 있어서 치료제로 사용될 수 있다. 그러한 질환의 표준 치료제와 함께 본 화합물을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 또한 외상, 졸중, 퇴행성신경 질병 등에 의해 유발되는 신경계에 대한 손상; 고혈압, 혈전증, 졸중 등과 같은 심혈관 질환; 및 위장관계의 운동장애 등과 같은 위장 질환의 치료 또는 예방에 기여할 수 있다.
화학식(I) 화합물의 상기 용도에 있어서, 본 발명은 또한 상기한 질환을 치료하는데, 특히, 불안, 정신병, 정신분열증, 우울증, 편두통, 수면장애 및 남용 약물의 중독성을 치료하는데 유효한 치료량의 화학식(I) 화합물을 전신투여하는 것을 포함하는, 그러한 질환을 앓고 있는 온혈동물을 치료하는 방법을 제공한다.
따라서 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 이상에서 정의된 화학식(I)의 화합물에 관한 것이며, 특히 화학식(I)의 화합물을 불안, 정신병, 정신분열증, 우울증, 편두통, 수면장애 및 남용 약물의 중독성을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용할 수 있다.
그러한 질환의 치료에서 당업자는 이하에 제시된 시험 결과로부터 유효한 치료학적 1일 용량을 결정할 수 있다. 유효한 치료학적 1일 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중, 더 바람직하게는, 약 0.05 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 체중이다.
투여를 용이하게 하기 위해서, 대상 화합물을 투여 목적의 다양한 약제학적 형태로 제형화할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성성분으로서, 임의로 부가염 형태의, 치료학적 유효량의 특정 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 밀접하게 혼합하며, 이것은 투여에 필요한 제제 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태를 가질 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는, 경구, 직장, 경피 또는 비경구 주사에 의한 투여에 적당한, 바람직하게는 단일 제형이다. 예를들어, 경구 제형의 조성물을 제조하는데 있어서, 현탁제, 시럽제, 엘릭실제 및 액제와 같은 경구 액체 제제의 경우 예를들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 산제, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우 전분, 설탕, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체와 같은, 모든 통상의 약제학적 매질을 사용할 수 있다. 투여가 편리하므로, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 복용 단위형태이며, 그 경우 고체 약제학적 담체가 자명하게 사용된다. 비경구 조성물용 담체는 통상적으로 예를들어, 용해 보조를 위해 다른 성분을 포함하더라도, 적어도 많은 부분의 멸균수를 포함한다. 예를들어, 담체가 식염수 용액, 포도당 용액 또는 식염수 및 포도당 용액의 혼합물을 포함하는 주사용 액제를 제조할 수 있다. 화학식(I)의 화합물을 함유하는 주사용 액제를 지속적인 작용을 위한 오일로 제형화할 수 있다. 이 목적을 위해 적합한 오일은 예를들어, 땅콩유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 대두유, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들 및 기타 오일의 혼합물이다. 주사용 현탁제 또한 그 경우에 적합한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 피부에 심각한 해를 미치지 않는, 소량의 어떠한 성질의 적당한 첨가제와도 임의로 혼합한, 투과 증진제 및/또는 적당한 습윤제를 임의로 포함한다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 하고/거나 필요한 조성물의 제조를 도울 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법, 예를들어, 경피 패치, 스팟-온 또는 연고로 투여될 수 있다. 상응하는 염기 또는 산 형태 보다 증가된 수용해도로 인하여, 화학식(I) 화합물의 산 또는 염기 부가염이 수성 조성물의 제조에 더 적당하다.
약제학적 조성물에서 화학식(I) 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증가시키기 위하여, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 그의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를들어, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 알콜과 같은 공용매도 약제학적 조성물에서 화학식(I) 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선시킬 수 있다.
본 발명 화합물의 용해도를 증가시키는 다른 편리한 방법이 WO 97/44014에 기재되어 있다.
더욱 특히, 본 화합물을 (a) 화학식(I)의 화합물, 및 (b) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 수용성 폴리머를 포함하는 고체 분산물로 구성된 치료학적 유효량의 입자를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화할 수 있다.
용어 "고체 분산물"은 1의 성분이 다른 성분 또는 성분들을 통하여 거의 균일하게 분산되어 있는, 적어도 2 이상의 성분을 포함하는 고체 상태(액체 또는 기체 상태에 반대되는)에 있는 시스템을 의미한다. 상기 성분 분산물은 시스템이 전체적으로 화학적 및 물리적으로 균일 또는 균질하거나 열역학에서 정의된 하나의 상을 이룰 때, 그러한 고체 분산물을 "고체 용액"이라 한다. 고체 용액은 그 성분들이 투여되는 유기체에 통상 쉽게 생체이용되므로 바람직한 물리적 시스템이다.
용어 "고체 분산물"은 또한 고체 용액 보다 전체적으로 덜 균질한 분산물을 포함한다. 그러한 분산물은 전체적으로 화학적 및 물리적으로 균일하지 않고 1 초과의 상을 포함한다.
입자상의 수용성 폴리머는 20 ℃ 용액의 2% 수용액에 용해될 때 1 내지 100 mPa.s의 겉보기 점도를 갖는 폴리머이다.
바람직한 수용성 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 즉 HPMC이다. 약 0.8 내지 약 2.5의 메톡시 치환율 및 약 0.05 내지 약 3.0의 하이드록시프로필 몰 치환을 HPMC는 일반적으로 수용성이다. 메톡시 치환율은 셀룰로스 분자의 무수글루코스 단위당 메틸 에테르 그룹의 평균 수를 말한다. 하이드록시프로필 몰 치환은 셀룰로스 분자의 각 무수글루코스 단위와 반응하는 프로필렌 옥사이드의 평균 몰수를 말한다.
이상에서 언급한 입자는 성분의 고체 분산물을 먼저 제조한후, 임의로 그 분산물을 갈거나 제분하여 제조할 수 있다. 용융-압출, 분무-건조 및 용액-증발을 포함하는 다양한 기술이 고체 분산물을 조제하기 위해 존재하며, 용융-압출이 바람직하다.
상기한 약제학적 조성물을 투여가 용이하고 용량이 균일한 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구범위에 사용된 복용 단위 형태는 필요한 약제학적 담체와 함께, 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 예정된 량의 활성성분을 각각 함유하는, 단일 복용량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말한다. 그러한 복용 단위 형태의 예는 정제(눈금정 또는 제피정 포함), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 액제 또는 현탁제, 티스푼제, 테이블스푼제 등 및 그의 분리된 다중회분이다.
이하 실시예는 설명하고자 하는 것이고 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 A.1
a) LiAlH4(0.0686 mol)를 테트라하이드로퓨란(75 ㎖)중의 AlCl3(0.0718 mol) 현탁액에 적가하고, 빙욕상 및 N2기류하에서 냉각하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10 분동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(75 ㎖)중의 2-플루오로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-온(0.0653 mol, DE 3,644,462에 기재된 바와 같이 제조) 용액을 적가하고 결과 반응혼합물을 실온으로 가온하였다. 그후, 반응혼합물을 2 시간동안 교반 환류하였다. 혼합물을 빙욕상에서 냉각하였다. 물 및 CH2Cl2를 가하였다. 유기층을 NaHCO3포화 수용액으로 세척, 건조, 여과하고 용매를 증발시켜 13.16 g(96%)의 2-플루오로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐(중간체 1)을 얻었다.
b) 메타클로로퍼벤조산(0.0501 mol)을 CHCl3(40 ㎖)에 용해시켰다. 유기용액을 건조, 여과하고 여액을 CHCl3(70 ㎖)중의 중간체 1(0.0417 mol) 및 1,4-벤젠디올(0.26 g) 용액에 적가하여, 60 ℃에서 교반하였다. 반응혼합물을 60 ℃에서 2.5 시간동안 교반한후, 빙욕상에서 냉각하여 10% Na2CO3수용액 및 식염수로 세척, 건조, 여과하고 여액을 증발시켜 10.42 g의 3-플루오로-6,10b-디하이드로-1aH-디벤조
-[3,4:6,7]사이클로헵트[1,2-b]옥시렌(중간체 2)을 얻었다.
c) 브로모-2-프로페닐-마그네슘(0.0542 mol)을 N2기류하에서 테트라하이드로퓨란(120 ㎖)중의 중간체 2(0.04956 mol) 용액에 적가하였다. 반응혼합물을 실온에서 30분동안 교반한후, 2 시간동안 교반 환류하였다. 반응혼합물을 빙욕상에서 냉각하고 20% NH4Cl 용액으로 퀀칭하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리, 건조, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 HPLC(용리제: 헥산/에틸아세테이트 9/1)로 정제하고 두 레지오(regio)-이성체로 분리하였다. 두 순수 분획 그룹을 모으고 그 용매를 증발시켜 4.79 g(36%)의 (±)-트랜스-8-플루오로-10,11-디하이드로-11-(2-프로페닐)-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-올(중간체 3)과 2.52 g(19%)의 (트랜스)-2-플루오로-10,11-디하이드로-11-(2-프로페닐)-5H-디벤조
[a,d]사이클로헵텐-10-올(중간체 4)을 얻었다.
d) 피리디늄 트리브로마이드(0.0175 mol)를 CHCl3(80 ㎖)중의 중간체 3(0.0175 mol) 용액에 나누어 첨가하고, 빙욕상에서 냉각하였다. 반응혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 물을 가하였다. 혼합물을 5 분동안 교반하였다. 유기층을 분리, 수세, 건조, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 짧은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 헥산/CH2Cl24:1, 이후 1:1)로 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켜, 5.02 g(83%)의 (±)-[(2α,3aβ,12bα)+(2α,3aα,
12bβ)]-2-(브로모메틸)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조-[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]퓨란(중간체 5)을 얻었다.
유사한 방법으로 (±)-[(2α,3aβ,12bα)+(2α,3aα,12bβ)]-2-(브로모메틸)
-5-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조-[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]퓨란(중간체 6)을 제조한다.
중간체 6과 유사한 아래 중간체를 또한 제조하였다:
(2α,3aβ,12bα)-2-(브로모메틸)-5-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]퓨란(중간체 7); 및
[(2α,3aβ,12bα)+(2α,3aα,12bβ)]-2-(브로모메틸)-5,11-디플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]퓨란(중간체 8).
B. 화학식(I) 화합물의 제조
실시예 B.1
a) N,N-디메틸아민(기체)으로 8 분동안 테트라하이드로퓨란(100 ㎖)중의 중간체 5(0.0145 mol) 및 CaO(5.28 g) 혼합물에 거품을 일으켰다. 반응혼합물을 125 ℃에서 16 시간동안 파르 반응기에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 방냉하였다. 고체를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 NaHCO3포화 수용액으로 세척한후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리, 건조, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 짧은 개방 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 98/2)로 정제하였다. 원하는 분획을 모으고 용매를 증발시켜, (±)-[(2α,3aβ,12bα)+(2α,3aα,12bβ)]-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]퓨란-2-메탄아민(화합물 1)을 얻었다.
b) 화합물 1을 디에틸 에테르(20 ㎖)에 용해시키고 6 N HCl/2-프로판올을 적가하여 염산염(1:1)으로 전환시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 끓는 2-프로판온하에 연마하고 여과 건조하여 2.17 g(43%)의 (±)-(2α,3aβ,12bα)-11-플루오로
-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]퓨란-2-메탄아민 하이드로클로라이드(화합물 2; mp. 239.1 ℃)를 얻었다.
c) 다량의 출발물질로 단계 a) 및 b)의 과정을 반복한후, 모액(화합물 2를 여과한후 남은)의 용매를 증발시켰다. 잔사를 RP-18 HPLC(용리제: (물중의 0.5% 암모늄 아세테이트)/CH3OH/CH3CN 구배 용리)로 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켜, 0.400 g의 (±)-(2α,3aα,12bβ)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]퓨란-2-메탄아민(화합물 3)을 얻었다.
실시예 B.2
a) 화합물 2(0.005 mol)를 수성 NH4OH로 처리하고 CH2Cl2로 추출하여 유리 염기로 전환시켰다. 분리된 유기층을 건조, 여과하고 용매를 증발시켰다. 유기-염기 잔사를 키라셀 OJ 키랄 칼럼 크로마토그래피(용리제: 헥산/에탄올 90/10)에 의해 에난티오머로 분리하였다. 두 순수 분획 그룹을 모으고 용매를 증발시켜, 0.702 g(45%)의 A-(2α,3aβ,12bα)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]퓨란-2-메탄아민(화합물 4) 및 0.670 g(43%)의 B-(2α,3aβ,12bα)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]퓨란-2-메탄아민(화합물 5)을 얻었다.
유사하게, 화합물 3을 A-(2α,3aα,12bβ)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]퓨란-2-메탄아민(화합물 6) 및 B-(2α,3aα,12bβ)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]퓨란-2-메탄아민(화합물 7)으로 분리하였다.
b) 화합물 5(0.0584 mol)를 실온에서 에탄올(280 ㎖)중에서 교반하였다. 에탄올(50 ㎖)중의 L-타르타르산(0.0584 mol) 용액(가열하여 용해시킨)을 실온에서 가하고 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조(진공, 40 ℃, 16 시간)하여, 19.1 g(71%)의 [B-(2α,3aβ,12bα)]-11-플루오로-3,3a,8,
12b-테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]퓨란-2-메탄아민 (+)-[R-R*,R*)]-2,3-디하이드록시부탄디오에이트(1:1)(화합물 11)를 얻었다.
실시예 B.3
중간체 5(0.0030 mol)와 모르폴린(0.0075 mol)의 혼합물을 100 ℃에서 3 시간동안 교반한후, 실온으로 냉각하고 모르폴린(0.0075 mol)을 더 가하여 반응혼합물을 100 ℃에서 1 시간동안 교반한후, 실온으로 냉각하고 CH2Cl2로 처리하였다. 침전물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 결과 오일을 짧은 개방 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2)로 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르에 용해시키고 염산염(1:1)으로 전환시켰다. 침전물을 여과 건조하여 0.82 g(70%)의 [(2α,3aβ,12bα)+(2α,3aα,12bβ)]-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2-(4-모르폴리닐메틸)-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]퓨란 하이드로클로라이드(화합물 19; mp. 281.1 ℃)를 얻었다.
표 1은 상기한 하나의 과정과 유사하게 제조한 화학식(I)의 화합물을 나타낸다.
아래 표 2는 상기한 하나의 반응 과정과 유사하게 제조한 기타 화학식의 화합물을 나타낸다.
C. 약리학적 실시예
실시예 C.1: "랫트에 대한 mCPP 시험"
랫트를 1 시간의 예비-시험 시간 T에 다양한 용량의 시험 화합물로 처리하고, 시험 15분전에 1 mg/kg mCPP(메타클로로페닐피페라진)를 정맥주사하였다. 예비-시험시간 T 경과후, 처리한 랫트를 Drug Dev. Res. 18, 119-144 (1989)에 기재된 바와 같은 "랫트에 대한 야외 시험"에 제공하되, KleverluxR(12V/20W) 광원 대신 적외광원을 사용하였다. 40% 이상의 시험 랫트가 mCPP 유도효과의 억제, 즉 mCPP-길항을 나타낸 용량을 활성 용량으로 정의하였다. 화합물 번호 2 및 8 내지 16은 2.5 mg/kg 이하의 시험 용량에서 활성적이었다. 기타 화합물은 시험되지 않았거나 더 높은 용량에서 활성적이었다. 100%의 시험 랫트가 mCPP 유도효과의 완전한 억제를 나타내는 것을 의미하는, mCPP 유도효과의 완전한 길항이 화합물 번호 2 및 10의 2.5 mg/kg 이하 용량에서 관찰되었다.
mCPP 유도효과를 반전시킴에 있어서 시험 화합물의 신속한 작용 개시를 시험하기 위하여, 랫트를 15 분의 예비-시험 시간 T에 mCPP로 정맥내 처리하고, 5 분의 예비-시험 시간에 다양한 용량의 시험 화합물로 정맥내 처리하여 위 실험을 반복하였다. 화합물 번호 2, 8, 9, 10, 11 및 12는 2.5 mg/kg 이하의 시험 용량에서 활성적이었으므로 신속하게 작용을 개시하는 것이 입증되었다.
실시예 C.2: "랫트에서 아포몰핀, 트립타민, 노르에피네프린(ATN) 시험"
대상 화합물의 항정신병 활성을 랫트에서 복합 아포몰핀(APO), 트립타민(TRY) 및 노르에피네프린(NOR) 시험에서 얻은 실험 결과로 입증한다. 상기 복합 아포몰핀, 트립타민 및 노르에피네프린 시험은 Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 238-253 (1977)에 기재되어 있고 약물이 특정 신경전달물질 시스템에 중추적(CNS) 및 말초적으로 영향을 미칠 수 있는 상대적 특이성의 실험적 측정을 제공한다. 특히, 이 시험은 도파민(예를들어, 불안 및 상동증(stereotypy)과 같은 도파민 작용제 아포몰핀에 의해 유발되는 징후를 방지함으로써), 세로토닌(예를들어, 양측 간대성 경련, 떨림 및 후향 이동과 같은 세로토닌 작용제 트립타민에 의해 유발되는 중추 징후, 및 예를들어 녹색증과 같은 말초 징후를 방지함으로써) 및 노르에피네프린(α-작용제 노르에피네프린 투여시 사망을 방지하거나 지연시킴으로써)에 대한 화학식(I)의 시험 화합물의 길항 활성을 입증한다. WO 97/38991에 상세하게 개시된 화합물과 비교하여 본 화합물의 바람직한 약리학적 성질은 아포몰핀 및 트립타민에 의해 유발된 중추 징후를 길항하는 그들의 능력에 있다.
표 3은 본 화합물 번호 9, 11, 12 및 13의 mg/kg ED50값을 WO 97/38991에 기재된 아래 화합물과 비교한다:
시험 화합물이 중추적으로 유도된 징후를 길항하였는지 여부를 결정하는 관찰을 시험 화합물의 피하 투여에 따라 30 분에 아포몰핀 길항 및 90 분에 트립타민 길항에 대해 수행하였다.
D. 조성물 실시예
이들 실시예를 통해 사용된 "활성성분"(A.I.)은 화학식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염, 입체화학적 이성체 형태 또는 그의 N-옥사이드 형태에 관한 것이다.
실시예 D.1: 경구용 액제
메틸-4-하이드록시벤조에이트(9 g) 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트(1 g)를 끓는 정제수(4 ℓ)에 용해시켰다. 이 용액 3 ℓ에 먼저 2,3-디하이드록시부탄디오산(10 g)을 용해시킨후 A.I.(20 g)를 용해시켰다. 후자 용액을 잔부의 전자 용액과 혼합하고 1,2,3-프로판트리올(12 ℓ) 및 솔비톨 70% 용액(3 ℓ)을 가하였다. 소듐 사카린(40 g)을 물(500 ㎖)에 용해시켜 라스베리(2 ㎖) 및 구즈베리(2 ㎖) 에센스를 가하였다. 후자 용액을 전자와 혼합하고, 부피 20 ℓ가 되게 물을 가해 티스푼당 5 mg의 활성성분을 포함하는 경구용 액제를 제공하였다. 결과 액제를 적당한 용기에 충진하였다.
실시예 D.2: 필름-제피정
핵정의 제조
A.I(100 g), 락토스(570 g) 및 전분(200 g)의 혼합물을 잘 혼합한후 물(200 ㎖)중의 소듐도데실설페이트(5 g) 및 폴리비닐피롤리돈(10 g) 용액으로 가습하였다. 습윤 분말 혼합물을 사분하고 건조하여 재사분하였다. 그후 미세결정성 셀룰로스(100 g) 및 수소화 식물유(15 g)를 가하였다. 전체를 잘 혼합하고 타정하여 10 mg의 활성성분을 각각 함유하는 10,000 정을 얻었다.
제피
변성 에탄올(75 ㎖)중의 메틸 셀룰로스(10 g) 용액에 디클로로메탄(150 ㎖)중의 에틸 셀룰로스(5 g) 용액을 가하였다. 그후 디클로로메탄(75 ㎖) 및 1,2,3-프로판트리올(2.5 ㎖)을 가하였다. 폴리에틸렌 글리콜(10 g)을 용융하여 디클로로메탄(75 ㎖)에 용해시켰다. 후자 용액을 전자에 가한후 마그네슘 옥타데카노에이트(2.5 g), 폴리비닐피롤리돈(5 g) 및 농축 착색 현탁액(30 ㎖)을 가하고 전체를 균질화하였다. 핵정을 제피기에서 그렇게 얻은 혼합물로 제피하였다.
실시예 D.3: 주사용 액제
메틸 4-하이드록시벤조에이트(1.8 g) 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트(0.2 g)를 주사용 끓는 물(500 ㎖)에 용해시켰다. 약 50 ℃로 냉각한후 락트산(4 g), 프로필렌 글리콜(0.05 g) 및 A.I.(4 g)를 교반하면서 가하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 1000 ㎖이 되게 주사용수로 보충하여, 4 mg/㎖의 A.I.를 포함하는 액제를 얻었다. 액제를 여과 제균하고 멸균 용기에 충진하였다.

Claims (11)

  1. 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 또는 입체화학적 이성체 형태:
    상기식에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    X는 CH2또는 O이며;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 할로메틸카보닐,또는 하이드록시, C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬옥시카보닐 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이거나; R1및 R2는 결합되어 있는 질소원자와 함께 모르폴리닐 환 또는 화학식:
    (여기에서, R9, R10, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로, 할로메틸 또는 C1-6알킬이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이며;
    R13, R14, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴카보닐이거나;
    R15및 R16은 함께 이가 라디칼 C4-5알칸디일을 형성할 수 있고;
    R17은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 할로메틸카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, 아릴, 디(아릴)메틸, 또는 하이드록시, C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬옥시카보닐 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이다)의 라디칼을 형성할 수 있고;
    R3및 R4는 모두 할로겐이거나;
    R3는 할로겐이고 R4는 수소이거나;
    R3는 수소이고 R4는 할로겐이며;
    아릴은 페닐 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬 및 할로메틸로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체로 치환된 페닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서, X가 CH2인 화합물.
  3. 제 1 또는 2 항에 있어서, 탄소원자 3a 및 12b상의 수소원자가 테트라사이클릭 환 시스템에 의해 결정되는 중간 평면의 반대측에 있는 화합물.
  4. 제 1 내지 3 항중 어느 한 항에 있어서, R3가 할로이고 R4가 수소인 화합물.
  5. 제 1 내지 4 항중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물.
  6. 제 1 내지 5 항중 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 모두 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되거나 결합되어 있는 질소원자와 함께 모르폴리닐 환 또는 화학식(c) 또는 (e)의 라디칼을 형성하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]퓨란-2-메탄아민; 그의 입체화학적 이성체 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 부가염, 또는 그의 N-옥사이드 형태인 화합물.
  8. 활성성분으로 제 1 내지 7 항중 어느 한 항에 따른 치료학적 유효량의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  9. 제 1 내지 7 항중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  10. 제 1 내지 7 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 불안, 정신병, 정신분열증, 우울증, 편투통, 수면장애 및 남용 약물의 중독성을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 용도.
  11. a) 반응-불활성 용매중에서, 임의로, 적당한 염기 존재하에 화학식(II)의 중간체를 화학식(III)의 중간체로 N-알킬화하고;
    b) 화학식(I)의 화합물을 공지의 변환에 따라 서로 전환시키고 추가로, 필요한 경우, 화학식(I)의 화합물을 산으로 처리하여 치료학적 활성 무독성 산 부가염으로, 또는 염기로 처리하여 치료학적 활성 무독성 염기 부가염으로 전환시키거나, 역으로, 산 부가염 형태를 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키거나; 염기 부가염을 산으로 처리하여 유리 산으로 전환시키고; 필요한 경우, 그의 입체화학적 이성체 형태 또는 N-옥사이드 형태를 제조하는 것:
    을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조방법:
    상기식에서, R1내지 R4, n 및 X는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, W는 적당한 이탈기이다.
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