DE69520071T2 - Substituierte tetracyclische oxazepine- und thiazepinederivate mit 5-ht2 rezeptoraffinität - Google Patents
Substituierte tetracyclische oxazepine- und thiazepinederivate mit 5-ht2 rezeptoraffinitätInfo
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte tetracyclische Oxazepin- und Thiazepinderivate mit antipsychotischer Wirkung, Herz- Kreislauf-Wirkung und gastrokinetischer Wirkung und deren Zubereitungen sowie diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Arzneimittel.
- Verbindungen mit ähnlicher Struktur sind der US 4,039,558 zu entnehmen, in der Pyrrolidinodibenzoazepin-, -oxazepin-, -thiazepin- und -diazepin-Derivate mit antihistaminergen, sedativen und antidepressiven Eigenschaften beschrieben werden. In der EP-A-0,421,823 werden ähnliche Dibenzopyrazino- oder Benzo-pyridopyrazino-azepin-Derivate mit antiallergischer und antiasthmatischer Wirkung beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich davon durch die Anwesenheit eines Isoxazolidinrings und ihre pharmakologischen Eigenschaften.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
- deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- oder Basenadditionssalze und deren stereochemisch isomere Formen sowie deren N-Oxidformen, wobei:
- R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl; Trihalogenmethylcarbonyl oder mit Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyloxy, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyloxycarbonyl oder Aryl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl stehen; oder R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinylring oder einen Rest der Formel:
- worin:
- R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5; und R¹&sup6; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl stehen;
- m für 1, 2 oder 3 steht;
- R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9; und R²&sup0; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl stehen; oder
- R¹&sup9; und R²&sup0; gemeinsam einen zweiwertigen C&sub4;&submin;&sub5;- Alkandiylrest bilden können;
- R²¹ für Wasserstoff; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl; Trihalogenmethylcarbonyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl; Aryl; Di(aryl)methyl oder mit Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyloxy, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyloxycarbonyl oder Aryl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl steht;
- bilden können;
- R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl) amino, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonylamino, Aminosulfonyl, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl)aminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl stehen;
- R¹¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Trifluormethyl steht;
- R¹² für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Cyano oder Trifluormethyl steht;
- n für Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht;
- X für O, S, S(=O) oder S(=O)&sub2; steht und Aryl für gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 unter Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten substituiertes Phenyl steht.
- In den vorhergehenden Definitionen bedeutet C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl geradkettige und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1- Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl und Hexyl; C&sub4;&submin;&sub5;-Alkandiyl bedeutet zweiwertige geradkettige und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 1,4- Butandiyl und 1,5-Pentandiyl; und Halogen bedeutet generell Fluor, Chlor, Brom und Iod.
- Unter den obengenannten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen versteht man die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Säureadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Diese Salze sind durch Behandeln der Basenform der Verbindungen der Formel (I) mit geeigneten Säuren erhältlich, wie z. B. mit anorganischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder mit organischen Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Hydroxyessigsäure, Propansäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und dergleichen.
- Die Verbindungen der Formel (I), die saure Protonen enthalten, lassen sich auch in ihre therapeutisch wirksamen, nichttoxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen überführen, indem man sie mit entsprechenden organischen und anorganischen Basen behandelt. Beispiele für geeignete Basensalzformen sind u. a. die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalisalze, z. B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z. B. die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze sowie Salze mit Aminosäuren, wie z. B. Arginin, Lysin und dergleichen.
- Umgekehrt lassen sich die Salzformen durch Behandlung mit einer geeigneten Base bzw. Säure in die freien Formen überführen.
- Der Begriff Additionssalz umfaßt im Sinne der obigen Verwendung auch die Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Solvate sind Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
- Die N-Oxidformen der Verbindungen der Formel (I) umfassen im Rahmen der vorliegenden Erfindung diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zum sogenannten N-Oxid oxidiert sind, insbesondere diejenigen N-Oxide, bei denen der die Substituenten R¹ und R² tragende Stickstoff N-oxidiert ist.
- Unter dem hiervor und hiernach verwendeten Begriff "stereochemisch isomere Formen" sind alle möglichen isomeren Formen, in denen die Verbindungen der Formel (I) auftreten können, zu verstehen. Sofern nichts anderes angegeben ist, bezeichnet die chemische Bezeichnung der Verbindungen das Gemisch, insbesondere das racemische Gemisch, aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) und Gemische derartiger Formen sollen selbstverständlich von der Formel (I) mitumfaßt werden.
- Die Numerierung des in den Verbindungen der Formel (I) vorliegenden tetracyclischen Ringsystems nach der Nomenklatur gemäß Chemical Abstracts ist in Formel (I') dargestellt.
- Die Verbindungen der Formel (I) treten als "cis"- und "trans"-Isomere auf. Diese Begriffe beziehen sich auf die Position der Substituenten am Isoxazolidinring und entsprechen der Nomenklatur gemäß Chemical Abstracts. Die Nomenklatur ist insofern ungewöhnlich, als das zu einem cyclischen System gehörende Kohlenstoffatom 3b nicht als relevanter Substituent des Kohlenstoffatoms 3a betrachtet wird. Bei der Ermittlung der Konfiguration betrachtet man den Substituenten am Kohlenstoffatom 3a (d. h. "Z") und den Substituenten mit der höchsten Priorität am Kohlenstoffatom 2 (d. h. entweder "T" oder "Y"). Liegen "Z" und der Substituent mit der höchsten Priorität am Kohlenstoffatom 2 auf der gleichen Seite der durch den Isoxazolidinring festgelegten Mittelebene, so wird die Konfiguration als "cis" bezeichnet; falls dies nicht der Fall ist, wird die Konfiguration als "trans" bezeichnet.
- Die Verbindungen der Formel (I) weisen mindestens zwei asymmetrische Zentren auf, nämlich das den Substituenten R¹¹ tragende Kohlenstoffatom 3a und das den Substituenten R¹² tragende' Kohlenstoffatom 2. Diese asymmetrischen Zentren und jegliches möglicherweise vorhandene weitere asymmetrische Zentrum werden durch die Deskriptoren R und S angegeben.
- Der Begriff Verbindungen der Formel (I) soll bei jeder nachfolgenden Erwähnung auch die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, Basenadditionssalze und alle stereochemisch isomeren Formen sowie die N-Oxidformen davon miteinschließen.
- Besondere Gruppen von Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in denen eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen gelten:
- a) R¹ und R² stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Trihalogenmethylcarbonyl oder mit Carboxyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, oder R¹ und R² bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinylring oder einen Rest der Formel (b), (c), (d) oder (e);
- b) R¹&sup5; und R¹&sup6; stehen für Wasserstoff;
- c) R¹&sup7; und R¹&sup8; stehen für Wasserstoff, und m steht für 1 oder 2;
- d) R¹&sup9; und R²&sup0; bilden gemeinsam einen zweiwertigen C&sub4;&submin;&sub5;- Alkandiylrest;
- e) R²¹ steht für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Di(aryl)methyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Trihalogenmethylcarbonyl oder mit Hydroxy, Carboxyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl;
- f) R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup5; stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylaminosulfonyl oder Carboxyl;
- g) R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylaminosulfonyl oder Carboxyl;
- h) R¹¹ und R¹² stehen für Wasserstoff;
- i) X steht für O, S oder S(=O).
- Interessant sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder wie oben definierten Untergruppen, in denen R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup7;, R¹&sup0;, R¹¹ und R¹² für Wasserstoff stehen und insbesondere R&sup4;, R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig voneinander unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl und Carboxyl und vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl und C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylaminosulfonyl ausgewählt sind.
- Interessant sind auch diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder wie oben definierten Untergruppen, in denen n für 1, 2 oder 3 und X für 0 steht.
- Interessant sind ferner diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder wie oben definierten Untergruppen, in denen n für 1 und X für S oder S(=O) steht.
- Besonders interessant sind diejenigen interessanten Verbindungen, in denen R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Methyl und mit Carboxyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl substituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ausgewählt sind oder R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinylring oder einen Rest der Formel (b), (c) oder (e) bilden.
- Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen X für 0 steht; n für 1, 2 oder 3 steht; R¹ und R² beide für Methyl stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel (b), worin R¹&sup5; und R¹&sup6; beide für Wasserstoff stehen, oder einen Rest der Formel (e), worin R²¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Trifluormethylcarbonyl steht, bilden; R&sup4; und R&sup9; jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminosulfonyl ausgewählt sind und R³, R&sup5; bis R&sup8; und R¹&sup0; bis R¹² für Wasserstoff stehen.
- Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind:
- cis-2-[(Dimethylamino)methyl]-3,3a-dihydro-N-methyl-2H- dibenz[b,f]isoxazolo[2,3-d][1,4]oxazepin-11-sulfonamid;
- cis-11-Chlor-3,3a-dihydro-2-(1-piperazinylmethyl)-2H- dibenz[b,f]isoxazolo[2,3-d][1,4]oxazepin;
- cis-2-[[3,3a-Dihydro-11-(trifluormethyl)-2H-dibenz- [b,f]isoxazolo[2,3-d][1,4]oxazepin-2-yl]methyl]-1H- isoindol-1,3-(2H)-dion; und
- cis-11-Chlor-3,3a-dihydro-N,N-dimethyl-2H-dibenz[b,f]- isoxazolo[2,3-d][1,4]oxazepin-2-propanamin;
- deren stereochemisch isomere Formen, deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze sowie deren N-Oxidformen.
- Interessanterweise sind die Verbindungen der Formel (I) recht einfach zu synthetisieren. Sie können allgemein durch 1,3-dipolare Cycloaddition eines Dienophils der Formel (III) und eines Zwischenprodukts der Formel (II) hergestellt werden. In den Zwischenprodukten (II) und (III) und allen anderen nachstehend aufgeführten Zwischenprodukten haben R¹ bis R¹², X und n die oben angegebenen Bedeutungen, sofern nicht anders vermerkt. Die 1,3-dipolare Cycloaddition kann zweckmäßigerweise durchgeführt werden, indem man die Reaktanden gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel, z. B. Toluol; einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, oder einem Gemisch derartiger Lösungsmittel vermischt. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Rühren und erhöhte Temperaturen oder erhöhten Druck erhöht werden. Die Reaktion von Zwischenprodukt (II) mit Zwischenprodukt (III) ist in der Praxis regioselektiv und ergibt Verbindungen der Formel (I).
- Bei dieser und den folgenden Synthesen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsmedium isoliert und gegebenenfalls nach an sich bekannten Verfahrensweisen weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Extraktion, Kristallisation, Triturieren und Chromatographie.
- Man kann die Verbindungen der Formel (I) auch nach an sich bekannten Transformationen ineinander umwandeln. Beispielsweise kann man
- a) eine Verbindung der Formel (I), in der R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel (b) bilden, durch Behandlung mit Hydrazin oder wäßrigem Alkali in das entsprechende primäre Amin umwandeln;
- b) eine Verbindung der Formel (I), in der R¹ oder R² für Trifluormethylcarbonyl steht, durch Hydrolyse mit wäßrigem Alkali in das entsprechende primäre oder sekundäre Amin umwandeln;
- c) eine Verbindung der Formel (I), in der R¹ oder R² für mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ oder R² für mit Hydroxy substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl steht, hydrolysieren;
- d) eine Verbindung der Formel (I), in der R¹ und R² beide für Wasserstoff stehen, zur entsprechenden Aminform mono- oder di-N-alkylieren;
- e) eine Verbindung der Formel (I), in der R¹ und R² beide für Wasserstoff stehen, zum entsprechenden Amid N-acylieren;
- f) eine Verbindung der Formel (I) mit einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyloxycarbonylgruppe zur entprechenden Carbonsäure hydrolysieren.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin X nicht für S steht, lassen sich nach an sich bekannten Methoden zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform auch in die entsprechenden N- Oxidformen überführen. Diese N-Oxidation kann im allgemeinen so durchgeführt werden, daß man das Edukt der Formel (I) mit 3-Phenyl-2- (phenylsulfonyl)oxaziridin oder einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Als anorganische Peroxide eignen sich beispielsweise Wasserstoffperoxid, Alkali- oder Erdalkaliperoxide, z. B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; als organische Peroxide eignen sich beispielsweise Peroxysäuren, wie zum Beispiel gegebenenfalls halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, z. B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z. B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z. B. t-Butylhydroperoxid. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, niedere Alkanole, z. B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Ketone, z. B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, sowie Gemische derartiger Lösungsmittel.
- Der Formel (II-a) entsprechende Zwischenprodukte der Formel (II), worin X für O, S(=O) oder S(=O)&sub2; steht, können durch Oxidation eines Zwischenprodukts der Formel (IV) mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie beispielsweise 2-Benzolsulfonyl- 3-phenyloxaziridin, Wasserstoffperoxid, t- Butylhydroxyperoxid, oder meta-Chlorperbenzoesäure oxidiert werden.
- Die Oxidation erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich zwischen -20ºC und 50ºC, vorzugsweise zwischen 0ºC und Raumtemperatur. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser; chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform; aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol; Alkohole, wie Methanol; Ketone, z. B. 4-Methyl-2-pentanon; sowie Gemische derartiger Lösungsmittel. Bei Verwendung von Peroxid-Oxidationsmitteln kann die Reaktionsgeschwindigkeit durch Verwendung von metallischen Katalysatoren, wie beispielsweise Na&sub2;WO&sub4;, VO(acetylacetonat)&sub2;, Ti(OBu)&sub4; oder MoO&sub2;(acetylacetonat)&sub2;, gegebenenfalls unter einer unter den Reaktionsbedingungen inerten Atmosphäre, wie beispielsweise Argon, erhöht werden.
- Alternativ kann man der Formel (II-b) entsprechende Zwischenprodukte der Formel (II), worin R¹¹ für Wasserstoff steht und R³ bis R¹&sup0; die oben angegebene Bedeutung besitzen, aber nicht für Nitro stehen, durch Reduktion der Nitrogruppe eines Zwischenprodukts der Formel (V) in Gegenwart von Wasser und einem geeigneten Reduktionsmittel, wie beispielsweise Zink oder Eisen, und anschließende intramolekulare Cyclisierung in situ in Gegenwart einer schwachen Säure, wie beispielsweise Ammoniumchlorid oder Essigsäure, herstellen. Die reduktive Cyclisierung wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise 1,4-Dioxan, durchgeführt. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Rühren und erhöhte Temperaturen erhöht werden. In Zwischenprodukt (V) haben R³ bis R¹&sup0; die gleiche Bedeutung wie in Zwischenprodukten der Formel (II-b).
- eine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sind nach an sich bekannten Verfahren erhältlich. Diastereoisomere können durch physikalische Methoden, wie beispielsweise selektive Kristallisation, und chromatographische Methoden, z. B. Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, getrennt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I) fallen bei den oben beschriebenen Verfahren im allgemeinen in Form von racemischen Gemischen von Enantiomeren an, welche sich nach bekannten Trennverfahren voneinander trennen lassen. Diejenigen racemischen Verbindungen der Formel (I), die ausreichend basisch oder sauer sind, können durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure bzw. chiralen Base in die entsprechenden diastereomeren Salzformen überführt werden. Die diastereomeren Salzformen werden anschließend getrennt, beispielsweise durch selektive oder fraktionierte Kristallisation, wonach die Enantiomere daraus mit Alkali bzw. Säure freigesetzt werden. Die Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) kann aber auch unter Anwendung von Flüssigkeitschromatographie an einer chiralen stationären Phase erfolgen. Die reinen stereochemisch isomeren Formen lassen sich auch aus den reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Edukte erhalten, vorausgesetzt, daß die Reaktion stereospezifisch verläuft. Ist ein spezielles Stereoisomer gewünscht, so wird diese Verbindung nach stereospezifischen Herstellungsverfahren synthetisiert. Bei diesen Verfahren kommen vorteilhafterweise enantiomerenreine Edukte zum Einsatz.
- Die pharmakologische Wirkung der in Rede stehenden Verbindungen wird durch einen oder mehrere der folgenden Tests belegt, nämlich in-vitro-5-HT&sub2;- Rezeptorbindungstests, dem Kombinationstest mit Apomorphin, Tryptamin und Norepinephrin an Ratten, der in Arch. Int. Pharmacodyn. 227, 238-253 (1977), beschrieben wird, dem "mCPP Test on Rats" und dem "Elevated and Illuminated Plus Maze Test on Rats". Die letzten beiden Tests werden nachfolgend beschrieben. Außerdem zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen interessante pharmakologische Wirkung beim "Tail Suspension Test" und auch beim "LSD Drug Discrimination Test", der in Drug Dev. Res. 18, 119-144 (1989), beschrieben wird. Eine weitere interessante Eigenschaft der Verbindungen der Formel (I) besteht darin, daß sie amphetamininduziertes stereotypes Verhalten bei Ratten unterdrücken.
- Im Hinblick auf ihre pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der Formel (I) als therapeutische Mittel bei der Behandlung oder Prävention von Störungen des Zentralnervensystems wie Angst, Depression und leichter Depression, manischdepressiven Psychosen, Schlaf- und Sexualstörungen, Psychose, Borderline-Psychose, Schizophrenie, Migräne, Persönlichkeitsstörungen oder Zwangsneurosen, sozialer Phobie oder Panikattacken, organischen Geistesstörungen, Geistesstörungen bei Kindern, Aggression, Gedächtnisstörungen und Verhaltensstörungen bei älteren Menschen, Sucht, Fettleibigkeit, Bulimie und ähnlichen Störungen. Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Anxiolytika, Antidepressiva und Mittel mit dem Potential zur Aufhebung der suchterzeugenden Eigenschaften von Drogen verwendet werden.
- Die Verbindungen der Formel (I) können auch als therapeutische Mittel bei der Behandlung von motorischen Störungen verwendet werden. Es kann von Vorteil sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit klassischen therapeutischen Mitteln für diese Störungen zu verwenden.
- Die Verbindungen der Formel (I) können auch als therapeutische Mittel bei der Behandlung oder Prävention von durch Trauma, Schlaganfall, neurodegenerative Krankheiten und dergleichen hervorgerufenen Schäden des Nervensystems, Herz- Kreislauf-Störungen wie Bluthochdruck, Thrombose, Schlaganfall und dergleichen sowie gastrointestinalen Störungen wie Funktionsstörungen der Motilität des gastrointestinalen Systems und dergleichen Verwendung finden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich möglicherweise auch zur Verwendung als Antikonvulsiva.
- Aus den obigen Verwendungszwecken der Verbindungen der Formel (I) ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einem Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, die an derartigen Krankheiten leiden, zum Einsatz kommen können, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), die bei der Behandlung der oben beschriebenen Störungen wirksam ist, systemisch verabreicht.
- Gegenstand der Erfindung sind somit auch die wie oben definierten Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung der oben beschriebenen Störungen.
- Der Fachmann für die Behandlung derartiger Erkrankungen kann aus den nachfolgend aufgeführten Testergebnissen leicht die wirksame therapeutische Tagesmenge bestimmen. Im allgemeinen wird angenommen, daß eine wirksame therapeutische Tagesmenge etwa 0,001 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht und besonders bevorzugt etwa 0,005 mg/kg bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht beträgt.
- Zwecks leichter Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formuliert werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine therapeutisch wirksame Menge der jeweiligen Verbindung, gegebenenfalls in Additionssalzform, als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen, rektalen oder perkutanen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z. B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glucoselösung oder einer Mischung von Kochsalz- und Glucoselösung besteht. Injektionslösungen, die Verbindungen der Formel (I) enthalten, können zwecks langanhaltender Wirkung in einem Öl formuliert werden. Als Öle für diesen Zweck eignen sich beispielsweise Erdnußöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Sojabohnenöl, synthetische Glycerinester langkettiger Fettsäuren und Gemische aus diesen und anderen Ölen. Ferner lassen sich auch Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. als transdermales Pflaster, Direktauftrag oder Salbe. Säure- oder Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) sind aufgrund ihrer gegenüber der entsprechenden Basen- oder Säureform erhöhten Wasserlöslichkeit offensichtlich besser für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen geeignet.
- Zur Erhöhung der Löslichkeit und/oder Stabilität der Verbindungen der Formel (I) in pharmazeutischen Zusammensetzungen kann der Einsatz von α-, β- oder γ- Cyclodextrin oder deren Derivaten, insbesondere hydroxyalkylsubstituierten Cyclodextrinen, z. B. 2- Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, von Vorteil sein. Die Löslichkeit und/oder Stabilität der Verbindungen der Formel (I) in pharmazeutischen Zusammensetzungen kann auch durch Cosolventien wie Alkohole verbessert werden.
- Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind in der Beschreibung und in den Ansprüchen physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, ein Teelöffel voll, ein Eßlöffel voll und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
- Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne ihren Schutzbereich einzuschränken.
- Im folgenden steht "EtOAc" für Essigsäureethylester, "DMF" für Dimethylformamid und "RT" für Raumtemperatur.
- a) Eine Mischung von 1-(2-Propenyl)piperazin (6,6 g) und 2-Propensäureethylester (11,3 ml) in Ethanol (100 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 9,6 g (80%) 4-(2-Propenyl)-1-piperazinpropansäureethylester (Zwischenp. 1) erhalten.
- b) Eine Mischung von Zwischenprodukt 1 (7,5 g) in Salzsäurelösung (35%ig) (20 ml), Essigsäure (20 ml) und Wasser (10 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf einem Eisbad gekühlt, durch Zusatz von NaOH (50%ig) auf einen pH-Wert von etwa 6 eingestellt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit EtOAc behandelt, wonach der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingedampft wurde. Der ölige Rückstand wurde in Toluol gelöst, wonach das Lösungsmittel abgezogen wurde. Der Rückstand wurde mittels offener Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/(CH&sub3;OH/NH&sub3;) 8/2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, was 5,3 g (81%) 4-(2- Propenyl)-1-piperazinpropansäure (Zwischenp. 2) ergab.
- Eine Mischung von 2-Hydroxybenzaldehyd (16,7 g) und Al&sub2;O&sub3;/KF (65,5 g) in DMF wurde unter N&sub2;-Atmosphäre auf 120ºC erhitzt und mit 4-Brom-1-fluor-2-nitrobenzol (30 g) in DMF versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei 120ºC wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mittels offener Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel 1: Hexan/CH&sub2;Cl&sub2;/AcOEt 8/1/1; Elutionsmittel 2: CH&sub2;Cl&sub2;/2- Propanon 9/1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, was 26 g (59%) 2-(4-Brom-2- nitrophenoxy)benzaldehyd (Zwischenp. 3) ergab.
- Analog dazu wurde 5-Chlor-2-(2-nitrophenoxy)benzaldehyd (Zwischenp. 4) hergestellt.
- a) Eine Mischung von 2,2'-Dithiodibenzaldehyd (41 g) und Kaliumcarbonat (41,3 g) in Methanol (820 ml) wurde mit 1,4-Dichlor-2-nitrobenzol (31,6 g) versetzt und unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von weiterem 1,4-Dichlor-2-nitrobenzol (31,6 g) wurde die Reaktionsmischung unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von Wasser wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde eingedampft, wonach der Rückstand mittels offener Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan/EtOAc 97,5/2,5) gereinigt wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 37 g (84%) 2-[(4-Chlor-2-nitrophenyl)thio]benzaldehyd (Zwischenp. 5) ergab.
- Analog dazu wurde 2-[[2-Nitro-4-(trifluormethyl)- phenyl]thio]benzaldehyd (Zwischenp. 6) hergestellt.
- b) Eine Mischung von Kaliumperoxomonosulfat (35,6 g) in Wasser (120 ml) wurde zu einer auf einem Eisbad gekühlten Mischung von Zwischenprodukt 5 (8,5 g) in Methanol (120 ml) getropft. Nach 7 Stunden Rühren bei RT wurde die Mischung vom Lösungsmittel befreit und mit Wasser versetzt, wonach der Niederschlag abfiltriert wurde. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98/2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, was 4,8 g (51%) 2- [(4-Chlor-2-nitrophenyl)sulfinyl]benzaldehyd (Zwischenp. 7) ergab.
- a) LiAlH&sub4; (1 M) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde unter N&sub2;-Atmosphäre zu einer Mischung von 3-Chlordibenz[b,f]- [1,4]oxazepin-11(10H)-on (12,3 g) (hergestellt gemäß Indian J. Chem. 1974, 12(3), 227-235) in 1,4-Dioxan (400 ml) getropft. Die Mischung wurde unter Rühren 1 Stunde und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und tropfenweise mit Wasser versetzt. Nach Ansäuern wurde die Mischung mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels offener Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, was 9,74 g (84%) 3-Chlor- 10,11-dihydrodibenz[b,f][1,4]oxazepin (Zwischenp. 8) ergab.
- b) Eine Mischung von Zwischenprodukt 8 (15,4 g) in Trichlormethan (700 ml) wurde mit 3-Phenyl-2- (phenylsulfonyl)oxaziridin (36,4 g) versetzt und 1 Stunde bei RT gerührt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels offener Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, was 8,6 g (34%) 3-Chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10-oxid (Zwischenp. 9) ergab.
- Eine Mischung von Zwischenprodukt 3 (10 g) und Zink (10,3 g) in 1,4-Dioxan (200 ml) und Wasser (15 ml) wurde bei RT gerührt. Nach Zutropfen von Ammoniumchlorid (4,3 g) in Wasser (17 ml) bei einer Temperatur unter 25ºC wurde die Mischung 1 Stunde bei RT gerührt. Dann wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 9/1 extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels offener Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel 1: CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan/EtOAc 5/4/1; Elutionsmittel 2: CH&sub2;Cl&sub2;/2- Propanon 9/1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, was 2,2 g (24%) 8- Bromdibenz[b,f][1,4]oxazepin-10-oxid (Zwischenp. 10) ergab.
- Analog dazu wurden hergestellt: Tabelle 1
- Eine Mischung von Zwischenprodukt 15 (2,6 g) und N,N- Dimethyl-2-propen-1-amin (2,9 ml) in Toluol (40 ml) wurde 2 Stunden bei 80ºC gerührt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan/CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 3,5/6/0,5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in C&sub2;H&sub5;OH bei RT in das Oxalsäuresalz (1 : 1) überführt, was 1 g (63%) (±)-3,3a-Dihydro-N,N- dimethyl-2H-dibenz[b,f]isoxazolo[2,3-d][1,4]oxazepin-2- methanamin-ethandisäuresalz(1 : 1); Fp. 179,6ºC (Verb. 1), ergab.
- Analog Beispiel 6, aber unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, wurde außerdem (±)- cis-11-Chlor-3,3a-dihydro-N,N-dimethyl-2H-dibenz[b,f]- isoxazolo[2,3-d][1,4]oxazepin-2-methanamin-ethandisäuresalz(1 : 1); Fp. 154,4ºC (Verb. 2), hergestellt.
- Eine Mischung von gemäß Beispiel 7 hergestelltem (±)- cis-1-[(11-Chlor-3,3a-dihydro-2H-dibenz[b,f]isoxazolo- [2,3-d][1,4]oxazepin-2-yl)methyl]-4-(trifluoracetyl)- piperazin (7,1 g) und Kaliumcarbonat (4,2 g) in Methanol (300 ml) und Wasser (43 ml) wurde 2 Stunden bei RT gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, wonach die abgetrennte organische Schicht eingedampft wurde. Der Rückstand (5,1 g) wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 9/1, 8/2 bis 7/3) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand (4,2 g) wurde in C&sub2;H&sub5;OH bei Raumtemperatur in das Oxalsäuresalz (2 : 3) überführt, was 3,9 g (47%) (±)- cis-11-Chlor-3,3a-dihydro-2-(1-piperazinylmethyl)-2H- dibenz[b,f]isoxazolo[2,3-d][1,4]oxazepin-ethandisäuresalz(2 : 3); Fp. > 250ºC (Verb. 3), ergab.
- Gemäß Beispiel 7 hergestelltes (±)-cis-2- [(Dimethylamino)methyl]-3,3a-dihydro-2H-dibenz[b,f]- isoxazolo[2,3-d][1,4]oxazepin-11-carbonsäuremethylester-ethandisäuresalz(1 : 1) (1,53 g) in Ethanol (60 ml) wurde zu einer Mischung von Natriumhydroxid (0,3 g) in Wasser (7,5 ml) getropft, wonach die Mischung unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit HCl (4N) bis zu einem pH-Wert von 3,6 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit P&sub2;O&sub5; getrocknet und mittels Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/(CH&sub3;OH/NH&sub3;) 7/3) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wonach der Rückstand (1 g) mit CH&sub2;Cl&sub2;/C&sub2;H&sub5;OH/H&sub2;O 25 ml/5 ml/5 ml behandelt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,5 g (38%) (±)-cis-2-[(Dimethylamino)- methyl]-3,3a-dihydro-2H-dibenz[b,f]isoxazolo[2,3-d]- [1,4]oxazepin-11-carbonsäure-hemihydrat; Fp. 229,8ºC (Verb. 4), ergab.
- Eine Mischung von gemäß Beispiel 7 hergestelltem (±)- cis-2-[[3,3a-Dihydro-11-(trifluormethyl)-2H-dibenz- [b,f]isoxazolo[2,3-d][1,4]oxazepin-2-yl]methyl]-1H- isoindol-1,3(2H)-dion (2,53 g) und Hydrazinhydrat (0,28 ml) in Ethanol (30 ml) wurde 5 Stunden bei 80ºC gerührt. Dann wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand (3,3 g) wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 9,5/0,5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, und der ölige Rückstand (0,7 g) wurde in C&sub2;H&sub5;OH bei RT in das Oxalsäuresalz (1 : 1) überführt, was 0,8 g (35%) (±)- cis-3,3a-Dihydro-11-(trifluormethyl)-2H-dibenz[b,f]- isoxazolo[2,3-d][1,4]oxazepin-2-methanamin-ethandisäuresalz(1 : 1); Fp. 250ºC (Verb. 5), ergab.
- In Anlehnung an eines der oben aufgeführten Beispiele hergestellte Verbindungen sind in den Tabellen 2 bis 5 aufgelistet. Tabelle 2 Tabelle 3 Tabelle 4
- Ratten wurden mit der Testverbindung in einer Dosis zwischen 0,0025 mg/kg und 40 mg/kg Körpergewicht bei einer Vortestzeit T zwischen 5 und 480 Minuten behandelt. Den Ratten wurde 15 Minuten vor dem Test 1 mg/kg mCPP (meta-Chlorphenylpiperazin) intravenös verabreicht. Nach Ablauf der Vortestzeit T wurden behandelte Ratten dem "Open Field Test on Rats" gemäß Drug Dev. Res. 18, 119-144 (1989), unterworfen, wobei jedoch anstelle einer Lichtquelle Kleverlux (12 V/20 W) eine Infrarotlichtquelle verwendet wurde, Als wirksame Dosis wurde eine Dosis definiert, bei der 40% der getesteten Ratten Suppression der mCPP-induzierten Effekte, d. h. mCPP-Antagonismus, zeigten. Der Wirkungsbereich einer Testverbindung wurde durch das Verhältnis von HWD (höchster Wirkdosis) zu NWD (niedrigster Wirkdosis) gemessen. Die Verbindungen mit der Nummer 9 und 11 wiesen ein Verhältnis (HWD zu NWD) von 4 oder mehr auf. Die Verbindungen mit der Nummer 2, 3, 5-7, 10, 13, 14, 16, 18-21, 26, 28, 33, 38, 44, 48, 50 und 52 zeigten bei mindestens einer getesteten Dosis mCPP-Antagonismus.
- Der "Elevated and Illuminated Plus Maze Test on Rats" wird in Drug Dev. Res. 18, 119-144 (1989), beschrieben. Bei diesem Test wurde eine wirksame Dosis einer Testverbindung als eine Dosis definiert, bei der 40% der getesteten Ratten die erleuchteten Arme des Labyrinths erkundeten. Die Messung des Wirkungsbereichs erfolgte analog Beispiel 11. Die Verbindungen mit der Nummer 3, 8, 17, 19, 21, 40, 51, 53 und 54 wiesen ein Verhältnis (HWD zu NWD) von 4 oder mehr auf. Die Verbindungen mit der Nummer 1, 2, 4-6, 9-13, 16, 18, 22, 26-30, 32, 33, 36, 39, 41, 43, 44, 46, 47, 49, 50 und 52 zeigten bei mindestens einer Dosis bei einer oder mehreren der getesteten Ratten Wirkung.
- Der in diesen Beispielen verwendete Begriff "aktive Substanz" (A. S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz, eine stereochemisch isomere Form davon oder eine N-Oxidform davon.
- 500 Gramm der A. S. wurden in 0,5 l 2 -Hydroxypropansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 60-80ºC gelöst. Nach dem Abkühlen auf 30-40ºC wurden 35 l Polyethylenglykol zugegeben, und die Mischung wurde gut gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1750 Gramm Natriumsaccharin in 2,5 l gereinigtem Wasser zugegeben und unter Rühren mit 2,5 l Kakaogeschmack und Polyethylenglykol q. s. auf ein Volumen von 50 l aufgefüllt, wodurch man eine Lösung zur oralen Verabreichung mit 10 mg/ml A. S. erhielt. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
- 9 Gramm 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 1 Gramm 4- Hydroxybenzoesäurepropylester wurden in 4 l kochendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden zunächst 10 Gramm 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 Gramm der A. S. gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem übrigen Teil der ersten Lösung vereinigt und dann mit 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%iger Sorbitlösung versetzt. 40 Gramm Natriumsaccharin wurden in 0,5 l Wasser gelöst und mit 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz versetzt. Die letztere Lösung wurde mit der erstgenannten vereinigt und mit q. s. Wasser auf ein Volumen von 20 l aufgefüllt, was eine Lösung zur oralen Verabreichung ergab, die pro Teelöffel (5 ml) 5 mg der aktiven Substanz enthielt. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
- Eine Mischung aus 100 Gramm A. S., 570 Gramm Lactose und 200 Gramm Stärke wurde gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus 5 Gramm Natriumdodecylsulfat und 10 Gramm Polyvinylpyrrolidon in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 Gramm mikrokristalline Cellulose und 15 Gramm hydriertes Pflanzenöl zugesetzt. Das Ganze wurde gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10,000 Tabletten ergab, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthielten.
- Eine Lösung von 10 Gramm Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde mit einer Lösung von 5 Gramm Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 Gramm Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten wurden 2,5 Gramm Magnesiumoctadecanoat, 5 Gramm Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension zugesetzt, und das Ganze wurde homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit der so erhaltenen Mischung in einer Überzugsvorrichtung überzogen.
- 1,8 Gramm 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 0,2 Gramm 4-Hydroxybenzoesäurepropylester wurden in etwa 0,5 l kochendem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Nach Abkühlen auf ungefähr 50ºC wurde unter Rühren mit 4 Gramm Milchsäure, 0,05 Gramm Propylenglykol und 4 Gramm A. S. versetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit q. s. Wasser für Injektionszwecke auf ein Volumen von 1 l aufgefüllt, was eine Lösung mit 4 mg A. S. pro ml ergab. Die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.
Claims (11)
1. Verbindung der Formel
deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- oder
Basenadditionssalze oder deren stereochemisch isomere
Formen sowie deren N-Oxidformen, wobei:
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für
Wasserstoff; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl;
Trihalogenmethylcarbonyl oder mit Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkyloxy, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkyloxycarbonyl oder Aryl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl
stehen; oder R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, einen Morpholinylring oder
einen Rest der Formel:
worin:
R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5; und R¹&sup6; jeweils unabhängig voneinander
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkyl stehen;
m für 1, 2 oder 3 steht;
R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9; und R²&sup0; jeweils unabhängig voneinander
für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl stehen; oder
R¹&sup9; und R²&sup0; gemeinsam einen zweiwertigen C&sub4;&submin;&sub5;-
Alkandiylrest bilden können;
R²¹ für Wasserstoff; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl;
Trihalogenmethylcarbonyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl;
Aryl; Di(aryl)methyl oder mit Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkyloxy, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkyloxycarbonyl oder Aryl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkyl steht;
bilden können;
R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig
voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, Nitro, Amin,
Mono- oder Di (C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl) amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino,
Aminosulfonyl, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminosulfonyl,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkyloxycarbonyl stehen;
R¹¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Trifluormethyl
steht;
R¹² für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Cyano oder
Trifluormethyl steht;
n für Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht;
X für O, S(=O) oder S(=O)&sub2; steht und
Aryl für gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 unter Halogen,
Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Trifluormethyl ausgewählten
Substituenten substituiertes Phenyl steht.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R³, R&sup5;, R&sup6;,
R&sup7;, R¹&sup0;, R¹¹ und R¹² für Wasserstoff stehen.
3. Verbindung nach Anspruch 2, in der n für 1, 2
oder 3 steht.
4. Verbindung nach Anspruch 3, in der R¹ und R²
jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff,
Methyl oder mit Carboxyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl
substituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ausgewählt sind; oder R¹ und R²
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, einen Morpholinylring oder einen Rest der Formel
(b), (c) oder (e) bilden.
5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um
cis-2-[(Dimethylamino)methyl]-3,3a-dihydro-N-methyl-2H-
dibenz[b,f]isoxazolo[2,3-d][1,4]oxazepin-11-sulfonamid;
cis-11-Chlor-3,3a-dihydro-2-(1-piperazinylmethyl)-2H-
dibenz[b,f]isoxazolo[2,3-d][1,4]oxazepin;
cis-2-[[3,3a-Dihydro-11-(trifluormethyl)-2H-dibenz-
[b,f]isoxazolo[2,3-d][1,4]oxazepin-2-yl]methyl]-1H-
isoindol-1,3-(2H)-dion;
cis-11-Chlor-3,3a-dihydro-N,N-dimethyl-2H-dibenz[b,f]-
isoxazolo[2,3-d][1,4]oxazepin-2-propanamin;
deren stereochemisch isomere Formen, deren
pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze sowie
deren N-Oxidformen handelt.
6. Zusammensetzung, enthaltend einen
pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff
eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach
einem der Ansprüche 1 bis 5.
7. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung
nach Anspruch 6, bei dem man einen pharmazeutisch
unbedenklichen Träger innig mit einer therapeutisch
wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 5 vermischt.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur
Verwendung als Arzneimittel.
9. Zwischenprodukt der Formel
worin R³ bis R¹¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
besitzen, ein Säure- oder Basenadditionssalz oder eine
stereoisomere Form davon.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man:
a) ein Zwischenprodukt der Formel (IV), worin R³
bis R¹¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen
und X für O, S(=O) oder S(=O)&sub2; steht, mit einem
geeigneten Oxidationsmittel zu einer Verbindung der
Formel (II-a) oxidiert
b) die Nitrogruppe eines Zwischenprodukts der
Formel (V), worin X die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzt und R³ bis R¹&sup0; die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung besitzen, aber nicht für Nitro
stehen, in Gegenwart von Wasser und einem geeigneten
Reduktionsmittel reduziert und danach das so gebildete
Zwischenprodukt durch intramolekulare Cyclisierung in
Gegenwart einer schwachen Säure zu einer Verbindung der
Formel (II-b), worin X die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzt und R³ bis R¹&sup0; die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung besitzen, aber nicht für Nitro
stehen, umwandelt.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man:
a) ein Dienophil der Formel (III) mit einem
Zwischenprodukt der Formel (II) umsetzt:
wobei in den Zwischenprodukten (II) und (III) R¹ bis
R¹², X und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
besitzen; und
b) Verbindungen der Formel (I) nach an sich
bekannten Transformationen ineinander umwandelt und
gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (I) weiter
durch Behandlung mit einer Säure in eine therapeutisch
wirksame, nicht toxische Säureadditionssalzform oder
durch Behandlung mit einer Base in eine therapeutisch
wirksame, nicht toxische Basenadditionssalzform oder
umgekehrt die Säureadditionssalzform durch Behandlung
mit Alkali in die freie Base oder die
Basenadditionssalzform durch Behandlung mit Säure in die
freie Säure umwandelt und gegebenenfalls stereochemisch
isomere Formen oder N-Oxidformen davon herstellt.
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