DE68905585T2 - 2-imino-benzothiazolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, die sie enthalten. - Google Patents
2-imino-benzothiazolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, die sie enthalten.Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate des 2-Iminobenzothiazolins der Formel I
- ihre Salze, ihre Herstellungsverfahren und die sie enthaltenden Arzneimittel.
- Das Patent EP 0 050 551 beschreibt das 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol als Anxiolytikum, Antikonvulsivum und Hypnotikum. Dieses Produkt und bestimmte Derivate des 2-Aminobenzothiazols sind ebenfalls bekannt als Antagonisten des Glutamats (Neuroscience letters 88, 195 (1988) und europäische Patentanmeldung EP 0 282 971).
- In der Formel (I) bedeutet
- - R&sub1; einen Polyfluoroalkoxy- oder Polyfluoroalkylrest, und
- - R&sub2;
- . entweder eine Kette -CH&sub2;-(CH(R&sub4;))n-R&sub3;, worin R&sub3; einen Dialkylamino-, Piperidino-, Pyrrolidinyl-1-, Mercapto-, Acylthio-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest bedeutet, R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt und n gleich 0 oder 1 ist,
- . oder einen Rest der Formel
- mit Ausnahme der Verbindungen, worin n gleich 1 ist, R&sub3; einen Dialkylaminorest bedeutet, und R&sub4; einen Methylrest darstellt.
- Wenn nichts anderes in den vorstehenden definition und den denjenigen,die im folgenden genannt sind, angegeben ist, enthalten die Alkylreste und die Alkyl- und Alkoxyteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette und die Acylteile enthalten 2 bis 4 Kohlenstoffatome.
- Die Polyfluoroalkoxyreste sind vorzugsweise die Reste Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy, 2,2,2-Trifluoroethoxy oder 1,1,2,2,-Tetrafluoroethoxy.
- Die Erfindung betrifft auch die Additionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit Mineral- oder organischen Säuren.
- Die Enantiomeren der Verbindungen der Formel (I), die ein asymmetrisches Zentrum enthalten, bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
- Gemäß der Erfindung konnen die Verbindungen der Formel (I) mit Ausnahme derjenigen, für die R&sub2; einen Rest der Formel A bedeutet oder R&sub2; eine Kette -CH&sub2;-(CH(R&sub4;))n-R&sub3; bedeutet, worin R&sub3; einen Acylthiorest darstellt, durch Einwirkung eines Aminderivats der Formel (II)
- worin R&sub1; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) hat, auf ein Derivat der Formel
- R&sub2; - X (III)
- hergestellt werden, worin R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend hat und X eine reaktive Gruppe bedeutet, wie einen Tosyloxyrest oder ein Halogenatom (vorzugsweise Chlor, Brom, Jod) oder ein Additionssalz einer solchen Verbindung mit einer Mineral- oder organischen Säure.
- Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie einem Alkohol (beispielsweise Ethanol, Propanol), einem Keton (beispielsweise Aceton oder Methylethylketon) oder Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 10 ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart von Natriumjodid und gegebenenfalls nach Schmelzen des Gemisches der Verbindungen der Formeln (II) und (III) bei 130 bis 140 ºC.
- Die Verbindungen der Formel (II) können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der Methode, die von L. M. YAGUPOL'- SKII et al., Zh. Obshch. Khim, 33(7), 2301-7, 1963 (Chem. Abst. Bd. 60, 692 a-f, 1964) beschrieben ist, oder der in dem US-Patent 2 822 359 beschriebenen Methode.
- Die Verbindungen der Formel (III) sind im Handel erhältlich oder können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung der von T. P. DAWSON, J. Amer. Chem. Soc., 69, 1211 (1947) beschriebenen Methode oder den in den Beispielen beschriebenen Methoden.
- Gemäß der Erfindung können die Verbindungen der Formel (I), für die R&sub2; eine Kette -CH&sub2;-(CH(R&sub4;))n-R&sub3; bedeutet, worin R&sub3; einen Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest darstellt und R&sub4; und n wie vorstehend definiert sind, auch erhalten werden durch Oxidation der entsprechenden Derivate, für die R&sub3; einen Alkylthiorest bedeutet.
- Die Oxidation zum Alkylsulfinyl wird im allgemeinen mittels m-Chlorperbenzoesäure in einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur nahe -20 ºC durchgeführt.
- Die Oxidation zum Alkylsulfonyl wird im allgemeinen mittels Wasserstoffperoxid in Essigsäure bei einer Temperatur nahe bei 100 ºC oder mittels m-Chlorperbenzoesäure in einem chlorierten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform bei einer Temperatur nahe bei 20 ºC durchgeführt.
- Gemäß der Erfindung können die Verbindungen der Formel (I), für die R&sub2; eine Kette -CH&sub2;-(CH(R&sub4;))n-R&sub3; bedeutet, worin R&sub3; einen Mercaptorest darstellt und R&sub4; und n wie vorstehend definiert sind, auch hergestellt werden durch Hydrolyse eines entsprechenden Derivats, worin R&sub3; einen tert-Butylthiorest bedeutet.
- Diese Hydrolyse wird im allgemeinen mittels Bromwasserstoffsäure bei einer Temperatur von etwa 110 ºC durchgeführt.
- Die Verbindungen der Formel (I), für die R&sub2; eine Kette -CH&sub2;-(CH(R&sub4;))n-R&sub3; bedeutet, worin R&sub3; einen Acylthiorest darstellt, können erhalten werden durch Hydrolyse eines Derivats der Formel
- worin R&sub1; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) hat und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend hat.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen mittels Bromwasserstoffsäure in Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 20 ºC.
- Die Derivate der Formel (IV) können erhalten werden durch Einwirkung eines Derivats der Formel
- worin R&sub1;, R&sub4; und n die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) haben,auf Thiolessigsäure.
- Diese Reaktion wird in Gegenwart von Triphenylphosphin und Ethylazodicarboxylat in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen 0 und 20 ºC durchgeführt.
- Die Derivate der Formel (V) können hergestellt werden durch Einwirkung eines Derivats der Formel
- worin R&sub1; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) hat, auf Vinyloxycarbonylchlorid.
- Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan in Gegenwart eines tertiären Amins durchgeführt.
- Die Derivate der Formel (VI) können erhalten werden durch Einwirkung eines Derivats der Formel (II) auf ein Derivat der Formel (III), worin R&sub2; eine Kette -CH&sub2;-CH(R&sub4;))n-OH bedeutet.
- Diese Reaktion wird unter den Bedingungen durchgeführt, die vorstehend für die Reaktion der Derivate der Formeln (II) und (III) angegeben sind.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub2; einen Rest der Formel (A) bedeutet können hergestellt werden durch Einwirkung von Bromwasserstoffsäure auf ein 3-(2-tert-Butylthioethyl)-2-imino-6-polyfluoroalkoxy- oder -6-polyfluoroalkylbenzothiazolin.
- Vorzugsweise wird diese Reaktion bei einer Temperatur von etwa 120 ºC durchgeführt.
- Die durch die verschiedenen vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische werden nach klassischen physikalischen Methoden (Verdampfen, Extraktion, Destillation, Kristallisation, Chromatographie ...) oder chemischen Methoden (Salzbildung ...) behandelt.
- Die Enantiomeren der Verbindungen der Formel (I), die ein asymmetrisches Zentrum enthalten, können erhalten werden durch Aufspaltung der Racemate beispielsweise durch Chromatographie auf einer Chiral-Säule gemäß W. H. PIRKLE und Kollegen, Asymetric Synthesis, Bd. 1, Academic Press (1983) oder auch durch Synthese ausgehend von chiralen Vorläufern.
- Die Verbindungen der Formel (I) können in Form der freien Base gegebenenfalls in Additionssalze mit einer Mineral- oder organischen Säure überführt werden, durch Einwirkung einer solchen Säure in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ether oder einem chlorierten Lösungsmittel.
- Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Diese Verbindungen sind wirksam gegenüber Konvulsionen, die durch Glutamat induziert sind und sind daher nützlich bei der Behandlung und der Vorbeugung von konvulsiven Phänomenen, schizophrenen Erregungszuständen und besonders den defizitären Formen der Schizophrenie, Schlafstörungen, den Phänomenen, die an zerebrale Ischämie gebunden sind, sowie neurologischen Erkrankungen, wo das Glutamat einbezogen sein kann, wie Alzheimer'sche Krankheit, Huntigton-Krankheit, amyotrophische Lateralsklerose und olivopontocerebrale Atrophie.
- Die Aktivität der Verbindungen der Formel (I) gegenüber Konvulsionen, die durch das Glutamat induziert sind, wurde nach einer Technik bestimmt, die von derjenigen von I. P. LAPIN, J. Neural. Transmission, Bd. 54, 229-238 (1982) angeregt wurde; die Injektion des Glutamats auf intracerebroventrikularem Wege wurde durchgeführt nach einer Technik, die von derjenigen R. CHERMAT und P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris), Bd. 6, 489-492 (1975) inspiriert ist. Ihre DE&sub5;&sub0; ist unterhalb oder gleich 3 mg/kg auf intraperitonealem (I.P.) Wege.
- Die Verbindungen der Formel (I) weisen eine geringe Toxizität auf. Ihr DL&sub5;&sub0; ist oberhalb 15 mg/kg auf intraperitonealem (I.P.) Wege an der Maus.
- Von besonderem Interesse sind die folgenden Verbindungen:
- - N,N-3-Dimethylaminoethyl-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin,
- - 2-Imino-3-(2-piperidinoethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin,
- - 3-[2-(Pyrrolidinyl-1)-ethyl]-2-imino-6-trifluormethoxybenzothiazolin,
- - 2-Imino-3-(2-methylthioethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin,
- - 3-(2-Ethylthioethyl)-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin,
- - 3-(2-Ethylsulfinylethyl)-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin,
- - 3-(2-Ethylsulfonylethyl)-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin,
- - 2-(2-Imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-3)-ethanthiol,
- - 2-Imino-3-(2-methylsulfinylethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin,
- - 3-(2-Ethylthioethyl)-2-imino-6-trifluormethyl-benzothiazolin,
- - 2-Imino-3-methylthiomethyl-6-trifluormethoxy-benzothiazolin,
- - 2-Imino-3-methylsulfinylmethyl-6-trifluormethoxy-benzothiazolin,
- - 2-Imino-3-(2-propylthioethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin,
- - 2-Imino-3-(2-methylsulfonylethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin,
- - 2-Imino-3-(2-ethylsulfinylethyl)-6-trifluormethyl-benzothiazolin.
- Zum medizinischen Gebrauch kann man die Verbindungen der Formel (I) als solche verwenden oder als pharmazeutisch annehmbare Salze, d. h. nicht-toxisch bei den verwendeten Dosierungen.
- Als Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Salzen kann man nennen die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren wie Acetat, Propionat, Succinat, Benzoat, Fumarat, Maleat, Oxalat, Methansulfonat, Isothionat, Theophyllinacetat, Salicylat, Phenolphthalinat, Methylenbis-β-oxynaphthoat, Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat und Phosphat.
- Die folgenden Beispiele, welche zur Erläuterung angegeben sind, zeigen, wie die Erfindung in die Praxis umgesetzt werden kann.
- 7 g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 4,8 2-Chlor- N,N-dimethylethylamin werden während 1 Stunde bei 130 ºC erhitzt. 10 cm³ Propanol-2 werden zugegeben und das Erhitzen während 20 Stunden im Sieden fortgesetzt. Nach Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20 ºC wird das Reaktionsmilieu bei 40 ºC unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) eingeengt und der Rückstand mit 40 cm³ 1N Natriumhydroxid behandelt. Nach Extraktion mit 100 cm³ Dichlormethan, Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen bei 40 ºC unter vermindertem Druck wird der Rückstand durch Chromatographie auf einer Siliziumdioxidsäule mit einem Gemisch von Ethylacetat und Methanol (90-10 in Volumina) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 2,1 g 3-(2-Dimethylaminoethyl)-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin in Form eines gelblichen Öls, das man in das Dihydrochlorid, welches bei etwa 200 ºC sublimiert, überführt.
- Das 2-Amino-6-trilfuormethoxy-benzothiazol kann nach der von L. M. YAGUPOL'SKII und Mitarb. Zh, Obshch. Khim., 33(7), 2301 (1963) beschriebenen Methode hergestellt werden.
- 9,4 g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 8,1 g N-(2- Chlorethyl)-piperidin-hydrochlorid werden 1 Stunde bei 130 ºC erhitzt. Man gibt dann 20 cm³ Dimethylformamid zu und setzt die Reaktion 24 Stunden bei 130 ºC fort. Nach Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20 ºC wird der Niederschlag filtriert, dann mit 50 cm³ 1N Natriumhydroxid in 100 cm³ destilliertem Wasser behandelt. Der durch Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen zur Trockne unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Siliziumdioxidsäule mit Ethylacetat und dann einem Gemisch Ethylacetat und Methanol (95-5 in Volumina) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 2,9 g 2-Imino-3-(2-piperidinoethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin in Form eines gelben Öls, das man in Dihydrochlorid überführt, welches nach Umkristallisieren aus 20 cm³ siedendem absolutem Ethanol bei etwa 200 ºC sublimiert.
- 9,4 g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 7,5 g N- (2-Chlorethyl)-pyrrolidin-hydrochlorid werden 2 Stunden bei 130 ºC erhitzt. Man gibt dann 30 cm³ Propanol-2 zu und setzt die Reaktion 40 Stunden im Sieden fort. Nach Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20ºC wird der Niederschlag filtriert, dann mit 20 cm³ 1N Natriumhydroxid in 100 cm³ destilliertem Wasser behandelt. Der durch Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen zur Trockne unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) erhaltene Rückstand wird in 50 cm³ Ethylether aufgenommen und mit 3,1 cm³4,2N etherischer Salzsäure behandelt. Nach Umkristallisieren aus 50 cm³ siedendem Propanol-2 erhält man 1,9 g 3-[2-(Pyrrolidinyl-1)- ethyl]-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, das bei einer Temperatur oberhalb 260 ºC schmilzt.
- Ein Gemisch von 40 g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 22,2 g 1-Chlor-2-methylthioethan in 250 cm³ Methylethylketon wird 18 Stunden zum Sieden erhitzt, dann auf eine Temperatur von etwa 20 ºC abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und das Filtrat bei 40 ºC unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bis auf ein Volumen von etwa 100 cm³ eingeengt. Die Reaktion wird dann 72 Stunden im Sieden fortgesetzt, dann nach Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20 ºC wird der gebildete neue Niederschlag filtriert und mit dem vorhergehenden vereinigt. Nach Waschen mit 200 cm³ Ethylether erhält man 31,9 g 2-Imino-3-(2-methylthioethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrochlorid, das bei 218 ºC schmilzt.
- Ein Gemisch von 9,4 g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 5,5 g 1-Chlor-2-ethylthioethan in 20 cm³ Methylethylketon wird 15 Stunden zum Sieden erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird in der Hitze abfiltriert und mit 2-mal 20 cm³ siedendem Methylethylketon gewaschen. Man erhält 11,5 g 3-(2-Ethylthioethyl)-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrochlorid, das bei etwa 160 ºC sublimiert.
- 1,5 g 3-(2-tert.-Butylthioethyl)-2-imino-6-trifluormethoxy- benzothiazolin-hydrochlorid und 15 cm³ 47 %ige Bromwasserstoffsäure werden 4 Stunden auf 100 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0 ºC wird der gebildete Niederschlag filtriert, mit 2-mal 25 cm³ destilliertem Wasser, dann mit 2-mal 30 cm³ Ethylether gewaschen. Man erhält 0,9 g 2-(2-Imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-3)-ethanthiol-hydrobromid, das bei 180 ºC schmilzt.
- Das 3-(2-tert.-Butylthioethyl)-2-imino-6-trifluormethoxy- benzothiazolin-hydrochlorid kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: 9,4 g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 6,7 g 2-Chlor-1-tert.-butylthioethan in 30 cm³ Methylethylketon werden 42 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsmilieus auf 0 ºC wird der gebildete Niederschlag filtriert und mit 2-mal 20 cm³ Methylethylketon gewaschen. Man erhält 3,7 g 3-(2-tert.-Butylthioethyl)-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrochlorid, das unter Gummibildung bei etwa 180-190 ºC schmilzt.
- Das 2-Chlor-1-tert.-butylthioethan kann nach der von T. P. DAWSON, J. Am. Chem. Soc., 69, 1211 (1947) beschriebenen Methode hergestellt werden.
- 5 g 3-(2-Ethylthioethyl)-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, 10,3 cm³ 30 %iges Wasserstoffperoxid und 70 cm³ Essigsäure werden 24 Stunden bei 100 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20 ºC wird das Reaktionsmilieu zu 200 cm³ auf 0 ºC abgekühltem destilliertem Wasser gegeben, mit 120 cm³ 30 %igem Natriumhydroxid behandelt und dann mit 300 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 150 cm³ destilliertem Wasser, dann mit 2-mal 150 cm³ einer wäßrigen Natriumbisulfitlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPA) zur Trockne eingeengt. Nach Bildung des Hydrochlorids durch Zugabe von 16 cm³ 1N Salzsäure in 25 cm³ Chloroform erhält man 1,9 g 3-(2-Ethylsulfonylethyl)-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrochlorid, das bei 212 ºC schmilzt.
- Zu 1,7 g 3-(2-Ethylthioethyl)-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin in 25 cm³ absolutem Ethanol, auf -20 ºC abgekühlt, gibt man in etwa 10 Minuten 0,9 g m-Chlorperbenzoesäure. Die Reaktion wird 30 Minuten bei der gleichen Temperatur weitergeführt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, dann in 50 cm³ Ethylether aufgenommen und mit 2 cm³ 4N etherischer Salzsäure behandelt. Nach Filtrieren erhält man 1,1 g 3-(2- Ethylsulfinylethyl)-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin- (RS)-hydrochlorid, das bei 174 ºC schmilzt.
- Man arbeitet wie in Beispiel 8, ausgehend von 3,7 g 2-Imino- 3-(2-methylthioethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin und 2,3 g m-Chlorperbenzoesäure in 60 cm³ absolutem Ethanol. Nach 30 Minuten bei -20 ºC wird der gebildete Niederschlag filtriert und das Hydrochlorid in 60 cm³ Aceton hergestellt. Man erhält 1,5 g 2-Imino-3-(2-methylsulfinylethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-(RS)-hydrochlorid, das bei 186 ºC schmilzt.
- 6,55 g 2-Amino-6-trifluormethyl-benzothiazol und 7,48 g 1- Chlor-2-ethylthioethan in 20 cm³ Methylethylketon werden 18 Stunden zum Sieden erhitzt, dann wird das Gemisch auf eine Temperatur von etwa 20 ºC abgekühlt. Nach Einengung zur Trockne bei 50 ºC unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) wird der Ruckstand in 50 cm³ Methylethylketon aufgenommen. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und aus 50 cm³ Propanol-2 umkristallisiert. Man erhält 3,1 g 3-(2-Ethylthioethyl)-2- imino-6-trifluormethyl-benzothiazolin-hydrochlorid, das bei etwa 160 ºC sublimiert.
- Das 2-Amino-6-trifluormethyl-benzothiazol kann nach der in dem US-Patent 2 822 359 beschriebenen Methode hergestellt werden.
- 16,8 g 3-(2-tert.-Butylthioethyl)-2-imino-6-trifluormethoxy- benzothiazolin-hydrochlorid und 500 cm³ 48 %ige Bromwasserstoffsäure werden während 18 Stunden auf 120 ºC erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit 2-mal 50 cm³ destilliertem Wasser und dann mit 2-mal 50 cm³ Ethylether gewaschen. Man erhält 10,0 g Bis-2-[2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolinyl-3]-ethyl-disulfid-dibromhydrat, dessen Schmelzpunkt über 260 ºC beträgt.
- Ein Gemisch von 16,4 g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 8,1 g Chlormethyl-methylsulfid in 30 cm³ Methylethylketon wird 9 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und 2-mal aus absolutem Ethanol umkristallisiert. Man erhält 5,5 g 2-Imino-3- methylthiomethyl-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrochlorid, das bei etwa 170 ºC sublimiert.
- 3,35 g 2-Imino-3-methylthiomethyl-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrochlorid werden zu 7,6 g m-Chlorperbenzoesäure in Lösung in 70 cm³ Dichlormethan, abgekühlt auf 0 ºC, gegeben. Die Reaktion wird 2 Stunden bei 10-15 ºC fortgesetzt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit wäßrigem Natriumhydroxid bis zur Neutralität behandelt und die organische Phase mit Ethylacetat extrahiert. Nach Reinigung durch Chromatographie auf einer Siliziumdioxidsäule mit einem Gemisch Ethylacetat/Methanol (90-10 in Volumina) als Elutionsmittel erhält man 1,0 g 2-Imino-3-methylsulfinylmethyl-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-(RS), das übergeführt in Form des Hydrochlorids bei 150-155 ºC sublimiert.
- Ein Gemisch von 9,4 g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 6,1 g 1-Chlor-2-propylthioethan in 30 cm³ Methylethylketon wird 72 Stunden zum Sieden erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit 2-mal 20 cm³ Methylethylketon gewaschen und aus 30 cm³ Propanol-2 umkristallisiert. Man erhält 5,8 g 2-Imino-3-(2-propylthioethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrochlorid, das bei 187 ºC schmilzt.
- Zu 3,4 g 2-Imino-3-(2-methylsulfinylethyl)-6-trifluormethoxy- benzothiazolin-(RS) in 70 cm³ auf 0 ºC abgekühltem Dichlormethan gibt man 2,1 g m-Chlorperbenzoesäure in etwa 5 Minuten. Die Reaktion wird 30 Minuten bei der gleichen Temperatur fortgeführt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, dann in einem Gemisch aus 100 cm³ Dichlormethan und 15 cm³ absolutem Ethanol aufgenommen und mit 6 cm³ 4N etherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt. Nach Filtrieren und Umkristallisieren aus einem Gemisch von 50 cm³ Propanol-2 und 15 cm³ destilliertem Wasser erhält man 2,3 g 2-Imino-3-(2-methylsulfonylethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrochlorid, das bei etwa 210 ºC sublimiert.
- Zu 3,0 g 3-(2-Ethylthioethyl)-2-imino-6-trifluormethyl-benzothiazolin-hydrochlorid in Suspension in 75 cm³ auf 0 ºC abgekühltem Dichlormethan gibt man fortschreitend 6,6 g m-Chlorperbenzoesäure. Die Reaktion wird 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC fortgesetzt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, dann aus 20 cm³ Propanol-2 umkristallisiert. Man erhält 0,8 g 3-(2-Ethylsulfonylethyl)-2-imino- 6-trifluormethyl-benzothiazolin-hydrochlorid, das bei etwa 180 ºC sublimiert.
- Zu 5,87 g 2-Imino-3-(2-propylthioethyl)-6-trifluormethoxybenzothiazolin in Lösung in 80 cm³ absolumtem Ethanol, abgekühlt auf -35 ºC, gibt man in etwa 10 Minuten 4,3 g 70-75 %ige m-Chlorperbenzoesäure. Die Reaktion wird 10 Minuten bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Das Reaktionsmilieu wird dann zu 300 cm³ Ethylether gegeben und mit 4,2 ccm 4,2N etherischer Salzsäure behandelt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, dann in 50 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen und mit 1N Natriumhydroxid neutralisiert. Nach Extraktion mit Ethylacetat, Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen zur Trockne unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) wird das Rohprodukt durch Chromatographie auf einer Siliziumdioxidsäule mit Ethylacetat und dann einem Gemisch von Ethylacetat/Methanol (90-10 in Volumina) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält nach Überführung in die Hydrochloride 0,33 g 2-Imino-3-(2- propylsulfonylethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrochlorid, das bei etwa 200 ºC sublimiert und 2,63 g 2-Imino- 3-(2-propylsulfinylethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin- (RS)-hydrochlorid, das bei 125 ºC schmilzt.
- 14,2 g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 13,2 g 2-Brom-1-methylthiopropan in 30 cm³ Methylethylketon werden während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit 2-mal 50 cm³ Methylethylketon gewaschen und aus 50 cm³ Propanol-2 umkristallisiert. Man erhält 11,5 g 2-Imino-3-(2-methylthiopropyl)-6-trifluormethoxybenzothiazolin-(RS)-hydrobromid, das bei etwa 180 ºC sublimiert.
- Das 2-Brom-1-methylthiopropan kann nach folgender Methode hergestellt werden: Zu 27,6 g 1-Methylthiopropanol-2, abgekühlt auf 0 ºC, gibt man tropfenweise 9 ml Phosphortribromid. Die Reaktion wird 4 Stunden bei der gleichen Temperatur fortgesetzt, dann wird das Reaktionsmilieu durch langsame Zugabe von 50 cm³ destilliertem Wasser hydrolysiert. Die Extraktion mit Ethylether führt nach dem Trocknen, Filtrieren und Einengen zur Trockne unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) zu 13,2 g 2-Brom-1-methylthiopropan in Form eines gelben Öls.
- Das 1-Methylthio-propanol-2 kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu 17,6 g Natriummethanthiolat, die bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt werden, in 100 cm³ absolutem Ethanol gibt man tropfenweise 21,3 cm³ 1-Chlorpropanol-2. Das Reaktionsmilieu wird dann während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Einengen zur Trockne unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit 300 cm³ Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit destilliertem Wasser gewaschen, dann getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält 19,8 g 1-Methylthiopropanol-2 in Form eines gelben Öls.
- Zu 6,2 g 2-Imino-3-(2-methylthiopropyl)-6-trifluormethoxy- benzothiazolin-(RS) in 80 cm³ auf -40 ºC abgekühltem absolutem Ethanol gibt man 4,74 g 70 %ige m-Chlorperbenzoesäure innerhalb etwa 10 Minuten. Die Reaktion wird 10 Minuten bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Das Reaktionsmilieu wird zu 200 cm³ Ethylether gegeben und mit 5 cm³ 4,2N etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, dann in 50 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen und mit wäßrigem Natriumhydroxid bis zur Neutralität behandelt. Die Extraktion mit Ethylacetat führt nach üblicher Behandlung zu 6,7 g Rohprodukt, das durch Chromatographie auf einer Siliziumdioxidsäule mit einem Gemisch Ethylacetat/Methanol (95/5 in Volumina) als Elutionsmittel gereinigt wird. Man erhält 0,8 g 2-Imino-3-(2-methylsulfonylpropyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, dessen Hydrochlorid bei etwa 200 ºC sublimiert, 1,3 g 2-Imino-3-(2-methylsulfonylpropyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin (Isomeres A), dessen Hydrochlorid bei etwa 200 ºC sublimiert, und 0,8 g 2-Imino-3-(2-methylsulfinylpropyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin (Isomeres B) dessen Hydrochlorid bei 134 ºC schmilzt.
- 3,0 g 3-(2-Acetylthioethyl)-2-vinyloxycarbonylimino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin in 30 cm³ Essigsäure werden 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC in Gegenwart von 3 cm³ 47 %iger Bromwasserstoffsäure gerührt. Nach Zugabe von 100 cm³ destilliertem Wasser und Neutralisieren mittels 30- %igem Natriumhydroxid führt die Extraktion mit Ethylacetat, gefolgt von einer üblichen Behandlung, zu 1,2 g eines Öls, das kristallisiert. Die Bildung des Hydrochlorids in einem Gemisch von Ethylether und Ethylacetat durch Behandlung mit etherischem Chlorwasserstoff wird von einem Umkristallisieren aus Ethylacetat gefolgt und führt zu 0,5 g 3-(2-Acetylthioethyl)-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrochlorid, das bei etwa 160 ºC sublimiert.
- Das 3-(2-Acetylthioethyl)-2-vinyloxycarbonylimino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu 17,6 g Triphenylphosphin in Lösung in 150 cm³ Tetrahydrofuran von 0 ºC gibt man tropfenweise 10,5 cm³ Ethylazodicarboxylat. Das Rühren wird 30 Minuten bei dieser Temperatur fortgesetzt. Man gibt dann fortschreitend eine Lösung von 4,8 cm³ Thiolessigsäure und 11,7 g 3-(2-Hydroxyethyl)-2-vinyloxycarbonylimino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin in 75 cm³ Tetrahydrofuran zu. Die Reaktion wird 1 Stunde bei 0 ºC, dann 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 20 ºC fortgesetzt. Nach Einengen zur Trockne unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) wird der erhaltene Rückstand in 50 cm³ Methanol aufgenommen, dann filtriert und einmal mit 50 cm³ Methanol gewaschen. Man erhält 10,4 g 3-(2-Acetylthioethyl)-2-vinyloxycarbonylimino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, das bei 173 ºC schmilzt.
- Das 3-(2-Hydroxyethyl)-2-vinyloxycarbonylimino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu 20 g 3-(2-Hydroxyethyl)-2-imino-6-trifluormethoxy- benzothiazolin in Lösung in 200 cm³ Dichlormethan gibt man in Gegenwart von 7,9 cm³ Triethylamin tropfenweise bei 0 ºC 4,8 cm³ Vinyloxycarbonylchlorid zu. Das Rühren wird 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC fortgesetzt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 11,7 g 3-(2-Hydroxyethyl)-2-vinyloxycarbonylimino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, das bei 190 ºC schmilzt.
- Das 3-(2-Hydroxyethyl)-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin kann auf folgende Weise hergestellt werden: 9,4 g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 10 g 2-Bromethanol in 30 cm³ absolutem Ethanol werden während 95 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird auf eine Temperatur von etwa 20 ºC abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und mit 100 cm³ Ethylether gewaschen. Man erhält so 6,4 g 3-(2-Hydroxyethyl)-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrobromid, das bei 219 ºC schmilzt.
- Zu einer auf -5 ºC abgekühlten Lösung von 0,4 g 3-(2-Ethylthioethyl)-2-imino-6-pentafluorethoxy-benzothiazolin in 6 cm³ Dichlormethan gibt man innerhalb 15 Minuten unter Rühren eine über Magnesiumsulfat getrocknete und aus 0,75 g 50 %iger m-Chlorperbenzoesäure und 5 cm³ Dichlormethan hergestellte Lösung. Man beläßt das Rühren während 1 Stunde unter Aufrechterhaltung der Temperatur zwischen -5 ºC und 0 ºC, dann entfernt man die gebildete Benzoesäure durch Filtrieren; das Filtrat wird dann mit 50 cm³ Ethylether verdünnt und mit einer etherischen 5N Salzsäurelösung angesäuert. Man erhält so 0,25 g 3-(2-Ethylsulfonylethyl)-2-imino-6-pentafluorethoxy- benzothiazolin-hydrochlorid, das bei 230 ºC schmilzt.
- Das 3-(2-Ethylthioethyl)-2-imino-6-pentafluorethoxy-benzothiazolin kann auf folgende Weise hergestellt werden: Man erhitzt auf einem Ölbad bei 110 ºC wahrend 25 Stunden ein Gemisch von 0,5 g 6-Pentafluorethoxy-benzothiazolamin-2, 15 cm³ Methylethylketon und 0,25 cm³ 2-Chlorethyl-ethylsulfid. Das Methylethylketon wird bei 45 ºC unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) eingedampft und der Verdampfungsrückstand wird in 30 cm³ Wasser aufgenommen, mit 28 %igem Ammoniak alkalisch gemacht und 3-mal mit insgesamt 60 cm³ Ethylether extrahiert. Nach Eindampfen im Vakuum (20 mm Hg 2,7 kPa) wird der dunkelrote Rückstand (0,7 g) durch Chromatographie auf einer Siliziumdioxidsäule gereinigt, indem mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (70-30 in Volumina) eluiert wird. Man erhält so 0,42 g 3-(2-Ethylthioethyl)-2-imino-6-pentafluorethoxy-benzothiazolin in Form eines Öls, das mit einem Schmelzpunkt unterhalb 50 ºC kristallisiert.
- Das 6-Pentafluorethoxy-benzothiazolamin-2 kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 4,8 g 4-Pentafluorethoxy-anilin in 35 cm³ Essigsäure gibt man unter Argonspülung 8,15 g Kaliumthiocyanat und rührt während 10 Minuten bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Zu der so erhaltenen Lösung gießt man tropfenweise innerhalb 35 Minuten eine Lösung von 1,1 cm³ Brom in 10 cm³ Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 22 und 42 ºC; man rührt dann während 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Gemisch von Wasser und Eis (250 cm³) gegossen, mit 50 cm³ 28 %igem Ammoniak alkalisch gemacht und 2-mal mit insgesamt 250 cm³ Ethylacetat extrahiert. Nach Dekantieren wird die organische Lösung mit destilliertem Wasser bis auf pH 8 gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 50 ºC unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) eingedampft. Das erhaltene Produkt (6,3 g) wird durch Chromatographie über einer Siliziumdioxidsäule (650 g, Körnung: 0,063 - 0,200 mm) mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (50-50 in Volumina) als Elutionsmittel gereinigt und aus 400 cm³ siedendem Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 3,25 g 6-Pentafluorethoxy-benzothiazolamin-2, das bei 156 ºC schmilzt.
- Das 4-Pentafluorethoxyanilin kann nach der von W. A. SHEPPARD, J. Org. Chem. 29, 1 (1964) beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Man arbeitet wie in Beispiel 21, ausgehend von 6,6 g 3-(2- Ethylthioethyl)-2-imino-6-pentafluorethyl-benzothiazolin, 12 g 80 %iger m-Chlorperbenzoesäure und 200 cm³ Dichlormethan.
- Nach Chromatographie auf einer Siliziumdioxidsäule mit Ethylacetat als Eluiermittel gewinnt man 2,6 g eines rosa-farbenen Feststoffs, den man 2-mal aus einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (80-20 in Volumina) umkristallisiert. Man erhält so 1 g 3-(2-Ethylsulfonylethyl)-2-imino-6-pentafluorethyl- benzothiazolin, das bei 125 ºC schmilzt.
- Das 3-(2-Ethylthioethyl)-2-imino-6-pentafluorethyl-benzothiazolin kann auf folgende Weise hergestellt werden: Man erhitzt ein Gemisch von 11,2 g 6-Pentafluorethyl-benzothiazolamin-2, 6 cm³ 2-Chlorethyl-ethylsulfid und 20 cm³ Methylethylketon während 18 Stunden zum Rückfluß. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) eingedampft und der Verdampfungsrückstand wird mit 200 cm³ Wasser aufgenommen, mit 28 %igem Ammoniak alkalisch gemacht und mit insgesamt 500 cm³ Ethylacetat extrahiert. Nach Eindampfen im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) wird der orange-farbene Rückstand durch Chromatographie über einer Siliziumdioxidsäule gereinigt, indem mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (60-40 in Volumina) eluiert wird. Man erhält so 7,5 g 3-(2- Ethylthioethyl)-2-imino-6-pentafluorethyl-benzothiazolin in Form eines Öls, das mit einem Schmelzpunkt unterhalb 50 ºC kristallisiert.
- Das 6-Pentafluorethyl-benzothiazolamin-2 kann hergestellt werden, indem wie in Beispiel 21 zur Herstellung des 6-Pentafluorethoxy-benzothiazolamins-2 gearbeitet wird, jedoch ausgehend von 14,6 g 4-Pentafluorethylanilin, 14 g Kaliumthiocyanat und 3,6 cm³ Brom in 150 cm³ Essigsäure. Nach Reinigung über einer Siliziumdioxidsäule mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (50-50 in Volumina) als Elutionsmittel erhält man 17 g 6-Pentafluorethyl-benzothiazolamin-2, das bei etwa 100 ºC schmilzt.
- Das 4-Pentafluorethylanilin kann nach dem in dem Patent DE 26 06 982 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Zu einer auf -5 ºC gekühlten Lösung von 30,8 g 2-Imino-3- (2-ethylthioethyl)-6-trifluormethyl-benzothiazolin in 300 cm³ Dichlormethan gibt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung, die über Magnesiumsulfat getrocknet wurde und aus 38 g 50- %iger m-Chlorperbenzoesäure und 300 cm³ Dichlormethan hergestellt ist. Man läßt die Temperatur auf 20 ºC wieder kommen und gibt 100 cm³ Wasser zu dem Reaktionsmilieu, das man dann mit 28 %igem Ammoniak auf pH 10 alkalisch macht; es tritt ein weißer Niederschlag auf, den man durch Filtrieren verwirft. Das Filtrat wird dekantiert und die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird auf einer Siliziumdioxidsäule chromatographiert, indem mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Ethanol (80-20 in Volumina) eluiert wird. Das Produkt (26 g) wird in Ethylether in das Hydrochlorid überführt. Nach drei Umkristallisationen aus Ethanol erhält man 2,9 g 2-Imino-3-(2-ethylsulfinyl)-ethyl- 6-trifluormethyl-benzothiazolin-(RS)-hydrochlorid, das bei 150 ºC schmilzt.
- Das 2-Imino-3-(2-ethylthio)-ethyl-6-trifluormethyl-benzothiazolin kann auf folgende Weise hergestellt werden: Man erhitzt während 16 Stunden ein Gemisch von 32,3 g 6-Trifluormethyl- benzothiazolin-2, 18 cm³ 2-Chlorethyl-ethylsulfid und 20 cm³ Methylethylketon zum Rückfluß. Nach Abkühlen auf 20 ºC gibt man 20 cm³ Aceton zu und gießt die erhaltene Lösung in ein Gemisch aus 200 cm³ Ethylacetat und 200 cm³ Petrolether (40- 60 ºC). Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser aufgenommen und mit 28 %igem Ammoniak alkalisch gemacht. Man extrahiert dann die Base mit einem Gemisch von 150 cm³ Ethylacetat und 150 cm³ Cyclohexan und reinigt sie über einer Siliziumdioxidsäule (600 g), indem mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (50-50 in Volumina) eluiert wird. Man erhält 33,2 g 2-Imino-3-(2-ethylthio)-ethyl-6-trifluormethyl- benzothiazolin, das bei 50 ºC schmilzt.
- Das 6-Trifluormethyl-benzothiazolin-2 kann gemäß US-Patent 2 832 359 hergestellt werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die aus mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder einem Salz einer solchen Verbindung in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung bestehen, worin die an irgendein anderes pharmazeutisch verträgliches Produkt assoziert ist, das inert oder physiologisch aktiv sein kann. Die Arzneimittel gemäß der Erfindung können auf oralem, parenteralem, rektalen oder topischem Wege verwendet werden. Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Obladenkapseln) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist der aktive Bestandteil gemäß der Erfindung mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln vermischt wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Siliziumdioxid.
- Diese Zusammensetzungen können auch Substanzen anders als die Verdünnungsmittel umfassen, beispielsweise ein oder mehrere Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Talk, einen Farbstoff, eine Umhüllung (Dragees) oder einen Lack.
- Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere, die pharmazeutisch annehmbar sind, verwenden, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie Wasser, Ethanol, Glyzerin, pflanzliche Öle oder Paraffinöl. Diese Zusammensetzungen können Substanzen anders als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Netzmittel, Süßmittel, Verdickungsmittel, aromatisierende oder stabilisierende Produkte.
- Die sterilen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können vorzugsweise nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man verwenden Wasser, Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, oder andere geeignete organische Lösungsmittel. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel enthalten, insbesondere Netzmittel, isotonisch-machende Mittel, Emulgatoren, Dispergiermittel, Stabilisiermittel. Die Sterilisation kann auf mehrere Weisen erfolgen, beispielsweise durch aseptisches Filtrieren, indem der Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt werden, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt sein, welche im Augenblick der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Milieu aufgelöst werden können.
- Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien oder Rektalkapseln, welche außer dem aktiven Produkt Excipienten enthalten, wie Kakaobutter, semi-synthetische Glyceride oder Polyethylenglykole.
- Die Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung können beispielsweise Cremes, Pomaden, Lotionen, Augentropfen, Mund- und Rachenbehandlungsmittel, Nasentropfen oder Aerosole sein.
- In der Human-Therapie sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen besonders nützlich bei der Behandlung und Vorbeugung von konvulsiven Phänomenen, schizophrenen Zuständen und insbesondere defizitären Formen des Schizophrenie, Schlafstörungen, Phänomenen, die an die cerebrale Ischämie gebunden sind und neurologischen Zuständen, wo das Glutamat impliziert sein kann, wie Alzheimer'sche Krankheit, Huntington- Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose und olivopontocerebellare Atrophie.
- Die Dosierungen hängen von dem gewünschten Effekt, der Dauer der Behandlung und dem verwendeten Verabreichungsweg ab; sie liegen im allgemeinen zwischen 30 und 300 mg pro Tag bei oraler Verabreichung für einen Erwachsenen mit einmaligen Dosierungen von 10 bis 100 mg aktiver Substanz.
- Ganz allgemein wird der Arzt die geeignete Posologie in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gewicht und allen anderen dem zu behandelnden Patienten eigenen Faktoren bestimmen.
- Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.
- Man stellt nach der üblichen Technik Gelatinekapseln her mit einer Dosierung von 50 mg an aktivem Produkt mit der folgenden Zusammensetzung: 3-(2-Ethylsulfinylethyl)-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin Cellulose Lactose kolloidales Siliziumdioxid Natriumcarboxymethylstärke Talk Magnesiumstearat
- Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit einer Dosierung von 50 mg an aktivem Produkt her, mit der folgenden Zusammensetzung: - 2-Imino-3-(2-methylthioethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin Lactose Cellulose Polyvidon Natriumcarboxymethylstärke Talk Magnesiumstearat kolloidales Siliziumdioxid Mischung von Hydroxymethylcellulose, Glyzerin, Titanoxid (72-3,5-24,5) Auffüllen auf 1 Tablette Umhüllung beendet bei 245 mg
- Man stellt eine injizierbare Lösung her, die 10 mg aktives Produkt enthält und die folgende Zusammensetzung hat:
- - 3-(2-Ethylsulfonylethyl)-2-imino- 6-trifluormethoxy-benzothiazolin 10 mg
- - Benzoesäure 80 mg
- - Benzylalkohol 0,06 cm³
- - Natriumbenzoat 80 mg
- - 95 %iger Ethanol 0,4 cm³
- - Natriumhydroxid 24 mg
- - Propylenglykol 1,6 cm³
- - Wasser Auffüllen auf 4 cm³
Claims (10)
1. Verbindungen der Formel
worin
- R&sub1; einen Polyfluoralkoxy- oder Polyfluoralkylrest
bedeutet und
- R&sub2; bedeutet
. entweder eine Kette -CH&sub2;-(CH(R&sub4;))n-R&sub3;, worin R&sub3;
einen Dialkylamino-, Piperidino-, Pyrrolidinyl-1-,
Mercapto-, Acylthio-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder
Alkylsulfonylrest bedeutet, R&sub4; ein Wasserstoffatom oder
einen Alkylrest darstellt, und n gleich 0 oder 1 ist,
. oder einen Rest der Formel
mit Ausnahme der Verbindungen, für die n gleich 1 ist,
R&sub3; einen Dialkylaminorest bedeutet, und R&sub4; einen
Methylrest darstellt, wobei die Alkylreste und die Alkyl-
und Alkoxyteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder
verzweigter Kette enthalten und die Acylteile 2 bis 4
Kohlenstoffatome enthalten, sowie die Enantiomeren der
Verbindungen, die ein asymmetrisches Zentrum enthalten
und die Salze dieser Verbindungen mit einer Mineral-
oder organischen Säure.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Formel (I)
gemäß Anspruch 1 mit Ausnahme solcher, für die R&sub2; einen
Rest der Formel (A) darstellt, oder R&sub2; eine Kette -CH&sub2;-
(CH(R&sub4;))n-R&sub3; bedeutet, worin R&sub3; einen Alkylthiorest
darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aminderivat
der Formel
worin R&sub1; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) hat,
auf ein Derivat der Formel
R2 - X (III)
einwirken läßt, worin R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie
vorstehend hat, und X eine reaktionsfähige Gruppe
darstellt, oder ein Additionssalz einer solchen
Verbindung mit einer Mineral- oder organischen Säure, das
Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Additionssalz
mit einer Mineral- oder organischen Säure überführt.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
gemäß Anspruch 1, für die R&sub2; eine Kette -CH&sub2;(CH(R&sub4;))n-R&sub3;
bedeutet, worin R&sub3; einen Alkylsulfonyl- oder
Alkylsulfinylrest darstellt, R&sub4; ein Wasserstoffatom oder
einen Alkylrest bedeutet, n gleich 0 oder 1 ist, und R&sub1;
die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 hat, dadurch
gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Derivate, für
die R&sub3; einen Alkylthiorest bedeutet, oxidiert, das
Produkt isoliert, und es gegebenenfalls in ein Additionssalz
mit einer Mineral- oder organischen Säure überführt.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
gemäß Anspruch 1, für die R&sub2; eine Kette -CH&sub2;-(CH(R&sub4;))n-R&sub3;
bedeutet, worin R&sub3; einen Mercaptorest darstellt,
R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, n
gleich 0 oder 1 ist, und R&sub1; die gleichen Bedeutungen wie
in Anspruch 1 hat, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
entsprechendes Derivat, worin R&sub3; einen tert.-Butylthiorest
darstellt, hydrolysiert, das Produkt isoliert und es
gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Mineral- oder
organischen Säure überführt.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
gemäß Anspruch 1, für die R&sub2; einen Rest der Formel (A)
darstellt, und R&sub1; die gleichen Bedeutungen wie in
Anspruch 1 hat, dadurch gekennzeichnet, daß man
Bromwasserstoffsäure auf ein 3-(2-tert.-Butylthio-ethyl)-2-imino-6-
polyfluoroalkoxy- oder -polyfluoroalkyl-benzothiazolin
einwirken läßt, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls in
ein Additionssalz mit einer Mineral- oder organischen
Säure überführt.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
gemäß Anspruch 1, für die R&sub2; eine Kette -CH&sub2;-(CH(R&sub4;))n-R&sub3;
bedeutet, worin R&sub3; einen Alkylthiorest darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel
hydrolysiert, worin R&sub1; die gleichen Bedeutungen wie in
Anspruch 1 hat, und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie
vorstehend hat, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls
in ein Additionssalz mit einer Mineral- oder organischen
Säure überführt.
7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als
Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein
Salz einer solchen Verbindung enthalten.
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 6 zur Behandlung von
Erkrankungen, worin das Glutamat miteinbezogen ist.
9. Verbindung gemäß Anspruch 1: 3-(2-Ethylsulfonyl-ethyl)-
2-imino-6-trifluoromethoxy-benzothiazolin.
10. Verbindung gemäß Anspruch 2: 2-Imino-3-(2-methylsulfinyl-
ethyl)-6-trifluoromethoxy-benzothiazolin.
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