DE69124330T2

DE69124330T2 - Optisch aktive Thienotriazolodiazepin-Verbindungen

Info

Publication number: DE69124330T2
Application number: DE69124330T
Authority: DE
Inventors: Hiroyuki Kitani; Minoru Moriwaki; Michio Terasawa; Syuji Yuasa
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Priority date: 1990-10-12
Filing date: 1991-10-11
Publication date: 1997-07-03
Anticipated expiration: 2011-10-12
Also published as: EP0480455A1; US5286858A; DK0480455T3; ATE148122T1; KR920008048A; DE69124330D1; KR940006633B1; ES2099114T3; JPH0586067A; JP2959598B2; CA2053123A1; EP0480455B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft stabile Kristalle von Säureadditionssalzen optisch aktiver Thienotriazolodiazepinverbindungen, die antagonistische Aktivität auf den Thrombozyten-aktivierenden Faktor haben und als Arzneimittel nützlich sind.
Seit Benbeniste et al. 1972 einen Faktor gefunden haben, der in der Lage ist Thrombozyten aus Basozyten von Kaninchen stark zu aggregieren [Thrombozyten-aktivierender Faktor ("platelet activating factor" PAF)], wurde die physiologische Rolle von PAF untersucht, und man stellte fest, daß PAF einen Faktor für verschiedene physiologische Reaktionen, einschließlich Thrombozytenaggregation, Hypotonie, akute Allergie, der Kontraktion der glatten Muskulatur, Entzündung, Schmerz, Ödem, und für Störungen des Atmungs-, Herz-Kreislauf- und venösen Systems in lebenden Körpern darstellt.
Demgemäß nimmt man von einer Verbindung mit PAF-antagonistischer Aktivität an, daß sie für verschiedene PAF-induzierte Krankheiten, einschließlich Entzündungen, Allergien, anaphylatischen Schocks, septischen Schocks, Gefäßerkrankungen, wie akute Verbrauchskoagulopathie DIC ("Disseminated Intravascular Coagulation"), Myokarderkrankungen, Asthma, Lungenödem sowie Atmungserkrankungen bei Erwachsenen, äußerst nützlich sind, und es sind viele Untersuchungen an Substanzen mit antagonistischer Aktivität gegen die physiologische Wirkung von PAF im Gange.
EP-A-2 320 992 offenbart verschiedene Triazolodiazepinderivate, die keine Benzolsulfonat- oder p-Toluolsulfonatsalze von S-konfigurierten Triazolodiazepinderivaten sind. Die beschriebenen Verbindungen zeigen PAF-antagonistische Aktivität.
Verbindungen mit äußerst starker PAF-antagonistischer Aktivität sind bekannt; beispielsweise (±)-4-(2-Chlorphenyl)-2-[2-(4-isobutylphenyl)ethyl]-6,9-dimethyl-6H-thieno- [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (nachstehend als Verbindung A bezeichnet, US- Patent Nr.4 820 703) der folgenden Formel
sowie (±)-3-[4-(2-Chlorphenyl)-6,9-dimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]propionsäuremorpholid (nachstehend als Verbindung B bezeichnet, US-Patent Nr. 4 937 240) der folgenden Formel
Diese Verbindungen A und B besitzen starke PAF-antagonistische Aktivität und sind als PAF-Antagonisten nützlich. Diese Verbindungen haben in Position 6 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und ein Isomer, dessen absolute Konfiguration eine S-Konfiguration ist, besitzt eine mehrfach stärkere PAF-antagonistische Aktivität als die Verbindungen A und B (Racemate) und ist wenig toxisch mit weniger Auswirkung auf das zentrale Nervensystem. Ferner ist das Isomer als Arzneimittel nützlicher, weil es bei der oralen Verabreichung wirksam ist und seine Wirkung lange anhält.
Diese optisch aktiven Isomeren der Verbindung A und Verbindung B mit S-Konfiguration konnten durch ein herkömmliches Reinigungsverfahren (z.B. Säulenchromatographie, Umkristallisation) jedoch nur in amorphem Zustand erhalten werden, und ein Synthese in großem Maßstab und die zugehörige Reinigung waren äußerst schwierig, wodurch viele Probleme hinsichtlich Reinigung und physikalisch-chemischer Eigenschaften, die für die medizinische Standardisierung und die Arzneimittelzubereitung wichtig sind, verursacht werden. Demgemäß war es bei deren Entwicklung als Arzneimittel die Hauptaufgabe diese als stabile Kristalle zu erhalten.
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung kristalline Thienotriazolodiazepinverbindungen mit bemerkenswert hoher chemischer Reinheit und optischer Reinheit bereitzustellen.
Mit dem Ziel die vorstehend erwähnte Aufgabe zu lösen, wurde der Versuch unternommen, die vorstehend erwähnten optisch aktiven Isomeren der Verbindungen A und B mit S- Konfiguration zu kristallisieren, indem man mittels anorganischer oder organischer Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure und Methansulfonsäure, ein Säureadditionssalz erzeugt, aber dieser Versuch war kaum erfolgreich. Schließlich wurde jedoch überraschenderweise gefunden daß ein Säureadditionssalz mit sehr überragenden kristallinen Eigenschaften mit p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure erhalten werden kann. Die Kristalle des Säureadditionssalzes mit p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure sind stabil, besitzen eine überragende Reproduzierbarkeit und erlauben die Synthese im großindustriellen Maßstab. Zudem ist die PAF- antagonistische Aktivität nicht schlechter als die der amorphen Verbindungen.
Das heißt, die vorliegende Erfindung stellt bereit:
(1) stabile Kristalle eines Säureadditionssalzes eines optisch aktiven Thienotriazolodiazepins oder seines Hydrats der Formel
wobei
- R¹ ein Wasserstoffatom ist,
- R² eine 2-Phenylethylgruppe, die durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine 2-Morpholinocarbonylethylgruppe oder einen Alkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
- R³ ein Halogenatom, ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist,
- R&sup4; eine Trifluormethylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
- R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,
- m 1 bis 2 beträgt, und
- n 0 bis 2 beträgt,
(2) ein Verfahren zur Herstellung von stabilen Kristallen eines Säureadditionssalzes eines optisch aktiven Thienotriazolodiapezins oder seines Hydrats der Formel
wobei jedes Symbol wie vorstehend in (1) definiert ist,
umfassend Umsetzen einer optisch aktiven Thienotriazolodiazepinverbindung der Formel
wobei jedes Symbol wie vorstehend in (1) definiert ist,
mit einer Säure der Formel
wobei R&sup5; wie vorstehend in (1) definiert ist,
oder deren Hydrat;
(3) stabile Kristalle wie vorstehend in (1) beschrieben, wobei R³ ein Chloratom ist, und R&sup4; eine Methylgruppe darstellt;
und
(4) stabile Kristalle wie vorstehend in (1) beschrieben, wobei R¹ ein Wasserstoffatom ist, R² eine 2-(4-Isobutylphenyl)ethyl- oder 2-Morpholinocarbonylethylgruppe bedeutet, R³ für ein Chloratom steht, und R&sup4; eine Methylgruppe darstellt.
Genauer gesagt stellt die vorliegende Erfindung stabile Kristalle der folgenden Verbindungen 1, 2 und 3 bereit. Verbindung 1 6S-(-)-4-(2-Chlorphenyl)-2-[2-(4-isobutylphenyl)ethyl]-6,9-dimethyl-6H- thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-p-toluolsulfonat Verbindung 2 6S-(-)-3-[4-(2-Chlorphenyl)-6,9-dimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]propionsäuremorpholid-3/2-p-toluolsulfonat-3/2- hydrat Verbindung 3 6S-(-)-3-[4-(2-Chlorphenyl)-6,9-dimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]propionsäuremorpholid-3/2-benzolsulfonat-3/2- hydrat
In der vorstehenden Formel (I) schließt die durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte 2-Phenylethylgruppe z.B. eine 2-(4-Methylphenyl)ethyl-, 2-(4-Isopropylphenyl)ethyl-, 2-(4-Butylphenyl)ethyl-, 2-(4-Isobutylphenyl)ethyl-, 2-(4-Pentylphenyl)ethyl- und 2-(4-Isopentylphenyl)ethylgruppe ein. Der Alkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen stellt eine Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylgruppe dar.
Halogenatom bedeutet ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Iodatom; Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert- Butyl-, Pentyl- oder Isopentylgruppe; und Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, tert-Butoxy- oder Pentyloxygruppe. Als Säureadditionssalz können insbesondere Salze mit Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure erwähnt werden; m steht für 1, 3/2 oder 2; und n bedeutet 0, 1/2, 1, 3/2 oder 2.
Die synthetischen Zwischenprodukte der optisch aktiven Verbindung der Formel (II) können in der folgenden Weise synthetisiert werden. Das heißt, ein optisch aktives Zwischenprodukt der Formel
wobei R¹, R², R³ und R&sup4; wie vorstehend definiert sind,
kann erhalten werden durch
- Umsetzen einer Verbindung der Formel
wobei jedes Symbol wie vorstehend definiert ist,
mit einer Halogenidverbindung der Formel, bei der das Stickstoffatom geschützt ist,
wobei Z ein Halogenatom bedeutet, Q eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom ist, und R&sup4; wie vorstehend definiert ist,
wodurch eine Verbindung der Formel
wobei jedes Symbol wie vorstehend definiert ist,
erhalten wird,
- Abspalten der Schutzgruppe, wodurch eine primäre Aminverbindung erhalten wird, und
- Dehydrocyclisieren der erhaltenen Verbindung.
In den vorstehenden Formeln bedeutet Halogenatom ein Chlor-, Brom-, Iodatom oder ähnliches, und Beispiele für die durch -N=Q wiedergegebene Schutzgruppe schließen die Phthalimid-, 3,4-Diphenylmaleinimid- und Succinimidgruppe ein.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln (a) und (b) wird durchgeführt, indem man diese 1 bis 3 Stunden in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Dichlorethan oder Tetrahydrofuran, unter Rückfluß erhitzt.
Die Schutzgruppe für die Verbindung der Formel (c) kann abgespalten werden, indem man diese 1 bis 5 Stunden in Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder Butanol unter Zugabe von Hydrazinmonohydrat mit oder ohne weitere Zugabe von konz. Salzsäure unter Rückfluß erhitzt. Die Verbindung der Formel (d) kann durch Dehydrocyclisierung in einem Lösungsmittel (z.B. Ethanol, Propanol, Isopropylalkohol, Butanol, Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid) vorzugsweise in Gegenwart von eines schwach sauren Katalysators, wie Essigsäure, Propionsäure oder Kieselgel, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen erhalten werden.
Durch Behandeln der so erhaltenen Verbindung der Formel (d) nach dem in US-Patent Nr. 4 820 703 oder US-Patent Nr. 4 937 240 beschriebenen Verfahren kann eine optisch aktive Verbindung der Formel (II) als ein nichtkristallines Pulver erhalten werden.
Das so erhaltene nichtkristalline Pulver der Verbindung der Formel (II) wird in Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Ethylacetat, Isopropylether oder einem Lösungsmittelgemisch davon gelöst, zu diesem werden 1 bis 2 Äquivalente p-Toluolsulfonsäuremonohydrat oder Benzolsulfonsäuremonohydrat in Ethanol, Methanol, Isopropylalkohol, Ethylacetat, Isopropylether oder einem Lösungsmittelgemisch davon gegeben, und man läßt das Gemisch stehen. Die entstandenen Kristalle werden aus Ethanol, Methanol, Isopropylalkohol, Isopropylether oder einem Lösungsmittelgemisch davon umkristallisiert, wodurch sich stabile Kristalle der Säureadditionssalze der optisch aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder deren Hydrate mit hoher optischer Reinheit ergeben.
Das Verhältnis, indem das optische Isomer vorhanden war, wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt, und seine optische Reinheit wird als Enantiomerenüberschuß ("enantiomer excess" ee) angegeben.
Die PAF-antagonistische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch die Hemmwirkungen durch PAF-induzierten tödlichem Schock bei Mäusen geprüft, entsprechend dem Verfahren von YOUNG et al. [Prostaglandins, 30 (1985), 545]. Als Ergebnis wurde gefünden, daß die erfindungsgemäße Verbindung 1 und die erfindungsgemäße Verbindung 2 eine etwa dreimal stärkere antagonistische Aktivität auf PAF zeigten als ihre Racemate.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an 6 männlichen Mäusen geprüft. Die Testverbindung wurde oral in einer Dosis von 1000 mg/kg verabreicht, und man beobachtete die Mäuse 5 Tage lang. Es wurden keine Todesfälle festgestellt.
Die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze der optisch aktiven Thienotriazolodiazepinverbindungen zeigen eine mehrfach stärkere PAF-antagonistische Aktivität als die vorhandenen racemischen Verbindungen, und die Aktivität ist lang anhaltend. Ferner sind sie als sichere PAF-antagonistische Medikamente nützlich, da die Toxizität der vorliegenden Verbindungen gering ist, und sie im wesentlichen weder depressive Auswirkungen auf das zentrale System, wie eine sedative Wirkung, noch eine muskelentspannende Aktivität zeigen.
In Anbetracht der vorstehenden Tatsachen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als PAF-Antagonisten nützlich und dienen zur Vorbeugung oder Behandlung von verschiedenen Arten von PAF-induzierten Krankheiten, wie Entzündungen, Allergien, anaphylatischen Schocks, septischen Schocks, Myokarderkrankungen, Asthma, Lungenödem sowie Atmungserkrankungen bei Erwachsenen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Menschen in Form eines Arzneimittels, wie Tabletten, Pillen, Pulvern, Kapseln, Granulaten, Lösungen, Inhalationsmitteln, Zäpfchen, perkutan absorbierbaren Präparaten oder injizierbaren Lösungen, oral oder parenteral sicher verabreicht werden. Das Arzneimittel kann beispielsweise hergestellt werden, indem man eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens einer Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, wie einem Exzipienten, Streckmittel, Verdünnungmittel oder Lösungsvermittler, mischt.
Die Dosis kann in Abhängigkeit von der gewählten oder eingesetzten Verbindung, der Erkrankungsschwere der zu behandelnden Patienten und dem Alter der Patienten schwanken, aber die tägliche Dosis für erwachsene Menschen liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 100 mg in einer Einzel- oder Mehrfachdosis.

(1) Tabletten

Eine Zusammensetzung aus 0,5 Teilen der Verbindung aus Beispiel 1, 25 Teilen Laktose, 35 Teilen kristalliner Cellulose sowie 3 Teilen Maisstärke wird gut gemischt und mit 2 Teilen eines aus Maisstärke hergestellten Bindemittels geknetet. Die Paste wird durch ein Sieb mit 16 mesh geleitet und in einem Ofen bei 50ºC getrocknet und durch ein Sieb mit 24 mesh gepreßt. Das so erhaltene Pulver, 8 Teile Maisstärke, 11 Teile kristalline Cellulose sowie 9 Teile Talkum werden gut gemischt, und man preßt das Gemisch mit einem Stempel zu Tabletten, die 0,5 mg des Wirkstoffs enthalten.

(2) 1%iges Pulver

Eine Zusammensetzung aus 1 Teil der Verbindung aus Beispiel 1 und 90 Teilen Laktose wird gut gemischt und mit einem aus der geeigneten Menge Methylcellulose hergestellten Bindemittel geknetet. Das Gemisch wird durch ein Sieb mit 16 mesh geleitet und in einem Ofen bei 50ºC getrocknet. Die getrockneten Körnchen werden mit Druck durch ein Sieb mit 32 mesh gepreßt und mit einer geeigneten Menge Kieselgel gemischt, wodurch ein 1%iges Pulver hergestellt wird.
Die optisch aktive Thienotriazolodiazepinverbindung der vorstehend beschriebenen Formel (II) mit starker PAF-antagonistischer Aktivität wurde bisher lediglich als nichtkristallines (amorphes) Pulver erhalten. Im Unterschied hierzu stellt die vorliegende Erfindung die gleiche Verbindung als bemerkenswert stabile Kristalle [Formel (1)] bereit, die ausgezeichnete kristalline Eigenschaften zeigen, Reinigung durch Umkristallisation ermöglichen und eine hohe chemische sowie optische Reinheit besitzen, wodurch eine Synthese im großindustriellen Maßstab ermöglicht wird. Zudem erleichtert deren Kristallisation die medizinische Standardisierung und Arzneimittelzubereitung.
Außerdem führt die Umwandlung in das p-Toluolsulfonat oder Benzolsulfonat zu einer 3- bis 4fach verbesserten Absorption in lebenden Körpern, verglichen mit den Racematen.
Ferner kann durch Verwendung der erfindungsgemäßen kristallinen Säureadditionssalze die Kristallisation der Verbindungen als freie Base oder als deren Hydrat erreicht werden. Zudem wurde die Einführung des kristallinen Hydrochlorids erreichbar. Die genaue Beschreibung in Verbindung mit diesem Punkt wird in den nachstehend erwähnten Beispielen 4 und 5 angegeben.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend durch die Bezugsbeispiele und Ausführungsbeispiele im einzelnen veranschaulicht; die vorliegende Erfindung ist aber nicht auf diese begrenzt.
Anzumerken ist, daß in den Bezugsbeispielen und Ausführungsbeispielen die optische Reinheit (ee) des Produkt durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer OD-Säule mit chiralen Zellen (Daiseru Kagaku Kogyo) mit einem Lösungsmittelgemisch aus n-Hexan und Isopropylalkohol (9:1) als mobile Phase bestimmt wurde. Die S-Konfiguration wurde durch Röntgenbeugung bestätigt.

Bezugsbeispiel 1

Zu einer Lösung von 75 g rohem 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-5-[2-(4-isobutylphenyl)ethyl]thiophen, das nach dem im US-Patent Nr. 4 820 703 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, in 500 ml Chloroform wurden unter Rühren 50 g N-Phthalyl-L-alanylchlorid gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden refluxiert. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Man chromatographierte das entstandene Öl auf einer Kieselgelsäule und kristallisierte aus Ethanol um, wodurch 26,7 g (-)-3-(2-Chlorbenzyl)-5-[2-(4-isobutylphenyl)ethyl]-2-(N-phthalyl-L-alanyl)aminothiophen erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 103 - 106ºC
[α]D²&sup5;: -37,0º (c = 2, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,82 (3H); 0,92 (3H); 1,92 (3H); 2,40 (2H); 2,86 (4H); 5,23 (1H); 6,26 (1H); 7,00 (4H); 7,20 - 7,96 (8H); 11,0 - 11,2 (1H).

Bezugsbeispiel 2

Zu einer Suspension von 18,0 g der im vorstehenden Bezugsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung in 250 ml Ethanol wurden unter Rühren und Eiskühlung 1,5 g Hydrazinmonohydrat gegeben, und man rührte das Gemisch 1,5 Stunden. wobei die Temperatur unterhalb 0ºC gehalten wurde. Man fügte dem Gemisch 70 ml Isopropylether hinzu und sammelte die ausgefallenen Kristalle durch Filtration. Zu einer Suspension von 12 g der erhaltenen Kristalle in 250 ml Methanol wurden unter Rühren bei Zimmertemperatur 7 ml konz. Salzsäure gegeben. Man erhitzte das Gemisch mit einem Heizmantel unter Rühren auf 60ºC und rührte weitere 2 Stunden unter Erhitzen. Nach dem Abkühlen wurde das entstandene Gemisch im Vakuum eingeengt. Man gab dem Rückstand 700 ml Chloroform zu und filtrierte unlösliches Material ab.
Die Chloroformlösung wurde mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man fügte einer Lösung des entstandenen Öls in 250 ml Isopropylalkohol 4,9 g Essigsäure hinzu und erhitzte das Gemisch 20 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt, und man löste den Rückstand in 300 ml Chloroform. Die Lösung wurde mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und man engte das Filtrat im Vakuum ein. Dem Rückstand wurden 40 ml Isopropylether zugegeben, und die Kristalle begannen auszufallen. Navhdem man über Nacht stehengelassen hatte, wurde das ausgefallene Racemat abfiltriert, und man engte das Filtrat im Vakuum ein, wodurch 2,0 g 3S-(-)-5-(2-Chlorphenyl)-7-[2-(4- isobutylphenyl)ethyl]-1,3-dihydro-3-methyl-2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on als Öl erhalten wurden.
> 99% ee
[α]D²³: -14,8º (c = 2, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,84 (3H); 0,92 (3H); 1,76 (3H); 2,42 (2H); 2,08 - 2,96 (4H); 3,96 (1H); 6,18 (1H); 7,00 (4H); 7,20 - 7,42 (4H); 8,60 - 8,78 (1H).

Bezugsbeispiel 3

Zu einer Lösung von 1,6 g der Verbindung aus Bezugsbeispiel 2 in 40 ml Chloroform wurden bei Zimmertemperatur unter Rühren 1,63 g Phosphorpentasulfid gegeben. Man erhitzte das Gemisch eine Stunde unter Rühren auf Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Man engte das Filtrat im Vakuum ein. Das entstandene Öl wurde an einer Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol (100 : 0-3) als Eluent chromatographiert, und das Eluat der Zielfraktionen wurde im Vakuum eingeengt, und man kristallisierte den Rückstand aus Isopropylether aus, wodurch 0,81 g 3 S-(-)-5-(2-Chlorphenyl)-7-[2- (4-isobutylphenyl)ethyl]-1,3-dihydro-3-methyl-2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-thion als gelbe Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 191 - 193ºC
> 99,5% ee
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,85 (3H); 0,92 (3H); 1,95 (3H); 1,90 (1H); 2,44 (2H); 2,84 - 2,98 (4H); 4,18 (1H); 6,20 (1H); 7,00 (4H); 7,20 - 7,42 (4H).

Bezugsbeispiel 4

Zu einer Lösung von 0,52 g der Thionverbindung aus Bezugsbeispiel 3 in 15 ml Tetrahydrofuran wurden bei Zimmertemperatur unter Rühren 0,11 g Hydrazinmonohydrat gegeben, und man rührte weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, und dem Rückstand wurden 40 ml Toluol hinzugefügt. Man trocknete die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Dem Filtrat wurden 0,54 g Triethylorthoacetat zugegeben, und man erhitzte unter Rühren auf 80ºC und rührte eine Stunde. Nach dem Abkühlen engte man das entstandene Gemisch im Vakuum ein, und der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol (100 : 1-3) als Eluent chromatographiert, und das Eluat der Zielfraktionen wurde im Vakuum eingeengt. Dem entstandenen Öl wurden 5 ml Isopropylether zugegeben, und man ließ die Lösung über Nacht stehen. Das ausgefallene Racemat wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wodurch 0,32 g 6S-(-)-4-(2- Chlorphenyl)-2-[2-(4-isobutylphenyl)ethyl]-6,9-dimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3- a][1,4]diazepin als amorphes Pulver erhalten wurden.
> 99,5% ee
[α]D23,5: -56,2º (c = 1, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 6: 0,84 (3H); 0,92 (3H); 1,90 (1H); 2,08 (3H); 2,44 (2H); 2,64 (3H); 2,80-3,20 (4H); 4,36 (1H); 6,36 (1H); 7,04 (4H); 7,20 - 7,46 (4H).

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 10,2 g des in Bezugsbeispiel 4 erhaltenen, amorphen pulvrigen 6S- (-)-4-(2-Chlorphenyl)-2-[2-(4-isobutylphenyl)ethyl]-6,9-dimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepins in 255 ml Ethylacetat wurde eine Lösung von 3,97 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrate in 51 ml Ethanol gegeben, und man ließ die Lösung stehen. Nachdem man die entstandenen Kristalle an Luft getrocknet hatte, wurden die Kristalle aus 40 ml Ethanol unikristallisiert, wodurch 10,1 g 6S-(-)-4-(2-Chlorphenyl)-2-[2-(4-isobutylphenyl)ethyl]- 6,9-dimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-mono-p-toluolsulfonat als farblose Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 189,3ºC
> 99,5% ee
[α]D²&sup5;: -116,3º (c = 1, Methanol)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 6: 0,86 (3H); 0,92 (3H); 2,10 (3H); 2,30 (3H); 2,46 (2H); 2,82-3,10 (4H); 3,00 (3H); 4,56 (1H); 6,40 (1H); 6,90 - 7,74 (12H); 12,00 - 12,44 (1H).
Das Verfahren dieses Beispiels wurde dreimal durchgeführt, und die Qualität jeder Charge wurde zur Standardisierung untersucht. Da jede Charge nahezu konstante Werte aufwies, zeigte sich, daß mittels der Erfindung Verbindungen mit stabiler Qualität erhalten werden konnten (Tabelle 1).
Nach den vereinfachten Stabilitätsuntersuchungen bei 60ºC für 4 Wochen, 40ºC für 6 Monate und 40ºC für 6 Monate und 75%iger Befeuchtung ergaben sich keine Änderungen im Erscheinungsbild, in den Gehalten sowie in der Dünnschichtchromatographie (DC*)).
Ferner wurde eine einkristalline und stabile kristalline Verbindung aus jeder Charge durch ein Röntgenbeugungsmuster bestätigt (Tabelle 2). *) übliche Abk. Tabelle 1 Tabelle 2

Bezugsbeispiel 5

Zu einer Lösung von 45,3 g 3-[5-Amino-4-(2-chlorbenzoyl)-2-thienyl]propionsäuremethylester, der nach dem in US-Patent Nr. 4 937 240 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, in 400 ml Chloroform wurden unter Rühren 42,6 g N-Phthalyl-L-alanylchlorid gegeben und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das entstanden Ol wurde aus Isopropylether kristallisiert, wodurch 70,8 g (-)-3-[4-(2-Chlorbenzoyl)-5-N-phthalyl-L-alanylamino-2-thienyl]propionsäuremethylester erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 124 - 126ºC
[α]D²&sup5;: -36,7º (c = 1, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,92 (3H, d); 2,57 (2H, t); 2,96 (2H, t); 3,64 (3H, s); 5,23 (1H, q); 6,39 (1H, s); 7,1 - 7,96 (8H, m); 12,27 (1H, breit).

Bezugsbeispiel 6

Zu einer Suspension von 19,6 g der in Bezugsbeispiel 5 erhaltenen Verbindung in 400 ml Methanol wurden unter Rühren und Eiskühlung 5,5 g 100%iges Hydrazinmonohydrat gegeben, und man rührte weitere 1,5 Stunden bei 0ºC. Der Lösung wurden 30 ml Isopropylether zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Man fügte der Suspension aus 17 g der entstandenen Kristalle in 300 ml Methanol unter Eiskühlung 11 ml konz. Salzsäure hinzu, und das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen das Reaktionsgemischs engte man im Vakuum ein und löste das entstandene Öl in 200 ml Chloroform. Die Lösung wurde mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Einer Lösung des entstandenen Öls in 200 ml Isopropylalkohol wurden 2,3 g Essigsäure zugegeben, und man erhitzte das Gemisch 20 Stunden unter Rückfluß.
Nach dem Abkühlen engte man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und löste das entstandene Öl in 200 ml Chloroform. Die Lösung wurde mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform/Methanol (100 : 0,5) als Eluent chromatographiert. Das Eluat der Zielfraktionen wurde im Vakuum eingeengt, und man fügte dem Rückstand 25 ml Ethylacetat hinzu, wodurch Kristalle ausfielen. Nachdem man über Nacht stehengelassen hatte, wurde das ausgefallene Racemat abfiltriert, und man engte das Filtrat im Vakuum ein, wodurch 4,66 g 3 S-(+)- 3-[5-(2-Chlorphenyl)-3-methyl-1,3-dihydro-2-oxo-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-7-yl]propionsäuremethylester als amorphes Pulver erhalten wurden.
[α]D²&sup5;: +7,3º (c = 1, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,76 (3H, d); 2,58 (2H, t); 2,97 (2H, t); 3,64 (3H, s); 3,93 (1H, q); 6,24 (1H, s); 7,08 - 7,5 (4H, m); 9,16 (1H, breit).

Bezugsbeispiel 7

Zu einer Lösung von 4,6 g der in Bezugsbeispiel 6 erhalten Verbindung in 100 ml Chloroform wurden 2,8 g Phosphorpentasulfid gegeben, und man erhitzte das Gemisch eine Stunde unter Rühren auf Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man chromatographierte das entstandene Öl auf einer Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol (100 : 0-1) als Eluent, und das Eluat der Zielfraktionen wurde im Vakuum eingeengt, wodurch etwa 3,2 g 3-[5-(2-Chlorphenyl)-3-methyl-1,3-dihydro-2-thioxothieno[2,3-e][1,4]diazepin-7-yl]propionsäuremethylester erhalten wurden. Zu einer Lösung der Thionverbindung in 100 ml Methanol wurde 1 g 100%iges Hydrazinmonohydrat gegeben, und man rührte das Gemisch eine Stunde bei Zimmertemperatur. Nachdem man das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt hatte, löste man das entstandene Öl in 100 ml Toluol und trocknete die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat, und anschließend wurde abfiltriert. Zum Filtrat gab man 4,8 g Triethylorthoacetat und rührte 4 Stunden bei 70ºC, und anschließend wurde im Vakuum eingeengt. Man chromatographierte den Rückstand auf einer Kieselgelsäule mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform/Methanol (100 : 1 bis 100 : 3) als Eluent. Das Eluat der Zielfraktionen wurde im Vakuum eingeengt, und man fügte dem Rückstand 10 ml Isopropylether hinzu, wodurch Kristalle ausfielen. Nachdem man über Nacht stehengelassen hatte, wurde das ausgefallene Racemat abfiltriert, und man engte das Filtrat im Vakuum ein, wodurch 1,68 g 6S-(-)- 3-[4-(2-Chlorphenyl)-6,9-dimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]propionsäuremethylester erhalten wurden.
> 99% ee
[α]D²&sup5;: -35,6º (c = 1, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,1 (3H, d); 2,65 (2H, t); 2,71 (3H, s); 3,09 (2H, t); 3,68 (3H, s); 4,33 (1H, q), 6,43 (1H, s); 7,2 - 7,6 (4H, m).

Bezugsbeispiel 8

Zu einer Lösung von 1,6 g der in Bezugsbeispiel 7 erhaltenen Verbindung in 20 ml Methanol wurden unter Eiskühlung 0,32 g Kaliumhydroxid gegeben, und man rührte das Gemisch 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur. Nachdem man das Gemisch im Vakuum eingeengt hatte, wurden dem Rückstand 20 ml Wasser zugegeben, und der pH-Wert der Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf 3 eingestellt. Man extrahierte die freigesetzte Carbonsäureverbindung mit Chloroform, und das Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Man engte die Lösung im Vakuum ein, wodurch 0,71 g 6S-(-)-3-[4-(2-Chlorphenyl)-6,9-dimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3a][1,4]diazepin-2-yl]propionsäure als amorphes Pulver erhalten wurden.
[α]D²&sup5;: -39,5º (c = 1, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,07 (3H, t); 2,5 - 2,8 (5H, m); 3,08 (2H, t); 4,34 (1H, q); 6,45 (1H, s); 7,2 - 7,5 (4H, m); 7,5 - 7,8 (1H, breit).

Bezugsbeispiel 9

Zu einer Lösung von 0,61 g der in Bezugsbeispiel 8 erhaltenen Verbindung, 0,21 g 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 0,16 g Morpholin in 20 ml Dimethylformamid wurden 0,37 g Dicyclohexylcarbodiimid gegeben, und man rührte das Gemisch 20 Stunden bei Zimmertemperatur. Nachdem man das entstandene Gemisch im Vakuum eingeengt hatte, wurde der Rückstand in 50 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem man die Lösung im Vakuum eingeengt hatte, wurde der Rückstand auf einer Kieselgelsäule mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform/Methanol (100 : 1-3) als Eluent chromatographiert. Man engte das Eluat der Zielfraktionen im Vakuum ein, und dem Rückstand wurden 5 ml Isopropylether zugegeben, und anschließend ließ man die Lösung über Nacht stehen. Das ausgefallene Racemat wurde abfiltriert, und man engte das Filtrat im Vakuum ein, wodurch 0,38 g 6S-(-)-3-[4-(2-Chlorphenyl)-6,9-dimethyl- 6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]propionsäuremorpholid als amorphes Pulver erhalten wurden.
[α]D²&sup5;: -33,4º (c = 1, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,04 (3H, d); 2,62 (2H, t); 2,7 (3H, s); 3,14 (2H, t); 3,3 - 3,8 (8H, m); 4,32 (1H, q); 6,44 (1H, s); 7,2 - 7,6 (4H, m).

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 2,86 g (6,30 mmol) des in Bezugsbeispiel 9 erhaltenen amorphen pulvrigen 6S-(-)-3-[4-(2-Chlorphenyl)-6,9-dimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]propionsäuremorpholids in 3 ml Ethanol wurde eine Lösung von 2,16 g (11,3 mmol; 1,8 Äquivalente) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 2,1 ml Ethanol und 5,1 ml Isopropylether gegeben, und man ließ die Lösung 3 Tage bei Zimmertemperatur stehen, wodurch Kristalle ausfielen. Man fügte der Lösung nach und nach 2 Volumina Isopropylether hinzu und ließ die Lösung etwa 24 Stunden stehen, wodurch 4,1 g (36%) Rohkristalle ausfielen. Einer Lösung der entstandenen Rohkristalle in 40 ml warmem Ethanol wurden 40 ml Isopropylether zugegeben. Nach dem Abkühlen wurden der Lösung weitere zwei Volumina Isopropylether hinzugefügt, und man ließ das Gemisch etwa 24 Stunden stehen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 2,05 g 6S-(-)-3-[4-(2-Chlorphenyl)-6,9-dimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]propionsäuremorpholid-3/2-p-toluolsulfonat-3/2-hydrat erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 157,0ºC
99,5% ee
[α]D²&sup5;: -38,2º (c = 0,86, Chloroform)

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 22,6 mg (0,129 mmol) des in Bezugsbeispiel 9 erhaltenen amorphen pulvrigen 6S-(-)-3-[4-(2-Chlorphenyl)-6,9-dimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]propionsäuremorpholids in 0,05 ml Ethanol wurde eine Lösung von 45,5 mg (0,258 mmol; 2,0 Äquivalente) Benzolsulfonsäuremonohydrate in 0,05 ml Ethanol und 0,1 ml Isopropylether gegeben, und man ließ die Lösung etwa 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Ferner wurden der Lösung zwei Volumina Isopropylether hinzugefügt, und man ließ die Lösung etwa 10 Tage stehen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 26,0 mg (76%) 6S-(-)-3-[4-(2-Chlorphenyl)-6,9-dimethyl-6H- thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]propionsäuremorpholid-3/2-benzolsulfonat-3/2-hydrat erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 158,0ºC
99,5% ee

Bezugsbeispiel 10

Man suspendierte das in Beispiel 1 erhaltene 6S-(-)-4-(2-Chlorphenyl)-2-[2-(4-isobutylphenyl)ethyl]-6,9-dimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-p-toluolsulfonat (13,2 g) in 50 ml Toluol. Die Suspension wurde mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, mit Wasser gewaschen, und man trocknete die Toluolphase über Magnesiumsulfat. Nach dem Einengen wurden 10,5 g des entstandenen Öls in 100 ml Isopropylether gelöst, und das Gemisch wurde eisgekühlt. Man filtrierte die ausgefallenen Kristalle ab und trocknete das Filtrat unter vermindertem Druck, wodurch 2,6 g 6S-(-)-4-(2-Chlorphenyl)- 2-[2-(4-isobutylphenyl)ethyl]-6,9-dimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-1/2-hydrat als weißes kristallines Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 59 - 60ºC
> 99,5% ee
[α]D: -94,7º (c = 1, Methanol)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,88 (6H, d, J = 6,8 Hz); 1,55 - 2,07 (1H, m); 2,07 (3H, d, J = 6,8 Hz); 2,43 (2H, d, J = 6,8 Hz); 2,64 (3H, s); 2,74 - 2,96 (4H, m); 4,31 (1H, q, J = 6,8 Hz); 6,33 (1H, s); 7,00 (4H, s); 7,2 - 7,5 (4H, m)
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;ClN&sub4;S ½H&sub2;O
berechnet: C 67,52; H 6,07; N 11,25
gefünden C 67,63; H 6,06; N 11,25
MS (m/z): 488
In der gleichen Weise können Kristalle aus einer Hexanlösung erhalten werden

Bezugsbeispiel 11

Das in Beispiel 1 erhaltene 6S-(-)-4-(2-Chlorphenyl)-2-[2-(4-isobutylphenyl)ethyl]-6,9- dimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-p-toluolsulfonat (162 g) wurde in 500 ml Toluol suspendiert. Man neutralisierte die Suspension mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung. Die Toluolphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen, wurde das entstandene Öl in 300 ml Ethanol gelöst und das Gemisch unter Eiskühlung gerührt. Dem Gemisch wurden 21,6 ml konz. Salzsäure hinzugefügt. Man engte das Gemisch ein und gab anschließend 1 l Ethylacetat zur Kristallisation zu. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 56,4 g 6S-(-)-4-(2-Chlorphenyl)-2-[2-(4-isobutylphenyl)ethyl]-6,9-dimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-hydrochlorid als fahlgelbes kristallines Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 112 - 114ºC
> 99,5% ee
[α]D: -139,9º (c = 1, Methanol)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,89 (6H, d, J = 6,8 Hz); 1,54 - 2,06 (1H, m); 2,1 (3H, d, J = 6,8 Hz); 2,42 (2H, d, J = 6,8 Hz); 2,7 - 3,2 (7H, m); 4,55 (1H, q, J = 6,8 Hz); 6,38 (1H, s); 7,0 (4H, s); 7,2 - 7,6 (4H, m); 9,8 - 10,3 (1H, breit).

Claims

1. Stabile Kristalle eines Säureadditionssalzes einer optisch aktiven Thienotriazolodiazepin-Verbindung oder ihres Hydrats der Formel

R¹ ein Wasserstoffatom ist,

R² eine 2-Phenylethylgruppe, die durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine 2-Morpholinocarbonylethylgruppe oder einen Alkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt,

R³ ein Halogenatom, ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist,

R&sup4; eine Trifluormethylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,

m 1 bis 2 beträgt, und

n 0 bis 2 beträgt.

2. Stabile Kristalle nach Anspruch 1, wobei R³ ein Chloratom und R&sup4; eine Methylgruppe darstellt.

3. Stabile Kristalle nach Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, R² eine 2-(4-Isobutylphenyl)ethyl- oder 2-Morpholinocarbonylethylgruppe ist, R³ für ein Chloratom steht, und R&sup4; eine Methylgruppe bedeutet.

4. Stabile Kristalle nach Anspruch 1 nämlich 6S-(-)-4-(2-Chlorphenyl)-2-(2-(4-isobutylphenyl)ethyl)-6,9-dimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[43-a][1,4]diazepin-p- toluolsulfonat.

5. Stabile Kristalle nach Anspruch 1, nämlich 6S-(-)-3-[4-(2-Chlorphenyl)-6,9-dimethyl- 6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]propionsäuremorpholid-3/2-p- toluolsulfonat-3/2-hydrat.

6. Stabile Kristalle nach Anspruch 1, nämlich 6S-(-)-3-[4-(2-Chlorphenyl)-6,9-dimethyl- 6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]propionsäuremorpholid-3/2- benzolsulfonat-3/2-hydrat.

7. Stabile Kristalle nach Anspruch 1, nämlich 6S-(-)-4-(2-Chlorphenyl)-2-(2-(4-isobutylphenyl)ethyl)-6,9-dimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-p- toluolsulfonat, welches das folgende Röntgenbeugungsmuster zeigt.

8. Verfahren zur Herstellung von stabilen Kristallen eines Säureadditionssalzes eines optisch aktiven Thienotriazolodiazepins oder seines Hydrats der Formel

wobei jedes Symbol wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert ist,

umfassend Umsetzen einer optisch aktiven Thienotriazolodiazepin-Verbindung der Formel

wobei jedes Symbol wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert ist,

mit einer Säure der Formel

wobei R&sup5; wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert ist,

oder deren Hydrat.