JP2959598B2 - 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物 - Google Patents
光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血小板活性化因子拮抗
作用を有し、医薬として有用である光学活性なチエノト
リアゾロジアゼピン酸付加塩の安定な結晶に関する。
作用を有し、医薬として有用である光学活性なチエノト
リアゾロジアゼピン酸付加塩の安定な結晶に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】１９
７２年にBenbenisteらがうさぎの好塩基球から血小板を
強力に凝集させる因子〔血小板活性化因子（ＰＡＦ）〕
を見出して以来、ＰＡＦの生理的役割の解明が進み、Ｐ
ＡＦが生体内での血小板の凝集、血圧の低下、即時型ア
レルギー反応、平滑筋の収縮、炎症、痛み、浮腫ならび
に呼吸器系、心臓血管系および静脈系の変調を含めた種
々の生理的反応の要因となっていることが明らかになっ
てきた。従って、ＰＡＦ拮抗作用を有する化合物は炎症
性疾患、アレルギー疾患、アナフィラキシーシヨック、
敗血症性シヨック、ＤＩＣ（播種性血管内血液凝固）な
どの血管系疾患、心筋系の病気、喘息、肺浮腫あるいは
成人性呼吸器系疾患などの、ＰＡＦによって惹起される
多くの疾患に極めて有用であると考えられ、ＰＡＦの生
理活性に拮抗する物質の研究が盛んに行われている。本
発明者らは、極めて強いＰＡＦ拮抗作用を有する化合
物、たとえば次式で示される（±）−４−（２−クロロ
フェニル）−２−（２−（４−イソブチルフェニル）エ
チル）−６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン（化合物Ａと称する。特開平１−１５６
９８２号公報）：
７２年にBenbenisteらがうさぎの好塩基球から血小板を
強力に凝集させる因子〔血小板活性化因子（ＰＡＦ）〕
を見出して以来、ＰＡＦの生理的役割の解明が進み、Ｐ
ＡＦが生体内での血小板の凝集、血圧の低下、即時型ア
レルギー反応、平滑筋の収縮、炎症、痛み、浮腫ならび
に呼吸器系、心臓血管系および静脈系の変調を含めた種
々の生理的反応の要因となっていることが明らかになっ
てきた。従って、ＰＡＦ拮抗作用を有する化合物は炎症
性疾患、アレルギー疾患、アナフィラキシーシヨック、
敗血症性シヨック、ＤＩＣ（播種性血管内血液凝固）な
どの血管系疾患、心筋系の病気、喘息、肺浮腫あるいは
成人性呼吸器系疾患などの、ＰＡＦによって惹起される
多くの疾患に極めて有用であると考えられ、ＰＡＦの生
理活性に拮抗する物質の研究が盛んに行われている。本
発明者らは、極めて強いＰＡＦ拮抗作用を有する化合
物、たとえば次式で示される（±）−４−（２−クロロ
フェニル）−２−（２−（４−イソブチルフェニル）エ
チル）−６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン（化合物Ａと称する。特開平１−１５６
９８２号公報）：
【化５】 および（±）−３−〔４−（２−クロロフェニル）−
６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−２−イル〕プロピオン酸モルホリド（化合物Ｂと称
する。特開平２−２５６６８１号公報）：
６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−２−イル〕プロピオン酸モルホリド（化合物Ｂと称
する。特開平２−２５６６８１号公報）：
【化６】 を発明した。これらの化合物Ａ，Ｂは強いＰＡＦ拮抗作
用を有し、抗ＰＡＦ薬として有用な化合物である。しか
し、これら化合物は６位に不斉炭素を有し、その絶対配
置がＳ配置である異性体は化合物Ａ，Ｂ（ラセミ体）よ
りさらに数倍強いＰＡＦ拮抗作用を有しており、低毒性
で中枢神経系への作用が少ないことはもちろん、経口投
与で有効で作用持続も長く、医薬としてより有用な化合
物である。しかしながら、これらＳ配置を有する化合物
Ａおよび化合物Ｂなどの光学活性体は、従来の方法では
アモルファス状でしか得られず、従ってこれらを大量に
合成および精製することは非常に困難であり、医薬品と
しての規格設定または製剤化など、精製および物性の点
で多くの問題が残されていた。従って、医薬として開発
するに当たっては、それらを安定な結晶として得ること
が当面の大きな課題であった。
用を有し、抗ＰＡＦ薬として有用な化合物である。しか
し、これら化合物は６位に不斉炭素を有し、その絶対配
置がＳ配置である異性体は化合物Ａ，Ｂ（ラセミ体）よ
りさらに数倍強いＰＡＦ拮抗作用を有しており、低毒性
で中枢神経系への作用が少ないことはもちろん、経口投
与で有効で作用持続も長く、医薬としてより有用な化合
物である。しかしながら、これらＳ配置を有する化合物
Ａおよび化合物Ｂなどの光学活性体は、従来の方法では
アモルファス状でしか得られず、従ってこれらを大量に
合成および精製することは非常に困難であり、医薬品と
しての規格設定または製剤化など、精製および物性の点
で多くの問題が残されていた。従って、医薬として開発
するに当たっては、それらを安定な結晶として得ること
が当面の大きな課題であった。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく、前記Ｓ配置を有する光学活性体の酸付加
塩による結晶化を試み、塩酸、硫酸、臭化水素酸、マレ
イン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、メ
タンスルホン酸などの無機酸あるいは有機酸との塩によ
る結晶化について、鋭意検討したが成功せず、ついにｐ
−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸によって、
非常に結晶性のよい酸付加塩が形成されることを見出し
た。ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸によ
る酸付加塩の結晶は安定であり、再現性も極めてよく、
工業的な大量合成が十分可能であることが明らかとなっ
た。また、ＰＡＦ拮抗活性はアモルファス状の化合物と
何ら変わることがなく、本発明により、化学的純度なら
びに光学純度の非常に高い結晶性のチエノトリアゾロジ
アゼピン化合物が得られ、課題となっていた点が解決す
ることとなった。
を解決すべく、前記Ｓ配置を有する光学活性体の酸付加
塩による結晶化を試み、塩酸、硫酸、臭化水素酸、マレ
イン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、メ
タンスルホン酸などの無機酸あるいは有機酸との塩によ
る結晶化について、鋭意検討したが成功せず、ついにｐ
−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸によって、
非常に結晶性のよい酸付加塩が形成されることを見出し
た。ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸によ
る酸付加塩の結晶は安定であり、再現性も極めてよく、
工業的な大量合成が十分可能であることが明らかとなっ
た。また、ＰＡＦ拮抗活性はアモルファス状の化合物と
何ら変わることがなく、本発明により、化学的純度なら
びに光学純度の非常に高い結晶性のチエノトリアゾロジ
アゼピン化合物が得られ、課題となっていた点が解決す
ることとなった。
【０００４】すなわち、本発明は、 （１）一般式
【化７】 （式中、Ｒ1 は水素を、Ｒ2 は炭素数１〜５個のアルキ
ルが置換した２−フェニルエチル、２−モルホリノカル
ボニルエチルまたは炭素数６〜１２個のアルキルを示す
か、またはＲ1 とＲ2 は結合して、モルホリノメチル、
モルホリノカルボニルおよびＮ，Ｎ−ジプロピルカルバ
モイルから選ばれる１つの置換基を有する飽和の５員環
を形成することができ、Ｒ3 はハロゲン、炭素数１〜５
個のアルキルまたは炭素数１〜５個のアルコキシを示
し、Ｒ4 はトリフルオロメチルまたは炭素数１〜５個の
アルキルを示し、Ｒ5 は水素またはメチルを示し、ｍは
１〜２を、ｎは０〜２を示す。）により表される光学活
性なチエノトリアゾロジアゼピン酸付加塩またはその水
和物の安定な結晶、 （２）一般式
ルが置換した２−フェニルエチル、２−モルホリノカル
ボニルエチルまたは炭素数６〜１２個のアルキルを示す
か、またはＲ1 とＲ2 は結合して、モルホリノメチル、
モルホリノカルボニルおよびＮ，Ｎ−ジプロピルカルバ
モイルから選ばれる１つの置換基を有する飽和の５員環
を形成することができ、Ｒ3 はハロゲン、炭素数１〜５
個のアルキルまたは炭素数１〜５個のアルコキシを示
し、Ｒ4 はトリフルオロメチルまたは炭素数１〜５個の
アルキルを示し、Ｒ5 は水素またはメチルを示し、ｍは
１〜２を、ｎは０〜２を示す。）により表される光学活
性なチエノトリアゾロジアゼピン酸付加塩またはその水
和物の安定な結晶、 （２）一般式
【化８】 （式中、各記号は前記（１）に記載の通りである。）に
より表される光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化
合物と一般式
より表される光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化
合物と一般式
【化９】 （式中、Ｒ5 は前記（１）に記載の通りである。）によ
り表される酸またはその水和物とで形成される一般式
り表される酸またはその水和物とで形成される一般式
【化１０】 （式中、各記号は前記（１）に記載の通りである。）に
より表される光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン酸
付加塩またはその水和物の安定な結晶、（３）Ｒ3 が塩
素、Ｒ4 がメチルである前記（１）に記載の安定な結
晶、および（４）Ｒ1 が水素、Ｒ2 が２−（４−イソブ
チルフェニル）エチルまたは２−モルホリノカルボニル
エチル、Ｒ3 が塩素、Ｒ4 がメチルである前記（１）に
記載の安定な結晶に関する。
より表される光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン酸
付加塩またはその水和物の安定な結晶、（３）Ｒ3 が塩
素、Ｒ4 がメチルである前記（１）に記載の安定な結
晶、および（４）Ｒ1 が水素、Ｒ2 が２−（４−イソブ
チルフェニル）エチルまたは２−モルホリノカルボニル
エチル、Ｒ3 が塩素、Ｒ4 がメチルである前記（１）に
記載の安定な結晶に関する。
【０００５】より詳細には次の化合物１、化合物２およ
び化合物３の安定な結晶を提供する。 化合物１：６Ｓ−（−）−４−（２−クロロフェニル）
−２−（２−（４−イソブチルフェニル）エチル）−
６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピ
ンｐ−トルエンスルホン酸塩。
び化合物３の安定な結晶を提供する。 化合物１：６Ｓ−（−）−４−（２−クロロフェニル）
−２−（２−（４−イソブチルフェニル）エチル）−
６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピ
ンｐ−トルエンスルホン酸塩。
【化１１】 化合物２：６Ｓ−（−）−３−〔４−（２−クロロフェ
ニル）−６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン−２−イル〕プロピオン酸モルホリド３
／２ｐ−トルエンスルホン酸塩３／２水和物
ニル）−６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン−２−イル〕プロピオン酸モルホリド３
／２ｐ−トルエンスルホン酸塩３／２水和物
【化１２】 化合物３：６Ｓ−（−）−３−〔４−（２−クロロフェ
ニル）−６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン−２−イル〕プロピオン酸モルホリド３
／２ベンゼンスルホン酸塩３／２水和物
ニル）−６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン−２−イル〕プロピオン酸モルホリド３
／２ベンゼンスルホン酸塩３／２水和物
【化１３】
【０００６】前記一般式（Ｉ）における炭素数１〜５個
のアルキルが置換した２−フェニルエチルとは２−（４
−メチルフェニル）エチル、２−（４−イソプロピルフ
ェニル）エチル、２−（４−ブチルフェニル）エチル、
２−（４−イソブチルフェニル）エチル、２−（４−ペ
ンチルフェニル）エチル、２−（４−イソペンチルフェ
ニル）エチルなどを示す。炭素数６〜１２個のアルキル
とはヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、
ウンデシル、ドデシルなどを示す。Ｒ1 とＲ2 が結合し
てモルホリノメチル、モルホリノカルボニルおよびＮ，
Ｎ−ジプロピルカルバモイルから選ばれる１つの置換基
を有する飽和の５員環とは、次のものを示す。
のアルキルが置換した２−フェニルエチルとは２−（４
−メチルフェニル）エチル、２−（４−イソプロピルフ
ェニル）エチル、２−（４−ブチルフェニル）エチル、
２−（４−イソブチルフェニル）エチル、２−（４−ペ
ンチルフェニル）エチル、２−（４−イソペンチルフェ
ニル）エチルなどを示す。炭素数６〜１２個のアルキル
とはヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、
ウンデシル、ドデシルなどを示す。Ｒ1 とＲ2 が結合し
てモルホリノメチル、モルホリノカルボニルおよびＮ，
Ｎ−ジプロピルカルバモイルから選ばれる１つの置換基
を有する飽和の５員環とは、次のものを示す。
【化１４】 ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を、炭素数１
〜５個のアルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチ
ル、イソペンチルなどを、炭素数１〜５個のアルコキシ
とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチ
ルオキシなどを示す。また、酸付加塩としては具体的に
はベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸と
の塩があげられ、ｍは１、３／２または２を示し、ｎは
０、１／２、１、３／２または２を示す。
〜５個のアルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチ
ル、イソペンチルなどを、炭素数１〜５個のアルコキシ
とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチ
ルオキシなどを示す。また、酸付加塩としては具体的に
はベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸と
の塩があげられ、ｍは１、３／２または２を示し、ｎは
０、１／２、１、３／２または２を示す。
【０００７】一般式（ＩＩ）の光学活性な化合物の合成
中間体は、次の方法によって合成することができる。す
なわち、一般式
中間体は、次の方法によって合成することができる。す
なわち、一般式
【化１５】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物と一般式
化合物と一般式
【化１６】 （式中、Ｚはハロゲンを、Ｑは窒素原子の保護基を示
す。）により表される窒素原子が保護されたハライド化
合物を反応させ、得られる一般式
す。）により表される窒素原子が保護されたハライド化
合物を反応させ、得られる一般式
【化１７】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物の保護基を除去して一級アミンとし、次いで脱水
閉環反応に付すことによって、一般式
化合物の保護基を除去して一級アミンとし、次いで脱水
閉環反応に付すことによって、一般式
【化１８】 （式中、Ｒ1 は前記と同義である。）により表される光
学活性な中間体化合物が得られる。上記式中、ハロゲン
とは塩素、臭素、ヨウ素などを、−Ｎ＝Ｑにより表され
る保護基で保護された窒素原子としてはフタルイミド、
３，４−ジフェニルマレイミド、スクシンイミドなどが
あげられる。一般式（ａ）の化合物と一般式（ｂ）の化
合物の反応はクロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエ
タン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、１〜３時間加
熱還流することにより得られる。
学活性な中間体化合物が得られる。上記式中、ハロゲン
とは塩素、臭素、ヨウ素などを、−Ｎ＝Ｑにより表され
る保護基で保護された窒素原子としてはフタルイミド、
３，４−ジフェニルマレイミド、スクシンイミドなどが
あげられる。一般式（ａ）の化合物と一般式（ｂ）の化
合物の反応はクロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエ
タン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、１〜３時間加
熱還流することにより得られる。
【０００８】一般式（ｃ）の化合物の保護基はメタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール
中、ヒドラジン１水和物あるいはさらに濃塩酸を加えて
１〜５時間加熱還流することにより除去できる。さら
に、一般式（ｄ）の化合物は溶媒（エタノール、プロパ
ノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ベンゼ
ン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドなど）中、好ましくは酢酸、プロピオン酸、シリ
カゲルなどの弱酸触媒の存在下に、室温または加熱下に
脱水閉環反応に付すことによって得ることができる。こ
のようにして得られる一般式（ｄ）の化合物を特開平１
−１５６９８２号公報、同２−２５６６８１号公報など
に記載の方法により処理することによって、一般式（Ｉ
Ｉ）の光学活性な化合物を非結晶性の粉末として得るこ
とができる。このようにして得られた非結晶性の粉末で
ある化合物（ＩＩ）をメタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコール、酢酸エチル、イソプロピルエーテル
またはそれらの混合溶媒に溶解し、この溶液に１〜２当
量のｐ−トルエンスルホン酸１水和物あるいはベンゼン
スルホン酸１水和物をエタノール、メタノール、イソプ
ロピルアルコール、酢酸エチル、イソプロピルエーテ
ル、またはそれらの混合溶媒に溶解した溶液を加え、静
置する。析出する結晶をエタノール、メタノール、イソ
プロピルアルコール、イソプロピルエーテル、またはそ
れらの混合溶媒から再結晶することによって、本発明の
光学活性体を高い光学純度で安定な酸付加塩またはその
水和物の結晶として得ることができる。光学異性体の存
在比は高速液体クロマトグラムを用いて算出し、その光
学純度をｅ．ｅ．で示した。
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール
中、ヒドラジン１水和物あるいはさらに濃塩酸を加えて
１〜５時間加熱還流することにより除去できる。さら
に、一般式（ｄ）の化合物は溶媒（エタノール、プロパ
ノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ベンゼ
ン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドなど）中、好ましくは酢酸、プロピオン酸、シリ
カゲルなどの弱酸触媒の存在下に、室温または加熱下に
脱水閉環反応に付すことによって得ることができる。こ
のようにして得られる一般式（ｄ）の化合物を特開平１
−１５６９８２号公報、同２−２５６６８１号公報など
に記載の方法により処理することによって、一般式（Ｉ
Ｉ）の光学活性な化合物を非結晶性の粉末として得るこ
とができる。このようにして得られた非結晶性の粉末で
ある化合物（ＩＩ）をメタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコール、酢酸エチル、イソプロピルエーテル
またはそれらの混合溶媒に溶解し、この溶液に１〜２当
量のｐ−トルエンスルホン酸１水和物あるいはベンゼン
スルホン酸１水和物をエタノール、メタノール、イソプ
ロピルアルコール、酢酸エチル、イソプロピルエーテ
ル、またはそれらの混合溶媒に溶解した溶液を加え、静
置する。析出する結晶をエタノール、メタノール、イソ
プロピルアルコール、イソプロピルエーテル、またはそ
れらの混合溶媒から再結晶することによって、本発明の
光学活性体を高い光学純度で安定な酸付加塩またはその
水和物の結晶として得ることができる。光学異性体の存
在比は高速液体クロマトグラムを用いて算出し、その光
学純度をｅ．ｅ．で示した。
【０００９】
【作用】本発明化合物のＰＡＦ拮抗作用をヤング(Youn
g) らの方法〔プロスタグランジンズ(Prostaglandins)
第３０巻、５４５頁、１９８５年〕に準じ、ＰＡＦ誘発
マウスシヨック死に対する抑制効果で調べた。その結
果、本発明の化合物１、化合物２はそれぞれのラセミ体
に比べて約３倍強い抗ＰＡＦ作用を示した。本発明化合
物の急性毒性を６匹の雄性マウスを用いて検討した。試
験化合物を経口投与して５日間観察したところ、１００
０ｍｇ／ｋｇの投与量で何ら死亡例はみられなかった。
本発明の光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物
は、従来のラセミ体化合物よりも数段強いＰＡＦ拮抗活
性を発現し、さらにその作用が持続的であり、低毒性で
かつ、鎮静などの中枢抑制作用、筋弛緩作用などを実質
的に示さない安全な抗ＰＡＦ薬として有用である。従っ
て、本発明により得られる化合物は、各種の炎症性疾
患、アレルギー性疾患、アナフィラキシーシヨック、敗
血症性シヨック、心筋系の病気、喘息、肺浮腫あるいは
成人性呼吸器疾患といったＰＡＦが関与すると考えられ
る種々の疾患の予防または治療に用いることができる。
本発明の化合物は、その治療上の有効量と賦形剤、増量
剤、希釈剤、溶解補助剤などの医薬用添加剤とを適宜混
合し、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤、
吸入剤、坐剤、経皮吸収剤または注射剤として経口的ま
たは非経口的に安全に投与することができる。投与量は
疾病の重症度、年齢などにより異なるが、通常成人１日
当り０．１〜１００ｍｇを１回または数回に分けて投与
することができる。 製剤処方例 （１）錠剤 実施例１の化合物を０．５部、乳糖２５部、結晶セルロ
ース３５部およびコーンスターチ３部とをよく混和した
のち、コーンスターチ２部で製した結合剤とよく練合し
た。この練合物を１６メッシュで篩過し、オーブン中５
０℃で乾燥後、２４メッシュで篩過した。ここに得た練
合粉体とコーンスターチ８部、結晶セルロース１１部お
よびタルク９部とをよく混合した後、圧搾打錠し、１錠
あたり有効成分０．５ｍｇ含有の錠剤を得た。 （２）１％散剤 実施例１の化合物を１部と乳糖９０部をよく混和し、適
当量のメチルセルロースより製した結合剤とよく練合す
る。これを１６メッシュ篩過し、オーブン中５０℃で乾
燥する。乾燥顆粒末を３２メッシュで圧篩過し、適量の
シリコンジオキシドとよく混和して、１％散剤を得た。
g) らの方法〔プロスタグランジンズ(Prostaglandins)
第３０巻、５４５頁、１９８５年〕に準じ、ＰＡＦ誘発
マウスシヨック死に対する抑制効果で調べた。その結
果、本発明の化合物１、化合物２はそれぞれのラセミ体
に比べて約３倍強い抗ＰＡＦ作用を示した。本発明化合
物の急性毒性を６匹の雄性マウスを用いて検討した。試
験化合物を経口投与して５日間観察したところ、１００
０ｍｇ／ｋｇの投与量で何ら死亡例はみられなかった。
本発明の光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物
は、従来のラセミ体化合物よりも数段強いＰＡＦ拮抗活
性を発現し、さらにその作用が持続的であり、低毒性で
かつ、鎮静などの中枢抑制作用、筋弛緩作用などを実質
的に示さない安全な抗ＰＡＦ薬として有用である。従っ
て、本発明により得られる化合物は、各種の炎症性疾
患、アレルギー性疾患、アナフィラキシーシヨック、敗
血症性シヨック、心筋系の病気、喘息、肺浮腫あるいは
成人性呼吸器疾患といったＰＡＦが関与すると考えられ
る種々の疾患の予防または治療に用いることができる。
本発明の化合物は、その治療上の有効量と賦形剤、増量
剤、希釈剤、溶解補助剤などの医薬用添加剤とを適宜混
合し、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤、
吸入剤、坐剤、経皮吸収剤または注射剤として経口的ま
たは非経口的に安全に投与することができる。投与量は
疾病の重症度、年齢などにより異なるが、通常成人１日
当り０．１〜１００ｍｇを１回または数回に分けて投与
することができる。 製剤処方例 （１）錠剤 実施例１の化合物を０．５部、乳糖２５部、結晶セルロ
ース３５部およびコーンスターチ３部とをよく混和した
のち、コーンスターチ２部で製した結合剤とよく練合し
た。この練合物を１６メッシュで篩過し、オーブン中５
０℃で乾燥後、２４メッシュで篩過した。ここに得た練
合粉体とコーンスターチ８部、結晶セルロース１１部お
よびタルク９部とをよく混合した後、圧搾打錠し、１錠
あたり有効成分０．５ｍｇ含有の錠剤を得た。 （２）１％散剤 実施例１の化合物を１部と乳糖９０部をよく混和し、適
当量のメチルセルロースより製した結合剤とよく練合す
る。これを１６メッシュ篩過し、オーブン中５０℃で乾
燥する。乾燥顆粒末を３２メッシュで圧篩過し、適量の
シリコンジオキシドとよく混和して、１％散剤を得た。
【００１０】
【発明の効果】強いＰＡＦ拮抗作用を有する前記一般式
（ＩＩ）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物
の光学活性体は、これまでは非結晶性の粉末（アモルフ
ァス）でしか得られなかったが、本発明により、結晶性
にすぐれ、再結晶によって精製が可能で、かつ高い化学
的純度、光学純度を有する非常に安定な結晶（一般式
（Ｉ））として得られるようになり、工業的な大量合成
が可能になった。また、結晶化することにより、医薬品
としての規格の設定および製剤化が容易に行えるように
なった。また、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩とすることにより、生体内吸収がラセミ体よ
りも３〜４倍改善された。さらに、本発明の結晶性酸付
加塩を利用することによって、課題であった遊離の塩基
またはその水和物としての結晶化も行えるようになり、
さらにそれから塩酸塩の結晶へと導くことも可能になっ
た。この点については、後述の実施例４、５に示した通
りである。
（ＩＩ）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物
の光学活性体は、これまでは非結晶性の粉末（アモルフ
ァス）でしか得られなかったが、本発明により、結晶性
にすぐれ、再結晶によって精製が可能で、かつ高い化学
的純度、光学純度を有する非常に安定な結晶（一般式
（Ｉ））として得られるようになり、工業的な大量合成
が可能になった。また、結晶化することにより、医薬品
としての規格の設定および製剤化が容易に行えるように
なった。また、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩とすることにより、生体内吸収がラセミ体よ
りも３〜４倍改善された。さらに、本発明の結晶性酸付
加塩を利用することによって、課題であった遊離の塩基
またはその水和物としての結晶化も行えるようになり、
さらにそれから塩酸塩の結晶へと導くことも可能になっ
た。この点については、後述の実施例４、５に示した通
りである。
【００１１】
【実施例】以下、参考例、実施例をあげて本発明を具体
的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもの
ではない。なお、各参考例、実施例において、生成物の
光学純度（ｅ．ｅ．) はｎ−ヘキサンとイソプロピルア
ルコールの９：１混合液を移動相とし、キラルセルＯＤ
カラム（ダイセル化学工業）を用いた高速液体クロマト
グラフィーにより定量した。また、Ｓ配置はＸ線回折に
より確認した。 参考例１ 特開平１−１５６９８２号公報に記載されている方法に
より合成された粗成の２−アミノ−３−（２−クロロベ
ンゾイル）−５−（２−（４−イソブチルフェニル）エ
チル）−チオフェン７５ｇをクロロホルム５００mlに溶
解し、攪拌下、Ｎ−フタリル−Ｌ−アラニルクロリド５
５ｇを加え、３時間還流する。冷後、５％炭酸水素ナト
リウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾別した後、減圧濃縮する。得られた油状物をカラムク
ロマトグラフィーに付し、エタノールから結晶化させる
と、（−）−３−（２−クロロベンゾイル）−５−（２
−（４−イソブチルフェニル）エチル）−２−( Ｎ−フ
タリル−Ｌ−アラニル) アミノチオフェン２６．７ｇを
得る。融点１０３〜１０６℃、〔α〕D 25 −３７．０
°（ｃ＝２，クロロホルム）1 H-NMR( δ,CDCl3):0.82(3H), 0.92(3H), 1.92(3H), 2.
40(2H), 2.86(4H), 5.23(1H), 6.26(1H), 7.00(4H), 7.
20〜7.96(8H), 11.0〜11.2(1H) 参考例２ 参考例１で得られた化合物18.0ｇをエタノール２５０ｍ
ｌに懸濁させ、氷冷下、攪拌しながらヒドラジン１水和
物１．５ｇを加え、０℃以下で１．５時間攪拌する。イ
ソプロピルエーテル７０mlを加え、沈殿した結晶を濾取
する。得られた結晶１２ｇをメタノール２５０mlに懸濁
させ、室温下で攪拌しながら、濃塩酸７mlを加える。混
合液をマントルヒーターを用い、攪拌下、６０℃に加熱
し、これを２時間加熱攪拌を続ける。冷後、減圧濃縮
し、クロロホルム７００mlを加えて不溶物を濾別する。
クロロホルム溶液を５％炭酸水素ナトリウム水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。クロロホルムを留
去して得られた油状物をイソプロピルアルコール２５０
ｍｌに溶解し、酢酸４．９ｇを加えて、２０時間加熱還
流する。冷後、減圧濃縮し、クロロホルム３００ｍｌを
加えて溶かし、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別後、減圧濃縮
し、イソプロピルエーテル４０ｍｌを加えると、結晶が
析出してくる。一晩静置した後、析出したラセミ体を濾
別し、濾液を濃縮すると、ｅ．ｅ．９９％以上の３Ｓ−
（−）−５−（２−クロロフェニル）−７−（２−（４
−イソブチルフェニル）エチル）−１，３−ジヒドロ−
３−メチル−２Ｈ−チエノ〔２，３−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−２−オン２．０ｇを油状物として得る。
〔α〕D 23 −１４．８°（ｃ＝２，クロロホルム）1 H-NMR( δ,CDCl3):0.84(3H), 0.92(3H), 1.76(3H), 2.
42(2H), 2.08〜2.96(4H), 3.96(1H), 6.18(1H), 7.00(4
H), 7.20〜7.42(4H), 8.60〜8.78(1H)
的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもの
ではない。なお、各参考例、実施例において、生成物の
光学純度（ｅ．ｅ．) はｎ−ヘキサンとイソプロピルア
ルコールの９：１混合液を移動相とし、キラルセルＯＤ
カラム（ダイセル化学工業）を用いた高速液体クロマト
グラフィーにより定量した。また、Ｓ配置はＸ線回折に
より確認した。 参考例１ 特開平１−１５６９８２号公報に記載されている方法に
より合成された粗成の２−アミノ−３−（２−クロロベ
ンゾイル）−５−（２−（４−イソブチルフェニル）エ
チル）−チオフェン７５ｇをクロロホルム５００mlに溶
解し、攪拌下、Ｎ−フタリル−Ｌ−アラニルクロリド５
５ｇを加え、３時間還流する。冷後、５％炭酸水素ナト
リウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾別した後、減圧濃縮する。得られた油状物をカラムク
ロマトグラフィーに付し、エタノールから結晶化させる
と、（−）−３−（２−クロロベンゾイル）−５−（２
−（４−イソブチルフェニル）エチル）−２−( Ｎ−フ
タリル−Ｌ−アラニル) アミノチオフェン２６．７ｇを
得る。融点１０３〜１０６℃、〔α〕D 25 −３７．０
°（ｃ＝２，クロロホルム）1 H-NMR( δ,CDCl3):0.82(3H), 0.92(3H), 1.92(3H), 2.
40(2H), 2.86(4H), 5.23(1H), 6.26(1H), 7.00(4H), 7.
20〜7.96(8H), 11.0〜11.2(1H) 参考例２ 参考例１で得られた化合物18.0ｇをエタノール２５０ｍ
ｌに懸濁させ、氷冷下、攪拌しながらヒドラジン１水和
物１．５ｇを加え、０℃以下で１．５時間攪拌する。イ
ソプロピルエーテル７０mlを加え、沈殿した結晶を濾取
する。得られた結晶１２ｇをメタノール２５０mlに懸濁
させ、室温下で攪拌しながら、濃塩酸７mlを加える。混
合液をマントルヒーターを用い、攪拌下、６０℃に加熱
し、これを２時間加熱攪拌を続ける。冷後、減圧濃縮
し、クロロホルム７００mlを加えて不溶物を濾別する。
クロロホルム溶液を５％炭酸水素ナトリウム水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。クロロホルムを留
去して得られた油状物をイソプロピルアルコール２５０
ｍｌに溶解し、酢酸４．９ｇを加えて、２０時間加熱還
流する。冷後、減圧濃縮し、クロロホルム３００ｍｌを
加えて溶かし、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別後、減圧濃縮
し、イソプロピルエーテル４０ｍｌを加えると、結晶が
析出してくる。一晩静置した後、析出したラセミ体を濾
別し、濾液を濃縮すると、ｅ．ｅ．９９％以上の３Ｓ−
（−）−５−（２−クロロフェニル）−７−（２−（４
−イソブチルフェニル）エチル）−１，３−ジヒドロ−
３−メチル−２Ｈ−チエノ〔２，３−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−２−オン２．０ｇを油状物として得る。
〔α〕D 23 −１４．８°（ｃ＝２，クロロホルム）1 H-NMR( δ,CDCl3):0.84(3H), 0.92(3H), 1.76(3H), 2.
42(2H), 2.08〜2.96(4H), 3.96(1H), 6.18(1H), 7.00(4
H), 7.20〜7.42(4H), 8.60〜8.78(1H)
【００１２】参考例３ 参考例２で得られた化合物1.6 ｇをクロロホルム40ｍｌ
に溶解し、室温で攪拌しながら五硫化リン１．６３ｇを
加える。混合液を１時間攪拌下還流させ、冷却後、５％
炭酸水素ナトリウム水で洗う。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濾別して溶媒を留去する。得られた油状物をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付してクロロホルム−メ
タノール（１００：０〜３）で溶出し、目的とする画分
を濃縮後、イソプロピルエーテルから結晶化させると、
黄色結晶として、ｅ．ｅ．９９．５％以上の３Ｓ−
（−）−５−（２−クロロフェニル）−７−（２−（４
−イソブチルフェニル）エチル）−１，３−ジヒドロ−
３−メチル−２Ｈ−チエノ〔２，３−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−２−チオン０．８１ｇを得る。融点１９１〜
１９３℃1 H-NMR( δ,CDCl3):0.85(3H), 0.92(3H), 1.95(3H), 1.
90(1H), 2.44(2H), 2.84〜2.98(4H), 4.18 (1H), 6.20
(1H), 7.00(4H), 7.20 〜7.42(4H) 参考例４ 参考例３で得られたチオン体０．５２ｇをテトラヒドロ
フラン１５mlに溶解し、室温で攪拌下にヒドラジン１水
和物０．１１ｇを加える。２時間室温で攪拌した後、溶
媒を留去してトルエン４０mlを加え、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させる。濾別後、得られた溶液にオルト酢
酸エチル０．５４ｇを加えて８０℃で１時間加熱攪拌す
る。冷後、溶媒を留去して、残査をシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１０
０：１〜３）で溶出し、目的画分を濃縮する。得られた
油状物にイソプロピルエーテル５ｍｌを加えて一晩静置
する。析出したラセミ体を濾別後、濾液を濃縮すると、
アモルファス状粉末としてe.e. ９９．５％以上の６Ｓ
−（−）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−
（４−イソブチルフェニル）エチル) −６，９−ジメチ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン０．３２ｇを
得る。〔α〕D 23.5 −５６．２°（ｃ＝１，クロロホ
ルム）1 H-NMR( δ,CDCl3):0.84(3H), 0.92(3H), 1.90(1H), 2.
08(3H), 2.44(2H), 2.64(3H), 2.80〜3.20(4H), 4.36(1
H), 6.36(1H), 7.04(4H), 7.20 〜7.46(4H)
に溶解し、室温で攪拌しながら五硫化リン１．６３ｇを
加える。混合液を１時間攪拌下還流させ、冷却後、５％
炭酸水素ナトリウム水で洗う。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濾別して溶媒を留去する。得られた油状物をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付してクロロホルム−メ
タノール（１００：０〜３）で溶出し、目的とする画分
を濃縮後、イソプロピルエーテルから結晶化させると、
黄色結晶として、ｅ．ｅ．９９．５％以上の３Ｓ−
（−）−５−（２−クロロフェニル）−７−（２−（４
−イソブチルフェニル）エチル）−１，３−ジヒドロ−
３−メチル−２Ｈ−チエノ〔２，３−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−２−チオン０．８１ｇを得る。融点１９１〜
１９３℃1 H-NMR( δ,CDCl3):0.85(3H), 0.92(3H), 1.95(3H), 1.
90(1H), 2.44(2H), 2.84〜2.98(4H), 4.18 (1H), 6.20
(1H), 7.00(4H), 7.20 〜7.42(4H) 参考例４ 参考例３で得られたチオン体０．５２ｇをテトラヒドロ
フラン１５mlに溶解し、室温で攪拌下にヒドラジン１水
和物０．１１ｇを加える。２時間室温で攪拌した後、溶
媒を留去してトルエン４０mlを加え、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させる。濾別後、得られた溶液にオルト酢
酸エチル０．５４ｇを加えて８０℃で１時間加熱攪拌す
る。冷後、溶媒を留去して、残査をシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１０
０：１〜３）で溶出し、目的画分を濃縮する。得られた
油状物にイソプロピルエーテル５ｍｌを加えて一晩静置
する。析出したラセミ体を濾別後、濾液を濃縮すると、
アモルファス状粉末としてe.e. ９９．５％以上の６Ｓ
−（−）−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−
（４−イソブチルフェニル）エチル) −６，９−ジメチ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン０．３２ｇを
得る。〔α〕D 23.5 −５６．２°（ｃ＝１，クロロホ
ルム）1 H-NMR( δ,CDCl3):0.84(3H), 0.92(3H), 1.90(1H), 2.
08(3H), 2.44(2H), 2.64(3H), 2.80〜3.20(4H), 4.36(1
H), 6.36(1H), 7.04(4H), 7.20 〜7.46(4H)
【００１３】実施例１ 参考例４で得られたアモルファス状粉末の６Ｓ−（−）
−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−（４−イソ
ブチルフェニル）エチル）−６，９−ジメチル−６Ｈ−
チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，
３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン1 0.２ｇを酢酸エチル２
５５ｍｌに溶かした溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水
和物３．９７ｇをエタノール51ｍｌに溶かした溶液を加
えて静置する。得られた結晶を風乾した後、エタノール
４０mlより再結晶すると無色結晶として、e.e.９９．５
％以上の６Ｓ−（−）−４−（２−クロロフェニル）−
２−（２−( ４−イソブチルフェニル) エチル）−6,9
−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，
４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピンｐ
−トルエンスルホン酸塩１０．１ｇを得る。融点１８
９．３℃、〔α〕D 25−１１６．３°（ｃ＝１，メタノ
ール）1 H-NMR( δ,CDCl3):0.86(3H), 0.92(3H), 2.10(3H), 2.
30(3H), 2.46(2H), 2.82〜3.10(4H), 3.00(3H), 4.56(1
H), 6.40(1H), 6.90〜7.74(12H), 12.00〜12.44(1H) なお、本実施例を３回繰り返し、得られた化合物の品質
試験および規格試験を行ったが、各測定値は３群ともほ
ぼ一定の値を示し、本発明により一定の品質を有する化
合物が得られることが判明した（表１）。また、簡易安
定性試験を行ったところ、６０℃、４週間；４０℃、６
ケ月；４０℃、加湿（７５％）下６ケ月においても外
観、薄層クロマトグラフィーおよび含量に変化は認めら
れなかった。さらに、Ｘ線回折パターンから、いずれの
ロットにおいても単一の安定な結晶が得られていること
が確認できた（表２）。
−４−（２−クロロフェニル）−２−（２−（４−イソ
ブチルフェニル）エチル）−６，９−ジメチル−６Ｈ−
チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，
３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン1 0.２ｇを酢酸エチル２
５５ｍｌに溶かした溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水
和物３．９７ｇをエタノール51ｍｌに溶かした溶液を加
えて静置する。得られた結晶を風乾した後、エタノール
４０mlより再結晶すると無色結晶として、e.e.９９．５
％以上の６Ｓ−（−）−４−（２−クロロフェニル）−
２−（２−( ４−イソブチルフェニル) エチル）−6,9
−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，
４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピンｐ
−トルエンスルホン酸塩１０．１ｇを得る。融点１８
９．３℃、〔α〕D 25−１１６．３°（ｃ＝１，メタノ
ール）1 H-NMR( δ,CDCl3):0.86(3H), 0.92(3H), 2.10(3H), 2.
30(3H), 2.46(2H), 2.82〜3.10(4H), 3.00(3H), 4.56(1
H), 6.40(1H), 6.90〜7.74(12H), 12.00〜12.44(1H) なお、本実施例を３回繰り返し、得られた化合物の品質
試験および規格試験を行ったが、各測定値は３群ともほ
ぼ一定の値を示し、本発明により一定の品質を有する化
合物が得られることが判明した（表１）。また、簡易安
定性試験を行ったところ、６０℃、４週間；４０℃、６
ケ月；４０℃、加湿（７５％）下６ケ月においても外
観、薄層クロマトグラフィーおよび含量に変化は認めら
れなかった。さらに、Ｘ線回折パターンから、いずれの
ロットにおいても単一の安定な結晶が得られていること
が確認できた（表２）。
【００１４】
【表１】 表 １ ──────────────────────────────────── 試験項目 No.1 No.2 No.3 ──────────────────────────────────── 外観 白色の結晶性粉末 白色の結晶性粉末 白色の結晶性粉末 におい なし なし なし ──────────────────────────────────── ＮＭＲ 標準スペクトルに 標準スペクトルに 標準スペクトルに 一致 一致 一致 ＩＲ 標準スペクトルに 標準スペクトルに 標準スペクトルに 一致 一致 一致 ＵＶ ２４４ｎｍ ２４４ｎｍ ２４４ｎｍ ＭＳ Ｍ+ ４８８ Ｍ+ ４８８ Ｍ+ ４８８ ──────────────────────────────────── 旋光度 −１１７．３° −１１６．３° −１１６．１° ──────────────────────────────────── 融点 １８９．６° １８９．３° １８９．５° ──────────────────────────────────── 溶状 黄色澄明な液 黄色澄明な液 黄色澄明な液 ──────────────────────────────────── ＤＳＣ １９１．９° １９１．５° １９１．８° 比容（粗） ３．４７ ３．５２ ４．５８ 比容（密） １．９５ １．９７ １．９１ 粒子径 ５．２μｍ ４．３μｍ ３．６μｍ Ｘ線回折 結 晶 結 晶 結 晶 ────────────────────────────────────
【表２】 表 ２ ─────────────────────────────── 回 折 角 相対強度 ─────────────────────────────── No. ２θ ( °) ｄ（Ａ） Ｉ／Ｉ1 （％） ─────────────────────────────── １ 26.168 3.4025 57 ２ 18.904 4.6904 71 ３ 17.061 5.1927 75 ４ 14.513 6.0981 41 ５ 11.260 7.8513 39 ６ 5.568 15.8579 100 ────────────────────────────── （Ｃｕ−Ｋα線を用い、グラファイトモノクロメータ、
電圧：４０ＫＶ、電流：４０ｍＡでＸ線回折パターンを
測定）
電圧：４０ＫＶ、電流：４０ｍＡでＸ線回折パターンを
測定）
【００１５】参考例５ 特開平２−２５６６８１号公報に記載されている方法に
より合成された３−（５−アミノ−４−（２−クロロベ
ンゾイル）−２−チエニル）プロピオン酸メチル４５．
３ｇをクロロホルム４００ｍｌに溶解し、攪拌下、Ｎ−
フタリル−Ｌ−アラニルクロリド４２．６ｇを加え３時
間還流する。冷後５％炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別した後、減圧濃縮
する。得られた油状物をイソプロピルエーテルから結晶
化させると（−）−３−〔４−（２−クロロベンゾイ
ル）−５−Ｎ−フタリル−Ｌ−アラニルアミノ−２−チ
エニル〕プロピオン酸メチル７０．８ｇを得る。融点１
２４〜１２６℃、〔α〕D 25−３６．７°（ｃ＝１、ク
ロロホルム）1 H-NMR( δ,CDCl3):1.92(3H,d), 2.57(2H,t), 2.96(2H,
t), 3.64(3H,s),5.23( 1H,q), 6.39(1H,s), 7.1-7.96(8
H,m), 12.27(1H,broad) 参考例６ 参考例５で得られた化合物１９．６ｇをメタノール４０
０ｍｌに懸濁し、氷冷下、攪拌しながら１００％ヒドラ
ジン１水和物５．５ｇを加え、０℃で１．５時間攪拌
後、イソプロピルエーテル３０ｍｌを加え、沈殿した結
晶を濾取する。得られた結晶１７ｇをメタノール３００
ｍｌに懸濁し、氷冷下、濃塩酸１１ｍｌを加え、１時間
還流する。冷後濃縮を行い、油状物をクロロホルム２０
０ｍｌに溶解後、５％炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルムを留去
して得られた油状物をイソプロピルアルコール２００ｍ
ｌに溶解し、酢酸２．３ｇを加えて、２０時間加熱還流
する。冷後、減圧濃縮し、クロロホルム２００ｍｌを加
えて油状物を溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮後、残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（１００：０．５）で溶出する。目的
画分を濃縮し、酢酸エチル２５ｍｌを加えると結晶が析
出する。一晩静置後、析出したラセミ体を濾別し、濾液
を濃縮するとe.e.９９％以上の３Ｓ−（＋）−３−〔５
−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−チエノ〔２，３−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−７−イル〕プロピオン酸メチル、４．６６ｇ
をアモルファス粉末として得る。〔α〕D 25 ＋７．３
°（ｃ＝１，クロロホルム）1 H-NMR( δ,CDCl3):1.76(3H,d), 2.58(2H,t), 2.97(2H,
t), 3.64(3H,s),3.93( 1H,q), 6.24(1H,s), 7.08- 7.5
(4H,m), 9.16(1H,broad)
より合成された３−（５−アミノ−４−（２−クロロベ
ンゾイル）−２−チエニル）プロピオン酸メチル４５．
３ｇをクロロホルム４００ｍｌに溶解し、攪拌下、Ｎ−
フタリル−Ｌ−アラニルクロリド４２．６ｇを加え３時
間還流する。冷後５％炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別した後、減圧濃縮
する。得られた油状物をイソプロピルエーテルから結晶
化させると（−）−３−〔４−（２−クロロベンゾイ
ル）−５−Ｎ−フタリル−Ｌ−アラニルアミノ−２−チ
エニル〕プロピオン酸メチル７０．８ｇを得る。融点１
２４〜１２６℃、〔α〕D 25−３６．７°（ｃ＝１、ク
ロロホルム）1 H-NMR( δ,CDCl3):1.92(3H,d), 2.57(2H,t), 2.96(2H,
t), 3.64(3H,s),5.23( 1H,q), 6.39(1H,s), 7.1-7.96(8
H,m), 12.27(1H,broad) 参考例６ 参考例５で得られた化合物１９．６ｇをメタノール４０
０ｍｌに懸濁し、氷冷下、攪拌しながら１００％ヒドラ
ジン１水和物５．５ｇを加え、０℃で１．５時間攪拌
後、イソプロピルエーテル３０ｍｌを加え、沈殿した結
晶を濾取する。得られた結晶１７ｇをメタノール３００
ｍｌに懸濁し、氷冷下、濃塩酸１１ｍｌを加え、１時間
還流する。冷後濃縮を行い、油状物をクロロホルム２０
０ｍｌに溶解後、５％炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルムを留去
して得られた油状物をイソプロピルアルコール２００ｍ
ｌに溶解し、酢酸２．３ｇを加えて、２０時間加熱還流
する。冷後、減圧濃縮し、クロロホルム２００ｍｌを加
えて油状物を溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮後、残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（１００：０．５）で溶出する。目的
画分を濃縮し、酢酸エチル２５ｍｌを加えると結晶が析
出する。一晩静置後、析出したラセミ体を濾別し、濾液
を濃縮するとe.e.９９％以上の３Ｓ−（＋）−３−〔５
−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−チエノ〔２，３−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−７−イル〕プロピオン酸メチル、４．６６ｇ
をアモルファス粉末として得る。〔α〕D 25 ＋７．３
°（ｃ＝１，クロロホルム）1 H-NMR( δ,CDCl3):1.76(3H,d), 2.58(2H,t), 2.97(2H,
t), 3.64(3H,s),3.93( 1H,q), 6.24(1H,s), 7.08- 7.5
(4H,m), 9.16(1H,broad)
【００１６】参考例７ 参考例６で得られた化合物４．６ｇをクロロホルム１０
０ｍｌに溶解し、５硫化リン２．８ｇを加える。混合液
を攪拌下、１時間還流し、冷後、５％炭酸水素ナトリウ
ム水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾別
して溶媒を留去する。得られた油状物をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付してクロロホルム−メタノール（１
００：０〜１）で溶出し、目的画分を濃縮するとチオン
体約３．２ｇを得る。チオン体をメタノール１００ｍｌ
に溶解後、１００％ヒドラジンヒドラート１ｇを加えて
室温下、１時間攪拌する。濃縮後、油状物をトルエン１
００ｍｌに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
濾別後、オルト酢酸エチル４．８ｇを加え、７０℃で４
時間反応する。濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：
１〜１００：３）で溶出する。目的画分を濃縮し、イソ
プロピルエーテル１０ｍｌを加えると結晶が析出する。
一晩静置後、析出したラセミ体を濾別し、濾液を減圧濃
縮すると、e.e.９９％以上で６Ｓ−（−）−３−〔４−
（２−クロロフェニル）−６，９−ジメチル−６Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕プロピオン酸
メチル１．６８ｇを得る。〔α〕D 25 −３５．６°
（ｃ＝１，クロロホルム）1 H-NMR( δ,CDCl3):2.1(3H,d), 2.65(2H,t), 2.71(3H,
s), 3.09(2H,t), 3.68(3H,s), 4.33(1H,q), 6.43(1H,
s), 7.2- 7.6(4H,m) 参考例８ 参考例７で得られた上記化合物１．６ｇをメタノール２
０ｍｌに溶解し、氷冷下、水酸化カリウム０．３２ｇを
加え、室温で１．５時間攪拌する。溶媒を留去後、水２
０ｍｌを加え、希塩酸でｐＨ３に調整する。遊離するカ
ルボン酸をクロロホルムで抽出し、食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去する
と、アモルファス粉末として、e.e.９９％以上で６Ｓ−
（−）−３−〔４−（２−クロロフェニル）−６，９−
ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−
イル〕プロピオン酸０．７１ｇを得る。〔α〕D 25 −
３９．５°（ｃ＝１，クロロホルム）1 H-NMR( δ,CDCl3):2.07(3H,t), 2.5- 2.8(5H,m), 3.08
(2H,t), 4.34(1H,q),6.45(1H,s), 7.2- 7.5(4H,m), 7.5
-7.8(1H,broad)
０ｍｌに溶解し、５硫化リン２．８ｇを加える。混合液
を攪拌下、１時間還流し、冷後、５％炭酸水素ナトリウ
ム水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾別
して溶媒を留去する。得られた油状物をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付してクロロホルム−メタノール（１
００：０〜１）で溶出し、目的画分を濃縮するとチオン
体約３．２ｇを得る。チオン体をメタノール１００ｍｌ
に溶解後、１００％ヒドラジンヒドラート１ｇを加えて
室温下、１時間攪拌する。濃縮後、油状物をトルエン１
００ｍｌに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
濾別後、オルト酢酸エチル４．８ｇを加え、７０℃で４
時間反応する。濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：
１〜１００：３）で溶出する。目的画分を濃縮し、イソ
プロピルエーテル１０ｍｌを加えると結晶が析出する。
一晩静置後、析出したラセミ体を濾別し、濾液を減圧濃
縮すると、e.e.９９％以上で６Ｓ−（−）−３−〔４−
（２−クロロフェニル）−６，９−ジメチル−６Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕プロピオン酸
メチル１．６８ｇを得る。〔α〕D 25 −３５．６°
（ｃ＝１，クロロホルム）1 H-NMR( δ,CDCl3):2.1(3H,d), 2.65(2H,t), 2.71(3H,
s), 3.09(2H,t), 3.68(3H,s), 4.33(1H,q), 6.43(1H,
s), 7.2- 7.6(4H,m) 参考例８ 参考例７で得られた上記化合物１．６ｇをメタノール２
０ｍｌに溶解し、氷冷下、水酸化カリウム０．３２ｇを
加え、室温で１．５時間攪拌する。溶媒を留去後、水２
０ｍｌを加え、希塩酸でｐＨ３に調整する。遊離するカ
ルボン酸をクロロホルムで抽出し、食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去する
と、アモルファス粉末として、e.e.９９％以上で６Ｓ−
（−）−３−〔４−（２−クロロフェニル）−６，９−
ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−
イル〕プロピオン酸０．７１ｇを得る。〔α〕D 25 −
３９．５°（ｃ＝１，クロロホルム）1 H-NMR( δ,CDCl3):2.07(3H,t), 2.5- 2.8(5H,m), 3.08
(2H,t), 4.34(1H,q),6.45(1H,s), 7.2- 7.5(4H,m), 7.5
-7.8(1H,broad)
【００１７】参考例９ 参考例８で得られた化合物０．６１ｇ、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールヒドラート０．２１ｇ、モルホリン
０．１６ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、
次いでジシクロヘキシルカルボジイミド０．３７ｇを加
えて、室温下、２０時間反応する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をクロロホルム５０ｍｌに溶解し、５％炭酸
水素ナトリウム水、次いで水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１０
０：１〜１００：３）で溶出する。目的画分を濃縮し、
イソプロピルエーテル５ｍｌを加えて、一晩静置する。
析出したラセミ体を濾別し、濾液を減圧濃縮すると、ア
モルファス状粉末としてe.e.９９％以上で６Ｓ−（−）
−３−〔４−（２−クロロフェニル）−６，９−ジメチ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
プロピオン酸モルホリド０．３８ｇを得る。〔α〕D 25
−３３．４°（ｃ＝１，クロロホルム）1 H-NMR( δ,CDCl3):2.04(3H,d), 2.62(2H,t), 2.7(3H,
s), 3.14(2H,t),3.3- 3.8(8H,m), 4.32(1H,ｑ), 6.44(1
H,s), 7.2- 7.6(4H,m)
ベンゾトリアゾールヒドラート０．２１ｇ、モルホリン
０．１６ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、
次いでジシクロヘキシルカルボジイミド０．３７ｇを加
えて、室温下、２０時間反応する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をクロロホルム５０ｍｌに溶解し、５％炭酸
水素ナトリウム水、次いで水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１０
０：１〜１００：３）で溶出する。目的画分を濃縮し、
イソプロピルエーテル５ｍｌを加えて、一晩静置する。
析出したラセミ体を濾別し、濾液を減圧濃縮すると、ア
モルファス状粉末としてe.e.９９％以上で６Ｓ−（−）
−３−〔４−（２−クロロフェニル）−６，９−ジメチ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
プロピオン酸モルホリド０．３８ｇを得る。〔α〕D 25
−３３．４°（ｃ＝１，クロロホルム）1 H-NMR( δ,CDCl3):2.04(3H,d), 2.62(2H,t), 2.7(3H,
s), 3.14(2H,t),3.3- 3.8(8H,m), 4.32(1H,ｑ), 6.44(1
H,s), 7.2- 7.6(4H,m)
【００１８】実施例２ 参考例９で得られたアモルファス状粉末の６Ｓ−（−）
−３−〔４−（２−クロロフェニル）−６，９−ジメチ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
プロピオン酸モルホリド２．８６ｇ（６．３０ｍｍｏ
ｌ）をエタノール３ｍｌに溶かし、ｐ−トルエンスルホ
ン酸・１水和物２．１６ｇ（１１．３ｍｍｏｌ，×１．
８当量）のエタノール２．１ｍｌ溶液を加える。これに
全エタノールと等容のイソプロピルエーテル５．１ｍｌ
を加えて、室温に静置する。約３日後に結晶が析出す
る。さらに、ゆっくりと２倍容のイソプロピルエーテル
を加えて約２４時間静置後、粗結晶４．１ｇ（３６％）
を濾取する。得られた粗結晶を熱エタノール４０ｍｌに
溶解し、等容のイソプロピルエーテルを加えた後、冷却
する。さらに、２倍容のイソプロピルエーテルを加えて
約２４時間静置し、析出した結晶を濾取して６Ｓ−
（−）−３−〔４−（２−クロロフェニル）−６，９−
ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−
イル〕プロピオン酸モルホリド３／２ｐ−トルエンスル
ホン酸塩３／２水和物２．０５ｇ（一次晶、４３％）を
得た。融点１５７．０°、〔α〕D 25−３８．２°（ｃ
＝０．８６，クロロホルム）、e.e.９９．５％ 実施例３ 参考例９で得られたアモルファス状粉末の６Ｓ−（−）
−３−〔４−（２−クロロフェニル）−６，９−ジメチ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
プロピオン酸モルホリド２２．６ｍｇ（０．１２９ｍｍ
ｏｌ）をエタノール０．０５ｍｌに溶かし、ベンゼンス
ルホン酸・１水和物４５．５ｍｇ（０．２５６ｍｍｏ
ｌ，×２．０当量）のエタノール０．０５ｍｌ溶液を加
える。これに全エタノールと等容のイソプロピルエーテ
ル（０．１ｍｌ）を加えて、約１５時間室温にて静置す
る。さらに、２倍容のイソプロピルエーテルを加えて約
１０日間静置し、析出した結晶を濾取して６Ｓ−（−）
−３−〔４−（２−クロロフェニル）−６，９−ジメチ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
プロピオン酸モルホリド３／２ベンゼンスルホン酸塩３
／２水和物２６．０ｍｇ（７６％）を得た。融点１５
８．０°、e.e.９９．５％
−３−〔４−（２−クロロフェニル）−６，９−ジメチ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
プロピオン酸モルホリド２．８６ｇ（６．３０ｍｍｏ
ｌ）をエタノール３ｍｌに溶かし、ｐ−トルエンスルホ
ン酸・１水和物２．１６ｇ（１１．３ｍｍｏｌ，×１．
８当量）のエタノール２．１ｍｌ溶液を加える。これに
全エタノールと等容のイソプロピルエーテル５．１ｍｌ
を加えて、室温に静置する。約３日後に結晶が析出す
る。さらに、ゆっくりと２倍容のイソプロピルエーテル
を加えて約２４時間静置後、粗結晶４．１ｇ（３６％）
を濾取する。得られた粗結晶を熱エタノール４０ｍｌに
溶解し、等容のイソプロピルエーテルを加えた後、冷却
する。さらに、２倍容のイソプロピルエーテルを加えて
約２４時間静置し、析出した結晶を濾取して６Ｓ−
（−）−３−〔４−（２−クロロフェニル）−６，９−
ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−
イル〕プロピオン酸モルホリド３／２ｐ−トルエンスル
ホン酸塩３／２水和物２．０５ｇ（一次晶、４３％）を
得た。融点１５７．０°、〔α〕D 25−３８．２°（ｃ
＝０．８６，クロロホルム）、e.e.９９．５％ 実施例３ 参考例９で得られたアモルファス状粉末の６Ｓ−（−）
−３−〔４−（２−クロロフェニル）−６，９−ジメチ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
プロピオン酸モルホリド２２．６ｍｇ（０．１２９ｍｍ
ｏｌ）をエタノール０．０５ｍｌに溶かし、ベンゼンス
ルホン酸・１水和物４５．５ｍｇ（０．２５６ｍｍｏ
ｌ，×２．０当量）のエタノール０．０５ｍｌ溶液を加
える。これに全エタノールと等容のイソプロピルエーテ
ル（０．１ｍｌ）を加えて、約１５時間室温にて静置す
る。さらに、２倍容のイソプロピルエーテルを加えて約
１０日間静置し、析出した結晶を濾取して６Ｓ−（−）
−３−〔４−（２−クロロフェニル）−６，９−ジメチ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
プロピオン酸モルホリド３／２ベンゼンスルホン酸塩３
／２水和物２６．０ｍｇ（７６％）を得た。融点１５
８．０°、e.e.９９．５％
【００１９】実施例４ 実施例１で得られた６Ｓ−（−）−４−（２−クロロフ
ェニル）−２−〔２−（４−イソブチルフェニル）エチ
ル〕−６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジ
アゼピンｐ−トルエンスルホン酸塩１３．２９ｇをトル
エン５０ｍｌに懸濁し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄、水洗後、トルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥す
る。濃縮後、得られた油状物１０．５ｇをイソプロピル
エーテル１００ｍｌに溶解し、氷冷下、結晶が析出す
る。析出する結晶を濾別し、濾液を減圧乾燥すると白色
粉末結晶として６Ｓ−（−）−４−（２−クロロフェニ
ル）−２−〔２−（４−イソブチルフェニル）エチル〕
−６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジ
アゼピン・１／２水和物２．６ｇを得た。融点５９〜６
０℃、〔α〕D −９４．７°（ｃ＝１，メタノール）、
e.e.９９．５％以上1 H-NMR( δ,CDCl3):0.88(6H,d,J=6.8Hz), 1.55-2.07(1
H,m), 2.07(3H,d,J=6.8Hz), 2.43(2H,d,J=6.8Hz), 2,64
(3H,s), 2.74-2.96(4H,m), 4.31(1H,q,J=6.8Hz), 6.33
(1H,s), 7.00(4H,s), 7.2-7.5(4H,m) C28H29ClN4S ・1/2H2O： 計算値 C, 67.52 ； H,
6.07 ； N, 11.25 実測値 C, 67.63 ； H 6,06 ； N,11.25 MS m/z ： 488 同様にしてヘキサン溶媒からも結晶として得ることがで
きる。 実施例５ 実施例１で得られた６Ｓ−（−）−４−（２−クロロフ
ェニル）−２−〔２−（４−イソブチルフェニル）エチ
ル〕−６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジ
アゼピンｐ−トルエンスルホン酸塩１６２ｇをトルエン
５００ｍｌに懸濁し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
する。トルエン層を分取し、水洗後、硫酸マグネシウム
で乾燥する。濃縮後、得られた油状物をエタノール３０
０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、濃塩酸２１．６ｍｌを加
えて濃縮し、これに酢酸エチル１０００ｍｌを加えて結
晶化する。結晶を濾別し、減圧乾燥すると微黄色粉末結
晶として６Ｓ−（−）−４−（２−クロロフェニル）−
２−〔２−（４−イソブチルフェニル）エチル〕−６，
９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，
４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン塩
酸塩５６．４ｇを得た。融点１１２〜１１４℃、〔α〕
D −１３９．９°（ｃ＝１，メタノール）、e.e.９９．
５％以上1 H-NMR( δ,CDCl3):0.89(6H,d,J=6.8Hz), 1.54-2.06(1
H,m), 2.1(3H,d,J=6.8Hz), 2.42(2H,d,J=6.8Hz), 2.7-
3.2(7H,m), 4.55(1H,q,J=6.8Hz), 6.38(1H,s), 7.0(4H,
s), 7.2-7.6(4H,m), 9.8-10.3(1H,broad)
ェニル）−２−〔２−（４−イソブチルフェニル）エチ
ル〕−６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジ
アゼピンｐ−トルエンスルホン酸塩１３．２９ｇをトル
エン５０ｍｌに懸濁し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄、水洗後、トルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥す
る。濃縮後、得られた油状物１０．５ｇをイソプロピル
エーテル１００ｍｌに溶解し、氷冷下、結晶が析出す
る。析出する結晶を濾別し、濾液を減圧乾燥すると白色
粉末結晶として６Ｓ−（−）−４−（２−クロロフェニ
ル）−２−〔２−（４−イソブチルフェニル）エチル〕
−６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジ
アゼピン・１／２水和物２．６ｇを得た。融点５９〜６
０℃、〔α〕D −９４．７°（ｃ＝１，メタノール）、
e.e.９９．５％以上1 H-NMR( δ,CDCl3):0.88(6H,d,J=6.8Hz), 1.55-2.07(1
H,m), 2.07(3H,d,J=6.8Hz), 2.43(2H,d,J=6.8Hz), 2,64
(3H,s), 2.74-2.96(4H,m), 4.31(1H,q,J=6.8Hz), 6.33
(1H,s), 7.00(4H,s), 7.2-7.5(4H,m) C28H29ClN4S ・1/2H2O： 計算値 C, 67.52 ； H,
6.07 ； N, 11.25 実測値 C, 67.63 ； H 6,06 ； N,11.25 MS m/z ： 488 同様にしてヘキサン溶媒からも結晶として得ることがで
きる。 実施例５ 実施例１で得られた６Ｓ−（−）−４−（２−クロロフ
ェニル）−２−〔２−（４−イソブチルフェニル）エチ
ル〕−６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジ
アゼピンｐ−トルエンスルホン酸塩１６２ｇをトルエン
５００ｍｌに懸濁し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
する。トルエン層を分取し、水洗後、硫酸マグネシウム
で乾燥する。濃縮後、得られた油状物をエタノール３０
０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、濃塩酸２１．６ｍｌを加
えて濃縮し、これに酢酸エチル１０００ｍｌを加えて結
晶化する。結晶を濾別し、減圧乾燥すると微黄色粉末結
晶として６Ｓ−（−）−４−（２−クロロフェニル）−
２−〔２−（４−イソブチルフェニル）エチル〕−６，
９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，
４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン塩
酸塩５６．４ｇを得た。融点１１２〜１１４℃、〔α〕
D −１３９．９°（ｃ＝１，メタノール）、e.e.９９．
５％以上1 H-NMR( δ,CDCl3):0.89(6H,d,J=6.8Hz), 1.54-2.06(1
H,m), 2.1(3H,d,J=6.8Hz), 2.42(2H,d,J=6.8Hz), 2.7-
3.2(7H,m), 4.55(1H,q,J=6.8Hz), 6.38(1H,s), 7.0(4H,
s), 7.2-7.6(4H,m), 9.8-10.3(1H,broad)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 ６０５ Ａ６１Ｋ 31/55 ６０５ //(Ｃ０７Ｄ 495/14 243:00 249:00 333:00） (72)発明者 寺澤 道夫 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉富製薬株式会社中央研究所内 (56)参考文献 特開 平１−156982（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−256681（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−299231（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−36677（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 495/14 A61K 31/55 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素を、Ｒ2 は炭素数１〜５個のアルキ
ルが置換した２−フェニルエチル、２−モルホリノカル
ボニルエチルまたは炭素数６〜１２個のアルキルを示す
か、またはＲ1 とＲ2 は結合して、モルホリノメチル、
モルホリノカルボニルおよびＮ，Ｎ−ジプロピルカルバ
モイルから選ばれる１つの置換基を有する飽和の５員環
を形成することができ、Ｒ3 はハロゲン、炭素数１〜５
個のアルキルまたは炭素数１〜５個のアルコキシを示
し、Ｒ4 はトリフルオロメチルまたは炭素数１〜５個の
アルキルを示し、Ｒ5 は水素またはメチルを示し、ｍは
１〜２を、ｎは０〜２を示す。）により表される光学活
性なチエノトリアゾロジアゼピン酸付加塩またはその水
和物の安定な結晶。 - 【請求項２】 一般式 【化２】 （式中、各記号は請求項１に記載の通りである。）によ
り表される光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合
物と一般式 【化３】 （式中、Ｒ5 は請求項１に記載の通りである。）により
表される酸またはその水和物とで形成される一般式 【化４】 （式中、各記号は請求項１に記載の通りである。）によ
り表される光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン酸付
加塩またはその水和物の安定な結晶。 - 【請求項３】 Ｒ3 が塩素、Ｒ4 がメチルである請求項
１記載の安定な結晶。 - 【請求項４】 Ｒ1 が水素、Ｒ2 が２−（４−イソブチ
ルフェニル）エチルまたは２−モルホリノカルボニルエ
チル、Ｒ3 が塩素、Ｒ4 がメチルである請求項１記載の
安定な結晶。 - 【請求項５】 ６Ｓ−（−）−４−（２−クロロフェニ
ル）−２−（２−（４−イソブチルフェニル）エチル）
−６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジ
アゼピンｐ−トルエンスルホン酸塩である請求項１記載
の安定な結晶。 - 【請求項６】 ６Ｓ−（−）−３−〔４−（２−クロロ
フェニル）−６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２
−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン−２−イル〕プロピオン酸モルホリド３
／２ｐ−トルエンスルホン酸塩３／２水和物である請求
項１記載の安定な結晶。 - 【請求項７】 ６Ｓ−（−）−３−〔４−（２−クロロ
フェニル）−６，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ〔３，２
−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン−２−イル〕プロピオン酸モルホリド３
／２ベンゼンスルホン酸塩３／２水和物である請求項１
記載の安定な結晶。
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