JPS62135475A - ２−置換−ｅ−融合−〔１，２，４〕トリアゾロ−〔１，５−Ｃ〕ピリミジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、新規なｅ−融合［１，２，４］）リアゾロ［
１，５−ｃ］ピリミジン、それらの医薬組成物および上
記化合物および組成物の使用に関する。更に詳細には、
本発明の化合物は、式［式中、ＸはＯ，Ｓ、ＮＨまたは
皿であり、Ｒは低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル（但し、アルケニルおよびアルキニル基の不飽
和結合は、少なくとも１個の飽和炭素原子によってＸの
Ｎ原子から離れている）、シクロアルキルまたは芳香族
環状アルキルであり、上記Ｒアルキル基の総てはＯ，Ｎ
またはＳから選択烙れるヘテロ原子°によって任意に中
断されており、′或いはＲはＯＲ，ヒドロキシ−Ｏ２−
Ｏ４−アルキル、芳香族環または基−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ
Ｈ２であり、Ｒ１は任意に置換され且つ炭素環式芳香族
および複素環状基から選択されるものであり、複素環状
基は部分的に飽和された″または完全に飽和された芳香
族であり、但し、Ｒ１の任意の置換基はＩ・ロダン、低
級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ−低級アルキル、アミン、モノおよびジ
ー低級アルキルアミノ、カルがアルコキシ、カルバモイ
ルおよびアルキルカルバモイルから選択きれ、 ＡはＣ，Ｏ，ＮおよびＳから選択きれる鎖状原子を含む
２価の橋かけ基であって、鎖から結合している２個の隣
接する炭素原子と共に単環性または二環性カルボ環状ま
たは複素環状基を形成し、但し、人によって形成される
単環性基は飽和されているかまたは部分的に飽和されて
おり、二環性炭素環式またに複素環状基のトリアゾロピ
リミジン環造に隣接している環状基残基はカルボ環状芳
香族基以外のものであり、Ａは低級アルキル、低級アル
コキシ、ＯＨ，ハロダン、ハロー低吸アルキル、 ＮＯ２、ＮＨ２、低級アルキルチオ、低級アルキルスル
ホニル、低級アルキルスルフィニル、アリール−低級ア
ルキル、アミド、カルバモイル、カルゲー低級アルコキ
シま九はアロイルから成る群からの置換基によって任意
に置換されている］を有する化合物、その互変異性体お
よび製薬上許容し得る塩である。

本発明の範囲内にあるその他の化合物は、Ｒ，５Ｚ以下
に示すように他の位已にある関連した異性体形である。

（Ｉｂ）　　　　　　　　　　（ＩＣ）式（ｒｂ）、（
Ｉｃ）および（Ｉｄ）によって衣される互変異性形は、
式（Ｉａ）によって表される形と共に存在してもよい。

上記化合物は、荷にＸが酸素である場合には、ペン！ソ
アゼピン作動薬／拮抗薬として作用し、精神安定作用を
有する。更に、詳細には、Ｘがモノまたは置換イミノで
ある化合物でｒま、本発明の化合物はアデノシン拮抗薬
／作動薬である。ペンジノアゼピン拮抗薬は、本来有用
な食欲抑制剤、中枢神経系刺激剤お上び認識力増加剤で
ある。それらは、ペンジノアゼビン精神安定剤の鎮静作
用を中和するのにも有用である。ペンゾノアセ゛ビン拮
抗薬は、元来不安解消薬、中枢神経系刺激剤および抗痙
章薬として有用である。アデノシン拮抗薬は、主として
抗ぜん息薬として有用であり、心筋梗塞および睡眠性無
呼吸のような臨床的条件に伴う徐不整脈の治療にも用い
ることが出来る。アデノシン作動薬は、主として抗高血
圧薬として有用である。

［従来の技術］ トリアゾロ［１，５−ｃコピリミノン化合物は、多くの
文献に記載されている。米国特許第３．０４５，０１５
最明ａ３書には、主としてトリアゾロピリミジン環の２
−位に無は換アミノ基を有する二環式化合物が開示され
ている。しかしながら、シクロヘキサ−１−エン環がピ
リミジン環のＣ０３面に融合している幾つかの三環性環
が記載されて　　　　　）いる。これらの化合物は、気
管支拡張系、呼吸促進剤および抗関節炎剤として特許請
求されている。

梃に、抗菌、鎮静および降圧特性も記載されている。Ｊ
、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　、　１７．６４５−８（１９７
４）では、Ｎｏｖｉｓｏｎは米国特許第３．０４５，０
１５号明細書記載の化合物は、サイクリック−ＡＭＰホ
スホノエステラーゼを抑制するので活性であると結論し
ている。５ｈｉｓｈｏｏは、Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、。

１８．４３−６（１９８１）において、ピリミゾン環の
［、］面に融合した複素環を有するトリアゾロピリミシ
ンである角三環性化合物の合成を報告している。これら
は、トリアゾロピリミシン環系の２−位に置換基を有さ
す、Ｘが式（Ｉａ）に配置されている場合には同じ位置
にＨ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルを有
する。

その他の［１，２，４］−１リアゾロ［１，５−ｃ］ぎ
りミシン環系の［−］面に融合した複素環式環は、Ｈｕ
　ｙｈ　ｎ　ｇ等のＣｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌ
　１．　＋　２２＃（８）　１９３８−９　（１９７４
）：　Ｈｕａｎｇ等のＴｅ　ｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ　、
３１　＋　１３６３−７　（１９７５）：　Ｌｅｏｎａ
ｒｄとＷｉｅｍａｒのＪ、　Ｏ，Ｃ，、３９、３４３８
−４０（１９７４）：Ｔｅｍｐｌｅ等のＪ、　Ｏ，Ｃ，
３０、３６０１−３（１９６５）；５ａｕｔｅｒとＳ　
Ｌａｎｅ　ｔ　ｔｙのＭｏｎａｔｓｈ、　Ｃｈｅｍ、　
、　１０６＋１１１−６　（１９７５）　：Ｂｒｏｗｎ
と５ｈｉｎｏｚｕｋａのＡｕ５ｔｒａｌｉａｎ　Ｊ、Ｃ
ｈｅｍ、、３４　＋　１８９−１９４（１９８１）：Ｂ
ｈａｔ　、　ＳｃｈｒａｍおよびＴｏｗｎｓｓｎｄのＣ
，Ａ、、９５゜９８２００ｚ　（１９８１）　：　Ｂｈ
ａｔとＴｏｗｎｓｅｎｄのＪ、　Ｃ。

Ｓ、ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ　、１９８１．２３８７−２３９
３　　：５ｃｈｎｓ−１１ａｒとＣｌｏｕｇｈのＪ、Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、　。

１９７４　＊　９７５−７　：　Ｓａｎｇ＊ｐｕｒｅと
ＡｇａｓｌｍｕｎｄｉｎのＩｎｄ　ｌ　ａｎ　Ｊ−Ｃｈ
ｅｍ、　、　Ｂ　＊　１９８０　＋　１１５−１１７　
：５ａｉｋａｃｈｌ　、　ＭａｔｓｕｏおよびＭａｔｓ
ｕｄａの薬学雑誌。

１９６９　、１４３４−９　：およびＰｅｔｒｉｃ　、
　Ｔｔｓｌｅｒおよび５ｔａｎｏｖｎｉｋのＭｏｎａＬ
ｓｈ、Ｃｈｅｍ、　＋　１１４．６１５−６２４（１９
８３）に記載されている。これらの化合物は、トリアゾ
ロピリミシンの７−位にはカルボニル、チオノまたはイ
ミノ基を有していない。

更に、３ａｉｋａｅｈ１等だけが、トリアゾロピリミシ
ンの２−位にアリール基を有する化合物を記載している
が、生物学的特性は記載されていない。

［発明の要約コ （有利な）生物学的活性を有する唯一の既知化合物は、
２−位が未置換アミン基で置換されたトリアゾロピリミ
シン環基を有するので、かかる基は有用な生物学的特性
が存在するためには欠かすことが出来ないものであると
予想される。驚くべきことには、このアミン基をアリー
ル、複素アリールまたは非芳香族性複素環残基で置換し
ても、同様に生物学的に活性な化合物を生じることを見
い出した。本発明の新規化合物は、精神安定剤おヨヒペ
ンゾノアゼビンおよび／また（ｌまアデノシン作動薬／
拮抗薬として有用である。

［発明の構成および効果］ 本発明の化合物はいずれも、以下に示す構造（Ｉａ）〜
（Ｉｄ）の一つを有する（特に断らない限り、環の番号
付けは、上述のトリアゾロビＩＪ　ミゾンニ環式環構造
の番号と同じである）。

これらの式による化合物において、基ＸＸＲ。

〜Ｒ３およびＡは、以下の好ましい意味を有するっすな
わち、ＸはＯ，５ＸＮＨまたはＮＲから選択され、 Ｒは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルシ
クロ−低級アルキル、芳香族環−低級アルキル（但し、
アルギル基は総て、任意に０、ＮおよびＳから選択され
る複素原子によって任意に隔てられている）、芳香族環
、および基−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ２から選択され＼ Ｒ１はカルメ環状芳香族基および部分的に飽和された、
完全に飽和された或いは芳香族性複素環弐基から選択さ
れ、それらの任意の総てはハロダン、低級アルキル、ハ
ロ（好ましくはフルオロ）置換低級アルキル（最も好ま
しくはトリフルオロメチル）、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、ヒドロキシ−低級アルキル、アミン、モノー低級
アルキルアミノ、ノー低級アルキルアミノ（これらのア
ルキル基は同じでも異なるものでもよい）、カルが−低
ａアルコキシ、カルバモイルおよび低級アルキルカルバ
モイルから選択される基で任意に選択され、 Ｒ２は水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル
、低級アルケニル、アリール−低級アルキル、アリール
−低級アルケニルおよびアリールから選択され、好まし
くは水素であり、ＡはＣ，ＯｌＮおよびＳから選択され
る原子の２価の基であって、それらが結合している２個
の隣接する炭素原子と共に任意に置換された単環性また
は二環性の脂肪族炭素環式または複素環状環または任意
に置換された単環性或いは二環性の複素芳香族環を形成
し、それらの任意の置換基は低級アルキル、低級アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロ（好ましくハフルオ
ロ）−低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキル
スルホニル、低級アルキルスルフィニル、アリール−低
級アルキル、アミド、カルボニル、カル＆−（ｆｆｉ級
フルコキシおよびアロイルから選択され、およびＡはそ
れらの製薬上許容可能な塩である。

本明細書において用いられる「低級アルキル」という用
語は、好ましくは１〜７個の炭素原子、更に好ましくは
１〜５個の炭素原子、最も好ましくは１〜４個の炭素原
子を有するアルキルを表し、「低級アルケニル」とは、
有利には２〜７個の炭素原子、好ましくは２〜５個の炭
素原子、および最も好ましくは２〜４個の炭素原子を有
するアルケニルであシ、 「低級アルキニル」とは、好ましくは２〜７個の炭素原
子、更に好ましくは２〜５個の炭素原子、最も好ましく
は２〜４個の炭素原子を有するアルキニルであり、 「シクロ−低級アルキル」とは、好ましくは５．６また
は７個の環溝成員を有するシクロアルキルである。

Ｒの定°義に用いられる芳香族環は、好ましくはフェニ
ル、ナフチルおよび５〜７員の芳香族複素環、更に好ま
しくは６員の少なくとも１個の０、ＮおよびＳから選択
される複素原子、好ましくはＮを含み、１個以上の０ま
たはＳ原子を含まない芳香族複素環基である。好ましく
は、Ｒの範囲内にある芳香族環は、５または６員のカル
ボ環式であるか、または１〜４個の窒素原子、１個のイ
オウまたは酸素原子または１〜２個の窒素複素原子およ
び任意に酸素ま之はイオウ複素原子を有する。

かかる複素環式基は、更に好ましくは１〜４個の窒素原
子、１個の酸素原子、１個のイオウ原子または１〜２個
の窒素原子と１個の酸素原子或いは１個のイオウ原子と
全有する６Ｒによって定義される好ましい芳香族基は、
フェニル、ピリジル、チェニル、フリル、ピロリル、テ
トラゾリル、ピリミノニルおよびそれらの融合した環で
あって、融合し次環のそれぞれが独立に上記の両眼を満
足するものから選択することが出来る。

上記の基はいずれも好適であるが、Ｒは好ましくは低級
アルキルである。また、Ｘが洲である化合物が好ましい
。

Ｒ１の範囲内にある芳香族環および部分的および完全に
飽和した複素環式基には、フェニル、ナフチル、ピリゾ
ル、チェニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、インチ
アゾリル、オキサシリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
１，２．３−およびＪ、。

２．４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミゾニル、
キノリル、インキノリル、チェニル、ピロリニル、ピロ
リノニル、ソヒドローおよびテトラヒドロフラニル、ノ
ヒドローおよびテトラヒドロチェニル、ピラニル、ヒイ
リソニル、モルホリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル
、オキサゾリニル、ドリアシリニルおよびリゾフラノシ
ルがある。

Ｒ１によって定義されるこれらの環が置換されている場
合には、これらの環は好ましくは低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルベトキ
シ、置換カルバモイルまたはヒドロキシ−低級アルキル
で置換され、更に好ましくはハロダン、フェニル、ハロ
フェニル、メチルアミノフェニル、フラニルおよびβ−
Ｄ−リゴフラノシルでは換でれている。ハロダンの中で
は、フッ素、塩素および臭素が特に有用であり、フッ素
が最も好ましい。

Ａは、好ましくは多数の鎖状原子全盲し、Ａが結合して
いるトリアゾロピリミジン環の２個の炭素原子トー緒に
なってシクロヘキセン、シクロペンテン、ピペリディン
←特に−Δ３−ピペリｆイン）、テトラヒドロベンゾ［
ｂ］　−チオフェン（％に１゜２．３．４−テトラヒド
ロベンゾ［ｂ］チオフェ／）、ピリジン、シクロへブタ
ン、ノヒドロピロール（特に２，５−ノヒドロピロール
）、インオキサゾール、オキサゾール、インチアゾール
、チアゾ一ル、ピラゾール、オキサチアゾール、ジチア
ゾール、ピロール、フラン、チオフェン、オキサノン、
チアジン、ピリダジノ、ピラン、チオピラ／、オキサチ
イン、ソオキシイン、ジチイン、ピラゾン、ビリミノン
またはイミグゾール基およびベンゾ縮合したおよび／ま
たは部分的に飽和したベンゾ縮合した誘導体を形成する
。Ａのアロイル置換基は、好ましくはベンゾイルである
。

式（Ｉａ）の化合物は、（１）Ａが−（ＣＨ２）５−で
あり、Ｘが酸素であり、Ｒ４が２−フルオロフェニルで
あるもの、および（２）Ａが−（ＣＨ２）４−であり、
Ｘが皿であり、Ｒ１が７ランー２−イルであるものが特
に好ましい。その他の重要な化合物には、式（１１）に
おいてＸが酸素であり、ｎ、が２−フルオロフェニルで
あり、Ａが−（Ｃ）Ｉ２）４−であるかまたは多数の鎖
状原子を有しペンツルでＮ−置換した１、２，５．６−
チトラヒドロピリジン環を形成する化合物がある。更に
その他の重要な化合物は、実施例に記載している。

本発明の化合物は、酸付加塩、好ましくは製薬上受容可
能な酸付加塩を形成することが出来る。

酸付加塩は、無機または有機酸を添加することにより形
成することが出来る。

無機塩の例には、ハロゲン化物基、特に塩化物および硫
酸塩がある。有機酸は、例えば、１個以上のカルボキシ
またはスルホ基が結合した低級アルキルまたはアリール
基金含むことが出来る。有機塩の幾つかの例には、例え
ば、アセテート、メタンスルホネート、トルエンスルホ
ネ−）、７マレート、シンナメートおよびベンゾエート
塩がある。

式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物およびそれらの製薬上受
容可能な塩、特にＸがＯである化合物は、ペンジノアゼ
ピン作動薬／拮抗薬および精神安定剤である。更に、こ
れらの化合物、詳細にはＸがイミノまたは置換イミノ基
である化合物は、アデノシン拮抗薬、抗喘息薬および中
枢神経興奮剤であり、それらは認識能力を向上させる。

これらの効用は、０．０１ｍ９Ａ９〜５００ｍ９ＡＩ体
重、好ましくは０，１〜１００　ｍｆＡ９、最も好まし
くは１０〜３０Ｉｎ９／′ｋｇの投与量で経口、腹腔内
または吸入によって投与されるとき、ヒトのような哺乳
類では明らかである。

本発明の化合物はペンシソアゼピン受容体に結合して、
例えば不安解消および／または抗痙漕作用またはペンゾ
ゾアゼピン薬の作用の拮抗作用を示す。これらの作用は
、試験管内試験および試験対象として例えばマウス、ラ
ットまたはサルのような哺乳類を有利に周込る生体内試
験によって示される。上記化合物は、試験動物に腸管内
または腸管外に、有利には経口、床下、静脈内或いは腹
腔内に、例えばゼラチンカプセルに入れてまｆｃはそれ
ぞれ水溶液或いは懸濁液の形体で投与するこトカ出来る
。投与量は、約０．１〜１００　ｍ９／に９／日、好ま
しくは約０．５〜５０■ＡＩ／日であり、約１〜２５　
ｍ１Ａｌ１７日が有利である。試験管内での投与量は、
１０〜１０　モル、好ましくは１０〜１０−９モルの濃
度とすることが出来る。

上記の新規化合物の神経系制御作用を表すペンゾゾアゼ
ピン受容体結合特性は、Ｎａｔｕｒｅ　＋　２６Ｌ７３
２　（１９７７）ま念はＰｒｏｃ、　Ｎａｔ、　Ｓｅｔ
、　ＵＳＡ　、　７４゜３８０５（１９７７）に記載の
方法と同様な試験管内での受容体結合法で測定する。ト
リチウムでラベルしたフルニトラゼノクムを用いる場合
には、上記受容体と他の薬剤との相互作用は、次のよう
にして容易に評価することが出来る。すなわち、ラット
の前脳のシナプス体膜を、ＰＨ７゜５に推持した緩衝液
中で、０．５ＨＭ）リチウムラベルしたフルニトラゼ・
ぐムおよび各種濃度の試験物質と共に０〜５℃で３０分
間培養する。各種濃度の試験物質の溶液は、４．２　ｍ
Ｍのジメチルアセタミド−エタノール（１：　１０）保
存溶液をｐＨ７，５の５０幌　トリス−ＨＣ６緩衝液で
希釈することによって調製する。各種量のトリチウムラ
ベルし念フルニトラゼノ臂ムと共に受容体を含を膜を、
ガラス繊維フィルターで濾過した後、液体シンチレーシ
ョンカウンターで分析した。０．５ＨＭのトリチウムラ
ベルしたフルニトラゼパムの特異的結合を５０％まで抑
制するのに要する本発明化合物の濃度、すなわち工Ｃ５
ｏは、グラフによって計測する。

生体内では、ペンゾゾアゼ♂ン受容体結合は、Ｅｕｒ、
　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｅｏｌ、　＊　４８　ｒ　２１３
　（１９７８）およびＮａｔｕｒｅ　、　２７５　、５
５１　（１９７８）に記載の方法と本質的に同様に測定
する。コーンスターチ・ビヒクルに混合した試験化合物
を、マウスまたはラットに経口または腹腔内投与する。

３０分後に、３Ｈ−フルニトラゼパム（食塩水中、２　
ｎＭ／ｋｇ）に尾静脈に注射し、これらの動物をフルニ
トラゼ・９ムの注射してから２０分後に屠殺する。次い
で、脳の受容体に対する放射性配位子の結合についてｉ
体シンチレーシ、ンカウンターで放射能を測定すること
によって計測する。（ビヒクルのみで処理した動物にお
いて観察される結合と比較して）薬剤で処理した動物で
の　Ｈ−フルニトラゼノセムの結合の減少は、試験化合
物のペンジノアゼビン受容体への結合を表している。

不安解消作用は、例えばＣｏｏｋ　−Ｄａｖｌｄｓｏｎ
の葛藤法により、食餌制限し水を制限しないことによっ
て正常の体重の８０チに維持している雄のウィスター系
ラッ）ｔ−用いて観察する。これらのラットヲ液体浸漬
器、電灯、スピーカーおよびグリッド床をも備える学習
室内でレバーを押す別線をする。レバーとグリッドは両
方共、電気的衝撃源に接続され、訓練室は無響室内に配
置されており、その中で白色雑音源が試験中作動させて
外来のキューを遮断するようになっている。それぞれ４
７分間の期間は、２種類の交互する計画から成っている
。最初は３０秒間ずつの可変間隔（ＶＩ）時間であり、
５分間継続し、その期間中に平均して３０秒間経過後に
第一のレバーを押すことによって甘味を付けた濃縮ミル
ク補強物が与えられるのであり、この行動の薬剤によっ
て誘発される減少を神経学的欠損の指標とする。ＶＩ期
間の直後に、１０００　Ｈｚの音と軽キー−を両方作動
させて、２分間継続する第二の固定比（ＰＲ）期間の開
始を指示し、この期間中にミルク補給物を与えると同時
に、１０回毎の応答の直後にこ気的に足にショックを加
えることによって、葛藤状況を確立する。

上記のショックの強度は２．０〜３．６ｍＡであり、そ
れぞれの動物によって変動し、この期間中に動物が全期
間を通じて約２５〜１００回反応するように調整する。

ＦＲ期間中の薬剤によって誘発される行動の増加を、抗
不安作用の指標とする。この増加した行動を、それぞれ
２分間継続する６回のＦＲ期間中に加えられた電気的足
部ショックの増加回数によって測定する。

抗痙彎作用は、例えば標準的メトラゾール（−！！ンチ
レリントラゾール）と例えばラットでの経口での抗痙竜
作用を評価する最大電気シ、ツク試験において観察され
る。

雄のウィスター系ラット（１３０〜１７５Ｉ）を、試験
前に１８時間絶食させ水は自由に取らせる。試験化合物
をコーンスターチ・ビヒクルに混合して、１　ｏｍ１７
’ｋｙ　　体重の容量で経口挿管によって投与する。試
験化合物を投与してから１時間後に、動物にメトラゾー
ル２４ｒｎ９／ＡＫｇ’ｔ２．５ｍ、勺体重の容量の水
で静脈（尾静脈）内に投与する。

ラットを、直ぐにプレキシガラス円筒に入れて、引き続
く６０秒間、少なくとも５秒間続くクローヌス発作を観
察する。ＥＤ５ｏは、半数の動物が観察期間中にメトラ
ゾール誘発りローヌス発作から保護される投与量である
。

ペンジノアゼピン拮抗薬は、ラットのメトラゾールモデ
ルにおける抗痙牽作用の拮抗作用によって測定する。ジ
アザ・臂ム（５，４ｒｒｕＶｋｔｔＡ経口）と試験化合
物を、メトラゾール試験の１時間前に投与する。

ラットでの抗痙型作用を評価する最大電気ショック法で
は、上記のメトラゾール試験について記載したのと同様
に試験化合物の経口投与の２時間後に、角膜電極を通し
て０．２秒間１５０ｒｒＬＡの電流を通じることによっ
て発作を起こさせる。ＥＤ　ｓ。

は、半数の動物が５秒間の観察期間中に電気シ。

ツクで銹発される発作から保護される投与量である。

本発明の化合物の薬理的ペンゾゾアゼピン作動薬および
／または拮抗薬のプロフィールは、ラット脳膜調製物で
のγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ　）の存在または不在での
３Ｈ−フルニトラゼパムの置換、エタゾレートによる３
Ｈ−ムスシモール結合の増大またはエタゾレートによる
結合或いは　Ｓ−ブチルエビシクロホスホロチオネート
（ＴＢＰＳ　）の結合についての効果を測定することに
よって計測することも出来る。

従って、本発明の化合物は、例えば不安、発作症状（癩
澗）ま几はその他の上記ペンジノアゼピン作動薬／拮抗
薬に感応する哺乳類の疾患のような神経系疾患の治療ま
たは管理においてペンジノアゼピン受容体作動薬／拮抗
薬として有用な神経系作用薬である。それらは、その他
の重要な生成物、特に薬理的に活性な製薬組成物の調製
にも有用である。

これらおよびその他の方法は、ＷｏｏｄｓのＪ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅ
ｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａ−ｐ＊ｕｔｌｃａ　ｌ第２３１巻
、第３号、５７２〜５７６（１９８４）に更に詳細に説
明されている。

ペンゾゾアゼピン作動薬である化合物には、式（Ｉｔ）
の化合物であって、Ｘが酸素であり、Ｒ２が水素であり
、Ｒ１が２−フラニルまたは任意に置換されたフェニル
であシ、Ａがシクロヘプテン環または任意に置換され、
好ましくはＮ−ベンノル置換された１、２．５．６−チ
トラヒドロビリジン環を形成するものである化合物があ
る。特別なベンジルジアゼピン作動薬には、実施例８．
１０．１１．１２および２５に記載の化合物がある。

本発明の混合し念ペンシルジアゼピン作動薬／拮抗薬は
、実施例２に記載の２−（２−フルオロフェニル）−７
，８，９，１０−テトラヒドロ−［１，２，４コトリア
ゾロ［１，５−ｃコキナゾリン−５（６−Ｈ）オンであ
る。

本発明の化合物は、特にＸがイミノまたは置換イミノで
ある場合には、アデノシン拮抗薬として作用する。アデ
ノシン拮抗作用は、Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ。

２２　、１１０３１　（１９７４）およびＪ、　Ｎｅｕ
ｒｏｃｈｅｍ、　。

３８．１４３７（１９８２）に記載したのと本質的に同
様にモルモットの脳からの小胞調製物におけるアデニレ
ート・シクラーゼのアデノシン活性化の抑制を計測する
ことによって評価する。

本発明の特異的なアデノシン拮抗薬は、５−アミノ−２
−（２−フリル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ［
１，２，４］）リアゾロ［１，５−〇］キナゾリンーメ
タンスルホネートである。

本発明は、詳細には式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）　（式中、Ｘ
ばｏ、ｓ、ｒ州またはＮＲであり、Ｒは低級アルキル、
アリール−低級アルキル、アミノ−低級アルキルまたは
低級アルキルアミノ−低級アルキルであり、Ｒ１はフェ
ニルであるかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシ、ハロｒ）およびトリフルオロメチルから選択
された１〜３個の基で置換され之フェニルであるか、ま
たはＲ１は炭素原子によって結合され念複素環状基であ
り、上記複素環状基は芳香族または部分的に或いは完全
に飽和された５または６員環であり、この複素環状基は
ヒドロキシ、低級アルキルまたはハロダンによって置換
されていないかまたは置換されており、Ｒ２はヒドロキ
シ、低級アルキル、アリール−低級アルキル、低級アル
ケニル、アリール−低級アルケニルまたはアリールであ
り、ＡはＣ１Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子の二価
の橋かけ基であって、それらが結合している２個の隣接
炭素原子と一緒になって任意に置換された単環性または
二環性の脂肪族炭素環式または複素環式環または任意に
置換された単環性或いは二環性の複素原子環を形成し、
それらの任意の置換基は低級アルキル、低級アルコキシ
、ヒドロキシ、ハロｒノ、ハロ（好マしくはフルオロ）
−低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスル
ホニル、低級アルキルスルフィニル、アリール−低級ア
ルキル、アミド、カルボニル、カルビー低級アルコキシ
およびアロイルである）を有する化合物およびそれらの
製薬上許容可能な塩に関する。

本発明は、更に詳細には、式（ｌａ）〜（Ｉｄ）　（式
中、Ｒ２が特にフェニルまたは置換フェニルである場合
には０１冊またはＮＲであり、Ｒは、特にＲ１が芳香族
複素環状基または置換した芳香族複素環状基である場合
には、低級アルキルでちり、Ｒ１はフェニルまたは例え
ばメチル或いはエチルのような低級アルキル、メトキシ
のような低級アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロま九は
クロロのようなハロｒ）およびトリフルオロメチルから
選択される１〜３個の基で置換されたフェニル、または
環炭素原子によって結合した５或いは６員性の芳香族複
素環状基、例えば２−或いは３−チェニル、２−或いは
３−フリル、２−或いは３−ピロリル、２−１３−或い
は４−ピリノル、３−或いは４−ピラゾリルまたは２−
或いは４−（イミダゾリル）であり、上記芳香族複素環
状基は未置換であるかまたはヒドロキシ、低級アルキル
例えばメチル″１念はエチル或いはハロゲノ例えばフル
オロまたはクロロによって置換されておシ、Ｒ２は水素
または低級アルキルであり、Ａは十分な数の鎖状原子を
有してトリアゾロピリミシンの２個の炭ｚｉ子と共にシ
クロヘキセン、シクロペンテン、ヒヘリデイン（特に−
Δ３−ピｄ　ＩＪディン）、テトラヒドロベンゾ［ｂ］
チオフェン（特に１，２１３．４−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］チオフェン）、ヒリゾ／、シクロヘプテン、ジヒ
ドロピロール（特に２，５−ジヒドロピロール）、イソ
オキサゾール、オキサゾール、インチアゾール、チアゾ
ール、ピラゾール、オキシチアゾール、ノチアゾール、
ピロール、フラン、チオフェン、オキサノン、チアノン
、ピリダゾン、ピラン、チオピラン、オキサチイン、ジ
オキシイン、゛４ゾチイン、ピラノン、ピリミシンまた
はイミダゾール基およびベンゾ縮合したおよび／または
部分的に飽和したベンゾ縮合した誘導体を形成し、上記
の任意の置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ー低級アルキル、アリール−低級アルキルまたはカルビ
ー低級アルコキシから選択される）を有する化合物およ
びそれらの製薬上受容可能な塩に関する。

本発明は、最も詳細には式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）（式中、
Ｒ１はフェニルま念は特にオルト或いはメタ位でハロゲ
ノ、詳細にはフルオロまたはクロロによって置換され之
フェニル、またはフリル特に２−フリルであり、Ｒ２は
水素であり、Ｘは特にＲ４が例えばオルトまたはメタフ
ルオロのようなハロゲノによって置換されたフェニルで
ある場合には酸素であり、またはＸは特にＲ１が２−フ
リルである場合には間であり、Ｃ，ＮＳＯおよびＳから
選択される原子の二価の橋かけ基でちって、それらが結
合している２個の隣接炭素原子と共に７クロヘキセン、
シクロペンテン、ピＲリゾイン（特に−Δ３−ビイリゾ
イン）、テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（特に１
，２．３．４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン）
、ピリノン、シクロヘプテン、ジヒドロピロール（特に
２．５−ジヒドロピロール）、ピラノン、ピリミシンま
たはイミダゾール基を形成し、上記の任意の置換基は低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロー低級アルキル、ア
リール−低級アルキルまたはカルビー低級アルコキシか
ら選択される）を有する化合物およびそれらの製薬上許
容可能な塩に関する。

本発明は詳細には、実施例に記載の特異的な化合物に関
する。

本発明の化合物は、当業界に知られている方法によって
調製することが出来る。更に、式（■＆）〜（Ｉｄ）　
　（式中、ＸはＯまたはＳである）全盲する化合物は、
以下の方法によって調製することが出来る。ここに示さ
れる構造は、式（Ｉａ）の化合物を生成する。式（Ｉｂ
）〜（Ｉｄ）の対応する生成物は、対応する出発物質を
用いて得ることが出来る。

方法は、以下の工程の変法から成っていてもよい。すな
わち、 （ａ）式 Ｒ２ （式中　Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよび環Ａは上記定義の通りで
あり、ＷｌおよびＷ２の一方は１准であり、ｗｌおよび
Ｗ　のもう一方は０または闇である）全盲する化合物を
、窒素原子を有する塩基で処理することによって環化し
、または （ｂ）式 （式中、Ｒ１、Ｒ１および環Ａは上記定義の通りである
）を有する化合物をカルボン酸の反応性誘導体で処理す
ることによって環化し、または（ｃ）　　Ｒ２が水素で
ある化合物を得るために、式 （式中、Ａは上記定義の通りであり、２は窒素原子を介
して結合したカルメン酸誘導体の基である）を式 ％式％ を有するヒドラジドと反応させるか、または（ａ）　　
式（１）（式中、Ｒ２は水素であり、Ｘは酸素である）
を有する化合物を得るために、式（式中、Ｙは酸化剤に
よって基−Ｎ＝ｃ＝ｏに変換可能な基である）を有する
化合物を上記酸化剤で処理した後、閉環させ、または （ｅ）　　式（Ｉ）（式中、Ｒ２は水素であり、Ｘは皿
である）を有する化合物を得るため、式（式中、Ｌはハ
ロゲン、低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、
メルカプト、低級アルキルチオおよびイソチオシアナト
から選択される）を有する化合物を、基りを基■によっ
て置換して変換し、または （ｆ）　　式（■）（式中、Ｒ２は水素である）ｔ−有
する化合物を得るため、式 を有する化合物を、弐Ｒ’−ＣＯＯＨを有するカルボン
酸の反応性誘導体で処理し、所望ならば、生成する化合
物を本発明のもう一つの化合物へ変換しおよび／または
生成する塩を遊離の化合物或いは別の塩へ変換しおよび
／または塩形成基含有する生成する遊離の化合物を塩へ
変換することである。

工程（ａ）：窒素原子を有する塩基は、例えばアミン、
好ましくは第三級アミン、例えばピリノンまたはトリエ
チルアミンであるが、アンモニアであってもよい。

アンモニアの原料は、カルバメート、例えばメチル−ま
たはエチルカルバメートのような低級アルキルカルバメ
ートまたは炭酸アンモニウムでよい。反応は、常圧また
は高圧、例えば密封した管中で不活性溶媒の不在或いは
存在で行うことが出来る。

式（ＩＩ）の化合物は、式 酵 （式中、ＷｌおよびＷ２は、独立に０またｆｌＮＨであ
る）を有する化合物を、アンモニアおよび／ま之はカル
ボン酸の反応性誘導体で処理することによって調製する
ことが出来る。

カルざン酸の反応性誘導体には、カルボン酸のアミドお
よび無水物、並びに対応するチオ−またばイミノ−化合
物、例えばホスゲン、ノエチルヵーぎネート、チオホス
ダン、トリクロロメチル＝クロロホルメート、エチルカ
ルバメート、尿素、シアナミドまたはグアニジノがある
。

アンモニア源は、カルボン酸の反応性誘導体と同じもの
、例えばエチルカルバメートのような低級アルキルカル
バメートであってもよい。

ＷおよびＷが０である時には、式（ＩＸ）の化合物は、
アントラニル酸エステルと式（Ｖ）のヒドラジド（Ｒ’
Ｃ０ＮＨＮＨ２）から調製される一Ｗ１およびＷ２がＮ
Ｈである場合には、式（ＩＸ）の化合物は、ア／トラニ
ロニトリルと式Ｒ’　ＣＮＨＮＨ２のヒドラゾン１； ＮＨ とから、またはアントラニル酸のヒドラジンと式Ｒ’Ｃ
Ｎのニトリルとから調製される。ＷｌがＮＨであり、Ｗ
２が０である時には、式（ＩＸ）の化合物はアントラニ
ル酸ヒドラジドと式Ｒ１ＣＮのニトリルとから調製され
る。Ｗｌが０であり、Ｗ２がＮＨである時には、化合物
（ＩＸ）はアントラニル酸のヒドラジンと弐Ｒ’Ｃ０Ｏ
Ｈの酸の反応性誘導体、例えばＲ’　ｃｏｃｔ或いはＲ
’Ｃ０Ｂｒのようなハロダン化物ま念は式（Ｒ’Ｃｏ）
２ｏの無水物とから調製される。

工程（ｂ）二　　カルボン酸の反応性誘導体と一般的反
応条件は、工程（ａ）に記載したものであり、その他の
反応性誘導体はシアノグンハライド、例えばシアノダン
クロリドまたは好ましくはシアノグンプロミドでアって
もよい。トリエチルアミン、ピリジンまたは水酸化ナト
リウムのような適当な塩基を加えて、反応中に形成し次
ヒドロハロｒン化物を中和しても良い。環化がその場で
好ましく起こり、鉱酸例えば塩酸のような酸またはトリ
アルキルアミン例えばトリエチルアミンのような塩基に
よって触媒することも出来る。

式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｐｏｔｔｓ等のＪ、　Ｑｒｇ
、　Ｃｈｅｍ、　。

３５．３４４８（１９７０）記載の方法によって製造す
ることが出来る。それらの化合物は、無水イサトン酸の
ようなアントラニル酸の反応性前駆体をＮＨ 弐Ｒ’ＣＮＨＮＨ２のヒドラノジンで処理することによ
ＩＡ下全余 白て、または式Ｒ’Ｃ−Ｎｕ２　　のチオアミドをアン
トラニル酸ヒドラノドと反応させることによって調製す
ることも出来る。

工程（Ｃ）：　　カルボン酸の基２は、インイアナト或
いはインチオイアナ）１．−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−低級ア
ルキル或いは−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｏ−低級アルキルまたは
−ＮＨＣ（＝Ｑ　）　Ｎ−ノー低級アルキル或いはＮＨ
Ｃ（＝Ｓ　）Ｎ−ジー低級アルキルまたは対応するイミ
ド誘導体例えばシアナミド（−ＮＨ−ＣＮ）から選択す
ることが出来る。

反応は、不活性溶媒、例えばジオキサンのようなエーテ
ル溶媒、２−メトキシエタノールのようなアルコール溶
媒またはジメチルアセタミド例えばのような液体アミド
中で好ましく起こる。

２がインシアナト或いはイソチオシアナトまたは−ＮＨ
Ｃ（＝Ｑ　）　Ｏ−低級アルキル或いは−Ｎ）Ｉｃ　（
ミ）〇−低級アルキルである場合には、反応は塩基、例
えばトリメチルアミン、トリエチルアミンおよび詳細に
はトリプロピルアミンのような第三級アミンの存在で行
われる。式（■）（但し、２はインシアナトおよびイン
チオイアナトである）の化合物は、エタノールのような
低級アルコールで処理することによって、それぞれ対応
する化合物（但し、２は−Ｎ）（Ｃ（＝Ｏ）　Ｏ−低級
フルキル訃！ヒ−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｏ−低級アルキルであ
る）に変換することが出来る。

式（■）（式中、２は−ＮＨＣ（＝Ｑ　）　ｏ−低級ア
ルキル或いは−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｏ−低級アルキルである
）を有する化合物は、Ｏ−アミノペンゾニトリルヲ低級
アミノクロロホルメート或いはチオクロロホルメート、
例えばエチルクロロホルメート或いはエチルチオクロロ
ホルメートで処理することによって製造することが出来
る。

式（■）（式中、２はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ−ノー級アルキ
ル或いはＮＨＣ（＝Ｓ）Ｎ−ノー低級アルキルである）
を有する化合物に、適当な０−インイアナトベンゾニト
リル或いｐｏ−インチオイアナトベンゾニトリルをノエ
チルアミンのようなノー低級アルキルアミンで処理する
ことによって調製することが出来る。

２がインシアナトまたはイソチオシアナトである場合に
は、好ましい溶媒は、エーテル溶媒、特にジオキサンお
よび最も好ましくはアミド、例えば１−メチル−２“−
ピロリジノンである。２が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−低級７
　ル＊　ル或いは−ＮＨＣ（＝Ｓ）０−低級アルキルま
たはＮ１（Ｃ（＝Ｏ）　Ｎ−ゾ櫃級アルキル或いはＮＨ
Ｃ（＝Ｓ）Ｎ−ノー低級アルキルである場合には、好ま
しい溶媒は、アルコール、詳細には２−メトキシエタノ
ールおよび最も好ましくはアミド、例えば１−メチル−
２−ピロリジノンまたはジメチルアセタミドである。反
応は、０〜２５０℃、好ましくは２０〜１５０℃の温度
で好ましく行われる。

ＸがＮＨである化合物について、必要な出発物質は、例
えばＯ−シアンイミドベンゾニトリルである。これらの
化合物は、Ｗｅ　ｎ　ｔ　ｒ　ｕ　ｐ　　のＴｅｔｒａ
−ｈｅｄｒｏｎ　、　２７　、３６７　（１９７１）お
よびＢｅｄｆｏｒｄ等のＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１６
３３（１９５９）に記載されている。

上記環化の予想される中間段階と本工程の一体になった
部分は、式（Ｘ） （式中　Ｈ１、Ｒ２Ｒ５および環Ａは上記定義の通りで
ある）を有する化合物の二重環化である。

工程（ｄ）：　　酸化剤によって基−Ｎ＝Ｃ＝Ｏに変換
することが出来る基は、ホフマン、カーチウスまたはロ
ッセン転位のような転位反応に重要な基であり、例えば
カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイルまたはアジ
ドカルビニルであることが出来る。

酸化剤は、例えば四酢酸鉛または次亜ハロダン酸塩であ
ることが出来る。次亜ノ・ロダン酸塩は、好ましくは次
亜塩素酸ナトリウム或いは次亜臭素酸ナトリウムのよう
なアルカリ金属次亜ハロダン酸塩である。この機能は、
例えばホフマン反応の第一段階（Ｂ＠ｒ、、１４．２７
２５（１８８１））を行って、イソシアネートを形成し
て次いでトリアゾールの遊離のＮＨと反応することであ
ると考えられる。

工程（ｅ）二　　式（■）（式中、Ｌはハロダン、低級
アルコキシまたはアリール−低級アルコキシである）ｆ
、有する化合物は、加水分解することが出来る。この加
水分解は例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いて、塩基
によって好ましく行われる。

５−ハロ化合物は、式（■）（式中、ＸはＯである）を
有する化合物を、不活性溶媒の存在または不在で、塩化
ホスホリル、フェニルリン酸二塩化物または五塩化リン
のような反応性ハロダン化物と反応させることによって
調製することが出来る。

５−低級アルコキシまたは５−アリール−アルコキシ化
合物は、塩基の存在で５−ハロ化合物を適当なアルコー
ルで処理することによって調製することが出来る。

更に、ｅ−融合［１，２，４］トリアゾロ［１゜５−ｃ
コビリミノン中の゛５−ハロ、５−メルカプトまたは５
−アルキルメルカプト基は、アンモニアまたは置換アン
モニアによって置換されて、式（Ｉ）（但し、Ｘは洲で
ある）Ｉ＆：有する化合物を形成する。メルカプト基は
、水素化ナトリウムのような塩基の存在で、５−メルカ
プト化合物を例えば塩化メチルと反応させることによっ
て低級アルキル例えばメチル基で置換することが出来る
。

式（■）（式中、Ｌは一８ＣＮである）ｔ−有する化合
物は、好ましくは室温で或いは室温付近で、極性または
非極性溶媒中で、アンモニアまたはアミンＨ２ＮＲで処
理することが出来る。５−　ＳＣＮ化合物は、対応する
５−チオンを例えば水素化ナトリウムのような塩基の存
在でシアノダンプロミドで処理することによって調製す
ることが出来る。

工程（ｆ）：　　式Ｒ’−ＣＯＯＨのカルゲン酸の反応
性誘導体は、対応する酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物
、酸エステル例えば低級アルキルエステル、イミノエー
テル、イミノチオエーテル、チオアミドおよび好ましく
はアミジンから選択することが出来る。

反応は、アミド例えばツメチルアセタミドのような不活
性溶媒中で、好ましくは加熱条件下で行うことが出来る
。

式（■）の出発物質は、式（■）（但し、環Ａ＃：を上
記定義の通シであシ、２は基−Ｎ−Ｃ＝Ｓ、−Ｎ＝Ｃ＝
０、−面一〇ミＮおよび−Ｎ＝Ｃ冨Ｎ−Ｒから選択され
る）を有する化合物を、例えば室温で、エーテル例えば
テトラヒドロフランのような不活性溶媒中でヒドラジン
またはその反応性誘導体と反応させることによって調製
することが出来る。この工程は、式（■）（式中、Ｘは
酸素および特にイオウである）を有する化合物の製造に
好ましい。

更に、一つの生成する式（１）の化合物は、本発明のも
う一つの化合物に変換することが出来る。例えば、５−
チオノ化合物は、次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜臭素
酸ナトリウムのような次亜ハロゲン酸塩で処理すること
によって５−オキソ化合物へ変換することが出来る。５
−イミノまたは置換イミノ化合物は、水性酸で加水分解
して、対応する５−オキソ化合物とすることが出来る。

Ｒ２が水素であり、Ｘが酸素である化合物（Ｉ）は、ジ
メチルスルホキシドのような不活性溶媒中で、ナトリウ
ムアルコキシドのような塩基の存在で、例えばアルキル
ハロゲン化物と反応させ、Ｒ２が低級アルキルである化
合物へ変換することが出来る。

上記の本発明の化合物の製造において、反応は標準的条
件下で行われる。例えば、反応混合物を適当な温度に冷
却または加熱して、適当な溶媒および触媒を加えること
が出来、反応を不活性雰囲気中で行うことが出来る。

本発明の塩と中性化合物は、相互変換可能である。例え
ば、酸付加塩は適当な塩基で処理することによって中性
化合物へ変換することが出来、中性化合物は対応する酸
で処理することによって対応する酸付加塩へ変換するこ
とが出来る。

本発明の化合物調製の出発物質は、既知のものであるか
または当業界に既知の方法で調製することが出来る。

式（！ａ）〜（Ｉｄ）の化合物は、有効量の式ＣＩ＆）
〜（Ｉｄ）を有するドリアゾロピリミノン化合物または
その塩を、経口、気管支、直腸または静脈内のような腸
管内または非経口投与に好適な通常の何形剤または担体
と組合せて成る製薬組成物に配合することが出来る。好
ましいものは、錠剤、糖衣錠およびゼラチンカプセルで
あり、活性成分と（ａ）ラクトース、テキストロース、
スクロース、マンニトール、ンルビトール、セルロース
、リン酸カルシウムおよび／またはグリシンリットルの
ような希釈剤、（ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、滑石、ス
テアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩およ
び／″！！次はポリエチレングリコール、錠剤には（ｃ
）結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、ス
ターチ・ペースト、ゼラチン、トラがカントゴム、メチ
ルセルロース、キルゴキシメチルセルロースおよび／ま
たはポリビニルピロリドン、所望ならば（ｄ）崩壊剤、
例えば澱粉、寒天、アルギニン酸またはそのナトリウム
塩または発泡性混合物、および／または（、）吸収剤、
着色料、香味料および甘味料とから成る。糖衣錠と錠剤
のコアは適当なコーティング剤を有しており、これは胃
液に対して耐性があるものでもよい。コーティング溶液
は、例えば濃縮し念砂糖水溶液であって、アラビアがム
、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、滑
石および／または二酸化チタンを含んでいてもよい。耐
性コーティングは、シェラツク、アセチルセルロース７
タレートマタはヒドロキシゾロビルメチルセルロースフ
タレートをエタノールなどに溶解したもののような有機
溶媒のラッカー溶液で得られる。染料または顔料は、商
品名および投与量を同定するために加えることが出来る
。カプセルは硬質ゼラチンから作られ、またはゼラチン
と軟化剤例えばグリセリンまたはソルビトールから作ら
れた軟質の閉カプセルである。硬質カプセルは、圧縮さ
れていない粉末混合物例えば（ａ）および（ｂ）に記載
されたもの、または錠剤に用いられるものに類似の粒質
物を含む。軟質カプセルでは、上記活性成分は、脂肪性
油、ノ母ラフインまたはＩリエタノールグリコールのよ
うな適当な液体に溶解または懸濁するのが好ましい。

座薬は、例えば天然或いは合成のトリグリセリド、／や
ラフイン、ワックスおよび／またはポリエチレングリコ
ール中に活性成分を含む固形の脂肪性エマルションまた
は懸濁物であるのが有利である。

非経口投与のための組成物は、上記活性物質の水溶液ま
たは懸濁液であるのが好ましいが、コ９７油またはオレ
イン酸エチルのような天然或いは合成脂肪性油に溶解ま
たは懸濁してアンプルに入れたものも好ましい。

気管支用組成物はエアゾールスプレーが好ましく、米国
特許第４，２９２，９６６号、第４，１７４，７１２号
および４，１３７，９１４号明細書に記載されているよ
うな分注器から投与することが出来る。活性成分は、炭
化水素、クロロフルオロカーゲン混合物または二酸化炭
素のようなプロ（ラントと混合される。

上記組成物は、殺菌することが出来、および／または防
腐剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶液促進剤、浸透
圧調整用塩および／または緩衝液のような助剤を含むこ
とも出来る。これらの組成物はま念、その他の重要な物
質を含んでいてもよく、それぞれ通常の混合、造粒また
はコーティング法によって調製することが出来る。これ
らの組成物は、約１０〜９５％、好ましくは約２０辷７
０チの活性成分を含むことが出来る。約５０〜７０に！
Ｐの体重の哺乳類に対する個別の単位投与量では、好ま
しくは約１０〜２００ｒｎ９、有利には約２０〜１００
ｒＩＩ９の上記活性成分を含有する。

本発明を全般的に説明してきたが、特定の実施例を参照
することによってより完全な理解を得ることが出来るが
、これらの実施例は本明細書では説明のためにのみ提供
されているのであり、特に断らない限り特許請求の範囲
を制限するものではない。実施例における、環系の番号
は一般に受は入れられている命名法によっている。温度
は、摂氏で示している。

［実施例］ 実施例１ ３−（５−アミクイミグゾール−４−イル）−５−フェ
ニル−１，２，４−トリアゾール（８，，５ｇ　）　（
！：、）　！Ｊジクロロチルクロロホルメート（７，０
ｇ）とノオキサン（４００ｍ／）との混合物を、２０’
で６４時間窒素雰凹気下で攪拌する。この混合物に、ト
リエチルアミン（５，１５ｄ）を加え、混合物を２０’
で４時間攪拌する。固形物を集めて、水で洗浄し、風乾
する。生成物をジメチルホルムアミド−エーテルの混合
物から再結晶し、温メタノールで温浸し、濾過し、エー
テルで洗浄して、減圧で乾燥器で乾燥すると、２−フェ
ニル−［１゜２．４］）リアゾロ−［５，１−ｉ］プリ
ン−５（６Ｈ）オンを半水和物として得た。融点、〉３
００°。

出発物質は、次の方法で調製する。すなわち、Ｍｏｎｔ
ｇｏｍｅｒｙとＨｏ　１　ｕｍのＪ、　Ａｍ＠ｒ、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓｏｅ、。

７９．２１８７（１９５７）に記載の方法で調製した６
−ヒドラジノプリン（ｘ３．ｓｇ）、ジフェニルエーテ
ル（３００ｍ）、１モルｐ−）ルエンスルホン酸のイン
ゾロパノール溶液（１（１／）およびトリメチルオルト
ベンゾニー）　（８１ｍ）の混合物を、溶媒除去トラッ
プを備えた装置中で１８００で２．５時間攪拌する。混
合物を冷却して、ジエチルエーテル（４００ｒｒＬｌ）
を加え、生成する固形物を熱エタノール（２００＋ｄ）
中で数分間攪拌して、集める。この生成物（１２，１ｇ
　）　’ｔ、２．５モルＨＣ１のインプロ／４’ノール
溶液と共に６０°で１８時間加熱して、冷却し、集めて
、少量の冷水で洗浄し、５チ炭酸す）　ＩＪウム水溶液
１０−と共に５分間攪拌すると、上記トリアゾール、融
点２７８〜２８０°を生成する。この生成物の塩酸塩Ｈ
１３２４〜３２６°の範囲で融解する。

実施例２ ３．４，５．６−ｆトラヒドロアントラニロニトリルの
エチルカルバメート（１０ｇ）、Ｏ−フルオロベンズヒ
ドラジド（７，９４ｇ　）　、）　＋７−　ｎ−プロビ
ルアミン（５，９ｍ／）および２−メトキシエタノール
（１７（１／）ｔ−１窒素中で還流温度で１８時間攪拌
する。この混合物を室温に冷却し、生成する沈殿を集め
て、エタノールで洗浄して、真空で乾燥する。生成物、
２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０−テ
トラヒドロ−［１，２，４コトリアゾロ［１，５−ｃコ
キナゾリン−５（６Ｈ）オンは、２６６〜２６８°の範
囲で融解する。

エチルカルバメートを次の方法で調製する。

無水エタノール（５５０ＩＩｔｌ）に溶解したナトリウ
ム（４ａ、ｓｇ）の溶液に、４−アミノ−３−シアノ−
Δ　−ピペリディン（２９，１ｇ）とジエチルカーゲネ
ー）（２８０ａｄ）を加え、全体を窒素中で還流温度で
２時間攪拌する。溶液を氷冷し、氷酢酸（１４５ｍ）を
慎重に加えた後、水（６００ｍｉｔ＞１−加える。水層
をエーテルで数回抽出して、抽出ｇ、を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧で濃縮して乾固すると、油を生成し
、これは徐々に結晶する。この生成物をそれ以上精製せ
ずに使用する（４２．２ｇ）。

実施例３ ７０酸ヒドラジドを実施例２のＯ−フルオロベンズヒド
ラジドの代わりに用いると、２−（２−フリル）−７，
８，９，１０−テトラヒドロ−［１，２，４］−）リア
ゾロ［１，５−ｃコキナゾリン−５（６Ｈ）オンを白色
固形物、融点３２７〜３３０°°（分解）を６０チの収
率で得る。

実施例４ ３．４，５．６−チトラヒドロアントラニロニトリルの
エチルカルバメート（８，５ｇ）、Ｏ−メチルアミノペ
ンズヒドラゾド（７，２ｇ　）およびｌ−メチル−２−
ピロリドン（８０ｒｒＬｌ）の混合物を窒素雰囲気化で
還流温度で１６時間攪拌し、冷却し、水（３００ＷＬｔ
）で希釈し、沈殿した固形物を集めて、水で洗浄し、フ
ィルター上でプレスして乾燥する。これをエーテル（Ｉ
ＱＯｄ）で洗浄して、乾燥器で乾燥する。遊離の塩基を
メタノールに懸濁して、等モル量のメタンスルホン酸で
処理する。２−（２−メチルアミノフェニル）−７゜８
．９　、１０−テトラヒドロ−［１，２，４コトリアゾ
ロ［１，５−ｃコキナゾリン−５（６Ｈ）オンのメタン
スルホネート塩、融点２５７〜２６００が、３６チの収
率で結晶する。

段下金自 実施例５ ３−クロロベンズヒドラジドを実ｍ例２　（Ｄ　ｏ　−
フルオロベンズヒドラジドの代わりに用いると、２−（
３−クロロフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒド
ロ−［１，２，４コートリアゾロ［１，５−ｅコキナゾ
リン−５（６Ｈ）オンが得られ、２−メトキシエタノー
ルから再結晶することによって精製される。融点３４２
〜３４６°（分解）、収率５０チ。

実施例６ ０−フルオロベンズヒドラジド（８，５６ｇ）、１−ア
ミノ−２−シアノシクロインテン−１−イルエチル力ル
バメー）　（１０ｇ、　Ｈｏｕｓｅ等のＪ、　Ａ。

Ｃ，Ｓ、、８４，３１３９−３１４７（１９６２）に記
載の方法で調製）、２−メトキシエタノール（１８５ｍ
ｌ　）およびトリーｎ−プロピルアミン（７，４ｒＩＬ
ｌ）の混合物を、窒素雰囲気中で還流温度で２０時間攪
拌し、冷却し、水で徐々に処理して、結晶させる。結晶
を集めて、水で洗浄し、乾燥して、エタノールから再結
晶させると、８．９−ジヒドロー２−（２−フルオロフ
ェニル）−７Ｈ−シクロペンタ［ｅコ［１，２，４］−
トリアゾロ［１，Ｓ−Ｃ］ピリミノン−５（６Ｈ）オン
、融点２５１〜２５３°が６８％の収率で得られる。

実施例７ ２−７０酸ヒドラノドを実施例６のＯ−フルオロベンズ
ヒドラシトの代わりに用いるト、８，９−ジヒドロ−２
−（２−フリル）−７Ｈ−シクロペンタ［ａ］［１、２
、４コートリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジｙ−５（６
Ｈ）オン、融点２９７〜２９９°が５３チの収率で得ら
れる。

実施例８ Ｎ−ベンゾルー３−シアノ−４−アミノ−Δ３−ピペリ
ディンのエチルカルバメー）（８，２ｇ）、ｏ−フルオ
ロベンズヒドラシト（ｓ４．４３ｇ）、２−メトキシエ
タノール（９６ｒｌＬｌ）およびトリーｎ−プロピルア
ミン（３，９ｍ／）の混合物を、窒素雰囲気中で還流温
度で４２時間攪拌する。この混合物を冷却して、沈殿し
た固形物を集めて、エタノールで洗浄して、乾燥し、２
−メトキシエタノールから再結晶すると、純粋な９−ペ
ンツルー２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，
１０−テトラヒドロピリド［３，４−ｅ］［１，２゜４
］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）オ
ン、融点２５６〜２５９°を得る。等モル量のメタンス
ルホン酸のメタノール溶液で処理して、ツメチルアセタ
ミド−メタノール混合物（１：ｌ）から再結晶すると、
遊離の塩基はメタンスルホネート塩（３８％）、融点３
０６〜３０９°に変換される。

上記のエチルカルバメート誘導体は、実施例２に記載の
方法によってＮ−ベンジル−３−シアノ−４−アミノ−
Δ−ピペリディン（Ｔａｙｌｏｒ等のＴｅｔｒａｈ＠ｄ
ｒｏｎ　、　２３　、８５５−８９．０　（１９６７）
）から調製され、オイルとして９４％の収率で得られる
。

実施例９ 実施例８のエチルカルバメートをＮ　、　Ｎ’−ゾカル
ペトキシー３−シアノー４−アミノ−Δ３−ピペリディ
ンで置き換えると、−９−カルベトキシ−２−（２−フ
ルオロフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピ
リド［３，３−６］［１，２゜４コトリアゾロ［１，５
−ｅコピリミジン−５（６Ｈ）オン、融点３０７〜３１
１°（分解）を４６チの収率で得る。

ビス−ウレタン出発物質は、次の方法で調製する。無水
エタノール５００−に溶解したナトリウム４０．２ｇか
ら調製されるナトリウムエトキシドのエタノール溶液に
、３−シアノ−４−アミノ−Δ３−ピ（リゾイン（２６
，９ｇ、ＢａｅｈｍａｎｎとＢａｙｋｅｒのＪ、　Ａｍ
ｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　＋　６９　＋　１５３
５（１９４７）に記載の方法で調製）を加え、全混合物
を窒素雰囲気中で１時間還流する。ジエチルカー？ネー
ト（１０５ｍ）を加え、全混合物を窒素雰囲気中で還流
温度で２時間攪拌し、室温まで冷却し、氷酢酸（２０ｍ
）および続いて水（１，３１Ｊツトル）を慎重に加える
。生成する溶液をエーテル（４ｘ５００ｍ／）で抽出し
、エーテル抽出液を約６００ｄまで濃縮し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧で濃縮してシロップ状にする。

エーテルで粉砕すると、幾分固形状の沈殿を生じ、エー
テル性母液を濃縮して次の作業に好適な第二の生成物、
融点１７０〜１７２６を得る。収率は６８％である。

実施例１Ｏ Ｎ−ベンジル−３−シアノ−４−アミノ−Δ３−ビペリ
デインのエチルカルパメー）（５，３ｇ）、ベンズヒド
ラジド（２，５３ｇ）、ツメチルアセタミド（７０ｍｌ
）：ｔｚよびジイソプロピルエチルアミン（Ｑ、５ａ！
りの混合物音、窒素雰囲気中で還流温度で１８時間攪拌
する。この混合物を減圧で濃縮乾固し、インプロパツー
ルで粉砕し、生成する固形物を集めて、乾燥して、２−
メトキシ−エタノールから再結晶すると、純粋な９−ベ
ンジル−２−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒド
ロピリド［３＃　４−　ｅ　］　［ｌ　−２，４］　）
リアゾロ［１，５−ｅコピリミノン−５（６Ｈ）オン、
融点２５７〜２５９°、収率７２チを生成する。

実施例１１ Ｎ−ペンツルー３−シアノ−４−アミノ−Δ３−ピペリ
ディンのエチル力ルバメー）（１０ｇ）、ｐ−フルオロ
ベンズヒドラノド（４，４ｔｇ）およびｌ−メチル−２
−ピロリジン（ｓｏＷＬｌ）の混合物を、窒素雰囲気中
で還流温度で２０時間攪拌する。この混合物を減圧で蒸
発させて、殆どの溶媒を留去し、次いでインプロパツー
ル（１００１１！／）で希釈して、１．５時間攪拌する
。沈殿した生成物を集めて、インプロパツールで洗浄し
て、乾燥する。これを、等モル量のｐ−）ルエンスルホ
ン酸のメータノール溶液で処理してｐ−）ルエンスルホ
ン酸塩に変換する。塩を２−メトキシエタノールに懸濁
させ、濾過し、希水酸化アンモニウム中で遊離の塩基に
戻す（収率、４２％）。純粋な９−ベンジル−２−（４
−フルオロフェニル）−７゜８．９．１０−テトラヒド
ロピリド［３，４−ｅコ［１，２，４コトリアゾロ［１
，５−ｃコピリミノン−５（６Ｈ）オンは、２５２〜２
５６０の範囲で融解する。

実施例１２ ４−クロロベンズヒドラジドを実施例１０のベンズヒド
ラジドの代わりに用いると、９−ベンゾルー２−（４−
クロロフェニル）−７，８，９゜１０−テトラヒドロピ
リド［３＊、　４−　ｅコ［１゜２．４コトリアゾロ［
１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）オンを得る。融点
２５０〜２５６’　、収率５４チ。

実施例１３ ３−フルオロベンズヒドラジドを実施例１１のｐ−フル
オロベンズヒドラジドの代わりに用いると、９−ベンジ
ル−２−（３−フルオロフェニル）−７，８，９，１０
−テトラヒドロピリド［３゜４−ｅ］［１，２，４コト
リアゾｅｒ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）オン
が得られ、メタンスルホネート塩として精製される。ジ
メチルアセタミドとメタノールの混合物から再結晶する
と、上記化合物は２９９〜３０２°の範囲で融解し、３
０％の収率で得られる。

実施例１４ Ｎ　、　Ｎ’−ジカルペトキシー３−シアノー４−アミ
ノ−Δ５−ビイリゾイン（１８，５ｇ）、２−フロ酸ヒ
ドラジド（８，７３ｇ）、２−メトキシエタノール（２
２０ＷＬｌ）およびトリーｎ−プロピルアミン（９０ｍ
）の混合物を、窒素雰囲気中で１８時間還流する。この
混合物を冷却し、減圧で濃縮して粘稠なスラリーとして
、水（５００ｍ）で希釈して、１時間攪拌し、固形物を
集めて、メタノールで洗浄し、風乾する。こうして、９
−カルベトキシ−２−（２−フリル）−７，８，９，１
０−テトラヒドロピリド［３，４−ｅコ［１，２，４コ
トリアゾ’　［１ｒ　５−　ｃコピリミノン−５（６Ｈ
）オン（１１，１ｇ）を得る。融点３１６〜３２０゜（
分解）、１ 実施例１５ 実施例９からの９−カルベトキシ−２−（２−フルオロ
フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［
３，４−ｅ］［１，２，４］）リアゾロ［１，５−ｃ］
ピリミノン−５（６Ｈ）オン（１５，４ｇ）を２−メト
キシエタノール（１４５１ｄ）および４Ｎ水酸化す）ｌ
ラム水溶液（７３＋＋＋ｊ）に懸濁したものを、窒素雰
囲気中で１２０°で１６時間攪拌する。冷却した反応混
合物を希塩酸を用いて攪拌しながら徐々にｐＨ６にする
。固形物を集めて、２−メトキシグロノノールから再結
晶し、真空で１００°で２０時間乾燥する。こうして得
られる純粋な２−　（２−フルオロフェニル）　−７，
８゜９．１０−テトラヒドロピリド［３ｅ４−ｅコ［１
，２，４］）リアゾロ［１，５−ｃコーピリミジン−５
（６）Ｉ）オンは、２５４〜２５７°で融解する（収率
、６８チ）。

実施例１６ 実′施例１５に記載の方法によって、実施例１４のウレ
タンから２−（２−フリル）　−７、８，９゜１０−テ
トラヒドロピリド［３，４−ａコ［ｌ１２．４コトリア
ゾロ［１＊Ｓ−Ｃコビリミゾンー５　（６Ｈ）オン、融
点２４０〜２４５０を得る。（収率、７２％）。

実施例１７ ２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９゜１０−テ
トラヒドロピリド［３，４−ｅコ［１゜２．４コトリア
ゾロ［１，５−ｅコピリミノンー５　（６Ｈ）オン（１
，０３ｇ５実施例１５）と、トリエチルアミン（Ｑ、９
ｍ／）と、１−メチル−２−ピロリゾノ゛ン（１８１ｎ
ｌ）との溶液に、水浴中で窒素雰囲気中で、磁気攪拌し
ながら、塩化ベンゾイル（０，８３ｇ）を加える。室温
で４８時間攪拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出
する。不溶性物質を集めて、エーテルで洗浄し、風乾す
ると、純粋な９−ベンゾイル−２−（２−フルオロフェ
ニル）−７，８，９，１（ｌテトラヒドロピリド［３＋
４−ｅ　コ［１，２，４］　トリアゾロ［１。

５−ｅコビリミノン−５（６Ｈ）オン、融点３４２〜３
４４°を生じる（収率、８３チ）。

実施例１８ ２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９゜ｌＯ−テ
トラヒドロピリド［３，４−ｅｌ［１。

２．４］）リア１口［１，５−ｃ］ピリミ・シン−５（
６Ｈ）オン（８０，５７ｇ５実施例１５）と、フェニル
アセチルクロリド（３ｄ）との混合物を、窒素雰囲気中
（１２０’で４時間加熱する。混合物をエーテル（３０
ｄ）で希釈し、固形物を集めて、エーテルで洗浄し、風
乾すると、純粋な９−フェニルアセチル−２−（２−フ
ルオロフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピ
リド［３，４−６］［１，２，４コトリアゾロ［１，５
−ｃ］ピリミソン−５（６）Ｉ）オン、融点３１０〜３
１３°を８５％の収率で得る。

実施例１９ ２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９゜１０−テ
トラヒドロピリド［３，４−ｅｌ（１。

２．４コトリアゾロ［１，５−ｃコピリミノン−５（６
Ｈ）オン（０，５７ｇ５実施例１５）と、フェニルイン
シアネート（３＋ａ／）との混合物を、１２００で４時
間加熱し、冷却し、精製する固形物をエーテル（３０ｍ
ｌ）で粉砕し、濾過して、エーテルで洗浄し、風乾する
。純粋な９−７エニルウレイドー２−（２−フルオロフ
ェニル）−７，８，９゜１０−テトラヒドロピリド［３
，４−ｅｌ［１゜２．４コトリアゾロ［１，５−ｃコピ
リミジン−５（６Ｈ）オン、融点２９１〜２９３°を８
９％の収率で得る。

実施例２Ｏ Ｎ−ベンゾルー３−シアノ−４−アミノ−Δ３−ピペリ
ディンのエチルカルバメート（１４，６ｇ）、Ｏ−フル
オロベンズヒドラジド（１０，７８ｇ）、トリーｎ−プ
ロピルアミン（９，５ｍ）および２−メトキシエタノー
ル（ｚ３ｏｍＪ）の混合物を、窒素雰囲気中で還流温度
で６６時間攪拌し、冷却して、減圧で小容積まで濃縮す
る。残渣をイソｆａパノールで粉砕し、精製する固形物
を集めて、メタノールで洗浄して、乾燥する。固形物を
メタノールに溶解し、等モル量のメタンスルホン酸で処
理して、生成する塩を集めて、真空で風乾すると、純粋
な２−（２−フルオロフェニル）−９−メチル−７，８
，９，１０−テトラヒドロピリドし３゜４−ｅコ［１，
２，４コトリアゾロ［１、５−ｃ］ピリミノン−５（６
Ｈ）オンメタンスルホネート、融点２８５〜２８７°を
４１チの収率で得る。

出発物、質は実施例２に記載の方法で、Ｃｏｌｏｇｎｅ
等のＢｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ、　Ｆｒａｎｃｅ
　＋　１９６３　＃２２６４−２２７０　に記載の方法
で調製したＮ−メチル−３−シアノ−４−Δ−ピペリデ
ィンから８６チの収率で調製する。

実施例２１ Ｎ−エチル−３−シアノ−４−アミノ−Δ３−ピペリデ
ィンのエチルカルパメー）ｔ−実施例２０ＯＮ−メチル
化合物の代わりに用いると、９−エチル−２−（２−フ
ルオロフェニル）　−７、８，９゜１０−テトラヒドロ
ピリド［３，４−ｅｌ［１゜２．４コトリアゾロ［１，
５−ｃコピリミノン−５（６Ｈ）オンメタンスルホネー
ト、融点１８４〜２８６°を４８チの収率で得る。

このエチルカルバメートは実施例２に記載の方法により
、Ｃｏｌｏｇｎｅ等のＢｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｎ
。

Ｆｒａｎｃｅ　、１９６３＊２２６４−２２７０に記載
したのと同様に、Ｎ−エチル−３−シアノ−４−Δ３−
ピペリディンから８１％の収率で調製される。

実施例２２ Ｎ−インプロピル−３−シアノ−４−アミノ−Δ３−ビ
（リゾインのエチルカルバメートを実施例２０のＮ−メ
チル化合物の代わりに用いると、２−（２−フルオロフ
ェニル）−９−イノプロピル−７，８，９，１０−テト
ラヒドロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾ
ロ［１，５−ｃ］ピリミノン−５（６Ｈ）オンメタンス
ルホネート、融点３００〜３０３°１に６２チの収率で
得る。

このエチルカルバメートは実施例２に記載の方法により
、Ｃｏｌｏｇｎｅ等のＢｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｌｍ
。

Ｆｒａｎｃｅ　、１９６３＊２２６４−２２７０に記載
したのと同様に、Ｎ−エチル−３−シアノ−４−Δ３−
ビイリゾインから８１チの収率で調製される。

出発物質として用いるエチルカルバメートは、実施例２
に記載の方法でＮ−インプロビル−３−シアノ−アミノ
−４−Δ−ビイリゾインから調製される。このアミノ酸
は、Ｃｏｌｏｇｎｅ等のＢｕｌｌ。

Ｓｅｅ、　Ｃｈｉｍ、　Ｆｒａｎｃｅ　＋　１９６３　
＋　２２６４−２２７０に記載したのと同様にＮ−イン
ゾロビルピスー（β−シアノエチル）アミンから調製さ
れる。このアミンは、水中でイノプロピルアミンｔ−２
モルのアクリロニトリルと室温で４日間反応させること
によシ、はぼ定量的に調製される。この物質をエーテル
で抽出し、エーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濃縮して重いオイルとする。総ての中間体はオイルで
あり、それ以上精製の必要はない・ 実施例２３ Ｎ−β−７エネチルー３−シアノ−４−アミノ−Δ３−
ピペリディンを実施例２０のＮ−メチル化合物の代わり
に用いると、２−（２−フルオロフェニル）−９−β−
フェネチル−７、８、９，１０−テトラヒドロピリド［
３，４−＊　コ［１，２＋−４コトリアゾｏ［１，５−
ｅ］ピリミシン−５（６Ｈ）オンメタンスルホネート、
融点１６７〜１７１’ｉ３８％の収率で得る。

このエーテルカルバメート出発物質を、β−フェネチル
アミンをイノプロピルアミンの代わりに用いることを除
いて、実施例２２のエチルカルバメートと同様に調製し
た。

実施例２４ １−ベンゾルー３−アミノ−４−シアノ−２−メチル−
Δ−ピロリンのエチルカルバメートを実施例１１のＮ−
ペンノル化合物のエチルカルバメートの代わりに用いて
、２−メトキシエタノールから再結晶すると、８−ベン
ジル−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−７
，９−ジヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，４−ｅ］［１，２
，４］トリアゾロ［１，５−ｃコピリミノン−５（６Ｈ
）オン、融点２９０〜２９３°を３６チの収率で得る。

このエチルカルバメート中間体は実施例２に記載したよ
うに、３−アミノ−１−ベンジル−４−ジアツー２−メ
チル−Δ　−ピロリン（Ｃａｖａｌｌａ。

Ｊ、Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　、　１９６２．４６６４　
）から調製される。

実施例２５ １−アミノ−２−シアノ−シクロヘプト−１−ｚｙ（１
１，６ｇ　）％　　ｏ−’ルオロペンズヒドラジド（８
，７４ｇ）および１−メチル−２−ピロリドン（１４０
ｍ７）の混合物を、窒素雰囲気中で還流温度で１８時間
攪拌し、冷却し、水で粉砕し、固形物を得る。これを（
±）１−メトキシ−２−ゾロ／Ｊ？ノールから再結晶し
て、純粋な２（２−フルオロ７ｘ、二ｋ）−８、９＃　
１０１１１−ｆト５ヒトｏ−７）（−シクロヘプタ−［
ｅコ［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｃコピリミ
ノン−５（６Ｈ）オン、融点２５７〜２５９°を６３チ
の収率で生成する。

出発物質のエチルカルバメートは、実施例２に記載のよ
うに１−アミノ−２−シアノシクロヘプ）−１−エン　
（Ｋｒｕｇ＠ｒ　　、　　Ｊ、　　Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ
ａｌ。

Ｃｈｅｍ、、９，１２５（１９６７））から調製される
。

実施例２６ ４−アミノ−３−シアノピリシン（８１，３ｇ）、ｏ−
フルオロベンズヒドラジド（１，０５ｇ）、２−メトキ
シエタノール（１５ｍ）およびトリーｎ−プロピルアミ
ン（０，９ゴ）の混合物を、窒素雰囲気中で還流温度で
６６時間加熱する。溶媒の半分ｔｔ減圧で留去し、次い
で混合物を冷却し、濾過して、沈殿をエタノールで洗浄
し、乾燥する。

ジメチルアセタミド−エタノールから再結晶した後、等
モル量のメタンスルホン酸のメタノール溶液で処理して
、塩をエーテルを加えて沈殿させる。

生ｇ物、２−（２−フルオロフェニル）−ピリド［３，
４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１゜５−ｃ］ビビ
リシン−５（６Ｈ）オンメタンスルホネートは、２９０
〜２９３°で融解する。（収率、４３チ）。

出発物質のエチルカルバメートは、次のようにして調製
する。４−アミノ−３−シアノピリジン（ｘ、ｚｇ）、
重炭酸ナトリウム（１，９ｇ）およびメチルエチルケト
ン（３０ＷＬｌ）の不均一混合物に、窒素雰囲気下で攪
拌しながら、エチルクロリドホルメー）（１，９ｄ）’
ｔ−加える。これを窒素雰囲気下で２０時間還流し、無
機固形物全濾別し、濾液を減圧で濃縮する。残渣の固形
物をクロロベンゼン−シクロヘキサンから再結晶して、
所望なカルバメート、融点１０８〜１２０°ｔ−得る。

これは、次の工程に好適である。

実施例２７ ２−アミノ−３−シアノ−４，５，６，７−チトラヒド
ロベンゾ（ｂ）チオフェン（７，０８ｇ）、２−フルオ
ロペンズヒドラジド（４，６６ｇ）、２−メトキシエタ
ノール（１００ｍｊ）およびトリーｎ−ゾロビルアミン
（３ｍ／）を、窒素雰囲気下で１９時間還流する。混合
物を冷却し、沈殿を集める。母液をメタノール（１００
ｍｌ）で処理して、２４時間冷蔵すると、第二の固形生
成物を得る。

−緒に間とめた物質を２−メトキシエタノールから再結
晶し、１００°１０．０１■で２０時間乾燥すると、２
−（２フルオロフエニル）　−８、９，１０゜１１−テ
トラヒドロ（１）ベンゾチェノ［３，４−ｅ］［１，２
，４］）リアゾロ［１，５−ｅコピリミジン−５（６Ｈ
）オンを生じ、これは３１６以上で分解する。収率は、
５０チである。

出発物質のカルバメートは、次のようにして調製する。

２−アミノ−３−シアノ−４，５，６゜７−チトラヒド
ロペンゾ（ｂ）チオフェン（８，９Ｊｉ’。

Ｇｅｗａｌｄ等のＣｈ＠ｍ、Ｂ＠ｒ、、９９．９４（１
９６６）に記載の方法で調製）をメチルエチルケトン（
１５０１ｄ）に溶解し次ものに、重炭酸ナトリウム（５
ｇ）を加え次いでメチルクロロホルメート（４，２ゴ）
を加え、混合物を窒素雰囲気下で８０６で２０時間攪拌
する。熱時に無機固形物を濾別し、濾液を減圧で濃縮乾
固する。残渣をクロロペンゼンーシク白ヘキサンから再
結晶すると、純粋なメチルカルバメート、融点１６２〜
１６４°１に６６チの収率で生成する。

実施例２８ ２−アミノ−３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェン
を実施例２７のカルバメートの代わりに用いると、２−
（２−フルオロフェニル）−８。

９−ツメチルチェノ［３，４−ｅ］［１，２，４コトリ
アゾロ［１１５−ｅコーピリミゾン−５（６Ｈ）オンを
得、この化合物Ｈ３３０″以上で分解し、収率は８３％
である。

出発物質のメチルカルバメートは、実施例２７と同様に
（Ｇｅｗａｌｄ等の上記引用文献に記載の方法によって
調製される）アミノニトリルから得られ、再結晶後の融
点は１５５〜１５７°である。

実施例２９ 加圧容器に　ＱＯでアンモニアを飽和した水酸化アンモ
ニウム３０ｍ１と５−クロロ−２−（２−フリル）−７
，８，９，１０−テトラヒドロ［１゜２．４コトリアゾ
ロ［１，５−ｃコキナゾリン（０，６°３ｇ）を入れて
、混合物を１５０°で６時間加熱する。混合物を冷却し
、沈殿を集めて、メタノールで洗浄して、２−メトキシ
エタノールから再結晶する。遊離の填塞をイソグロノ９
ノール中でメタンスルホン酸を用いて塩に変換し、エー
テルで沈殿させる。純粋な５−アミノ−２−（２−フリ
ル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ［１゜２．４コ
トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン＝メタ／スルホネ
ート、融点２６９〜２７１０を３８チの収率で得る。

出発のクロロ化合物を次のようにして調製する。

五塩化リン（ｏ、ｘｇ）の塩化ホスホリル（１３，７ｄ
）の溶液に、２−（２−フリル）　−７、８，９゜１０
−テトラヒドロ［１，２，４］）リアゾロ［１，５−ｃ
コキナゾリン−５（６Ｈ）オン（実施例３．０．６４ｇ
）’ｔ”加えて、混合物を５分間攪拌し、ピリジン（０
，４１ｇ）ｔ−少しずつ加える。混合物を１１０°で１
７時間加熱し、次いで減圧で濃縮乾固する。残渣固形物
を酢酸エチル（１ｏ　０ａ／）に懸濁させ、混合物を冷
２Ｎ塩酸（３Ｘ３０ｍ／　）で洗浄する。有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧で濃縮乾固すると、次の工
程に好適な白色固形物を９３チの収率で得る。

実施例３０ ３−（５−アミノイミダゾール−４−イル）−５−７エ
ニルー１．２．４−）リアゾール（１１，３ｇ、実施例
１より）、メタノール（２００１１４）およびシアノダ
ンプロミド（ｓ、ｚｓｇ）の混合物を、窒素雰囲気下で
４０’で２時間攪拌する。この混合物を冷却して、固形
物を集めて、１ＯＮ水酸化ナトリウム済液に晦解し、濾
過して、氷酢酸を加えてｐｉ（５として沈殿させる。固
形物を水で洗浄し、メタンスルホン酸とメタノールの混
合物中で３０分間撹拌して、固形物（１，３９ｇ）？集
める、融点〉３５０°０室温および高真空で乾燥後、５
−アミノ−２−フェニル−［１，２，４コトリアゾロ［
５，１−ｚ’ｊ”リンの半水和物を得る。

実施例１，２．４〜９．１３および１５〜５０の化合物
を用いて、フルニトラゼパム結合性ヲ測定した。それら
の結果を下表ｉＣＩＣ５ｏ（ｎＭ）と共に示す。

実施例　　　　　　　　　フルニトラゼパムの結合性２
１．７ ５　　　　　　　　　　　　　　　　〉２０６４．７ ７　　　　　　　　　　　　　　　　　２２．７８　　
　　　　　　　　　　　　　　　　０．４４９　　　　
　　　　　　　　　　　　　１３．３１３　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２．４２４　　　　　　　　
　　　　　　　＞１０００２５　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　Ｈ２Ｂ　　’　　　　　　　　　
　　　　　　）２０実施例３１ ２−（２−フルオロフェニル）−７，８，９，１０−テ
トラヒドロ［１，２，４コトリアゾロ［１，５−ｃ］キ
ナシリｙ　−５（６Ｈ）オン（実施例２．１．４ｇ）と
ナトリウムメトキシド（４ｏｏｗ）の混合物ヲ、乾燥ツ
メチルスルホキシド（８０ｍＪ）に窒素雰囲気下で８５
°で溶解し、５０°で３０分間攪拌し、次いでヨウ化メ
チル（０，７ｍＡ’）ｆｔツメチルスルホキシド（２Ｑ
ｍＡりに溶解したもので少しずつ処理する。さらに、５
０°で１時間攪拌し、次いで氷水で急冷し、生成する白
色沈殿を集め、水で洗浄して、真空で１００°で乾燥す
る。２−メトキシエタノールから再結晶すると、純粋な
２−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−７，８，
９゜ｌＯ−テトラヒドロ［１，２，４コトリアゾロ［１
，５−ｃコキナゾリン−５（６Ｈ）オン、融点２３６〜
２３９°を生成する。

実施例３２ ５０チ水素化ナトリウム／オイル（３００’りをジメチ
ルホルムアミド（１０ａ／）に懸濁したものに、３−（
２−アミノ−ピラゾン−３−イル）−５−（２−フリル
）−１，２，４−トリアゾール（１，３７ｇ）を加えて
、混合物を窒素雰囲気下で６０°で溶液が形成するまで
攪拌する。この混合物にシアノダンプロミド（７００ｍ
９）をツメチルホルムアミド（９Ｔｎｌ）に溶解したも
のを加え、混合物を窒素雰囲気下で６０°で６６時間攪
拌する。

０６に冷却して、固形物を集め、ジメチルホルムアミド
、水、続いてエタノールおよび最後にエーテルで洗浄し
て風乾する。これをメタノール（５０ゴ）を加えたツメ
チルアセタミド（７０ｒＩＬｌ）から再結晶すると、純
粋な５−アミノ−２−（２−フリル）−ピラジノ［２，
３−ａ］［＋、２．４コートリアゾロ［１，５−ｃ］ピ
リミソン、融点３４７〜３５１°を生成する。

出発物質のトリアゾールは、次のように調製する。ナト
リウム（４６０■）と乾燥エタノール（２０ｍ）とから
調製されるナトリウムエトキシドの懸濁液に、２−フリ
ルカルボキサミノン塩酸塩（２，９ｇ）をエタノ−＃　
（２０１ｎｌ　）に溶解したものを、窒素雰囲気下で加
え、５分間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液ｆ：２−
アミノピラジンー３−カル？ヒドラジド（３，１ｇ）、
エタノール（１０プ）およびクロロベンゼン（４０ｍ）
の混合物に加える。混合物を窒素雰囲気下で、溶媒分離
機を備えた装置で１２０°で溶媒が蒸発しなくなるまで
加熱し、次いで還流温度で１８時間加熱する。混合物を
冷却して、固形物をメタノール（３Ｘ３０ｒｎｌ）で洗
浄して、２−メトキシエタノールかう再結晶すると、純
粋なトリアゾール、融点２４７〜２５０°全得る。

出発物質のヒドラジドはメチル−２−アミノピラノン−
３−カル？キシレートをヒドラジン永和物と８０°で１
時間反応させることによって調製される。メチルエステ
ルは、２−アミノピラジン−３−カル♂ン酸ｆｔ濃硫酸
を含むメチノールと３日間反応させることによって調製
される、融点１６７〜１７０°。

実施例３３ ２−クロロベンズヒドラノドを実施例１１のｐ−フルオ
ロペンズヒドラゾドの代わりに用いると、９−ベンジル
−２（２−クロロフェニル）−７゜８．９．１０−テト
ラヒドロピリド［３、４−１１］［１，２，４］トリア
ゾロ［１，５−ｃ］ピリミシン−５（６Ｈ）オンが得ら
れる。この生成物は、メタノール中でメタンスルホン酸
塩に変換することによって精製される、融点２９５〜２
９６°、収率３６％。

実施例３４ ピコリン酸ヒドラノドを実施例１１のｐ−フル万ロペン
ズヒドラジドの代わりに用いると、９−ベンツルー２−
（２−ピリジル）−７，８，９゜１０−テトラヒドロピ
リド［３，４−ｅコ［１゜２．４コトリアゾロ［１，５
−ｃ］ピリミシン−５（６Ｈ）オンが得られ、メタンス
ルホネート塩、融点２９０〜２９０°、収率２８チとし
て精製される。

実施例３５ ピロール−２−カルボン酸ヒドラジドを実施例１１のｐ
−チオベンズヒドラジドの代わシにもちいると、９−ペ
ンツルー２−（２−ピロリル）−７，８，９，１０−テ
トラヒドロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］−トリ
アゾロ［１，５−ｃ］ピリミソン−５（６Ｈ）オンが得
られ、メタノール中で粉砕して濾過し、減圧で乾燥する
ことによって精製される。遊離塩基、融点２９７〜２９
８°は５５％の収率で得られる。

実施例３６ 加圧容器に一５°でアンモニアで飽和した水酸化アンモ
ニウム１００ｍＪと、５−りｏａ−Ｂ、ｇ−ノヒドロー
２−（２−７リル）−７Ｈ−シクロペンタ［ａ］１，２
．４］−）リアゾロ［１、ｓ　−ｃｌピリミジン（１゜
７ｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（１３１ｆＬｔ）
に溶解したものを入れる。混合物’ｋ、１５０°の外部
温度で５．５時間加熱した後、冷却して、固形物を集め
、水で洗浄し、風乾する。

エタノールから再結晶すると、純粋な２−（２−フリル
）−５−イミド−５，６，８，９−テトラＬドロー７Ｈ
−シクロペンタ［ｅコ［１，２，４］トリアゾロ［１，
５−ｅ］−ピリミゾン、融点２５５〜２６０°が４９％
の収率で得られる。

実施例３７ ２−アミノ−３−シアノピリジンの第三級ブチルカルバ
メート（’６ｇ　）、２−７０イルヒドラノン（２，６
５ｇ）および１−メチル−２−ピロリドン（４６ｄ）の
混合物を１６００で１８時間加熱する。混合物を冷却し
て、水（３６０ｆ／Ｌｌ）で希釈すると２−（２−フリ
ル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４コートリアゾロ
［１，５−ｃ］ピリミソ７−５　（６Ｈ）オイを５３％
の収率で得る。これを熱メタノール中で粉砕して、可溶
性の不純物を除去することによって精製し、３６０℃以
上で融解するようになる。

出発ｉ質金次の方法で調製する２−アミノビリノンの第
三級ブチルカルバメート（９，６ｇ　）を−７８’Ｃで
エーテル（９８０１ｄ）中で窒素雰囲気下で第三級ブチ
ルリチウムのペンタンに溶解したもの（１，５５モル、
７０．１９ｍ１り−ｔ”少しずつ処理する。室温で２時
間攪拌し、−７８°に再冷却し、ｐ−トルエンスルホニ
ルシアニド（９，８４ｇ）ｆｔエーテル（９８ｒＩＬｌ
）に溶解したものを窒素雰囲気下で少しずつ加える。混
合物を室温で１８時間攪拌し、食塩水（４ＱＱｍ）で処
理し、エーテルで抽出する。エーテル抽出液ｔ−硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧で濃縮乾固し、残渣の固形
物をエーテル−石油エーテル（１：１）から再結晶する
と、所望なウレタンを４３％の収率で生成する。

２−アミノピリドンの第三級ブチルウレタンは、等モル
量の２−アミノピリジンとノー第三級ブチルカーゴネー
トとを還流温度で２時間反応させて、次いで室温で１８
時間反応させて調製する。混合物を濾過して、白色固形
物を除いて、熱エタノールに溶解させ、水で希釈して、
冷却するとウレタン、融点９３〜９４°が４５％の収率
で結晶化する。

実施例３８ 水素化ナトリウム（０，７５ｇ）ｔツメチルホルムアミ
ド（７９，６ｍ／）に溶解したものに、３−（２−アミ
ノピリド−３−イル）−５−（２−フリル）１，２．４
−トリアゾール（６，８ｇ）を加え、混合物を溶液が生
成するまで窒素雰囲気下で６０°で攪拌する。シアノデ
ンプロミ）”（３，４８ｇ）を加え、混合物を６０°で
６６時間攪拌する。混合物を冷却し、固形物を集めて、
ツメチルホルムアミド次いで水で洗浄する。濾液を更に
水で希釈して、第二の生成物を得る。−緒にした固形物
を水に懸濁して、５Ｎナトリウムを加えてｐＨ１０１Ｃ
調整する。３０分後、固形物を集めて、水で洗浄して風
乾する。固形物を温メタノール（ｓｏｍｔ）ＶＣ懸濁し
て、当量のメタノールスルホン酸で処理Ｌ、濾過して、
１／３の容積まで濃縮する。生成物、５．６−ジヒドロ
−２−（２−フリル）−５−イミノピリド［３，２−ｅ
］［１，２，４コトリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミシン
メタンスルホネート、融点３３０〜３３２°が１０チの
収率で得られる。

トリアゾール出発物質は、次のようにして調整する。

実施例３７の生成物（１ｏ、１ｇ）と水酸化ナトリウム
（３，１９ｇ）を水（３９０１１！７）に溶解し念もの
を、還流温度で１８時間攪拌し、熱時濾過し、濾液を冷
却して、２Ｎ塩酸でｐＨ７に調整する。沈殿した固形物
（６，８７ｇ）１に集めて、乾燥する。

この材料は、次の操作に好適であるが、メタンスルホネ
ート、融点２４２〜２４４°として精製することが出来
る。

実施例３９ ３−アミノ４−シアノピリジンの第三級ブチルカルバメ
ートを実施例３７に記載のウレタンに代エテ用い、Ｏ−
フルオロペンズヒドラジドヲ同実施例の２−７０イルー
ヒドラノ／に代えて用いると、２−（２−フルオロフェ
ニル）−ピリド［４゜３−ｅコ［１，２，４コトリアゾ
ロ［１１５−６コピリミノンー５　（６Ｈ）オン、融点
３２４〜３２６゜ｆニア８％の収率で得られる。この生
成物はメタンスルホネート塩、融点２８５〜２８７°と
して精製される。

収率が３１チである３−アミノ−４−シアノピリジンの
第三級ブチルカルバメート、融点１００〜１０３°は、
実施例３７に記載の３−アミノビリノンの第三級ブチル
カルバメートから得られる。

実施例４０ ４−アミノ−３−シアノビリゾ／の第三級プチルカルパ
メー）？実施例３７の２−アミノ−３−シアノビリジン
のカルバメートの代わりに用いると、２−（２−フリル
）ぎリド［３＃　４−　ｅコ［１，２，４コトリアゾロ
［１，ｓ−ｃコピリミノン−５（６Ｈ）オンが２６ｅｓ
の収率で得られる。

これは、メタンスルホネート塩、融点３１２〜３１３’
として特徴付けられる。

４−アミノ−３−シアノビリノンの第三級ブチルカルバ
メートを、実施例３７の記載のように４２チの収率で４
−アミノピリジンのカルバメー）　（Ｆｉｓｈｗｉｃｋ
等のＪ、　Ｃ，Ｓ、　、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ。

１９８４．１３０４　）から調製する。

実施例４１ ３−（４−アミノピリジ−３−イル）−５−（２−フリ
ル）−１，２，４−トリアゾールを、実施例３８のトリ
アゾールに代えて用いると、５゜６−ジヒドロ−２−（
２−フリル）−５−イミノ−ピリド［３，４−ｅ］［１
，２，４コトリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンが３９
％の収率で得られ、メタンスルホネート塩、融点３２０
〜３２１０として特徴付けられる。

出発のトリアゾールは、実施例３８に記載のように実施
例４０の化合物から６６俤の収率で得られる。

以下余白 ６、　補正の対謬 手　続　）１１１　　正　書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和６１年特許願第２３０１８６号 ２、発明の名称 ２−置換−ｅ−融合−（１，２，４））リアゾロ−（１
，５−Ｇ）ピリミジン ３、補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 名称　チバーガイギーアクチェンゲゼルシャフト４、代
理人 住所　〒１０５東京都港区虎ノ門−丁目８番１０号ア、
補正の内容 明細吉の浄書（内容に変更なし） ８、添附ｃ類の目録 浄書明細魯　　　　　　１通

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ［式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲであり、Ｒは低級
   アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル（但し、ア
   ルケニルおよびアルキニル基の不飽和結合は、少なくと
   も１個の飽和炭素原子によってＸのＮ原子から隔てられ
   ている）、シクロアルキルまたは芳香族環状アルキルで
   あり、上記Ｒアルキル基の総てはＯ、ＮまたはＳから選
   択されるヘテロ原子によって任意に中断せられており、
   或いはＲはＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ＿２−Ｃ＿４−アルキ
   ル、芳香族環または基−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ＿２であり
   、Ｒ＿１は任意に置換され且つ炭素環式芳香族および複
   素環式基から選択されるものであり、複素環式基は部分
   的に飽和されたまたは完全に飽和された芳香族であり、
   但し、Ｒ＿１の任意の置換基はハロゲン、低級アルキル
   、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロ
   キシ−低級アルキル、アミノ、モノおよびジ−低級アル
   キルアミノ、カルボアルコキシ、カルバモイルおよびア
   ルキルカルバモイルから選択され、 ＡはＣ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される鎖状原子を含む
   ２価の橋かけ基であって、鎖から結合している２個の隣
   接する炭素原子と共に単環性または二環性炭素環式また
   は複素環式基を形成し、但し、Ａによって形成される単
   環性基は飽和されているかまたは部分的に飽和されてお
   り、二環性炭素環式または複素環式基のトリアゾロピリ
   ミジン構造に隣接している環状基残基は炭素環式芳香族
   基以外のものであり、Ａは低級アルキル、低級アルコキ
   シ、ＯＨ、ハロゲン、ハロ−低級アルキル、ＮＯ＿２、
   ＮＨ＿２、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル
   、低級アルキルスルフィニル、アリール−低級アルキル
   、アミド、カルバモイル、カルボ−低級アルコキシまた
   はアロイルから成る群からの置換基によって任意に置換
   されている］を有する化合物、その互変異性体および製
   薬上許容し得る塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）、▲数式
   、化学式、表等があります▼（ I ｃ） および▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） によって表される式（ I ａ）の化合物の互変異性体。 ３、式（ I ａ）〜（ I ｄ）の化合物において、ＸがＯ
   、Ｓ、ＮＨまたはＮＲであり、Ｒは低級アルキル、アリ
   ール−低級アルキル、アミノ−低級アルキルまたは低級
   アルキルアミノ−低級アルキルであり、Ｒ＿１はフェニ
   ル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
   、ハロゲノおよびトリフルオロメチルから選択された１
   〜３個の基によって置換されたフェニルであり、或いは
   Ｒ＿１は炭素原子によって結合された複素環式基であり
   、上記複素環式基は芳香族または部分的或いは完全に飽
   和した５員環或いは６員環であり、この複素環状基は未
   置換またはヒドロキシ、低級アルキル或いはハロゲンに
   よって置換されており、Ｒ＿２はハロゲン、低級アルキ
   ル、アリール−低級アルキル、低級アルケニル、アリー
   ル−低級アルケニルまたはアリールであり、ＡはＣ、Ｎ
   、ＯまたはＳから選択された原子の二価の橋かけ基であ
   って、それらが結合している２個の隣接炭素原子と共に
   任意に置換された単環性或いは二環性の脂肪族炭素環式
   または複素環状環を形成し、または任意に置換された単
   環性或いは二環性の複素原子環であり、上記の任意の置
   換基は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
   ロゲン、ハロ（好ましくはフルオロ）−低級アルキル、
   低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アル
   キルスルフィニル、アリール−低級アルキル、アミド、
   カルボニル、カルボ−低級アルコキシおよびアロイルか
   ら選択されるものである、特許請求の範囲第１項または
   第２項記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。 ４、式（ I ａ）〜（ I ｄ）の化合物において、Ｒ＿２
   が特にフェニルまたは置換フェニルである場合にはＯ、
   ＮＨまたはＮＲであり、Ｒは、特にＲ＿１が芳香族複素
   環状基または置換した芳香族複素環式基である場合には
   、低級アルキルであり、Ｒ＿１はフェニルまたは例えば
   メチル或いはエチルのような低級アルキル、メトキシの
   ような低級アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロまたはク
   ロロのようなハロゲノおよびトリフルオロメチルから選
   択される１〜３個の基で置換されたフェニル、または環
   炭素原子によって結合した５或いは６員性の芳香族複素
   環状基、例えば２−或いは３−チエニル、２−或いは３
   −フリル、２−或いは３−ピロリル、２−、３−或いは
   ４−ピリジル、３−或いは４−ピラゾリルまたは２−或
   いは４−（イミダゾリル）であり、上記芳香族複素環状
   基は未置換であるかまたはヒドロキシ、低級アルキル例
   えばメチルまたはエチル或いはハロゲノ例えばフルオロ
   またはクロロによって置換されており、Ｒ＿２は水素ま
   たは低級アルキルであり、Ａは十分な数の鎖状原子を有
   してトリアゾロピリミジンの２個の炭素原子と共にシク
   ロヘキセン、シクロペンテン、ピペリデイン（特に−Δ
   ＾３−ピペリデイン）、テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオ
   フェン（特に１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ
   ］チオフェン）、ピリジン、シクロヘプテン、ジヒドロ
   ピロール（特に２，５−ジヒドロピロール）、イソオキ
   サゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール
   、ピラゾール、オキシチアゾール、ジチアゾール、ピロ
   ール、フラン、チオフェン、オキサジン、チアジン、ピ
   リダジン、ピラン、チオピラン、オキサチイン、ジオキ
   シイン、ジチイン、ピラジン、ピリミジンまたはイミダ
   ゾール基およびベンゾ縮合したおよび／または部分的に
   飽和したベンゾ縮合した誘導体を形成し、上記の任意の
   置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級ア
   ルキル、アリール−低級アルキルまたはカルボ−低級ア
   ルコキシから選択されるものである、特許請求の範囲第
   １項または第２項記載の化合物またはその製薬上許容可
   能な塩。 ５、式（ I ａ）〜（ I ｄ）の化合物において、Ｒ＿１
   がフェニルまたは特にオルト或いはメタ位でハロゲノ、
   特にフルオロまたはクロロによって置換されたフェニル
   、またはフリル特に２−フリルであり、Ｒ＿２は水素で
   あり、Ｘは特にＲ＿１が例えばオルトまたはメタフルオ
   ロのようなハロゲノによって置換されたフェニルである
   場合には酸素であり、またはＸは特にＲ＿１が２−フリ
   ルである場合にはＮＨであり、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから
   選択される原子の二価の橋かけ基であって、それらが結
   合している２個の隣接炭素原子と共にシクロヘキセン、
   シクロペンテン、ピペリデイン（特に−Δ＾３−ペピリ
   ディン）、テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（特に
   １，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン
   ）、ピリジン、シクロヘプテン、ジヒドロピロール（特
   に２，５−ジヒドロピロール）、ピラジン、ピリミジン
   またはイミダゾール基を形成し、上記の任意の置換基は
   低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルキル、
   アリール−低級アルキルまたはカルボ−低級アルコキシ
   から選択されるものである、特許請求の範囲第１項また
   は第２項記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩。 ６、（１）基Ａが−（ＣＨ＿２）＿５−であり、Ｘが酸
   素であり、Ｒ＿１がフルオロフェニルであり、および（
   ２）Ａが−（ＣＨ＿２）＿４−であり、ＸがＮＨであり
   、Ｒ＿１がフラン−２−イルである、式（ I ａ）の化
   合物およびその製薬上許容可能な塩。 ７、９−ベンジル−２−フェニル−７，８，９，１０−
   テトラヒドロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］−ト
   リアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）オンお
   よびその製薬上受容可能な塩。 ８、９−ベンジル−２−（３−フルオロフェニル）−７
   ，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３，４−ｅ］　
   ［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
   −５（６Ｈ）オンおよびその製薬上許容可能な塩。 ９、式（ I ）の化合物を製薬上受容可能な担体と共に
   含有する医薬組成物。 １０、ヒトおよび動物の治療に使用する、特許請求の範
   囲第１〜８項記載の化合物。 １１、精神安定剤として用いられる、特許請求の範囲第
   １〜８項記載の化合物。 １２、ベンゾジアゼピン拮抗薬として用いられる、特許
   請求の範囲第１〜８項記載の化合物。 １３、医薬組成物の調製用の、特許請求の範囲第１〜８
   項記載の化合物の使用。 １４、特許請求の範囲第１項記載の化合物を製薬上許容
   可能な物質と混合する、特許請求の範囲第９項記載の医
   薬組成物の製造法。 １５、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘおよび環Ａは上記定義の通
   りであり、Ｗ＾１およびＷ＾２の一方はＮＨであり、Ｗ
   ＾１およびＷ＾２のもう一方はＯまたはＮＨである）を
   有する化合物を、窒素原子を有する塩基で処理すること
   によって環化し、または （ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾１および環Ａは上記定義の通りで
   ある）を有する化合物をカルボン酸の反応性誘導体で処
   理することによって環化し、または （ｃ）Ｒ＿２が水素である化合物を得るために、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ａは上記定義の通りであり、Ｚは窒素原子を介
   して結合したカルボン酸誘導体の基である）を式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） を有するヒドラジドと反応させるか、または（ｄ）式（
   I ）（式中、Ｒ＾２は水素であり、Ｘは酸素である）
   を有する化合物を得るために、式▲数式、化学式、表等
   があります▼（VI） （式中、Ｙは酸化剤によって基−Ｎ＝Ｃ＝Ｏに変換可能
   な基である）を有する化合物を上記酸化剤で処理した後
   、閉環させ、または （ｅ）式（ I ）（式中、Ｒ＾２は水素であり、ＸはＮ
   Ｈである）を有する化合物を得るため、式▲数式、化学
   式、表等があります▼（VII） （式中、Ｌはハロゲン、低級アルコキシ、アリール−低
   級アルコキシ、メルカプト、低級アルキルチオおよびイ
   ソチオシアナトから選択される）を有する化合物を、基
   Ｌを基ＮＨによって置換して変換し、または （ｆ）式（ I ）（式中、Ｒ＾２は水素である）を有す
   る化合物を得るため、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） を有する化合物を、式Ｒ＾１−ＣＯＯＨを有するカルボ
   ン酸の反応性誘導体で処理し、所望ならば、生成する化
   合物を本発明のもう一つの化合物へ変換しおよび／また
   は生成する塩を遊離の化合物或いは別の塩へ変換しおよ
   び／または塩形成基を有する生成する遊離の化合物を塩
   へ変換することから成る、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物（但し、基は特許請求の範囲第１項記載の通りで
   ある）の製造法。 １６、特許請求の範囲第１５項記載の方法によって得ら
   れる化合物。