JPS61165386A - トリアゾロキナゾリン化合物、その製法、およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は；式（１）の新規な（１，２，４））リアゾロ
（１，５−ｃ）キナゾリン化合物、そのような化合物の
塩および歪変異性体、それらの製造方法、そのような化
合物を含有する医薬組成物、およびそのような化合物お
よびそれらの医薬組成物の用途に関する： 留 〔ここで、Ｒ１は、フェニルまたは低級アルキル、低級
アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲノまたはトリフルオロ
メチルにより置換されたフェニル；またはＮ、Ｏおよび
Ｓから選はれる１〜３個のヘテロ原子を有する５員芳香
族性または部分または全飽和複素環基またはＮ、Ｏおよ
びＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する６員芳
香族性または部分または全飽和複素環基を表わし、この
際、前記複素環基は環炭素原子によりてトリアゾ四キナ
シリ／核に結合されており、また前記複素環基は非置換
ズあるかまたは低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハ
ロゲノまたはヒドロキシ−低級アルキル基によって置換
されており；Ｒ２は、水素。

低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルケ
ニル、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルケ
ニルまたはアリールを表わし、ＩＩＡは非置換かまたは
低級アルキル、低級アルコキシ、ヒトｎキシ、ハロゲノ
、）９フルオロメチル、ニトロ、アミノ、低級アルキル
チオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホ
ニルｔタハ７リールー低級アルコΦシによって置換され
ており：およびＸは、０．ＳまたはＮ−Ｒ５（Ｒ’は水
素。

低級アルキル、アリール−低級アルキル、シクロアルキ
ル、低級アルケニル（二重結合は少なくとも１個の飽和
炭素原子によって窒素原子と分離されている）、低級ア
ルキニル（三重結合は少なくとも１個の飽和炭素原＋Ｋ
よって窒素原子と分離されている）、アリール、アミノ
−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、
ジー低級アルキルアミノ−低級アルキルまたはヒドロキ
シ低級アルキルを表わす）を表わす〕 Ｒ２が水素を表わす場合、式（１）によって表わされる
化合物は互変異性体形たとえば式（■りとして存在し得
る： 有機基および置換基に関連して「低級」とは、基および
置換基が最大７個迄の、好ましくは最大４個迄の炭素原
子を有することを意味する。

シクロアルキル３〜２０員、好ましくは５〜８員、最も
好ましくは６員を有し、たとえばシクロゾロビル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシ
クロオクチルであるととが出来る。シクロアルキル基は
、１個またはそれ以上の追加の基たとえば低級アルキル
またはアリール基によってさらに置換されてもよい。

アリール基は、１個またはそれ以上の追加の基たとえば
低級アルキル、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノおよび１
個またはそれ以上の低級アルキルまたはアリール基によ
りて置換されたアミノによりてさらに置換されていても
より。

低級アルキル基は非置換かまたは置換されていてもよく
、たとえばメチル、エチル、ゾロビル。

イソプロピル、ｎ−エチル、１−ブチル、（メチル、ネ
オ（メチル、イソペンチルまたはへグチルである。好ま
しい基はメチルである。

低級アルキル基のある適当な置換基として、〕−ロダノ
およびヒドロキシが挙げられる。置換低級アルキル基の
ある例として、クロロメチル、ジツロモメチル、トリフ
ルオロメチル、トリクロロメチルおよびヒドロキシメチ
ルが挙げられる。

低級アルコキシはたとえばメトキシ、エトキシ。

プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブト
キシ、−１！ントキシ、イソ（メトキシ、ヘキシルオキ
シおよびヘプチルオキシ、である。メトキシが好ましい
。

ハロゲノはたとえばフルオロまたはブロモまたは、好ま
しくはクロロである。

Ｎ、ＯおよびＳかも選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有
する５員複素猿基は、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１ｉ
たは２個のヘテロ原子を有するのが好ましい。最も好ま
しくは、環は１〜３個の窒素原子；１個の酸素原子；１
個の硫黄原子；または１個の窒素原子および１個の酸素
または１個の硫黄原子を有する。対応する複素環基は芳
香族性であることが出来、たとえばチェニル、フリル、
ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサシリル
、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２．３−または１，
２．４−）リアゾリルによって表わされる。

あるいは、前記ヘテロ原子を有する５員複素壌基は部分
的にまたは全部が飽和した複素環基であってもよく、た
とえばピロリニル、ピロリジニル、ジヒドロフラニル、
テトラヒドロ７ラニル、ジヒドロチェニル、テトラヒド
ロチェニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、オキサゾリ
ニルおよびトリアシリニルによって表わされる。

Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有
する６員複素環基は、５員環の場合に定義したヘテロ原
子を有す、ることが出来る。それは芳香族性たとえばピ
リジル、または非芳香族性たとえばピラニル、ピペリジ
ニル、モルホリニルおよびＱ−リゲフラノシルであり得
る。

アリールとは、前述したような芳香族性複素環基または
たとえばフェニルを指す。

アリール低級アルキルはたとえばベンジル、フェニルエ
チル、テニル、チェニルエチル、フルフリル、フリルエ
チル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピロリルメチ
ル、ピロリルエチル、ピペリジニルメチルおよびビイリ
ゾニルエチルテアル。

アリール−低級アルケニルはたとえばシンナミル、３−
（２−１または３−フリル）−２−プロイン−（−イル
、３〜（２−１または３−ピロリル）−２−プロベ／−
１−イル、または３−（２−１３−または４−ピリジル
）−２−ｆロイン−１−イルである°。

低級アルキルチオはたとえばメチルチオ、エチルチオま
たはイソプロピルチオである。低級アルキルスルホニル
はたとえばメチルスルホニルまたはエチルスルホニルで
ある。低級アルキルスルフィニルはたとえばメチルスル
フィニルまたはエチルスルホニルニルである。

低級アルケニルはたとえばエチニル、プロベニルまたは
ブテニルであり得る。

低級アルキニルはたとえばエチニルまたはプロビニルで
あり得る。

アミノ−低級アルキルはたとえば２−アミノエチルまた
は２−４たは３−アミノプロピルであり得る。低級アル
キルアミノ−低級アルキルはたとえば２−（Ｎ−メチル
アミ）−エチルまたは２−（Ｎ−エチルアミノ）−エチ
ルであり得る。ジー低級アルキルアミノ−低級アルキル
はたとえば２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−エチルま
たは２−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−エチルであり得
る。

特許請求されている化合物は、酸付加塩、好ましくは医
薬として許容出来る酸付加塩を形成することが出来る。

医薬として許容出来る塩は、酸付加塩であって、好まし
くは治療上許容出来る無機または有機酸たとえば強鉱酸
たとえばハロゲン化水累醗たとえば塩化水素酸または臭
化水素機；硫酸、燐酸または硝酸：脂肪族または芳香族
カルゲン酸またはスルホン酸たとえばギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、
酒石酸、グルコンＩ！、クエン酸、マレイン酸、フマル
酸、桂皮酸、ビルピン酸、フェニル酢酸、安息香限、４
−７ミノ安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安
息香酸、サリチル酸、４−７ミノサリチル酸、Δモン酸
（ｐａｍｏｉｅ　）　、ニコチン酸、メタンスルホン酸
、エタンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン［、ｐ−）ルエンスルホン酸、ナフタレ
ンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルスルフ
ァミン酸：ｉたはアスコルビン駿の酸付加塩である。

式（１）の化合物およびその医薬として許容出来る塩は
、ペンゾジアゼノーインアンタゴニストおよび不安緩和
剤（ａｎ：ｔｌｏｍｏｄｕｌａｔｌｎｇ　ａｇｅｎｔ　
）である。

サラに、これらの化合物は、アデノシンアンタが二スト
であり、かつ抗喘息剤および中枢神経系刺激剤であるこ
とが出来、認識能を高め得る。これらの効用は哺乳動物
たとえば人間において０．０１１１１Ｐ／ｋ１１〜５０
０ダ／嘘（体重）、好ましくは０．１〜１００ダ／ゆ、
最も好ましくは１０〜３０ダ／穆の投与量で経口、腹腔
内または吸入投与した場合に明らかＫなる。

本発明は特に、Ｒ１がフェニルまたは低級アルキル、低
級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびトリフルオ
ロメチルから選ばれる１〜３個の基によりて置換された
フェニルを表わすか；またはＲ１がＮ、ＯおよびＳから
選はれる１〜３個のヘテロ原子を有する５員芳香族性ま
たは部分的または全飽和複素環基またはＮ、０およびＳ
から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する６員芳香族
性または部分的または全飽和複素環基を表わし、この際
、前記複素環基は環炭素原子によってトリアゾロキナゾ
リン核に結合されており、また前記複素環基は非置換で
あるかまたは低級アルキル、ヒドロキシまたはハロゲン
によって置換されており；Ｒ２が水素、低級アルキル、
アリール−低級アルキル、低１ｉフルケニル、アリール
−低級アルケニルまたはアリールを表わし；ＸがＯ２Ｓ
またはＮ−Ｒ”　（Ｒ’は水素、低級アルキル、アリー
ル−低級アルキル、アミノ−低級アルキルまたは低級ア
ルキルアミノ−低級アルキルを表わす）を表わし；そし
て環Ａが非置換かまたは低級アルキル、低級アルコキシ
、ヒドロキシ、ハロゲノまたはトリフルオロメチルから
選ばれる１〜３個の基によって置換されている、式（１
）の化合物およびその医薬として許容出来る塩に関する
。

本発明はさら（特別に　Ｒ１がフェニルまたは低級アル
キルたとえばメチルまたはエチル；低級アルコキシたと
えばメトキシ；ヒドロキシ；ハロゲノたとえはフルオロ
またはクロロ；およびトリフルオロメチルから選ばれる
１〜３個の基によって置換されたフェニル；またはＮ、
ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する
５員芳香族性複素壌基またはＮ、ＯおよびＳから選ばれ
る１〜４個のヘテロ原子を有する６員芳香族性複素環基
を表わし、この際、前記複素環基は環炭素原子によって
結合されており、たとえば２−または３−チェニル；２
−１たは３−７リル；２−または３−ピロリル；２−１
３−１または４−ピリジル；３−または４−ピラゾリル
、ｉたは２−または４−（イミダゾリル）であり；前記
芳香族性複素環基は非置換であるかまたはヒドロキシ：
低級アルキルたとえばメチルまたはエチル；またはハロ
ゲノ、たとえばフルオロまたはクロロによりて置換され
ており、；Ｒ２が水素または低級アルキルたとえばメチ
ルを表わし；特にＲ１がフェニルまたは置換フェニルを
表わす場合、Ｘは酸素を表わし；または特にＲ１が芳香
族性複素環基または置換芳香族性複素環基を表わす場合
、ＸはＮ　−Ｒ”　（Ｒ３は水素または低級アルキルた
とえばメチルまたはエチルを表わす）を表わし；そして
環Ａが非置換であるかまたはハロゲノたとえば８−また
は９−フルオロ、８−または９−クロロ、または７，９
−ジクロロ；または低級アルキルたとえば８−′または
９−メチルから選ばれる１〜３個の基によって置換され
ている、式（１）の化合物、およびその医薬として許容
出来る塩に関する。

本発明は最も特別には、Ｒ１がフェニルまたは特にオル
ト位またはメタ位がハｏダノ特にフルオロまたはクロロ
；またはフリル特に２−フリルによって置換されたフェ
ニルを表わし；Ｒ２が水素を表わし；特ＫＲ１がオルト
位またはメタ位がハロゲノたとえばフルオロによりて置
換されたフェニルを表わす場合、Ｘは酸素を表わし；ま
たは特（ｔｃ　Ｒ１が２−フリルである場合、Ｘは皿を
表わし；そして１１Ａが８または９位がハロゲノ１％に
９位がクロロによりて置換されている１式（１）の化合
物、およびその医薬として許容出来る塩に関する。

本発明は％に例で述べる特定化合物に関する。

式（１）の化合物は、従来技術で公知の方法、たとえば
、 以下余白 （ａ）式ω） ■ 〔ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｘおよび環Ａは前記した通り　
″であり、ＷｌおよびＷｌの１つは洲であり、Ｗｌ　お
よびＷｌのもう一方はｏまたは洲を表わす〕の化合物を
塩基で処理するか、または （ｂ）式（至） 〔ここで、Ｒ１，Ｒ２および３ＪＡは前記した通りであ
る〕の化合物を炭酸の反応性誘導体で処理するか、また
は 以下余白 （Ｃ）式（■） 〔ここで、＠には前記した通りであり、２は窒素原子を
介して結合された炭酸誘導体の基である〕の化合物を、
式（至） ０＝Ｃ−Ｒ’ ＮＨ（％ｉ） ２Ｎ のヒドラジドで処理するか、 または（ｄ）式（Ｍ） 〔ここで、Ｙは酸化剤によりて基−Ｎ＝Ｃ＝ＯＫ変換さ
れ得る基を表わす〕の化合物を前記酸化剤で処理し１次
いで閉環忙よってＲ２が水素を表わし、Ｘが酸素である
式（１）の化合物を得るか、または（・）式（■） 〔ここで、Ｌはハロゲノ、低級アルコキシ、アリール低
級アルコキシ、メルカプト、低級アルキルチオおよびイ
ンチオシアナトから選ばれる〕の化合物を、基りを基Ｘ
Ｈで置換するととくより変換することによりてＲ２が水
素である式■の化合物を得るか、または （ｆ）式（■） の化合物を式Ｒ’　Ｃ０ＯＨのカルゲン酸の反応性誘導
体で処理することによりＲが水素を表わす式（Ｉ）の化
合物を得、所望なら得られた化合物を本発明の他の化合
物に変換しおよび（または）得られた塩を遊離化合物に
または異なる塩に変換し、および（または）塩形成基を
有する生成遊離化合物を塩に変換することＫより調製す
ることが出来る。

方法（ａ）：塩基はたとえば有機塩基、好ましくは第三
アミン、たとえばピリジンまたはトリエチルアミンであ
るが、アンモニアであってもよい。

アンモニア源はたとえばカルバミン酸エステルタトえば
低級アルキルカル１４　ミン酸エステル、たとえばカル
バミン酸メチルまたはエチルまたは炭酸アンモニウムで
あることが出来る。反応は、たとえば密封管中で不活性
溶剤を用いてまたは用いずして大気圧または超大気圧で
行うことが出来る。

〔ここで、ＷｌおよびＷｌは独立的に０またはｍ表わす
〕の化合物をアンモニアおよび（または）炭酸の反応性
誘導体で処理することによって調製することが出来る。

炭酸の反応性誘導体として、エステル、アミドおよび炭
酸の無水物、ならびに対応するチオ−またはイミノ−化
合物たとえばホスゲン、ジエチルカーゲネート、チオホ
スゲン、トリクロロメチルクロロホルメート、エチルカ
ルバメート、尿素、シアナミドまたはグアニジンが挙げ
られる。

アンモニア源は炭酸の反応性誘導体と同じものたとえば
低級アルキルカルバメートたとえばカルバミン酸エチル
であることが出来る。

ＷｌおよびＷｌがＯを表わす場合、式■の化合物はアン
トラニル酸エステルおよび式（ｖ）〔ＲｊＣＯＮＨＮＩ
（２）のヒドラジドから調製される。ＷｌおよびＷｌが
ＮＨを表わす場合１式（２）の化合物はアントラニロニ
トリルおよび式Ｒ’　ＣＮＨＮＨ２のヒドラジジンから
まＩ ＮＨ たけアントラニル酸のヒドラジジンおよび式ＲＩＣＮの
ニトリルから調製される。Ｗｌがｘを表わしそしてＷｌ
が０を表わす場合、式■の化合物は。

アントラニルヒドラジドおよび弐Ｒ’ＣＮのニトリルか
ら調製される。Ｗｌが０を表わしそしてＷｌが皿を表わ
す場合、式（へ）の化合物はアントラニル酸のヒドラジ
ジンおよび弐ＲＩ　Ｃ０ＯＨの酸の反応性誘導体たとえ
ばそのハロゲン化物たとえばＲＩＣＯＣｔまたはＲＩＣ
ＯＢｒ　ｉたは式（ｇｔｃｏ）２ｏの無水物から調製さ
れる。

方法（ｂ）　：炭酸の反応性誘導体および一般反応条件
は、方法（＆）の場合と同じであり、さらなる反応性誘
導体はハロゲン化シアンたとえば塩化シアンまたは好ま
しくは臭化シアンであることが出来る。

適当な塩基たとえばトリエチルアミン、ピリジンまたは
水酸化ナトリウムを、反応時に生成するハｃ１ｒン化水
素を中和するために添加することが出来る。ＩＩ化は好
ましくは現場で行われ、酸たとえば鉱酸たとえば塩化水
素隈、または塩基たとえばトリアルキルアミンによって
触媒することが出来る。

式（２）の化合物は、ポック（Ｐｏｔｔｍ　）等、ジェ
、オアガ、ケミ（Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｂ＋ｍ　）３旦
、３４４８（１９７０）の方法により製造することが出
来る。

をアントラニル酸ヒドラジドと反応させることにより製
造することも出来る。

方法（Ｃ）：炭酸の基２は、インシアナトまたはイソチ
オシアナト；　−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−低級アルキルまた
は−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｏ−低級７／ｌ／キル；または−Ｎ
ＨＣ（＝０　）Ｎ−ジー低級−アルキルまたはＮＨＣ（
＝Ｓ　）Ｎ−ジー低級−アルキルまたは対応するイミド
鰐導体たとえばシアンイミド（−ＮＨ−ＣＮ）から選ぶ
ことが出来る。

反応は溶剤たとえばエーテル溶剤たとえばジオキサンま
たはアルコール溶剤たとえば２−メトキシエタノール、
または液体アミドたとえばジメチルアセトアミド中で行
うのが好ましい。

２がインシアナトまたはイソチオシアナト；または−Ｎ
）ＩＣ（＝Ｏ）Ｏ−低級フルキルまたは−ＮＨＣ（−８
）０−低級アルキルを表わす場合、反応は塩基たとえば
第三アミン、たとえばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、および、特にトリアルキルアミンの存在下で行う
ことが出来る。２がインシアナトおよびインチオシアナ
トを表わす式（支）の化合物は、低級アルカノールたと
えばエタノールで処理することにより２が各々−ＮＨＣ
（＝０　）０−低級アルキルおよび−Ｂｃｔ、５）ｏ−
低級アルキルを表わす対応する化合物に変換することが
出来る。

２が−ＮＨＣ（ミυ〇−低級アルキルまたは−ＮＩ（Ｃ
（＝８　）０−低級アルキルを表わす式（転）の化合物
は、０−７ミノヘンゾニトリルを低級アルキルクロロホ
ルメートまたはチオクロロホルメートたとえばエチルク
ロロホルメートまたはエチルチオクロロホルメートで処
理することによって形成することも出来る。

２がＮＨＣ←０）Ｎ−ジー低級−アルキルまたはＮＨＣ
（＝Ｓ）Ｎ−ジー低級アルキルを表わす式（へ）の化合
物は、適当な０−イソシアナトベンゾニトリルまたは０
−イソチオシアナトベンゾニトリルをジー低級−アルキ
ルアミンたとえばジェチルアミンで処理することにより
形成することが出来る。

２がイソシアナトまたはイオチオシアナトを表わす場合
好ましい溶剤は、エーテル溶剤、４ＩＫジオキサンであ
り、最も好ましい溶剤はアミド、たと、ｔば１−メチル
−２−ぜロリジノンである。２が−ＮＨＣ（＝（υ〇−
低級７／Ｉ／キルまたは−ＮＨＣ（Ｊ　）Ｏ−低級アル
キル；またはＮＨＣ（＝０　）Ｎ−ジー低級アルキルま
たはＮＨＣ（＝８　）Ｎ−ジー低級アルキルを表わす場
合、好ましい溶剤はアルコール溶剤、＊に２−メトキシ
エタノールであり、最も好ましい溶剤はアミドたとえば
１−メチル−２−ピロリゾノンまたはジメチルアセトア
ミドである。反応は０〜２５０℃、好ましくは２０〜１
５０℃で行りのが好ましい。

Ｘが洲を示す化合物の場合、必要な出発物質はたとえば
０−シアンイミドペ／ゾニトリルである。

これらについては、Ｗｓｎｔｒｕｐ、テトラヘドロン２
７．３６７（１９７１）およびＢｅｄｆｏｒｄ　ａｔ　
ｍｌ、ｅジェー、ケム、ソサ（Ｊ、Ｃｈ＊ｍ、５ｏｅ−
）＋１６３３　＋（１９５９）に記載されている。

前記環化およびこの方法の統合部分の考えられている中
間段階は、式■ Ｒ′ 〔ここで、Ｒ１，１２，Ｒ５および環Ａは前記した通り
である〕の化合物の二重環化である。

亙髭匝：酸化剤により基−Ｎ＝Ｃ＝Ｏに変換され得る基
は、転位反応たとえばホフマン、クルチウスまたはロッ
セン転移にとって重要な基たとえばカルバモイル、Ｎ−
ヒドロキシカルバモイルまたはアジドカルボニルである
ことが出来る。

酸化剤は次とえば四酢酸鉛またはノ・イミノ・ライ）　
（ｈｙｐｏｈａｌｌｔ・）であることが出来る。ハイポ
ハライドは好ましくはアルカリ金属ハイポハライドたと
えば次亜塩素酸す）　ＩＪウムまたは次亜臭素酸ナトリ
ウムである。この機能は、たとえばホフマン反応の第一
段階を受け〔ベル（Ｂａｒ　）　１４　。

２７２５（１８８１））、イソシアネートを生成し、次
にこのインシアネートはトリアゾールの遊離洲と反応す
ると考えられている。

方法（ｓ）　：　Ｌが−・ロｒン、低級アルコキシまた
はアリール低級アルコキシを示す式（至）の化合物は加
水分解することが出来る。加水分解は塩基たとえば水性
水酸化ナトリウム管用いて行うのが好ましい。

５−戸口化合物は、Ｘが０１１：表わす式（１）の化合
物を反応性ハロゲン化物たとえば塩化ホスホリル、フェ
ニルホスホン酸ジクロライドまたは五塩北隣と不活性溶
剤を用いてまたは用いずして反応させることにエリ調製
することが出来る。

５−低級アルコキシまたは５−アリール−アルコキシ化
合物は、５−戸口化合物を塩基の存在下で適当なアルコ
ールで処理することによって調製することが出来る。

サラに、５−ハロ、５−メルカプトまたは５−アルキル
メルカプト置換［１，２，４））リアゾロ［１，５−Ｃ
）キナゾリンは、アンモニアまたは置換アンモニアで置
換してＸがＮＲ３である式■の化合物とされる。メルカ
プト化は、５−メルカプト化合物を塩基たとえば水素化
す）　ＩＪウムの存在下で塩化メチルと反応させること
により低級アルキル九とえばメチル基で置換することが
出来る。

Ｌが一８ＣＮ　ｔ−表わす式（■）の化合物は、極性中
性溶媒中で好ましくは室温またはその近くでアンモニア
またはアミン■、ＮＲ３で処理することが出来る。５−
８ＣＮ化合物は、対応する５−チオンを塩基たとえば水
素化ナトリウムの存在下で臭化シアンで処理することく
より調製することが出来る。

直先吐：弐Ｒ’−ＣＯＯＨのカルゲン酸の反応性誘導体
は、対応する酸ハロゲン化物たとえば酸塩化物。

酸エステルたとえば低級アルキルエステル、イミノエー
テル、イミノチオエーテル、チオアミンおよび好ましく
はアミジンから選ぶことが出来る。

反応は不活性溶剤たとえばアミドたとえばジメチルアセ
トアミド中で好ましくは加熱下で行うことが出来る。

式（■）の出発物質は、環Ａが前記の通りであり、セし
テＺ　カ基−Ｎ＝Ｃ＝Ｉ９．−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ，−ＮＨ−Ｃ
＝Ｎおよび−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒから選ばれる式（ＩＶ）の
化合物を、ヒドラジンまたはその反応性誘導体と、不活
性溶剤たとえばエーテルたとえばテトラヒドロ７ラン中
でたとえば室温で反応させることにより調製することが
出来る。前記方法は、Ｘが酸素、特に硫黄を表わす式（
１）の化合物の製造に対ましい。

さらに５式（１）の１つの生成化合物は、本発明の他の
化合物に変換することが出来る。たとえば。

５−チオノ化合物は、ハイポハライド塩たとえば次亜塩
素酸ナトリウムまたは次亜臭素酸ナトリウムで処理する
ことにより５−オキソ化合物に変換することが出来る。

５−イミノまたは置換イミノ化合物は水性酸を用いて加
水分解して対応する５−オキソ化合物とすることが出来
る。Ｒ２が水素を表わしセしてＸが酸素が表わす化合物
Ｉは、たとえば不活性溶剤たとえばジメチルスルホキシ
ド中で塩基たとえばナトリウムアルコキシドの存在下で
アルキルハライドとの反応によりＲ２が低級アルキルを
表わす化合物に変換することが出来る。

本発明の化合物の前記調製において１反応は標準条件下
で行われる。たとえば、反応混合物は適当な温度に冷却
または加熱することが出来、適当か溶剤および触媒全添
加することが出来、および反応は不活性雰囲気下で行う
ことが出来る。

特許請求された塩および中性化合物は、相互転換可能で
ある。たとえば、酸付加塩は適当な塩基で処理すること
により中性化合物に変換することが出来、中性化合物は
対応する酸で処理することにより対応する酸付加塩に変
換することが出来る。

本発明の化合物を製造するための出発原料は公知である
か、または当業界で公知の方法により製造することが出
来る。

式（１）の化合物は、有効量の式１のトリアゾキナゾリ
ン化合物またはその塩を、経腸または非経口投与たとえ
ば経口、気管支、直腸、または静脈内投与に適した常用
の賦形剤または担体と組合せて医薬組成物に調合される
。活性成分ｔ−（ａ）希釈剤たとえばラクトース、デキ
ストロース、サッカロース、マンニトール、ソルビトー
ル、セルロース。

燐酸カルシウムおよび（または）グリシン、（ｂ）滑剤
たとえばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシ
ウムまたはカルシウム塩および（または）ポリエチレン
グリコール；錠剤の場合は（ｅ）結合剤たとえば珪酸ア
ルミニウムマグネシウム、殿粉イースト、ゼラチン、ト
ラガカント、メチルセルロース、カルブキシメチルセル
ロースナトリウムおよび（または）ポリビニルピロリド
ン；所望なら、（ｄ）崩壊剤たとえば殿粉、寒天、アル
ギン酸またはそのナトリウム塩または沸騰散および（ま
たは）。

（・）吸収剤、着色剤、香料および甘味剤と組合せたも
のからなる錠剤、糖衣錠およびゼラチンカプセルが好ま
しい。糖衣錠または錠剤の心には、胃液に抵抗性のあり
得る適当な被覆を設けることが出来る。たとえば、被覆
溶液は、アラビヤゴム、ポリビニルピロリドン、ポリエ
チレングリコール。

タルクおよび（または二酸化チタンを含有することが出
来る濃縮水性糖溶液である。ラッカーの有機溶剤溶液た
とえばセラック、アセチルセルロースフタレートまたは
ヒドロキシプロビルメチルセルロースフタレートのエタ
ノール溶液では抵抗ａ被覆が得られる。商品名および投
与量の識別のために染料または顔料を添加することが出
来る。カプセルは、硬質ゼラチンからつくられるかまた
はゼラチンと軟化剤たとえばグリセリンまたはソルビト
ールからつくった軟質密封カプセルである。

軟質カプセルは、非圧縮粉末混合物たとえば（＆）およ
び伽）で述べたもの、または錠剤に使用されるものと同
じ粒状体を含有する。軟質カプセルにおいて、前記活性
成分は適当な液体たとえば脂肪油。

ツタラフインまたはポリエチレングリコールに溶解また
は懸濁するのが好ましい。

生薬は有利には、活性成分をたとえば天然または合成ト
リグリセリド、ツヤラフイン、蝋および（または）／リ
エチレングリコールに含ませた固体、脂肪エマルジョン
または懸濁液である。

非経口投与用の組成物は、好ましくは、前記活性物質の
水溶液または水性懸濁液、またたとえば天然または合成
、脂肪油たとえばごま油またはオレイン酸エチルの油性
溶液または懸濁液を適当なアンプルに入れたものである
。

気管支組成物は好ましくはエーロゾルスプレーであり、
米国特許４，２９２，９６６．４，１７４，７１２およ
び４，１３７，９１４号に記載のようなディスペンサー
容器から投与することが出来る。活性成分は噴射剤たと
えば炭化水素、クロロフルオロカーーン混合物、または
二酸化炭素と混合される。

前記組成物は滅菌することが出来および（または）補助
剤たとえば防腐剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解
促進剤、浸透圧調節塩および（または）緩衝剤を含有す
ることが出来る。また、前記組成物は他の治療上価値あ
る物質を含有することが出来、常用の混合、造粒または
被覆法により調製される。組成物は約１０〜９５％、好
ましくは約２０〜７０％の活性成分を含有することが出
来る。約５Ｏ−７０ｋｌＦ体重の哺乳動物に対する組成
物の個々の単位投与量は、約１００〜２００■、有利に
は約２Ｏ−１００１Ｆ９の前記活性成分を含有するのが
好ましい。

本発明について一般的に述べたが１例示のみために示さ
れかつことわりがない限り特許請求の範囲を限定しない
ある特定例を参照することによってさらに完全な理解を
得ることが出来る。温度は℃であり、減圧蒸発はことわ
りが無い限り１〜１３ＫＰａで行われる。

以下余白 例１；７ＩＩの３−（２−カルバモイルフェニル）−５
−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２゜４−トリア
ゾールを、１８０ＩＩＬｌの乾燥ジメチルホルムアミド
に５００で溶解する。１０．４．５’の四酢酸鉛を攪拌
下で添加し、反応混合物をさらに窒素下で１０分間攪拌
する。反応混合物を、５０ｄの濃塩酸を含有する破砕氷
５００１４中で急冷する。生成する白色固体を採集し、
冷水で十分洗浄し、セして２−メトキシエタノールから
再結晶して２−（４−クロロフェニル）〔１，２，４］
）リアゾロ（１，５−Ｃ）キナゾリン−５（６Ｈ）オン
（ｍｐ、３１５−３１８°）を得る。

出発物質は次の方法で調製する：６１１Ｄ１−ヒト２ジ
ノフタルアジンヒドロクロリド、４３．４ｊ’のｐ−ク
ロロベンズアルデヒドおよび１２００ｄのメタノールの
混合物を、窒素下で加熱して１８時間還流する。混合物
を水真空下で濃縮し、数分間攪拌し、そしてＦ遇する。

得られた黄色固体をエーテルで洗浄しく３Ｘ３００１１
Ｌｌ）、ｐ−クロロフェニルヒドラゾンを採集し１次の
反応でそのまま使用する。

１２ＯＮのｐ−クロロフェニルヒドラゾンを。

２３００１ｊの氷酢酸と１６０．１１ｉの無水酢酸ナト
リウムの混合物中で窒素下で室温で攪拌する。２６．２
ｄの臭素を１５０ｍの氷酢酸に溶解したものを滴下し、
その後１反応混合物を９０°で１２時間攪拌し、冷却し
そしてテ遇する。Ｆ液を減圧で濃縮乾固する。残留固体
を５ｏｏｙの水中で攪拌し、水醗化ナトリウム水溶液で
中和し、１８時間攪拌する。生成物である３−（４−ク
ロロフェニル）−１，２，４−）リアゾロ（３，４−ａ
）−７タラゾン（ｍｐ、２２２−２２５ｃ）をさらに精
製することなく用いる。エタノールから再結晶すると、
純粋化合物は２２４−２２５°で融解する。

１２．７Ｎのナトリウムメトキシドを１５００　ａｊの
エタノールに含ませた混合物に、６６ＩＩの前記トリア
ゾロフタラジンを添加し、反応混合物を窒素下で６日間
加熱して還流する。混合物を減圧下で１００＋ａ／に濃
縮し、　１０００１７の水で希釈し、２時間攪拌し、Ｆ
遇し１次いで冷却下で塩酸水溶液で酸性にしてｐ）１５
にする。固体である３−（４−クロロフェニル）−５−
（２−シアノフェニル）−ＩＨ−１，２，４−）リアゾ
ールを採集し、水洗し、そして風乾する。この物質は次
の工程に適当であるが、しかしエタノールとイソプロノ
臂ノールの混合物から再結晶してさらに精製して白色固
体（ｍｐ。２３６−２３８つとすることが出来る。

５Ｉの前記粗製ニトリルを２０ｄの８５チ硫酸水溶液に
溶陶し、８０’で９０分攪拌し、４００１１／の氷−水
中で急冷する。沈殿を採集し、水洗し、フィルター上で
プレス乾燥し、次いでエーテルで洗浄する。生成物であ
る３−（２−カルバモイルフェニル）−５−（４−クロ
ロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−）リアゾールを２−
メトキシエタノールから再結晶して純粋なアミ）”　（
ｍｐ。２３４−２３７°）を得る。

例２：例１に記載の方法によシ、３−（２−カルバモイ
ルフェニル）−５−７エニルーＩＨ−１゜２．４−）リ
アゾールから、エタノールから再結晶後２−フェニル〔
１，２，４〕トリアゾロα、５−ｅ〕キナゾリン−５（
６Ｈ）オン（ｍｐ、　３１１−３１３°）を得る。反応
は８０°で１時間行う。カルバモイル化合物（ｍｐ、２
２２−２２５°）は、３−７エールー１．２．４−トリ
アゾロ（３’、４−ａ〕フタラジン（Ｄｎｕ＠７＠Ｒ１
ｒｔｇ＠ｒ＃へ＃プ。キム、アクタ（Ｈ＠１ｖ　、Ｃｈ
ｌｍ、Ａｃｔａ　）３ｊ、　１９５−２１０（１９５１
）　）から例１に記載の如＜ニトリルを経由して調製す
る。

例３：２０．５Ｊ’の３−（２−カルバモイルフェニル
→−５−（３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾールを６００ｄの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し
た溶液に、９．４１ｉの氷酢酸を添加し、３５１の四酢
酸鉛で攪拌しなから４０’で処理する。暗赤色混合物を
窒素下で８５°で６６時間攪拌し、２０００−の氷水中
で急冷し、冷却する。

２０時間後、固体を採集し、熱エタノールに溶解し、珪
藻土で濾過し、そしてエタノールＦ液を４．７Ｉのｐ−
）ルエンスルホン酸水和物で処理する。２−（３−ピリ
ジル）［１，２，４））リアゾロ（１，５−ｅ）キナゾ
リン−５（６Ｈ）オンのトシレート塩（ｍｐ、２６８−
２７１°）を乾燥エーテル沈殿させる。水性母液を蒸発
させ、次いで連続的にエーテル抽出すると、それほど純
粋でない物質の第二生成物が得られる。

２−メトキシエタノールから再結晶後の出発アミド（ｍ
ｐ。２４８−２５０°）は、３−（３−ピリジル）−１
，２，４−）リアゾロ［３，４−ａ）フタ２シン（Ｈａ
ａｓｅ、Ｂ１ｎ１ｅｃｋｉ＋ケム、アブストラクト（Ｃ
ｈ＠ｍ、Ａｂｓｔｒａａｔｓ　６１．３１０３ｂ（１９
６４）　）から。

ニトリルとアミドは中性−で単離することを除いて例１
に略述したようにニトリルを経由して調製する。

！１」ヨＩＩの２−（４−クロロフェニル）〔１゜２．
４］）リアゾロＣ１＊５−ｃ〕キナシリ／−５（６Ｈ）
オンと１５０ｍの乾燥ジメチルスルホキシドの混合物に
、１．３１１のナトリウムメトキシドを添加する。この
混合物を、窒素下で８５°で１時間加熱し、１．３ｄの
沃化メチルｔ−１０−のジメチルスルホキシドに含ませ
たものを添加する。白色固体が急速に生成するつ反応混
合物を３時間以上加熱し、冷却し、そして８００−の氷
水に注ぎ入れる。沈殿白色固体を水洗し、風乾し、ジメ
チルアセトアミドから２回再結晶して純粋な２−（４−
クロロフェニル）−６−メチル（１，２，４）トリアゾ
ｖｓ　（ｘｅｓ−ｅ　）キナゾリン−５（６Ｈ）オン（
ｍｐ、３２３−３２５°）を得る。

例５：例４と同じ方法によシアノフェニル（１゜２．４
））リアゾロ（１，５−ｅ）キナゾリン−５（６Ｈ）オ
ンを６−メチル化合物に定量収率（粗製）で変換し１次
いで、ナト２ヒドロフランから再結晶して精製する（　
ｍｐ、２３１−２３４°）。

例６：１０．４ＪＩの２−フェニル〔１°ｅ２−４））
リアゾロ（１，５−ｃ）キナゾリン−５（６Ｈ）オンと
１５０ｄの乾燥ジメチルホルムアミドの混合物を、１、
ＲＮの５７チ水素化ナトリウムの油分散液で処理し、窒
素化で１００’に暖め、１０分後に、７．７１１のトラ
ンス−臭化シンナミルを７５ｄのジメチル永ルムアミド
に溶解した溶液を２０分間にわたりて滴下して処理する
。この混合物を窒素下で６５°で４時間攪拌し、冷却し
、そして氷−水中で急冷する。粗製沈殿生成物をジメチ
ルアセトアミドから１次いでジメチルスルホキシドから
再結晶して純粋な６−ドランスーシンナミル誘導体（ｍ
ｐ、１６７−１６９°）を得る。

例７　：　１３Ｉ！の２−フェニル（１，２，４））リ
アゾロＣＩ、５−ｃ）キナゾリン−５（６Ｉ（）オンと
１００ｄの乾燥ジメチルホルムアミドの混合物を、２．
０５Ｎの５７％水素化す）　リウムの油分散液で処理し
、窒素下で２時間攪拌する。この透明溶液に、０．２１
の沃化カリウム、次いで２．０５９の水素化ナトリウム
の油分散液を添加し１次いで８．３ｇのβ−３−ピコリ
ルクロライドを少しずつ添加する。フラスコの温度は５
０°に上昇する。

この混合物を窒素下で５０’で２０時間攪拌し、６００
ｇの砕氷に注ぎ入れ、白色固体を採集し、水洗し、そし
て４００−の沸騰エタノール中に取り入れる。それをＦ
遇し、ｐ液をメタンスルホン酸で酸性にしてｐＨ２とす
る。粗製塩をエタノールから再結晶し１次いでエーテル
と０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液の混合物１００ｍ！ｌ
！濁する。遊離塩基を採集し、インプロΔノールから再
結晶して精製して純粋な６−（３−ピコリル）誘導体（
ｍｐ。

２０２−２０４’）を得る。

例８ニア、３ｇの２−（３−ピリジル）〔１，２゜４〕
トリアゾロ（１、５＝ａ　）キナゾリン−５（６Ｈ）オ
ンＰ−）ルエンスルホネートを６０ｄの乾燥ジメチルス
ルホキシドに溶解した溶液を。

１．４．９の５７チ水素化ナトリウムの油分散液で処理
し、この混合物を窒素下で６０″で１時間加熱し、次い
で２．４１１の沃化メチルで処理する。窒素下で６０ａ
ｔ′２４時間攪拌後、混合物を５００ｍの氷水中で急冷
し、沈殿を採集し、水洗し、風乾する。

この沈殿を４００ｄのメタノールに懸濁し、ｐ−トルエ
ンスルホン酸で酸性にして声４とし、乾燥エーテルを添
加して塩を沈殿さする。粗製塩を測水酸化ナトリウム溶
液に懸濁し、採集し、チオ敬服ナトリウム水溶液、水、
エタノールで洗浄し、次いで再びトシレート塩に変換す
る。この塩をエタノールから再結晶して純粋な６−メチ
ル誘導体をトシレート塩（呻、２１７−２１９°）を得
る。

９１Ｊ９：１５１９の１−（２−７ミノペンゾイル）−
２−（イソニコチンイミドイル）トドラジンと３００１
のカルバミン酸エチルの混合物を、系に水分離器を設け
て窒素下で外部温度２１０’で４．５時間攪拌し、この
間約９０１の液体を採集する。

冷却中固体に硬化する残留物質を５００−の水中で６０
で１時間攪拌し、採集し、５００１１ｊの酢酸エチルで
激しく攪拌し、再び採集する。次いで。

粗製固体を水に溶解し、水酸化ナトリウムでアルカリ性
にして声１３とし、−過し、そして酸で中和する。沈殿
生成物を２００ｄの２−メトキシエタノールに懸濁し、
ｐ−）ルエンスルホン酸で酸性にし、そしてエーテルで
処理する。沈殿塩を変換を経由して遊離塩基とし、トシ
レート塩の再生成およびメタノールから再結晶によシ純
粋な２−（４−ピリジル）〔１，２，４））リアゾロ〔
１，５−ｃ）キナゾリン−５（６Ｈ）オンｐ−トルエン
スルホネート（ｍｐ、２７１−２７４°）を得る。

出発物質は次の方法で製造する：１６Ｉの４−ピリジル
ヒドラジジンを、１６．３ｊ’の無水イサト−と混合し
、２００−の乾燥ピリジンを添加し、反応混合物を窒素
下で室温で一晩攪拌する。沈殿を採集し、５０Ｒ１のナ
ト２ヒトフラン、５００ｄの乾燥エーテルで洗浄し、風
乾して生成物（ｍｐ。

２３１−２３５’　）を得る。１０００１１１１１７）
石油エーテルを母液に添加すると第２の生成物（ｍｐ、
２２１−２２４つが得られる。

例１０：例９と同じ方法により、３−ピリジルヒドラジ
ジンを５−クロロイサト酸無水物で処理し、生成物（ｍ
ｐ、１８９−１９３’）をカルバミン酸エチルで濃縮し
て９−クロロ−２−（３−ピリジル）〔１，２，４））
リアゾロ〔１，５°−ｅ）キナゾリン−５（６Ｈ）オン
をｐ−）ルエンスルホネート塩（ｍｐ、３２０−３２２
’　）として得る。

例１１：６Ｊ’の３−（２−アミノ−３，５−シクロ間
フェニル）−５−フェニ／Ｉ／　−Ｉ　Ｈ−１ｓ　２　
ｅ４−トリアゾールと５０２のカルバミン酸エチルの混
合物を、窒素下で１９５”１’６時間加熱し、その後８
０に冷却し、１０００　ｉｌの水に注ぎ入れ、１６時間
攪拌する。生成物を採集し、水洗し、次いで３００−メ
タノールで洗浄し、そして風乾する。粗製物質を２−メ
トキシエタノール−水（１２：１）から再結晶して純粋
な７，９−ジクロロ−２−フェニル（１，２，４））リ
アゾロ〔１，５−ｅ）キナゾリン−５（６Ｈ）オン（ｎ
ｔＰ、３０９−３１１４？）を得る。

出発トリアゾールは次のようにして調製する：２５Ｊ’
のベンズアミジンヒドロクロリドを１００ｄのメタノー
ルに溶解し、１３Ｉｉの５０１水酸化ナトリウム水溶液
で処理する。塩を戸別し、溶液を、２６ＩＩの２−アミ
ノ−３，５−ジクロロ安息香酸ヒドラジドを３００ｍの
トルエンに溶解したものに添加する。反応混合物を、水
分離器を有する装置で窒素下で６０時間還流する。分離
する液体を除去し、この間混合物に新しいトルエンを添
加する。混合物を減圧で７５ｄに濃縮し、３００ｄの石
油エーテルで処理する。白色生成物を採集し、メタノー
ルから再結晶して純粋な生成物（ｍｐ　ａ２３５−２３
８°）を得る。

例１２：例１１に記載の方法によシ、３−（２−アミノ
−５−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）−１Ｈ
−１，２，４−）リアゾールを、９−り四ロー２−（２
−ピリジル）ＣＩ、２．４）トリアゾロ（１，５−ａ）
キナシリ／−５（６Ｈ）オン（ｍｐ、＞３４０°）に変
換する。

出発トリアゾールは次の方法で製造する：１２１の５−
クロロイサト酸無水物と、８．３Ｎの２−ピリジルヒド
ラジジンと、１ｓｏｙのピリジンとの混合物を、窒素下
で２０時間にわたって攪拌し、２００ｄのエーテルを添
加し、生成物（ｍｐ、２３０−２３２°）を採集する。

この中間体である１−（２−アミノ−５−クロロベンゾ
イル）、−２−ピコリンイミドイルヒドラジンを、ソフ
ェニルエーテルとびフェニル（３：１比）混合物１５０
ＷＬｔに入れ、窒素下で１８０ａｔ＠５時間攪拌し、冷
却し、セして２００ｄヘキサンで処理する。生成物を採
集し、エタノールから再結晶後トリアゾール（ｍｐ、２
０７−２０９°）を得る。

例１３ニアＪｌ’の３−（２−アミノ−５−クロロフェ
ニル）−５−７エニルーＩＨ−１，２，４−）リアゾー
ルを１００−の乾燥ジオキサンに懸濁させた懸濁液を、
５．ＩＩのトリクＨｒ’＋メチルクロロホルメートで処
理し、窒素下で室温で１時間３０分攪拌する。２．６２
ｊｌのトリエチルアミンを添加し、攪拌を１８時間続け
る。反応混合物を次に１時間加熱して還流し、冷却し、
固体を採集し、エーテルで洗浄し１次いで水洗し、最後
に水に懸濁して１時間３０分激しく攪拌する。生成物（
ｍｐ−＞３４０’）は、純粋な９−クロロ−２−フェニ
ル（１，２，４））リアゾロ（１，５−ｅ）キナゾリン
−５（６Ｈ）オンである。

出発トリアゾールは１次の方法で製造する二側１に記載
のヒドロクロリド４．６４ＪＦから１１０ｍのエタノー
ル中にベンズアミジン遊離塩基を発生させ、ｓ、ｏＩＩ
の２−アミノ−５−クロロ安息香酸ヒト９？　トラ２０
０ｓ’のクロロベンゼンーエ／／−ル（９：１）に溶解
した溶液に水分離器を設けた装置中で添加する。反応混
合物を窒素下で４時間還流し、この間１３０ｄの液体を
除去し、その容積の代シに新しいクロ四ベンゼンを添加
する。

この混合物を冷却し、２００．１７のエーテルを添加し
、生成物を採集し、エーテルで洗浄し、そして風乾する
。トリップ−Ｊｖ（呻、２５４−２５５°）は分析的に
純粋である。

例１４−２１：例１３と同じ方法によシ、所要の３−（
２−アミノ７８ニル）−５−置換−ＩＨ−１。

２．４−）リアゾールから、所要のアミジンおよび２−
アミノ−５−りＤＯ安息香酸ヒドラジドから、Ｒが水素
を表わしかつＸが酸素を表わす式■の化合物を製造する
： 以下全白 例２２：例１３に記載のようにして、３−（２−アミノ
−５−クロロフェニル）−５−（２−フルオロフェニル
）−１Ｈ−１，２，４−）リアシーＮを、９−クロロ−
２−（２−フルオロフェニル）〔１，２，４］）リアゾ
ロ（１，５−ｃ〕キナゾリン−５（６Ｈ）オン（ｍｐ−
＞３６００）に変換する。トリアゾールは次の方法で製
造する：６．Ｏｊｌの２−フルオロベンズアミドと８．
７１の２．４−ビス−（４−メトキシフェニル）−２、
４−グチオキソ−１，３−ジチア−２，４−ジホスフエ
タン〔ローエッソンの試薬（Ｌａｖｅｓｓｏｎ’ｓ　ｒ
ｅａｇｅｎｔ）　）を１００−のトルエンに混合した亀
のを還流下で３時間攪拌し、減圧で濃縮乾固し、乾燥エ
ーテルと共に粉砕する。得られた固体物質を再びエーテ
ルで洗浄し、−緒にしたエーテル層をシリカデルで一過
し、濃縮して固体チオアミドを形成し、さらに精製する
ことなく使用する。チオアミドを、１００ｓｄのジフェ
ニルエーテル−ビフェニル混合物（３：１）（Ｉ）の７
．９１の２−アミノ−５−クロロ安惠香酸ヒドラジドと
一緒にし、　ｆｆｌ素下テ１８０’で２０時間攪拌する
。冷却した反応混合物を２００−へキサンで希釈し、Ｆ
遇する。沈殿を高性能液体クロ１トゲラフイーにより、
２−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−５−（２−
フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（
ｍｐ−１６８−１７０°）と、所望のトリアゾール（ｍ
ｐ−２１１−２１３°）に分離する。

例２３：１．３６．ｆの村ンゾイルヒドラジンヲ５０−
の乾燥ジオキサンに溶解した溶液を、１．４４ＩＩの０
−インシアナトベンゾニトリルを２０−のジ“オキサン
に溶解した溶液で窒素下で８０’で１時間処理する。冷
却して、１、Ｒ７ＪＦの固体を採集し、母液を蒸発させ
１次いでエーテル処理して、固体の第二生成物を得る。

−緒にした物質（ｍｐ、＞２９５つを次の工程でそのま
ま使用する。この物質を、３〇−の濃縮水酸化アンモニ
ウムと１２０−のエタノールの混合物中に入れ、窒素下
で２時間加熱還流する。溶液を減圧で部分蒸発させてエ
タノールを除去し、冷却し、沈殿を採集し、そして水洗
する。

生成物（ｒｎｐ、３］０−３１３°）は１例２に記載の
２−フェニル（１，２，４））リアゾロ［１，５−ｃ）
キナゾリン−５（６Ｉ（）オンと同一である。

例２４：例２３と同じ方法により、２−インシアナトベ
ンゾニトリルと２−フルオロベンゾイルヒドラジンから
製造した中間体（ｍｐ、３００°）を、２−（２−フル
オロフェニル）［１，２，４］）リアシｏ（：１．５−
ｃｌキナゾリン−５−（６Ｈ）オン（ｍｐ、３２６−３
２９°）に変換する。

例２５：例２３と同様にして６．１１の２−インシアナ
ト−５−クロロベンゾニトリルと７．０．！９の４−ヒ
ドロキシベンゾイルヒドラジンから製造した中間体を、
３１−のトリエチルアミ°ン、２５滴のメタンスルホン
酸および３０°〇−のエタノールの混合物に添加し、窒
素下で２時間攪拌還流する。

反応混合物を減圧で濃縮乾固し、エタノールに再溶解し
、そして水で処理する。固体を採集し、水洗し、高真空
乾燥して純粋な９−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）〔１，２，４１）リアゾロ（１，５−ｅ）キナゾ
リン−５（６１）オン（ｍｐ、＞３５０°）を得る。

例２６：例２３に記載の方法により２−テトラヒトフル
オイルヒドラジンおよび５−クロロ−２−イソシアナト
ベンゾニトリルから製造した中間体を、例２５と同様に
して９−クロロ−２−（２−テトラヒドロフリル）〔１
，２，４））リアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５（
６）１）オン（ｍｐ。

２３９−２４３°）Ｋ変換する。

例２７：例２３と同様にしてＮ−メチルビ（コリン酸ヒ
ドラジド訃よび５−クロロ−２−インシアナトベンゾニ
トリルから製造した中間体を、例２５と同様にして９−
クロロ−２−（”２−（１−メチルピペリシール）］−
（１，２，４））リアゾロ［１，５−ｅ］キナゾリン−
５（６Ｈ）オンに変換し、フｉル酸塩（ｍｐ、２７４−
２７６°）として精製する。

例２８二例１２の前駆体である３−（２−アミノ−５−
クロロフェニル）−５−（２−ピリジル）−ＩＨ−１，
２，４−）リアゾール３、Ｒ１を１００−メタノールに
懸濁した懸濁液を、１．５１の臭化シアンで処理し、窒
素下で１８時間攪拌還流する。

１、４３　Ｉ！のトリエチルアミンを添加し、懸濁液を
１時間攪拌還流する。懸濁液を濾過し、固体をメタノー
ルおよびエーテルで洗浄する（ｍｐ、＞３３０’）。

その固体を１００−のメタノール中に懸濁し、等モル量
のメタンスルホン酸を添加し、混合物を一晩攪拌する。

生成物を採集し、メタノールで洗浄し、真空乾燥して純
粋な９−クロロ−５−イミノ−２−（２−ピリジル）−
５，６−ジヒドロ（１゜２．４））リアゾロ［１，５−
ｅ）キナゾリンメタンスルホネー）　（ｍｐ、２４８−
２５０°）を得る。

例２９−３６：例２８と同じ方法により　Ｒ２が水素を
表わしかつＸがＮｕを表わす式Ｉの下記化合物を、所要
のトリアゾールから製造する。ある例では、遊離塩基は
単離し、他の例ではメタンスルホネートと異なる塩を製
造する。

以下余白 例ｓｒ：ｘ、４１ｐの２−（２−フリル）−５−メチル
チオ［１，２，４））リアゾロ［１，５−ｃ）キナゾリ
ンを２００−のエタノールおよび１０〇−の７０チ水性
エチルアミンを含むステンレス調圧力容器に入れ、外温
１５０°まで加熱する。容器は７００　ｋＢｍの圧力に
達し、この圧力訃よび温度で１６時間保持する。容器を
冷却し、物質を減圧で濃縮乾固する。残留固体をメタノ
ールから再結晶して純粋な５−エチルイミノ−２−（２
−７１Ｊル）−５，６−ジヒドロ（１，２，４））リア
ゾロ［１，５−ｅ）キナゾリン（ｍｐ、１３３−１３５
°）を得る。

例３７−３９で用いる５−メチルチオ化合物は、次の方
法で製造する：１５、ＲＦの２−フラン酸ヒドラジド、
２０Ｉの２−シアノフェニルインチオシアネートおよび
６００ｍの乾燥ジオキサンの混合物を、窒素下で１時間
攪拌還流する。反応混合物を減圧で濃縮乾固し、残渣を
メタノールと共に粉砕し、固体を採集する。この中間体
（ｍｐ、＞３００’）３２．６．ｆを、２３０ｍのトリ
エチルアミン、１８００−のエタノールおよび７−のメ
タンスルホン酸の混合物に懸濁し、窒素下で２時間攪拌
還流し、減圧で濃縮して濃厚油とし、３００−のエタノ
ール中に取り入れ、そして結晶化が完了するまで攪拌す
る。粗製２−（２−フリル）−５−メルカプト（１，２
，４））リアゾロ（１，５−ｅ〕キナゾリン（ｍｐ、＞
３ｏｏ’）である固体を次の工程でそのまま使用する。

０、８３１１のナトリウムメトキシｒを２０−のメタノ
ールに溶解した溶液に、２．０ＩＩｉの前記メルカプト
化合物を添加し、数分間攪拌し、次いで、０、４７　ｍ
ｊの沃化メチルで処理する。溶液が生成し。

８０°浴温度で１時間加熱すると、濃厚沈殿が生成し、
これをさらにメタノールで希釈し、冷却し、そして風乾
する。固体（ｍｐ、１８８−１９０’）を採集し、メタ
ノールで洗浄しそして風乾する。

例３８二例３７と同様にして、２−（２−フリル）−５
−メチルチオ［１，２，４））リアゾロ〔１，５−ｃ）
キナゾリンを、エタノール中で４０チ水性メチルアミン
により、メタノール再結晶後２−（２−フリル）−５−
メチルイミノ−５，６−ジヒドロ［１，２，４））リア
ゾロ（１，５−ｅ）キナシリア（ｍｐ、１９３−１９５
°）に変換する。

例３９：例３７に同様にして、２−（２−フリル）−５
−メチルチオ［１，２，４］）リアゾロ〔１，５−ｃ〕
キナゾリンを、アンモニアを飽和したＯｏの水酸化アン
モニウム２００−と、ステンレス調圧力容器中で１５０
°、１．５ＭＰａで６時間にわたりて反応させ、メタノ
ール再結晶後２−（２−フリル）−５−イミノ−５，６
−ジヒドロ［１，２，４）トリアゾロ［１，５−ｃ〕キ
ナゾリン（ｍｐ、２８２−２８５°）を得る。

例４０：４、Ｒ１１の３−（２−メチルアミノフェニル
）−５−（２−フリル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール、２．１’ｌの臭化シアンおよび１５０−のメタノ
ールの混合物を、窒素下で１８時間加熱還流する。この
混合物を熱い間に濾過して６００ダの２−（２−フリル
）−６−メチル［１，２゜４〕トリアゾロ［１，５−ｅ
〕キナシリ、ンー５（６Ｈ）オン（２−メトキシエタノ
ール再結晶後ｍｐ−２３８、５−２４１，５°）を除去
する。冷却すると、白色固体が得られ、このものをメタ
ノール中に取り入れ、２、Ｒ−のトリエチルアミンで処
理し、２時間加熱還流し、冷水で希釈し、そして濾過に
より採集する。固体物質を２−メトキシエタノール−メ
タノール混合物から再結晶し、次いでメタノール中で冷
却中イソプロパツールを添加してメタンスルホネート塩
に変換する。次いで、この塩を数滴のメタンスルホン酸
を含有する３００−の水に取り入れ、濾過して不純物を
除去し、減圧蒸発して小容量とし、インゾロパノールを
添加して沈殿させる生成物を１００°で１８時間高真空
乾燥して純粋な２−　（２’−フリル）−５−イミノ−
６−メチル−５，６−ジヒドロ［：１．２．４〕トリア
ゾロ［１，５−ｅ）キナゾリンメタンスルホネー）〔ｍ
ｐ、２５９−２６３°）を得る。

出発物質は次の方法で製造する：１．４．５Ｍ’の２−
（メチルアミノ）安息香酸ヒドラジド（）〔＠ｔｔ＠ｒ
＠ｔａｔ、、ジエ、プラクト、ケム、（Ｊ、　Ｐｒａｋ
ｔｅｈｓｍ、）１１１　．３６−５３．（１９２５））
を、例１３に記載の如くして、１２．９１１のヒＰロク
ロリドから調製した２−７ランアミドで処理して所望の
トリアゾール（ｍｐ、１７９−１８３”）を、得る。

例４１ニステンレス調圧力容器（Ｉ）の５０−の濃水酸
化アンモニウム水溶液ＫＯ°でアンモニアガスを飽和さ
せ、１．２２　Ｎの５．９−ジクロロ−２−（２−テト
ラヒドロフリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−
ｅ］キナゾリンを添加する。この混合物を外温１５０°
で６時間にわたって加熱し、冷却しそして戸遇する。沈
殿を水洗し、高真空乾燥して純粋な９−クロロ−５−イ
ミノ−２−（２−テトラヒドロフリル）−５，６−’ジ
ヒドロ〔１゜２．４１）リアゾロ［１，５−ａ〕キナゾ
リン（ｍｐ、２０３−２０６°）を得る。

出発物質は次のようにして製造する：４５＋ｄのホスホ
リルクロライド、０．３１の１塩北隣および２．１Ｎの
例２６の生成物の混合物を、窒素下で室温で攪拌する。

５分後、１．２−のピリジンを滴下する。反応混合物を
１時間にわたって徐々に１１０’に加熱し、１１０°で
１６時間攪拌し、濾過し、そして減圧濃縮乾固する。残
渣を酢酸エチルに取り入れ、２Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、
硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、濃縮乾固する。酢酸エ
チルから再結晶すると、ジクロロ化合物は１５０−１５
２°で融解する。

以下余白 例４２：０６でアンモニアガスを飽和した濃水酸化アン
モニウム水溶液と５６７ｇの９−クロロ−２−（２−フ
リル）−５−メチルチオ（１，２，４）トリアゾロ（１
，５−ｅ）キナゾリンの混合物３００１１７をステンレ
ス調圧力容器に入れて外温１５０１１８時間加熱する。

この間圧力は１．７ＭＰａに上昇する。反応混合物を冷
却し、固体物質を採集し、水洗しそして風乾する。この
ようにして得られた９−クロロ−２−（２−７リル）−
５−イミツー５，６−ジヒドロ（１，２，４））リアゾ
ロ（１，５−ｃ）キナゾリン（ｍｐ、　　２６９−２７
１°　）を、１５０１ｔｌの２−メトキラエタノールに
再溶解してメタンスルホネート塩に変換し１次いで０．
６６ｍ１のメタンスルホン酸および２５ｍの乾燥エーテ
ルに溶解して例３２と同じ純粋な塩を得る。

出発物質は次の方法で製造する：４０．６ＪＩの２−ア
ミノ−５−クロルベンゾニトリルを４ＱＱｄの水に懸濁
させた懸濁液を、２０．３ｍのチオホスダンで窒素下で
激しく攪拌しながら滴下処理し、３時間激しく攪拌した
後、インチオシアネートを採集し、水洗し、次いでシク
ロヘキサンで洗浄しく２ｘ１００ｍ　）　、そして真空
乾燥する。１８．５１！のインチオシアネートおよび２
Ｂ、’ｌｌの２−フロイルヒドラジンをジオキサンに溶
解したものを窒素下で１時間還流し、冷却し、そして２
２．２−のトリエチルアミンおよび０．１　＋１１１の
メタンスルホン酸で処理する。２時間還流後１反応混合
物を減圧濃縮乾固し、３００ｄのイソ！ロノダノールに
懸濁し。

１時間激しく攪拌する。固体を採集し、風乾し。

そしてこのようにして得られた９−クロロ−２−（２−
フリル）−５−チオノ−５，６−ジヒドロ（１，２，４
））リアゾロ（１，５−ａ”ｌキナゾリンを次の工程で
そのｉｔ用いる。

１７、７１の９−クロロ−２−（２−フリル）−５−チ
オノ−５，６−ジヒドロＣＩ　、２．４））リアゾロ（
１，５−ｃ）キナゾリン、２００＃Ｉｊのメタノールお
よび３１．４１ｉのナトリウムメトキシドの混合物を、
窒素下で室温で５分間攪拌し１次いで３．７−の沃化メ
チルで滴下処理する。２０Ｇｄのメタノールを添加し、
反応混合物を窒素下で外温８０″で２時間攪拌し、冷却
し、セして９−り党目−２−（２−フリル）−５−メチ
ルチオ〔１゜２．４］）リアゾロ（１，５−ｅ）キナゾ
リンを採集し、水洗しそして風乾する（　ｔｎＰ、２０
２−２０７つ。

例４３ｍ例４２と同様にして、２−（２−（Ｎ−メチル
ピペリジル））−５−メチルチオ（１，２゜４〕トリア
ゾロ（１，５−ｃ）キナゾリンを、５−イミツー２−（
２−Ｎ−メチルピペリジル）〕−５，６−ジヒドロ（１
，２，４））リアゾロ（１，５−ｅ）キナゾリン（ｍｐ
、１９３−１９４°）に変換する。メチルチオ化合物（
ｍｐ、１４２°）を、例４２と同様にして０−シアノフ
ェニルイソチオシアネートおよびＮ−メチルピペプリニ
ン酸ヒドラジドから生成するメルカグト化合物から製造
する。

例４４ｍ例４２と同様にして、２−（２−（Ｎ−メチル
ピロリル））−５−メチルチオ（１，２゜４コトリアゾ
四（１，５−ｅ）キナゾリンを、５−イミノ−２−（２
−Ｎ−メチルピロリル）〕−５，６−ジヒドロ（１，２
，４））リアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン（ｍｐ、　
２５１−２５４°）に変換する７出発物質は１例４２と
同様にして０−シアノフェニルイソチオシアネートおよ
びＮ−メチルピロール−２−カルーン酸ヒドラジドから
出発して製造する。

例４５：例３９に記載のようにして５−クロロ−２−イ
ンチオシアナトベンゾニトリルおよび２−ビロールカル
？ヒドラジドから製造した２−（２−ピロリル）−５−
チオノ−５，６−ジヒド党（１，２，４））リアゾロ（
１，５−ａ）キナゾリンを、０６でメチルアミンガスを
飽和した４０％水性メチルアミン２２５ｄを含むステン
レス調圧力容器に入れ、外温１５０°で６時間加熱する
。反応混合物を室温に冷却し、固体を採集し、水洗し。

風乾する。水性メタノール、次いで水から再結晶すると
、純粋な５−メチルイミノ−５，６−シヒドロー２−（
２−ピロリル）〔１，２，４〕トリアゾロ（１，５−ｅ
）キナゾリン（ｍｐ、２２０−２２１°）が得られる。

例４６：例３９と同様にして、３−フラン酸ヒドラジド
を５−クロロ−２−シアノフェニルインチオシアネート
と反応させて、２−（３−フリル）−５−メルカプト（
１，２，４））リアゾロα＃５−ｅ）キナゾリン（ｍｐ
、＞３ｏｏ°）を得、これを５−メチルチオ化合物１次
いで９−クロロ−２−（３−フリル）−５−イミノ−５
，６−ジヒドロ（１，２，４））リアゾロ（１，５−ｅ
）キナゾリンに変換し、メタンスルホネート塩（ｍｐ、
２９（）−２９２°）として精製する。

例４７：例１３と同様にして、例４６のイミノ化合物の
製造からの母液の蒸発によりて得られる。

３−（２−アミノ−５−クロ四フェニル）−５−（３−
フリル）−１Ｈ−１，２，４−）リアゾールを、ジメチ
ルアセトアミド−水から再結晶後９−り四ロー２−（３
−フリル）〔１，２，４））リアゾａ（１＊５−ｅ）キ
ナゾリン−５（６Ｈ）オン（ｍｐ、＞ａｓｏ’）に変換
する。

例４８：５．７ｊ’の９−クロロ−２−（２−フリル）
−５−メチルチオ（１，２，４））リアゾロ〔１，５−
ｅ）キナゾリンと４０ｍのシクロヘキシルアミンの混合
物を、窒素下で６時間還流する。この混合物を冷却し、
固体を採集し、エタノールから再結晶して純粋な９−ク
ロロ−５−シフ四へキシルアミノ−２−（２−フリル）
〔１，２，４））リアゾロ（１，５−ｅ）キナゾリン（
ｍｐ　、　１５８−１６０６）ｔ−得る。

例４９：５．６．Ｆの９−クロロ−２−（２−フリル）
−５−メルカプト（１，２，４））リアゾロ〔１゜５−
ｃ〕キナゾリンと４０ａ／のアニリンの混合物を窒素下
で１５０′で６６時間攪拌する。この混合物を回転蒸発
器上で水ｆンプ真空下で加熱して残留アニリンを除去し
、水性エタノールから再結晶して純粋な９−クロロ−２
−（２−フリル）−５−フェニルイミノ−５，６−ジヒ
ドロ（１，２゜４〕トリアゾロ（１，５−ｃ）キナゾリ
ン（ｍｐ−２３１−２３３°）を得る。

例５０：例３７と同様にして、１．０６Ｊ’の９−クロ
ロ−２−（２−フリル）−５−メチルチオ〔１゜２．４
））リアゾロ（１，５−ｅ）キナゾリンを、ステンレス
調圧力容器中で５０ｍのイソプロピルアミンと１５０°
（外部温度）で６時間反応させて。

９−クロロ−２−（２−フリル）−５−イソグロールイ
ミノ−５，６−ジヒドロ（１，２，４））リアゾ’（１
ｓ５−ｅ）キナプリンを得、これをエタノール再結晶に
よ〕精製する（ｍｐ、１４０−１４１つ。

例５１：　Ｂｒ＠ａｋｉｎｋ　ａｎｄ　Ｖ＠ｒｋａｄｅ
、レク、トラツ。

キム（Ｒｏｅ、　ｔｒａｖ、ｃｈｉｍ、）７９．４４３
（１９６０）に記載の如くして製造され九Ｎ−カルペト
キシアントラニロニトリル１．９Ｎ、１．２６７Ｆの２
−フラン酸ヒドラジド、５０１ｊの２−メトキシエタノ
ールおよ０１＋ｊのトリーｎ−プロビルアミンの混合物
を、窒素下で２０時間加熱還流する。溶剤の一部（３０
ｍ）を留去し、混合物を冷却する。白色結晶を採集し、
メタノールで洗浄し、７！ｃ空乾燥して純粋な２−（２
−フリル）〔１，２，４））リアゾロ（１，５−＠）キ
ナゾリン−５（６Ｈ）オン（ｒｎｐｓ３３８−３４３°
）を得る。

以下余白 例５２：例５１と同様にして、４．２ＩｉのＮ−カルが
メトキシ−５−クロロ−２−アミノベンゾニトリルおよ
び３．４１の３−クロロベンズヒドラジドから、９−ク
ロロ−２−（３−クロロフェニル）−（１，２，４）ト
リアゾロ（１，５−ｅ）キナゾリン−５（６Ｈ）オン（
ｍｐ）３５０”）を製造する。ウレタン出発物質は、１
５．６ＪＦの２−アミノ−５−クロロベンゾニトリル、
２００１１１７のエチルメチルケトンおよび１ＯＮの重
炭酸ナトリウムを８．４−のメチルクロロホルメートと
窒素下で８０６で４２時間反応させて調製する０反応混
合物を冷却し、濾過して無機物質を除去し、減圧濃縮乾
固シ、ソしてクロロベンゼン−シクロヘキサン混合物か
ら再結晶して生成物（ｍｐ。１２７−１３２″′）を得
る。

例５３：例５２と同様にして、４．２Ｊ’のＮ−カルデ
メトキシ−５−クロロ−２−アミノベンゾニトリルを、
０．３１＋１１のトリーｎ−プロピルアミンを含む１０
０３１７の２−メトキシニチノール中で３．１１の２−
フルオロベンズヒドラジドと窒素下で還流させて２４時
間反応させ、例２２に記載の物質と同じ純粋な９−クロ
ロ−２−（２−フルオロフェニル）〔１，２，４））リ
アゾロ［−１，５−ｅ］キナゾリン−５（６Ｈ）オンを
得る。

例５４：３．Ｏｊ’のエチル−Ｎ−（２−シアノフェニ
ル）ｆ＃ｔｊルパメー）、１、Ｒ３．Ｆの２−フラン酸
ヒドラジド、　　２１Ｒ１のトリーｎ−プロピルアミン
および５０ｍの２−メトキシエタノールの混合物を、窒
素下で１８時間還流する。反応混合物を減圧濃縮して濃
厚油とする。とのものはメタノールで処理すると結晶化
する。固体は例３７に：記載の２−（２−フリル）−５
−メルカプト（１，２゜４〕トリアゾロ（１，５−ｃ）
キナゾリンのサンプルと同じである。

チオカルバメートは、０−シアノフェニルイソチオシア
ネートを過剰の無水エタノール中で窒素化で一晩還流す
ることにより製造される。室温で濾過後、Ｆ液を減圧濃
縮乾固し、残留固体をシクロヘキサンから再結晶してチ
オカル／ぐメート（呻。

８７−８９°）を得る。

例５５：１５Ｎの９−クロロ−２−（２−７リル）−５
−チオシアナト（１，２，４））リアゾロ（１，５−ｅ
）キナゾリンを２００−の１．３−ジメチルイミダゾリ
トンに溶解した溶液を水浴で冷却し、その溶液にアンモ
ニアガスを１時間３０分にわたって泡立たせる。周囲温
度で１時間以上後、混合物を５００−の水で希釈し、固
体を採集し、少量の水を添加した２−メトかジェタノー
ルから再結晶する。１００’／２６Ｐａ　ｆ１８時間乾
燥後、純粋な９−クロロ−２−（２−フリル）−５−イ
ミノ−５，６−ジヒドロ（１，２，４））リアゾロ（１
，５−ｅ）キナゾリン（ｍｐ、２７９−２８０°）を得
る。

出発物質は本質的にＶｌａｔｔａｓ・ｔａｌ、、ジェー
。

ヘテロシクリックケム、（Ｊ、　Ｈ＠ｔｅｒｏｃｙｅｌ
ｉｃＣｈｅｍ、）２０．１２８７（１９８３）Ｋ記載の
如くして製造し、次の通りであるニア９０ダの水素化ナ
トリウム（油中５０％）を４０−の乾燥テトラヒドロフ
ランに懸濁した懸濁液に、５ＩＩの９−クロロ−２−′
　（２−フリル）−５−チオノ−５，６−ジヒドロ（１
，２，４））リアゾロ゛（１，５−ａ：ｌキナゾリンを
窒素雰囲気中で少しずつ添加する。この混合物を窒素下
で２時間攪拌し、外部温度Ｏ０に冷却し、１，７５１１
の臭化シアンを１５−のテトラヒドロフランに溶解した
溶液で窒素下で滴下処理する。

仁の混合物を水浴中で１時間３０分攪拌し、１０〇−の
水で希釈し、１００−ずつの酢酸エチルで３回抽出する
。併合した有機抽出液を濾過し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧濃縮乾固して十分な純度の所望のチオシア
ナト化合物を得る。２−メトキシエタノールから再結晶
すると、純粋なサンプル（ｍｐ、２１８２２０’）６五
得られる。

例５６：１．７９ＪＩのＮ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−
クロロ−２−シアノフェニル）尿素、１．０５１１の２
−フラン酸ヒドラジドおよび２５Ｗ１１の２−メトキシ
エタノールの混合物を、窒素下で２０時間還流する。混
合物を冷却し、結晶９−クロロ−２−（２−フリル）〔
１，２，４））リアゾロ〔ｌ。

５−Ｃ〕キナゾリン−５（６Ｈ）オンを採集し、水洗し
、次いでメタノールで洗浄し、そして真空乾燥する。こ
の物質は例１８で得た物質と同じである。

出発尿素は、２．７Ｉの４、−クロロ−２−シアノフェ
ニルイソシアネートを１００ｍ１Ｆの暖いトルエンに溶
解し、次いでトルエン中１７．６＊ジメチルアミン２０
ｍで窒素下で室温で２０時間にわたって処理することに
より調製する。これを減圧および５０ｅ′以下の温度で
濃縮乾固して、固体物質を得、これをシクロヘキサンか
ら再結晶して純粋な尿素（ｍｐ、９５−９７＠）を得る
。

ロベンズヒドラジド、１−のトリーｎ−プロビルアミン
および５０ｄの（Ｒ８）　−１−メトキシ−２−グロノ
辛ノールの混合物を窒素下で２０時間攪拌環流する。こ
れを冷却し、５０ｍのメタノールで処理し、そして戸遇
する。白色沈殿をメタノールで洗浄し、ジメチルアセト
アミド−エタノールから再結晶して３５０６以上で融解
する純粋な２−（２−フルオロフェニル）−９−二トロ
（１，２，４）トリアゾａ（１，５−ｅｌキナゾリン−
５（６Ｉ（）オンを得る。

例５８：２．９の９〜クロロ−２−（２−フリル）−５
−チオシアナト［１，２，４］）リアゾロ（１，５−ｅ
）キナゾリンを２８１ＲＩの１，３−ジメチルイミダゾ
リドンに溶解した溶液を、２−のｔ−ブチルアミンに添
加する。混合物を窒素下で３時間攪拌し、次いで２０−
のエタノールで希釈し、そして２０ＷＬｌの水で処理す
る。得られた沈殿を採集し、２−メトキシエタノールか
ら再結晶し、そして高真空乾燥して純粋な５−ｔ−ブチ
ルアミノ−９−クロロ−２−（２−７リル・）〔１，２
゜４〕トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン（ｍｐ−）
３３０’）を得る。　　　　゛ 例５９：例５８のｔ−ブチルアミ／をエタノールアミン
に代えると、同じ様にして９−クロロ−２−（２−７リ
ル）−５−ヒドロキシエチルアミノ（１，２，４））リ
アゾロ［１，５−ｅ］キナゾリン（ｔｆｌｐ、　２１４
−２１７°）が得られる。

例６０：１．４５１１の５，９−ジクロロ−２−（２−
フリル）［１，２，４］）リアゾロ（１，５−Ｃ〕キナ
ゾリンを乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ　）　Ｋ
溶解した溶液に５０’でメチルアミンガメを４０分忙わ
たりて添加する。この混合物を濃縮乾固し、水と共に粉
砕り、、Ｆ遇して白色固体を得る。

これを熱トルエ／に溶解して再結晶し、数分加熱して共
沸蒸留忙より水を除去した後、冷却中シクロヘキサンを
添加する。かくして、純粋な９−クロロ−２−（２−フ
リル）−５−メチルアミノ（１，２，４））リアゾロ（
１，５−ｅ）キナゾリン（ｍｐ、　　１６６−１６８’
）が得られる。

出発物質は次の方法で製造する。１５Ｊ’の９−クロロ
−２−（２−フリル）〔１，２，４））リアゾロ（１＊
５−ｅ）＄ナシリアー５（６Ｈ）オフ（例１８）！＝２
７５１１Ｌｌのフェニルホスホニックジクロライドの混
合物を、１８２−１８７＠で２４時間加熱する。過剰溶
剤を真空下で留去し、残渣を冷却し、そして７５０−の
塩化メチレンと共に粉砕する。これを加熱して還流し、
残留出発物質を濾過により除去する。Ｆ液を木炭で処理
し、珪藻土で濾過し、そして減圧で少容量Ｋｌ！Ｉ縮す
る。

ジクロロ化合物は０＠で結晶化する（ｍｐ、２４２−２
４２、５＠、分解）。

以下余白 例６１：前述した５、９−ジクロロ化合物を過剰の濃水
酸化アンモニウム溶液と氷−冷却下で反応させ、そして
反応混合物を水で希釈すると、９−クロロ−２−（２−
フリル）−５−イミノ−５゜６−ジヒドロ（１，２，４
））リアゾロ〔１，５−ｅ）キナゾリン（ｍｐ、２７６
−２７８°）が得られる。

例６２：４．９．９’の２−（５−プロモー２−フリル
）−９−クロロ−５−チオシアナト（１，２，４）トリ
アゾロ（１，５−ｅ）キナゾリンを８０１１１ｊのテト
ラヒドロ７ランに溶解した溶液に、アンモニアガスを氷
冷却下で１．３時間にわたって添加する。

生成する沈殿を採集し、テトラヒドロフランで洗浄し、
Ｎ、Ｎ−ツメチルアセトアミドから再結晶し、１００℃
で高真空乾燥して純粋な２−（５−プロモー２−フリル
）−９−クロロ−５−イミノ−５゜６−ジヒドロ（１，
２，４］）リアゾロ〔１，５−ｅ）キナゾリン（ｍｐ２
８２−２８３’）を得る。

出発物質Ｆｉ次の方法で製造する：６ｇの５−プロモー
２−フラン酸ヒドラジド（Ｂｌｏｍｑｕｌｓｔ　ａｎｄ
Ｓｔ＊ｖｅｎｓｏｎ、ジエー、アム、ケム、ソシ、（Ｊ
。

Ａｍ、Ｃｈ＠ｍ、Ｓｏｃ、）　５６　、１４８　（１９
３４）Ｋ記載の如くして調ＪＢＩ）、５、ＲＪ’の４−
クロロ−２−シアノフェニルイソチオシアネートおよび
７０酎のＮ−メチルピロリドンの混合物を１ｗ１素下で
１５００で４時間にわたって攪拌し、３００Ｍの氷−水
と１００１のイソグロノ９ノールの混合物中で急冷し、
沈殿を採集し、フィルター上でプレスして出来るだけ乾
燥する。この沈殿を１５０ｘｊの熱ジオキサンＶＣ＠解
し、濾過し、約２Ｑｄ４Ｃ濃縮し、冷却し、そして１０
０ｍ１４のメタノールで処理して純粋な２−（５−プロ
モー２−）１Ｊル）−９−クロロ−５−メルカプト（１
，２，４））リアゾロ（１，５−ｃ）キナゾリン（ｍｐ
、２７３−２７６°）を得る。次いで、５−メルカプト
化合物を例５５と同様にして５−チオシアナト化合物和
変換する。

例６３：１５．ＩＡＩの３−（２−アミノ−５−クロロ
フェニル）−５−（２−フリル）−１、２，４−トリア
ゾール（例１８からの中間体）を３００μのイソグロノ
９ノールでスラリー化したスラリーに、　７．４ｙｎｌ
の５０％水性シアナミド、次いで３．７１の濃硫酸と４
Ｍの水の混合物を攪拌しながら添加する。この混合物を
、６時間加熱還流し、室温に冷却し、そして１０９６水
酸化ナトリウム水浴液を添加してスラリーの−を７に調
節する。混合物を水浴中で冷却し、５＠で３０分攪拌す
る。沈殿を採集し、冷無水エタノールで洗浄し、そして
８０１１で１８時間真空乾燥する。

粗製固体を２４０ＭｃＤ氷酢＃に１１０−１１５’で溶
解し、木炭で処理し、そして熱いうちに珪藻土で濾過す
る。Ｆ液を室温に冷却し、１時間攪拌し、固体を採集し
、８０ｊｌｊずつの水で３回洗浄し、次いで４０継の無
水エタノールで洗浄し、８ｏ６で１８時間真空乾燥して
例６１のものと同一の純粋な９−クロロ−２−（２−フ
リル）−５−イミノ−５，６−ジヒドロ（１，２，４）
）リアゾロ（１，５−ｅ）キナゾリンを得る。

出発物質は例１３と別のルートで製造することが出来る
：　４７．５５　Ｉｉの２−（エトキシカルがニルアミ
ノ）ベンゾニトリル（例５１）を１００１１１ＪのＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドＫｆｉ解した溶液に、塩素が
スを内部温度を３０°±２１′　に維持するような速度
で激しく攪拌しながら泡立たせる。

ＨＰＬＣ分析によって出発物質がもはや存在しなくなり
たら１次に攪拌混合物に窒素を泡立たせ１次いで２００
１１ｊの水を冷却で滴下する。生成物を採集し、水洗し
、そして５０−６０°で１６時間真空乾燥する。得られ
た５−クロロ−２−（エトキシカル？ニルアミノ）ベン
ゾニトリル（ｒｎｌ）、１２６−１２９０）を水性エタ
ノールから再結晶して純粋な物質（呻・１３１−１３３
°）を得る。１５Ｆのこのウレタンを、８．４２ｊ’の
２−ブラン酸ヒドラジドおよび７５１Ｒ１のＮ−メチル
ピロリドンと一緒にし、水分離器を有する装置で１６０
’（浴温）で５時間にわたって攪拌する。ある溶剤は蒸
留物となって排出される。溶液を冷却し、温度が低下す
るＫつれて１５０１１の水を徐々に添加する。室温で、
生成物を採集し、Ｚｏｏｍの水で洗浄し、次いで５０ｖ
のイソゾロパノールで洗浄し、７０−７５０で１６時間
真空乾燥する。生成物である９−クロロ−２−（２−フ
リル）〔１，２，４）トリアゾロ（１，５−ｅ）キナゾ
リン−５（６Ｈ）オンは、例１８で得られたものと同じ
であ“る、この生成物６０．Ｆを３３０ｖのエチレング
リコール中で攪拌し、１７．１．９の水酸化ナトリウム
を５５Ｍの水Ｋｆｌ解した溶液で処理する。全体を１９
時間攪拌還流し、室温に冷却し、そして３３０ｇの水で
処理する。得られたスラリーの−を、氷酢酸を添加して
６．５−７．ＯＪＣ！１１１節する。スラリーを１５分
以上攪拌し、固体を採集し、５Ｑｘｉｌずつの水で３回
洗浄し、８０”ｔ’　１６時間にわたって真空乾燥して
例１８で用いた中間体と同じ純粋な３−（２−アミノ−
５−クロロフェニル）−５−（２−フリル）−１，２，
４−）リアゾールを得る。

例６４：次のような処方で各々５０ｒｌｖの活性成分′
　を含有する１０，０００個の錠剤の調製：ラクトース
　　　　　　　　　　　　７０７．００．ｆトウモロコ
シ殿粉　　　　　　　　　　７５．００．ｆＩリエチレ
ングリコール６，０００　　　　　７５．０ＯＦタルカ
ムノ々ウダー　　　　　　　　　７５．００　、ｆステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　　１８．ＯＯ，Ｆ
精製水　　　　　　　　　　　　　ｑ−１・方法：すべ
ての粉末を０．６簡の目を有する篩に通す８次いで、医
薬物質、ラクトース、タルカム、ステアリン酸マグネシ
ウムお工び殿粉の棒を適当なミキサーで混合する。殿粉
の他の半分を４０履ｅの水に懸濁し、Ｒ濁液をポリエチ
レングリコールを１５０ｇの水に浴解した沸騰溶液に添
加する。

生成したペーストを粉末に添加し、必要なら追加量の水
と共に粒状化する。粒状体を３５″で一晩乾燥し、１．
２−の目を持った篩上で破壊し、凹状ポンチを用いて圧
縮して錠剤とし、上部を二分する。

例６５：次のような処方で各々２０Ｉｎ９の活性成分を
含有する１０．０００個のカプセルのｖＩ４ｓ：ラクト
ース　　　　　　　　　　　１，７００．００　Ｎタル
カムノ量ウダー　　　　　　　　　　１００．００Ｊ’
方法：すべての粉末を０．６■の目を有する篩に通す。

次いで、医薬物質を適当表ミキサーに入れ、まず夕・ル
カムと、次いでラクトースと均質になるまで混合する。

カプセル充填機を用いて４３カプセルに各々２００ｒｎ
ｇを充填する。

この例で述べた活性成分の代りに、本発明の化合物、特
に例１〜６３の化合物の各々を用いて類似の方法で錠剤
またはカプセルを襲造することが出来る。

例６６二本発明の化合物は、アデノシン受容体活性を有
する。アデノシンＡ−１受容体活性は。

Ｓｅｈｍａｂ＊、　Ｖ、およびＴｒｏＩｔ、Ｔ、　（１
９８０）。

Ｃｈａｒａａｔｓｒｌｚｍｔｌｏｎ　ｏｆ　ａｄ＠ｎｏ
ｓｉｎ＠ｒ＠ｃ＠ｐｔｏｒｓＩｎ　　ｒａｔ　　ｂｒａ
ｉｎ　　ｂｙ　　（）　　（：’！Ｈ）Ｎ’−Ｐｈ＠ｎ
ｙｌｌｓｏ−ｐｒｏｐｙｌａｄｓｎｏｓｌｎｅ　、ナウ
ニンーシュミーデベルグスアーキ７７　マ’３−ｋ　（
Ｎａｕｎｙｎ−８ｅｈｍｌ＊ｄｅｂ＠ｒｇ’５Ａｒｃｈ
　Ｐｈａｒｍａｅｏｌ）　３１３　’、　１７９、の方
法により　（’Ｈ）−Ｒフェニルイソプロピルアデノ゛
シン（Ｒ−ＰＩＡ　）の結合を用いて測定し、Ａ−２受
容体活性はモルモット脳調合物においてアゴニストとし
てアデノシンを用いて測定する。

３３　　　　　　３５／２３　　　　　　　７、Ｒさら
に、本発明の化合物はベンゾジアゼピン活性を有する。

前記活性すなわちメトラゾール秦間発作遮断とラットロ
トａツド（ｒｏｔｏｒｏｄ）性能の拮抗作用に関してゾ
アゼノンムとの化合物相互作用な指摘する試験を次のよ
うにして行う。

ペンチレンチトラゾールを静脈内に投与して生じた癲間
発作を、抗痙筆削お工び最吃知られている抗不安薬を含
む種々の試薬によシ遮断される。

被検薬がペンチレンチトラゾーンＶＣよって生じる癲間
発作金防止する能力は、抗痙筆性および潜在的な抗不案
（ａｎｘｌｏｌｙｔｌｅ　）活性を指摘するものとして
説明される。雄の（ＲＷウィスター（チャールスリバー
）ラット（１２０−１７０＃）を試験前ＧＣ１８時間絶
食させるが、しかし水は任意に飲ませる。被検化合物の
投与後指定時間に、−２ンチレンテトラゾールの水溶液
を体重１にｇ当シ２．５ｒｕｇの容量で２４■／ゆ投与
量にて静脈（尾側静脈）内に投与する。次いで、ラット
を直ちに樹脂ガラスシリンダーに入れ、少なくとも５秒
間持続の間代性癲間発作について６０秒間観察する間代
性癲間発作を示さないラットは保護さｎたと考えられる
。被検化合物は、５　％　（ｖ／ｖ　）　ＰＥＧ　−４
００および０６３４％（Ｗ／ｖ）トウイーン８０を含有
する３　％　（ｗ／ｖ　）コロイドトウモロコシ殿粉懸
濁液として調製し、体重１にｇ当り１０Ｍの容量で経口
挿賃によシ、または体重１ゆ当り１■の量で腹腔内に投
与する。インチレンチトラゾール誘発癲間発作に関する
限界変化は、試験薬またはビヒクルの単一投与量で前処
理したラットの種々の群に、穐々の量の痙筆削を投与す
ることにより測定する。

概算ＥＤ５ｏ値をプロビット法［：　Ｆｌｎｎｅｒｙ＊
　Ｄ、”（１９７１）プロビットアナリシス（Ｐｒｏｂ
ｌｔＡｎａｌｙｓｌｇ　）第３版、（ａｍｂｒｌｄｇｅ
　ＵｎｌｖｅｒｓｌｔｙＰｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｌｄｇ
ｅ、　ＵＫ）　　Ｉ／Ｃより計算する。

前記試験において４−１３ｒＱ／に９の工Ｃ５ｏを有す
る例３３の化合物は本発明を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、後記式（ I ）の化合物、またはその塩：▲数式、
   化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、Ｒ＾１は、フェニルであるかまたは低級アル
   キル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲノまたはト
   リフルオロメチルにより置換されたフェニルであるか；
   またはＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原
   子を有する５員芳香族性または部分飽和もしくは全飽和
   複素環基、またはＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個
   のヘテロ原子を有する６員芳香族性または部分飽和もし
   くは全飽和複素環基を表わし、この際、前記複素環基は
   環炭素原子によってトリアゾロキナゾリン核に結合され
   ており、また前記複素環基は非置換であるかまたは低級
   アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲノまたはヒドロ
   キシ−低級アルキル基によって置換されているものとし
   ；Ｒ＾２は水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アル
   キル、低級アルケニル、アリール−低級アルキル、アリ
   ール−低級アルケニルまたはアリールを表わし；環Ａは
   非置換であるかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、
   ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、
   アミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル
   、低級アルキルスルホニルまたはアリール−低級アルコ
   キシによって置換されているものとし；およびＸは、Ｏ
   、ＳまたはＮ−Ｒ＾３（Ｒ＾３は水素、低級アルキル、
   アリール−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケ
   ニル（二重結合は少なくとも１個の飽和炭素原子によっ
   て窒素原子と分離されている）、低級アルキニル（三重
   結合は少なくとも１個の飽和炭素原子によって窒素原子
   と分離されている）、アリール、アミノ−低級アルキル
   、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキ
   ルアミノ−低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキル
   を表わす）を表わす〕。 ２、Ｒ＾１がフェニルまたは低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびトリフルオロメチル
   から選ばれる１〜３個の基によって置換されたフェニル
   を表わすか；またはＲ＾１がＮ、ＯおよびＳから選ばれ
   る１〜３個のヘテロ原子を有する５員芳香族性または部
   分または全飽和複素環基またはＮ、ＯおよびＳから選ば
   れる１〜４個のヘテロ原子を有する６員芳香族性または
   部分または全飽和複素環基を表わし、この際、前記複素
   環基は環炭素原子によってトリアゾロキナゾリン核に結
   合されており、また前記複素環基は非置換であるかまた
   は低級アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンによって置
   換されており；Ｒ＾２が水素、低級アルキル、アリール
   −低級アルキル、低級アルケニル、アリール−低級アル
   ケニルまたはアリールを表わし；ＸがＯ、ＳまたはＮ−
   Ｒ＾３（Ｒ＾３は水素、低級アルキル、アリール−低級
   アルキル、アミノ−低級アルキルまたは低級アルキルア
   ミノ−低級アルキルを表わす）を表わし；そして環Ａが
   非置換であるかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、
   ヒドロキシ、ハロゲノまたはトリフルオロメチルから選
   ばれる１〜３個の基によって置換されているものとする
   、特許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）の化合物、
   またはその医薬として許容出来る塩。 ３、Ｒ＾１がフェニルまたは低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびトリフルオロメチル
   から選ばれる１〜３個の基によって置換されたフェニル
   ；またはＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ
   原子を有する５員芳香族性複素環基またはＮ、Ｏおよび
   Ｓから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する６員芳香
   族性複素環基を表わし、この際、前記芳香族性複素環基
   は環炭素原子によって結合されており、また、前記芳香
   族性複素環基は非置換であるかまたはヒドロキシ、低級
   アルキルまたはハロゲノによって置換されており；Ｒ＾
   ２が水素、または低級アルキルを表わし；Ｘが酸素また
   はＮ−Ｒ＾３（Ｒ＾３は水素または低級アルキルを表わ
   す）を表わし；そして環Ａが非置換であるかまたはハロ
   ゲノまたは低級アルキルから選ばれる１〜３個の基によ
   って置換されているものとする、特許請求の範囲第１項
   に記載の式（ I ）の化合物、またはその医薬として許
   容出来る塩。 ４、Ｒ＾１がフェニルまたは低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびトリフルオロメチル
   から選ばれる１〜３個の基によって置換されたフェニル
   を表わし；Ｒ＾２が水素または低級アルキルを表わし；
   Ｘが酸素を表わし；そして環Ａが非置換であるかまたは
   ハロゲノまたは低級アルキルから選ばれる１〜３個の基
   によって置換されている、特許請求の範囲第１項に記載
   の式（ I ）の化合物、またはその医薬として許容出来
   る塩。 ５、Ｒ＾１が、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個の
   ヘテロ原子を有する５員芳香族性複素環基またはＮ、Ｏ
   およびＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する６
   員芳香族性複素環基を表わし、この際、前記芳香族性複
   素環基は環炭素原子によって結合されており、また前記
   芳香族性複素環基は非置換かまたはヒドロキシ、低級ア
   ルキル、またはハロゲノによって置換されており；Ｒ＾
   ２が水素または低級アルキルを表わし；ＸがＮ−Ｒ＾３
   （Ｒ＾３は水素または低級アルキルを表わす）を表わし
   ；そして環Ａが非置換であるかまたはハロゲノまたは低
   級アルキルから選ばれる１〜３個の基によって置換され
   ている、特許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）の化
   合物、またはその医薬として許容出来る塩。 ６、Ｒ＾１がフェニルまたはハロゲノによって置換され
   たフェニルまたはフリルを表わし；Ｒ＾２が水素を表わ
   し；Ｘが酸素またはＮＨを表わし；そして環Ａが８また
   は９位でハロゲンで置換されている、特許請求の範囲第
   １項に記載の式（ I ）の化合物、またはその医薬とし
   て許容出来る塩。 ７、Ｒ＾１がハロゲノによって置換されたフェニルを表
   わし；Ｒ＾２が水素を表わし；Ｘが酸素を表わし；そし
   て環Ａが８または９位でハロゲンによって置換されてい
   る、特許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）の化合物
   、またはその医薬として許容出来る塩。 ８、Ｒ＾１がフリルであり；Ｒ＾２が水素を表わし；Ｘ
   がＮＨを表わし；そして環Ａが８または９位でハロゲン
   により置換されている、特許請求の範囲第１項に記載の
   式（ I ）の化合物、またはその医薬として許容出来る
   塩。 ９、９−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）〔１，
   ２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５（６
   Ｈ）オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物また
   はその医薬として許容出来る塩。 １０、９−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）〔１
   ，２，４〕トリアゾロ（１，５−ｃ〕キナゾリン−５（
   ６Ｈ）オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物ま
   たはその医薬として許容出来る塩。 １１、９−クロロ−２−（２−フリル）−５−イミノ−
   ５，６−ジヒドロ〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−
   ｃ〕キナゾリンである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物またはその医薬として許容出来る塩。 １２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、Ｒ＾１はフェニルであるかまたは低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲノまたはトリ
   フルオロメチルにより置換されたフェニルであるか；ま
   たはＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子
   を有する５員芳香族性または部分飽和もしくは全飽和複
   素環基、またはＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の
   ヘテロ原子を有する６員芳香族性または部分飽和もしく
   は全飽和複素環基を表わし、この際、前記複素環基は環
   炭素原子によってトリアゾロキナゾリン核に結合されて
   おり、また前記複素環基は非置換であるかまたは低級ア
   ルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲノまたはヒドロキ
   シ−低級アルキル基によって置換されているものとし；
   Ｒ＾２は水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキ
   ル、低級アルケニル、アリール−低級アルキル、アリー
   ル−低級アルケニルまたはアリールを表わし；環Ａは非
   置換であるかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
   ドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ア
   ミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、
   低級アルキルスルホニルまたはアリール−低級アルコキ
   シによって置換されているものとし；およびＸは、Ｏ、
   ＳまたはＮ−Ｒ＾３（Ｒ＾３は水素、低級アルキル、ア
   リール−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニ
   ルに重結合は少なくとも１個の飽和炭素原子によって窒
   素原子と分離されている）、低級アルキニル（三重結合
   は少なくとも１個の飽和炭素原子によって窒素原子と分
   離されている）、アリール、アミノ−低級アルキル、低
   級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルア
   ミノ−低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキルを表
   わす）を表わす〕 で表わされる化合物またはその医薬として許容できる塩
   を、適当な医薬キャリアと混合して含んでなる医薬組成
   物。 １３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、Ｒ＾１は、フェニルであるかまたは低級アル
   キル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲノまたはト
   リフルオロメチルにより置換されたフェニルであるか；
   またはＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原
   子を有する５員芳香族性または部分飽和もしくは全飽和
   複素環基、またはＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個
   のヘテロ原子を有する６員芳香族性または部分飽和もし
   くは全飽和複素環基を表わし、この際、前記複素環基は
   環炭素原子によってトリアゾロキナゾリン核に結合され
   ており、また前記複素環基は非置換であるかまたは低級
   アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲノまたはヒドロ
   キシ−低級アルキル基によって置換されているものとし
   ；Ｒ＾２は水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アル
   キル、低級アルケニル、アリール−低級アルキル、アリ
   ール−低級アルケニルまたはアリールを表わし；環Ａは
   非置換であるかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、
   ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、
   アミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル
   、低級アルキルスルホニルまたはアリール−低級アルコ
   キシによって置換されているものとし；およびＸは、Ｏ
   、ＳまたはＮ−Ｒ＾３（Ｒ＾３は水素、低級アルキル、
   アリール−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケ
   ニル（二重結合は少なくとも１個の飽和炭素原子によっ
   て窒素原子と分離されている）、低級アルキニル（三重
   結合は少なくとも１個の飽和炭素原子によって窒素原子
   と分離されている）、アリール、アミノ−低級アルキル
   、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキ
   ルアミノ−低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキル
   を表わす）を表わす〕 で表わされる化合物、その塩、およびその立体異性体を
   製造するにあたり、 （ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔ここで、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘおよび環Ａは前記した通
   りであり、Ｗ＾１およびＷ＾２の１つはＮＨであり、Ｗ
   ＾１およびＷ＾２のもう一方はＯまたはＮＨを表わす〕
   の化合物を塩基で処理するか、または （ｂ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔ここで、Ｒ＾１、Ｒ＾２および環Ａは前記した通りで
   ある〕の化合物を炭酸の反応性誘導体で処理するか、ま
   たは （ｃ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔ここで、環Ａは前記した通りであり、Ｚは窒素原子を
   介して結合された炭酸誘導体の基である〕の化合物を、
   式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） のヒドラジドで処理するか、または （ｄ）式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔ここで、Ｙは酸化剤によって基−Ｎ＝Ｃ＝Ｏに変換さ
   れ得る基を表わす〕の化合物を前記酸化剤で処理し、次
   いで閉環することによって、Ｒ＾２が水素を表わし、そ
   してＸが酸素である前記式（ I ）の化合物を得るか、
   または （ｅ）式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔ここで、Ｌはハロゲン、低級アルコキシ、アリール低
   級アルコキシ、メルカプト、低級アルキルチオおよびイ
   ソチオシアナトから選ばれる〕の化合物を、基Ｌを基Ｘ
   Ｈで置換することにより変換することによって、Ｒ＾２
   が水素である式（ I ）の化合物を得るか、または （ｆ）式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） の化合物を式Ｒ＾１−ＣＯＯＨのカルボン酸の反応性誘
   導体で処理することによりＲ＾２が水素を表わす式（
   I ）の化合物を得、そして所望なら、得られた化合物を
   本発明の他の化合物に変換し、および（または）得られ
   た塩を遊離化合物にまたは異なる塩に変換し、および（
   または）塩形成基を有する生成遊離化合物を塩に変換す
   ることからなる、前記式（ I ）で表わされる化合物、
   その塩、およびその立体異性体の製法。